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WO1983001063A1 - Derives de 1-sulfo-2-oxoazetidine et leur procede de preparation - Google Patents

Derives de 1-sulfo-2-oxoazetidine et leur procede de preparation Download PDF

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Publication number
WO1983001063A1
WO1983001063A1 PCT/JP1981/000252 JP8100252W WO8301063A1 WO 1983001063 A1 WO1983001063 A1 WO 1983001063A1 JP 8100252 W JP8100252 W JP 8100252W WO 8301063 A1 WO8301063 A1 WO 8301063A1
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WO
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sodium
cis
solution
water
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1981/000252
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ltd. Takeda Chemical Industries
Shoji Kishimoto
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to PCT/JP1981/000103 priority patent/WO1982003859A1/ja
Priority to PCT/JP1981/000183 priority patent/WO1983000689A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative having excellent antibacterial activity and lactamase inhibitory activity, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a novel compound having a sulfo group at position 1.
  • R represents an organic residue bonded at a carbon atom
  • R 1 represents an amino group which may be acylated or protected
  • X represents a hydrogen atom or a methoxy group.
  • the present invention relates to a method for producing 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, which is characterized by sulfonating 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative (I) and (2) compound (I). '
  • the organic residue corresponding to the carbon atom represented by H is bonded to the 4-position of 2-oxoazetidine at the carbon atom of the same group.
  • the organic residue for example, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkyl, alkenyl, aryl, u, heterocyclic group, etc. are used, and these have ⁇ to several such groups. You can do it.
  • an * is added to the right shoulder of the group.
  • Alkyl J which may have a substituent is represented as" alkyl ⁇ ".
  • Alkyl is preferably a straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-bromo, isobrobi n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl , Isopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc.
  • the cycloalkyl those having 3 to 8 carbon atoms are preferable.
  • alkenyl is preferably a straight-chain or branched lower alkenyl having 2 or 6 carbon atoms, such as bier, aryl, isopropyl, 2-methallyl, 2-butenyl and 3-butenyl.
  • the root is used.
  • alkyl a straight-chain or branched lower alkyl having 2 or 6 carbon atoms is preferred, and, for example, ethynyl, 1-brobule, 2-bubyl and the like are used.
  • cycloalkenyl examples include 1-cyclobutenyl, 1-cyclobutenyl, 1-cycloventur, 2-cyclopentenyl, 3-clopentenyl, and 1-k ⁇ .
  • 3-cyclohexenyl, 1-chlorohexyl, 1,4-chlorohexagel, etc. with 3 to 8 carbon atoms are used, and]) with 4 to 6 carbon atoms Is preferred.
  • aile, ⁇ -naphthyl, ⁇ -naphthyl, biphenyl, anthryl, etc. are used.
  • tation, naphthyl, etc. are commonly used.
  • heterocyclic group examples include a 5- to 8-membered ring containing one to several heteroatoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, or a fused ring thereof.
  • heteroatoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, or a fused ring thereof.
  • Those having a bond at a carbon atom are used, for example, 2- or 3-virolyl, 2- or 3- "furyl, 2- or 3-che, 2- or 3-viryl, 2-, 3-, etc.
  • n is an integer of 0 to 3 ;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an aralkyl, an aryl, a heterocyclic ring, an alkoxy ycarbyl, an aryl or R 2 and R 3 together get an oxo,
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an aryl, a heterocyclic group, a halogen, a cyano, a hydroxy, an alkoxy, an aryloxy, an acyloxy, a hydroxylamine, a hydroxysulfoyloxy, an alkylsulfonoxy, an aryl / 1 Nullholoki, Nutro, Amino, Carboxy, Alkoxycarbon, Aminocarbon, Alkyl, Carbonyl, Asil, Merkabut, Akirch, Aminoalkylthio, Alaminoalkylthio, Aralkyl, Aryl * cho, Complex Chi, indicates a quaternary ammonium *.
  • the alkoxy is preferably a linear or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-broboxy, isobroboxy, n-butoxy, isobutoxy ⁇ , sec— Butoxy, tert-butoxy, n-hydroxyl, isopentyloxy, n-hexyloxy and isohexyloxy are used.
  • aralkyl for example, benzyl, phenethyl, phenolbrovir, naphthylmethyl and the like are used.
  • halogen fluorine, plant element, bromine, and iodine are used.
  • the fourth handling group for example, viridinium and quinolium are used.
  • a ⁇ The group for example formyl, alkylcarbonyl - le, Ari / ⁇ carbo-le, ⁇ Lal kill carbonyl, double heterocyclic group Kesechiru 3 ⁇ 4 any other, Kerua Le group 3 ⁇ 4 etc. is found using the E 1 below It is.
  • Examples of the substituent of cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aralkyl, heterocyclic group, and quaternary ammonium include, for example, alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl, mercapto, and acrylthio.
  • the amino group When an amino group is present in the organic residue bonded to the carbon atom represented by R, the amino group may be protected or may be protected, and if a carboxyl group or a hydroxyl group is present, it may be removed. May also be protected.
  • the amino group include alkyl, alkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group *, sulfone group, alkylsulfol, alkylsulfonol, and arylsulfonyl in R 1 described below.
  • alkoxycarbol examples thereof include alkoxycarbol, aralkyl-produced carbonyl, aralkyl-produced carbonyl, and the like (where alkyl, alkoxy, aralkyl, and aryl "heterocyclic groups are the same as those described above).
  • a cyclic amino group such as pyrrolidino, biperidino, morpholino, and biperazino may be formed together with the 3 ⁇ 4M ⁇ group.
  • the protecting group for the amino group for example, the “protecting group for an amino group” in R 1 described below is used.
  • the protecting group for the carboxyn group any one which can be used as a protecting group for a carboxyl group in the field of lactam and known chemistry can be used.
  • any of those which can be used as a protecting group for a hydroxyl group in the field of lactam and organic chemistry can be used, for example, ester residues such as acetyl, chloroacetyl, ⁇ , ⁇ , ⁇ Triethoxy alcohol, 3-trimethylinolylethoxycarbol, esterified carboxyl group, tert-butyl,
  • R 1 represents an amino group which may be converted to a protected or protected amino group.
  • a carboxy group substituted for the amino group at the S-position of the ⁇ -syn-derived group, and an acyl group substituted for the amino group at the 7-position of the cephalosbolin derivative can be used.
  • the acyl group 7t
  • R 5 represents a lower alkyl or a heterocyclic group.
  • RS is a protecting group for hydrogen, an amino group or an amino group or a compound represented by the formula R 8 — (CH ⁇ ni-CO- wherein, is a heterocyclic group *,- ni is an integer of 0 to 2, R 7 is a lower alkyl, phenyl "heterocycle * a single carbamino or a plurality thereof, « V represents a group represented by 0 ], a group represented by the formula:
  • R 9 is a group represented by the formula R 11 — S— ⁇ where R 11 is an alk / ⁇ heterocycle or
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl / 1 or a formula Rl3—Rl 4 (wherein • R 13 represents lower alkylene or lower alkylene, and R 14 represents phenyl, carboxyl or its ester, or mono- or di-lower alkylamino. :) represents each group.
  • R 10 represents a single bond or a formula CO—— (wherein R 15
  • R 16 is hydroxy, hydroxysulfuroxy, carboxy ⁇ , urethyl sulfide alcohol sulfo or phenoxycarbol ⁇ formyloxy
  • R 17 is hydrogen, low alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, halogen, -toro.
  • R 18 represents ano, phenyl *, phenol *, lower alkyl "", arke-len *, or a heterocyclic group
  • R 13 represents a mere bond or 1 S, respectively. . ] Is used.
  • the protecting group for the amino group
  • alkylene Is preferably a prime number of 1 to 3: ⁇ 5—, for example, methylene, ethylene, brovirene, isobutylene and the like.
  • alkylene a straight-chain or branched low-alkylene having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and for example, biylene, butaparaylene and the like are used.
  • ester in the carboxyl group for example, lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms such as methyl ester, ethyl ester, brovir ester, n-butyl ester, isobutyl ester and terfc-butyl ester are used.
  • substituent of the heterocyclic group examples include the substituents of the heterocyclic group aryl * described in the above R.
  • substituent of the thiazolyl for example, an amino having 2 to 4 carbon atoms substituted with an alkyl, an alkoxy, a halogen, a hydroxy, an amino and the like may be used.
  • phenyl substituted with alkyl, alkoxy, halogen, -to, amino or the like may be used.
  • substituent on the peridode include, for example, sulfo, sorbamoyl, null 7-fil, amidino, and carbon atoms of 1 to 3 formed as appropriate with sodium and potassium.
  • Alkyl 3 etc.
  • substituent in sulfamoy for example, lower alkyl having 3 to 3 carbon atoms, amidino and the like are used.
  • the lower alkyl / 3 ⁇ 4DS ⁇ group for example, halogen, hydroxy, i-ino, trifluoromethyl and the like are used.
  • carboxy, ano and the like are used as the a3 ⁇ 4 group of arke.
  • acyl group represented by the formula R 5 -co- are, for example, 3- (2,6-dichlorophenol) -15-methylisoxazole-4-ylcarbol, 4-ethyl-2, 3-Dioxo-1-biperazinocarbole is used.
  • acyl group represented by the formula R 6 — -CO— include, for example, D-ara-benzyl-N-carbobenzene-D-glutami-D-aralanyl, D-phenyldaricyl-D-a Lar, N-Carbobendaki D-Aranil, N-Carbopentoxy!
  • 2-oxoimidazolidin-1 V-boxamide 2- (4-hydroxy-2-acetyl) acetyl, 2- (4-ethyl-2,3-di-oxo-1,1-bipera Dinocarboxamide) 1-2-(4-benzyloxy)-acetyl, 2--(4-ethyl 2, 3, dioxo-1-biperazinocarboxamide) 1-2-(4-methoxyphenyl) Acetyl, 2- (8-hydrogen key 1, 5-naphthyridine 7-carboxamide) -1 2-phenyl
  • ⁇ -sulfoferyl-acetyl, a- / difluoro-ferracetyl, ⁇ -ray-ferer-acetyl, na-sulfour-ferr-acetyl, a-sulfir-ferr-yl-acetyl, na-ferno-carbor-ferr-acetyl , ⁇ - (p-tolylcarbyl) phenylacetate and ⁇ -formyloxyphenylacetate are used.
  • Examples of ⁇ Le group represented by CO- for example, Shianoasechiru, flop Engineering - - Equation 8 - 9 one CH 2 Ruasechiru, Fuenoki Asechiru, Application Benefits Full O b methylthiophenyl ⁇ cetyl, Ano methylthio ⁇ cetyl, 1 H -Tetizolyl 1-acetyl, cesyl acetyl, 2-(2-amino-4-thiazolyl) acetyl, 4 viridylthioacetyl, 2- chelthioacetyl, 3, 5-dichloro-1, 4 jihido 4-oxoviridine-1-acetyl , 1-carboxybierthioacetyl, 2-(2-aminomethylbenzene) acetyl, etc.
  • the amino group and / or the hydroxyl group and the Z or hydroxyl group in the above-mentioned aryl group include those having a protecting group.
  • the amino-protecting group those similar to the “amino-protecting group” described below can be used.
  • the protecting groups for the carboxyl group, the hydroxy group and the hydroxyl group those described in R above can be used.
  • protecting group for the protected amino group represented by R 1 those used for this purpose in the field of ⁇ -lactam and peptide synthesis are conveniently employed.
  • those used for this purpose in the field of ⁇ -lactam and peptide synthesis are conveniently employed.
  • acyl group represented by the formula R 9 —R 10 —CO— for example, N— [2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetate
  • Aromatic aryl groups such as tert-butyl benzene, p-tert-butyl benzene sulfol, benzene sulfol, toluene sulfol, etc., for example, formizole, acetyl, brobyol, monochloroacetyl, dichloroacetyl, Aliphatic acyl groups such as trichloroacetyl, methanesulfonyl, ethanesnorefonyl, trifluoroacetyl, maleyl, succinyl, etc., for example, methoxycarboyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbo- , Isobroboxy carbol, 2-Cyanoethoxy carbol, ⁇ ,
  • the present desired compound (I) is the 1-position of the sulfo group, R, although it may also be use remain free
  • R and R 1 contain a basic group, for example, ⁇ acid, tartaric acid,
  • Methanesulfonic acid which forms a salt with an organic drum, such as an acid, dihydrogen acid, sulfuric acid, or a salt with a phosphate, such as an inorganic acid, such as arginine, aspartic acid, or glutamic acid. May be used.
  • R when R 1 contains a carboxyl group, for example, increases in blood ⁇ also use isosamples converted into biologically active 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ester le derivatives of Ko ⁇ to extend the useful time it can.
  • the effective ester group includes, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, isobroxoxymethyl, namethoxethyl, naxoethoxymethyl, etc., ⁇ -alkoxymethyl, ⁇ -alkoxyethyl, etc.
  • acetylthiomethyl groups such as methylthiomethyl, dimethylthiomethyl, isobutylpivirthiomethyl, etc.
  • A-alkoxy carbonate- ⁇ -methyl groups such as meth, a-ethoxycarbonyloxyethyl and the like are circulated.
  • the compound (I) of the present invention has various stereoisomers (eg, s-isomer, trans-lysine, syn-isomer, anti-isomer, and ⁇ -isomer) as in the case of the starting compound (I). And their products are also included in the present invention. These isomers can be used alone or in the form of a mixture as a medicine.
  • the target substance (I) or a salt or ester thereof is a valuable antibiotic that is active against various Gram-positive and Gram-positive ft bacteria], and is used as a medicament for humans and livestock. It is used safely as an antimicrobial agent to control infections caused by positive or Gram-negative bacteria.
  • the antimicrobial agent of the present invention is further added to animal feed as a fungicide, for example, to preserve the feed. For example, as a fungicide to disrupt and sift the growth of harmful bacteria on medical and dental equipment and for industrial use, for example, in the white water of water-based paint and paper mills. , Solution 1 million parts equivalent]? 0 ⁇ water with a volatility in the range of 1 to 100 parts
  • the subject matter (I), its salts or esters, may be used alone or in combination with pond activity in any of the seed pharmaceutical preparations, for example, capsules, tablets, powders or It can be used as a solution, suspension or elixir. These can be administered intravenously, intravenously or intramuscularly.
  • Tablets for oral administration may contain conventional forms such as binders such as robb, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum ragant or bolibi
  • binders such as robb, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum ragant or bolibi
  • OMPI -Ruby mouth lidon fillers such as lactose, sugars, corn syrup, calcium phosphate, sorbitol or green, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol ⁇ , silica, crushed: ⁇ Humectants such as potato starch or sodium lauryl sulfate. Tablets can be coated by methods well known in the art. Liquid liquid formulations are aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or any dry product which is dissolved in water or other suitable solvent before use.
  • Such liquid preparations may include suspending agents such as sorbitol syrup, methylcellulose, glucose / sugar, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, stealin, and aluminum / Kumgel or It may also contain hydrogenated edible oils such as armor oil, fractionated coconut oil, oily esters, 7 * lobylene glycol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or brovir P-hydroxybenzoate or sorbin II. Suppositories can contain various bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • the injectable compositions may be presented in unit use form in containers, for example, with a tumbling or preservative added.
  • the composition may be in the form of a suspension, a solution or an emulsion in an aqueous or aqueous solvent, or may be in the form of a suspension, a stabilizer and / or a dispersant. May be appropriately contained.
  • the active ingredient can also be in powder form for constitution with a suitable solvent, eg, sterile pyrogen-containing water, before use.
  • an external preparation may be prepared using a hydrophobic or hydrophilic base such as soft, glyme, lotion, paint or powder.
  • any other components such as a stabilizer, a binder, the antioxidant, a preservative, a lubricant, a suspending agent, a thickening agent or a flavoring agent may be contained. Further, the composition may contain other active ingredients.] The antibacterial activity of the broad spectrum can be imparted.
  • the compound (I) of Honkimei is used as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, respiratory infections, urinary tract infections, syringomyelia, biliary tract infections, enteric infections, and human infections in mammals. It can be used for the treatment of sickness and surgical infections.
  • Part 1 The dose depends on the condition of the breather being treated and the size of the host, the mode and frequency of administration, and is suitable for common infections. It will come. In general, the daily consumption of per day] is approximately 1 kg per day or 1 kg or more, and the weight of the breather is 1 kg per day] J Active ingredient Approx. Get out.
  • Suitable daily dose for adult humans is about 10 kg to about 1 kg of body weight, and the active ingredient is about 10 to about 200 ⁇ ], divided into 2 to 4 times daily for about 2 times per day. It is appropriate to apply an amount of 5 to about 100 WZkg non-magnetically.
  • compositions containing compound (I) can be administered in a number of dosage forms, for example, for ingestion in solid or liquid form.
  • the composition in liquid or solid unit form contains 0.5 to 9 of the active substance.
  • a preferred range is about 0 to 50.
  • the composition 3 ⁇ 4 contains about ⁇ 5 to 150 ⁇ ⁇ active components in one kill. However, to eliminate, about 250 to ⁇ 0 0 0 ⁇ It is preferred to use an amount in the range of?
  • the compound (I) of the present invention has a ⁇ -ratatamase inhibitory activity in addition to the above-mentioned uses, and thus may be used in combination with a / -lactam inhibitor.
  • 9-lactam antibiotics include, for example, pendyl-, phosphorine, phenoxymethylpenicillin, potassium rusilinine, ampicillin, axillin, and sulbesilin.
  • ⁇ ⁇ -silicone antibiotics are also available, for example, cephaloridin, cephalotin, cephazolin, c: alequin, cefoxitin, cephacetryl, cebuamandole, cebumenokim, cefuzin, cefotiam, cefotaxime, cefavirin , Ceftizokim, cefradine, cephalogrin 3 ⁇ 4 any cephalosporin antibiotic can be used.
  • the sulfo 2-oxoxetidine derivative (I) of the object of the present application can be produced, for example, by sulfonating the compound (I)].
  • the compound I) can be used as a source of this reaction in the form of a salt, an ester, a ⁇ yl derivative or the like with various ⁇ or bases.
  • compound (I) has groups at the 3- and 4-positions, so that cis-trans isomers are formed and the carbons at the 3- and 4-positions are asymmetric carbons.
  • stereoisomers There are various types of stereoisomers, and these stereoisomers can be used alone or in a mixed state.
  • R and similarly der may be ⁇ an asymmetric carbon group represented by R 1] ?, result generated stereoscopic different ⁇ can be used even if any state alone or in combination.
  • the sulfonation in this reaction refers to the introduction of a sulfo group at the 1-position of the compound ⁇ ! ( ⁇ ), and the reaction of compound (I) with, for example, sulfuric anhydride or a reactive derivative of sulfuric anhydride.
  • Reactive derivatives of sulfuric anhydride include, for example, sulfuric acid-viridine, sulfuric anhydride- ⁇ , ⁇ -dimension w,, OMPI difference ⁇ Tilformamide, anhydrous dioxane sulfate, anhydrous trimethylamine sulfate, anhydrous sulfuric acid-chlorosulfonic acid, etc. are used.
  • sulfuric anhydride or a reactive derivative thereof is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, per t mol of the compound (().
  • the reaction temperature is about 0 to about 80, preferably about 10 to about 60 °.
  • a solvent may be used. Examples of the solvent include water, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, ethers, severe ethyl ester, ethyl formate, and esters.
  • the conversion is carried out by reacting 1 mol or more, preferably 1.2 to 4 mol of a compounding agent with respect to 1 mol of the compound ( ⁇ ⁇ ) (including salts of salts, esters and silyl derivatives).
  • a compounding agent used in the reaction with Is Ru Ashiru agent use are organic carboxylic acids containing Ashiru group represented by R 1, or may be a 3 ⁇ 4 body pride reactivity of these acids.
  • examples of the reactive conductor of the organic acid include acid anhydrides, active amides, active esters, and the like. It's Joto.
  • the acid anhydrides include, for example, mixed anhydrides of hydrogen halides (eg, hydrochloric acid, hydrogen bromide, etc.), mixed anhydrides of monoalkyl carbonic acids, and aliphatic carboxylic acids (eg, vinegar, vivaic acid) , Valeric acid, isovaleric acid, trichlorobenzene, etc.) mixed water, aromatic rubourone (for example, benzoic acid, etc.) mixed ⁇ anhydrous, symmetrical acid anhydride ⁇ .
  • hydrogen halides eg, hydrochloric acid, hydrogen bromide, etc.
  • monoalkyl carbonic acids eg, aliphatic carboxylic acids
  • aliphatic carboxylic acids eg, vinegar, vivaic acid
  • isovaleric acid e.g., isovaleric acid, trichlorobenzene, etc.
  • aromatic rubourone for example, benzoic acid, etc.
  • Active amide examples include amides with virazole, imidazole, 41-imidazole, dimethylvirazole, benzotriazole and the like.
  • examples of the active ester include methyl ester, thiol ester, methoxy methyl ester, brono-methyl ester, and 41-etrofue
  • Such an organic reaction-precipitating conductor is appropriately selected depending on the type of acid used.
  • the aVation reaction is usually performed in a solvent.
  • Solvents include water, acetone, dioxane, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N-dimethylformamide, N, 1-dimethylacetamide, pyridine or other reaction.
  • a general organic solvent Among these, a hydrophilic solvent can be used by mixing with water.
  • the alkylation reaction is carried out by alkali metal carbonate, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, trialkylamine such as N-methylbiberidine, ⁇ , N-dialkylamine, N, N, dialkylbenzylamine, viridine, bicolin, lutidine,, 5-diazavic T [ ⁇ , 3,0] non-5-ene, 1,4-diazabicro [2,2,2] octane, 1, 8 — Jazabi black! : 5, 4, 4] can be carried out in the presence of a base such as pendene-7, and a liquid of the group or the condensing agent described above can be used also as a solvent.
  • a base such as pendene-7
  • a liquid of the group or the condensing agent described above can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but cooling is usually performed at room temperature.
  • the reaction is completed after several minutes to several tens of hours.
  • the obtained target product (I) can be purified simply by a method known per se, such as condensation, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography and the like.
  • the starting compound (I) or a salt thereof and an oxidizing agent are It can be used even if the mixture is slipped. Further, when these isomers are mixedly produced in this reaction, each of them can be jr-isolated as necessary by a conventional method such as cam chromatography or recrystallization.
  • R in the object (I) of the present invention can be converted in a state having a sulfo group at the 1-position, and can be led to another object.
  • R ⁇ acetomethyl, methanesulfo-methoxymethyl, iodomethyl, etc.
  • nucleophilic reagents for example, alkyl thiols, aryl thiols, heterocycles * thiols, and viridines are used, and as a result, R is substituted thiomethyl, and the fourth-hand unmonitor is used.
  • Alkyl, aryl "extrinsic ring group 5 4th ammonium- is similar to that previously defined.
  • the reaction is preferably in aqueous solution or, for example, in acetone, acetate, N, -dimethylform.
  • a water-miscible solvent such as an amide or a mixture thereof with water is added during this process, and it may be preferable to add a base such as alkali carbonate or alkali phosphate.
  • the range of 100 is available.
  • the target product (I) obtained is sulfonated, acetylated, etc.]? Similar to the case obtained, it can be purified simply by a means known per se.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • a method for removing the protecting group depending on the type of the protecting group, a method using an acid, a method using a group, a method using drazine, a method using reduction, an imino halogenating agent, and then an imino etherifying agent are allowed to act.
  • the acid may be, for example, an acid such as acid, sulfuric acid or phosphorus, but not limited to acid, sulfuric acid, phosphorus, etc .; Organic acids such as acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, as well as acidic ion-exchange resin are used.
  • the metal group it depends on the type of the protecting group and other conditions, but the metal group may be, for example, an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium.
  • Non-metallic groups such as hydroxides and charcoal, foams of organic groups such as metal alkoxides, aluminum oxides, humectants, etc., and base cation resins are used.
  • a hydrophilic organic solvent When a solvent is used in the above-mentioned method using an acid or a group, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
  • the reduction method it depends on the type of the protecting group and other conditions. For example, " ⁇ , ⁇ , etc. or a metal compound such as chromium dioxide, chromium sulphate, etc. Methods such as the use of organic acids such as brobion II and inorganic acids, and the like, and the method of reducing by contact in the presence of a metal sensitizing medium
  • examples of the soot used in the contactless method include platinum wire such as platinum wire, platinum sponge, platinum black, platinum oxide, and platinum platinum, palladium sponge, palladium black, and palladium oxide.
  • platinum wire such as platinum wire, platinum sponge, platinum black, platinum oxide, and platinum platinum
  • palladium sponge such as palladium carbon, palladium silica gel, colloidal palladium and the like, reduction-nickel, oxidation-nickel, Raney-nickel, and Nihara-nickel.
  • a metal compound such as iron and chromium, and a scintillating ay such as J and acetic acid, and an organic acid such as gifu, Xuey, and brobionic acid are used.
  • the distance method is usually carried out in a solvent, for example, by using
  • alcohols such as methanol, ethanol, butyl alcohol, and isobromo alcohol, and ethyl ethyl citrate are frequently used.
  • water, acetone, etc. are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using a reduction is usually performed by cooling and heating.
  • the imino halogenating agent used in the method of removing the protecting group, if necessary, after the imino halogenating agent and then the imino etherifying agent is allowed to react is, for example, 3 moles.
  • Phosphorus, pentachloride, tertiary bromide, oxenka, chlorobenzene, phosgene, etc. are used.
  • the reaction temperature is particularly limited, it is usually carried out under a nitrogen atmosphere and under cooling. Alcohols or metal alkoxides are used as the imino etherifying agent to make the reaction product obtained in the same manner as 21.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, bubanol, isobronol, n-butanol, tert-butanol And the alkyl portion thereof is substituted with an alkoxy group or the like such as methoxy, ethoxy, broboxy, isobroboxy ⁇ , butoxy, etc., and a compound is used.
  • Alkoxy group or the like such as methoxy, ethoxy, broboxy, isobroboxy ⁇ , butoxy, etc.
  • Al metal oxides such as chem alkoxide and potassium alkoxide, and alkaline earth metal alkoxides such as calcium alkoxide and barium alkoxide are used.
  • the protecting group is a residue of a carboxyl group.
  • a group such as an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group, a carboxyl group, or a sulfonic acid group which is free to carbon adjacent to the carboxyl group may be performed to increase the reactivity of the carboxyl group.
  • the substituent on the carbon adjacent to the above-mentioned carboxyl group is a free amino group
  • the free amino group is converted into a thioperido group
  • a method of removing a protecting group by applying a known method used for a method for decomposing a butide bond can be exemplified.
  • the temperature of this reaction is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the type of the protecting group, the type of glazing method, etc., but it is preferable to perform the treatment under cooling * moderately heating to the degree of heating. ⁇
  • Deprotected compound (I) of the protecting group thus obtained can be converted to a desired compound by a conventional method.
  • the compound (I) Since the compound (I) has a sulfo group, it can be used as a clear group to form a salt 15 by elimination. Therefore, Compound (I) may be collected as a salt, and the compound obtained as a loam may be converted into a salt or another salt. Further, the compound (I) obtained in the free form may be used as a marker. As a method for releasing the compound (I) obtained as a free form, for example, a method using an acid or the like is used. The acid used depends on the type of protecting group,
  • the acid for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, sulfuric acid, and phosphorus, and an organic acid such as giant, sulphate, and p-toluenesulfonic acid are frequently used.
  • an acid plug ion exchange resin is used.
  • the solvent for example, hydrophilic organic solvents such as acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, and dioxane, water, or mixed solvents are often used. This method is usually performed at room temperature, but may be performed under cooling or heating. No. The reaction time varies depending on the type of the acid and the solvent and the temperature, but it is preferable that the reaction be completed in a single hour.
  • the resulting free compound (I) can be isolated by known means as described above.
  • the compound (I) in the present application can be produced, for example, by a method such as the one described in hTT or a method analogous thereto.
  • Ar represents an aryl group, represents an amino group which is converted or protected, and DBU represents 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-ischencene. .
  • Examples of the departure source slope in the above methods 0 to ⁇ ) include, for example, Journal of the American Chemical Society (Journal of the American Chemical Society) 93, 23 52, Methyl ester ('ff) of ⁇ su-3-amino-1, (2,4-dimethoxypentyl) -12-oxazetidine-14-carboxylate described in 7), JP-A-51-13666S 1,1- (2,4-Dimethoxy pentyl) -1 3-phthalimid 2-Oxazetidine-1 described in 4) Rubonic acid methyl ester (U), Journal 'Ob-Ogakke Cis-3-Azido 4-feru-2 2-oxozetidine (IH), Journal of Organic Chemistry, 34, 1477 (19669), Journal of Organic Chemistry, Journal of Organic Chemistry, Journal of Organic Chemistry.
  • Cis 3 Penzil Carboxamido 2 Chloxazetidine 1-4 1-Lubon
  • the methyl ester 0.8 g of ethanol 20 W suspension, 5 «palladium carbon 0.8 g was added and stirred at normal pressure while stirring. Perform catalytic reduction. After absorption of hydrogen, remove the erosion medium by passing through. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the remaining oil was allowed to cool for 1 hour. can get. Melting point 5 9 — 6 ⁇ .
  • Cis-1 3 ⁇ Njirokikaboxamido 1 1 (2,4 dimethyloxypendil) 1 2 1 year old xoazetidine 1 4 1-methyl rubonate ester 12 g of a solution of 2 g of tetrahydrofuran 500 in tetrahydrofuran 500, while stirring under ice-cooling, 7J Add 2.65 g of an aqueous solution of sodium borohydride 2.50 Colour Bring the solution to room temperature and stir for 5 hours. Tetrahydrofuran was distilled off in pressure, adding water to ⁇ precipitated crystals, and dried cis - 3 base Njiru presumed dead, switch 10 ⁇ teeth
  • Cis-1-Penzilki ⁇ carboxamido 11- (2,4-dimethoxybenzyl) -1-hydroxyhydroxy-2-oxazetidine 4.5 g of pyridine in 30 W solution was stirred under ice-cooling with methanesulfo. Yuruku tt ride 1 ⁇ 3 Add 4 g. After returning to room temperature and stirring for 30 minutes, add ethyl acetate, 00 "and water 5 to the reaction solution. Acidify with dilute hydrochloric acid, and collect the precipitated crystals.
  • the crystals are formed by adding water to the residue, and the resulting crystals are combined with the previously obtained crystals, washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and ether, and dried.
  • One 3 One Benziloxycarboxamido 1 — (2,4-Dimethoxypentyl)
  • Cis-1-1 (2,4-dimethylbenzene) -1-phenolecetamide 2-oxoazetidine-4 monomethyl rubonic acid ester 412 and potassium persulfate 810 ⁇ and lindini A mixture of potassium 261, 20 W of acetonitrile and 20 W of water is heated to reflux for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure. Dissolve the remaining residue in ethyl acetate and wash with 5% aqueous sodium bicarbonate and then with brine. After the ethyl ethyl drunk layer is dehydrated with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under kill pressure. By adding severe acid ethyl to the residue and collecting the precipitated crystals, cis-1,3-phenylacetamide 2-, 4-isoxazetidine-14-carbonic acid methyl ester is obtained. Mp 1 76-, 80.
  • Cis 4-Azidomethyl-11- (2,4-Dimethoxybenzyl) -13-Phenylacetamide 2-L-xisozetidine 4 Add 10 palladium carbon to a solution of 49 in ethanol 80, and add 1.5 p.m. at room temperature and normal pressure for 1.5 hours. During the hydrogenation. Filter the reaction mixture to remove the catalyst. The sap is dried under a dead pressure. Dissolve the residue in methylene dioxide 30 W. To the methylene chloride solution, stir the mixture at 0 ° C, add triethylamine 0.20 ", and then add dropwise a solution of acetyl chloride 0.0 in methylene chloride over 10 minutes. Stir the reaction solution for 40 minutes.
  • a mixture of 3 ⁇ , water 15 and acetate-toluene 15 W is heated under reflux for 1.5 hours.
  • the reaction solution is concentrated under pressure.
  • the acetate is dehydrated with magnesium sulfate and then the solvent is distilled off under reduced pressure. Addition of severe acid ethyl to the residue and taking out the precipitated crystals to obtain cis-4-acetamidomethyl-3--1-phenylacetamido-2-oxoazetidine. Melting point 200-202.
  • Reference Example-cis-1-1 (2,4-dimethoxybenzil) -1-3-phthalimidone 2-oxoazetidine-1 4-methyl rubonic acid methyl ester 8,52 and 1,8 diazabisic mouth [5,4,0] Add 3.1 g of 7-indene to 200 W of benzene and heat to reflux for 72 hours. After cooling, add 10 mL of 1M O-MI, and purify with 1N-huangonic acid 10 and 5 and water 100 ** sequentially. Add chloroform and dry with anhydrous sodium sulfate.
  • butylene oxide 1.8S, and then carbobenzoxycyclolide 5.5 Bring the reaction to room temperature and stir for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected to give cis-13-benzyloxycarboxamide 1- (2,4-dimethoxybenzyl) 1-2.
  • Colorless crystals of 1,7 g (83.5%) of monooxozetidine-14-n-butyl ribonate were obtained. Mp 3-38.
  • Cis-1 3- [2- (2-chloroacetamide 4-monothiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetamide] 1-2-year-old oxoazetidine-1 4-hydroxyrubonate n-butyl ester
  • 2-Chloroacetamido 4-monothiadaryl severe acid 1.4 g of methylene chloride in a 30-W suspension is stirred under ice-cooling and 5 g of phosphorus pentane is added. After stirring at room temperature for 40 minutes, a suitable acid chloride, 3 ⁇ 4acid, is obtained as colorless crystals of 3 ⁇ 4 ⁇ 123-125 25 (decomposed) as 1.1.7 g (98).
  • trimethylchlorodiamine 0.76 g is added to a solution of 1 g of 1- (n-petit) 123-dioxorivaverine in 10 W of dried methylene. Then add triethylamine 0.72 s at room temperature under a stream of nitrogen and heat for 1 hour. The reaction solution is cooled to 130 and trimethylmethylformate Q.39 is added dropwise. Slowly warm, stir at room temperature for 30 minutes, and dry under reduced pressure.
  • IR and N MR are the same as ⁇ type.
  • Cis-11- (2,4-dimethoxybenzyl) -14-hydroxymethyl-13- (2,2,2-trichloromouth ethoxycarboxamide) -12-oxase fidine 340W Add methanesulfonyl chloride 132 to the pyridine 3 solution while stirring under ice-cooling. After stirring at room temperature for 50 minutes, add water and ethyl ester to the reaction solution, and adjust to 2 with dilute hydrochloric acid. Separate the seol ethyl layer and wash it with Tatewa dining water, sodium bicarbonate water and saturated saline solution in this order. The residue is crystallized when the solvent is distilled off under reduced pressure Byone after drying with anhydrous magnesium sulfate.
  • Cis-11- (2,4-dimethoxybenzene) -14-methaneshonyl-kis-methyl-3- (2,2,2-trichloromouth ethoxy.carboxamide) 1-2-oxoazetidine 8.32 g Acetonitrile ⁇ 450 W solution, while stirring with nitrogen gas (T85 5 ⁇ 90), aqueous solution of 7.79 g of sulphate sulfate and 4 * 70 g of potassium sulfate 0 is added dropwise over 20 minutes. Stir at the same temperature for 2.5 hours. After cooling, pH 6 ⁇ with dipotassium phosphate
  • E toxiccarboxamide
  • ethanol 35 nl To a solution of 12 g of ethanol 35 nl, add 5 «palladium carbon 56 and add room temperature and normal pressure. Stir under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The solvent is removed, and the solution is dried under reduced pressure. Residue 3 ⁇ 4 is converted to methylene chloride 10 W and N, —dimethylacetamide! Dissolve in a 0 W mixture, stir under ice-cooling, and add 2.45 * of brovirene oxide and 0.5 of acetyl chloride. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue is extracted with 50 portions of saturated saline solution, and extracted with a mixture of bitumen and tetrahydrofuran (4: 1). Dilute the extract with dilute acid, saturated food: ⁇ Purify with water, sodium bicarbonate solution and saturated saline solution, then dry with boat magnesium sulfate Dry. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was cooled with hexane 40 ° C overnight. The precipitated crystals are collected and washed with ether to give s-41-acetamidomethyl-3- (2,2,2-trichloroethoxy-carboxamide) -12-oxoazetidine.
  • OMH Noacetamide 2-oxozetidine ( ⁇ -isomer is obtained as colorless crystals. Clear 3 ⁇ 4No melting point, and it gradually discolors in the range of 140-165 and decomposes.
  • IRV 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 1:. 3 38 0 3 25 0, 1 7 6 0, 1 6 6 0 ⁇ ⁇ 1 ⁇ R (d 6 -DMS0, ppm): 1.73 (3 H, s f COCH 3), 3.6-4.0 (1 H, m, C 4 -H) , 3.90 (3H, s, 0CH 3), 4-33 (2S, s, C1CH 2), 5.1 6 (1 H, q, J 5, 9Hz, C 3 -H ), 7.46 (1 H, s
  • Ethyl succinate 3 Remove insolubles and wash with succinic acid ethyl to remove 3- (3-, 2-dibenzyloxycarboxamide) 1- (2,4-dimethybenzyl) 1-4-phthalimide 882 is obtained as colorless crystals of methyl 2-oxozetidine. When the mother liquor and the liquid component are combined and purified by silica gel column chromatography, an additional 280 W of colorless crystals are obtained. Total yield 1 ⁇ 16 g C 87. 8).
  • Cis 3 Benziroki Carboxamido 1 1 (2,4-Dimethoxy ⁇ benzyl) -4 1-Phthalimidomethyl 2-oxoazetidine 1,059 g suspended in ethanol 80 » ⁇ , hydrazine hydrate 0.3 Add 9 * and heat to reflux for 3.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are removed, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Add methylene chloride 3 to the residue and remove insolubles. The solution is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Cis 1 3 Penziloxycarboxamido 4 ⁇ -I-C 2, 4- ⁇ Methoxybenzyl)-21-year-old xoazetidine
  • Cis-41-acetamidomethyl-3 penzyloxy ⁇ carboxamido 2-oxozetidine 36 4 is suspended in a mixture of ethanol 80 W and methanol 20 * ⁇ , and 5 «palladium carbon 36 4 ⁇ is added. Reduce the corrosion by stirring at normal temperature and normal pressure. The corrosion medium is removed, and the aqueous solution is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran ⁇ 2 * ⁇ and water (12 W), and the mixture was stirred under continual cooling, and sodium hydrogencarbonate (315 ⁇ ) was added.
  • This product also shows no clear ⁇ , and gradually discolors and decomposes in the range of 130--50.
  • the reactor solution is depressurized, and the solution is left to cool, and the residue is crystallized to give cis-3-amino-4-hydroxymethyl-21-oxoazetidine (108) (93).
  • Cis 3-((2,2,2-Trichloroethoxycarboxamide) -12-oxoazetidine-14-Methoxy ester 1.4 1 g of tetrahydrofuran 40 "solution in a 40" solution of tetrahydrofuran under permanent cooling and hydrogenation Add 2 aqueous solution of sodium boron 4 i 7 ⁇ 30 minutes at room temperature under permanent cooling, stirring for hours, then distill off tetrahydrofuran under drastic pressure, dissolve the residue in ethyl ethyl sulphate, and add 2 After drying with magnesium anhydride and concentrating under pressure, the residue crystallizes, and the residue is crystallized by adding ether, and the mixture is taken out of the furnace and cis-1-hydroxymethyl-3- (2,2,2-trichloroethoxy). Cicarboxamide) 1-oxoxetidine.
  • Cis-1 41 (2-Chenylacetoxymethyl) 1 3-1 (2,2,2-trichlorocarboxy amide) 1-2-oxoazetidine 600 with tetrahydrofuran 2 and ammonium chloride Dissolve the mixture in a 5 W aqueous solution, add 2. 6 s of activated sub- stance, and stir at room temperature for 5 hours. Filter through celite, add methylene oxide to the solution, replace the water 'Water in the room. The residue is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran 2 "and water 2 and sodium hydrogen carbonate 850 ⁇ is added under ice-cooling. Then, 2- (2-chloroacetamide-4-monothiazolyl) is added.
  • IRV CT- 1 3300, 1740. .
  • Methylmer force Add 1 ⁇ 49 * of a 4N-tetrahydrofuran solution of butane to 10-tetrahydrofuran 10 » and add a 1,6N-hexane solution of n-butyllithium, .37 * ⁇ under eternal cooling. . Stir under a nitrogen atmosphere for 10 minutes under permanent cooling. Then, the mixture is cooled to 1.45, and a 5 W solution of cis-3- (2,2,2-trichloroethoxycarboxamide) -14-odomethyl-2— ⁇ oxoazetidine 800 ⁇ in tetrahydrobran is added dropwise. Heat gradually, and finally stir in the temperature range of 120 to -303 for 4 hours. Dissolve the reaction solution in ethyl acetate, add a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and stir.
  • Liquid ethyl hexyl monate, 2: 1-1: 1: 1), and purified by cis-41-methylthiomethyl-3- (2,2,2-trichloroethoxycarboxamide) -12-oxoazetidine as crystals. can get.
  • IRV- 1 335, 178, 175.
  • IRV 1 3270, 1760, 1660.
  • Cis-1-pentylcarboxamido 11- (2,4-dimethoxy ⁇ benzyl) -14-methanesulfoxymethyl-21-oxoazetidine 1.0 g of a 50 g meth / Vethyl ketone 50 suspension in sodium iodide Add 1.888 g and stir at 90 ° C for 6 hours. The solvent is distilled off under pressure, and ethyl ethylate 15 and water 10 are added to the remaining 3 ⁇ 4 and shaken. 3 ⁇ 4Purchase layer is separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent under rock pressure
  • 2,4-Dimethodyldiamine 5.10 g is added to an aqueous solution of potassium carbonate, and the resulting oil is extracted with 110% benzene. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried. —Add 3.50 g of black benzene aldehyde and heat to reflux for 1 hour with a water separator attached.
  • Cis-3-benzyl carboxamido 2-oxoxazetidine-14-caprolubonic acid To a solution of 1.32 g of dry tetrahydrofuran, add 4 g of dicyclohexylcarbodiimide, and after 10 minutes, add 40% aqueous dimethylamine solution. Add 0.5 and mix for 2 hours at room temperature. The insolubles are removed, the aqueous solution is further reduced, and the residue is shaken with ethyl ethyl sulphate and aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer is separated, washed with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then reduced. Purification of the residue by column chromatography (Nrikagel.) Yields 3- 3 ⁇ C-niloxycarboxamide 4- (N
  • N-Dimethycarbamoyl) -1-2-oxozetidine is obtained as crystals.
  • IRV 53 ⁇ 4 ⁇ 1 ⁇ _1 3280, 1785, 1770, 1730 ,
  • Elemental ⁇ presumed dead, switch as C 11 H 12 N 2 0 4 S ⁇ —. / * One, _,,
  • a mixture of cis-1,3-amino-2-oxoxetidine-14, methyl ester of ribonucleic acid 288 ⁇ , propylene oxide 4 and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide 3 is stirred under ice-cooling and mixed with 1 ⁇ — Tetrazo 1-chloro-1-chloroacid chloride 400 0 ⁇ is added dropwise, and the mixture is stirred for 30 minutes After adding ethyl ether 5 and stirring under cooling to 130, the upper layer is decanted and removed.
  • Nalidixic acid 6 9 6. Mix ⁇ ⁇ and methylene chloride at room temperature, add 2 W of cinnamate, and stir for ⁇ hour. The reaction solution is evaporated to dryness under pressure, and the residue is dissolved in ⁇ , H-dimethylacetamide 5 ". I-S-3-amino-2-quinoxazetidine-14-methyl carboxylate 288, propylene N and IT, IT Mix the mixture of tilacetamide 3 under ice-cooling, add 5 W of the ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide solution obtained above, and stir at room temperature for 2 hours. Aspirate and remove the insoluble water, and shake the liquid with 100 mL of ethyl acetate and 20 water of water.
  • Cis 3-Amino-2-oxoazetidine-14 Acetonitrile methyl ester of 288 8 ⁇ 1 ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide 2 "Stir the solution under ice-cooling and remove mandelic acid anhydride 5 3 Add 4 ⁇ , then stir at room temperature for 30 minutes Stir the reaction solution under ice-cooling, add chlorinated chloride, add 0 5 W dropwise, and stir at room temperature for 3 hours. The mixture is mixed with ethyl 10 and ⁇ ⁇ - ⁇ -acid 20 "), and the organic layer is separated.
  • IRV J3 ⁇ 4cffl ⁇ 1 330, 176, 169, 195, 150, 120, 112, 740, 740, ⁇
  • Cis 3-Penzyloxycarboxamido 2-L-oxozetidine-14-Methoxy rubonic acid methyl ester 400 the 3-amino compound prepared in the same manner as in Reference Example J was converted to tetrahydrofuran 15 » ⁇ . Melt, add cyanoacetic acid 120 and stir under ice-cooling. Then add dicyclohexylcarbodiimide 29 and stir at room temperature for 2 hours. Filter the reaction solution and concentrate the solution. Ethyl peroxyacid 30 »is added to the residue, and the mixture is again concentrated by filtration.
  • Cis-3 [2— (2-Chloroacetamido 4-thiazolyl) -2-methoxyminoacetamide] -1-oxoazetidine-14-carboxylic acid methyl ester (syn isomer) 808 W methanol 40
  • an aqueous solution 12 of potassium carbonate 552 was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, sulfuric acid is added to the reaction solution, and then methanol is distilled off. The residual aqueous solution is purified with ethyl acetate and then diluted with dilute acid to ⁇ 2, Extract with a mixture of ethyl-tetrahydrofuran (1 :).
  • the extract is washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure.
  • the residue is suspended in a mixture of methylene chloride 40 "and tetrahydrofuran 1. While stirring at room temperature, add 1.0 W of viridin, and then add dropwise a dimethylene solution 4 of ⁇ -two-neck benzylic mouth formate 864 over 30 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution is washed successively with water, diluent, water, aqueous sodium bicarbonate, and brine. After drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Cis-1 3 [2— (2-Chloroacetamido 4-1-thiazolyl) -1 2—Methoxyxyminacetamide] -1 2-oxoazetidine 1-4
  • IRV cni— x 3400, 3225, 1780, 1735,
  • ether is added to the reaction solution, insolubles solidify. Discard the ale, add fresh ate to wash the insoluble and pass.
  • Example 1 Benzyl xycarboxamide 1 4- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -2-oxoxazetidine 150 in N, dimethyl dimethylformamide 2W solution in pyridine monohydrate sulfate Add Blex 1 3 7 ⁇ and stir at room temperature for 24 hours. Add the viridine-free zR sulfate complex 70 and stir for an additional 2 hours. When ether is added to the reaction solution, insolubles solidify. Discard the ether and add fresh ether to remove insolubles. The obtained crystals are dissolved in 15 W of water, filtered, and the solution is passed through Dowex 5 OWN a-type street fat.
  • N If-dimethylformamide 3 ⁇ 5
  • viridine ⁇ water / sulfuric acid complex 159 ⁇
  • Pyridine-Brushed Sulfate Conbrex 80 and stir for an additional ⁇ days.
  • Addition of ether 50 "produces an insoluble candy. Discard the supernatant ether layer and add fresh ether to make it insoluble. 'Wash things.
  • the aqueous layer was purified by Amberlite-I column chromatography and freeze-dried to give cis-1,3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxy.minoacetamide] -14-methoxycarbonyl 2-year-old oxoazetidine-1-sodium sulfonate (anti-isomer) is obtained.
  • Decantation 2 Except for ether, add ether and add fresh ether Add the syrup, discard the ether again, dissolve the syrup in water 5, pass through the solution and pass it through Dowex 50 WN a-type seed fat, freeze-dry the eluate After dissolving in a small amount of water and purifying by Amberlite-I column chromatography ⁇ After drying, cis-1,4-carboxy-carbo-ru 3-Fe-acetamide 2- 2-oxoazetidine 1-1, Hong-Shun Nato !; Pam is obtained.
  • IRV mlxCin -1 350 0-3 3 0 0 .1 7 9 0-1 7 5 0,
  • IRV cm- 1 3 425, 1 780, 1750, 1680,
  • IRV g3 ⁇ 4cm " 1 3600-3300, 1780-1750,
  • IRV gjcrn 1 : 2960, 1780, 1750, 1680, ⁇ 055.
  • IRV g3 ⁇ 4cin _ 1 3 4 5 0-3 3 5 0, 1 7 9 0 1 7 5 0,
  • IRV 3 ⁇ 4cm- 1 3250, 1780, 1740.16800,

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Description

明
1ースルホー 2— キソァゼチジン誘導体およびその製造法 技 街 分 野
本発明は、優れた抗菌泎用および ラクタマーゼ阻害^用を有する 新規 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体およびその製造法に闋 するものである。
背 景 技 術
従来よ 、 2—ォキソァゼチジン誘導体としては種 のものが合成さ ^1¾告されて る（テトラへドロン〔¾trahedron〕、第 34巻（1978), 1 7 3 1〜 1 7 6 7頁、 ケミカルレビューズ〔 Chemical Reviews〕 · 第 7 6卷（ 1 9 7 6 ) , 1 1 3〜3 46頁、 ンセ ス 〔 Synthesis〕， ， 9 73年， 32 7〜 3 4 6頁等）が、 ，位にスルホ基を有し、 かつ 位に ¾基を有する 2—ォキソァゼチジン誇導体は未だ知られてい ¾ぃ。
凳 明 の 開 示
- 本発明は、 1位にスルホ基を有する新規 式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Rは炭素原子に て結合する有機残基を、 R1 はァシル化さ れまたは保護されていてもよいアミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキ シ基を示す。 〕で表わされる 1一スルホ -2—才キソァゼチジン誘導体 およびその製造法に関するものである。
本発明者等は、 式
.、： ' ノリ 差換え OMPI
WIPO
Figure imgf000004_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をスルホン化すると 1 一スルホ - 2—ォキソァゼチジン誇導体（ I )が得られること、得ら れた化合物（ I )が優れた抗菌活性および ーラクタマーゼ阻害作用を 有していることを見出し、 これらに基づ て本凳明を完成した。 即ち、 本発明は、
(1) 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I )、（2)化合物（ I )を スルホン化するととを特幾とする 1 ースルホー 2—ォキソァぜチジン誘 導倖の製造法に関する。 '
前記式（ I )、 （ I )中 Hで示される炭素原子にお て 合する有機 残基は、 同基の炭素原子にお て 2—ォキソァゼチジンの 4位と結合す る。 とのよう 有機残基としては、たとえばアルキル、 シクロアルキル、 ァルケ-ル、 アルキ-ル、 ク アルケ二 、 ァリー; u、複素環基等が 用いられ、 これらは ί〜数個の雖基を有していてもよ 。 後、 本潁 明細害に ては、 「置換基を有して てもよ 」基の場合には基の右 肩に *を付して表わす。 たとえば、 「置換基を有して てもよ アルキ ル Jを「アルキ^」として表わす。 この場合、置換基の数は 1個に限定 されず、 置換される基によっては 2〜数個の同一または相異¾る置換基 を有して てもよい。 アルキ としては、直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6の低級アルキルがよく、 たとえばメチル、 ェチル、 n -ブロビル、 イソブロビ n—ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 イソペンチル、 n—へキシル、 イソへキ ル ど力 S用 ¾ られる。 シクロアルキ としては、 炭素数 3 〜 8のものが好ましく、 it
差 とえば^クロブロビル、 シクロブチル、 ^クロペンチル、 ^クロへキ ル、 シクロへブチル、 ァダマンチル ¾どが用いられる。 ァルケ-ルとし ては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2 いし 6の低級アルケニルがよく、 たとえばビエル、 ァリル、 イソプロぺ=ル、 2—メタリル、 2 —プテニ ル、 3 -ブテ二ル¾どが用いられる。 アルキ-ルとしては、 直鎖状また は分枝状の炭素数 2 いし 6の低級アルキ-ルがよく、 たとえばェチニ ル、 1 ーブロビュル、 2—ブ ビ -ル どが用 られる。 シクロアルケ -ルとしては、 たとえば 1 クロブ口ベニル、 1 ーシクロブテニル、 1一シクロベンテュル、 2—シクロペンテ =ル、 3— クロべンテニル、 1 ー ク σへ.キセ ' ル、 2—^クロへキセ ル、 3 —シクロへキセニル、 1一 yクロへ'ズテ ル、 1 , 4ー クロへキサジェ-ル等の炭素数 3〜 8のものが用 られ、 と])わけ炭素数 4〜 6のものが好ましい。 アト ルとしては、たとえばァェ-ル、 β—ナフチル、 ?一ナフチル、 ビフエ -ル、 アントリル どが用いられるが、 と]?わけフエ-ル、 ナフチル ¾ どが繁用される。 複素環基としては、 たとえば窒素原子（ォキ ド化さ れていてもよい）、 酸素原子、 硫黄原子るどのへテロ原子を 1〜数個含 む 5〜 8員環またはその縮合環 どで炭素原子に結合手を有するものが 用 られ、 たとえば 2—または 3—ビロリル、 2—または 3 "フリル、 2—または 3—チェ- 、 2—または 3—ビロリ -ル、 2—、 3—ま たは 4ービリジル、 Ν—ォキシドー 2—、 3—または 4一ビリ ジル、 2 一、 3—または 4ービベリジ-ル、 2—、 3—または 4一ビラニル、 2 一、 3—または 4ーチ才ビラ-ル、 ビラジ -ル、 2—、 4一または 5— チアゾリル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 3—、 4一または 5 一イソチア リル、 3—、 4一または 5—イソォキサゾリル、 2—、 4 —または 5 —イ ミダゾリル、 3—、 4一または 5—ビラゾリル、 3—ま 簦換え Ο ΡΙ たは 4一ピリダジ -ル、 N—ォキシドー 3—または 4一ピリダジ二ル、
2—、 4一または 5—ビリ ミジ-ル、 N一ォキシドー 2—、 4一または 5—ビリ ミジ二ル、 ビペラジ-ル、 4一または 5 - ( 1 , 2 , 3—チア ジァゾリル）、 3—または 5 - ( ί , 2 , 4—チアジアゾリル）、 1 ,
3 , 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル、 一または 5 - ( 1 ， 2 , 3—ォキサジァゾリル）、 3一または 5—（ 1 , 2 , 4- ォキサジァゾリル）、 1 ， 3 ， 4ーォキサジァゾリル、 1 , 2 , 5—ォ キサジァゾリル、 1 , 2 , 3—または 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 Η または 2 Η—テトラゾリル、 ビリド〔 2 , 3— d〕ビリミジル、 ベンゾ ビラ-ル、 1 , 8—， 1 , 5—， 1 , 6—， 1 , 7—， 2， 7—または 2 , 6一ナフチリジル、 キノ リル、 チエノ〔 2， 3— ¾〕ビ ジル ¾ど が繁用される。
とれらのうちアルキル、 ァルケ-ル，アルキ-ルは、 たとえばシクロ アルキル" シク ァルケ- ァリール；複素環^ アルコキシカルボ - 、 ァシル、 ォキソ、 ハロゲン、 アノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァシルォキシ、 力ルバモイルォキシ、 ヒドロキシス 1 ホニ ォキ 、 アルキルスルホ =ルォキ 、 ァリー スルホニルオキ^、 ■=トロ、 ァミノ、 カルボキシ、 ァミノカルボ-ル、 アルキルチオカルボ -ル、 メルカブト、 アルキルチオ、 アミノアルキルチオ、 ァシルァミノ アルキルチオ、 ァラルキ チォ、 ァリー !?チォ、複素 チォ、第四級ァ ン乇-ゥ j どによ]) 1〜3個置換されて てもよ 。置換されたァ キル基は、 たとえば式
R2
r
一 C一 （CH2) n-R4
Figure imgf000006_0001
O PI 〔式 ·、 nは 0 ¾ し3の整数を、 R2、 R3は同一または異るって水素 原子、 アルキル、 シクロアルキル、 ァラルキル、 ァリール、 複素環 、 アルコキ yカルボ-ル、 ァ ルまたは R2と R3が一緒に つてォキソを、
R4 は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、 ハ ロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァシルォ キシ、 力ルバモイル才キシ、 ヒ ドロキ スルホエルオキ^、 アルキルス ルホ nルォキシ、 ァリー /1?ヌルホ-ルォキ 、 ュトロ、 ァミノ、 カルボ キ^、 アルコキシカルボ ル、 ァミノカルボ-ル、 アルキルチ才カルボ ニ 、 ァシル、 メルカブト、 ア キルチ才、 アミノアルキルチオ、 ァ ルァミノアルキルチオ、 ァラルキル ォ、 ァリール *チォ、 複素 チォ、 第四級ア ンモニゥム *を示す。 〕で表わされるものも用いられる。 ことに お て、 アルコキシとしては、直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6の低 級アルコキシが好ましく、 たとえばメトキ 、 エトキシ、 n—ブロボキ シ、 イソブロボキシ、 n—ブトキ 、 イソブトキ^、 sec—ブトキ 、 tert—ブトキシ、 n一 · ^ンチルォキシ、 イソペンチル キシ、 n—へキ シルォキシ、 イソへキシルオキ^ ¾どが用いられる。 ァラルキルとして は、 たとえばベンジル、 フエネチル、 フエ-ルブロビル、 ナフチルメチ ル¾どが用いられる。 ハ ゲンとしては、 フッ素、 植素、 臭素、 ヨウ素 が用いられる。 第 4扱アンモ-ゥム基としては、 . とえばビリジニゥム、 キノリュウム¾どが用いられる。 ア^ル基としては、 たとえばホルミル、 アルキルカルボ-ル、 ァリー/^カルボ =ル、 ァラルキルカルボニル、 複 素環基ケセチル¾どのほか、 下記の E1 に けるァ ル基 ¾どが用いら れる。 と]?わけ、 たとえぱァセチル、 ブ口ピオ-ル、 n -ブチリル、 ィ ソブチリル、 n—ペンタノィル、 n—へキサノィル、 ペンゾィル、 4一 ヒドロキ ぺンゾィル、 メ トキ^べンゾィル、 フエ: =：ルァセチル、 差換え — —- 4ーヒ ドロキ フエ-ルァセチル、 4ーメ トキシフエ二ルァセチル、 2 一チェ二ノレカルボ =·ル、 2—フリルカルボ-ル、 2— , 4一または 5— チアゾリルァセチル、 2—または 3—チエ-ルァセチル、 2—または 3 ーフリルァセチル、 2 —ァミノ一 4または 5—チアゾリルァセチル ¾ど が用 られる。
また、 シクロアルキル、 シク アルケ二ル、 ァラルキル、 ァリール、 複素環基、 第 4級アン乇-ゥムの置換基としては、 たとえばアルキル、 アルコキ 、 ァルケ-ル、 ァリール、 ァラルキル、 メルカブト、 ア キ ルチオ、 ァリールチオ、 ァヲルキルチオ、 アルキルス ホニル、 ァリー ルスルホ
Figure imgf000008_0001
ァラルキルスルホ -ル、 トリハ ゲノアルキ 1 、 ヒ ド TJ キシ、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 -ト 13、 ァミノ、 アノ、 力ルバ モイル、 カルボキ 、 ァ ル、 ァシルォキシ、 ァシルァミノ、 ヒ ド キ ^アルキル、 カルボキ アルキル、 ハ ゲノアルキル、 モノまたはジプ ルキルァミゾアルキル ¾どが いられる（とこに けるアルキル、 アル コキシ、 ァルケエル、 ァリール、 ァラルキ u、 ァ ルは前 13のごときも のである）。
前記 Rで示される炭素原子に て結合する有機残基中にァミノ基が あ 場合には、そのァミノ基は または保護されて てもよく、 カル ボキシル基、 ヒドロキ ル基が る場合にはとれらも保護されていても よい。 ァミノ基の 基としては、 後記 R1 に けるァ ル、 アルキル、 ヒ ドロキ アルキル、 ァラルキル、 ァリール、複素環基 *、 スルホン鼓基、 アルキルスルホ=ル、 ァラルキルスノレホ -ル、 ァリールスルホニル、 ァ ルコキシカルボ-ル、 ァラルキル才キシカルボニル、 ァリール才キシカ ルポ-ル どが用 られる（ ここに いてアルキル、 ァ コキシ、 ァラ ルキル、 ァ リール" 複素環基 前記のごときものが用いられる）。 さら
"一-
( ΟΜ?Ι \ にこのよう ¾M ^基と共に、 たとえばピロリジノ、 ビペリジノ、 モルホ リノ、 ビペラジノ¾どの環状アミノ基を形成していてもよい。 アミノ基 の保護基としては、 たとえば後記 R 1 に ける「ァミノ基の保護基」 どが用いられる.。 カルボキ-ン ノ基の保護基としては、 ーラクタム よ び有據化学の分野で通常カルボキ ル基の保護基として使用し得るもの はすべて利用でき、 えとえばメチ \ ェチル、 n—プロビル、 イソプロ ビル、 tert—ブチル、 tert—ァミル、 ペンジル、 p—-トロべンジ 、 p—メ トキシペンジ 、 ペンツヒドリール、 ブエナ^ル、 フヱニル、 p 一二トロプェニル、 メ トキ メチル、 ヱトキ^メチル、 ベンジルォキシ メチル、 ァセトキシメチル、 ビバロイルオキ^メチル、 ーメチルス/^ ホ-ルェチル、 一トリメチル^リルヱチル、 メチルチオメチル、 ト リ チル、 β、 β、 β —い）ク ェチ Α\ β— 3—ドヱチル、 ト リメチル シリル、 ジメチルシリル、 ァセチルメチ 、 ρ—-トロベンゾィルメチ ル、 ρ—メシルペンゾィルメチ 、 フタルイミ ドメチル、 プロビォ-ル ォキシメチル、 1 、 1一ジメチルブ ビル、 3—メチルー 3—ブテュル、 サクシンイミ ドメチル、 3、 5ージ tert—ブチルー 4 ーヒ ドロキ^ペン ジル、 メ ルメチル》 ベンゼンスルホ=ルメチル、 フエ-ルチオメチル、 ジメチルァミノェチル、 ビリジン一 1 ーォキサイ ドー 2—メチル、 メチ ルスルフィ二ルメチル、 ビス （ p—メ トキシフエ-ル）メチル、 2—シ ァノー 1 、 1一ジメチルェチル等のエステル残基、 .シリル基 ¾どが用 られる。 ヒドロキシル基の保護基としては.、 ーラクタムおよび有撐化 - 学の分野で通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るものはすべて 利用でき、 たとえばァセチル、 クロロアセチルなどのエステル残基、 β、 β、 ^一 ト リクロ口ェ トキシカルボ-ル、 3— ト リメチノレ リルェトキ シカルボ-ル¾どのエステル化されたカルボキシル基、 tert—ブチル、
Jfe.r¾ ペンジル、 p—-トロべンジル、 ト リチル、 メチルチオメチル、 β— トキシェトキシメチル¾どのエーテル残基、 ト リメチルシリル、 tert ーブチルジメチル^リル ¾どの^ ijルエーテル残基、 2—テ トラヒ ドロ ビラ -ル、 4ーメ トキ^ー 4ーテトラヒ ドロビラ -ル どのァセタール 残基などが用いられる。 前記保護基の選択は、 本発明に てはァミノ 基、 カルボキシル基の係護基と同様、特に限定されるものでは 。 前記式（ I )、 （ I )中 R1 はァ ル化されまたは保謹されて ても よいアミノ基を示し、 ァ V化されているアミノ基におけるァ ル基と しては、徒来知られて るぺ-シ V ン誘導侔の S位アミノ基に置換して るァ ル基、 セファロスボリン誘導佯の 7位ァミノ基に置換して る ァシル基等が用 られる。 ァシル基の例としては、 7tとえば式
R5 - CO—
〔式中、 R5 は低级アルキルま は複素環基 表わす。 〕で表わされる 基、 式
R6 -NH - CH - C0 - I
〔式中、 RS は水素、 アミノ 基、 ァミノ基の保護基ま は式 R8— (CH^ ni-CO-【式中、 は複素環基 *を、 -ni は 0〜2の整数を、そ れぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R7 は低級アルキ 、 フエ-ル" 複素環 *一カルボ-ルァミノまたは複 を、 «Vそれ表わす 0 〕で表 わされる基、式
R9一 R10一 CO—
〔式中、 R9 は式 R11— S— {式中、 R11はアルキ/^ 複素環 また
Rl2
はフエニルを、 R12は水素、 低級アルキ /1または式一 Rl3— Rl4 (式中、 •R13は低級アルキレンまたは低級ァ ケ-レンを、 R14はフエ-ル、 力 ルボキシルまたはそのエステルまたはモノまたはジ低級アルキルァミノ を、それぞれ表わす。 ：)で表わされる基を、 それぞれ表わす。 }で表わ される基を、 R10は単 ¾る結合手または式一 CO— - （式中、 R15
. 15
5 は低級アルキル、 フエ- ^またはチアゾリル基を表わす。 ）で表わされ る基を、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
Figure imgf000011_0001
10 〔式中、 R16はヒドロキ 、 ヒド キシスルホ ルォキ 、 カルボキ^、 ウレィ ト スルプア ¾ィル スルホまたはフエノキ カルボ-ル^ ホル ミルォキシを、 R17は水素、 低殺アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 -トロ、 ヒ ド キシを、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
R18一 R19 一 CH2 一 CO 一
15 〔式中、 R18は ァノ、 フエ-ル *、 フエノキ *、 低級アルキル""、 ァルケ -レン *、 または複素環基 、 R13は単なる結合手または一 S —を、 それ ぞれ表わす。 〕で表わされる基 ¾どが用 られる。
記号 R5〜： R19にお て、 アルキル、 祓素環基、 アルコキシ、 ハロゲン や.
