FI81089C - 4-piperidyl-substituerade karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

1 81089 4-piperidyyli-substituoidut karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi 4-piperidyl-substituerade karboxylsyraderivat och förfarande för deras framställning Tämä hakemus on jaettu FI patenttihakemuksesta 851154.

Keksintö kohdistuu uusiin 4-piperidyyli-substituoituihin kar-boksyylihappojohdannaisiin, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa lääkinnällisesti käyttökelpoisia, kondensoituneita seitsemänjäsenisiä rengasyhdisteitä. Keksintö kohdistuu myös menetelmiin uusien johdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on yhdiste, jonka kaava on R6 - A - E-COOR3 (L) jossa R3 on vety tai Ci_4~alkyyli; R6 on 1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli; A on C2-4-alkyleeni ja E on ^C=0 tai ryhmä, jota esittää kaava ^:CH-Wa jossa Wa on halogeeni tai ryhmä, jota esittää kaava RaSC>2-0-, jossa Ra on Ci_4~alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai p-tolyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

2 81089

Lopputuotteina saatavat yhdisteet (I) osoittavat estovaikutusta angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä kohtaan ja ovat käyttökelpoisia lääkinnällisinä aineina verenkiertosairauksissa, kuten korkeassa verenpaineessa, sydäntaudissa ja aivohalvauksessa.

Lopputuoteyhdisteitä esittää kaava:

Cnl^n-COOR* jossa R.1 ja ovat itsenäisesti vety, halogeeni, trifluori-metyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, tai molemmat yhdessä muodostavat tri- tai tetrametyleenin; R^ on itsenäisesti vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; R4 on vety tai alempi alkyyli; n on 1 tai 2; ja R3, R® ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä niiden suolat. Lopputuoteyhdisteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi on esitetty tämän hakemuksen kantahake-muksessa FI 851154.

Alempi alkyyliryhmä, jota R3 tai Ra edustaa, käsittää alkyy-liryhmiä, jotka sisältävät n. 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli.

Alkyleeniketju, jota A esittää, käsittää esimerkiksi suoraket-juisia tai haaraketjuisia alkyleeniketjuja, jotka sisältävät n. 2...6 hiiliatomia, joiden esimerkkejä ovat kaksivalenssiset ryhmät kuten etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, penta-metyleeni, heksametyleeni tai propyleeni, etyylimetyleeni. Mainituilla alkyleeniketjuilla voi olla ketjussa tyydyttymätön sidos tai tyydyttymättömiä sidoksia (esim. kaksoissidos, kol-moissidos).

Il 3 81089

Erityisen edullisia kaavan (L) mukaisia yhdisteitä ovat etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaani-sulfonyylioksiheksanoaatti, etyyli-6-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-2-klooriheksanoaatti ja etyyli-6-(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaatti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R6-A-COOR3' jossa R^ ja A ovat kuten yllä määritelty ja R3' on alempi alkyyli tai aralkyyli, ja yhdiste, jonka kaava on COOR3'' COOR3'' jossa R3 ' ' on alempi alkyyli tai aralkyyli, saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen kuumennetaan, ja mikäli halutaan b) kaavan (L) mukainen yhdiste, jossa E on ^C=0, saatetaan pelkistysreaktioon, mitä seuraa halogenointi- tai sulfonyloin-tireaktio, ja mikäli halutaan c) kaavan (L) mukainen yhdiste, jossa R3 on alempi alkyyli tai aralkyyli, saatetaan hydrolyysiin kaavan (L) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on vety, ja mikäli halutaan 4 81089 d) täten saatu kaavan (L) mukainen yhdiste muutetaan sen suo-laks i.

Yhdisteiden (L), eli kaavojen (IV) ja (VIII) mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavassa reaktiokaavassa.

R6-A-COOR3' -1 r6-a-c-c-o-r3" (xxxvni) ® ° (ΥΠΙ·) _r R6-A-CH-COOR3" -* hm (IL) R6-A-CH-COOR3’ -> R6-A-^H-COOR3

Wa Ka (IV*) (IV)

Yllä olevassa reaktiokaaviossa R3' ja R3'* ovat itsenäisesti alempi alkyyli, joka vastaa R3:a; muut symbolit ovat kuten tätä ennen on määritelty.

Yhdiste (VIII') voidaan valmistaa antamalla yhdisteiden (XXXVIII) ja (XXXIX) joutua kondensaatioreaktion alaiseksi sellaisen emäksen kuten natriumetoksidin läsnäollessa, mitä seuraa kuumennus vesipitoisen dimetyylisulfoksidin, litium-kloridin jne. läsnäollessa. Yhdiste (IV') voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII') sellaisenaan tunnettuun pelkistysreaktioon ja sitten saattamalla tuloksena oleva yhdiste (IL) sellaisenaan tunnettuun halogenointi- tai sulfonylointireak-tioon.

Lähtöyhdiste (XXXVIII) voidaan valmistaa helposti esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on: I! 5 81 089 r6-A'-CH-COOR3'

Wh (jossa Wh on halogeeni; A' esittää A:ta A'-CH2:na; muut symbolit ovat kuten tätä ennen on määritelty) sellaisenaan tunnettuun pelkistysreaktioon.

Kun R6:ssa on ryhmä, joka voi häiritä reaktiota, reaktio voidaan suorittaa suojaamalla mainittu ryhmä suojaryhmällä, kuten alemmalla (Ci_5)-alkanoyylillä (esim. asetyylillä), bentsoyy-lillä, fenyyli-alempi-(Cj_4)-alkoksikarbonyylillä (esim. bent-syylioksikarbonyylillä), alemmalla (Ci_4)-alkoksikarbonyylillä (esim. tert-butoksikarbonyylillä), jne.

Kaavojen (VIII'), (IL) ja (IV') mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan valmistaa helposti saattamalla yhdisteet (VIII'), (IL) ja (IV') tässä järjestyksessä hydrolyysireak-tioon.

Kaavojen (VIII) ja (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, ja ne ovat teollisesti suositeltavia välituotteena uuden lääkkeenä käyttökelpoisen yhdisteen (I) synteesissä.

Lopputuotteina tavoitellut kondensoituneet seitsemänjäseniset rengasyhdisteet (I) voidaan valmistaa kaavan (L) mukaisista välituotteista antamalla yhdisteen, jonka kaava on:

CnE2n-COOR5 6 81089 (jossa kukin symboleista on kuten tätä ennen on määritelty) reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on: R6-A-CH-COOR3 (IV)

Wa (jossa Wa on halogeeni tai ryhmä, jota esittää kaava RaS02-0-(jossa Ra on alempi(Ci_ 4)-alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai p-tolyyli); muut symbolit ovat kuten tätä ennen on määritelty) . Reaktion voidaan antaa edistyä pitämällä normaalisti molemmat yhdisteet ilman liuotinta tai veden tai muun orgaanisen liuottimen (esim. asetonitriilin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, tetrahydrofuraanin, bentseenin, toluee-nin) läsnäollessa yksinään tai niiden seoksena lämpötilavälil-lä n. -20...+150 °C. Tässä tapauksessa on mahdollista reaktio-nopeuden kiihdytystarkoituksessa antaa emäksen kuten kalium-karbonaatin, natriumhydroksidin, natriumvetykarbonaatin, pyri-diinin tai trietyyliamiinin, olla samaan aikaan reaktiosystee-missä.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on: li 7 81089 ’Prt“

CnH2n-COOR5 (jossa kukin symboleista on kuten tätä ennen on määritelty) ja yhdiste, jonka kaava on: R3-0-C-C-A-R6 (VIII)

Il H O o (jossa kukin symboleista on kuten tätä ennen on määritelty) kondensaatioreaktioon pelkistävissä olosuhteissa.

Mainitut pelkistävät olosuhteet käsittävät katalyyttisen pelkistyksen reaktio-olosuhteet käyttäen metallia kuten platinaa, palladiumia tai rodiumia tai niiden seosta mielivaltaisen kantoaineen kanssa katalyyttinä; pelkistyksen metallihydridi-yhdisteellä kuten litiumalumiinihydridillä, litiumboorihydri-dillä, litiumsyanoboorihydridillä, natriumboorihydridillä tai natriumsyanoboorihydridillä; pelkistyksen natriummetallilla, magnesiummetallilla jne. ja alkoholeilla; pelkistyksen metallilla, kuten raudalla tai sinkillä, ja hapolla, kuten suolahappo tai etikkahappo; elektrolyyttisen pelkistyksen; pelkistyksen pelkistävällä entsyymillä ja niin edelleen. Yllä oleva reaktio suoritetaan normaalisti veden tai orgaanisen liuottimen (esim. metanolin, etanolin, etyylieetterin, dioksaanin, metyleenikloridin, kloroformin, bentseenin, tolueenin, etikka-hapon, dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin) läsnäollessa ja reaktiolämpötila vaihtelee käytetystä pelkistystavasta riippuen, mutta on yleensä mieluummin välillä -20...+100 °c. Reaktio voidaan suorittaa ilmanpaineessa halutun tuloksen saavuttamiseksi tyydyttävästi, mutta voidaan myös suorittaa paineen alaisena tai alipaineessa olosuhteista riippuen.

Näin saatu yhdiste (I) voidaan eristää reaktioseoksesta käyttäen tavanomaisia erotus- ja puhdistuskeinoja, esimerkiksi β 81089 sellaisia keinoja kuten uutto, konsentrointi, neutralointi, suodatus, uudelleenkiteytys, pylväskromatografia ja ohutlevy-kromatografia.

yhdiste (I) voi esiintyä ainakin neljänä stereoisomeerina. Nämä itsenäiset isomeerit ja niiden seokset voidaan valmistaa itsenäisesti. Esimerkiksi yksittäinen yhdisteen (I) optinen isomeeri voidaan saada aikaan suorittamalla yllä oleva reaktio käyttäen yksittäistä isomeeriä kustakin lähtöyhdisteestä (III), (IV) ja (VII) ja kun tuote on vähintään kahdenlaisten isomeerien seos, se voidaan myös erottaa yksittäisiksi isomeereiksi erotuskeinoilla, kuten menetelmillä suolojen muodostamiseksi optisesti aktiivisten happojen (esim. kamferisulfoni-happo, viinihappo, dibentsoyyliviinihappo jne.) tai optisesti aktiivisten emästen (esim. kinkoniinin, kinkonidiinin, kiniinin, kinidiinin, -metyylibentsyyliamiinin, dehydroabietyyli-amiinin, jne.) kanssa, suurella määrällä kromatograafisiä tekniikkoja tai fraktioivalla uudelleenkiteytyksellä.

Kondensoituneet seitsemänjäseniset rengasyhdisteet, joita esittää kaava (I), ja niiden suolat osoittavat estovaikutusta angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä ja bradykiniiniä hajottavaa entsyymiä (kininaasi) jne. kohtaan, eläimillä, tietyillä nisäkkäillä (esim. ihmisellä, koiralla, kissalla, kanilla, marsulla, rotalla), ja ovat käyttökelpoisia esimerkiksi lääkeaineina diagnoosissa, korkean verenpaineen ehkäisyssä ja hoidossa ja korkean verenpaineen indusoimissa verenkiertosairauksissa, kuten sydäntaudissa ja aivohalvauksessa. Yhdisteellä (I) on alhainen toksisuus, se adsorboituu hyvin suullisesti annostettuna, on erinomaisen pitkätehoinen ja erittäin stabiili, ja käytettynä yllä mainittuina lääkeaineina, sitä voidaan sen vuoksi turvallisesti annostella suullisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti sellaisenaan tai seoksena sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, täyteaineiden tai laimennusaineiden kanssa erilaisina farmaseuttisina muotoina kuten jauheina, rakeina, tabletteina, kapseleina ja injektiokelpoisina liuoksina.

