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JP2003506377A - ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents

ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

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JP2003506377A JP2001514341A JP2001514341A JP2003506377A JP 2003506377 A JP2003506377 A JP 2003506377A JP 2001514341 A JP2001514341 A JP 2001514341A JP 2001514341 A JP2001514341 A JP 2001514341A JP 2003506377 A JP2003506377 A JP 2003506377A
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悦男 大島
大紀 曽根
治 小寺
ジェラルディーン・シー・ビー・ハリマン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関する。より詳しくは、本発明は新規化合物および異常白血球の動員および/または活性化に関連する疾患を治療する方法を開示する。好ましくは、本発明の低分子化合物は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである。本発明の方法は、必要により、有効量の式（Ｉ）および（ＩＩ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 化学誘引物質のサイトカインまたはケモカインは、多系統の白血球およびリン
パ球の動員および活性化を促す前炎症メディエーターのファミリーである。それ
らは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカ
インの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒
介し続ける。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられ
ている。それらは、ジスルフィド結合を形成する４つの保存システインを共有す
る。この保存システインモチーフに基づき、該ファミリーは、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカ
イン（α−ケモカイン）およびＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）と命名され
る２つの主流に分けられ、最初の２つの保存システインは、各々、介在残基によ
って分けられているか、または隣接している（Baggiolini, Ｍ.およびDahinden,
C. A.、Immunology Today,１５：１２７−１３３（１９９４））。
【０００２】 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４および好
中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）のごとき好中球の多数の強力な化学誘引
物質およびアクチベーターを含む。Ｃ−Ｃケモカインは、ＲＡＮＴＥＳ（Regula
ted on Activatlon, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症
タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、エオタキシン
（eotaxin）および単球またはリンパ球の化学誘引物質および活性化物質として
特徴付けられるが、好中球についての化学誘引物質でないであろうヒト単球走化
性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）を含む。ＲＡＮＴ
ＥＳおよびＭＩＰ−１αのごときケモカインは、喘息およびアレルギー疾患の呼
吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性および慢性炎症疾患に関係付けられてきた
。
【０００３】 ケモカイン受容体は、シグナル変換の共通の作用機序を反映する構造的特徴を
共有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーのメンバー
である（Gerard, C.およびGerard, N. P., Annu Rev. Immunol.,１２：７７５−
８０８（１９９４）；Gerard, C.およびGerard, N. P., Curr. Opin. Immunol.,
６：１４０−１４５（１９９４））。保存された特徴は、原形質膜にわたる７つ
の疎水性ドメインを含み、それは親水性の細胞外および細胞内ループによって結
合されている。大部分の一次配列相同性は、疎水性膜貫通領域において生じ、親
水性領域はより多様である。クローン化し発現されたＣ−Ｃケモカインに対する
最初の受容体は、ケモカインであるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳと結合する
。従って、このＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳ受容体は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体
１と命名された（また、ＣＣＲ−１ともいう；Neote, K.ら、Cell, ７２：４１
５−４２５（１９９３）；Horuk, R.ら、１９９４年５月２６日のＷＯ ９４／１
１５０４；Gao, J.‐I.ら, J. Exp. Med., １７７：１４２１−１４２７（１９
９３））。ＲＡＮＴＥＳに応答して結合しおよび／またはシグナルを発する３つ
の受容体が特徴付けられており：ＣＣＲ３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよ
びＭＣＰ−３を含めたケモカインの結合またはシグナリングを媒介し（Ponathら
, J. Exp. Med.，１８３：２４３７（１９９６））、ＣＣＲ４は、ＲＡＮＴＥＳ
、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−１を含めたケモカインと結合し（Powerら., J. B
iol. Chem., ２７０：１９４９５（１９９５））、およびＣＣＲ５は、ＭＩＰ−
１α、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１βを含めたケモカインと結合する（Samson
ら、Biochem. ３５：３３６２−３３６７（１９９６））。ＲＡＮＴＥＳは、単
球、好酸球、Ｔ細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対する走化性ケモ
カインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によって全てが媒介で
きるのではなく、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５は、ＣＣＲ３につい
て既に示された（Ponathら）ごとく、白血球タイプ間の受容体分布および機能に
おいていくらかの選択性を示すらしい。特に、単球の指令された遊走および循環
Ｔ細胞のメモリー集団を誘導するＲＡＮＴＥＳの能力は、慢性炎症疾患がＴ細胞
および単球の破壊的浸潤物によって特徴付けられるので、このケモカインおよび
その受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じることを示唆する（Schall
, T.ら、Nature, ３４７：６６９−７１（１９９０））。
【０００４】 多数の現行薬物は、生物起源のアミンに対する受容体のアンタゴニスト、例え
ば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた
。ケモカインおよびＣ５ａのごとき大きなタンパク質についての受容体に対して
開発され、成功したアンタゴニストは依然としてない。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩ
Ｐ−１αを含めたＣ−Ｃケモカイン受容体およびそれらのリガンド間の相互作用
の小分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされた
」有害な炎症過程を阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互
作用の研究につき有益な道具を提供するであろう。
【０００５】 発明の概要 今回、有機低分子のクラスが、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであり
、白血球の活性化および／または動員を阻害できることが判明した。ケモカイン
受容体機能のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、Ｍ
ＣＰ−３およびＭＣＰ−４のごときＣ−Ｃケモカインを含めた１以上のケモカイ
ンの、白血球および／または他の細胞タイプ上の１以上のケモカイン受容体に対
する結合および／または活性化を阻害できる分子である。結果的に、ケモカイン
受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞応答は、これらの有機低分子で阻
害できる。この発見に基づき、異常な白血球の動員および／または活性化と関連
した疾患を治療する方法、ならびにケモカイン受容体機能によって媒介される疾
患を治療する方法が開示される。該方法は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニ
ストである化合物または有機低分子の有効量を必要とする対象に投与することを
特徴とする。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストとして確認された化合物ま
たは有機低分子を以下に詳細に記載し、これらは異常な白血球の動員および／ま
たは活性化と関連した疾患の治療用または予防用の医薬を製造するために用いる
ことができる。また、本発明は、異常な白血球の動員および／または活性化と関
連した疾患の治療または予防において使用される開示化合物および有機低分子に
関する。また、本発明は、ケモカイン機能のアンタゴニストとして本明細書で確
認された化合物または有機低分子の１以上および適当な医薬担体を含む医薬組成
物を含む。本発明は、さらに、異常な白血球の動員および／または活性化と関連
した疾患を持つ個人を治療するのに用いることができる新規な化合物に関する。
【０００６】 発明の詳細な記載 本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関す
る。好ましい具体例において、該低分子化合物はケモカイン受容体機能のアンタ
ゴニストである。従って、受容体へのケモカインの結合によって媒介されるプロ
セスまたは細胞応答は、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウ
ム濃度[Ｃａ＋＋]ｉの一過性の増加、および／または前炎症性メディエーターの
顆粒放出を含めて阻害できる（全てまたは部分的に低下または防止できる）。
【０００７】 本発明は、さらに、限定されるものではないが、関節炎（例えば、慢性関節リ
ウマチ）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再発狭窄症、虚血／再灌流損
傷、真性糖尿病（例えば、１型真性糖尿病）、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸
炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植臓器および移植組織の拒絶反応
（すなわち、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応）、対宿主性移
植片病、ならびにアレルギーおよび喘息を含む、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、
ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４応答性のＴ細胞、単球および
／または好酸球の存在によって特徴付けられる慢性炎症疾患を含めた、異常な白
血球の動員および／または活性化と関連した、またはケモカインまたはケモカイ
ン受容体機能によって媒介される疾患の予防的処置および治療的処置を含めた治
療方法に関する。本明細書に開示された方法で（予防的処置を含めて）治療でき
る異常な白血球の動員および／または活性化と関連した他の疾患は、ヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）感染、例えば、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑状丘疹
性皮膚発疹、ＡＩＤＳ関連間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾患、ＡＩＤＳ関連門脈
周囲肝炎およびＡＩＤＳ関連糸球体腎炎と関連した炎症性疾患である。該方法は
、ケモカイン受容体機能を阻害する、白血球および／または他の細胞タイプへの
ケモカインの結合を阻害する、および／または炎症部位への白血球遊走および／
または炎症部位での活性化を阻害する有効量の化合物（すなわち、１以上の化合
物）を、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。
【０００８】 本発明は、さらに、本明細書に記載のごとき化合物を哺乳動物に投与すること
を特徴とする、哺乳動物においてＣＣＲ１のごときケモカイン受容体を拮抗する
方法に関する。 該方法によると、ケモカインに対する受容体を担う前炎症性細胞のケモカイン媒
介走化性および／または活性化が阻害できる。ケモカイン受容体はニューロンお
よび上皮細胞のごとき他の細胞タイプで発現できるので、本明細書に用いる「前
炎症性細胞」は、白血球を含むが、それに限定されるものではない。
【０００９】 いずれの特定の理論または機序によっても拘束されるつもりはないが、本発明
の化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ１のアンタゴニストであり、本発明の方法
に起因する治療上の利点はＣＣＲ１機能の拮抗の結果であると考えられる。かく
して、本発明の方法および化合物を用いて、その表面にＣＣＲ１を発現し、ＣＣ
Ｒ１を介して伝達されたシグナルに応答する細胞を含む医学的症状、ならびに前
記に列挙した具体的疾患を治療できる。
【００１０】 １つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（Ｉ）
：
【００１１】
【化５８】
【００１２】 およびその生理学上許容される塩によって表わされる。 Ｚは、１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非
芳香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は、独立して、置換されるかまたは
置換されていない。 ｎは１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは１、２または
３である。より好ましくは、ｎは２である。別の具体例において、他の脂肪族ま
たは芳香族のスぺーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに用いることができる。 Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２である。Ｍは好ましくは＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ２で
ある。
【００１３】 Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換された脂肪族基、
アミノアルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換された脂肪族基）、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂
肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族
基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換された脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−
ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４；またはＲ１は、Ｍにおける環原子とＭを含む環中の
隣接する炭素原子との間の共有結合であり得る。Ｒ１は好ましくは−Ｈまたは−
ＯＨである。
【００１４】 Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪
族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換
されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基、−Ｏ
−（置換されているかまたは置換されていない芳香族基）または−Ｏ−（置換さ
れているかまたは置換されていない脂肪族基）である。Ｒ２は好ましくは芳香族
基または置換された芳香族基である。
【００１５】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシ
ル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジ
ル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素
環基である。
【００１６】 あるいは、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれら
が結合している原子と一緒になって、置換されているかまたは置換されていない
非芳香族炭素環または複素環を形成できる。
【００１７】 Ｍが＞ＣＲ１Ｒ２であって、Ｒ１がＭにおける炭素原子とＭを含む環中の隣接
する炭素原子との間の共有結合である具体例において、ケモカイン機能のアンタ
ゴニストは、構造式（Ｉａ）によって表わされる。
【００１８】
【化５９】
【００１９】 Ｚ、ｎおよびＲ２は、構造式（Ｉ）における記載に同じである。
【００２０】 一つの好ましい具体例において、Ｚは５員、６員、７員または８員のシクロア
ルキル基または非芳香族複素環に縮合した２つの炭素環芳香族基を含む三環系で
ある。一例において、Ｚは、構造式（ＩＩ）：
【００２１】
【化６０】
【００２２】 によって表される。
【００２３】 「Ａ」および「Ｂ」で表示された構造式（ＩＩ）のフェニル環は、本明細書で
各々、「環Ａ」および「環Ｂ」という。「Ｃ」で表示された中央の環は、「環Ｃ
」といい、例えば、５員、６員、７員または８員の非芳香族炭素環（例えば、シ
クロヘプタンまたはシクロオクタン環）または非芳香族複素環であり得る。環Ｃ
が非芳香族複素環である場合、それは、窒素、硫黄または酸素のごとき１または
２個のヘテロ原子を含むことができる。特定の具体例において、環ＣがＺが構造
式（ＩＩ）によって表される場合、該三環系は、環Ｃ中の炭素原子と、Ｚに結合
する、構造式（Ｉ）に示すごとき炭素原子との間の共有二重結合によって分子の
の残りに結合する。
【００２４】 構造式（ＩＩ）における環Ａおよび／または環Ｂは、置換されていなくてもよ
い。あるいは、環Ａおよび／または環Ｂは、１以上の置換基を持つことができる
。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一例において、環Ａまたは
環Ｂは、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２ ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２ ２ または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０で置換される。 ｕは０または１である。 ｔは０ないし約３の整数のごとき整数であり、メチレン基−（ＣＨ２）ｔ−は
、脂肪族基につき本明細書に記載されたごとく置換されていても、あるいは置換
されていなくともよい。
【００２５】 Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは
、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳
香族複素環を形成できる。
【００２６】 環Ｃは、所望により、本明細書に後記された１以上の置換基を含んでいてもよ
い。 適当な三環系Ｚの例は、構造式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化６１】
【００２８】 によって提供される。 構造式（ＩＩＩ）における環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）についての記載
に同じである。 Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ２−ＮＲｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ） ２ −ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−ま
たは−ＣＯ−ＮＲｃ−である。好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲｃ−である。
【００２９】 Ｒｃは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族
基、ベンジル基または置換されたベンジル基である。 一例において、Ｒｃは、−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０、−（ＣＨ２）Ｓ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０であ
り、ここに、ｓは１ないし約３の整数のごとき整数であり；
【００３０】 Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
族基、芳香族基、置換された芳香族基、または非芳香族複素環基である。あるい
は、Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
芳香族複素環を形成する。 Ｚについての適当な三環系の他の例には、ベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼ
ピン、ベンゾオキサジン、フェノチアジンおよび次の構造式：
【００３１】
【化６２】
【００３２】 によって表される基が含まれる。 もう一つの好ましい具体例において、Ｚは、７員または８員のシクロアルキル
基に、または非芳香族複素環に縮合した２つの芳香族基を含む三環系であり、こ
こに、少なくとも１つの芳香族基は、ヘテロアリール基である。一例において、
Ｚは構造式（ＩＶ）：
【００３３】
【化６３】
【００３４】 によって表される。 構造式（ＩＶ）における環Ａは、置換されたまたは置換されていないヘテロア
リール基であってもよい。構造式（ＩＶ）における環Ｂは、置換されたまたは置
換されていない芳香族基、例えば、ヘテロアリール基または炭素環アリール基で
あってもよい。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一例において
、環Ａおよび／または環Ｂは、前記のごとき−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（Ｃ
Ｈ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０で置換される。ｕ、ｔ、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は前記
に同じである。Ｘ１およびＲＣは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであ
り得る。
【００３５】 本発明のもう一つの具体例において、Ｚは、構造式（ＩＶ）によって表され、
ここに、環Ａはピリジル基であって、環Ｂは芳香族基または複素環芳香族基であ
る。一例において、Ｚは、構造式（ＩＶａ）：
【００３６】
【化６４】
【００３７】 によって表される。この具体例において、環Ａおよび環Ｂは独立して、置換され
ているか、または置換されていなく、環Ｂは好ましくはフェニル基である。Ｘ１ およびＲＣは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。 もう一つの具体例において、環Ａおよび環Ｂの双方は、ピリジル基であって、
Ｚは構造式（ＩＶｂ）：
【００３８】
【化６５】
【００３９】 によって表される。
【００４０】 環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）において前記のごとく、独立して、置換さ
れていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ１は、構造式（ＩＩＩ）につ
いての前記に同じであり得る。
【００４１】 本発明の他の具体例において、Ｚは、構造式（Ｖ）：
【００４２】
【化６６】
【００４３】 によって表される。環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）に前記のごとく、独立し
て、置換されていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ１は、構造式（Ｉ
ＩＩ）についての前記に同じであり得る。 好ましい具体例において、構造式（Ｖ）における環Ｂは、環ＣのＸ１に結合す
る環Ｂの炭素原子に対してパラに置換されており、Ｚは、構造式（ＶＩ）：
【００４４】
【化６７】
【００４５】 によって表される。 Ｘ１は、構造式（ＩＩ）における前記に同じであり得る。好ましくは、Ｘ１は
、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｓ−である。
【００４６】 Ｒ４０は、芳香族基についての本明細書に記載のごとき置換基である。一の具
体例において、Ｒ４０は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、脂肪族基
、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−
ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｑ−（脂肪族基）
、−Ｑ−（置換された脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換された脂
肪族基）、−Ｏ−（置換された芳香族基）、電子求引性基、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ ２ ）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−
（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ ２ ）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０である。Ｑ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２ ４ 、Ｒ２５、Ｒ６０、ｕおよびｔは、本明細書における記載に同じである。
【００４７】 好ましくは、Ｒ４０は、脂肪族基、置換された脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）
または−Ｏ−（置換された脂肪族基）である。より好ましくは、Ｒ４０は、−Ｏ
−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７または−Ｏ−Ｃ４Ｈ９のごとき−Ｏ
−アルキルである。
【００４８】 もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕは１、ｔは０であって、
Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。この具体例において、Ｒ２ １ およびＲ２２は、各々独立して、−Ｈ、置換されているまたは置換されていな
い脂肪族基、置換されているまたは置換されていない芳香族基であってよく、あ
るいは、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
置換されているまたは置換されていない非芳香族複素環（例えば、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン）を形成する。
【００４９】 もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕが０、ｔが１ないし約３
であって、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。
【００５０】 もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕおよびｔの双方は０であ
って、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。
【００５１】 もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２ ４ Ｒ２５で置換された脂肪族基（例えば、メチル、エチル、プロピル）であり、
ここに、Ｒ２４およびＲ２５は本明細書に記載の通りである。例えば、Ｒ４０は
、
【００５２】
【化６８】
【００５３】 によって表されてもよい。
【００５４】 もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２６であ
り、ここに、Ｒ２１は本明細書に記載の通りであり、Ｒ２６は、−Ｈ、脂肪族基
、置換されている脂肪族基、芳香族基、置換されている芳香族基、非芳香族複素
環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない脂肪族基）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない芳香族基）、−Ｓ（
Ｏ）２−（置換されているまたは置換されていない脂肪族基）、−Ｓ（Ｏ）２−
（置換されているまたは置換されていない芳香族基）であってもよく、あるいは
、Ｒ２１およびＲ２６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換さ
れているまたは置換されていない非芳香族複素環を形成できる。
【００５５】 さらなる具体例において、Ｒ４０は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−
Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、本明細
書に記載の通りである。
【００５６】 好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは、構造式（Ｉ）
によって表されてもよく、ここに、ｎは３であり、Ｍは、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、Ｒ２ は、フェニル基またはハロフェニル基（例えば、４−クロロフェニル）であって
、Ｚは構造式（ＶＩ）によって表され、ここに、Ｘ１は、−ＣＨ２−Ｏ−である
。この具体例の一例において、Ｒ４０は、
【００５７】
【化６９】
【００５８】 のごとき−Ｏ−（置換されている脂肪族基）であってもよい。
【００５９】 特に好ましくは具体例において、Ｒ４０は、
【００６０】
【化７０】
【００６１】 である。 もう一つの具体例において、ケモカイン活性のアンタゴニストは、構造式（Ｖ
ＩＩ）：
【００６２】
【化７１】
【００６３】 およびその生理学上許容される塩によって表されてもよい。 ｎは、構造式（Ｉ）に記載の通りである。Ｚは、本明細書に記載の通りであり
、好ましくは、構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載の通りである。 Ｍは、＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｒ１Ｒ２−Ｏ−である。
【００６４】 Ｒ１およびＲ２は構造式（Ｉ）に記載の通りである。 ｑ１は０ないし約３の整数のごとき整数であり、ｑ２は０ないし約１の整数で
ある。Ｍを含む環は、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
【００６５】 かくして、ケモカイン機能のアンタゴニストは、例えば、構造式（ＶＩＩａ）
−（ＶＩＩｋ）：
【００６６】
【化７２】
【００６７】 およびその生理学上許容される塩によって表されてもよく、ここに、Ｚ、ｎおよ
びＭは、構造式（ＶＩＩ）に記載の通りであり、Ｍを含む環は、置換されている
かまたは置換されていない。Ｍを含む環は、同一または異なる１以上の適当な置
換基を有していてもよい。Ｍを含む環および他の非芳香族複素環についての適当
な置換基は、本明細書に記載の通りである。例えば、Ｍを含む環は、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたはオキソ基で置換されていてもよい。
【００６８】 Ｍを含む環における窒素原子は、構造式（ＩＶ）に示されるごとき第三級窒素
であってもよく、あるいは、該窒素原子は、Ｃ１ないし約Ｃ６またはＣ１ないし
約Ｃ３の置換されたまたは置換されていない脂肪族基のごとき適当な置換基で四
級化されていてもよい。また、第四級窒素原子を含む化合物は、塩化物イオン、
臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニ
オンを含んでいてもよい。
【００６９】 ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩ）によって表わされても
よく、ここに、Ｍは、当該環中にある２つの原子に結合する適当な二価の基で置
換され、それによって、二環基を形成する。適当な二価の基には、例えば、Ｃ１ −Ｃ６アルキレン基のごとき置換されているかまたは置換されていない二価の脂
肪族基が含まれる。
【００７０】 ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、様々な二環基を含んでいてもよい
。一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（
ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化７３】
【００７２】 およびその生理学上許容される塩によって表されてもよい。
【００７３】 Ｍは、＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｒ１Ｒ２−Ｏ−である。好ましくは、Ｍは、＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２である
。Ｒ１およびＲ２は構造式（Ｉ）に記載の通りであって、ｎおよびＺは構造式（
ＶＩＩ）に記載の通りである。
【００７４】 もう一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造
式（ＩＸ）：
【００７５】
【化７４】
【００７６】 およびその生理学上許容される塩によって表される。 Ｚは、本明細書に記載の通りであり、好ましくは、構造式（Ｖ）または（ＶＩ
）に記載の通りである。
【００７７】 ｎは、１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは、１、２ま
たは３である。より好ましくは、ｎは２である。別法の具体例において、他の脂
肪族または芳香族のスペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに使用できる。
【００７８】 Ｒ５０およびＲ５１は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基
、アミノアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル
基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、
または窒素原子と隣接する炭素原子との間の共有結合である。
【００７９】 Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基、脂肪族
基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換さ
れたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
【００８０】 あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、置
換されているかまたは置換されていない非芳香族炭素環基または複素環基を形成
できる。
【００８１】 好ましい具体例において、Ｒ５０は、置換されたＣ１ないし約Ｃ１２のアルキ
ル基のごとき置換された脂肪族基であって、Ｒ５１は、−Ｈあるいは置換されて
いるかまたは置換されていない脂肪族基である。より好ましくは、Ｒ５０は、置
換された直線または分岐したＣ２ないし約Ｃ７の脂肪族基であり、ここに、１以
上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子によって置き換えるこ
とができ、Ｒ５１は、−Ｈあるいは直線または分岐したＣ１ないし約Ｃ６または
Ｃ１ないし約Ｃ３の脂肪族基であり、ここに、１以上の炭素原子はヘテロ原子に
よって置き換えることができる。Ｒ５０およびＲ５１は、本明細書に記載のごと
き１以上の適当な置換基、好ましくは、芳香族基（例えば、フェニル、４−ハロ
フェニル）で置換し得る。例えば、Ｒ５０は、
【００８２】
【化７５】
【００８３】 よりなる群から選択できる。
【００８４】 構造式ＩＸによって表されるケモカイン受容体アンタゴニストの活性は、Ｒ５ ０ およびＲ５１が結合する窒素原子の性質によって影響を受け得る。該窒素原子
が塩基性である化合物は、強力なケモカイン受容体アンタゴニスト活性を有し得
ると考えられている。窒素原子の塩基性度は、該窒素原子がカルボニル基、スル
ホニル基またはスルフィニル基に結合する場合、減少し得ることが知られている
。従って、Ｒ５０およびＲ５１のいずれも、該窒素原子に直接的に結合するカル
ボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基を含まないことが好ましい。
【００８５】 もう一つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式
（Ｘ）：
【００８６】
【化７６】
【００８７】 およびその生理学上許容される塩によって表わされる。
【００８８】 Ｚは１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳
香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は、独立して、置換されるかまたは置
換されない。好ましくは、Ｚは、構造式（ＶＩ）に記載の通りである。 ｎは、１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは、１、２ま
たは３である。より好ましくは、ｎは２である。別法の具体例において、他の脂
肪族または芳香族のスペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに使用できる。 Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ２である。
【００８９】 Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪
族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換
されたベンジル基、非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、−Ｏ−（
置換されているまたは置換されていない芳香族基）または−Ｏ−（置換されてい
るまたは置換されていない脂肪族基）である。Ｒ２は、好ましくは芳香族基また
は置換された芳香族基である。
【００９０】 Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基、脂肪族
基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換さ
れたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
【００９１】 Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてい
るかまたは置換されていない非芳香族炭素環または複素環を形成できる。 Ｘ−は、生理学上許容されるアニオンである。好ましくは、Ｘ−は、Ｃｌ−ま
たはＢｒ−である。
【００９２】 本明細書に記載されたケモカイン受容体アンタゴニストは、活性化合物または
プロドラッグとして調製および投与できる。一般的には、プロドラッグは、代謝
プロセスによって化学的変換を受けて十分に活性となる薬剤のアナログである。
本発明のプロドラッグは、Ｒ４０についての適当な基を選択することによって調
製できる。一つの具体例において、プロドラッグは、構造式（ＸＩ）：
【００９３】
【化７７】
【００９４】 によって表すことができ、 ここに、Ｒ４０は、Ｑ置換された脂肪族基であって、該脂肪族基は、−（Ｏ）ｕ −（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０で置換され、ここに、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｕは１、ｔは０であって、Ｒ２０は、環状の脂肪族基である。例えば、置換され
た該脂肪族基が置換されたエチル基である場合、Ｒ４０は、
【００９５】
【化７８】
【００９６】 によって表すことができる。 かかるプロドラッグは、Ｒ４０が−ＣＯＯＨである構造式（ＸＩによって表され
る活性ケモカイン受容体アンタゴニストに変換できる。
【００９７】 本発明のもう一つの具体例には、これらの方法に使用される新規な化合物が含
まれる。 本明細書に開示された化合物は、Ｅ−およびＺ−立体配置異性体として得るこ
とができる。本発明は、Ｚの環Ｃを該分子の残部に結合する二重結合の回りのＥ
−立体配置およびＺ−立体配置の化合物、ならびにＥ−立体配置およびＺ−立体
配置の化合物ならびにその混合物で対象を治療する方法を含むことを明示的に指
摘しておく。従って、本明細書で示す構造式においては、記号：
【００９８】
【化７９】
【００９９】 を用いて、Ｅ−立体配置およびＺ−立体配置の両者を表わす。好ましくは、環Ａ
、および環Ｃに結合したアルキレン鎖は、シス立体配置である。例えば、該化合
物は：
【０１００】
【化８０】
【０１０１】 の立体配置を有し得る。
【０１０２】 １つの立体配置はもう１つよりも大きな活性を有し得ると理解される。所望の
立体配置は、本明細書に記載した方法を用い、活性につきスクリーニングするこ
とによって決定できる。
【０１０３】 加えて、本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、ジアステレ
オマーおよびエナンチオマー）として得られることがある。本発明は、開示され
た化合物の全ての異性体形態およびラセミ体混合物、ならびに純粋な異性体およ
びラセミ体混合物を含めたその混合物で対象を治療する方法を含むことを指摘し
ておく。再度、１つの立体異性体はもう１つのものよりも活性であり得ると理解
される。所望の異性体は、スクリーニングによって決定できる。
【０１０４】 また、構造式（Ｉ）ないし（ＸＩ）によって表される化合物の生理学上許容さ
れる塩も本発明に含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の塩は
、例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、クエン酸、過塩素酸等のごとき適当な有
機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。また、第四級ア
ンモニウム基を持つ化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、
酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含む。カルボン酸または他
の酸性官能基を含有する化合物の塩は、適当な塩基、例えば、水酸化物塩基と反
応させることによって調製できる。酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウム、
アンモニウム、カルシウム等のごとき対カチオンを含む。
【０１０５】 本明細書に用いられるごとく、脂肪族基とは、完全に飽和されるか、または１
単位以上の不飽和を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ１−Ｃ２０炭化水素を含
む。好ましい脂肪族基は、Ｃ１ないし約Ｃ１０の炭化水素である。より好ましい
のは、Ｃ１ないし約Ｃ６またはＣ１ないし約Ｃ３の炭化水素である。脂肪族基に
おける１以上の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子で置き換
えてもよい。例えば、適当な脂肪族基には、置換されているかまたは置換されて
いない直線、分岐したもしくは環状のＣ１−Ｃ２０アルキル、アルケニルまたは
アルキニル基が含まれる。
【０１０６】 アミノアルキル基は、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されたアルキル基であり、Ｒ２ ４ およびＲ２５は、本明細書における記載に同じである。好ましくは、該アルキ
ル基は、１ないし約１２、より好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含む。ア
ミノアルキル基のアルキル基は、脂肪族基について本明細書に記載されたごとく
置換されていなくても、または置換されていてもよい。適当なアミノアルキル基
の例には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノ
ブチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、メチルアミノヘキシル
、アミノエチレニル等が含まれる。
【０１０７】 芳香族基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよ
び２−アントラシルのごとき炭素環芳香族基、ならびにＮ−イミダゾリル、２−
イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリ
ミジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリ
ル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５
−オキサゾリルのごとき複素環芳香族基またはヘテロアリール基を含む。これら
の環が、例えば、環Ｃに縮合する場合には、結合の表示点は２つの縮合結合のう
ちのいずれでもよい。
【０１０８】 また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が１個以上の他の
環に縮合した縮合多環式芳香族環系を含む。その例は、テトラヒドロナフチル、
２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフ
ラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、
２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２
−キノリニル、３−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、１−イ
ソインドリル、３−イソインドリル、アクリジニル、３−ベンゾイソキサゾリル
等を含む。また、本明細書で用いられる「芳香族基」なる用語の範囲には、１個
以上の炭素環芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは
非芳香族複素環、例えば、ベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンに縮合
した基が含まれる。
【０１０９】 非芳香族複素環は、環中に窒素、酸素または硫黄のごとき１個以上のヘテロ原
子を含む非芳香族炭素環である。該環は、５員、６員、７員または８員であり得
、および／または芳香族環上のシクロアルキルのごときもう１つの環と縮合でき
る。例には、１,３−ジオキソラン−２−イル、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン、３−１−アルキル−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−メチ
ル−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒ
ドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル
、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３
−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル
、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル
、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニ
ル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジル、１−３−アル
キルフタルイミジル、ベンゾオキサン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、
ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアン、テトラヒドロフラン−２−
オン−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチアジアゾール−４
−イル、
【０１１０】
【化８１】
【０１１１】 が含まれる。
【０１１２】 脂肪族基、芳香族基（炭素環およびヘテロアリール）、非芳香族複素環または
ベンジル基上の適当な置換基には、例えば、電子求引性基、ハロゲン、アジド、
−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＣＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（
Ｏ）２ＮＨ２、グアニジノ、ウレイド、オキサロ、アミジノ、−Ｃ（＝ＮＲ６０ ）ＮＲ２１Ｒ２２、＝ＮＲ６０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ 、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ） Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ ２０ 、−Ｑ−Ｈ、−Ｑ−（脂肪族基）、−Ｑ−（置換された脂肪族基）、−Ｑ−
（アリール）、−Ｑ−（芳香族基）、−Ｑ−（置換された芳香族基）、−Ｑ−（
ＣＨ２）ｐ−（置換されたまたは置換されていない芳香族基）（ｐは１−５の整
数である）、−Ｑ−（非芳香族複素環基）または−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ−（非芳香
族複素環基）が含まれる。
【０１１３】 Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
族基、芳香族基、置換された芳香族基、非芳香族複素環基、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ
−（脂肪族基）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（芳香族基）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ
−（非芳香族複素環基）であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、置換されているまたは置換されていない非芳香
族複素環を形成できる。
【０１１４】 Ｒ６０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、芳香族基または置換された芳香族基であ
る。 ｔは０ないし約３の整数であって、メチレン基、−（ＣＨ２）ｔ−は、脂肪族
基について本明細書に記載されたごとく置換されていても、または置換されてい
なくてもよい。 ｕは、０または１である。
【０１１５】 Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）ＮＨＮＨ−、−
ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２３）−、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ −である。