としては前記 Rで述べたごときものが用いられる。 ァミノ酸残基として
20 は、 たとえばグリシル、 ァラ -ル、 バリル、 ロイシル、 ィソ イシル、 セリル、 スレオ-ル、 システィル、 スチル、 メチ才ニル、 な 一ま は 3—ァスパラギル、 a —または
Figure imgf000011_0002
ーグルタミル、 リ ジル、 プル 'ギエル、 フエ ァラ； =：ル、 フヱ グリ ル、 チロシル、 ヒスチジル、 ト リ ブ トファ-ル、 プロ リル どが用 られる。 ァミノ基の保護基としては、
25 ¾ のァミノ基の保護基と同様のものが用 られる。 アルキレンとして 換え は 素数 1 〜 3:<5—ものが好ましく、その例としては、 たとえばメチレン， エチレン、 ブロビレン、 イソブ ビレン ど:^用 I ^られる。 ァルケ-レ ンとしては、直鎖状または分枝状の炭素数 2〜4の低级ァルケ-レンが 好ましく、 たとえぱビ-レン、 ブ口べ-レン ¾どが用 られる。 カルボ キシル基に けるエステルとしては、たとえばメチルエステル、 ェチル エステノレ、 ブロビルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチルエステ ル、 terfc—ブチルエステル どの炭素数 1〜 6の低級アルキルエステル ¾どが用 られる。 複素環基、 フエ-ル、 チアゾリル、 フエノキ カル ボ-ル *、 7ヱノキシ *の置換基としては、 前記 Rで述べた複素環基 ァリ ール *の置換基のごときものが られる。 さらに、 チアゾリルの置換基 として、たとえばアルキル、 アルコキ 、 ハロゲン、 ヒドロキ 、 アミ ノ どで置換された炭素数 2〜 4のァ ルァミノを用 てもよ 。
環基の 基として、 たとえばアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 -ト 、 ァミノ どで置換されたフェニルを用 てもよ 。 ゥレイ ドに け る置換基としては、 たとえば、 ナト リウム、 カリウム どと適宜 を¾ 成したスルホ、 力ルバモイル、 ヌル 7ァ¾ィル、 アミヅノ、 炭素数 1〜
3のアルキル どが られる。 スルファモイ における置換基として は、 例えば、 炭素数〗〜 3の低級アルキ 、 アミジノ ¾どが用 られる。 低級アルキ/ ¾DS ^基としては、 たとえばハロゲン、 ヒドロキ 、 i Ύ ノ、 ト リフルォロメチル ¾どが用 られる。 ァルケ.二レンの a¾基とし ては、 たとえば、 カルボキシ、 ァノ どが用 られる。
また、
Figure imgf000012_0001
異性体と式 R11 - ί?一 で表わされるァンチ異拴体またはそれらの混合物 を表わす。
上記のァシル基において、 式 R5 - co - で表わされるァシル基の具体 例として、 たとえば 3—（ 2 , 6—ジクロ口フエ-ル）一 5—メチルィ ソキサゾールー 4ーィルーカルボ-ル、 4ーェチルー 2、 3—ジォキソ 一 1 ービペラジノカルボ-ル¾どが用いられる。
式 R6— - 一 CO- で表わされるァシル基の具体例として、 たと えば Dーァラ ベンジル N 一カルボべンゾキ^ー Γ一 D—グルタ ミ 一 D—ァラニル、 D—フエニルダリシルー D—ァラ-ル、 N—カル ボベンダキ^ー D—ァラニル、 N一カルボペンゾキシ一！）一フエ-ルグ リシ 、 D—ァラ =ルー： D—フエ-ルグリ ル、 Γ一 D—グルタミル一 Dーァラ -ル、 2 - ( ーェチルー 2 , 3 -ジ才キソ一 1 ービペラジノ カルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3 一ジォキソ一 1一ビペラジノカルボキサミ ド）一 2—（ 4ース ホキシ フエ-ル)ァセチル、 N— ( 4 ーェチルー 2、 3 —ジォキソー 1 ービぺ ラジノカルボ-ル）一 D—ァラ二/ v、 N—（ 4ーェチルー 2、 3—ジチ 才ォキソ一 1 ービベラジノカルボ- )一！）一フエ-ルグリシル、 2、 2一ビス一 ( 4ーェチ 一 2、 3—ジ才キソ一 1 ービペラジノカルボキ - サミ ド）ァセチル、 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル） 2—（ 4一 ェチルー 2、 3—ジ キソー 1 一ビペラジノカルボキサミ ド )ァセチル、 2一 ( 4ーヒドロキ≤ ^一 6—メチル =コチンァミ ド )一 2—フエ-ルァ セチ 、 2—（ 4 ーヒドロキ 一 6—メチル -コチンァミ ド）一 2—（ 4 "ヒドロキシフエ-ル )ァセチル、 2 - { 5 ， 8—ジヒドロー 2一 ( 一ホルミル一 1 一ビベラジニ； V )— 5—才キソビリ ド〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミジン一 6—カルボキサミ ド } 2—フエ-ルァセチル、 2一 ( 3 , 5 -ジォキソー 1 , 2 , 4—ト リアジンー 6—力ルボキサミ ド）一 2 一 - 二 ( 4ーヒドロキシフエ-ル）ァセチル、 2—（ 3—フルフリデンァミ ノー 2—ォキソィミダゾリジン一 1一カルボキサミ ド）一 2—フエ- V ァセチル、 2一 (クマリン一 3—カルボキサミド )一 2—フエニルァセ チル、 2—（ 4ーヒドロキ^ー 7—メチルー 1、 8—ナフチリジン一 3 一カルボキサミ ド )一 2一フエ-ルァセチル、 2— ( 4ーヒドロキシー
7一トリフルォロメチルキノリ ン一 3—カルボキサミ ド )一 2—フエ- ルァセチル、 N—〔 2—（ 2—ァミノー 4一チアゾリル）ァセチル〕一 D—フエ =ルグリシル、 2— ( 6—ブロ ー 1ーェチルー 1、 4ージヒ ド pi— 4一ォキソチェノ〔 2 , 3— ¾〕ビリジン一 3—カルボキサミド )一 2—フエ-ルァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3—ジォキソー 1 ービペラジノカルボキサミ ド )一 2—チェ-ルァセチ 、 2—（ 4一 n 一ペンチルー 2、 3ージォキソ一 1 ービペラジノカルボキサミ ド )一 2 一チェ-ルァセチル、 2—（ 4一 n—ォクチルー 2、 3—ジォキソ一！ ービベラジノカ ボキサミド )一 2，チェ二ルァセチル、 2— ( 4ーシ クロへキ^ル一 2、 3—ジ才キソー ί ービペラジノカルボキサミ ド)一 2 チェニルァセチル、 2—〔 4一（ 2—フエニ ェチル）一 2、 3一 ジォキソ一 t ービベラジノカルボキサミ ド〕 2—チヱ-ルァセチル、
2—（ 3—メチ スルホ-ルー 2 ォキソィミダゾリジン一 1一カルボ キサミ ド )一 2—フエ二ルァ チル、 2 - ( a一フルフリデンァミノー
2—ォキソィミダゾリジン一 1 一力； Vボキサミ ド）.一 2—（ 4 -ヒドロ キ^フェ =ル）ァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3—ジ才キソ一 ，一 ビペラジノカルボキサミ ド )一 2— ( 4一べンジルォキ フエ-ル )ァ セチ 、 2— ( 4ーェチルー 2、 3，ジォキソー 1 ービペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（ 4ーメ トキシフエ二ル）ァセチル、 2—（ 8—ヒド 口キ ー 1、 5—ナフチリジン 7—カルボキサミ ド）一 2—フエニル
^、 { , ΟΜΡί _ 、 i 一^キシィミンァセチ 、 2—〔 4— ( 3—アミノー 3—カルボキシブ 口ポキシ） フエ-ル〕一 2—ォキシィミノアセチル ¾どが用いられる。
R17
VcH- CO - で表わされるァシル基の具体例として、 たとえ
5 ば， α—スルホフエ-ルァセチル、 a—/ヽィ ドロキ^フェ-ルァセチル、 α—ゥレイ ドフエ-ルァセチル、 な ースルホウレイ ドフエ-ルァセチル, a一スルファ¾ィルフエニルァセチル、 なーフエノ キ カルボ-ルフエ -ルァセチル、 α— ( p—ト リル キ カルボ-ル ) フエ-ルァセチル， α—ホルミルォキシフエ-ルァセチル ¾どが用いられる。 式 8 - 9一 CH2 - CO— で表わされるァ ル基の具体例としては, たとえば、 シァノアセチル、 プ工-ルァセチル、 フエノキ ァセチル、 ト リ フルォロメチルチオァセチル、 アノメチルチオァセチル、 1 H - テトヲゾリルー 1 —ァセチル、 チェ二ルァセチル、 2 - ( 2ーァミノ— 4一チアゾリル )ァセチル、 4 ビリジルチオァセチル、 2—チェュル チオアセチル、 3、 5—ジクロロー 1、 4 ージヒ ド ー 4ーォキソビリ ジン一 1 ーァセチル、 一カルボキシビエルチオァセチル、 2—（ 2— アミノメチルブェ-ル）ァセチル ¾ど： ^用いられる。 上記のァ ル基中のァミノ基および/または力 ^キシル基 よび Z またはヒドロキ ル基は、 保護基を有している場合も含む。 該ァミノ基の保護基としては、後述する「アミノ,基の保護基」と同様 のものが用 られる。 また、 カルボキシル基およびヒ ドロキ、ンル基の保 護基としては、 前記 Rで述べたもの ¾どが用いられる。
R 1 で示される保護されていてもよ ァミノ基の保護基としては、 β ーラクタム よびべブチド合成の分野でこの目的に用いられるものが便 宜に採用される。 たとえばフタロイル、 ρ —-トロベンゾィル、 ρ - 一 13 -
1 ァセチル ど:^用 \ られる。 '
式 R9— R10— CO—で表わされるァシル基の具体例として、たとえば、 N—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセ
5? チ jレ〕一 D—ァラ-ル、 N—〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一
5 2—メ トキシイミノアセチル〕一 D—フエ-ルグリ ル、 2一（ 2ーァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル） 一 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕ァセチル、 2—（ 2—ク ロアセタ ミドー 4一チアゾ Uル）一 2—メ トキシィミノァセチル、 2，（ 2—ァ ミノー 4，チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセチル、 2—（ 2—ァ
10 ミノー 4一チアゾリル）—2—エトキ^イミノアセチル、 2 （ 2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—プ ボキ ィミノァセチル、 2 - ( 2 - アミノー 4一チアゾリル）一 2—ブトキ イミノァセチル、 2—（ 2— アミノー 4一チアゾリル）一 2—べンジ /1 ^オキ^ィミノアセチル、 2— ( 2一アミノー 4一チアゾリル）一 2—ァリルォキ ィミノアセチル、
15 2 - ( 2一アミノー 5—クロロー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチル、 2 - ( 2一アミノー 5—ブ モー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ ィミノァセチ 、 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— ォキシィミノアセチル、 2—チェ-ルー 2—メ トキ ィミノァセチ 、 2—フリル一 2—メ トキシィミフプセチル、 2—（ 1 . 2 , 4ーチアジ
20 ァゾールー 3— f ル）一 2 メ トキ ィミノァセチル、 2—（ 1 ， 2 ， ーチアジアゾー 一 5—ィル）一 2—メ トキ^ィミノァセチ〃、 2一 ( 1 , 3 , 4一チアジァゾリル）一 2—メ トキシィミノァセチ 、 2一 ( 4一ハイ ドロキシフエエル)一 2 "メ トキ^イミノアセチル、 2ーフ ェエルー 2—メ トキ^イミノアセチル、 2 —フエ-ルー 2—ォキシイ ミ
25 ノアセチル、 2—〔 4一 ( r一 D—グルタミルォキシ)フエ-ル〕一 2 ί °ΜΡΙ一 tertーブチルペンゾ^ ル、 p一 tertーブチルペンゼンスルホ -ル、 ペン ゼンスルホ-ル、 トルエンスルホ -ル等の芳香族ア ^ル基、 たとえばホ ルミゾレ、 ァセチル、 ブロビォ =ル、 モノクロロアセチル、 ジクロロアセ チル、 ト リクロロアセチル、 メタンスルホ二ル、 エタンスノレホニル、 ト リフルォロアセチル、 マレィル、 サクシ-ル等の脂肪族ァシル基、 たと えば、 メ トキシカルボ =■ル、 ェ トキシカルボニル、 t一ブトキシカルボ -ル、 イソブロボキ カルボ- 、 2 —シァノエトキ カルボ-ル、 β、 β、 /3— ト リク エ トキ カルボ-ル、 /?一ト リメチルシリルエトキ カルボ-ル、 /3—メチルスルホ-ルエトキシカルボニル、 ペンジルォ キシカルボニル、 ρ—-トロペンジルォキ カルボ-ル、 ρ—メ トキ ペンジル才キ カルボ ル、 ジフヱ-ルメチルオキ^カルボニル、 メ ト キシメチル才キ 5 ^カルボ- 、 ァセチ〃メチルォキ カルボ-ル、 イソ ボル-ルォキシカルボ ·=ル、 フェ-ルォキ カルボ-ル等のエステルヒ されたカルボキ ル基、 さらに、 例えば、 トリチル、 2—二ト フエ- ルチオ、 ペンジリデシ、 4一-ト口ペンジリ デン、 もしくはト リァ/ Vキ ル リル、 ペンジル、 ρ—-ト 13ベンジル等のァシル基以外のアミノ基 の保護基が挙げられる。 該保謨基の選択は本発明に いては、 特に限定 されるものでは い。
本願目的物（ I )は、 1位のスルホ基、 R、 R1 に含まれているカル ボキ ル基を遊離のままで用 てもよ が、 たとえばナトリウム、 カリ ゥム等の無毒性カチオン、 アルギニン、 オル二チン、 リジン、 ヒスチジ ン等の塩基拴アミノ酸、 N—メチルグルカミ ン、 ジエタノールァミ ン、 ト リエタノールァミ ン、 ト リスヒ ドロキシメチルァミノメタン¾どのボ リヒ ドロキシアルキルアミ ン等との ¾を形成させて用いてもよい。 また、 R , R1 に塩基性基が含まれている場合には、 たとえば^酸、 酒石酸、
Ο ΡΙ メタンスルホン酸 ¾どの有機鼓との塩、 たとえば 酸、 匕水素酸、硫 豫、 リン酸るど無機酸との塩、 たとえばアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 ¾どの酸性ァミノ豉との どを形成させて用いてもよ 。 さらに、 R 、 R1 がカルボキシル基を含む場合には、 たとえば血中瀵度 を増加させ、 有効時間を延長させる効杲のある生物学的に活¾¾エステ ル誘導体に変換して用 ることもできる。 その場合に有効 エステル基 としては、 たとえばメ トキシメチ 、 エトキシメチル、 イソブロホ 'キシ メチル、 なーメ トキシェチル、 な一エトキシェチル等のア コキシメチ ル、 α—ア コキシェチル等の α—アル: 2キシー a —置換メチル基、 メ チルチオメチル、 ヱチルチオメチル、 イソブ πビルチオメチル等のァ/ キルチオメチル基、またビノ イルォキ メチル、 a—ァセトキ ブチ ル等のァ ^ルォキシメチル基またはなーァシルォキ^ー な 一 g換メチル 基、 エトキシカルボ =>ルォキ メチ 、 a—エトキシカルボニルォキシ ェチル等の a -ァルコキ 炭酸- β— メチ 基等が周 られる。 本発明の化合物（ I )は、原料化合翁（ I )と同様に種々の立体異性 体（例、 ス体、 トランス佯、 シン体、 アンチ体、 ^活性体）が し、それらの各異性侔 よびそれらの ^物も本発明に含まれる。 これ ら異性侔は単独で、 ある は混合物の ずれの状態でも医薬として-使用 することができる。
本願目的物（ I )の具体例として、たとえば次式で表わされる化合 ¾どがある。
Figure imgf000018_0001
化合物 Rl X R
Figure imgf000019_0001
C1C¾C0NH s
1 [ュ 藝
H CH20C0CH3
II
N.ヽ, 0CH3
ONH
、CT H CH2OCOCH3 II
Ik 0CH3
一 H
5 ^^-CH20C0NH H CH2S
Figure imgf000019_0002
顏 H C02CH3 II N
CH30^ .
差 ぇ 化合物 X R
8 _ -CH2C0NH H C02CH3 " cH2C0NH H CH2NHCOCH3
10 C2H5-N NCONHCHCONH fl C02CH3
0 0
11 H C02CH3
Figure imgf000020_0001
12 n-C Hg-N NCONHCHCONH H C02CH3
0 0
13 kcONHCHCONH H C02Cfl3 14 ¾H5-N NCON CONH OCH3 C02CH3
。 。
Figure imgf000020_0002
15 ¾H5-N NCONHCHCONH °°2σ2Β5
16 C2H5-N NCONHCHCONH H COゥ C Ho(n)
-
Figure imgf000020_0003
17 <¾H5-N NCONHCHCONH H C02H
ό 化合物 R1 X R
] 8
Figure imgf000021_0001
H C02CH3
19 " 讀
Figure imgf000021_0002
差换ぇ OMPI 化合物 X R
Figure imgf000022_0001
r OMPi 、 化合物 R1 X R
Figure imgf000023_0001
37 NH2 H C02 CH3
Figure imgf000023_0002
OMPI
差換え 化合物 R1 R S
42 ONE H C0NH2
II
N,
Figure imgf000024_0001
目的物（ I )またはその塩あるいはエステ〃は、種々のグラム一陽性 及びグラム一陰 ft細菌に对して活性る価餵ある抗生 であ]?、人及び 家畜の医薬として利用され、 グラム一陽性またはグラム一陰性細菌によ つて引起される感染を鉛理する抗菌剤として安全に使用される。 本凳明 の抗菌剤は、 更に、 例えば飼料を防腐するために殺菌剤として動物供耠 飼料に添加される。 例えば、 医科及び歯科装置上の有害 ¾細菌の生長を 破か 及び Sihする めに及び工業用例えば水を基にしたペイント及び ペーパーミルの白水中における有害 ¾細菌の生長を阻止する殺菌剤とし て、 溶液 1 ミ リオン部当]? 0 · 1〜 1 0 0部の範囲の滾度で水
¾ϋ成妫に使用することができる。
本勞明の目的物（ I )、その氇またはエステルは、種 医薬製剤の 何れかの製剤において単独でまたは池の活拴 と組合せて使 するこ とができ、 たとえば、 カブセル、 錠剤、粉末または溶液、懸濁液または エリキシルとして使用し得る。 これらは、轾ロ的に、 嫠脈内にまたは筋 肉内に投与することができる。
経口投与に用 る錠剤は、 昔通の 形剤例えば結合剤例えば ロッブ、 ァラビヤゴム、 ゼラチン、 ソルビトール、 ラガントゴムまたはボリビ
( OMPI -ルビ口 リ ドン、 充填剤例えばラク トース、 糖類、 とうもろこし驟粉、 憐酸カルシウム、 ソルビトールまたはグリ ^ン、 潤滑剤例えばステァリ ン酸マグネ^ウム、 タルク、 ポリエチレングリ コー^、 シリカ、 崩:^い 剤例えば馬鈴薯澱粉またはナトリゥムラウリルサルフェー トのよう ¾利 用し得る湿潤剤を含有し得る。 錠剤は、 当該技術によく知られている方 法によって被覆することができる。 柽ロ液状製剤は、 水性または油性懸 濁液、 溶液、乳溻液、 シロップ、 エリキシル どの形態に ¾し得るま-た は使用前に水または他の適当 ¾溶媒に溶解する乾燥製品であ^てもよい， このような液状製剤は、 懸濁剤例えぱソルビ トールシロップ、 メチルセ ルローズ、 グルコース/糖類^口ップ、 ゼラチン、 ヒ ドロキ ェチルセ ルローズ、 カルボキ メチ セルローズ、 ステアリ ン該アルミ =クムゲ ルまたは水素添加可食油例えばアーモン ド油、 分溜ヤシ洎、 油状エステ ル、 7*ロビレングリコールまたはエチルアルコール、 防腐剤例えばメチ ルまたはブロビル P—ヒドロキシベンゾェートま はソルビン豉を含有 させることもできる。 坐剤は、 の 剤基 例えばココア 'バターま たは他のグリセライドを^ ることができる。
注射用組成物は、 ァンブルまたは防腐剤を添加した容器の単位使用形 態で提供し得る。 該組成称は、 ¾性または水性溶媒中の懸濁液、 溶液ま たは乳濁液のよう ¾形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または )分散剤のよう ¾補助剤を適宜含有していてもよい。 また、 活性成分は、 使用前に適当な溶媒例えば载菌した発熱性 質を含有してい ¾い水で再 構成する粉末形態に し得る。
また、 鼻及びのどの粘膜ま は気管支組織によって吸収される適当な 形態、 たとえば粉末、 液状スプレー又は吸入剤、 ロゼイ ン、 のどペイ ン ト¾どの形態に製剤化することもできる。 目または耳の医薬
CMPI
差換 ては、 液状または半固体形態のカブセルとしてまたは滴下剤として使用 し得る。 さらに、 軟實、 グリーム、 ローショ ン、 ペイ ン ト、粉末るどの 'ようる疎水性または親水性基剤を使用して外用剤としてもよい。
また、 担体 ¾外に、 安定剤、 結合剤、 該化防止剤、 防腐剤、 潤滑剤、 懸濁剤、粘稠剤または風味剤 ¾どのよう 他の成分を含有し得る。 更に、 組成物に他の活性成分を含有せしめてよ]?広 スぺク トルの抗菌活性を 与えるとともできる。
家畜に対しては、 長く作周するまたは速やかに放出する基質中の乳腺 内製剤として処方し得る。
. 本癸明の化合物（ I )は、 细菌感染治療剤として、 たとえば哺乳動饬 の呼吸器感染症、 尿路感染症、 化饅性疾息、 胆道感染症、 腸内感染症、 人科感染症、外科感染症るどの治療に用 るととができる。 その 1 曰投与量は、処理される息者の状態及び宿主の侔重、 投与の方法及び頻 度、一般的感染に対して好適 ¾非痊ロ的方法及び腸感染に する柽ロ的 方法によってきまってくる。 一般に、 1 日当]?の轾ロ的使用量は、 1日 当]?〗回またはそれ 1¾上の適用にお て、 息者の体重 1 kg当] J活性成分 約， 5〜6 0 0 からるる。 大人の人間に対する好適な 1 日当]?の使用 量は、 体重 1 kg当 活性成分として約 1 0〜約 2 0 0 ^であ]?、 毎日 2 〜4回に分けて 1回約 2 · 5〜約 ί —0 0 WZkgと る量を非柽ロ的に ¾ 与するのが適当てある。
化合物（ I )を含む組成物は、例えば固侔または液体の籙ロ的.に摂取 できるよう ¾幾つかの単位使用形篛で投与し得る。液体または固体の単 位使甩当 ]?の組成物は活性 ¾質 0 . 5〜 S 9 を含有する。好適 ¾範囲 は、約 ί 0〜 5 0 である。 組成 ¾は、 一殺に、 活牲成分約〗 5〜 1 5 0 0 ^を含有して る。 しかし がら、 一殺に、約 2 5 0〜〗 0 0 0 ^ の範 ήの 量を 用することが好適である。
本発明の化合物（ I )、 その塩またはエステルは、 上記のごとき用途 のほかにも β -ラタタマーゼ阻害作 ^を有して るので/?ーラクタム抗 生物質と併用してもよい。 このよう 9ーラクタム系抗生物質の例とし ては、 たとえばペンジルぺ-、ンリ ン、 フエノキシメチルペニシリ ン、 力 ルぺニシリ ン、 アンピシリ ン、 ァ乇キ シリ ン、 スルべ-シリ ンるどの ぺ シリ ン系抗生粉質が、 またたとえばセファロ リジン、 セファロチン、 セファゾリ ン、 セ： ァレキ ン、 セホキ チン、 セファセ ト リル、 セブ アマンドール、 セブメノキ^ム、 セフス ジン、 セフォチアム、 セフォ タキシム、 セフアビリ ン、 セフチゾキ ム、 セフラジン、 セファログリ 'ンン ¾どのセファロスホ ·リン系抗生物質 ¾どを用いることができる。
本願目的物の Γースルホー 2 —ォキソァゼチジン誘導体（ I )は、 た とえば化合物（ I )をスルホン化することによ];製造できる。
化合 I )は、種々の豉または塩基との塩、 エステル、 ^リル誘導 体等の形で本反応の原斜として使用できる。 また、 化合物（ I )は、 3 位と 4位に 基を有するので、 シス一トランス異性体が ^し、 さら に 3位と 4位の炭素が不斉炭素であるため理論上少くとも合計 4種類の 立体異性体が存在するが、 これら立体異拴体を単独であるいは混合妫の ずれの状態でも使用することができる。 R よび R 1 で示される基に 不斉炭素を肓する場合も同様であ]?、 その結果生ずる立体異拴体は単独 であるいは混合 のいずれの状態ても使用することができる。
本反応のスルホン化とは、 化^! ( Ϊ )の 1位にスルホ基を導入する ことをいい、 化合物（ I )とたとえば無水硫酸、 あるいは無水硫酸の反 応性誘導体 ¾どとを反応させることによ]?行なう。 無水硫酸の反応性誘 導体としては、 たとえば 水硫駿―ビリ ジン、 無水硫酸— Ν、 Ν -ジメ w、 ， OMPI 差 ぇ チルホルムアミド、無水硫酸一ジォキサン、 無水硫酸一ト リメチルアミ ン、 無水硫豉ークロロスルホン酸 どの付: ¾体 どが用いられる。
上記反応は、 化合物 ( Ϊ ) tモルに対し、 無水硫酸またはその反応性 誘導体を約 1〜 1 0モル、好ましくは約 1〜 5モル使用する。 反応温度 は、約 0〜約 8 0 、好ましくは約 1 0〜約 6 0 ¾である。 上記反応に あたっては、溶媒を使用してもよく、 該溶媒としては、 水、 またはジォ キサン、 テ トラヒド フラン、 ジェチルエーテル ¾どのエーテル類、酷 酸ェチル、 ギ酸ェチル ¾どのエステル類、 ク P口ホルム、 ジクロルメタ -ン ¾：どのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン ¾ どの炭化水素類、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 N、 N—ジメチルァ セトアミド¾どのァミド類 ¾ど通常の有機溶媒が単独または混合して用 いられる。 用 られる原 （ I )、 スルホン化剤、反応温度、溶媒の種 類によ]?異¾るが、通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 とき に数十 3間を要することもある。 反 fS 了後、 反応混合物を溶媒抽出、 再結晶、 クロマトダラ 7ィ一等 自佯公知の精製分離手段に付すこと によ]?、化^ I ( I )を任意純度のものとして得ることができる。
また、本潁目的 （ I )は、 式
(夏）
Figure imgf000028_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をァ ル化すること によ]?製造することもできる。
本方法に けるァ ル化は、 化合物（Ϊ ) (霍々の塩、 エステル、 シ リル誇導体を含む） 1 モルに対してァ ル化剤を 1モル以上好ましくは 1 . 2〜 4モル反応させることによ]?行 われる。 との反応に いて使 用さ るァシル化剤は、 R1 で表わされるァシル基を含む有機カルボン 酸、 もしくはこれらの酸の反応性誇 ¾体であってもよい。 こ ^で、 上記有機酸の反応性誇導体としては、 例えば、 酸無水物、 活 性アミド、 活牲ヱステル等がきげられ、 とのよう 有機 ¾の反応性誘導 体を具体的に述べると次のとお J?である。
1 ) 水物： '
ことで酸無水物としては、 例えば、 ハロゲン化水素豉（例えば、 塩酸、 臭化水素豫等）混合酸無水物、 モノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪族 カルボン酸（例えば、 酢黢、 ビバ 酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ト リクロ ル齚駿等）混合 水物、芳香族力ルボン駿 (例えば、安息香酸等）混 合黢無水 ¾、 対称型酸無水饬等があげられる。
2) 活拴ァミ ド： ここで活性ァミドとしては例えば、 ビラゾール、 ィミダゾール、 4一 イミダゾール、 ジメチルビラゾール、 ペンゾトリアゾール等とのァ ミドがあげられる。
3) 活性エステル：
ここで活性エステ としては例えば、 メチルエステル、 工チルヱステ ル、 メ トキ メチルエステル、 ブロノ"?ルギルエステル、 4一エトロフエ
-ルエステル、 2 , 4一'ジ ト：口フエニルエステル、 トリ クロ フエ = ルエステル、 ベンタクロロフエ二ルエステル、 メ ルフエ二ルエステル 等のェステルの他、 1 ーヒ ドロキ^ー 1 H— 2 —ビリ ドン、 N—ヒ ドロ キシサクシンィ ミ ド、 N— t ドロキ フタルイ ミ ド等と前記カルボン酸 等の酸とのエステル等があげられる。
このよう 有機該の反応控誇導体は使用する酸の種類によって適宜還 択さ.れ、 さらにァシル化剤として遊難の酸を使用する場合には縮合剤の'
' -し ― OMH え 、 WIPO 存在下に反応を行 ¾うのが好ましく、 そのよぅ— ¾縮 剤とじては例えば， N ,. ジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、 N—シク口へキシルー lf - ルホリノェチルカルボジィ ミ ド、 If 一シク口へキシルー N'— ( 4ージ ェチルァミノシク口へキシル )カルボジィミ ド、 N—ェチルー！^一 ( 3 ージメチルアミノブ口ビル）カルボジイ ミ ド等があげられる。
該ァ V化反応は、 通常溶媒中で行 ¾われる。 溶媒としては水、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセ トニト リル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロ ttェタン、 テトラヒドロフラン、 酸ェチル、 ， N—ジメチルホ ルムアミド、 N ， 1Γージメチルァセ トアミド、 ビリジンまたはその他の 反応に関与し 一般有機溶媒があげられ、 これらのうち親水性の溶媒 は水と混合して使用するとともできる。
またァ ル化反応は炭酸アルカリ金属、 ト メチルァミ ン、 ト リェチ ルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルビべ リジン等のトリアルキルァミン、 Κ , Nージアルキルァ-リ ン、 N , N ，ジアルキルベンジルァミン、 ビリ ジン、 ビコリ ン、 ルチジン、 , 5 一ジァザビ ク T 〔ヰ , 3 ， 0 〕ノン一 5—ェン、 1 , 4一ジァザビ クロ〔 2 , 2 , 2 〕オクタン、 1 , 8 —ジァザビ クロ！： 5 , 4 , 4〕 ゥンデセン- 7等の塩基の存在下に行 ¾うことができ、 基も くは前 述の縮合剤のうち液体のものは溶 Λを兼ねて使用するととができる。 反 応温度は特に限定される が、 通常冷却下 ¾いしは室温で行 ¾われるこ とが多 。 数分〜数十時間て反応は完了する。 得られる目的物（ I )は、 自体公知の手段たとえば瀵縮、 液性変換、転溶、 溶媒抽出、結晶化、再 結晶、 分留、 クロマトグラフィ どによ]?単齄精製することができる。
このァシル化反応において、 原料化合物（ I )もしくはそれらの塩類 およびァ ル化剤はそれ
Figure imgf000030_0001
俘異注坏 ¾早独て ¾>るいは混合物の ずれの状態でも使周することがで きる。 また、 この反応でこれらの異性体が混在して生成する場合には必 要に応じて夫々をカヲムクロマトグラフィ、 再結晶等の常法によ jr単離 することができる。
また、 本願目的物（ I )に ける Rは、 1位にスルホ基を有した状態 で基の変換を行うこともでき、 その結杲別の目的物に導くこともできる。 たとえば R : ^ァセトキ メチル、 メタンスルホ -ルォキシメチル、 ョー ドメチル等の場合、 適当 ¾求核性試薬を反応させることによ Rを所望 の基に変換することが可能である。 とのよう 求核性試薬としては、 た とえばアルキルチオール、 ァリールチ^ール、 複素環 *チオール、 ビリジ ジ類 ¾どが用 られ、 その結果 Rが置換チオメチル、 第 4扱アンモニタ ム *メチ ¾どで示される目的物（ I )を得ることができる。 アルキ 、 ァリール" 祓素環基5 第 4级アンモ-ゥ は、 さきに定義されたものと 同様である。 反応は好ましくは水溶液中、 あるいはたとえばアセト ン、 ァセト-ト ル、 N， —ジメチルホルムアミ ドのよう 水混和性溶媒、 またはそれらと水との混合 中^われる。その際炭酸アル力リ、 リン 酸アルカリるどの塩基の添加が好ましい場合もある。 反応は通常 2 0〜
1 0 0 の範囲 ?わ ϋる。得られる目的物（ I )はスルホン化、 ァ ル化 どによ]？得られた場合と同様に、 自体公知の手段で単齄、 精製す ることができる。
かくして得られる目的物（ I )が保護基を有する場合には、 必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 酸 よる方法、 ¾基による方法、 ドラジンによる方法、 還元による方法、 ィミノハロゲン化剤、 つ でィ ミノエーテル化剤を作用させた後必要に応じて加水分薛する方^ — 用の万法 選択し'て行うことができる。 ここで酸に—よる方法の場合 には、 保護基の種類その他の条件によって異 るが、 酸として例えば 酸、硫酸、 リン羧等の無 豉、 ギ靉、 酷黢、 トリフルォロ酢豉、 ブロビ オン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸の他， 酸性イオン交換樹 S旨等が使甩される。 ¾基による方法の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって異¾るが、 ¾基として例えばナト リウム， カリゥム等のアル力リ金属もしくはカル ウム、 マグネ ウム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭羧 等の無撐¾基、 金属アルコキサイド類、 有撐ァミ ン類、富四殺アンモ-ゥム 等の有機 基の泡、 ¾基¾イオン ^樹脂等が使用される。
上記酸または 基による方法の場合に て溶媒を使用する場合には 親水性有機溶媒、水ま は混合溶媒が使用されることが多い。
還元による方法による場合には、 保護基の ¾類その他の条件によ]?異 ¾るが、 例えば"^、 ^等の^ あるいは 2 化クロム、 醉豉クロム 等の金属化合物と、 酷酸、 ブロビオン羧、 等の有撐および無機酸等 の酸を使用する方法、 接敏還元 金属敏媒の存在下に還元する方法等が
られ、 ここで接^ S无による方法で使用される蝕煤としては、 例え 白金線、 白金海綿、 白金黒、 羧化白金、 コ イド白金等の白金蝕媒、 パラジウム海綿、 パラジウム黒、 化パラジウム、 パラジウム硫酸パリ ゥム、バラジタム炭酸バリゥム、バラジゥム炭素、パラジウムシリカゲ ル、 コロイ ドパラジウム等のパラジウム蝕媒、還元-ッケル、 酸化-ッ ケル、 ラネー-ッケル、 渎原-ッケ 等が挙げられる。
また金属と酸による還元方法の場合に いては鉄、 クロム等の金属化 合 ¾Jと渲酸等の焦接靉 よびギ馥、 薛靉、 ブロビオン酸等の有機酸が使 用される。 遠元による方法は通常溶媒中で行われ、 例えば接蝕還：
OMFI
^. .^ IPO 、 る方法に いてはメタノール、 エタノール、 ブ Pビルアルコール、 イソ ブロビルアルコール等のアルコール類、 齚酸ェチル等が繁用される。 ま た金属と酸による方法においては水、 ァセトン等が繁用されるが酸が液 体のときは酸自身を溶媒として^することもできる。
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下 し加温程度で行われる。
また、 ィミノハロゲン化剤 ついでィミノエーテル化剤を作用させた 後必要に応じて ¾1水分薛するととによ]?保護基を脱離する方法の場合に いて使用されるィミノハロゲン化剤としては例えば 3 ¾化燐、 5塩化 憐、 3臭化憐、 ォキ ¾化憐、 塩化チ才 -ル、 ホスゲン等が用いられる。 この反応温度は特に限定され ¾ が、通常窒温 ¾ し冷却下で行： 4われ ることが多 。 21のようにして得られる反応生成物に作周させるィミノ エーテル化剤としては、 アルコール類もしくは金属アルコキサイド類が 用 られ、 アルコールとしてメタノール、 エタノール、 ブ バノール、 イソブロノ ノール、 n—ブタノール、 tert—ブタノール等のアルカノー ル類またはこれらのアルキル部分がメ トキシ、 エトキシ、 ブロボキ 、 イソブロボキ^、 ブトキ 等のアルコキ 基等で置換され 化合物が用 いられ、 金属ア^コキサイド類としては、上記の様るアルコニルから誘 導されるナト I)ケムアルコキサイド、 力リウムアルコキサイド等のアル 力 金属ア コキサイ ドおよびカル ウムアルコキサイ ド、 バリウムァ ルコキサイ ド等のアルカリ土類金属アルコキサイ ド¾どが用いられる。 また、 例えば、 保護基が有撐カルボン漦の残基であ]?そのカルボ-ル 基に隣接した炭素に遊齄のァミノ基、 ヒドロキシル基、 メルカプト基、 カルボキ ル基、 スルホン酸基等の 基がある場合にはこれらの基の 隣接基効果をさらに髙める処理を行ってカルボ-ル基の反応性を高めて
Figure imgf000033_0001
- α - - S ¾Tfl»S5 -Oこ ましい結果が得られ、 ¾刊て る。 の！：クな場 合の例として、 例えば上記のカルボ-ル基に隣接した炭素上の置換基が 遊離のアミノ基である場合について例示すると、その遊離のアミノ基を チォゥレイド基に変換した後脱ァ ル化する方法等ぺブタイド結合の分 5 解方法に用いられて る公知の方法を適用して保護基を脱離する方法が 挙げられる。 この反 の温度は特に限定されず、保護基の種類、 睨齄方 法等の種類に応じて適宜選扳されるが、冷却下 *いし加温程度の緩和 ¾ 条件で行うのが好まし ¾β
この反応に て、 R、 R1 がカルボキ ル基を有する基の化合物の 10 場合でそのカルボキシル基における誇導体が力ルボキシル基に転じる場 ^^あるが、 もちろんこの場合もこの筅明の範囲に包舍される。
このようにして得られる保護基の脱齄された化合 （ I )は常法によ 1?所望の に導ぐこともできる。
化合物（ I )は、 スルホ基を有するので、一殺に、 澄基と 用して塩 15 を 成し得、る。 したがって、 化合物（ I )は、 塩として採取されるとと もあ 、壌として得られたものを遊蘿 にしてもよくまた他の塩として もよ 。 さらに、遊齄形で得られた化合饬 ( I )を ¾としてもよ 。 ¾ として得られた化合 （ I )を遊離形にする方法としては、たとえば、 酸を用 る方法等が用 られる。 使用される酸は、保護基の種類、その
20 他の条件によって異なるが、 酸として例えば、 ¾酸、 硫駿、 リ ン 等の 無機酸、 ギ漦、 酷馥、 p—ト エンスルホン酸等の有機黢が繁用される。 その他、 酸栓イオン交換樹脂等が使用される。 また、'溶媒としては例え ばアセ トン、 テトラヒ ド フラン、 メタノール、 エタノール、 ジォキサ ン等の親水 ¾有機溶媒、 水または混合溶媒が使用されることが多い。 本 25 方法は、通常室温で行 われるが、 冷却下¾いし加温下に行 つてもよ い。 応時間は、 酸 よび溶媒の種類、 温度によって異¾るが、—殺に 単時間で終わるのが好ましい。 得られる遊齄形の化合物（ I )は、前記 のごとき公知の手段によ 単齄することができる。
¾お、 本願における化合 ( I )は、 たとえ hTT記のごとき方法ある はそれに準じた方法によ ])製造することができる。
方法 1 )
0CH3
Figure imgf000035_0001
方法 2)
20
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
'ArCHpOCONHJ ί CH20C0CH3 ^ E2nl — C¾OCOCH3 NH Pd-C 0J-%
(2) (1) ァシル化 ,CH2PC0CS3
または保護基導入 J_l
(H)
方法 3)
Figure imgf000036_0001
(ID
OMH
Yvxrリ 万法
Figure imgf000037_0001
方法 5)
Figure imgf000037_0002
OTD as®
Figure imgf000037_0003
方法 6)
Figure imgf000037_0004
OMFI
差換え 方法 7) ffl3
Figure imgf000038_0001
方法 8)
Figure imgf000038_0002
ππρ
差換え 万
Figure imgf000039_0001
3 , 4一シス体 3 , 4一トランス体
¾NY 4C02CH3 ―ァ ル化 >
LJ、 一 または保護基導入
( ο¾
Figure imgf000039_0002
3 , 4一トランス体 3 , 4一トランス体
Figure imgf000039_0003
(XLDI)
3, 4—トラ 佯
(XLI7) 0CH3
Figure imgf000039_0004
¾S20s
、 NH
0
(XLV)
差換え 方法 10
(皿） 0¾
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
, 、 0CH3
〔式中、 Ar はァリール基を、 はァ ル化されまたは保護されたァ ミノ基を、 D B Uは 1 , 8—ジァザビ クロ〔 5 , 4 , 0〕一 7—クン デセンを示す。 .
上記の方法 0〜Π) に ける出発原斜としては、 たとえばジャーナ ル ·ォブ ·ザ ·ァメ Uカン 'ケミカル · ソサイエティ一 ( Journal of the American Chemical Society) 93巻、 23 52更 ( 19了 7) に記載されて る^スー 3—アミノー 1，（ 2 , 4—ジメトキシペンジ ル）一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステ （'ff )、 特開昭 5 1 — 1 3 6 6 S 4に記載されている ス一，一（ 2 , 4—ジメ トキ ペンジル )一 3—フタルイミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエステル（U) , ジャーナル 'ォブ ·オーガ-ック · ケ ミス ト リー ( Journal of Organic Chemistry ) 34卷、 1 477 頁（ 1 9 6 9 )に記載されて るシス - 3—アジドー 4一フエ-ルー 2 一ォキソァゼチジン（IH)， ジャーナル 'ォブ ·ザ ·アメリカン ' ケミ カル · ソサイエティ一 ( Journal of the American Chemical 差換え Soci ety) 1 0 1卷、 4 7 3 0頁（ 1 9 7 9 )に記載されて る、ンス - 3 -アジドー 1 一（ 2 , 4—ジメ トキシぺンジル）一 4一（ 2 , 2 -ジ メ トキ ェチル）一 2 —才キソァゼチジン（Di ) , シンセシス （Syii « thesis ) 1 9 7 3年 5 4 3頁に記載されているシス一 1 一（ 3 , 4— ジメ トキ ^ベンジル）一 3 —フエノキ^アセタミ ドー 4一フエ-ルー 2 一ォキソァゼチジン ¾どが用いられるが、 これらの例は出発原 料を限定するものでは ¾く.、 本願の目的に合う化合物 らば、 いか る ものでも使用するととがてきる。 その具佯的 ¾例については、後に参考' 例として示される。
発明を実施するための最良の形態
参考例 Z
シス一 3—ァミノー ί一 ( 2 ， -ジメ トキ ^ペンジル )— 2一才キ yァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 . 9 gの塩化メチレ ン 1 溶液に、 氷冷下かきまぜ がら、 ブ ビレンオキサイ ド 6 · 7 M、つ でカルボペンゾキシク ライ ド 3 . 2 4 gを加える。 反応液を 室温にもどし、 3 0分かきまぜる。 弑圧下に溶媒を留去し、 残留物にヱ 一テルを加えて、 析出する結晶を泸取すると^ス一 3 —ペンジルォキシ カルボキサミ ドー 1 ~ ( 2 , 4ージメ トキ ペン-ジル）一 2—ォキソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 1 5 - 1 1 6 tJ 0
元素分析値： C22S24N207 として
C ( ¾ ) H ( ^ ) N
計算値 6 1 . 6 7 5. 6 5 6. 5 4
実測値 6 1 . 6 5. 6 7 6. 4 9
参考例 ·2 差換え シス一 3—ペンジルォキ カルボキサミ ドー Ί一 ( 2 , 4—ジメ ト シベンジ/ u )— 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン鼓メチルエステル 2 . 7 gのァセトニトリル 1 5 0 W溶液を窒素気流中、 かきまぜるがら 9 0〜9 5 !に加熱する。 これに、 過硫靉カリウム 2； 7 3 gとリン酸 二カ リウム 1 . 6 5 gの水溶液 5 5 Wを滴加する。 滴加終了後 3時間か きまぜ がら同温度で加熱を続ける。 冷後、 リン酸ニ力リゥムで pH 6〜 7に調整し 後、 缄圧下にァセトニトリ および水を留去する。残留物 をクロ口ホ ムに溶かし、 水、続 て食 水で ¾淨する。 クロ口ホルム 層は無水硫羧ナトリクムで脱 7J したのち、 減圧下に溶媒を留去する。残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマ'トグラフィーに付す。 薛馥ェチルで溶出 するとシス一 3—ペンジルォキ カルボキサミ ドー 2 —ォキソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチ エステル力 られる。 融点 1 2 7— 1 2 8 。
元素分析值： Ci3Si 4N205 として
C ( ¾ ) H ( ） Ν ( 55
計算値 5 6. t 1 5. 0 7 1 0. .0 7
実測値 5 6. 0 3 5. 0 1 9. 9 9
参考例
シス一 3 ペンジル才キ カルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 4一力ルボン該メチルエステル 0 · 8 gのエタノール 2 0 W懸濁液に、 5 «パラジウム炭素 0 · 8 gを加え常圧で、 かきまぜながら接触還元を 行るう。 水素の吸収か I 了後、泸過して蝕媒を除く。 炉液を減圧下に澄 縮し、残留油状物を冷¾1^放置すると結晶と D、 シス - 3—アミノー 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル 0 · 3 8 g ( 9 2 ¾ )が得られる。 融点 5 9 — 6 〗で。
元素分析馑： C5H8li203 として 差換え C (¾) H (¾) N (¾)
計算値 4 1. 66 5. 59 1 9. 4
実測値 41. 54 5- 59 1 9. 67
参考例
2—（ 2—ク ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ^イ ミ ノ齚酸クロライ ド（シン異性侔 ) 1 . 1 8 gのテトラヒ ドロフヲン 1 0 ^懸濁液に、氷冷下かきまぜ ¾がら、 ス一 3 —ア ミノー 2—ォキソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチ エステル 2 8 8 ^と炭酸水素ナトリク ム 5 6 〗 ^の水溶液 6 Wを加える。 窒温で 2時間かきまぜた後、 滅圧下 に溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて^過し、 炉取した結' 晶を水 つ でエタノールで ¾浄するとシス一 3—〔 2— （ 2—ク ァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル (シン異性体）力 得られる。 2 7 0— 2 7 5 （分解）。
元素分析攛： C13Si4ClN506S として
C H (^) N (^)
計算攛 38. 66 3. 49 1 7. 35
実測值 38. 50 3. 78 1 7. 25
参考例
シス一 3—^：ンジルォキ カ ボキサミ ドー 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキ シペンジル)一 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルヱステル 1 2 gのテトラヒドロフラン 5 0 0 溶液に、氷冷下かきまぜながら、 7J素化ホウ素ナトリウム 2. 6 5 gの水溶液 2 5 0 »を¾ぇる。 液 は室温に戻して 5時間かきまぜる。 圧下にテトラヒドロフランを留去 し、 水を加えて析出する結晶を泸取し、 乾燥するとシス - 3—べンジル 差換え 一0^し
lrO ォキシカ ボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル）一 4一ヒ ドロキシメチ/ u— 2一ォキソァゼチジン 9 · 8 g ( 8 7 ¾ί )が得られる <
Figure imgf000044_0001
元素分析値： C21H24N206 として
C {96) H (^) N (¾)
計箕値 62. 99 6. 04 7. 00
実測値 62. 78 5. 9 1 7. 05
参考例 ' シス一 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， ヰージメトキ $ ^ペンジノレ )一 4ーヒドロキシメチルー 2—ォキソァゼチジン 5 · 1 の廬化メチレン 5 0"溶液に、 O tlでかきまぜながら、 ビリジン 3· 8 を加え、 次にァセチルク口ライド 2 · 04 "を滴加する。 反応液は 3 0分間かきまぜ のち、減圧下に溶媒を留去する。残留 をシリ力ゲル 方ラムクロマトグヲブイ一に付し、 齚羧ェチルで溶出するとシス一 4一 ァセトキ メチルー 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 1一 2 , 4 ージメ トキ^べンジル）一 2—ォキソァゼチジン 5. 45 g ( S 6 ) が得られる。 融点 1 ！ 0— 1 1 1 ¾β
元素分析値： C23H26N2O7 として
C ( % ) Η (¾) Ν (¾)
" 計算値 62. 43 5. 92 . 6. 33.
麵値 62. 26 5. 68 6. 07
参考例 7.
シス一 4ーァセトキシメチルー 3—べンジ ォキシカルボキサミ ドー 1一 （ 2 ， 4ージメ トキ^ペンジル）一 2—ォキソァゼチジン 4. 8 6 2 gのァセトニトリル 2 75 "溶液を窒素気流中、 かき 差換え
Figure imgf000044_0002
〜。 ； J じ^ 7 5¾ΓΓ ―。 これに、 過硫酸力 リ ウム-4 Γ 0 2 gと ！/ ン鼓ニ カリ ウム 2. 8 7 1 Sの水溶液 1 1 0 Wを滴加する。 滴加終了後 2. 5 時間かきまぜ がら 9 0 に加熱する。 冷後リ 'ン駿二力リウムで pH 6〜 7に調整した後、 弒圧下にァセト-トリル よび水を留去する。 残留 ¾ にクロ口ホルムを加え、不溶物を泸取して水、 クロ口ホルムで洗净する。 乾燥するとシス一 4ーァセ トキシメチルー 3—べンジルォキシカルボキ サミ ド - 2—才キソァゼチジンが得られる。 融点 1 3 7— 1 3 8 。
元素分析値： C14H16N205 として
C (^) H ί%) . Ν ( ）
計算値 57. 53 5. 52 9. 59
実測镝 57. 38 5. 43 9. 58
参考例
^スー 4一ァセ十キシメチルー 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン 〗 . 4 6 sのエタノール 5 0 懸濁液に、 5 «バ ラジウム炭素 1 . 5 Sを加え常圧で、 かきまぜ ¾がら接触還元を行 *う。 反応は 3 0分で終了する。 泸過して触媒を除き、 泸液を減圧下に濃縮す ると^ス一 4ーァセ トキシメチルー 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン が無色油状 として 7 5 0 W ( 9 5 ）得られる。
• I R V
Figure imgf000045_0001
x ; 3 3 0 0 , 1 7 7 0 - 1 7 1 0.
NMR (CDC13 ,ppm) ； 1.83 (¾r. s ,— NH2)， 2.1 ( s .一 CH3)，
3.6 -4.1 (m ,一 CH2—） ， 4.1一 4.8 (m， C3— H と C4一 H) , 6.0 一 6.3 (br. s , NH )0
参考例 '
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ） ー 2—メ トキシイ ミ ノ齚漦クロライド（ シン異拴体） 2 · 3 6 gのテ トラヒ ドロフラ ン 2 0
差換え W懸濁液に、氷冷下かきまぜ がら、 シス一 4ーァセトキシメチルー 3 ァミノ一 2—ォキソァゼチジン' 6 3 2^と炭酸水素ナト リ ウム 1 · 1 22 sの水溶液〗 2 Wを加える。 室温で 2時間かきまぜた筏、 弑圧下に 溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて^過し、 泸取した結晶 を炭酸 7j素ナト リ ウム水溶液、 水、 エーテルで洗浄して乾燥するとシス 一 4ーァセ トキシメチルー 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4ーチ ァゾリル）一 2—メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン (シン異性体）が得られる。融点〗 8 0— 1 9 0 （分解）
元素分析值： C14H16C1N506S として
C (¾) H (^) N (¾)
計算値 40. 24 3. 86 1 6. 76
実測値 39. 89 3. 67 16. 60
参考例/。·
シス一 3—ペンジル キ^カルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4一ジメ トキ シべンジル )一 4ーヒ ド キシメチルー 2—ォキソァゼチジン 4. 5 g のビリジン 3 0 W溶液に、 氷冷下かきまぜ がらメタンスルホユルク tt ライド 1 · 3 4 gを加える。 室温に戻して 3 0分間かきまぜたのち、反 応液に酢酸ェチル， 0 0"と水 5 を加える。 希塩酸で酸性 し、析 出する結晶は泸取する。 泸液は分液し、 有樓層を減圧下に瀵縮する。 残 留物に水を ¾えて生成する結晶を炉取する。 先に得た結晶と合わせて、 炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 水、 エーテルで洗淨し乾燥すると ス一 3 一べンジルォキシカルボキサミ ドー 1 — ( 2 , 4—ジメ トキシペンジル
) 一 4一メタンスルホニル才キ^メチルー 2一才キソァゼチジン 5 , 0 g ( 9 3 ¾ )が得られる。 融点 1 4 0— 1 4 1 。
元素分析值： C22H26N208S として v 、 / H ( ） N (
計算僚 55. 22 5. 48 5. 85
実測値 55- 1 6 5. 40 5. 6 1
参考例/ /.
^スー 3 —べンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ペンジル )一 4一メタンスルホ -ル才キ^メチルー 2—ォキソァゼチ ジン 3. 8 3 gのァセ トニト リル 2 0 0 W溶液を窒素気流中、 かきまぜ ¾がら 8 ！)〜 8 3 ¾に加熱する。 これに、 過硫酸力リウム 3 · 4 6 sと リン酸ニ力リウム 2. 0 9 gの水溶液 8 0 "を滴加する。 滴加終了後 3 時間かきまぜ ¾がら 8 5〜9 ひ に加熱する。 弒圧下に溶媒を留去し、 残留物に水 20 0 Wを ¾Πえて析出する結晶を 取する。 水、 エーテルで 洗浄後乾燥すると、ンスー 3 ペンジルォキ カルボキサミドー 4一メタ ンスルホ- /1ォキ メチルー 2—ォキソァゼチジン^得られる。 敲 , 1 32 1 3 3 t?。
I R y ^ cm~ 1 3 3 2 5 . 1 7 7 0 , 1 6 9 0.
参考例/
ス一 3 —べンジル才キシカルボキサミ ドー 4一メタンスルホ-ル才 キ メチルー 2 —ォキソア^チヅン 1 · 4 sとョウイ匕ナト リ ウム 4 · 2 gをメチルェチルケト ン 5 5 Wに加えて、かきまぜ ¾がら 3 0 に 2時 間加熱する。 さらに S 0 ¾で 1 2時間加熱した後、 減圧下に溶媒を留去 する。残留物に水 1 0 0 "とクロ口ホルム 5 0«を加え、 よく振 1)まぜ てから不溶物を^取する。 水、 クロ口ホルムで洗浄後乾燥するとシス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーョードメチルー 2ーォキソァ ゼチジンが得られる。 融点 1 6 0 - 1 6 2 。
元素分難： Ci2Hi3ェ N203 として 箬 ぇ ( 。ΜΜ— , C («) N (^)
計算値 40· 02 3* 64 7. 78
実測値 40. 26 3. 64 7. 93
参考例/
- ナト リ ウム 1 0 3· 5^をメタノール 9 Wに溶かし、 1 ーメチルー 5 ーテトラゾリルメルカブタン 5 22 Wを加えて室温で ί 5分間かきまぜ る。 減圧下にメタノールを留去し、残留物に Ν ， Ν—ジメチルホルムァ ミ ド 1 2 "を ¾0えて溶かす。 この溶液に ス一 3—^ 'ンジルォキシカル ボキサミ ドー 4ーョードメチ 一 2—ォキソァゼチジン 3 0 0^を加え て室温で 1 9時間かきまぜる。，反応液に水 1 0 0 ΜΙ .,析出する結 晶を泸取して水、 エーテルで ¾淨する。 この結晶を薛酸ェチ に溶かし 少量のシリ 力ゲルカラムを通す。 溶出液を集めて弒 ΕΤに溶媒を留去す ると、 シス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 4一 （ 1 ーメチルー 5—テトラゾリルチオメチル）一 2—ォ,キソァゼチジンが無色結晶とし て？" 8 0^( 3 0 ¾ )得られる。 融点 1 5 1 — 1 52わ。
元素分析值 ·· C14E1SN603S として
C C¾) H(«) N (¾) fc 48. 26 4. 63 ^ 24. ί 3
実測值 48. 38 4. 65 23. 89
参考例/
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノ酷酸クロライ ド（アンチ異 体） 1. 1 8 gのテトラヒ ドロフラン 1 懸濁液に、 氷冷下かきまぜ ¾がら、 シス一 3—ア ミノー 2—才キソ ァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステ； V 2 8 8 ^と炭 ¾水素ナトリ ゥム 5 6 1 ^の水溶液 6 Wを加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 圧 下に溶媒を留去十ると残留物は固化する。 水を加えて炉過し、 泸液は炭 酸水素ナト リウム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出する。 クロロホ ルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水した後、 減圧下に溶^を留去十ると シス一 3—〔2 - ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2— キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メ チルエステル（アンチ異性体）が得られる。 ¾L J 1 9 - 1 2 9 tDo 元素分析値： C13H14C1N506S として
C C«) H (¾) N («)
計算値 38. 66 ' 3. 49 17. 34
実測値 38· 56 3· 60 1 7. 05
参考例/
シス 3ーァミノー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル)一 2ーォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 · 9 4 gの塩 ί匕メチレ ン 4 0"溶液に、氷冷下かきまぜ ¾がらトリエチルァ ミ ン 2 · 1 を 加え、 つ でプェ -ルァセチルクロライ ド 2 · 3 I sの:^化メチレン ί 5 溶液を！時間で滴加する。 氷冷下！時間かきまぜたのち、 反応液を 希塩酸、 5 «重曹水、食埕水で順次洗淨する。 ¾化メチレン層は硫酸マ グネシゥムで脱水したのち、 減圧下に溶踩を留去する。残留物にエーテ ルを加えて、析出する結晶を泸取するとシス一 1 一 （ 2 , 4 -ジメ トキ ^ペンジル )一 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一 カルボン酸メチルエステルが得られる。 ¾点 1 24 - 〗 2 6 。
元素分析値 ·· C22H24N2O6 として
C (¾) Η ( ） Ν (¾)
計算値 64· 07 5. 86 6. 79
実測値 63. 98 5. 98 6. 70 簦換え 参考^—グ^ 'ノ
シス一 1一 ( 2 , 4一ジメ トキ^べンジル)一 3—フエ-ノレァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 4 1 2 と 過硫酸力 リウム 8 1 0 ^と リ ン黢ニ力リウム 2 6 1 とァセ トニト リル 20 Wと水 20 Wの混合物を 1時間加熱還流する。 反応液は減压下に濃 縮する。 残留 ¾を齚酸ェチルに溶かし、 5 重曹水、続いて食 ¾水で洗 浄する。 醉酸ェチル層は硫酸マグネシウムで脱水したのち、 弑圧下に溶 媒を留去する。残留物に酷酸ェチルを加えて、析出する結晶を泸取する とシス一 3—フエニルアセタミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 76—， 80 。
Γ R V HJCHT1 j 1 7 9 0 , 1 7 40 , 1 65 5
N MR (d6-DMSO,ppia)； 3.斗 7 (s , CH2C0と 0CE3), 4.20
C d , J = 6 H z C4一丑) , 5.35 Cd , d , J = 6 , 8 Hz , C3-H) , T.32 Cs , C6H5) ,8.44 (s f NH) , 8.62 (d , J = 8Hz ,
CONH ).
