WO1986000618A1 - Composes cycliques condenses a 7 membres et leur procede de preparation - Google Patents

Description

明 霸 書

縮合 7貝珊化会物:^よびその製造法

技術分野

本 明は医薬として有用 新規縮会 7貝環化合物 よびその《造法 i 関する。 ァンジォテンシン変換酵素阻害作用を有する化会物は種々知られては るものの、 縮合 7員璣を基本骨格として有する化^は 3—口プパ特 許公開第 7 2 3 5 2号公報 *C£載されたものしか知られて *

本発明者らはアンジォテンシン ！醇素 ¾害作用を し、高血圧症 心纖病 , »卒中 どの循瑗 系疾息治療？》として有用 ¾化合物を鋭意攆 索した結果、優れた作用を有する縮合 7負璩化合物の製造に成功し、本 発明を完成した。

明の開示

本発明は式

〔式中、 R¹ および R² はそれぞれ、 水素，ハロゲン ， ト リフ ォロメ チ ，低級ア キ または低級ア コキシを示すか、 雨者が速結してト リもしくはテトラメチレンを示し、 および^は "titぞれ、 水素，低 級ア キ またはァラ キ を、 R⁴ は水素または低級ア キ を、 S⁶ は少なくとも 1 «の , 0または Sを環構成原子として含む縮会または 非縮合複素!^ ¾を、 Aはア キレン鎖を、 _nは 1または 2を示す〕で 表わされる化 およびその壌、 ならび Kそれらの製造法を するも

ΟΜΡΙ のである ₀

上 ¾式（ I ) tC調し、 H¹ あるいは E² で示される ロゲンとしては たとえばフッ素， ¾素，臭素， 3ゥ素 ¾どがあげられ、 R¹ あるい ttR² で示される低級ア コキシ基としてはたとえばメ トキ ，エトキシ， ブ σポキシ， ィ yブロボキシ , プトキシ， イソブトキシ，《—プトキシ , ter -ブトキシ *どの炭素数 1〜 4程度のァ コキ ^基があげられる。 また、 R¹ よび S² は、 雨者が してア キレン樓を 成してもよ く、 トリメチレン ，テトラメチレンなどのア キレン橋があげられる， H¹ , R² , R³ , R⁴ ある は R⁵ で示される低級ア キ 基として はたとえばメチル， チ , ブロビ ， イソプ ビ ,プチ ， ィ、ノブ チ , « -ブチ ， ter -ブチ *どの炭素数 1〜4 §度のア キル基 があげられる。

R³ または ϋ^δ で示されるァラ キ 基としてはたとえばベンジ ， フエネチ , 3一フエニルブ ビル基, «ー チ ペンジ 基, —ェ チ ペンジル基， a一メチルフエネチ 基 ₃ β一メチ uフエネチル基， β -ェチ フエネチ 基 どの炭素数 7〜1 0程度のフエ-ル低級（ _ ア キ 基があげられる。

R⁶ で示される、 少 *くとも 1傾の W , 0または Sを環構成原子とし て含む縮会または非縮合複素 璲基としては、 4 * し 8貝環の飽和ま たは «分 ft和したヘテロ璣があげられ、 2 β 上のへテロ屎子を含むへ テ口環の場合 (Cは同種の原子または二種以上の原子が環構成原子として 共存して てもよく、 たとえばォキセタ- ，チエタ- ，ァゼチジ ，テトヲヒ ドロフ 9 ,テトラ t ドロチェ , ビロリ ジニ ,ォキ サ- ( 3 , 4 , 5 , 6—テトヲヒ ドロー 2 H—ビラ- ） ， チア- Λ ， ビぺリジル，才キセバ- ,チェバ- ,パーヒ ドロアゼビ-ル ,ォ 小 キソ力-ル，チォカ二 ,パーヒ ドロアゾ^-/ w , ジォキサュル， ジチ ァュ ， ビペラジニ ,乇 ホリ - ，バーヒ ドロチアジェル，才キサ チア二 ，パーヒドロジァゼビュ ,才キサチェパ- /1 ,ジ才キセパ- ， ジチェパエル，パーヒド口才キサゼビュ ,パーヒ ドロチアゼビ- ,パー tドロォキサゾシ二 ，パーヒ ドロチアゾ ^ニ ,才キサチ才 力二 ，パーヒドロジァゾ -/V , ジチォカニ ， ジォキソカニ ,ク σマ - , イソクロマニ ， 3 ， 4ージヒ ドロー 2 Η— 1一チアナフチ ， 3 , 4ージヒドロー 1 H— 2—チアナフチ ， 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ¾：ドロキノリ ， 1 ， 2 ， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ， 2 , 3—ジヒドロペンゾフリ ， 1 , 3—ジヒド イソペンゾフリ ， 2 , 3ージヒ ドロペンゾ〔 "b〕チェ- , 1 , 3—ジヒドロベンゾ〔 c 〕 チェ-ル ， イ ンドリエ ， イソイ ンドリ ュル ， 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ヒ ドロ ー 1 ( 1 H )—ペンゾァゼビュル， 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ド ロー 3 ( 1 H )—ベンゾァゼビュル， 2 ^ 3 ^ 4 , 5ーテトラヒドロー 2 C 1 H ) 一ペンゾァゼビュ ， 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒ ドロー 1一 ペンゾォキセビュル， 1 , 3 , 4 ， 5—テトヲヒ ドロー 2—ペンゾォキ セビエ w , 1 , 2 ， 4 , 5ーテトヲヒ ドロー 3—ペンゾ才キセピ ·=· , 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1一べンゾチェビュル , 1 , 3 , 4 , 5—テトラ tドロー 2—べンゾチェビュル， 1 , 2 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 3—ペンゾチェビュ , 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 4一ペンゾジォ キシュ , 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 4一ジチアナフチ , 1 , 2 , 3 ， ーテトヲヒドロキノキサリ - ， 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4一 ペンゾ才キサジ -ル， 3 ， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 ， 一ペンゾチアジ -ル， 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 4一べンゾォキサチュ ， 3 ， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾヅ才キセパ- ， 2 , 3—ジヒ ドロー - 1 , 一べンゾジォキセビュ ， 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 5 -ペンゾジァゼビュ , 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H - 1 , 一ペンゾヅァゼビュ^ , 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5一 ペンゾジチェビ- , 2 , 3—ジヒドロー 5 H— 1 , 一ペンゾジチェ ビ-ル ,パー t ドロインド 9 ，パー ドロイソインドリル，パー ¾· ド 口キノリ ，パーヒ ドロイソキノリ ，パーヒ ドロー 1一チアナフチ

，パーヒ ドロー 2—チアナフチ ¾どの草環式または二環式の 素脂環 基があげられる。

該纖合または非縮会複素脂璣基は置裏可 tlg ¾位置にたとえば低殺（ Ci 一 ₄ )アルキ 基（ 、 メチル， ェチ , ブ ビ ，ブチ ）才キソ ，

C l一 5ア カノィ （ 、 ァセチ ， ブロビ才 -ル ) ，ベンゾィ ，フ ェュ 一低袋（ ¾一 4 )ア コキ ^力ルポ- （例、 ペンジ^ォキ 力 ルポ- 1 ) ,低級 C Ci - 4 )アルコキシカ ボ-ル（例、 ter—ブトキ シガ ポュ ） ¾どのァシ 基 フエ- ナフチル ¾どのァリ ー 基 ， ベンジル， フエネチ , 一メチ フエネチ , β一メチルフエネチ ル どのフエ- 低級 ( Cl _ 4 )ア キ 基を置換分として有していて もよい。 該置換分としてのァリー 基またはフエ-ル低級ア キ 基の

7ェ 基はさらにフッ素， ¾素，臭素 どのハロゲン、 メトキシ，ェ トキシ， プロボキ^ ,ブトキシ どの低毂（ C_{1 - 4} )ア コキシ、 メチ ，ェチル ,ブ ビ ， ブチ どの低級 ( 一 ₄ )ア キ で置換さ れて てもよい。かかる置挟された縮会または非縮会複素脂環基として はたとえば、 1一フエ- ビぺリジ ， 1一ペンジ ビペリジ ， 一 フエュルビペリジル , 一ペンジ ビペリジ , 1—ァセチ ビペリジ ル , 1一ペンゾィ ビぺリジル， 一フエ二 ビぺラジュ； V , 4ーァセ チ ビペラジ-ル， 一ペンゾィルビペラジ- ， 1一才キソィソイ ン ドリ二ル， 1 , 3 ージォキソィソインドリ - ， 1 , 2 , 3 , 4—テト ラ t ドロー 1 一才キソイソキノ リル， 1 ， 2 , 3 , 4 ーテトラヒ ドロー 3一ォキソイソキノ リル 4どの基があげられる。

Aで示されるア キレン鎖としてはたとえば直鎖状もしくは分枝状の 炭素数 1〜1 6程度のア キレン鎖があげられ、 たとえばメチレン， ェ チレン ， ト リメチレン ,テトラメチレン _s ペンタメチレン ，へキサメチ レン ,へブタメチレン， ォクタメチレン， ノナメチレン，デカメチレン , ゥンデカメチレン， ドデカメチレン， トリデカメチレン ， テトラデカ メチレン , ペンタデカメチレン ,へキサデカメチレン , プロビレン ，ェ チ メチレン , 4一ブ ビルへキサメチレン , 3 , 3 —ジメチルへキサ メチレン ， 5 , 5 —ジェチ へキサメチレン , 3， 5—ジメチルノナ Λ チレンなどの 2優基があげられる。 該ア キレン鎖は鎮内に不錯和結合 (例、 2重結合， 3重結合）を有していてもよい。

Cn¾n で示される 2優基は nの镓によ 、 メチレン ， エチレンまた はェチリデンを彩成する。

本発明化合物を具体的 K開示すると、たとえば表 Αに示す化合物 ど があげられる ·

表 A

差換え OMPI 一

差換 .

8 οl〕d df/ ε9δο/ -

00

一 S—

差換え 89Ϊ9/8 -一l:cif/>0t*d C9c0/

df/l:s o/一

00

— U—

本発明化^ * ( I )は分子内に不斉炭素を有するが， ： R ¾置， S配置 の ずれも本 ¾明 * 包含されるものである。 *かでも、 £号（ * 1 )の 炭素厘子の絶対 E置が R , £号（ * 2 )の炭素屎子の絶対 置が Sであ る化^が好まし 。

itMs ( I )の ¾としては、 たとえば： *蒙 ¾，臭化水素酸 ¾，

,珀酸壤，燒酸 どの無橡酸埴、 たとえば ,酒 ，クェン 蒙壤， フマー 酸 ,マレイン酸: ¾ , ト エンス ホン費 ¾ ,メタンス ホン錶¾などの有楼酸壎、 たとえばナト リウム塽， カリウム壌，カ シゥム壌，ア ミ-ゥム¾¾どの金属 ¾、 たとえばトリヱチ アミン¾ ,グァ-ジン , ァン¾ユウム壌 , ヒドラジン壌， キューネ , シンコ

-ン¾¾どの樓基との塩などの us学的 κ:許容されうる壌があげられる。 本発明化合物 ( I )はたとえば式

〔式中、 各 ¾号は前記と同意義〕で表わされる化合物を脱水閉璣反応 κ: 付すことによ] >製造することができる。 該股水閉瑷反 としてはたとえ ば通常のぺプチドにおけるァミド結合形 応によつて行 *うことがで きる。 す¾わちジ クロへキシ カ ポジイミ ド， , 1Ϊ,—力/ Vポ- ジィミダゾ一 ， ジフエ- リン酸アジド， ^ァノ リ ン酸ジェチ ¾ど のペプチド形成試薬を单独で用いるか、 もしくは、通常の無核酸（例、 塩化水素， ， 酸，臭^素）を加えて化会物（ I )のアミノ基を ブロ トン化し、次 で、 たとえば 2 ， 4 , 5— トリクロ口フエノー/w， ペンタクロロフエノール，ベンタフ 才ロフエノー , 2—エトロフエ ノー または 4一-トロフエノール *どのフエノー 類または If ーヒド ロキ スク ^ンイミ ド， 1一 tドロキ ^ぺンズトリァゾー ， irーヒ ド ロキ yビベリジン ¾どの] ίーヒ ドロキシ化^ をジシク口へキ^ カ ボジイミド *どの敏媒の存在下に縮合させ、话性 ¾エステル体 t 変換し た後、璣化させるとと iCよって行 4う 2：とができる。 叆 は、 化合 物（ Ϊ )をそのままあるいは化会物ぐ I )の活性化されたエステルに変 换する ずれの場合も、好ましくは有櫬 基，たとえば四級ァンモユウ ム¾または三後ァミ ン類（例、 ト リェチ ァミ ン ， H—メチ ビペリジ ン）の添加 :よって促遍させることができる。 SJSfi度は通常- 2 0〜 + 5 0 でぁ 、 好ましくは室置付近であ 、通常用 る »媒としては たとえばジォキサン，テト， ドロフラン，ァセト-トリ ₉ ビリジン , N , 1ί—ジメチ ホ ムァミド， Η , »—ジメチ ァセ トアミ ド， ジ メチ ス ホキシド， irーメチ ピロリ ドン クロロホ ム , ィ匕メチ レン *どがあげられ、 単独もしくは混会 ¾ ^として用いてもよい。

また本 明化合物 ( I )は とえば式 (夏） -

Cn¾ n-C00R°

〔式中、 各 ¾号は前 £と同意義〕で表わされる化^に式

R⁶ -A-CH-C00R³

I ( ΒΓ )

¥^a

〔式中、 TT^aはハロゲンまたは式 R^aS0₃ - 0 - （式中、 R^aは低級ア キ ， ト リフ ォロメチ ， フエ-ルまたは p -トリ を示す）で表わさ れる基を示し、 他の ε号は前記と同意義〕で表わされる化合物を反応さ せることによつても製造することができる。 J¾sは通常、 水その他の有 纖（例、 ァセ ト-トリル， ジメチ ホ ムアミ ド， ジメチ ス ホ

+ 差換え 一 1,—

キシド ，テト，ヒ ドロフラン ，ベンゼン ， トルエン）の举独または混会 溶媒中、 - 2 0〜十 1 5 0 S度の濠度範囲に保つ とによって逸行さ せるととができる。 の 速度 の目的でたとえば炭酸力リウ ム ，水 1H匕ナト リ ウム ，炭蒙水素ナト 9 クム，ビ ジン， ト リエチ ァ ミン *どの： *基を反応系中 i 共存させることもできる。

また本発明化合物（ I )はたとえば式 ( V )

〔式中、 各 £号は前記と同意義〕で表わされる化^と式

¥^b-CnH₂n-C00R⁵ ( W )

〔式中、 lT ^bはハロゲンまたは式 R^b S0₂ - 0- (式中、 R^¾ は低級ア キ ， トリフルォロメチル， フエ- または p—トリ を示す）で表わ される基を承し、他の ¾号は前 £と同意義〕で表わされる化合物を反応 させることによつても することができる。 反応は水その他の有換溶 媒（例、 ァセ トュト リ ， ジメチ ホ ムアミ ド ， ジメチ ス ホキシ ド，テトラヒ ドロフラン ，ベンゼン ， ト エン）の单独または混会 中、 一 2 0〜十 1 5 0て程度の湿度範囲に保つことによって進行させる ことができる。 この K、 たとえば炭蒙カリ ゥム，水酸化ナト リ ウム ，水 素化ナトリゥムなどの壌基を ^系に共存させることができる。

式（ I )中、 Η⁴ が水素である化合物はたとえば式

〔式中、 各 号は前記と同意義〕で表わされる化会物と式

鎗 _s3 -o-c-C-A-R⁶

I! II C W )

0 0

〔式中、 各 £号は前記と同意義〕で表わされる化合物を遷元的条件下に 縮会 させることにようて製造する とができる。

該還元的条件としては とえば白金、 パラジタム、 -ジゥム どの金 羼やそれらと任意の担体との混 ^を勉媒とする接触還元 . とえば水 素化リチタムア ミニウム，水素化ホウ素リチウム ， ^ァノ水素化ホウ 素リチウム，水素化ホウ素ナト リウム ， ァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム などの金馬水素化合物 κ:よる還元、 金羼ナトリウム ，金属マグネ ゥム , どとアルコー 類 J よる運元、鉄，董 どの金属と： ¾酸， Μί ど の蒙 よる還元、電解還元、 還元酵素 t よる還元などの ¾δ条件をあげ ることができる。 上 £®δは通常水または有棰溶媒（例、 メタノール， ェタノー ， ェチルエーテ ， ジ才キサン， メチレンクロ リ ド， クロ ホ ム ， ペンゼン トルェン，酢酸，ジメチ ホルムァミド， ジメチ ァセ トアミド）の存在下に行われ、反応湿度は邐元手段によつて異 る が一被には一 2 0 〜 + 1 0 0て程度が好まし 。 本反応は常圧で充分 目的を達成することができるが、都合によって加圧ある は滅圧下に反 応を行まってもよい。

また、式（ I )中、 R⁴ が水素である化合物はたとえば式

w、

〔式中、 Zは加水分解ある は接镞邇元によつて脱離しうる保護基を示 し、他の £号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物を加水分解ある 一 IS— i は接錶邋元 ^iSic ^ことによって製造することもできる。 （な）に

いて zで示される加水分解によつて K赠し得る保護基としてはあらゆる 種類のァ 基ゃトリチ 基が用 られるが、 と わけべンジ ォキシ カ ボエル , tert—ブトキシカルポ- ， トリフ ォ アセチ ， ト リ δ チ どが比較的緩和 ¾反応条件下での反応の場合有利である。 ζで示 される接敏還无 よ ,て JK離し得る保護基としてはたとえばベンジ ， ジフエ-ルメチ ，ベンジ オキ^力 - どがあげられる。 本方 法 ic* ^る加水分解 ^は水またはたとえばメタノー ， エタノー ， ジォキサン， ビリジン，酢蒙，アセ ト ン， ¾化メチレン どの有機 ¾H0 あるいはそれらの «会溶媒中で行なわれ、反応速度保違のため酸 (

埴 i i素，臭 素，沃化水素，フッ化水素， ¾綾，メタンス ホン酸 , p - トルエンス ホン酸， ト リフルォロ酢酸）ある は ¾基（例、 水 酸化ナト リウム ，水酸化力リウム ，炭酸力リウム ，炭酸水素ナトリクム ，齚酸ナトリウム ， トリエチ ァミン）を添加して行 ¾うこともできる。s 上記反応は通常 - 2 0〜+ 1 5 0 程度の範囲で行 *われる。 また本方 法に i^tる接敫還元反応は水またはたとえばメタノ - ， エタノ -ル， ジォキサン，テトヲヒドロフラン *どの有機溶媒ある ばそれらの混合 中、 たとえば白金，パラジウム -炭素 ¾どの適当 ¾敫媒の存在下 行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 ^Z«¾度までの圧力下、 常湿 ¾0 いし + 1 5 0 の温度で行われるが、 一《に常濠常圧で充分反応は遒行 する。

また、 式（ I )中、 R* が水素である化^はたとえば式 5

差換え ( X )

Ca¾ n-C00R⁶

〔式中、 各 £号は前記と同意義。 〕で表わされる化会物に て、 シァ ノ基を加 分解することによつても製造することができる。

JJB加溶媒分解反おは水またはたとえばメタノ - ， ヱタノール， ジ ォキサン ， ビリ ジン，酔験， アセ トン ， ¾化メチレン ¾どの有橡 ¾¾¾あ るいはそれらの混合溶媒中で行 4われ、 反) δ速度保進のため酸（例、 ¾ 化水素，臭化水素，沃化水素， フッ^素， «S ，メタンス ホン酸， p—ト エンス ホン酸， トリフ ォロ ，酸性樹脂）ある は 蕞

(例、 水藪化ナト リ ウム，水酸化カリ ウム，炭酸力リウム，炭酸水素ナ トリウム，繭酸ナト リウム ， ト リェチ ァミ ン）を添加して行 うとと もできる 反応は通常- 2 0〜十 1 5 0で程度の轆囲で行まわれる β 本発明化^ ί ( I )に て、 基 Αと結合する基:^ 中の原子が窒素 原子である場合にはたとえば式

( ¾、

〔式中、 各 ¾号は前記と同意義〕で表わされる化 と式

〔式中、 Xは璨構成原子団を示し、 ま - < ^:>Χ として基 Η⁶ を示す〕 で表わされる化会物を還元的条件下に縮合^させることによ ても製 / — IT—

造することができる。

該邇元的条件としてはたとえば白金、 パラジウム、 ジウム ¾どの金 爲や らと任意の担体との混合物を敏媒とする接敏邐元、 たとえば水 素化リチウムア ミニウム，水素化ホウ素リチウム ， シァノ水素化ホウ 素リチウム ，水素化ホウ素ナト リ ウム ， ァノ水素化ホウ素ナトリ ウム どの金脣水素化 4 Cよる運元、 金覊ナト リ ウム ，金属マグネシウム *どとア コー 類 itよる還元、 鉄， どの金羼と 酸，酔酸 ¾ど の酸 i よる還元、 «解還元、 遣元酵素 t よる還元まどの反応条件をあげ ることができる， 上 は通常水または有機 (例、 メタノ -ル ， エタノ 垂 , ェチ エーテ/ W , ヅ才キサン , メチレンクロリ ド , グ 口 ホ ム ， ベンゼン ， ト エン ,醇酸 , ジメチ ホルムァミ ド , ジメチ ァセ トアミド）の存在下に行われ、 反応重度は還元手段によつて異 る が一! ¾には - 2 0て〜 + 1 0 0 程度が好ましい。 本反応は常圧で充分 目的を達成することができるが、都合によって加圧あるいは滅圧下に反 応を行なってもよい。