【０１１６】 Ｒ２３は、−Ｈ、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基
である。 Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、置換された脂肪
族基、ベンジル基、アリール基、非芳香族複素環基であるか、あるいは、Ｒ２４ およびＲ２５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されている
または置換されていない非芳香族複素環を形成できる。
【０１１７】 また、置換された非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基とし
て、芳香族基、脂肪族基または置換された脂肪族基を有し得る。非芳香族環（炭
素環または複素環）または芳香族環（炭素環芳香族またはヘテロアリール）がも
う一つの環で置換される場合、２つの該環は縮合できる。また、置換された脂肪
族基は、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、
置換されたベンジル基、芳香族基または置換された芳香族基を有し得る。また、
置換された非芳香族複素環は、置換基として、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＨまたは=Ｎ（脂肪
族、芳香族または置換された芳香族基）を有し得る。置換された脂肪族、置換さ
れた芳香族、置換された非芳香族複素環または置換されたベンジル基は、同一ま
たは異なってもよい１を超える置換基を有し得る。
【０１１８】 アシル基には、置換されたおよび置換されていない脂肪族カルボニル、芳香族
カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが含まれる。 適当な電子求引性基には、例えば、アルキルイミン、アルキルスルホニル、カ
ルボキサミド、カルボン酸のアルキルエステル、−ＣＨ=ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ
２およびハロゲンが含まれる。
【０１１９】 本明細書に示された構造式において、それにより化学基もしくは部位が分子ま
たは化合物の残りに結合する単結合または二重結合は、次の記号：
【０１２０】
【化８２】
【０１２１】 によって示される。 例えば、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）における対応する記号は
、三環系の中央の環が、構造式（Ｉ）によって表される分子の残りに結合する二
重結合を示す。
【０１２２】 「対象」とは、好ましくは、トリまたはヒトのごとき哺乳動物であるが、獣医
的治療を必要とする動物、例えば、家庭内動物（イヌ、ネコ等）、農場動物（例
えば、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラッ
ト、マウス、モルモット等）であり得る。
【０１２３】 化合物の「有効量」とは、異常な白血球の動員および／または活性化と関連し
た疾患を持つ対象において受容体へのケモカインの結合によって媒介される１以
上のプロセスの阻害を生じる量である。かかるプロセスの例は、白血球遊走、イ
ンテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度［Ｃａ２＋］ｉの一過性増加およ
び前炎症メディエーターの顆粒放出を含む。あるいは、化合物の「有効量」は、
異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に関連した症状の予防
または減少を生じる量のごとき、所望の治療および／または予防効果を達成する
のに十分な量である。
【０１２４】 個人に投与される化合物の量は、疾患のタイプおよび重篤度ならびに一般的な
健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性のごとき個人の特性に依存するであ
ろう。当業者ならば、これらの因子および他の因子に依存して適当な用量を決定
できるであろう。典型的には、化合物の有効量は、成人につき１日当り約０.１
ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり得る。好ましくは、用量は、１日当り約１
ｍｇないし約１００ｍｇの範囲である。また、ケモカイン受容体機能のアンタゴ
ニストは、１以上のさらなる治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレナリン
作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、
免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン、メチ
ルプレドニゾロン）等と組み合せて投与できる。
【０１２５】 該化合物は、例えば、カプセル、懸濁剤または錠剤中にて経口的に、または非
経口的投与を含めたいずれの適当な経路によっても投与できる。非経口投与は、
例えば、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射のごとき全身投与
を含む。また、該化合物は、治療されるべき疾患または状態に依存して、経口投
与（例えば、食事）でき、経皮投与でき、局所投与でき、吸入（例えば、気管支
内、鼻腔内、経口吸入または点鼻）により、または直腸投与できる。経口投与ま
たは非経口投与は、好ましい様式の投与である。
【０１２６】 該化合物は、ＨＩＶ感染、炎症疾患または上記の疾患の治療のために医薬組成
物の一部として許容できる医薬上のまたは生理学上の担体と組み合せて個人に投
与できる。投与されるべき化合物の処方は、選択された投与経路により変わるで
あろう（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）。適当な担体は、該化合物と相互作
用しない不活性成分を含有できる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに記載されたもののごとく、標準的な製剤処方技術を使
用できる。非経口投与のための適当な担体は、例えば、滅菌水、生理的塩類溶液
、静菌的塩類溶液（約０.９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する塩類溶
液）、リン酸緩衝塩類溶液、ハンクス液、乳酸加リンゲル液等を含む。（ハード
ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングのごとき）組成物をカプセル
化する方法は、当該技術分野において知られている（Ｂａｋｅｒら、「Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇ
ｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８６）。
【０１２７】 本発明の化合物の活性は、受容体結合アッセイおよび走化性アッセイのごとき
適当なアッセイを用いて評価できる。例えば、実施例セクションにおいて記載の
ごとく、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α結合の小分子アンタゴニストは、白血
球走化性モデルとして、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αに応答して、ＲＡＮＴ
ＥＳを結合し、走化するＴＨＰ−１細胞を利用して確認された。特に、ＴＨＰ−
１細胞膜に結合する１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび１２５Ｉ−ＭＩＰ−１αをモ
ニターする高処理量受容体結合アッセイを用いて、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−
１αの結合をブロックする小分子アンタゴニストを確認した。また、本発明の化
合物は、走化性、インテグリン活性化および顆粒メディエーター放出のごときそ
の受容体へのケモカインの結合によってトリガーされた活性化プロセスを阻害す
るその能力により確認できる。また、それらは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１
α媒介のＨＬ−６０、Ｔ細胞、末梢血単核球細胞、および好酸球の走化性応答を
ブロックするその能力により確認できる。
【０１２８】 本明細書に開示された化合物は、図１−５および７に示された反応図式に従っ
て調製できる。該反応図式は、以下により詳細に記載される。
【０１２９】 図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す。Ｌ１はＰＰｈ３ Ｃｌ、ＰＰｈ３Ｂｒ、ＰＰｈ３Ｉまたは（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｌ２はハ
ロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メシレート、アルコキシおよびフェノキシ
のごとき適当な脱離基であり；Ｐｇはテトラヒドロピラニルのごとき適当な保護
基であって；他の記号は前記に同じである。
【０１３０】 図１の工程１において、ウィティッヒ反応は、５分間ないし７２時間、０℃か
ら溶媒についての還流温度までの温度にて、水酸化ナトリウム、ｎ−ブチルリチ
ウムまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のごとき塩基の存在下にて
、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中で行われる。図
１中の式ＩＩによって表わされた化合物は、出典明示してその全ての教示を本明
細書の一部とみなすＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、Ｗ
Ｏ８９／１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示
された方法によって調製できる。
【０１３１】 図１の工程２において、脱保護は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる
溶媒についての還流温度にて、メタノールのごとき溶媒中で酸を用いて行う。別
法として、図１中の式Ｖによって表わされる化合物は、中間体を単離することな
く工程１から直接的に調製できる。工程１に記載された反応の仕上処理の後に得
られた反応混合物は、該溶媒に溶解でき、酸と反応できる。
【０１３２】 図１の工程３において、ヒドロキシ基は、公知の方法によって脱離基に変換で
きる。図１中の式ＶＩによって表わされる化合物は、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.,
１９９２（３５） ２０７４−２０８４およびＪＰ ６１／１５２６７３に開示さ
れた方法によって調製できる。
【０１３３】 図１の工程４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温から
用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、炭酸カリウムまたは水素化ナト
リウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下、アセト
ン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行われる。
【０１３４】 図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示す。図２の工
程１において、グリニャール反応は、５分間ないし７２時間、０℃から用いる溶
媒についての還流温度までの温度にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）のごとき溶媒中で行うことができる。化合物ＶＩＩは、商業的に入手可能
である。
【０１３５】 図２の工程２において、臭素化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる
溶媒についての還流温度にて、酢酸、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのご
とき溶媒中、臭化水素酸、ブロモトリメチルシランまたは三臭化ホウ素−硫化メ
チル錯体のごとき臭素化剤で行うことができる。
【０１３６】 図３は、構造式（Ｉ）で表された化合物の調製を示す。図３において、還元的
アミノ化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度
にて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタ
ンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤で
行うことができる。
【０１３７】 図４は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物の調製を示し、ここに、Ｚは構造式
（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、Ｒ４０で置換さ
れる。図４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用
いる溶媒についての還流温度にて、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごと
き塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下にて、アセトン、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロン（ＴＨＦ）またはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行うことができる。
【０１３８】 図５は、構造式（Ｉ）の例示的な化合物の調製を示す模式図であり、ここに、
Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−（
Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ） ｕ −（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０で置換される。図５において、加水
分解反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度
にて、アルカリ金属水酸化物水溶液およびメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのごとき溶媒の混合物中で行うことができ
る。アシル化反応は、５分間ないし７２時間、０ないし１００℃の温度にて（必
要な場合には）ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレン
のごとき溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＤＥＣ）を用いて行
うことができる。
【０１３９】 図７は、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環ＢがＲ４ ０ で置換された構造式（Ｉ）によって表わされる化合物の調製を示す。Ｌ４は、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホネートのごとき適当な脱離基である。 図７において、Stille カップリング、Suzukiカップリング、Heck反応のごと
きパラジウムカップリング反応または一酸化炭素を用いるカルボキシル化は、５
分間ないし７２時間、室温ないし溶媒についての還流温度にて、（必要な場合に
は）トリフェニルホスフィン、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、テトラエチルアンモニウムクロリ
ドまたは塩化リチウムのごとき添加剤の存在下にて、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１,４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のごとき溶媒中、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物、
および酢酸パラジウムのごときパラジウム触媒を用いて行うことができる。
【０１４０】 図１０Ｃは、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環Ｂが
Ｒ４０で置換された構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）に
よって表された化合物の調製についての３つの手法を示す。図１０Ｃにおいて、
Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２によって表さ
れ、ｕは１、ｔは０である。
【０１４１】 図１０Ｃにおいて、フェノールを含む化合物は、約５分間ないし約７２時間の
期間、０℃ないし還流温度にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンのごとき溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの
ごとき塩基の存在下にて、塩化カルバモイル（方法Ａ）、イソシアネート（方法
Ｂ）またはアシルイミダゾール（方法Ｃ）のごとき炭酸塩同等物と反応できる。
【０１４２】 Ｚが構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表され、ここに、Ｘが−ＣＯ−
ＮＲｃ−であって、Ｒｃが−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０、−（ＣＨ２）Ｓ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０であ
る構造式（Ｉ）によって表された化合物は、図１〜５および７に示された反応図
式の適当な変法によって調製できる。一つの変法は、Ｘが−ＣＯ−ＮＨ−である
図１に示された出発物質を利用する。次いで、該アミドは、前記のアルキル化手
法を用いて、Ｌ３が適当な脱離基であるＬ３−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０でア
ルキル化される。残りの合成は、図１〜５および７に記載されている。
【０１４３】 図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す。フリーデル−クラフツのア
シル化は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素
のごとき溶媒中で、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのごときルイス酸の
存在下にて、酸クロリドを用いて行うことができる。アシル化反応は、ほぼ室温
ないし選定された溶媒の還流温度の温度にて行うことができる。
【０１４４】 図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す。図１３の工程１において、
クロロスルホニル化は、約０℃ないし約６０℃の温度にて、約５分間ないし約７
２時間の期間、ジクロロメタンのごとき溶媒中または溶媒の不存在下にてクロロ
スルホン酸を用いて行うことができる。図１２の工程２において、カップリング
反応は、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき
溶媒中で、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下にてアミンを用いて行うこと
ができる。該反応は、ほぼ室温ないし選定された溶媒の還流温度の温度にて、約
５分間ないし約７２時間の期間行うことができる。
【０１４５】 図１〜５、７、１２および１３は、環ＡおよびＢがフェニル環である化合物の
調製を示すが、環ＡおよびＢについてヘテロアリール基を持つ類似化合物は、対
応する位置にヘテロアリール基を持つ出発物質を用いて調製できる。これらの出
発物質は、ＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ８９／
１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示された方
法によって調製できる。
【０１４６】 実施例 実施例１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペ
リジン−４−オール ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（ＪＰ第４８−０３００６４号
にて記述された）（２００ｍｇ）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−４−
ヒドロキシピペリジン（２３０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）、およびヨ
ウ化カリウム（５０ｍｇ）を加えた。この混合液を７０℃にて２４時間攪拌した
。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸
留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-2.11(5H,m), 2.32-3.10(8H,m), 3.22-3.67(4H,m), 5.8
7(1H,t), 7.03-7.44(12H,m). MS m/z: 444(M+1).
【０１４７】 実施例２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−
オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.61-2.16(5H,m), 2.37-2.80(8H,m), 5.22(2H,brs), 5.70(0
.6x1H,t), 6.03(0.4x1H,t), 6.73-6.90(2H,m), 7.09-7.45(10H,m). MS m/z: 446
(M+1)
【０１４８】 実施例３ − ケモカイン結合に対する膜調製および結合アッセイ 膜をＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＴＩＢ２０２）より調製した。細胞を遠心
により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）にて２回洗浄し、細胞ペレットを−
７０〜−８５℃にて凍結した。凍結したペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン−スルホン酸）ｐＨ７．５
、２ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、各５μｇ／ｍｌのアプロ
チニン、ロイペプチンおよびチモスタチン（プロテアーゼインヒビター）、およ
び１００μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル−プロテアー
ゼインヒビター）からなる氷冷溶解緩衝液中に、１〜５×１０７細胞／ｍｌの濃
度にて融解した。この手順により細胞溶解を行った。懸濁液をよく混合し、すべ
ての凍結細胞ペレットを再懸濁した。核および細胞残骸を４００×ｇ、４℃、１
０分間の遠心にて除去した。上清を新鮮なチューブに移し、膜断片を２５，００
０×ｇ、４℃、３０分間の遠心にて回収した。上清を吸引し、ペレットを１０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ スクロース、各１μｇ／ｍｌ アプ
ロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン、および１０μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ
からなる凍結緩衝液（およそ０．１ｍｌ／各１０８細胞）中に再懸濁した。すべ
ての塊をミニホモジナイザーを用いて再溶解し、全タンパク質濃度をタンパク質
アッセイキット（バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ
、カタログ番号５００−０００２）を用いて測定した。次いで膜溶液を分液し、
必要になるまで−７０〜−８５℃にて凍結した。結合アッセイは、上記した膜を
使用した。膜タンパク質（２〜２０μｇ全膜タンパク質）を、非標識化競合物質
（ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α）または種々の濃度の化合物あり、またはな
しで、０．１〜０．２ｎＭ １２５Ｉ−標識化ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α
とともにインキュベートした。結合反応は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２
、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．５％ＢＳＡ（ウシ血清
アルブミン）を含む６０〜１００μｌの結合緩衝液中で、室温にて６０分間実施
した。結合反応は、０．３％ ポリエチレンイミン中に前もって浸漬したガラス
ファイバーフィルター（ＧＦ／ＢまたはＧＦ／Ｃ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ
））を介した急速濾過によって膜を回収することで終了した。濾液を、０．５Ｍ
ＮａＣｌを含む結合緩衝液、およそ６００μｌですすぎ、乾燥させ、結合した
放射活性量をトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）ベータ−プレート計数器中の
シンチレーション計数にて測定した。
【０１４９】 試験化合物の活性は、ＩＣ５０値またはリガンドとして１２５Ｉ−ＰＡＮＴＥ
Ｓまたは１２５ＭＩＰ−１α、およびＴＨＰ−１細胞膜を使用したレセプター結
合アッセイにおける特異的結合の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として以
下の表で報告している。特異的結合は、総結合−非特異的結合として定義し、非
特異的結合は、過剰の非標識ＰＮＡＴＥＳまたは１２５ＭＩＰ−１αの存在下で
まだ検出できるｃｐｍ値である。
【０１５０】
【表１】
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
【表５】
【０１５５】 実施例８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オ
ール 工程１ １１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
チエピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベ
ンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−
１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した
。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.50-2.64(2H,m), 3.36-3.47(3H,m), 4.99(1H,d), 5.94(1H,
t), 6.98-7.31(8H,m).
【０１５６】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.80(3H,m), 1.95-2.70(10H,m), 3.35(1H,d), 4.98(1H
,d), 5.96(1H,t), 7.09-7.43(12H,m). MS m/z: 462(M+1)
【０１５７】 実施例１２ − １−［３−（５−ベンジル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４
−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−
ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）
プロピル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（実施例３９）（３００ｍｇ）の溶液
に、水素化ナトリウム（油中６０％、２００ｍｇ）、臭化ベンジル（０．１５ｍ
ｌ）を加え、この混合液を１時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルをこの
反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫
酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１８０
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.99-2.20(3H,m), 2.33-2.65(8H,m), 5.1
0(1H,d), 5.75(1H,d), 5.94(1H,t), 7.11-7.42(16H,m), 7.91(1H,dd). MS m/z: 549(M+1)
【０１５８】 実施例１７ − １−［３−（５−カルボキシメチル−６，１１−ジヒドロ−６
−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−
４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エトキ
シカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例１８）（１．０ｇ）を、
ジエチルエーテル中の１Ｍ 塩化水素中に溶解し、室温にて２４時間攪拌した。
水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、水層を分離
し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.61(2H,m), 2.07-2.17(1H,m), 2.35-3.01(9H,m), 4
.28(1H,d), 4.59(1H,d), 5.83(1H,t), 7.18-7.71(12H,m). MS m/z: 517(M+1)
【０１５９】 実施例１８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H,t), 1.64-1.69(2H,m), 1.97-2.10(3H,m), 2.38-2.7
1(8H,m), 4.27(2H,q), 4.32(1H,d), 4.84(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.45(11H,m
), 7.88(1H,dd). MS m/z: 545(M+1)
【０１６０】 実施例１９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリジン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンに換える以外は実
施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-2.06(5H,m), 2.39-2.75(8H,m), 3.53(3H,s), 5.84(1H,
t), 7.10-7.44(11H,m), 7.85-7.89(1H,m). MS m/z: 473(M+1).
【０１６１】 実施例２１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［
ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを５−（３−ブロモプロピリデン）−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンに換える以外は実施例１の手順に従って
調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.63(2H,m), 2.00-2.05(2H,m), 2.26-2.46(6H,m), 2.6
2-2.66 (2H,m), 5.55(1H,t), 6.85(2H,s), 7.24-7.40(12H,m). MS m/z: 442 (M+1).
【０１６２】 実施例２２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）
プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
６，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−カルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
に換える以外は実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.01-2.13(3H,m), 2.41-2.80(7H,m), 3.8
5(3H, s), 5.40(2H,brs), 5.73(0.6x1H,t), 6.09(0.4x1H,t), 6.76(0.6x1H,d),
6.82(0.4x1H,d), 7.21-7.43(8H,m), 7.73(1H,dd), 7.87(0.6x1H,d), 7.97(0.4x1
H,d). MS m/z: 504 (M+1).
【０１６３】 実施例２３ − １−［３−（２−ブトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロ
フェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
２−ブトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外
は実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.96(3H,t), 1.53(2H,q), 1.70-1.77(3H,m), 2.02-2.14(3H,
m), 2.39-2.78(5H,m), 4.27(2H,t), 5.27(2H,brs), 5.75(0.8x1H,t), 6.10(0.2x
1H,t), 6.78(1H,d), 7.27-7.43(8H,m), 7.76(1H,dd), 7.89(0.8x1H,d), 7.98(0.
2x1H,d). MS m/z: 546 (M+1).
【０１６４】 実施例２４ − １−［３−（２−カルボキシル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジン−４−オール エタノール（３ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１
１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２２）（１００ｍｇ）の
溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、この混合液を１
２時間還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。水および酢酸エチルをこ
の反応混合液に加え、水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、表
題化合物（８０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.73-1.79(2H,m), 2.14-2.19(2H,m), 2.80-2.93(3H,m), 3.0
2-3.11 (3H,m), 3.24-3.29(2H,m), 5.25(2H,brs), 5.61(0.7x1H,t), 6.05(0.3x1
H,t), 6.72(1H,d), 7.22-7.40(8H,m), 7.52-7.65(1H,m), 7.75(0.7x1H,d), 7.80
(0.3x1H,d). MS m/z: 490 (M+1).
【０１６５】 実施例２５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−ジメチルアミノカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
２−ジメチルアミノカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.37-2.47(8H,m), 2.8
9(6H, s), 5.25(2H,brs), 5.68(0.7x1H,t), 6.03 (0.3x1H,t), 6.71(0.3x1H,d),
6.78(0.7x1H,d), 7.13-7.40 (10H,m). MS m/z: 517 (M+1).
【０１６６】 実施例２６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）
プロピル］ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒ
ドロメトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロ
ピル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）の溶液に、水素化リチウムアルミ
ニウム（１．０Ｍ、０．４２ｍｌ）を０℃にて滴下して加え、この混合液を室温
にて１時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を反応混合液に加え、３
０分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび食塩水をこの混合液に加えた。有機層を
分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ
た。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０
：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（９０
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.66(2H,m), 1.98-2.03(2H,m), 2.39-2.48(3H,m), 2.5
7-2.79 (6H,m), 4.52(2H,s), 5.20(2H,brs), 5.66(0.8x1H,t), 6.01(0.2x1H,t),
6.67(0.2x1H,d), 6.79(0.8x1H,d), 7.06(1H,dd), 7.15-7.37(9H,m). MS m/z: 476 (M+1).
【０１６７】 実施例２７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール（６０ｍｇ）の溶液に、塩化メチルマ
グネシウム（３．０Ｍ、０．１６ｍｌ）を０℃にて滴下して加え、この混合液を
室温にて２時間攪拌し、この反応混合液を飽和アンモニウム水溶液にてクエンチ
し、次いで酢酸エチルおよび水をこの混合液に加えた。有機層を分離し、飽和塩
化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧
下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−メタノール（９５：５）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.54(0.7x6H,s), 1.62(0.3x6H,s), 1.63-1.70(2H,m), 2.03-
2.10(3H,m), 2.38-2.49 (3H,m), 2.62-2.82(4H,m), 5.17(2H,brs), 5.68(0.7x1H
,t), 6.05(0.3x1H,t), 6.75(0.3x1H,d), 6.83(0.7x1H,d), 7.18-7.43(10H,m). MS m/z: 504 (M+1).
【０１６８】 実施例２８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シアノ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピ
ペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は
実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 2.02-2.13(2H,m), 2.37-2.77 (8H,m), 5.
35 (2H,brs), 5.75(0.7x1H,t), 6.07(0.3x1H,t), 6.78(0.3x1H,d), 6.82(0.7x1H
,d), 7.25-7.51(10H,m). MS m/z: 471 (M+1).
【０１６９】 実施例２９ − １−「３−（２−アミノメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジン−４−オール ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シ
アノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プ
ロピル］ピペリジン−４−オール（３８０ｍｇ）の溶液に、ラネーニッケル（水
中５０％スラリー、６０ｍｇ）を加え、この混合液を１５ｐｓｉにて２時間水素
化した。この混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去した。残渣を
ジクロロメタン−メタノール−アンモニウム水溶液（９５：５：１）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.76-1.94(3H,m), 2.18-2.34(2H,m), 2.85-3.10(8H,m), 3.8
8(2H,s), 5.30(2H,brs), 5.59(1H,t), 6.78(1H,d), 7.13-7.40(10H,m). MS m/z: 475 (M+1).
【０１７０】 実施例３０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピ
ペリジン−４−オール 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−
６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は
実施例１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.80-2.12(3H,m), 2.28-2.78(8H,m), 5.0
5(0.3x2H,brs), 5.40(0.7x2H,brs), 5.90(0.7x1H,t), 6.17(0.3x1H,t), 6.82(0.
3x1H,d), 6.92(0.7x1H), 7.28-7.41(8H,m), 7.82(1H,dd), 8.15(0.7x1H,d), 8.2
2(0.3x1H,d). MS m/z: 491 (M+1).
【０１７１】 実施例３１ − １−［３−（２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジン−４−オール ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１
１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プ
ロピル］ピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（
１９０ｍｇ）を加え、この混合液を１時間還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留
除去した。残渣に酢酸エチルおよびナトリウム水溶液を加えて中和した。有機層
を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ
た。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：
５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（７０ｍ
ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.54-1.60(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.30-2.80(8H,m), 3
.88(2H,s). 5.07(2H,brs), 5.66(1H,t), 6.41-6.46(2H,m), 6.59(1H,d), 7.24-7
.49(8H,m). MS m/z: 461 (M+1).
【０１７２】 実施例３２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 工程１ １１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２
，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、
工程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.69(2H,q), 3.39 (2H,t), 5.20(2H,brs), 5.92(1H,t), 6.5
0-6.81(4H,m), 7.17-7.37(4H,m).
【０１７３】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.75(3H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.35-2.80(8H,m), 5.1
0(2H,brs), 5.93(1H,t), 6.56(2H,brs), 6.71(1H,brs), 7.11-7.35(8H,m). MS m/z: 462(M+1)
【０１７４】 実施例３３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール 工程１ １１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，
３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−２−メトキ
シジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程
１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.43 (2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.0
2(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
【０１７５】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.59-1.65(2H,m), 1.95-2.66(11H,m), 3.75(3H,s), 5.10(2H
,brs), 6.03(1H,t), 6.69(2H,brs), 6.82(1H,brs), 7.20-7.40(8H,m). MS m/z: 476(M+1)
【０１７６】 実施例３４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−エトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−
ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プ
ロピル］ピペリジン−４−オール（実施例３２）（２００ｍｇ）の溶液に、水素
化ナトリウム（油中６０％、２５ｍｇ）、ヨウ化エチル（０．０５２ｍｌ）を加
え、混合液を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に
加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（
１７０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.37(3H,t), 1.60-1.65(2H,m), 1.95-2.08(3H,m), 2.28-75(
8H,m), 3.96(2H,q), 5.15(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.68(2H,brs), 6.82(1H,brs),
7.19-7.42(8H,m). MS m/z: 490(M+1)
【０１７７】 実施例３５ − １−［３−（３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジン−４−オール 工程１ ３−ブロモ−１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３
−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１お
よび２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.43 (2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.0
2(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
【０１７８】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.63-1.70(3H,m), 1.96-2.10(2H,m), 2.32-2.69(8H,m), 5.2
0(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.92-7.00(2H,m), 7.11-7.14(1H,m), 7.24-7.42(8H,m)
. MS m/z: 524, 526(M+1)
【０１７９】 実施例３６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−メトキシ
ピペリジン ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−
ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロ
ピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（４００ｍｇ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（油中６０％、５０ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ）を加え、こ
の混合液を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加
え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（
１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１
００ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.90-2.04(4H,m), 2.34-2.62(8H,m), 2.93(3H,s), 5.25(2H,
brs), 6.04(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.09-7.37(9H,m). MS m/z: 460(M+1)
【０１８０】 実施例３７ − ４−アセトキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル
］ピペリジン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６
，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（２００ｍｇ）の溶液に、
塩化アセチル（０．０６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、こ
の混合液を室温にて１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.98-2.85(12H,m), 2.02(3H,s), 2.93(3H,s), 5.23(2H,brs)
, 6.01(1H,t), 6.73-6.90(3H,m), 7.11-7.40(9H,m). MS m/z: 488(M+1)
【０１８１】 実施例３８ − １−［３−（８−ブロモ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２
−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−
（４−クロロフェニル）−４−オール 工程１ ８−ブロモ−１０−（３−ブロモプロピリデン）−４，１０−ジヒドロチエノ
［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ
ピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを４，１０−ジヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−オンに換える以外は実施
例４５、工程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.84(2H,q), 3.45(2H,t), 5.10(2H,s), 6.11(1H,t), 6.65(1
H,d), 7.03-7.08(2H,m), 7.38-7.43(2H,m).