Il 9 81089 Lähtöyhdisteet (III) ja (VII) voidaan valmistaa helposti esimerkiksi seuraavissa reaktiokaavoissa kuvatuilla menetelmillä.

COOH _(XXVI) ; WSC^CH-E^J

R2 zvxmT> ΧΛϊ02 <*»Η 0 (XXH) & (XXI)

VrSCH2f "VO — fo^y/n

COOHO

(XXX) (XXX) ifc-CnHo n—COOR5 /τπΛ —5—©CVOO —» r2|0 Tcxx2)

CnHan—CCQR5 «>— jDC^·

CnH-n-COOR5 s* I 13

CaBjjn-COOR5

Menetelmässä yhdisteiden (III) ja (VII) valmistamiseksi yhdisteen (XXVI) aminoryhmä ensisijaisesti suojataan sopivalla aminoa suojaavalla ryhmällä (esim. ftaloyyliryhmällä) yhdisteen (XXVIII) valmistamiseksi. Tämän reaktion annetaan edistyä helposti yhdisteen (XXVI) kondensaatiolla yhdisteen (XXVII) kanssa emäksen (esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumvetykarbonaatin) läsnäollessa normaalisti lämpötilassa välillä 0...+100 <>C. Reaktio (XXVIII) -> (XXIX) on nitroryhmän 10 81 089 pelkistysreaktio aminoryhmäksi ja voidaan käyttää perinteisesti tunnettuja pelkistystekniikkoja. Pelkistystekniikat käsittävät katalyyttisen pelkistyksen käyttäen katalyyttinä esimerkiksi palladium-hiiltä, palladiumia bariumsulfaattikantoaineen kanssa, sulfidoitua palladiumia, platinaa jne., pelkistyksen metallilla, kuten sinkillä, tinalla, stannokloridillä tai raudalla, ja hapolla tai alkalilla, ja niin edelleen. Tuloksena olevan yhdisteen (XXIX) dehydratoiva renkaansulkureaktio yhdisteeksi (XXX) voidaan suorittaa edullisesti perinteisesti tunnetun dehydratoivan kytkentäaineen avulla. Sellaiset dehyd-ratoivat kytkentääineet sisältävät esimerkiksi disykloheksyy-likarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin, dietyylifosfori-syanidaatin, jne. Liuottimena käytetään esimerkiksi dioksaa-nia, metyleenikloridia, asetonitriiliä, N,N-dimetyyliformami-dia, tetrahydrofuraania, jne., ja reaktio suoritetaan normaalisti lämpötilassa välillä -10...+100 °C. Jotta reaktio tällaisessa tapauksessa saataisiin edistymään edullisesti voi myös olla mahdollista lisätä reaktioliuokseen katalyyttinä emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Yhdisteen (XXXI) valmistus yhdisteiden (XXX) ja (VI) välisen kondensaatioreak-tion kautta voidaan suorittaa normaalisti kondensaatiolla liuottimessa kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfok-sidissa tai asetonitriilissä sellaisen emäksen kuten natrium-hydridin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa lämpötilassa välillä -10...+100 °C. Sitten reaktio (XXXI) -> (VII) voidaan suorittaa käsittelyllä hydratsiinihydraatin kanssa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa lämpötilassa välillä -10...+100 °c yhdisteen (VII) valmistamiseksi.

Reaktio (VII) -> (III) on tavallinen alkylointireaktio ja sellainen alkylointimenetelmä sisältää esimerkiksi menetelmän, jossa reagoiminen tapahtuu ryhmää R* vastaavan alemman alkyy-lialdehydin kanssa pelkistävissä olosuhteissa ja menetelmän, jossa reagoiminen tapahtuu yhdisteen (XX) kanssa sopivassa liuottimessa.

Yllä mainituissa menetelmissä yhdisteen (I) ja sen välituot- li 81089 teiden valmistamiseksi, reaktioissa käytettävät yhdisteet voidaan käyttää suolojen muodossa kuten epäorgaanisen hapon suoloina, joista ovat esimerkkeinä hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., orgaanisen hapon suoloina, joista ovat esimerkkeinä asetaatti, tartaraatti, sit-raatti, fumaraatti, maleaatti, tolueenisulfonaatti, metaani-sulfonaatti, jne., metallisuoloina, joista ovat esimerkkeinä natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, alumiinisuola, jne., ja suoloina emästen kanssa, joista ovat esimerkkinä trietyyli-amiinisuola, guanidiinisuola, ammoniumsuola, hydratsiinisuola, kiniinisuola, kinkoniinisuola, jne., niin kauan kuin ne eivät häiritse näitä reaktioita.

Seuraavat viite-esimerkit valaisevat lähtöaineiden valmistusta, esimerkit valaisevat uusien yhdisteiden valmistusta ja käyttöesimerkit valaisevat uusien yhdisteiden käyttöä edullisten lopputuotteiden valmistamiseksi. Esimerkit eivät missään tapauksessa rajoita tätä keksintöä.

Viite-esimerkki 1

Vesiliuokseen (200 ml), jossa on 1,4 g natriumkarbonaattia, liuotetaan 2,9 g S-(o-nitrofenyyli)-L-kysteiiniä ja liuokseen lisätään sekoittaen 3,5 g N-etoksikarbonyyliftalimidiä. Sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu 5 h huoneenlämpötilassa, liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja suodos tehdään heikosti happamaksi konsentroidulla suolahapolla. Kiteet, jotka erottuvat, otetaan talteen suodattamalla ja uudelleen-kiteytetään 30 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 3,6 g 3-(o-nitrofenyyli)tio-2(R)-ftaliaidopropionihappoa vaaleankeltaisina neulasina, s.p. 220...222 °C.

Alkuaineanalyysi, Ci7Hi2N2°6s Laskettu: C, 54,84; H, 3,35; N, 7,53 Saatu : C, 54,46; H, 3,26; N, 7,46 (oi ) 24 _ 790 (C=or9 metanolissa) 5 u 81089

Viite-esimerkki 2 300 ml:aan metanolia lisätään 10 g 3-(o-nitro£enyyli)tio-2(R)-ftalimidopropionihappoa, joka pelkistetään katalyyttisesti tavallisessa lämpötilassa ilmanpaineessa käyttäen 5% palladium-hiiltä katalyyttinä. Sen jälkeen, kun laskettu määrä vetyä on absorboitunut, katalyytti poistetaan ja metanoli haihdutetaan pois alipaineessa. Lisätään jäännökseen eetteriä ja petroolieetteriä ja saostunut kellertävä kiteinen jauhe otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 8,4 g 3-(o-ami-nofenyyli)tio-2(R)-ftalimidopropionihappoa. Tämä tuote (8,4 g) liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain 5,5 g dietyylifosfo-risyanidaattia. Kun lisäys päättyy, seosta sekoitetaan 5 min ja lisätään edelleen jäällä jäähdyttäen tipoittain 2,28 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 30 min ja sitten huoneenlämpötilassa 1 h. Reaktioliuokseen lisätään vettä (200 ml) ja annetaan seoksen seistä yön yli. Saostunut kiintoaine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Tämä tuote puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (dikloori-metaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan 5,4 g 3(R)-£ taiimido-2,3-d ihydro-l,5(5H)-bentsotiatsepi ini-4-onia värittöminä prismoina, s.p. 202...205 °C.

Alkuaineanalyysi, C17H12N2O3S Laskettu: C, 62,95; H, 3,73; N, 8,64 Saatu : C, 63,15; H, 4,02; N, 8,49 (o()21 - 164° (c=0,9 metanolissa)

O

Viite-esimerkki 3 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 0,5 g natriumhydridiä (60% öljyssä) ja seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen. Viite-esimerkissä 2 saatua 3(R)-ftalimido-2,3-dihydro-l,5(5H)-bent-sotiatsepiini-4-onia (4 g) lisätään seokseen jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen sekoitetaan 5 min. Seokseen lisätään edelleen jäällä jäähdyttäen tert-butyyliklooriasetaattia (2 g) ja sen jälkeen, kun on sekoitettu 15 min jäällä jäähdyttäen, is 81089 lisätään reaktioliuokseen jääkylmää vettä (200 ml). Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, kuivataan ja puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saadaan 4 g tert-butyyli-4-okso-3(R)-ftalimi-do-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittöminä kiteinä. Osan yhdisteestä uudelleenkiteytys etyyli-eetteristä tuottaa värittömiä prismoja, s.p. 181...184 °c. Alkuaineanalyysi, C23H22N2°5S Laskettu: C, 63,01; H, 5,06; N, 6,39 Saatu : C, 62,95; H, 5,10; N, 6,34 (o( )£0 - 156° (c=0,9 kloroformissa)

Viite-esimerkki 4 100 ml:aan etanolia lisätään 4 g viite-esimerkissä 3 saatua tert-butyyli-4-okso-3(R)-ftalimido-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja 1,4 g hydratsiinihydraattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 h sekoittaen. Reaktioliuos konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 300 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, minkä jälkeen ravistetaan perusteellisesti. Etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine kiteytetään eetterin ja petroolieetterin seoksesta, jolloin saadaan 2 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittöminä prismoina, s.p. 86...89 °C.

Alkuaineanalyysi, C15H20N2O3S Laskettu: C, 58,42; H, 6,54; N, 9,08 Saatu : C, 58,73; H, 6,48; N, 9,13 («K )20 _ 238° (c=l metanolissa)

Viite-esimerkit 5...9 Käyttäen substituoituja o-nitroaniliinijohdannaisia lähtöaineena, suoritetaan reaktio samalla tavalla kuin substituoimat- 1« 81089 tornien johdannaisten (R=H) synteesissä, jolloin saadaan taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.

Taulukko 1 NH2

* 1,S v COOH

Viite- .

esim. R Konfig. s.p., C° [a]D IN suola.

No.__I *1___hapossa__ 5 4-CH3 R 156-158 +44· 6 4-OCH3 R 166-168 +24° 7 4,5-(CH2)3” R 157-158 +33° 8 4-Cl R 169-171 +46* 9 4-CF3 R 181-183 +53·

Viite-esimerkit 10...13

Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1, viite-esimerkeissä 5...8 saatujen S-(2-nitrofenyyli)-L-kysteiinijohdannaisten annetaan reagoida N-etoksikarbonyyliftaali-imidin kanssa, jolloin saadaan taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.

Il 15 81 089

Taulukko 2 .. j»°

5 ----ii^COOH

4 W-Vn02

Viite- esim. Konfig. s.p., C° lalp

Ko._____metanolissa i 10 4-CH3 R Käytetään (nyöhernrrin seuraavassa) reaktiossa puhdistamatta 11 4-OCH3 R 157-159 -120° 12 4,5-(CK2)3” R 219-222 -149» 13 4-Cl R 183-185 -116»

Viite-esimerkit 14...17

Viite-esimerkeissä 10...13 saadut ftaali-imidijohdannaiset saatetaan samanlaiseen reaktioon kuin on kuvattu viite-esimerkissä 2, jolloin saadaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.

Taulukko 3

Viite- ^ esim. j Konfig. s.p., C°

No. 1_2_»1 [<Od 14 7-CH3 R 222-225 -180» (metanolissa) 15 7-OCH3 R 255-258 -34» (kloroformissa) 16 7,8-(CH2)3- R 240-243 -136» (metanolissa) 17 7-C1 R 256-258 -169» (metanolissa)

Viite-esimerkit 18...21 16 81 089

Viite-esimerkeissä 14...17 saadut ftaali-imidobentsotiatse-piinijohdannaiset saatetaan samanlaiseen reaktioon kuin on kuvattu viite-esimerkissä 3, jolloin saadaan taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.