また、 本発明化合物（ I )にお て、 基 Aと結会する基 中の原子 が窒素原子である場合にはたとえば化合物（ I )と式 （X夏） 〔式中、 W^c はハロゲンまたは式 R^c S0₂ -0 - （式中、 R^c は低級ア キ ， ト リフルォロメチ ， フエ- または p - ト リ を示す）で表わ される基を示し、 ？は瑷構成原子団を示し、式 -: ΐ Υ として基 R^e を 示す〕で表わされる化合物を反 させることによつて製造することがで 反応は適当 溶媒ある は混合溶媒中而者を一 2 0〜十 1 5 0 程度

ΟΜΡΙ の温度範囲に保つことによって邈行する。 この 、 反応速度保進の目的

で股蒙剤としてたとえば炭酸カリ ウム ，水酸化ナト リ ウム ，炭酸水素ナ ト リウム， ビリ ジン， トリェチ ァミ ン¾どの壌基を反応系中に共存さ せることもできる。

式（ I )中、 H³ が水素ある は Zおよび E^S が水素である化会物は、 式（ I )中、 E³ が低級ア キ あるいは Z よび H⁵ が低級ア キ

である化合物を加水分解反応または晚戴^に付すことによつ m

ることができ、 また、 式（ I )中、 I？がペンジ ある は zおよび R^s がペンジ である化 を接 »還元反応 ことによつても製造する

とができる。 本方法における加水分解ある は κ離反応は水またはた ばメタノー ，ェタノール， 醸ェチ ， クロ口ホ ム ，テトラヒ ドロ： ラン ， ジォキサン， ビリ ジン ，酢酸，アセ ト ン ， ¾化メチレンな

どの有機溶媒あるいはそれらの混会溶媒中で行なわれ、酸（例、 化水 素，臭化水素，フツイ fc*素，沃化水素， « , メタンス ホン酸， P - ト エンス ホン黢， トリフ ォロ酢酸）ある は塩基（例、 水陵化ナ ト リ ウム ，水漦化カリ ウム ，炭酸カリ ウム ，炭酸水素ナト リ ウム ，炭酸

ナト リ ウム ，酢酸ナト リ ウム ）を添加して行 ¾うこともできる。 上記反 応は通常一 2 0〜十 1 5 0 程度の範囲で行 われる。 また本方法にお ける g§ 還元反 は水またはたとえばメタノール，ェタノール，酢酸ヱ チル， ジォキサン ，テトヲヒ ドロフヲンまどの有 «溶媒あるいはそれら _ の混合 中、 i とえばパラジウム一炭素るどの適当 敫媒の存在下に 行われる。 本反応は常圧または 1 5 O iv Ot² 程度までの圧力下、 常温

¾いし + 1 5 0 の S度で行われる。

式（ I )中、 が低級アルキ もしくはァラルキ ある は およ び E⁵ が低級ア キ もしくはァラルキ である化会物は、 式（ I )中、 O PI R³ が水素あるいは Zおよび R⁵ が水素である化合物を式

R³， - OH ( W ) または式

H⁵' - OH ( XV ) 〔式中 'および H⁵'は低級ア キ もしくはァラ キ を示す〕で表 わされる化^と縮合 SJSさせることによって製造することができる。 該縮合^条件としてはたとえば縮合試薬（例、 ジ クロへキシ カ ポジィミ ド， カ^ポュ ジィミダゾー , シァノリ ン酸ジェチ ， ジフ ヱ- リン酸アジド）などを用 る反応条件、 または酸餞鏃（例、 鏖化 水素，臭 t*素， p—トルエンス ホン酸）を用 る反 条件などをあ げることができる。 反 は適当 *溶媒もしくは混合溶媒中、 ある は無 溶媒下で - 2 0〜十 1 5 0で程度の fi度範囲で進行する _β

式（ I )中、 Η³ が低級アルキルもしくはァラ キルあるいは/およ び が低級ア キ もしくはァラ キ である化合物は、 式（ I )中、 が水素ある はノおよび R⁵ が水素である化合物を式

" - r^d ( XVI ) または式

R⁵" - W i ( ¾ϊ )

〔式中、 R³" よび R⁵"は低級ア キ またはァヲルキ を示し、 ^ はハロゲンまたは式 R^dS 02 - 0 - （式中、 R^d は低級ア キ ， トリフ 才ロメチ ， フエ-ルま は p -トリルを示す）で表わされる基を示 す〕で表わされる化合物と反 させることによつても製造することがで きる。 反 は適当な溶媒中 - 2 0〜+ 1 5 0 程度の fi度範囲で、 塩基（例、 炭漦カリウム ，炭酸ナトリ ウム ，炭酸水素ナト リウム ，炭酸 水素力リウム）の存在下に進行する。 "、 ( _ΟΜΡΙ 本 明化^ ί ( I ) iCお て、 基 R⁶ 中 Κ無置換ィミノ基を有する場 合には、 式（ I )中の基 R^e 中にベンジ イミノ基またはァシ イミノ 基を有する化合物を接餘還元反応， »鎵反応ある は加^分解反応

と i ょゥて裊造することができる。

本方法に: ^る^ *還元反応は水またはたとえばメタノー ，酢酸ェ チ ，エタノー^ , ジォキサン，テトラヒ ドロフラン *どの有接 ¾R紫あ るいはそれらの混合溶媒中、 たとえばパラジウム一炭素 どの適当な敏 媒の存在下 J 行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 程度までの 圧力下、 常通 ¾ し + 1 5 0での湿度で行われる。

また本方法 K る加 ¾ ^解ある は K敲反応は水またはたとえば メタノ - ， ェタノール，酔酸ェチ ， クロロホ ム ， テトラ ドロ 7 ラン，ジォキサン ，ビリ ジン，酢酸， アセ ト ン ，埴化メチレン *どの有 機溶媒あるいはそれらの 合溶媒中で行なわれ、綾 (例、 ¾化水素，臭 化水素，フッ化水素，沃 素， 酸，メタンス ホン酸 ， p一ト ェ ンス ホン酸， ト リフルォロ酢藜）あるいは ¾基（例、 水 ϋ化ナトリウ ム，水酸化力リ ウム ，炭酸カリ ウム ，炭蒙水素ナト リ ウム ，炭黢ナト リ ゥム，酢酸ナトリゥム）を添加して行るうこともできる。 上記 は通 常一 2 0〜十 1 5 0て程度の範囲で行 ¾われる。

式（ I )中の基 R⁶ 中に低級（ C i - ₄ )ア キ ， ァラ キ もしく はァシ で置換されたイミノ基を有する化合物は、 式（ I )中基 ϋ^β Κ 無置換ィミノ基を有する化^と式

ー ( XW )

〔式中、 S⁷ は低級ア キ ，ァラ/ wキ またはァシ を示し、 は ハロゲンまたは式 E^ S0₂ -0 - （式中、 H^e は低級ア キ ， ト リフ ォロメチ ， フエ- または P -トリ を示す）で表わされる基を示 « 差換え OMPI

J で表わされる化^を S)Sさせることによって得ることができる。 反 は適当 4溶媒中两者を一 2 0〜十 1 5 0 程度の温度範囲 保つことに よって進行する。 この頃、反応速度促遒の目的で Κ酸剤としてたとえば 炭黢カリゥム ，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリゥム，ビリジン， ト リエチ アミン どの ¾基を^系中 共存させることもできる。

また式（ I：)中の基 E⁶ 中 4C低級（ 一 アルキ もしくはァラ キ で置換されたイミノ基を有する化合物は、 式（ I )中の基 iC無 置換ィミノ基を有する化会物と低級（ C 1 - ₄)ア キ ア デヒ ドもし くはァヲ キ ア デヒドを還元的条件下 縮合させることによつても 得ることができる。

該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、 ロジウム どの金 羼やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接鲅還元、 たとえば水 素化リチウムア ミ-ゥム ，水素化ホウ素リチウム ， シァノ水素化ホウ 素リチウム ，水素化ホウ素ナト リ ウム ， シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム ¾どの金属水 化会物による違元、 金属ナト リウム ，金羼マグネシウム どとア コ -ル類による還元、 鉄，亜紛 どの金属と ¾酸，酵酸など の酸による遍元、 ¾解還元、 還元酵素による邐元 どの反応条件をあげ ることができる。 上記反 は通常水または有機溶媒（例、 メタノー ， エタノ ー , ェチ ェーテ , ジ才キサン ， メチレンクロ リ ド， クロ T3 ホ ム ,ベンゼン， ト ェン，酔酸 , ジメチ /1ホ ムァミ ド , ジメ千 ァセ トアミド）の存在下に行われ、 反お温度は還元手段によつて異¾る が一殺には - 2 0で〜 + 1 0 0て程度が好ましい。 本反応は常圧で充分 目的を^することができるが、都合によつて加圧ある は滅圧下に反 応を行るつてもよい。

式（ I )の基 Εβ 中にァシ イミノ基を有する化合物の場合には、 式 一 2ί_

( I ) 0¾ R⁶ 中に無置換イミノ基を有する化会物と式

( E⁷， ）₂ 0 ( XK ) 式中、 ： s⁷'はァシ を示す〕で表わされる化会物を^させることに よって製遣する ともできる。

は水または適当 ¾有捩溶媒、 あるいはそれらの混合 ¾ϋ中で雨者 を一 2 0〜+ 1 5 0て程度の S度範囲に保つことによつて進行する。 こ の 85、 速度^ iの目的で載蒙剤としてたとえば炭酸力リクム ，水酸 化ナト リ ウム ，炭酸水素ナト リウム ， ビリジン， ト リェチ アミ ン¾ど の 基を 系中に共存させるとともできる ₀ ·

式（ I )中、 R⁴ が低級ア キ である化^は式 ( I )中の基 R⁴ が水素である化^ ¾をァ キ 応に付すことによつても製造するこ とができる。

上 £ァ キ ^:応としては、 たとえぱ低級ア キ （ Ci一 ₄ )ア デヒドと還元条件下に反応させる還无ァ キ ィ お 還元条件として は、 たとえば白金、パラジウム、 ロジウム 4どの金羼やそれらと任意の 担体との混合物を触媒とする接鏃還元、 たとえば水素化リチウムア ミ ユウム，水素化ホウ素リチウム ， シァノ水素化ホウ素リチウム，水素化 ホウ素ナト リウム ， シァノ水素化ホウ素ナトリゥム ¾どの金属水素化合 物による還元、 金属ナト リ ウム ，金属マグネシウム *どとア コー 類 による邐元、鉄，亜沿 どの金羼と壤漦，酢酸 どの酸による還元、 電 解還元、滬元酵素による邐元るどの反応条件をあげることができる。 反 は通常水または有機溶媒（例、 メタノー ，ェタノ - ，ェチ エー テ ， ジ才キサン , メチレンクロ リ ド， クロ口ホ ム , ベンゼン , トル ェン，醉酸，ジメチ ホ ムアミ ド， ジメチ ァセ トアミ ド）の存在下 に行われ、反応温度は還亢手段によつて異¾るが一般には - 2 0で ~+

- 差換え — 28—

100 程度が好ましい。 本 SiSは常圧で充分目的を達成することがで きるが、都合によつて加圧ある は滅圧下 反応を行なつてもよい。〕， ある は式

R⁴ (XX ) 〔式中、 罾 f はハロゲンまたは式 S0₂ - 0 - （式中、 は低級ア キ ， トリフ ォロメチ ， フエュ または p—トリ を示す）で表わ される基を示し、 R⁴ は前 ¾と同意義〕で示される化^と させる ア キ fcSiS (反応条件としては、 適当 溶 Hもしぐは混会雜中、 雨者を - 20 ~+ 150で程度の fi度範囲 K保つ条件があげられる。 こ の 、反応速度促遍の目的で K酸翔としてたとえば炭蒙カリウム，水酸 化ナトリウム，炭酸水素ナトリウム ，ビリジン， ト エチ アミン¾ど の 基を反 系中 ic共存させることもできる。 ） *どがあげられる。 化合物 ( I )の壌は、 化合物 ( I )を製造する反応それ自体で得るこ ともできるが、必要 *応じ酸、 ア カリ、 ¾基を加えて化合物（ I )の ¾を製造することもできる。

かくして得られる本発明の目的化 I )は反応混合物から通常の 分離精製手段、 たとえば抽出，濃縮，中和，泸逷，再結晶，カラムクロ マトグラフィ- ,薄層クロマトグラフィ一 どの手段を用いることによ つて舉離することができる，

化合物 ( I )は少 くとも 4僵の立体異性体が存在し得る。 これら個 々の異性体 よびこれら漫合物の ずれも当然本発明の範囲に包含され るものであ 、 所望によ]?これらの異性体を偃別 製造することもでき る。 たとえば原料化合物（ I ) , (夏） ， （w ) , ( v ) ， （¾ ) ,

( κ) ， （χ )および（ I )のそれぞれ单一の異性体を用 て上 εの反 を行 ¾う とによ！)、 化合物（ I )の单一の光学異性体を得るととが 差換え I できるし、 また生成物が二種類は上の異性体混会物の場会 iCは れを通 常の分 法、 たとえば光学活性酸（锊， カンファース ホン酸，酒石 蒙，ジペンゾィ 酒 ¾¾¾ど）、 光学活性壎基（例、 シンコニン ， シン コュジン , キ^&_ネ , キ-ジン , aーメチ ペンジ ァミ ン ,デヒ ドロ アビヱチ ァミン *ど）との ¾を生成させる方法や、各種のクロマトグ ヲフィ- ,分别再結晶などの分離手段によって、 それぞれの異性体に分 離することもできる。

本発明化合物す ¾わち式 ( I )で示される縮合 7員瑗化合物 よびそ の ¾は、 動物と])わけ喀¾動物（ ^、 ヒト， ィヌ ， ネコ ， ゥサギ，モ モッ ト ，，ブト）に対してアンヅォテン ン変換酵素抻躕作用、 ブ，ジ キ-ン分解酵素（ キ -ナ -ゼ）抑制作用るどを示し、 たとえ

,高 圧に起因する心繊病， ¾卒中などの循環器系疾患の診断、 予防ま - たは治療翔として有用である。 本発明化合物は低毒性で径ロ投与でも吸 収がよく、 持練性にすぐれ、 かつ安定性にもすぐれて るので、 上 £の 医薬として用 る場合、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される 担体、 » 剤、 希釈剤と混合し、 粉末、 顆粒、鋅剤、 カブセ 剤、 注射 剤 どの医 mag物として s口的または非経口的に に投与すること ができる。 投与量は対象疾息の状態、 投与 -トによっても異¾るが、 たとえば胥性または本簾性高血圧症の治療の目的で成人息者に投与する 場合、接口投与では通常 1画量 0.02〜 10 程度、 と わけ

0.02〜2WZ*?程度、特 I 約 0.04〜0.8WZi?程度が、篸注投与で は 1回量約 0.002〜1 程度、 と わけ 0·02〜lWZ*y程度、 特に約 0·02〜 0.2 程度が好ましく、 これらの股用量を症状に応 じて 1日約 1〜3回程度、 と]?わけ 1〜 2回程度投与するのが望まし 。 本発明の原料化合物（ ) , (a) , ( V) , (W) ， （κ) ,(x) — 2δ— および（ 21 )はたとえば次の J¾S式で示される方法 よつて容易に製造 することができる。

S - C ？ ^HS

S— CH₂ 面

R⁴ A - R⁶ CH-K-CH-C00R³ " 還 兀

C00H (X V) 2) W¾-Cn¾ n-COOR⁶ (VI)

as ( _OMPI — 2i—

R²

OMPI

差換え W1PO

(x)

00R^s

OMPI

WIPO Ά 一 2 j一

_h£反応式中、 はハロゲンまたはジァゾユウム基を、 ws はハロ ゲンまたは式 R^gS0₂ -0— （式中、 H^s は低級ア キ ， ト リフ ォロ メチ ， フエ- または p -トリ を示す）で表わされる基を示し、 他 の £号は前記と同意義である。

上記反応式で示される化会物 ( I )の製造法につ て、 さら i 詳しく 説明すると、 シスチン（ XXI )を厘料化^として、 システィン ¾騫導 し、 化合物 ( XXI)と ®Sさせて化合物 ( ΧΜ)を製造する。 化

( XXM)と（ W )の は化会物（ W )と（ W )の^と同様 :行 *う ことができる _β ( »0^)→( 50^)の¾&は通常©ァ キ ^¾：でぁ D、 たとえば基 R⁴ に対応する低級ア キ ア デ κドを還元^ 下に

^させることによって進めることができる · 化^ fe ( xv)を通常の -トロ基のァミノ基への湩元反応、 次 でア キ ^:応 it付すことに よ 、 化会物（ 2 )を得るととができる。

化合物（ 1 ) よび ( W )の製遣法にお ては、 化僉物 ( のァ ミノ基を適当 ¾ァミノ基の保護基（例、 フタロイ 基）で保護し、 まず 化合物（ ΧΧΜ)を得る。 本反応は水溶液中で化合物 (XXVI )を化合物 C XXVI)と塩基（例、 炭酸ナト リウム，炭蒙力リ ゥム，炭酸水素カリゥ ム）の存在下、 通常 0〜十 1 0 0で程度の温度で容易に進行する a

(XXM) →(XXK) の反 は-トロ基のアミノ基への運元反応であ H、 通常の公知の邇元方法を用 ることができる。 還元^としては、たと えばパラジタム一炭素 , バリゥムを担体とするパヲジゥム，サ ^フ アイディドバラジウム _β白金 *どを敏媒とする接敏還元，あるいは蓮紛 ,スズ， ^—スズ，鉄 どによる金属と酸ある はア 力リによる 還元 *どが用いられる。 かくして得られた化会物（XXK) の化^ * ( XXX)への胶水閉環反応は通常公知の朕水縮合剤の存在下に有利 行

' ' -28—

うことができる。 このよう ¾躲水縮^としてはたとえばジシクロへ キシ カ ポジィミ ド，力 ポエ ジイミダゾ一 , ^アノリン漦ジェ チ どがあげられる。 溶媒としては、 たとえばジォキサン， ¾化メチ レン，ァセ 卜-トリ ， ΙΤ , ΪΓージメチ ホ ムァミド，テトラ tド τ» フランなどが用 られ、通常一 10〜十 100 程度の fi度範囲で反応 が行 ¾われる。 の 反応を有利に進行させる目的で、 トリヱチ/ Vアミ ンゃビリジン ¾どの： 基を敏媒として反 J£¾中 i 添加することもできる。 化合物（ X)と（ w )との縮合反応 * よる化会物 ( xa)の製造は通 常、 水素化ナトリウム，炭酸力リゥム *どの壤基の存在下に w , ίτ -ジ メチ_/«ホ ムアミ ド， ジメチ ス ホキシド，ァセ ト トリ v¾どの溶 媒中で- 10〜十 100 程度の溫度範囲で縮合させて製造することが できる。 次 で、 （xxa)— (w)の反応はメタノー ，エタノー ， ジォキサンるどの ί ^中ヒドラジン水和物で一 10。 〜+ 100で程度 の通度範囲で 理し、 化^ ( w )を製逸することができる。

(¾)→(¾ )の^は通常のァ キ ィ 応であ 、たとえば基 R* に対応する低殺ア キ ア デヒドを還元条件下に反応させる方法や、 化合物（ XX)を適当 ^中で反応させる方法などがあげられる。

化合物（ V )は、 化合物 ( XXV)を通常の-ト口基のァミノ基への邇

%S：応、 次いで K水閉環^に付すことによ 製造することができる。 化^ 1 ( K ) 製造法にお て、 化合物 ( XXXI )は化^ ( W)i 自体公知のァミノ酸のアミノ基保護 ^を付すことによつて製造するこ とができる。 （ XXXI) ~→(K)の反応は適当 4¾ϋ中化^ χχχκ) よび（W )を- 20〜十 150て程度の 範囲 * 保つことによって 邋行する， との際、 ^速度促進の目的で锐酸剤としてたとえば炭酸力 リウム ，水酸化ナトリウム，炭蒙水素ナトリウム ， ビリジン， トリェチ OMPI 一 8·— アミンなどの ¾基を SJg:系中 共存させることもできる。 化合物 C X )の製造法に ては化合物（ W )および（ XXHY)とシァ ンィは素を原料化^ Tとし、公知のス ト レプ力- ( atrecker) SjSi 準じて化合物（X )を得ることができる。

化合物 ( π )の製造法にお ては、 化合物 c xxxw) は化合物 ( ) と（ XXXV)を反応させることによ，て得ることができる。 としては ァセ トュト リ , メチ Iエチ ケトン ， ァセ トン ,テトラヒ ドロフラン