【０１８２】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(3H,m), 2.03-2.16(2H,m), 2.40-2.86(8H,m), 5.0
9(0.7x2H,s), 5.14(0.3x2H,s), 5.90(0.3x1H,t), 6.10(0.7x1H,t), 6.64(0.7x1H
,d), 6.75(0.3x1H,d), 6.90(0.3x1H,d), 7.03-7.09(2H,m), 7.21-7.45(6H,m). MS m/z: 532(M+1)
【０１８３】 実施例３９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピ
ル］ピペリジン−４−オール 工程１ １１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［
２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−６−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオンに換える以外は実施例４５
、工程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.70-2.92(2H,m), 3.45 (2H,t), 5.92(1H,t), 7.08-7.58(7H
,m), 8.05(1H,dd), 9.00(1H,brs).
【０１８４】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.66(2H,m), 1.97-2.20(3H,m), 2.35-2.68(8H,m), 5.8
0(1H,t), 7.03-7.53(11H,m), 8.02(1H,dd), 9.27(1H,brs). MS m/z: 459(M+1)
【０１８５】 実施例４０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−５−エチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化エチルに換える以外は実施例１２の手順
に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.19-1.28(3H,m), 1.63-1.69(2H,m), 1.99-2.16(3H,m), 2.3
7-2.70(8H,m), 3.77-3.85(1H,m), 4.40-4.48(1H,m), 5.85(1H,t), 7.12-7.45(11
H,m), 7.85(1H,dd). MS m/z: 487(M+1)
【０１８６】 実施例４１ − １−［３−（５−ｎ−ブチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキ
ソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（
４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化ｎ−ブチルに換える以外は実施例１２の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.90-0.98(3H,m), 1.25-2.20(9H,m), 2.40-2.87(8H,m), 3.6
2-3.72(1H,m), 4.52-4.64(1H,m), 5.85(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.88(1H,dd)
. MS m/z: 515(M+1)
【０１８７】 実施例４２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール ＤＭＦ（８ｍｌ）中の塩酸４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１
１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例３９）（５００ｍｇ）の溶液に
、水素化ナトリウム（油中６０％、２００ｍｇ）、２−（３−ブロモプロポキシ
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍｌ）を加え、この混合液を６時間室温
にて攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、
飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒
を減圧下で蒸留除去した。残渣をジエチルエーテル中の１Ｍ 塩化水素中に溶解
し、室温にて１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこ
の反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化水素水にて洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチルで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.25-2.87(15H,m), 3.51-3.56(2H,m), 3.76-3.82(1H,m), 4.
81-4.87(1H,m), 5.86(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.82(1H,dd). MS m/z: 517(M+1)
【０１８８】 実施例４３ − １−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６，
１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリ
デン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに換える以外は実
施例１２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.50(9H,s), 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.10(3H,m), 2.42-2.7
5(8H,m), 4.24(1H,d), 4.75(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.46(11H,m), 7.90(1H,d
d). MS m/z: 573(M+1)
【０１８９】 実施例４４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の実施例４５、工程１の生成物（４．３ｇ）
の溶液に、ホウ素トリ臭化物−硫化メチル錯体（１９．３ｇ）を加え、この混合
液を３時間還流まで熱した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、希釈
ＮａＯＨ溶液にて中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.72(2H,q), 3.45(2H,t), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.66
-6.80(3H,m), 7.26(1H,dd), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
【０１９０】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−
メトキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリミジンを工程１の生成物に換
える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46-1.51(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.29-2.51(8H,m), 5
.15(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.61-6.70(3H,m), 7.33-7.48(5H,m), 7.73(1H,dd),
8.47(1H,dd), 9.06(1H,s). MS m/z: 463(M+1)
【０１９１】 実施例４５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキ
セピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（５．０ｇ）溶液に、０℃にて１．１
Ｍ 臭化シクロプロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を加えた。この反
応混合液を室温まで暖め、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢
酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残
渣を濾過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）にて洗浄し、５−シクロプロピル
−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オール（５．０ｇ）を得た。
【０１９２】 工程２ 酢酸（３０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、１０℃にて４８
％ ＨＢｒ水溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温まで暖め、１２時間
攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、希釈ＮａＯＨ溶液にて
中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（
３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオ
キセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．６ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.46(2H,t), 3.78(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07
(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd).
【０１９３】 工程３ ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１ｇ）の溶液に、４−（４−ク
ロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８１ｇ）および炭酸カリウム
（０．５３ｇ）を加え、混合液を室温にて３時間攪拌した。水および酢酸エチル
をこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、
塩化メチレン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製し、表題化合物を多量のレジオ異性体(regioisomer)（０．８６ｇ）
および少量のレジオ異性体（０．０５ｇ）として得た。 多量異性体1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.91-2.08(3H,m), 2.34-2.69(8H,m), 3.7
7(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.5
6(1H,dd), 8.45(1H,dd). MS m/z: 477(M+1) 少量異性体1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.79(3H,m), 2.01-2.13(2H,m), 2.35-2.76(8H,m), 3.7
6(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(1H,t), 6.72-6.80(2H,m), 7.06(1H,d), 7.16(1H,
dd), 7.28(2H,d), 7.42(2H,d), 7.66(1H,dd), 8.39(1H,dd). MS m/z: 477(M+1)
【０１９４】 実施例４６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オールは、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，
１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例４４）に換える以
外は実施例３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.38(3H,t), 1.67-1.72(3H,m), 2.05-2.16(2H,m), 2.40-2.8
0(8H,m), 3.99(2H,q), 5.26(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.71-6.82(3H,m), 7.23-7.4
3(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 491(M+1)
【０１９５】 実施例４７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−イソプロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化イソプロピルに換える以外は実施例４６の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.30(6H,d), 1.60-1.70(3H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.33-2.6
9(8H,m), 4.37-4.48(1H,m), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.82(3H,m), 7.2
1-7.43(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 505(M+1)
【０１９６】 実施例４８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモ酢酸エチルに換える以外は実施例４６の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.28(3H,t), 1.63-1.68(2H,m), 1.97-2.02(3H,m), 2.33-2.6
8(8H,m), 4.24(2H,q), 4.55(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.88(3H,
m), 7.21-7.42(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 549(M+1)
【０１９７】 実施例４９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノメチル
オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモアセトニトリルに換える以外は実施例４
６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.21(1H,brs), 2.34-2
.66(8H,m), 4.70(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.80(2H,brs), 6.92(1H,b
rs), 7.22-7.41(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 502(M+1)
【０１９８】 実施例５０ − １−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１
−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プ
ロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを酢酸２−ブロモエチルに換える以外は実施例４
６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.72(3H,m), 1.97-2.09(5H,m), 2.37-2.70(8H,m), 4.1
1-4.14(2H,m), 4.37-4.41(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.75-6.84(3H,m)
, 7.23-7.43(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 549(M+1)
【０１９９】 実施例５１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール エタノール（５ｍｌ）中の１−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ
−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（実
施例５０）（１４０ｍｇ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）
を加え、混合液を１時間、還流まで熱した。水および酢酸エチルをこの反応混合
液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、塩化メチレン−メタ
ノール（１０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題
化合物（１２０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.98-2.10(3H,m), 2.36-2.79(8H,m), 3.8
9-3.94(2H,m), 3.99-4.04(2H,m), 5.24(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.71-6.84(3H,m)
, 7.23-7.41(5H,m), 7.54(1H,dd), 8.43(1H,dd). MS m/z: 507(M+1)
【０２００】 実施例５２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−（２−モルホリノエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩に
換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.95-2.08(2H,m), 2.20-2.67(13H,m), 2.
74(2H,t), 3.67-3.71(4H,m), 4.04(2H,t), 5.23(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.73-6.
82(3H,m), 7.20-7.41(5H,m), 7.53(1H,dd), 8.42(1H,dd). MS m/z: 576(M+1)
【０２０１】 実施例５３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール 工程１ ５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５、工
程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.71(2H,q), 3.46(2H,t), 5.33(2H,brs), 6.04(1H,t), 7.01
-7.17(3H,m), 7.29(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.53(1H,dd).
【０２０２】 工程２ 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、
工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 2.00-2.20(3H,m), 2.36-2.69(8H,m), 5.3
4(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.83-6.96(3H,m), 7.17-7.44(6H,m), 7.60(1H,dd), 8.
46(1H,dd). MS m/z: 447(M+1)
【０２０３】 実施例５４ − １−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオ
キセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロ
ロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ８−ブロモ−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを８−ブロモ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換
える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.75(2H,q), 3.50(2H,t), 5.38(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.85
-6.98(2H,m), 7.18-7.35(3H,m), 7.59(1H,dd), 8.54(1H,dd).
【０２０４】 工程２ 表題化合物を５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−オンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.90-2.07(3H,m), 2.30-2.67(8H,m), 5.3
0(2H,brs), 6.08(1H,t), 7.00-7.07(2H,m), 7.13(1H,d), 7.25-7.42(5H,m), 7.5
6(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 525, 527(M+1)
【０２０５】 実施例５５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒ
ドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ ５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５
Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−
メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５，１０−
ジオンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.75-2.90(2H,m), 3.45 (2H,t), 5.92(1H,t), 7.04-7.70(5H
,m), 8.10(1H,dd), 8.48(1H,dd), 10.00(1H,brs).
【０２０６】 工程２ 表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例
４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(3H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.35-2.70(8H,m), 5.8
2(1H,t), 7.08(1H,dd), 7.23-7.62(8H,m), 8.04(1H,dd), 8.32(1H,dd), 8.76(1H
,brs). MS m/z: 460(M+1)
【０２０７】 実施例５６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−メチル−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベン
ゾアゼピン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オールを５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒ
ドロ−１１−メチル−１０−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン
に換える以外は実施例３６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.70(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.41-2.69(8H,m), 3.6
2(3H,s), 5.82(1H,t), 7.07(1H,dd), 7.25-7.54(8H,m), 7.91(1H,dd), 8.34(1H,
dd). MS m/z: 474(M+1)
【０２０８】 実施例５７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）エチル］ピペリジン−４−オール 工程１ ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．２ｇ）の
溶液に、０℃にて３０分間、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２
．９ｍｌ）を加えた。０℃まで冷却したこの反応混合液に、５，１１−ジヒドロ
−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１
．０ｇ）を、ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）として滴下して加え、混合液を室温まで暖め
、３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液
に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：４）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５，１
１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチレンピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾ
オキセピン（０．１４ｇ）を得た。
【０２０９】 工程２ ＤＭＦ（０．５４ｍｌ）の溶液に、０℃にて１０分間、リンオキシクロリド（
０．４１ｍｌ）を加えた。この反応混合液に、四塩化炭素（５ｍｌ）中の工程１
の生成物（２１０ｍｇ）を加え、この混合液を５時間、還流まで熱した。炭酸水
素ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し
、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶
媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−（５，１１−ジヒドロ−７−メ
トキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）アセト
アルデヒド（１３０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 3.77(0.7x3H,s), 3.79(0.3x3H, s), 5.31(2H,s), 6.46(0.7x
1H,d), 6.52(0.3x1H,d), 6.78-7.40(4H,m), 7.68(0.3x1H,dd), 7.78(0.7x1H,dd)
, 8.55(0.7x1H,dd), 8.64(0.3x1H,dd), 9.62(0.3x1H,d), 9.79(0.7x1H,d).
【０２１０】 工程３ 表題化合物は、３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセ
ピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロパンアルデヒドを工程２の生
成物に換える以外は実施例５８、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.82(2H,m), 1.92-2.22(3H,m), 2.43-2.58(2H,m), 2.7
9-3.45(6H,m), 3.68(0.3x3H,s), 3.70(0.7x3H,s), 5.24(2H,brs), 6.18(0.7x1H,
t), 6.21(0.3x1H,t), 6.72-7.42(8H,m), 7.78(0.3x1H,dd), 7.85(0.7x1H,dd), 8
.42(0.7x1H,dd), 8.46(0.3x1H,dd). MS m/z: 463(M+1).
【０２１１】 実施例５８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）ブチル］ピペリジン−４−オール 工程１ ３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−
ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロペンアルデヒドは、５，１１−ジヒドロ−７
−メトキシ−５−メチレン［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンを５
，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−（プロピル−１−エン）［１］ベンゾオ
キセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４５、工程３の副生成物）に換える以
外は実施例５７、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 3.78(0.3x3H,s), 3.80(0.7x3H,s), -5.32(2H,brs), 6.34-6.
39(1H,m), 6.72-7.38 (6H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.77(0.3x1H,dd), 8.49(0.3x1
H,dd), 8.60(0.7x1H,dd), 9.51(0.7x1H,d), 9.54(0.3x1H,d).
【０２１２】 工程２ ジクロロメタン（６ｍｌ）中の工程１の生成物（９０ｍｇ）の溶液に、ナトリ
ウムテトラアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ）、４−（４−クロロフェニル
）−４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ）および酢酸（０．０２ｍｌ）を加え
、この混合液を室温にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合
液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をジクロロメタン−
メタノール（９５：５）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）ブテン−２−
イル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.73(2H,m), 2.04-2.16(2H,m), 2.43-2.72(3H,m), 2.7
7-2.81(2H,m), 3.08-3.13(2H,m), 3.73(0.3x3H,s), 3.77(0.7x3H,s), 5.20(2H,b
rs), 5.98-6.05(1H,m), 6.23-7.43(10H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.65(0.3x1H,dd)
, 8.37(0.3x1H,dd), 8.45(0.7x1H,dd). MS m/z: 489(M+1).
【０２１３】 工程３ エタノール（２ｍｌ）中の工程２の生成物（８ｍｇ）の溶液に、室温にて１時
間、水素下（バルーン下）１０％ Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）を加えた。この混合液を
セライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去して、表題化合物（６ｍｇ）を得た
。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-3.00(15H,m), 3.77(3H,s), 5.18-5.35(2H,m), 5.94(0.
4H,t, E 異性体), 6.06(0.6H,t, Z 異性体), 6.65-6.88(3H,m), 7.05-7.73(6H,m
), 8.30-8.56(1H,m). MS m/z: 491(M+1)
【０２１４】 実施例５９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４
−フェニル−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従
って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.73(2H,m), 2.02-2.15(3H,m), 2.38-2.72(8H,m), 3.7
7(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.21-7.36(4H,m), 7.4
6-7.49(2H,m), 7.58(1H,dd), 8.46(1H,dd). MS m/z: 443 (M+1).
【０２１５】 実施例６０ − ４−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.69(2H,m), 2.00-2.10(3H,m), 2.37-2.71(8H,m), 3.7
6(3H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.70-6.82(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.38 (2
H,d), 7.44(2H,s), 7.52(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 521,523 (M+1).
【０２１６】 実施例６１ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４
−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.43-1.60(2H,m), 1.80-1.98(2H,m), 2.00-2.18(3H,m), 2.3
4-2.48 (4H,m), 2.63-2.76(2H,m), 3.64-3.73(1H,m), 3.70(3H,s), 5.35(2H,brs
), 6.06(1H,t), 6.74-6.84(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.60(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 367 (M+1).
【０２１７】 実施例６２ − ４−ベンジル−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従
って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.42-1.57(3H,m), 1.62-1.75(2H,m), 2.22-2.70(8H,m), 2.7
9(2H,s), 3.80(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.18-7.2
4(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 457 (M+1).
【０２１８】 実施例６３ − ４−シアノ−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］フ
ェニルピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−シアノ−４−フェニルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って
調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.97-2.06(4H,m), 2.37-2.60(6H,m), 2.85-2.90(2H,m), 3.7
9(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.24-7.58(7H,m), 8.4
9(1H,dd). MS m/z: 452 (M+1).
【０２１９】 実施例６４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニル
ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−フェニルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.73-1.79(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.37-2.52(5H,m), 2.8
6-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.26(2H,brs). 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.1
7-7.31(6H,m), 7.56 (1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z 426 (M+1).
【０２２０】 実施例６５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロフェニル）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従っ
て調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.74(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.36-2.48(5H,m), 2.8
9-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.73-6.83(3H,m), 7.1
0-7.27(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 461 (M+1).
【０２２１】 実施例６６ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−ピペリジ
ノピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−ピペリジノピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.40-2.00(12H,m), 2.15-2.60(9H,m), 2.80-2.92(2H,m), 3.
80(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.86(3H,m), 7.30(1H,dd), 7.55(1
H,dd), 8.46(1H,dd). MS m/z 434 (M+1).
【０２２２】 実施例６７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケ
ト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンに換え、実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.75-1.79(2H,m), 2.03-2.15(2H,m), 2.38-2.52(6H,m), 2.9
3-2.98 (2H,m), 3.78(3H,s), 4.30-4.38(1H,m), 5.30(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.
73-6.84(3H,m), 7.01-7.03(3H,m), 7.21-7.28(2H,m), 7.59(1H,dd), 8.48(1H,dd
). MS m/z: 483 (M+1).
【０２２３】 実施例６８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケ
ト−３−メチル−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オールを１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１
］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−
（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンに換える以外は実施例３６
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.72-1.76(2H,m), 2.09-2.14(2H,m), 2.23-2.54(6H,m), 2.9
1-2.96 (2H,m), 3.38(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30-4.37(1H,m), 5.27(2H,brs), 6.
08(1H,t), 6.71-6.83(3H,m), 6.93-7.06(3H,m), 7.23-7.60(2H,m), 8.08(1H,dd)
, 8.48(1H,dd). MS m/z: 497 (M+1).
【０２２４】 実施例６９ − ８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オンに換え、
実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.36-2.41(2H,m), 2.53-2.79(8H,m), 3.7
6(3H, s), 4.70(2H,s), 5.25(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.71-6.88(6H,m), 7.21-7.
27(3H,m), 7.58-7.61(2H,m), 8.48(1H,dd). MS m/z: 497 (M+1).
【０２２５】 実施例７０ − ４−アニリノ−４−カルバミル−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−アニリノ−４−カルバミルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従
って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.85-1.90(2H,m), 2.03-2.08(2H,m), 2.19-2.46(6H,m), 2.6
2-2.67(2H,m), 3.75(3H,s), 3.97(1H,brs), 5.27(2H,brs), 5.53(1H,brs), 6.03
(1H,t), 6.60(2H,d), 6.70-6.85(4H,m), 7.12-7.25(4H,m), 7.53(1H,dd), 8.46(
1H,dd). MS m/z 485 (M+1).
【０２２６】 実施例７１ − １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］−ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（４−クロロフェニル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従っ
て調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.36-2.53(8H,m), 3.07-3.09(4H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,
brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.81(5H,m), 7.16-7.28(3H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H
,dd). MS m/z: 462 (M+1).
【０２２７】 実施例７２ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ピ
リミジル）ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（２−ピリミジル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調
製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.53(8H,m), 3.74-3.83(7H,m), 5.27(2H, brs), 6.08(
1H,t), 6.45(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.27(2H,d)
, 8.49(1H,dd). MS m/z: 430 (M+1).
【０２２８】 実施例７３ − １−シクロヘキシル−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−
メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル］ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−シクロヘキシルピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製し
た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.12-1.27(6H,m), 1.74-1.86(6H,m), 2.18-2.52 (11H,m), 3
.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.74-6.81(3H,m), 7.23 (1H,dd), 7.55
(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 434 (M+1).
【０２２９】 実施例７４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−フ
ロイル）ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（２−フロイル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製
した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.34-2.48(8H,m), 3.71-3.74(7H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1
H,t), 6.42(1H,dd), 6.70-6.80(3H,m), 6.93(1H,d), 7.23(1H,dd), 7.42(1H,d),
7.53(1H,dd), 8.46(1H,dd). MS m/z: 446 (M+1).
【０２３０】 実施例７５ − ４−（３−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.75(2H,m), 1.98(1H,brs), 1.99(2H,dt), 2.25(3H,s)
, 2.30-2.76(8H,m), 3.73(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.0
4(0.9H,t, Z 異性体), 6.71-6.89(3H,m), 6.95(1H,dd), 7.15-7.20(0.3H,m, E
異性体), 7.21-7.35(2.7H,m, Z 異性体), 7.53(0.9H,dd, Z 異性体), 7.65(0.1H
,dd, E 異性体), 8.35(0.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体). MS m/z: 477(M+1)
【０２３１】 実施例７６ − ４−（２−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.98-2.08(2H,m), 2.24(2H,dt), 2.38-2.78(9H,m), 3.77(3H
,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.82-6.75(3H,m), 7.28-7.19(3H,m), 7.33(1H
,dd), 7.49(1H,dd), 7.58(1H,dd), 8.40(0.1H,dd, Z 異性体), 8.47(0.9H,dd, E
異性体). MS m/z: 477(M+1)
【０２３２】 実施例７７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、
工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 2.04(2H,dt), 2.22-2.78(9H,m), 3.75(3H
,s), 5.26(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.88(3H,m), 7.00(2H,dd), 7.23(1H,dd)
, 7.42(2H,dd), 7.56(1H,dd), 8.41(1H,dd). MS m/z: 461(M+1)
【０２３３】 実施例７８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−ト
リル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d : 1.65-1.78(2H,m), 2.02(2H,dt), 2.31(3H,s), 2.24-2.75(9
H,m), 3.75(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.13(2H,d), 7.23(1H,dd), 7.34(1H,d), 7.56(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 457(M+1)
【０２３４】 実施例７９ − ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１１−
ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４
５、工程３の手順に従って調製した。1 HNMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 1.84(1H,brs), 2.02(2H,td), 2.32-2.72 (
8H,m), 3.76(3H,s), 5.27(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z
異性体), 6.72-6.85 (3H,M), 7.12-7.20(0.2H,m, E 異性体), 7.21-7.32(0.18H,
m, Z 異性体), 7.32-7.45(1H,m), 7.52-7.56(2H,m), 8.37(0.9H,dd, E siomer),
8.45(0.1H,dd, Z 異性体). MS m/z: 512(M+1)
【０２３５】 実施例８３ − ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［３−（５，１
１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施
例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.77-1.82(2H,m), 2.36-2.94(11H,m), 3.77(3H,brs), 5.26(
2H,brs), 6.07(1H,t), 6.76-6.84(3H,m), 7.26(1H,dd), 7.57(1H,dd), 8.49-7.4
8(1H,d), 8.42-8.53(3H,m). MS m/z: 478(M+1)
【０２３６】 実施例８５ − ４−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリジニル）ピペリジンに換え、
実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.72(2H,m), 2.03-2.60(8H,m), 2.90-3.02(2H,m), 3.7
8(3H,s), 4.32-4.21(1H,m), 5.29(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E siomer), 6.08(0.9
H,t, Z 異性体), 6.70-6.92(3H,m), 7.02(1H,dd), 7.08-7.20(1H,m), 7.26(1H,d
d), 7.58(0.9H,dd, Z 異性体), 7.70(0.1H,dd, E 異性体), 8.42(0.1H,dd, E 異
性体), 8.48(0.9H,dd, Z 異性体), 10.5(1H,s). (NH はスペクトル中に観察され
なかった。) MS m/z: 517(M+1)
【０２３７】 実施例８６ − ４−（ｐ−クロロアニリノ）−１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（ｐ−クロロアニリノ）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従っ
て調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.20-1.54(2H,m), 1.85-2.20 (4H,m), 2.24-2.60(4H,m), 2.
73(2H,m), 3.18(1H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.47(2H,m),
6.68-6.90(3H,m), 7.07(2H,m), 7.24(1H,dd), 7.57(1H,m), 8.48(1Hdd). NH シ
グナルは観察されなかった。 MS m/z: 476(M+1)
【０２３８】 実施例８９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−ト
シル）ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（ｐ−トシル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製し
た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.54(11H,m), 2.82-3.10(4H,m), 3.73(3H,s), 5.16(2H
,brs), 6.00(1H,t), 6.66-6.85(3H,m), 7.21(1H,dd), 7.31(2H,m), 7.51(1H,dd)
, 7.61(2H,m), 8.45(1H,dd). MS m/z: 506(M+1)
【０２３９】 実施例９０ − １’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソ
ベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをス
ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に換え、実施例４５
、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.82(2H,m), 1.92(2H,dt), 2.25-2.85(8H,m), 3.76(3H
,s), 5.03(2H,s), 5.30(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.68-6.90(3H,m), 7.02-7.34(5H
,m), 7.58(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 455(M+1)
【０２４０】 実施例９１ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを５
−クロロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に換え、
実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.81-1.93(2H,m), 2.30-2.44(4H,m), 2.5
2-2.63(2H,m), 2.71-2.75(2H,m), 3.79(3H,s), 5.00(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.0
9(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.03(1H,d), 7.17-7.28(3H,m), 7.58(1H,dd), 8.49
(1H,dd). MS m/z: 489(M+1)
【０２４１】 実施例１１１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオチエピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオチエピノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従って調製した
。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.78(3H,m), 2.04-2.65(10H,m), 3.66(1H,brd), 5.05(
1H,brd), 6.03(1H,t), 7.04-7.46(10H,m), 8.44(1H,dd). MS m/z: 463(M+1)
【０２４２】 実施例１１４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−８−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に
従って調製した。 1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.70(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.34-2.70(8H,m), 3.7
5(3H,s), 5.32(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.39(1H,d), 6.51(1H,dd), 7.19-7.44(6H
,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 477(M+1)
【０２４３】 実施例１１５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−７−メチル［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従
って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.50(1H,brs), 1.66-1.70(2H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.28(3
H,s), 2.34-2.42(4H,m), 2.52-2.57(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 5.30(2H,brs), 6
.08(1H,t), 6.76(1H,d), 6.97(1H,dd), 7.09(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.57(1H
,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 461(M+1)
【０２４４】 実施例１１７ − １−［３−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ク
ロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従
って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.36-2.44(4H,m), 2.5
2-2.57(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 5.32(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.78(1H,d), 7.1
1(1H,dd), 7.26-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd). MS m/z: 481(M+1)
【０２４５】 実施例１１８ − １−［３−（７−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の、実施例１６９の生成物（５００ｍｇ
）、酢酸カリウム（３３０ｍｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３ｍｇ）の混合液を５分
間一酸化炭素にて浄化し、一酸化炭素バルーン下で、６０℃にて３時間攪拌した
。水をこの反応混合液に加え、沈殿物を濾過した。固体を酢酸エチルおよび希釈
水酸化ナトリウム溶液に溶解した。水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物
を濾過し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.55(2H,m), 1.75-1.85(2H,m), 2.36-2.62(8H,m), 5
.42(2H,brs), 6.21(1H,t), 6.90(1H,d), 7.40-7.52(5H,m), 7.75(1H,dd), 7.83(
1H,dd), 7.95(1H,d), 8.56(1H,dd). MS m/z: 491(M+1)
【０２４６】 実施例１２０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−カルボキシ−５，１１−ジヒド
ロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール メタノール（７４ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）、および水（３７ｍｌ）中の実施例
２９０の生成物（３．７ｇ）の溶液に、０℃にて水（１５ｍｌ）中の過ヨウ素酸
ナトリウム（１．７ｇ）を加え、混合液を室温にて１時間攪拌した。この反応混
合液に水（１０ｍｌ）中のアミド硫酸（１．２ｇ）および塩化ナトリウム（０．
８９ｇ）を加え、この混合液を室温にて１５分間攪拌した。この反応混合液を減
圧下で半分の容量まで蒸留除去した。残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウムにて中和し
た。沈殿物を濾過し、水にて洗浄し、表題化合物（２．６ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H,m), 1.73-1.82(2H,m), 2.24-2.50(8H,m), 3
.50(2H,s), 4.84(1H,brs), 5.24(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.74(1H,d), 7.06(1H,d
d), 7.21(1H,d), 7.33-7.48(5H,m), 7.74(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０２４７】 実施例１２２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニルメチ
ル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１２０の生成物に換える以外は
実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.06(2H,m), 2.31-2.66(9H,m), 2.9
3(3H,s), 3.00(3H,s), 3.61(2H,s), 5.29(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.78(1H,d), 7
.00(1H,dd), 7.20-7.43(6H,m), 7.56(1H,dd), 8.42(1H,dd). MS m/z: 532(M+1)
【０２４８】 実施例１２３ １−［３−（７−（２−カルボキシ）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ク
ロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２８８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H,m), 1.70-1.82(2H,m), 2.22-2.48(10H,m),
2.75(2H,t), 4.82(1H,brs), 5.23(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.71(1H,d), 7.04(1H,
dd), 7.17(1H,d), 7.33-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 519(M+1)
【０２４９】 実施例１２８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−プロポキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをヨウ化プロピルに換える以外は実施例４６の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.03(3H,t), 1.65-1.70(2H,m), 1.78(2H,q), 1.98-2.09(3H,
m), 2.37-2.45(4H,m), 2.51-2.56(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 3.88(2H,t), 5.26(
2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.43
(1H,dd). MS m/z: 505(M+1)
【０２５０】 実施例１３０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロ
ピルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］
ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化シクロプロピルメチルに換える以外は実施
例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.31-0.37(2H,m), 0.60-0.67(2H,m), 1.21-1.28(1H,m), 1.6
6-1.72(3H,m), 2.01-2.11(2H,m), 2.37-2.71(8H,m), 3.77(2H,d), 5.27(2H,brs)
, 6.08(1H,t), 6.73-6.86(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd)
. MS m/z: 517(M+1)
【０２５１】 実施例１３１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩に換
える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.71-1.76(2H,m), 2.12-2.21(2H,m), 2.38(6H,s), 2.40-2.7
9(11H,m), 4.07(2H,t), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.74-6.86(3H,m), 7.27-7.