参考例/ 7.
シス一 ί 一（ 2 ， 4ージメ トキシベンジル）一 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カ ボ ^豫メチルエステル 2 · 0 6 g のテトラヒドロフラン 24 溶液に、 氷冷下かきまぜ ¾がら、 水素化ホ ゥ素ナト リウム 5 7 0 ^の水溶液 1 2 Wを: ¾える。.反応液は氷冷下で 3 0分間、 つ で室温でし 5時間かきまぜる。 渎圧下にテ トラヒドロフ ランを留去し、残留 に食 水と薛漦ェチルを加える。 齚酸ェチル層を 分取し、 重曹水、続 て食¾水で 淨する。 扉醸ェチル層は硫羧マグネ シクムで脱水したのち、 ¾圧下に溶謀を留去する。残留 にエーテルを 加えて、 析出する結晶を泸取するとシス一 1 一（ 2 , 4 -ジメトキシぺ
( ΟΜΡΙ λ ンジル） — 4ーヒ ドロキシメチルー 3—フエ-ルァセタァミ ドー 2—才 キソァゼチジン 1 . 7 5 g ( 3 1 ）が得られる。 融点 1 5 2 - 1 5 4 。
元素分析値： σ2ιΗ24Ν2θ5 として
C (¾) Η (¾) N (¾)
計箕値 65. 61 6. 29 7. 29
実測値 65. 37 6. 47 7. 55
参考例/ S.
ρ—トルエンスルホ -ルク口ライ ド 1 I 2 gのビリジン 6 "溶液に，
O t!でかきまぜ ¾がら、 シス一 1 一 （ 2 4一ジメ トキ^ペンジル)一 4ーヒ ドロキ メチルー 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジ ン 1 · 7 3 gを加える。 ^：応液は 2時間かきまぜたのち、 冷蔵庫にて一 夜放置する。 反応液に乳酸 0. 6 8 "を加えて 1時間かきまぜる。 反応 液を齚酸ェチル 45* とテトヲヒド フラン 1 5 Wで希釈し、つ で希 酸、 食氇水、重曹水、食渲水で順次洗淨する。 有機層は硫酸マグネシ ゥムで脱水したのち、 減圧下に溶媒を留去する。残留液にエーテルと酷 酸ェチル（ 5 ： 1 )の混合溶媒を加えて、 析出する結晶を泸取するとシ スー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキ^べンジル )一 3—フエ-ルァセタミ ドー 4一（ p—ト ι /エンスルホ-ルォキシメチル )一 2—ォキソァゼチジン 2. 2 1 s ( 9 1 ^ )カ∑得られる。 融^ U 09 - 1 1 0 t!0
元素分析值： C28H30N207S として
C ( ） H N ( ）
計算値 62. 43 5. 63 5. 20
実測値 62. 1 8 5. 72 5. 07
参考例 /？.
差換え OMPI シス一 i一 （ 2 ， 4ージメトキシペンジル ) 一 3一フエュルァセタミ ド一 4 ( p一トルエンスルホニルォキシメチノレ ) - 2一ォキソァゼチ ジン 2. 27 gとヨウ化ナト リ ウム 4 · 95 gをアセ ト ン 70 に加え て、 かきまぜ ¾がら 6時間加熱還流する。 反応液を減圧下に濩縮する。 残留翁に塩化メチレンと水を加えて溶かす。 塩化メチレン層を分取し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、続 て食渲水で 净する。 氇化メチレン層 は硫酸マグネシウムで脱水したのち、 镔圧下に溶媒を留去する。 残留物 に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を 取するとシス一 1 - ( 2 ， 4一 ジメ トキシベンジル〉一 4ーョードメチルー 3—フエニルァセタミ ドー 2一ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 8 1 - 1 8 2 。
元素分析值： C21H23I1T204 として
C ( ） H C¾) N (¾)
計箕值 5 ί. 03 4* 69 5. 67
実測值 5し 14 4, 64 5. 81
参考例《2 α
シス一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 4ーョードメチルー 3 —フエ-/ ァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 740^とアジ化ナトリ ゥム 1 4 6^を Ν ， Ν—ジメチ ホルムァミド 6»に如えて、窆温 4 日間かきまぜる。 渎 S に溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルと水を加 える。 鋅酸ェチル層を分取し、 食塩水で 淨する。 酸ェチル層は硫酸 マグネシウムで脱水したのち、 渎圧下に溶媒を留去する。残留翁にエー テルを加えて析出する結晶を泸取するとシス一 4一アジドメチルー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキ 、ノアゼチジンが得られる。 S点 1 1 0 ー 1 1 ί !0
I R v ^ΞαπΓ1 ; 32了 0 , 22 1 0 , 1 755 , 1 650 ノ ~
Ν Μ R CCDC13 , ppm ) 3.32 ( m , - CH2N3 ) , 3.63 C s ,
CH2C0) , 3.83 ( a , 0CH3 x2 ) , 4.36 (d , d , J = 14Hz, CH2Ar) , 5.28 (q , J = 5Hz , C3 - H ) , 6.40 - 6,80 ( m , ArH と CO H) , 7.16 ( m , ArH) , 7.15 ( s , C6H5 )a 参考例 ·2Ζ
シス一 4一アジドメチルー 1 一（ 2 ， 4一ジメ トキシベンジル）一 3 一フエニルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン 4 49 のエタノール 8 0 溶液に 1 0 パラジウム炭素 2 0 を加え、 常温常圧で 1 · 5時 間水素添加をする。 反応液を泸過して触媒を除く。 庐液を弑圧下に滔綰 乾固する。 残留物を氇化メチレン 3 0 Wに溶かす。 塩化メチレン溶液に 0 で、 かきまぜ ¾がらトリェチルァ ミン 0. 2 0 "を加え、ついでァ セチルクロライド 0. 0 の氇化メチレン溶液を 1 0分間で滴加する。 反応液は 4 0分間かきまぜたのち、希 愛，水，重曹水，食塩水で順次 洗浄する。 氇化メチレン層は硫酸マグネシウムで脱水したのち、 滅圧下 に溶媒を留去する。 殘留 に酷酸ェチルを加えて析出する結晶を泸取す るとシス一 4一ァセタミ ドメチルー t - ( 2 ， 4—ジメトキシベンジ )一 3—フエ-ルァセタミドー 2—才キソァゼチジン：^得られる。
融点 2 0 5 - 2 0 7 。
I R V ¾aa- 1； 3 2 7 0 , 1 75 0 , 1 6 4 0
参考例《2
シス一 4ーァセタミ ドメチルー 1 一（ 2 ， 4ージメ トキシぺンジル ) 一 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—ォ ソァゼチジン 2 9 8 ^と過硫酸力 リウム 5 7 6 *^とリ ン酸ニ力リウム 1 8 3 ^と水 1 5 とァセ ト-トリ ル 1 5 Wの混合物を 1 . 5時間加熱還流する。 反応液は威圧下に濃縮す る。 残留物を酢酸ェチルに溶かし、重曹水、 続いて食：^水で ¾淨する。 酢酸ェ は硫酸マグネシゥムで脱水したのち、 渎圧下に溶媒を留去 する。 残留物に酷酸ェチルを加えて析出する結晶を炉取するとシス - 4 ーァセタミ ドメチルー 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン が得られる。 融点 20 0— 2 0 2 。
I R V |2 Jem"1 ； 3 2 5 0 , 1 75 0 , 1 6 40 , 1 5 20
N MR (d6-DMSO,ppm) ； 1.77 ( s , C0CH3 ) , 3.1 1 ( m ,
CH2N) , 3.69 (d , t , J = 5 f 6Hz , C4— H) , 5.00 ( d , d ,
J = 5 r 8Hz ) , 7.26 Cs , C6H5 ) , 7.59 ( m , N H ) , 8.20
(br , X ) , 8.75 ( d , C01TH , J = 8Hz )e
o
参考例 - シス一 ί一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 3—フタルイ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 8 · 52と 1 , 8 ージァザビシク口〔 5 , 4 , 0〕一 7—ゥンデセン 3 · 1 gをベンゼン 20 0 Wに加え、 72時間加熱還流する。 冷後酷鷇ェチル 1 0 O MIを加 え、 1 N—湟酸 1 0 および 5 、 水 1 0 0* ^で順次法浄する。 ク ロロホルム 1 0 を加えて無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 渎 ffTに 溶 を留去し、残留物に酷酸ェチル 5 を加えて不溶物を泸取して酷 酸ェチル 3 で洗淨すると 6. 4 sの粗製物を得る。 これを酷酸ェチ ル 220 "から再結晶するとトラ ンスー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベン ジル )一 3—フタ イ ミ ドー 2—ォキソァゼチジ 一 4一カルボン酸メ チルエステルが得られる。 融点 1 8 6 - 1 8 8 ΐ50
元素分析篚： として
C C«) H ( ） N (¾)
計箕值 62. 26 4. 75 6. 60
実測値 62* 13 4. 64 6. 43
ΟΜΡΙ Λ 参考例 ·2
2 , 4—ジメ トキ^べンジルァ ミ ン 8. 3 gと無水硫酸マグネシゥム 6. 0 gを塩化メチレン 8 3 *に加え、 次にグリ才キシル酸 n—ブチル エステル 6. 5 gの塩化メチレン 6 5 Λ?溶液を氷水冷却下かき が ら滴下する。 滴下後 2時間かき混ぜ反応液を泸過する。 ^液にトリェチ ルァ ミ ン 5 gを加え、 続いてフタルイ ミ ド酢载クロ リ ド 1 1 Sの塩化メ チレン 1 1 溶液を滴下する。 一夜かき混ぜた後希塩酸、 食漥水、 重 曹水、 食塩水で洙浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 泸過し泸液を瀵 縮する。残留饬にエーテルを加え、 不溶 を庐去した後泸液を渎圧下に 澳縮するとシス一 1 一（ 2 , 4—ジメ トキ、ンベンジル一 3—フタルイ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステルが橙色 物として 20 · 1 g ( 8 6 ¾ )得られる。 一部をシリカゲルカラム ク マトグラフィ一で精製すると無色献^ 3となつ が、 ¾下の反応に は精製し い粗製物を使用した。
I R V an一1： 1 7 7 0 , 1 72 0ο
N M R (CDC13 ,ppm)： 4.26 ( 1 H， d , J = 5 H z， C4-H) , 5.63 ( 1 H , d , J = 5Hz , C3-H )e
参考例《2 . - シス一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 3—フタルィ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸 n—ブチルエステル 1 9 gの塩化 メチレン 1 9 0 W溶液にメチルヒ ドラジン 3. 7 gを加え、 室温で一夜 かき混ぜる。 反応液を泸適し、 泸液を滅圧下に瀆縮する。 残留物に齚酸 ェチルを加え不溶物を 去した後、 泸液を〗 N—塩酸各 1 0 で 2回 抽出する。 抽出液は炭酸水素ナトリウムで中和した後酢酸ェチルで抽出 する。 食 ¾水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後減圧下に溶媒 を留去すると、 シス一 3—アミノー 1 一（ 2 ， 4ージメ トキシベンジル )ー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン 11ーフ *チルエステルカ油状 物として 1 2 g ( 8 7. 5 % )得られる。
I R V S cm—1： 3400 , 1 750ο
N li R (CDC13 ,ppm) ： 3.83 , 3.93 (2x3H , 2xs , 2x
0CH3)o
同様にして下記の化合物を合成した。
トランス一3—アミノー 1 -( 2 , 4—ジメ トキシべンジル）一 1一 ォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチ エステル
油 物0
ェ R V
Figure imgf000056_0001
： 3 4 0 0 , 3 3 3 0 , ί 7 5 0β
ΙΓΙί R CCDC13 ,ppm)： 3.70 ( l H , d , J = 2Hz , C3-H) ,
3.73 , 3· 80 , 3.81 ( 3 χ 3 Η， 3 x s , 3 χ CH3 ) , 4.21 ( 1 Η , d , J=2Hz f C4-H) , 4.45 (2Hf q , J=14Hz , CH2)0 ^例 ·2
シス一 3—アミノー ί一 （ 2 ， 4ージメ トキシペンジ ）一 2 ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸 η—ブチルエステル〗 {} gの:^化メチレ ン 40«ί溶欲に、永冷下かき混ぜ ¾がら、 ブ ビレンオキサイド 1 · 8 S、つ でカルボベンゾキシクロライ ド 5 · 5 を：¾ぇる。 反応液を室 温にもどし、 1時間かき混ぜる。 璩圧下に溶媒を留去し、残留物にイソ プロビルエーテルを加えて、析出する結晶を泸取するとシス一 3 ベン ジルォキシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステル 1 1 , 7 g ( 83. 5 % )の無色結晶が得られる。 融点 3 - 38 。
元素分析镇： C25H30N2O7 として ― C [ ） H {%) N ί»)
計算値 63· 81 6. 42 5. 95
実測値 63. 51 6. 26 6. 09
同様にして下記の化合物を合成した。
トランス一 3 —ベンジルォキシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジル )一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエス テル
本化合物は上記と同様に処理しても結晶化しるかったため、 カラムク 口マトグラブィー（^リカゲル ，溶出液：へキサン一齚酸ェチル， 1 ： 1 )によ]?精製して無色 ¾ ^物として得た。 収率 8 9 。
I R V
Figure imgf000057_0001
3 3 40 , 1 7 7 0 . 1 74 0 - 1 72 0o N M R (CDCl3,ppm): 3.93 ( 1 H t d , J = 3 H z , C4一 H) ，
5.07 (2H , a , CH2Pli ) 0
参考例《2ス
^スー 3—^ ンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル )ー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸 n—ブチルエス テル 2. 3 5 g、 過硫酸力 リケム 4 · 0 5 sおよびリ ン鼓ニ力リ ウム 1 • 7 4 Sをァセト-'トリル 6 0"と水 6 0 との混液に加え、 アルゴン 雰囲気下 1時間加熱還流する。 渎圧下にァセト-ト リルを留去し、 靡酸 ェチルおよび水を加えて振]?混ぜる。 酷靉ェチル灣を分取し、重曹水、 食塩水で洗浄して無水硫漦ナトリウムで乾燥する。 湞圧下に溶媒を留去
1^¾留物を、ンリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付す。 醉酸ェチルと へキサンの混液（ 1 ： 1 )で溶出するとシス一 3—べンジル才キシカル ボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸 n—ブチルエステ が結晶として得られる。 @ [点 1 1 2— 1 1 3 。
£換え- , 。ΜΡΙ 元素分析値： Cig"H20N205 として
C (¾) H («) N (¾)
計算値 59. 98 6. 29 8. 74
実測値 60. 25 6. 33 8. 53
同様にして下記の化合 を合成した。
トランス一 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルエステル
融点 1 39 - 1 40 t;e
参考例 ·2
シス一 3—べンジルォキシカ ボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン豉 n—ブチルエステル S 4 のエタノール 2 懸濁液 に、 1 0 パラジウム炭素 6 40 を ¾1え、 常圧でかき混ぜ がら接蝕 還元を行 ¾う。水素の级収が終了後泸遏して触媒を除く。泸液を弑圧下 に瀠縮すると残留物は結晶化して、 シス一 3—アミノー 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ルボン酸 11一ブチ エステルが 3 30 ( 87 · 1 % ) 得られる。 1部を酷接ェチルーへキサンの混¾ ^ら再結晶すると澄色鱗 片晶が得られる。 点 8了一 8 9 。
元素分析值： C8E14N203 として
C C^) H (¾) N
計算値 51. 60 7. 57 15. 04
実測値 5 35 7. 58 14. & 0
同様にして下記の化合物を合成し 。
トランス一 3ーァミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ ルエステル
顬点 1 35— 1 3 6 。 参考例ユ ^. ―
2—ヒドロキシイミノアセ ト酷酸メチルエステル 1 3. 6 gのァセト ン 7 0 W溶液に、 氷冷下炭酸力リウム 20 · 8 gを加える。 つ でョゥ 化 n -プロビル〗 7· O gを 3 0分で滴下し、 滴下終了後室温で 2時間 かき混ぜる。 弑圧下にァセトンを留去し、 残留物に水 2 5 0 を加えて 塩化メチレンで抽出する。 抽出液は水で 2回洗净し、 無水硫酸ナト リウ ムで乾燥した後溶媒を減圧下に留去すると 2—（ n—ブロホ βキシィミノ )ァセト酷酸メチルエステルが淡黄色油状物として得られる。
1 R V
Figure imgf000059_0001
: 29 7 5 , 1 7 50 , 1 6 9 5 , 1 6 0 0-
N M R (CDC13 , ppm) ： 0.95 ( 3 H , t , J = 7 H z , CH2CHP.CH3)， 1.75 C 2 H , sextet , J = 7Ez， CHゥ CH2pH3), 2.38 (3fl , s, CH3CO) , 3.86 ( 3 H , s , COOCH3 )。
同様にして下記の化合 を合成した。
2—（ n—ブトキ^ィミノ ）ァセト齚酸メチルエステ/ V
淡黄色油状 ，収率 805»。 .
IR V
Figure imgf000059_0002
: 2975 . 1 755 , 1 70 0 , 1 60 Οβ IT MR (CDCI3 ,ppm)： 0.9.4 ( 3H , t , J-6 Hz , CH2CH2
CH2CH3)， 1.2-2.0 ( 4H， m , CH2CH2Cfl2CH3 ) , 2.36 ( 3
H , s , CH3CO) , 3.85 ( 3H, s , COOCH3) , 4.29 ( 2 H , t , J=6Hz , CH2CH2CH2CH3 )0
2—ペンジルォキシイミノアセト醉鼓メチルエステル
淡黄色油状钧，収率 9 8 。
R v | cm一: 1 7 5 0 , 1 6 9 0ο
N R (CDCl3,ppm) ： ^36 ( 3 H , s , CH3C0) , 3.83 ( 3 H, s , COOCH3)， 5.28 ( 2H， s , CH2) , 7.27 ( 5 H , a , -Ph)e 差換え 参考例;？ Ci ：
2—（ n—プロポキ イ ミノ ）ァセト薛鼓メチ エステル 7. 4 gの 酷酸 7· 4 W溶液に、 スルフ リルクロライ ド 5. 5 gを加えて 4 0 で 1 0分間、 つ で室温で 6時間かき混ぜる。 反応液を永水 1 0 に加 え、 クロ口ホルムで 2回抽出する。 抽出液は食塩水、 重曹水、 水で洗浄 した後無水硫酸ナト リウムで乾燥する。 渎圧下溶媒を留去すると、 4一 クロロー 2—（ n—プロボキ ィ ミノ ）ァセ ト齚酸メチルエステル： ^淡 油状物として 8. 2 s ( 9 4 ）得られる。
IR V
Figure imgf000060_0001
: 29 8 0 , 1 75 0 , 1 720 ， 1 5 95。 N M R (CDCl3,Ppm>： 0.97 ( 3 H , t , J =7 Hz， CH2CE2CH）， 1.77 C2H , sextet J = 7Hz， ゥ CHゥ CH3) , 3.89 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.30 (2H , t , J = 7Ez , CHp.CH2CH3), 4.56 ( 2 H , s , C1CH2)0
同様にして下記の化合饬を合成し
4一クロ 一 2—（n—ブトキシィミノ ）ァセ ト^酸メチ エステ 淡黄色油状物，収率 92 «。
I R V
Figure imgf000060_0002
: 29 75 , 1 750 , 1 72 0 , 1 5 9 5ο N M R (CDCl3,ppm)： 0.97(3H , t , J = 6Hz , CH2CH2
CH2CH3 ) , 1.2-2.0 C4H , m f CH2CH2CH2CH3 ) ， 3.88 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.33 (2旦， t， J ='6 Hz , GH2CH2CH2CH3 ) , 4.56 (2E , s , C1CH2)0
4一クロロー 2—ペンジル才キシィ ミノァセト酷酸メチルエステル 淡黄色油状物，収率 9 7 。
Figure imgf000060_0003
N R (CDCl3,ppm): 3.87 ( 3 H , s , C00CH3 )， 4.50 ( 2H, s , C1CH2 ) , 5.29 ( 2 Η , s , CH2-Ph )， 7.28 ( 5 Η， s , 参考例 J/
4一クロロー 2—（ n—ブロボキ ィ ミノ ）ァセト齚靉メチルエステ ル 7. O g、 チォ尿素 2. 4 gおよび薛^ナト リ ウム （ 3水和物） 4. 3 gを水 2 0« とエタノール 2 5 Wとの混液に: ¾え、 4 0 で 1時間か き混ぜる。 冷却下反応液を炭酸力リゥム飽和水溶液 T H 6 · 5に謂整し た後 3 0分間かき混ぜる。 析出結晶を泸取して水 よびイソプ ビルェ 一テルで 淨した後乾燥すると 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 ( Z )— 2—（ n—ブロボキシィミノ）齚酸メチルエステルが結晶とし て得られる。.融点 1 t 5 - 1 1 613。
元素分析值： C9ffi3N303S として
σ ( « ) Η
計算值 4. 43 5. 39 17. 27
実測値 44. 20 5. 38 1 . 1 1
同様にして下記の化合物を合成した。
2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル） 一（ Ζ )— 2—（ η—ブトキ ィミノ ）酷酸メチルエステル
融点 1 1 8 Χ3β
2 - ( 2—アミノー 4一チアゾリル） - ( Ζ )— 2—ペンジルォキシ ィミノ酷酸メチルェステ
融点 1 4 8— 1 43 。
参考例 J «2 一
2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ） 一（ Z )— 2—（ n—ブロホ 'キ シィミノ ）.酷駿メチルエステル 5. 0 gの N , N—ジメチルァセトアミ え ·, ド 3 5 溶液に、氷冷下かき潙ぜ ¾がらクロロアセチルクロライド 3 · 25 gを〗 0分間で滴下する。 室温で〗時間かき混ぜた後反応液を氷水 2 0 0 Wに加えると油状物カ浙出し、 放置すると結晶化する。 取し、 Ti洗後乾燥すると 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一（ Z )— 2— （ n -ブロポキシィ ミノ ）齚靉メチルエステルが 6. 3 5 g ( 9 6. 7 ）得られる。 讖点 1 0 0 ；。
元素分析値： C11H14CHi304S として
C ^) H (¾) N ( ）
計算値 41. 31 4. 1 1 3. 14
実測値 4し 35 4. 3 13. 14
同様にして下記の化合物を合成し
2 - 2一グロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2—（n —ブトキ ィミノ ）薛¾メ^ルエステル
S点 8 6— 8 7 tJ ,収率 85 。
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—ペン ジルォキシイミノ醉暖メチ エステル
融点、 1 ί 0— 1 1 5 ，収率 9 6 «。
参考例
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Ζ )— 2—（n ーブロポキシィ ミノ ）薛酸メチルエステ 3. 2 gのエタノール 5 0 ml 溶液に、 氷冷下かき混ぜ ¾がら水 化力 リウム （ 85 » ) 2. 23 δ<¾ 20 水溶液を加える。 室温で 5時間攪拝後渎圧下に濩縮する。 水 3 0 に溶かし、 薛該ェチル 3 で 2回 净する。 活性炭処理後、 I N— 塩酸で pH2とし、析出する結晶を泸取して水、 へキサン、 エーテルで洗 淨すると 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一（：
9 ο¾ 一 C IIーブロボキ^ ミノ）齚酸が得られる。
融点 1 7 0 - 1 7 1 t3 (分鮮）。
元素分析値： C10H12C1N304S として
c (¾) H ) N ( ）
-計算値 39. 28 3- 96 1 3- 74
実測値 39. 34 3. 84 1 3. 41
同様にして下記の化合物を合成 o
2—（ 2—クロロアセタミドー 4一チアゾリル ) 一 （ Z )— 2— （ n 一ブトキシィミノ）醉酸
融点 1 6 7— 1 6 8で（分解）。
2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル ) 一 （ Z ) — 2—ベン ジルォキ イ ミノ齚酸
.1 6 0 - 1 6 1 13 (分解）。
例
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル〉一 （ Z ) - 2ーェト . キシィミノ酷酸 5 8 3 ^の塩化メチレン 5 懸濁液に、氷冷下トリエチ ルァミ ン 2 43 ^を加える。 次いて五塩化リン 4 1 6 · 5 ^を加えて室 温で 3 0分間かき混ぜる。 減圧下に 化メチレンを留去-し、 残留物にへ キサンを加えて 3回 淨する。 不溶物をテトラヒドロフラン 7 Wに懸濁 し、氷冷下かき混ぜるがら、ンス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 1 6^と炭 水素ナト リ ウム 3 0 8«^ とを 7X4. 2 Wに溶かして滴加する。 室温で 2時間かき混ぜた後溶媒 留去する。 残留物に水 2 0 Wを加え、 炭酸水素ナト リ ウムで弱アルカリ 性にした後不溶 を泸取する。 重曹水、 水、 へキサン、 エーテルで順次 洗净した後乾燥するとシス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ
ΟΜΡΙ 差 チア リル）一 2—エトキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチヅ ンー 4一力ルボン酸メチルエステル（ シン異性体）が得られる。
融点 2 7 0 -28 01； (分蘚）。
元素分析値： Ci4Hェ 6C1N506S として
C (¾) H («) N (») 計算値 40. 24 3. 86 16. 76
実測值 39. 98 3. 80 16. S 1
同様にして下記の化合物を合成した。 .
シス一 3—〔 2—（ 2—ク ロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— (n—ブ ポキシィミノ ）ァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一 カルボン酸メチルエステル（ ン異性佯）
融点 2 S 0 - 2 70 (分餒）。
^スー 3—〔2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— イソブ ボキ ィミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン酸メチルエステ （ ン異 佯）
議点 2 1 5 -225* 3 (分蘚）。
シス一 3—〔 2—（ ？ーク口ロアセタミ ドー 4一チアゾリル )一 2— ( n—ブトキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕 2—ォキ yァゼ ジン二 4一力 ルボン酸メチルエステル（シン異性偉 )
点 275 -2 8 01： (分蘚）。
シス一 3—〔 2—（ 2—ク口ロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ペンジ ォキ ィ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン酸メチルエステル（ シン異 ¾体）
齄点 2 7 5— 2 85で（分薛）。
シス一 3—〔 2— ( 5—クロロー 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾ
釜^ l リル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4 一カルボン酸メチルエステル（シン異控体 )
融点 2 1 5 - 2 2 013 (分解）。
シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキシイミノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステル （ ン異性俘）
融点 2 3 5 - 2 3 3 （分解）。
トラ ンス一 3—〔2—（ 2—クロ アセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステル（ シン異性体)
融点 1 3 7— 1 3 a 。
元素分析值： C13H14C1N506S.CH30H として
C (¾) H C¾) N ( ）
計算値 38* 57 4. 16 16. 07
実測值 38. 93 4. 15 16. 04
舞例 3 S.
2—アミノー 4一チアゾリル齚酸ェチルエステル 3. 3 gの 1ί , 2ί— ^ ジメチルァセ トアミ ド 5 溶液に、氷冷下かき混ぜ がら'クロロアセ チルクロライド 7. 3 〗 gを加える。 室温で 1時間かき混ぜた後反応液 に水 3 0 0 Wを加え生じた結晶を泸取する。 水、 エーテルで 诤した後 五酸化リン上で乾燥すると 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル齚酸 ヱチルエステルが 1 2. ( 3 2 ）得られる。
融点 1 4 5 - 1 4 6 X3o
元素分析值： C9SiiClN203S として
C ) H .%) N (¾)
-> f 01.1FI 計算値 41. 14 4. 22 1 0. 66
実測値 41. 16 4. 1 1 0. 86
参考例 J
水酸化力リウム 2. 5 sを水 1 0"とエタノール 1 0 との混液に 溶かした溶液に、 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル酴酸ェチルェ ステル 3. 0 sを ¾え室温で〗時間かき混ぜる。 減圧下に溶媒を留去し 残留饬に水 1 0 Wを加える。 得られた水溶液を酵酸ヱチ で洗浄した後、 1 0 ¾酸で PH2に調整すると結晶が析出する。 泸取して水洗後乾燥す ると 2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル酷酸カ 2 · 2 g C 84 ¾ ) 得られる。
融点 1 9 3 - 1 9 5 。
元素分析值： C7H7Clli203S として
C (») H (¾) N
計算值 35· 83 3. 01 1 1. 94
実測懍 36. 00 3. 15 12. 24
参考例 Jス
2—クロロアセタミ ドー 4一チアダリル酷酸 1 · 4 l gの塩化メチレ ン 3 0 W懸蘀液に氷冷下かき^ がら五 化リ ン し 5 gを加える。 室温で 4 0分間かき混ぜた後泸適すると相当する酸クロリ ドの ¾酸 が ¾^ 1 2 3 - 1 25 Π (分解）の無色結晶として 1.. 7 g ( 9 8 ）得 られる。
I R
Figure imgf000066_0001
： ί 78 Q ， 1 了 ί 2。 次にシス一 3—ァミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチ ルエステルを水 とテトラヒ ドロフラン 4* との混液に溶かした溶液 に、 氷冷下かき混ぜ ¾がら炭酸水素ナト リ ウム 8 40^，続 て上記の
/1- 0 酸 ロ' ΰ ド 酸塩 8 6 4 ^を加える。 室温で 2時間かき^!ぜた後反' 液 を減圧下に瀵縮乾固する。 残澄に水 5 Wを加え不溶物を炉取し、 重曹水， 水、 へキサン、 エーテルで洗净した後乾燥するとシス一 3—〔 2—（ 2 一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。
融点 1 2 0 - 1 2 2 t!e
元素分析值： Ci2Hi3Cllf405S. ½H20 として
C C«) H (^)
計算值 38. 97 3. 82 1 5. 1 5 .
実測値 39. 01 4. 23 15. 40
参考例 J
1 - ( n一プチ )一 2 3—ジォキソビベラジン 1 gの乾燥 化メ チレン 1 0 W溶液にト リメチルクロロ ヲン 0. 7 6 6 gを加える。 次 に窒素気流下室温にてトリェチルァミン 0 · 7 1 2 sを加えて 1時間か き^る。 反応溶液を一 3 0 に冷却しト リク ロメチルクロ口ホルメ ート Q . 3 9 を滴下する。 徐々に畀温して室温で 3 0分間かき混ぜた 後滅圧下に濱缩乾固する。
—方 D—（ 2—チェ-ル）グリ ン 0 · 9 2 4 gの乾燥渲化メチレン 2 0 W懸濁液にト リメチルクロロシランし 2 8 gを加え、続いて室温 にてトリェチルァミンし 1 3 gを加えて 1時間かき混ぜる。 反応液を or:に冷却し、 さきに濱縮乾固して得た固侔を加える。 室温で 2時間か き混ぜた後反応混合物を酢馥ェチルに溶かし、 水、食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後滅圧下に濱縮すると！）一 2—〔 4一 ( n—ブチル ) - 2 , 3 -ジ才キソ一 1 —ビペラジンカルボキサミ ド〕 一 2— （ 2—チェニル )齚酸が固体として定量的に得られる。 差換え I R v SSI cm-1 : 1 7 ί 5 , 1 5 1 0 ，— 1 1 8 0 β
N M R CCDC13 , ppm)： 5.72 ( l H， d，J = 6Hz t CHCOOH) ,
9.70 ( 1 H , d , NH )0
同様にして下記の化合物を合成した。
D— 2—〔4一（ n—ォクチル）一 2 , 3—ジ才キソ一 1一ビペラジ ンカルボキサミド〕一 2—（ 2—チェ： =1ル）酷鼓
I R リ ^ «^ΟΑ -1 : 3 2 5 0 , 1 72 0β
N M R (CDCl3,ppm) ： 5.72 ( 1 H , d , J = 6 H z , ^ COO玨）， 9.75 ( 1 Η , d , J = 6Hz , ΝΗ)β
D— 2—〔4一（ η—ブチ ） - 2 , 3 -ジォキソー 1 一ビぺラジン カルボキサミ 〕一 2—フエ- 醉酸
I R V l cnT1： 1 7 1 5o
ΝΊί R (CDCI3 ,ppm)： 5.40 C 1 H , d , J = 7 Hz , CHCOOH), 7.22 C 5 H , s , -rPh ) , 9.73 C 1 H , d , NH)0
参考例 J
D 2—〔 4一 —ブチル )一 2 ， 3—ジ才キソー 1一ビぺラジン カ ボキサミ ド〕一 2—フエ-ル酷酸 3 6 とシス一 3—アミノー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1 5 i)^を乾燥 N , N—ジメチルホルムアミ ， 3"に溶かした溶液に、 氷冷下ジ^クロへ キ、ン カルボジイミ ド 23 を加える。 窒素気流下室温で 5時間かき る。 反応液にテトラヒドロ: ランを加えて不溶物を泸遏して除く。 液を減圧-下濃縮して残留物を力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 0 g、 溶出液：薛酸ェチルークロロホルム ， ί .: 1—薛践ェチルー クロ口ホルム一メタノー ， 1 5 : 1 5 : 1 )で精製する。 目的 のシ スー 3—【 D— 2—〔 4一 （ η—ブチル）一 2 · 3—ジォキソ - i一ビ ' ベラジンカルボ^サミ ド〕一 2—フエ-ルァセタミ ド }一 2—ォキソァ ゼチジン一 4一カ ボン酸メチルエステルはジァステレオマーの混合物 として得られ、 上記のカラムクロマトグラフィ一によ]?先に溶出する方 を β型、 あとで溶出する方を《型と仮称する。
3 型
I R V on— 1： 3 2 8 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 5 , 1 6 8 0 ο N M R (CDC13 ,ppm)： 3.1 2 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 7.24 ( 5Η, b r. s— , -Ρ h )β
α 型
I R v ξ|^απ~ 1： 3 2 9 5 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0ο Ν Μ R (CDC13 ,ppm)： 3.44 ( 3 Η , b r. s , C00CH3) ,
7.27 (5Η , br. s ,-Ph )0
同様 して下記の化合物を合成した。
シス一 3— { D— 2—〔 4一（ η—ブチル ) -2 , 3ージォキソ一 1 一ビぺヲジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェ- u )ァセタミ ド }一
2—ォキソァゼチジ.ンー 4一力ルボン酸メチルエステル
J3 型
I R V ξ cm"1： 3 3 0 0 , 1 7 75 , 1- 7 1 0 , 16 7 5 ο N M R (CDCl3,Ppm)：' 3.30 (3H , s , C00CH3)o
な 型
I R V ξ¾αη~ χ : 3 3 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0ο シス一 3 — — 2—〔 4一 （ η—ォクチル ) - 2 , 3 -ジォキソ一 1一ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェ-ル）ァセタミ ド } 一 2一才キソァゼチジン一 4一カルボン錢メチルエステル
9 型 差3^ ^sw N M R (CDCl3 ,ppm)： 3.31 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.42 ( 1H, d , J =5丑 z , C4 -H )0
な 型
N M R (CDCI3 ,ppm) ： 3.45 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.40 ( 1 H , d f J=5Hz , C4-H )e
トランス一 3— { D— 2—〔 4一 （ n—ォクチル） -2 , 3一ジォキ ソー 1一ビべラジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェニル )ァセタミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ エステル
β Μ
I R v ξ| Jen"1： 328 0 , 2 9 20 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 ,
Figure imgf000070_0001
N R (CDCI3 ,ppm)： 3.68 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.15 ( 1 H, d , J = 2Hz C -H)0
a 型
IR , N MRは ^型と同様である。
参考例 CI
ス一 3—ァミノー 1 一 （ 2. , 4—ジメ トキシベンジル )一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステ； ^ 1 8 &の 化メチレ ン 5 "溶液に、 永冷下かき^ ¾がらプロピレンォキサイ ド 2. 7 "を 加え、篛 て 2 , 2 ， 2 -トリクロ口ェチルクロ口ホルメート（) · 8 3 WO¾化メチレン 1 溶液を〗 0分間で滴下する。 反応液は室温で 3 0 分間かき混ぜる。 嫁圧下に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 エー テルで 净し 後乾燥すると、 ス一 1 一（ 2 ， 4-ジメ トキシぺンジル )ー3—（ 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボキサミ ド）一 2—ォ キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが 1 . 6 7 S ( 8 9 ¾
OMPI 得 ¾>れる。 ―
融点 1 3 5 - 1 3 6 t;e
元素分析孃： C17fi19Cl3N207 として
C (¾) H N (¾)
計箕值 3. 51 4. 34 6. 34
実測値 43. 64 4. 42 6. 1 6
参考例 /· '
ス一 1一（ 2 , 4一ジメ トキ ベンジル）一 3— ( 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキ ^カルボキ -ナミ ド )一 2—才キソァゼチジン一 4一カ ボン酸メチルエステル 9 3 9 ^のテトラヒドロフラン 1 0 » ^溶液に、永 冷下かき混ぜるがら水素化ホウ素ナト リウ 2 28 Wの 1 0 "水溶液を 加え、 氷冷下 1 0分間続いて室温で 4. 5時間かき混ぜる。 過剰の水素 化ホウ素ナトリゥムを氷冷下酢酸で分解した後減圧下に溶媒を留去する。 残留物に飽和食 水を加え、 酸ェチルで抽出する。 抽出液を 5 重曹 水、飽和食 ¾水、希塩酸、 飽和食 水で順次洗浄する。 焦水琉酸マグネ ゥムで乾燥した後域 ETに溶媒を留去し、 残留物をカラムクロマトグ ラブィー（シリ力ゲル 3 0 g ,溶出液：齚駿ェチ 一クロ口ホルム ， 2
： 1 )で精製する。 溶媒を留去し、 残留 ¾にエーテル ¾加えて析出する 結晶を庐取すると^スー 1一（ ， 4ージメ トキ、ンベンジ ）一 4ーヒ ドロキシメチルー 3—（ 2 ， 2 ， 2—トリクロ口エトキシカルボキサミ ド） - 2—ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 2 - H 4 T3。
元素分析値： C16H19Cl3li206 として
G H (¾) N (¾)
計箕值 43. 51 4. 34 6. 34 差換え 一 実測値 43. 64 4. 42 6： 1 6
参考例
シス一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 4ーヒ ドロキシメチル 一 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エ トキシカルボキサミ ド）一 2—ォキ ソァゼ fジン 3 4 0 Wのピリ ジン 3 溶液に、氷冷下かき混ぜるがらメ タンスルホ-ルクロライド 1 3 2 を加える。 室温で 5 0分間かき混ぜ た後反応液に水と齚酸ェチルを加え、希塩酸で ΡΗ 2に調整する。 薛酸ェ チル層を分取し、館和食壇水、重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄する。 無 水硫酸マグネシゥムて乾燥した後減圧卞に溶媒を留去すると残留物は結 晶化する。 エーテルを加えて泸取するとシス一 1 一 （ 2 , 4—ジメトキ シベンジル )一 4一メタンスルホ-ルォキシメチルー 3— ( 2 , 2 , 2 ートリ クロロエトキシカルボキサミド）一 2—ォキソァゼチジンが無色 結晶として 3 75« ( 9 4 ^ )得られる。 1 3 9 - 1 40 。
元-素分析 if : C17H21C13N208S として
C 9S) H C¾) 1ί (¾)
計箕值 39. 28 4. 07 5. 39
実測值 39. 21 4. 16 5. 8
参考例
シス一 1 一 ( 2 , 4—ジメ トキ ぺンジル )一 4一メタンス ホニル 才キシメチルー 3— ( 2 ， 2 , 2—ト リクロ口エト.キ ^カルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン 8. 3 2 gのァセ 卜-ト リ ^ 45 0 W溶液に、 窒素気 ¾T8 5〜9 0 でかき混ぜながら、 遏硫酸力 リ ウム 7. 7 9 g とリ ン鼓二カ リウム 4* 7 0 gの水溶液 1 8 0 を 2 0分間で滴下する。 さらに同温度で 2. 5時間かき混ぜる。 冷後リン酸二カリウムで pH6〜
7に調整し、渎圧下に瀆縮する。 残留物を薛該ェチ で抽出し、 飽和食 い
Figure imgf000072_0001
塩水で ^後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 2 7 0 s '溶出液：齚 酸ェチルーへキサン， 2 : 1—酷酸ェチル）で精製すると ス一 4ーメ タンスルホ-ルォキシメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシ 力ルボキサミ ド）一 2—ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。 融点 8 5 - 8 6 β
元素分析值： CsHiiClsN^OsS として
C ( ） H (¾) N ( ） 計算値 26. 00 3. 00 7. 58
突測値 26· ， 5 3. 04 7. 62
参考例
シス一 4一メタンス ホ-ル才キシメチルー 3—（ 2 ， 2 , 2一ト リ クロ口: E;トキシカルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン 3 · 7 gとョ ゥ化ナトリウム 8 · 85 gをメチルェチルケトン 1 3 0 Wに加え、 窒素 気流下 3時間加熱還流する。 辕圧下に溶媒を留去し残留物に水と齚酸ェ チルを加えて振]?混ぜる。 醉酸ヱチ 層を分取し亜硫酸ナトリウム水溶 液 よび食氇水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 缄圧下に 溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 エーテルを加えて泸取するとシ スー 3—（ 2 , 2 , 2—トリクロロェトキ カルボキサミ ド）一 4ーョ 一ドメチルー 2—; キソァゼチジンが無色結晶として 3. 5 6 g ( 8 8 • 6 ^ )得られる。
融点 1 52 - 1 5 4 。
元素分析值： C7S8Cl3Ili203 として
C (¾) H (^) N ( ） 計算値 20， 95 2. 01 6. 98
Ο ΡΙ Λ 実測値 21·— 19 2. 06 7. 21
参考例
ス一 3—（ 2 , 2 , 2 -ト リクロ口エトキ カルボキサミ ド）一 4 ーョードメチルー 2—ォキソァゼチジン 3. 2 1 gの N , N—ジメチル ホルムアミド ·4 0 W溶液にアジ化ナトリウム 0 · 78 gを加え、 室温で かき混ぜる。 4 3時間後にアジ化ナトリウム 2 6 0 ^を追加し、 3 5 で 1 2時間かき混ぜる。 渎圧下に N , K—ジメチルホルムアミドを留去 し、残留 に水と酵酸ェチルを： ¾えて振!?混ぜる。 薛酸ェチル層を分取 し、 飽和食：^水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 滅圧下に溶 媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 5 0 g ，溶出液：齚酸ェチルーへキサン， 1 ： 1 )で精製するとシス一 4ーァ ジドメチルー 3—（ 2 , 2 ， 2—トリクロロェトキ カルボキサミ ド） 一 2—ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。
融点 93 - 9 5 β ；
参考例
シス一 4一アジドメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシカ ルボキサミ ド）一 2—ォキソァゼチジン 1. 1 2 gのエタノール 3 5nl 溶液に、 5 «パラ ウム炭素 5 6 を加え常温常圧て水素雰囲気下 2 時間かき混ぜる。蝕媒を泸去し、 液を減圧下に瀵綰する。残留 ¾を塩 化メチレン 1 0 Wと N , —ジメチルァセトアミド！ 0 Wの混液に溶か し、氷冷下かき混ぜ がらブロビレンオキサイド 2· 45 * 、 つ でァ セチルクロライド 0. 5 を加える。 室温で 2時間かき混ぜた後滅圧 下に溶媒を留去する。 残留 に飽和食塩水 5 0 を¾ぇ、 酷鷇ヱチルと テトラヒドロフランの混 ( 4 ： 1 )で抽出する。 抽出浚を希 酸、、飽 和食: ^水、重曹水、 飽和食塩水で順次 浄後艇水硫¾マグネシウムで乾 燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 殘留物にへキサン 4 0 ¾：¾えて一夜 冷却放置する。 析出する結晶を泸取しエーテルで洗浄すると ス一 4一 ァセタミ ドメチルー 3—（ 2 ， 2 , 2—ト リ クロロェトキ ^カルボキサ ミ ド）一 2 —ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 7 8— I 8 0 。
元素分析孃： C9fi12Cl3 304 として
C («) H (¾) N (»)
計算値 32. 50 3. 64 12. 63
' 実測値 32. 83 3- 60 1 2. 79
参考例 ス ' シス一 4一ァセタミ ドメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リ クロ口ェトキ シカルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン 3 7 2 «9のテトラヒ ドロフ ラン 3 0 溶液に、活性化亜铅 3. 0 gを加え、 ついで〗モル瀵度のリ ン酸-カリ ゥム水溶液 6 Wを加えて室温で 8時間かき混ぜる。 反応液に テトラヒドロフラン 3 0 Wを加え、 亜^を泸去する。 泸液を弒圧下に濃 縮し残留物に水〗 5"と酢赣ェチル 2 0"を加えて振 混ぜる。 水層を 分取し減圧下に 1 1 "まで瀠縮する。 テ トラヒドロフラ ン 1 1 Wを加え て氷冷下かき混ぜ がら炭酸水素ナト リ ウム 2 8 2^、 ついで 2—（ 2 ーク口ロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一（ Z ) — 2—メ トキシィ ミノ 酢酸クロ リ ド 5 5 9 を加える。 氷冷下 1時間かき.混ぜ 後炭酸 7J素ナ ト リウム 2 gと飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルとテ トラヒ ドロフラ ンの 混液で抽出する。 抽出液は飽和食氇水で洗淨後無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下に溶媒を留去すると残留物は結晶ィヒする。 酷酸ェチルと エーテルの混液を加えて 取するとシス一 4 ーァセタミ ドメチルー 3 — 〔 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メトキシイ ミ
OMH一 ノアセタミ-ド ー 2二ォキソァゼチジン（ ^ン異性体 が無色結晶とし て得られる。 明確 ¾融点を示さず 1 40 - 1 6 5 の範囲で徐々に着色 して分解する。
I R V ¾σπ~ 1： 3 38 0 . 3 25 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0ο Ν 1ί R (d6-DMS0,ppm)： 1.73 ( 3 H , s f COCH3) , 3.6-4.0 ( 1 H , m , C4-H )， 3.90 (3H , s , 0CH3 ) , 4-33 (2S , s , C1CH2) , 5.1 6 ( 1 H , q , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 7.46 ( 1 H , s
参考例 ^
シス一 3—べンジル才キシカ ボキサミ ドー 1 一 ·（ 2 , 4ージメ トキ シペンジル )一 4ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソァゼチジン 1 · 0 g、 ト リフエ-ルホス： 7ィン 7 87 よびフタルイ ミ ド 44 1 ^をテトラ ヒドロフラン 2 Q に溶力 し、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 0 · 47 I Wを加えて室温で〗時間かき混ぜる。 璩圧下に溶媒を留去すると 離物は固化する。 薛酸ェチル 3 を: ¾えて不溶物を^取し、 酷酸ェ チルで洗浄すると ス一 3—^ ^ンジルォキシカルボキサミ ドー 1一（ 2 , 4一ジメ トキシベンジル )一 4一フタルイ ミ ドメチルー 2—ォキソァ ゼチジンが無色結晶として 8 82 得られる。 母液、 液分を合わせて シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するとさらに 28 0 Wの無 色結晶が得られる。 合計収量 1 · 1 6 g C 8 7. 8 ）。
融点 1 82 - 1 8 4 tJ0
元素分析値： C29H27N307 とし'
C (¾) H (¾) N (»)
計算値 65. 1 1 5. 20 7. 85
実測値 65. 05 5. 17 7. 80 参考例 ？.
シス一 3 —べンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル）ー 4一フタルイミ ドメチルー 2—ォキソァゼチジン 1 · 0 5 9 gをヱタノール 8 0 »Τに懸濁し、 抱水ヒドラジン 0. 3 9 *を加え て 3 . 5時間加熱還流する。 冷後析出結晶を泸去し、 泸液を減圧下に濃 綰する。 残留物に塩化メチレン 3 を加えて不溶物を泸去する。 泸液 は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 滅圧下に溶媒を留去し、残 留物を 化メチレン 1 0 と N , N—ジメチルァセトアミ ド 5 "の混液 に溶かし、氷冷下プロビレンォキサイドし 4 "、続いてァセチルクロ ライド 0. 2 8 Wを ¾1える。 室温で 1時間かき混ぜた後反応液に ¾化メ チレン 1 0 * と重曹水 5 を加えて振])混ぜ、 埕化メチレン層を分取 する。 水、 希壌酸、 篛和食塩水で順次洗铮後無水硫酸マグネ ウムで乾 燥する。 滅 £ に溶媒を留去し、残留物を力ラムクロマトグラフィー（ Vリ力ゲル 1 0 0 g ,溶出液：クロロホルムーァセト-ト リ ， ： 1 —3 : 2 )で精製する。 減圧下に溶媒を留去し、残留物に酷酸ェチ と エーテルの混液（ 1 ： 3 )を加えて析出する結晶を泸取するとシス一 4 ーァセタミ ドメチルー 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 1 一（ 2 , 4一..ジメ トキシベンジル）一 2—ォキソァゼチ.ジン力得られる。
融点 〗 9 5 — 1 9 6 t：。
元素分析值： C23H27N306 として
C H ( ） N («)
計算値 62. 57 6. 1 6 9. 52
実測値 62. 20 6. 08 9. 41
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3 —ペンジルォキシカルボキサミ ドー 4一べンズァミ ドメチル ^' 議 ― - I - C 2 ， 4 -ヅメ トキシベンジル ) - 2一—才キソァゼチジン
融点 1 1 2 - 1 1 5 t; e
参考例 O.
シス一 4 ーァセタミ ドメチルー 3 一べンジルオキ^カルボキサミ ドー ， 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル）一 2—ォキソァゼチジン 1 . 1 0 4 gをァセ トニ ト リル 6 5 に懸濁し、 窒素気流下加熱還流し ¾がら、 過硫酸力 リウム 1 · 0 8 1 gとリ ン酸ニ力リ ウム 6 5 3 ^の水溶液 2 5 を ί 5分間で滴下する。 し 5時間加熱還流した後反応液を重曹水で 中拴にし濛圧下に瀆縮する。 残留饬を醉酸ヱチルとテトラヒド フラン の混液（ 1 ： 1 )で抽出し、 抽出液を重曹水、続 て飽和食塩水で 浄 する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後减圧下に溶媒を留去して、残留 に酷酸ェチルを加えて析出する結晶を泸取するとシス一 4ーァセタミ ド メチルー 3一ペンジル才キシ力/ Vボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン力 s 得られる。 議点 2 2 6 - 2 2 8 Τ30
同様にして下記の化合物を合成し 。
シス一 3—^ ^ンジルォキシカルボキサミ ドー 4一べンズァミ ドメチル 一 2—才キ yァゼチジン
融点 2 0 9 - 2 1 1 tJo
参考例 /:
シス一 4一ァセタミ ドメチルー 3 —ペンジルオキ^カルボキサミ ドー 2ーォキソァゼチジン 3 6 4 をエタノール 8 0 Wとメタノール 2 0 *ί の混液に懸濁し、 5 «パラジウム炭素 3 6 4 ^を加え、 常温、 常圧でか き混ぜながら接蝕還元を行をう。 蝕媒を泸去し、 泸液を減圧下に濃縮す る。残留物をテトラヒ ドロフラン ί 2 *^と水1 2 Wの混液に溶かし、 永 冷下かき混ぜ がら炭酸水素ナトリ ウム 3 1 5 ^を加え、続 て 1 一（
ΟΜΡΪ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—メ トキシイ ミ ノ酷酸ク口 リ ド塩酸 ¾ 62 ^を加える。 永冷下 1時間かき混ぜた後反 応液に重曹水と飽和食湟水と齚酸ヱチルーテトラヒ ドロブラ ンの混液（ 2 ： 1 )を加え振])混ぜた後有機層を分取する。 水層は^發ェチルーテ トラヒ ドロブランの混液 ( 2 ： 1 )で 4回抽出する。 有镤層を合わせて 飽和食塩水で洗净後無水硫暖マグネシゥムで乾燥する。 渎圧下に溶媒を 留去すると残留 は結晶化し、 齚羧ェチ ーエーテルの混液（ 1 : 2 ) を加えて泸取するとシス一 4一ァセタミ ドメチルー 3—〔 2—（ 2—ク ロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕 一 2—ォキソァゼチジン（ シン異性体）が無色結晶として得られる。 明 確 ¾融点 ¾示さず 1 0 - 1 65 の範囲て徐々に着色して分解する。 参考例 7で得られえものと I R ， N M Rスぺク ト 等は完全に一 る。
同様にして下記の化合 ¾を合成した。
シス一 4一べンズァミ ドメチルー 3一〔 2一 ( 2一クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァ ゼチジン（：シン異拴体）
本品も明碹 ^を示さず、 1 3 0— ί 5 0での範囲で徐々に着色し て分解する。
I R V ¾Ξση~ 1： 3 42 0 , 3 2 6 0 . 1 7 5 5 , 1 6 60» 元素分析值： C19H19C1N605S として
C («) Z (¾) N ( ）
計算値 47. 65 4. 00 17. 55
実測値 47. 48 3. 86 I 7. 26
参考例 《2
Οϊ.ίΡΙ 《-
、 、 シス一 3—ペンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 5 57 のテトラヒドロフラン 2· 5 ml 溶液に、永冷下かき混ぜ ¾がら水素化ホウ素ナトリウム 1 8 9 ^の水溶 液 1. を加える。 永冷下 8 0分間かき混ぜた後遏剰の水素化ホウ素 ナトリゥムを酷酸で分解し、 減圧下にテトラヒ ドロフランを留去する。 残留 に飽和食壌水を加え、 齚酸ヱチルで抽出する。 飽和食 ¾水で洗浄 後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 弒圧下に溶媒を留去する。残留物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 3 0 g ，溶出液：酷酸ェチルー ァセ卜-トリ； u， 4 ： 1 )で精製すると ス一 3—べンジルォキシ力 ボキサミ ドー 4ーヒドロキ^メチ ー 2ーォキソァゼチジンが無色結晶 として得られる。
融点 1 0 3 - 1 0 4 。
元素分析值： C12H14N204 として
C ( ） H («) N ( ）
計算值 57. 59 5. 64 1 1. 13
実測値 57. 32 5. 41 1 1. 12
参考例 2
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーヒドロキ メチル一 2一ォキソァゼチジン 25 0« のエタノール 5 W溶液に、 5 ¾パラ ウ ム炭素 2 5 0 を¾ぇ、常温、 常圧でかき^ ¾がら接蝕還元を行なう。 触媒を泸去し、 炉液を滅圧下に濱箱して冷却放置すると残留 ¾は結晶化 し、 シス一 3—アミノー 4ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソァゼチジン が 1 0 8^ ( 9 3 ）得られる。
融点 1 05 - 1 0 7 tJ0
元素分析値： C4H8li202 として ί ΟΜΡΙ C (¾) H O) N (.96)
計算疸 41. 37 6. 94 24. 12
実測値 41. 40 6. 84 23. 85
参考例 J"
シス一 3—アミノー 4ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソァゼチジン 5 8^を逡化メチレン 5 "と N , 1ί一ジメチルァセ トアミ ド 1 "の混液に 溶かし、 氷冷下かき混ぜながらトリヱチルアミン 0· 4"、続いて 2— ( 2—クロロアセタミド -4一チアゾリル）一（ Ζ )— 2—メトキ ィ ミノ酷酸ク リ ド ¾酸 49 8 Wを ¾3える。 氷冷下〗時間かき混ぜた後 反応液に水 20 Wを加え、 炭羧水素ナトリウムて ΡΗ 7〜 8に調整する。 滅 ffiTに瀵縮し、残留 ¾を薛酸ヱチルーテトラヒドロブランの混液（ 1 ： I )で抽出する。 抽出液を飽和食 水て 浄後無水硫酸マグネシウム で乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すると残留 ¾は結晶化し、 酷酸ェチル とエーテルの混液（ 1 ： )を加えて泸取するとシス一 3—〔 2—（ 2 一クロ アセタミ ド一斗一チアゾリル）一 （ z )— 2—メ トキシィミノ ァセタミ ド〕一 4一〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ) - ( Z )— 2—メ トキ、ンィミノァセトキシメチル〕一 2—ォキソァゼチ ヅンが節結晶として得られる。
融点 1 57- 1 59 ie
元素分析值： C20H20C12N808S2 として
C( ) H (¾) N ( ）
計算攛 37. 80 3. 17 17- 63
実測值 37. 85 3. 27 17- 22
参考例 .
^ス一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル）一 3—（ 2 , 2 , 2ート リクロ口エトキシカルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチ^ン一 4一カル ボン酸メチルエステ/ のァセトニト リル 2 0 ^溶液に、 遏硫褻力リウム 1. 0 8 gと結晶リ ン酸ニナトリウム 7 1 6^の水溶液 2 0"を加 流下〗 0分間で滴下する。 さらに 3 0分間 ¾α熱還流を続け、 冷後猱圧下 にァセトニトリルを留 する。 残留 ¾を 酸ェチルで抽出し、 5 «重曹 水、 食氇水で 浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 缄圧下に溶 媒を留去 L¾¾¾Iをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 2 0 g ,溶 出液：クロ口ホルム一薛酸ェチル， 1 ： 2 )で精製するとシス一 3—（ 2 , 2 , 2—ト ク ェトキシカルボキサミ F)— 2一ォキソァゼチ ジン一 4一力ルボン漦メチルエステルが無色結晶として得られる。
融点 1 40— 1 4 1 。
元素分折植： c8H9ci3ir2o5 として
C ( ） E ( ） H («)
計算値 30. 07 2. 84 8. 77
実測值 30. 30 2· 82 8. 87 '
参考例ぶ
シス一 3—（ 2 , 2 , 2—トリク ロエトキシカルボキサミ ド ）一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン驗メチルエステル 1. 4 1 gのテト ラヒドロフラン 40 "溶液に、 永冷下かき がら水素化ホウ素ナト リウム 4 i 7 ^の 2 水溶液を加える。 永冷下 3 0分間、 室温で！時 間撩拌後浚圧下にテトラヒドロフランを留去し、残留物を薛酸ェチルに 溶かして食塩水で 2回 ¾淨する。 無水 酸マグネ ウムで乾燥し、 圧 下に濃縮すると残留物は結晶化する。 エーテルを加えて炉取するとシス 一 4ーヒドロキシメチルー 3—（ 2 ， 2 , 2—トリクロロェトキシカル ボキサミ ド）一 2—ォキソァゼチジン力 られる。
^ 融点 — 62 - 1 6 4 30
I R v
Figure imgf000083_0001
1 : 3 4 5 0 , 3 3 0 0 , 1 72 0 , 1 7 0 0ο 参考例
2一チェ-ル酷酸 4 6 8^を乾燥渲化メチレン 7 に溶かし、 壇化チ 才-ル42 4 «yを加えて 2時間; ¾熱還流する。 渎圧下に澄縮し残留 を 乾燥塩化メチレン 5 Wに溶かす。 一方シス一 4ーヒ ドロキシメチルー 3 一 （ 2 , 2 , 2— ト リクロロェトキシカルボキサミ ド） 一 2—ォキソァ ゼチジンの乾燥壇化メチレン 3 溶液に、 ト リェチルァミ ン 4 1 6^ を加え、読いて永冷下かき がら、 さきに調製した 2—チェニル酷 酸クロリ ドの氇化メチレン溶液を滴下する。永冷下 2 0分間、 室温で一 夜攆拌後、 反応液に扉鑀ヱチ を加え、 3 N一塩黢、重曹水、 食氇水で 順次洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 圧下に濃縮した後残 留物をカラムク マ トグラブィ一（ リ力ゲル δ 0 ,溶出液：へキサ ンー酷酸ェチル ， 1 ： t— 2 ： 3 )で精製するとシス一 4一 （ 2—チェ -ルァセトキシメチル )ー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキ カル ボキサミド）一 2—才キソァゼチジン^られる。
N M R CCDCl3>ppm)： 3.92 ( 2 H , s , O6CH2 , 4.71 (2Η , • s , CC13CH2) , 5.1 C 1 Η , d. d， J = 5 , 9 EC ζ， C 3 - Η ) , 6.10 ( 1 H, d, J = 9Hz , 0§ H )0
参考例
シス一 4一 （ 2—チェ二ルァセ トキシメチル）一 3一 （ 2 , 2 , 2— ト リ クロ口ヱトキシカルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン 6 0 0 をテトラヒ ドロフラン 2 と 1 1ί一靡酸アンモニゥム水溶液 5 Wの混 液に溶かし、活性化亜 2. ί 6 sを加えて室温で 5時間かき混ぜる。 セライ トを通して炉過し、 泸液に ¾化メチレンを加えて氣水疏赣マグネ 差換え 'ンゥムで 水する。 圧下に瀵縮し、 残留 ¾をテトラヒ ドロフラン 2 " と水 2 の混液に溶かして、 氷冷下炭酸水素ナト リ ウム 8 5 0 ^を加え る。 続 て 2 - ( 2—クロロアセタミド - 4一チアゾリル） - ( Ζ )— 2—メトキシィミノ酷酸クロ U ド塩羧塩 72 0 ^を加えて 1 5分間永冷 下で激しくかき混ぜる。 さらに室温で 1時間攙拌後減圧下に溶媒を留去 し、残留 に水を加えて生じた結晶を泸取する。 水、重曹水、 エーテル、 へキサンで順次洗淨するとシス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一 （ 2—チェ -ルァセ トキシメチル）一 2—ォキソァゼチジン（ シン異性体）カ得ら れる。.