ヒメチレン ， ジメチ ス ホキ ド ， ジメチ ホ ムアミ ド¾どが 用いられ、 通常一 1 0〜十 1 5 0で程度の量度範囲で ^が fi¾れる。 との祭 ^jgを有利に逸行させる目的でトリェチ ァミ ン ，ビリジン ，炭 酸カリウム，炭酸ナト 9 ゥムなどの塽基とヨウ化カリゥム ¾どを添： ftr^

賣 - ることもできる。 （ XXWO— ( XXXW)の SJSは（ΧΧΠΓ)— (XXV)の ^と同様 *Cして行なうことができ、 また（XX W)→( 2 ) の S は ( XXXI ) —( VI )の SiSと同様 して行うことができる。 本発明化合物 ( I )の製造に使用される化合物 ( W )および（ W )は たとえば次の^式で示される方法 tcよ ,て容易に製造することができ る。

C XX») ^{11 11}

0 0

or)

R⁶ - A - CH—C00R

OH

β ₃" "

R -A-CH-C00R^s 一 > R⁶一 A— CH— CO OR³

a

' OMP! ヽ - SI—

反応式中、 R³ ' よび R³"はそれぞれ低級ア キ またはァラ キ を示し、 他の記号は前記と同意義である。

化 ¾ W' )は化会物（ XXXVI )と（ XXIX)をたとえばナト リ ゥムエトキシド ¾どの壌基の存在下 i 纏会させた後、含水ジメチ ス ホキ ド中、 ¾化リチウム *どの存在下で する とによ 製造する ことができる。 化会物（w ' )は化合物（環' ：）を自体公知の還 に付して得られる化^ ( I L )を自体公知のハロゲン^ またはス ホ - ^ に付すことによって製造することができる。

ここで用 られる原料化合物（ XXVM)はたとえば式

R⁶— Α，一 CH— C00IT

〔式中、 T¹¹ はハロゲンを示し、 A， は A，-C¾として Aを示し、他の 記号は前記と同意義〕で表わされる化会物を自体公知の還元反お 付す ことによつて容易に製造することができる。

R⁶ 中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を有する場合、 該基をたと えば低 « ( C i— 5 )ア カノィ （例、 ァセチ ） , ペンゾィ ，フエ ュ 低級（ Cl一 4 )ァ コキシ力 ^ポュ （例、 ベンジ ^才キシカ ボ

- ，低級（ C i一 4 )ア コキシカ ボ- （例、 tert—ブトキシカ ボ- ) ¾どの保護基で保護して反応を行つてもよ 。

式（ W， ） ， （ I L )および（ ΒΓ， ）中、 R³ が水素である化合物は 化合物（ ' ) , ( I L )および（ ΠΓ ' )をそれぞれ加水分解反応に付 すこと よ])容易に製造できる。

式（環）および（IV )中、 R⁶ が置換されて てもよ 4ービペリジ である化合物は新規化合物であ]?、 本 明は、 医薬として有用 4新規 化合物 c I )の合成中閬体として工業的に有利である、..式（ w ) よび ■― 82—

l ( 1)中、 ：&⁶ が置換されて てもよ 4 -ビペリジ である化合物を も するものである。

上記の化会物（ I ) よびその中颺体の製造法にお て、反 JSi用 る化合物は反応に支障の ¾ ¾ 、 たとえば 酸¾ ,臭化水素蒙 ¾ ,硫 δ 酸 ¾ ,瑭酸埴，解酸: どの無機酸壤、 とえば酢酸潼 ,酒 ¾¾¾，ク ェン酸壎，フマー ，マレィン酸 ¾ , ト エンス ホン蒙 ¾ , メタ ンス; I ホン酸壤 ¾どの有機酸壌、 たとえばナト ウム壊，カ リウム ， 力 ゥム壌，ア ミ-ゥム¾¾どの金羼壎、 たとえばト 9ェチ アミ ン¾ ,グァ -ジン , アン ゥム: ¾ , ヒ ドラジン ,キューネ壌，シ0 ンュ -ン壤 ¾どの： 4基との どの壤の形で用 られてもよい。

明を実尨するための最良の形

実旅例 1

S—（ o—-トロフエ- ）一 L一システィン 9 -を炭酸ナト リ ウ ん 1.4 -水溶液（ 20 に溶解し、 かきまぜ ¾がら if 一エトキシカs ポ- 7タ ィミド 3.5 -を加える。 室置で 5時閩かきまぜた後、 炉 通して不溶物を除き、濃 酸で弱酸性にする。 圻出した結晶を泸取し、 エタノー 3 から再結晶すると 3—（ o— -ト口フエ- A チ才ー 2 ( R ) -フタ イミドブロビオン酸 8.6 -が淡黄色針状晶として得ら れる ·融点 220 - 222で

0 素分圻值 C₁₇ H₁₂ ¾0₆S として

計真 ft： C 54. 84 H 3. 25 ； IT 7. 53

実湾傢： C 54. 46 ； Ξ 3. 26 ； If 7. 46

〔 00 ー79。 （ ， メタノー 中）

実細 2

5 3—（ 0 — - トロフエ- ! )チォ- 2 ( R )—フタ イ ミ ド *ロビ才 差換え. - 一 ί一

ン酸 1 0 fをメタノー 30 中、 5 %パラジウム炭素を銭媒として， 常 fi、 常圧で接触還元する。 計算量の水素を吸収させた後、敫媒を除去 し、 メタノー を «圧 まする。 残 物 エーテ と石油エーテ を加 えて: i«し、 圻出した《黃色粉末 &を庐取すると、 3 - ( 。一アミノフ エノ Λ チォ - 2 ( H )—フタ イミ ドブ口ビオン酸 8.4 fが得られる。 本品 8.4 をジメチ ホ ムァミ ド 5 溶解し、 氷冷下でかくはん しながら ァノリン蒙ジヱチ 5.5 fを滴下する。 演下終了後 5分鬮か きまぜ、 さら * 氷冷下でトリエチ ァミン 2·28 -を谤下する。 永冷下 で 30分閬かきまぜた後、 室湿で 1時圃かきまぜる。 反 液に水 200 Wを加えて 1夜放置し、圻出した阖体を泸取し乾燥する。 本 Sをシ If力 ゲ カラムクロマトグラブィー（ジク メタン ：郾酸ェチ - 2： 1) で精製すると 3 ( E )—フタ イ ミドー 2 , 3—ジヒドロー 1 , 5 C 5 H )一ペンゾチアゼビン- 4一オン 5.4 fが無色プリズム晶として得ら れる。融点 202 - 205で

元素分折値 C₁₇ H_{12 2}0_sS として

計算镇： C 62.95 ？ H 3.73 ； K 8.64

実湾僮： C 63· 15 ； H 4.02 ； Ν 8.49

〔《〕 ¾ー 1 64。 メタノー 中） ジメチ ホ ムァミ ド 5 水素化ナト リウム （ 60 *油性） 0.5 を加えて、 氷冷下かくはんする。 米冷下、実; ¾例 2で得た 3 ( R ) - フタ^イ ミ ドー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 5 C 5 H ) 一べンゾチアゼビン -4 -オン 4 fを加え、 5分閬かきまぜる。 さらに氷冷下でクロ 醉酸 tert -ブチ エステ 2 fを加える。 氷冷下で 1 5分闥かきまぜた後、 SJS液 iC氷水 C 200«f)を加えて圻出結晶を炉取する。 乾: »¾、 シリ -84—

力ゲ カラムク マトグラフィ一（へキサン：酔酸ェチ -3 ： 1 )で 糖製すると、 4一ォキソ一 3 ( H ) -フタ イミド - 2 , 3 , 4， δ - テトラ tドロー 1 , 5一べンゾチアゼビン一 5一酢酸 tert一ブチ^ エステ 4 fが無色接晶として得られる。 ^をェチ エーテ から再 赫晶すると、無色ブリズム蕞となる。 融点 181 - 184で

元素分析僮 c₂₃ ¾₂ ο_δ S として

計算傢： C 63.01 ； Η 5.06 ； Κ 6.39

実測館： C 62.95 ； Η 5. 10 ； Η 6- 34

〔*〕 一 1 56° ( c-0.9 ，クロ口ホ ム中）

実鰂

実； *例 3で得た 4一ォキソ -3 ( H )一フタ イミドー 2 , 3 ， 4 , 5—テトラ κドロー 1， 5一ペンゾチアゼビン— 5—酵酸 ter "ブチ !エステ 4 -と翁水ヒドラジン 1.4 fをエタノー 10 加える。 この混会物をかきまぜ がら 1時問加熱還 させる。 ^液を滅圧濃縮 し、 残 «物に酢漦ヱチ 30 0 と水 1 0 を加え、 よく振 S«る _β 醉 ftェチ 層を希水酸化ナト リゥム水と水で顺次洗浄した後、無水

マグネシウムで乾像し、 滅圧 去する。 得られた油状物をエーテ と石 油エーテ の混液から結晶化させると、 3 ( R ) -ァミノ - 4 -ォキソ 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酢 黢 tert -ブチ エステ 2 -が無色プリズム晶として得られる。

融点 8 β— S 9て

元素分折值 c₁₅H₂₀ir₂o_s s として

計算健： C 58.42 ； H 6.54 ； N 9.08

実测钹： C 58.73 ； H 6.48 ； N 9. 13

〔な〕 ^β— 238f* ( c == 1 , メタノー 中） ― 一 9

置換基を有する 0 --トロア-リン誘導体を原料として、 ^«換体 f R=fl )を合成する場会と同様な SJSを行 うと、 表 1 tC示す化合物 が得られる。

表 1.

実旅例 10 - 13

実施例 5 - 8で得た S - ( 2 トロフヱ- ）一 L一システィン誘 導体を実施例 1と同様にして if 一エトキシカ ポ- フタ イ ミドと反 応させると、 表 2 :示す化合物が得られる。

表

0ΜΡΪ 一 ie一 実 i 立体記 融 点

番 号 置 * 1 ( V ) (メタノ一 中）

0 4 - C R 精製せずに次や反応に使用した《

4-0C¾ R 157-159 -120°

12 4.5-(CH₂)₃ R 219-222 -1 9°

13 4— CI R 183-185 -116* 実 ¾例 14 -17

実 锊 10一 13で得たフタ ィミド誘導体を実旅 «2と同様にして ^させると表 3 :示す化^が得られる *

表 a.

実誠 18 -21

実 例 14一 17で得たフタ イミ ドペンゾチアゼピン誘導体を実 ¾ 例 3と同様にして反応させると表 4に示す化合物が得られる。

換 一 ST一

)₃

実細 22- 25

実; *例 1 8 - 2 1で得たフタ イミドベンゾチアゼビン酢酸 ert- プチ エステ 誘導体を実¾例 4と同様にして^させると表 5に示す 化 が得られる。

表 5.

CH₂ COOCCCH3 )₃

M一

実％例26

実; It例 9で得た S—（ 2—-トロー 4ート 9フロロメチ フ

一: L-システィン 5.3 fを 2· 5 水酸化ナトリウム水 67 Wに加え室温 で 30分圃かきまぜた後、 氷冷下でペンジ オキ^力/！ポ- クロ， ド Ζ ηίと 1 Η水酸化ナトリウム水«¾1 を同時 JC30分闘で请下す る。 室通で 2»5時圃かきまぜ 後、反 ^をェチ エーテ で抽出し、 水溶液 Φ分を 1 H¾酸で葺酸性にする。 酔酸ェチ で抽出し、 抽出液を 無水 «マグネ ウムで した後、 滅圧脔去し、 得られた残 «物にヱ チ エーテ を加えると S - ( 2 --トロ - 4ート リフ σロメチ フエ ^Α' ) - 一ペンジ ォキシカ ポ- 一： L一システィン 5.5 が淡黄 色結晶として圻出する。融点 150 - 153Ό

〔《〕 ^ +20。 （メタノー 中）

元素分圻健 Ci8 His ¾ Οβ S として

計算值： C 48.65 ？ H 3-40 ί Η 6.30

実雕： C 48.68 ； Ξ 3.41 ； Ν β· 27

実 it例 27

実麓例 26で得た S -（ 2 --トロー 4ートリフロロメチ フエ-ル） 差換え 一雲 9一

—べンジ ォキシ力 - -L一システィン 4.3 ί¹と亜 I&末 4 f を酢酸 5 と水 50W©S液 iC加え、 50分圃室温でかきまぜる。 水

1 50Wと酢囊ェチ 1 5 を加え、不^を 去する。 水層を酢蒙 ェチ 1 0 でさら t 2回抽出し、 酢蒙ヱチ; V層を会わせて水洗し、 無水 マグネシウムで乾燥した後、滅圧 «去する。 残 ¾物をェチ ェ 一テ 5 OWi 溶解し、 ¾^素一酢酸ェチ «¾( 5Κ ) を加え ると S - ( 2—アミノー 4一トリフロロメチ フエ- ）一;^一べンジ ォキシカ ボ- 一 L-システィン。 蒙¾8.4 fが淡黄色粉末とし て得られる · 本品をジメチ ホ ムアミド 3 溶解し、 米冷下でか きまぜ *がら、 トリヱチ ァミン 0·78 fのジメチ ホ ムアミド 溶液を 10分圃で滴下する。 さらにシァノリン康ジェチ 1.83 fのジ メチ ホ ムアミ ド 5 W溶液を 5分鬮で请下し 後、 トリェチ ァミン 0.78 のジメチ ホ ムアミド 5W¾¾を加える。 氷冷下で 30分闞 かきまぜた後、 室重で 5時鬭かきまぜる _α反応液に水 20 を加え、 酢酸ヱチ で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 «圧蓼 去する。 得られた油状物をシリ力ゲ カラムクロマトグヲフィー（へキ サン：酢蒙ェチ -4 ： 1〜2 ： 1 )で精製すると、 3 ( R )—ベンジ オキ^カ^ボュ ァミノー 7—ト リフ ォロメチ^ー 2 , 3—ジヒド ロー 1 , 5 ( 5 Η )—べンゾチアゼビン- 4 -オン 1.3 fが無色粉末 d として得られる。 融点 1 20 - 123

〔《〕 _Ώ 一 1 6 1。 （メタノー 中）

元素分析值 Ci8 His 3 ₂0₃ S として

計算值： C 54.54 i H 3.81 ； If 7, 07

実 SI值： C 54.79 ？ H 3.90 ； K 7- 09

実簾例 28

"BU E U

OMPI

' 一 一"一

実麓例 27·で得た 3 ( R )一べンジ オキ^力 ポ- アミノー 7 - トリフ ^ォロメチ; V— 2， 3—ジヒド ー 1， 5 ( 5H )—ペンゾチア ゼビン一 4一才ン 1.1 -をジメチ ホ ムアミド 2 OWiC溶解し、 ク 口酢陵 ter"ブチ^エステ， 0.46 ί ，炭酸カ ゥム 0.42 - , ヨウ 化力 ゥム 0·1 -を加えて、室通で 5時間かきまぜる。 SIS液 K水 10 を加えて、酢蒙ェチ 10 で抽出する。 抽出液を 0.1 Η壌 醜，炭蒙水素ナトリクム水 水の顺で ft浄し、 無水 マグネ^ク ムで乾燥後、滅圧 ¾r去すると 3 c R ) 一べンジ オキ^力 ポ- アミ ノー 4一才キソ— 7—ト ITフ ォロメチ ー 2 , 3 , 4， 5—テトヲ ドロ— 1 , 5一ペンゾチアゼビン ~ 5 ~酵酸 tert 一ブチ^エステ 1.4 が無色飴状物として得られる。

I R u

: 1680 (アミ ド） ， 1710 Cウレタン） ， 1740 (エステ A

* I R： (赤外線吸収スぺクト ：以下同様）

実删 29

実: ¾例 28で得た 3 ( H ) -ぺンジ ォキシ力 ポ- アミノー 4 - 才キソ一 7—ト リフ^オロメチ ー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンダチアゼビン一 5 -静酸 er—ブチ エステ 1.4 -を酢 酸 に溶解し、 30»奥化水素-酢酸溶液10«^を加ぇ、 4時闉室通 で放置する。 SiS液 I 石油エーテ 10 を加えよくふ]?まぜ 後、 上澄液を镇斜して除く。 再度石油ェ -テ を加えて同様操作を行 ¾つ it 後、 物を酢酸ェチ とベンゼンの 液 溶解し、 滅圧乾霞する。 残 留物に石油ヱ-テ を加えると 3 C R ) -ァミノー 4一才キソ -7—ト リフ ォロメチ ー 2， 3 , 4 , δ—テトラヒドロ— 1 , 5一べンゾチ ァゼビン- 5 -酢讒 .臭^素酸 ¾ 0.75 -が結晶として圻出する。 差換え， i 融点 1 7 6 - 1 8 0 "C

元素分折镀 c₁₂ ¾! ?₃ ¾ o ₃s · HBr ·Η₂0 として

計算值： C 34. 38 ； Η 3. 37 ； Ν 6. 68

実濂值： C 34. 40 ； Η 3- 60 ； If 6· 66

5 実詹例 3 0

実 ¾例 4で得た 3 ( R )一アミノー 4 -ォキソ一 2， 3 , 4 , δ -テ トラヒドロ - 1 ， 5—ペンゾチアゼビン- 5ー酵酸 ter—プチ エス テ 1 f をメタノー 2 溶解し、 シアン化力リウム 0.3 2 f , - ( ーホ ミ ブチ ）フタ; ィミ ド 1.1 と酢酸 0.3 を加えて、

10 1夜室温でかくはんする。 ¾δ液を滅圧乾固すると、粗生成物として 3

( R )—（ 1 ーシァノー 5一フタ イ ミ ドペンチ； )アミノー 4ーォキ ソー 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5— 酢酸 tert -ブチ^エステルが得られる。 本 Sは糖製する亊るく実尨例 3 1の原料として用いる。

i s 実旅例 3 1

実 ¾例 3 0で得た 3 ( R )—（ 1一シァノ - 5 -フタ イミドペンチ ）アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5ーぺ ンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert-ブチ エステ 2 fにェタノ一 ;》性 壎酸（ 1 1 1ί ) 2 O WI:加え、永冷下で 6時間かきまぜた後、室 fiで 1 so 夜放 る。減圧でエタノー を «去し、残 物にエタノー 5 と

アンバーリスト 1 5イオン交换樹謄 1 0タを加えて、 7時閭かきまぜ がら還流させる。 冷後樹»¾分を 5 *ビリジン一エタノー ¾«で^ S し、 ェタノ - 顔を合わせて、 «圧 去する。 得られた油状物を酢酸ェ チ 3 0 に溶解し、 0. 1 1Γ 酸と水で^する。 酢酸ェチ 層を無

25 水 マグネシウムで乾燥後、 去し、 ¾«物をシ 9力ゲ カラム クロマトグラフィー （へキサン ：アセトン = 2 ： 1 )で精製すると、 3 ( R )—（ 1一エトキ 力/ wポュ 一 5—フタ イミ ドペンチ/^)アミ ノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロー 1 , 5一ペンゾチア ゼビン一 5—酢酸 ェチ エステ 0.3 fが無色 ¾1状 4feとして得られる。 I R p dF¹ : 1770 , 1740， 1720 , 1710 (フタ ィミ ドとエステ; ) ， 1670 (アミ ド）

マススペク ト （ m e ) ： 567 C M⁺ ) ,

実旄例 32

実 2で得た 3 ( R ) —フタ イミ ドー 2 , 3—ジヒドロ- 1 , 5 C 5 H )—ペンゾチアゼビン一 4一才ン 6.48 をジメチ ホ ムアミ ド 溶解し、 2—プロ乇ブロビオン酸 tert—プチ エステ

6.27 f ，炭康カリウム 5.5 f と沃化カリウム 0.5 を加えて、室温で 1夜かきまぜる。 ^液 I 水 200 Wを加え、 酢陵ェチ 300 Wで抽 出する。 抽出 ¾を 0· 5 H¾¾ 200 Wと翁和重曹水 100 Wで洗浄後、 無水 ¾ϋマグネシウムで乾燥し減圧 «去する。 得られた油状物をシリ力 ゲ Αカヲムクロマトグラフィ一ぐへキサン ：酢酸ェチ = 3 ： 1〜2 ： 1 )で精製すると、 3 ( R ) -フタ イ ミ ドー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ - 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5— *一メチ 酔酸 セ61«1?~ブチ ェステ 7.8 が無色粉末として得られる。

I E fg| t αΓ¹ : 1770 , 1730， 1720 , 1680

C C= 0 )

元素分圻植 C_Z4 E_Z4 ¾ 0₅ S · ¾ 0 として

計算僮： C 62.46 ； Ξ 5.46 ； Ν 6· 07

実瀕镇： C 62.62 ； H 5.14 ； N 6.13

差渙ぇ -4篡ー

l 実 例 32で得え 3 C R )一フタ イミドー 4一ォキソ一 2 , 3， 4

, 5—テトラヒ ド ー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5— 一メチ 酢酸 ter "プチ エステ 7·β -を実 ¾«4と同様 *Cして翁水ヒドヲジン で feSすると 3 ( R )—アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトプ δ ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—《一メチ 醇蒙 tert "プチ iエステ 5.4 -が淡黄色油状物として得られる。

I R fJ ** «"¹ : i 735 , 1670 C C = 0 )

〔《〕 _D -223。 （ c = 0.5， メタノー 中）

マススペク ト （ _a/_e ) ： 322 ( M⁺ )