46(5H,m), 7.59(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 534(M+1)
【０２５２】 実施例１３２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−（テトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
は、ヨウ化エチルを塩化（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メ
チルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.70(3H,m), 2.02-2.15(2H,m), 2.35-2.71(8H,m), 5.2
9(2H,brs), 5.33(2H,s), 6.03(1H,t), 6.77(1H,d), 6.83(1H,dd), 6.96(1H,d),
7.04-7.08(6H,m), 7.23-7.45(14H,m), 7.54(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０２５３】 工程２ アセトン（２．５ｍｌ）、酢酸（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の工
程１の生成物（５３０ｍｇ）の溶液を５５℃にて３０分間攪拌した。この反応混
合液を減圧下で蒸留除去した。残渣をメタノールで洗浄し、表題化合物（２８０
ｍｇ）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.95-3.14(8H,m), 5.
18(2H,brs), 5.20(2H,s), 6.14(1H,t), 6.76(1H,d), 6.93(1H,dd), 7.04(1H,d),
7.39-7.48(5H,m), 7.78(1H,dd), 8.52(1H,dd). MS m/z: 545(M+1)
【０２５４】 実施例１３３ − １−［３−（７−カルボキシメチルオキシ−５，１１−ジヒ
ドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール メタノール（５０ｍｌ）中の実施例４８の生成物（３．０ｇ）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１時間攪拌し
た。この反応混合液を減圧下で蒸留除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ 塩酸に
て中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（２．６ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.48-1.53(2H,m), 1.76-1.88(2H,m), 2.32-2.60(8H,m), 4
.60(2H,s), 5.18(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.34-7.48(5H,m), 7
.73(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 521(M+1)
【０２５５】 実施例１３４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中の実施例１３３（４２０ｍｇ）の生成物
の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５０ｍｇ）、塩化水素
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３１０ｍｇ
）、塩化水素ジメチルアミノ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４５
ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１２時間攪拌した。水およびクロロホルム
をこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去して、表題化合
物（３８０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.95-2.11(3H,m), 2.37-2.71(8H,m), 2.9
7(3H,s), 3.08(3H,s), 4.64(2H,s), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6.82(2H,
m), 6.93(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 548(M+1)
【０２５６】 実施例１３５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−モルホリノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをモルホリンに換える以外は実施例１３４
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.87(1H,brs), 2.00-2.11(2H,m), 2.38-2
.71(8H,m), 3.61-3.68(8H,m), 4.65(2H,s), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6
.83(2H,m), 6.90(1H,d), 7.25-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 590(M+1)
【０２５７】 実施例１３８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−
４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをエチル２−ブロモイソブチレートに換える以外
は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.27(3H,t), 1.56(6H,s), 1.63-1.71(3H,m), 2.01-2.10(2H,
m), 2.35-2.70(8H,m), 4.24(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.67-6.75(2H,
m), 6.87(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 577(M+1)
【０２５８】 実施例１３９ − １−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）
オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オー
ル 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１３８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.52(8H,m), 1.79-1.85(2H,m), 2.28-2.53(8H,m), 5
.19(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.69-6.73(2H,m), 6.85(1H,d), 7.33-7.47(5H,m), 7
.71(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 549(M+1)
【０２５９】 実施例１４０ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−メチルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実
施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.75(2H,m), 2.08(2H,dt), 2.41-2.76(9H,m), 3.77(3H
,s), 3.78(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.75-6.871(5H,m), 7.23(1H,dd)
, 7.38(2H,d), 7.57(1H,dd), 8.45(1H,dd). MS m/z: 473(M+1)
【０２６０】 実施例１４１ − ４−（４−シアノフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４
５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.70(2H,m), 2.03(2H,t), 2.31-2.64(7H,m), 2.65-2.7
8(2H,m), 3.75(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.05(0.9H,t,
Z 異性体), 6.70-6.80(3H,m), 7.22(1H,dd), 7.54-7.68(5H,m), 8.31(0.1H,dd,
E iosmer), 8.39(0.9H,dd, Z 異性体). MS m/z:468(M+1)
【０２６１】 実施例１４２ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施
例４５、工程３の手順に従って調製した。1 HNMR (CDCl3) d: 1.76-1.88(2H,m). 2.08-2.22(2H,m), 2.45-2.95(9H,m), 3.76
(3H,s), 5.28(2H,brs), 5.95(0.3H,t, E 異性体), 6.04(0.7H,t, Z iosmer), 6.
69-6.72(3H,m), 6.90(2H,d), 7.20-7.30(3H,m), 7.56(0.7H,dd, Z 異性体), 7.6
7(0.3H,dd, E 異性体), 8.46(0.7H,dd, Z 異性体), 8.47(0.3H,dd, E 異性体).
OH シグナルは観察されなかった。 MS m/z: 473(M+1)
【０２６２】 実施例１４３ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える
以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.75(2H,m), 2.05(1H,brs), 2.09(2H,dt), 2.25(3H,s)
, 2.30-2.76(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H, brs), 5.96(0.1H,t, E 異性体), 6.
07(0.9H,t, Z 異性体), 6.75-6.89(3H,m), 6.93(1H,t), 7.11-7.20(0.3H,m, E
異性体), 7.21-7.35(0.24H,m, Z 異性体), 7.56(0.9H,dd, E 異性体), 7.67(0.1
H, dd, E 異性体), 8.38(0.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体). MS m/z: 475(M+1)
【０２６３】 実施例１４４ − ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（５，
１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は
実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 1.96(2H,dt), 2.33-2.71(8H,m), 3.73(3H
,s), 5.23(2H,brs), 5.94(0.1H,t, E 異性体), 6.04(0.9H,t, Z 異性体), 8.38-
8.36(0.9H,m, Z 異性体), 6.68-6.79(3H,m), 6.98-7.38(4H,m), 7.50-7.62(0.9H
,m, Z 異性体), 7.63-7.68(0.1H,m, E 異性体), 8.29-8.32(0.1H,m, E 異性体),
8.32-8.44(0.9H,m, Z 異性体). OH シグナルは観察されなかった。 MS m/z: 479(M+1)
【０２６４】 実施例１４５ − ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ
ンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.74(2H,m), 2.10(2H,dt), 2.35-2.80(8H,m), 2.42(1H
, brs), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.03(0.1H,t, E
異性体), 6.82-6.71(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.43(1H,d), 7.56(1.8H,dd, Z 異性
体), 7.65(0.2H,dd, E 異性体) 7.83(1H,d), 8.36(0.1H,dd, E 異性体), 8.44(0
.9H,dd, Z iosmer). MS m/z: 545(M+1)
【０２６５】 実施例１４６ − ４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１
１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実
施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-2.22(5H,m), 2.38-2.77(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,
brs), 5.92(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.83-6.71(3H,m), 7
.19-7.42(4H,m), 7.56(0.9H,dd, Z 異性体), 7.68(0.1H,dd, E 異性体), 8.38(0
.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体). MS m/z: 512(M+1)
【０２６６】 実施例１４７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２
−ピリジル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.54-1.65(2H,m), 2.06(2H,dt), 2.07(1H,brs), 2.35-2.62(
7H,m), 2.73-2.87(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H, brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.85
(3H,m), 7.14-7.29(2H,m), 7.57(1H,d), 7.70(1H,dd), 8.48(2H,dd). MS m/z: 444(M+1)
【０２６７】 実施例１４８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（３
−ピリジル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.78(2H,m), 2.08(2H,dt), 2.37-2.88(7H,m), 2.63-2.
79(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H, brs), 6.02(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t
, Z 異性体), 6.70-6.84(3H,m), 7.22-7.32(3H,m), 7.56(1H,dd), 7.77(1H,dd),
8.46(0.9H,d), 8.57(0.1H,dd, E 異性体), 8.73(1H,dd). MS m/z: 444(M+1)
【０２６８】 実施例１４９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−ピリジル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 2.03(2H,dt), 2.34-2.89(8H,m), 2.96(1H
,brs), 3.76(3H,s), 5.25(2H, brs), 6.06(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.24(1H,d
d), 7.37(2H,dd), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd), 8.48(2H,dd). MS m/z: 444(M+1)
【０２６９】 実施例１５０ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以
外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.75(2H,m), 2.01(1H, brs), 2.16(2H,dt), 2.38-2.86
(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.23(1H,d
d), 7.56(5H,m), 8.42(1H,dd). MS m/z: 511(M+1)
【０２７０】 実施例１５１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順
に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.92(4H,m), 1.94-2.18(2H,m), 2.28-2.64(5H,m), 2.9
9(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.60-6.82(3H,m), 7.02-7.36(5H,m), 7.5
0(1H,dd), 8.47(1H,dd). OH シグナルは観察されなかった。 MS m/z: 447(M+1)
【０２７１】 実施例１５２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実
施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.40(3H,t), 1.52-2.14(6H,m), 2.30-2.57(5H,m), 2.94(2H,
m), 4.00(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.68-6.86(3H,m), 7.05-7.36(5H,
m), 7.58(1H,m), 8.49(1H,m). MS m/z: 475(M+1)
【０２７２】 実施例１５３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実
施例４８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.29(3H,t), 1.56-1.85(4H,m), 1.99(2H,dt), 2.28-2.55(5H
,m), 2.91(2H,m), 4.27(2H,q), 4.58(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.68-
6.95(3H,m), 7.07-7.32(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 533(M+1)
【０２７３】 実施例１５４ − １−［３−（７−（カルボキシメチルオキシ−５，１１−
ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１５３の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.82-2.17(4H,m), 2.69(2H,m), 2.86(1H,m), 3.07(2H,m), 3
.30(2H,m), 3.57(2H,m), 4.57(2H,s), 5.21(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.70-7.04(3
H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.44(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). COOH シグナル
は観察されなかった。 MS m/z: 505(M+1)
【０２７４】 実施例１５５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１５４の生成物に換える以外は
実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.92(4H,m), 2.04(2H,m), 2.30-2.68(5H,m), 2.93(2H,
m), 2.98(3H,s), 3.08(3H,s), 4.65(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.70-6
.98(3H,m), 7.08-7.36(5H,m), 7.60(1H,m), 8.50(1H,m). MS m/z: 532(M+1)
【０２７５】 実施例１５６ − １−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実
施例５０の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.55-1.88(4H,m), 1.90-2.32(2H,m), 2.10(3H,s), 2.28-2.6
0(5H,m), 2.82-3.02(2H,m), 4.14(2H,dd), 4.41(2H,dd), 5.29(2H,brs), 6.08(1
H,t), 6.72-6.90(3H,m), 7.18-7.34(5H,m), 7.57(1H,m), 8.50(1H,m). MS m/z: 533(M+1)
【０２７６】 実施例１５７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例５０の生成物を実施例１５６の生成物に換える以外は実
施例５１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.66-1.98(4H,m), 2.40-2.73(5H,m), 2.82-2.94(2H,m), 3.2
2(2H,m), 3.84(2H,dd), 4.01(2H,dd), 5.23(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.64-6.98(3
H,m), 7.13-7.34(4H,m), 7.45(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). OH シグナルは
観察されなかった。 MS m/z: 491(M+1)
【０２７７】 実施例１５８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実
施例１３８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.28(3H,t), 1.56(6H,s), 1.56-1.85(4H,m), 1.97(2H,dt),
2.28-2.55(5H,m), 2.93(2H,m), 4.24(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.62-
6.95(3H,m), 7.07-7.32(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 561(M+1)
【０２７８】 実施例１５９ − １−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）
オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１５８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.50(6H,s), 1.82-2.18(4H,m), 2.70(2H,m), 2.87(1H,m), 3
.12(2H,m), 3.30(2H,m), 3.60(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.67-7.04(3
H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.58(1H,m), 7.96(1H,m), 8.52(1H,m). COOH シグナル
は観察されなかった。 MS m/z: 533(M+1)
【０２７９】 実施例１６０ − １−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−
クロロフェニル）ピペリジン 表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例５４、工程１の生成物に
換える以外は実施例６５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.50-1.86(4H,m), 1.98(2H,m), 2.26-2.60(5H,m), 2.88(2H,
m), 5.30(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.96-7.36(8H,m), 7.57(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 509, 511(M+1)
【０２８０】 実施例１６１ − １−［３−（８−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］
ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（
４−クロロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１
］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−
（４−クロロフェニル）ピペリジン（実施例１６１）（１３０ｍｇ）の溶液に、
−７８°にて１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．１７ｍｌ）を加
えた。同様の温度にて１０分間攪拌した後、ＣＯ２（ドライアイス）をこの混合
液に加えた。室温まで暖めた後、この混合液を同様の温度にて３０分間攪拌した
。混合液を真空中下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタン−メタノール（
５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得
た。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.55-1.95(4H,m), 2.17(2H,dt), 2.32-2.78(5H,m), 3.00(2H
,m), 5.30(2H,brs), 6.19(1H,t), 7.08-7.54(8H,m), 7.76(1H,dd), 8.45(1H,dd)
. COOH シグナルは観察されなかった。(50 mg)。 MS m/z: 475(M+1)
【０２８１】 実施例１６２ − １−［３−（７−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ク
ロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.71(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.34-2.69(8H,m), 5.3
2(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.73(1H,d), 7.22-7.44(7H,m), 7.57(1H,dd), 8.52(1H
,dd). MS m/z: 525, 527(M+1)
【０２８２】 実施例１６３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−７−エチル［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.23(3H,t), 1.52(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.06(2
H,m), 2.35-2.70(11H,m), 5.31(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.79(1H,d), 7.01(1H,dd
), 7.11(1H,d), 7.25-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 475(M+1)
【０２８３】 実施例１６４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−８−ビニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−８−ビニル［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.36-2.70(8H,m), 5.2
2(2H,d), 5.34(2H,brs), 5.70(1H,d), 6.11(1H,t), 6.61(1H,dd), 6.89(1H,d),
6.99(1H,dd), 7.24-7.44(6H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 473(M+1)
【０２８４】 実施例１６５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−８−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール エタノール（２ｍｌ）中の実施例１６４の生成物（１００ｍｇ）およびＰｄ−
Ｃ（２０ｍｇ）の混合液を、室温にて１時間、水素バルーン下で攪拌した。この
混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム
−メタノール（１５：１）で溶出して分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し
、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.22(3H,t), 1.55-1.77(3H,m), 2.00-2.13(2H,m), 2.33-2.7
4(10H,m), 5.32(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.70(1H,d), 6.78(1H,dd), 7.19-7.44(6
H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 475(M+1)
【０２８５】 実施例１６６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−９−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−９−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.06(2H,m), 2.15(1H,brs), 2.37-2
.67(8H,m), 3.83(3H,s), 5.43(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.79-6.91(3H,m), 7.22-7
.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 477(M+1)
【０２８６】 実施例１６７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調
製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.97-2.08(2H,m), 2.16(1H,s), 2.40-2.6
9(8H,m), 5.16(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.80(1H,dd), 6.91-6.97(1H,m), 7.13-7.
19(1H,m), 7.26-7.44(6H,m), 7.50-8.54(2H,m). MS m/z: 447(M+1)
【０２８７】 実施例１６８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｄ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ
［４，３−ｄ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調
製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.72(2H,m), 1.90(1H,brs), 2.06-2.19(2H,m), 2.41-2
.78(8H,m), 5.20(2H,s), 6.12(1H,t), 7.14-7.45(8H,m), 8.72(1H,s), 8.97(1H,
s). MS m/z: 448(M+1)
【０２８８】 実施例１６９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール ピリジン（１０ｍｌ）中の実施例４４（１．０ｇ）の生成物の溶液に、０℃に
て無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５５ｍｌ）を加え、この混合液を室
温にて１時間攪拌した。水およびジエチルエーテルをこの反応混合液に加え、有
機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥させた。溶媒を減圧下で希釈し、残渣を酢酸エチル−メタノール（１０：１）
で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１．１ｇ）
を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.56(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.97-2.09(2H,m), 2.35-2
.69(8H,m), 5.35(2H,brs) 6.15(1H,t), 6.88(1H,d), 7.05(1H,dd), 7.21-7.44(6
H,m), 7.60(1H,dd), 8.54(1H,dd). MS m/z: 595(M+1)
【０２８９】 実施例１７０ − １−［３−（７−アリル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾ
オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ク
ロロフェニル）ピペリジン−４−オール 実施例１６９の生成物（２４０ｍｇ）、アリルトリブチルスズ（０．１９ｍｌ
）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）
、塩化リチウム（７６ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、１２０℃に
て２時間アルゴン下、フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混
合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をクロロホルム−メタ
ノール（１０：１）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表
題化合物（１８０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.72(3H,m), 2.03-2.11(2H,m), 2.39-2.73(8H,m), 3.3
1(2H,d), 5.04-5.11(2H,m), 5.29(2H,brs), 5.87-6.02(1H,m), 6.06(1H,t), 6.7
7(1H,d), 6.99(1H,dd), 7.10(1H,d), 7.23-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.40(1H,
dd).
【０２９０】 実施例１７１ − １−［３−（７−（２−ｔ−ブトキシカルボキシ）エテニル
−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール ２４時間９０℃にてアルゴン下のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例
１６９の生成物（１．７ｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．８５ｍｌ）、トリエ
チルアミン（２．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシ
アン（２５０ｍｇ）および炭酸水素パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ）の混合液。
水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留
除去し、残渣を酢酸エチル−メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製して、表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.45(9H,s), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.7
2(8H,m), 5.35(2H,brs), 6.15(1H,t), 6.26(1H,d), 6.83(1H,d), 7.22-7.44(7H,
m), 7.53(1H,d), 7.58(1H,dd), 8.52(1H,dd).
【０２９１】 実施例１７２ − １−［３−（７−（２−カルボキシ）エテニル−５，１１−
ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 実施例１７１の生成物（３３０ｍｇ）を４Ｎ 塩酸１，４−ジオキサン溶液（
４ｍｌ）にて溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。
水を残渣に加え、水酸化ナトリウム溶液で中和した。沈殿物を濾過し、表題化合
物（１９０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.52(2H,m), 1.72-1.84(2H,m), 2.25-2.58(8H,m), 5
.25(2H,brs), 6.28(1H,t), 6.43(1H,d), 6.82(1H,d), 7.34-7.60(8H,m), 7.75(1
H,dd), 8.52(1H,dd).
【０２９２】 実施例１７３ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−プロパルギルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化プロパルギルに換える以外は実施例４６の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.79(1H,brs), 1.99-2.10(2H,m), 2.35-2
.71(9H,m), 4.66(2H,d), 5.28(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.80-6.93(3H,m), 7.24-7
.46(5H,m), 7.59(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 501(M+1)
【０２９３】 実施例１７４ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（７−シクロペント
キシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化シクロペンチルに換える以外は実施例４６
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.54-2.18(13H,m), 2.41-2.72(8H,m), 4.66-4.73(1H,m), 5.
27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.70-6.87(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8
.49(1H,dd). MS m/z: 531(M+1)
【０２９４】 実施例１７５ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−（２−メトキシエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化２−メトキシエチルに換える以外は実施例
４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(3H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.71(8H,m), 3.4
5(3H,s), 3.71-3.75(2H,m), 4.07-4.11(2H,m), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.7
5-6.91(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 521(M+1)
【０２９５】 実施例１７６ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（７−（１−ジメチ
ルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
−４−オール 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１３９の生成物に換える以外は
実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.59(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.36-2.7
0(9H,m), 2.96(3H,s), 3.21(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.60-6.77(3H,
m), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 576(M+1)
【０２９６】 実施例１７７ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを２−ブロモプロピオン酸エチルに換える以外は
実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.25(3H,t), 1.59(3H,d), 1.65-1.70(2H,m), 1.98-2.08(2H,
m), 2.35-2.68(8H,m), 2.80(1H,brs), 4.21(2H,q), 4.68(1H,q), 5.24(2H,brs),
6.07(1H,t), 6.68-6.79(2H,m), 6.88(1H,d), 7.22-7.44(5H,m), 7.56(1H,dd),
8.40(1H,dd).
【０２９７】 実施例１７８ − １−［３−（７−（１−カルボキシエチル）オキシ−５，１
１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）
プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１７７の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46(3H,d), 1.58-1.63(2H,m), 1.98-2.06(2H,m), 2.41-2
.45(2H,m), 2.72-2.86(6H,m), 4.74(1H,q), 5.18(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.73(2
H,s), 6.84(1H,s), 7.36-7.47(5H,m), 7.73(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 535(M+1)
【０２９８】 実施例１７９ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒド
ロ−７−（１−エトキシカルボニルエチル）シクロブトキシ［１］ベンゾオキセ
ピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オー
ル 表題化合物は、ヨウ化エチルをエチル２−ブロモシクロブタンカルボキシレー
トに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.19(3H,t), 1.67-1.71(2H,m), 1.92-2.11(5H,m), 2.33-2.7
7(12H,m), 4.21(2H,q), 5.25(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.47(1H,dd), 6.70(1H,d),
6.73(1H,d), 7.23-7.44(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.44(1H,dd).
【０２９９】 実施例１８０ − １−［３−（７−（１−カルボキシ）シクロブトキシ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１７９の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H,m), 1.86-2.08(4H,m), 2.24-2.90(12H,m),
5.17(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.50(1H,dd), 6.66(1H,d), 6.73(1H,d), 7.37-7.48
(5H,m), 7.74(1H,dd), 8.51(1H,dd). MS m/z: 561(M+1)
【０３００】 実施例１８１ − １−［３−（７−カルバモイルメチルオキシ−５，１１−ジ
ヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を水酸化アンモニウムに換える以外は実
施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.21(1H,brs), 2.38-2
.70(8H,m), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.11(1H,brs), 6.58(1H,b
rs), 6.74-6.85(3H,m), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 520(M+1)
【０３０１】 実施例１８２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩をメチルアミンに換える以外は実施例１
３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.36-2.70(9H,m), 2.8
9(3H,d), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.66(1H,brs), 6.73-6.84(3
H,m), 7.25-7.45(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 534(M+1)
【０３０２】 実施例１８３ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］３−ｃ］［１
］ベンゾオキセピン−５−イリデン−プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCL3) d: 1.52-1.88(4H,m), 2.01(2H,dt), 2.28-2.60(5H,m), 2.93(2H
,m), 3.79(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.68-6.88(3H,m), 7.05-7.36(5H
,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 461(M+1)
【０３０３】 実施例１８４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−３−ｃ
］［１］ベンゾオキセピン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.78-1.92(4H,m), 2.12-2.25(2H,m), 2.32-2.70(4H,m), 2.8
0-2.97(1H,m), 3.01-3.15(2H,m), 3.77(3H,s), 3.78(1H,brs), 5.28(2H,brs), 6
.03(1H,t), 6.74-6.86(4H,m), 7.05(1H,dd), 7.11(1H,dd), 7.23-7.28(2H,m), 7
.56(1H,dd), 8.48(1H,dd), OH シグナルは観察されなかった。 MS m/z: 443(M+1)
【０３０４】 実施例１８５ − ４−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イ
ル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジンに換え
る以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：７６１−７６９（１９８５）にて記述されたのと同様の
方法にて調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.94-2.20(6H,m), 2.30-2.60(4H,m), 2.86-3.14(3H,m), 3.7
9(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.70-6.88(3H,m), 7.22(1H,t), 7.27(1H,
dd), 7.50(1H,dd), 7.57-7.68(2H,m), 8.49(1H,dd).
【０３０５】 実施例１８６ − ４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５
，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（７−クロロインドール−３−イル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、
工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６
：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法、続いて実施
例５８，工程３で記述された水素添加にて調製した。1 H-NMR(CDCl3) d: 1.66-1.88(2H,m), 1.92-2.22(4H,m), 2.32-2.63(4H,m), 2.78
(1H,m), 2.97(2H,m), 3.79(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.87(3H,m
), 6.97-7.07(2H,m), 7.12-7.30(2H,m), 7.52(1H,m), 7.59(1H,dd), 8.45(1H,br
s), 8.50(1H,dd).
【０３０６】 実施例１８７ − ４−アジド−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５
，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 工程１ ４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１５）：図８ｂ
不活性雰囲気下、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の１（３．０ｇ、１４ｍｍｏ
ｌ）の冷（０℃）溶液に、ＮａＮ３（１．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続
いてＢＦ３・ＯＥｔ（４．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた
。この反応液を０℃にて３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと注
意深く添加することで塩基性にし、０℃にてクエンチした。有機層を分離し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この反応混合液を、シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーを介して精製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて、アジドピペリジ
ン２およびオレフィン３の２ｇの１：３混合物を溶出した。この混合物を次の反
応に直接かけた。
【０３０７】 工程２ 表題化合物は、上記反応混合物中で（それによって、４−（４−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジンに換え）、臭素量を０．２５当量に制限する以外は実施例４５、工程３
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCL3) d: 1.88(2H,m), 2.55-2.85(4H,m), 3.00-3.30(6H,m). 3.75(3H,
s), 5.19(2H,brs), 5.97(1H,t), 6.68-6.65(3H,m), 7.20-7.46(5H,m), 7.63(1H,
dd), 8.35(1H,dd). MS m/z: 477(M+1-N2+H2)
【０３０８】 実施例１８８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニ
ルピペリジン−４−カルボン酸メチル 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチルに換える以外は実施例４５、工程
３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.82-2.15(4H,m), 2.28-2.60(6H,m), 2.78-2.82(2H,m), 3.6
2(3H,s), 3.68(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.05(0.9H,t,
Z 異性体), 6.82-6.70(3H,m), 7.33-7.22(6H,m), 7.65(0.1H,dd, Z 異性体), 7.
55(0.9H,dd, Z 異性体), 8.39(0.1H, E 異性体), 8.48(0.9H,dd, Z 異性体). MS m/z: 485(M+1)
【０３０９】 実施例１８９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニ
ルピペリジン−４−カルボン酸 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１８８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 2.16-2.23(2H,m), 2.69-2.91(4H,m), 3.00-3.16(2H,m), 3.3
7-3.25(2H,m), 3.68-3.73(2H,m), 3.76(3H,s), 5.34(2H,brs), 6.24(1H,t), 6.7
0-7.04(3H,m), 7.26-7.55(5H,m), 7.79-7.89(1H,m), 8.21-8.34(1H,m), 8.56-8.
62(0.1H,m), 8.63-8.77(0.9H,m). MS m/z: 471(M+1)
【０３１０】 実施例１９０ − １−（２−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，
１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンメチ
ルを１−（２−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４
５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.58(8H,m), 3.12-3.38(4H,m), 3.76(3H,s), 5.22(2H,
brs), 6.03(1H,t), 6.64-6.90(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.32-7.60(4H,m), 8.01(1H
,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 526(M+1)
【０３１１】 実施例１９１ − １−（３−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，
１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.60(8H,m), 2.82-3.12(4H,m), 3.76(3H,s), 5.18(2H,
brs), 6.00(1H,t), 6.64-6.90(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.42-7.78(5H,m), 8.48(1H
,dd). MS m/z: 526(M+1)
【０３１２】 実施例１９２ − １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，
１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４５、工
程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.56(8H,m), 2.82-3.10(4H,m), 3.76(3H,s), 5.18(2H,
brs), 5.99(1H,t), 6.62-6.92(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.42-7.78(5H,m), 8.48(1H
,dd). MS m/z: 526(M+1)
【０３１３】 実施例１９３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以
外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.72(8H,m), 3.07(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,m),
6.07(1H,t), 6.60-6.78(3H,m), 7.18-7.47(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.50(1H,dd).
OH シグナルは観察されなかった。 MS m/z: 445(M+1)
【０３１４】 実施例１９４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以
外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.72(8H,m), 3.06(2H,m), 3.78(3H,s), 5.27(2H,brs),
5.99(1H,m), 6.10(1H,t), 6.72-6.90(3H,m), 7.20-7.44(5H,m), 7.60(1H,dd),
8.50(1H,dd). MS m/z: 459(M+1)
【０３１５】 実施例１９５ − ４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５
，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（７−クロロインドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジン
をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述され
たのと同様の方法にて調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.76(8H,m), 3.14(2H,m), 3.78(3H,s), 5.29(2H,brs),
6.02-6.23(2H,m), 6.67-6.90(3H,m), 7.05(1H,dd), 7.12-7.33(3H,m), 7.60(1H
,dd), 7.77(1H,m), 8.50(1H,dd), 9.06(1H,br s).