融点 2 0 1 -2ひ 4tJ (分薛）。
I R y IJicffl-1： 32 & 0 , 1 76 0 ， .1 6 6 0。 NMR (d6-D S0, ppm)： 3.86 (3 H , s , 0CH3) ， 3.90 ( 2H, s , 0?CH2) .4.32 (2Η, s , C1CH2) , 7.48 ( t H , s , f )0 参考例
1一メチ 一 〗 H—テトラゾール一 5—ィルメル力ブタン 3 1 4 ^の 乾燥 !Γ , Ν ジメチルホルムアミ ド 2 "溶液に、永冷下水素化ナト リウ ム 6 5 Wを加える。 氷冷下！ 0分間、つ で室温で 1 0分間かき混ぜた 後、 シス 3—（ 2 , 2 ， 2—ト リクロロェトキシカ ボキサミ ド )一 4—ヨ^-ドメチルー 2—ォキソァゼチジン 72 4 ^ΟΗ , Ν—ジメチル ホルムァミド 3 W溶液を加えて室温で 2日間かき混ぜる。 反応液を酢酸 ェチルに溶かして 5回水洗し、 さらに食渲水で洗浄後無水硫酸マグネ、ン ゥムで乾燥する。 婊 Ε に湲縮し、 残留 をカラムクロマトグラフィー ( 6 0 g ，溶出液：へキサン一齚酸ェチル ， 1 ： 2— 1 ： 4 ：)で精製す ると^スー 4一- ( 1 ーメチルー j H—テトラゾールー 5ーィルチオメチ 簦換 ( 。 > 。 l ル）一 3—（ 2 ， 2 , 2—ト リクロロェ ϊ キ カルボキサミ ド）一 2— ォキソァゼチジンが結晶として 6 1 Oa?得られる（ 8 6. 8 )。
融点 6 7 - 6 9 。
I R V CT一 1 = 3 3 0 0 ， 1 7 4 0。 .
参考例 0.
メチルメル力.ブタンの 4 N—テトラヒドロフラン溶液 1 · 4 9 *をテ トラヒ ドロフラン 1 0 »に加え、 永冷下 n—ブチルリチウムの 1 , 6 N 一へキサン溶液， . 3 7* ^を滴下する。 窒素雰囲気下 1 0分間永冷下に 攪拌する。 ついで一.4 5 に冷却し、 シス一 3— （ 2 , 2 , 2—トリク ロロエトキ^カルボキサミ ド)一 4ーョ一ドメチルー 2 — ^キソァゼチ ジン 8 0 0 ^のテトラヒドロブラン 5 W溶液を滴下する。 徐々に畀温し、 最終的に一 2 0〜- 3 0 3の温度範囲で 4時間かき混ぜる。 反応液を酷 酸ェチルに溶かし、 ¾化アン -ゥム飽和水溶液を加えてかき混ぜる。
有機層を盒 水で洗净し、 無水硫馥マグネシウムで乾燥後璩圧下に瀵縮 · する。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 0 0 S，溶出
液：へキサン一 酸ェチル， 2 ： 1— 1 ： 1 )で精製するとシス一 4一 メチルチオメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—トリクロロェトキシカルボキサ ミ ド）一 2 —ォキソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 1 1 4一 1 1 5 。
I R V 一1 ： 3 35 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 5。
参考例 /
ス一 4一 （ 1 ーメチルー 1 E—テトラゾールー 5ーィルチオメチル )ー 3 — （ 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボキサミ ド )一 2—ォ キソァゼチジン 6 7 4 をテトラヒ ドロフラン 1 0 に溶かし、 1 - 酢酸アンモ-ゥム水溶液 2 Wを： ¾える。 つぎに活控化亜^〗 Sを加えて
( C PI 、 室温で 3時間かき混ぜる。 反応液を炉過し、 泸液に塩化メチレンを加え、 無水硫該マグネシウムで脱水する。 浚^ に瀵,缩し、残留物をテトラヒ ドロフラ ン 3 と水 3 の混液に溶かし、 氷冷下炭酸水素ナトリウム 1 • 0 2 gを加える。 続 て 2— （ 2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリ ル）一（ Z ) — 2—メトキシィミノ醉酸ク口リ ド ¾酸 8 6 3 ^を加え て水冷下で， 5分間、 室温で 1時間かき混ぜる。渎圧下に溶謀を留去し、 残留物に水を加えて析出する結晶を泸取する。 水、重曹水、 エーテル、 へキサンで順次驗すると^ス- 3 -〔 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）二 2 —メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一（ 1 ーメチ ルー 1 H—テトラゾールー 5ーィルチオメチル ) - 2ーォキソァゼチジ ン （ ン異性体）が結晶として得られる。
\ 9 5 - 1 9 8 ¾ (分解）。
I R V
Figure imgf000086_0001
1 : 3 2 7 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0。
同様にして下 IBの化^ 5を合成した。
シス一 3—〔 2 ( 2一クロロアセタミドー 4一チアゾリル)一 2— メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4ーメチルチオメチルー 2 —ォキ yァゼ チジン（ シン異性体）
融点 ！ 7 2 - 1 7 6 （分解）。
参考例 2
シス一 3—ペンジル才キ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル )一 4一メタンスルホ- ォキシメチルー 2一 キソァゼチ ジン 1 . 0 gのメチ/ Vェチルケトン 5 0 懸濁液に、 ヨウ化ナトリウム 1 . 8 8 gを加えて 9 0 で 6時間 ¾熱¾拌する。 圧下に溶媒を留去 し残留 ¾に薪酸ェチル 1 5 と水 1 0 を加えて振]?混ぜる。 ¾駿 ェチル層を分取し水洗後無水硫漦ナト リウムで乾燥する。 滾圧下に溶媒
' え ϊ . 画 を留去し、 固化した残留物をへキサンと 酸ェチルの混液（ 〗 ： Γ) 5 0 "から再結晶するとシス一 3—ペンジ-ルォキシカルボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4一ジメ トキシペンジル )一 4ーョ—ドメチルー 2一才キソァゼ チジンが無色針状晶として 8 5 0^ ( 8 0 ）得られる。
融点 1 6 5— 1 6 6 。
元素分析値： C21H23I 205 として
C (¾) H («) N ）
計算值 9- 43 4. 54 5. 49
実測値 49. 55 4. 56 5. 67
参考例 2
^ス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー ί 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル )一 4ーョードメチルー 2—才キソァゼチジン 3. 2 9 gの へキサメチルホスホリ ック ト リアミ ド 1 0 W溶液に、 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム 1. 62 sを加えて'、 窒素雰囲気下 S 0〜〗 0 0 で 5時 間かき混ぜる。 反応液をエーテル 2 5 0 "に：¾ぇ、 2 の水で 6回、 食塩水で 1回 ¾浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後威圧下に ¾縮 する。 固化した残留物にエーテルとへキサン！:加えて泸過するとシス一
3—べンジル才キシカルボキサ ドー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキダベンジ ル）一 4一メチ 一 2一ォキソァゼチジンが 2 · 1 5 g ( 8 6. 1 %) 得られる。 ：
融点 1 3 0 - 1 3 2 。
元素分析値： C2lH24N205 として
C H (¾) )
計算値 65. 61 6. 29 7. 29
実測値 65. 23 6. 49 7. 53
OMFI
差換え
一 参考例 ¼ t
2 , 4—ジメ トキシぺンジルァミ ン ¾¾氇5. 1 0 gを炭酸力 リウム 水溶液に加え、 生成する油分をベンゼン 1 1 0"で抽出する。 水洗し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥後 P—クロ口べンズアルデヒ ド 3..5 0 gを 加え、 水分分蠤器をつけて〗時間加熱還流する。 溶媒を留去すると残留
¾は結晶化する。 壌化メチレン 6 8 "に溶かし、 一 5〜一 1 0 υでかき 混ぜ がら、 トリエチルァミ ン 3 · 8 */の塩化メチレン 2 0"溶液を加 え、続いてフタルイミド酷酸クロリ ド 6 · 1 52の¾化メチレン 2 5" 溶液を滴下する。 2.0分後再びトリェチルァ ミン し 9 Wの氇化メチレ ン 1 溶液とフタルイミ ド醉酸クロリド 3. ! gの渲化メチレン 1 3 W溶液を順次加えて、 冷却下 7時間かき混ぜる。 反応液を一夜冷却放置 した後、 水、重曹水、 5 塩酸、 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥後漓圧下に溶媒を留去する。 残留钕をカラムクロマ トグラフィー（ リカゲル 6 0 g，溶出液：クロ口ホルム一メタノール ， 2 0 : 1 )で精 製するとシス一 4一 （ 4一クロ口フエ-ル ) 一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ シベンジル）一 3—フタルイ ミ ドー 2—ォキソァゼチジンが無色結晶と して 9. 4 g ( 8 4 得られる。 アセ ト ン-へキサンから再結晶する と無色プリズム晶と ¾る。 敲 1 7 8— 1 8 0 。
元素分析值： C26H21Clli205 として
C (^) H (¾) N (¾)
計算值 65. 46 4. 44 5. 87
実測值 65. 42 4. 42 5. 90
参考例 .
シス^" 4一 ( 4 クロ口フエ■=·ル )一 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシぺン ジル）一- 3—フタルイ ミ ドー 2 -ォキソァゼチジン 48の 化メチレン 換え 5.0 "溶液に、 メチルヒ ドラジン 0 · 8 9 "を加え、 3 5〜4 0むで 1
7時間かき混ぜる。 泸過し、 泸液を 圧下に滠縮する。 残留物に酢駿ェ チルを加え、 不溶物を泸去して泸液（約 1 0 を水 3 と〗 0 壇酸 1 0«fの混液で抽出する。 重曹水で中和し、 氇化メチレンで 2回抽 出して飽和食 水で洗浄する。 無水硫靉ナト リウムで乾燥し減圧下に溶 媒を留去する。 残留 （ 2 · 6 g )を湟化メチレン 3 0 に溶かし、 永 冷下かき混ぜながらブロビレンォキサイド 5 · 5"を加え、続 てカル ボベンゾキシクロライド 2. 3 gを滴下する。 室温で 2時間かき混ぜた 後滅圧下に溶媒を留.去し、残留饬にへキサンを加えて生成する結晶を庐 取する。 イソブ口ビルエーテルで 淨すると^スー 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 4一 （ 4一クロ フヱ- )一 1 一 （ 2 , 4—ジメ ト キ ペンジル）一 2—ォキソァゼチジンが 3. 3 1 g ( 8 1 ^ )得られ る
Figure imgf000089_0001
N M R (CDCl3,ppm)： 3.59 , 3.77(2 x3H , 2xs , 2 x OCH3) , 4.70 ( 1 H , d f J = 5Hz , C -H ) , 5.20 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3~H) , 5.82 ( 1 H , d , J = 9Hz , NH )0
参考例 .
^スー 3一^：ンジル; ί·キシカ ボキサミ ドー 1- 2 ， 4 ージメ トキシ ベンジル )一 4ーメチルー 2—ォキソァゼチジン 2 · 1 5 gのァセ ト- トリル 1 5 0 溶液を 9 0〜 1 0 0 に加温し、逼硫鷇力リウム 2. 4 2 gとリン酸ニ力リウム 1 · 4 6 gの水溶液 7 5 Wを滴下する。 同温度 で 1. 5時間加熟還'流し、 ¾圧下にァセ ト-ト リルを留去しそ残留物に 酢酸ェチルと水を加えて振 ^る。 醉酸ェチ〃層を食 ¾水で洗浄して 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 滅 ETに溶謀を留去し、 残留物を力 差換え \VIPO ラムクロマ トグラフィー（ シリカゲル 2 0 0 s ,溶出液：へキサン-酢 酸ェチル， 1 ： 2 )で精製すると^スー 3—べンジル才キシカルボキサ ミ ド一 4ーメチルー 2一才キソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 1 6 8 - 1 6 9 Πο ,
元素分析値： σ12Η14Ν203 として
C (¾) H ί96 Ν (¾)
計算値 61. 53 6. 02 1 1- 96
実測值 61. 36 6. 05 1 1. 65
同様にして下記 Ο化合 を合或した。
シス一 3—べンジル才キ カルボキサミ ドー 4一 ( 4一ク 口フエ = ル)一 2—ォキソァゼチジン
I ： 3 3 1 0 , 3 2 2 5 , 1 7 72 , 1 72 2 .
Figure imgf000090_0001
KMR (d6-DMS0f ppm)： 4.85 ( 2 H , s , CH2) , 7.74 ( 1Η, d , J = 9 fl ζ , OSNH ) f 8.55 ( 1 Η , b r. s , Νχ-Η ) , 6.90
〜？：50 (9fi .芳香族ブ トン）。
参考例
シ - 3—べンジ 才キ カルボキサミ ドー 4ーメチル一 2一ォキソ ァゼチジン 2 1 0^のエタノール！ 0·感濁液に、 5 パラジウム炭素 2 1 を加えて水素雰囲気下 1時間かき混ぜる。 庐過して庐液を濩縮 すると残留物は結晶化する。 （g [点 1 1 1一 1 1 2わ）。 水 1 "とテト ラヒ ドロフラ ン 1 を加え、 氷冷下炭酸水素ナト リウム 3 8 2 ^を加え、 はげしくかき S ^ がら 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一チアゾリル )— ( Z )—2—メトキシィ ミノ 酸クロリド 4 5 3 ^を加える。 永冷 下 1 5分間、 室温で〗時間攬掙後、 渎圧下に澄縮し残留物に水： 不溶物を泸取する。 水、 重曹水、 エーテ 、 へキサンで 淨するとシス 一 3—〔 2 — （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ シイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメチル - 2 一才キソァゼチジン （ シン異 ¾ 体）が結晶として 27 6 ^ ( 84^ )得られる。
融点 2 1 2 — 2 1 5 3 (分蘚）。
I R V ξ αη一1 ： 3 2 6 0 , 1 7 4 5 , 1 6 7 00 - N M R (d6-DMSO,ppm)： t.1 6 (3H , d f J = 6Hz f C - CH3) , 3.90 ( 3 H， s , 0CH3) , 4.36 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.1 5 ( l H , d. d ,-J = 5 , 9Hz , C3-H) , 7.40 ( .1 H , s , IT )。 同様にして下記の化合^を合成した。
ス一 3 -〔 2一 ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル )一 2一 メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 4一クロ口フエ-ル）—2—ォキ ソァゼチジン（ ン異姓体）
I R V
Figure imgf000091_0001
1： 3 2 5 0 , 1 74 0 , 1 6 5 2β
N R (d6-DMS0,ppm)： 3.66 ( 3 H , s， 0CH3 ， 4.30 ( 2H, s , C1CH2) f 4-96 ( t H t d , J = 5Hz f C4-fi ) , 5.39 ( 1Hf d. d , J = 5 , 9Hz ) , 5.82 C 1 H f s , J , 9.24 ( ί H， d, J==9Hz , C3-NH )0
参考例
シス， 3 ^ペンジル才キシカルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル 1 . 4 gのメタノー 1 4*溶液に、 炭 酸カ リ ウム 0. 3 gの水溶液 9 *を永冷下 下する。—室 gで 1時間かき ^た後メタノールを留去し、 残留水溶液を^羧ェチルで洗浄した後希 塩酸で中和する。 酸ェチルで抽出し、 食 ¾水で ¾净後^水硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 減 ETに溶媒を留去すると残留 ¾は結晶化する。 酷酸 ェチルを加えて炉取すると ^スー 3 —べ ジルォキ カルボキサミドー 2ーォキソァゼチジン一 4一力ルボン該：^ 1 . 1 g ( 8 4. 6 % )得ら れる。 ァセト-トリルかち再結晶すると齄点〗 5 6 — 1 5 7 を示す。 元素分析値： C12H12 205 として
C («) H ( ） N ( ）
計算值 54. 54 4. 57 0. 60
実測値 54. 55 4. 45 1 0. 77
参考例
シス一 3—べン ル キ カルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4—力ルボン酸 1 · 3 2 gの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、 ジシクロ へキシルカルボジィミド 4 gを加え、 1 0分後に 4 0 «ジメチルァミン 水溶液 0. 5 を ¾Pえて室温で 2時間かき混ぜる。不溶物を泸去し、 Ψ 液を减 に瀵縮して残留物に醉酸ェチルと重曹水を加えて振 ^る。 酢酸ェチル層を分取し食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減 EETに溶媒を留去する。 残留物を力ラムクロマトグラフィー（ 、ンリカゲ .ル）で精製すると ス一 3—^ Cンジルォキシカルボキサミ ドー 4一（ N
, N—ジメチ カルバモイル）一 2 —ォキソァゼチジンが結晶として得 りれる。
I R V 5¾θ1αΒ_1： 3 2 8 0 , 1 7 8 5 ， 1 7 7 0 ， 1 7 3 0 ,
Figure imgf000092_0001
N M R (d6-DMS0 ,ppm )： 77 , 2.80 (2 x3H , 2 s , 2x CH¾ ) , 4.53 ( 1 H , d , J = 5Hz , C -H) , 5.36 ( 1 H, d. d， J = 5， 9 Hz , C3 - H )0
参考例 70.
^ス一 3—べンジル才キ^カルボキサミ ドー 4一（ N ， N—ジメチル l 力ルバモイル）一 2—才キソァゼチジン g のメタノール 1 溶 液に、 5 パラジウム炭素 2 9 1 ^を加 λ常温常圧で接触還元を行るう。 2時間後^過し、 泸液を濩縮するとシス— 3—アミノ ー 4一 （ Ν , Ν— ジメチルカルバモイル）一 2—才キソァゼチジンが無色結晶として 1 1 «9 ( 9 0 ¾ )得られる。 本品を参考例 J と同様にして 2 —（ 2—ク uロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2 -メ トキシィ ミノ齚漦 よ]?調製したクロリ ドと反応させるとシス— 3—〔 2—（ 2—クロロア セタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ イ ミノアセタミ ド〕 - 4一 ( N , N—ジメチ カルバモイル）一 2一ォキソァゼチジンが結晶とし て得られる。
融点 1 6 0 - 1 6 5 。
I R ¾¾ό1απ~ 1： 3 2 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 4 0β
参考例
シス一 3—ァミノー 2 —才キソァゼチジン一 4一カルボン メチルェ - ステル 2 8 8^、 テトラヒ ドロフラン 1 0 " よび 1 Ν—炭馥水素ナト リウム 5 "の混液を氷冷下かきまぜて き、 とれに 2—チェ-ル酷酸ク ロリ ド 0. 3 2 のテトヲヒ ドロフラン ·1 0 溶液を滴下する。 1 0分 間かきまぜた後、 醉酸ェチル 1 0 0"と飽和食 ¾水 2 0 "を加えてかき ' まぜつ で有撐層を分取する。 水層を齚黢ェチル 3 で抽出し、有機 層をあわせる。 有機層を飽和食氇水（ 2 0 ^x 3 )で ¾净、 乾燥後減圧 下に瀆鑌する。 残留 に齚酸ェチル：へキサン- 1 ： 2の溶液 4 Wを加 え、生成する結晶を泸取し乾操するとシス一 3—（ 2—チヱ-ルァセタ ミ ド ) =■ 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 4 3 0 ^ ( 8 0 ^' )が得られる。 融点 1 3 3— 1 3 6 。
元素分析值： C11H12N204S として 差換え ―—. /*一、 _ , 、
c (¾) H (¾) , Ν
計箕攛 49. 43 4. 15 1 0. 48
実測値 49. 00 4. 37 1 0. 20
参考例 7
シス一 3一アミノー 2— キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルェ ステル 2 8 8 ^、 プロピレンォキサイ ド 4 よび Ν， Ν—ジメチルァ セトアミド 3 "の混液を氷冷下かきまぜておき、 これに 1 Η—テトラゾ 一ルー 1一ィル酷酸クロリ ド 4 0 0 ^を滴下しついで 3 0分間かきまぜ る。 ェチルエーテル 5 を加え一 3 0 に冷却下かきまぜた後、上層 をデカ ントして取]?除く。 下層につ てこの湊 を 2回繰])返す。下層 にァセ トン 1 0 を¾1ぇ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 4 0 g , 3 X 1 Oca)でァセトン：渲化メチレン- 1 ： 1で展開精製つ で 乾燥すると、 ス二 3—（ 1 H—テトラゾールー t ーィルァセタミ ド） 一 2，ォキソァゼチジン一 4—カルボン酸メチルエステ 4 0 3 （ 8 4 «)が得られる。
m^m '· C8H10N604 - 2X3 CH3C0CH3 として
C (¾) H ) N (^)
_ 計箏值 1. 00 4. 82 28. 63
実測值 4 ί. ί 6 5. 08 28. 65
参考例 73.
ナリジキン酸 6 9 6. 了^と 化メチレン ί を室温下にかきまぜ て き、 これに埴化チ才ニル 2 Wを添如し〗時間かきまぜる。 反応液を 圧下に乾固し、残留物を Ν， H—ジメチルァセトアミド 5"に溶解す る。 iに ス一 3—アミノー 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メ チルエステル 2 8 8 、 プロピレンォキサイ ド よび N , IT—ジメ チルァセ トアミ ド 3 の混合物を氷冷下^:か ΐまぜ'て き、 これに上で 得た Ν , Ν -ジメチルァセ トアミ ド溶液 5 Wを添加しついで室温下に 2 時間かきまぜる。 不溶 ¾を吸引庐過して除き、 泸液を酢漦ェチル 1 0 0 と水 2 0 と振]?まぜる。 有撐層を飽和食 ¾水 5 0 *^ x 3で洗浄乾 燥後威圧下に乾固し、 残留 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製すると、 ^スー 3 —（ 1 ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロー 7—メチ 一 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3 —ィ 一カルボ-ルァミノ ） 一 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン メチルエステル 得られる。 齄点 2 2 3 — 2 2 4む。 、
. I R V ^cin - 1： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 6 5 , 1 7 4 5ο 参考例 7 '
シス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルェ ステ〃 2 8 8 ^の 1ί， Ν—ジメチルァセ トアミ ド 2 "溶液を氷冷下かき まぜて き、 とれにマンデル酸炭酸無水物 5 3 4^を添加ついで室温下 に 3 0分間かきまぜる。 この反応液を氷冷下かきまぜておき、 とれにク 口ル酷黢クロリ ドし 0 5 Wを滴下しついで室温下に 3時間かきまぜる。 反応液を 赣ェチル 1 0 よび ί Ν— ¾酸 2 0"とふ])まぜた後有 機層を分取する。 有機層を飽和食 ¾水 3 0^x 3. 1 Ν -炭酸水素ナト リウム 2 0 つ で篛和食氇水 3 0 W X 3で ¾净乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 残留物をシ "力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する とシス一 3 （ 2—ク ロア チル才キ ー 2一フエ-ルァセタミ ド) 2 —才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル力∑得られる。
I R V J¾cffl~ 1： 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 9 5 , 1 5 3 0 , 1 2 2 0 ， 1 1 6 0 , 7 4 0 ， 7 0 0β
参考例 7 S. ^スー 3—アミノー 2ーォキソァゼチ,ジン一 4一^ルボン鼓メチルェ ステル 2 8 8 *9、 テトラヒ ドロフラン ί 、 氷 2 よび 1 N—炭酸水 素ナト リウム 1 5 の混液を氷？^^きまぜておき、 これに！ 一なースル ホフエ-ル齚諉クロリ ド 4 6 9 を滴下し永冷下に 1 0分間かきまぜた - 後室温下に ί時間かきまぜる。 湞圧下に濱縮し、残留分を水 5 Wに溶薛 し、 ァンバーラィ ト X A D— Iついでセフアデックス L H— 2 0カラム クロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—（ D— 2 ースルホー 2—フエ-ルァセタミ ド )一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエ テ ' ナト リゥム が得られる。
元素分析值： C1 3H13N2lia07S - 3X2 H20 として
C ( ） H ( ¾ ) N
計算値 3 9. 9 0 4. 1 2 7. 1 6
実測值 3 9. 7 8 4 i 4 8 7. 2 9
参考例 7
フエ-ルマロン該乇ノベンジ エステ 2 · 7 gとチォニルクロリ ド 5 を室温下 1 6時間かきまぜた後 圧下に溴縮し、残留物に ¾化メチ レンを加え全量 1 0 の溶液にする。 別に^スー 3—アミノー 2—ォキ yァゼチジン一 4一力ルボン錢メチルエステル 2 8 8 W、 ト リエチルァ ミ ン 0 . 4 2 よび ¾化メチレン 〗 の混液を氷冷下にかきまぜて おき、 これに上で得た ¾化メチレン溶液の 3 Wを滴下しついで、 3時間か きまぜる。 湞圧下に溶媒を留去し、残留物に醉酸ェチル 2 0 0 Wと水 3 を加えふ])まぜ 後有機層を分取する。 有機層を飽和食 ¾水 3 Ο πΙ 3 , 1 Ν一 ¾褻 2 0 つ で館和食 水 2 0 W X 2で洗净乾燥後 ^圧 下に溶媒を留去する。 残留 を リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に て齚酸ェチル： 化メチレン = 1 ： 1で展開し精製するとシス - 3—（ " 2一べンジルォキシカルボ-ルー 2 —フエ-ルァセタ ミ ド )一 2 —ォキ ソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルェ-ステル：^得られる。
I R V |¾cm" 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 9 0 , 1 5 3 0 , 1 2 7 0 , 1 2 0 , 1 1 6 0β
参考例 77.
シス一 3—ペンジルォキシカルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 4 0 0 から、 参考例 Jと同様にして調 製した 3—ァミノ体をテトラヒ ドロフラン 1 5» ^に溶かし、 シアン齚酸 1 2 0 を加えて氷冷下かき混ぜる。 ついでジシクロへキ ルカルボジ イミ ド 2 9 を ¾Pえて室温で 2時間かき混ぜる。 反応液を泸過し泸液 を濃縮する。残留物に酔酸ェチル 3 0»を加え再び泸過して泸液を濃縮 する。 残留物を力ラムクロマ トグラフィー （ シリカゲル， 2 0 g ,溶出 液：齚酸ェチル）で精製するとシス一 3—（ 2 —シァノアセタミド）一 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。
I R V |¾cin~ェ ： 3 3 0 0 , 2 2 5 0 , 1 7 5 8 , 1 6 8 0。 N M R (d6 - DMSO, ppm) ： 3.60 ( 2 H , s , CH2) , 3.67 ( 3 Η , s , CH3) , 4-39 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C ~H ) , 5.28 ( 1 Η , . 、 d. d , J 6 , 9Hz , C3 - Η)。
参考例 7<?：
シス一 3 —〔2 — （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） - 2— メ トキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸 メチルエステル（ シン異性体） 8 0 8 Wのメタノール 4 0 W懸濁液に、 炭酸力リウム 5 5 2 の水溶液 1 2 を氷冷下滴下する。 室温で 1時間 かき混ぜた後、 反応液に〗 Ν—壎酸 を加え、ついでメタノールを留 去する。 残留水溶液を齚酸ェチルで 浄した後希氇酸で ΡΗ 2にし、 薛酸 ェチルーテトラヒ ドロフランの混液（ 1 ： ）で抽出する。 抽出液を飽 和食塩水で洗淨後無水硫酸マグネシゥム 乾燥する。 渎圧下に溶媒を留 去する。 残留 を塩化メチレン 4 0 "とテトラヒ ドロフラン 1 の混 "液に懸濁する。 室温でかき '混ぜながらビリ ジン 1 · 0 Wを加え、続 て ρ—二ト口ベンジルク口口ホルメート 8 6 4 の ヒメチレン溶液 4 を 3 0分間で滴下する。 室温で 3 0分間かき混ぜた後、 反応液を水、希 氇馥、水、 重曹水、 食 水で順次洗浄する。 無水硫謖マグネシウムで乾 燥後滹圧下に溶媒を留去する。 残留物を力ラムクロマトグラフィー（ リカゲル 1 0 0 g ,溶出液：齚馥ェチル )で精製するとシス- 3—〔 2 一（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一2 -メ トキ^イミノア セタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 p—エトロべンジ ルエステル（ シン異性侔）が結晶として得られる。
融点 2 3 ί - 2 3 6 （分解）。
I R |¾απ~ 1： 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000098_0001
N M R Cd6-DMS0, ppm)： 3.83 ( 3H , ， NOCH3) , 4.33 ( 2 Η， s ， C1CH2 ) f 4.58 ( 1 H , d , J = 6Ez , C4-H) ,
5.25 ( 2 H , s , 0CE2Ar> , 5.48 ( t H , d. d , J = 6 , 9Hz ,
， ¾ g
C3 -H ) , 7.31 ( 1 H , s , ) , 7.66 (2H , d f J = 9Hz , ArH) , 8.1 7 C2H , d , J = 9Hz , ArH) f 8.77 ( 1 H , br. s , N χ-Η ) ， 9.56 C 1 H , d , J = 9Hz , C 3-NH ) ， 1 2.87 ( 1 Η , ¾ Γ. a , ..ClCH2C0NH)o. 実施例 / '
シス一 3 —〔 2 — （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボー
OMPI メチルエステル（ ン異 体） 2 0 1 . 3 ^の 1ί， N—ジメチルホルム アミ ド 3. 5 溶液に、 ビリ ジン一無水硫酸コ ンプレックス 1 5 9 · 2^を加えて室温で 5日間かきまぜる。 ビリジン-無水碇¾コンブレツ クス 8 0^を追加しさらに 2日間'かきまぜる。 エーテル 5 を加える と不溶物は固化する。 上澄みのエーテル層をすて新たにエーテルを加え て不溶物を洗浄する。 再びエーテル層をすて、 不溶の固形物は水 5 に 溶かす。 泸過して 液をダウエックス （ Dowex ) 5 0 W Nsi型樹脂に 通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーヲィト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一て精製した後凍結乾燥すると、 スー 3—〔 2— （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一2—メ ト キシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2一 キソァゼチ ジン一 1 ースルホン酸ナトリウム （ シン具性体）が得られる。
I R V cni— x : 3 4 0 0 , 3 2 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 3 5 ,
Figure imgf000099_0001
N M R (d6-D S0,ppm)： 3.6 ( s ,-^00C¾^ , 3.84 ( s f
=N-0CE3) , 4.29 ( s , CI - CH2 -) , 4.45 ( d , J=6Hz ,
C -H ) , 5.38 (d. d , J = 6 , 8Hz , C3-H ) , 7.23 ( s ,
¾H) , 9. 1 (d , J = 8Hz ,NH n )。
実施例《2
シス一 3—〔 2 — （ 2—クロロアセタミ ドー 4一.チアゾリル )一 2 — メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシ ルボ二ルー 2 ーォキソァ ゼチジン一 1 ースルホン漦ナトリウム （ シン異性体） 8 5 ^の水溶液 2
に、 氷冷下かきまぜながらモノメチルジチォカルバミン馥ナト リウム 2 3. 8 5 ^を加える。 室温で 4 0分間かきまぜた後モノメチルジチ才 カルバミン酸ナトリウム 7 »^を追加する。 さらに 3 0分間かきま'
OMPI
D VTPO一 ' 反応液を泸過し、 泸液をエーテルで法浄 る。 水層をアンバーライト X
A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精 した後凍結乾燥すると、 'ンス 一 3丄 〔 2 —（ 2—アミノ ー 4一チアゾリル）一 2—メトキシイ ミノア セタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2ーォキソァゼチジン一 1 ース ルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R K?£cm~ χ : 3 3 5 0 , 1 7 75 , 1 05 5ο
NMR (d6-D S0,ppm)： 3.61 C s , -C00CH3) , 3.81 (s ,
=N-0CH3 ) , 4.45 (d , J = 6Hz , C4-H) , 5.35 (d. d ,
' S -H
J = 6 , 8 H z , C 3 -H ) , 6.56 ( s , J^1 ) , 1 a , - NH2 ) , 9.33 Cd , J = 8Hz ,NH¾ )0
実施例 2
シス一 4ーァセ トキ メチルー 3—〔2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル )一 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン （ シン異性佯） 4 1 8 WON ， Nージメチルホルムァミ ド 3 溶 液に、 ビリ ジン一無水硫酸コンブレックス 3 1 8^を加えて室温で 2 4 時間かきまぜる。 ビリジシ-無水硫豉コンブレックス 1 5 9. を追加し て 4 8時間かきまぜ、 さらに ί 59 Wを追; ¾して 7.0時間かきまぜる。 反応液にエーテルを加えると不溶物は固化す 。 エー^ルを捨て、新た にエーテ を加えて不溶 を洗狰し泸過する。 得られた結晶は水 5 に 溶かし、 ^過して泸液をダウエックス 5 0 ¥ H a型樹脂に通す。 溶出液 を康結乾燥したものを水 5"に溶かし、 アンバーライ ト — Iカラ ムクロマ トグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 4一ァセ ト キシメチルー 3—〔 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ ^イ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン— 1 ースルホン酸ナ ト リ ウム （ シン具性侔）が得られる。 1 I R v KBrcm - 1 : 3 4 0 0 . 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 , 1 .0 4 5 o
N R (d6-D SO,ppm)： 1.95 ( s , -OCOCH3 ) , 3.83 ( s , =N-OCH3 )， 3.8〜4.4 (m , C 4,— Hと一 CH20C0) ， 4.3 ( s , C1CH2-) , 5.1 5 (d. d , J=4.5 , 8Hz , C3-H ) , 7.3 (s ,
SXH) , 9.3(d, J = 8HZ ,NH^ )0
実施例
スー 4 ーァセ トキ^メチルー 3 —〔 2 — （ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一' 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （シン異性体） 1 5 0 ^の水溶液 4
"に、 氷冷下かきまぜるがらモノメチルジチォカルバミン酸ナトリ ゥム
4 1 ^を加える。 室温で 3 0分間かきまぜ 後、 モノメチルジチ才カル バミン酸ナトリ ウム 1 0 ^を追加する。 さらに 3 0分間かきまぜた後、 反応液を炉過し、 泸液をエーテルで ¾净する。 水層をアンバーライ ト X '' A D— Iカラムクロマトグラフィーで精製した後凍结乾燥すると、 、シス 一 4ーァセ トキシメチルー 3 — 〔 2 —（ 2 —アミノー 4一チアゾリル） 一 2 —メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 2 —ォキソァゼチジン一 1 ースル ホン酸ナトリウム （ ン異性体）が得られる。
I R V cm - 1： 3 4 2 5 , 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 .
1 0 5 0。
N M R (d6-DMS0,ppm)： 1.94 ( s , - 0C0CH'3) , 3.78 ( s ，
=N-0CE3) , 3.9~4.4 (m , C 4ー^とー(^20〇0) , 5.1 5 ( d. d„
J = 4.5 f 8Hz , C3-H ) , 6.66 ( s , X ) , 7.1 ( b r . s ,
-NH2 ), 9.2 (d , )。
Figure imgf000101_0001
実施例 ス一 3 一べンジル才キシカルボキサ ド一 4一 ( 1 ーメチルー 5一 テトラゾリルチオメチル） - 2一ォキソァゼチジン 1 5 0 の N , Ν一 ジメチルホルムァミ ド 2 W溶液に、 ピリジン一無水硫酸コ ンブレックス 1 3 7^を加えて室温で 2 4時間かきまぜる。 ビリ ジン-無 zR硫酸コン プレックス 7 0 を追加し、 さらに 2時間かきまぜる。 反応液にエーテ ルを加えると不溶物は固化する。 エーテルを捨て、新たにエーテルを加 えて不溶物を 狰し 過する。 得られた結晶は水 1 5 Wに溶かし、 泸過 して^液をダウエックス 5 O W N a型街脂に通す。 溶出液を凍結乾燥し たものを水 5 に溶かし、 ァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグ ラフィ一で镥製した後凍結乾燥すると、 'ンス一 3—べンジルォキシカル ボキサミ ドー 4一 （ 1 ーメチルー 5—テトラゾリルチオメチル）一 2— ォキソァゼ ジン一 1 ース Vホン豫ナトリウムが得られる。
I R V | cin~ 1： 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 6 9 0 , 1 0 5 5ο N M R (d6-DMSOf ppm)： 3.87" ( s , -NCH3 ) , 3.8〜4.3 ( m，
C4一 Hと一 CH2S—） , 4-96 (d. d , J = 5 , 1 0Hz , C3-H ) ,
5.1 ( s , - CH20 -），了.35 (s , - C6H5) , 8.1 6 ( d , J = 1 0 Hz , -NH)0 、
実旌例
シス- 3—〔2— （ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ ^ィ ミノアセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 メチ/ uエステル（アンチ異性倖） 2 02 ^の N , If ージメチルホルムァ ミド 3 · 5 溶液に、 ビリ ジン ^水硫酸コンプレックス 1 5 9 ^を加 えて室温で 4日間かきまぜる。 ピリ ジン-焦水硫酸コンブレックス 8 0 を追加しさらに ί 日かきまぜる。 エーテル 5 0 "を加えると不溶の飴 状物が生じる。 上澄みのエーテル層を捨て新たにエーテルを加えて不溶 o 一 , ' 物を洗浄する。 再びエーテル層を捨て、 ^溶の^状物を水 6 *に溶かす c 泸過して泸液をダウエックス 5 0 W N a型 脂に通す。 溶出液を凍結乾 燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライト カラムクロ マトグラフィ一で精製し 後凍結乾燥すると、 シス一 3—〔 2— （ 2— クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ー 2—メ トキ^イミノアセタミ ド 〕一 4 _メ トキ ^カルボ二ルー 2一才キソァゼチジン一 1 一スルホン酸 ナトリウム （アンチ異拴体）が得られる。
I R V
Figure imgf000103_0001
： 1 7 6 0 , 1 6 7 0 , 1 0 4 0ο
N R (d6-DMSD,ppm) ： 3.69 (s , -C00CH3 ) , 3.98 ( s , N0CH3) , 4.35 ( s , CI一 CH2 -） , 4.49 (d , J = 6Hz , C -H),
5.41 (d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.99 (s,SXH),
Ύ ΓΓ
9.14 (d , J = 8H2f JQ )0
0
実施例 7.
ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2一·.. メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ、ンカ ボ -ルー 2—ォキソァ ゼチジン一 1 ースルホン鼓ナト リウム (アンチ異性体） 8 5 の水溶液 2 に、 氷冷下かきまぜながらモノメチルジチ才力ルバミ ン酸ナト リウ ム 2 1 ^を加える。 室温で, 1時間かきまぜた後モノメチルジチォカルパ ミン酸ナトリゥム 7^を追加する。 さらに 1時間かきまぜた後、反応液 を泸過し、 泸液をエーテルで ¾浄する。 水層をアンバーライト — Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3,— 〔2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ.ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2—才キソァゼチジン一 1 ースルホン 酸ナト リウム （アンチ異性体）が得られる。
I R V ^cin - 1： 1 7 6 0 , 1 0 5 0 N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.68 CjS , -C00CH3) , 3.92 ( s ,
=NOCH3 ) ， 4.46 ( d , J=6Hz， C4一 H ) , 5.36 (d. d , J = 6 , 8Hz , C3-fi) , 7.03 (br. s , -NH2) , 7.38 (s ,
Figure imgf000104_0001
実拖例 シス一 3—フエニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステル 1 1 2 WON f N—ジメチルホルムァミ ド 3. 5 nl 溶液に、 ピリジン一無水硫臻コ ンプレックス 1 53 を加えて室温で 5 日間かきまぜる。 リ ジン "無水硫酸コンプレックス ·8 を追加し、 さらに 1 日かきまぜる。 反応液にエーテル 5 を加えるとァメ状物が 析出する。 デカンテーシヨンによ 2)エーテルを除き、 新たにエーテルを 加えてァメ抆物を 淨する。再びエーテルを捨て、 ァメ状物を水 5 に 溶かす。 泸過して^液をダウエックス 5 0 W N a型種脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥し ものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト — I力 ラムクロマトグラフィーで精製した後^ 乾澡すると、 シス一 4ーメ ト キ カルボ-ルー 3—フエエルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1 ース ホン駿ナト！；ゥムが得られる。
I R · V | cm" 1 ： 1 7 7 0 , 1 740 , 1 6 5 0 , 1 2 5 5 ,
1 0 5 5β N M R (d6-DMS0,ppm)； 3.46 ( CH2C0 0CH3 ) , 4.39
(d , J = 6Hz ) , 5.25 (d. d , J = 6 , 8Hz ) , 7.24 (s , C6H5) , 8.82. (d , C0NH)o 実施例
シス一 4ーァセタミ ドメチルー- 3—フエニルァセタ ミ ドー 2—ォキソ ァゼチジン 3 0 の N ， 1ί一ジメチルァセタ ミ ド 0. 溶液に、 ビ U
Αひ、
»· OMH- ジン一無水硫酸コ ンブレックス 5 2 ^を ώえて室温で 6 9時間かきまぜ る。 反応液にエーテル 3 5 "を加えると、 ァメ状物が析出する。 デカン テーショ ンによ]?エーテルを除き、新たにエーテルを加えァメ状物を洗 浄する。 再びエーテルを捨てァメ状物を水 1 Wに溶かす。 泸過して庐液 をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを 少量の水に溶かし、 アンバーライト X A D— ] [カラムク マトグラフィ 一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 4ーァセタミ ドメチルー 3 -フ ェニルァセタミ ドー 2 —； キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウム が得られる。
ェ R |¾ π- 1 ： 3 4 0 0 (¾r) , 1 7 6 0 , 1 6 4 0 , 1 5 1 5 , 1 2 5 5 , 1 0 5 0ο
N M R (D20,ppm) ： 1.9 1 ( s , C0CH3 ) , 3.52 (d , J = 6 Hz f CH2N ) ， 3.68 ( s , CE2C0) , 4.37 ( d. d , J = 5.5 , 6 Hz ,C -H ) , 5.1 9 (d , J = 5.5Hz , C 3-H ) , 7.38 (m , C6H5)0 実施例/ G
^スー 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 2— ェトキシィ ミノァセタミ ド〕一 2 —ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 メチル土ステル（ シン具性侔 ) 2 5 0 ^の N , N—ジメチルホルムァ ミ ド 2 ^溶？^に、 焦水硫酸一ピリ ジンコ ンブレックス 1 9 0 · 4^を加え て室温で 2 4時間かき混ぜる。 焦水硫鼓ービリジンコンブレックス 9 5 を追加しさらに 2 4時間かき混ぜる。 エーテル 2 0 を加えると不溶 物は固化する。 上澄みのエーテル層を捨て新たにエーテル 2 を加え て不溶物を洗浄する。 同様の操作をもう一度繰 )返したのちエーテル層 を捨て、 '不溶の固形物は水 2 に懸濁する。 ダウエックス 5 0 W N a 型樹脂 1 2 Wを加えて室温で 2時間かき混ぜる。 樹脂を泸去して庐液を 凍結乾燥し、 得られた粉末を水 2 0 に溶かしてアンバーライ ト CAD 一 Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ス - 3 一〔 2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—エトキシィ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R V |¾cm~ 1： 3 6 0 0 - 32 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
Figure imgf000106_0001
N M R (d6-D SO,ppm)： 1.23 (3H , t , J = 6Hz , CH2CH3) , 3.62 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.12 (2 Η , q , J = 6Hz , CH2 CH3) , 4.34 ( 2 Η , a , C1CH2) , 4.49 C l H , d f J = 6Hz f C -H) .5.43 ( l H , d. d , J. = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.29 ( 1 Η , s , SXH) , 9.40 ( 1 H , d , J = 9Hz f C3-NH) , 12.92 ( 1 Η , br. s， ClCH2C0NH o
元素分析値： C14H15Cl 5Na09S2 - 2H20 として
C H (¾) N (¾) 計算値 30. 25 3. 45 12. 60
実測値 30. (H 3. 46 12. 46
実拖例ズ z - シス一 3—〔2 - ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ェトキ ^ィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2—才キソァ ゼチジン- 1 ースルホン羧ナトリウム（シン異牲体） 1 1 0^の水溶液 8 Wに、 氷冷下かき混ぜながらモノメチルジチォカルバミ ン酸ナトリゥ ム 3 を加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ力ルバ ミン駿ナト リウム 1 0 ^を追加する。 さらに 1時間かき ぜた後反応液 を炉過し、 泸液をエーテルで ¾淨する。 水層をアンバーラ Iカラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3— 〔 2— （ 2—アミノ ー 4一チアゾリル）一 2—ヱ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボュル一 2 —才キソァゼチジン一 1 ースルホン 酸ナト リ ウム （シン具性体）が得られる。
I R V mlxCin-1： 3 5 0 0 - 3 3 0 0 . 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 6 2 5 , 1 0 5 5β
N R (d6-DMSO,ppia)： 1.2 1 (3H , t , J = 7Hz , CH2CH3) , 3.61 ( 3 Η , s , C00CH3) , 4.07 (2 H , q , J = 7Hz , CH2 CH3) , 4.47 ( 1 H f d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.39 ( l H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.56 ( t H > s , Sj ) , 7.15 ( 2 H , br. a , NH2 ) , 9.3 0 ( 1 H , d , J = 9 H z , C3-NH )0 元素分析値： C12H14N5Na08S2.2H20 として
C ( ) H (¾) N {96)
計算值 30. 06 3. 78 14. 6 1
実測値 30. 33 3. 53 14. 76
実施例/ «2
実施例/ (2.と同様にして、 ス一 3 -〔2 （ 2—ク アセタミド 一 ，チアゾリル）一 2—（ n—ブロホ 'キシィ ミノ ）プセタミ ド〕一 ーメ トキ ^カルボニル 2 —才キソァゼチジン-一 1 —スルホン鼓ナト リ ゥム （ シン異性体）を得た。
ェ R V f¾cm~ 1： 3 2 5 0 , 2 9 7 0 , 1 7 8 0 . 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 0 5 5β
N M R (d6-DMSO, ppm)： 0.89 (3H , t , J = 7Hz , CH2CH2 CH3 ) , 1.65 ( 2 H , sextet , J = 7Hz · CH2CH2CH3) s 3.60 ( 3 H , s , COOCH3 ) f 4.0 l C2H t t f dT = 7Hz f
^： I 。,i?I
- ' , 4.32 C 2 H , s , C1CH2) , 4.48 Cj H , d , J = 6 H z , C4-H) , 5.43 ( i H, d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.25 ( 1 fl , s , " H ) , 9.4 ( 1 H , d , J = 9Hz , C 3-NH) , 12.9 ( 1 H , br. s , ClCH2C0NH)o
元素分折値： C15H17ClN5Na09S2-½H20 として
C ( ） H C¾) N (¾)
計算値 33. 18 3. 34 12. 90
実測値 33. 19 3. 51 12. 93
実施例 / .
実施例/ /と同様にして、 シス一 3 -〔 2 - ( 2 -アミ'ノー 4一チア ゾリル）一 2—（ n—ブロボキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム （ シン 異性体）を得た。
I R V cm -1 ： 3 42 5 , 1 7 8 0 , 1 75 0 , 1 6 80 ,
Figure imgf000108_0001
N M R (d6-DMSO , ppm)： 0.88 ( 3 H , t， J = 7 H z , CH2CH2 CH3) , 1.62 ( 2 H , sextet , J = 7 Hz , CH2CH2CH3)，
3.61 ( 3E , s , COOCH3 ) f 3.98 (2H , t , J = 7Hz , CH2 CH2CH3) , 4.48 ( 1 H , d , J = 6 Hz , C4-H ) , 5.4 ( 1 H · d. d , J = 6 , 9 Hz , C 3— H ) , 6.52 ( 1 H ,.s , )， 7.14 (2 H , b r. s , NHS ) , 9.31 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C 5-NH )t ^W. C13H16N5Na08S2-2H20 として
C (^) H C¾) N (^)
計算値 31. 64 4! -09 1 4. 1 9
実測値 31 , 70 3. 81 14。 43 実施例/ ,
実施例/ と同様にして、 シス - 3 -〔 2 —（ 2—クロロアセタ ミド — 4一チアゾリル） - 2一イソブロポキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ^カルボ-ルー 2 一； ί*キソァゼチジン一 ！ 一スルホン酸ナ ト リ ウム ( シン異性体）を得た。
I R V g¾cm" 1 ： 3 6 0 0 - 3 3 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 ,
1 7 0 0 - 1 6 7 0 , 1 0 5 50
N M R (d6 - DMSO.ppm)： 1.23 6 H , d , J = 6 H z , CH(CH3)2 〕， 3.62 ( 3 H , s , C00CH3) ， 4.31〔 1 H , m , CH(CH3)2^, 4.33 ( 2 H , s , C1CH2) , 4.50 ( 1 H , d , J = 6Hz , C -H),
5.45 ( 1 H , d. d , J-6 , 9Hz C3— S ) , 7.24 ( 1 H , s , S}^H) , 9.32 ( 1 H , d , J = 9Ez , C3-NH ) , 12.90 ( 1 H , br. s , C1CH2C0NH )。
元素分析値 ·· Cl5H17ClN5Na09S2-2H20 として .
C ( ） H (^) N (^)
計難 3 1. 61 3. 71 1 2. 29
実測値 3 1. 58 3. 65 ! 2. 28
実施例 J:
実施例/ Zと同様にして、 シス - 3 -〔2— 2 -アミノー 4 -チア ゾリル）一 2 ィソプロホ。キシィ ミノア ^タ ミ ド〕 - 4ーメ トキ カル ボ-ルー 2 — キソァゼチジン一 1一スルホン鼓ナ ト リ ウム （ シン異性 体）を得た。
I R V |¾cm- 1 ： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 .
Figure imgf000109_0001
N M R (d6-D S0,ppm)： 1.20 C6H , d , J = 6Hz , CH(CH3)?. 〕， 3.62 ( 3H , s， C00CH3) , 4.2 J C 1 H , septet, CH (CH3)2〕 , 4.47 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H) , 5. 1 ( 1 H, d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 6.53 ( 1 H , s , Sjj^H) , 7.12
H , br. s , NH2) , 9.1 8 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0 元素分折值： Ci3Hi6ii5Na08S2'2H20 として
C (¾) H (¾) N (¾) 計算値 3し 64 4. 09 1 4. 1 9
実測値 31. 92 . 3. 85 1 - 37
実施例/ ·
実施例/りと同様にして、 シス一 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2—（ n—ブトキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4一 メ トキシカルボ-ルー 2 一才キソァゼチジン一 1 ースルボン酸ナト リウ ム （ シン異性体）を得た。
I R V gjcrn"1 : 2 9 6 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 , ί 0 5 5。
M R (d6-D SO,ppm) ： Q.89 ( 3 H , t f J=6Hz , CH2CHo CH2CH3) , 1.1 - 1.8 ( 4 H , m , CH2CH?.CH? CH3 ) , 3.60 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.04 (2H , t , J=6Hz , CH2CH2CH2CH3) , 4.30 (2 H , s , C1CH2) , 4.49 ( 1 H , d f J = 6 Hz , C -H ) , 5.42 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H) t 7.20 ( l H , s
, S]H) , 9.37 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析値： C16H19Cl 5NaOgS2-2E20 として
C (¾) H (^) N (¾) 計算値 32. 9 1 3. 97 1 1. 9 9
実測値 32. 58 3. 80 t 1. 83 実施例/ス ,
実施例/ /と同様にして、 シス - 3—〔 2 —（ 2—アミノ ー 4一チア ゾリル）一 2— （ n—ブトキシィ ミ ノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （ ^ン異 性体）を得た。
I R V g¾cin_ 1： 3 4 5 0 - 3 3 5 0 , 1 7 9 0 1 7 5 0 ,
Figure imgf000111_0001
N R (d6— DMSO,ppm)： 0.89 ( 3H , t , J = 6Hz , CH2CH2 CH2CH3) ， 1.1 - 1.8 ( 4 H , m , CH2CH2CH2CH3 ) , 3.6 1 ( 3H , s , C00CH3) f 4.0 t (2H , t , J = 6Hz , CH2CH2CH2CH3 )
, .47 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.39 ( 1 H , d. d , J = ' 6 , 9Hz， C3— H ) , 6，54 ( 1 H , s ,SJH) , 7.1 3 ( 2H , br. s , NH2 ) f 9.3 ( 1 H , d f J = 9H25 , C3--NH )o
元素分析値： C14H18N5Na08S2.2H20 として
C .%) Η (¾) Ν (^)
計算値 33. 1 3 4. 37 1 3. 80
実測値 33. 01 . 1 0 1 3. 85
実旖例/
実旄例/りと同様にして、 ' ス一 3 —〔 2—.（ 2—クロロアセタ ミ ド 一 4一-チアゾリル )一 2—ベンジノレ キ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 一； tキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リ ウム ( シン異性体）を得た。
I R V 1 ：
Figure imgf000111_0002
3 5 5 0 - 3 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 0 5 5 ο
N M R (d6-DMS0 , ppm)： 3.52 C 3 H , s , COOCH3 ) » 4.33 一 一 Π0—
(2 H , s , C1CH2) , 4-51 ( 1 Η , d , J = 6 Hz , C ~H ) ,
5.1 6 ( 2 Η , s , PhCH2) , 5.49 ( ϊ Η , d. d , J = 6.9 Hz , C3-H ) , 7.27 ( 1 Η , s , Sj H) , 7.38 (5Η , s , Ph~) , 9.59 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH ) f 12.9 ( 1 Η , b r. s , ClCH2C0NH)o
元素分析値： Ci9H17ClN 09S2.H20 として
C (¾) H (^) N (¾)
計算值 38. 03 3. 19 1 1. 67
実測値 38, 07 3. 27 1 1 : 72
実旛例/ヌ
実施例//と同様にして、 、ンス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—べンジルォキシィ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカル ボニルー 2一ォキソァゼチジン一 ί ースルホン酸ナト リウム （ ^ン具性 侔）を得た。
I R V cm -1： 3 4 5 0 - 3 3 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 50 ,
Figure imgf000112_0001
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.54 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.4
( l H , d , J = 6Hi5 , C4-fl) , 5.12 (2H t s , PhCHP.) , 5.42 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.57 ( 1 H , s , SXH) , 7.1 6 (2H f br. s , NH2 ) , 7.37.( 5H , s , Ph-)
, 9.48 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0
元素分析値： C17H16N5Ha08S2'2H20 として
C H (ί¾) H (¾)
計算値 37. 70 3. 72 ί 2。 93
実測値 37. 26 3. 37 12. 93
一 0:·:Η 差換え , "" Ϋ厂 ι?0 、 l 実施例ュ 0、 l
実施例/ と同様にして、 ^スー 3—〔 2 — （ 5—クロロー 2—クロ ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 ーォキソァゼチジン一 1 一スルホン酸ナト リウム （ ン異性体）を得た。
I R V ¾5cn~ 1 ： 1 7 9 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 , 1 5 5 0 , 1 0 6 0 ο
N R (d6-DMS0 ,ppm) ： 3.63 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 3.89 ( 3 Η , s , N0QH3) ， 4.37 (2Η， s , C1CH2) , 4.46 ( 1 Η ,d, J = 6Hz , C4-H ) , 5.40 ( I E f d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H)
, 9.48 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH ) , 1 3.1 ( I E , br. s ， C1CH2C0NH )o
元素分析值： C13H12Cl2N509S2Na-2H20 として
C (¾) H (¾) N (¾)
- 計箕值 27. 09 2. 80 1 2. 1 5
実測 ϋ 27. 42 2. 80 1 2. 39
実施例《2/
実 ¾例/ /と同様にして、 ス一 3 -〔 2 —（ 2—アミノ ー 5—クロ - 一チアゾリル）一 2 —メ トキ^ィ ミノァ.セタ ミ ド〕一 4ーメ トキ ^カルボ; =ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ，スルホン酸ナト リ ウム ( ^ ン異性侔 )を得た。
I R V |¾cm~ 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 ,
1 6 2 0 , 1 5 4 0 , 1 0 6 0 ο
N R (d6-DMS0 , ppm) ： 3.64 ( 3 H , s v COOCH3) , 3.8 3 ( 3 H , s , N0CH3) , 4.4 4 ( 1 H , d 5 J =6Hz i C4-H ) ,
ί.Γ, Ι 换 .. 5.36 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , 3-H) , 7.30 (2H , s ,
NH2) , 9.32 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析値： C11H11ClN5Na0aS2-2H20 として - C (¾) H (^) N (^)
計算値 26. 43 3. 02 14. 01
. 実測値 26· 1 1 3. 15 1 4. 1-3
実旛例 ο2·2
実施例/りと同様にして、 シス- 3—〔2 —（ 2 -クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）.一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ η—ブ トキ カルボ-ル )一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウ ム （ シン異 体）を得た。
I R V ¾cm- 1： 3 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 . 1 6 8 0 ,
Figure imgf000114_0001
N R (d6-DMSO , ppm )： 0.73 - 1.73 ( 7 H , m , CH2CH2
CH2CH3 ) , 3.86 ( 3 H , s , NOCH3) , 4.43 ( 2 H , s , C1CH2) , 4.46 ( l H , d , J=5Hz f C -H) f 5.40 ( l H , d. d , J =
5 f 9H2 f C3-H) , 7.3 Q ( l H , s , H) , 9. 1 ( 1 H t d , J = 9Hz , C3-NH) , 1 1.93 ( 1 H , br. s C1CH2C0NH)。
元素分析値： C16H19ClN5lia0gS2.H20 'として
C (^) H (^) N (¾)
計算値 33. 95 3. 74 12. 37
実測値 33. 7 S 3. 79 12. 39
実施例 ·22
実施例//と同様にして、 ス一 3 —〔 2—（ 2—ァミノ ·- 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一（ n—ブトキ ^^1^、
CM?I
、 - WIFO , ボニル )一 2—才キソァゼチジン一 1 一 ルホン酸ナト リ ウム ( シン異 性体）を得た。
I R V mlxcm" 1 : 3 4 5 0 , 3 3 2 0 , 1 7 9 0 , 1 7 5 0 ,
Figure imgf000115_0001
N M R (d6-DMS0,ppm) ： 0.7 - 1.76 ( 7 H， m , CH2CHゥ CH£)CH3
) , 3.80 (3H , s , N0CH3) , 4.00 ( 2 H , t . CH?CH2CH CH¾) , 4.43 ( l H , d , J = 5Hz t C4-H) , 5.33 ( 1 H f d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H ) , 6.56 ( l H , s,STH ) , 7.1 3 (2 H , br. s , NH £ ) , 9.- 1 ( l H , d , J = 9 Hz , C3-NH )0
元素分析値： Ci4Hi8N5Na08S2'H20 として
C (¾) H (¾) N {%)
計算値 34. 35 4. 1 1 1 4. 30
実測値 34. 51 4. 07 1 4. 42
実施例 ·2
トラ ンス一 3 —〔 2 ， ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル )一 2 メ トキ ィ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4 カルボ ン酸メチルエステル ( ^ン異性体 ) 1 8 0 ^C , N—ジメチルホルム アミ ド 1 , 8 溶液に、 無水硫酸一ビリ ジンコンプレックス 〗 42 ^を 加えて室温でかき混ぜる。 1日後、 および 4日.後にそれぞれ 1 42 の 無水硫酸-ピリ ジンコンプレックスを追加し、 合計 6日間かき混ぜる。 エーテル 5 を加'え、 デカン トでエーテル層を除く。 この操作を 3回 繰]?返し、 エーテルに不溶の飴状物を少量の水に溶かしてダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶か し、 アンバーライ ト X A D— Ϊカラムクロマ トグラフィ一で精製した後 凍結乾燥すると、 ト ラ ンス一- 3 —-〔 2 ， （ 2—クロロアセタ ミ ド - 4一 チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 - 4ーメ トキ、ンカルボ -ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム（シン異性体
：)が得られる。
I R V l Jcra" 1 ： 1 7 8 0 , 1 6 7 0 , 1 5 5 0。 NMR (d6-DMSO,ppm)： 3.7 ( 3 H , s , C00CH3) , 3.9 ( 3 H , s , NOCH3)， 4.1 ( l H , d , J = 2Hz , C4-H ) , 4.35 (2H , s , C1CH2) , 4.8 ( 1 H , d. d , J = 2 , 9 Hz , C 3 -H ) , 7.4 ( l H , s ,S]^H) , 9.6 ( 1 H , d , J = 9Hz f C3-NH )e 実施例《2 - ^ス一 3—〔 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル )ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン鼓メチルエステル 3 2 0 ^の IT , liージメチルホルムァミド 2 溶液に、 無水硫鼓—ビリジンコ ンブレックス 2 8 2. 3 ^を加えて室温で 4 8時間かき混ぜる。 焦水硫 酸-ピリジンコンブレックス ！ 4 t ^を追加しさらに 2 4時間かき^ -- る。 エーテル 3 0 を加え、 デカントでエーテル層を除く。 この操作を
2回繰]?返し、 エーテルに不溶め飴状物を水 1 0 に溶かし不溶物を 去した後、 泸液をダウエックス 5 0 W U a型齒脂に通す。 溶出液を滹圧 下に ί 0.*まで滠縮し、 アンバーライ ト X カラム-クロマトグラ ブイ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3.—〔 2 —（ 2 クロロア セタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ^カルボ-ルー 2 -ォキソァゼチジン一！ ースルホン酸ナト リゥムが得られる。
ェ R V ^ cm~ 1 ： 3 6 0 0— 3 2 0 0 , 1 7 9 0— 1 7 6 0 ,
1 6 8 0 , 1 0 6 0
S、
N M R (d6 - DMSO，ppm) ： 3.26 (2 H , s , cE2 ) , 3.56 ( 3
H , s , C00CH3 ) , 4.32 (2H , s , C1CH2) , 4.43 ( 1 H , d ,
ΟΜ?Ι J = 6 Hz , C 4-H ) , 5.2 9 ( I H , d-; d , J = 6 , 9 H z , C3-H)
, 6.92 ( 1 H , s , SXH) , 8.7 0 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C3-NH) , 12.56 ( ί H , b r. s , C1CHSC0NH )0
元素分析值： C12H12ClN4Na08S,2.H20 として
C (¾) H ( ） N {%)
計箅値 29. 9 7 2. 9 3 1 1. 65 実測値 30. ί 3 3. 29 12. 02
実施例 ·2 .