Taulukko 4 ΐφΟτφο CHoCOOC(CH3)3

Viite- 2 J J o r ,

esim. n Konfig. B.p., C [ajD

No. ____»1 ^__(metanolissa) 18 7-CH3 R 140-143 -151° 19 7-OCH3 R 155-157 -139° 20 7,8-(CH2)3- R 195-198 -114* 21 7-Cl R 182-184 -148·

Viite-esimerkit 22...25

Viite-esimerkeissä 18...21 saadut tert-butyyli-ftaliraidobent-sotiatsepiiniasetaatti-johdannaiset saatetaan samanlaiseen reaktioon kuin on kuvattu viite-esimerkissä 4, jolloin saadaan taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.

Il it 81089

Taulukko 5

Viite- R CK2COOC(CH3)3

esim. R Konfig^ s.p., C° [e]D

No. _ *1___(metanollssa)_ 22 7-CH3 R 159-160 -146° (oksalaatti) 23 7-OCH3 R 175-178 -147° (suolahappo) 24 7,8- (CH2) 3“ R köytetään seuraavassa reaktiossa puhdistamatta 25 7-C1 R 158-160 I -102e (Oksalaatti) *

Viite-esimerkki 26 67 ml:aan 0,25n natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään 5,3 g viite-esimerkissä 9 saatua S-(2-nitro-4-trifluorimetyylifenyy-li)-L-kysteiiniä ja 30 min sekoituksen jälkeen huoneenlämpö-tilassa lisätään seokseen 30 min aikana jäällä jäähdyttäen samanaikaisesti tipoittain 2,7 ml bentsyylioksikarbonyyli-kloridia ja 19 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2,5 h. Reaktioliuos uutetaan etyylieetterillä ja vesiliuoskerros tehdään heikosti happamaksi IN suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa ja tuloksena olevaan jäännökseen lisätään etyylieetteriä saostamaan 5,5 g S-(2-nitro-4-tri-fluorimetyylifenyyli)-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-kysteiiniä vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 150...153 °C.

(oOd + 20° (metanolissa)

Alkuaineanalyysi, C18H15F3N2O6S Laskettu: C, 48,65; H, 3,40; N, 6,30 Saatu : C, 48,68; H, 3,41; N, 6,27

Viite-esimerkki 27 ie 81089

Seokseen, jossa on 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, lisätään 4,3 g viite-esimerkissä 26 saatua S-(2-nitro-4-trifluorimetyy-lifenyyli)-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-kysteiiniä ja 4 g sinkkijauhetta, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 50 min. Seokseen lisätään vettä (150 ml) ja 150 ml etyyliasetaattia ja liukenematon aine suodatetaan pois. Vesikerros uutetaan edelleen kahdesti 100 ml:lla etyyliasetaattia ja etyyliasetaattikerrokset yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyylieetteriä ja liuokseen lisätään 5 ml suolahappo-etyyliasetaattiliuosta (5N) , jolloin saadaan 3,4 g S-(2-amino-4-trifluorimetyylife-nyyli)-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-kysteiini hydroklor idia kellertävänä jauheena. Tämä tuote liuotetaan 30 ml:aan dime-tyyliformamidia ja liuokseen lisätään 10 min aikana jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 0,78 g tri-etyyliamiinia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 5 min aikana tipoittain liuos, jossa on 1,83 g di-etyylifosforisyanidaattia 5 mlsssa dimetyyliformamidia ja lisätään liuos, jossa on 0,78 g trietyyliamiinia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioliuosta sekoitetaan 30 min jäällä jäähdyttäen ja sitten huoneenlämpötilassa 2,5 h, minkä jälkeen lisätään 200 ml vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyli-asetaatti = 4:1 - 2:1), jolloin saadaan 1,3 g 3(R)-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-7-trifluorimetyyli-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsotiatsepiini-4-onia värittömänä kiteisenä jauheena, s.p.

120...123 <>C.

(<X)d ” 161° (metanolissa)

Alkuaineanalyysi, C18H15F3N2O3S Laskettu: C, 54,54; H, 3,81; N, 7,07 Saatu : C, 54,79; H, 3,90; N, 7,09

Viite-esimerkki 28 19 81 089 20 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 1,1 g viite-esimerkissä 27 saatua 3(R)-bentsyylioksikarbonyyliamino-7-trifluori-metyyli-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsotiatsepiini-4-onia ja liuokseen lisätään 0,46 g tert-butyyliklooriasetaattia, 0,42 g kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4,5 h. Reaktioliuokseen lisätään vettä (100 ml) ja seos uutetaan 100 ml:lla etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin 0,1N suolahapolla, natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja seos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 1,4 g tert-butyyli-3(R)-bentsyyli-oks ikarbonyyliamino-4-okso-7-trifluorimetyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittömänä viskoosina aineena.

IR nujol cm-1; 1680 (amidi), 1710 (uretaani), 1740 (esteri) v max * IR: (tarkoittaa infrapuna-absorptiospektriä; samaa käytetään tämän jälkeen).

Viite-esimerkki 29 5 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 1,4 g tert-butyyli-3(R)-bent-syylioksikarbonyyliamino-4-okso-7-tr ifluor imetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja lisätään liuokseen 10 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 4 h. Reaktio-liuokseen lisätään petroolieetteriä (100 ml) ja seos ravistetaan perusteellisesti, minkä jälkeen pinnalle nouseva neste dekantoidaan. Sen jälkeen, kun petroolieetteriä on lisätty uudestaan saman menettelyn toistamiseksi, jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja bentseenin seokseen ja seos konsentroidaan kuivaksi alipaineessa. Jäännökseen lisätään petroolieetteriä, jolloin saadaan 0,75 g 3(R)-amino-4-okso-7-trifluorimetyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo hydro-bromidia kiteinä.

20 81 089

s.p. 176...180 °C

Alkua ineanalyysi, C12H11F3N2O3S·HBr·H2O Laskettu: C, 34,38; H, 3,37; N, 6,68 Saatu : C, 34,40; H, 3,60; N, 6,66

Viite-esimerkki 30 25 mitään dimetyyliformamidia liuotetaan 6,48 g viite-esimerkissä 2 saatua 3(R)-ftalimido-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsoti-atsepiini-4-onia ja liuokseen lisätään 6,27 g tert-butyyli- 2-bromipropionaattia, 5,5 g kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioliuokseen lisätään vettä (200 ml) ja seos uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin 200 ml:lla 0,5N suolahappoa ja 100 mltlla kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sitten kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappogeeli-kromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 3:1...2:1), jolloin saadaan 7,8 g tert-butyyli-3(R)-ftalimido-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-o(-aetyyliasetaatt ia värittömänä jauheena.

IR .neat cm-1: 1770, 1730, 1720, 1680(C=0)

K

max

Alkuaineanalyysi, C24H24N2C>5S*1/2H20 Laskettu: C, 62,46; H, 5,46; N, 6,07 Saatu : C, 62,62; H, 5,14; N, 6,13

Viite-esimerkki 31

Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 4, 7,6 g viite-esimerkissä 30 saatua tert-butyyli-3(R)-ftalimido-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5- -metyyliasetaattia käsitellään hydratsiinihydraatilla, jolloin saadaan 5,4 g tert-butyyli-3 (R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepi ini-5-c<-eetyyliasetaattia vaaleankeltaisena öljynä.

il 2i 81089 IR neat cm-1: 1735, 1670(C=0)

P

max (oOd " 223° (c=0,5 metanolissa)

Massaspektri (m/e): 322 (M+)

Viite-esimerkki 32 3(R)-ftalimido-2,3-dihydro-l,5-(5H)-bentsotiatsepin-4-onin (10 g), etanolin (500 ml) ja hydratsiinihydraatin (6,2 g) seosta refluksoidaan 1 h. Sen jälkeen, kun etanoli poistetaan haihduttamalla alipaineessa, lisätään vettä (300 ml) ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (400 ml). Ekstrakti pestään peräkkäin 0,lN natriumhydroksidiliuoksella (100 ml x 2) ja vedellä (100 ml) , kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vakuumissa; jolloin saadaan 3(R)-amino-2,3-di-hydro-l,5(5H)-bentsotiatsepin-4-onia (3,75 g) värittöminä lehtisinä, s.p. 170...173°C (i?<)D - 367° (metanolissa)

Alkuaineanalyysi, C9H10N2OS Laskettu: C, 55,65; H, 5,19; N, 14,42 Saatu : C, 55,73; H, 5,09; N, 14,51

Esimerkki 1 10 ml:aan etanolia liuotetaan 0,43 g natriumia ja liuokseen lisätään 5 g etyyli-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyy-li)propionaattia ja 2,75 g dietyylioksalaattia. Liuotin haihdutetaan pois alipaineessa samalla kuumentaen lämminvesihau-teessa 60...70 °C:ssa 45 min. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena oleva ruskea viskoosi aine käsitellään 200 ml:lla vettä ja seos tehdään heikosti happamaksi konsentroidulla suolahapolla. Seos uutetaan 300 ml:lla etyyliasetaattia ja ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Kymmenen (10)% vesipitoista dimetyyliformamidia (50 ml) ja 0,73 g litiumkloridia lisätään tuloksena olevaan 22 81 089 keltaiseen öljymäiseen aineeseen, minkä jälkeen sekoitetaan 100 °C:ssa 30 min, 120...130 °C:ssa 30 min ja sitten 140 °C:ssa 45 min. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 300 ml vettä ja seos uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 4,5 g etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyy-li)-2-oksobutyraattia vaaleankeltaisena öljynä.

IR neat cm-1: 1730, 1700(C=0)

P

max

Massaspektri (m/e): 347 (M+)

Esimerkki 2

Seosta, joka koostuu 25 g:sta isonikotiinialdehydiä, 82 g:sta etyyli-(trifenyylifosforanilideeni)asetaattia ja 300 mlssta tolueenia, sekoitetaan 100 °C:ssa 3 h. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään seos, jossa on etyyliasetaattia ja petroolieetteriä (1:1, 400 ml), ja seos uutetaan 500 ml :11a 5% suolahappoa. Vesiliuososa uutetaan 50 ml:lla etyyliasetaattia, minkä jälkeen neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja jäähdytetään. Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 34 g 3-(4-pyridyyli)akrylaattia värittöminä prismoina, s.p. 64...66 °C.

Esimerkki 3 300 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 28 g etyyli-3-(4-pyridyy-li)-akrylaattia ja suoritetaan katalyyttinen pelkistysreaktio keskinkertaisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 1 g platinaoksidia katalyyttinä. Kun vedyn absorptio pysähtyy, katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä (500 ml) ja 300 ml etyyliasetaattia ja seokseen lisätään sekoittaen natriumvety-karbonaattia niin kauan, kunnes ei ole havaittavissa vaahtoa-

II

23 81 089 mistä. Tuloksena olevaan seokseen lisätään bentsyylioksikarbo-nyylikloridia (5 ml), minkä jälkeen sekoitetaan 1 h huoneenlämpötilassa ja lisätään edelleen 20 ml bentsyylioksikarbonyy-likloridia. Reaktioliuokseen lisätään annoksittain huoneenlämpötilassa sekoittaen natriumvetykarbonaattia (30 mg) ja sen jälkeen, kun seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 h, etyy-liasetaattikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappogee-likromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan 37 g etyyli-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyy-li)propionaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1700(C=0) l> max

Esimerkki 4 30 ml:aan etanolia liuotetaan 17 g etyyli-4-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksobutyraattia ja liuokseen lisätään 4,5 g etikkahappoa. Seokseen lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen natriumsyanoboorihydridiä (3 g), minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 h ja 500 ml vettä lisätään reaktioseokseen, joka uutetaan metyleenikloridillä. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1...1:1), jolloin saadaan 11,5 g etyyli-4-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksibutyraattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 3430 (OH), 1730, 1690 (OO) max NMR spektri (CDCI3+D2O) <5 :7,3(5H), 5,1(2H), 3,9.. .4,4 (5H) , 2,5...3,1(2H), 1,0...2,0(12H)

Esimerkki 5

Seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia ja 12 g pyridiiniä.