【０３１６】 実施例１９６ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを５
−クロロスピロノ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペラジン］に換え
る以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.79-1.91(2H,m), 2.26-2.73(8H,m), 4.9
9(2H,s), 5.22(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.63-6.70(2H,m), 6.76(1H,d), 7.06(1H,
d), 7.19-7.32(3H,m), 7.60(1H,dd), 8.47(1H,dd), 8.63(1H,s). MS m/z: 475(M+1)
【０３１７】 実施例１９７ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２
−メトキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］ 表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１９６の生成物に換える以外は実
施例１７５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.83-1.94(2H,m), 2.31-2.76(8H,m), 3.4
5(3H,s), 3.72-3.75(2H,m), 4.08-4.11(2H,m), 5.00(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.0
9(1H,t), 6.74-6.82(2H,m), 6.89(1H,d), 7.04(1H,d), 7.17-7.28(3H,m), 7.57(
1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: (M+1)
【０３１８】 実施例１９８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニル−５
，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１１８の生成物に換える以外は
実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.99-2.09(3H,m), 2.32-2.69(8H,m), 2.1
7(3H,s), 5.35(2H,brs), 6.15(1H,t), 6.82(1H,d), 7.19(1H,dd), 7.28-7.46(6H
,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
【０３１９】 実施例１９９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（１−ヒドロキシ−２−
メチル）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール メタノール（５ｍｌ）中の実施例１３８の生成物（５００ｍｇ）の溶液に、ホ
ウ化水素ナトリウム（３３０ｍｇ）を加え、この混合液を１時間還流まで熱した
。この反応液を減圧下で蒸留除去した。水および酢酸エチルをこの残渣に加え、
有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムによ
って乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をクロロホルム−メタノール
（１０：１）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合
物（４４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.26(6H,s), 1.66-1.70(2H,m), 1.79(1H.brs), 2.00-2.08(2
H,m), 2.37-2.70(9H,m), 3.58(2H,s), 5.30(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.84(2
H,m), 6.91(1H,d), 7.26-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 535(M+1)
【０３２０】 実施例２００ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−メチル−２−ヒド
ロキシ）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例４８の生成物（５００ｍｇ）の溶液
に、０℃にて０．９５Ｍ 臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（
３．８ｍｌ）を加え、この混合液を室温で２０分間攪拌した。塩化アンモニウム
水溶液および酢酸エチルをこのこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸
留除去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出して、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.34(6H,s), 1.58(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.99-2.10(2
H,m), 2.25(1H,brs), 2.36-2.71(8H,m), 3.77(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t
), 6.74-6.86(3H,m), 7.24-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 535(M+1)
【０３２１】 実施例２０３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシ）エチルオキシ
）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化２−エトキシエチルに換える以外は実施例
４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.24(3H,t), 1.66-1.75(3H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.7
1(8H,m), 3.59(2H,q), 3.71-.75(2H,m), 4.07-4.11(2H,m), 5.27(2H,brs), 6.09
(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 535(M+1)
【０３２２】 実施例２０５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−（
２，３−ジヒドロ）プロピルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをグリシドールに換える以外は実施例４６の手順
に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(2H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.71(8H,m), 3.6
2-3.76(2H,m), 3.94-4.02(4H,m), 4.21(2H,brs), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6
.76-6.86(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 537(M+1)
【０３２３】 実施例２１１ １−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−
ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は
実施例１７６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.50(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.09(3H,m), 2.36-2.7
0(8H,m), 5.30(2H,brs), 5.70(1H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.90(4H,m), 7.25-7
.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 548(M+1)
【０３２４】 実施例２１２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−メ
チルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをメチルアミンに換える以外は実施例
１７６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.47(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.09(2H,m), 2.20(1H,
brs), 2.36-2.70(8H,m), 2.87(3H,d), 5.29(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.72-6.86(4
H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 562(M+1)
【０３２５】 実施例２１５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−ジメチルアミノカルボキ
シ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１７２の生成物に換える以外は
実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.72(8H,m), 3.0
7(3H,s), 3.17(3H,s), 5.36(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.76(1H,d), 6.84(1H,d), 7
.28-7.45(7H,m), 7.59-7.65(2H,m), 8.52(1H,dd). MS m/z: 544(M+1)
【０３２６】 実施例２１８ １−［３−（７−（２−カルバモイル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−
クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１２３の生成物に換える以外は
実施例１８１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.90(3H,m), 2.10-2.22(2H,m), 2.40-2.80(10H,m), 2.
91(2H,t), 5.31-5.46(4H,m), 6.11(1H,t), 6.78(1H,d), 7.01(1H,dd), 7.16(1H,
d), 7.28-7.46(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 518(M+1)
【０３２７】 実施例２３４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（イン
ドール−３−イル）−ピペリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（インドール−３−イル）−ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の
手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００
６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法、続いて実施例５８，
工程３で記述された水素添加にて調製した。1 H-NMR(CDCl3) d: 1.65-1.93(2H,m), 1.94-2.28(4H,m), 2.34-2.70(4H,m), 2.81
(1H,m), 2.96(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-7.42(8H,m
), 7.53-7.72(2H,m), 8.28(1H,brs), 8.49(1H,m).
【０３２８】 実施例２３５ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベン
ゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（イン
ドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える
以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様
の方法にて調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.35-2.77(8H,m), 3.06-3.26(2H,m), 3.78(3H,s), 5.29(2H,
brs), 6.05-6.22(2H,m), 6.70-6.88(3H,m), 7.07-7.38(5H,m), 7.60(1H,dd), 7.
87(1H,m), 8.42(1H,brs), 8.50(1H,m).
【０３２９】 実施例２３６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−（３−（エトキシカルボニル）プロピルオキシ［１］ベンゾオキセピ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン 表題化合物は、ブロモ酢酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに換える以外は実施
例１５３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCL3) d: 1.26(3H,t), 1.56-1.85(4H,m), 2.01(2H,dt), 2.09(2H,quin
t), 2.30-2.60(7H,m), 2.93(2H,m), 3.98(2H,t), 4.15(2H,q), 5.28(2H,brs), 6
.07(1H,t), 6.68-6.86(3H,m), 7.07-7.33(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 561(M+1)
【０３３０】 実施例２３７ − １−［３−（７−（３−カルボキシプロピル）オキシ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２３６の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 1.92-2.20(6H,m), 2.48(2H,t), 2.70-3.02(3H,m), 3.06-3.4
5(4H,m), 3.66(2H,m), 4.01(2H,t), 5.48(2H,brs), 6.36(1H,t), 6.85(2H,s), 7
.00(1H,s), 7.20-7.40(4H,m), 8.11(1H,dd), 8.64(1H,d), 8.81(1H,d). COOH シ
グナルは観察されなかった。 MS m/z: 533(M+1)
【０３３１】 実施例２４２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（５，１１−ジヒドロ−７−（
１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２７３の生成物に換える以外は実
施例２００の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H,s), 1.65-1.70(3H,m), 1.93-2.21(2H,m), 2.28-2.7
3(8H,m), 5.32(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.82(1H,d), 7.20-7.50(7H,m), 7.59(1H,
dd), 8.50(1H,dd) MS m/z: 505(M+1)
【０３３２】 実施例２４３ １−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−
４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ トルエン（３０ｍｌ）中の実施例３６３、工程２（２．４ｇ）の溶液に、−７
８℃にてＤＩＢＡＬ（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、９．２ｍｌ）を加え、混合液
を０℃にて１時間、室温にて３０分間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えた。１Ｎ 塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウムおよび酢酸エチル
をこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキ
シ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２ｍ３０ｂ］ピリジン（２．
０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.45(H,s), 2.75(2H,q), 3.47(1H,t), 5.33(2H, brs), 6.04
(1H,t), 6.87(1H, d), 7.09-7.14(2H, m), 7.30(1H, dd), 7.57(1H, dd), 8.53(
1H, dd), 9.46(1H,s).
【０３３３】 工程２ ５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチ
ル−５，１１−ジヒドロ−７−［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
は、実施例３８２、工程１の生成物を上記工程１の生成物に換える以外は実施例
３８２の手順に従って調製した。
【０３３４】 工程３ 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は
実施例４４，工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46(6H, s), 1.63-1.84(2H, m), 2.17-2.37(4H, m), 2.3
7-2.53(4H, m), 3.20-3.43(2H, m), 4.83(1H, s), 5.23(2H, brs), 6.13(1H, t)
, 6.76(1H, d), 7.16(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.35(2H, d), 7.42-7.48(3H, m),
7.76(1H, dd), 8.50(1H, dd). MS m/z:533(M+1)
【０３３５】 実施例２４８ − １’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−６−メチ
ルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１
Ｈ）−オン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを６
−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−
２（１Ｈ）−オンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.99-2.06(2H,m), 2.29(3H,s), 2.32-2.69(10H,m), 3.77(3H
,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.69-6.83(4H,m), 6.94(1H,s), 7.02(1H,d),
7.25(1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.48(1H,dd), 8.56(1H,s). MS m/z: 498(M+1)
【０３３６】 実施例２４９ − ５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒ
ドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］−４，６−ジオキサザカン ５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
−４，６−ジアザシクロオクチルアミン 工程１ ５−（３−（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピリデン
）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］
ピリジンは、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをジエタ
ノールアミンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CD3OD) d: 2.46(2H,m), 2.84(4H,t), 2.98(2H,m), 3.67(4H,t), 3.75(3
H,s), 5.20(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.68-6.80(2H,m), 6.87(1H,d), 7.46(1H,dd)
, 7.81(1H,dd), 8.45(1H,dd).
【０３３７】 工程２ １，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（７８ｍｇ）および
４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．１ｍｌ）の混合液に、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）を室温にて加え、この混合液を１２時
間還流にて攪拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を冷
却した反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をジク
ロロメタン−メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.35(2H,m), 2.64-2.94(6H, m), 3.52-3.68(2H, m), 3.78(3
H,s), 3.72-3.90(2H,m), 5.27(2H,brs), 5.66(1H,s), 6.08(1H,t), 6.68-6.88(3
H,m), 7.18-7.46(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０３３８】 実施例２５２ 工程１ 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジン・ＨＣｌ（０．６ｇ、
４．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６１５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）攪拌溶液に、エチルクロロホルメート（０．４４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）
を滴下して加える。この反応液をＲＴにて２時間暖め、次いでＨ２Ｏにてクエン
チし、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。純粋な１
−エチルカルボニル−４−オキソホモピペリジンをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーを介して単離した。
【０３３９】 工程２ アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−エチルカルボニル−４−オキソ
ホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジ
エチルエーテル（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１．０ｍＭ 臭化４−クロロフ
ェニルマグネシウムを滴下して加えることができる。この反応液をＲＴにて２時
間暖め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９５ｍＬ）にてクエンチできる。次いで
この反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）にて抽出でき、有機層を合わせ、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。純粋な１−エトキシカルボニル−４−（４−クロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）は、５０％
ＥＴＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介
して単離できる。
【０３４０】 ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンは、１−エトキ
シカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンを
ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールのような溶媒中の、ＬｉＯＨのような求核
性水酸化物等価物と反応させることで調製できる。溶媒の除去により、４−（４
−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンを得られる。
【０３４１】 工程４ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシペペリジンを４−（４−クロロ
フェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンに換える以外は実施例４４の手順に
従って、化合物を調製した。
【０３４２】 実施例２５３および２５４ 工程１ 無水ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジ
ン・ＨＣｌ（１．２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１６．９
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、二炭酸ｔ−ブチル（１．９３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）
を滴下して加えた。この反応液をＲＴにて一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍ
Ｌ）にて抽出し、有機層を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
吸引下濃縮した。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソホモピペリジ
ン（１．４２ｇ、８４％）を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。1 H NMR CDCl3.44 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.55-3.61
(4H, m).
【０３４３】 工程２ アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液
に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ 臭化４−クロ
ロフェニルマグネシウムを滴下して加えた。この反応液をＲＴにて２時間暖め、
次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）にてクエンチした。この反応混合液をＥ
ｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せた。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−
ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。1 H NMR CDCl3 1.43 (9H,s), 1.61-2.22 (6H, m), 3.21-3031 (2H, m), 3.48-3.8
2 (2H, m).
【０３４４】 工程３ ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中のＲＴでの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（
４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ）の攪拌溶液
に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。この反応液をＲＴにて２時間攪拌した。過
剰の溶媒およびＴＦＡを除去して、３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロホモ
ピペリジンの１：１混合物、２．０ｇ（９２％収率）を得た。1 H NMR (MeOD, 異性体 A) d 2.01-2.11 (2H, m, 4), 2.60-2.71 (2H, m, 5), 2.
81-2.92 (2H, m, 4), 2.83-3.05 (2H, m, 5), 3.66-3.92 (4H, m, 5), 6.16-6.2
1 (1H, t, 5). 1H NMR (MeOD, 異性体 B) 3.44-3.56 (2H, m, 4), 3.88-3.97 (2
H, m, 4), 6.01-6.12 (1H, t, 4), 7.32-7.44 (1H, t, 4).
【０３４５】 工程４ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロホモピペリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、
化合物を調製した。
【０３４６】 実施例２５５ １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（４−クロロフェニル）ピペラジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順
に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 2.30-2.34(2H,m), 2,49-2.57(2H,m), 2.68(2H,t), 3.06(2
H,s), 3.58(2H,t), 5,12(2H,brs), 6.06(2H,t), 6.57-6.69(3H,m), 7.35-7.71(5
H,m), 7.72(1H,dd), 8.48(1H,dd).
【０３４７】 実施例２５６ １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ホモピペラジン 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１
−（４−クロロフェニル）ホモピペラジンに換える以外は実施例４４、工程２の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.89(2H,brs), 2.27-2.35(2H,m), 2.51-2.70(6H,m), 3.37-3
.53(4H,m), 5.23(2H,brs), 5.98(1H,t), 6.48-6.74(6H,m), 7.05-7.26(2H,m), 7
.52(1H,dd), 8.45(1H,dd). MS m/z: 462(M+1)
【０３４８】 実施例２６０ ３−（４−クロロフェニル）−８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３
−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ
ールに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-2.10(4H,m), 2.1-2.7(8H,m), 3.32(2H,bs), 3.78(3H,s
), 5.24(2H,bs), 6.10(1H,dd), 6.70-6.90(3H,m), 7.15-7.31(3H,m), 7.45(bd,2
H), 7.64(dd,1H), 8.46(dd,1H). MS m/z: 503(M+1)
【０３４９】 実施例２６１ １’−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］スピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソーレ−２，４’−ピペリジン］ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをス
ピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソーレ−２，４’−ピペリジン］に換
える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９５，３８，２００９−２０
１７）。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.78-2.02(4H, m), 2.18-2.63(8H, m), 4.97-5.27(2H, br
s), 6.06(1H, t), 6.58-6.67(3H, m), 6.79-6.87(2H, m), 6.99(1H, d), 7.42(1
H, dd), 7.72(1H, dd), 8.49(1H, dd), 9.07(1H, s).
【０３５０】 実施例２６２ ヨウ化１−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピペ
リジニウム アセトニトリル（１．２ｍｌ）中の実施例２１１の生成物（３３０ｍｇ）の溶
液に、ヨードメタン（０．０７ｍｌ）を加え、この反応混合液を室温にて２時間
攪拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物（２５０ｍ
ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.39(6H,s), 1.65-1.85(2H,m), 2.20-2.64(4H,m), 3.09(3
H,s), 3.30-3.65(6H,m), 5.20(2H,m), 5.61(1H,s), 6.01(1H,t), 6.75-6.92(3H,
m), 7.27(1H,s), 7.38-7.64(6H,m), 7.83(1H,dd), 8.56(1H,dd). MS m/z: 562[(M-I)+]
【０３５１】 実施例２６３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニルメチ
ルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをジメチルアミンに換える以外は実施例１
３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.36-2.70(9H,m), 2.8
9(3H,d), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.66(1H,brs), 6.73-6.84(3
H,m), 7.25-7.45(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 534(M+1)
【０３５２】 実施例２６８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルア
ミノカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをメチルアミンに換える以外は実施例１９
８の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H, m), 2.38-2.50(2H, m), 2.63-2.73(2H, m)
, 2.78(3H,d), 3.17-3.50(6H, m), 5.38(2H, brs), 6.36(1H, t), 6.87(1H, d),
7.41-7.50(4H, m), 7.55-7.99(4H, m), 8.48-8.50(1H, m), 8.61(1H, dd). MS m/z: 504(M+1)
【０３５３】 実施例２６９ １−［３−（７−カルバモイル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル
）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は
実施例１９８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.79(2H,m), 2.01-2.10(2H,m), 2.17-2.71(8H,m), 5.3
8(2H,brs), 6.21(1H,t), 6.85(1H,d), 7.27-7.57(9H,m), 7.90(1H,dd), 8.50(1H
,dd). MS m/z: 490(M+1)
【０３５４】 実施例２７０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニル−５
，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをジエチルアミンに換える以外は実施
例１９８の手順に従って調製した。 MS m/z: 546(M+1)
【０３５５】 実施例２７３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキ
シカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）
プロピル］ピペリジン−４−オール メタノール（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の実
施例１６９（１５．０ｇ）、炭酸水素パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ）、１，
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３１０ｍｇ）、およびトリエチル
アミン（７．０ｍｌ）の混合液を、５分間一酸化炭素で浄化し、一酸化炭素バル
ーン下で７０℃にて８時間攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸留除去した。残渣
に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１３．１ｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.45-1.80 (3H,m), 1.90-2.15 (2H,m), 2.28-2.48 (4H,m),
2.50-2.75 (4H,m), 3.89(3H,s), 5.25-5.50(2H,m), 6.20(1H,dd), 6.85(1H,d),
7.20-7.37(3H,m), 7.42(2H,d), 7.58(1H,d), 7.80(1H,dd), 8.01(1H,dd), 8.52(
1H,dd). MS m/z: 505(M+1)
【０３５６】 実施例２７４ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シメチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル］ピペリジン−４−オール テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例２７３の生成物（２．０ｇ）の
氷冷溶液に水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）を加え、この反応混合液
を室温にて１２時間攪拌した。反応混合液を０℃まで冷却した後に、水（０．３
ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）および水（０．９ｍｌ）
を加えた。この反応混合液を濾過し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：水中２８％アンモニア＝１００：５：１）にて精製して、
表題化合物（１．６ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.55-1.71(3H,m), 1.95-2.25(2H,m), 2.34-2.70(8H,m), 4.6
2(2H,s), 5.20-5.45(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.84(1H,d), 7.16(1H,dd), 7.23-7.
43(6H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd). MS m/z: 477(M+1)
【０３５７】 実施例２７５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プ
ロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（３００ｍｇ）およ
び１−プロピルアミン（０．２６ｍｌ）の溶液に、酢酸（０．３６ｍｌ）を加え
、この反応混合液を６０℃にて３０分間攪拌した。次いでこの反応液にトリアセ
トキシボロヒドリド（６７０ｍｇ）を０℃にて加え、室温にて１．５時間攪拌し
た。炭酸水素ナトリウム、水およびクロロホルムをこの反応液に加えた。有機層
を抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチ
ルで再結晶化し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.92(3H,t), 1.49-1.70(6H,m), 1.98(2H,m), 2.34-2.42(4H,
m), 2.51-2.70(6H,m), 3.71(2H,s), 5.32(2H,brs), 6.12(1H,t), 6.81(1H,d), 7
.11(1H,dd), 7.25-7.45(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 518(M+1)
【０３５８】 実施例２７６ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］
ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、１−プロピルアミンを３−アミノ−１−プロパノールに換える
以外は実施例２７５の手順に従って調製した。 MS m/z:534(M+1)
【０３５９】 実施例２７７ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピ
ペリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、１−プロピルアミンをピペリジンに換える以外は実施例２７５
の手順に従って調製した。 MS m/z: 544(M+1)
【０３６０】 実施例２７８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−モ
ルホリノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、１−プロピルアミンをモルホリンに換える以外は実施例２７５
の手順に従って調製した。 MS m/z: 546(M+1)
【０３６１】 実施例２７９ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピ
ロリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、１−プロピルアミンを４−アミノブチル酸に換える以外は実施
例２７５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.75(2H,m), 1.98(2H,m), 2.12-2.23(2H,m), 2.40-2.8
6(10H,m), 3.27(2H,t), 4.36(2H,s), 5.29(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.80(1H,d),
7.04(1H,dd), 7.19(1H,d), 7.28-7.32(3H,m), 7.50(1H,t), 7.61(1H,dd), 8.51(
1H,dd). MS m/z: 544(M+1)
【０３６２】 実施例２８０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒ
ドロキシ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例 の生成物を実施例２７４の生成物に換える以外は
実施例２７３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.70(4H,m), 2.01-2.12(2H,m), 2.37-2.70(8H,m), 2.8
1(2H,t), 3.84(2H,t), 5.31(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.81(1H,d), 7.03(1H,dd),
7.15(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 491(M+1)
【０３６３】 実施例２８１ １−［３−（７−カルバモイルメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセ
ピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフ
ェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は
実施例１２２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.98-2.06(2H,m), 2.27-2.70(9H,m), 3.4
6(2H,s), 5.30(2H,brs), 5.74(1H,brs), 6.04(1H,brs), 6.09(1H,t), 6.79(1H,d
), 7.02(1H,dd), 7.18-7.41(6H,m), 7.54(1H,dd), 8.43(1H,dd). MS m/z: 504(M+1)
【０３６４】 実施例２８８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エ
チル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１６４の生成物を実施例３１０の生成物に換える以外は
実施例１６５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.23(3H,t), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.7
1(10H,m), 2.89(2H,t), 4.13(2H,q), 5.31(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.78(1H,d),
7.00(1H,dd), 7.12(1H,d), 7.26-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 548(M+1)
【０３６５】 実施例２８９ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（３−ヒドロキシ）プロ
ピル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２８８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H,m), 1.66-1.80(4H,m), 2.26-2.57(10H,m),
3.41(2H,q), 4.46(1H,t), 4.83(1H,s), 5.23(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.71(1H,d)
, 7.01(1H,dd), 7.13(1H,d), 7.34-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 505(M+1)
【０３６６】 実施例２９０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，３
−ジヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）および水（１４ｍｌ）中の実施例１７０の生
成物（６．９ｇ）の溶液に、０℃にて酸化Ｎ−メチルモノホリン（１．７ｇ）お
よび四酸化オスミウムを加え、この混合液を室温にて３時間攪拌した。酢酸エチ
ルをこの反応液に加え、水層を分離した。クロロホルム−イソプロパノール（４
：１）をこの水層に加え、有機層を抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸留除去して、表題化合物（７．０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.73(2H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.30-2.75(13H,m), 3.
45-3.50(1H,m), 3.60-3.65(1H,m), 3.83-3.90(1H,m), 5.28(2H,brs), 6.06(1H,t
), 6.84(1H,d), 7.03(1H,dd), 7.15(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.
49(1H,dd). MS m/z: 521(M+1)
【０３６７】 実施例２９１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニル
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピ
ペリジン−４−オール 表題化合物は、アリルトリブチルスズをフェニルトリブチルスズに換える以外
は実施例１７０の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.84-1.92(2H, m), 2.85-3.40(10H, m), 5.33(2H, brs), 6.
05(1H,t), 6.95(1H, d), 7.30-7.58(12H, m), 7.63-7.66(1H, m), 8.56-8.58(1H
, m). MS m/z: 523(M+1)
【０３６８】 実施例２９２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−フリル）−５，１１−ジ
ヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、アリルトリブチルスズをエチル（２−フリル）トリブチルスズ
に換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.80(3H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.3-2.8(8H,m), 5.36(
2H,m), 6.19(1H,t), 6.45(1H,dd), 6.55(1H,d), 6.87(1H,d), 7.20-7.50(7H,m),
7.60-7.65(2H,m), 8.52(1H,dd). MS m/z: 513(M+1)
【０３６９】 実施例２９３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−エトキシカ
ルボニルアミノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 実施例１１８の生成物（４９０ｍｇ）およびジフェニルホスホン酸アジド（０
．２８ｍｌ）の混合液を１１０℃にて３０分間攪拌した。混合液を冷却した後、
トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を加え、この反
応混合液を８時間還流まで熱した。反応混合液を酢酸エチルにて希釈し、セライ
トを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化
合物（２１０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.31(3H,t), 1.65-1.70(2H,m), 2.01-2.09(2H,m), 2.36-2.7
0(8H,m), 4.21(2H,q), 5.30(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.46(1H,brs), 6.80(1H,d),
7.02(1H,dd), 7.28-7.50(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 534(M+H)
【０３７０】 実施例２９４ １−［ビス（エトキシカルボニルメチル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］
ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（
４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモマロン酸ジエチルに換える以外は実施例
４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H,t), 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.35-2.6
9(9H,m), 4.30(2H,q), 5.14(1H,s), 5.26(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.78(2H,d), 7
.00(1H,t), 7.26-7.45(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.43(1H,dd). MS m/z: 621(M+1)
【０３７１】 実施例２９５ １−［１，１−ビス（エトキシカルボニルメチル）エチルオキシ−５，１１−ジ
ヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチルに換
える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.27(6H,t), 1.65-1.70(5H,m), 1.99-2.08(3H,m), 2.31-2.6
9(8H,m), 4.28(4H,q), 5.27(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.72(1H,d), 6.80(1H,dd),
7.00(1H,d), 7.27-7.45(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.46(1H,dd).
【０３７２】 実施例２９６ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３８の生成物を実施例２９４の生成物に換える以外は
実施例１９９の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.75(2H,m), 2.10-2.80(11H,m), 3.90(4H,d), 4.36(1H
,quint), 5.28(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.71-6.87(2H,m), 7.00(1H,d), 7.29-7.4
5(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd). MS m/z: 537(M+1)
【０３７３】 実施例２９７ １−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［
１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４
−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１３８の生成物を実施例２９５の生成物に換える以外は
実施例１９９の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.09(3H,s), 1.66-1.71(2H,m), 1.90-2.10(3H,m), 2.37-2.7
5(8H,m), 3.72-3.82(4H,m), 5.29(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.77(1H,d), 6.88(1H,
dd), 7.03(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.48(1H,dd). MS m/z: 551(M+1)
【０３７４】 実施例２９９ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−エ
トキシカルボニルプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを４−ブロモ酪酸エチルに換える以外は実施例４
６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.24(3H, t), 1.65-1.69(2H, m), 1.96-2.12(4H, m), 2.26-
2.67(10H,m), 3.96(2H, t), 4.12(2H, q), 5.24(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.70-
6.83(3H, m), 7.21-7.59(6H,m), 8.39(1H, dd).
【０３７５】 実施例３００ １−［３−（７−（３−カルボキシ−１−プロピル）オキシ−５，１１−ジヒド
ロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２９９の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.95(2H, m), 1.41-1.95(4H, m), 2.20-2.72(10H, m
), 3.95(2H,t), 5.18(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.72-6.84(3H, m), 7.36-7.48(5
H, m), 7.77(1H, dd), 8.50(1H, dd). MS m/z: 549(M+1)
【０３７６】 実施例３０１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−メ
トキシカルボニルフェニル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに換える以外
は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.70(2H, m), 1.93-2.09(3H, m), 2.37-2.70(8H, m),
3.91(3H,s), 5.09(2H, s), 5.27(2H, brs), 6.06(1H, t), 6.80-6.91(3H, m), 7
.24-7.60(8H, m), 8.01-8.07(2H, m), 8.47(1H, dd).
【０３７７】 実施例３０２ １−［３−（７−（３−カルボキシフェニル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［
１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４
−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３０１の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H, m), 1.67-1.87(2H, m), 2.26-2.56(8H, m)
, 4.85(1H,brs), 5.15-5.25(4H, m), 6.17(1H, t), 6.72-6.95(3H, m), 7.30-7.
75(8H, m), 7.92-7.99(2H, m), 8.48(1H, dd). MS m/z: 597(M+1)
【０３７８】 実施例３０３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（（１−
ヒドロキシメチル９シクロプロピル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ １−［３−（７−（（１−ベンゾイルオキシメチル）シクロプロピル）メトキシ
−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オールは、
ヨウ化エチルをシクロプロピルメチルメタンスルホン酸１−ベンゾイルオキシメ
チルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.70-0.81(4H, m), 1.65-1.70(3H, m), 1.98-2.07(2H, m),
2.35-2.70(8H,m), 3.91(2H, s), 4.39(2H, s), 5.25(2H, brs), 6.06(1H, t), 6
.72-6.84(3H, m), 7.23-7.59(9H, m), 8.02-8.06(2H, m), 8.48(1H, dd).
【０３７９】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d : 0.62(4H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.06(2H,m), 2.34-2.
69(8H,m), 3.39(1H,brs), 3.91(2H,s), 3.91(2H,s), 5.26(2H,brs, 6.09(1H,t),
6.72-6.86(3H,M), 7.27-7.60(6H,m), 8.48(1H,dd). MS m/z: 547(M+1)
【０３８０】 実施例３０５ １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボ
ニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を２−ヒドロキシエチルアミンに換える
以外は実施例１９８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.03-2.06(2H,m), 2.21(1H,d), 2.32-2.6
8(8H,m), 3.63(2H,dt), 3.83(2H,t), 5.37(2H,brs), 6.18(1H,t), 6.67(1H,brs)
, 7.25-7.54(7H,m), 7.86(1H,dd), 8,50(1H,dd). MS m/z: 534(M+1)
【０３８１】 実施例３０６ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−シ
クロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオ
キセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−
オール二塩酸塩 ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例１１８の生成物（１．１ｇ）の
溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）
および１−クロロエチル炭酸シクロへキシル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１
９８７，４０，８１）（０．５７ｇ）を加えた。この混合液を７０℃にて１時間
攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減
圧下で蒸留除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
メタノール＝１００：３）にて精製した。得られた油を酢酸エチル、４Ｎ 塩酸
にて溶解し、酢酸エチル溶液（０．８ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して、表題
化合物（０．９６ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.22-1.47(6H,m), 1.58(3H,d), 1.63-1.81(6H,m), 2.38-3
.30(10H,m), 4.07-4.59(1H,m), 5.80(2H,brs), 6.28(1H,t), 6.87(1H, q), 6.97
(1H,d), 7.40-7.49(4H,m), 7.64(1H,dd), 7.79(1H,dd), 7.96(1H,d), 8.03(1H,d
d), 8.65(1H,dd), 11.07(1H,brs). MS m/z: 661[(M-2HCl)+1]
【０３８２】 実施例３０７ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エ
トキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、１−クロロエチル炭酸シクロへキシルを１−クロロエチル炭酸
エチルに換える以外は実施例３０７の手順に従って調製した。 MS m/z: 607(M+1)
【０３８３】 実施例３０８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ヒ
ドロキシフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ホ
ルミルフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルスズを（
５−ホルミルフラン−２−イル）トリブチルスズに換える以外は実施例１７０の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d: 1.40-1.80(2H,m), 1.89-2.12(2H,m), 2.20-2.75(8H,m), 5.2
8(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.69(1H,d), 6.84(1H,d), 7.22-7.55(8H,m), 7.76(1H,
d), 8.42(1H,dd), 9.52(1H,s).