0 実麓例 34

実 ¾ 4で得た 3 ( S )—アミノー 4一ォキソ -2 , 3 , 4 , 5-テ トラヒドロー 1 , 5—^ ^ンゾチアゼビン一 5—酔酸 tert—ブチ エス テ 8.08 をジメチ Λホ ムァミ ド 2 OWiC溶解し、 ェチ 2—ブ 口モー 6—フタ イミ ドへキサノエ一ト 7.36 f ,炭醭カリウム 2· 76s -とよう化カリウム 1. S 6 -を加えて 1夜室温でかきまぜる。 さら Kブ ロモエステ 8.68 f と炭蒙カリゥム 1.38 を追加し、 3日圃かきま ぜる。 ^液に水 10 と酢漦ェチ 30 を加えて抽出し、 抽出 液を水洗後滅圧傷去する · 得られた油状物にしゆう蒙 5 f と酢蒙ヱチ 3 を加えて溶解し、 石油ヱ-テ 120 を加えよくふ])まぜる。

0 静置後上 S液を傾斜して除去し、 残留物に再び同様 理を 回行な た後、 重曹水 10 と ェチ 30 を加えて抽出し、 抽出 液を無水 ifcfi マグネシウムで乾燥後滅圧 «去する。 得られた 物を^ リカゲ カラムクロマトグヲフィ一ぐへキサン ： アセ ト ン =4 ： 1 )で 精製すると第 1面分として 3 ( H )—〔 1 ( R ) —ェトキ、ンカ ボュ5 — 5—フタ イミ ドペンチ ァミノー 4一才キソー 2 , 3 _f 4 , 5— テトラヒ ドロー 1 ， 5—べンゾチアゼビン一 5—醇酸 tert—ブチ ェ ステ 1.7 5 fが油状物として得られる。

I S u a^ a a a O dTH ) , 1 780 , 1 740 ,

1720 , 1 680 ( 0=0 )

マススペク ト （ m e ) ： 5 95 C M⁺ )

第 2画分として 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -ェトキ カ ボ- 一 5—フ タ イミ ドペンチ 〕アミノー 4一才キソー 2， 3 _s 4 , 5ーテトラ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酔酸 tert—ブチ エステ

2.5 が油状物として得られる。

I R υ g ¾ oT^ a a a O dr H ) , 1 770 , 1 74 0 ,

1 720 , 1 680 C C = O )

マススペク ト （ mZe ) ： 595 ( ^J

〔 〕 _Ώ一 1 1 9° ( c-0.3 ，メタノール中）

実細 3 5

実尨例 34で得た 3 ( R ) -〔 1 ( S )—ェトキシカ^ポ - 一 5一 フタ t ィ ミ ドぺンチ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラ ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酔黢 ter—ブチ エステ《 0.2 -を 5 H¾化水素-酢讒ヱチ 溶液 溶解し、 室湿で 3時間放 置する。 反応液にェチ エーテ 5 を加え、折出した沈資物をェチ エーテ 1 0 で洗浄すると 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -ェトキシカ — 一フタ ィミ ドペンチ 〕ァミノー 4一才キソ - 2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒドロー : I , 5 -ペンゾチアゼビン一 5 -酢酸' ¾酸¾ 0.1 3 /が無色粉末として得られる。

元素分析值 C₂₇ H₂₉ N₃0₇ S · HC1 · ¾ 0 として

計募值： C 55- 42 j H 5.34 ； K 7. 18 実澳植： G 55.09 ； H 5. 12 ； 1ί 7.15

〔 〕 _D— 1 14。 （ c- 0.5 , メタノー 中）

実：％例 36

実尨^ 134で得た 3 ( R ) -〔 1 ( R ) -エトキ 力/！ボ- 一 5 - フタ イミ ドペンチ 〕アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5ーテトラ ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5一 Si¾ tert—ブチ エステ

1.6 -をヱタノ一 20· ^に溶解し、 85 水ヒ ドヲジン 0·8 fを加 えて室皇で 1夜放置する。 反応液 酢酸ェチ 20 と水 20 を 加えて抽出し、酢酸ェチ^ 分を 0.1 if水蒙化ナトリゥム水溶液つづ て水で洗净すると、 3 ( R )—〔 5—アミノー 1 ( R ) -エトキ^カ ュ ペンチ | 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒド 一 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 δ -酢酸 tert—ブチ エステ の g^li ェチ ¾f¾が得られる。 本溶液に重曹 1.6 'と水 5 を加え、 室温で かきまぜながら、 ジー er-ブチ ジカーボネート 0.9 fの醉酸ェチ 5W«液を滴下する。 30分闥かきまぜた後、 酢酸ェチ 層を分離し. 無水 «!酸マグネシゥムで乾燥する。 滅圧留去後得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトダラフィ ー （へキサン ： アセ ト ン =4 ： 1 )で精製 すると 3 ( R )—〔 5 -七 ert—ブトキシカ ポュ ァミノー 1 ( R )— ェトキ^カ^ポュ ペンチ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5 - テトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5ー醇酸 ter ~ブチ ェ ステ 1.4 -が無色油状物として得られる。

IR V ^ αΓ^ Β Β δ Ο ί ΙΤΗ ) , 1 740 , 1 71 0 ,

1 680 ( C=O )

マススペクト （ m β ) ： 565 ( M" )

実旅例 37 一 一"一

4で得た 3 ( R ) -〔 1 ( S )—ェトキ カ 一 5 - フタ イミ ドペンチ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ϋ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5一 ®Ε联 tert—ブチ エステ 2=« fを実; *例 3 6と同様 Kヒ ドラジン^ Sし、 ジー tert"ブチ ジ カーボネー トと^ igさせ リ力ゲ 力，ムタロマトグラフィ一で精製す ると 3 ( R ) —〔 5— tert ブトキ^カ ポ二 ァミノー 1 ( S )—工 トキシカ ボ- ベンチ 〕ァミノ— 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテ トラヒド 一 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert-ブチ エス テ 1.87 fが無色油状物として得られる《

I E y αΓ¹ ： 3350 ( IT H ) , 1 T 4 0 , 1 7 1 0 ,

1670 ( C = 0 ) マススペクト^ ( mZe ) : 5 6 δ ( H^)

«D _D - 1 3 6° ( , メタノー 中）

実 38

実麓例 3 7で得た 3 C R ) - C 5 - tert -ブトキ 力 ポ- ァミノ 一 1 ( S ) —ェトキシ方 ポ ^ペンチ 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5一 Sfl

■bert-ブチ エステ 0.6 -をメタノー 40 Wと 1 N水酸化ナトリゥ ム水 25 Wの S液 it溶解し、 さらに水 1 を加えて室重で 2時圃かき まぜる。 滅圧でメタノー を衡去し、 ん蒙で葺酸性 し、 酢酸ェチ で抽出する。 抽出液を無水 ϋ酸マグネシウムで乾燥後、減圧 去すると， 3 C Η ) - C 5 - tert"ブトキ カ ボュ ァミノー 1 ( S )一力 ポ キシペンチ 〕ァミノ— 4一ォキソ— 2 , 3 , 4 ， 5—テトラヒドロ一 1， 5 -べンゾチアゼビン一 5 -酢酸 ert"ブチ エステ 0.37 f が無色始状物として得られる · 本品を酢 ftェチ で j¾aすると、 無色粉

"BU EAU

OMPI i 末晶と ¾る。 融点 134 - 135^C

元素分析篋 C₂₆ H_S9 K₃0₇S として

計算值： C 58.08 ； H 7.31 ； IT 7.82

実 «« : C 58.11 ϊ H 7.22 ； Η 7.73

5 I R ^^}°} αΓ¹： 33 δ 0 ( Κ Η ) , 1730 , 1700 ,

1680 ( C = 0 )

実旅例 39

実旅例 4で得た 3 (E ) -アミノー 4 -ォキソ -2 , 3 , 4 , 5-テ トラヒドロー 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert~ブチ エス0 テ^ 5 f とェチ 2—プロ 一 6—フタ イ ミ ドへキサノエート

17.9 をァセトュトリ 20 溶解し、 ト I；ェチ ァミン 46

,を加えて、 45時閩還流させる。 ァセト-トリ を滅圧《去し、 残 « 物に水 20 と酢酸ェチ 30 を加え抽出する。 抽出液を水洗後、 無水 «マグネシゥムで¾«し減圧傷去する。 得られた油状物をシリカs ゲ カヲムクロマトグヲフィー （へキサン：アセ ト ン- 4 ： 1 )で分離 精製すると、 実尨例 34で得たのと同一の生成物である 3 C K ) - 1 ( H )—ヱトキシカ

— 5—フタ イミ ドぺンチ 〕アミノー 4 一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン 一 5 -酢酸 セ62^-ブチ ヱステル8.9 f と 3 ( B ) -〔 1 ( S ) -ェ0 トキシカ _/«ボ- 一 5—フタ ィ ミ ドペンチ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酵酸 tert ^プチ エステ 4.1 -が無色油状物として得られる， 実删 40 -42

3 ( R )—アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1S ， 5—ペンゾチアゼビン一 5 -酴 tert—ブチ エステ を実麓例 39と同様にして、 表 6iC示す ブロ エステ と させると、 次 に示すベンゾチアゼビン 導体が得られる。

表 6

(CH₃)

*ジァステレオマ-混^ ί 実尨例 43 -"

実歲例 4 0 -42で得たペンゾチアゼビン誘導体を実 ¾例 35と同様 にして壌化水素醉酸ェチ 溶液で 理すると、表 7に示す化会物が得ら れる。 差 -41—

表 7

*ジァステレオマ一混^^

実旗例 6 - 48

実施例 4 0 - 4 2で得たベンゾチアゼビン誘導体を実¾例 3 6と同様 にしてヒ ドラジン

し 後、 ジー tert—ブチ ジカーポネート と^させると、 表 8に示す化合物が得られる。

表 8

，

(CH^ HCOOCCCH^s

実篪例 η 立体纪匿

R

番 号 本 1 *2 ェ S¾ "一¹

3350， 1730

46 (CH₂)₃ C¾ 4 R S

1710， 1670

3400， 1740

47 レ 2 ¾ 2 R ES*

1710, 1670

3350 , 1730

48 β R

1710 , 1670

*ジァステレオマ一混 実 ¾例 49

実麓倒 31で得た 3 ( R )—（ 1一エトキシカ ポ- ー 5—フタル ィミ ドペンチル）アミノー 4一才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒドロ 一 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5垂酢康 ェチ エステ/ (Κ7 をエタ ノー に溶解し、 85 水ヒドラジン 0.3 を加える。 85% 掩水ヒ ドラジン 0.3 fを 1時閬後と 2時間後に追加した後、 1夜放置す る。 減圧下でエタノ- を留去し、残留物に水 5 を加え、 さらに食 ¾を加えて培和させ、 酢酸ェチ 10 で 3回抽出する。 抽出液を 0.1 IT水酸化ナトリウム水溶液 50 Wつづ て水 100 Wで洗浄し、 無 水 マグネシウムで乾燥する。 得られた酢酸ェチ に 5 N鏖化水 素酢酸ヱチ 溶液 0.5 Wを加えて滅圧 ®去し、 残留物 iCェチ ェ""テ を加えると 3 ( S )—（ 5—アミノー 1一エトキ^カ ボ- ペンチ )ァミノ一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 _t 5 ^ン ゾチァゼピン- 5 -酔黢 ェチ エステ · 2塩酸渲 0.13 fが無色粉 末として得られる。

元素分折值 C₂i Hsi ITs Os S- 2HC1 · ¾ 0として

0 PI 差換 一 Si—

計算值： C 47. 73 ； H 6. 67 ； if 7- 95

実測镓： C 47. 81 ； H 6. 53 ； Ji 7· 83

マススペク ト （ m Z e ) ： 4 3 7 ( 1^)

実麓例5 0

実; *例 4 9で得た 3 ( R )—（ 5 -アミノー 1 ーェトキ^力 ポ- ペンチ ）アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5 -酢酸 ェチ エステ/ V · 2 酸壤 5 を 酢酸ェチ 3 と水 1 0 » の混液 JC溶解し、 塩化べンジ オキ^力

5 Wと炭酸水素ナトリウム 0. 3 を加えて室滬で 2· 5時間か きまぜる。 酢酸ェチ 層を水洗後、 無水 マグネシウムで乾燥し滅圧 留去する。 得られた油状物をェチ エーテ 2 と石油エーテ 2 0

： ^の 液に溶解し、 5 N鏖化水素醉酸ェチ 0.2 Wを加えると、 3 C H ) - ( 5 —ペンジ ォキシカ Λポュ ァミノー 1一エトキ^カ; wポ - ペンチ ）ァミノー 4一才キソー 2 , 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5 -べンゾチアゼビン一 5 -酢酸 ェチ /»エステ; u ·壌酸埴 5 が無色粉末として得られる。

マススぺク ト w ( m/ β ) ： 5 7 1 C M⁺)

実旅例 5 1

実; St例 5 0で得た 3 C R ) - C 5一ペンジ 才キシ力 ポ- ァミノ 一 1ーェトキシカ ポ- ペンチ V )アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒドロー 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5一酔酸 ェチ エ ステ '氇酸壌 5 をヱタノー と 1 Η水蒙化ナトリウム水¾¾ 2 Wの混液に溶解し、室置で 1時阇放置する。 反応液 i 水 5 を加え ェチ エーテ 2 で抽出した後、 水層を 1 IT塩酸で pH 4にする。 アンモ-ゥムクロリドを铕和 に ¾るまで加えた後、 水層を醉酸ェチ

^換え 20 で1 0回抽出する。 抽出液を少量の水で洗浄した後、無水 ¾酸 マグネシウムで乾燥し、 去すると、 3 ( R ) - ( 5—べンジ ォ キ^カ； wボ- ァミノー 1一カ ボキ^ペンチ^ )ァミノー 4—才キソ 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5一酢 酸 40 Wが無色粉末として得られる。

マススペク ト （ mZe ) ： 5 1 5 ( M⁺)

実施倒 52

実尨倒 5 1で得た 3 ( R )—（ 5—^：ンジ ォキ カ ポ- ァミノ 一 1一力 ポキシペンチ ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテ トラヒ ドロ— 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 4 を酢酸 1 溶解し、 30 *臭化水素酢酸溶液 1 を加えて、室濠で 1時閩放置する。

SiS液にェチ エーテ 8 と石油エーテ 20 を加えてふ])まぜ た後、黪置し、 上澄液を傾斜して除去し、沈 »を集め、 乾燥すると、 3 ( R )—（ 5一アミノー 1一力 ポキシペンチ アミノー 4一ォキソ 一 2 ， 3 ， 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， 5—べンゾチアゼピン一 5—酢 酸 · 2臭化水素酸 ¾ 33 Wが無色粉末として得られる。

S I M Sスぺク ト ぐ m/e ) ： 382 C MH+) ；

K I添加 420 ί M+K )⁺

実旅例 53 , 54

実麓例 3 6 , 37で得たベンゾチアゼピン誘導体を実 例 35と同様 に ¾化水素で 理すると表 9の化^?が無色結晶として得られる。

表 9

Hoo

¾l換え ^f O PI 一 δ骞ー

立体配置

実 *锊番号 〔 Ο (メタノー 中）

本 1 本 2

53 R R - 161。 ( c = 0.7 )

54 R S -128* C c = 0.5 )

実施例 55

実 ¾例 54で得た 3 ( 11 ) -〔 5 -ァミノー1 ( S ) -エトキ 力 ボ- ぺンチ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ - 1 , 5一^：ンゾチアゼビン一 δ -酢酸► 2 酸¾0.2 fを 1 IT水蒙化 ナトリクム水溶液 4 WiC加え 1.5時間室 Sでかきまぜる。 液 tC酢酸 1 Wを加えて 酸性にした後、 アンバーライ ト∑ A D— 2カヲムクロマ トグラフィ - ( メタノー ：水- 3 : 7 )で精製する。 流出液を滅圧濃 縮した後、凍結乾燥すると 3 ( R ) -〔 5 -アミノー 1 ( S )—カ ボ キシペンチ，〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 ， 4 , 5ーテトヲヒドロー 1 , 5 -ペンゾチアゼビン— 5 -酢酸 0.1 fが無色粉末として得られる。 元素分圻值 Cl7 H23 30₅S*H20 として 計算値： C 51.12 ； H 6· 31 ； N 10.52 実溯铤： C 50.87 ； H 5.83 ； Ιί 10.34 〔な〕 _D - 149。 （ c-( 3 , 11ί¾酸中）

S I M Sスぺク ト ( m/e ) ： 382 ( MH+)

∑ I添加 420 C M + K )' 実尨例"

実尨例 38で得た 3 ( H ) -〔 5 - tert -プトキシカ ボ-^ァミノ - I C S )一カ ボキ^ベンチ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ,

2£換え O PI 5—テトラヒ ドロー 1， 5一ペンゾチアゼビン一 5—酢羧 tert—ブチ エステ 0.3 2 fを実尨例 3 5と 様にして: ¾化水素で «ί3すると、 3 ( S )—〔 5一アミノー 1 ( S )—力 Α キ ペンチ Λ アミノー 4 ーォキ y— 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ドロー 1 ， 5一ペンゾチアゼビン 一 5 -W · 2壌酸壤 0. 2 6 が無色 »末 Aとして得られる。

元素分圻植 C₁₇¾₃lf₃ 0₅ S · 2HC1 · C¾ C00C₂ ¾として

計算 fl[： G 46. 49 i H 6· 13 ； 7« 75

実 ¾值： C 46. 12 I Η 6- 16 N 7. 52

本品 0. 1 5 fを水 に溶解し、 1 H水酸化ナト 9ゥム水溶液 つづ て酢酸 0. 5 Wを加えた後、 実 ¾例 5 5と同様 i してアンバーライ ト X A D - 2で糖製すると実施例 5 5で得たのと同一の遊離体 0· 0 9 β が得られる。

実 ¾例 5 7 - 5 9

実尨例 4 6— 4 8で得 7t_ベンゾチアゼビン薩導体を実!^！ 3 5と鬨搛 にして ¾化水索酢酸ヱチ で ½Sすると表 1 0に示す化^が得ら れる。

表 1 0

*ジァステレオマー混会物 差換え 一 ss—

i 実 *例 60

ナト リウム 0.43 fをエタノー 1 に溶解し、 ェチ 3—（ 1 一ペンジ ォキ カ ボュルー 一ビぺリジ ）プロビオネート δ fと しゅう蒙ヅェチ 2·75 fを加え、 60 - 70*C©S浴上で 45分闥加 δ 熱し 4がら «圧 ar去する。 冷後、得られた揭色の飴状物に水 20 を 加え演¾酸で 酸性にする。 酢酸ェチ 30 で抽出し、抽出液を無 水 マグネシウムで乾燥し、 ¾Ε«去する _β 得られた黄色油状物に 10 *含水ジメチ ス ホキ^ド 5 と ¾化リチウム 0.73 -を加え、 100 で 30分圃、 120 - 130てで 30分閥つづ て 140でで0 45分鬮かきまぜる。 冷後、 水 30 を加え、酔酸ェチ

30 で抽出し、抽出液を水洗後、無水 マグネシウムで乾燥し、 滅圧 S去すると、淡褐色油状物としてェチ - C 1 -ペンジ 才キ シカ ボュ ー 4一ビぺリジ ）一 2ーォキソブチレ一ト 5 fが得ら れる a

s I R ^^t%" αΓ^ Ι Τ Β Ο , Ι Τ Ο Ο Γ θ^Ο )

マススペク ト （ m/β ) ·· 347 ( M⁺)

実尨例 61 , 62

表 1 li 示すブロビオン酸ェチ エステ 誘導体を原科化^として 実 ¾例 60と同様 ¾®δを行 うと、 «Iぞれ対応する α—ケトエステ0 体が得られる。

5

一 se—

実: §6例 63

実 ¾例 4で得た 3 (H )—アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トヲ tドロー 1 , 5一^ <ンゾチアゼビン一 δ— ft酸 ter—ブチ エス テ 2 -をエタノー 5 溶解し、 酵酸 0.43 - ,突 H例 60で得 i 工チ 4一 （ 1一ペンジ ォキ カルボ- ー 4ービベ ジ ）一 2—ォキゾブチレート «δ - , レキユラ一 ーブ 3 A 10 を加える _β との S液を室置で 1時圃かきまぜた後、 、ンァノ水素化ホウ素ナトリウム 0.4 /のエタノー 30 W溶液を室置でかきまぜるがら 5時圃で ¾下 する · さら I シァノ水素化ホウ素ナト リウム 0.5 fのエタノ - 2