実施例/ /と同様'にして、 シス一 3 —〔 2 —（ 2 —アミノー 4一チア ゾリル）ァセタミ ド〕— 4ーメ トキ ^カルボ二ルー 2 —ォキソァゼチジ ンー 1 一スルホン酸ナトリウムを得た。
- I R V ¾cin~ 1： 3 3 3 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 , 1 6 8 0 ,
Figure imgf000117_0001
N M R (d6-D SO, ppm)： 3.32 ( 2 H , s , CH2) , 3.59 ( 3 Η , s , C00CH3) , 4.42 ( 1 H, d , J = 6 Hz , C4-H ) , 5.29 ( 1 ο Η
H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 6.2 8 ( l H , s , ) ,
7.20 (2H , br. s , NH2 ) ， B.59 ( \ E t 1 J=9Ez 1 Cz^ NH )0
Figure imgf000117_0002
CioH11N4 a07S2-H20 として
C (^) N (¾)
計算値 29. 70 3. 24 1 3. 85
実測値 29: 98 3. 49 1 3, 53
実施例 ·27
シス一 3 — { D— 2—〔 4一 ( η—ブチル ) - 2 , 3—ジ才キソ— 1 一ビべラジン力ルボキサミ ド〕— 2 —フエ二ルァセタミ ド } — 2 —ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエ^テルの^型（参考例 Jヌ ） 1 6 9^の11 , N—ジメチルホルムアミ ド 1 溶液に、 無水硫酸—ピリ ジ ンコンプレックス 〗 1 4^を加えて室温でかき混ぜる。 〗 0 日後に無水 硫酸一ピリ ジンコ ンプレックス 5 7 ^を、 さらに卜日後に同量のコンブ レックスを追加して合計 1 2日間かき混ぜる。 エーテル 2 を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この摸 を 2回繰])返し、 エーテルに不 溶の固彤物は水 2 5 »に懸濁する。 ダウエックス 5 O W N a型樹脂を加 えて室温でし 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去した炉液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライ ト X A D— Ϊカラムク 口マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3— { D— 2— C 4 - ( n一ブチル ) - 2 , 3 ージォキソー 1一ビペラジンカルボキサ ミ ド〕一 2 フエニルァセタミ ド }一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2 —ォ キソァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナトリ ゥム （ 3型）が得られる。
KBr„ - maxL 3 4 1 0 , 1 7 75 , 1 72 0 , 1 6 8 5 ,
Figure imgf000118_0001
N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.09 ( 3H , s， C00CH3 ) , 4.37 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C 4-Η ) , 5.2.0 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9 Ez , C5-E ) , 5.54 ( 1 H , d , J = 7.5Hz , PhCH )。
元素分析值： C22H26 5 a010S-2H20 として
C (¾) H (^) N (¾)
計算値 43. 2 ， 4. 94 1 1. 45
実測值 43.. 1 0 5. 08 1 1. 41
0〕¾2 =- 1 2. 9。 ( c = 0. 1 5 5 , H20 )o
同様にして相当する α型を得た,
R V ξ cm一 1 ： 3 4 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 6 8 0
οι :?ι
Figure imgf000119_0001
M R (d6-DMSO,ppm )： 3.60 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.47 ( l H , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.1 3 ( l H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) t 5.48 ( 1 H f d , J = 7.5flz , P CH 0
元素分析値： C22H26N5lia010S-2fi20 として
C (¾) H (¾) N (^)
計算値 43. 2 1 4. 9 1 1. 45
実測値 43. 66 4. 85 1 1. 54
〔。〕 2。 - 4 3". 7 ° ( c = 0. 1 3 5 , H20 )0
実施例 c2
実施例 ·27と同様にして、 ^ス一 一 { D— 2—〔 4一 （ η -ブチル ) - 2 . 3—ジ才キソー 1 一ピぺラジン力ルボキサミ ド〕一 2— （ 2 — チエ-ル )ァセタミ ド }一 4ーメ トキシカルボ=：ルー 2一ォキソァゼチ . ジン— 1 -スルホン酸ナト リゥムの /9型 よび a型を得た。
β 型
R V " K ¾~^Br
maxcm- 1： 3 3 0 0 , 1 7 5 , 1 7 1 0 , 1 6 7 5 ,
Figure imgf000119_0002
N M R (d6-DMS0, ppm)： 3.26 ( 3 H , s， C00CH3)， 4.40
( 1 H , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.3 1 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz f C3-H ) , 5.82 ( 1 H f d , J = 7.5Hz , HgJLCH )
元素分析値： C20H24N5Na010S2-2E20 として
CO) H(^) N(^)
計算値 38. 89 4. 56 1 1. 34
実測値 38， 50 4. 56 1 1. 30
α 型 換え I R · v mlxcm~ 1 : 3 3 0 0 , 1 7 8 0 . 1 72 0 , 1 68 0 , 1 5 2 0 , 1 3 7 0 , 1 1 8 5 ο
K M R (d6-DMS0,ppm)： 3.6 1 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.4 6 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-'H) f 5.1 7 ( l H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 5.73 ( 1 H , d , J = 7.5Hz-f ^LCR )。
元素分析値： C20H24N5Na010S2.H20 と.して C (¾) H (¾) N («) 計算値 4 0. 0 6 4. 3 7 1 1. 6 8
実測值 3 9* 6 4 4. 5 3 1 1. 5 4 .
実施例ュ？.
シス一 3— { D-— 2 —〔 4一（ n—ォ ル ) - 2 ， 3—ジォキソ一 1 -ピペラジンカルボキサミ ド〕一 2 —（ 2 —チェ-ル）ァセタミ ド } 一 2ーォキソァゼチジンー 4一カルボン酸メチルエステルの 型（参考 例 J 7 ) 2 6 1 ^の N ， Nージメチルホルムァミ ド 2 溶液に、無水硫 酸ービリジンコンブレックス ί 5 5 ^を加えて室温で 5日間かき混ぜる- エーテル 2 0 *を加え、 デカントでエーテル層を除く。 この操作を 3回 繰]?返し、 ェニテルに不溶の固形物は水 5 0 "に懸濁する。 ダウエック ス 5 0 N a型樹脂を加えて室温で 2時間かき混ぜる。 樹脂を泸去した 泸液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライト — Iカラムクロマトグラフィーで精製した後康結乾燥すると、 シ スー 3— { D— 2 —〔 4一（ n—ォクチル）一 2 , 3 —ジ才キソ一 1一 ビベラジンカルボキサミ ド〕一 2 —（ 2—チェ =ル）ァセタミ ドー 4一 メ トキ ^カルボ-ルー 2 一才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナトリウ ム （ 型）が得られる。
I R V π一 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 7 0 ο
OMFI
■V, 1 M R (d6-D SO,ppm)： 3.62 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4-48 ( l H , d , J = 6 Hz , C4-H ) , 5.77 ( i H , d , ΙξΙΙ ）。 元素分析値： C24H32li5Na010S2.2B:20 として
C {%) H (¾) N (¾)
計算値 42. 79 5. 39 1 0. 40
実測値 42. S 8 5. 64 1-0. 64
同様にして相当する a型を得た。
Figure imgf000121_0001
N M R (d6-DMS.0,ppm)： 3.22 ( 3 H , s , COOCH3)， 4.42
( 1 H , d , J = 6Hz , C 4-H ) , 5.35 ( l H , d. d , J = 6 , 9
HZ , C 3-H ) , 5.88 ( 1 H , s , ^ CR )o
元素分析値： C24E32N5Na。ioS2.2H20 として
C {96) H (^) N (¾)
計算値 42. 79 5. 39 1 0. 40
·· 実測値 42. 6,4 5. 5 1 1 0. 62
実施例 J
トランス一 3 — { D— 2 —〔 4 - ( n— ; ^クチル）一 2 , 3—ジォキ ソ一 〗 ビペラジンカルボキサ .ド〕一 2 -—（ 2 —チェニル）ァセタミ ド }一 2 —ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステルの^型（ 参考例 Jデ ) 3 3 0 ^の N， Nージメチルホルムァミ ド 2 "溶液に、 無 水硫酸一ピリジンコンブレックス 1 9 6 を ¾!えて室温でかき混ぜる。
3日目および 4日目にそれぞれ 9 の^水^酸一ピリジンコンプレツ , クスを追加して合計 4日間かき混ぜる。 反応液にエーテル 2 を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この操作を 2回繰]?返し、 エーテルに不 溶のガム状 質に水 1 5 Wとダウエックス 5 0 W N a型樹脂 i 5 を加
ΟΜΓΙ
差 ぇ i えて室温で〗 . 5時間かき混ぜる。 樹脂を炉去した泸液を康結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライ ト； X A D— Ϊカラムク 口マ トグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 トラ ンス一 3— { D— 2—〔 4一 ( n—ォクチノレ )一 2 ， 3—ジ才キソ一 1一ピぺラジンカル
5 ボキサミ ド〕一 2 —（ 2—チェ-ル）ァセタ ミ ド }一 4ーメ トキシカル
ボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （ 3型）が 得られる。
I R V ¾£cm~ 1 ： 3 42 0 , 2 9 3 0 , 1 7 8 0 , 1 72 0 ,
1 6 8 0 , 1 5- 1 5 , 1 2 5 5 , 1 0 5 0β
N R (d6-DMSO, ppm)： 3.68 ( 3 H , s , COOCH, ) , 3.98
( l H , d , J = 3Hz , C4-H) , 4.70 ( l H f d. d , J = 3 , 9 Hz , C3-H ) t 5.69 ( 1 H , d , J = 8Hz , ^ CR )。
同様にして相当する a型を得 。
I R V |¾cffl~ 1： 3 4 5 0 , 2 9 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 ,
- 1 6 8 0 , 1 5 1 0 , 1 4 7 0 , 1 3 6 5 , 1 2 6 0 , ! 05 0β
N R (d6-DMS0,ppm)： 3.66 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.02
( l H f d , J = 3Hz , C -E) , 4.72 ( 1 H , d. d , J = 3 , 9 Hz , C3-H) , 5.71 ( 1H , d , J = 7Hz , ^CR )。
実旖例 '
シス一 4ーァセタミ ドメチルー 3—〔2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ A — 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—; キソァゼ チジン （ シン具性体） 6 2 5^の ， N—ジメチルホルムァ ミ ド 6翼！溶 液に、 無水硫酸—ピリ ジンコンプレックス 4 7 7^を加えて 2 7 - 2 8 tlで 2 8時間かき? ¾る。 反応液にエーテル 9 Ο βを加えて、 デカン ト . でエーテル層を除く。 同様の操作を 2回繰])返す。 エーテルに不溶の飴
/ O¾PI 、. 状物を水 9 0"に溶かし、 ダウエッグス 5 0 W N a型樹脂 7 0 ι ^を加え て室温で 3時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 泸液を 圧下に瀠縮して残 留¾ [をァンバーライ ト X A D— Ϊカラムクロマトグラフィ一で精製した 後凍結乾燥すると、 シス一 4ーァセタ,ミ ドメチルー 3 —〔 2 —（ 2 -ク ロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノアセタミ ド〕 一 2 —才キソァゼチジンー 1一スルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体） 得られる。
I R V g|£cra~ 1 ： 3 3 4 0 , 1 7 7 0 , 1 6 6 0 , 1 6 5 0 , 1 2 7 5 , 1 0-5 0。
N M R (d6-D S0 , ppm) ： 1.84 ( 3 H , s , COCH3 ) , 3.1 - 3.4 (2 Η , m . CH2NH) , 3.84 ( 3Η , s , N0CH3) , 3.9-4.2 ( 1 Η , m , C 4-Η ) , 4.40 ( 2Η , s , C1CH2) , 5 J 9 ( 1 Η , d . d , J = 5 , 9Ηζ , C3-H ) , 7.51 ( 1 Η , s , δ Η) , 9.40 ( 1 Η , d , J = 9Hz , C3-NH ) , 1 2.65 ( l E , ¾r. s , C1CH2C0NH
)ο
元素分析値： C14fli6ClN6Na08S2- 2½H20 として
C (¾) H (^) N (^)
計算値 29. 82 3. 75 1 .-90
実測値 29. 83 3. 69 15. 0 1
実施例 J«2
実拖例/ /と同様にして、 シス一 4 ァセタ ミ ドメチルー 3 —〔 2 — ( 2—ア ミノー 4一チアゾリル）一 2 メ トキシィ ミノァセタ ミ ドー 2
—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン ϋナト リ ウム （ シン異性体）を得た《： I R V gSrcm- 1 ·· 3 4 0 0 , 1 7 6 5 , 1 6 6 0 , 1 5 4 0 ,
Figure imgf000123_0001
ΟΜίΙ M R (d6-D SO,ppm)： 1.77 ( 3 ， s , C0CH3 )， 3.20— 3.60 ( 2 H , m , CH2liH) , 3.86 ( 3 H , s , N0CH3) , 3.8-4.1 ( 1 H , m , C -H ) , 5.12 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 6.81 ( 1 H , s , S ^ ) , 7.1 5 (2H , br. s , NH2 ) , 9.33 ( 1 H , d， ϋ = 9 Hz , C3 - NH )。
元素分析值： C12H15N6lia07S2.2H20 として
C (¾) H {%) N ( ）
計算値 30. 13 4.. 00 17. 56
実測値 30.- 43 4. 12 17. 3 .
実施例 33.
実施例 J /と同様にして、 ^スー 一べンズアミ ドメチル - 3—〔2 一 （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ）一 2—メ トキシイミノア セタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウム ( ^ン 異性体）を得た。
I R V g¾cm~ 1 ： 1 7 7 0 , 1 6 45 , 1 5 5 0 , 1 2 8 0 , ί 0 5 0 β
N R (d6-DMS0f ppm)： 3.3-3.6 ( 2'H , m , CH2lfH ) , 3.92 ( 3.H , s , NOCE3) , 4.0-4.3 ( 1H , m , C4-H) , 4.45 (2H, s , C1CH2) , 5.28 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H ) , 7.5 4 ( 1 H , s , SJH) , 7.4-7.9 ( 5H , m , Ph - ) , 9.49 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0 - 元素分析镇 ·' C19H18ClN6Na08S2- 2H20 として
C ( ) H (¾) N (¾)
計算 it 36. 99 3. 59 13. 62
実測値 36. 94 3. 49 1 3. 29 ―■ 実施例 J ,
実施例//と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル )一 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 -4一べンズアミ ドメチル 一 2一ォキソァゼチジン一】 ースルホン酸ナトリウ上 （シン異拴体）を 得た。
I R V cm— 1 ： 1 7 6 5 , 1 64 5 , J 2 8 0 , 1 05 0o N M R (d6-DMS0,ppm) ： 3.3 - 3.7 ( 2 H , m , GH?NH) , 3.86 ( 3Η , s , N0CH3) , 3.9 - 4.3 (〗 Η , m， C 4一 Η )， 5.23 ( 1 Η , d. d , J = 5, 9Hz , C3-H ) l 6.82 ( 1 H , s f S)^H) , 7.17 ( 2 H , b r. s , NH2 ) , 7.4 - 7.9 (5H , m , Pli-) t
9.36 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-Nfi )0
元素分難： C17H17N6Na07S2.2H20 として
C {%) H (¾) N(¾)
計算値 37. 78 3. 92 15. 55
·· 実測值 37. 51 3. 73 15. 67
実施例 J :
実施例 J/と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕.， 4一 〔 2— ( 2一ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル )一 ( Z ) ー 2—メ ト - キシイミノアセトキ^メチル〕一 2—ォキソァゼチ ン一 1 ースルホン 酸ナトリゥムを得た。
I 1 7 7 0 , 1 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 6 0 ,
Figure imgf000125_0001
N R (d6-DMS0 ,ppm) ： 3.83 , 3.89 (2 x3H f 2 xs f 2 x
N0CH3 ) , 4.31 ( 4 Η , s. , 2 XC1CH2) , 4.1 -4.4 ( 2 Η , m , CHoOC) , 4.80-5.1 0 ( 1 H , m , G. -H ) , 5.31 ( 1 Η , d. d , J = 5 9Hz , C3-H) , 7.19 , 7.53 (2 x l H , 2 xs , 2x
Η) , 3.34 ( 1 Η , d , ;Τ-9Ηζ , C3 - ΝΗ：)。
元素分析値：
Figure imgf000126_0001
- 4H20 として
C (¾) H (¾) N (¾) 計算値 29. 67 3. 36 13. 84
実測値 29. 53 3. 1 1 13. 83
実施例 J
シス一 3—〔 2— 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一（ Z )ー2—メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4一〔 2—（ 2—クロロアセタ ミドー 4一チアゾリル）一（ Z )— ーメ トキ ィミノァセトキシメチ ル〕 - 2—才キソァゼチジン一， ースルホン酸ナトリウム 2 2 1 ^の水 溶液 ί に、 氷冷下かき混ぜ ¾がらモノメチルジチォ力ルバミン酸ナ トリウム 8 を加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルバミン酸ナトリウム 4 を追加し、 室温でさらに〗時間かき混ぜ る。 反応液は薛酸ェチル，エーテルで洗净後猿圧下に濃縮する。残留物 をァンバーライ ト — Ϊカラムクロマトグラフィーで精 した後庫 結乾燥すると、 ス一 3—〔2—（ 2一アミノー 4一チアゾリル） （ Z )一 2—メ.トキシィミノァセタミ ド〕一 4一〔 2 —（ 2—アミノー 4 ，チアゾリル）一（ Z )— 2—メ トキシィ ミノァセトキシメチル〕一 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リゥムカ得られる。
I R V nlJcffl-1： 1 7 6 0 , 1 6 7 0 , 1 5 4 0 , 1 2 7 5 ,
Figure imgf000126_0002
N M R (d6-D S0, ppm)： 3.80 , 3.86 ( 2 x 3 H , 2 x s , 2 x N0CH3) , 4.1一 4.4 ( 2 H , m , CH2oS) , 4.8-5.05 ( 1 H , m , C ~H ) , 5.25 ( 1 H , d. d f J = 5lf 9Hz , C 3-Η ) , 6.63 ,
6.94 ( 2 x 1 H , 2 xs , 2 x Η ) , 7.1 0 ( 2 Η , b r . s , ΝΗ2) , 9.22 ( i H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析値： C16H17N8Na09S3-(3H20 として
C (¾) H O) N O)
計算値 30. 09 3. 63 1 7. 55
実測値 30. 1 8 3. 5 1 1 7. 68
実施例 J 7
実施例 Jりと同様にして、 、ンス一 3—〔 2—（ 2— ロロアセタミ ド 一 一チアゾリル） ー 2—メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4一（ 2 —チ ェ-ルァセ トキシメチル ) - 2 ーォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）を得た。
ェ R V KBrcnJ- 1 ·· 3 4 1 0 , 1 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 5 0 ,
1 2 7 0 , t 0 5 0 o
N M R (d6-DMS0,ppm) ： 3.72 ( 2 H , br. s , OLCH ) , ,3.95-4.52 ( l H , m , C4-H ) , 4.30 ( 2H , s , C1CH2) , 5.25 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) . 7.41 ( l H , s ,
実旌例//と同様にして、 シス一 3—〔 2 — ( 2—アミノー 4一チア ゾリル )一 2—メ トキシイ ミ ノアセタミ ド〕 一 4一 （ 2—チエ-ルァセ トキ^メチル ) - 2 "ォキソァゼチジン一 1 スルホン該ナト リ ウム ( シン具性体）を得た。
I R V g¾cm" 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 6 7 0 ,
1 6 1 5 , 1 5 3 5 , 1 2 7 0 , 1 2 5 0 , 1 0 5 0 ο
CCMMPPII N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.75 ( 3 H , s , NOCH3 ) , 5.20
( 1 H , d. d , J = 6 , 9 H z , C 3 -H ) , 6.7 1 ( ί H , s , Sj ) , 7.1 4 ( 2 H , br. s , NH 2 ) , 9.2 2 ( 1 H , d , C3-NH )。
^-W · Ci 6H16N5Na08S3 - 2H20 として
C (¾) H ( ） (¾)
計算 34. 2 2 3. 59 1 2. 47
実測値 34. 42 3. 2 3 1 2. 30
実施例 3？.
実施例 Jりと同様にして、 シス一 3 —〔 2 — （ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル） 一 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4 一 （ 1 ーメ チルー 1 H—テトラゾールー 5 ィルチオメチル ) - 2 ーォキソァゼチ ジン一 1 ースルホン酸ナトリ ゥム （ シン異性体）を得た。
I R V l Jcin""1 ： 3 4 2 0 , 1 7 6 5 , 1 6 6 0 , 1 5 6 0 , 1 0 5 0ο
N M R (d6-DMS0f ppm)： 3.9 1 ( 3 H , s , NCH3 ) , 3.94 ( 3 Η , s , OCH3 ) , 4-34 ( 2 Η , s , C1CH2) , 5.2 9 ( 1 Η , d. d , J =
6 , 9 Hz , C3-H ) , 7.48 ( 1 Η , s , Ε ) , 9.46 ( 1 Η , d ,
J=9Hz_, C3-NH )0
実施例 Ο ·
実施例/ /と同様にして、 シス一 3 —〔2 — （ 2 -アミノー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一 （ 1 ーメチルー 1 Η テトラゾー 一 5 ーィルチオメチル） - 2 キソァゼチ.ジン一 1一 スルホン酸ナトリゥ （シン異性体）を得た。
I R V Srcnl- 1： 3 41 0 , 1 77 0 , 1 6 6 0 , 1 6 1 0 ,
Figure imgf000128_0001
OMrl N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.88 ( 3,H , s , NCH3) , 3.92 ( 3H , s , OCH3 ) , 5.22 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3 - H ) , 6.75 ( 1 fi , s , SJ^H) , 7.1 3 (2 H , br. s , NH2 ) , 9.3 1 ( l H , d , J = 9Hz , C3-NH )0 %¾^fH： C12H14N9Na06S3 - 2 ½H20 として
C (^) H (¾) N (¾) 計算値 26. 46 3. 52 23. 1 5 実測値 26. 46 3. 59 22. 70 実施例 / '
実施例/ と同様にして、 シス一 3 -〔 2 —（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ イ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメチルチ オメチルー 2一才キソァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナト リ ウム （ シン異 性体 )を得 。
ェ R V ^¾απ~ 1 ： 3 4 2 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 5 0 ,
1 2 7 0 , 1 2 4 0 , 1 0 5 0ο
N R (d6-DMS0,ppm) ： 2.08 ( 3 H , s , SCH3 )， 2.68 -
3.06 ( 2 H , m , CH2S ) , 3.89 (3H , s , NOCH3) , 4-32 ( 2 H
S Ξ
, ¾， C1CH2) , 7.42 ( 1 H , s , )。
実施例 ·2
実施例/ /と同様にして、 シス - 3 —〔 2 - ( 2—ア ミノ ー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ イ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメチルチオメチルー 2一才キソァゼチジン一 1 —スルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）を得
I R V ¾ cm— 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 6 0 5 , 1 5 3 5 , 1 3 8 0 , 1 2 4 5 , 1 0 5 0ο N M R (d6-DMS0,ppm)： 2.08 ( 3 H r s , SCH3) , 2.70-3.12
( 2 H , m , CH2S ) . 3.7 1 ( 3 H , s", N0CH3 ) , 6.7 4 ( 1 H , s , ) , 7.1 ( 2 H , br. s , NH2 )o
実施例
実施例/りと同様にして、 ^ス - 3 —〔2 — （ 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメチルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （シン異性体）を得 た。
I R V ^ c ~ 1： 3 4 2 0 , 1 7 6 0 , 1 6 7 0 , 1 5 6 0 ,
Figure imgf000130_0001
N M R (d6-D SO,ppm)： 1.2 5 ( 3Η , ά , ί = 6Ηζ , 0 - GH3 ) , 3.98 ( 3H , s , NOCH3) , 4.3 2 ( 2 Η , s， C1CH2) , 5.1 0 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 7.38 ( 1 H , s , STH)， 9.33 ( 1 Η , d , J = 9Hz， C3 - ΝΗ)。
実施例
実施例ノ /と同様にして、 シス一 3 —〔 2 — （ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕 ， 4 ーメチ 2—ォキソ ァゼチジン 1 ースルホン豉ナトリ ウム （ ン異性体）を得た。
I R V H¾cm~ 1： 3 4 1 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 3 5 , 1 2 4 5 , 1 0 6 0。
N M R (d6-D SO , ppm)： 1.2 2 ( 3 H , d , C4— CH3) , 3.8 2 ( 3 Η , s , N0CH3) , 5.08 ( l H , d, ά , J = 6 , 9 Hz , C3~H) , 6.72 ( 1 Η , s , Sj ) , 7. 1 6 (2Η , ¾r. s , ΝΗ2 ) , 9.2 4 ( l H , d , J=9 Hz , C3- H )0
実施例
C FI シス一 3 —〔2 — （ 2—クロ アセタミ t ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4一 （ 4一クロ口フエ-ル）一 2 —才キ ソァゼチジン （シン異性体 ) 5 0 0 ^の N , N—ジメチルホルムアミ ド 1 2 W溶液に、無水硫酸一ビリ ジンコ ンプレックス 3 5 3 ^を加えて 1 8日間室温に故置する。 反応液にエーテル 1 5 を加えて、上澄みの エーテル層をすてる。 水 3 0 "、 齚酸ェチル 3 0 およびテトラヒドロ フラ ン 1 を加えて振])混ぜる。 有機層は水 3 で再抽出する。 水 層を合わせてダウエックス 5 O W N a型樹脂 2 0 «を加えた後室温下 3 0分間かき混ぜる。 樹脂を^去し、 泸液を^圧下に、 温 3 0 以下で 瀵縮する。 残留溶液をアンバーライ ト カラムクロマ トグラフ ィ一で精製した後凍結乾燥するとシス一 3—〔 2 — （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2 —メ トキ、ンイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 （ 4 一クロ口フエニル )一 2 —才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ウ ム （ シン異性体）が得られる。
I 4 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 , 1 5 5 0 .
Figure imgf000131_0001
N M R (d6-D SO ,ppm)： 3.73 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.30 ( 2 Η , s , C1CH2) , 5.1 1 ( l H , d , J = 5Ez f C -fl) , 5.32 ( 1 H , d. d , J = 5 , 8Hz , C3-H ) , 5.75 ( l H , s,S )， 9.23 ( l H , d , J= 8Hz , C3-NH )e
実施例
実施例/ノと同様にして、 シス一 3 —〔 2 （ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ イ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 （ 4一クロ口フエ- ル）一 2 —才キソァゼチジン一 】 一スルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体 )を得た。 I R v g¾cffl_ 1： 3 4 2 0 , 1 7 5 8 , 1 6 6 0 , 1 5 2 5 ,
Figure imgf000132_0001
N R (d6-DMSO + D20， ppm )： 3.88 ( 3 H , s， 0CH3) , 5.1 1 ( 1 H , s ,S , 5.33 ( l H , d t J = 5Hz , C4-H ) , 5.45 ( 1 H , d , J = 5Hz , C3-H )0
元素分析値： C15H13ClN5Na06SE- 3H20 として
C (¾) Έ. {96) N(¾)
計算値 33. 6 t 3. 57 1 3. 07
実測値 33. 57 3. 28 12. 77
実施例 7.
実施例/りと同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ N , N 一ジメチルカルバモイル )一 2 —ォキソァゼチジン一 ί ースルホン酸ナ トリウム （ シン異性体）を得た。
1 7 7 0 , 1 6 6 0 , 1 5 5 0β
Ν 14 R (d6-D SO,ppm)： 2.8 , 3.0 C2 x3H, 2 xs , N(CH3)2 〕， 3.86 ( 3H， s , N0CH3) , 4.2 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.0 ( 1 H , d , J = 6.Hz , C 4-H ) , 5.53 ( 1 H f d. d , J = 6 , 9H z , C3-H )0
実施例 ε.
実施例/ /と同様にして、 シス一 3—〔 2 ( 2—アミノー 4—チア ゾリル）一 2 —メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕 4— ( Ν ， Ν，ジメチル 力ルノ モィル ) 2 —ォキソァゼチジン 1 ス ホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）を得た。
V ' CUT L： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 6 6 0
-$ REACT 0 N R (d6-DMS0,ppm)： 2.8 , 3.0tC 2 x 3 H , 2 x s , N(CH3)2〕 , 3.83 ( 3 H , s , NOCH3 ) ， 4.93 ( 1 H , d , J = 6Hz , C -H) , 5.3 ( } H f d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.6 ( 1 H t s , SJ H) , 8.96 ( 1 H , d f J = 9 Hz , C3-NH )0
実施例
シス一 3 —べンジノレ才キ^カルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 7 8 ¾Ό , Ν—ジメチルホルムアミ ド 2 . 8 *溶液に、 無水硫酸ービリ ジンコンブレックス 3 2 0 Wを加え て室温で 2 日間かき ぜる。 無水硫漦ーピリジンコンブレックス 1 2 0 ^を追加してさらに 1日かき混ぜる。 反応液にエーテル 5 0 "を加える と不溶物は粉^:と ¾るので、 泸取しエーテルで洗净する。 水 5 に溶 かしダウエックス 5 O W N a型樹脂を通す。 溶出液を凍結乾燥したもの を少量の水に溶かし、 アンバーライ ト X A D— Ϊカラムクロマ トグヲフ 'ィ一によ]?精製した後凍結乾燥すると、ンス - 3 —ペンジルォキシカルボ キサミ ドー 4 ーメ トキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースル ホン酸ナト リウムが得られる。
I R V ¾lcm- 1： 3 3 0 0 , 1 7 5 0ο
N M R (d6-DMSO ,ppm)： 3.5 6 ( 3 H , s， CH3 ) , 4.43 ( 1 H , d , J = 5Hz , C4-H ) , 7.3 6 (5 H , s , Ph-) , 8.1 3 ( 1 H f d , J = 9 Hz , ΝΗ )ο
元素分析値 ·· C13Hi3N2Na08S-H20 として
CO) E {%) NO)
計算値 39. 1 9 3. 79 7， 03
実測値 39, 04 3. 3 9 7. 2 6
実施例 j"a 、
O ?l l ^ス一 3 —ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 4ーメ トキシカルボ-ル 一 2 —ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ウム (モノノ、ィ ドレ一 ト） 1 9 0 ^の水溶液 1 に、 1 0 パラジウム炭素！ 9 を加え、 .常温常圧で 1時間接蝕還元を行 う。，セライト層を通して蝕謀を炉去し、 5 ^液を凍結乾燥するとシス一 3—アミノ ー 4ーメ トキ カルボ二ルー 2 一才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ゥムが得られる。
I R V g cffl_1 : 3 4 5 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 0 6 0ο N MR (d6-DMSO, ppm)： 2.7-3.5 (2H , br. s , NH2) ,
3.6.7 ( 3H , s-, CH3) , 4.33 (2H , s , C 3 - H.と C 4一 B： )。
元素分析値： C5H7N2Na06S. !½H20 として
C (¾) H {96 ) N ( ）
計算値 21. 98 3. 68 1 0. 25
実測値 22. 1 0 3. 69 1 0. 48
実施例 :
" 実施^ J と同様にして、 ス一 3 （ 2—チェニルァセタミド）
4ーメ トキ ^カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウムを得た。
. I R . V ξ¾ π一1 : .3 3 5 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 4 0 ,
Figure imgf000134_0001
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.53 ( 3 H , s , CH3) , 3.68 (2 H , s , CH2) , 4.43 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.26 ( 1 Η , d. d , J = 6， 9 Hz , C3 -Η ) , 8.85 ( 1 H , d , J=9Hz， )0 実施例 《2
^ス 3 （ 1 テトラゾ ルー 1 ーィルァセタミ ド）一 2—才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 3 8 0^の ， Ν—ジメ チルァセ トアミ ド 3 W溶液に、 無水硫酸一ビリ ジンコンプレックス 8 0 7 を加えて、 7 0 t!で 4時間かき混ぜ-た後エーテル 5 を加える。 エーテル層をすて再びエーテル 5 0 Wを加えて同様の操^をさらに 2回 繰]?返す。 エーテル不溶物を水 5 Wに溶かし、 アンバーライ ト I R— 1 2 0 S03Na 樹脂 4 0 Wのカラムを通した後、該当分画をアンバー ライ ト X A D— Ϊカラムクロマ トグラフィーで精製する。 該当分画を凍 結乾燥し、 ついでセフアデックス L H— 2 0カラムクロマ トグラフィー で精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3 — （ 1 H—テトラゾール— 1一 ィルーァセタミ ド )一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2一才キソブゼチジン 一 1 ースルホン酸ナト リ ゥムが得られる。
R V ¾ cm一 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 0 0 , 1 6 3 0 ,
1 5 5 0 , 1 4 0 , 1 2 8 0 , 1 2 6 0 , 1 1 8 0 . 1 1 0 0 ,
Figure imgf000135_0001
N M R (d6-DMSO,ppm) ：· 3.68 ( 3 H , s , CH3 ) , 4.48 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.26 (2 H , s , CH2) , 5.29 ( 1 H , d. d
9.31
Figure imgf000135_0002
元素分折値： C8H9N6Na07S · 1 ½H20 として .
C (^) H ) N (¾)
計算値 26. 0 1 3. 28 22. 76
実測値 25. 89 3. 25 12. 11
実施例 3.
実施例 · と同様にして、 シス一 3 ( 1一ェチル 1 , 4一ジヒ ド ロー 7 —メチルー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン 3 ーィルカルボ -ノレア ミノ )ー 4ーメ トキシカルボニルー 2 才キソァゼチジン一 1一 差換え . . l .スルホン酸ナドリゥムを得た。 ただし反応時間は 1時間に短縮した。
I R V ¾Ecm~ 1 ： 3 4 5 0 , 1 7 7 0 , 1 6 6 0 , 1 6 1 5 .
1 5 4 0 , 1 5 0 0 , 1 4 5 0 ， 1 3 7 0 , 1 2 6 0 , 1 0 6 0β N M R (d6-DMSO, ppia)： 1.40 ( 3 H , t , J = 7flz， CH CH ), 5 2.68 (3H , s , c ζΧ ) , 3.66 ( 3Η , 3 , COOCH3)， 4.57
( 1 H , d , J = 6Hz , C4--H) , 4.58 (2H f q t J = 7Hz f
, C 3 - H )，了.49 ) , 8.97 ( 1 H , S H )<
Figure imgf000136_0001
元素分析値： C17H17N4NaO§S'H20 として
C (») H (¾) N (¾)
計算値 42. 68 4. 00 1 1. 71
実測値 42. 62 4. 28 1 1. 57
実施例 J "
シス一 3， ( 2 クロロァセチルォキシー 1一フエニルァセタミ K ) - 2一才キソァゼチジン一 4一力 ボン該メチルエステル 4 0 9 ^0N , 1ί -ジメチルァセ トアミ ド 2 溶液に、 氣水硫酸ービリ ジンコンブレ ックス 5 4 9 ^を加えて、 7 0 t!で 1時間かき混ぜる。 エーテル 5 0 ml を加えてかき混ぜた後エーテル層を捨てる。 同様の操作をさらに 2回行 、 エーテル不溶物に、 〗 M—炭赣水素ナト リウム水溶液 1 を加 えて溶かす。 室温で〗時間かき混ぜた後、 反応液をァンパーライトェ R - 1 2 0 S03Na ®脂 4 に通す。 該当画分をア ンバーライ ト D，Iカラムクロマ トグラフィ一て 2回精製し、 さらにセフアデックス L H— 2 0カラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シ スー 3— ( 2ーヒ ドロキ^ー 2—フエニルァセタ ミ ド )一 4ーメ トキ^ カルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ゥム ジァ ステレオマーの混合物として得られる。
R V ^iBxrC.
m x1B" 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 2 0
1 4 4 5 ， 1 3 8 0 , 1 2 6 0 , 1 1 0 0 ， 1 0 6 0
N M R (d6-D S0 , ppm)： 3.44 , 3.56 ( 3 H , 2 x s , C00CH3) , 4.43 , 4.44 ( 1 H , 2 xd , J = 6Hz , C4-H ) , 4.98 , 5.01 ( 1 H , 2xs , P CH ) , 5.3 1 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3 一 H ) , 7.32 ( 5H , .s ， Ph- ) , 8.00 , 8.33 ( 1 H , 2 x d , NH)。 元素分析値： C13H13N2Na08S .½H20 として
C (¾) H {96) N (^)
計算値 40. 1 1 3. 62 7. 20
実測値 39. 93 3. 94 7. 1 3
実施例
^ス一 3—（ D— 2—スルホ一 2—フエ-ルァセタミ ド）一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル ' ナト リ ウム塩 1 0 9 ^ を N , ージメチルホルムアミ ドし 5 に溶かし、 氷冷下かぎ混ぜ ¾ がら、 無水硫鼓ー N , N—ジメチルホルムアミ ドコンブレックス （ ， ·
2 M ) 1 , 2 Wを加えて 2 4時間 5でに放置する。 反応液にピリジン 0 . 5 "を加えて 5分間かき混ぜた後エーテル 3 0 "を加える。 エーテル 層を捨てあら にエーテル 3 を加える。 再びエーテル層を捨て不溶 物を〗 M—炭酸水素ナトリウム水溶液 2 に溶かし、 ア ンバーライト I R ~ 1 2 0 S03Na 型樹脂に通じ、 さらにア ンバーライト X A D— ]! ついでセフアデックス L H— 2 0カラムクロマ卜グラフィ一で精製した 後凍結乾燥すると、 ス一 3—（ D— 2—スルホー 2—フエ- ァセタ ミ ド )一 4ーメ トキシカルボ-ルー 1 ースルホー 2一才キソァゼチジン . ジナト リゥム氇がジァステレオマーの混合物として得られる。
I R v KBrcffl- 1： 3 4 5 0 , 1 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 3 5 , 1 4 4 0 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 , 1 1 0 0 , 1 0 5 5β
N M R (dft-D¾SO,ppm)： 3.42 , 3.66 ( 3 H , 2 x s , C00CH3 ) , 4.39 , 4.42 ( ί Η , 2 xd , J = 6 Hz , C4-H ) , 4.50 , 4.54 ( 1 Η , 2 xs , Ph.-CH ) , 5.2-5.5 ( l H， m， C3—H)， 7.1— 7.6 (5H, m , Ph-) , 8.87 , 8.96 ( l H , 2xd , J = 9Hz , ΝΗ )0
元素分析値： C13H12li2Na2010S2-4½H20 として
C ( ） H (¾) N (¾)
計算値 28. 52 3. 87 5. ί 2
実測値 28. 64 3. 61 5. 00
実施例
実旌例 ?と同様にして、 ス一 3 ( 2一べンジル才キ カルボ- ルー 2—フエ-ルァセタミ ド )一 4ーメ トキ カルボニル 2—ォキソ ァゼチジン一〗 ースルホン酸ナト リゥムをジァステレオマーの混合物と して得 。
I E V ^¾cm~ 1： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 5 35 ,
Figure imgf000138_0001
N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.02 , 3. 2 ( 3 H , 2 x s , C00CH3), 4.36 f 4.45 ( 1 H , 2 xd , J = 6Hz , C4-H ) , 4.86 , 4.89 ( ί H , 2 xs , Ph-CH ) , 5.12 , 5.15 (2Η , 2 xs , PhCH2) , 5.1一 5.4 ( l H , m > C3-H ) , 7.34 ( 1 0H , s , 2xPh- ) f 一 13了一
9.】 1 ( l H , d , J = 9Hz , NH )0 i
元素分析値： C2iHi9N2Na09S*H20 として
C ( ） H (¾) N (¾)
計算値 8. 84 4. 1 0 5. 42
実測値 48. 60 4. 25 5. 63
実施例 7.
ス一 3 — ( 2—ペンジル才キ^カルボュルー 2一フエ-ルァセタミ ド）一 4ーメ トキ^カルボ-ルー 2—才キソァゼチジン一 1 ースルホン 酸ナト リウム 1 0 6. 、 5 パラジウム炭素〗 0 6 よび炭酸水素ナ ト リ ウム 1 6. 8 ^を 8 0 ^エタノール 6 Wに加えて、 水素雰囲気下常 温常圧で 3.5時間激しくかき混ぜる。 泸過し泸液を滅圧下に澴縮後、 ァ ンバーライ ト X A D— Iカラムクロマ トグラフィ一で精製して凍結乾燥 すると ス一 3 —（ 2—カルボキ ー 2一フエ-ルァセタミ ド ）一 4一 メ トキシカルボ-ルー 1一スルホ一 1一ォキソァゼチジン · ジナト リ ウ ム塩がジァステレオマーの混合物として得られる。
3 42 0 , 1 7 7 0 , 1 6 7 0 , 1 6 2 0 , 1 5 3 0 , 1 3 8 0 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 , 1 0 6 0ο
Ν Μ R (d6-D S0,ppm)： 3.45 , 3.46 ( 3 Η , 2 x s f C00CH3), 4.40 , 4.48 ( 1 Η , 2 xd , J = 6Hz , C4-H) , 5.1 - 5.4 ( 1 Η , m , C3 -Η ) , 5.59 , 5.62 ( 1 Η , 2 xs , P.h-CH )， 7.23 ( 5Η , 3 , Ph-) , 8.83 ( 1 Η , d , J = 9 Hz , ΝΗ )0
元素分析値： C14H12 2Na209S..3½H20 として
C (^) H(¾) N ( ） 計算値 34. 08 3. 88 5, 68
実測値 34. 40 4..： 1-3 5. 9
REACT
OMPI 実施例
シス一 3 —シァノメチルカルボキサミ ー 2—才キソァゼチジン一 4 一カルボン酸メチルエステル 3 6 0 の N , N—ジメチルホ ムァミ ド 3» ^溶液に、 無水硫酸ービリ ジンコ ンプレックス 4 8 0 ^を加えてかき ^た後室温に 6日間放置する。 反応液にエーテル 2 を加えてかき 混ぜ、 エーテル層を捨てる。 再びエーテル 1 0"を加えてかき混ぜエー テル層を捨てる。 エーテルに不溶の油状物を水 ί 0 に溶かし、 ダウェ ックス 5 0 a型樹脂 1 を加えて、室温で 3 0分間かき^る。 樹脂を庐去し、 各 0 の水で 4回洗浄し、泸液と 液を合わせて凍結 乾燥する。 少量の水に溶かし、 ァンパーライト X A D— I、 つ でセフ アデックス： L H— 2 0カラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥 すると、 ^スー 3—シァノメチルカルボキサミ ドー 4ーメ トキシカルボ - 一 2一ォキソァゼチジン一 ί ースルホン漦ナト リゥムが得られる。
IE. V —1 : 22 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 75 ，
Figure imgf000140_0001
N H R (d6-D S0,ppm)： 3.64 (2 H , s , CH2) , 3.67 ( 3H, s , CH3) f 4.48 ( 1 H , d f J = 6Hz , C -H ) , 5：27 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C 3 - H )， 9.12 ( 1 H , d， J = 9 Hz , NH )。 実施例 ？.
シス一 3 —〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） - 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸 p— -ト口べンジルエステ 3 4 1 ^の N , ージメチルホルムァ ミ ド 溶液に、無水硫酸一ピリ ジンコンブレックス 2 5 8 ^を加えて室温 で S 3時間かき混ぜる。 無水硫酸一ピリ ジンコ ンブレックス ！ 0 3 ^を 追加しさらに 3 8時間かき混ぜる。 反応液にエーテノレ 4 5
Figure imgf000140_0002
カントでエーテル層を除く。 同様の操作 2回繰]?返す。 エーテルに不 溶の飴状物を水 45 Wに懸濁し、 ダウエックス 5 0 N a型樹脂 2 Q s£ を加えて室温で〗 . 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 ^液を減圧下に 諭して残留物をァンバーライ ト — Ϊカラムクロマトグラフィー で精製した後凍結乾燥すると、 無色の粉末が得られる。 この粉末を水 1 6 Wに溶かし、 氷冷下かき混ぜ ¾がらモノメチルジチォ力ルバミ ン酸ナ トリウム 6 8^を加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルバミン酸ナト リウム 6 8 ^を追: ¾ "る。 さらに 1時間かき混ぜた後 反応液を齚酸ヱチル.で洗浄する。 水層をァンバーライ ト カラ ムクロマトグラフィーで精製し 後^乾燥すると、 シス一 3—〔2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセタミ ド〕 4一 f 4一 =·ト口べンジルォキシカルボニル )一 2—才キソァゼチジン - 1 ースルホン酸ナトリウム （ シン異牲侔）が得られる。
I R V |¾ση~ 1： 1 7 7 0 , 1 75 0 , 1 6 7 0 , 1 6 1 0 ,
Figure imgf000141_0001
N M R (d6-D SO f ppm) ： 3.81 ( 3 H , s , NOCH3 ) , 4.60
( l H , d t J = 6Hz t C -H ) , 5.26 (2H , ABq , J = 14Hz, 0CH2Ar) , 5.44 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.60 ( 1 H , s , H ) , 7.1 3 (2H , br. s , NH2 ) , 7.73 ( 2 H , d , J = 9 Hz , ArH ) , 8.1 7 (2H f d , J = 9Hz , ArH ) ,
9.48 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析镇'' C17H15N6Na010S2 -2H20 として
* C (¾) H (^) N )
計算値 34. 82 3. 27 14. 33
実測値 34. 74 3, 26 〗 4. 28
• 差換え 一ェ 40—
実施例 O ,
シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾ —メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一 ( 4一二ト ペンジ キシカ ボ- )一 2 一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナトリウム （シン異性体） 1 55 ^をテトラヒドロフラン t と水 1 0 の混液に溶かし、 ί 0%パ, ジゥム炭素 1 45 ^を： ¾え、常温常圧でかき混ぜ がら接蝕還元を行る う。 3時間後反 液に炭酸水素ナトリウム 25 ^の水溶液！ 0 »を加え る。 泸遏して蝕媒を除き、泸液は齚酸ェチ で法浄した後滅圧下に瀵縮 する。残留物をアンバーライ ト XA D— Iカラムクロマトグラフィーで 精製した 凍結乾燥すると、 シス- 3—〔2—（ 2-アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ トキ^ィミノァセタミ ド〕一 4一力 ボキシ一 1ース ホー 2—ォキソァゼチジン · ジナトリウム塩 ( ^ン異性体〉が得られ る o
I R V ξΙζ 1: 1 760 , 1 660 , 1 605. 1270. I 050β
N MR (d6-DMSO,ppm): 3.82 ( 3H, s , N0CH3) , 4.17 ( 1
H, d l J-6Hz , C4-H) ,5.12( 1flf d. d,J-6 , SHzf C3— fi ) , 7.10 ( 1 H , B ΐΗ ) , 7.13 (2fl . br. s ,NH2)， 8.62 ( 1 fi , d . C3-NH )e
元素分析 II·· C10fi9N5Na208S2.3½H20 とレて
C (%) H(%) N(%)
計算 H 24. 00 3. 22 ! 4. 00
実測値 24: 00 3. 1 4 1 3. 86
実施例 /.
ス一 3— Γ 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ A — 2—
a -vT o , メ トキ ^カ ボ-/ メチ/ i才キ ィミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン一 4一力〃ボン酸メチ エステ （ ン異性体） 4 6 を N , 1ί一ジメチ ホ〃ムァミ ド 7»に溶かし、 一 78 に冷却して無水硫酸 一 N , N—ジメチ ホルムアミ ドコンプレックス溶 3 ミ リ¾ ）を 加える。 4 で〗 8時間攪拌後ビリジン（ 3 ミリモ ）を加えて 1時間 撹拌する。 ヱーテ 0 を加えると不溶物は結晶化する。 上澄みを 除き新たにエーテ 3 で 2回诧浄する。 結晶は水〗 に溶かしダ タエックス 5 O WN a型樹脂 2 3 Wを加えて 2時間室温で撩拌する。 樹 脂を炉去し、 ^液に水 3 0 0· を加える。 懸濁伏態のままアンパーライ ト X A D-Iカラムクロマトグラフィーに付し水 3 5 で洗净する。
1 5%エタノールで溶出される部分 20 0 « を渎圧下滇縮した後凍 結乾燥すると 42 0^の無色粉末が得られる。 本品を XA D— Iカラム ク πマトグラフィ一で再精製する。 水 1 ^で水洗後 1 5%エタノー/!^ 0 0 で溶出される齊分を減圧下攮縮し凍結乾燥すると ス一 3 -〔 2 一 ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ )一 2—メ トキ カ ボ- メチ/ ^ォキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ- ー 2—ォ キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （ ン異性体）が無色粉末 として得られる。
I R »^ ca— 1 : J 79 0 - J 7 3 0 , ! 6 8 0 . 1 55 0 , 1 0 5 5ο
N R (d6-DMSO,ppm): 3.6 ( 3 fi , s , C00CH3 ) · 3.7 ( 3 fi , β , COOCfi3) .4.4 ( 2 fi , s , ClCfi2) .4.5 ( t fl , d , J = 6fi2(
C -H ) , 4.68 ( 2E , 8 , N0CH2) , 5.45 ( 1 fl , d. d , J = 6 ,
Sv-H
9Hz， C3-E ) , 3 (， H， s , ύ α ) , 9.37 ( 1 fl , d . J«9
Figure imgf000143_0001
元素分析但： CisHisCllisNaOnSg- 2½H20 として
C {¾ H ^ N ¾ 計算 IS 2 9. 5 8 3. 3 1 1 1. 5 0
実測值 2 9. 49 3. 30 1 1. 5 6
実施例も 2
実施例//と同檬にして、 ス一 3—〔2—（ 2—アミノー 4 -チア ゾリ ）一 2—メ トキ カルボ二〃メチ ォキ イミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-；^一 2一ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リウム （ ン異性烊）を得た。
I R V Jjcffl"1: 3 3 0 0 , 1 7 9 0 - 1 73 0 , 1 6 70 ,
1 6 1 0 , 1 5 3 0 , 1 05 5»
N M R (d6-DMS0,ppa): 3.60 (3H , s , C00CH3) , 3.69 ( 3 H s , C00CE3) , 4.49 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 4.64 (2H f s , N0CH2) , 5. 1 ( 1 H , d. d , J-6 , SHz , C3— H) , 6.64 ( J H , s , SJH) .7.18 ( 2 H , br. s , NH2) , 9.29 ( 1 fi f d , J = 9Hz , C3-KH)0
元素分析煊： C13H14N5Na010S2-2H20 として
C H N fe) 計算 0C 2 9. 8 3 3. 4 7 1 3. 3 8
実測镇 3 0. 1 4 3. 52 1 3. 4 8
実旛倒
シス- 3—〔 2—（ 2—ク ロアセタミドー 4一チアゾリ〃）一 2— ( ρ— -ト口ペンジ 才キ カ ボエ メチ ォキシィミノァセタミ ド 〕一 4一メ トキシカ ボ- 一 2一ォキソァゼチジン（ ン異拴俘） t • 35 gを 水 N , N—ジメチ〃ホ ムアミ ド 2 0"に溶かし、 一 7 8 ci.:?i に冷却して無水 Ν ， Ιί一ジメチ ホルムァミドコンプレックス 溶液（ t . 69 14 ) 4 · 1 1 *を加える。 4 で 72時間攪拌後ビリジ ン 0 · 5 7 Wを加えて 1時間攪拌する。 エーテル 5 0 0 Wを加えて一夜 冷却放置する。 上澄みのエーテ 層を除き、 さらにエーテル 5 で 2 回 ¾净する。 不溶のァメ状钕に水 5 0 を： ¾えると一部は溶けガム状と ¾る。 とれにダウエックス 5 O W a型齒脂 5 を加えて 2時間室温 で投拌する。 樹脂を除いた懸溻状の母欲（約 2 0 をアンパーライ ト X AD— Iカラムクロマトグラフィーに付し、 水， で洗った後 3 0 %エタノー 2 0 0*で溶出する。 減 E下に瀠棕後凍結乾燥すると、 スー 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリ ）一 2 - ( p 一-ト ペンジ 才キ^カ/ wボ- チ A fキ^ィ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ^カ； ボュ ー 2—； ί "キソァゼチジン一 1 ース〃ホン酸ナト リクム （ ン異性体）力 られる。
I R V
Figure imgf000145_0001
： 325 0 , 1 7 9 0 - 1 73 0 , 1 67 0 ,
1 2 0 t 1 05 0o
K R (d6-DMS0fppm): 3.61 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.36 (2 E , s， C1CHお） , .53 ( 1 fi , d , J = 6fiz , C4-H ) , 4.82
(2H · s , NOCHg) , 5.37 ( 2H , s f C02CH2) , 5.48 ( 1 fi . d. d , J-6， 9fiz , C3 - H〉 , 7.36 ( 1 H , s , S}^H)， 9.49 ( l H , d , J = 9Hz , C3~NH ) , 12.95 ( lH , lir. s . Cl
CHgCONH
素分折値： C21H18ClN6013S2-3fl20 として
C ί¾ H {¾ N
計算镇 3 5. 22 3. 3 8 1 1 . 7 4
実測 H 3 4. 8 6 3. 22 1 1 - 4 8 换 0 実施例 .
実施例//と同様にして、 ス- 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリ )一 2— ( p— -ト口ペンジ ォキ カルボ- メチ A i "キ^ィ ミノァセタミド〕一 4ーメ トキ カ/ iボ - 一 2—ォキゾァゼチジン一 1ース ホン酸ナトリウム（ ン異性体）を得た。
I R V ξ α3 -1 : 345 0 , 3 3 3 0 , 1 79 0 - 1 73 0 ,
Figure imgf000146_0001
N MR (d6-DMSO,ppm)： 3.6 ( 3 H , s . C00CHs) · 5 ( 1玨， ά , ί = 6Ηζ , 04-Η) , 4.7Τ(2Η , β , N0CH2) , 5.35 ( 2 H , s , C00CH2) , 5.43 ( 1 H , d. d , J*6 t 9Hz , C3-H ) ,
6.66 ( ?H t s ,S H) , 7.2 (2H , br. s , N H 2 ) , 9.39 ( t H， d , J=SHz , C3— NH )e
Figure imgf000146_0002
ClsH17N6Na012S2-2H20 として
' C H (¾ N $Sl
計算值 3 5. 40 3. 2 8 ! 3. 0
実測值 3 5. 45 3. 22 1 2. 83
実施例 .
シス： ~3一〔2—（ 2一アミノー 4一チアゾリ 〉マ 2—（ p— -ト 口ペンジ オキ^カルボエ メチ キシィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ- ^ー 2—ォキ yァゼチジン一 1ース ホン酸ナトリウム
(シン異拴体） 5 0 0^を水 2 5黡 とテトラ ドロフラン 25 の潙液 に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 5 0 0 ^を ¾3えて水素雰囲気下，時間 櫈拝する。 炭酸水素ナトリウム 6 S ^の水溶液 25 を加え、泸逼して 蝕媒を除く。 液は薛馥ェチ〃 30 で 淨後渎圧下に 1 まで濃縮 する。 アンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィーに付し、 水 Σί- で溶出する。 はじめの， 3 0·を捨て、 >ぎの 4 0»を凍結乾燥すると ス一 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2一カ ボキシメ チ ォキ ¾ ィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ二 ー 2—ォキソ ァゼチジン一 1 ース；1ホン酸ジナト リウム ( ン異性体）が得られる, I R y Ι ίαπ"1： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 . 1 75 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000147_0001
N R (d6-DiiS0,ppm): 3.58 ( 3 H , s f C00CH3 ) , 4.27(2 H , s , H0CH2) , 4.5 ( 1 H , d , J = 6 Hz , C -H ) , 5.37 ( I H , d. d , J = 6 f 9Hz , C3-H) , 6.72 ( 1 fi * s , SJ^E )，
7.1 1 (2H , br. a , Nfi2 ) , 1 13 ( t H , d , J = 9Hz f C3- NH )0
元素分析値 = C12H11N5Na2010S2 - 2½E20 として
c H H (¾
計算馐 2 6. 67 2. 98 1 2. 9 6
実測镇 2 6. 63 3. 0 2 1 2. 9 3
実施例
実施例 で得られた ス一 3—べンジ ォキ カルボキサミ ドー 4 ーメ トキシカ； uボ- ー 2一ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リ ゥム 3 5 0«を水 20* とテトラヒドロフラン 2 0 βの混液に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 95 を加える。 水素雰囲気下に室温で 1時間 かき^る。 触媒を泸去し水とテトラヒドロフランの混液（ 】 ： ί ) 4
0 で ¾净する。 泸液と 液を合わせ、氷冷浸掉下炭 ϋ水素ナト リウム
504«？と 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一チアダリ ）一 （ Ζ )— 2—〔 1 ーメチ ー 1 一（ ρ— -ト ペンジ 才キシカルボ- )ェチ 才キ ィミノ〕ァセチ ク ライ ド塩酸^ Μ · 5 5 gを加える。氷冷 下に 4 0分間かき混ぜた後減圧下に濃縮ナる。 残留 をアンバーライ — Iカラムクロマトグラフィーで精製後凍結乾燥すると、 シス
3 - { 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリ ）一 2—〔 1一. チ 一 1 一 ( p—-ト ペンジ ォキ カ ボ- Λ ェチ オキ^ィ ノ〕ァセタミ ド )一 4ーメ トキシカルボ二 ー 2一ォキソァゼチジン
1 ース ホン酸ナト リウム（シン異性体）が無色粉末として得られる c
I R V ca一丄： 1 7 75 , 1 74 0 . 1 6 8 0 , 1 5 50 ,
Figure imgf000148_0001
K R (d6-D SO,ppm) ： 1.50 (6H , s , 2 xCfl3 ) , 3.62 ( 3 Ε t s t COOCHs) , 4.33 (2fi , s , C1CE2) , 4.51 ( 1 H , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.31 (2H , s , C00CH2) , 5.52 ( 1 E , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.25 ( 1 H , s , STE) , 7.62 , 8.07 (2 x2H t 2 xd , 芳香族ブロトン）。
元素分析箧： C23H22ClN6Na013S2 - 3Hg0 として
C ^ H ί¾ Ν (¾ 計算 it 3 6. 0 1 3. 6 8 1 0. 9 6
実測馐 3 6. 0 9 3. 3 6 1 1. 06
実施例 έ 7. ' スー 3— { 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2— 〔 1 ーメチ ー t - ( ρ -=·ト口ペンジ Λ^ί·キ カ ボニ )ェチル才 キシィミノ〕ァセタミ ド }一 4一メ トキシ力 /ボ — 2一才キソァゼ チジン一 1 -ス ホン酸ナトリゥム（ ン異性侔） 1 . 1 58 gを水 3 0«に溶かし、永冷攪拌下モノメチ ジチォ力 バミン ¾ナトリウム 2 4 を ¾える。 室温で，時間攪拌後モノメチ ジチォ力 バミン酸ナ トリウム 2 4 1 ^を追加し更に！時間かき混ぜる。 反応液はエーテルで 一 洗浄後減圧下瀵縮する。 残留物をァンバュライト X A D - Iカラムクロ マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると ス- 3— { 2 - ( 2—ァ ミノー 4一チアゾリ A - 2 - 1 ーメチ 一 1 一（ ρ—二トロペンジ ォキ カ ボ- Λ ェチ /ΐ ί "キ ィ，ミノ 〕ァセタミ ド }一 4ーメ トキ カルボ二 /1一 2—才キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム ( シ ン異性体）が無色粉末として得られる。
I R V
Figure imgf000149_0001
： 1 7 75 , 1 740 , 1 6 8 0 , 1 6 1 5 ,
1 52 0 , 1 2 8 0 , t 0 5 5e
N M R (d6-DMSO,ppm)： 1.48 ( 6 H , β , 2 xCH3 ) , 3.63
( 3 Η , s , C00CH3 ) , 4.50( l H, d .J«6Hz , C A-H) ,
5.33 ( 2Η , β , C00CH2 ) , 5.47 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9Ηζ , C3-H ) , 6.59 ( 1 Η. s ,S]TH) , 7.24 (2H t br. a , ΝΗ2) , 7.65 , 8.1 (2 Χ2Η , 2xd，芳香溪ブロト ン ） ， 9 J 8 ( 1 Η， d , J - 9 fi ζ , C3 - Ν Η )0
元素分析镇 C21H21N6Na012S2.2½H20 として
C E (¾ N (¾
計算 ί! 3 7. 0 1 3. 8 4 1 2. 3 3
実測铒 3 6. 9 9 3. 8 7 1 2. 34
実施例 ^
ス一 3— { 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ〃）一 2—〔 ， 一メチ 一， 一 ( p一-ト口べンジ ォキ カルボ-ル)ェチ ォキ^ィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4ーメ トキシカ Λ - ー 2一才キソァゼチジン一 ， ース ン駿ナトリウム （ ^ン異性体） 5 0 を水 25« とテトラヒ ドロフラ ン 25» との混液に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 5 0 0 を ¾1える。 水素雰囲気下に室温で〗時間かき混ぜる。
Figure imgf000149_0002
6 2 の水溶液 2 5 Wを加え、触媒を庐去した後泸液を齚酸ェチルで洗 浄する。 渎圧下に濃縮し、残留物をアンバーライ ト X A D— Iカラムク 口マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると ス一 3—〔 2—（ 2— アミノー 4一チアゾリ ）一 2 —（ 1,ーメチ 一 1一カ ボキ ェチ 才キ 5 ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ- 一 2—； ί"キソァ ゼチジン一 ί ース ホン羧ジナトリゥム: シン異 S体）が得られる。
I 7 4 0 , 1 6 6 0 , 1 6 3 0 ,
Figure imgf000150_0001
N M R (d6-DMS0， ppm)： 1.36 (3H f s , CHs ) , 1.45 ( 3H , s , CH3 ) , 3.61 (3H , s , C00CH3) , 4.53 ( 1 H , d , J = 6 Εζ · C4-H ) , 6.60 ( 1 Η » s , Η ) , 7.1 3 (2Η , br. s , 元素分^值： C14fi15N5Na2010S2.4H20 として
C H N (¾ 計箅镇 2 8. 2 4 3. 8 9 1 1. 7 6
突測 ft 2 8. 2 6 3. 6 8 1 1. 6 2
実施例 έ> ?. '
シス了 3 —〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ Λ 一 2—（ t ーメチ /u- 1 一力；1 ^ボキシェチ 才キ ィミノ )ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ- 一 2一ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナトリウム塩 ( シン異性体） 8 5 を冷水 4 に溶かし、ダウエックス 5 0 W H型撵脂 1 O J^のカラムに付して永で溶出する。 紫外部吸収を有する画分を集め 威圧下に湲辯して残留 をセフアデックス L E— 2 0カラムクロマトグ ラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—〔 2— （ 2—ァミノ 一 4一チアゾリ ）一 2—（ ！ ーメチ〃一 1 一力〃ボキシェチ〃ま^^ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ-ルー 2一 キソァゼチジ ンー 1 ース ホン酸（ ン異性体）が無色粉末として得られる。
I R V m- 1： 1 7 75 , 1 7 3 0 , 1 6 7 0 , 1 6 3 0 ,
! 2 8 0 , 1 0 5 00
N U R (d6-D S0,ppia)： 1.50 ( 6H , s , 2 xCH3 ) , 3.63 (3 H , s ,. COOCH^, 4.53 ( 1 H, d , J = 6Hz t C4-H ) , 5.45 ( 1 H , d. d , J-6.9Hz , C3-fl ) , 6.87 ( 1 H , s , 3 Ε), 9.29 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0
元素分析值： C14H17K5010S2.2. 3H20 として
C ^ fi ^ N (¾ ti*箕値 32. 2 8 4. 1 8 1 3. 45
実測值 32. 3 8 4. 1 1 1 3. 2 0
実施例 7 a
ス一 3— { 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ Λ — 2— 〔 I ーメチ ー 1一 ( ρ—二ト口ペンジ ί·キシカ ボ-ル)ェチル才 キ^ィミノ〕ァセタミ ド }一 4 -メ トキ カ ボ- 一 2—； ί·キソァゼ チジン（ ン異性体） 5 5 0 Wを Ν , Ν—ジメチ〃ホ ムァミ ド 3 Wに 溶かし、. - 7 813に冷却して焦水硫酸一 Ν , Ν-ジメチ ホ ムアミド コンプレックス溶液（ ί · 6 9 « ) 1. 6 Wを加える。 3〜513で24 時間かき混ぜた後ビリジン 0. 2 2 j ^を加える。 ついでエーテル 75 ml を加えるとァメ状物が析出する。 エーテル層を捨てエーテ 不溶のァメ 状物はエーテル 5 で 2回 浄後水 2 5»に懸濁する。 ダウ Xックス 5 O W N a型齒脂 2 0»を加ぇ室渥でし 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸 去し、 泸液を ¾圧下に濃綜する。 残留 をアンバーライ ト X A D— I力 ムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると ス一 3 -—
OMrl ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ Λ - 2 - 1一メチ 一 1一
( p—二ト口ペンジ ォキ 力； ボ - )工チ ォキ ィミノ〕ァセタ ミド }一 4一メ トキシカルボ- ー 2一； キ yァゼチジン一 1 ース /V /ホ ン酸ナトリウム（ ン異拴体）が焦色,粉末として得られる。 I R , N M Rデータは実施例 で得られたものと一致する。
元素分析镇： C23S22Clli6lia013S2,H20 として
C H N ί¾ 計算锺 3 7. 79 3. 3 1 1 1. 5 0
実測值 3 7. 5 0 3. 42 t 1. 6 9
本品は実施例 7および 方法によ ]?それぞれァミノ基および力 ポキ 〃基の保護基を除去する とができる。
同様にして下記の化合 ¾が得られる。
トラ ンス一 3—〔2 - ( 2—アミノー 4一チアゾリ A — 2—（ 1一 メチ 一 t 一力； uボキシェチ ォキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ ト キ カ ボ- 一 2一 キソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リウム % ( ン異性体）
ス一 3—〔 2—（ 2 -アミノー 4一チアゾリ A — 2—（ 1 ーメチ ー \一カ ボキ^ェチ; tオキ^ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーァセトキ
^メチ ー 2一才キソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リゥム ( V ン異性体） '
ス一 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ Λ — 2一力 ボキシ メチ 才キシィミノァセタミ ド〕一 4ーァセ トキ ^メチ 一 2—ォキソ ァゼチジン一 i ース ホン酸ジナト リゥム ¾ ( ン異性体）
シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ〃）ー2—（ 1 -メチ 一 一カルボキ^ェチ; l才キ^ィミノ ）ァセタミ ド〕一
Figure imgf000152_0001
ドメチ 一 2—才キソァゼチジン一 1 ー 〃ホン駿ジナト リウム塩（ ン異性体）
^スー 3—〔2— （ 2—ア ミノー 4一チアゾリ ）一 2—力〃ボキ メチ ^キ ィミノァセタミ ド〕一 4一ァセタミ ドメチ 一 2 -ォキソ ァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リゥム塩（シン異性体）
ス一 3 —〔2 — （ 2—アミノー 4一チアゾリ〃）一 2 —（ 1 ーメチ
'- 1 ーメ トキ カ ボ-ルェチ 才キ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4一 メ トキシカ ボ-;!^一 2— ^キソァゼチジン一，一ス ホン酸ナト リウ ム （ シン異性体） '
シス一 3 —〔2 — （ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2 — （ J -メチ β/- 1 一力 ボ^■シェチ ；*キ ィ ミノ )ァセタミ ド〕一 4一イソプ ビ 一 2 —才キソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リウム ( ^ン異 性体ノ
ス一 3—〔 2 —（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2—（ ！ ーメチ \ 一カ ボキ^ェチルォキ ィミノ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ 力/ 1ボ- メチ/ — 2—才キソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リウ ム塩（ ン異性体）
スマ 3 —〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ Λ — 2 — （ 1 ーメチ
1 一力 ボキ ェチ 才キ ィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメチルカ 〃バ乇ィ ー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ジナト リウム ( シン異性体）
参考 7
2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ /^ ェチ エステル 5 3 . 2 Sをジォキサン 5 1 0 と齚駿4 2， δ 混液に溶かし、二酸化セレ ン 2 8 . 3 gを加え 1 1 0〜1 1 5 で 4時間加 ¾ ^拌する。 冷後黒色
REA CT
、 , vIFO一 , ^ ; の析出物を除き溶液は滅圧下涵縮する。残渣を群酸ェチ 3 に溶かし， 炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、続いて水で 2回洗浄する。 ^水硫駿 ナトリクムで乾燥後約 1 まで邊線する。 加熱還流して柝出物を溶かし， へキサン 8 00 を: ¾えて冷却する 2—クロロアセタミドー 4一チア ゾリ グリ^キシ /1酸ェチ /ェステルが黄色針状晶として得られる。 薛 酸ェチ 一へキサンから再結晶すると融点 1 78 - 1 80 を示す。
I R V ljcffi"1 ： 3220 , 3 000 , 1 740 . 1 71 0 ,
1 6 80 , 1 55 Qo
N K R (d6-DMS0, ppm)： 1.31 ( 3 H , t , CH2C53) , 4.35 ( 2
Η , q , CH2CH3) , 4.40 ( 2 Η t s , ClCEg) , 8.49 ( 1 Η , s , 元素分析 it： C9 H9 C1N204Sとして
C(Sg) H(%) ( ;
計算値 39 . 07 3 . 28 10 . 12
実測揎 39 . 16 3 . 21 10 . 13
参考例 80
2—クロ口ァセタミドー 4一チアゾリルグリォキシル駿ェチ〃エステ V35 ίをエタノール 646 I ^に懸濁し、永冷，攆拌下に 1 Ν水酸化ナ トリウム水溶铉 25 を滴下する。滴下終了後室温て 1時間提拌し、 減圧下に 20 まで濃縮する。 水 20 を加えて齚酸ェチ 400 で洗净する。 活控炭を加えて脱色後 10 塩馥 ΤΓ^Ι . δとすると淡 黄色結晶が折出する。 泸取し、 水，へキサンで^浄後乾燥すると、 2 - クロロアセタ ミドー 4一チアゾリ グリオキ^ 鑀が得られる。辭駿ェ チ 一へキサンから再結晶すると淡黄色プリズム晶と 慰点 205 -
21 O t: (分鋅）を示す e
、 IR ^ S. cs"1 ： 8450. 320 . 1780-1690.