【０３８４】 工程２ 表題化合物は、実施例１３０の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例
１９９の方法に従って調製した。 MS m/z: 543(M+1)
【０３８５】 実施例３０９ １−［３−（７−（５−カルボキシフラン−２−イル）−５，１１−ジヒドロ［
１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４
−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例３８２，工程１の生成物を実施例３０７、工程１の生成
物に換える以外は実施例３８２の手順に従って調製した。 MS m/z: 557(M+1)
【０３８６】 実施例３１０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エ
テニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、アクリル酸ｔ−ブチルをアクリル酸エチルに換える以外は実施
例１７１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.33(3H,t), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.7
2(8H,m), 4.25(2H,q), 5.36(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.33(1H,d), 6.85(1H,d), 7
.22-7.44(7H,m), 7.58-7.65(2H,m), 8.53(1H,dd).
【０３８７】 実施例３１１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−エチル−２−ヒド
ロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに換える以
外は実施例２００の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.93(6H,t), 1.60-1.70(6H,m),1.95-2.10(3H,m), 2.36-2.70
(8H,m), 3.79(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.77-6.86(3H,m), 7.24-7.43
(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.47(1H,dd). MS m/z: 563(M+1)
【０３８８】 実施例３１２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（２，３−ジメチル−３
−ヒドロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１３８の生成物に換える以外は実
施例２００の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.22(6H,s), 1.32(6H,s), 1.66-1.71(2H,m), 1.99-2.10(2H,
m), 2.35-2.85(9H,m), 3.77(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.74-6.89(3H,
m), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.44(1H,dd). MS m/z: 563(M+1)
【０３８９】 実施例３１３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オ
キソプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルをクロロアセトンに換える以外は実施例１４６の
手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.71(3H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.27(3H,s), 2.35-2.7
0(8H,m), 4.51(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.70-6.84(3H,m), 7.25-7.3
2(3H,m), 7.41-7.44(2H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd). MS m/z: 519(M+1)
【０３９０】 実施例３１４ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ホルミル−５，１１−ジヒドロ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピ
ペリジン−４−オール 塩化メチレン（２００ｍｌ）中の実施例２７４の生成物（１．０ｇ）の溶液に
、酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ）を加え、この懸濁液を室温にて１２時間攪
拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を
減圧下で蒸発させて、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.71-1.80(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.35-2.43(4H,m), 2.5
3-2.69(4H,m), 5.30(2H,brs), 6.24(1H,t), 6.95(1H,d), 7.27-7.44(5H,m), 7.6
1(1H,dd), 7.67(1H,dd), 7.85(1H,d), 8.54(1H,dd), 9.88(1H,s).
【０３９１】 実施例３１５ １−［３−（７−アセチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）
ピペリジン−４−オール 工程１ ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の実施例５３、工程１（７．９ｇ）の溶液に、
塩化アルミニウム（９．１ｇ）および塩化アセチル（３．２ｍｌ）を加え、この
混合液を０℃にて１０分間攪拌した。反応混合液を氷中に注いだ。水層を酢酸エ
チルにて溶出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７−アセ
チル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキ
セピン［２，３−ｂ］ピリジン（７．９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDC13) d : 2.57(3H,s), 2.77(2H,m), 3.49(2H,t), 5.40(2H, brs), 6.
16(1H,t),6.88(1H,d), 8.33(1H,dd), 7.58(1H,dd), 7.77(1H,dd), 7.96(1H,d),
8.56(1H,dd).
【０３９２】 工程２ 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程１の生成物と変えて、実施
例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d : 1.52-1.79(2H,m), 1.93-2.11(2H,m), 2.27-2.49(4H,m), 2.
49-2.60(5H,m), 2.60-2.73(2H,m), 5.40(2H,brs), 6.22(1H,t),6.87(1H,d), 7.2
9-7.34(3H,m), 7.42(2H,d), 7.59(1H,dd), 7.75(1H,dd), 7.96(1H,d), 8.53(1H,
dd). MS m/z: 489(M+1)
【０３９３】 実施例３１６ ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およ
びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流
にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。 MS m/z: (M+ 535)
【０３９４】 実施例３１７ ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およ
びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化モルホリノ
カルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて攪
拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。 MS m/z: (M+ 577)
【０３９５】 実施例３１８ ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール
攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸Ｎ−イソプ
ロピル（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間６０℃まで熱した。こ
の反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去した
。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出し
た。 MS m/z: (M+548)
【０３９６】 実施例３１９ ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およ
びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時
間、還流にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。 MS m/z: (M+ 597)
【０３９７】 実施例３２０ ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール
攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−フェニルイソシアネ
ート（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間、６０℃まで熱した。こ
の反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去した
。残渣をシリカゲルカラムにのせ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出した
。 MS m/z: (M+ 583)
【０３９８】 実施例３２１ ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール
攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸Ｎ−（３−
ピリジン）（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間６０℃まで熱した
。この反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去
した。残渣をシリカゲルカラムにのせ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出
した。 MS m/z: (M+ 584)
【０３９９】 実施例３２２ ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およ
びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化ピロリジニ
ルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて
攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。 MS m/z: (M+ 560)
【０４００】 実施例３２３ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロ
フェニル）−４−シアノピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に
従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 486).
【０４０１】 実施例３２４ 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３２３（０．５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）
の冷（０℃）攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８ｍｇ、０．２１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を２時間、ＲＴにて攪拌した。次いでこの反応液をＨ２ Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ＫＯＨ水溶液（０．２１ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０
．２１ｍＬ）を注意深く加えてクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。化合物を、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。 MS m/z: (M+ 490).
【０４０２】 実施例３２５ 化合物は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、トリフ
ェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム、ホウ化水素ナトリウムのよう
な還元剤で、５分間〜７２時間の反応時間にて、０℃〜還流までの範囲の反応温
度にて、実施例１８７のアジド基を還元することで得ることができる。
【０４０３】 実施例３２６ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを実施例３２９，工
程１〜３にて提供された４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジンに
換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 475)
【０４０４】 実施例３２８ 工程１ Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン： 図
８ａ 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の商業的に入手可能である４−（４−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、１）の攪拌溶液に、
臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、９４
ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて一晩攪拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ ２ Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）にて洗浄した。有
機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラム上にの
せた。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出して、２ｇの２（８０％収率）を
、粘性液体として得た。 MS m/z: (M+ 303)
【０４０５】 工程２ Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）
溶液に、不活性雰囲気下でＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄三フッ化物、５．３ｍ
Ｌ、３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応液をさらに４５分間、−
７８℃にて攪拌した。反応液を、重分量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっ
くり加えることで−７８℃にてクエンチし、ｐＨ＞８にした。この反応により、
出発物質が、フルオロピペリジン３および４−（４−クロロフェニル）テトラヒ
ドロピリジン４の１：１混合物に定量的に変換された。３および４の混合物（３
．５ｇ、混合物、〜３５％収率）を、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。この混合液はシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにて分離できないことが分った。望んだ生
成物を分離するために、３および４のこの混合物を四酸化オスミウム酸化にかけ
た。
【０４０６】 アセトン／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中の３および４の混合物の攪拌溶液に
、イソプロパノール（２．５ｍｏｌ ％、１ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド（０．６９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）中の触媒量のＯｓＯ４を加え
た。この反応液をＲＴにて一晩攪拌した。次いで反応液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２中に溶解し、ＮａＨＣＯ３にて洗浄した。この反応により、望まない４の、
５への脱水素となり、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出したシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーにて副生成物より望んだフルオロピペリジン３（１
．０ｇ、５５％収率）のきれいな分離となった。 MS m/z: (M+306)
【０４０７】 工程３ ４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ １，２−ジクロロエタン中の３（１．０７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）
溶液に、１，１−クロロエチルクロロホルメート（０．４５ｍＬ、４．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次いでこの反応液を２時間、還流まで熱した。過剰の溶媒を除去
し、残渣を５ｍＬメタノール中に溶解した。この混合液を２時間還流し、過剰の
メタノールを減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）の添加によ
る６の塩酸塩の沈殿、およびそれに続く濾過により、望んだ結晶生成物６（８０
％、０．７０ｇ）の定量的単離となった。 MS m/z: (M+215)
【０４０８】 工程４ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロ
フェニル）−４−フルオロピペリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って
、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 466).
【０４０９】 実施例３２９ 工程１ Ｎ−ベンジル−４−メチルピペリジン：図８ｃ 不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍメチルリチ
ウムの冷（−７８℃）攪拌溶液に、Ｎ−ベンジル−４−オキソピペリジン（１、
５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を−７８℃にて２時間攪拌した
。この反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることでクエンチし、
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。純粋なメチルピペリジン（２）
を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーを介して単離した。 MS m/z: (M+206)
【０４１０】 工程２ Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ クロロベンゼン（１０ｍＬ、過剰）およびメチルピペリジン（０．４２ｇ、２
．０６ｍｍｏｌ、２）を含むフラスコに、三塩化アルミニウム（１．６５ｍＬ、
１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流まで２４時間熱した。過剰のク
ロロベンゼンを減圧下で除去して、純粋な３を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して得た。 MS m/z: (M+ 300)
【０４１１】 工程３ ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピ
ペリジン（３）（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、１．１当
量のクロロギ酸１−クロロエチルを加えた。次いで反応混合液を２時間、還流ま
で熱した。過剰の溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解した。混合液を２時
間還流し、過剰のメタノールを減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加による塩
酸塩４の沈殿、およびそれに続く濾過により、望んだ結晶生成物４の定量的単離
となった。 MS m/z: (M+ 210)
【０４１２】 工程４ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロ
フェニル）−４−メチルピペリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に
従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 461)
【０４１３】 実施例３３０ 実施例４４の結果生成物を実施例３２９の結果生成物に換える以外は実施例１
９９の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 533)
【０４１４】 実施例３３１ 工程１ ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（５．９２ｇ、６４ｍｍｏｌ
）およびベンズヒドリルアミン（１１．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温
にて４８時間、アルゴンの保護下で攪拌した。次いでこの混合液を５０℃にて７
２時間攪拌した。次いで反応混合液を室温にて７２時間攪拌した。この反応混合
液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏにて分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ×３）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃
縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９
５／５）により、１０．０ｇ（６５％）の１−ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシ
アゼチジンを得た。 m/z 240 (m+1)
【０４１５】 工程２ ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の活性炭素（０．２６ｇ、ｗ／ｗ ２０％）上の１−
ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）および
水酸化パラジウムの混合液を、６０ｐｓｉ下で、２４時間、水素化パー中で振と
うした。反応混合液をセライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。真空下での濃
縮により０．７５（９５％）の３−ヒドロキシアゼチジンを得た。1 H NMR (250 MHz, CD3OD) 3.81-3.92 (2H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 4.61-4.69
(1H, m).
【０４１６】 工程３ 化合物１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オール
は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−ヒドロキシ
アゼチジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。 m/z 339 (m+1).
【０４１７】 工程４ ＣＨ２Ｃｌ２中のモルホリンＮ−オキシド（０．０２８ｇ、０．２４４ｍｍｏ
ｌ）、粉砕モレキュラーシーブ（０．０６６ｇ）およびＰｒ４Ｎ＋ＲＯ４（０．
０１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合液に、アルゴンの保護下、１−［３−（５
，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オール（０．０５５ｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌した。反応混合液をセ
ライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により、０．０３３ｇの望
んだ生成物の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオ
キセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−
オン（６０％）を得た。 m/z 337 (m+1)
【０４１８】 工程５ ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１
］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチ
ジン−３−オン（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてアルゴン
の保護下、ジエチルエーテル（１．０Ｍ、０．２７ｍＬ）中の臭化４−クロロフ
ェニルマグネシウムの溶液を滴下して加えた。この反応液を室温にて１．５時間
攪拌し、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯ
Ａｃ（１０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５
）にて、０．０４８ｇの３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−
ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］アゼチジン（５１％）を得た。 m/z 449 (m+1)
【０４１９】 実施例３３２ 工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）
カルバメート：図１０ｂ Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、０．５０ｇ、
３．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴンの保護下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化
４−クロロ安息香酸（０．５４７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．
７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。室温にて２時間攪拌した。こ
の反応混合液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）にて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）
にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロ
マトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）にて、０．８６ｇ（
２、９３％）の望んだ生成物、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロベンゾイル
）−１−（２−アミノエチル）カルバメートを得た。 MS m/z: (M+ 299).
【０４２０】 工程２ １−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン：図１０ｂ トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中
の３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２、０．８６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて
３０分間攪拌した。真空下での濃縮により、０．８８ｇ（９５％）の望んだ生成
物、１−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン（３）を得た。
MS m/z: (M+ 199).
【０４２１】 工程３ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロ
ベンゾイル）−１，３−プロピレンジアミンに換える以外は実施例４５、工程３
の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 465).
【０４２２】 実施例３３３ 工程１ ２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン：図９ｃ 無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１．９６ｇ、１４．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（２．５７ｇ、２９．６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン保護下、０℃にて加え、１０分間攪拌し、透明な溶液を形成
させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の臭化４−クロロフェナシル（１、１．１１
ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を得られた混合液に０℃にて加えた。この反応液を１．
５時間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし
た。混合液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ＝９：１）にて、０．８５ｇ（８４％）の２−（４−クロロフェニル）−
１−ブロモエチレン（２）を得た。 MS m/z: (M+ 219).
【０４２３】 工程２ ２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン：図９ｃ Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−ブ
ロモエチレン（２、１．０２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およ
びＨ２ＮＭｅの混合液を一晩１３５ ０℃にて熱した。反応液を室温まで冷却し
た。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．１）にて、０．６１ｇの２−（４−クロロフェニ
ル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン（３、７９％）を得た。 MS m/z: (M+ 170).
【０４２４】 工程３ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを２−（４−クロロ
フェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミンに換える以外は実施例４５、工程
３の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 451).
【０４２５】 実施例３３４ 工程１ ３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン：図９ｅ Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−ブ
ロモロパン（１、０．７０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および
Ｈ２ＮＭｅの混合液を１３５ ０℃にて一晩熱した。次いで混合液を室温まで冷
却した。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）にて溶出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．１）により、０．５ｇ（７６％）の３−（
４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（２）を得た。 MS m/z: (M+ 189).
【０４２６】 工程２ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロ
フェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパンに換える以外は実施例４５，工程３
の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 450).
【０４２７】 実施例３３５ 工程１ ３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパン：図９ｄ アルゴンの保護下、０℃での無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，４’−ジクロ
ロプロピルフェノン（０．５２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（
０．２３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を同一の条件下
で１５分間攪拌した。この混合液を室温にて熱し、さらに３０分間攪拌し、次い
で、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏにて分配した。水層をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ×２）にて再抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１
）にて、０．５２ｇ（９９％）の３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１
−ヒドロキシプロパンを得た。 MS m/z: (M+205).
【０４２８】 工程２ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフ
ェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパンに換える以外は実施例４５，工
程３の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 481).
【０４２９】 実施例３３６ 工程１ ３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−クロロプロパ
ン：図１０ａ アルゴン下、０℃での無水ＴＨＦ中の３，４’−ジクロロプロピルフェノン（
１、１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、０℃にてＭｅＭｇＢｒ（２．５０ｍＬ
、７．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液をさらに１時間室温にて攪
拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチした。次いでこの
反応液をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１）にて、１．０ｇ（８５％）の３−（４−クロロフェニル）−３−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ブロモプロパン（２）を得た。 MS m/z: (M+ 219).
【０４３０】 工程２ ３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチル
アミノプロパン：図１０ａ Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の３，３，３−（４−クロロフェニル
）−ヒドロキシルメチル−１−ブロモプロパン（２、１．０４ｇ、４．７４ｍｍ
ｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２ＮＭｅの混合液を１３５ ０℃にて３時
間熱した。この反応液を室温まで冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）に
て抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＯＨ＝９／１／０．１）に
て、１．０１ｇの３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル
−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（３、９９％）を得た。 MS m/z: (M+ 214).
【０４３１】 工程３ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパンに換
える以外は実施例４５，工程３の手順に従って、化合物を調製した。 MS m/z: (M+ 480).
【０４３２】 実施例３４５ ５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オンを１−アザキサントンに換え、実施例４５の手順を用いて望む
化合物を得る。
【０４３３】 実施例３４６ ５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オンを１−４−アザフルオレンに換え、実施例４５の手順を用いて
望む化合物を得る。
【０４３４】 実施例３４７ ５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オンを７−アミノ−１−アザキサントンに換え、実施例４５の手順
を用いて望む化合物を得る。
【０４３５】 実施例３４８ ５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オンを４，５−ジアザフルオレンに換え、実施例４５の手順を用い
て望む化合物を得る。
【０４３６】 実施例３４９ ５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−オンを１−アザ−７−ニトロキサントンに換える以外は実施例４５
の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３７】 実施例３５０ − ３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキ
シ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］
ピロリジン 工程１ ＭｅＯＨ中の１−ベンジル−３−ピロリジノン（１０．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）
、炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）および活性炭素
上パラジウム（２．５ｇ、ｗ／ｗ ２０％）の混合液を、Ｐａｒｒ水素化容器（
５０ｐｓｉ Ｈ２）中で４８時間振とうした。この反応混合液をセライトを通し
て濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて、６．２１ｇの１−ｔ−ブチルカルボニル−３
−ピロリジノン（５９％）を得た。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.46 (9H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.71-3.7
5 (4H, m)
【０４３８】 工程２ ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルカルボニル−３−ピロリジノン（０．
５７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてアルゴン保護下の臭化４−
クロロフェニルマグネシウム（１．０Ｍ、５．２ｍＬ）を加えた。この反応液を
１時間室温にて攪拌し、次いで飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（８ｍＬ）の添加によって
クエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にて、０．５７ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（６０％）を得た。 m/z 298 (m+1)
【０４３９】 工程３ ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（０．３３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に、０℃にてゆっくりとテトラフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この
反応液を室温にて３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。これにより、０．３５５
ｇの望んだ生成物、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（
１００％）を得た。 m/z 198 (m+1)
【０４４０】 工程４ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３
−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジンに換える以外は実施例４
４の手順に従って調製した。 m/z 432 (m+1).
【０４４１】 実施例３５１ 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン：図１０ｄ エタノール／トルエン（５ｍＬ／１００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（１、
１．９４ｇ、ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル臭酸（２、１．５６ｇ、ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３ を加えた。この反応液を１時間還流し、ＲＴに冷却して戻し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ
）にてクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ ４ 上にて乾燥させた。純粋な４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン ２（
１．３ｇ、６８％収率）を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に単離した。 MS m/z: (M+191).
【０４４２】 工程２ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４
−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンに換える以外は実施例４５、工程３の
手順に従って調製した。 MS m/z: (M+456).
【０４４３】 実施例３５２ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフ
ェニル）−４−ピリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、化合物を調
製した。 MS m/z: (M+442).
【０４４４】 実施例３５３ ５−（２−（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシ
ル）−Ｎ−メチル）エチリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−Ｎ−メ
チル−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシルアミンに換える
以外は実施例５７、工程３の手順に従って、化合物を調製した。出発物質は、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１５，
Ｎｏ．１２，ｐｐ１２３９−１２４３（１９７２）に開示された方法に従って調
製できる。
【０４４５】 実施例３５４ １−［３−（７−（４−カルボキシフェノキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベ
ンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４
−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−
エトキシカルボニルフェノキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルを４−
フルオロ安息香酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.36(3H,t), 1.65-2.07(4H,m), 2.32-2.63(8H,m), 4.34(2H,
q), 5.33(2H,brs), 6.07(1H,t). 6.88-7.10(5H,m), 7.27-7.51(5H,m), 7.58(1H,
dd), 7.97-8.00(2H,m), 8.49(1H, dd).
【０４４６】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H, m), 1.67-1.87(2H,m), 2.26-2.56(8H,m),
4.85(1H,brs), 5.29(2H,brs), 6.17(1H,t), 6.88-7.09(5H,m), 7.33-7.48(5H,m)
, 7.75(1H, dd), 7.89-7.93(2H,m), 8.52(1H,dd). MS m/z: 582(M)
【０４４７】 実施例３５５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（
ヒドロキシイミノ）プロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール エタノール（３ｍＬ）中の実施例３１３の生成物（３００ｍｇ）の溶液に、室
温にて塩化ヒドロキシアンモニウム（８０ｍｇ）を加え、混合液を１時間室温に
て攪拌した。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、表題化合物（３００ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H,m). 2.23-2.42(2H,m), 2.53(3H,s), 3.16-3
.48(8H,m), 4.54(2H,s), 5.19(2H,brs), 5.57(1H,s), 6.14(1H,t), 6.76-6.98(3
H,m),7.41-7.48(5H,m), 7.79(1H,dd), 8.53(1H,dd), 10.93(1H,s). MS m/z: 515(M+1)
【０４４８】 実施例３５６ １−［３−（７−（２−カルボキシ−２−メチル−１−プロピル）オキシ−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−
エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、
ヨウ化エチルを２−ブロモ−１，１−ジメチルプロピオン酸エチルに換える以外
は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d: 1.31(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.39-2.7
8(8H,m), 3.69(3H,s), 3.93(2H,s), 5.27(2H, brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.83(3H
,m), 7.23-7.59(6H,m), 8.46(1H,dd).
【０４４９】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46-1.50(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.22-2.38(8H,m), 3
.92(2H,s), 4.58(1H,brs), 5.19(2H,brs), 6.18(1H,t), 6.71-6.83(3H,m), 7.33
-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd). MS m/z: 514(M+1)
【０４５０】 実施例３５７ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（
ヒドロキシイミノ）プロピル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例３１５の生成物に換える以外は
実施例３５４の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.39-1.54(2H,m), 1.64-1.86(2H,m), 2.13(3H,s), 2.19-2
.36(4H,m), 2.36-2.52(4H,m), 4.83(1H,s), 5.28(2H,brs), 6.20(1H,t), 6.80(1
H,d), 7.35(2H,d), 7.43-7.49(4H,m), 7.58(1H,d), 7.76(1H,d), 8.51(1H,dd),
11.04(1H,s). MS m/z: 504(M+1)
【０４５１】 実施例３５８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロピオ
ニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化アセチルを塩化プロピオニルに換える以外は実施例３１５
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.22(3H,t), 1.63-1.77(2H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.25-2.4
8(4H,m), 2.48-2.60(2H,m). 2.60-2.73(2H,m), 2.96(2H,q), 5.41(2H,brs), 6.2
1 (1H,t), 6.86(1H,d), 7.30-7.34(3H,m), 7.43(2H,d), 7.59(1H,d), 7.75(1H,d
d), 7.97(1H,d), 8.53(1H,d). MS m/z: 503(M+1)
【０４５２】 実施例３５９ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−イソブチ
リル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル
］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化アセチルを塩化イソブチリルに換える以外は実施例３１５
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCL3) d: 1.21-1.33(2H,m), 1.76-2.00(2H,m), 2.46-3.47(8H,m), 3.5
3(1H,m), 5.47(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.89(1H,d), 7.32-7.45(6H,m), 7.64(1H,
d), 7.79(1H,dd), 7.94(1H,d), 8.57(1H,d). MS m/z: 517(M+1)
【０４５３】 実施例３６０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロピルアセチル−５，
１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン
）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化アセチルを塩化シクロプロピルアセチルに換える以外は実
施例３１５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 0.98-1.05(2H,m), 1.20-1.24(2H,m), 1.58-1.70(2H,m), 1.9
9-2.09(2H,m), 2.34-2.55(4H,m), 2.58-2.68(5H,m), 5.40(2H,brs), 6.23(1H,t)
, 6.89(1H,d), 7.30-7.34(3H,m), 7.43(2H,d), 7.59(1H,dd), 7.86(1H,dd), 8.0
0(1H,d), 8.53(1H,dd). MS m/z: 515(M+1)
【０４５４】 実施例３６１ １−［３−（７−（３−カルボキシプロピオニル）−５，１１−ジヒドロ［１］
ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（
４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メ
トキシカルボニルプロピオニル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、塩化アセチルを塩化
メチルサクシニルに換える以外は実施例３１５の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.77(4H,m), 1.94-2.14(4H,m), 2.27-2.61(6H,m) 2.61
-2.73(2H,m), 3.67(3H,s), 4.70(1H,t), 5.30(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.83(1H,d
), 7.14(1H,d), 7.29-7.32(4H,m), 7.42(2H,d), 7.58(1H,d), 8.50(1H,d).
【０４５５】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37-1.57(2H,m), 1.63-1.86(2H,m), 2.13-2.37(4H,m), 2
.45-2.63(4H,m), 3.17-3.28(4H, m), 4.85(1H,brs), 5.36(2H,brs), 6.30(1H, t
), 6.91(1H, d), 7.35(2H,d), 7.46-7.50(3H,m), 7.78-7.83(2H,m), 7.95(1H, d
), 8.53(1H,dd). MS m/z: 547(M+1)
【０４５６】 実施例３６２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エ
チル−１−ヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、臭化メチルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムに換える以
外は実施例２４２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d: 0.79(6H,t), 1.65-2.04(9H,m), 2.35-2.66(8H, m), 5.37(2H
, brs), 6.09(1H,t), 6.81(1H,d), 7.10(1H, dd), 7.26-7.51(6H, m), 7.59(1H,
dd), 8.49(1H, dd). MS m/z: 533(M+1)
【０４５７】 実施例３６３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−シアノ−１−メチル）エ
チル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 工程１ ５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、実
施例４８の生成物を実施例３１５、工程１の生成物に換える以外は実施例２００
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDC13) d: 1.58(6H, s), 2.74(2H, q), 3.47(2H,t), 5.34(2H, brs), 6
.09(1H, t), 6.82(1H, d), 7.25-7.31(2H, m), 7.45(1H, d), 7.57(1H, dd), 8.
52(1H, dd).
【０４５８】 工程２ ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．８ｇ）の溶液に、０℃
にてシアン化トリメチルシリル（４．１ｍｌ）およびボロントリフロリドジエチ
ルエテラート(boron trifluoride diethyl etherate)（２．５ｍｌ）を加え、反
応液を室温にて１０分間攪拌した。この反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し
た。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−シアノ−１
−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］
ピリジン（３．４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDC13) d: 1.58(6H,s), 2.76(2H,m), 3.48(2H,t), 5.34(2H,brs), 6.09
(1H,t), 6.87(1H,d), 7.22(1H,dd), 7.32(1H,dd), 7.42(1H,d), 7.58(1H,dd), 8
.55(1H,dd).
【０４５９】 工程３ 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は
実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H,s), 1.60-1.70(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 2.30-2.4
7(4H,m), 2.50-2.74(4H, m), 5.31(2H,brs, 6.15(1H,t), 6.86(1H, d), 7.19(1H
,dd), 7.28-7.32(3H, m), 7.41-7.43(3H, m), 7.61(1H,d), 8.53(1H, dd). MS m/z: 514(M+1)
【０４６０】 実施例３６４ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［
１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペ
リジン−４−オール 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピリデン
）−７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピ
リジンに換える以外は実施例４４、工程１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCL3) d: 1.62-1.75(2H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.36-2.69(8H, m),
5.36(2H,brs), 6.19(1H, t), 6.89(1H, d), 7.29-7.62(8H, m), 8.55(1H, d). MS m/z: 472(M+1)
【０４６１】 実施例３６５ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（テトラ
ゾール−５−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例３６４の生成物（１．０ｇ）の溶液に、アジ化
ナトリウム（０．６９ｇ）および塩化アンモニウム（０．５６ｇ）を加え、この
混合液を１００℃にて３６時間攪拌した。水をこの反応混合液に加え、沈殿物を
濾過し、エタノールで洗浄して、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.66-1.71(2H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.86-3.09(8H, m)
, 5.33(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.91(1H, d), 7.39-7.51(5H, m), 7.79-7.84(2
H, m), 8.03(1H,d), 8.55(1H, dd). MS m/z: 515(M+1)
【０４６２】 実施例３６６ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（ヒドロ
キシイミノメチル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリ
デン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例３１５、工程２の生成物を実施例３１４の生成物に換え
る以外は実施例３５７の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 141-1.52(2H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.27-2.46(8H, m),
4.83(1H, s), 5.37(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.83(1H, d), 7.34-7.53(7H, m),
7.76(2H, dd). MS m/z: 490(M+1)
【０４６３】 実施例３６７ １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例３６３、工程１の生成物
に換える以外は実施例７１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H, s), 2.31-2.63(8H, m), 3.02-3.20(4H, m), 5.32(
2H, brs), 6.12(1H, t), 6.79-6.83(3H, m), 7.17-7.31(6H, m), 7.45(1H, d),
7.58(1H, dd), 8.51(1H,dd). MS m/z: 490(M+1)
【０４６４】 実施例３６８ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−スルファ
モイル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］ピペリジン−４−オール 工程１ 実施例５３、工程１の生成物（５．４ｇ）に、塩化スルホン酸（５０ｍｌ）を
加え、この混合液を０℃にて１時間攪拌した。この反応混合液を氷中に注ぎ、酢
酸エチルをこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣に
、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）を加え、この混
合液を室温にて１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび水をこの混合液に加え、有
機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプ
ロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−スルファモイル［１］ベンゾオキセピ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.70-2.75(2H, m), 3.48(2H, t), 5.39-5.49(4H, m), 6.16(
1H, t), 6.88(1H,d), 7.25-7.34(2H,m), 7.53(1H, dd), 7.68(1H, dd), 7.93(1H
, d), 8.53(1H, dd).