を 3時閬で滴下し、 1夜¾置する。 を滅圧 «去し、残 に 水 30 と酢酸ェチ 30 を加えて摄 まぜる。 ^通して不溶物 を除き、 醉酸ェチ 層を無水 蒙マグネ ウムで乾燥し、滅圧 去する * 残像物にェチ エーテ δ を加え、 しゅう蒙 1 fの工チ. ェーテ 溶液 50* ^を加える。石油エーテ 20 を加えてよく振]?まぜた後、 静置し、 上 δ液を傾斜して除き、 沈灘豫分を再び石油エ-テル 10 Owl を加えて摄^まぜる。 石油ヱ -テ 層を領斜して除 た後、 沈 «裸分に 水 5 と酢蒙-チ 20 を加え、かきまぜ 4がら通剰の重曹を加 えて中和する。 酢酸ェチ 層を水洗後、 無水 «マグネ^ウムで乾燥し、 «iE¾T去すると油状物が得られる。 本品をシリカゲ カラムク マトグ ヲフィ - (へキサン：酢酸ェチ -2： 1〜4 ： 3 )で分趣糖製すると、 まず 3 ( R )—〔 3— ( 1—ベンジ ォキシカ ポ- ー 4ービペリジ ル）一 一エトキ カ ボ- ブロビ; v〕ァミノ - 4ーォキ y— 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—！^ tert-ブチ エステ 0.S -が無色油状物として得られる。

I R υ

: 3320 C ITH ) . 1740 , 1700 , 1680 C C=O )

マススぺク ト （ aiZe ) : 639 ( M⁺)

^ く面分から 3 (： )—〔 3—（ 1一ペンジ ォキシカ ポ- 一 4ービペ ジ A — 1 ( S )—エトキ^カルポ- ブロビ 〕ァミノ一 一 キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビ ンー 5-酢黢 ter -ブチ エステ 1.3 fが無色油状物として得られ る。

I R V 5 t ar^. a S S O C irH ) , 1740 , 1700 ,

1690 , 1670 C C=0 ) ·

マススベタト ( m/e ) ： 639 ( Μ"·")

実 t例 64 , 65

実篇例 61 , 62で得たなーケトエステ を用 て実; *倒 63と同様 に 3 ( R )一アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトヲヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 ter "プチ エステ と させ ると、 表 12に示す化^が油状物として得られる。

表 12

*2

NHCHC00C₂ ¾

C¾ CBLR

(CHs^COOC — 53—

実麓例 6 6

実施 6 3で得た 3 ( R )—〔 3 - （ 1一^ ίンジ ォキシ力;》ポ二 一 4一ビぺリジ ） — 1 ( S ) ~エトキ 力 ポ ブロビ 〕ァミノ 一 —ォキソ一 2， 3 , 4 ， 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼ ピン一 δ -酢酸 tert -プチ エステ 0.3 -を 5 H壌化水素酢漦ェチ ル溶液 20W}C溶解し、室昼で 3時間放置する。 反応液に石油エーテ 20 を加えると 3 ( R ) -〔 3— （ 1 一べンジ ォキシカ - 一 4一ビぺリ ジ ）一 1 ( S ) —ェトキシカ ボ- ブロピ 〕ァミノ 一 一ォキソ一 2 , 3 , , 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5一ペンゾチアゼ ビン- 5 -酢蒙 · 験壌が折出する。傾斜して上澄液を除いた後、 乾燥 すると無色粉末 0.22 が得られる。

元素分析 fiE C₃₀ H₃₇ N₃0₇ S · HCl ' H₂0 として

計算値： C 56.46 ； H 6.32 ; N 6. 58

実測值： C 56.29 ； H 6.31 ； H β· 57

〔 〕 _D — 9 1。 （ , メタノール中）

実細 67 - 70

実 例 64 , 65で得たベンゾチプゼビン誘導体を実 ¾例 6 βと同様

7 一 - O -St- にして鏖化水素で 理すると、 表 13に示す化金物が得られる <

表 13

実旅例 β 3で得た 3 ( R )—〔 3 -（ 1一^？ンジ 才キ 力 ポ- - 4ービペリジ ） ー1 ( R )—エトキシカ ニ ブ口ビ 〕ァミノ - 一ォキソ一 2 , 3 , 4， 5ーテトラヒドロー 1 ， 5—べンゾチアゼ ビン一 5—酢酸 tert—プチ エステ 0.6 fを酔酸 2 Wに溶解し、

30 *类化水素酢蒙溶液 2 Wを加えて、 室 Sで 1時閬放置する。 反応液 にェチ エ-テ 1 δ ΟβΜ:加えて静置した後、 上 S液を傾斜して除去 する。 沈順物をェチ エーテ で洗浄した後、 乾燥すると、 3 ( ϋ ) - 〔 1 ( R )—ェトキシカ ボ- ー 3一（ 4一ビぺリジ )プロビル〕 アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾ チアゼビン- 5-酢酸 · 2臭化水素酸壌 0.5 fが無色粉末として得られ る。

元素分析值 C₂₂ H₃₁ U3 O5S.2HBr · ¾ 0 として

計算傢： - C 41.98 ； H 5.60 ？ K 6- 68

O PI 一 SO—

実测值： C 41. 3 ？ H 5- 39 \ S 6.30

一 1 0 6° ( c- 0.6 , メタノー 中）

実删 72

実麓倒 63で得た 3 ( E )—〔 3—（ 1一ペンジ オキ^力ルポ- - 4 -ビぺリジ ） - l ( S ) -ェトキシカ ポ- ブ》ビ 〕ァミノ - 4一ォキソ - 2 , 3 , 4 , 5—テトラ tドロー 1 , 5—べンゾチアゼ ビン一 5-酢酸 ter -ブチ エ^テ 0.4 fを実施例 7 1と同様にし

と、 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -エトキシカ ポ- 一 3—（ 4一ビぺリジ )プロビ 〕アミノー 4一ォキソ - 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5 -«^？ンゾチアゼビン一 5 -酢酸 · 2臭ィ bi 素酸埴 0.35 が無色粉末として得られる _β

元素分析值 C₂₂ ¾i N₃0₅S'2HBr*¾0 として

計 »值： C 40.81 ； H 5· 76 ； K 6.49

実澜僮： C 40.47 ； H 5.32 ； N 6.28

〔《〕 _D — 86^β ( c -0.6 , メタノー 中）

実誠 73

実 ¾例 72で得た 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -ェトキシカ ボ- ー 3 - ( 4ービペリジ ）プロピ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 ₃ 4 , 5— テトラヒ ドロ - 1 , 5一^：ンゾチアゼビン- 5—酢酸 ' 2臭化水素麼¾ 0.15 fを 1 IT水麼化ナトリウム水 に溶解し、 室濠で 2時閬放 置する。 酢酸 1 Wを加えて覉酸性にした後、 アンパ—ライ ト 2 カラムクロマトグラフィー f メタノー ：水- 1 ： 1 )で精製する。 滅 圧濃)^、 凍結乾燥すると、 3 ( R )—〔 1 ( S )—カルボキシー 3— ( 4ービぺリジル )プロビル〕アミノー 4ーォキソー 2 , 3， 4 , 5— テトラヒドロー 1 ， 5—ベンゾチアゼビン一 5一酢酸 0.0 6 fが無色粉 一《1— 末として得られる。

元素分圻埴 C₂0 H275₃0₅ S.H20 として

計算俵： C 5 . 65 ； H 6- 65 ； ΪΓ 9. 56 実测値： C 54.05 ； H 6- 17 ； H 9· 21 マススぺク ト ^ ( m/e ) ： 42 2 ( MH+) ；

K I添加、 460 ( M + K ) ⁺ 〔e〕 _D - 1 28。 （ c - 0.1 , メタノー AH "水中） 実删 74 , 75

実尨例 68 , 70で得たペンゾチアゼビン誘導体を実旅例 73と同様 にして 1 N水藪化ナトリクム水«¾で加水分解し、 アンバーヲイト D— 2カラムクロマトグラフィ一で精製すると、 表 14に示す化^が 無 fe»末として得られる。

表 14

立体配置

実尨例番号 R

本 1 本 2

6 )

74 R S 一 140。 ( c = 0.

メタノ一 中

75 H S 一 1 0 6。 ( c = 0.2 )

メタノー + 12JHC1 中 実¾例 76 実旅例 72で得た 3 C R ) - 1 C S ) ェトキシカ ボュ ー 3 - C 4 -ビぺリ ） ブ口ビ 〕ァミノー 4 才キソ一 2 3 , 4 , 5 - 一，2— - テトラヒ ドロー 1 , 5 -ペンゾチアゼビン- 5 -酢酸' 2臭化水素酸

0.25 fをエタノー 1 に溶解し、 酵蒙ナトリウム 67，とペンズ アルデヒド 52«Τを ¾Hえる · との ¾液 *Cかきまぜ *がら^ァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 3 のェタノ -ル 1 Qwe i 0分闥で滴下する。 エタノー を滅圧 «去し、残 S物 K:水 50««0え、 酢陵で ϋ酸性とし、 ジクロロメタン 5 で 3回抽出する。 抽出液を少量の水で洗浄した後、 去し、 得られた油状物ジクロロメタン 1W* «解し、 5lf i 素酢 ft溶液 0.5 W加える。 析出した無色粉末をェチ ヱ -テ で洗浄し、 乾燥すると 3 f S ) -〔 3—（ 1 -ベンジルー 4ービペリジ ） - 1 ( S )—エトキシカ - プ ビ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 ， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—^？ンゾチアゼビン一 5—酢酸' 2 酸 ¾157 Wが得られる。

元素分圻值 C₂₉ ¾₇ K_s 0₅ S .2HC1 · ¾ 0 として

計算値： C 55· 23 ； E 6.55 ； IT 6.66

実測値： C 54.92 ί H 6· 74 ΪΤ 6· 14

〔《 _D — 76。 （ c = 0.4 ， メタノール中）

実 ¾例 77

実 ¾例 72で得た 3 ( R )—〔 1 ( S )—ェトキシカ ボ- ー 3 - C 4ービペリジ ）ブ口ビ 〕ァミノ一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5— テト，ヒ ドロ - 1 ， 5 -べンゾチアゼピン一 5—酢酸 · 2臭化水素酸塊 0.1 を酢酸ェチ 5 溶解し、 トリエチ アミン 66· 2 Wを加え、 氷冷下かきまぜ ¾がらべンゾイ クロリド 23 Wの酵蒙ェチ 2W¾¾ を 2分圃で滴下する。 室 fiで 50分間かきまぜた後、石油エーテ 20 を加え、 钧和重曹水 2 で 6回抽出する · 水層を壌酸で弱酸性にし、 ジクロ σメタン 3 で 3画抽出する。 抽出液を無水 酸マグネ ウム '■ 一 β8—

で乾燥後、滅圧窗去する。 得られた油状物を酢酸ェチ に溶解し、 5 Ν¾化水素酢羧ェチ ¾« 0.3 Wを加え、 ェチ エーテ で する。 圻出した沈濛をェチ エーテ で洙浄し乾燥すると 3 ( R )—〔 3—（ 1一ペンゾィ； w— 4ービペリジ ）一 1 ( S ) —ェトキ 力； Vポ-ルブ 口ビル〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5 一べンゾチアゼビン— 5 -酢酸 '瓊 ¾2 が餹色粉末として得られ る。

元素分析值 C₂₉ H₃₅ ¾0₆S. HC1 · ¾ 0 として

計算值： C 57.27 ； H 6· 30 ； N 6.91

実澜傢： C 56.98 ； H 5· 99 K 7.01

実 例 78

実 ¾例 72で得た 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -エトキシカ ボ- ー 3— C 4一ビぺリ ジル）ブロビル〕ァミノ - 4ーォキソー 2 , 3 , 4 , 5一 テト，ヒ ドロー 1 , 5 -ペンゾチアゼビン- 5 -酢黢 ' 2臭^素酸 ¾ 0.12 f を実 ¾例 77と同様にしてァセチルクロリドと反応させると 3 ( R )—〔 3—ぐ 1一ァセチ 一 4ービペリジル）一 1 ( S )—ェトキ シカ ボ- ブ口ビ 〕ァミノー 4一才キソ一 2 , 3 ， 4 , 5—テトヲ ヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン- 5 ·壌酸壌 7 が無色粉 末として得られる。

〔a〕 _D — 97。 （ c = 0.3 ,メタノー 中）

実旅例 79

実； *例 43で得た 3 ( R ) - ( 5 -アミノー 1一エトキシカルボ- ペンチ ）アミノー 4一才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 ， 5一ペンゾチアゼピン一 5 -酢酸 ヱチルエステ · 2塩酸氇 6 を エタノー 5»^C溶解し、 25 *グ タルアルデヒ ド水 ¾¾0.5 とシ 差 一 β4—

ァノ水素化ホウ素ナト リウム 0·3 -を加えて、 室湯で 2時闋かきまぜる _e 反 液 iC水 5 を加え、 さらに食 ¾を加えて 和させ 後、 酢酸ェチ 30*^で2回抽出する。 抽出液を水漶後、 無水磯酸マグネ ウムで乾 燥し 去する。 得られ 油状物を少量のェチ エーテ 溶解し、 5 H塩化水素酵酸ェチ ««0.2 Wを加えると 3 ( H ) - ( 1—ェトキ カ ボ- A — 5—ビペリジノベンチ ）アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1 ， 5一ペンゾチアゼビン一 5—醇酸 ェチ エステ ， 2 酸 *5 が無色粉末として得られる。

マススペク ト （ a/e ) ： 50 5 ( M⁺)

実誠 80

実尨例 79で得た3 ( R ) - ( 1一エトキシカ ポ- ー 5 -ビペリ ジノペンチ ）アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロ— 1 ， 5一ペンゾチアゼビン一 5 -酢酸 ェチ エステル · 2 酸¾3 0 Wをメタノール と 1 H水蒙化ナトリゥム水溶液 1 Wの混液に溶解し 室 fiで 1時圃放置する。 メタノ - を滅圧留去した後、 水 2 Wと酢酸 0. を加え、 アンバーライ ト∑ A D— 2カラムクロマトグラフィー ( アセ ト ン ：水- 2 ： 1 )で精製し、 溶出液を滅圧濃縮した後、 凍結乾 燥すると、 3 ( R )—（ 1一力 ポキシー 5—ビぺリジノペンチ ）ァ ミノ— 4一ォキ、ノー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロー 1 , 5—ベンゾチ ァゼビン一 5—酢酸 17 «Τが無色粉末.として得られる。

S I M Sスペク ト （ m/e ) ： 450 C MH+) ；

K I添加： 488 ( M + K )+

実旅例 81

実 例 58で得た 3 ( R )—〔 5 -アミノー 1 ( S ) -エトキシカ ボ- ペンチ 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ¾ドロ 差換え -i5- 一 1 , 5—べンゾチアゼピン一 5一酔酸 · 2 酸壌 ( 4 f をエタノー 1 に溶解し、 グ タ ァ デ tド水¾¾( 25 * ) 1.2， ノマノ 水素化ホウ素ナトリウム 0.4 fを加えて、室温で 1時鬧かきまぜる。 水 5 を加えて、 1 »埴»で酸性にし、 酢酸ェチ 30· ^で 2園抽出す る。 水層を炭蒙水素ナト リウムで中和し、酢 »ェチ 30» ^で 2回抽出 する。 水層をァンバーライ ト∑AD— 2カラムクロマトグラフィー（ァ セト ン ：水 = 2 ： 1 )で糖製する。 ¾出液を滅圧濃 «¾、凍結乾燥する と、 3 ( Β )—〔 1 ( S )—エトキシ力 ュ 一 5一ビぺリジノペン チ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5一 ベンゾチアゼビン一 5—酢酸 0.3 fが無色粉末として得られる。

-n - 13 9° ( ， メタノール中）

S I M Sスペクト （ mZe ) ： 478 C MH^T )

元素分圻值 c₂₄ H₃₅ υ₃ o₅s.¾ o

計算值： G 58.16 ； H 7.53 ； N 8.49

実溯值： C 58.47 ； H 7.55 ； IT 8· 52

実施例 82

実 例 81で得た 3 ( R )—〔 1 ( S ) -エトキシカルボ- ー 5 - ビペリジノペンチ 〕アミノー 4一ォキゾ -2 , 3 , 4 , 5ーテトヲヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン- 5—酵酸 0.23 -を水 に溶解し、 1 IT水蒙化ナトリウム水 4 wを加えて室通で 1.5時閬放置する。 m 1 を加えた後、 アンバー，ィ ト X A D， 2カラムクロマ トグラフィーで 精製すると無色粉末が得られる， 本品をメタノ -ルに溶解し、 «S濃縮 すると寒天状物質が析出する。 ヱタノ - 5 Wを；¾えて泸取すると 3 (B) 一〔 1 ( S ) —力 ボキシ一 5—ビペリジノベンチ 〕ァミノー 4ーォ キソー 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5 一 δβ—

ー 蒙 0.0 9 が無色粉末として得られる。

〔a〕 _D— 1 17。 （ c- 0.2 ， メタノー 中）

S I M Sスぺク ト （ a/e ) ： 50

実趣例 83

実； *例 44で得た 3 ( R ) -〔 1一エトキシカ ポ- ー 3 -フタ ィミ ドブロビ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4， 5ーテトラヒ ドロ - 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert—ブチ エステ L8 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酸ェチル =2 ： 1 )で分離、精製すると、 第1面分から 3 ( R ) -〔 1 ( 11 ) -ェトキ シガ ポ- ー 3一フタルイミ ドブロビ 〕アミノー 4一才キソ一 2 , 3， 4 , 5ーテトラ ドロー 1 , 5—^：ンゾチアゼピン一 5一 gjs酸 ter -ブチルエステ 0.8 が無色油状物として得られる。

I R V

¹ : 3320 C H H ) , 1770 , 1 740 ,

17 1 0 , 1 670 ( 0=0 )

〔な〕 _D— 142。 （ c-0.4 ,メタノ -ル中）

つづ て笫 2画分から 3 ( R ) -〔 1 ( S ) -ェトキシカ ポ- ー 3—： 7タ イミ ドブ口ビ 〕ァミノ - 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒドロー 1 , 5一^？ンゾチアゼピン一 5 -WfW i;ert—ブチ エス テ 0·9 fが無色油状物として得られる。

I R fjn*

a a a o c K H ) , 1770 , 17 0 ,

1720 , 1 680 ( C = 0 )

〔 〕 _D - 1 34^β C c = 0.4 , メタノー 中）

実旅

3 ( R )—〔 1 ( S )—ェトキシカ ポ-/ — 3一フタ イミ ドブロ ビ 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4， 5 -テトラヒドロ一 1 , 5— 換え 一 ST—

l ベンゾチアゼピン一 5 -g^ tert—プチ エステ 0.2 を壤 ^素 一酢酸ヱチル ， に溶解し、室 fiで 4時闥放置する。 反 お液に石油エ-テ 10 を加えて、圻出した沈湲を^取すると、 3 ( )一〔 1 ( S )—ェトキ^カルボ- ー 3—フタ イミ ドブロビ s 〕アミノー 4 -ォキソー 2 , 3 , 4 , 5-テトラ ドロー 1 , 5一^ 5ン ゾチアゼビン- 5-酢酸 18 -が無色粉末として得られる。 〔《〕 ■0 - 102。 （ c- 0,3， メタノー 中）

実旅例 85

実; *例 39と同様にして 3 ( ϋ )—ァミノ - 4 -ォキソ -2 , 3 , 40 , 5—テトヲヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5— S¾ tert-ブ チ エステ 2 §とェチル 2—ブロモー 11一フタ イミ ドウンデカ ネート 7.1 f を反応させる。 得られ 生成物をシリカゲ カラムクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチ -3 ： 1 )で分離精製すると、笫

1画分として 3 ( a) -〔 1 ( E ) -ェトキシカ ポ-ルー 10—フタ5 イミ ドデ^ 〕アミノー 4 -ォキソ一 2， 3 , 4 , 5ーテトラヒドロ 一 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—醉酸 tert—ブチルエステ 1.29 が焦色油状物として得られる。

I R V «¹ : 3320 C HH ) , 1770 , 1740 ,

1710 , 1680 ( 0= 0 )

0 〔 〕 D - 104 ( c = 0.5 , メタノー 中）

第 2面分として 3 ( R )—〔 1 ( S )—エトキシカ ボ- ー 10一 フタ イミ ドデシ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼピン一 5—醇酸 tert—ブチ エステル 1.29が無色油状物として得られる。

5 R V neat αΓ¹ ： 3320 C H H ) , 1770 . 1740

max · ― 一 ·8—

17 10 , 1 670 ( 0=0 )

〔《〕 _D - 1 1 3。 （ c - 0.5 ,メタノー 中）

実細 8 β

実 ¾例 8 5で得た 3 ( R )—〔 1 ( S ) -エトキシカ ボュ ー 10 一フタ イミ ドデ ! 〕ァミノー 4一才キソ一 2， 3 , 4 , δーテトラ ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチァゼビン一 5 tert-ブチ エステル

0.25 fを実施例 84と同様にして、鏖 ft*素一酢酸ェチ

で¾Sすると、 3 ( R )—〔 1 ( S ) —ェトキ^力 ポ- ー 1 0—フ タ イミ ドデシ 〕アミノ— 4一才キソ一 2， 3， 4 , 5ーテトラヒド ロー 1 , 5 -べンゾチアゼビン- 5 -繭酸 ·¾酸: ¾0.23 fが無色粉末 として得られる。

' 〔0 ^ — 10 1。 （ _c = 0,4 , メタノー 中）

実 87

3 ( E )一アミノー 4 -ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテトラ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—醉酸 tert-ブチ エステ 0,4 ^ , ェチ 4 - ( 1一べンジ 才キシカルボ-ルー 4ービベリ ジ ) 一 2 一ク ロブチラー ト 1 ， ト リェチルァミ ン 0.2 ^ ，よう化力リウム · 0.3 f とァセトニトリ 50»^の混液を 2日閭加熱還流させる。 反 応液を滅圧蕾去し、 残留物をシリカゲ カラムクロマトグヲフィー（へ キサン ：酢酸ェチ -2 ： 1 )で糖製すると 3 ( R )—〔 3 - ( 1 - ペンジ 才キシカ Λボニ ー 4一ビぺリジ ）一 1 ( R )—エトキ^カ ポ- 7*口ピ 〕ァミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラ tド ロー 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5一 酸 tert—ブチ エステ

0.15 f と 3 ( S )—〔 3—（ 1—ペンジ ォキ ^力 ポ- V 4一ビ ぺリジ ）一 1 ( S )—エトキシカ ボ- プロビ 〕ァミノー 4一才 差換え' ... — 6f—

キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5 -酢酸 ter "プチルヱステ 0.25 がそれぞれ無色油状物として得 られる，

実旅钢 88

3 ( R )—アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロー

1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5ー酢戮 ert-ブチ エステ 2· 1 を エタノー 3 に溶解し、 酢酸 0.49 ,ェチ 5 - C 1一ペンジ ォキ カ ボ- ー 一ビぺリジ ）一 2—才キソパレヲート 2·5 f , モレキュラーシ-ブ 3 A 10 を加える。 この S液を室 fiで 20分圃か きまぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム 0.4 -のェタノ - 5 溶液を室 Sでかきまぜ ¾がら 3時閾で滴下する。 反応液を 1夜室 fiで放 置した後、 圧留去し、 残留物に水 30 と酔酸ヱチル 30 を加 えて捩 Dまぜる。 泸通して不溶物を除き、 酢酸ェチ 層を無水 ¾酸マダ ネシゥムで乾燥し、 減圧 去する。 残衡物に酢酸ェチル 2 としゅう 酸 2 fを加えて、 よく捩 まぜ 後、 石油ヱ-テ 300» ^を加えて放 置する。 領斜して溶液 Φ分を除去し、 沈簾部分に水 100«?と酔酸ェチ

20 を加え、 さらに通剰の炭蒙水素ナトリウムを加えて中和する。 酢黢ェチル層を無水 酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧留去すると、 油状 物が得られる a 本 Sをシリ力ゲ カラムクロマトグヲフィ一 へキサン ：酢蒙工チ =2 ： 1 )で分離精製すると、 まず 3 C H ) -C 4 - C 1 一ペンジ 才キシカ ボ-； 1一 4 -ビぺリジ ） ー 1 ( R )—エトキ^ カ ボニ ブチ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5—テトラヒド ロー 1 , 5—べンゾチアゼピン一 5一 酸 tert—ブチルエステ 0.4 fが無色油状物として得られる。

I R V αΓ¹ : 331 0 ( 2ΤΗ ) ; 1730 , 1 680 ( C = 0 ) マススペク ト （ m/β ) ： 653 ( M⁺) .