Figure imgf000155_0001
N λί E ( d6一 DMSO , ppm) ： 4.29 ( 2 H , s , C1CH2 ) , 8.30 ( 1H , s , )。
元棄分折値 ·· Cケ H5 C1 2 04 S として
C(^) N(^) 計算値 33 .81 2 * 03 11 .27
突測 it 88 .94 2 .04 1 1 . 23
参考例 81 ·
N—ヒド キ フタ イミド 10 ^とブロム靡酸メチルエステ
9.38 fを無水 N , N」ジメチ ^ホ ムアミド 5 に加え、炭酸力リ ゥム 8 . δ を； &Pえる。 2日間室温で攪拌後水 40 に法ぎ、析出結 晶を庐取し水，へキサン ，エーテルで洗净すると Ιίーメ トキ $ ^カ ボ- ルメチ ォキシフタ イミドが無色針状晶として得られる。
滅 137 - 142で。
IR is1: ， 1760 , 17300
M R ( d6一 DMSO , pm): 3.71 ( 3H♦ s , C00CH5 ) , 4.8
( 2H , S , N0CH2 ),7,77 ( 4H , s，芳香族プ トン）。 同檨にして下記の化合物を合成した。
N—（： — -ト ペンジルォキシカ ボ- メチ； ^才キ )フタ ィ ミド ¾点 158— 160^。
IB ^ ί®"1 ： 1785. 1760. 17S0o
N R ( d6 -DivlSO.ppm)：4.94 ( 2H , s , N0C¾) , 5.32 ( 2Η , s , C00C¾ ) ο
尤素分析 H： C17H12N2 07として 0{%)
57. B 1 3 . 40 7 . 86
5 T .22 8 . S 2 T . 93 参考例 82
N—メトキ カ ボ- メチル才キ フタルイミド 3 · δ f を 化メ チレン 60 に溶かし、永冷澄拌下抱^ ヒドラジン 745^を¾ぇる。 室温で 2時閬攛绊 水ヒドラジン 1 9 ^を追加し更に 2時間掇拌す る。 柝 ffi結晶を泸去し、 ^液を希アンモ-ァ永 15W ,続いて水 1 δ で 净する。 無 7ic琼翳ナトリウムで乾燥後溶籙を留表し、 エーテ 10 ff を: ¾えて不溶 を^去する。泸液を瀵^ "ると 0—メトキ カルボ- メチ ヒド キシ/ ァミンが淡黄色翁拔 として得られる。
Figure imgf000156_0001
: δ320 » 2950. 1740。
NMR (CDC1S +<ifi-BMSO,ppm) ： 8.73 ( 3H ,s t CH3 ) ,
4.2 2H f s , CH2 ； , 6.07 ( 2H , ¾r. S , K¾ ) o 同锾にして下記の化合 を合成した。
0—（ p— -ト ペンジ !·キ^カ ボ
Figure imgf000156_0002
チ ）ヒド キ ルァ ミン
"IE ：
Figure imgf000156_0003
3325 , 1760 , 1720 , 1600ο
ΝΜΗ (CDCls .ppm): 4.38 C 2Η , s , N0CH2)
参考例 83
参考例 80で得られた 2 -ク ロアセタミドー 4一チアゾリルグリオ キ 1 · 0タを水 20璽とテトラヒド フラン 12ι ^ 潙液に溶か し、永冷し ¾がら 0—メ トキシカ ボ-; Vメチ ヒド；！キ ァミン 465 ^を加える。 1 N;dc酸化ナトリゥム水溶液を ¾えて ^15とした後 室温で 20時閻かき混ぜる。炭 ¾水棄ナトリウム水溶液を加えて 7と し、齚駿ェチ 15^て2回 狰する。 水層を 2 Ν塩酸で ΙΗ2とすると 結晶が析出する。 泸取し水，へキサン，ヱ一テ で淀浄すると 2 - ( 2 一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ） 一 （ Ζ )— 2 -メ トキシカ ボ ュ/ メチ/ ォキシィミノ雜酸が無色結晶として得られる。
融点 1 77 - 1 79で（分解）。 ca
Figure imgf000157_0001
一1 : 3200 · 1750. 1725. 1690o N R (d6 -CMSO,ppm):3.6 9 ( 3H , s , C00CH3 ) , 4.39 ( 2H · s , C1CH2 ).4.71 (2H , s , N0CH2) , 7.4 1 (IH, s , Sj^H ) . 1 2.7 ( 1 H . ¾r. s, H)e 同様にして下記の化合 を合成した。
2—（ 2—クロ》ァセタミ ドー 4一チアゾリ — 2 -（ P 一-ト ペンジ ォキ カ ボ- メチ ォキシィミノ 齚駿 隱 1 68 - 170で（分解）。
I ΛΓ1 ： 3200 . 1760. 1T1Q-1680 ,
Figure imgf000157_0002
NMR (d6 -DMSOr Ppm): 4.84 ( 2Ξ » s , C1CH2 ) , 4.8 4
( 2H , s , N00¾ ) , 5.33 C 2Ξ, s . COOCHg) , 7· 48ひ H,
S^H
s，. 。
元素分析镇： Cl6H13 CIN4 08 S として C ( Η( ) (^) 計算値 4 2 . 06 2 . 87 1 2 . 27 突測煊 1 . 5 2 . 8 6 1 2 . 30 参考例 84
2 - ( 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ） 一 （ Z )— 2—メ ト キシカ ボ- メチ ォキシィ ミノ辭駿 8 10^を塩化メチレン 20 BI 差 に懸濁し、永冷 掙下に五塩化リン 60 ^を加える。永冷下 1時間， 室温で 30分閬篛掙後氷冷下にへキサン' 3 を加えて生成する結晶を 炉取し、 へキサンで ¾淳すると 2 - ( 2一ク ロアセタミ ドー 4一チア ゾリ〃）一（Z )— 2—メ トキ カ ボニ メチ〃ォキ ィミノァセチ クロライド氇駿渲が 910 ^得られる。 顧点 77— 80で。
IH V ^ CB"1 ： 3000 , 1775. 1740 , 1695Q 元素分析値： C10¾ C¾N305S.HC1 として
C(S6) H( ) C^) 計算镣 30 .7 2. 58 10 .76
麵 ϋ 30. 69 2.46 10 .89
同様にして下記の化合粉を合成し 。
2—（ 2—クロ ァセタミ ドー 4一チアゾリ Λ - ( Ζ )-2—（ Ρ 一-ト ペンジ/ uォキシカ ボ二 Λメチ ォキシィミノ ）ァセチ ク口 ライト'塩酸植
融点 158— 161で。
IE
Figure imgf000158_0001
αΓ1 ： 2940. 1780 , 1740 , 1680ο 元素分析该： G16H12 Clg ^S.HCl として
•C(^) N( ) 計算值 37.55 2 , 56 10 .59
実測值 87. 61 2 , 65 10 . 87
参考 ^85
^スー 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力〃ボン陵メチ ェ ステ 280^をテトヲヒドロフラン 5露 と水 5 との混液に溶かし、 炭酸水素ナトリウム 773^を加える。永冷攪掙下 2— ( 2—クロ ア セタミ ドー 4一チアゾリ —（Z )— 2—メトキ カルボ-ルメチ -15V - 才キシィミノァセチ クロライト'塩 ©渲9 10 ^を:^え、 室温で 2時間 攪拌する。 反応液に水を加えて生成する 晶を^取し、 水，へキサン， エーテ で 浄すると ^スー 3—〔 2—（ 2—クロロァセタミ ド - 4一 チアゾリ ）一 2—メ 1·キ カ ボ- メチ ォキ ィ ミノァセタミド〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチ エステ （ シン異性 侔）が得られる。融点 260 - 265¾ (分餑 )。
IR m x o"1： 3290 , 2950 . 1780-1730 ,
1685， 1660ο
%素分柝僞： C15H16C1N508S として
C( ) Η( ) (ίδ) 計算倥 39 . 0 1 3 . 9 1 5 . 1 7
実測 ft 39 . 00 3 . 58 1 5 . 06
同様にして下記の化合物を合成した。
^スー 3 -〔 2—（ 2—ク アセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2一 ( p --ト ペ ジルォキ カ ボ- メチ ォキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ- 一 2—ォキソァゼチジン ( ン異性体 ) 融点 270 - 275で（分解）。
IR 一1 : 3250， 1760 , 1740 , 1700 .
167δβ
元素分析値： C21 H19 C1N 6 010 S として
C(¾) H(SS) N (
ffW 43 . 27 8 . 29 1 4 . 42
実測犛 42 , 85 3 . 38 14 , 2 7
参考^ 86
p— -トロペンジルァ /1コ■» 1 5 , 3 を焦水ェーテ 250 Rt · 溶かし、永冷攪拌下ビリジン 8 · 90»を加え、続 て ブロムイソ ブチリ/ ブロマイド 2 δ · 3 を 50分閬で滴下する。 室温で 5時間か き混ぜ折出結晶を^去してエーテ で ¾净する。泸 と 铉を合わせ薛 酸ェチ 150 を如え、希塩酸. ·水 ·炭酸水素ナトリクム水溶液，塩 化ナトリウム水溶液で洗淨後無永硫酸 グネシゥムで乾燥する。辕圧下 に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ ^リカゲ 600 9 ，溶出液：タ ロホルム-へキサン · 1 ： 1 )で精製すると ブロ ムィ、ノ豁駿 ー-ト ペンジ エステ が黄色洎状饬として 29 · 69 得られる。本品は冷却故置すると固化する。
IE Hl CK"1 ： 1735 1520. 1345 , 11δ0β NMR (CDCl3,ppm):1.96 ( 6Η , s .2xCHs) , 5.27C2H, s , COOC¾ ) , 7.49 , 8, 13 ( 2 x 2 Η , 2 x d ,芳香族 7"口 トン）。
参考例 87
Ν—ヒドロキ フタ/ 1ィミ ド と β ブ ムイソ S駿: ー ト ペンジ/ uエステ 27 · 2 f を無水 N， N -ジメチ ホ ムァミ ド 75 に溶かす。炭酸力リウム 12 · 4 fを加え室温でかき混ぜる。 1 時間後橙色固形物が折出し攪拌が困難に ¾つたため無水 N N -ジメチ ホ ムァミド 75«を追加する。 室温で 24時間かき混ぜた後減圧下 に半量位まで濠縮する。残留物は永冷下かき混ぜ がら水 70 に加 え 30分閬かき混ぜる。析出結晶を 取し水で法净する。結晶を塩化メ チレン δ 00 sに溶かし水法後 水铳酸マグネ ウムで乾燥する。 弒圧 下に溶媒を留去し、 ¾化した残渣をエーテ と石洎エーテ; 混液（ 1 ： 1 ) よび少量のエーテ で ¾淨すると、 N—〔 1ーメチ ー 1 (
--ト Πペンジ ォキ 5 /カ ボ-ダノ）ェチ ォキシ〕フタ ^^^？無、 一 150 "—
dim SB して 27 · 0 f得られる,
融点 45 - 1 6¾<
IE « 1 ： 1790. 1740. 1725 , 1520 ,
Figure imgf000161_0001
δ NMR (cL6 -DMSO.ppm : 1.61 ( 6H , s .2x CHS) ,5.28
, 2xcL .
Figure imgf000161_0002
元素分 値： G19H16N20? として
C(55) H( ) N
計算龌 59 .38 4 . 20 7.29
突測镇 59 . 1 . 27 7 . 26
参考例 88
N- 1ーメチ ー 1一 （ ： 一 - ト ベンジ 才キ^カ ボ- )ェ チ オキ^〕フタルイ ミ ド 7 · 68 fを氇化メチレン 80鱖に溶かし、 永冷攆拌下抱水ヒ ドラジン 0 · 9 を加える。 室温で 2時間攪拌後抱 水ヒ ドラ ン 0 .97 Wを追加し更に 3時間かき混ぜる。 折出結晶を泸 去し塩化メチレンで洗净する。泸液と洗液を合わせ、 希アン -ァ水 よび水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去 し、残留物をカラムクロマトグラフィー （ リカゲル 300 f ，溶出液 ：薛駿 チ ーへキサン ， 1 : 1 )で精製すると 0 -〔 1 -メチ 一 1 一 （ ； —ュト ペンジ 才キシカルボ- ）ェチル〕 ヒ ドロキ y ァミ ンが黄色油伏^として 4 · 58 f得られる。本品は冷却すると固化する。 in ^7"1 : 3310. 3250 , 2980. 2930 ,
1740， 1585 , L350o 差換え NMR ( CDC15 ,ppm) ： 1.46 ( 6 H , s , 2 x CH3) , 5.26 ( 2 H , S , COOC¾ ) · 5.33"C 2H ,¾r. s, NH2) , 7.48. 8.17 C 2 x2H , 2xa ,芳香族ブ トン）。
參考例 89
2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリルグリオキ ル酸 1 · 49 fを 水 3 Οβ とテトラヒドロフラン 18 Wの混液に溶かし、氷冷攪拌下 0— 〔 1ーメチ ー 1一 （ ρ— -ト口ペン^ ォキ カ ボ- )ェチ 〕 ヒド キシ ァミン 1 · 83fを加え、 IN水酸化ナトリウム水溶液で H 5 · 0に調整する。 室温で 12時間かき混ぜた後炭駿水素ナトリウ ム水溶液"^ 7 · 0 し、 猱庄下にテトラヒドロフランを留去する。残 留水溶液はェ -テルで法浄後希塩酸で 2とし靡酸ェチ で抽出する < 抽出液を食 水で 净^水硫駿マグネ ゥ.ムで乾燥する。滅圧下に溶 媒を留去し残留称をェ一テ に溶かして 2倍量の石油エ-テ に注ぎ、 析出する粉末を 取すると、 2— ( 2—クロロアセタミドー 4一チアゾ リ ）一 — 2-〔 1ーメチルー 1一（ p— -ト ペンジ ォキ カ ボ- A ェチ ォキ ィ ミノ〕醉羧が得られる。
IR V 2a ' 1740 , 1696. 1540 , 1520.
1S450
NMR C GDCls fppm): 1.61 ( 6 H . s , 2 x CH3 , 4.29 ( 2 H , s , CiCH2 )， 5.23 (2H , s . N0CH2), 7.26 ( 1 H . s ,S H ) , 7.43 , 8.05 ( 2x2H , 2xdt 芳香 族プロトン）。 ,
参考^ 90
2—（ 2—クロ アセタミ ド 4一チアゾリ ）一（Ζ )— 2—〔 1 ーメチルー 1一 （ ρ— -ト口べンジ オキ^カ ボ- )ェチ ォキ 一 CI.^I ィミノ〕齚駿 1 . δ fを塩化メチレ 15wfに溶かし、氷冷 ϋ拌下 五榼化リン 686 を加える。氷冷下 30分閭かき混ぜた後へキサン 4 δ»を加え、 柝出結晶を泸取してへキサンで洗净すると、 2—（ 2 - クロ πァセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 （ Ζ )— 2二〔 1ーメチルー 1 一（ Ρ— -ト口ベンジ キシカ ボ =： )ェチ ォキシィミノ〕ァセ チ ク ライド湟酸植が得られる。
融点 79 - 82で
IE ^ma ca 1 ： 2998. 1775 , 1716. 156δ .
Figure imgf000163_0001
元素分析籮： C1SH17C13N407S として
C(^) Η( ) Ν(5δ)
計算菹 0.05 3. 17 10 .38
突測值 39 * 80 3 .31 10 .30
参考例 91
参考例 2で得られ; tシス一 3—ペンジ ォキ カルボキサミ ドー 2— ォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチ〃エステ 417 «7をェタノ一 ル 20 Wに懸濁し、 555パラジウム炭素 200*5?を加える。 水素雰囲気 下に室温で 30分間かき混ぜた後触媒を泸去し、 泸液を威圧下に濃縮す る。残留物を水 1 δ蘑 とテトラヒドロフラン 15 との混液に溶かし, 永冷攛拌下炭駿水素ナトリウム 336^および 2 ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 （ Ζ ) - 2—〔 1ーメチルー 1一（ ρ— -ト 口ペンジ ォキシカ ボ- /1 )ェチ 才キ ィミノ〕ァセチ /^クロライ ド氇駿塩 972^を加える。 30分間攪拌後反応液を酵羧ェチルとテト ヲヒドロフランの混铰で抬出する。 抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液， 食 ϋ水で ¾净後 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 餒圧下に溶籙を留去
垒^ Λ し、固化した残留 をエーテ と薛酸エ^ルの混液（ δ ： 1 ) ，つ で エーテ で 净すると ス一 3— ί 2 - ( 2—クロ アセタミドー 4 - チアゾリ ）一 2一〔 1ーメチ ー 1一（ I»一 -ト ペンジ 才キ カ ルボュ ）ェチル才キ ィミノ〕ァセタミ ド }一 4一メ トキ ^カ ボ- 一 2—ォキ、ノアゼチジン（ ン異性俘）が無色結晶として得られる。 顧点 1 9 8 - 2 0 2で（分箧）。
IE cm 1 ： 3860. 1770 , 1745. 1690.
Figure imgf000164_0001
NMR ^6-DMSO, m): 1.52 ( 6H , s r 2xCH3 ) , 3.63 ( 3H , s , C00CH3). 4.34 ( 2H, S , G1CH2 ) . 4.4 T (1H, d , J = 6Hz， C4一 H) , 5.29 ( 2 H · s ， GOOCHg), 5.48
C 1 H , d.d, J-6 , 9Hz , C3 -H> , 7.23 ( 1H , s ,
S H
人 ）。
実 ¾例 71
実 1 0と同様にして、 ス - 3 -〔 2—（ 2—クロ アセタミド - 4一チアゾリル）一 2—ァリ 才キシィミノァセタミ ド〕一 4ーメ ト キ 方〃ボ二 一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホン羧ナトリゥム ( ン異性体）を得た。 I cs l： 3250 , 1780 . 1750 . 1680 ,
Figure imgf000164_0002
KMR (d6 -DMSO.ppzn): 3.60 ζ 3H, s , CO0GH„) , 4.32 ( 2H, S , CI CH2； , 4.49 ( lH , cL , J = 6Hz， C4一 H), 7.27 ( 1 H , s , 义 ) , 9.49 ( l H ,a,J - 9Hz , C5 -KH)0 素分析篚： C15H15C1H5 Na09 S2 ·1 ½¾0 として
0:.iFI 計算揎 32 . 23 8 .25 12. 53 実測饞 32 . 2 8 . 30 12 - 59 実細 72 ' 実跡 j 1 1と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2 -アミノー 4一チア ゾリ ）一 2ーァリ ォキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ - 一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホン羧ナトリゥム（ ン異性侔） を得た。
IE V cm 1： 3325. 1790-1740 , 1670 ,
Figure imgf000165_0001
NMR ( αβ - DMSO , ppm): 3.60 C 3 Ξ , s , C00CH3 ), 4.4 -4.7 C 3 H , m , CH2CH=CH2 と C — H ) · 5.0— 5.5
( 3 H , m ， CH2CH^CH2 と Gs — H ) , δ.7 - 6.2 ( lH.m. CH2CH-CH2；, 6.56 ( 1 H , S , 0lfH ) , 7.1 2 ( 2 H , ¾Γ. S, NHg ), 9.39 C 1 H f d , J«9Hz , C5-NH)0 元素分析铤： C13H14N5Na08 S2 · 1½H20 として C( ) E{%) 計算镇 S 2 . 36 8 . 55 14 . 52 実測攛 32 . 47 3 . 75 14 . 6
実施例 24で得られたトラ ス- 3—〔 2 - ( 2—ク ロアセタミ ド - 一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ^ カルボ- 一 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナトリウム （ ン 異性体） 50«yを水 に溶かし、永永冷却下かき ぜ がらモノメチ ジチォ力； uバミン酸ナト リウム 1 を加え室温で 30分間かき混ぜ ο::?ι ' wi:-o る。 モノメチ ジチォカルバミン酸ナト 11ゥム 1 を追加し 30分間 かき混ぜる。 反応液を泸遏し、泸液をエーテ で^铮する。 水曆をアン バーライ ト XAD—！ [カラムク マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥 すると、 トランス- 3-〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ 一 2— メ トキ イミノアセタミド〕一 4ーメ トキシ力 ボ- ー 2ーォキソァ ゼチジン一 1ース ホン ¾ナト リウム（シン異性体）が得られる。
IR cm 1 ： 3.70 C 3H,s , C00CH3 ) , 3.85 ( 3Ξ. s , NOCHs ) ,4.10 ( lH , d , J =2Hz , C4 -H) , 4.77 C 1 H ,-a.d, J=2.9Hz, Gs -H ) , 6.70 ( 1 H , s , IT ) , 7.20 ( 2H , ¾r.s. NH2), 9.47 (1 H, d , J = 9Hz , C3 -KH 0 ?.
実趂例 74
実旖例 10と同様にして、 シス- 3-〔2- ( 2—ク アセタミド 一 一チアゾリ ）一 2—メ トキシィミノァセタミ ド〕一 4一クロ メ チ ー 2—ォキソァゼチジン一 1一ス ^ホン酸ナトリウム（ ^ン ）
IE H| «^1 ： 1770. 1670. 1550 * 1270.
Figure imgf000166_0001
ΝΜΗ ( d6 -DMSO.ppm): 3.89 ( 3Η, s ,ΝΟΟΗ^), 4.34 ( 2 Η , s , C1C¾ ) , 5.28 ( 1 Η , d.d, J=6.9Hz, C3一 H f 7.38 ( lH , s . ) , 9.37 C lH,d, J»
Figure imgf000166_0002
9Hz， C3一 NH) , 12.90 C 1 E , ¾r , s ,C1GH2C0KH Jc 実 ¾例 75
実^例 1 1と同接にして、 シス- 3-〔 2— ( 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一ク メチ 一 2— ォキ yァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リウム （ ン異性体）を得た。
IE ''m x m 1770 , 1660 , 1610 , 1530 ,
Figure imgf000167_0001
元素分柝镇： C10HnClN5Na06 S2 ·2Η20 として
Figure imgf000167_0002
計算值 26 . 35 3 . 32 15 . 36
突測 ϋ 26 . 31 3 . 18 15 . 83
実施例 76
実施例 10と同様にして、 シス一 3-〔 2—（ 2—クロロアせタミ ド 一 一チアゾリ クー 2ーメ トキ ィミノァセタミ ド〕 -4ーメチルス ホ 才キ 5/メチ ー 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナトリ ゥム（ ン異性体）を得た。
in V？? al ： 1770 , 1670 , 1560 » 1350 , max
Figure imgf000167_0003
NMR ( de-DMSO.ppm): 3.10 ( 3 H , s , S02CH3), 3.90 C 3H , s , N0CH3),4.35 C 2 H , s , C1GH2), 5.33
( 1 H ,d.d , J = 5 , 9Hz , C3 -H ) .7. 1 C 1 H , s , g H
叉 ) . 9.42 ( lH , d , J - 9Hz, C3 -NH) .12.9 1
( 1 H , ¾r,s. C1CH2C0NH )0
元秦分析煊： C13H15C1 5 NaOio S3 2H20 として 計算煊 26 . 28 3 . 24 1 1 . 83
実測镇 26 . 54 3 . 26 1 1 . 72
77
実旌例 1 1と同様にして、 、 ス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア
O IFI ゾリ ー 2ーメ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーメチ ス ホ- 才 キシメチ ー 2一才キソァゼチジン一 1 -ス〃ホン ナト リ ウム（ ^ン 異性体）を得た。
IE
Figure imgf000168_0001
z 1 ： 1770 . 1670 , 1620 , 1585 ,
1350. 1280 , 1175 , 1055ο
Μ R Cde -DMS0 , pm)： 3.1 0 ( 3Η , s , S02CH5),3,86 C 3Η , s , N0CH3), 5.28 ( 1 Η , d.d, J-5 , 9Hz , C5 -Η > » 6.74 ( 1Η . s , SYR ) .9.30 ( lH.d, J = 9Hz , C3 -NH)0
元素分析值： CnH14N5Na09 SS - 2H20 として
C( }
計算 it 25 . 68 S . 52 13 . 59
突測馑 25 . 64 3 . 1 1 3 . 6
実細 78
突細 10と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2 -クロロアセタミド 一 4一チアゾリ Λ — 2—メ トキ イミノアセタ ミ ド〕一 4一アジドメ チ^一 £一ォキソァゼチジン一 1一ス ホン酸ナト リ ウム （ ^シ^ ¾俘） を得た。
IR ^mi ca1 ： 2110. 1765. 1650 , 1550 ,
Figure imgf000168_0002
ΝΜΕ ( d6 -a\lS0,ppm)： 3.65 - 3.80 C 2 H , m , CH2 3) , 3.92 ( 8H. s， N0CH5), 4.25 ( 2H. s , C1CH2) , 5.24 ( 1 H , d.d, J=6.9Hz, C 3 -H} , 7.44 (1H, s^YH ), 9.33 ( l H , d , J » 9Hz， C3 -NH)0
元素分柝鑲： G12H12CIN8 Na 07 Sz ·2Η20 として 計算値 26 .75 2 . 9 S 20 . 79
実測縝 26 . 59 2 , 90 20 . 80
突脑 79
突鑌例 1 ！と同様にして、 シス一 3 -〔 2 -（ 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2-メ トキ ^ィミノァセタミ ド〕一 4一アジドメチ 一 2— ォキゾァゼチジン一 1一ヌルホン酸ナトリクム（ ン異拴体）を得た。
ΙΙί ^ «一1 : 2110， 1765 , 1660 , 1530 ,
Figure imgf000169_0001
MH (d6-DMS0,ppm): 3.60 -3.85 ( 2H,m, C¾N3). 3.87 ( 3 H . s , N0CH3 ) , 5.20 C 1H ,d.d, J=5 ,9Hz ,
Cs -H ) .6.75 ( 1H , s , 7.1 6 C 2 H.tir.S,
Figure imgf000169_0002
m2)* 9.22 ( 1H , d , J-9Hz , C3- H e
元素分折篋： C10HU N8Na06 S2 · 2H20として
i ) )
計算 ft 25 . 98 3 .27 24 . 23
m 26 . 1 1 8 . 41 2 . 3
実細 80
実旌例 3と同様にして、 シス- 3 -〔 2- ( 2-クロ アセタミドー 4一チアゾリ ）一 2 -メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4一ペンゾィ ォキ 3 メチ A— 2—ォキソァゼチジン- 1一ス ホン酸ナトリウム （ ン異性体）を得た。
ェ R cm 1： 3250 , 1770. .720-1660.
1545 ,
- M R- ( Os -D?,!SO,ppm)： 3.69 ( 3 H , s , Κ Ο CH5 ) , 4.35 ( Η , s , ClCHg)， 5.32 ( 1 Η , d.d, J=6 , 9Ηζ,
S Η
C 3 Η ) , 7.85 C 1Η , S , )。 元素分析煊： C19Hiy GIN 5 Na08S£*3H20として C(^) Η(^) (ί)
If 36 . 81 3 * 74 1 1 . 30 突測楦 36 . 92 3 . 63 11 .88 実細 81 実細 4と同檨にして ス一 3—〔 2 -( 2—アミノー 4-チアゾ リ ）一 2-メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一ペンゾィ ォキシメチ 2一ォキ、ノアゼチジン一 1ース ホン羧ナトリゥふ（ ^ン異性体） を得た。
IR V KBr - max cm 1 I 3300 , 1770 , 1710 , 1665.
1050ο
NMR C -DMSO , ppm)： 3.67 ( 3 H , s , N0CH¾),5.28 1珏， 0 <i, J«6, 9Hz, C 3 -H , 6.62 C 1 H , s ,
S H
) .7.12 C 2 E , ¾r..s, i<H2), as 8 C 1 H , d ,
J-9Hz , C3 -NH)0 元素分析婕： 017H16N5N 08S2 1½ ¾ 0 として
計算值 38 . 3 3 . 60 13 . 15 実測 H 38 . 28 8 . 58 13 . 15
実翻 82 実旌例 1と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2-メ トキシィミノア タミ ド〕一 4一ァセチ 一 2—ォキソァゼチジン一 1 -ス ホン漦ナトリゥム（ ン異注俘）を得
OMFI た o
IR nf1 : 3420 , 1760 , 1660 . 1540 ,
Figure imgf000171_0001
K ( d6一 D S0,ppi∑U: 2.30 C 3 H , s , C0CH3}t 3.85 ( 3H , S , N0CHs), 34 ( 2H , S , C1C¾; ,4,40 ( 1H, d , J-5H25 f C4 -H) , 5.18 ( lH .d.d, -5 , 10Hz, C3 -H ) , 0 ( 1 H , S , S^ )0
Figure imgf000171_0002
スー 3—〔2—（ 2 -アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーァセチ 一 2 -才キ yァゼチジ 5/ - 1ース ホ 餒ナトリウム（ ン ^体）を得た。
' IR ^ 1 ： 8400 , 1750. 1660 , 1535 ,
Figure imgf000171_0003
NMR ( d6 - MSO.ppm): 2.30 ( 8H , s , C0CH3 .3.8 1
( 8 Η , 8 ( NOCH^ , 4.40 ( 1 Η , d , J - 5Ηζ , G4一 Η ),
S
5.26 ( X Η , t , C3 一 Η ) , 6.64 ( 1Η , s , 、 荧鎗 84
^ス一 3一〔 2一（ 2ーク》Ρァセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2一 メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4ーヒドロキ メチルー 2ーォキゾァゼ チジン（ ン異拴体） 172^を Ν ，Κ 一ジメチ〃ホ ムアミド 2 に 溶かし、 ^水硗駿-ピリジンコンプレックス 3 1 8^を加えて室 i&でか き混ぜる o 24時間後^水 鷇-ビリジンコンプ ックス 1 δ 9 ^を追 加し、 更に 1 06時間かき ΐΐぜる。 反 15液にエーチ を ¾えるとァメ状 が柝出する。 ェ―テル層を给て新た ェ -テ を加えて苓溶物を ¾净 する。 同檨の操 をも 一度 ^1?返した後エーテ ^を拾て不溶^を水 20 に溶かす。 ダウエックス 50¥ Na型樹脂 40 Wを加え t¾温で 2時間かき混ぜた後梅脂を^去する。 炉液を渎圧下濃縮し、残留物をァ ンバ-ライ ト： KAD—！ [カラムクロマトグラフィーて精 した後凍結乾 燥すると、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミドー 4 -チアゾリ A 一 2ーメ トキ^ィ ミノァセタミド〕—4ース ホナートォキ メチ 一 2ーォキソァ'ゼチジン一 1 -ス ホン羧ジナト リウム（シン異性体）が 得られる。
IE u ca l： 1765. 1665 , 1δ4δ . 1275 ,
Figure imgf000172_0001
NMR ( d6 -DMS0，l»pm)： 3, 90 ( 3 Η , s , N0GH3) , 435 ( 2Η t s , C1CH2 ), 5.23 ( 1 Η , d.d, J»4.5.9Hz, C3-H) , 7.66 ( IE , s , ) . 9.38 ( 1Η , α .
Figure imgf000172_0002
元素分柝攛： C12H12 ClN5Na20nS ·4Η20 として
G(^) Ν(^> 計算値 22. 11 3 .09 10 .7
実赚 22.25 2.92 10 .47
実麵 85
突膝 41と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—ク n プセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4一ク T3ァセ トキ メチ ー 2一ォキソァゼチジン一 Iースルホン酸ナトリウム（シ ン異 ¾佯 )を得た。
IH V m 3400 , 1760. 1670. 1050β MR ( d6一 DMSO ,ppm)： 3.80 ( 3 H , s , N0CH 3) ,5.23 IH . d.d, J»5.9Hz , C3 -H) , 7.43 ClH. 。
Figure imgf000172_0003
9.34 ( lH , d , J-9Hz f C3 -NH)0 元素分析 ϋ: Ci H Cl .5N 09 S2.2H20 として
CCS6 H(S N(56) 計算攛 28.48 2 .73 11 . 86
28 . 9 2. 77 11 .84 実施例 86 ス- 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ） - 2 - メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4一クロロアセ トキ メチ〃-2ーォキ yァセ'チジン一 1ース ホン酸ナト リウム（ ン異拴侔 ) 70^?を水 2 Wに溶かし、永冷下かき混ぜながらモノメチ ジチォ力 バミン駿ナ トリウム 39^を加え室温で 1時閬かき混ぜる。 モノメチ〃ジチ才力 バミン駿ナトリウム 10«¥を追加し 30分閬かき混ぜる。 反応液を炉遏 し、炉液をエーテ で珠淨する。 水層をアンバーライ ト XA D— Eカラ ムタロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ^ス - 3 -〔 2 - ( 2-アミノー 4一チアゾリル ー 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーヒドロキ^メチ 一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホン駿ナトリ ゥム（ ン異性体）が得られる。
IR οΓ-:
ma Α ： 3400. 1760 , 1660， 1050„ MH ( α6 -DMSO.ppm): 5.15 ( 1 H , d.d, J»5.9Hz, C3 -H . 6.90 ( 1 H , s , ) , 7.60 ( 2H,¾r.
Figure imgf000173_0001
s , mZ), 9.07 ( lH.d , J = 9H55 , G3 - H)0 元鬵分柝 H:： σ10Ηι2 5 Na07 Sz · 2H20 として CC^) H( ) Ci) 計算镇 27. 33 3 .21 15. 9
27. 16 3 . 4 15 . 70 実施例 87
i WiZ 1と同様にして、 シス- 3—〔2—（ 2 -クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリ ^)一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一（ 2 -メ チ/ uス ホ n/ ェトキシカ /1ボ - ァミノメチ ）一 2—ォキソァゼチ ジン一 1ース ホン酸ナトリゥム ( ン異性侔）を得た。
IR ^ ca1 ： 1770 » 1690. 1550. 1275 ,
Figure imgf000174_0001
NME ( d6-DMS0 ,ppm)： 8.97 C 3H , s , S 02 CH3) , 3.44 C 2H, t , J»6Hz , CH2S02 ) t 3.93 ( 8 H , S ( N0CH3 ) » 4.34 C 2H, t , J»6Hz , C00CH2), 4.S 7
C2H , s . CICH2), 5.21 C 1 H , d.d, J- 6 , 9Hz ,
C3 -H , 7.δ 1 C 1 H , s . ) , 9.48 ( 1 H , d ,
Figure imgf000174_0002
J » 9Hz , C3 -NH)0
元素分折疸： Ci6H2oClN6 NaOnS3 -SHsO として
C SS) ικ%) 計算煊 28 . 22 3 . 85 1 2 . 3
実測偉 28 . 3 8 . 63 12 . 1 0
実繊 88
突施例 1 0と同様にして、 ス一 3 -〔2—（ 2 -クロロアセタミド 一 4一チアゾリ ）一 2—メ トキ^ィミノァセタミ ド〕一 4 -トリフ ォロアセチルァミノメチルー 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナ トリウム（ シン異 体）を得た。
IR ^ S : 1770 , 1710 , 1670 , 1550 ,
Figure imgf000174_0003
Κ Μ Ε ( "cL6 -DMSO.ppm)： 3.91 ( S H , s , 0GH3), 4.36 . C 2 H , 8 , C1CH2), 5.28 ( 1H .d.d. J=6. 9Hz · C3 - H ) , 7.49 ( 1 H · s · S H ) . 9.46 ( 1 H , d , J»&Hz . C3 -NH)e
尤紫分柝 <S: C H13C1FS K6 Na08 S2 ·3Η20 として
C(^ H( ) N(
計算锫 26 . 82 3 . 05 13 . 1
突測 © 26 . 63 2 . 85 1 3 . 22
Figure imgf000175_0001
スー 3—〔2- ( 2-アミノー 4 -チア ゾリ ）一 2—メ トキ^ィミノァセタミ ド〕一 4一ト リ 7 才ロアセチ ァミノメチ ー 2—ォキソァゼチジン 1一ス ン酸ナトリウム ( シン異¾体）を得た。
IR as"1 ： 1770. 1720. 1670 , 1580 ,
1050.
K R ( d6一 EMSひ， ppm): 3.85 ( 8 H , β , N0CH3), 5.17 ( 1 H , d.d, J-6,SHz, C3-H), 6,80 (1H,S( Τ )， 7.12 C 2H , Hr.8, KH2), 9.36 ( lH . a , J - 0H25 , C3 - NH)e
无素分折龌： C H12F3 N6 Na07 S2 '3H20 として
C( ) H(5£) Κ(5δ;
計算僮 26 . 1 S 3 . 30 15 . 27
m 26 .30 s .0 τ ι δ . o 5
実施例 90
ス一 8一〔 2一 ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾ ）一 2一 メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4一 （ p—-ト口ペン
Figure imgf000175_0002
-ルアミノメチ A — 2—ォキソァゼチジン（ ン異性体） 416
N , N-ジメチ ホ ムアミド 3.δ»ίに溶かし、無水铳酸-ビリジンコ ンブレックス 238 i:加えて室温で 48時間かき混ぜる。镲水疏酸- ビリジンコンプレックス 11 を追加しさらに 72時閬かき ぜる。 反応液にエーテ 55黡を加えるとァメ状 が折出する。上澄みのエー テ 層を捨て新たに: t -テ を: δπえて不溶物を 狰する。 tの搡作をさ らにもう 1回く 返し 後ヱ一テ 層を捨て、不溶のァメ状 ¾を水 50 靂に懸濁し、 ダウエツタス 50W Na¾樹脂 25 を加えて室温で 2時 間かき混ぜる。樹脂を泸去し、泸液を璩圧下に濱綰する。残留物をアン パーライ ト — Iカラムタ口マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥 すると無色扮末 404 が得られる。本品を水 1 δ黡に溶かし、永冷下 かき混ぜながら乇ノメチ ジチォカ バミン酸ナトリウム 8 を加え る。 室温で 1時間かき ¾Wた後水 ,テトラヒド-フラン および モノメチルジチォ力 パミン酸ナトリウム 87 ¾：¾えて更に 1時間か き^る。反^液は醉酸ェチ A^C洗浄後アンバーライ ト —: Eカラ ムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥するとシス一 3 - (： 2— ( 2—ァミノ - 4一チアゾリ ）一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一（ p—二ト口ペンジ/ ォキ カ ボ- ァミノメチ ）一 2—ォキ yァゼチジン一 1ース ホン黢ナトリウム（ ン異性体）が得られる。
IE »^gg cm 1： 1765 , 1710 » 1660 , 1615.
1260， 1050ο
ΚΜΕ. ( d6 -DMSO.ppm;: 3.87 ( 3 Η , s , N0CH,) , 5.20
( 2 Η , s , C00CH2 ) . 6.83 ( IE . s , ζ )ό
元素分析倥： C18H18N7 Na010S2 ·2½Η20 として
CCS6) Η( ) Ν(^)
ΟΜΡΙ_
一 J 計算值 84 . 62 3 . 72 15 . 70
突測 it 84 . 53 3 . 52 15 . 70
実糙例 91
^スー 3一〔 2一 （ 2ーァミノ - 4一チアゾリ ）一 2ーメ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4一（！》— -ト口べンジ ォキシカルボ- /uァミノ メチ ）一 2—才キソァゼチジン一 1一ス ホン酸ナト リクム（ ン異 性体） 203 を水15露 とテトラヒドロフラン 1 5 の混 に溶かし、 10$パラジウム炭素 190 ^を如えて水素雰囲気下に室温で 3時間か き混ぜる。 触媒を^去し、 庐液は薛酸工チ で洗浄铰減圧下に瀵繽す 残留物 ¾アンバーヲィト XAD—！ [カラムクロマトグラフィーで精製し た後凍結乾燥すると無色粉末が得られる。 本品をセフアデタクス LH. - 20カラムクロマトグラフィ一で再精製 結乾燥すると^スー 3— 〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ー 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一アミノメチ〃一 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸（ ン異拴侔〗が得られる。
IH ea1 ： 1770 , 1660 , 1620 , 1530.
Figure imgf000177_0001
NMR (d6 -DMSO.ppm): 3.88 ( S Ξ , S . N0C¾ ) .6.84
( iH , s ,
素分柝馑： C10H14N6 06 S2 · 2H20として
C( ) Ei ) N(5S)
計算値 28 , 98 4 . 28 20 , 28
実測馑 29 . 29 4 , 31 20 . 19 実旌 27と同檨にして、 シス一 3—〔 D- 2—（ 4一ェチ〃二 2 ,
υ - c::n
ΥΓΙίΟ M
O cn o
Figure imgf000178_0001
l %W 3 9 . 94 4 . 69 1 1 . 74
実雞 0 . 2 1 4 . 2 1 1 . 6 1 実施例 9 3
^施伪 27と同様にして、 シス- 3—〔 D— 2—（ 4ーェチルー 2 , 3 —ジォキソー 1ービペラジンカルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセタ ミ ド ー 4一ァセ トキシメチルー 2一才キソァゼチジン一 1一スルホン 駿ナトリ ゥムの 9型および α型を得た 3
^型
I R βΒ"1： 1770 , 1 7 0 5 , 1 6 6 5 , 1 500 ,
Figure imgf000179_0001
H M Ii C a6-DMS0, ρπ)： 1.10 ( 3H, t , J=8Hz ,C¾ CES ) , 1.5 8 ( 3H, Θ ,C0CH3 ) , 5.1 ( ΐΗ,ά. d , J=5, 9Hz, C3~H ) , 5.5 0 ( lH,d, J=7Hz tPhCH ) , 9.28 ( 1H, d , J=9Ez , C3 -NE )0 型
ェ R c 1 : 1 770 , 1 7 1 0 , 1 670 , 1 50 5 , 1 240 , 1 0 50。
N M E (<¾ -DMS0, pp2i)： 1.11 ( 3E , t , J=7Hz , CH2 C¾ ) , 1.8 6 ( 3H, 8，C0CE3 ) , 4.98 ( lE,d, a , J=5 , 9Hz , C3 -E ) , 5.4
, C3 - H )。
Figure imgf000179_0002
^施^ 27と同様にして、 シス - 3— { D— 2 -〔 3—（ フラン一 2 一アルドィ ミノ）一 2—才キソー 1ーィ ミダゾリ ジン力ルボキサミ ド〕 - 2一フエニルァセタミ ド )一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2—才キソァ ゼチジン一 1ースルホン^ナト リ ウムの /9型およびな^を得た。
β型 IE f gl cs_1 : i 770 , 1 725 , 1 665 , 14 1 5 ,
1 275 , 1 240o
MR (d6-DMS0,P m ) : 3.10 ( 3E,s ,C00CE3 ) , 8.76 (4H, e,2iCH2CH2N ) , 4.35 ( IH , d , J=6Hz t C4 -H ) , 5.32 ( 1 H , d. a, J=6,9Hz,Cs~H) , 5.55 ( IH , d , J=6Hz , PHCH_) ,9.05
( iH.d.
Figure imgf000180_0001
, C3 -1ΪΗ )0 な型
ェ丑 v mi ： 1770 , 1725 , 14 15 , 1275 ,
Figure imgf000180_0002
IT M E (d6 -DMSO, p m )： 3.61 ( 3H,s,C00CH3 ) , 3.78 (4H, s ,2iCH2CH2ii ) , 4.46 ( lH,d, J=6Ez,C4 -H ) , 5.12 ( 1 H , a. d,
Figure imgf000180_0003
,8.97 ( IH, a , J=7Hz , PhCHgH ) , 9.82 ( IE , d , J=9Hz , C3 -KH )0 施例 9 5
笑旌例 27と同様にして、 シス一 3— { D— 2—〔 3—（チォフェン 一 2一アルドィ ミノ ） ー2—才キソー 1ーィ ミダゾリジンカルボキサミ ド〕一 2—フエニルァセタミ ド }一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2—才キ ソァゼチジン一 1ースルホン綾ナトリ ゥムの 3型 よび"型を得た。 β
IE p Hi a 1 ： 1770 , 1735 , 166 0 , 1 530 ,
1405 , 1 270 , 1 23 5。
1Ϊ M E (a6-DMS0,Ppm )： 3.11 ( 3E, s ,C00CH3 ) , 3.80 (4E, 8 ,HCE2CH22i ) , 4.33 ( IH, d , J=6Hz , C4 -H ) , 5.30 ( 1 H , α·
Figure imgf000180_0004
, PHCH ) ,8.11
( lE,s ,1T=CH ) , 8.07 ( lE,a, J=7Hz,PhCEl?H) , 9.22(1H,
REAlT" ― 1 V 一
d, J=9Hz,C3 -ΠΗ )o
I R r^1 : 1765 , 1 74 0 , 1 680 , 1 535 ,
Figure imgf000181_0001
2ί M R ( -DMS0, ppm )： 3.62 ( 3H, s ,C00CE3 ) , 3.80 (4E, s jiCEgCEgli ) , 4.45 ( lH,d,
Figure imgf000181_0002
,C -H ) , 5.11 ( 1 H , d. d, J=6,9Hz,C3 -H ) , 5.47 ( 1H , d , J=7Hz , PbCH.) , 8.10 ( 1H, s ,1T=CH )o ' シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一
4一力ルボン メチルエステル 0.8 ίから、 ：参考例 3と同様にして IS製 した 3—アミノ^:を榼化メチレン 1 0 に溶かし、 永冷揎拌下トリエチ ルアミン 0.4^を: ¾え、 続いて 2—（ 2—メチルー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミノアセチルクロライ ド 0.6 の塩化メチレン溶液を滴 下する。 汆冷下 20分、 室温で 1.5時阛^拌後反》 δ液に水を加え塩化メ チレン を分取する。 5¾ k硫. マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。 残留 3を一 1 0 に冷却し、 ^水硫 ー , U—ジメチルホルムアミド コンプレックスの溶液（ 1.58 M ) 1.7 5 s ^を加え密裣して 5。Cで 3日 間故 する。 反 にビリジン 0.29 ^を加えた後ェ一テル 1 00 s中 に; え、攪拌後上澄みを捨てる。 -渣を水 2¾'に溶かし、 ダウエックス 50 a 30 を加えて室 ΪΙで 3 0分閫かき^ぜる。 ¾¾¾旨を泸 去し、 を 20 まで脑した後ァンバーライト X A D—！ [カラムク ロマトグラフィ一で 裂し、 ^いて凍結乾^するとシス一 3 - C 2 - ( 2ーメチルー 4一チアゾリル）一 2—メトキ ί イミノアセタミ ド〕一 4 ーメ ト キ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 卿
Figure imgf000181_0003
ゥム （ シン異性俘）が ί られる。
I R cs"1 ： 34 25 , 1 770 , 1750 , 1275 ,
Figure imgf000182_0001
N R (DP 0, m)： 2.72 (3H, s , 3 一 ), 3.81 (3H,e, C00CH3 ) , 4.05 ( 3H , s ,N0C¾ ) , 5.04 ( 1H, d ,
Figure imgf000182_0002
, C4
-H) , 5.75 ( lH,d,
Figure imgf000182_0003
：)。 元絜分析 ϋ： C12H13H4 Na08 S2 · 2H20として
c (^ ) H (6)
計算t 3 1 . 03 3 . 69 1 2 . 06
Um. 31 . 1 0 3 . 48 · 1 1 . 94
97
シス- 3一〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ジェチルホスホノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン 酸メチルエステル 499^を一 10 に冷却し、 餵 7硫酸一 ， ITージ メチルホルムアミ ドコンプレックスの溶液（ 1.58 M ) を加え巒 辁して 5。Cで 3日閬放置する。反 液にピリ ジン 0.32 を加えた後ェ 一テル 1003中に加え、 攪拌後上澄みを捨てる。 渣を水 20 に溶 かしダウエックス S O Wli a M M 1 5 を加えて室 で 30分閬かき 混ぜる。 樹 ϋ旨を炉去し、 泸液を 20sまで した後アンバーライト: £ A 3 — Eカラムクロマトグラフィーで^ ¾し、 統いて凍結乾燥するとシ スー 3—〔 2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—ジェ チルホスホノアセタミ ド〕一 4ーメ ト キ カルボ-ルー 2ーォキソァゼ チジン- 1ースルホン^ナト リ ゥムが られる。
I E ' Sax c?JX ： 3450 , 1 770 , 1750 , 1670 ,
540 , 1 2 60 , 1 23 0 , 1 05 0
OMPI — 131—
尤素分柝 ： C16H21Cli^4 Na021P¾ · 2¾ 0として
C {96) H (^ ) N )
計箅值 3 0 . 2 6 3 . 3 8 . 8 2
測 II 3 0 . 1 9 3 . 6 4 8 . 7 2
9 δ
笑施例 1 1と同様にして、 、シス一 3 —〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル 、一 2—ジェチルホスホノアセタミ ド〕一 4 ーメ トキシカルボ二 ルー 2—^キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウムを得た。
I E ί¾ϊ1 : 3 4 0 0 , 1 7 7 5 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 , 1 5 1 0 , 1 2 7 0 , 1 2 3 0 , 1 0 4 5β
元素分柝 m： Ci4¾0 4lTa010PS2 ·2Η20として
C ( ^ ) E ^ IT ( % )
計算但 3 0 . 1 1 4 , 3 3 1 0 . 0 3
^測镇 3 0 . 3 9 4 . 1 4 1 0 . 2 0
突施 9 9
実施例 9 7と同様にして、 、シス一 3 — （ 2—ト リェチルシリルェチル カルボキサミ ド）一 4 ーメ ト キシカルボ-ルー 2一才キソァゼチジン一 1一スルホン駿ナト リ ウムを得た。
I E ^ pr cs"1 : 3 4 5 0 , 1 7 7 5 , 1 74 5 , 1 6 6 0 ,
Figure imgf000183_0001
N M P, (d6-DHS0,ppm )： 3.6 1 ( 3H, B ,0000¾ ) , 4. 1 ( 1H, d , J=6Hz ,C4 -H ) , 5.24 ( IE, d. d , J=6 , 9Hz , C3 -H ) ,8.59 ( lE,a, J=9Ez ,C3 -1ΪΗ )0
元素分析僮： 4 ¾5N2 a07 SS； ·¾ 0として
C ) H (¾ ) N ( ) ν*ΠΌ — 1 — 計算值 3 8 . 6 9 6 . 2 6 6 . 4 5 実淵値 3 8 . 7 1 6 . 1 8 6 . 3 6 突諭 1 0 0
^施 9 7と同様にして、 シス一 3 —〔 2 — （ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一 （ 2—フエ-ルェチ ル ）一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム（ シン 性俘 )を得た。
r
R V cm : 3 4 5 0 , 1 7 5 0 , 1 6 6 0 , 1 5 4 0 ,
1 2 6 0 , 1 0 4 5 ο IT Μ R ( ¾ -DMS0+D20, ppm ) : 3.82 ( lH,s f2fOCH3 ) , 4.38 ( 2H,s,ClCE2 ) , 5.32 (
Figure imgf000184_0001
-H ) , 7.34 (5H, a ,PH -） , 7.42 ( IH, s , SYH )0
元素分折 1直： C19¾9 Cl¾ a07 ^ · 3¾¾ 0として
C (^ ) H (¾) H % )
3 7 . 1 0 4 . 2 6 1 1 . 3 9
3 7 . 0 0 3 . 9 7 1 1 . 6 4
¾施例 1 0 1
^遞 ' jl 1と同様にして、 シス- 3 —〔 2 —（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 2—フエ-ルェチ ル）一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン^ナト リ ゥム（シン異 ¾镕） を得た。
I E V g J o"1 : 3 4 2 5 , 1 7 5 0 , 1 6 6 0 , 1 6 1 0 , 1 5 2 0 , 1 2 4 0 , 1 0 5 0 ο
IT Κ R ( d6-DMS0 , ppm )： S.64 ( 3H, s，H0C¾ ) , 5.15 ( 1 E a. d,J=6,9Hz, cs-H) , 6.66 ( lH,s , S ) , 7.1(3
ΟΙΛΡΙ
BAD ORIGINAL 、 J — 18 S—
¾r,s,2iH2 ) , 9.34 ( lH,d, J=9Ha,C3-17H )0
尤素分析 H： ¾7 H18l½ Ka06 S2 · 2¾¾ 0として
C (¾ H (^ ) N、％ゝ
計雜 3 9 . 22 4 . 4 5 1 3 . 4 6
Figure imgf000185_0001
¾施例 1 0 2
実施例 9 7と同様にして、 シス一 3—〔 2 ( 2— ヒ ドロキ^ー 4一 チアゾリル）ー2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ ルー 2—才キソァゼチジン一 'スルホン^ナト リ ゥム（シン 往体） を得た。
ϋ±5Γ
ess : 3450 , 1 77 0 , 1 750 , 1 66 0 ,
Figure imgf000185_0002
Ν Μ R (ά6 -DMS0,PPm ) ： 8.61 ( 3Ε, s ,C00CH¾ ) , 3.87 (3Η, s ,N0CH3 ) , 4.50 ( lH,a,C4— Η ) , 5.38 ( 1H,C3— Ε ) , 6.33 ( 1Η, a, .) , 9.60 ( lEf C3→E )Λ
素分析 m： C Enl^ Na09 S2， 2H20として
C ( ^ ) E ( ¾ ) N )
計算 t£ 28 . 3 2 3 . 24 1 2 . 0 1
2 8 . 5 5 3 . 2 5 12 . 4 0
^施 1 03
実 1 0と同様にして下記の化合 を ½た。
シス一 3一〔 2— （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル ）一 2— メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一エ トキシカルボ二ルー 2— キソァ ゼチジン一 1一スルホン ナト リ ウム
シン 性^ 一 i 84—
-I R v ¾ cm1 : 3350 , 1 770 , 1670 , 1 6 1 0 ,
Figure imgf000186_0001
MR -DMSO ,ppm )： 1.19 ( 3H, , J=7Hz , C¾ CH3 ), 3.8 6 ( 3H,s ,N0CH3 ) , 4.07 (2E, i , J=7Hz,CH2 CH5 ) , 4.36
( 2H,s ,C1C¾ ) , 4.46 ( ΐΗ,α, J=5Hz,C4-H ) , 5.40 ( 1¾ d. d,J=5,9Hz,C3-E) , 7.28 ( IH, s, S^H ) , 9.44(1 a. , J=9Hz , C3 -NE )o
元素分析篚： ¾4 E15C11752fa09 S2 · 2¾ 0として
C (¾) H (^) Ή (^ )
計箕 IS 3 0 . 24 3 . 44 12 . 59
. 30 . 40 3 . 4 9 . 12 . 42
ァンチ異往体
I R v If J 1 : 3300 , 1 7 60 , 1660 , 1 050。 IT M R ( α6 -DMSO, m )： 1.20 ( 3H, t, J=7Hz , C¾ CH3 ) , 3.