【０４６５】 工程２ 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程１の生成物に換える以外は
実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.65-1.70(3H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.35-2.64(8H, m)
, 4.98(2H, brs), 5.39(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.92(1H, d) 7.26-7.43(5H, m
), 7.55-7.69(2H,m), 7.91(1H, d), 8.53(1H, dd). MS m/z: 526(M+1)
【０４６６】 実施例３６９ １−［３−（７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−５，１１−ジヒドロ［
１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４
−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ７−ブロモアセチル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ
［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、塩化アセチルを塩化ブロモ
アセチルに換える以外は実施例３１５、工程１の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.77(2H, m), 3.50(2H, m), 4.40(2H, s), 5.45(2H, brs),
6.17(1H, t), 6.90(1H, d), 7.35(1h, dd), 7.60(1H, dd), 7.79(1H, dd), 8.01
(1H, d), 8.57(1H, dd).
【０４６７】 工程２ エタノール（１１ｍｌ）中の工程１の生成物（１．１ｇ）の溶液に、室温にて
チオウレア（１９３ｍｇ）を加え、混合液を７０℃にて３０分間攪拌した。反応
混合液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水層を酢
酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチルで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］
ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（７４９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H, m), 3.47(2H, t), 5.02(2H, brs), 5.39(2H, brs)
, 6.16(1H, t), 6.62(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.54-7.57(2H, m),
7.77(1H, d), 8.53(1H, dd).
【０４６８】 工程３ 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は
実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.70(2H, m), 1.83-2.13(2H, m), 2.30-2.46(4H, m),
2.46-2.60(2H, m), 2.60-2.73(2H, M), 5.02(2H, s), 5.37(2H, brs), 6.20(1H,
t), 6.61(1H, s), 6.85(1H, d), 7.27-7.32(3H, m), 7.42(2H, d), 7.50-7.58(
2H, m), 7.76(1H, d), 8.50(1H,dd). MS m/z: 545(M+1)
【０４６９】 実施例３７０ １−［３−（７−（３−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロピル−５，１１−ジ
ヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−
メトキシカルボニル−１−ヒドロキシ）プロピル［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、実施例１３８の生成物を実施
例３６１、工程１の生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って調製した
。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.77(4H, m), 1.94-2.14(4H, m), 2.27-2.61(6H, m),
2.61-2.73(2H, m), 3.67(3H, s), 4.70(1H, t), 5.30(2H, brs), 6.11(1H, t),
6.83(1H, d), 7.14(1H,d), 7.29-7.32(4H, m), 7.42(2H,d), 7.58(1H, d), 8.50
(1H, d).
【０４７０】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物は、工程１の生成物に換える以外は実施例
１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.63(2H, m), 1.69-1.90(2H, m), 2.17-2.29(2H, m)
, 2.29-2.82(6H, m), 3.24-3.53(4H, m), 4.49(1H, t), 5.03(1H, brs), 5.20(2
H, brs), 6.13(1H, t), 6.76(1H, d), 7.12(1H, dd), 7.27(1H, d), 7.37(2H, d
), 7.43-7.48(3H, m), 7.76(1H,d), 8.32(1H, s), 8.51(1H, dd). MS m/z: 549(M+1)
【０４７１】 実施例３７１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フ
ルオロエチルアミノ）カルボニルメチルオキシ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
リデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを２−フルオロエチルアミンに換える
以外は実施例１３４の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.62-1.71(3H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.36-2.71(8H, m),
3.63(1H, q), 3.73(1H, q), 4.46(1H, t), 4.49(2H, s), 4.63(1H, t), 5.29(2H
, brs), 6.10(1H, t), 6.75-6.96(4H, m), 7.28-7.44(5H, m), 7.60(1H, dd), 8
.51(1H, dd). MS m/z: 566(M+1)
【０４７２】 実施例３７２ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペ
リジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムをメチルアミンに換える以外は実施例３６
８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.57-1.70(3H, m), 1.93-2.08(2H, m), 2.34-2.73(11H, m),
4.33(1H, q), 5.36(2H, brs), 6.21(1H, t), 6.91(1H, d), 7.29-7.45(6H, m),
7.58-7.65(2H, m), 7.83(1H, dd), 8.53(1H, dd). MS m/z: 540(M+1)
【０４７３】 実施例３７３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイル）［１］ベンゾオキセピン［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール 表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをジメチルアミンに換える以外は実施
例３６８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.55-1.75(3H, m), 1.96-2.07(2H, m), 2.35-2.67(8H, m),
2.71(6H, s), 5.51(2H, brs), 6.19(1H, t), 6.92(1H, d), 7.29-7.73(8H, m),
8.55(1H, dd). MS m/z: 554(M+1)
【０４７４】 実施例３７４ １−［３−（７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ−５，１１
−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プ
ロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−
エトキシカルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、
実施例１３８の生成物を実施例２９４の生成物に換える以外は実施例１９９の手
順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.65-1.70(2H, m), 2.01-2.11(2H, m), 2.35-2.70(8H, m),
3.76(3H, s), 3.97-4.08(2H, m), 4.71(1H, t), 5.25(1H, brs) 6.02(1H, t) 6.
70-6.91(3H, m), 7.23-7.56(6H, m), 8.44(1H, dd).
【０４７５】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.51-1.56(2H, m), 1.86-1.94(2H, m), 2.33-2.67(8H, m)
, 3.65-3.82(2H, m), 4.58(1H, t), 5.17(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.71-6.89(3
H, m), 7.34-7.47(5H, m), 7.72(1H, dd), 8.48(1H, dd). MS m/z: 551(M+1)
【０４７６】 実施例３７５ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイド
メチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]
ピペリジン−４−オール 酢酸（２０ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（８００ｍｇ）の溶液に、尿素（
２ｇ）および塩化トリメチルシリル（０．２４ｍｌ）を室温にて加え、この混合
溶液を２時間攪拌した。反応混合溶液にホウ化水素ナトリウムを室温にて加え、
この混合溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、クロロホルム、２
−プロパノールおよび水を加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去し
た。残渣を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（１００：１０：
１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（
２５０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.62-2.04(5H, m), 2.35-2.69(8H, m), 4.26(2H, d), 4.40(
2H, s), 4.48(1H, t), 5.32(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.80(1H, d), 7.07(1H, d
d), 7.23-7.58(7H, m), 8.49(1H, dd). MS m/z: 519(M+1)
【０４７７】 実施例３７６ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルチ
オ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペ
リジン−４−オール 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピルイデ
ン）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルチオ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ
]ピリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.53-1.70(3H, m), 1.98-2.16(2H, m), 2.17(3H, s), 2.34-
2.70(8H, m), 5.32(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.81(1H, d), 7.11-7.44(7H, m),
7.57(1H, dd), 8.50(1H, dd). MS m/z: 493(M+1)
【０４７８】 実施例３７７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フ
ラノン−３−イル）オキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化エチルを３−ブロモテトラヒドロ−２−フラノンに換え
る以外は実施例４６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d:1.65-1.70(2H, m), 1.97-2.13(2H, m), 2.25-2.73(10H, m),
4.25-4.53(2H, m), 4.82(1H, t), 5.27(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.73-6.91(2H,
m), 7.03(1H, d), 7.22-7.59(6H, m), 8.43(1H, dd). MS m/z: 547(M+1)
【０４７９】 実施例３７８ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メ
トキシカルボニルメチルスルファモイル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]
ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸グリシンメチルエステルに換える以
外は実施例３６８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.74(3H, m), 1.97-2.15(2H, m), 2.37-2.80(8H, m),
3.63(3H, s), 3.78(2H, s) 5.40(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.92(1H, d), 7.28-7
.45(5H, m), 7.62(2H, dd), 7.83(1H, d), 8.53(1H, dd). MS m/z: 598(M+1)
【０４８０】 実施例３７９ １−[３−（７−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[
１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル）−４−
（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３７８の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H, m), 2.16-2.25(2H, m), 2.43-3.03(8H, m)
, 3.45(2H, s), 5.33(2H, brs), 6.39(1H, t), 6.94(1H, d), 7.41-7.57(6H, m)
, 7.83(1H, dd), 8.00(1H, d), 8.54(1H, dd).
【０４８１】 実施例３８０ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フ
ラノン−５−イル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例２４９、工程１の生成物を実施例３７０、工程１の生成
物に換える以外は実施例２４９、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.45-1.78(4H, m), 1.93-2.12(2H, m), 2.30-2.50(4H, m),
2.50-2.78(6H, m), 5.33(2H, brs), 5.46(1H, t), 6.12(1H, t), 6.86(1H, d),
7.09(1H, dd), 7.27-7.32(4H, m), 7.42(2H, d), 7.58(1H, dd), 8.51(1H, dd).
MS m/z: 531(M+1)
【０４８２】 実施例３８１ １−[３−（７−アミノ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ
]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
−４−オール エタノール（１３０ｍｌ）中の実施例２９３（３．７ｇ）の溶液に、５Ｎの水
酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えた、この混合溶液を９０℃にて１時間
攪拌した。この反応混合溶液を、減圧下で蒸留した。残渣を、水に溶解させ、１
Ｎの塩酸で中和した。この混合溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題化合物を得
た（３．０ｇ）。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.72(2H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.27-2.72(8H, m),
3.48(2H, brs), 5.23(2H, brs), 6.01(1H, t), 6.49-6.73(3H, m), 7.18-7.59(6
H, m), 8.49(1H, dd). MS m/z: 462(M+1)
【０４８３】 実施例３８２ １−[３−（７−（２−カルボキシフェニル）−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾ
オキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロ
ロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−
ホルミルフェニル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルチンを２−ホルミ
ルフェニルホウ酸に換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.91(3H, m), 1.99-2.04(2H, m), 2.37-2.65(8H, m),
5.39(2H, brs), 6.15(1H, t), 6.95(1H, d), 7.19-7.65(10H, m), 7.97-8.05(2H
, m), 8.52(1H, dd), 10.03(1H, s).
【０４８４】 工程２ 酢酸（２．２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の工程１の生成物（２７０ｍｇ
）の溶液に、アミド硫酸（６７ｍｇ）および水（０．１ｍｌ）中の塩化ナトリウ
ム（６８ｍｇ）を加え、この混合溶液を室温にて１５分間攪拌した。この反応混
合溶液を、減圧下で半量になるまで蒸留除去した。残渣を、１Ｎの水酸化ナトリ
ウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（８０ｍｇ）を得た
。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.57(2H, m), 1.74-1.92(2H, m), 2.21-2.58(8H, m)
, 5.32(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.82(1H, d), 7.15(1H, dd), 7.31-7.78(11H,
m), 8.52(1H, dd). MS m/z: 567(M+1)
【０４８５】 実施例３８３ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−２
，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル） [１]ベンゾオキセピノ[２，
３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸２，２，２−トリフルオロエチルア
ミンに換える以外は実施例３６８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.77(2H, m), 1.97-2.18(2H, m), 2.35-2.80(8H, m),
3.63(2H, q), 5.41(2H, brs), 6.21(1H, t), 6.91(1H, d), 7.22-7.65(7H, m),
7.84(1H, d), 8.57(1H, dd). MS m/z: 608(M+1)
【０４８６】 実施例３８４ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルス
ルホニル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピリデン
）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルスルホニル [１]ベンゾオキセピノ[２，３
−ｂ]ピリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.54-1.71(3H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.34-2.68(8H, m),
3.04(3H, s), 5.43(2H, brs), 6.24(1H, t), 6.97(1H, d), 7.22-7.70(7H, m),
7.89(1H, d), 8.55(1H, dd). MS m/z: 525(M+1)
【０４８７】 実施例３８５ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイド
[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリ
ジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェオ
キシカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリ
デン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、エタノールをフェノールに換える以外は実施例２９３の手順に
従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.68(2H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.35-2.65(8H, m),
5.28(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.78(1H, m), 7.08-7.40(6H, m), 7.52(1H, dd),
7.62(1H, s), 8.44(1H, dd). MS m/z: 582(M+1)
【０４８８】 工程２ ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物８３００ｍｇ）の溶液に、水酸化アンモ
ニウム（１．５ｍｌ）を加え、この混合溶液を室温にて２時間攪拌した。この混
合溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残
渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.28-2.51(8H, m)
, 4.82(1H, s), 5.19(1H, brs), 5.74(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.69(1H, d), 7
.12(1H, dd), 7.32-7.48(6H, m), 7.74(1H, dd), 8.37(1H, s), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 505(M+1)
【０４８９】 実施例３８６ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−モ
ルホリノカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムをモルホリンに換える以外は実施例３８５
、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.16(2H, m), 2.28-2.64(8H, m),
3.41(4H, t), 3.69(4H, t), 5.26(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.69-6.76(2H, m),
6.98(1H, dd), 7.21-7.51(7H, m), 8.42(1H, dd). MS m/z: 575(M+1)
【０４９０】 実施例３８７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−（
２−エトキシ）カルボニルエチル）ウレイド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ
]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸ベータ−アラニンエチルエステルに
換える以外は実施例３８５、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.18-1.39(3H, t), 1.62-1.66(2H, m), 1.92-2.01(2H, m),
2.21-2.62(10H, m), 3.47-3.50(2H, m), 4.08(2H, q), 5.22(2H, brs), 5.98-6.
03(2H, m), 6.68-6.92(2H, m), 7.15-7.42(7H, m), 7.62(1H, s), 8.36(1H, dd)
. MS m/z: 605(M+1)
【０４９１】 実施例３８８ １−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１
−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカル
ボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２
，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、シア
ノギ酸エチルをトリメチルシリル酢酸エチルに換える以外は実施例４１１の手順
に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H, t), 1.67-1.72(3H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.42-
2.67(11H, m), 4.23(2H, q), 5.36(2H, brs), 6.14-6.19(2H, m), 6.85(1H, d),
7.20-7.61(8H, m), 8.52(1H, dd).
【０４９２】 工程２ 表題化合物は、一指令４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.50-1.55(2H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.34-2.61(11H, m
), 5.29(2H, brs), 6.12(1H, s), 6.31(1H, t), 6.83(1H, d), 7.35-7.49(7H, m
), 7.76(1H, dd), 8.52(1H, dd). MS m/z: 530(M+1)
【０４９３】 実施例３８９ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−オキサロ
[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリ
ジン−４−オール 表題化合物は、塩化スクシニルメチルを塩化オキサリルメチルに換える以外は
実施例３６１の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.66-1.86(2H, m), 2.08-2.34(2H, m), 2.46-2.77(2H, m)
, 3.00-3.68(6H, m), 5.10(2H, brs), 5.53(1H, s), 6.15(1H, t), 6.89(1H, d)
, 7.34-7.49(5H, m), 7.68(1H, dd), 7.75(1H, dd), 7.87(1H, d), 8.53(1H, dd
). MS m/z: 519(M+1)
【０４９４】 実施例３９０ １−[３−（７−（３−（２−カルボキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒ
ドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−
４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３８７の生成物に換える以外は実
施例１３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.55(2H, m), 1.72-1.85(2H, m), 2.32-2.49(10H, m
), 3.29(2H, q), 4.88(1H, s), 5.19(2H, brs), 6.06-6.14(2H, m), 6.69(1H, d
), 7.07(1H, dd), 7.33-7.48(6H, m), 7.73(1H, dd), 8.43(1H, s), 8.49(1H, d
d). MS m/z: 577(M+1)
【０４９５】 実施例３９１ １−[３−（７−（３−（２−ヒドロキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒ
ドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−
４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、水酸化アンモニウムを２−アミノエタノールに換える以外は実
施例３８５、工程２の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.51(2H, m), 1.72-1.84(2H, m), 2.24-2.51(8H, m)
, 3.11-3.46(4H, m), 4.71(1H, t), 4.83(1H, s), 5.19(2H, brs), 6.08(1H, t)
, 6.69(1H, d), 7.08(1H, dd), 7.33-7.48(6H, m), 7.73(1H, dd), 8.41(1H, s)
, 8.50(1H, dd). MS m/z: 549(M+1)
【０４９６】 実施例３９２ １−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル[
１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（
２−ケト−１−イミダゾリニル）ピペリジン 表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例３６３、工程１の生成物
に換える以外は実施例６７の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.59(6H, s), 1.71-1.87(2H, m), 2.01-2.18(2H, m), 2.28-
2.61(6H, m), 2.86-3.00(2H, m), 4.32(1H, m), 5.36(2H, brs), 6.15(1H, t),
6.84(1H, d), 7.02-7.07(3H, m), 7.24-7.31(3H, m), 7.47(1H, d), 7.60(1H, d
d), 8.51(1H, dd), 8.97(1H, s). MS m/z: 511(M+1)
【０４９７】 実施例３９３ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカルボ
キシ−２−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，
３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（油中６０％、１００ｍｇ）の溶液に
、２−ホスホノルプロピオン酸トリエチル（０．３ｍｌ）および実施例３１４の
生成物（３００ｍｇ）を０℃にて加え、この混合溶液を室温にて３０分間攪拌し
た。この反応混合溶液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を抽出し、溶媒を
減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出し
てシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（３１０ｍｇ）
。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.34(3H, t), 1.58-1.71(3H, m), 1.98-2.15(5H, m), 2.37-
2.70(8H, m), 2.27(2H, q), 5.37(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.86(1H, d), 7.25-
7.44(7H, m) 7.58-7.63(2H, m), 8.52(1H, dd). MS m/z: 559(M+1)
【０４９８】 実施例３９４ １−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−２−メチル）エテニル−５，１１
−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.62-1.67(2H, m), 1.91-2.05(5H, m), 2.50-2.94(8H, m)
, 5.28(2H, brs), 6.23(1H, t), 6.87(1H, d), 7.34-7.55(8H, m), 7.79(1H, dd
), 8.54(1H, dd). MS m/z: 531(M+1)
【０４９９】 実施例３９５ １−[３−（−５−カルボキシ−１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１
]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]−４−（４
−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（５−エトキシカルボニル−
１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]
ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、ヨードエチル
を６−ブロモヘキサンエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した
。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.21(3H, t), 1.42-1.79(8H, m), 1.98-2.03(2H, m), 2.26-
2.67(10H, m), 3.87(2H, t), 4.16(2H, q), 5.23(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.67
-6.81(3H, m), 7.21-7.63(6H, m), 8.16(1H, dd).
【０５００】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.95(10H, m), 2.20-2.72(10H, m), 3.92(2H, t), 5
.18(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.72-6.84(3H, m), 7.36-7.48(5H, m), 7.77(1H,
dd), 8.50(1H, dd). MS m/z: 577(M+1)
【０５０１】 実施例３９６ １−[３−（７−（１−（２−カルボキシ）エチル）アミノカルボニル−１−メ
チル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン
]プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（１−（２−エトキシカルボ
ニル）エチル）アミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセ
ピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オールは
、ジメチルアミン塩酸塩をベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩に換える以外
は実施例１７６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.42(3H, s), 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.10(3H, m), 2.35-
2.59(10H, m), 3.51-3.53(2H, m), 4.00(2H, q), 5.23(2H, brs), 6.00(1H, t),
6.68-6.81(3H, m), 7.24-7.56(6H, m), 8.39(1H, dd).
【０５０２】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37(6H, s), 1.41-1.52(2H, m), 1.79-1.87(2H, m), 2.2
8-2.41(10H, m), 3.33(2H, q), 5.21(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.70-6.87(3H, m
), 7.34-7.48(5H, m), 7.74(1H, dd), 8.08(1H, t), 8.50(1H, dd). MS m/z: 620(M+1)
【０５０３】 実施例３９７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（チアゾ
リン−２，４−ジオン−５−イリデン）メチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−
ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール エタノール（６ｍｌ）中、実施例３１４の生成物（５９０ｍｇ）の溶液に、２
，４−チアゾリンジオン（４４０ｍｇ）およびピペリジン（０．３６ｍｌ）を加
え、この混合溶液を３時間かけて還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、
クロロホルム、２−プロパノールおよび水を加えた。有機層を抽出し、溶媒を減
圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（５：１）で溶出してシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（５１０ｍｇ）。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.61-1.66(2H, m), 1.97-2.12(2H, m), 2.79-2.99(8H, m)
, 5.21(2H, brs), 6.25(1H, t), 6.90(1H, d), 7.34-7.52(7H, m), 7.81(1H, dd
), 8.54(1H, dd). MS m/z: 574(M+1)
【０５０４】 実施例３９８ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メタンス
ルホンアミド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プ
ロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を塩化メタンスルホニル
に換える以外は実施例４０２の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H, m), 1.89-2.05(2H, m), 2.24-2.77(8H, m),
2.95(3H, s), 5.29(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.84(1H, d), 7.06(1H, dd), 7.18
-7.40(6H, m), 7.56(1H, dd), 8.42(1H, dd). MS m/z: 540(M+1)
【０５０５】 実施例３９９ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−フ
ェニルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４４、工程２の化合物を実施例３６８、工程２の化合物
に換える以外は実施例３２０の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.65-1.69(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.89-3.06(8H, m)
, 5.31(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.74-6.85(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.37-7
.64(8H, m), 7.80-7.84(2H, m), 8.44(1H, s), 8.54(1H, dd). MS m/z: 645(M+1)
【０５０６】 実施例４００ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（３−シクロヘキシルウレイド
）スルホニル−５，１１−ジヒドロ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、イソシアン酸フェニルをイソシアン酸シクロヘキシルに換える
以外は実施例３９９の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.07-1.81(14H, m), 2.23-2.58(8H, m), 3.22-3.35(1H, m
), 4.91(1H, s), 5.38(2H, brs), 6.17-6.29(2H, m), 6.96(1H, d), 7.34-7.51(
5H, m), 7.62-7.84(3H, m), 8.53(1H, dd). MS m/z: 651(M+1)
【０５０７】 実施例４０１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−フ
ェニルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、イソシアン酸フェニルをイソシアン酸プロピルに換える以外は
実施例３９９の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSIO-d6) d: 0.74(3H, t), 1.25-1.53(4H, m), 1.81-1.91(2H, m), 2.
33-2.59(10H, m), 2.89(2H, q), 4.92(1H, s), 5.35(2H, brs), 6.20(1H, t), 6
.44(1H, brs), 6.96(1H, d), 7.34-7.51(5H, m), 7.64(1H, dd), 7.78-7.85(2H,
m), 8.54(1H, dd). MS m/z: 611(M+1)
【０５０８】 実施例４０２ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−トリフル
オロメタンスルホンアミド[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イ
リデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４４、工程２の生成物を実施例３８１の生成物に換える
以外は実施例１６９の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.49-2.54(2H, m)
, 3.10-3.40(6H, m), 5.15(2H, brs), 5.52(1H, s), 5.97(1H, t), 6.58(1H, d)
, 6.80(1H, dd), 6.96(1H, d), 7.43-7.47(5H, m), 7.78(1H, dd), 8.51(1H, dd
). MS m/z: 593(M+1)
【０５０９】 実施例４０３ １−[３−（７−（３−カルボキシ）プロピル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾ
オキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロ
ロフェニル）ピペリジン−４−オール 工程１ ＴＦＡ（８．０ｍｌ）中実施例３６１、工程１の生成物（８２０ｍｇ）の溶液
に、とりエチルシラン（０．９２ｍｌ）を０℃にて加え、この混合溶液を室温で
４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジ
ヒドロ−７−（３−メトキシカルボニル）プロピル [１]ベンゾオキセピノ[２，
３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールを得た（６
３６ｍｇ）。1 H-NMR (CDCI3) d: 1.93(2H, m), 2.34(2H, t), 2.59(2H, t), 2.74(2H, q), 3.
47(2H, t), 3.67(3H, s), 5.33(2H, brs), 6.05(1H, t), 6.78(1H, d), 7.00(1H
, dd), 7.09(1H, d), 7.29(1H, dd), 7.57(1H, dd), 8.52(1H, dd).
【０５１０】 工程２ 表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１
３３の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37-1.57(2H, m), 1.63-1.87(4H, m), 2.10-2.36(6H, m)
, 2.36-2.61(6H, m), 4.83(1H, brs), 5.24(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.72(1H,
d), 7.00(1H, dd), 7.12(1H, d), 7.35(2H, d), 7.41-7.48(3H, m), 7.73(1H, d
d), 8.49(1H, dd). MS m/z: 533(M+1)
【０５１１】 実施例４０４ １−[３−（７−ベンゾイルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオ
キセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロ
フェニル）ピペリジン−４−オール 表題化合物は、イソシアン酸フェニルを塩化ベンゾイルに換える以外は実施例
３９９の手順に従って調製した。 MS m/z: 630(M+1)
【０５１２】 実施例４０５ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキアジアゾール−３−イル）メ
チルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル]ピペリジン−４−オール ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（１．７ｇ）の溶液に、クロロ
ギ酸２−エチルへキシル（０．６２ｍｌ）を加え、この混合溶液を０℃にて１時
間攪拌した。この反応混合溶液にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を抽出
し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１
）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、キシレン（５０ｍｌ）
に溶解させた。この溶液を４時間かけて還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除
去した。残渣を、エタノールで再懸濁させ、表題化合物を得た（４９０ｍｌ）。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.41-2.52(2H, m)
, 2.70-2,89(6H, m), 4.90(2H, s), 5.19(2H, brs), 6.16(1H, t), 6.75-7.05(3
H, m), 7.37-7.48(5H, m), 7.75(1H, dd), 8.52(1H, dd). MS m/z: 561(M+1)
【０５１３】 実施例４０６ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，３−オキサジアゾール−３−イル）[
１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジ
ン−４−オール 表題化合物は、実施例４０７の生成物を実施例４０８の生成物に換える以外は
実施例４０５の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.58-1.63(2H, m), 1.87-1.96(2H, m), 2.40-2.51(2H, m)
, 2.63-2.85(6H, m), 5.14(2H, brs), 6.23(1H, t), 6.92(1H, d), 7.36-7.62(6
H, m), 7.77-7.81(2H, m), 8.54(1H, dd). MS m/z: 531(M+1)
【０５１４】 実施例４０７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミドイノメトキシ
−５，１１[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピ
ル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例４９の生成物に換える以外は実
施例３５５の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.27-2.51(8H, m)
, 4.37(2H, s), 4.83(1H, s), 5.20(1H, brs), 5.57(2H, brs), 6.17(1H, t), 6
.72-6.94(3H, m), 7.33-7.48(5H, m), 7.72(1H, dd), 8.49(1H, dd), 9.26(1H,
s). MS m/z: 535(M+1)
【０５１５】 実施例４０８ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミドイノ−５，１
１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロ
ピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例３６４の生成物に換える以外は
実施例３５５の手順に従って調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.73-1.81(2H, m), 2.28-2.51(8H, m)
, 4.83(1H, s), 5.79(2H, brs), 6.25(1H, t), 6.81(1H, d), 7.33-7.49(6H, m)
, 7.63-7.76(2H, m), 8.51(1H, dd), 9.48(1H, s). MS m/z: 505(M+1)
【０５１６】 実施例４０９ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オ
キソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキアジアゾール−４−イル）メチルオキシ [１
]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン
−４−オール ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、ピリ
ジン（０．２１ｍｌ）および塩化チオニル（０．１ｍｌ）を０℃にて加え、この
混合溶液を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合溶液に水、クロロホルムお
よび２−プロパノールを加えた。有機層を抽出、溶媒を減圧下で蒸留除去した。
残渣を、クロロホルム−メタノール（５：１）で溶出してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題化合物を得た（１７０ｍｇ）。 MS m/z: 581(M+1)
【０５１７】 実施例４１０ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−５−オキソ−
４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキ
セピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、チオ
カルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ）を加え、この混合溶液を室温にて３０
分間攪拌した。この反応混合溶液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を抽出
し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびボロント
リフルオリドジエチルエテラート（０．８ｍｌ）を加え、この混合溶液を室温に
て１時間攪拌した。この反応混合溶液にクロロホルム、２−プロパノールを加え
た。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、アセトンで再懸濁
させ、表題化合物を得た（１８０ｍｇ）。 MS m/z: 577(M+1)
【０５１８】 実施例４１１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ
カルボニルアセチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデ
ン）プロピル]ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の実施例３１５の生成物（２５０ｍｇ）の溶液に、Ｌ
ＤＡ（０．５１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ−ヘキサン溶液、３．０ｍｌ）を−７８℃に
て加え、この混合溶液を室温にて２０分間攪拌した。この反応混合溶液を再び−
７８℃まで冷却し、エチルクロロホルメート（７６μｌ）を加え、室温にて1時
間攪拌した。この混合溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去
した。残渣を、クロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出してシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、穂湯代化合物を得た（２８０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.26(3H, t), 1.67-1.85(2H, m), 1.93-2.13(2H, m), 2.28-
2.47(4H, m), 2.47-2.60(2H, m), 2.60-2.76(2H, m), 3.94(2H, s), 4.21(2H, q
), 5.60(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.88(1H, d), 7.29-7.34(3H, m), 7.43(2H, d
), 7.59(1H, d), 7.71(1H, dd), 7.97(1H, d), 8.53(1H, d). MS m/z: 561(M+1)
【０５１９】 実施例４１２ ４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピ
ペリジン−４−オール ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピルイデン）−５，１１−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン（２．５９
ｇ）の溶液に、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１
．０２ｇ）およびトリエチルアミン（８３５μＭ）を加えた。この溶液を室温に
て２３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで溶出し、真空下で
蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（８７：１０：３
酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）、０。９ｇ（３９％）の表題化
合物を得た。1 H-NMR (DMSO) d: 1.64-1.69 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.27-2.52 (8H, m)
, 4.81 (1H, s), 5.16 (2H, brs), 6.08 (1H, t), 6.62-6.71 (3H, m), 7.12 (2
H, t), 7.40-7.51 (3H, m), 7.72 (1H, dd), 8.48 (1H, dd), 9.09 (1H, s). ESI-MS m/z: 447 (M + 1).