つづいての分画から 3 ( E ) — 〔 4一 （ 1一ペンジ ォキシカ ボ- 一 4一ビぺリジ ）一 1 ( S )—エトキ^カ ポ- プチ 〕ァミノ 一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テトヲヒドロー 1 , 5—^：ンゾチアゼ ビン - 5 -酢酸 teii?"ブチ エステ 0.8 -が無色油状物として得ら れる _β

I R V m¹ ： 3320 ; 1 730 , 1 690( C-0 ) · マススぺタ ト； 1 ( m/e ) ： 653 C M⁺) .

実尨例89

3 ( R ) —〔 4一（ 1一^ ンジ ォキ カ ボ- 一 4一ビべ 9ヅ ） 一 1 ( R )—ェトキシ力 ^ポュ プチ ^〕ァミノー 4一才キソ ~ 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒド ー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert 一プチ エステ 0.4 -を 酸 2«^に溶解し、 30 *臭化水素酔酸溶液 を加え、室溢で 1.5時圃放置する。 反応液にェチ エーテ 50ml を加えて静置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈濛物をェチ エ- テルで洗浄した後、 乾燥すると 3 ( R ) - { 1 ( R ) ーェトキ'ンカ ボ ュ 一 - ( -ビぺリジ ）ブチル ]アミノー 4ーォキソ - 2 , 3 , 4 ， 5 -テトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5 -酢酸 · 2类化 水素酸 ¾ 0.4 が無色粉末として得られる。

元素分折値 C₂₃ ¾₃ W₃0₅ S。 2ΗΒΓ ·2Η₂0 として

計算值： C 41.76 ； Η 5, 94 ； S 6· 35

実測值： C 42.07 ； Η 6.16 JST 6- 09

〔な〕 _Ώ 一 1 1 1。 （メタノー 中）

マススペク トル（ m/e ) ： 463 ( M⁺).

実施例 90 3 ( R ) 一〔 4一（ 1一べンジ オキ^力 ポ- ー 一ビぺリジ Λ 一 1 ( S ) -ェトキシカ ポ- ブチル〕アミソー 4一ォキ、ノー 2 , 4 ， 5ーテトラヒド ー 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5ー醉酸 tert 一ブチ エステ 0.8 -を酌酸 溶解し、 30*类化水素酢酸 «液 を加え、室滋で 1,5時闺放置する。 反応液 t ヱチ エーテ 50" を加えて嫠置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈濯物をェチルエ- テルで洗浄した後、 乾燥すると 3 ( R ) - { 1 C S ) -エトキシカ ボ - -4一 （ 4一ビぺリジ )ブチル] アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5 -テト，ヒ ドロ - 1 , 5 -ペンゾチアゼビン- 5 -酢酸 · 2臭化 水素戮¾0.75 -が無色粉末として得られる。

元素分圻镊 C₂3 Has K₃0₅ S.2HBr-¾ ¾ 0として

計寞僮： C 42.34 ； H 5- 87 ； U 6- 44

実測值： C 42.35 ； H 6· 03 ;. » 6.12

〔 〕 _D — 89° (メタノー 中）

マススペク ト （ mZe ) ： 463 ( M⁺)

実旅例 91

3 ( R )— { 1 ( S )—エトキシカ ボ- ー 4一 （ 4一ビぺリジ A ブチル }アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒドロー 1 , 5 一ペンゾチアゼビン- δ -酢酸 · 2奥化水素酸塩 0.5 -を 1 U水酸化ナ トリゥム水¾¾1 溶解し、 室湿で 30分閬放置する。 酢蒙 2W¾r 加えて中和した後、 M C Iゲ （ C St? 20 f> , 150〜

MITSUBISHI CHEMICAL )カラムクロマトグラフィー（水：メタノ - =2： 1 )で精製する。 流出液を滅圧濃縮した後、 凍結乾燥すると、 3 ( R )— { 1 ( S )—力 キ^ー 4一（ 4ービペリジル）ブチ } アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロー 1 , 5—べンゾ チアゼビン- 5—酢蒙 0.3 fが無色粉末として得られる。

元素分折值 C₂₁ H_2S W₃0_S S · 2¾ 0として

計算值： C 53.49 ； H 7. 05 g. 91

実澜值： C 53. 77 ； H 7. 11 ； K 8- 96

〔e _D — 1 1 7。 （メタノー 一水中）

S Γΐί Sスペク ト （ mZe ) ： 4 3 6 ( MH⁺ )

実細 9 2 ,

3 アミノー 4ーォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロー

1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert—ブチ エステ 3 -をェ タノ一 3 O Wi 溶解し、 酵酸 0.58 9 ,ェチ 6 - C 1一^：ンジ ォキ ガルボ- ー 4ービペリジ ) — 2—才キソへキサノアート «4 f , ¾レキュラーシ-ブ 3 A 1 0 fを加える。 この混液を室温で 1 5分 閬かきまぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 0.6 1 のエタノー 5 溶液を室通でかきまぜ ¾がら、 3時間で滴下する。

反応液を室 fiで 1夜放置した後、 滅圧蕾去し、 残留物に水 1 0 0«?と 酢馥ェチ 20 を加えて捩]?まぜる。 炉通して不溶物を除き、 酢陵 ェチ 層を 1 0 * Uん酸水溶液， 0.1 N水酸化ナト リゥム水溶液，水の 顺で洗浄し、 無水 ¾ϋマグネシウムで乾 »後、 滅圧 ¾去する。 残》物を シリ力ゲ 力，ムタロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチ/ 2： 1) で分離精製すると、 まず 3 ( R )—〔 5 ( 1—ペンジ 才キシカ ボ - ー 4一ビぺリジ ）一 1 ( H ) —ェトキ カ ボ-ルペンチ 〕ァ ミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチ ァゼビン- 5 -酢酸 tert -ブチ エステ 0.4 5 fが無色油状物とし て得られる。

I R V 5¾ αΤ¹ : 333 0 (1ΤΗ ) ; 1 74 0 , 1 70 0 ( 0 = 0 ). 一 T塞一

マススペク トル（ mZe ) ： 667 ( M⁺ ) .

つづ ての分蘭から 3 ( R ) -〔 5—（ 1一ペンジ ォキシカ ボ- ー 4ービペリジ ）一 1 ( S )—ェトキシカ ポ- ペンチ 〕ァミ ノー 4一ォキ、ノ -2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， δ—べンゾチア ゼビン一 5—酢蒙 Uer—ブチ エステ 0,8 -が無色油状物として得 られる。

I R V g ¾ « "： 3320 (NH) ; 1 740 , 1 690 ( C = 0 ). マススペク ト （ m/e ) ： 667 ( M⁺ ) .

実糊 93

3 ( R )—〔 5—（ 1一べンヅ 才キシカルボ-ルー 4ービペリジル） 一 1 ( R )—エトキ^カ ポ- ペンチ/!/〕ァミノー 4一ォキソ一 2 ,

3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert -ブチ エステ 0.45 fを酢酸 1 Wに溶解し、 30 *臭ィ 素酢

^を加え、 室温で 1.5時間放 る。 反応液にェチ エーテ 20 を加えて静置した後、 上 S液を懍斜して除去する。 沈淚物をェ チ エーテ で洗浄した後、 乾燥すると 3 ( H ) - { 1 ( B ) -ェトキ シカ ボ- ー 5—（ 4一ビぺリジ ）ペンチ I アミノー 4一才キソ 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—^ Cンゾチアゼビン一 5—酢 酸 · 2奥化水素酸壤 0.3 fが無色粉末として得られる。

元素分圻值 C₂₄H3₅N₃0₅S.2HBr-H₂0 として

計算値： C 43· 85 ； H 5· 98 ； 5 6· 39

実 M使： C 43.95 ； H 6· 29 ； 2Ϊ 6.47

〔《〕 _D - 1 08° (メタノー 中）

マススペク ト （ m/e ) ： 477 ( Μ^τ )

実 例 94

OMPI 3 ( R )一〔 5一 （ 1一ペンジ 才キ ^力 ポ- ー 4一ビぺリジ ） 一 1 ( S ) —ェトキ ^カ ボ-ルペンチ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテトヲヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢藜

tert«ブチ エステ 75 ίを酢蒙 溶解し、 80 *臭化水素酔 酸 «¾2Wを加え、室温で 1.5時鬧皴置する。 SiS«i€ェチ エーテ

20 を加えて静置した後、上 S液を傾銹して除去する。沈 »物をェ チ エーテ で洗净した後、乾燥すると 3 ( R )—（ 1 ( S )—ェトキ

3 力 ポ- 一 5 - ( 4 -ビぺリ ジ ）ペンチ 」 アミノー 4一ォキソ 一 2 , 3 , 4 , 5—テトラ tドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5— Βί

· 2奥^*素酸*0.6 fが無色粉末として得られる。

〔α〕 _π— 89^β (メタノー 中）

マススペクト ^ ( mZe )： 477 C M⁺) .

実細 95

3 ( E )一 { 1 ( S )—ェトキシカ ポ- 一 5 - C 4 -ビペリジ ） ぺンチ w jアミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1,5 一ペンゾチアゼビン- 5 -酢酸' 2臭化水素酸 ¾ 0.45 を l ii水蒙化 ナトリウム水 «¾1 OWiC溶解し、室濠で 30分閬放置する。 酢蒙

を加えて中和した後 M C Iゲ/ wカラムクロマトダラフィー（水：メタノ

： 1 )で精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥すると、 3 ( R ) - { 1 C S )一力 ポキシ一 5一（ 4ービペリジ ）ペンチ 1 アミノー 4一ォキソ -2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロー 1 , 5 »ぺンゾ チアゼビン一 5 -酢酸 O.S fが無色粉末として得られる。

元素分析値 C₂₂ ¾i H₃0₅ S - 2¾ 0 として

計 ： C 54.42 ； H 7.27 ； H 8.66

実瀕值： C 54.84 ？ H 7- 38 ； 1Γ 8.61 0^1ΛΡι ' 〔ot〕 _D— 131^β (メタノー 一水中）

S I M Sスペク ト （ m/e ) ： 450 C MH⁺ )

実旅例 96

3 ( R )—アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， 5—べンゾチアゼビン一 5—酢酸 ter—ブチ Xステ 2·5 を エタノー^ 3 に溶解し、 酢酸 0.5 f ェチ ~ 7—（ 1一^：ンジ ^キ^カ ボ- 一 4ービペリジ ）一 2—ォキ） へブタノアート 8.2 f , ¾レキュヲーシーブ3 10 -を加える。 の混液を室通で 10分 間かきまぜた後、 ^ァノ水素化ホウ素ナトリウム 0.51 fのエタノー 5 溶液を室 fiでかきまぜながら、 3時圃で请下する。

反応液を室通で 1夜放置した後、 滅圧 ar去し、 残《物に水 sowと酢 酸ェチ 20 を加えて振 まぜる。 泸通して不溶物を除き、 酢戮ェ チ 層を 0.1 N¾酸， 0.1 ΙΓ水蒙化ナトリウム水溶液，水の順で洗浄し、 無水 酸マグネシウムで乾燥後、 窗去する。 残留物をシリカゲ^力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ -2 ： 1 )で分難精製 すると、 まず 3 ( R )—〔 6—（ 1一ペンジ V才キシ力 ボ- - 4一 ビぺリジ ）一 1 ( H )—ェトキシカ ポ- へキシ 〕アミノー 4一 才キソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5 -酢酸 七 er -ブチ^エステ 0.5 fが無色油状物として得られる。 I H or-i： 3320 (KH)； 1730 _f 1680 C C = 0 ). マススペク ト （ a/e ) ： 681 C M⁺) .

つづ ての分面から 3 ( R )—〔 6—（ 1一ペンジ 才キシカ ボ- 一 4一ビぺリジ ）一 1 ( S ) —ェトキシカ ボ二 へキ ^ 〕ァミ ノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5一ペンゾチア ゼビン- 5 -酢酸 tert—ブチ^エステ 0.9 -が無色油状物として得 -79—

られる。

1 R αΓ¹: 3330 (KH) ; 1730 , 1690 C C = O ). マススペク ト （ m e ) : 681 ( M⁺ ) .

実麓例 97

3 ( H ) - 6 - f l一べンジ オキ^力 一 4ービペリジ^)

— 1 ( S )—エトキシカ ポ-^へキ 〕ァミノー 4一才キソ一 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—静 H ter—プチ エステ 0.5 -を酢酸 に溶解し、 30 *类^ k素酢蒙 溶液 を加え、室温で 1時闉放置する。 反応液にェチ エーテ 200 Wを加えて糁置した後、 上 S液を領斜して除去する。 沈漏物を 1 M水蒙 化ナトリウム水 20 溶解し、室温で 30分闥； ¾sする 2 を加えて中和した後、 M C Iーゲ 1カラムクロマトグラフィー（水： メタノー - 1 ： 2 )で精製する _β流出液を MflE濃縮し 後、凍結乾燥 すると、 3 ( H )—〔 1 ( R )—力 ホ♦キシー 6—（ 4ービペリジ キ^ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 ， 3， 4 , 5—テトヲヒ ドロー 1， 5 一べンゾチアゼビン- 5—酢酸 0.23 が無色粉末として得られる。

〔《〕 _D - 144。 （水中）

実細 93

3 ( B )—〔 6一 （ 1一べンジ ォキ 力 ポ- 一 一ビベリジ ） 一 1 ( S )—エトキシ力； ポ - へキ 〕ァミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5一酢酸 ter -プチ エステ 0.9 fを酢酸 IWt 溶解し、 30 *臭化水素酢酸 溶液 を加え、室濠で 1.5時閬放置する。反応液 ェチ エーテ

200»を加えて静置した後、 上澄液を領斜して除去する。 沈濠物を 1 U水 化ナトリゥム水¾¾30 に溶解し、室温で 30分阖爐する。 0MPI i 酢酸 3

M C I -ゲ^クロマトグラフィー（水： メタノ - - 1 ： 2 )で精製する。 流出液を ^濃縮した後、 凍結乾燥 すると、 3 ( R )—〔 1 ( S )一力 ~ポキシ— 6—（ 4ービペリジ ） へキシ^〕アミノー 4ーォキソー 2 , 3 , 4 , 5—テトヲ ドロー 1,5

5 —ペンゾチアゼビン一 5—酢蒙 0·43 -が無色粉末として得られる。

〔《〕 _D — 121。 （水中） ·

S I M Sスペク ト （ mZe ) ： 464 ( MH" )

実麓例 99

3 ( R ) —ァミノ - 4一ォキ、ノー 2， 3 , 4 , 5-テトラヒドロー

10 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—繭酸 tert—ブチ エステ 2 I¹をェ

タノ一 3 に溶解し、酢酸 0.479 ,ェチ 8 - ( 1一べンジ/ V 才キシ力 ボニ^一 4ービペリジ ）一 2—才キソォタタノアー ト 3 , モレキュラーシーブ 3 A 10 fを加える。 この 液を室湿で 10分圃か きまぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 0.45 fのヱタノ - 40 ΐδ W溶液を室湿でかきまぜ ¾がら、 3時閡で滴下する。

反 液を室 fiで 1夜放置した後、 滅圧留去し、 残留物に水 10 と 酢酸ェチ 20 を加えて振]?まぜる。泸遇して不溶物を除き、 酢酸 ェチ 層を水で洗浄し、 無水 酸マグネシウムで乾燥後、滅圧衡去する。 残衡物をシリ力ゲ カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ

20 -3 ： 1〜2： 1 )で分離精製すると、 3 ( R )—〔 7—（ 1 -ペンジ

/ 才キシ力 ポ二/ ^一 4ービぺリジ ) — 1 ( S )—エトキシカ ボ- ^へブチ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラ ドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5 -酢酸 tert -ブチ; Vエステ 0.3 ^が 無色油状物として得られる。

25 I R

αΓ¹: 3320 ( ΪΓ-Η ) , 1730 , 1690 C C=0 ) マススペクト^ ( m/e ) ： 695 ( M⁺)

実細 100

3 ( S )一〔 7一（ 1一^：ンジ ォキシ力 - 一 4ービペリジ ） 一 I C S )—エトキシカ^ボ- へプチ/ v〕アミノー 4一才キ y— 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5一^：ンゾチアゼビン- δ—酢酸

tert -ブチ エステ 0.3 を酢蒙 1.5 Wi 溶解し、 30 *臭化水素酢 酸溶液 を加え、室通で 0.5時圃放置する _β SJS液 Κ:ヱチ エ-テ 80 W¾加えて静置した後、 上澄液を領斜して除去する。 沈蒙物を 11ί 水酸化ナトリゥム水 10 Wに溶解し、室湿で 30分阖放 る。 酢 酸 2 Wを加えて中和した後、 -2力，ムク マトグラフィ - (水 ：メタノ - -1 ： 1 )で精製する。 流出 ¾を«圧澳縮した後、 Λ»¾ 燥すると、 3 ( Ε )—〔 1 ( S )—力 ボキシ一 7― C 4 -ビベリジ; へプチ^〕ァミノ一 4ーォキ、ノ— 2 , 3 ， 4 , 5-テトヲ tド ー 1,5 -ペンゾチアゼピン一 5—酢酸 0.1 が無色粉末として得られる _β 〔a〕 _D - 116。 （水中） '

S I H Sスぺタ ト ( m/β): 478 ( MH⁺ )

実尨例 101

ィソ-コチンァ デヒド 25 ^ ,ェチ （ トリフエ- ホスホヲ- リデン）ァセタート 82 -とト エン 30 の混合物を 100 "Cで 3 時圃かきまぜる。 冷後圻出した結晶を泸通して除き、 泸液を滅圧 S去す る。 残像物 K酢 »ェチ と石油エーテ の混液ぐ 1 ： 1 , 40 を 加え、 δ % 500 Wで抽出する。 水溶液揮分を酢酸ェチ 50 で 抽出した後、 炭酸カリウムで中和し、冷却すると繪晶が圻出する。折出 した鎗晶を泸取し、 乾燥するとェチル 3—（ 4一ビリジ A ァクリラ -ト 34 が無色プリズム晶として得られる。 融点 64— S 6で - 3mf-i _ 実 ¾例 102

ェチ 3—（ 4 -ビリヅ ）アタリラート 28 fを酢酸 30 aCK 溶解し、蒙化白金 1 fを皴媒として、常湿、常圧で接敏還尤反応を行る う。 水素の圾収が停止した後、懿媒を^通して除き、 泸液を滅圧 去す る。 残 «物に水 500·^と酢酸ェチ 30 を加え、かきまぜながら 炭酸水素ナトリウムを発泡し *く 4るまで加える， 得られた混液にペン ジ ォキシカ ポ-/ クロリ ド を加え、 室 Sで 1時阇かきまぜ 後、 さらにべンジ 才キシ力 ポ- ^タ口リ ド 20 Wを加える。 室 Sでかき まぜ ¾がら炭蒙水素ナトリウム 30 -を少量ずつ加える。 室温で 2時園 かきまぜた後、 酢酸ェチ 層を分難、 水洗し、無水 ¾酸マグネシウムで 乾燥後、 滅圧 «去する。 得られた油状物をシリカゲ カラムクロマトグ ，フィ一（へキサン：繭蒙ヱチ/ u=2： 1 )で糖製すると、 ェチ 3 一（ 1一べンジ 才キシカ ボュ 一 4一ピぺリジ )ブロビ才ナ一ト 37 が無色油状物として得られる。

I R V αΓ¹ : 1730 , 1700 ( 0 = 0 ) .