96 ( 3H, 8 ,1T0CE3 ) , 4.16 ( 2H , CH2 CH3 ) , 4.33
(2H,s,clCH2 ) , 4.47 ( lH,d,
Figure imgf000186_0002
-H ) , 5.42 ( IH, d. d,J=5,9Ez,C3-H) , S.00 C lE,s, S ), 9.12( IH, a, J=SEs, C3-1?H )0
元秦分拆籙： C14H15Cl2i5 lia¾ S2 · 3¾ 0として
C、％ゝ E (^ ) IT (^ )
計算 2 S . 29 3 , 6 8 2 . 20
29 . 06 3 . 8 1 . 87 施 i¾ 1 1と同核にして ΊΓ記の化合 を得た。
^スー 3—〔 2— （ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メトキシィ
BAD OBK31 AL — 18 b— ミノァセタミ ド〕一 4一エトキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン' 一スルホン錢ナト リ ウム シン異性^
KBr
I max Oil Γ1 : 3 4 5 0 , 3 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 3 0 , 1 6 7 0o
li M E ( d6 -DM SO , ppm )： 1.18 ( 3H,t, J=7Hz , CH2 C¾ ) , 3. 80 (3E, s lT0CH3) , 4.04 ( 2H,q, J=7Hz .CH2 CH3 ) , 4.43 ( lH,d, J=5Hz,C4 -H ) , 5.36 ( lH,d. d , J=5 , 9Ha , C3-H), 6.57 ( lH, s , 又 ， 7.12 ( 2H, r. s , ¾ ) , 9.32 ( 1H , a , J=9H z , C3 -EE )0
元素分析 ： C12H14¾ Na08 S2 · 2¾H20として
C ί% ) E (^ ) N ( ）
2 9 . 5 0 3 . 9 2 1 . 3 3 2 9 . 3 9 3 . 7 1 1 4 . 0 9 アンチ異性侔
I R v ξ| J 1 : 3 3 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 2 0 , 1 6 6 0。 H M R ( ¾ -DMSO , m )： 1.18 ( 3H , t , J=7Ha , CH2 CH3 ),3.9 0 ( 3H, a,liOCH3) , 4.1 5 ( 2H, a ,
Figure imgf000187_0001
, C¾ C¾ ) , 4.43
( lH,d, J=5Hz, C4 -H ) , 5.36 ( lE,d. a, J=5, 9Hz ,C3一 H)， 7.06 ( 2E,tr. s ,li¾ ) , 7-36 ( 1H, s , ) , 9.02(1H,
Figure imgf000187_0002
d, J=9Hz,C3一 H )0 元素分 植-： C1£H14N5 N&QQ S2 · 2^H20として
c {96) H N (^ ) 計算ii 2 3 . 5 0 3 . 9 2 1 4 . 3 3
rrnJ- 2 9 . 8 4 3 . 8 8 1 4 . 1 7
Figure imgf000187_0003
繩例 10 δ
夷施 1と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミドー 一チアゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4一フエ-ルカ ルノ モイルー 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン黢ナトリ ウム （ シン 異性体）を得た。
1 : 3450 , 9 3250 , 1770 , 1680 ,
Figure imgf000188_0001
if MR (a6-DMS0,Ppm )： 3.67 ( 3E,s,lfOCH3) , 4.30 (2H, s,ClCE2 ) , 4.60 C lE,d>J=5Hz,C4-H) , 5.4 ( 1H,4. 4， J =5 , 9Ez , C3 -E )o
mM 106
纖^！ 1 1と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一フエ-ルカルパモイ ルー 2—才キソァゼチジン一 1ースルホン該ナト リ ウム （ シン異性 ) を得た。
I R V f|r of 1： 3300 , 1770 , 16 S 0 , 1050ο li M R (d6 -DMSO ,p m )： 3.66 ( 3H, s ,H0CH3 ) , 4.55 ( 1H , a, J=5Hs ,C4-H ) , 5.36 ( lH,d. d , J=5 , 9Hz , C3 -H ) ,6.64
C lH,s, L |Τ"Η)， 6.9-7.7
ヽ
Figure imgf000188_0002
9Hz,C3-liH) , 9.95 ( lE,tr. s ,C0HHPH )0 r¾Wv 107
突施^ 10と同様にして、 シス一 3-〔 2—（ 2—クロロアセタミド 一 一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一エトキ カルボニルメチル才キシカルボ-ルー 2ーォキソァゼチジン一 1ースル ホン^ナト リ ウム （ シン ¾体 )を得た。 I R v CK-^ I T S O , 1765 , 1740 , 1670 ,
Figure imgf000189_0001
N ME ((% -DMSO, ppn )： 1.19 ( 3H , t , J=7Hz , C¾ CH3 ) , 3. 85 ( 3H, 8 ,2iOCH3 ) , 4.11 ( 2H,a, J=7Hz,CH2CE2), 4.36 ( 2H, s ,C1CH2 ) , 4.63 ( lH,d, J=6Hz,C4一 H ) , 4.64 ( 2H, a , J=16Hz , OCEg CO) , 5.52 ( lE,d. d , J=6 , 9Hz , C3 -E ) , g ^JJ
7.31 ( lH,s, 久 ) , 9.23 ( ΐΗ,α ,J=9Hz ,C3-NH )0 元素分析值： CieH^CHTsiTaOnSs ·2¾ 0として
C (^ ) H ( ^ ) N (^ ) 計算値 31 . 30 3 . 45 1 1 . 41 実 値 31 , 18 3 . 22 1 1 . 笑 108 実施例 1 1と同様にして、 シス一 3 〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一エ トキシカルボ =ル メチノレ才キシカ ホ ー 2一才キソァゼチジン一 1ース ホン ナト リ ウム （ シン異性体）を得た。
IE ： 1770 , 1750 , 1670 , 1535 ,
Figure imgf000189_0002
U M R Cd6 -DMSO ,ρριη )： 1.20 ( 3Η , t , J=7Hz , CH2 CE3 ) , 3.8 0 ( 3H, Θ ,liOC¾ ) , 4.12 ( 2H,o ,
Figure imgf000189_0003
，.CH2C¾ ) , 4.60
( lH,d, J=6Hz ,c4 -H ) , 4.64 ( 2H, ¾ , J=15Hz ,0CH2C0) , 5.48 ( lH,a. , J=8 , 9Ez , C3-H ) , 6.59 ( lEf s, jj^ ) ,
Figure imgf000189_0004
元素分析 fil： C14H16 5 a010 S2 · 2¾ 0として
Figure imgf000189_0005
. 3 1 . 29 3 . 75 13 . 03
实灘 3 1 . 88 3 . 65 1 2 . 95
1 09
トランス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーァセ ト キシメチルー 2—ォキソ ァゼチジン（ シン異性 ) 63 を蕪水 , N—ジメチルホルムアミ ド 3sに溶かす。 一 78でに冷却して 水硫^-: N , If ージメチルホル ムアミ ドコンプレックス誠（ 1.69 M ) 2.68arを如え 4 に 12時 阛放筐する。 0でにてピリジン 358^を¾えつ でエーテル 4 O を 加える。 上澄みを て沈蘧物をェ一テル 3 0 で 3回洗淨する。 エーテ ルを捨て、水 10« とダウエックス 50 a型樹脂.2 Osを加えて 2 時阇^拌する。 樹脂を炉去し、 ^液を濃 後アンパーライト - H カラムクロマトグラフィ 一で^製するとトランス一 3—〔 2—（ 2—ク ロロァセタミ ドー 4一チアゾリル） ー2—メ ト キシィ ミノァセタミ ド〕 一 4ーァセ トキシメチルー 2一才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウム（ ン異性俘 )が得られる。
I S f IU 1 ： 3450 , 1765 , 1 73 0 , 1 640 ,
Figure imgf000190_0001
N UR ( d6-DMS0,ppm )： 2.04 ( 3H,s,C0CH3) , 3.90 (3H, s ,U0CH3 ) , 4.35 ( 2H, a ,ciC¾ ) , 4.77 ( lH,d. d , J=3 ,
8Hz,C3-E )， 7.39 ( lH,s, ) , 9.45 ( lH,d, J=8Hz,
C3 - ）0
元素分析直： C14E15C12T5 Ha09 S2 ·Η20として
C (¾ ) H (^ ) Ή (¾ )
計算直 3 1 . 26 3， 1 9 13 , 02
ΟΜΡΙ 3 1 . 6 0 3 . 4 1 1 2 . 9 1
^施 (j 1 1 0 '
1 1と同様にして、 ト ランス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一 チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーァセ トキ^メチ ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン ナト リ ウム （ シン異性体） を得た。
I E ξξ cs ~ ： 3420 t 1 7 6 5 , 1 73 0 , 1 66 0 ,
Figure imgf000191_0001
U Μ Ε ( d6 -DMS0,Ppm ： 2.01 ( 3fi,s, C0CH3 ) , 8.83 ( 3H, s , 0CH3 ) , 4.76 ( ΙΗ,ϋ. d , J=3 , 8Hz , C3 -E ) , 6.70 (1H, 8 , ) , 7.16 ( 1H, ¾r. s ,N¾ ) , 9.30 ( IE , d , J=8Hz:,
C3-lE)o
元素分析;直： C12H14I^a¾ S2 · 1¾Ή20として
C (¾ ) Η (^ ) ίί (¾ )
計 3 0 . 64 3 . 64 14 . 89
3 0 . 6 6 3 . 6 5 14 . 9
施お ¾) 1 1 1
笑施例 1 09と同拣にして、 ト ランス一 3—〔 2—（ 2 -クロロアセ タミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ チルー 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナトリ ウム （ ^ン異性体
)を得た。
I R V |Br crl1 : 34 20 , 1 76 0 , 1 6 60 , 1 56 0 ,
Figure imgf000191_0002
1ί Μ R ( <¾ , m ) : 1.44 ( 3Η , d , J=€Hz , C4 -C¾ )， 3.
90 ( 3Η, s ,B"0CH3 ) , 4.33 ( 2H, s ,C1C3。 ) , 4.41 ( 1H , <L d,
OM?I l J=3,8Hz,C3~H) , 7.40 ( ΐΗ,β, Sj^H ) , 9.38 ( 1Ξ, a,
J=8Hz,C3 -NH)o 元素分折攛： C12H13 C11T5 NaS207 · 2¾ 0として
C E (^ ) Ν (¾ί) s 計算値 28 . 9 3 . 4 1 . 0 7
29 . 1 1 3 . 8 14 . 06
m 1 12
笑施例 2で得られたシス一 3 -〔 2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル ) 一 2—メ ト キシイ ミノアセタ ミ ド〕 一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2—
10 ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナト リウム（ シン異性俸）の凍結乾
^品 3 00^を水 3 に溶かし、 しばらくかき ぜると白 して結晶が 析 してくる。一夜冷却下に故 ISした後エタノール 1 Osを えてさら に 3時阖冷却する。 析 ffi結晶を^取し乾燥すると上記化合物のモノハイ ドレートが 点 23 5 - 245 °C (分解）の^色結晶として 241 ^得
15 られ 《3
IR V Ifj ： 1785 , 17 50 , 16 90ο 元素分斩篚： CnH^lTs Ha08 S2 ·¾ 0として
C (^ ) H (^ ) Ή % ) 計算 29 . 53 3 . 15 15 . 6 6
20 実測 29 . 48 3 . 1 3 15 . 54
施 ϋ 1 13
シス一 3—〔 2—（ 2—アミノチアゾールー 4ーィル ）一 2—メ トキ シィ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2ーァゼチジノンー 1一スルホン ナト リウム（ シン異性体） 8 6 を 1 Ν - ¾¾¾ 3 sに溶
E5 -) ¾し 冷 きませて き、 この溶^に ]§¾汞50 0^を一 ^に: ¾1える。
OMFI
1 Λ 一 5分闳 俊、 反応 を泸 Jiiiし泸液をアンパーライ ト — IEのカラ ムクロマトに付し水で展 する。 所望の生成も 'を含む分画液を集めて凉 結乾 すると、 シス一 3— C D L— 2—（ 2—アミノチアゾールー 4一 ィル）一 2—アンモ二才ァセタミ ド〕一 4ーメトキ^カルボ-ルー 2一 ァゼチジノンー 1ースルホナートが ί られる。
I R "5ai : 340 0 , 1 775 , 1750 , 1 69 0ο Ν Μ Ε ( -DHS0,ppm )： 3.44 & 8.66 ( 3Η,各 s ,C00CE3 ) , 4.
44 & 4.47 ( ΐΗ, α, J=5Hz,C4 ~H ) , 4.67 & 4.77 ( IE,各 s, -CHCO )， 5.40&5.26 ( IE,各 , J=5および , c3— H ) ,6. 54 & 6.60 ( 1H,各 s, ) , 7.10&7.15 (2H, br. a, 2TH2 ) , 8.7 - 9.4 ( lH,¾r. , COKH )。
r^m 1 1 .
i 1 3を、 遛錯末還元の反 を行 い、反 is泸過 ¾が得られた 所まで籙 返す。 この泸液に^アン较ナト リ ウム 50 Os^を加え、 45 eCに加 i し 30分かきまぜる。 反 液を永冷し 117-氇^で1©1とし、 つ で 1 N—戾酸水素ナト リ ゥムで 7とし、 アンパーライ ト X A D 一 2つづ てセフアデックス L H— 2 0のカラムクロマトに願次付し水 で する。所望の生成物を含む分區液を^めて凍結乾 すると、 シス 一 3—〔： DL— 2— （ 2—アミノチアゾー ー 4ーィル）一 2—カルバ モイノレアミノアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカ ボ-ルー 2ーァゼチジノ ンー 1ースルホン^ナトリ ウムが ら; aる。
R V cs. 33 5 0 , 1 770 , 1 67 0 620ο
Η Μ R ( d6 -D SO, p m )： 3.48 & 3.62 ( 3H, e , C00CH3 ) , 4.
36 & 4.40. ( lH,^rd, J=5Hs,C4-H ) , 5.0〜5.5 ( 2H,ia,-CEC0 lT<3 C3-H)， 5.66 ( 2H,¾r. s ,C01IE2 ) , 6.32&S.34 ( IE，各 ' s, ) , 6.86 ( 2H,br. s,N¾ )0
Figure imgf000194_0001
实細 115
シス一 3—〔DL— 2—（ 2ーァミノチアゾールー 4ーィ / )— 2— アンモ-オアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボ- 一 2—ァゼチジノン 一 1一スルホナー ト 60 、 ジイ ソブロビルェチノレアミ ン 4 ， ジク ロルメタン 1ε よびァセトン 3 から る ΐ¾¾を永冷かきませておき、 これに 1ークロロホ /Vミル一 2 , 3 -ジォキソー 4一ェチ 一 1 , 4- ピぺラジン 77 ^いて水 1 を加える。 30分崗激しく援拌後、 威庄" fに有模溶^を留去し残留 ¾をアンバーライ ト — 120 ( & 型）ついでアンバーライ ト X A D— 2つ でセフアデッタス； LH— 20 のカラムクロマトで^次水にて展^する。 所望の生成 を含む分園^を 集めて凍結乾 1¾すると、 ^スー 3—〔SL— 2—（ 2—ァミノチアゾー ルー 4一ィル）一 2—（ 2， 3—ジォキク一 4ーェチ^ー 1 , 4-ビぺ ラジノ一 1一ィル）カルボ-〃ァミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカル ボ-ノレ- 2ーァゼチジノンー 1 "スルホン ナト リゥムが得られる。
I H V H 1 : 3400 , 1780 , 1720 , 1680 ,
Figure imgf000194_0002
N R (d6 -DMS0 , m 1.10 ( 3E, , J=7Hz , C¾ CE2 -）， 3.
45 & 3.62 ( 3E,各 s，C00C¾ ) , 3·2〜4.2 (4H,m,-CE2 C -), 4.37 & .43 ( lH, d,J=5Ez,4-E) , 5.0〜5.5 ( lH,m,S-H),
5.38 ( lH,d, J=SEz ,-CHCOK ) , 6.50 6.52 ( lE, s,
jヽ ） ， S.72 8.92 ( lH, a , J=SEz,-C0IiH-C3 ) , 9.52 & 9.5 β C lH, d, J=8Ez , KC0NE)o
' 1 1 6
ス一 3—〔 L— 2—（ 2—ァミノテアブー/ー 4ーィ ）ー2— ο ?ι アンモニオアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ = 一 2—ァゼチジノン 一 1ース ホナート 40^をァセト-トリ 2 に浮遊させ求冷かきま ぜておき、 これに静綾一ギ駿無水 11 50 を加える。 δ分間攪拌後、 炭黢水素ナト リウム 20^の永 2駕溶液を加える。 更に 30分間搅拌後、 この溶液を 3分の 1まで 縮する。 残留物に 1 Μ—炭鼓水素ナトリウム Isを加えて得られる混液をアンバーライ ト X A D— IIついでセフアデ ックス； LH - 20のカラムクロマトに付し水で展開する。 所望の生成物 を含む分画液を集めて凍結乾燥すると、 シス- 3—〔 D L— 2—（ 2— ァミノチアゾール一 4ーィル）一 2—ホ ムアミ ドアセ トアミ ド〕一 4 ーメ トキ カ ボ二ルー 2ーァゼチジノンー 1ースルホン酸ナト リウム が得られる。
I E or1 ： 3400 , 1 78 0 , 1670 , 1 620o
N M R (D。 0，Pi>m)： 3.63 & 3.74 ( 3H ,各 s , C00CH。）， 4.89 & 4.93 ( lE, a, J=6Ez,C4 -H ) , 5.38 & 5.56 ( lH, d, j=6 Hz,Cs~H ) , 5.44 ( 1H, 8,-CH=) , 6.70&6.72 ( 1H,各 s, 叉 ） , 8.17 & 8.19 ( 1H,各 s，NCH0 )β
実施例 1 1 7
ス一 3—〔DL— 2—（ 2—ァミノチアゾー ー 4ーィ ）一 2— アンモ -オアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2ーァゼチジノン 一 1ース ホナー ト 4 をァセト-ト リ とジメチルァセタミ ド 0.5»の混液に浮遊させ- 20 に冷却かきまぜるがら、 これにメタン ス ホ クロリ ド 50 てジィソプロビルェチ ァミ ン 1 0 0 を加えて 1 0分かきまぜる。 0てで 20分かきまぜた後- 50 に冷却しエーテル（ 30^X3 )と損 まぜる。 不溶^をと]?水 5»を 加えてつ でァンパ一ライ ト I E— 1 20 ( N a塩型 )ついでァンバ一 ライト： CA — ]!のカラムクロマト 付し水で ;する。 m O生 ^ を含む分 ^を めて^^ ife すると、 シス一 3 -〔 L— 2 - ( 2— ァミノチアゾー 一 4一ィ ）一 2—メタンス ホンァミ ドアセタミ ド 〕一 4一メ トキシ力/ノボニ ー 2ーァセチジノンー 1ースルホン ή>ナト リ ウムが られる。
I R V flJ cs1 : 3400 , 1 780 , 1 680 , 1 630ο
N M R CD20,PPH )： 3.03 & 3.06 (3H,谷 s,c S02 ) , 3.76 & 3.
65 (3H, 8,C00CH3) , 4.91&4.9 ( lH, d , J=6Hz ,(¾一
E ) , 5.12 C lH, br. s,CEC01i )， 5.41&5.56 ( lE, a,J=6
&z ,C3-E ) , 6.80 ( lE,tr. s, '上 ）。
Figure imgf000196_0001
シス一 3—〔 D L- 2 - ( 2—ァミノチアゾー ー 4一ィ ）一 2— ァンモ ·=■オアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボエ ー 2ーァゼチジノン 一 Iース ホナー ト s 0^をァセ ト -ト リル に : させ永冷かきま ぜ がら、 これにべンゾィ クロリ ド 38 つづいて 1 N—炭 水紫 ナト リ ウム 1 を える。 30分 半^、 このズ に水 1 0 s と e ^ ェチ エステル 1 5s とを えふ]?まぜて を分 する。 これをアン バーライト i A D - ίίのカラムクロマトに';すし で' {¾する。 /5f の生 成 を含む分 iil を めて 結 すると、 シス一 3—〔 D L— 2—（
2ーァミノテアゾーノレ一 4一ィ ）一 2—ペンゾィ /ノアミ ドーァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカノレボニ ^一 2ーァゼチジノンー 1 ースノレホン ナ トリ ウムが得られる。
I E KB f.^1 ： 3 3 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 5 0
HI ( Sh), 164 ft.
H M R ( L20 , pn )： 3.6 3 ( SE ,¾j-s， C00CH3 ) , 4.89ώ4.
93 ( 1 H ,¾- ， j=6Es， C4一 H ) , 5.43 & 5.δ δ C 1H ,¾-α· , J=o K ¾
BAD Of¾e*NAt S' I C3-H ) , 5.58 ( 1E, 8 ,CHC01T ) , 6.73 & 6,74 ( 1H，各 s ,
Sゝノ H
人 ) , 7*4〜8.0 ( 5H,E , arom )。
細 1 1 9
、ンス一 3— C D L— 2—（ 2—ァミノチアゾー 一 4一ィ ）一 2— アンモニオアセタミ ド〕ー4ーメトキ^カルボ- 一 2—ァゼチジノン 一 1ース〃ホナー ト 80 ^をジメチ ァセタミ ド 1 に浮 させ氷冷か きまぜて き、 これに； P— トノレエンスルホ =■ クロリ ド 5 0*¾？つづいて ジィソプロビルェチルァミ ン 1 2 0 を力 Ϊ3え 3 0分かきまぜた後室 iii で 2時^かきまぜる。 をエーテル（ 3 0^X3 )と振]?まぜた後、 不溶物をと])アンバーライ ト I S— 1 2 0 ( a型）、 アンバーライ ト X A D一 Eつづいてセフアデックス： L E— 2 0のカラムクロマ トに頌次 付し水で遑 する。 所望の生成 1を含む分画 ¾を集めて 結乾 すると、 シス一 3—〔 DL— 2—（ 2—アミノチアゾール一 4一イ ）一 2— P 一ト ェンスルホンァミ ドアセ トァミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2ーァゼチジノンー 1—ス^ホン ナトリウムが得られる。
I E Hi C 1 : 34 00 , 177 0 , 1 69 0 , 1 620ο Ν Μ R (Do 0,ppm )： 2.40 ( 3H, s ,CH3 ) , 3.56 & 3.72 ( 3Η，各 s,C00CH3 ) , 4.82 & 4.88 ( 1Η , d , J=6Hz , C4 ~Π ) , 4.92 ( IE, s .liCHCOU ) , 5.30&5.35 ( IE , d f J=6Hz , C3 -H ) , S.40&6.42 ( 1H,各 s, ) , 7.3 2 (4H,各 d， J=8
Hs , arom )。
Figure imgf000197_0001
シス一 3—〔D L— 2—（ 2—ァミノテアゾール， 4一ィ ）一 2— ァンモニオアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカノレボニ ー 2ーァゼチジノン 一 1ース ホナー ト 8 0 をジメチノレアセタ ミ ド 1 に^ λϊ:させ永冷か
O FI
' きまぜて き、 とれに 2—メトキシァセチルクロリ ド 20 を加えつ いで室温で 2時阆かきまぜる。 反応液を水冷し 1 N—炭^水素ナトリゥ ム 30 0^を顶ぇ2 0分かきまぜた^、 ェチ エーテル（ 3 O^X 3 ) とふ まぜる。 不溶 #1をと]?アンバーライ ト X A — ]！つづ てセファ デックス — 2 0のカラムクロマトに付しフ で ί¾ ^する。 所望の生成 物を含む分画液を めて凍結乾 すると、 シス- 3 -〔D L— 2 - ( 2 ーァミノチアゾー ー 4一ィ ）一 2 - ( 2—メ トキシァセタミ ド）ァ セタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ- 一 2ーァゼチジノ ンー 1ース ホ ン ナト リウムが られる。
I H V |¾ -1 ： 340 0 ， 1 77 0 , 1 67 0 , 1 6 3 0。
Ή R (¾ 0,ppa ) ： 8.46 ( 3H , s , C¾ 0 ) , 3*66 & 3.76 ( 3H ,各 s ,C00CE3 ) , 4.10 ( 2H, s，OC¾ C) , 4.91&4.94 ( IE ， J=6Hz ,C4 -H ) ， 5. 1&5.55 ( 1H ,各 d， J"=6Hz， C3 - H ) , 5.4 9 ( IE, 8,-CHCO) , 6.76 ( IE, 8 , )。
実施例 1 2 1
シス一 3—〔 D IL— 2—（ 2—アミノチアゾーノレ一 4ーィ ）一 2— アン ¾·=オアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二/レー 2—了ゼチジノン 一 1ース ホナート 8 0 —をァセトニトリ 2 ^に浮遊させ水冷かきま ぜておき、 これに 水^^ 2 0 0 , g酸ナト リ ウム 6 0 ^および水 2 を ¾'え 1 0分 かきまぜる。 つづ て室^で 1時^かきまぜた後、 1 Μ—炭玆水鬵ナトリゥム 3.6^を^えて得られる混液をアンバーライ ト ∑ A D.—！ [つづ てセフアデッタス: L E— 2 0のカラムクロマトに付し 水で展^する。 所 の生 S¾ を舍む分 液を めて凍結 fe すると、 シ スー 3—〔23 L— 2—（ 2—アミノテアゾー 一 4ーィ 一 2—ァセ タミ ドアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカノレボ-ノレ一 2ーァゼチジノンー 1
At 一 ルホン ナトリ ゥム; ^ られる < max cm 1 : 3400 , 1 77 0 , 1 66 0 , 1 520
IT M R (D20,ppm )： 1.93 & 2.08 (3H，各 s,C0C¾ ) , 3.63 & 3. 74 (3H,各 s,C00C¾ ) , 4.89 & 4.92 ( 1Η,各
Figure imgf000199_0001
, C4 -
Η) , 5.34 ( lH,s,— CHC0N) , 5.40&5.56 ( lH, d, J=6Hz,
S H m i 22
シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメチルカノレノ モイルー 2—ォキソァ ゼチジン（ シン^性体） 4 02 を^水 , Hージメチ ホルムアミ ド *
2 に ^し、 ^7 ^^一ピリジンコンプレックス 320 を加え 2 時 illかき渴ぜる。 ^水 , if—ジメチ ホルムアミ ド 4 0 と無水硫 ^一ピリジンコンプレックス 3 20 を追 ¾ίし更に 72時^かき混ぜる。 反応液をエ-テ 500 に注ぎ、 生じる不溶 iを泸取してエーテ で 洗浄する。 これを水 500 に^ <¾し、 ダウエックス 50 W a型 脂
3 0»を加え 3時 i¾lかき せる。 脂を炉去し炉液を凍結乾^して得ら れる無色汾禾を に溶かし、 アンバーライ ト —丑カラムクロマト グラフィ一で 製した後 結乾 するとシス- 3—〔 2— （ 2—クロ口 ァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4 ーメチルカ ノ モイルー 2一才キソァゼテジン一 1ース ホン酸ナト リ ゥム （ シン異性体）が得られる。
I R " ξα ajl ： 32 δ 0 , 1 770 , 1 6 δ 0 , 1 0 50ο Η Μ R ( ¾ -DMS0 ,ρρη )： 2.6 δ ( 3Η , α , J=5Hs , NHCH3 )， 8.85
( 3Η, s,liOCE3 ) , 5.35 ( ΙΗ, d. a , J=5 , 9Ηζ , C3— Η ) , 7.50 f Sヽ zH 、
( ΙΗ, Β , I) )0
OR!QIWAi
, ΟΓνίΡΙ 、 、 、 lr-O Λ' i 実讓 1 23
実施例 1 1と同:襟にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメチ 力 ^バモイ /ノ 一 2一ォキソァゼチジン一 1ースルホン 05ナト リ ウム （ シン異性体）を 5 得た。 '
I R |¾ OS1 : 3350 , 1 770 , 1670 , 1 050。 if M R ( d6 -DMSO, ppm )： 2-60 ( 3H,d , J=5Hz ,2iHCE3 ) , 3.8 0 ( 3H,s ,fF0CH3 ) , 4.35 ( lE,d,J=5Hz ,C4-H) , 5.28 C 1 Η, . a, J=5,9Hz,C, -H> , 6.86 ( lH,s, \\ ) , 7.13 (20 H,¾r. 8 , N¾ ) f 7.65 ( lH,d , J=5Hz .NHCH3 ) , 9.01 C 1H, a , J=9Hs ,C3一 NH)0
麵例 1 24
夷旌^ 70と同様にして、 トランス一 3— { 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—〔 1一メチ 一 1一 （ p— -ト口ペンジ5 ォキシカルボ - ）ェチル才キシィ ミノ〕ァセタミ ド }一 4一メ トキ 5/カ ボ-ノレ一 2一才キソァゼチジン一 1一ス ホン ナトリ ウム ( シ ン異^体 )を得た。
I R V |Β βε"1 : 340 0 -3 200 , 2 98 0 , 1780 ,
Figure imgf000200_0001
o 元素分析 ：
Figure imgf000200_0002
Ka013S2 · 2E20として
C ) E {. ) N )
計 to 3 6 , 88 3 . 50 1 1 . 22
• 37 , 02 3 . 4 1 1 1 . 54 s
Figure imgf000200_0003
同様にして、 ト ラ ンス一 3— { 2—（ 2—アミノー 4一
BAD ORIGINAL チアゾリ ）一 2—〔 1 ーメチ 一 1 一 （ P— -卜 口べンジ ォキシ力 /1/ボ- )ェチ 才キシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4ーメ ト キ^カルボ- ルー 2一ォキソァセ'チジン一 1ース ホン餒ナト リ ウム （ シン異性体） を得た s
R ^ ^ 7. 1： 33 25 , 1 78 0 , 1 74 0 , 1 67 0 ,
Figure imgf000201_0001
li M E (d6 -DMS0,ppm )： 1.5 ( 6H, e ,2XCH3 ) , 3.69 (3H,s, C00CE3)， 4.15 (
Figure imgf000201_0002
-H ) , 4.82 ( lH,d. a, J =3,9Hz,Cs-H ) , 5-33 ( 2H, s ,C00C¾ ) , 6.7 ( lH,s ,
SXH)， 7·25 C2H,¾r. 8,NH2) , 7.65 , 8.15 ( 2X2 H , 2X a，芳香族プロ ト ン） ， 9.37 ( ΙΗ,α,
Figure imgf000201_0003
)0 元素分析 It： C2iH21l6 LTa012S2 ·2^Ε20として
C (^ ) H (^ ) N .% ) 計真 3 7 . 0 1 3 . 8 1 2 . 3 3 麵^ 3 6 . 3 0 3 . 7 8 1 2 . 3 0 n i 26
fei¾6 8と同 ¾にして、 ト ランス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一 チアゾリ ）一 2— （ 1カ ボキシー 1ーメチ ェト キ^ィ ミノ ）ァセ タミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ- ー 2一才キソァゼチジン一 1 ース ホン^ジナト リ ウム （ シン笄拄 fe )を た。
I E v Br cm ： 3 3 7 5 , 1 78 0 , 1 745 , 1 58 0 ,
Figure imgf000201_0004
Έ Κ Η ( (½ ~D S0 , pn )： 1.40 , 1.43 ( 2Χ 3 Η , 2 X s , 2 XC¾
) , 3.7 ( 3Η, 3 ,C00CE3 ) , 4.17 ( lE,d , J=3Hz , c4 -Η ) , 4.
S Η
8 δ ( ΐΗ, α. , J=3 ,9Κζ , C5 -Η ) , 6.73 ( 1Η , s , 久 ), 7.
BAD ORISINAI, f - f' 12 ( 2Π, a ,N¾ ) , 11.7 ( lH,d, J=9Hz,C3-liH)0
元素分析 ： C14H15ir5 _a2010S2 ·5Η20として
C ( ） Η ( ^ ) Η )
計 2 7 . 1 4 . 1 1 1 1 . 2
突 S 2 7 . 10 3 . 90 1 1 . 4 6
実細 1 27
6 1と同様にして、 ^スー 3—〔 2— （ 2—クロロアセタミド 一 一チアゾリ ）一 2—（ 1ーメ トキシカノレボ- 一 1ーメチ ェト キ^ィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボュ ー 2—ォキソァゼ チジン一 1ース ホン該ナト リ ウム （ シン異 ）を得た。
IE V If J cs1 : 32 5 0 , 2 9 5 0 , 1780 , 1 740 , 1 68 0。
M E ( d6-DMS0,Ppm )： 1.46 ( 6E , e , H0C e2 ) , 3.63 , 36 δ ( 2X3E , 2Xs , 2XC0OCH3 ) , 4.33 C 2H,e ,ClCHg) , 4.5 ( ΐΗ, ,J=6Hz,¾ -H ) , 5.49 ( 1H, d. d, J=6 ,9Hs, C3
-H) ,7.27 ( lS,a, ) , 9-22 ( lH,d,J=9Hz,C3-2TH)
, 12.93 ( lH,¾r. s ,C1CH2 COKE )a
元素分析' ： C17HigC12f5 iia¾¾ · l ¾¾20として
C ) H (钐） N )
計 3 2 . 9 9 3 . 5 8 1 1 . 3 2
Figure imgf000202_0001
突 12 S - 突 62と同様にして、 シス一 3 -〔 2—（ 2—アミノー 4ーチ了 ゾリ ） ー 2—（ 1ーメ トキ^カルボ二 一 1ーメチ / エト キシィ ミノ )ァセタミド〕一 4ーメ トキシカルボ-ノレ一 2一才キソァゼチジン一 1 ースルホン^ナト リ ウム （ シン異性^ )を得た。
I R ds1 : 3400 , 1 780 , 1735 , 1670ο
Μ Ε ( d6 -DMSO, ppm )： 1.43 ( 6Ε, s ,N0C e2 ) , 8.62 , 3.6
( 2Χ3Ε , 2Xs , 2XC00C¾ ) , 4.48 ( 1Η , d , J=6Hz , C4一 Η ) , 5.43 ( ΐΗ,α. d, J=6, SHz ,C3-H ) , 6.58 ( lH,s , 久
) , 7.2 ( 2Η, s , ）， 9.05 ( lH,d,
Figure imgf000203_0001
-NH )。
元素分析^： C15H18N5 a010S2 ·2¾ 0として
C {% ) H ( ^ ) N (^ )
計算 3 2 . 67 4 . 02 12 . 70
^ . 32 . 63 3 . 96 12 . 43
Figure imgf000203_0002
β 1と同^にして、 シス一 3— ί 2—（ 2—クロロアセタミド - 4一チアゾリノレ） 一 2—〔 1ーメチルー 1一 （ 2—ト リメチ;^シリ ェ トキ カルボ- ）ェ トキシィ ミノ 〕ァセタミ ド } — 4ーメ トキシカ
Figure imgf000203_0003
2一ォキソァゼチジン一 1ースノレホン ¾きナト リ ウム （ シン異 性体）を得た。
I E V IJr "1 ： 3400 , 1775 , 1740 o
VL R (d6 -DMSO, ppm )： 0.92 ( 2H,CE2Si ) , 1.45 ( 6H, e, lT0C e2 ) , S.64 ( 3H,s ,C00CH3 ) , 4.16 ( 2H,C00CH2 ) , 4. 35 ( 2H, s ,ciC¾ ),450(1H , CL, j=6Hs,C4-E ) , 6.50 ( 1H .
, d. d ,
Figure imgf000203_0004
, 7.24 ( 1H, s , ュ Iへ） , S.l 1 ( 1 H,d, J=9Hz,C3-NH ) , 12.89 ( 1H, Γ· s , C1C¾ CO H )。
^] 1 3 0
fc½ 62と ¾ して、 シス一 3— { 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリノン ）一 2—〔 1一メチ ノー 1一 （ 2— ト リメチルシリノレエ トキ^力
一… BAD OftlGtNAL 一. QMH― . ホ )ェトキシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4一メ トキ^カノレ - 一 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン錢ナト リ ウム （ ^ン異往谇 )を得 た。
I E V HI f1 : 34 1 0 , 1 780 , 1 740 , 1 6750 ίΓ Μ R ( -DMSO, n ) ： 0.95 ( 2H,CH2 SI ) , 1.48 ( 6E,s,
H0CMe2 ) , 3.66 ( 3H,s ,C00CE3 ) , 4.18 ( 2H,C00C¾ ) , 4. 50 ( ΐΗ,α,
Figure imgf000204_0001
,9Hz ,C3 - H ) , 6.60 ( lH,e , J^ ) , 7.19 ( 2H , ¾r. s , z ) , 8.9 S ( lH,d, J=9Hz,C3 -liH )o
m i 3 1
シス一 3— ί 2 - ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2— 〔 1ーメチノレー 1— ( 一-ト ペンジ ォキシカルホ ·=/ノ )ェチル才 キシィ ミノ 〕ァセタミ ド ί一 4一力 バモイ 一 2—才キソァゼチジン ( シン異性体） 630 を乾 , U—ジメチ ホ ムアミ ド 2 に溶 かし、 -78 °Cに冷却して^水 - H , 1?—ジメチルホ ムアミドコ ンフ *レックス （ 1.56 Έ ) 1.69 ^を ¾える。 4 ¾の冷葳^に一 S 故 ¾する。 ピリジン 208 を永冷" Γに加え、次いでヱ一テ 30 を 加えて析出するァメ拔 デカンテーション法によ エーテ 各 20 で 3回 する。 水 15 sに溶かし、 ダウエックス S O VT fT a
15^をぉぇ¾ で2時¾かき^ぜる。 ^ を炉去し、 ^泫を 圧下に する。 ^ をアンバーライ ト X A D—丑カラムクロマ トグラフィ 一で ¾する。 7k ,次 で 10〜2 Ό エタノー でジスルホ^:を溶 K した後 ： 0 ェタノ一ルで Sし 乾 ί すると^スー 3 - { 2 - ( 2 一ク ロアセタミ ド ー 4一チアゾリ , ）一 2—〔 1一メチ/ノー 1 - ( ρ 一二ト ベンジ ォキ カノレ *二ノレ )ェチルォキ ィ ミノ 〕ァセタミ ド — 20 S- }— 4 -力 バモイ 一 2—才キソァゼチジン一 1ース ^ホン¾ナト リ ゥム （ シン ¾性 ： )が: f られる。
I E V 2Br i : 3420 , 1770 , 173 0 , 1 69 0 ,
1 520 , 1 3 50 , 1 280 , 1 0 55β
Ν Μ R ( d6 -DMS0,PPm )： 1.50 ( 6Η, s ,2XCH3 ) , 4.34 ( 2H,s
,CiCH2 ) , 4.3 S ( ΐΕ, , j=6Hz,C4 -E ) , 5.31 ( 2H , s , C00CH2 ) , 5.34 ( ΐΕ,α. a,j=6, 3Hz,C3-K ) , 7.54 ( lH,s , S H ) , 7.62 , 8.07 ( 2X2 H , 2Xd，芳香族プロトン .）。 同様にして相当するトランス体も得られる。
例 1 3 2
突方 67と同 ¾にして、 シス一 3 - { 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリ )一 2一 〔 1ーメチノレー 1一 ( p—二トロベンジ 才キシカノレボ -ノレ）ェチ ォキシィ ミノ 〕ァセタミ ド )一 4一カ z モイ ー 2—才 キソァゼチジン一 1ース /1 ホン^ナト リ ウム（ シン異性侔）を た。
I B i/ Jli CM'1 ： 34 1 0 , 1 77 0 , 1 73 0 , 1 885 ,
Figure imgf000205_0001
同様にして相当するト ラ ンス体も得られる。
13 3
シス- 3— { 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—〔 1ーメチ ルー 1一 ( ； p—二ト ロべンジ ォキ 5 カ ホ ノレ )ェチ 才キ ^ィ ミノ
〕ァセタミ ド }一 4一力 モイ 2—ォキソァゼテジン一 1 ースル ホン¾ナト リ ウム （ シン奚≤体） 20 0 を 7K 1 0 に かし、 1 0 ί¾ パラジゥム戾紫 2 0 0 ^をおえて水素^ 気下室^で 1 ^投拌す 。
を し、 泸^に ¾冷下炭¾水^ナト リ ウム 27^を ¾|えて 5分^! かき？ ぜる。 ¾ェチノレ
Figure imgf000205_0002
ϋ¾30 を加えて 1.5時阆かき ¾せる。 ό'旨を泸去し、 泸^を 圧下に して残留 を X A D— IIカラムクロマ トグラフィ ーで^- した後凉 結乾 ¾すると、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2 一 （ 1ーメチ 一 1一カ ホ*キシェチ 才キ^ィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4 -力 Λ くモイ /ノー 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン ώ ( シン異性 侔）が得られる。
R V m&2 cm ： 3250 , 1770 , 1690 , 1625 ,
Figure imgf000206_0001
ίί'Μ R ((¾ -D SO , ρπ )： 1.51 ( 6H,s,2XCH3 ) , 4.36 ( ΐΗ, α , J=6Hz,C4 -Η ) , 5.33 ( lH,<i. d, J=6,9Hz,C3 -Η )，7.18 ( 1Η, 8 , 义 ）。
尤 分析 iil Ci3¾.6 ^609 S2 · 1 ¾ 0として
C (^ ) H )
計- 3 1 .77 3 .90 17 . 1 0
3 1 . 69 3 . 90 17 .00
同 にして、 トランスー 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ） 一 2—（ 1ーメチ ー 1一力ノレボキシェチ 才キシィ ミノ )ァセタミ ド 〕 一 4一力ルバモイ ー 2—才キソァゼチジン一 1ース ホン^ ( シン
)が涛られる。
&ή^92
2—ヒドロキシィ ミノァセト メチ /ノエステ/ 1^19 ^を ィ匕メチレ ン 50 ^に溶かし、 永冷， ¾洋下にスノレフリルクロライ ド 19.6 fを 々に ¾下する。 滴下;^了後 ¾ ^で 3日间携 する。 減圧下に ¾化メチレ ンを 去し、 ¾ をエーテ 200^に溶かして水 1 00 で 7回^ 淨する。 エ
Figure imgf000206_0002
4一クロロー 2—ヒ ドロキシィ ミノァセト齚 メチ エステルが淡黄色 油状物として 20.2 f得られる。
H M R (CDC¾ , ppm )： 2.65 ( lH,¾r. s ,Ν— OE ) , 3.90 ( 3H,
8fC00C¾ ) , 4.57 (2H,s,ClCE2 )0 本品を水とテトラヒドロフランの混液（ 1 : 1 ) 20 0 に溶かし、 水冷下チォ尿棻 1 6.9 6 と^ ^ナトリウム （ 3水和物） 49.27 fを 加え室温で一夜瘦拌する。 炭 ^フ 素ナトリゥムを ¾えて PH 7.0とし、 凜化ナトリゥムを鍺和させると有機層が分^する。 永層はテト 9ヒドロ フランで抽出し有锓 を合わせて飽和食榼水で 2回 ^浄する。 無水硫錢 ナトリ ウムで乾^後溶媒を留¾し、 残留 ift状 にェ一テ 1 0 0 »を加 えると結晶化する。 一夜放 tif後結晶を炉取し十分水 する。 得られた結 晶は ^ェチルとメタノー の混液（ 5 ： 1 )に溶かし、 結晶が析出し 始めるまで する。 その後冷却故置し、析出結晶を泸取，乾 すると 2—（ 2—ァミノ - 4一チアゾリ ） -(Z) - 2—ヒドロキシィ ミノ齚鼓 メチ エステルが^貢色粒^:^として られる。 1 9 1一 1 9 2 (分解）。
I R i fBr : 34 30 , 3 30 0 , 322 0 , 3 13 0 ,
Figure imgf000207_0001
H M R ( <% -DMS0, ppm )： 3.80 ( 3H, s ,C00CH3 ) , 6.87 ( 1H, σ g
a , 人 ) , 7.17 ( 2E, tr. s ,1TH2 ) , 11.67 ( 1H, s ,N-
OH )0 元素分析 ^ ^¾0 S Sとして -
C (ί¾ ) H ( ^ ) （¾ )
3 5 . 8 1 3 . 5 1 20 . 8 9
3 6 . 0 5 3 . 52 20 . 9 6
oi.rpi
BAD ORiGlNAt 〜vi o -參考^ 93
2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 (Z)— 2-ヒ ドロキ^ィ ミノ^ 酸メチルエステル 4.62 yを , N—ジメチ ホルムアミ ド 10sに溶 かし、 トリェチ〃ァミ ン 3 sを加えて一 30でに冷却する。 同温度で 拌下ト リチルク口ライ ド 6.42 を1時^で i¾える。 さらに 1時 ^拌 し、 温度を 15 *Cに上げて 2時 挽拌する。反 液に水 200 を加え、 薛 ェチ 200 で抽出する。 ^ェチル は水 200 で 2回洗浄 し、無 2^硫 ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。 残留殮をカラムクロ マ トグラフィ一（ ^リカゲ Α 00 ，溶 Η液：へキサン一 β鼓ェチ
， 1 : 1 )で禱製し、 得られた結晶を^^ェチ から再結晶すると 2- ( 2—ト リチノレアミノー 4一チアゾリ / )一 (Ζ)— 2—ヒ ドロキシィ ミノ ¾メチ^エステ が 色.粒状晶として得られる。 ^点 204 - 205 で。
Ε. V max 1 ： 3375 , 1740
IT M R ( d6 -D SO,p m )： S.45 ( 3H , s ,C00C¾ ) , 6.70 ( 1H, s , JJ^ ) , 7.18 ( 15H , s , 3XPH ) , 8.47 ( 1H , ¾r. s , 2TH ) , 11.27C 1Η,ε,Ν-0Η)ο 元素分析鎮： 5 ¾! ¾ 03 Sとして
C ( '） Η H C ¾ )
計纖 67 . 70 4 . 77 S . 48
67 . 55 4 , 67 9 . 1
参考 94 -
2—（ 2—ト リチルァミノー 4一チアゾリ ）一 (Z)— 2—ヒ ドロキ^ ィ ミノ β¾¾メチノレエステ 7.059と炭 力 リ ゥム 3.3 fを K , ージ メチ ホルムァ 70. δ に^え、 ¾冷， 下ァリ ブロマイ ド 2,
OMPI
BAD ΟΡίίΘΙ ^- VvIFO v l - 12 を 5分^で滴 Tし、 水^" Γ 時 i ¾^する。 炭^カリ ウム 1.6 δ ，ァリ ブロマイ ド 1.06 を追加し、 さらに 4時 f¾ ^拌する。反 ^に水 15 Οίτを加え、 エーテ 10 で 3回抽出する。 エーテル廇 は食 水10 で 2回 ¾净し、 ^水硫餒ナトリゥムで乾 後^媒を留 s 去する。 残留^をカラムクロマトグラフィ - (シリカグ 300 '溶 出汲：へキサン一^^ェチル， 1 ： 1 )で^裂レ エーテ -へキサン から結晶化させると 2垂 （ 2—トリチ アミノー 4一チアゾリ ）一 (Ζ) 一 2—ァリルォキ^ィ ミノ齚¾メチ〃エステルが 7.0 f 得られる。 融点 1 15 - 1 16 。
1 H V mfi 1 : 3360 , 1740。
I M R ( CDC13 ,P m )： 3.88 ( 3H, e ,C00CH3 ) , 6.53 ( lH，s， 丫 ) , 6.93 ( 1Η, ¾r. s ,ΚΗ) , 7.30 ( 15E, s , 3XPn)0 元素分析値： C28¾5 303 Sとして
C (^ ) H (^ ) N (^ )
計算 m 69 . 54 5 . 2 1 8 . 69
Figure imgf000209_0001
参考例 95
2 -（ 2—ト リチ アミノー 4一チアゾリ ） -(Z)- 2—ァリ ォキ シィ ミノ F玆メチ エステ 6.459をテトラヒドロフラン 32« ^に溶 かし、 50 ギ^ 32 を加えて 60 で 40分 する。 反繊を 減圧 し、 1^化した ¾ ^を^ ^ェテルに ¾かして重曹水 よび食 永で ^^する。 ^水硫^ナト リゥムで ¾ 後 £下に溶^を留去し、 ^留物をカラムクロマトグラフィ ー （ シリ力ゲ 150 ^ ,溶出液：へ キサン- ^kェチノレ ， 1 ： 1 )で する。 ¾ ^を留去し^化した^^ をへキサン よび少 のエーテ で
Figure imgf000209_0002
ノー 4一チアゾリ ）一 (Z)— 2ーァリノレ キシィ ミノ^ ¾メチ エステ ルが得られる。 融点 133 - 134で。
KBr
R f max : 343 0 , 323 0 , 1720 , 1 6 1 0 , 1 5
40
li M R ( CDC13 , p m )： 3.90 C 3H, s ,C00CE3 ) , 5.98 ( 2H，tr. s ,20¾ ) , 6-67 ( IE, s， 久 ）。
参考例 9 6
参考例 3 2と同様にして、 2— ( 2—クロロアセタミドー 4一チアゾ リル）一 (Z)— 2ーァリ ォキ、ンィ ミノ メチノレエステ を合成した。
点、 1 1 ¾ - 1 o ° 。
IE v Kg r c 1 : 3 1 50 , 30 60 , 2 9 50 , 1 740 ,
Figure imgf000210_0001
ίΤ Μ Ε ( CDC13 , ΪΒΙ )： 8.93 ( 3Η, s , C00CH3 ) , 4.28 C 2E,s, ClCH2) , 7.25 ( lH, s, ) , 10.12 ( lH,¾r. 8,C0iTH)o 参考例 97
参考^ 33と同様にして、 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一チアゾ リ ）一 (Z) - 2一ァリ ォキ ィ ミノ ¾を合成した。 ^点 1 62eC C分 i#
IS v ξ τ ： 3 1 80 , 295 0 , 17 1 δ ~ 1 680ο
IT Μ Η ( d.6一 DMSO， ppm )： 4.33 ( 2E, s , C1C¾ ) , 7.42 ( IE,
Figure imgf000210_0002
元素分析 ti： C10H10C1% 04 Sとして
C ) H ( )
計^镇 3 9 . 54 3 . 32 13 . 84
Figure imgf000210_0003
39 . 1 3 . 5 δ 13 , 71 — E 09—
参考^ S 8
2 - ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） ~(Z)一 2—ァリ 才 キシィミノ^ ¾6 10^を ¾化メチレン 1 に^海し、 永冷， ί¾拌下 に五稳化リン 502.4 を加える。 室温で 30分 Γ¾Η 拌後反応 にへキ サン 100sを加え、 ^成する耘晶を^取しへキサンで すると 2 - ( 2一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 (Ζ)— 2—ァリル^"キシィ ミノァセチルク σライ ド植^塩が^られる。 融点 67— 70 。
元素分析僮： C10E9Cl2N303S'HClとして
c (.96) H i96
33 . 9 2 . 8 1 1 1 . 72
実^ H直 33 . 87 2 . 76 1 1 . 79
参考例 89
シス一 3—ァミノー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン駿メチルェ ステノレ 185.5 ^をテトラ ヒ ドロフラ ン 2» と水 2お の混液に溶かし、 氷冷， 拌ア戾駿水 ナトリウム 469.6 を加える。 室温で 2時 ^ 拌後 ¾圧下に ¾ し、 残留^に水 20 を: ¾1えて不溶 1を^取する。 重 曹水， , へキサン ，ェ一テ で S次洗 し乾 するとシス - 3 -〔 2 一 （ 2—クロ口ァセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—ァリ ^才キシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一力ノレボン メチ エステ ( シン異性^ )が淡黄色粒状 s¾として祷られる。' 点 270 - 280
(分 ）。
R V max rT1 ： 3260 , 1770 , 1746 , 1720 ,
680
N II R ( ¾ -DLrS0, m )： S.60 ( 3E, s,C00CE3 ) , 4.33 ( 2H,
3 ,C1C¾ ) , 4.45 ( lH,d, J=6Hs ,C4 -H ) , 7.29 ( IE, e , ζ ) , 9.49 ( 1 Η , , J=9Ha , C3 -ΙΪΗ )。
元素分析値： C15H16Clli506Sとして
c (^) H ) ¾r (^ )
計算馑 41 . 9 1 3 . 75 16 . 29
笑測値 41 . 83 3 . 85 16 . 37
参考例 100
参考例 11で得られたシス一 3 -ペンジ〃ォキシカルボキサミドー 4 ーメチ ス ホ二〃ォキシメチ 一 2—才キソァゼチジン 657 を11 , N—ジメチ ホ ムアミド 7.8 sに溶かした溶液を、 塩化リチウム 8 61 ^ ΟΈ , —ジメチ ホ ムアミ ド 7.8 W 液に加える。 アルゴン 棼 S気下 73 で 3時_ 'かき ぜる。 冷後反 液を塩化ナトリゥム水溶 液 60 sに加え. S ェチ /^で抽 fflする。 抽 ^?¾は¾化ナトリウム水溶液 で洗淨後饍水硫^マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残 留稳をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ 509 ，溶出液：へキサ ンー齚酸ェチル， 1 ： 2 )で精製して得られた結晶をエーテ で ^淨す ると、 — 3一べンジ 才キ^カ ホ，キサミ ドー 4一クロロメチ 一 2一ォキソァゼチジンが得られる。 ^点 147— 149 。
元素分析 t€： C12H13C1¾ 03として
C ) H i% ) K、％ゝ 計算僮 53 . 64 4 . 88 10 . 3
突 53 .49 4 . 81 10 . 35 参考例 101
シス一 3—ペンジル才キシカ ボキサミ ドー 4一クロロメチ ー 2— ォキソァゼチジン 376^をメタノー 20 に : ^し、 5%パラジゥ ム炭素 376 ，を ぇる。 7J S気下に室 itで 20分^かき^ぜる <
c:.:?i ¾媒を泸去し、 泸! ¾を^ する。 固化した 留- をテトラ ヒドロフラン と水の^液（ 1 : 1 ) 2 8 に溶かし、 氷冷下かき混ぜ がら炭酸水髿 ナト リ ウム 4 7 0 ^を加える。 続いて 2— （ 2—クロロアセタミドー 4 一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノ ¾クロライド塩 i境（ シン異性 体 ) 6 9 S を加え、 永冷" F3 0分阆かき混ぜる。反 液を^ ¾ェチ で抽出する。 水 ^は^^ヱテ とテトラヒドロフランの 液で再抽出す る。 抽出液を合わせ、 重曹フ J ,榼化ナトリゥム水溶液で ½铮後^水硫¾ マグネ ウムで乾燥する。 ¾圧下に^^し、 ^化した残留 を酢^ェチ とエーテ の混^ ( 1 : 3 )で½浄するとシス一 3—〔 2—（ 2—ク ロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 一 4一クロロメチ 一 2—ォキソァゼチジン（ シン異性体 )が^色結 s¾ として得られる。 ^点 2 1 2— 2 1 7 （分
I R ¾ «Γ1 ： 342 0 , 3 2 6 0 , 1 7 55 , 1 66 0 , 1 56 0o
IT M E ( % -DMSO, a )： S.90 ( 3H, s ,H0CH3 ) , 4.34 ( 2 H , s , C1CH2 ) , 5.28 ( lE,d. a
Figure imgf000213_0001
,C3一 H ) , 7.46 ( lH,
8 ,
Figure imgf000213_0002
Hz , C3 -NH ) , 12.57 ( lH,¾r. s ,C1CH2 COJffH )0
^考例 1 0 2
籙考例 1 1で得られたシス一 3—ペンジ ォキシ力ノレホ*キサミ ドー 4 ーメチ スルホエ 才キシメテノレ一 2一才キソァゼチジンを 考 S δ と同？Κに反 させて、 シス一 3—〔 2— （ 2—クロロアセタ ミドー 4一 チアゾリル）一 2—メ トキ^イ ミノアセタ ミ ド〕一 4一メテ ス〃ホニ ルォキシメテル一 2 —ォキソァゼチジン（ ン ^性お：）を会 した。 点 1 8 6 - 分^ )。 1 元素分析值： C13H16C1N5 Ov S2 として
C(^) H( ) NC )
計算 84 . 40 3 . 55 15 . 43
実測镇 34 . 27 3 . 68 15 . 28
δ 参考例 103
参考例 1 1で得られた^スー 3—ベンジルォキ カ ボキサミドー 4 ーメチ Λ ^ス ホ - オキ^メチ〃一 2—才キソァゼチジン &289をェ タノ一〃 1 0 に懸濁し、 5 パラジウム炭素 3 · 28 f を ¾Jえる。 水素雰囲気下に室温で 50分閬かき混ぜる。 鱸籙を庐去し、庐液を減圧 ια 下に濃縮する。残留物を塩化メチレン 1 00 と ， Ν—ジメチ ァセ タミド 15 との漢液に溶かし、氷冷下にかき潙ぜ&がらプ ピレンォ キサイ ド 6 · 99s ，続 て 2—メチ ス ホ = ェチ ク 口ホルメ ート 2 . 79 fの氇化メチレン 25 W溶液を: ¾える。 室温で 2時間かき た後 化メチレンを留去し、残留 に水およ ^羧ェチ^とテトラ
15 ヒドロフランの混液（ 1 ： i )を ¾えて援 U混ぜる。 有接層を分取し、 は弑圧下に濃籲乾固してテトラヒド pフランを加える。 テトラヒド フラン溶液は無水 ¾黢マダネ^ゥムで乾燥後さきの有接層と合: M:て 再び礴鷇マグネ ウムで乾燥する。 弒圧下に濃縯 留物をカラムク マトグヲプィー（ リカゲ Ι δ θ ί？ ，溶出液：辭羧ェチ "^酸ェチ
20 〃一エタノー ， 9 ： 1 )で精製し、得られた結晶を静酸ェチ とエー テルの混液（ 1 ： 1 )で洗浄するとシス一 3— ( 2—メチ ス/ uホ- エトキシカ ボキサミ ド）一 4ーメチ ス ホ-ルオキ^メチ 一 2一 ォキソァゼチジンが^色結晶として得られる。 点 1 1 - 1 2 元素分析値： C9 Η16ίΓ2 08 Sg として
25 CC ) ί%) 計算値 31 . 3 9 4 . 68 8 . 14
実測値 8 1 . 34 4 . 76 8 . 34
参考例 104
ス一 3— ( 2ーメチルス ホ - ェトキシカ〃ボキサミ ド）一 4一 メチ ス ホ -Λ ^オキ^メチ ー 2—ォキソァゼチジン 1 . 894 と ヨウ化ナトリウム 4 * 86 4 をメチ ェチ ケトン 75 に懸濁し、 窒素雰囲気下に 3時閬加熱還流する。 反応液は^圧下に濃縮し、残留物 に水，酷駿ェチ よびチォ硫駿ナトリウム水溶液を加 る。 析出する 結晶を炉取し、 水，醉酸ェチノレ ，エーテ で ¾浄するとシス一 3—（ 2 ーメチ ス ホ- ェトキ 5^カ ボキサミ ド ー 4ーョ一ドメチ ー 2 一ォキソァゼチジンが無色結晶として 3 82 W得られる。 また^液，珠 液を合わせて分液し有核層を分取する。 水層は渲化ナトリゥムで飽和し， テトヲ I：ド ν»フランと薛酸ェチ の混液（ 4 ： 1 )で抽出する。有挨層 を合わせて無水硫駿マグネ ゥムで乾燥後減圧下に溶籙を留去すると 留 は結晶化する。截^ェチ で洗浄すると上記 4ーョードメチル俘が 更に 1 · 367 ^得られる。
1 8 6 - 1 90 （分解 )
元素分析値： C8 H13IJi205 S として
C(^) Η(^) Ιί(^)
計算馑 25 . 54 3 . 4 S 7 . 5
実測値 2 5 . 6 3 , 53 7 . 3
参考例 105
シス一 3—（ 2—メチ ス ホ- ェトキシカルボキサミ ド）一 4一 ョードメチ ー 2—ォキソァゼチジン 1 , 504タとアジ化ナト リウム 390^を ， Ιί一ジメチ〃ホルムアミ ド 20 Wに加え、 室温て 6_g_
CI： FI 間，更に 40 =Cて 24時聞かき潙ぜる。 反応筏を^圧下に滾篛し、残留 ^をカラムクロマトグラフィー（ リカゲ 1009，溶出液：薛駿ェ チル 餒ェチ〃一エタノー ， 9： 1 )で精製する。溶媒を留去し、 残留^に醉酸ェチ を加えて析出する結晶を泸取すると ス一 3— C 2 ーメチルス ホ uェトキ ^力 ボキサミ ド）一 4一アジドメチ〃一 2 一ォキソァゼチジンが無 fe^晶として得られる。齄点 1 δ 8-160 ^ I R f f¾ CJT1 ： 3200 , 2110， 1780 , 1700，
Figure imgf000216_0001
参考例 106
ス一 3—（ 2—メチ ス ホ -ルェトキ カルボキサミド）一 4一 アジドメチ 一 2一ォキソァゼチジン 757^をエタノー 60 Wと ， H— メチ ホ ムアミド S 混液に: ¾え、永冷，攙拌下永駿化ナト Uゥムのエタノー /t^液（ ) 11 * 4 を加える。 40分後 11ί
5 , 7 wを加えて璩圧下に反 is液を瀵楚する。残留 に水 i δ と テトラヒド πフラン 15 Wを ¾えて永冷下かき ¾がら炭駿水素ナト リクム S 74^を如ぇる。 続 て 2—（ 2—ク ロアセタミドー 4ーチ ァゾリ — 2—メ トキ^ィミノ薛鬚ク ライド壌 シン異性体） 1 * 297 fを: ¾えて 40分閬かき混ぜる。反応铰を永で希 し静駿ェ チルで抽出する。 袖出液は水， 化ナトリゥム水溶液で洗浄後無水琉© マグネシウムで乾燥する。 謓圧下に溶媒を留ますると残留 ¾は結晶化す る。本結晶を薛駿ェチ ，エーテ で淀淨すると ス一 3—〔 2 - ( 2 ーク π πァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミノァセタミ ド〕一 4一アジドメチ; — 2—才キソァゼチジン（ ^ン異 佯）が無色 結晶として得られる。
融点 223 230で（分錚 )。
ο:':π ノ I R ^KBr αϊ1 ： 3420 , 3250 t 2110 , 1760 , max
Figure imgf000217_0001
H M R ( d6 ~DMS0,Ppn)： 3.4 -3.6 C 2H , m , C¾ N s) , 3.90 ( 3H , s , N0CEs), 4.34 ( 2H , β , ClCE2), 5.22 g g
( IE , d.d, J = 5 , 9Hz , C3-H) , 7.37 (lH,s, 叉 ）, 8.49 ( 1 E , ¾r.8 , Ni-E)t 9.20 ( 1 H , d , J = 9Hz ,
参考例 107
参考例 5で得られたシス一 3—ペンジ オキ^カ ボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4ージメ トキシペンジ ）一 4一 ド キシメチ 一 2—ォキソ ァゼチジン 5 . 0 f の: ;化メチレン δ 溶液に、 0ででかき潙ぜ が ら、 ビリジン 3 . 7 δ露を加え、次にペンゾィ ク ライド 3 . 9 9 を滴下する。 室温で 1 · δ時間攪拌後永水 1 0 を加え有接層を分取 する。 S曹水で洗浄後無水硗駿ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去する。残 留物をカラムク マトグラフィー（ リカゲル 326 f ，溶出液：へキ サン一薛駿ェチル， 1 ： 2 )で精製する。溶媒を留去すると結晶化し、 へキサンを加えて^取するとシス一 3—ペン ォキ ^力 ボキサミド 一 4一ペンゾィ オキ^メチ 一 1 - ( 2 ， 4ージメ トキシペンジ ） 一 2—才キソァゼチジンが無色結晶として得られる。融点 1 33— 1 34で。 元素分析镇： C28 H281ί20マ として
C(^) Ε(¾; Εί%) 計算镇 66 . 65 β . 5 9 5 . δ δ 実測镇 6 6 . 48 5 . 9 5 . 3 6 参考例 108 参考例 7と同檨にして、 シス一 3—^ ンジ〃オキ^カルボキサミドー
4一ペンゾィ ォキ メチ ー 2—ォキソァゼチジンを合成した。
愍点 188 - 189 ο
I E νΚ m3axτ αΓ1： 3300 , 1770， 1725 , 1690ο 元棄分折镇： C19H182ί205 として
C( ) Η(^) ΪΓ( )
計算 IS 64 .40 6 . 12 7 . 91
実測镇 64. 2 4. 96 7 . 86
参考例 109
^スー 3—ペンジ ォキ カルボキサミドー 4一ベンゾィ オキ^メ チ ー 2—ォキソァゼチジン 550^をエタノー 2 Οιίに懸潺し、 5 56パラジウム炭素 δ 50^を加えて水素灘気下 2 . 5時間かき潙ぜ ¾ 泸過して鱸媒を除き、泸液を減圧下に濃縮すると、 シス一 3—アミノー 一ベンゾィ ォキ メチ 一 2—ォキソァゼチジンが餘色結晶として 得られる。 慝点 150 - 151 Ό0
I R aaz at Λ ： 3200 , 1735 , 1T10
元素分析值： Cu Hl2 K203 として 計算f 59 . 99 5 .49 12 . 72
実測 H 60 , 06 5 . 66 12 . 8
参考 io
参考例 9と同檨にして、 シス一 3—〔 2 ( 2—ク ロアセタ
4-チアゾリ ）一 2—メ トキシィミノァセタミ ド〕一 4一ペンゾィ 才キシメチ 一 2—ォキソァゼチジン（シン異倥体）を合 した e
¾点 210— 220で（分解 I E f cs"1： 3250 , 1760 , 1715 , 1660e 元素分析値； Ci9H18Clii5 o6 s として
Ci%) H(5S) N(¾
計算煊 7 . 55 3 - 78 1 . 59
突測 ϋ 47 .06 3 . 63 14 . 53
参考例 111
a—メチ〃 ンナムア デヒド 35f と P—ァニシジン 29 · δ を ベンゼン 250»に¾え、朕水し ¾がら 1時閬加熱還流する。 滤圧下に 溶媒を留去し、残留物を揎化メチレン 1 に溶かす。氷冷下かき潙ぜな がらトリェチ /1ァミ ン 29 f を え、ついでフタ イミド薛餒ク ライ ド 53 . 5 ©渲化メチレン 2 δ 溶液を 45分間で滴下する。 室温 で 24時閬かき混ぜた後反応液を水洗し、 無水硫駿マグネシウムで乾燥 後濃縮する。 固化した残留 ¾を辭駿ェチル一^ ^キサンから再結晶すると ^スー 3一フタ ィミドー 4一（なーメチ スチリル）一 1一（ 4ーメ トキ フエ- )一 2—ォキ、ノアゼチジンが得られる。
顧点 10 δ - 107 。
I R " ^a : 1760 , 1725 , 1515 , 1385 , 1250o
2ί Ε ( CDC1.5 ,ρρπ : 1.70 ( 3Η , ¾r . s , *=C一 (3Η ), 3.74 ( 3Ε , s , H0CH , 4.77 ( lH, a , j = 6Ea ,
C 4一 Η ) , 5.52 ( 1 Ε , d , J = 6 Hz , C3 ~Η ) , 6.δ 0C1H , r . s， =CE—Pi )。
参考 112
シス一 3一フタ イミドー 4一（な一メチ〃ースチリル）一 1一（ 4 ーメ トキ^フエ- ）一 2—ォキソァゼチジン 28 f をジメ トキ ^エタ ン 200蘑に溶かし、 メチルヒドラジン 10 . 2 f を； ¾えて室温で 12 時閭かき混ぜる。 析出結晶を泸去して泸液を ¾縮する。 残留^を ¾化メ チレン 200 Wに溶かし、 プロビレンォキサイド 14 · 8 f ，続いて力 ボペンゾキシク ライド 10 . 62 fを加えて 1時閟かき る。 圧下濱縮し、残留饬をカラムク σマトグラフィー（ ^リカゲ〃 30 Of, 溶出液：へキサン一薪駿工チル， 1 ： 1→1 ： 2 )で精製すると ス一 3一ペンジ〃オキ^力 ボキサミ ドー 4一（ なーメチルスチリ ）一 1 一（ 4ーメ トキ^フエ- ）一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
IH max cm"1 1 T 50 , 1720 , 1680o
IT M E ( CDCls ,ppa): 1.85 C 3 H , ¾r . e , «^),3.75 ( 3.E , s , 0CH3), 5.08 (2H , 8 , HCHg)^ 5.50 ( 1 H, a.d, J=6,9Ha,Cs ~H> , 6.43 C IE, ¾r.s, =CH~PH), 7.84 ( l H , a , J» 9 E3, C3 — NH)0
参考例 113
シス一 3—ペンジル才キシカ ボキサミ ドー 4一（ なーメチ〃スチリ A — 1一（ 4ーメ トキシフエ-/ — 2—ォキ yァゼチジン 7 δ ： 化メチレン 75 に溶かし、 一 78*0でオゾンを過到に ¾るまで通 じる。 窒素ガスを通じて遏剰のオゾンを除去し、続 て^メチ サ uフ アイド 11 , 69を加える。 室置に戻して 30分間浸拝する。辕圧下に ¾縮して残留 ¾をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ 400 ,へ キサン一醉駿ェチ ， 1 ： 2→ 1 ： 4 )で精製すると、 ^スー 3—ペン ジ ォキ カ ボキサミ ドー 4一ァセチ /一 1一（ 4ーメ トキシフエ- ル）一 2—ォキ、ノアゼチジンが得られる。戆点 188 - 191 β I E Si cT1： 1760 , 1720 , 1700 , 1655。
MR (d6 -DMS0,ppa): 2.20 ( 3 E , s , C0C¾ ),3.7
C : '-H '— . ( 3 H , s , 0CH3 ), 5.15 ( 2 H , β , P2i CE2 ， δ.20 C l H , a , jr = 6Hz, C4一 H ) , 5.64 ( l E , d.d,J - 6 , 9 Hz , C3— fi ) , 9.48 ( l H , <l , J »=9Hz ,
參考例 114
ス一 3— ンジ ォキ カ ボキサミ ドー 4一ァセチ〃一 1— ( ーメ トキ フエ- ）一 2—ォキソァゼチジン 1 をァセト-トリ
50β と永 2 δ の混液に溶かし、 一 1 δ て磷酸第二セリクムアン
-ゥム 3 を加えて 10分間攛捽する。亜铳¾ナト リタム飽和水溶欲を 加えて反応を止め、炭酸水素ナト リウムで ρΗ5~βに靄節する。 嫁圧 下ァセト-トリ を留去し、 3 H¾陵で酸 Sとした後ク口 ホ ムで独 出する。 水層は更にタ ホ ムとエタノー の混液（ 4 ： 1 )で 2回 拈 ffiする。抽出液を集めて無水 餒マグネ ゥムで乾燥し减圧下に濃綜 する。 残留^をカラムクロマトグラフィー（ 9力ゲル 80 § ，溶出狡
：へキサン一齚酸ェチ ， 1 ： 2·→0駿ェチ 駿ェチルーメタノー , 9 : 1 )で精製すると ス一 3—ペンジ ォキ 力/^ボキサミ ドー 一ァセチ 一 2—ォキ、ノアゼチジンが得られる。
IE V KBr cr1： 8240 , 1770 , 1705 , 1635 , m x
1540 , 1450 , 1380 , 1305 , 1180c
1ί Μ R ( CI}Ci3 ,ρρπ)： 2L20 ( 3 Η , e , COCH^) ,4.58 (IE, d , J = 6H2 , C4 -Η； , δ.20 ( 2 Η , β , HCE2) , 8.18 ( l H f d , J = 9 Hz, C3 一 Η； ο 参考例 11δ
参考例 67と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—ク ロロアセタ ミ ド 一 4一チアゾリ A — 2—メ トキ^イミノアセタ 一 ーァセチ 差換 · 一 2—ォキソァゼチジン（ ^ン異性体）を合成した。
IE i EBr cm"1 ： 8360 , 1760 , 1650 , 154δ0
max
Κ Μ Ε ( -DMSO.PPH): 2.12 ( 8 Η r e , C0CH3), 3.73 ( 3 Η , ¾Γ.β , K0C% ), 4.3 δ ( 2 Η , s , CiCEg ) , 7.90 ( 1 Η , β , Υ )0 参考 i6
参考例 δ 3で得られた ス一 3—アミノー 4ーヒドロキ^メチ ー 2 ーォキヅァゼチジ y 7 をテトラヒド フラン 2露 と水 2»ίの混液に 溶かす。永冷下かき混ぜ ¾がら炭羧水素ナトリウム 168 Wを加え、つ で 2—（ 2—ク ロプセタミ ドー 4一チアゾリ ）一（ Z )— 2—メ トキシイミノ藓駿クロリ ド: ¾簾氇 332^を：¾ぇる。永冷下 1時閬かき 潙ぜた^:応液を重曹水で中 ¾とし、 薛陵ヱチ とテトヲヒド フラン の混液（ 2 : 1 )で抽出する。抽出液を鍺和食 水で洗浄 7 攣マ グネ ゥムで乾燥する。 弑圧下に溶媒を留去すると残留 は結晶化し、 薛駿ェチ〃とエーテ の混液（ 1 ： 2 )を miて泸取すると ス一 3— 〔 2—（ 2—ク Π ァセタミドー 4一チアゾリ〃）一 2—メトキシイミ ノアセタミド〕一 4ーヒド キ メチ ー 2—ォキソァゼチジン（ ン 異性侔 )が議色結晶として得られる。議点 238 -2 1Ό (分解)。 I E V Ilx is"1 : 8400(¾r. ) 1750 , 1660, 10450 Μ Η ( d6 -DMSO , π )： 2.07 ( 1 Η , s , 0 Ε ) , 3.89 ( 8 Η , a , ifOCH3 ) , 4.34 ( 2 Ε , s , C1CH2) , 5.20
( 1 Ε , d .d, J=5 , 9Η2 , — Ε) , 7.50 ( 1 Η , s ，
S Η
, 9.15 ( l H , d , J«9Ez , C3 - Η)0 参考 i7
ス一 3—〔 2—（ 2—ク P ァセタミ ドー 4一チアダリ〃）一 2— メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーヒ ド キ メチ 一 2—才キソァゼ チジン（ ン異性体） 172^?を塩化メチレン 17 と IT , K一ジメチ ホ ムアミド の混液に溶かし、 ビリジン 0 · を加えて永と^ 化ナトリウムの混合 で冷却下、 かき ¾ ^ながらクロ アセチ クロラ イド 0 . 12 を滴下する。 冷却下 30分間かき混ぜた後溶媒を留去す る。残留物に食植水と薛酸ェチルを加えてよく振 1?混ぜた後分 する。 有機層を食境水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶籙を留去 し、残留杨にエーテ を加えると結晶化する。 ク Pプオルムーメタノ ール ら再結晶すると ス一 3—（： 2—（ 2—ク ti tァセタミドー 4一 チアゾリ ）一 2—メ トキシィミノァセタミド〕一 4一ク アセトキ メチルー 2—^キ、ノアゼチジン（ シン異 S侓 )が無色結晶として得ら れる。 融点 225— 227 （分解）。
元素分析 ί!： Ci4 H15C12 S5 06 S として
c(?g) π{ )
計算镇 37 , 17 3 , 34 15 . 8
実測値 36 .79 3 , 37 15 .44
参考例 m
参考例 48で得られた ス一 3—^：ンジルオキ^カ ボキサミ ドー 1- 一（ 2 ， 4ージメ トキ ペンジ ）一 4一フタ ィミ ドメチ;^一 2— キ、ノアゼチジン 4 , 45 をエタノー 32 に懸濁し、抱水ヒドラ ジン 2 .03 Wを加えて 2時間; ¾熱還流する。 冷後炉遏し、，俊を 圧 下に濃縮する。残留 ¾に塩化メチレン 200蕭を ¾Jえ不溶 を^去す 庐液は水 し無永硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に湲綰する。 残留 ¾ を塩化メチレン 84 と , 一ジメチ ァセトアミ ド 1 lsの混液に 溶かし、永冷下かき混ぜ がらプロビレンォキサイド 5 .