【０５２０】 実施例４１３ ４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−カルボ
キシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピ
ペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例１６９の化合物を化合物４１２から誘導したトリフレー
トに換える以外は実施例１１８の手順に従って調製した。1 H-NMR (MeOD) d:1.78-1.85 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m),
3.06-3.35 (7H, m), 5.06-5.81 (2H, brs), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, d), 7.0
0-7.11 (2H, m), 7.37-7.56 (3H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d), 8.48
(1H, dd). MS m/z: 475
【０５２１】 実施例４１４ ４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジ
ン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、実施例４１３の化合物のメチルエステルから始めて、実施例２
７の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.57-2.14 (12H,m), 2.34-2.45 (4H,m), 2.50-2.61 (2H,m),
2.63-2.78 (2H,m), 5.22-5.43 (2H, brs), 6.14 (1H,t), 6.95-7.10 (2H,m), 7
.25-7.35 92H,m), 7.40-7.60 (4H,m), 8.50 (1H,dd). MS m/z: 489
【０５２２】 実施例４１５ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジエチル
カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）
プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ジメチルアミンをジエチルアミンに換える以外は実施例３１６
の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.18-1.30 (6H, m), 1.65 (2H, d), 1.80 (1H, s), 2.05 (2
H, dt), 2.30-2.45 (4H, m), 2.50 (2H, t), 2.60-2.70 (2H, m), 3.35-3.50 (4
H, m), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.10 (
1H, dd), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 563
【０５２３】 実施例４１６ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニル
スルホニルカルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．５１１ｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）を加え、この懸濁液を２０分間攪拌しながらアルゴン化で４０℃に熱した。イ
ソシアン酸フェニルスルホニル（１６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混
合溶液を１４時間攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより
除去し、未精製の生成物を得た。この固体物質を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回
、次いで２０ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で２回洗浄し、表題化合
物を得た（２７４ｍｇ）。 MS m/z:647
【０５２４】 実施例４１７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ
カルボニル−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５
−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．２１４ｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ
）を加え、この懸濁液を２０分間攪拌しながらアルゴン下で５０℃に熱した。イ
ソシアナトギ酸メチル（５６μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を１
４遺憾攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、未
精製生成物を得た。残渣を、メタノール勾配（０〜４％ＭｅＯＨ、１時間）にお
いてジクロロメタン／２．０Ｍアンモニアで溶出してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、表題化合物を得た（１０２ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.65 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.05 (2H, dt), 2.30-2
.45 (4H, m), 2.50 (2H, t), 2.60-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s), 5.30 (2H, br
s), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.23-7.35
(3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.50 (1H, dd). MS m/z: 565
【０５２５】 実施例４１８ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３
−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾ
オキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−
オール 工程１ Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラート(R-ethyl nipecotate-L-tartrate
)（１．５３ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルにより遊離塩基化(
freebased)させた。有機層を蒸発させ、結果生じたアミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）
中に再溶解させ、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）で処理した。結果生
じた溶液を室温にて２３時間攪拌し、真空下で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ
）中に再溶解させた。この溶液をヨウ化メチル（０．３４７ｍＬ）で処理し、室
温にて１８時間攪拌した。
【０５２６】 工程２ 実施例４４の化合物（０．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化
ナトリウム（０．０３６ｇ）で処理し、室温にて１時間攪拌した。結果生じたア
ニオンを工程１で調製したイミダゾール塩に加え、この溶液を１８時間かけて還
流まで熱した。未精製物質を次いでシリカゲル上にのせ、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルア
ミン）、０．２７８ｇ（６４％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO) d: 1.11-1.21 (3H, m), 1.45-2.0 (8H, m), 2.15-2.40 (6H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.95-4.15 (3H, m), 5.31 (2H, brs), 6.1
4 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.42
-7.47 (3H, m), 7.72 (1H, dd), 8.50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 646 (M + 1).
【０５２７】 実施例４１９ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３
−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾ
オキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−
オール 実施例４１８の化合物（０．１９５ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、水
酸化リチウム水溶液（０．００８４ｇ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。
結果生じた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水−アセトニトリル、０．１％蟻酸で
溶出して、逆相固体相抽出カラムを用いたクロマトグラフィーにて精製し、０．
１５３ｇ（７７％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO) d: 1.55-2.25 (8H, m), 2.30-2.80 (10H, m), 3.22 (1H, m), 4.
15-4.35 (2H, m), 5.41 (2H, brs), 6.35 (1H, t), 6.98 (1H, d), 7.13 (1H, d
d), 7.25 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.64 (3H, m), 7.90 (1H, dd), 8.50 (1H, s
), 8.70 (1H, dd). ESI-MS m/z: 618 (M + 1).
【０５２８】 実施例４２０ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−エ
トキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキ
セピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オー
ル 表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラートをエチルイソニペ
コタートに換える以外は実施例４１８の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.25 (3H, t), 1.60-1.80 (4H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.
25-2.65 (10H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 5.30 (2H, brs),
6.15 (1H, t), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40 (
2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.45 (1H, dd). MS m/z: 647
【０５２９】 実施例４２１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−カ
ルボキシ−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２
，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４２０の化合物（９１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
の溶液を、水酸化リチウム（５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の０．４Ｍ溶液で処理し、３
時間攪拌した。５ｍＬの０．４ＮのＨＣｌを加えた後、溶媒を減圧下で除去し、
未精製生成物を得た。残渣をジクロロメタン：メタノール勾配（０〜５０％ Ｍ
ｅＯＨ、１時間）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題
化合物を得た（４８ｍｇ）。1 H-NMR (MeOD) d: 1.60-1.65 (2H, m) 2.10-2.70 (10H, m), 5.30 (2H, brs), 6
.15 (1H, t), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.50 (6H, m), 7.62 (1H, dd), 8.48 (
1H, dd). MS m/z:619
【０５３０】 実施例４２２ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｓ−３
−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾ
オキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−
オール 表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タルトラートをエチル（Ｓ）−
ニペコタート−Ｄ−タルトラートに換える以外は実施例４２８の手順に従って調
製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.25 (3H, t), 1.30-1.70 (5H, m), 1.94-2.05 (3H, m), 2.
25-2.65 (11H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 5.30 (2H, brs),
6.15 (1H, t), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40 (
2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.45 (1H, dd). MS m/z: 647
【０５３１】 実施例４２３ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ
カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プ
ロピル]ピペリジン−４−オール 実施例１６９の化合物（０．１６６ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸
パラジウム（II）（０．００７ｇ）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロ
パン（０．０１２ｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびエタノール（１
ｍＬ）で処理し、ＣＯバルーン下で６０℃にて１８時間攪拌した。結果生じた溶
液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製した（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエ
チルアミン）。残渣を、水−アセトニトリル、０．１％蟻酸で溶出して逆相固体
相抽出カラムでのクロマトグラフィーにてさらに精製し、０．１１４ｇ（７３％
）の表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO) d: 1.28 (3H, t), 1.40-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.2
0-2.60 (6H, m), 3.22 (2H, m), 4.28 (2H, q), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.21 (1
H, t), 6.92 (1H, d), 7.40-7.80 (8H, m), 8.50 (1H, d). ESI-MS m/z: 519 (M + 1).
【０５３２】 実施例４２４ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（エトキ
シカルボニル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリ
ジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール エタノールをグリオキシル酸エチルに換える以外は実施例４２３の手順に従い
、０．０４１ｇ（２６％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO) d: 1.10-1.30 (3H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.85 (2H, m)
, 2.20-2.60 (6H, m), 3.32 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.87 (2H, s), 5.00
-5.60 (2H, brs), 6.21 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.2-7.90 (8H, m), 8.50 (1H,
d). ESI-MS m/z: 577 (M + 1).
【０５３３】 実施例４２５ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロヘ
キシルオキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−
イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール エタノールをシクロヘキサノールに換える以外は実施例４２３の手順に従って
、０．０５０ｇ（３２％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (MeOD) d: 1.30-2.20 (14H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.95-3.32 (6H, m
), 5.00 (1H, m), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.28 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.40-7
.55 (8H, m), 7.95 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.50 (2H, m). ESI-MS m/z: 573 (M + 1).
【０５３４】 実施例４２６ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プ
ロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イ
リデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１１８の化合物（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９１ｍｇ）、次いでヨウ化プロピル（２４μＬ
、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１４時間かけて５５℃まで熱し
た。この混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、次
いで塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去
し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ、１時間）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（１０３ｍｇ
）。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.06 (3H, t), 1.50-2.10 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.
31-2.75 (10H, m), 4.28 (2H, t), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3
H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1
H, dd). MS m/z: 533
【０５３５】 実施例４２７ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ブ
トキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリ
デン）プロピル]ピペリジン−４−オール エタノールをｎ−ブタノールに換える以外は実施例４２３の手順に従い、０．
０６５ｇ（４５％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (MeOD) d: 0.85-0.91 (3H, m), 1.25-1.45 (2H, m),1.55-1.70 (2H, m),
1.70-1.85 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 3.15-3.38 (6H,
m), 4.12-4.21 (2H, m), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.10 (1H, t), 6.76 (1H, d),
7.22-7.40 (3H, m), 7.71 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H,
s), 8.41 (1H, m). ESI-MS m/z: 547 (M + 1).
【０５３６】 実施例４２８ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−プ
ロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イ
リデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化プロピルを２−ブロモプロパンに換える以外は実施例４
２６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.30-2.10 (8H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.31-2.75 (10H,
m), 5.15-5.60 (2H, m), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3H, m), 7.
44 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.50 (1H, dd). MS m/z: 533
【０５３７】 実施例４２９ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロペ
ンチル−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５
−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化プロピルをホウ化シクロペンチルに換える以外は実施例
４２６の手順に従って調製した。1 H-NMR (MeOD) d: 1.23-1.33 (1H, m), 1.50-2.04 (10H, m), 2.27-2.41 (2H, m
), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30-3.62 (5H, m), 5.21-5.85 (3H, m), 6.15 (1H, t)
, 6.85 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.60-7.82 (2H, m), 8.04 (1H,
d), 8.61 (1H, dd). MS m/z: 559
【０５３８】 実施例４３０ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−モ
ルホリノエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，
３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化プロピルを塩化２−モルホリノエチルに換える以外は実
施例４２６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.70 (2H, m) 1.90-2.13 (2H, m), 2.30-2.80 (14 H,
m), 3.62-3.75 (4H, m), 4.41 (2H, t), 5.11-5.62 (2H, brs), 6.19 (1H, t),
6.83 (1H, d), 7.23-7.38 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H,
dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1H, dd). MS m/z: 604
【０５３９】 実施例４３１ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，２
−ジエチルアミノエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセ
ピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール 表題化合物は、ヨウ化プロピルを塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル
に換える以外は実施例４２６の手順に従って調製した。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.06 (6H, t), 1.62-1.71 (2H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 2.
30-2.75 (12H, m), 2.85 (2H, t), 4.38 (2H, t), 5.20-5.58 (2H, brs), 6.15
(1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7
.78 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1H, dd). MS m/z: 590
【０５４０】 実施例４３２ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−２
，２−ジメチルプロピノイル−オキシメチル）−オキシカルボニル− [１]ベン
ゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−
オール ピバル酸クロロメチルに換える以外は実施例４２６の手順に従い、０．３６ｇ
（７７％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) d: 1.18 (9H, s), 1.58-1.72 (2H, m), 1.85-2.85 (10H, m), 5
.00-5.60 (2H, brs), 5.94 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.22-7.42
(5H, m), 7.56 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.46
(1H, dd). ESI-MS m/z: 605 (M + 1).
【０５４１】 実施例４３３ ４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒ
ドロキシエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，
３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール エタノールをエチレングリコールに換える以外は実施例４２３の手順に従い、
０．０７２ｇ（４２％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (MeOD) d: 1.80-2.00 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m)
, 3.15-3.45 (5H, m), 3.75 (2H, dd), 4.24 (2H, dd), 5.00-5.60 (2H, brs),
6.10 (1H, t), 6.76 (1H, d), 7.18-7.42 (5H, m), 7.71 (2H, m), 7.99 (1H, m
), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, m). ESI-MS m/z: 535 (M + 1).
【０５４２】 実施例４〜７、９〜１１、１３〜１６、２０、８０〜８２、８４、８７〜８８、
９２〜１１０、１１２〜１１３、１１６、１１９、１２１、１２４〜１２７、１
２９、１３６〜１３７、１８９、１９３〜１９５、２０１、２０２、２０６〜２
１０、２１３〜２１４、２１６〜２１７、２３３、２３６、２３８〜２４１、２
４３〜２４７、２５０〜２５１、２５７〜２５９、２６４〜２６８、２７０〜２
７２、２７６〜２７８、２８２〜２８７、２９８〜３０４、３０５、３０７〜３
０９、３１３、３１５、３２７および３３７〜３４４は、図６および１１に示し
ており、図１〜５、７、８Ａ〜８Ｃ、９Ａ〜９Ｅ、１０Ａ〜１０ｄ、１２および
１３に記載した概略図および上記の手順により調製し得る。
【０５４３】 さらなる規定実験を用いることなく、当業者は、本明細書で記述した本発明の
特定の具体例との多くの等価物を認識することができ、または確かめることがで
きるであろう。そのような等価物は、以下の請求項に含まれることが意図されて
いる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式
図である。
【図２】 図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示
す模式図である。
【図３】 図３は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式
図である。
【図４】 図４は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式
図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／
または環ＢはＲ４０で置換される。
【図５】 図５は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式
図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／
または環Ｂは、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ ２ ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ ２２ または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０Ｒ４０で置換
される。
【図６Ａ−図６Ｚ】 図６Ａ−図６Ｚは、本発明の例示的な化合物の構造を
示す。
【図７】 図７は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示し、こ
こに、Ｚ中は構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂ
はＲ４０で置換される。
【図８Ａ】 図８Ａは、４-（４-クロロフェニル）-４-フルオロピペリジン
の調製を示す模式図である。
【図８Ｂ】 図８Ｂは、４-４-アジド-４-（４-クロロフェニル）ピペリジ
ンの調製を示す模式図である。
【図８Ｃ】 図８Ｃは、４-（４-クロロフェニル）-４-メチルピペリジンの
調製を示す模式図である。
【図９Ａ】 図９Ａは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に
よって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ１はアミンである
。
【図９Ｂ】 図９Ｂは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に
よって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ１はアルキルアミ
ンである。
【図９Ｃ】 図９Ｃは、２-（４-クロロフェニル）-１-（Ｎ-メチル）エチ
ルアミンの調製を示す模式図である。
【図９Ｄ】 図９Ｄは、３-（４-クロロフェニル）-３-クロロ-１-ヒドロキ
シプロパンの調製を示す模式図である。
【図９Ｅ】 図９Ｅは、３-（４-クロロフェニル）-１-Ｎ-メチルアミノプ
ロパンの調製を示す模式図である。
【図１０Ａ】 図１０Ａは、３-（４-クロロフェニル）-３-ヒドロキシ-３-
メチル-１-Ｎ-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。
【図１０Ｂ】 図１０Ｂは、１-（４-クロロベンゾイル）-１,３-プロピレ
ンジアミンの調製を示す模式図である。
【図１０Ｃ】 図１０Ｃは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（
ＩＸ）および（ＸＩ）によって表される化合物の調製についての３つの手法を示
す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａま
たは環Ｂは、Ｒ４０で置換される。図１０Ｃにおいて、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−
（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、ｕは１、ｔは０である。
【図１０Ｄ】 図１０Ｄは、４-（４-クロロフェニル）-４-ピリジンの調製
を示す模式図である。
【図１１Ａ−１１Ｔ】 図１１Ａ−１１Ｔは、本発明の例示的な化合物の構
造を示す。
【図１２】 図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す模式図である
。
【図１３】 図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す模式図である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 ４Ｃ０７２ 31/4545 31/4545 ４Ｃ０８６ 31/496 31/496 31/527 31/527 31/537 31/537 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 211/52 Ｃ０７Ｄ 211/52 401/06 401/06 401/14 401/14 405/06 405/06 409/06 409/06 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｚ １２１ １２１ 491/044 491/044 491/052 491/052 493/04 １１１ 493/04 １１１ 495/04 １０１ 495/04 １０１ １１６ １１６ 519/00 519/00 ３０１ ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 大島 悦男 千葉県流山市江戸川台西２−223 (72)発明者 曽根 大紀 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 小寺 治 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 ジェラルディーン・シー・ビー・ハリマン アメリカ合衆国02813ロードアイランド州 チャールズタウン、サウス・アーノルド・ ロード50番 (72)発明者 ケネス・ジー・カーソン アメリカ合衆国02494マサチューセッツ州 ニーダム、アルフレトン・ロード22番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB07 CC18 CC19 DD10 EE01 FF05 GG01 GG03 HH04 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF05 FF11 FF24 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC19 CC80 CC96 DD10 DD11 EE01 4C065 AA04 AA18 AA19 BB09 BB14 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK05 LL01 LL04 PP03 PP13 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC11 CC21 DD40 EE08 EE16 FF06 FF23 GG05 HH01 JJ01 JJ05 LL01 4C072 MM08 MM10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC32 BC50 BC73 CA01 CB11 CB22 CB26 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA68 ZA75 ZA89 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZB21 ZB33 ZC02 ZC35 ZC55

Claims (75)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｍは＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ １ Ｒ２−Ｏ−； Ｍを含有する環は置換または非置換； ｑ１は０ないし約３の整数のごとき整数； ｑ２は０ないし約１の整数； Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪族基、アミノア
    ルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂
    肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）−（置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４またはＲ １ はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の間の共有結合； Ｒ２は−ＯＨ、アシル基、置換アシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置換脂肪
    族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素環
    基、置換非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）または−Ｏ−
    （置換または非置換脂肪族基）； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪
    族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、
    非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基；または Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した
    原子と一緒になって置換または非置換非芳香族炭素環式または複素環式環を形成
    し； Ｚは： 【化２】 によって表され： Ｘ１は結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
    Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−
    、−ＣＨ２−ＮＲｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ ２ −、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−または−Ｃ
    Ｏ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＣＮ、ハロゲン、置換脂肪
    族基、アミノアルキル基−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−ＮＲ ３ Ｒ４またはＲ１はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の間の共
    有結合； Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６、置換アシル基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、
    置換ベンジル基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した原子と一緒になって置換または非置換非芳
    香族炭素環式または複素環を形成する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ｑ１およびｑ２は０、および化合物は構造式： 【化３】 によって表される請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｍは＞ ＣＲ１Ｒ２である請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 ｑ１は１およびｑ２は０、および化合物は構造式： 【化４】 によって表される請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｍは＞ ＣＲ１Ｒ２である請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 ｑ１は１およびｑ２は２、および化合物は構造式： 【化５】 によって表される請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＭはＮＲ２である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ｑ１は１およびｑ２は２、および化合物は構造式： 【化６】 によって表される請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｍは−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ１Ｒ２ −Ｏ−である請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２；および Ｒ１は置換脂肪族基またはアミノアルキル基である請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｍは＞ ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２；および Ｒ２は−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）である請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｚは構造式： 【化７】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−
    ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化８】 式中、Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、脂肪族基、置換脂
    肪族基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、
    Ｑ−（脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香
    族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族
    複素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−； Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数 によって表される請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ４０は−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１ Ｒ２２によって表される請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ｕは０およびｔは１ないし約３である請求項１５記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 ｕは１およびｔは０である請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ｕおよびｔは両方とも０である請求項１５記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ４０は−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５で
    置換された脂肪族基である請求項１４記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ４０は−Ｏ−（脂肪族基）または−Ｏ−（置換脂肪族基
    ）である請求項１４記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ４０は−ＣＯＯＨである請求項１４記載の方法。
  22. 【請求項２２】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化９】 式中、Ｒ４０は−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１ Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２ ；ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族
    複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    （置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）
    、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成する によって表される請求項１３記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｘ１が−ＣＨ２−Ｏ−である請求項１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 以下の構造式： 【化１０】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｍは＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ １ Ｒ２−Ｏ−； Ｍを含有する環は置換または非置換； Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪族基、アミノア
    ルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂
    肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）−（置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４またはＲ １ はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の間の共有結合； Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換アシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置
    換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族
    複素環基、置換非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）または
    −Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪
    族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、
    非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基；または Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した
    原子と一緒になって、置換または非置換非芳香族炭素環式または複素環を形成し
    ； Ｚは： 【化１１】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−または
    −ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  25. 【請求項２５】 Ｚは構造式： 【化１２】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−または
    −ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化１３】 式中、Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪
    族基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、Ｑ
    −（脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂
    肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−（
    Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（
    Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、 Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳
    香族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複
    素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）０−； Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数 によって表される請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化１４】 式中、Ｒ４０は−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２ １ Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２ ２ ；ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複
    素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（
    置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）、
    −Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成することができる によって表される請求項２５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 以下の構造式： 【化１５】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して−Ｈ、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して
    −Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アミノアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、芳香族基、
    置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素環基、置換非芳香族
    複素環基、または窒素原子および隣接炭素原子の間の共有結合； Ｒ３およびＲ４は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪族基、置換脂
    肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素
    環基または置換非芳香族複素環基； Ｚは： 【化１６】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基ま
    たは置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  29. 【請求項２９】 Ｒ５０は置換脂肪族基；および Ｒ５１は−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ５０は芳香族置換基を含む置換脂肪族基である請求項２
    ９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ｒ５０は４−クロロフェニル基で置換された脂肪族基であ
    る請求項２９記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ｚは構造式： 【化１７】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化１８】 式中、Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、脂肪族基、置換脂
    肪族基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、
    Ｑ−（脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香
    族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複
    素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−； Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数 によって表される請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化１９】 式中、Ｒ４０は−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２ １ Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２ ２ ；ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族
    複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    （置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）
    、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成する によって表される請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 以下の構造式： 【化２０】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化２１】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は 【化２２】 によって表される によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  36. 【請求項３６】 以下の構造式： 【化２３】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化２４】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は−ＣＯＯＨ によって表される によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  37. 【請求項３７】 以下の構造式： 【化２５】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化２６】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は 【化２７】 によって表される によって表される有効量の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、当該治
    療方法を対象に投与することを特徴とする、異常な白血球の補充および／または
    活性化と関連する疾患を治療する方法。
  38. 【請求項３８】 以下の構造式： 【化２８】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｍは＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ １ Ｒ２−Ｏ−； Ｍを含有する環は置換または非置換； Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪族基、アミノア
    ルキル基、−Ｏ−（脂肪族）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪
    族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
    ）−（置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換脂
    肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４またはＲ１ はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の間の共有結合； Ｒ２は−ＯＨ、アシル基、置換アシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置換脂肪
    族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素環
    基、置換非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）または−Ｏ−
    （置換または非置換脂肪族基）； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪
    族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、
    非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基；または Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した
    原子と一緒になって、置換または非置換非芳香族炭素環式または複素環を形成し
    ； Ｚは： 【化２９】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  39. 【請求項３９】 Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＣＮ、ハロゲン、置換 脂肪族基、アミノアルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、
    −ＮＲ３Ｒ４またはＲ１はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の
    間の共有結合； Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６、置換アシル基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、
    置換ベンジル基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した原子と一緒になって、置換または非置換非
    芳香族炭素環式または複素環を形成する請求項３８記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ｑ１およびｑ２は０、および化合物は構造式： 【化３０】 によって表される請求項３８記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｍは＞ＣＲ１Ｒ２である請求項４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 ｑ１は１およびｑ２は０、および化合物は構造式： 【化３１】 によって表される請求項３８記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｍは＞ＣＲ１Ｒ２である請求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 ｑ１は１およびｑ２は２、および化合物は構造式： 【化３２】 によって表される請求項３８記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｍは＞ＮＲ２である請求項４４記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 ｑ１は１およびｑ２は２、および化合物は構造式： 【化３３】 によって表される請求項３８記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｍは−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ１Ｒ２ −Ｏ−である請求項４６記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２；および Ｒ１は置換脂肪族基またはアミノアルキル基である請求項４６記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２；および Ｒ２は−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）である請求項４６記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｚは構造式： 【化３４】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換である請求項３８記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化３５】 式中、Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、脂肪族基、置換脂
    肪族基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、
    Ｑ−（脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−
    （Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香
    族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複
    素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
    、 Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数 によって表される請求項４８記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ４０は−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１ Ｒ２２によって表される請求項５１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 ｕは０およびｔは１ないし約３である請求項５２記載の化
    合物。
  54. 【請求項５４】 ｕは１およびｔは０である請求項５２記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 ｕおよびｔは両方とも０である請求項５２記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ４０は−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５で
    置換された脂肪族基である請求項５１記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｒ４０は−Ｏ−（脂肪族基）または−Ｏ−（置換脂肪族基
    ）請求項５１記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ４０は−ＣＯＯＨである請求項５１記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 環Ｂは環Ｃ中のＸ1に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化３６】 式中Ｒ４０は−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１ Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２ ；ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族
    複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    （置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）
    、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し得る によって表される請求項５０記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−である請求項３８記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 以下の構造式： 【化３７】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｍは＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲｌＲ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ １ Ｒ２−Ｏ−； Ｍを含有する環は置換または非置換； Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪族基、アミノア
    ルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂
    肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）−（置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換
    脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４またはＲ １ はＭの環原子およびＭを含有する環中の隣接炭素原子の間の共有結合； Ｒ２は−ＯＨ、アシル基、置換アシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置換脂肪
    族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素環
    基、置換非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換または非置換芳香族基）または−Ｏ−
    （置換または非置換脂肪族基）； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪
    族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、
    非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基；または Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した
    原子と一緒になって、置換または非置換非芳香族炭素環式または複素環を形成し
    ； Ｚは： 【化３８】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換。 によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  62. 【請求項６２】 Ｚは構造式： 【化３９】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される請求項６１記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化４０】 式中Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪族
    基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、Ｑ−
    （脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪
    族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−（Ｏ
    ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ
    ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（Ｃ
    Ｈ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香
    族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複
    素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−； Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数。 によって表される請求項６２記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化４１】 式中Ｒ４０ｉｓ−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１ Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２ｌＲ２２ ；ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族
    複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    （置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）
    、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し得る によって表される請求項６２記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 以下の構造式： 【化４２】 式中： ｎは１ないし約４の整数； Ｒ５０およびＲ５１は各々、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アミ
    ノアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベン
    ジル基、非芳香族複素環基、置換非芳香族複素環基、または窒素原子および隣接
    炭素原子の間の共有結合； Ｒ３およびＲ４は独立して−Ｈ、アシル基、置換アシル基、脂肪族基、置換脂
    肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換ベンジル基、非芳香族複素
    環基または置換非芳香族複素環基； Ｚは： 【化４３】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、また
    は−ＣＯ−ＮＲｃ−； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換。 によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  66. 【請求項６６】 ５０は置換脂肪族基；および Ｒ５１は−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である請求項６５記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ５０は芳香族置換基を含む置換脂肪族基である請求項６
    ６記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ５０は４−クロロフェニルで置換された脂肪族基である
    請求項６６記載の方法。
  69. 【請求項６９】 Ｚは構造式： 【化４４】 式中： Ｘ１は−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ
    Ｒｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎｒｃ−ＣＯ−、結合、−Ｏ−、または−ＣＯ−ＮＲｃ−
    ； Ｒｃは−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基
    または置換ベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは独立して置換または非置換 によって表される請求項６５記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化４５】 式中Ｒ４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、脂肪族基、置換脂肪
    族基、芳香族基、置換芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、Ｑ
    −（脂肪族基）、Ｑ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂
    肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置換芳香族基）、電子吸引性基、−（
    Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｎ２２または−（
    Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０； Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香
    族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複
    素環を形成し； Ｑは−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−； Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基または置換脂肪族基； ｕは０または１；および ｔは０ないし約３の整数 によって表される請求項６９記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 環Ｂは環Ｃ中のＸ１に結合した環Ｂの炭素原子に対してパ
    ラ置換し、およびＺは構造式： 【化４６】 式中Ｒ４０は−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ ２６ 、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；
    ここに Ｒ２１およびＲ２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置
    換芳香族基または非芳香族複素環基；または Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成し； Ｒ２６は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族
    複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換または非置換脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    （置換または非置換芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換脂肪族基）
    、−Ｓ（Ｏ）２−（置換または非置換芳香族基）；または Ｒ２６およびＲ２１はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または
    非置換非芳香族複素環を形成する によって表される請求項６９記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 以下の構造式： 【化４７】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化４８】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は 【化４９】 によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  73. 【請求項７３】 以下の構造式： 【化５０】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化５１】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は−ＣＯＯＨ によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  74. 【請求項７４】 以下の構造式： 【化５２】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化５３】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は 【化５４】 によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  75. 【請求項７５】 以下の構造式： 【化５５】 式中： ＭはＣＲ１Ｒ２； Ｒ１は−ＯＨ； Ｒ２は４−クロロフェニル； ｎは２； Ｚは： 【化５６】 Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−；および Ｒ４０は 【化５７】 によって表される によって表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
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