実尨例 103

ェチ - C 1一ペンジ 才キ^カ ポ二ルー 一ビべリジル）一 2—才キソブチヲー ト 17 -をヱタノー 3 に溶解し、酢酸 δ f を加えてかきまぜ ¾がら室 Sでシァノ水素化ホウ素ナトリゥム 3 -を加 える。室 Sで 3時闥かきまぜ 後、 水 50 を加えメチレンクロリ ド で抽出する。 抽出液を無水«マグネ^ウムで乾燥し、该圧 去した後、 得られる油状物をシリ力ゲ カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 漦ェチ -2 ： 1〜1 ： 1 )で精製するとェチ 4一（ 1一ペンジ/ w 才キシカルボ- ー 4ービペリジ ）一 2—ヒドロキシブチヲート 11.5 が無色油状物として得られる。 券換^ f > _OMPl I R neat^-i; 3430( OH) ; 1730, 1690( C-O )· ] ί Rスぺク ト （ CDC1₃ + D₂0中 ) ί ： 7.3(5Η),5· 1(2Η),3.9 一 4· 4(5Η),2· 5-3.1(2Η)，1· 0-2- 0(12Η).

実翻 104

ェチ^ 4一（ 1一べンジ 才キ カ^ポ- 一 4ービペ ジ ） ― 2—ヒドロキシブチラ一ト 11.5 -を蘼蒙ェチ 20 とピリジン 12 /の混液 *C溶解し、 ¾化チ才- 5 加えて 1時阖かきまぜ が ら遷流させる。 冷後、 ^液 K水 500Wと酢蒙ヱチ 10 を加え て抽出する。 抽出液を 0.11f 酸、 水で洗浄後、 無水 «酸マグネ ウム で乾燥し、活性炭 理する *酢酸ェチ を鎵圧 ¾r去すると、 ェチ 4 一（ 1一べンジ 才キ カ^ポ- ー ービぺリジ ）一 2—クロ ブ チラ-ト 10.5 が淡黄色油状物として得られる。

I R V αΓ¹ : 1740 , 1690 C = 0 ) .

実 105

ェチル 4一 （ 1一べンジル才キシカ ボ-ルー 4ービペリジ ） 一

2—クロロブチラート 10«5 をエタノー^ 20 Wに溶解し、 10 *パ ラジゥム -炭素（ 50 *含水） 5 fを 媒として、 常湿、 常圧で接敏還 元反 を行 ¾う。 水素の吸収が停止した後、触媒を泸通して除き、 泸液 を ¾ES去するとヱチ 4 - ( 4 -ビペリジ ）ブチラ -トが得られ る。 本品を酢酸ェチ^ 200»^と水10 の混液に溶解し、 炭蒙水索 ナトリウム 6 fを加えて室童でかきまぜる。 ペンジ ォキシカ ボ- クロリド を滴下し、 滴下終了後、 1.5時閬室 sでかきまぜる。

ヱチ 層を分離し、無水 マグネシウムで乾像後、 誠圧 去する。 残 留物をシリ力ゲ カラムクロマトグラフィー（へキサン： ¾!酸ェチ - 3 ： 1 )で精製すると、 ェチ^ 4一（ 1一ペンジ 才キ^カ ボ-ル -4 -ビぺ，Jジ )ブチラート 5.3 が無色油状物として得られる。

I B gf * α¹ : 1780 , 1700 ( 0 = 0 ) .

実旄例 106

ナト リウム 0.48 fをエタノー 1 溶解し、 ェチ - ( 1 一ペンジ ォキ カ^ボ - ー 4 -ビペリジ^ )ブチヲ一ト δ·3 f とし ゆう酸ジ工チ 8 を加え、 60 -70¾で 30分圃鎵圧»去し、 低 沸点 Φを除く。 冷後、 得られた揭色の飴状物に水 300 Wを加え、 1 壌蒙で酸性とし、酢黢ェチ 10 で 2園抽出する。 抽出液を無水 ¾ 酸マグネシウムで乾燥した後、 «ΕΕ¾去する。 得られ 油状物にジメチ ス ホキシド 45W,水 5W，*化リチウム 0.8 -を加え、 135〜 1 0 で 1.5時閬、 さらに 140— 145*Cで 30分間かきまぜる。 冷後反応液に水 50 を加え、酢酸ェチ 30 で抽出し、 抽出液 を無水 黢マグネシウムで乾燥後、 寰去すると ェチ 5—（ 1 一ペン ルォキ ^カ^ボ- ー 一ビペリジル）一 2—才キソバレラ一 ト 5 fが油状物として得られる。

I R V gf * ci"¹ : i 730 , 1700 ( C = O ) .

マススペク ト （ m/e ) ： 361 C + ) .

実 *例 107

メチレンクロリ ド 40 と水 40»^の¾液に3—（ 4 -ビベリジ ） ブロパノー 84 とトリエチ^アミ ン β 5 -のメチレンク口リ ド

100W¾¾をベン 才キシカルボユ ク口リ ド 100 -と同時に室 Sでかきまぜ ¾がら 45分関で滴下する。 滴下終了後、 室温で 1時間か きまぜる。 メチレンクロリド層を分離し、 水洙後、 無水 ¾酸マグネシゥ ムで乾燥し、 «圧»去する · 得られた油状物を 蒸窗し、 bp 50〜 6 OtZSwHf の舊出分を除去すると、 3— ( 1—ペン ォキ 力

"BUREAU 差 一"一

ポ- ー 4ービペリジ ）プ パノー 110 が黄色油状物として 得られる。

I R neat ： 3400 C 0 Η ) , 1680 ( C- O ) .

Β &Χ

実麓例 108

3 - C 1—ペンジ 才キ ^力 ポ-^一 4一ビぺリジ )プロパノ一

/V I 10 f とビリジン 50 の溪液を氷冷下でかくはんし、 ト タ ロリド 100 fを少 Jtずつ 2時圃で加える。氷冷下でさらに 1時圃かき まぜた後、 永水 14を清下する。

つづいて 酸 500 Wを氷冷下で滴下し 後、 酢酸ェチ 1 Mで抽 出する。 抽出液を希 酸，水で洗净した後、 無水 ¾酸マグネ ケムで乾 燥後、 «ffi¾去する。 得られ 油状物にエタノー を加えて放置すると、 3 - ( 1一ペンジ ォキシカ ポ- ー 4ービぺリ ) 7*σビ ρ 一ト エンス ホナー ト 99 -が無色結晶として得られる。 融点 59 — 60で

元素分圻值 C₂₃ H₂₉ ITO5 S として

計算値： C 64· 01 H 6- 77 N 3· 25

実涵值： C 64.25 H 6.78 N 3- 26

実細 109

ナトリウム 5.8 -をエタノー 300 Wに溶解し、 マロン酸ジェチ 40 を加えてかきまぜる。 本混 K 3— C 1一^：ンジ ォキシカ^ポ — 4 -ビぺリジ ）ブ ビ^ ρ一ト エンス ホナ一ト 9 Θ, 5 f を加え 2時閬かきまぜ ¾がら還 する。 冷後水 1 を加えて、酢酸ェチ Α' δ 0 で抽出し、 無水 ¾ϋマグネシウムで乾燥後、滅圧 去すると ェチル 5—（ 1一ペンジ 才キシカ ボ- ー 一ビぺ yジ )一 2—エトキ^カルボ- バレラートが油状物として得られる。 本品をェ -8S- タノ - 20 OWi 溶解し、 水酸化ナトリウム 34 f の水 20 Qai t をかきまぜ ¾がら滴下する。 滴下終了後、反応液に水 3 0 を加え、 ヱ一テ と石油エーテ の «液（ 1 : 1 , 30 で抽出する。 水層 を濃 蒙で蒙性とし、醉酸ェチ 50 0»M¾出し、抽出液を水洗後、 無水 マグネ ウムで し滅圧 ¾去すると、 5— （ 1一ベンジ ォ キ カ ボ-ルー 4 -ビペリジ )一 2—カ^ポキ^亩革蒙が油状物と して得られる， 本品を 1 6 0 - 17 0ででかきまぜ 4がら 4 δ分簡加熱 すると、 5—（ 1 一べンジ ォキシ力 ポ- 一 4ービペリジ ）吉草 酸 50 -が油状物として得られる。

I R S¾七 α ¹ : 1 73 0 , 1 700 ( 0 = 0 ) .

実尨例 1 1 0

5— （ 1 -ベンジ ォキシ力/ ボユ^ー 4一ビぺリジ ）吉革黢

54.89，炭蒙水素ナト リウム 2 9 f , よう化工チ 2 1»^と》 , - ジメチ ホ ムァミド 1 5 の S液をかきまぜ ら 70— 80 で 3時阖加熱する。 反 にょう化工チ 1 を追加し、 9 0 - 1 0 0 °Cで 3時間加熱する。 冷後、 水 1 ^を加え、 酢酸ヱチ^ 1 /で 抽出する。 抽出液を水、 1 Μ塩酸，希炭酸水素ナトリゥム水溶液の顺で 洗浄し、 無水 §«酸マグネ^ウムで乾像後、 «ΕΕ 去するとェチ 5 - ( 1一べンジ 才キ カ ボ- 一 ービペリジ^ )パレラート 58 f が淡黄色油状物として得られる。

I E υ αΓ^ Ι Τ δ Ο , Ι Τ Ο Ο ί Ο^Ο ) .

^ MRスぺクト C CDC 中） d ： 7· 3(5Η),5· 1(2Η),3· 9-4· 4 (4Η)，2· 5-3. 1ぐ 2Η)，2· 1-2.5(2Η), 1- 0-1.9(14Η).

実施例 1 1 1

ナト リウム 2.2 fをエタノー 5 OWiC溶解し、 ェチ 5—（ 1 差涣ぇ 一ベンジ^ォキシカ ボ- ー 4一ビべリジ )バレラー ト 30 とし ゆう酸ジェチ 14 fを加え、 60 で 1時聞， 60 -70でで 30分 閬«圧《去し、低沸点 を除く。 冷後得られた褐色の飴状物に水 500 Wを加え *壌酸で酸性とし、酵酸ェチ 300» ^で抽出する。抽出液を 無水 «マダネ^ゥムで乾燥した後、 MfiESまする。得られた油状物 fc ジメチ ス ホキシド 150",水 1 ,¾化9チウム 5 fを加え 150 - 155でで 35分閬かきまぜる。 冷後、 SJS¾に水 δ 0 を 加え、 ェチ / 30 で抽出し、抽出液を無水磯酸マグネシウムで 乾燥後、 «圧«去すると ェチ 6 - ( 1 -ペンジ 才キシカ ポ- ー 4 -ビペリジ ）— 2—ォキソへキサノアー ト 26 が油状物とし て得られる。

I R V g * αΓ¹ ： 1730 , 1690 ( C= 0 ) .

マススペク ト^ ( mZe ) ： 375 ( M⁺ ) .

実 *例 112

ェチ 6一（ 1一ペンジル才キシカ ボ- ^一 4ービペリジ ） ―

2一ォキソへキサノアート 26 fをエタノー 4 溶解し、酢蒙 6.2 -を加えてかきまぜる。 氷冷下シァノ水素化ナトリウム 4 fを加 え 1時颺かくはんした後、室通で 1夜放置する。反応液に水 500 加え、 メチレンタロリ ドで抽出する。抽出液を無水 マグネ ウムで 乾燥し、 «圧«去する。得られた揭色の油状物をシリカゲ カヲムクロ マトグラフィ—（へキサン：酢酸ェチ -2 ： 1 )で精製すると、 ェチ 6 - C 1一べンジ ォキ ^カ ボ- ー 4一ビぺリジ^)一 2— t ドロキシへキサノアート 1 s が無色油状物として得られる。

I E " g| ^ cm¹ : 3450 ( O H ) ; 1730 , 1690C C-0 )· 実旅例 113 ェチ V 6一 （ 1ーぺンジ 才キ^カ^ポュ ー ービべリジ ） ""

2 -ヒドロキシへキサノアー ト 12· 8 を酢酸ェチ 12 とビリジ ン 13 -の S液に溶解し、 ¾化チォ二ル 5.1 Wを加えて、 45分阖かき まぜ *がら還 ¾させる。 維、反応液に水 500 Wと酢蒙ェチ 200 Wを JOえて抽出ナる。 抽出液を 0.1 H¾蒙、 水で洗浄した後、無水 ¾蒙 マグネシウムで乾燥し、 去する。 得られた油状物を^リカゲ 力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酵蒙ェチ =4 ： 1 )で精製する とェチ 6 - C 1一べンジ ォキ カ^ボ- 一 4一ビべ 9ジ ）一 2—クロ口へキサノア-ト 10 fが無色油状物として得られる。

I R fgH* « " : 1740 , 1690 C C = 0 ) .

実 114

ェチ 6一（ 1一ベンジ^オキ^カ ボュ ー 4ービペリジ ）一 2一クロ口へキサノアート 10 をェタノー 20 に溶解し、 10 %パヲジゥムー炭素（ 50%含水） δ を敏媒として、 常置、 常圧で接 触還元反おを行 ¾う。 水素の吸収が停止した後、敏媒を泸通して除き、 泸液を滅圧留去するとェチル 6—（ 4ービペリジ ）へキサノアート が得られる。 本品 :水 10 と酢酸ヱチ 200«を加え、炭酸水素 ナトリウム 10 を加えてかきまぜる _β 室濠でペンジ ォキシカ^ポ二 クロリ ド 7.2 Wを滴下し、 1夜かくはんする。 酢酸ェチ 層を分離し、 無水 マグネシウムで ¾|¾後、 滅圧 去する。 残寰物を リ力ゲ カ ラムクロマトグラフィー（へキサン：静酸ェチ =4 ： 1 )で糖製する とェチ 6—（ 1一ペンジ オキ^力 ポ- ー 一ビぺリジ ）へ キサノア-ト 7.7 が無色油状物として得られる。

I R S| t αΓ¹ : 1780 , 1690 ( C = 0 ) .

実旅例 115 OMPI 一 8β—

ナト リウム 0·56 をエタノー 2 OWtC溶解し、 ェチ 6—（ 1 一べンジ ォキ ^力 ^ボニ^一 一ビぺリジ^ )へキサノアー ト 7· 8 としゅう蒙ジェチ 3.5 -を加え、 60 -70^β で 20分聞、 75 で 20分鬮滅圧《去し、坻濂点郑を除く。 冷後得られ 揭色の始状物 *C水 10 を加え、 綾で蒙性とし、麻酸ェチ^ 80 で抽出する。 抽 出液を無水 マグネシウムで乾燥した後、 圧 去する。 得られた油 状物にジメチ ス ホキ^ド 5 ,水 5W,¾ [化 チクム 1.5 f ¾加 え 140 - 160 で 40分阖かきまぜる。 冷後、 反応液に水 30 βί を加え、酢蒙ェチ 30 で抽出し、 抽出液を無水 ¾酸マグネシウム で ½燥後、 圧 去すると ェチ 7- ( 1—ペンジ ォキシカ ボ -ル -4ービペリジ ） ~2一ォキソへブタノアート 6.5 I¹が油状物と して得られる。

I H

: 1720 ， 1690 ( C -ひ） .

マススペク トル（ iii e ) ： 389 ( Μ^τ ) .

実尨例 1 16

ェチ 5一 （ 1一ペンジ 才キシカ ボ- ー 4一ビペリジ ）バ レラー ト 2 &8 fをテトヲヒ ドロフラン 200 Wt 溶解し、 水素化ホウ 素ナトリウム 18.4 fを加えて 70 - 80ででかきまぜながら、 メタノ - 4 を 1.5時阃で滴下する。 滴下終了後、 さらに 2時間還流させ る。反応液を滅圧耆去し、 水 800 Wを加えて酔酸ェチ 300 Wで抽 出する。 抽出液を 1 ίΓ壌酸 50Wと水 5 で洗浄し、 無水 グネ シゥムで乾燥後、 滅圧留去すると、 5一（ 1—ペンジ ォキ カ ポ- ー ₄一ビペリジ ）ベンタノ一^ 23 #が無色油状物として得られる。

IR f cm¹ : 3400 ( O H ) , i e90 C C = 0 ) .

irilSスベタ ト ぐ CDC1₃中） d ： 7.3(5H) ,5· 1(2Η),3· 9-4· 4 差換え C2H),3. 5-3.8(2H),2.4一 3, 0(3Η),1· 0 - 1· 9(13Η).

実施例 1 1 τ

5 - C 1一べンジ ォキシ力 ポユ^ー ービペリジ^ )ペンタノ一 18 -とビリジン 1 5 の S液を氷冷下でかくはんし、 ト^^ク口 リド 116 -を少量すつ 3 0分颺で加える。 氷冷下でさらに 1時閬かき まぜた後、 氷水 2 Wを滴下する。 酔蒙ェチ 50 加え、 2 ίΓ- 蒙 50 ow， 1 N - m 500Wで 2画洗浄し、 さらに希炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水で洗浄した後、 無水 ¾酸マグネシウムで乾燥し、 城圧 « 去する。 得られた油状物をシリカゲ カラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチ^- 3 ： 1〜2 ： 1 )で精製すると、 5 - ( 1 -ペン 才キシカ^ポ- 一 4ービペリジ ）ペンチ； p—ト エンス； Vホ ナート 1 8 -が油状物として得られる。

ェ ^R "SI * "一¹ ' 1 70 0 ( 0 = 0 ) .

実細 1 1 8

ナト リウム 0.9 5 -をェタノー 8 に溶解し、 マロン酸ジェチ w

7.2 を加えてかきまぜる。 本混液に 5— C 1一ペンジ オキ^カ ボ ュルー 4一ビぺリ ジ ）ペンチ/ V r»—ト エンス ホナ一ト 1 8.7 f を加え 2時阇かきまぜ ¾がら還 ¾する。 さらに、 ナト リウム

エタノー 2 Sml ,マロン酸ジェチ 1.8 fの混液を加えて 2時閬かき まぜながら遷¾する。 エタノー を滅圧 S去し、 水 20 0 Wを加えて繭 酸ェチ 30 0Wで抽出し、無水 マグネ^ウムで乾燥後、滅圧 S去 すると ェチ 7—（ 1一ペンジ 才キ カ ポ二 ー 4ービペリジ ） - 2 --エトキシカ^ポ-^へブタノアートが油状物として得られる。 本品をエタノー 3 に溶解し、 水酸化ナト リウム β ί¹の水 50« ^溶 液をかきまぜ 4がら濠下する。 溏下終了後、反応液に水 1 50 Wを加え、 一 38—

ヱ—テ と石油エーテ の 液（ 1 : 1 , で抽出する。

を ¾ 酸で酸性とし、酢酸ェチ 30 で抽出し、 抽出液を水洗後、 無水 ¾酸マグネシウムで乾燥し «£Ε¾Τ去すると、 7 - ( 1 -ペンジ ォ キシカ ポ- 一 4 -ビぺリジ^)一 2—カ ボキシヘプタン蒙が油状 として得られる。 本 Sを 1 60〜1 65 でかきまぜ ¾がら、 1時颺 加 Hし、 得られる油状物をシ！！力ゲ カヲムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチ^- 3 ： 1〜1 ： 1 )で糖製すると、 7—（ 1一ペンジ ォキ カ ボ - 一 4ービペリジ ）一へプタン蒙 6.4 fが油状物と して得られる。

I R ^SJ** cm ¹： 1730 , 1 710 ( C= 0 ) .

実 H例 1 1 9

7 ~ C 1一ペンジ ォキシ力 ^ポ-ルー 一ビぺリジ^ )へプタン酸 6.4 、 炭酸水素ナトリウム 3.1 、 よう化工チル 8.6 /と IT , —ジ メチ ホ ムアミド 2 の S液をかきまぜるがら、 100てで 8時閬 加熱する。 さら f ^JS液に、 よう化工チ 2.9 -と炭 ft水素ナトリウム 1 fを追加し、 100 で 2· 5時間加熱する。 冷後、 反応液に水 20 0 を加え、酢蒙ェチ 30 で抽出する。 抽出液を水、 0.1 ir壌唳、 希炭蒙水素ナト リウム水溶液の順で洗浄し、 無永 it酸マグネシウムで乾 燥後、 滅圧窗去すると、 ェチ 7 - C 1—ペンジ ォキシカ - 一 4ービペリジ A へブタノア-ト 5 -が献物として得られる。

I R y g||"t oT¹ : l 730 , 1700 C C = 0 ) .