24 81 089 liuotetaan 11,5 g etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pi- peridyyli)-2-hydroksibutyraattia ja liuokseen lisätään 5 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen refluksoidaan sekoittaen 1 h.

Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 500 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia, mitä seuraa uutto. Ekstrakti pestään peräkkäin 0,1N suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja käsitellään aktiivihiilellä.

Etyyliasetaatti haihdutetaan pois, jolloin saadaan 10,5 g etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-kloori- butyraattia vaaleankeltaisena öljynä.

IR neat cm-1: 1740, 1690(C=0) \> max

Esimerkki 6 20 mlraan etanolia liuotetaan 10,5 g etyyli-4-(1-bentsyyliok-sikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooributyraattia ja suoritetaan katalyyttinen pelkistysreaktio keskinkertaisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 5 g 10% palladium-hiiltä (50% vedessä) katalyyttinä. Kun vedyn absorptio on pysähtynyt katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-4-(4-piperidyyli)butyraat-tia. Tämä tuote liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, 6 g natriumvetykarbonaattia lisätään liuokseen, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään tipoittain bentsyylioksikarbonyylikloridia (6 ml) ja sen jälkeen, kun lisäys päättyy, seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 h. Etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelikromato-grafoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saadaan 5,3 g etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyliibutyraattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1700(C=0) ^ max 25 81 089

Esimerkki 7 10 mitään etanolia liuotetaan 0,48 g natriumia ja liuokseen lisätään 5,3 g etyyli-4-(l-beptsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)butyraattia ja 2,8 g dietyylioksalaattia, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa 60...70 °C:ssa alempana kiehuvan aineen poistamiseksi. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena olevaa ruskeaa viskoosia ainetta käsitellään 300 mltlla vettä ja seos tehdään happamaksi IN suolahapolla ja uutetaan kahdesti 100 mltlla etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena olevaan öljymäiseen aineeseen lisätään dimetyyli-sulfoksidia (45 ml), 5 ml vettä ja 0,8 g litiumkloridia ja liuosta sekoitetaan 135...140 °Ctssa 30 min. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 500 ml vettä ja seos uutetaan 300 mltlla etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 5 g etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksovaleraattia öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1t 1730, 1700(C=0) V> max

Massaspektri (m/e)t 361 (m+)

Esimerkki 8

Liuos, jossa on 84 g 3-(4-piperidyyli)propanolia ja 65 g tri-etyyliamiinia 100 mltssa metyleenikloridia, lisätään 45 min aikana huoneenlämpötilassa sekoittaen samanaikaisesti 100 g tn bentsyylioksikarbonyylikloridia kanssa tipoittain seokseen, jossa on 400 ml metyleenikloridia ja 40 ml vettä. Sen jälkeen kun lisäys on päättynyt, reaktioliuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 h. Metyleenikloridikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine tislataan vakuumissa fraktion poistamiseksi, jonka k.p. on 50...60 °C/5 mmHg, jolloin saadaan 110 g 3-(l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyylifi) vaaleankeltaisena öljynä.

26 81 089 IR neat cm-1: 3400(OH), 1680(C=0) ^max

Esimerkki 9

Seosta, jossa on 110 g 3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)propanolia ja 500 ml pyridiiniä sekoitetaan jäällä jäähdyttäen ja seokseen lisätään annoksittain 2 h:n aikana 100 g tosyylikloridia. Reaktioliuosta sekoitetaan edelleen jäällä jäähdyttäen 1 h ja liuokseen lisätään tipoittain 1 1 jääkylmää vettä.

Peräkkäin, 500 ml kons. suolahappoa lisätään tipoittain reak-tioseokseen jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen uutetaan 1 1:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin laimealla suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena olevaan öl-jymäiseen aineeseen lisätään etanolia ja seoksen annetaan seistä, jolloin saadaan 99 g 3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propyyli p-tolueenisulfonaattia värittöminä kiteinä, s.p. 59...60 °C.

Alkuaineanalyysi, C23H29NO5S Laskettu: C, 64,01; H, 6,77; N, 3,25 Saatu : C, 64,25; H, 6,78; N, 3,26

Esimerkki 10 300 ml:aan etanolia liuotetaan 5,8 g natriumia ja liuokseen lisätään 40 g dietyylimalonaattia, minkä jälkeen sekoitetaan. Tähän seokseen lisätään 3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4--piperi-dyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (90,5 g), minkä jälkeen refluksoidaan sekoittaen 2 h. Jäähdytyksen jälkeen 1 1 vettä lisätään reaktioliuokseen, joka uutetaan sitten 500 ml :11a etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidi)-2-etoksikarbo-nyylivaleraattia öljymäisenä aineena. Tämä tuote liuotetaan l! 27 81 089 200 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen tipoit-tain liuos, jossa on 34 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä. Sen jälkeen, kun lisäys on päättynyt, lisätään 300 ml vettä reaktioliuokseen, joka uutetaan sitten eetterin ja petrooli-eetterin seoksella (1:1, 300 ml). Vesikerros tehdään happamaksi kons. suolahapolla, minkä jälkeen uutetaan 500 ml:lla etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-karboksivaleriinihappoa öljymäisenä aineena. Tätä tuotetta kuumennetaan 160...170 °C:ssa sekoittaen 45 min, jolloin saadaan 50 g 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)valerii-nihappoa öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1700 (C=0) ^max

Esimerkki 11

Seosta, jossa on 54,8 g 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)valeriinihappoa, 29 g natriumvetykarbonaattia, 21 ml etyylijodidia ja 150 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia kuumennetaan 70.. .80 °C:ssa sekoittaen 3 h. Reaktioliuokseen lisätään lisäksi etyylijodidia (10 ml), minkä jälkeen kuumennetaan 90.. .100 °C:ssa 3 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 1 1 vettä ja seos uutetaan 1 1:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin vedellä, IN suolahapolla ja laimealla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 58 g etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli- 4-piperidyyli)valeraattia vaaleankeltaisena öljynä.

IR .neat cm"1: 1730, 1700(C=0)

V

max NMR spektri (CDCI3) J : 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9...4(4H), 2.5.. .3.1(2H), 2,1...2,5(2H), 1,0...1,9(14H) 28 81 089

Esimerkki 12 50 ml:aan etanolia liuotetaan 2,2 g natriumia ja liuokseen lisätään 30 g etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyy-li)valeraattia ja 14 g dietyylioksalaattia, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa 60 °C:ssa 1 h ja 60...70 °C:ssa 30 min alhaalla kiehuvan aineen poistamiseksi. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena olevaan ruskeaan viskoosiin aineeseen lisätään 500 ml vettä ja seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena olevaan öljymäiseen aineeseen lisätään dimetyylisul-foksidia (150 ml), 15 ml vettä ja 5 g litiumkloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 150...155 °C:ssa 35 min. Jäähdytyksen jälkeen reaktioon lisätään 500 ml vettä ja seos uutetaan 300 ml:lla etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 26 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaattia öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1690(C=0) v max

Massaspektri (m/e): 375 (M+)

Esimerkki 13 40 ml:aan etanolia liuotetaan 26 g etyyli-6-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaattia ja liuokseen lisätään 6,2 g etikkahappoa. Seokseen lisätään jäällä jäähdyttäen natriumsyanoboorihydridiä (4,4 g) ja seosta sekoitetaan 1 h ja annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktio-liuokseen lisätään vettä (500 ml), minkä jälkeen uutetaan metyleenikloridillä. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva ruskea viskoosi aine puhdistetaan piihappogeelikromato-grafoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan 16 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

li 29 81 089 IR neat cm-1: 3450(OH), 1730, 1690(C=0) \> max

Esimerkki 14

Seokseen, jossa on 120 ml etyyliasetaattia ja 13 g pyridiiniä, liuotetaan 12,8 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pipe-ridyyli)-2-hydroksiheksanoaattia ja liuokseen lisätään 5,1 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen refluksoidaan sekoittaen 45 min. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 500 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia ja suoritetaan uutto. Eks-trakti pestään peräkkäin 0,lN suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saadaan 10 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-2-klooriheksanoaattia värittömänä öljymäi-senä aineena.

IR neat cm-1: 1740, 1690(C=0) \> max

Esimerkki 15 200 ml saan etanolia liuotetaan 10 g etyyli-6-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooriheksanoaattia ja suoritetaan katalyyttinen pelkistysreaktio keskinkertaisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 5 g 10% palladium-hiiltä (50% vedessä) katalyyttinä. Sen jälkeen, kun vedyn absorptio on pysähtynyt, katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-6-(4-piperi-dyyli)heksanoaattia. Tähän tuotteeseen lisätään vettä (100 ml) ja 200 ml etyyliasetaattia ja seokseen lisätään 10 g natrium-vetykarbonaattia, minkä jälkeen sekoitetaan. Seokseen lisätään huoneenlämpötilassa tipoittain bentsyylioksikarbonyylikloridia (7,2 ml), minkä jälkeen sekoitetaan yön yli. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan 30 81 089 piihappogeelikromatografoimalla (heksaanisetyyliasetaatti = 4:1), jolloin saadaan 7,7 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)heksanoaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR ^neat cm-1: 1730, 1690(C=0) max

Esimerkki 16 20 ml:aan etanolia liuotetaan 0,56 g natriumia ja liuokseen lisätään 7,3 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)heksanoaattia ja 3,5 g dietyylioksalaattia, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa 60...70 °C:ssa 20 min ja 75 °C:ssa 20 min alhaalla kiehuvan aineen poistamiseksi. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena olevaan ruskeaan viskoosiin aineeseen lisätään 100 ml vettä ja seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena olevaan öljymäiseen aineeseen lisätään dimetyylisulfoksidia (50 ml), 5 ml vettä ja 1,5 g litiumklori-dia, minkä jälkeen sekoitetaan 140...160 °C:ssa 40 min. Jäähdytyksen jälkeen 300 ml vettä lisätään reaktioliuokseen, joka uutetaan sitten 300 ml:lla etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 6,5 g etyyli-7-(l~bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheptanoaattia öljymäisenä aineena.

IR neat cm-*-: 1720, 1690 (OO)

V

T max

Massaspektri (m/e): 389 (M+)

Esimerkki 17 200 ml:aan tetrahydrofuraania liuotetaan 26,8 g etyyli-5-{l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)valeraattia ja liuokseen lisätään 13,4 g natriumsyanoboorihydridiä. Seokseen lisätään 1,5 h:n aikana 70...80 °C:ssa sekoittaen tipoittain metanolia

II

3i 81089 (40 ml) ja sen jälkeen, kun lisäys päättyy, suoritetaan ref-luksointia toinen 2 h. Reaktioliuos konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 300 ml vettä, minkä jälkeen uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin 50 mlilla IN suolahappoa ja 50 ml:lla vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 23 g 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pipe-ridyyli)pentanolia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 3400(OH), 1690(C=0) max NMR spektri (CDCI3) : 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9...4,4(2H), 3,5...3,8(2H), 2,4...3,0(3H), 1,0...1,9(13H)

Esimerkki 18

Seosta, jossa on 18 g 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)pentanolia ja 150 ml pyridiiniä sekoitetaan jäällä jäähdyttäen ja seokseen lisätään 30 min aikana annoksittain 14,6 g tosyylikloridia. Sen jälkeen, kun sekoitetaan toinen 1 h jäällä jäähdyttäen, lisätään tipoittain 2 ml jääkylmää vettä. Etyyliasetaattia (500 ml) lisätään reaktioliuokseen, joka pestään sitten peräkkäin 500 ml:11a 2N suolahappoa ja 500 ml:11a IN suolahappoa, edelleen peräkkäin laimealla nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappo-geelikromatografoimalla, jolloin saadaan 18 g 5-(l-bentsyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)pentyyli-p-tolueenisulfonaattia öljymäisenä aineena.

IR neat cnT^: 1700 (C=0) V> max

Esimerkki 19 80 ml:aan etanolia liuotetaan 0,95 g natriumia ja liuokseen lisätään 7,2 g dietyylimalonaattia, minkä jälkeen sekoitetaan. Seokseen lisätään 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)- 32 81 089 pentyyli-p-tolueenisulfonaattia (13,7 g) , minkä jälkeen ref-luksoidaan sekoittaen 2 h. Edelleen lisätään seos, jossa on 0,25 g natriumia, 25 ml etanolia ja 1,8 g dietyylimalonaattia ja reaktioliuosta refluksoidaan sekoittaen 2 h. Etanoli haihdutetaan pois alipaineessa ja lisätään 200 ml vettä jäännökseen, joka uutetaan sitten 300 mlrlla etyyliasetaattia. Eks-trakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-7-(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-etoksikarbonyyliheptanoaat-tia öljymäisenä aineena. Tämä tuote liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 6 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Sen jälkeen, kun lisäys on päättynyt, 150 ml vettä lisätään reaktioliuokseen, joka uutetaan sitten eetterin ja petroolieetterin seoksella (1:1, 150 ml). Vesikerros tehdään happamaksi kons. suolahapolla ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia ja ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 7-(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-etoksikarbonyyliheptanoaat-tia. Tätä tuotetta kuumennetaan 160...165 °C:ssa sekoittaen 1 h ja tuloksena oleva öljymäinen aine puhdistetaan piihappo-geelikromatografoimalla (heksaaniretyyliasetaatti = 3:1...1:1), jolloin saadaan 6,4 g 7-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)heptaanihappoa öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1710 (OO)

V

max

Esimerkki 20

Seosta, jossa on 6,4 g 7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)heptaanihappoa, 3,1 g natriumvetykarbonaattia, 8,6 g etyylijodidia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia kuumennetaan 100 °C:ssa sekoittaen 3 h. Edelleen reaktioliuokseen lisätään 2,9 g etyylijodidia ja 1 g natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen kuumennetaan 100 °C:ssa 2,5 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 200 ml vettä ja seos uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään peräkkäin veli 33 81 089 della, O,IN suolahapolla ja laimealla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 5 g etyyli-7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)heptanoaattia öljy-mäisenä aineena.

IR neat cm"1: 1730, 1700 (OO)

V

max NMR spektri (CDC13) ($ : 7,3(5H), 5,1(2H), 4,0. . .4,3 (4H) , 2,5...3,0(2H), 2,1...2,4(2H), 1,0...1,9(18H)

Esimerkki 21 30 ml:aan etanolia liuotetaan 0,48 g natriumia ja liuokseen lisätään 6,5 g etyyli-7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)heptanoaattia ja 3 g dietyylioksalaattia, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa 60...70 °C:ssa 1 h alhaalla kiehuvan aineen poistamiseksi. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena olevaan viskoosiin aineeseen lisätään 150 ml vettä ja seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena olevaan öljymäiseen aineeseen lisätään dimetyylisulfoksidia (54 ml), 6 ml vettä ja 1 g litiumkloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 140 °C:ssa 1 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 150 ml vettä ja seos uutetaan 300 ml:lla etyyliasetaattia. Ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 6 g etyyli-8-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksooktanoaattia öljymäisenä aineena.

IR neat cm-1: 1730, 1700(C=0) rmax

Massaspektri (m/e): 403 (M+)

Esimerkki 22

Sekoitettuun liuokseen, jossa on etyyli-6-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (5 g) metano- 34 81 089 lissa (10 ml) lisätään huoneenlämpötilassa tipoittain liuosta, jossa on natriumhydroksidia (2,6 g) vedessä (20 ml). Sen jälkeen, kun lisäys on päättynyt, seosta sekoitetaan 30 min, laimennetaan vedellä (300 ml) ja uutetaan etyylieetterillä (50 ml). Vesikerros tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 6-(1-bentsyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaanihappoa (3,5 g) värittömänä öljynä.

IR neat cm-1: 3400 (OH), 1670 (C=0)

V

max

Esimerkki 23

Sekoitettuun liuokseen, jossa on etyyli-6-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (1,0 g) pyri-diinissä (10 ml) lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,92 g) jäähauteen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 1 h jäähauteen lämpötilassa, seosta sekoitetaan 30 min huoneenlämpötilassa ja sitten jäähdytetään. Sen jälkeen, kun lisätään vettä (1 ml), seosta sekoitetaan 30 min jäähauteen lämpötilassa ja jäähaude poistetaan. Seosta sekoitetaan 30 min huoneenlämpötilassa, laimennetaan vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (50 ml). Ekstrakti pestään peräkkäin 10% suolahapolla, 0,lN natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan etyyli-6-(l-bentsyyliokeikarbonyy-li-4-piperidyyli)-2-metaanisulfoniheksanoaattia (1,1 g) värittömänä öljynä.

IR neat cm-1: 1750, 1690(C=0) rmax NMR spektri (CDC13) S: 7,3 (5H), 4,9...5,1 (3H), 3,9...4,5 (4h), 3,1 (3H), 1,0...3,1 (18H) li

Esimerkki 24 35 81089 1,2 1:aan Ο,ΐΜ fosfaattipuskuria (Ο,ΙΜ KH2PO4 600 ml ja 0,IM K2HPO4 600 ml) lisätään etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (40 g) ja Lipase PN (200 mg: Wako Pure Chemicals, Japan), ja seosta sekoitetaan voimakkaasti huoneenlämpötilassa 3,5 h. Seos tehdään happamaksi kons. suolahapolla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatin ja petroolieetterin (2:1) seoksella. Etyyliasetaattikerros pestään kylläisellä natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan R-isomeeririkasta etyyli-6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (14,6 g) värittömänä öljynä. Vesipitoinen natriumvetykarbo-naattikerrös uutetaan etyylieetterillä, tehdään happamaksi kons. suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (500 ml) . Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan S-isomeeririkasta 6-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaanihappoa (23,5 g). Pyridii-niin (30 ml) liuotetaan R-isomeeririkasta etyyli-6-(1-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (7 g) ja lisätään 5 min aikana jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain metaanisulfonyylikloridia (2,9 ml). Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 1,5 h ja seokseen lisätään tipoittain vettä (5 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 30 min, laimennetaan etyyliasetaatilla (300 ml) ja pestään IN suolahapolla, kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan R-isomeeririkasta etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaani-sulfonyyliheksanoaattia (8,2 g) vaaleankeltaisena öljynä.

(o()d + 15° (metanolissa)

Esimerkki 25 36 81 089

Tolueeniin (50 ml) liuotetaan S-isomeeririkasta 6-(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaanihappoa (3,6 g) ja liuokseen lisätään etanolia (10 ml) ja p-tclueeni-sulfonihappoa (0,2 g), minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 90 °C:ssa 1,5 h. Seos laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml), pestään kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella (100 ml) ja vedellä (100 ml) , kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan S-isomeer irikasta etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli) -2-hydroksiheksanoaattia (3,7 g) öljynä. Tätä tuotetta (1,0 g) liuotetaan pyridiiniin (5 ml) ja liuokseen lisätään 5 min aikana jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain metaani-sulfonyylikloridia (0,4 ml). Sen jälkeen, kun sekoitus on jatkunut 15 min jäällä jäähdyttäen, lisätään seokseen vettä (3 ml) , minkä jälkeen sekoitetaan 30 min. Seokseen lisätään etyyliasetaattia (150 ml) ja tuloksena oleva seos pestään IN suolahapolla (50 ml x 2) , kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml). Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan S-isomeeririkasta 6— (1— bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaanisulfonyyli-heksanoaattia (1,2 g: (^)p - 16,6° (metanolissa)) vaaleankeltaisena öljynä. Tätä tuotetta (1,2 g) ja keesiumpropionaattia (valmistettu keesiumkarbonaatista (0,47 g) ja propionihaposta (0,32 g)) lisätään N,N-dimetyyliformamidiin (30 ml) ja seosta sekoitetaan 90 °C:ssa 1 h. Jäähdytyksen jälkeen seokseen lisätään etyyliasetaattia (150 ml) ja seos pestään 0,1N suolahapolla (50 ml x 2), natriumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml), kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Saatu öljymäinen tuote puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyli-asetaatti = 3:1), jolloin saadaan R-isomeeririkasta etyyli- 6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-propionyylioksi-heksanoaattia (1,07 g) värittömänä öljynä. Tätä tuotetta (1,05 g) liuotetaan etanoliin (10 ml) ja liuokseen lisätään li 3? 81089 5 min aikana tipoittain IN natriumhydroksidin vesiliuosta (10 ml) , minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 30 min. Seos tehdään happamaksi kons. suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml). Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan R-isomeeririkasta 6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaanihap-poa öljymäisenä tuotteena. Tämä tuote liuotetaan tolueeniin (30 ml) ja liuokseen lisätään etanolia (5 ml) ja p-tolueeni-sulfonihappoa (0,1 g), minkä jälkeen sekoitetaan 90 °C:ssa 1,5 h. Seokseen lisätään etyyliasetaattia (150 ml) ja tuloksena oleva seos pestään kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksel-la (50 ml) ja vedellä (50 ml), kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan R-isomeeririkasta etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (0,84 g) värittömänä öljynä. Tätä tuotetta (0,3 g) liuotetaan pyridiiniin (3 ml) ja liuokseen lisätään 2 min aikana jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,15 ml). Seosta sekoitetaan 1 h jäällä jäähdyttäen ja seokseen lisätään etyyliasetaattia (70 ml). Tuloksena oleva seos pestään IN suolahapolla (30 ml x 2), kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella (30 ml) ja vedellä (30 ml) . Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan R-isomeeririkasta etyyli-6-(l-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-aetaanisulfonyyliheksanoaat-tia (0,35 g: (<x-)q + 16,6° (metanolissa) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 1 50 ml:aan etanolia liuotetaan 2 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 0,43 g etikkahappoa, 4,5 g esimerkissä 1 saatua etyyli-4(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)2-ok-sobutyraattia ja 10 g molekyyliseula 3A:ta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 h ja seokseen lisätään 2,5 h:n aikana 38 81 089 huoneenlämpötilassa sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 0,4 g natriumsyanoboorihydridiä 30 ml:ssa etanolia. Liuos, jossa on 0,5 g natriumsyanoboorihydridiä 20 ml:ssa etanolia, lisätään edelleen 3 h:n aikana tipoittain seokseen. Reaktioliuok-sen annetaan seistä yön yli ja se konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 300 ml vettä ja 300 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen ravistetaan. Liukenematon aine suodatetaan pois ja etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen, johon lisätään liuos, jossa on 1 g oksaalihappoa 50 mltssa etyylieetteriä, lisätään etyylieetteriä (50 ml). Lisätään petroolieetteriä (200 ml), minkä jälkeen ravistetaan perusteellisesti ja seoksen annetaan seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja lisätään uudelleen 100 ml petroolieetteriä sakkaosaan, jota sitten ravistetaan. Petroolieetterikerros poistetaan dekantoimalla ja sakkaosaan lisätään 50 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään seokseen sekoittaen ylimäärä natriumvetykarbonaattia neutraloinnin suorittamiseksi. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan öljymäistä ainetta. Tämä tuote erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaa-ni:etyyliasetaatti = 2:1...4:3), jolloin saadaan ensimmäisenä fraktiona 0,6 g tert-butyyli-3(R)-(3-(l-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-l(R)-etoksikarbonyyli-propyyli)aeino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepi ini-5-asetaattia vär i ttö-mänä öljymäisenä aineena.