NHRスベタ ト （ CDC1_S中） 3 ： 7· 3(5Η),5· 1(2Η),4· 0-4.3

C4H),2.5-3.0(2Η),2· 1—2· 4(2Η),1, 0-1- 9(18Η).

実翻 120

ナトリウム 0·48 をエタノー^ 3 OWtC溶解し、 ェチ 7—（ 1 一ペンジ vオキ^カ ボ- ー 4ービペリジ ）へブタノアート 6· 5 としゅう酸ジェチ 3 fを加え、 60〜70 で 1時園滅圧留去し、 低 沸点豫を除く · 冷後、 得られた飴状物に水 15 加え、 で酸性と し、酢酸ェチ 30 で抽出する。 抽出液！:無水 酸マグネシウムで 乾燥した後、滅圧窗去する。 得られ 油状輪にジメチ ス ホキシド

5 m£. 水 ββ ¾化リチウム 1 を加え、 140 で 1時閎かきまぜ る。 冷後、 SJS液 K水 1 δ を加え、酴酸ェチ 80 で抽出し、 抽出液を水洗し、 無水 酸マグネ ウムで乾燥後、 識圧窗去すると、 ェ チ 8一（ 1一ペンジ ォキシカ^ポ- ー 4ービペリジル）一 2— ォキソオタタノアート 6 I¹が油状物として得られる。

I R V Λ"¹ ： 1730 , 1700 ( C = 0 ) .

マススペク ト （ m/e ) ： 408 ( Μ^τ)

実 ¾例 121

4 - ( 3 , 4 ， 5 , 6ーテトラヒドロー 2 H—ビラ ン）カ^バ^デヒ ド 13.2 f 、 ェチル （ トリフエ- ホスホラ-リデン）ァセタート

44 f とト ^エン 20 の浸^を 100てで 3時間かきまぜる。 ト ェンを «圧«去し、 石油エーテ 200W¾:加えて不溶物を泸通して 除き、 泸液を滅圧留まする。 残 «物を真空蒸蓼すると、 ェチ 3 - ( 3 , 4， 5 , 6 -テトラヒ ドロー 2H-ピラン一 4一ィ ）ァクリラ - ト 17 f ( b p 132〜184。Z16騮 )が¾ ^物として得られ る

I Η "^ί^ α»"¹： 1720 C C = 0 ) , 1650 C C= C ) . HH C CDC1₃中） S ： 6.6-7.1(1Η),5· 6 - 6, 9(1Η),3· 7-4.4 (4Η),3.2-3.7C2H),2.0-2· 7C1H),1.1-1.9C7H)

実讓 122 — 9β—

ェチ 3一（ 3 , 4 , 5 , 6ーテトラヒドロー 2 Η—ピラン一 4一 ィ ）アタリラート 17 -をエタノー 20 OWt 溶解し、 10*パラ ジゥム一炭素 ( 50 ί<含水） fを敏媒として、常湯、常圧 Τ¾ 還元 反応を行 4う。 水素の吸収が停止した後、勉媒を 通して除き、 ^液を ¾ES去する。 残 «物を真空蒸 «すると、ェチ 3—（ 3 , 4 , 5， 6—テトヲヒ ドロー 23：—ビランー 4一ィ ） y ビオナート 15 f ( bp 121〜128 / 6縳 )が油状物として得られる。

1 H V Iff* cm¹ ： 1740 ( C = 0 ) .

IT MR (CDC1₃中） ： 3- 7-4.4(4Η),3· 0-3· 7(2Η),2· 1-2.7

(2Η),1· 0 - 1· 9C10H).

実 It例 123

オギザリ クロリ ド 10*2»のメチレンクロリ ド 20

65でに冷却し、 ジメチ ス ホキシド 1 のメチレ 5 ^クロリ ド 50W««を 10分阖で滴下し、 10分阇かきまぜる。 4一チア- メ タノー のメチレンクロ！； ド 100«f¾«を 10分阇 t ^下し、

20分間かきまぜ、次に、 トリヱチ アミン 7 を 10分間で滴下し、 15分閬かきまぜ^)。冷却浴を除去し室温で 10分阖かきまぜた後、 3 H壌酸 215» ^を加え、 さら *C室 で 1時間かきまぜる。 メチレンタ

Uド層を分離し、水洗した後、無水 ¾酸マグネシウムで乾燥し、 & 去すると、 4 -チア- カ パ デヒド 11 fが淡黄色液体として得ら れる。

I R 2 * αΓ¹： 1780 ( C = 0 ) .

NMS (CDCUg中） a： θ^δίΐΗ)^.0H 5( 1Η) , 2* 5 - 3 0(4Η)，

1.0-2» 5(4Η).

実細 124

, QMPI l 4一チア- カ^バ^デヒ ド 11 、 ェチ （ ト リフエ- ホスホ ヲ-リデン）ァセタート 32·3 ίとト エン 200 Wの S合物を 10 0 てで 4時圃かきまぜる。 ト エン 圧 «去し、 石油エーテ 20 を加えて不溶物を ^通して除き、 ^液を滅圧 去する。 残窗物を真空蒸 5 *すると、 ェチ 3—（ 4 -チア- ）アタリラー ト 10.4 f ( ¾ρ 155〜157で/ 1 δ鱅 )が油状物として得られる。

IE V 51 * aT¹ : l 720 i C = O ) , 1 650 C C = C ) .

KMR ( CDCOe中） ： 6· 6-7· 1(1Η),5· 6 - 6· 0(1Η),4· 0-4.4 ί2Η),2· 6-2.9C4H), 1· 5—2· 4(5Η),1· 2—1· 5(8Η). ιο 実尨例 125

ェチ 3—（ 4一チア- ）アタリラート 10 -をエタノー 1 5 OWi 溶解し、 10 «パラジウム-炭素（ 50 *含水） 9 fを敏媒 として、 常圧で接 ϋ還元 ^を行 ¾う。 室濠で 20分阖、 ついで 50で で 8時阇かきまぜ 後、 媒を炉通して除き、新しく 10 %パラジウム is -炭素（ 5056含水） 9 を加え、 50 で 1日かきまぜる。触媒を炉 通して除き、 炉液を滅圧 去すると、 ェチ 3 - ( 4一チア- ）ブ ロビオナート 3.1 -が油状物として得られる。

I R f glx^{t arl} ： 1740 ( C = 0 ) .

KM H ( CDClj Φ ) ： 3· 9-4.8(2Η),2· 4-2.8(4Η),1· 8-2.4 20 (4Η),1.0—1· 8(8Η).

実 »例 1

本癸明化合物のアンジォテン^ン I变换酵素（ A C E )抻制実驗

C実 方法 D

Cushm&nらの方法 I Biochemical Pharmacology, 2 _} 25 1637頁， 1 971年）を改変した方法で突漦を行 ¾つた。 す ¾わち， -9S~

ヒブリ /v— L一 ¾ スチジ ー； L一 イ シン を基質とし、 A C

E i よ] Ϊ生成する爲尿酸の量に対する本発明化会物添加蒔の馬尿酸生成 抻繭卒よ])、 A C S抻制作用を求めた。 A C E l 00 e4 (葺白濃度 2 ^n/mi ) , 1.25 aMHHL l 0 0 /< 0.d 2〜 5»ジメチ ス ホキ ド 1 0 0 aMホウ酸一塩蒙緩衡液（ pH 8.8， 800 aMの 食 ¾を含む） ««i 溶解した本発明化合 の を添加した。 、対 照として検体 と等 »度のジメチ^ス ホキシドを含んだホゥ酸ー ¾ 酸綬銜液を いた。 この溶液を 37でで 1時閾加 ϋした後、 1 ¾Γ 酸

I S O μ を加えて反応を停止し、酢酸ェチ を加えて 1 1 , 50 0 r p mで 2分遠心分難した。 静酸ェチ 層 0»5Wを取 i 4 0 で 下で窒素ガス下に乾燥し、 残 «物 の蒸 «水を加えてよく ¾ 和し、 これを 228 nmの波長で比色定量した。

〔実験結果〕

本発明化^に調する実験成蟹は表 1 5に示すとお]であった。

表 1 5

差換え O PI 一 ₉₈一

実験例 2

ァンジォテンシン Iの昇圧作用 対する本 明化^の 果

〔実 »方法〕

餌、 水自由 取に飼宵して る体重 3 0 0 - 4 0 0 の媛性ヲプト ( Sprague-Dawley )を用いた。 実驗前日にペントバ ビター ナ トリウム（ 5 OWZ^)を康釐内 JC注射してラットを麻 #した後、 Affi を ¾定するため腴動派に、 またアンジォテンシン Iおよび Bi ¾T¾Jiする ため股静脈 { "t†Lぞれボリエチレンチューブを捧入 S定した。

実 »当日対照期の平均 圧を電気愈圧計 ( S E C—三栄、 M P ϋ - 0.5 — 2 9 0 — 0—夏）を用 て測定し、 リダラ 7 ( H E C—三栄， 3 6 5型または日本光電 — 4 δ型）で記鏐した後、 アンジォテン ン Iの 8 0 0 ng 、つ でアンジ才テン ン] [の 1 0 0 ng ^を 股静脈内に注射してその昇圧作用を謂べた。 つぎに本発明化^の

3 0 0 ノ^を生理 として篸脈内投与し、 投与 5 , 1 0 , 3 0 , 6 0 , 9 0および 1 2 0分後にアンジォテン ン I よび 2：を繰 返し注射して昇圧^を追 *した。 アンジォテンシン Iの昇圧作用に対 する抻 «I卒を算出する t あた ] アンジォテンシン] ί昇 の時圃変 動 ft基づ て抑制率を補正した。

〔実 績〕

本発明化合物 阈する実験 績は表 1 6 K示す通]?であつ 。

表 1 6

OM^PP^II 試驗化会 アンジ^ンシン Iの昇圧侏用 :対する抻制率（5ί) 物の実麓

番 5分後 10 60碰 90分後 120分後

90 300 1 Θ 100 100 90 β 7 β 2

95 806 96 94 99 89 9 β 91

s

98 300 , 100 100 100 100 95 79

靄細

本発明化合物 ( I )をたとえば高 Α圧症治 «¾8として使用する场会、 たとえ «¾ζのよう ¾«ί方によって用いることができる。

1. 綻 剤

(1) 3 ( R ) -〔 1 ( S )—カ ボキシー 8—（ 4ービペリジ ）ブ 口ビル〕アミノー 4一ォキソ一 2 ， 3 , 4 , 5ーテト ヒドロー

1 , 5一べンゾチアゼビン一 5一静酸 109

(2) 糖 90 #

(3) トウモロコシ 29

(4) ステアリ ン酸マグネ^ウム

30

成分 (1), (2) よび 17 fの成^ (3)を混和し、 7 fの成分 (3)から作った ペーストとともに顆粒化し、 この顆粒 : 5 f ©¾^(3)と成分 (4)を加えて 混和し、 S Jを圧縮鍵 機で圧縮して綻剤 1 当])成分 (1)を 1 含 有する直怪 T鳙の錠剤 1000優を製遣する。

2. 注射翔

(1) 8 ( R ) - 1 C S ) 一力 ポキ、ンー 3—（ 4ービベリジ ）プ 口ビル〕ァミノ— 4一ォキソ一 2 ， 3 , 4 , 5-テトラヒ ドロー

： え O P一I 1 ， 5一ペンゾチアゼビン一 δ—薦酸 10 /

(2) 鏖化ナト リウム 9 f

成分 (1)および (2)を蒸 ¾?水 100 溶解し、揭色アンブ 1000 傷に 分注し、 窒素ガスで置換して封入する。全工程は無菌状藤 で行われる。

3. 綻 剤

(1) 3 ( R ) -〔 1 ( S )—力 ポキ^一 6 - ( 4—ビペリジ ）へ キシ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 8 , 4 ， 5—テトラヒドロー 1 , 5一べンゾチアゼビン一 5— ¾£酸 10

(2) ¾ 糖 90-

(3) トウ 口コシ灞粉 29 f

(4) ステアリ ン蒙マグネ、ンゥム 1 -

130 /

成分 (1) , (2)および 17 fの成分 (3)を混和し、 7 fの成分 (3)から作った ペーストととも K:顯 «fc化し、 この顆粒に 5 の成分 と

混合し、 合物を圧縮 «剤機で圧箱して鋅剤 1鋅当])成分 (1)を 1 含 有ナる直径 7鳙の 剤 1000懾を製遣する。

4. 注射 ^

(1) 3 ( R )—〔 1 ( S ) -力 ポキシ一 5—（ 4 -ビペリジ ）ぺ ンチ 〕アミノー 4一才キソ - 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5— 酸 10

(2) ¾化ナト リウム 9 f

成分 (1) よび (2)を蒸 水 100 OWi 溶解し、 揭色ァンブル 1000 個に ずつ分注し、窒素ガスで置換して封入する。全工程は無菌状濂 で行われる。 一 if—

産業上の利用可艇性

本 明によつて提供される箱合 7貝璣化合物（ I )は、 優れ 作 用を有し、医薬品として有用である。

Claims

- 9T- 請 求 の 範 囲

〔式中、 H¹ よび はそれぞれ、水素，ハロゲン ， ト リフ ォ メ チ ，低級ア キ または诋級ァ コキ ¾示すか、雨者が 3きしてト リもしくはテトラメチレン ¾示し、 ： R³ よび R⁸ はそれぞれ、水素， 0 低級ア キ またはァラ キ を、 は水素または 級ア キ を、 R6 は少なくとも 1儀の Ν， 0または Sを農構成厘子として含む縮会ま たは荠縮会複素脂環基を、 Αはア^キレン鎖を、 aは 1または 2を示す 〕で表わされる化合物またはその ¾。

2. R¹ および が水素である講求の範囲笫 1項 ¾載の化合物。

I S 3. が水素である請求の範囲笫 1または 2項記載の化合物。

4. が 0または 1つの置换基で置換されて てもよ 少るくとも 1 锢の ΪΓ， 0または Sを表構成屎子として含む縮合または菲縮合複素 環 基である請求の範囲第 1 ¾いし 8項記載の化会物。

5. R⁶ が置換されて てもよ 才キサ-ル，チア- ，ビぺ？ジ^も

20 しくは 1 , 3—ジォキソイソイ ンドリ- ^である請求の範囲第 1 ¾ し

8項 の化

6. R⁶ が置提されて てもよいォキサ - ，チア- もしくはピペリ ジ である請求の範囲笫 1 ¾いし 8項 載の化合物。

7. R⁶ が 4一ビペ ジ^である講求の範囲笫 1 * し 3項記載の化合

25 物 ¾ Λ 一 OMf?一 ^ 、' V1PO — 9*~

l

8. nが 1である請求の範囲笫 1項 £搴の化合物。

9. (a) 式

〔式中、 各 £号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化会物を K 水閉 Jt^JSi 付すことによ 、 または

(b) 式

〔式中、 各記号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化会物 式

R⁶ -A-CH-C00R³

5 W^a

〔式中、 賈^& はハロゲンまたは式 R^aS0₂-0— （式中、 R4 は低級ア キ ， トリフ ォロメチ ， フエ- または P - トリ^を示す）で表わ される基を示し、 他の £号は請求の ½囲笫 1項と同意義〕で表わされる 化会物を反 させる とによ]?、 または、

o (c)

〔式中、 号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化会物と式δ V¾ -Cn¾ n-C00R^s

OMPI

^^^- 、 ipo 一 a，一

〔式中、 はハロゲンまたは式 RbS0₂ - 0- (式中、 R^b は低級アル キル， ト リフ ォロメチ ， フエ- または p - ト リルを示す）で表わ される基を示し、他のお号は講求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる 化会物を させるととによ])、 または

(d) 式

〔式中、 各 ¾号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化^と式

— 0— C一 C一 A— R^e

II II

0 0

〔式中、 各記号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化会物を還 元的条件下 :縮合反応させて、 式（ I )中、 が水素である化合物を 得るか、 または

(e) 式

〔式中、 Zは加水分解ある は接 »還元によつて颳離しうる保饑基を示 し、他の ¾号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化合物を、加 水分解あるいは ¾ 還元 κΐδ :付して、 式（ I )中、 が水素である 化合物を得るか、 または 走換え (t) 式

〔式中、 各 £号は請求の範囲笫 1項と閾意義〕で表わされる化合物を加 ¾ ^分解 SJSに付して、 式（ I )中、 が水素である化^を得るか、 または、

(g) 式

〔式中、 ¾号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化^と式

〔式中、 x«¾ t ¾原子団を示し、 式- <_n_²> として基 を示し、

£¾

他の記号は請求の範囲笫 1項と同意義〕で表わされる化合物を還元的条 件下に縮会反応させて、 式（ I )中、 基 Aと結会する基 H⁶ 中の原子が 窒素原子である化会物を得るか、 または

O PI - 一 1W— 〔式 、各 £号は菌求の範囲第 1項と同意義〕で表わされる化^と式 賣。\

Ύ

冒 c

〔式中、 W^c はハロゲンまたは式： E^ SC^ -O- (式中、 は低級ア キ ， トリフ ォロメチ^， フエ- または p—トリ を示す）で表わ される基を示し、 τは纖構成屎子団を示し、式 - H Y として基 s⁶ を 示す〕で表わされる化合物を させて、式（ I )中 基 Aと結会する 基 中の原子が窒素原子である化合物を得るか、 または、

(i) 式（ I )中、 が低級ア キルあるいは/および H^S が抵級ァ ^キ である化合物を加水分解反おまたは t 付すことによ I 式（ I )中、 B³ が水素ある は Zおよび R⁵ が水素である化会物を得 るか、 または、

(j) 式（ I )中、 R³ がベンジ^あるいは/および R⁵ がベンジ で ある化合物を接敫還元 に付すことによ 、 式（ I )中、 R³ が水素 あるいは Zおよび が水素である化会物を得るか、 または

(k) 式（ I )中、 R³ が水素ある はノおよび R⁵ が水素である化合 物と式 ―

R³'一 0H

または式

R5 '一 0H

〔式中、 ' よび H⁵'は泜級ァ キ またはァラ キ を示す〕で表 わされる化^を縮合 SiSic付すことによ 、式（ I )中、 が低級 ア^キ もしくはァラ キ あるいは/および Β^δ が低級ア^キ^もし くはァラ キ^である化^を得るか、 または、

(1) 式（ I )中、 Η³ が水素あるいは よび R⁵ が水素である化会 差.換 ； 一 1β—

物と式

R³" - ¥^d

または式 〔式中、 ： R³ "および S⁵ "は ft級ア^キ またはァラ キルを示し、 ¥^d はハロゲンまたは式 R^dS0₂— 0— （式中、 R^d は 袋ア キ ， ト フ 才ロメチ ，フエ- または p -ト 9 を示す）で表わされる基を示 す〕で表わされる化合物を反応させることによ 、 式（ I )中、 B³ が 低級ア^キ もしくはァヲ キ ある は Z よび が低級ア^キ もしくはァヲ キ である化会物を得るか、 または、

(m) 式（ I )中、 基 R⁶ 中にベンゾイ^ィミノまたはァ イミノを 有する化^を接敏還元^、 脎膽 SISある は加 ifeKKJeに付すこと によ ] 式（ I )中、基 δ^β 中 IC無置換イミノを有する化合物を得るか、 または、

(η) 式（ I )中、 基 Ε^β 中に無置 »イミノを有する化^に式

R⁷ - W^e

〔式中、 R⁷ は低級ア キ ， ァラ キ またはァシルを示し、 W^e は ハロゲンまたは式！^ S0₂ -0 - （式中、 は低級ア キ^， トリフ 才ロメチ ，フエ-ルまたは p -トリ を示す）で表わされる基を示す〕 で表わされる化^を反おさせることによ]?、 式（ I )中、基 E⁶ 中に 低級ア キル，ァヲ キルもしくはア^^で «¾されたィミノを有する 化合物を得るか、 または

(0) 式（ I )中、 基 R⁶ 中に無置換ィミノを有する化^と低級アル キ ア デヒドまたはァラ キ ア デヒドを邋元的条件下に縮合 させることによ])、式（ I )中、 基 Η^β 中に低袋ア キルもしくはァヲ 差捭 し -^0MP — 108—

ルキルで置換されたイミノを有する化合物を得るか、 または

(P) 式（ I )中、 基 中に無置換ィミノを有する化合物に式

〔式中、 はァシ を示す〕で表わされる化合物を^させる とに よ 、式（ I )中、 基 R⁶ 中にアシ^イミノを有する化^を得るか、 または、

) 式（ I )中、 が水素である化合物をア キ 化反応に付すこ とによ 、 式（ I )中、 が低級ア キ である化会物を得るか、 よび、所望によ

(r) 得られた式（ I )で表わされる化合物を壌 iC変換することによる、 請求の範囲笫 1項 ¾親の化合物またはその壌の製造法。

BUREAU

OMPI

え ゝ WIIPPOO . , ,ν