IR ^neat cm-1: 3320(NH), 1740, 1700, 1680(C=0) max

Massaspektri (m/e): 639 (M+)

Seuraavasta fraktiosta saadaan 1,3 g tert-butyyli-3(R)-(3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l(S)-etoksikarbonyyli-propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR ^neat cm-1: 3320 (NH), 1740, 1700, 1690, 1670 (OO) x max

Massaspektri (m/e): 639 (M+)

II

39 81 089 Käyttöesimerkki 2 20 ml saan 5N suolahappo-etyyliasetaattiliuosta liuotetaan 0,3 g käyttöesimerkissä 1 saatua tert-butyyli-3(R)-(3-(l-bent-syylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipro-pyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini- 5-asetaattia ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3 h. Reaktioliuokseen lisätään petroolieetteriä (200 ml) 3(R)-(3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l(S)-etoksikarbo-nyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiat-sepiini-5-etikkahappo hydrokloridia saostamiseksi. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan, minkä jälkeen kuivataan, jolloin saadaan 0,22 g väritöntä jauhetta.

Alkuaineanalyysi, C3qH37N307S*HC1*H20 Laskettu: C, 56,46; H, 6,32; N, 6,58 Saatu : C, 56,29; H, 6,31; N, 6,57 (<?Od ~ 91° (c = 0,6 metanolissa) Käyttöesimerkki 3 2 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,6 g käyttöesimerkissä 1 saatua tert-butyyli-3(R)-(3-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 2 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 1 h. Reaktioliuokseen lisätään etyylieetteriä (150 ml) ja seoksen annetaan seistä. Sitten pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,5 g 3(R)-(1(r)-etoksikarbonyyli-3-{4-piperidyyli)-propyyli)aaino- 4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepi ini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

Alkuaineanalyysi, C22H31N3O5S·2HBrΉ2Ο Laskettu: C, 41,98; H, 5,60; N, 6,68 Saatu : C, 41,43; H, 5,39; N, 6,30 (<^)^2 _ 106° (c=0,6 metanolissa) Käyttöesimerkki 4 40 81 089

Samalla tavalla kuin käyttöesimerkissä 3, 0,4 g käyttöesimerkissä 1 saatua tert-butyyli-3(R)-(3-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piper idyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia käsitellään bromivedyllä, jolloin saadaan 0,35 g 3(R)-(l(S)-etoksi-karbonyy1i-3-(4-piper idyy1i)propyy1i)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

Alkua ineanalyysi, C22H31N3°5S * 2HBr *H2O Laskettu: C, 40,81; H, 5,76; N, 6,49 Saatu : C, 40,47; H, 5,32; N, 6,28 (ö^)d “ β6° (c=0,6 metanolissa) Käyttöesimerkki 5 4 mitään 0,1n natriumhydroksidin vesiliuosta liuotetaan 0,15 g käyttöesimerkissä 4 saatua 3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-piper idyyli)-propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 2 h. Liuos tehdään heikosti happamaksi 1 ml:11a etikkahappoa ja puhdistetaan Amberlite XAD-2:lla pylväskromatografoimalla (metanolitvesi = 1:1).

Eluaatti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoi-daan, jolloin saadaan 0,06 g 3(R)-(l(S)-karboksi-3-(4-piperi-dyyli)propyy1i)a*ino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benteoti-atsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi, C20H27N3O5S*H2O Laskettu: C, 54,65; H, 6,65; N, 9,56 Saatu : C, 54,05; H, 6,17; N, 9,21 Massaspektri (m/e): 422 (MH+): KI-lisäys, 460 (M+K)+ ()d - 128° (c=0,l metanoli-vedessä) 11 Käyttöesimerkki 6 4i 81089 10 ml:aan etanolia liuotetaan 0,25 g käyttöesimerkissä 4 saatua 3 (R) - (1-(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-piperidyyli)propyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etik-kahappo dihydrobromidia ja liuokseen lisätään 67 mg natrium-asetaattia ja 52 mg bentsaldehydiä. Seokseen lisätään 30 min aikana tipoittain liuos, jossa on 31 mg natriumsyanoboorihyd-ridiä 10 mlrssa etanolia. Etanoli haihdutetaan pois alipaineessa ja jäännökseen lisätään 50 ml vettä. Seos tehdään heikosti happamaksi etikkahapolla ja uutetaan kolme kertaa 50 mlrlla dikloorimetaania. Ekstrakti pestään pienellä vesimäärällä ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljy-mäinen aine liuotetaan 1 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,5 ml 5N suolahappo-etikkahappoliuosta. Saostunut väritön jauhe pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 157 mg 3(R)-(3-(l-bentsyyli-4-piperidyyli)-l(S)-etok-sikarbonyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bent-sotiatsepiini-5-etikkabappo dihydrokloridia.

Alkuaineanalyysi, C29H37N3O5S·2HC1*H20 Laskettu: C, 55,23; N, 6,55; N, 6,66 Saatu : C, 54,92; H, 6,74; N, 6,14 (<tOd ~ 76° (c=0,4 metanolissa) Käyttöesimerkki 7 5 mlraan etyyliasetaattia liuotetaan 0,1 g käyttöesimerkissä 4 saatua 3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-piperidyyli)propyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etik-kahappo dihydrobromidia ja liuokseen lisätään 66,2 mg trietyy-liamiinia. Seokseen lisätään 2 min aikana jäällä jäähdyttäen sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 23 mg bentsoyylikloridia 2 ml:ssa etyyliasetaattia. Reaktioliuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 50 min ja lisätään 20 ml petroolieetteriä, minkä jälkeen uutetaan 6 kertaa 20 ml:11a kylläistä natriumvetykar-bonaatin vesiliuosta. Vesikerros tehdään heikosti happamaksi suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa 30 ml:lla dikloorimetaa- 42 81 089 nia. Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Tuloksena oleva öljymäinen aine liuotetaan 1 ml:aan etyyliasetaattia ja lisätään 0,3 ml 5N suolahappo-etyyliasetaattiliuosta liuokseen, joka laimennetaan sitten etyylieetterillä. Saostunut sakka pestään etyyli-eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 28 mg 3(R)-(3(1-bent-soyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepi ini-5-etikkahappo-bydrokloridia värittömänä jauheena.

Alkuaineanalyysi, C29H35N30gS*HCl*H20 Laskettu: C, 57,27; H, 6,30; N, 6,91 Saatu : C, 56,98; H, 5,99; N, 7,01 Käyttöesimerkki 8

Samalla tavalla kuin käyttöesimerkissä 7, 0,12 g käyttöesimerkissä 4 saatua 3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-piperidyyli)-propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-etikkahappo dihydrobromidia reagoi asetyylikloridin kanssa, jolloin saadaan 77 mg 3(R)-(3-(l-asetyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyli)aaino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo bydrokloridia värittömänä jauheena.

{cJ) - 97° (c=0,8 metanolissa) Käyttöesimerkki 9

Seosta, jossa on 0,4 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia, 1 g etyyli-4-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooributyraattia, 0,2 g trietyyliamiinia, 0,9 g kaliumjodidia ja 50 ml asetonit-riiliä kuumennetaan refluksoiden 2 vuorokautta. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos konsentroidaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaanisetyyli-asetaatti = 2:1), jolloin saadaan 0,15 g tert-butyyli-3(R)-(3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipropyyli) amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsot. iät se-

II

43 81 089 piini-5-asetaattia ja vastaavasti 0,25 g tert-butyyli-3(R)-(3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l(S)-etoksikarbonyy-lipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

Käyttöesimerkki 10 30 ml saan etanolia liuotetaan 2,1 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 0,4 g etikkahappoa, 2,5 g etyyli-5(1-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksovaleraattia ja 10 g molekyyliseula 3A:ta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 min ja seokseen lisätään 3 h:n aikana huoneenlämpötilassa sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 0,4 g natriumsyanoboori-hydridiä 50 ml:ssa etanolia. Reaktioliuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli ja se konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 300 ml vettä ja 300 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen ravistetaan. Liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (20 ml) ja 2 g oksaalihappoa ja seosta ravistetaan perusteellisesti ja lisätään 300 ml petroolieetteriä, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä. Liuososa poistetaan dekantoimalla ja sakkaosaan lisätään 100 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään ylimäärin natriumvetykarbonaattia neutraloinnin suorittamiseksi. Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan öljymäistä ainetta. Tämä tuote erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaanisetyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan ensimmäisestä fraktiosta 0,4 g tert-butyyli-3(R)-(4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyylibutyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR ^neat cm”1: 3310(NH), 1730, 1680 (OO) max 44 81 089

Massaspektri (m/e): 653 (M+)

Seuraavasta fraktiosta saadaan 0#8 g tert-butyyli-3(R)-(4-(1- bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l(S)-etoksikarbonyyli- bu tyy1i)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepi in i- 5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR «.neat cm-1: 3320 (NH) , 1730, 1690 (C=0)

V

' max

Massaspektri (m/e): 653 (M+) Käyttöesimerkki 11 2 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,4 g tert-butyyli-3(R)-(4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1(R)-etoksikarbonyy-libutyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 2 ml 30% bromivety-etik-kahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 1,5 h. Etyylieetteriä (50 ml) lisätään reaktio-liuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,4 g 3(R)-(l(R)-etoksikarbonyyli-4-(4-piper idyyli)butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bent-sotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

Alkua ineanalyysi, C23H33N3O5S·2HBr·2H2O Laskettu: C, 41,76; H, 5,94; N, 6,35 Saatu : C, 42,07; H, 6,16; N, 6,09 (¢/)D ~ 111° (metanolissa)

Massaspektri (m/e): 463 (M+) Käyttöesimerkki 12 2 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,8 g tert-butyyli-3(R)-(4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyy-libutyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 3 ml 30% bromivety-etik-kahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 1,5 h. Etyylieetteriä (50 ml) lisätään reaktio- li 45 81 089 liuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,75 g 3(R)-(l(S)-etoksikarbonyyli-4-(4-piper idyyli)butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bent-sotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

Alkuaineanalyysi, C23H33N3O5S·2HBr·3/2H20 Laskettu: C, 42,34; H, 5,87; N, 6,44 Saatu : C, 42,35; H, 6,03; N, 6,12 (C^)d ” (metanolissa)

Massaspektri (m/e): 436 (MH+) Käyttöesimerkki 13 12 ml:aan natriumhydroksidin vesiliuosta liuotetaan 0,5 g 3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-4-(4-piperidyyli)-butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 30 min. Liuos neutraloidaan 2 ml:lla etikkahappoa ja puhdistetaan MCI-geelillä (CHP 20P, 150...300 yu, Mitsubishi

Chemical Industries, Japani) pylväskromatografoimalla (vesirmetanoli = 2:1). Eluentti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,3 g 3(R)-(l(S)-kar-boks i-4-(4-piper idyyli)butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd-ro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi, C21H29N3O5S·2H2O Laskettu: C, 53,49; H, 7,05; N, 8,91 Saatu : C, 53,77; H, 7,11; N, 8,96 (C^Jd - 117° (metanoli-vedessä) SIMS spektri (m/e): 436 (MH+) Käyttöesimerkki 14 30 ml:aan etanolia liuotetaan 3 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 0,58 g etikkahappoa, 4,4 g etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaattia ja 46 81 089 10 g molekyyliseula 3A:ta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 min ja seokseen lisätään 3 h:n aikana huoneenlämpö-tilassa sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 0,61 g natrium-syanoboorihydridiä 50 ml:ssa etanolia.

Reaktion annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen ravistetaan perusteellisesti. Liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin 10% fosforihapon vesiliuoksella, 0, IN natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaanijetyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan ensimmäisestä fraktiosta 0,45 g tert-butyyli-3(R) -(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoks ikarbonyy1ipentyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd-ro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm"1: 3330(NH), 1740, 1700(00) max

Massaspektri (m/e): 667 (M+)

Seuraavasta fraktiosta saadaan 0,8 g tert-butyyli-3(R)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-pentyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm"1: 3320(NH), 1740, 1690(00) max

Massaspektri (m/e): 667 (M+) Käyttöesimerkki 15 1 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,45 g tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyy-lipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 1 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä

II

47 81 089 huoneenlämpötilassa 1/5 h; Etyylieetteriä (200 ml) lisätään reaktioliuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,3 g 3(R)-(l(R)-etoksikarbonyyli- 5-(4-piper idyyli)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

Alkuaineanalyysi, C24H35N3O5S·2HBrΉ2Ο Laskettu: C, 43,85; H, 5,98; N, 6,39 Saatu : C, 43,95; H, 6,29; N, 6,47 (<?Od “ 108° (metanolissa)

Massaspektri (m/e): 477 (M+) Käyttöesimerkki 16 1 mitään etikkahappoa liuotetaan 0,75 g tert-butyyli-3(R)—(5— (l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyy-lipentyy1i)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiätse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 2 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1,5 h. Etyylieetteriä (200 ml) lisätään reaktioliuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka pestään etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,6 g 3(R)-(l(S)-etoksikarbonyyli- 5-(4-piperidyy1i)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo dihydrobromidia värittömänä jauheena.

(c<)d “ 89° (metanolissa)

Massaspektri (m/e): 477 (M+) Käyttöesimerkki 17 10 ml:aan IN natriumhydroksidin vesiliuosta liuotetaan 0,45 g 3(R) -(1(S)-etoksikarbonyyli-5-(4-piperidyyli)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepi ini-5-etikkahappo-dihydrobromidia ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 30 min. Reaktioliuos neutraloidaan 2 ml:11a etikkahappoa « 81089 ja puhdistetaan MCl-geelillä pylväskromatografoimalla (vesi:metanoli = 2:1). Eluentti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,3 g 3(R)-(l(S)-kar-boksi-5-(4-piper idyyli)pentyyli) amino-4-okso-2 ,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi, C22H31N3O5S·2H2O Laskettu: C, 54,42; H, 7,27; N, 8,66 Saatu : C, 54,84; H, 7,38; N, 8,61 (<?Od ~ 131° (metanoli-vedessä) SIMS spektri (m/e): 450 (MH+) Käyttöesimerkki 18 30 ml:aan etanolia liuotetaan 2,5 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepiini-5-asetaat.t ia ja liuokseen lisätään 0,5 g etikkahappoa, 3,2 g etyyli-7-(1-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheptanoaattia ja 10 g molekyyliseula 3A:ta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 min ja seokseen lisätään 3 h:n aikana huoneenlämpötilassa sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 0,51 g natriumsyanoboo-rihydridiä 50 ml:ssa etanolia.

Reaktioliuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli ja se konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen ravistetaan perusteellisesti. Liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin 0,1N suolahapolla, 0,lN natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelikroma-tografoimalla (heksaani: etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan ensimmäisestä fraktiosta 0,5 g tert-butyyli-3(R)-(6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyyli-heksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR neat cm"1: 3320(NH), 1730, 1680(C=0)

V

max a 49 81 089

Massaspektri (m/e): 681 (M+)

Seuraavasta fraktiosta saadaan 0,9 g tert-butyyli-3(R)-(6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-heksyyli-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsot iatsepii-ni-5-asetaattia värittömänä öljymäisenä aineena.

IR ^neat cm-1: 3330 (NH), 1730, 1690(C=0) max

Massaspektri (m/e): 681 (M+) Käyttöesimerkki 19 1 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,5 g tert-butyyli-3(R)-(6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyy-liheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 2 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 1 h. Etyylieetteriä (200 ml) lisätään reaktioliuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka liuotetaan 20 ml:aan IN nat-riumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen annetaan liuoksen seistä huoneenlämpötilassa 30 min. Liuos neutraloidaan lisäämällä 2 ml etikkahappoa ja puhdistetaan MCI-geelillä pylväs-kromatografoimalla (vesi:metanoli = 1:2). Eluentti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,23 g 3(R)-l(R)-karboksi-6-(4-piperidyyli)heksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena.

(^)d ~ 144° (vedessä) Käyttöesimerkki 20 1 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,9 g tert-butyyli-3(R)-(6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyy-liheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 2 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 1,5 h. Etyylieetteriä (200 ml) lisätään so 81089 reaktioliuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka liuotetaan 30 ml:aan IN nat-riumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 30 min. Liuos neutraloidaan lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja puhdistetaan MCI-geelillä kromato-grafoimalla (vesirmetanoli = 1:2). Eluentti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,43 g 3 (R) - (1 (S) -karboksi-6- (4-piper idyyli) heksyyli) amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena.

(C^)d - 121° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 464 (MH+) Käyttöesimerkki 21 30 mlraan etanolia liuotetaan 2 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 0,47 g etikkahappoa, 3 g etyyli-8-(1-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-okso-oktanoaattia ja 10 g molekyyliseula 3A:ta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 min ja seokseen lisätään 3 h:n aikana huoneenlämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 0,45 g natriumsyanoboorihydridiä 40 ml:ssa etanolia.

Reaktioliuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen ravistetaan. Liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja etyyli-asetaattikerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 3:1...2:1), jolloin saadaan 0,3 g tert-butyyli-3(R) -(7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli) -1 (S) -etoks i karbonyy1iheptyy1i)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittömänä öljymäi-senä aineena.

si 81089 IR neat cm-1: 3320(N-H), 1730, 1690(C=0) max

Massaspektri (m/e): 695(M+) Käyttöesimerkki 22 1,5 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,3 g tert-butyyli-3(R)-(7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1(S)-etoksikarbonyy-liheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 1 ml 30% bromivety-etikkahappoliuosta, minkä jälkeen annetaan seoksen seistä huoneenlämpötilassa 0,5 h. Etyylieetteriä (80 ml) lisätään reaktioliuokseen, jonka annetaan sitten seistä. Pinnalle nouseva neste dekantoidaan ja sakka liuotetaan 10 ml saan IN nat-riumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen annetaan liuoksen seistä huoneenlämpötilassa 30 min. Liuos neutraloidaan 2 ml:11a etikkahappoa ja puhdistetaan XAD-2:lla pylväskromato-grafoimalla (vesismetanoli = 1:1). Eluentti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,1 g 3(R)-(1(S)-karboksi-7-(4-piperidyyli)heptyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa vär it-tömänä jauheena.

(c?0d ~ 116° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 478 (MH+) Käyttöesimerkki 23

Seosta, jossa on tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (3,0 g), asetonitrii-liä (100 ml), etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli) -2-klooriheksanoaattia (4,0 g), trietyyliamiinia (1,0 g) ja kaliumjodidia (1,6 g) sekoitetaan 3 vuorokautta 80 °C:ssa. Lisätään etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooriheksanoaattia (2,0 g) ja kaliumjodidia (0,8 g) ja sekoitus jatkuu edelleen 1 vuorokauden 80 °C:ssa. Seos konsentroidaan vakuumissa, laimennetaan vedellä (100 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Ekstrakti pestään vedellä, kuiva- 52 81 089 taan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jääneen öljyn puhdistus silikageelillä pylväskromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1) antaa tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pipe-r idyy1i)-1(R)-etoks ikarbonyylipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (3,1 g) värittömänä öljynä ja tert-butyyli-3(R)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (2,1 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 24

Seosta, jossa on tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (2,05 g) ja etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaanisulfonyyli-oksiheksanoaattia (1,5 g) kuumennetaan 90 °C:ssa 1 vuorokausi. Jäähdytyksen jälkeen seokseen lisätään etyyliasetaattia (300 ml) ja tuloksena oleva liuos pestään peräkkäin 5% fosfo-riliuoksella (30 ml x 2) ja vedellä (20 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa öljymäisen jäännöksen saamiseksi, joka puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipentyyli)amino- 4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepi ini-5-asetaattia (0,7 g) värittömänä öljynä. Seuraavasta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli) -1(S)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,55 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 25 6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaa-nihappoa (4,7 g) ja kiniiniä (4,4 g) liuotetaan kuumaan asetoniin (150 ml) . Sen jälkeen, kun liukenematon aine on pois- 53 81 089 tettu suodattamalla, liuoksen annetaan seistä jääkaapissa. Saostuvat kiteet otetaan talteen suodattamalla ja uudelleen-kiteytetään kolme kertaa asetonista, jolloin saadaan kiniini-suolaa (1,9 g) värittöminä kiteinä. Tätä suolaa (1,2 g) lisätään etyyliasetaatin (200 ml) ja IN suolahapon (50 ml) seokseen ja tuloksena olevaa seosta sekoitetaan voimakkaasti. Etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin IN suolahapolla (30 ml, 20 ml) ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa. Öljymäiseen jäännökseen (0,6 g) lisätään tolueenia (50 ml), etanolia (10 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,05 g). Tuloksena olevaa seosta sekoitetaan 3 h 100 °C:ssa, jäähdytetään, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä (50 ml x 2) ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen haihdutus antaa etyyliesteriä (0,6 g) värittömänä öljynä, joka liuotetaan pyridiiniin (5 ml). Sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,5 ml) jäähauteen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 h jäähauteen lämpötilassa, seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min ja jäähdytetään taas jäähauteessa. Lisätään vettä (0,5 ml) ja seosta sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa 30 min ja sitten huoneenlämpötilassa 30 min. Seos laimennetaan vedellä (20 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (50 ml). Ekstrakti pestään peräkkäin 10% suolahapolla, vedellä, 0,lN natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan etyyli-6-(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaanisulfonyylioksiheksa-noaattia (0,6 g: (cX)jj - 12,8° metanolissa) värittömänä öljynä. Tämän sulfonaatin (0,5 g) ja tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaatin (0,71 g) seosta kuumennetaan 80...100 °C:ssa 1 vuorokausi. Jäähdytyksen jälkeen lisätään etyyliasetaattia (200 ml) ja tuloksena oleva liuos pestään peräkkäin 5% fosforihappoliuok-sella (30 ml, 20 ml) ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka puhdistetaan piihappogeelikromatografoi-malla (heksaanisetyliasetaatti = 2:1). Ensimmäisestä fraktios- 54 81 089 ta saadaan tert-butyyli-3(R)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyyli- 4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,45 g) värittömänä öljynä. Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksi-karbonyylipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentso-tiatsepiini-5-asetaattia (0,09 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 26 6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksaa-nihappoa (5 g) ja kinkonidiinia (4,2 g) liuotetaan kuumaan asetoniin (50 ml) . Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennetaan etyylieetterillä (50 ml) ja annetaan seistä jääkaapissa. Sakat poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan asetoniin (5 ml) ja tuloksena oleva liuos laimennetaan etyylieetterillä (35 ml). Sen jälkeen, kun liuos on seisonut jääkaapissa, tuloksena olevat sakat otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan kinkonidiinisuolaa (1,4 g). Tätä suolaa (1,3 g) lisätään etyyliasetaatin (200 ml) ja IN suolahapon (50 ml) seokseen ja tuloksena oleva seos ravistetaan perusteellisesti. Etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin IN suolahapolla (50 ml) ja vedellä (50 ml) , kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan tolueenin (30 ml), etanolin (3 ml) ja p-tolueenisulfoni-hapon (0,05 g) seokseen. Liuosta sekoitetaan 1 h 90...100 °C:ssa, jäähdytetään, laimennetaan etyyliasetaatilla (200 ml) ja pestään vedellä (50 ml x 2). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan etyyliesteriä värittömänä öljynä, joka liuotetaan pyridiiniin (5 ml). Sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,4 ml) jäähau-teen lämpötilassa. 30 min sekoituksen jälkeen seokseen lisätään vettä (1 ml) ja tuloksena olevaa seosta sekoitetaan 30 min jäähauteen lämpötilassa ja laimennetaan etyyliasetaatilla (150 ml). Orgaaninen kerros pestään peräkkäin IN suolahapolla

II

55 81 089 (50 ml x 2), natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan etyyli-6-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaanisulfonyyliheksanoaattia (0,8 g: (cK )d +13,7° metanolissa) värittömänä öljynä. Tämän mesylaatin (0,72 g) ja tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaatin (1,46 g) seosta sekoitetaan yön yli 90...100 °C;ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos liuotetaan etyyliasetaattiin (200 ml) ja liuos pestään peräkkäin 5% fosforihappoliuoksella (30 ml x 2) ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyli-asetaatti = 2:1). t-butyyli-3(R)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-l(R)-etoksikarbonyylipentyyli)an»ino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,12 g) saadaan värittömänä öljynä ensimmäisestä fraktiosta. Toinen fraktio antaa t-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,52 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 27 3(R)-amino-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4-onin (1,0 g), etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksohek-sanoaatin (6,0 g), etikkahapon (0,37 g), molekyyliseulojen 3A (3,0 g) ja etanolin (25 ml) seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 20 min. Sekoitettuun seokseen lisätään 5 h:n aikana tipoittain liuos, jossa on natriumsyanoboorihydridiä (0,66 g) etanolissa (20 ml). Sen jälkeen, kun reaktioseos on konsentroitu alipaineessa, jäännös laimennetaan etyyliasetaatin (80 ml) ja veden (100 ml) seoksella. Sen jälkeen, kun liukenematon aine on poistettu suodattamalla, etyyliasetaattikerros pestään peräkkäin laimealla suolahapolla, vedellä ja natrium-bikarbonaattiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan 56 81 089 piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan 3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pi-peridyyli)-l-etoksikarbonyylipentyyli)amino-2,3-dihydro-1,5-(5H)-bentsotiatsepin-4-onia (1,1 g) värittömänä öljynä.

IR ^neat cm-1: 3230 (NH); 1730, 1700, 1680 (C=0) max NMR (CDC^)^: 7,3(5H), 7,0. . . 7,7 (4H) , 5,1(2H), 3,9 . . .4,3 (5H) , 2.4.. .3.7(7H), 1,0...1,8(16H)

Massaspektri (m/e): 553 (M+) Käyttöesimerkki 28 3(R)-amino-2,3-d ihydro-1,5(5H)-bentsotiatsepin-4-onin (2,7 g) ja etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-metaa-nisulfonyylioksiheksanoaatin (5,4 g) seosta kuumennetaan 100.. .130 °C:ssa 3 h. Jäähdytyksen jälkeen seos liuotetaan etyyliasetaattiin (200 ml) ja liuos pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vakuu-missa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:etyyliasetaatti * 2:1), jolloin saadaan 3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l-etoksikarbonyylipen-tyyli)amino-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsotiatsepin-4-onia (2,9 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 29 3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1-etoksikar-bonyylipentyyli)amino-2,3-dihydro-1,5(5H)-bentsotiätsepin-4-onin (1,0 g), tert-butyyliklooriasetaatin (0,27 g), kaliumjo-didin (0,3 g), kaliumkarbonaatin (0,24 g) ja N,N-dimetyylifor-mamidin seosta sekoitetaan 15 h huoneenlämpötilassa. Seos kaadetaan veteen (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (40 ml) . Ekstrakti pestään peräkkäin laimealla suolahapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani :etyyliasetaatti = 2.1), jolloin saadaan ensiksi tert-bu- 57 81 089 tyyli-3(R)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1 (R) -etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,45 g) värittömänä öljynä. Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipentyyli)-amino-4-okso-2 #3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-ase-taattia (0,42 g) värittömänä öljynä.

Käyttöesimerkki 30 10 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 5,2 g tert-butyyli-3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyy-lipentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-asetaattia ja liuokseen lisätään 10 ml 30% bromivety-etikkahappoa. Sen jälkeen, kun liuos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 1,5 h:ksi, seokseen lisätään 200 ml etyyli-eetteriä ja tuloksena oleva seos jätetään seisomaan. Pinnalle nouseva neste poistetaan dekantoimalla ja sakka liuotetaan 90 ml:aan IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Sen jälkeen, kun seos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 1,5 h:ksi, seos neutraloidaan 10 ml:lla etikkahappoa ja puhdistetaan MCI-gee-lillä pylväskromatografoimalla (vesirmetanoli = 1:1). Eluaatti konsentroidaan alipaineessa tilavuuteen n. 10 ml ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,1 g 3(R)-(l(S)-karboksi-5-(4-piperidyyli)pentyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepi ini-5-et ik-kahappoa värittömänä kiteisenä jauheena, joka sulaa korkeammassa lämpötilassa kuin 270 °C (hajoaminen) (C?()D ” 130° (vedessä)

Alkuaineanalyysi, C22H31N305S Laskettu: C, 58,78; H, 6,95; N, 9,35 saatu : C, 58,59; H, 6,99; N, 9,37 IR KBr cm-1: 1670 (amidi), 1635, 1610 (karboksylaatti) max 58 81 089 Käyttöesimerkki 31

Etanolin (40 ml) ja veden (30 ml) seokseen liuotetaan S-(o-nitrofenyyli)-L-kysteiiniä (0,5 g) kuumentaen. Sen jälkeen, kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisätään liuokseen etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksohek-sanoaattia (2,3 g). Seokseen lisätään 2 h:n aikana tipoittain liuos, jossa on natriumsyanoboorihydridiä (0,38 g) etanolissa (50 ml) ja reaktioseoksen annetaan seistä yön yli. Reaktioseos konsentroidaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (100 ml) ja 1% fosforihapon vesiliuosta (50 ml), mitä seuraa uutto. Etyyliasetaattikerros pestään 1% fosforihapon vesiliuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml), johon lisätään heksaania (100 ml) ja kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta (50 ml) , minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti. Laskeutunut keltainen öljy erotetaan, tehdään heikosti happamaksi 10% suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml) . Ekstrakti kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyylieetteriä, jolloin saadaan 2(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli) -1-etoksikarbonyylipentyyli)amino-3-(o-nitrofenyyli)tiopro-pionihappoa keltaisena jauheena.

Alkuaineanalyysi, C30H39N3O3S·I/2H2O Laskettu: C, 59,00; H, 6,60; N, 6,88 Saatu : C, 59,06; H, 6,58; N, 7,33 NMR spektri S (DMSO-d6): 7,3...7,6, 7,4, 7,65...7,8, 8,1...8,3(9H, fenyyliprotoni); 5,1(2H, bentsyyliryhmän mety- leeniprotoni) Käyttöesimerkki 32

Etikkahapon (4 ml) ja veden (2 ml) seokseen liuotetaan 2(r)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1-etoksikarbonyylipentyyli) amino-3-(o-nitrofenyyli) tiopropionihappoa (0,3 g) ja liuokseen lisätään sinkkijauhetta (0,3 g). Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 h, laimennetaan vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Etyyliasetaat-

II

59 81 089 tikerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyylieetteriä (30 ml) ja 5n suolahappo-etyyliase-taattiliuosta (0,5 ml). Saostunut väritön jauhe otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 3-(o-aminofenyyli)tio-2(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1-etoksikar-bonyylipentyyli)aminopropionihappo dihydrokloridia (0,3 g).

NMR spektri & (DMSO-dg): 6,8...7,6, 7,4(9H, fenyyliprotoni); 5,1(2H, bentsyyliryhmän metyleeni metyleeniproroni) Alkuaineanalyysi, C30H41N3O6S·2HC1*I/2H2O Laskettu: C, 55,12; H, 6,78; N, 6,43 Saatu : C, 54,82; H, 6,84; N, 6,68 Käyttöesimerkki 33 N,N-dimetyyliformamidiin (5 ml) liuotetaan 3-(o-aminofenyyli)-tio-2(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piper idyyli)-1-etoksi karbonyylipentyyli)aminopropionihappo dihydrokloridia (0,16 g) ja liuokseen lisätään tipoittain dietyylifosforosyanidaattia (0,3 ml). Seokseen lisätään trietyyliamiinia (0,2 ml) ja reak-tioseosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 1 h. Reaktioseos laimennetaan vedellä (100 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (50 ml). Ekstrakti pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelikromatografoimalla (heksaani:asetoni = 2:1), jolloin saadaan 3(R)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l-etoksikarbonyylipentyyli)aaino-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsotiatsepin-4-onia värittömänä öljynä.

IR neat cm-1: 3230, 1730, 1700, 1680 \> max

Claims (5)

6o 81089

1. Yhdiste, jonka kaava on R6 - A - E-COOR3 jossa R3 on vety, Ci_4~alkyyli R6 on l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli, A on C2-6“alkYleeni ja E on }C=0 tai ^CH-Wa, jossa Wa on halogeeni tai ryhmä, jota esittää kaava RaS02~0-, jossa Ra on Ci_4~alkyyli, trifluori-metyyli, fenyyli tai p-tolyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että A on tetrametyleeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ra on Cj_4-alkyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on etyyli-6-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-pipe-ridyyli)-2-metaanisulfonyylioksiheksanoaatti, tai etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooriheksanoaatti, tai etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-ok-soheksanoaatti.

5. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on r6_A-e-COOR3 (L) jossa R3 on vety tai Ci_4-alkyyli; R® on 1-bentsyylioksikarbo-nyyli-4-piperidyyli; A on C2-6“alkyleeni ja E on ^C=0 tai CH-Wa, jossa Wa on halogeeni tai ryhmä, jota esittää kaava li 6i 81089 RaS02-0-, jossa Ra on alempi alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai p-tolyyli, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on R6-A-COOR3' jossa R6 ja A ovat kuten yllä määritelty ja R3' on Cj_4-alkyy-li, ja yhdiste, jonka kaava on COOR3'' COOR3'' jossa r3 , , on Cj_4-alkyyli, saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen kuumennetaan, ja mikäli halutaan b) kaavan (L) mukainen yhdiste, jossa E on >00, saatetaan pelkistysreaktioon, mitä seuraa halogenointi- tai sulfonyloin-tireaktio, ja mikäli halutaan c) kaavan (L) mukainen yhdiste, jossa R3 on Cj_4-alkyyli, saatetaan hydrolyysiin kaavan (L) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on vety, ja mikäli halutaan d) täten saatu kaavan (L) mukainen yhdiste muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. ( 62 81 089