-: ん
Figure imgf000223_0001
て 3—メチ ス；^ホニルェチ ク Pホ メート 2 .35 の:^化メチ レン溶液 20 Wを滴下する。 反応液は室温で 1時間かき混ぜた後水，重 曹水，水，希 酸，飽和食 水で頤^洗浄し無水疏陵マグネ ゥムで乾 燥する。 辕圧下に溶媒を留去すると残留^は結晶化する。薛酸ェチルで 洗净すると ス一 3—^：ンジ〃ォキシカ ボキサミドー 1一（ 2 , - ジメ トキ^ペン^ル ) -4 - ( 2—メチ スルホ - ェトキ カ ボ- ルアミノメチ Λ — 2—ォキソァゼチジン 2.9 fが得られる。
融点 172-174¾ο
IR K3T iaT1： 3400 , 1755 , 1690 , 1610 ,
aax
Figure imgf000224_0001
H R ( d6 ~DMS0,ppm)： 2.97 ( 3 E , s , S 02 C¾ ) , 3.38 C 2 H , , J-6Hz , CEgS02), 3.T 5 , 3.77 (2xCH3 , 2 8 , 2 X 0CHs), 4-24 ( 2 H , ¾L , JT«l 5Hz , Hj-CH^), 4.28 ( 2H , , j = 6Hz , C00CHo), 4.82 ( 1 H , d.d, J = 5 , 9Hz , C3— E》 , 5.05 ( 2 H , a , P CHg) , 7.37 ( 5 H , β , Ph- ), 8.06 ( l H , d , j»9Hz , C3 -2JH)0 參考例 119
参考 50と同様にして、 ス一 3—べンジ ォキ カ ボキサミド 一 4一（ 2—メチ スルホ - ェトキシカ ボ; = ァミノメチ ー 2 一ォキ、ノアゼチ ンを合成した。 ¾点 149 -150 lt 元素分析値： C16 H21 N3 07 Sとして
CC^) H(%) 計算镇 8 . 1 1 5 . 30 10 . 52
47.99 5. 22 0 . 37
参考例 120
一 OM?I .
VljrO ' 一 ££3
参考例 5 1と同様にして、 ^スー 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリ ）一 2ーメ トキ^イミノアセタミ ド〕一 4一（ 2—メ チ ス/ uホニ/ J/ェトキ カルボ- ァミノメチル）一 2—才キソァゼチ ジン（ ^ン異性体）を合成した。 融点 1 50— 1 70でで徐々に変色 し、 1 9 5— 1 9 9でて分餺する。
IE ν ξ ζ cs*1： 32 δ 0 , 1760 , 1690 , 1650 ,
1550ο
元素分柝煊： c16 Η21α.¾·6 Qg s2 として
c( ) m )
計算値 36 · 6 1 4 . 03 16 . 01
3 6 . 8 4 . 08 1 5 . 9 2 参考例 121
参考例 1 1 9で得られた ス一 3—ペンジ ォキ カルボキサミ ドー 4 - ( 2ーメチ スルホエルェトキシカ ）一 2一 ォキソァゼチジ 1 · 1 97 f とジメチ
Figure imgf000225_0001
クロラ イド 4 7 を N , ージメチ ホ ムアミド 3 ^に溶かし、 O :でト リエチ ァミン 0 .46 Wを滴加する。氷冷下 30分間 き混ぜた後反 応液に水と薛暧ェチルを： ¾え、静酸ェチル層を分取して希壌酸，樘化ナ トリウム水溶液で洗净する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後镇圧下に溶 媒を留去し、残留^をカラムク》マトグラフィー（ ^リカゲ 100 f , 溶 ίϋ液：へキサン一醉餒ェチ , 1 ： 2→1 ： 3 )で精製すると ス一 3—ペンジ 才キシカ ボキサミ ドー 4一（ 2—メチ ス ホエルェト キシカ ボ- ァミノメチル ー 1一ジメチ tert—プチ シリルー 2— キソァゼチジンが泡钦^として得られる。
I R <¾" 1： 3330 , 1750 , 1720 , 169 δο KME (CDCl3,Ppa>: 0.26 C 3 H , β , SiCH3), 0.28
( 3 H , β , S1CHS) , 0.96 ( 9 E , β , tert»B ) ,2.93 ( 3 E , β , S02CH3) , 3.28 ( 2 E , t > J -6Ha ,
CE2S02) , 4.80 ( 2 H t t , J«6E2 , COOCH , 5.03 ( 1 H , a .d, J-5, 9Ez, Cs -H), 5.15 C 2 H , « t
CH2 ) , 6.18 ( 1 Ε , α , ί - 9 Hz , c3— HH) , 7.38 ( 5 H , β f ?H)o
参考例 122
ス一 3—べ： ^ジ ^キ 力 ボキサミドー 4一（ 2ーメチ ス ホ - ェトキ 力 ボ -ルァミノメチル )— 1一^メチ tert—ブチ ^リ 一 2—ォキヅァゼチジン 51 をエタノー 20*ίに溶かし、 永冷下かき S«¾がら水酸化ナトリウムのェ ノー A g¾(0. δΐί ) 4 · 4 Wを加える。永冷下 15分間かき 液に 1 K壤酸 2· 2 え、 圧下に溶媒を留去して残留狳を稳化メチレンとテトラヒド プ の,て抽 する。抽出液を壤化ナトリクム水溶液て法浄¾^ 水 ¾酸マグネ ^ゥムで乾燥する。铉圧下に溶媒を留去し残留物に氷冷下 無水トリプ オ 靡酸 4靂とトリフ ォ》酢酸 2 «Μ:加え 30分間かき 混ぜる。镔圧下に潰箱し残留 をカラムク wマトグラフィー（^リカゲ 0 f ,溶 ffi液：へキサン一酢酸ェチ ， 1： 1→1 ： 2 )て精製す るとシス一 3—ペンジ キ カ ボキサミ ドー 4一トリフ ォ アセ チ ァミノメチ 一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
197— 201で
I R
Figure imgf000226_0001
α 1 ： 3280 , 1760 * 1706 , 1690, 无素分析揎： C Hl4F3 3 04 として
ΟΜΡΙ__ . 計算値 4 8 . 7 0 4 . 0 9 1 2 . 1 7
突測値 8 . 8 1 4 . 0 0 1 2 . 0 1
上記の反応において、 ^スー 3—べンジ オキ^カ ボキサミ ドー 4 一ト リフルォロアセチ〃ァミノメチルー 1ージメチル tert—ブチル リル一 2—才キソァゼチジンが副生し、融点 1 3 0— 1 351Cの黄色結 晶として得られる。
I E
Figure imgf000227_0001
ί»"1 ： 3300 , 1765 , 1700 , 16850 参考例 123
参考例 67と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2ーメ トキシィミノァセタミ ド〕一 4一トリ 7 ォロアセチ ァミノメチルー 2—才キソァゼチジン（ ン異性体 )を合 成した。融点 22 0— 225 （分解）。
IE ΐ'ξ ζ cT1 ： 8270 , 1 60 , 1705 , 1660ο 1ί Μ Ε ( α6 -DMSO, ppm)： 3.8 9 ( 3 Η y s , N0CH3), 4.81 ( 2 Η , 8 , C1C¾ ) , 5.2 2 ( 1 Η , d.d, J=5, 9Hz,
C3 -Ε ) , 7.43 ( 1 Ε , s , 3Υπ )。
参考 ί¾124
參考例 1 1 9で得られたシス一 3—〔 2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリ Λ 一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一（ 2—メチ ス ホ -ルェトキ^カルボ-ルァミノメチル） 2—； i "キ yァゼチヅ ン (シ 異径体） 525 ^をエタノー 2 δ* と N , ^メチ/ ^ホル ムアミ ド δκ の混液に^濁し、 2k酸化ナトリゥムのエタノール溶液 ( 0 . 5 J? ) 5 を加えて室温でかき混ぜる。 20分後 } S HC1 2.6 Wを如え减圧下にエタノー を留去する。 残留 を水 8 とテトラヒド 口フラ ン 1 0黡 の混液に溶かし、氷冷下かき混ぜながら炭酸水素 ゥム 185 を加え、 続 て p一■=ト口ペンジ; Vク口口ホ メ一ト
432¾fのテトラヒド フラン溶液 10 Wを 50分閭で滴下する。氷冷 下 20分間かき混ぜた後反応液に水 1 OB と ¾酸ェチル 20 を加え、 よく振 混ぜた後有檨層を分取する。 水曆は辭酸ェチ で抽出する。 有 接層を合: ½水，撐化ナトリクム水溶液で 浄後 水碡駿マグネシゥム で乾燥する。 渎圧下に溶媒を留去し、残留 ?に齚駿ェチ を： ¾3えて生成 する結晶を泸取すると ス一 S—〔 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一 チアゾリ ^)一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4一（ P一-ト べ ンジ 才キ カルボ- アミノメチ ）一 2—ォキソァゼチジン（ ン 異性体）が得られる。
融点 235— 245で（分解）。
I R p Hi 一1： 3880 , 3230 , 1760 , 1690 , 1660 , 1550 , 1520 β
参考例 125
参考例 39と同様にして下記の化合钧を合^:した。
シス一 3—〔 — 2一（4ーェチルー 2 , 3—ジ才キソー 1一ビペラ ジンカ ボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチ ジン一 4一力 ボン酸メチ; ^エステル
9型
IE ^ a ί»"1 ： 1770 , 1740 , 1710 , 1675β
KM R ( d6— DMSO , ppm)： 1.11 ( 3 H , ΐ , J=7Ez，
CHs ) , 3.08 ( 3 S , a ， C00CE3) , 4.30 ( 1 H , d , J=
6 Hz , C4 ~H ) , 5.38 C 1 H , d.d, J=6,9Hz , C3-H),
5.52 ( l n , d , j = 7Ez , PUCE ) , 8.68 ( 1 H , s ,
Hi -H) , 9.26 C 1 S , 4 , J
Figure imgf000228_0001
d ， J = 7Ez , PHCH1H)C
な型
I E v ξ ζ cm'1 ： 1770 , 1740 , 1710 , 1670ο Ν Μ R ( d6 -DMSO, pm)： 1.1 0 ( S E , , J = 7 Hz, lT- CHPC¾ ；, 3.55 ( 3 Η , s , COOCEs), 4.4 0 ( 1 Η , d
J = 6Hz , c4 ~Η ) , 5.20 ( 1 Η , α .d, J = 6 , 9 Η ζ
Cs - Η ) , 5.47 ( 1 Η , d , J = 7 Hz, PHCH ) , 8.70 9.80 ( 1 Η ， d ， J=7Hz , PHCH1IH) 0
^スー 3—〔 D— 2—（ 4ーェチ 一 2 , 3ージ才キソー 1一ビぺヲ ジンカルボキサミ ドクー 2—フエ- ァセタミ ド〕一 4ーメチ ー 2— ォキソァゼチジン
^型
I R 231" οΓ1 ：
m x 1750 , 1710 , ' 16700
M H ( CDC13 , m)： 1.1 5 ( 3 H ， d , J = Hz , C4- C¾ I な型
I E v KBr οΓ1 ： 1760 , 1715 , 1690。
NMR C CD lrr , ppm)： 1.39 ( 3 H , d , J = 4Ez ,0^-0Ε^)ο
^スー 3—〔 D— 2—（ 4ーェチ 一 2 , 3—ジ才キソー 1一ビペラ ジンカルボキサミ ド）一 2—フエ n/^ァセタミ ド〕一 4ーァセトキシメ チルー 2一才キソァゼチジン
I S cm 1 ： 1770 , 1710 , 1670。
iT M R (CDC13 , H )： 1.8 5 ( 3 E , s , 0C0CHs)。 I R cm1 ： 1770 , 1720 , 1670。
IT M R (CDC13 , m)： 1.90 ( 3 H , s , 0C0CH3)o
参考 ' J 126
D— 2一〔 S一（フラン一 2—ア ドィミノ ）一 2一才キソー 1ーィ ミダゾリ ジンカルボキサミ ド〕一 2—フエ- 薛 300 とシス一 3 一アミノー 2ーォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ エステル 110 ^を参考例 39と同様に反応させて、 シス一 3— { D— 2—〔 3—（フ ラン一 2—ア ドィ ミノ ）ー2—才キソー 1ーィ ミダゾリ ジンカ ボキ サミ ド〕一 2—フエ-ルァセタ ミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン餒メチ エステルを合成した。
βΜ
IE v m l \ 1760 , 1720 , 1660o
IR ν ξ ζ c®1 ： 1770 , 1720 , 1660e
同様にして下記の化合 を合成した。
シス一 3一 { D— 2—〔 3—（チォフェン一 2一ア ドィ ミノ ）一 2 一才キソー 1ーィ ミダゾリジンカ ボキサミ ド〕一 2—フエ- 1ァセタ ミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチ エステ
/S型
IR -ζ cm 1 ： 1765 , 1725 , 1660o
な型
I H ν Έτ ο 1 ： 1770 , 1720 , 1660。
参考例 127
シス一 3一^？ンジ ォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ノボン メチ エステ 0 . 8 から、 考例 3と同様にして II ^した 3—ァミノ体をテトラヒドロフラン I' に溶かし、氷冷攪拌下 ト リエチ /1 /ァミン 1 · を加え、 続 て 2—（ 2—クロ アセタミド - 一チアゾリ ）一 2—ジェチ /^ホスホノ辭 ク口ライド 1 · 2 の テトラヒドロフラン溶铰 10«を滴下する。 室温で 2 · δ時間 拌後テ トラヒドロフランを留去し、 辭駿ェチ と水を加えて摂 る。 有根 層を分取し、 餡和食塩水で洗淨後無水 酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒 を留去し、 残留 を リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 ¾：ク ロロホルム一メタノー , 95 ： 5 )で精製すると^スー 3—〔 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—ジェチ ホスホノア セタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ ェステルカ s られる。
I R
Figure imgf000231_0001
c¾ A ： 3250 , 1770 , 1750 , 1685 , 1540 , 1230 , 1050 , 1025ο
参考^ 12S
シス一 3—べンジ 才キシカルボキサミ ドー 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン該メチ エステ 0 . 8 fから、 参考J¾ 3と同様にして調 ¾した 3—アミノ侔をテトラヒドロフラン 20β 溶かし、氷冷攪拌下 トリェチ; uァミン 0 · 42 を加え、続 て 3—トリェチル^リ プ π ビォ η クロライ ド 0 . 56 f を加える。 室温で 3時間^拌後テトラヒ ド フランを留去し、残留¾に^^と辭酸ェチ を加ぇて分液する。 有 ¾ 層を水，餡和食湟水で ¾浄後^水硫酸ナトリゥムて乾 し谅圧下¾ ^す る。残留物をク^1口ホ ム一エーテ から結晶化し炉取するとシス一 3 一（ 2—トリェチルシリルェチ カルボキサミド ）一 2—ォキソァゼチ ジン一 4一力ルボン |§メチ / エステ が得られる。
点 143— 145 。
ΟΙ-ίΓΙ .1 R V Κ Τ «Γ1 ： 3260 , 17 0 , 1750 , 1640 , ma '
Figure imgf000232_0001
-: V元絜分柝攛： C½ Ε262ί2 0 Si として
α ) E{%) ^i y
計算値 53 . 47 8 * 33 8 . 9 1
実測値 63 . 54 8 . 40 8 . 73
参考例 129
2 , 4—ジメ トキシベンジ ァミン 5 · 0 1 ^を ¾化メチレン 100 に溶かし、 トランス一^ンナムア デ ド 4 · 2 f と^水硫酸マグネ シゥム 30 を ¾Πえて室温で 3 , δ時間かき ぜる。 泸過し 液に氷冷 ^拌下トリエチ ァミン 8 · 4 ，読 てフタ イ ミ ド酢酸クロライ ド 7 . 0 f の ¾化メチレン 5 溶液を 30分閬で篛下する。 室温で 2.5 時閬かき混ぜた後反応筏を水 し、篛水琉駿ナトリゥムで乾燥後谅圧下 濃縫する c クロ口ホ ム δ 0 を; ¾ぇ柝出する不溶 を泸去し、炉液を 瀵艟する。 残 をシリカゲ 30 のカラムを通して溶出液を濃縮す る。 固化した残留 ¾Jを薛载ェチ〃から再結 kするとシス一 3—フタ イ ミ ドー 4一 （ E )—スチリルー 1— ( 2 , ージメ トキシペンジ )一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
顧点 1 73— 177で。
R v
Figure imgf000232_0002
： 1750 , 1720 , 1390,
元素分折擅 C28■Q2 2T2 °5 して 計算镇 7 1 . 78 5 . 1 6 5 . 98
72 . 14 5 . 0 1 5 . 8 5 rnizQ .5/スー 3—フタ/レイミ ドー 4一（ E )—スチリ 一 1 - ( 2 , 4ージ メ トキ^ペンジル）一 2—ォキソァゼチジン δ をテトラヒドロフラン 15 に溶かし、 10 パラジウム炭素 2 · 5 f を加えて、 水素雰 a 気下で 30分間かき潙ぜる。 敏媒を泸去し、泸液を铰圧下 する。残 留物にエーテ を加えて生成する結晶を泸取するとシス一 3—フタルイ ミト'一 4一（ 2—フエ- ェチノレ）一 1一（ 2 , ージメ トキ^ペンジ — 2—ォキソァゼチジンが 4 . 8 f得られる。
点 148— 1 δ 0で。
I E V ξξζ. cT1 ： 1750 , 1720 , 1390。
素分析值 ·· C28E25W2 05 として
C{%) H(¾)
計算镇 7 1 . 7 5 . 57 5 . 96
実測镇 71 .55 5 . 5 5 . 75
参考例 131
スー 3一フタ イミ ドー 4一（ 2一フエ - ェチル）一 1一 （ 2 ,
4一ジメ トキシペンジ/ ^ )一 2—ォキソァゼチジン 4 . 1 をジメ トキ ^ェタン 35βに愿濁し、 メチ ヒ ドラジン 1 · 4 Wを: え室温下 3日 間放置する。 ^出物を泸去し、泸液を 縮する。残 S物を^駿ェチルに 溶かして希渲酸で 3回抽出する。 炭酸水素ナトリヴムを J0えて P Hを 7 ~8としクロ ホ ムで 3回掐出し、 飽和食渲水で ¾浄後焦水 駿ナト リゥムで乾燥する。 ^圧下濃縮し残留^を塩化メチレン 50 に溶かし て、 プロビレンォキサイド 2 G Eを加え、 続^てカルボベンゾキシクロ ライド 3 Wを ίϋ¾して室温で 2時間かき混ぜる。 ^圧下反応液を篛縮し 残留 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付す。 クロロホルム一 酢餒ェチ （ 1 ： 1 )で溶出し、 溶媒を留去した後 留^にエーテ を ―。 pし ¾えて生^する結晶を^取すると ^スー 3—べンジ 才キシカルボキサ ミ ドー 4一（ 2—フエ- ェチ ）一 1一（ 2 , 4—ジメ トキシベンジ ル）一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 5 0— 1 52 。
IE V fli cm' ： 3300 , 1760 , 1680 1535 , 1265β
元素分析値： 。 T 2 05として
）
計算鎮 70 . 8 6 6 , 87 5 . 9 0
7 0 . 68 6 . 4 6 . 0 9
参考例 132
参考 2と同様にして、 シス一 3—ペンジ ォキシカ ボキサミドー 4一（ 2—フエ-/ uェチ ）一 2—ォキソァゼチジンを合底した。
融点 1 73— 1 75で。
IE
Figure imgf000234_0001
： 3 S 00 1770 , 1685 1540 ,
1260。
¾素分折 H C19¾0½ 03 として 計算镇 70 . 3 5 6 . 2 2 8 . 6
70 . 1 3 6 . 0 5 8 , 48
参考例 13S
髿愨例 6 Τと同接にして、 シス一 3—〔 2—〔 2—クロ アセタミド 一 4一チアゾリ〃）一 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4一（ 2—フ ェ-ルェチ ）一 2—ォキソァゼチジン（ シン具 ¾体；）を合成した。
IE v ^∑ : 3260 , 1740 , 1700 , 650,
ο:.:π — 23 S—
'参考例 1 34
2—メ トキシィ ミノァセ ト齡 メチ エステ 9.6 fをクロロホ ム 4 0»に溶かし、 臭素 9.1 f のクロ口ホルム 1
Figure imgf000235_0001
4 0 で 拌 fに滴" Γする。 2 0分閬挽拌後反応 ¾を永水中に注ぎ有核詹を分取する c 炭鎪水素ナトリウムの飽和水溶液 よび水で洗浄後 永^ ナト リ ウム で乾燥する。 減圧下溶媒を留去すると、 4一ブロ乇 - 2 -メトキシイミ ノアセ ト酢竣メチノレエステルが油状 ¾として 1 3.1 2 f得られる。 本品
1 0.74 とメチノレチ才カーバメ ー ト 4.4 ^をエタノール 4 0&に加え
1.5時 W加熱還流する。 エタノールを留去し、残留^をクロ口ホルムに 溶かして水^後無 7 铳^ナトリゥムで乾 する。 渰压下溶媒を留去する と、 2— （ 2—ヒドロキシ一4一チアゾリ ' )一 (Z)— 2 -メ トキシイミ ノ メチ エステ が結晶として^られる。 融点 9 7— 9 8。C。
IE u g|J cm1 : 1 720 , 1 6 7 0 , 144 0 , 1 26 0 ,
Figure imgf000235_0002
N MS ( CDC13 , ppm ) ： 3.93 , 4.03 ( 2X3E , 2Xs , G00CE3 ,
S ^H
IT0CH3 ) , 6.35 ( 1H, s , 人 ）。
参考例 1 35
2 - ( 2—ヒ ドロキシー 4一チアゾリ〃）一 )一 2—メ トキシィ ミノ ^メチ エステル 1.0 をエタノール 3 に溶かし、 汆冷下水^化力 リ ウム 1.3 の水溶 f¾5gを i T"する。 4時 敖置 : 1 IT塩 fitで ϊ>Ηを 2〜3とした後 η -プタノ一 で 3回袖出する。 抽出 は合わせて^水 琉 ナトリゥムで乾^後滅圧下に すると、 2— （ 2— ヒドロキシ- 4一チアゾリ A - (Z) - 2 -メトキシィミノ酢酸が淡褐色粉汞として得 られる。 点 1 4 3 - 1 44 C (分 ）。 I E V M ^f1 : 1 74 0 , 1 6 9 0 , 1 6 2 0 , 1 4 5 0 , . "\,ii
Figure imgf000236_0001
li M E (d6~DMS0,PPm )： 4.02 ( 3H,s ,2iOCH3 ) , 6.79 ( 1 H , S H
s , ) , 11.76 ( lH,s,C00H)o
翁考例 1 3 6 参考例 34と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—ヒドロキシ -4一 チアゾリ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ ^カ ボ u一 2—ォキソァゼチジン（シン異性镕 )を合成した。 融点 2 02— 204 （分解）。
I R V 5¾ c^1 ： 32 60 , 177 5 , 1 735 , 1 685 ,
1 6 6 0 , 1 520 , 144 0 , 1 2 20 , 1 04 0o H ( d6 - SO,Ppm )： 3.50 ( 3E，s ,C00C¾ ) , 3.86 ( 3H, s ,U0C¾ ) , 4.33 ( lH,d, J=5Hz,C4-E ) , 5.25 ( lE,d. d, J=5,8Hs) , 6.23 ( lH,s, ) , 8.53 ( lH,¾r. s,^- H ) , 9.33 ( lH,d, J=SHa ,CS一 )0
参糊 1 3 7
^考^! 1で得られたシス一 3 -べンジ ォキシカルボキサミ ドー 1一 ( 2 , ージメ トキシベンジノレ）一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン メチ/ エステル 2.1 4 をメタノー 1 50 sに溶かし、 永冷 £¾拌 下炭 カリウム 0.83 f の水溶 2 5おを ^える。 室温で 6.5時間挠掙 後 圧下にメタノールを留¾する。 ^を ϋ し ェテノレとエーテルの 液で 淨した 、 1 塩 ϋを えて ¾feとし析 を泸取する。 永 ϊ¾ 後乾 するとシス一 3 —べンジ 才キ 力/ ホ'キサミ ドー 1 一 （ 2 ， 4 一ジメ トキシベンジル ) - 2ーォキソァゼチジン一 4一カルボン が 1. 9 5 f ?1られる。 ^点 1 8 S - 1 S 1 ¾。
I Η 1 cs"1 : 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 7 0 5 , l b 0 o · ½13 S
^スー 3—ペンジル才キ カルボキサミ ドー 1一 （ 2 , 4ージメ トキ シペンジ ） - 2ーォキソァゼチジン一 4一力/^ボン 4.1 を 水テ トラヒドロフラン 8 に^かし才キサリ クロライ ド 4 を加えて 3
0分 加熱達流する。 溶媒を留去し、 残留 をへキサンで洗^した後 ¾ 化メチレン 8 0 に溶かす。 永水冷 下エタノー 4 を如え 20分間 搅拌する。 溶媒を留去し、 残留 ¾にエ-テ を加えて析出する結晶を泸 取するとシス一 3—ペンジル才キシカ ボキサミ ドー 1一 （ 2 , 4—ジ メ トキ ^ベンジ ）一 2—才キソァゼチジン一 一カルホ*ン ェチルェ ステルが 色結晶として得られる。 エタノー から再 ¾晶すると融点 1 17 - 1 1 8 を示す。
I R ^ 1¾ 1 : 3250 , 1 770 , 73 5 , 1 680 尤素分析這： C23¾6-¾ 0?として
C ) H ii ( ¾ )
計 62 . 43 5 . 92 6 . 33
突膽 62 . 4 3 5 . 9 1 6 . 0 5
参考' 1 39
^考 2と同 feにして、 シス一 3—べンジ 才キシカルボキサミ ドー 2一ォキソァゼチジン一 4一力 ボン ェチ エステ A "を合 した。 点 1 34 - 1 35°C。
E
Figure imgf000237_0001
： 8 30 0 , 18 00 740 , 1 720 元素分析 ： C14H16¾ 05として
C (^ ) H (ノ ） (ί¾ )
計 57 . 52 6 . 0 1
実? δ 7 . δ δ δ . 44 • 6 0
ΟΙ.ίΓΙ '参考^ 140
参考 13と同¾にして、 シス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 一力 ボン酸ェチ エステ を合成し 。 点 1 05 - 1 06 °C (分 解）。
E
Figure imgf000238_0001
m1 : 340 0 , 3200 , 1745 , 1 720
70 0 元素分析値 c6 ¾0 203として
C ) H (^' )
45 . 56 6 . 37 7 . 7 1
10 45 . 66 6 . 20 7 . 70 考例 1 1
^考 4と同様にして下記の化^を合^した。
シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド - 4一チアゾリ A 一 2一 メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一力 ボン酸
15 ェチ エステノレ
シン具 fe^ 点280— 283 （分 ）。
I R m1
Figure imgf000238_0002
： 3 230 , 1750 , 1730 , 1670o ίΤ M R ( % -D S0,Ppm ) ： 1.20 ( 3H , t , J==7Hz , C¾ CE3 ) , 5.7
Q —
3 ( ΐΗ,α. , j=5,9Hz,C3-E ) , 7.42 ( lH,s, " ι( ) 0
£0 ァンチ異性 点 1 08 - 1 1 0 CC。
I R 1 cu1 ： 3 250 , 1 76 0 , 1720 , 1 6 δ 0ο iT Κ Ε (<¾ -DMSO, ppm ) ： 1.20 ( 3H, t , J=7Ez,C¾ C¾ ) , 5.
50 ( lE,d. a,J=5,9Hz,C3 -H ) , 8.00 ( lH,s , ー )0 参考飼 1 2
Z5 ^i^i 137で られたシス一 3—ベンジ ォキシカ キサミ ドー
BAD ORIGINAL - 2 S 7- 1一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジノレ）一 2—才キソァゼチジン一 4一力 ホ'ン¾¾2 fを テトラ ヒ ドロフラン 60 に溶かし、 ォキサリ ク ロヲィ ド 2 Wをおえて 30分^加 ^還流する。 溶^を留去し、 ^留^を へキサンで洗浄した後無水テトラ ヒドロフラン 40 Wに溶かす。 求水冷 却下ァ-リンを ¾えて 30分^かき ¾ぜる。 析出結晶を^ ¾し、 エーテ ル , メタノ一/ ^で 淨するとシス一 3—ペンジ 才キシカ ホ *キサミ ド - I - ( 2 , 4ージメ トキシべンジ )一 4一フエ二 カ /ΐ モイ ー 2一ォキソァゼチジンが得られる。 クロロホルムーメタノ一 から再結 晶すると ¾点 255 - 257 を示す。
I R is"1 : 3250 , 1 760 , 1 690 , 1 670ο 元素分柝 ϊ!： C27¾7 Hz 06として
C ) Η (¾) Ν )
計算 H 66 . 2 5 . 55 8 . 58
突應 65 .80 5 . 34 8 . 43
考例 1 3
翁考 '312と同: にして、 シス一 3—ペンジル才キシカルボキサミドー 4一フエ- 1 力ルバモイ 一 2 -ォキソァゼチジンを合成した。 点 2 35 - 23 δ CC (分解）。
I R
Figure imgf000239_0001
or1 ： 3270 , 1760 , 1690 , 1 67 Οο H R ( d6~I)HS0, PPE ) ： 4.4 ( 1Ξ , ά , J-=5fiz , C4 -Ε ) -, 5.0 (2
Ε, s ,PhCH2 ) , 5.15 ( 13, α. a , J=5 , 9Εζ , C3-E )。
1 - 参考例 3と同 にして、 ^スー 3—アミノ ー 4一フエ- 力 !バモイ /レー 2一ォキソァゼチジンを合 した。 点 152 - 16 （分 ：)。 ェ R ^¾¾ο1 "1 ： 3300 , 1 740 , 1 6 9 0β
。 ?し 参考例 14 5
参考例 4と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一フエ-/ カ ルバモイ - 2—ォキソァゼチジン（ シン異 ¾έ )を合成した。
E (d6-DMS0,ppm )： 8.53 ( 3E, s ,10CE3 ) , 4.3 ( 2H,s,
C1CH. ) , 4.4 S ( lH,d, J=5Hz,C4 -H ) , 5.57 ( 1H , 4. d , J= 5 , 9Hz， C3一 H )o
参考 ij 1 6
参考¾2で得られたシス一 3—ペンジル才キシ力 ホ，キサミ ドー 2— ォキソァゼチジン一 一力 ボン メチ エステル 2·5 0 2 fをメタノ ール 1 60^に かし、 泶冷下かき ぜ がら戾餒カリウム 1.242 f
Figure imgf000240_0001
おを ¾える。 室 ¾で 7 0分 ¾かき混ぜた後永冷操拌下 1 塩酸 92を: toえ、 減圧下にメタノ を留去する。 残留水溶液は静駿ェ チ 洗净後再び減圧下に^ する。 残留 ¾はァンバ-ライ ト - H カラムクロマトグラフィ 一で 製後凍結乾 するとシス一 3—ペンジ オキ^カルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力 ボン酸力リゥ ムが 色扮禾として得られる。
IE "III cs1 ： 17 70 , 1 7 5 5 , 17 0 5 , 1 67 5 ,
Figure imgf000240_0002
I? M R ( % , p ^rn )： S.82 C lH , d , J=5Hz , C4 -H ) , 4.78
( 1 H , a. a, J=o,9Ez,C3 -E ) , 5.01 (2H，s ,CE2 ) , 7.29 ( 5H, s ,PH-) , 7.31 ( ΐΗ,α, J=9Ha,C3 -ΉΕ ) , S.26 ( lH,br. s ,ϋχ -E )0
翁考^ 1 7
シス一 3—べンジ 才キ^カ/ ホ 'キサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4·一力ノレボン^力 リ ウム 717^を , ΐί一ジメチ ホ ムアミド に溶かし、 氷冷 "Γかき ぜながらプロム齚 ¾ェチルエステル 0.2 を 加える。 室^で 1時 ί¾かき ぜた後水 50«を加え ¼¾ェチルで抽出す る。 抽出液を塩化ナトリゥム水溶 で洗净後^水硫^マグネシウムで乾 する。 減圧下に溶 ¾を留去し、 {¾'化した^留^にエーテルを如えて泸 取すると、 ス一 8一ペンジ 才キ ^カ ボキサミ ドー 4一エトキ カ ルポ- メチルォキ カ ボ-ルー 2一ォキソァゼチジンが無色結晶と して得られる。 融点 109— 1 11で。
IE f max 1 : 3350 , 3260 , 775 , 1765
1750 , 1710 , 1675
元素分析 II： C16H18¾ 07として
C i% H ( ） iT (^ )
計箅镇 54. 86 5 . 18 8 .00
夷翻 54 . 90 5 .2 7.79
参考 ！ 11 8
参考例 67と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2 -クロロアセタミ ド - 一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーェ トキシ カルボニ メチ 才キシカルホ' =·ルー 2—ォキソァゼテジン（ シン異性 体）を合成した。 ^点 22 S - 231 （分 ）。
I E V EBr ca 1 ： 3270 , 1765 , 1750 , 1690 ,
Figure imgf000241_0001
元素分折 m： C16H1SG1H508 sとして
C ) E ( ） i% )
計^:^ 40 . 38 3 . 81 14 , 72
^rniiii 40 . 08 3 . 97 1 . 51 — £40—
参考^ 149 .
参考例 2 6で得られたトランスー 3—ペンジ〃ォキシカルボキサミ ド 一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ペンジ〃）一 2—ォキソァゼチジン一 4一 力 ボン錢メチ エステルにエーテルを加えて冷却放蘆すると徐々に結 晶化する。 垆取しエーテ で洗浄すると融点 65一 68 の無色結晶が 得られた。，
元素分析 m： ¾2 H24¾ o7として
C C^) E (^) N ί ό)
計 6 1 . 6 7 5 . 6 5 6 , 5 4
実測 1直 61 . 84 5 . 48 6 . 36
本晶を参考 5と同 ¾にして 7k素化ホウ素ナトリゥムで遣元した後力 ラムクロマトグラブィ一（シリカゲ ,溶 ffi液：へキサン-薛 ェチル, 1 ： )で精製するとトヲンスー 3—べンジ 才キ ^力/ 1 ボキサミドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジ ）一 4ーヒ ドロキシメチルー 2—才 キソァゼチジンが無色油状 として得られる。
I R f C 1 ： 3 4 0 0 , 3 3 2 5 , 1740 C ¾r. )
Figure imgf000242_0001
参考例 150
トランスー 3—ペンジ ォキシカルボキサミ ドー 1一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジ ）一 4ーヒドロキ メチ ー 2—ォキソァゼチジン δ·8 9を ¾化メチレン 5 'に溶かし、 冷 掙下ビリ ジン 2.29 ，つ で ァセチ〃クロライ ド をおえる。 室温で 1時^^拌後玆圧下に溶 媒を留去し残留物を齚 ^ェチ に溶かして 3 Ν塩鉸、炭酸水素ナトリウ ム永溶液および食植水で 淨する。 ¾永^ ¾マグネシウムで乾^し、瘃 圧下に潙縫する。 残留 ¾をァセト=トリル 30 Oafに溶かし、加熱 流 "F過硫酸力リウム δ.8 7 とリン酸ニ力リウム 8.7 8 f の水溶液を滴下 する。 滴下後 1時閬加熱還流を ける。 ^圧下にァセ ト - ト リルを留去 し残留水溶液を 竣工チ で抽出する。 炭鼓水 ¾ナトリゥム飽和水溶欲， 食渲水で洗浄し無水硫^マグネシゥムで乾^する。 铽圧下濃縮し残留物 をカラムクロマ トグラフィー（ ^リカゲル 1 4 0 ，溶出液：へキサン ー齚 ェチ /1/， 1 : 2 )で精裂するとト ラ ンス一 3—ペンジ 才キシ力 ボキサミ ドー 4ーァセ トキシメチルー 2—ォキソァゼチジンが得られ る β 融点 1 1 9一 1 2 1 。
I 725 , 1705 ,
Figure imgf000243_0001
参考例 1 6 1
参考例 67と同様にして、 トランス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4ーァセ トキシメチ ー 2—ォキソァゼテジン（ シン異性体）を合成した。 ^点 1 77 - 1 90 °C (分解）。 '
I R f |¾ ぱ1 : 3 1 80 , 1 7 60 , 1 735 , 1 7 1 0 ,
Figure imgf000243_0002
参考例 1 5 2
トランスー 3—べンジ オキ^力 /1 ^ボキサミドー 1一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジ ）一 4ーヒドロキ^メチルー 2一才キソァゼチジン 1 8· 3 をビリジン 50 sに溶かし、 水冷下メタンス ホニ クロライド δ.
7 6 を¾え室温で 1時阛 抨する。 反応液を齚^ェチルに ¾0え、 6 N
,炭 水素ナトリゥム水溶液，食氇水で ½次洗净し、 ^水硫錢マグ ネ^ゥムで乾^した後^圧下 ¾ ^する。 留物をメチ/レエチ ケトン 4 0 に溶かし、 ヨウ化ナト リゥム 34.2 5 をカロえて 2.5時阇加熱還 ― £42—
流する。 減圧下 ¾して残留 を^ ¾ェチ に溶かし、 ¾硫 水素ナト リゥム飽和永溶液，食¾永で洗淨する。 無水硫 マグネシウムで乾燥し 減圧下 龆するとトランス一 3—べンジ 才キシカルボキサミ ドー 4一 ョ一ドメチ; 1一 1 一（ 2 , 4—ジメ トキ ベンジ ）一 2一才キソァゼ チジンが油状 ¾として得られる。
IE V m1 : 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 7 1 0 , 1 6 0 5 ,
1 5 1 0 , 1 2 8 5 , 1 2 6 0 , 1 2 1 0 ο
H R ( CDC13 ,ppm)： 3.78 (6E,s, 2X0 CE3 ) , 5.00 ( 2H,s , PH-CH2 ) , 7.28 ( 5H, 8,Ph-)0
参考 U 5 3
参考例 6 3と同 :にして、 トランスー 3—べンジル才キ カ ボキサ ミ ドー 1一（ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジ ) - 4ーメチルー 2—ォキソ ァゼチジンを合成し;? o 本化合翁は結晶化し かったので力ラムクロマ トグラフィ一（シリカゲル 3 5 0 9 ，溶出液：へキサンー醉錢ェチ ， 2 ： 1—1 ： 2 ：)で 製した。
I B. V ax cs"1 : 3 2 8 0 , ' 2 9 5 0 , ' 1 7 5 0 , ' 1 7 1 0 , "
1 6 0 5 , 1 δ 0 5 , 1 2 6 0 , 1 2 1 0 ο
Η Μ Ε (CDC¾ ,ppm )： 1.20 ( 3Ε , d , J=6Hz , C4 -CH3 ) , 3.75 ( 6H,s,2X0CH3 )， 5.02 (2H, 8,Ph-C¾ ) , δ.δ 5 ( lH,d.d, J=6 , 8Hz ,C3 ~H ) , 7.21 (5H,s,Pb-)0
参考例 1 5 4
参考例 6 6と同様にして、 トランス一 3—べンジ ォキ カ ボキサ ίドー 4一メチ 一 2一ォキソァゼチジンを合成した。 ^点 1 0 9 — 1 • 1で。
I R II ϊ : 3 3 2 0 , 3 2 2 0 , 1 7 8 0 , 1 6 9 0 , — a 43-
1 53 5 , 1 4 5 0 , 1 2 6 5 , 1 0 4 5 , 7 3 0o
参考例 1 55
籙考例 67と同糍にレて、 トランス一 3—〔 2— （ 2 -クロロアセタ. ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4 ーメチ ルー 2 -才キソァゼチジン（シン異性体）を合成した。 融点 24 0 - 2 4 8で（分解）。
I R " 5? ί of1 ： 3 33 0 , 1 740 , 1 6 80 , 1 6 6 5 ,
Figure imgf000245_0001
参考例 1 56
シス一 3—べンジル才キシカ ボキサミ ドー 4ーメ トキシカルホ'二/ u 一 2一ォキソァゼチジン 1 4 0^を 水テトラヒド口7ラン に溶 かし、 4 0^メチ ァミン溶液0.1^と^酸1滴を加ぇ冷所（ δ ）に 4時閬放置する。 析出結晶を泸取しェ一テ で洗浄するとシ - 3 - ^； ンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーメチルカルバ ィルー 2一才キソァ ゼチジンが得られる。 齚餒ェチ 一メタノー から再結晶すると融点 2 07 - 2 08 を示す。
I R 1 ： 3 2 7 0 , 1 77 0 , 1 7 0 0 , 1 6 6 0ο N H R C α6 -DMS0,ppm ) ： 2.56 ( 3H,d,
Figure imgf000245_0002
,NHCH3 ) , 4.1 3 ( ΐΗ,ά, j=5Hz,C4 - H) , 7.33 (5H,s,P -) , 8.33 ( lH,d, J=5Hz tBECEz )0
元素分析镇： C13 ¾5 04として
C (^ ) H (^) N (^ )
t' 6 6 . 3 0 5 . 45 1 5 . 1 5
5 6 . 1 7 5 . 3 1 1 5 . 2 3
参考例 1 δ 7 l シス一 3一^ ンジ Λ ^ "キシカルボキサミドー 4一メチ カ / モイ 一 2一ォキソァゼチジン 831 をテトラヒドロフラン 50» とメタノ 一 δ との混液に溶かし、 5%パラジウム炭素 830^を加えて水 素雰囲気" F1時閬 拌する。 敏媒を炉去し、 ^液を弒圧下 縮すると 5 スー 3—アミノー 4ーメチルカ ノ モイ 一 2—才キソァゼチジンが無 色粉禾として 410^得られる。
I R
Figure imgf000246_0001
«δ"1 ： 3300 , 1750 , 1650ο
SMR C ifi -DMS0,Ppm ) ： 2.70 ( 3H , d , J=5Hz , NHCH3 )， 3,9 6 , 4.23 (2X1H, 2X4, J=5Hz,C3-H , C4 -E ) 0
10 本品 32 を水 6sとテトラヒドロフラン 6 との混液に溶かし、 炭酸水素ナト リ ウム 50 0 ^を加える。 水冷下かき混ぜ がら、 2 -（ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— (Z)—メ トキシィ ミノア セチ クロライ ド塩酸 9 60«¥を加えて 1時阖かき混ぜる。 テトラヒ ドロフランを留去し、残留する混合 を^過して、 得られた粉禾を炭酸 is 水素ナト リ ウム水溶液，水，エタノー ， エ
Figure imgf000246_0002
と、
^スー 3—〔2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメチルカ パモイルー 2一才キソァゼ チジン（ シン異性侔）が得られる。
I E i/¾o1 cs-1 ; 3 22 0 , 1 7 50 , 170 0 , 1 6 60ο 20 SMR (d6-DMS0f ppm )： 2-50 ( 3H , 4 , J=5Hz , B"HCH3 ) , 8.7
6 ( 3E,s,2TOCH. ) , 5.3 ( lH,d. a, j=5,9Ez, c3 -H )， 7.28 ( 1H,8, Tj^ ) , 7-8 ( lH,d, J=5Ez,HECE, ) , 8.3 ( IE, ¾r. s 一 H )o
参考^ 158
£5 参考 9 1に いて、 ス一 3—べンジ /ンォキシカ ボキサミドー 2 . C !FI ― — 24 δ—
一ォキソァゼチジン一 4一力 ボン該メチ エステルに力えて相当する トラ ンス体を使^すると、 トランス一 3— { 2—（ 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—〔 1ーメチ 一 1一 （ Ρ— -ト口ペンジ ォキシカルボ-ル )ェチ 才キ ィ ミノ〕ァセタ ミ ド j一 4ーメ トキシ 力〃ボニ/ 1/- 2一ォキソァゼチジン（ ン異性侔）が結晶として得られ る。 点 1 10 - 120 （分解）
I E cs-1 : 3280 , 2980 , 1 790 - 1 74 0 ,
Figure imgf000247_0001
元素分析 ： C23H23C12i6010Sとして
C (^ ) E (5¾) K )
計算 H 45 . 2 1 3 . 79 13 . 76
実 惺 45 . 6 0 4 . 1 13 . 1
参考例 1 59
参考 i¾g 1と同様にして下記の化会 #?を合成した。
N - ( 1ーメ トキシカ ボ二 ー 1一メチ ェ トキ ）フタノレイミド融 点 10 6 - 107*€。
I R ^ ll cS1 ： 299 0 29 60 , 790 , 1 7 0
素分析鑌： C13E131T05として
C {% ) H、％ヽ (^)
計算値 59 . 3 1 4 , 98 5 . 32
5 9 . 60 4 . 9 S 5 . 22
IT一〔 1ーメチ 一 1一 （ 2— ト リメチ シリ ェトキ^カルボ-ノレ )ェトキシフタルイ ミ ド
I R V g|¾t cs'1 : 2940 , 179 0 , 1735ο
ίί Ε ( CDC13 , ppm )： 0.10 ( 9Η, sf SiMe3 ) , 0.92 ( 2H, t, 3"=9Ha,C¾ Si ) , 1.62 ( 6H， s ,liOCMe2 ) , 4.31 ( 2H , , J=
9Hz,C00CH2) , 7.73 (4H, s,芳香族ブロト ン ）。
参考例 1 6 0
参考 ]'82と同様にして下記の化合^を会成した。
0—（ 1ーメ トキシカノレホ 一 1一メチ ェチ ） ヒ ドロキ ァ ミ ン
I E υ me l C ： 33 25 , 2 980 , 29 5 0 , 173 N M R ( CDC1S , ppm )： 1.43 (6H,s,CMe2 ) , 3.75 ( 3H, 8 , C00CH3 ) , 5.33 ( 2E,¾r. s ,ΙΓ¾ )β
0—〔 1ーメチル一 1 一 （ 2— ト リメチ ^リルェトキシカルボ =
)ェチル〕 ヒ ド crキシルァミ ン
1 R 2¾ £s-1 ; 332 G , 2950 , 1 730ο
IT M R ( CDC13 ,ppm )： 0.10 ( 9E, s,SiHe3 ) , 1.12 ( 2H,t,
C¾ Si ) , 1.45 ( 6H, s,liOCMe2 ) , 4.25 ( 2E, t , J=9Hz , C00C¾ ) , 5.12 - 5.43 ( 2H , ¾r. , E2 )o
参考^ 1 6 1
参考例 8 3と同様にして下記の化^ Jを合成した。
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ — 2— （ 1ーメ トキ シカ ボ - 一 1一メチルエトキシィ ミノ ）^翁
I R V ¾ϊ 1 ： 3200 , 2980 , 1750 - 1 68 Οο ME ( CDC13 , m )： 1.58 ( 6H,s,CMe2 ), 8.72 (3H,s, C00CH3 ) , 4.3 (2H,s,ClCH2 ) , 7.33 ( 1H, s ,チアゾー u -
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—〔 1ーメチル 一 1一 （ 2— ト リメチ シリ ヱ トキシカ ボニ ）ェ
Figure imgf000248_0001
隱
IR i/ ||r ^ : 3420 , 320 0 , 2 96 0 , 1 74 0 ,
1 7 3 0 ο
参考例 1 62
参考例 8 と同様にして、 2 — （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾ リル）一 2 — （ 1 ーメ トキシカルホ ·=/ノー 1 ーメチ ェ トキ ^ィ ミノ ） ァセチルクロライ ド榼酸氇を合成した。 慰点 1 0 5 - 1 1 5 。
I R V |fi cm1 : 2 9 8 0 , 1 7 9 0 , 1 7 4 5 , 1 7 0 0。 元素分析値： C12H13C¾ 05 S'ECiとして
C、％ゝ H ) K % )
計難 3 4 . 4 2 3 . 3 7 1 0 . 03
夷測値 3 4 . 9 4 3 . 6 1 0 . 2 1
参考例 1 63
参考例 8 5と同様にして、 シス一 3 -〔 2 - ( 2—クロロアセタミ ド 一 一チアゾリ ）一 2 一 （ 1 ーメ トキシカ ボ- ー 1 ーメチ ェト キ^ィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ- ー 2一才キソァゼ チジン（ シン異性俘）を合成した。 点 2 1 2 - 2 1 4 ¾ (分解）。
I R KBr CS1 : 3 3 0 0 , 3 0 8 0 , 2 9 7 5 , 1 7 8 0 - max 7 *
Figure imgf000249_0001
元素分析l Ci7¾0Ci 5 08Sとして
C (¾? ) H ( ） K ％ )
計算 11 4 1 . 6 8 4 . 1 2 4 . 3 0
実測 4 1 . 4 7 4 . 1 4 4 . 0 6
参考例 1 6 4
2 — （ 2 -クロロアセタ 一 一チアゾリ ）一 2 —〔 1一メチ f l 一' 1一 （ 2—トリメチ シリノレエトキシカルホ ノレ）エトキ^ィミノ 酸 82ひ^を塩化メチレン 25 に溶かし、 永冷" fトリエチ アミン 2 21^を加える。 つ で五塩化リン 380^を ¾えて尜冷下 1 5分聞 ϊ¾ 拌する。 その後室^で 2時閬 拌する。 威 ε下 ^して、残留物をテト
5 ラ ヒドロフラン 5 に かして ©ク口ライ ドの溶 とする。—方 ス一
3—アミノー 4ーメ トキシカ ポニノレー 2一才キソァゼチジン 2 19 ¾ をテトラヒドロブラ ン 5 と水 1 0 との混瘐に溶かし、永冷下炭酸永 素ナト リ ウム 638 ^を加え、つ でかき混ぜ がら上記酸ク口ライド の溶液を滴下する。 求冷下で 15分阖、 室温で 1時 ¾かき^ぜた後 錢0 ェチ で抽出する。 抽岀液を無水硫鼓マグネシウムで乾燥した後溶^を 留去すると、 シス一 3— { 2一 （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ル）一 2—〔 1ーメチルー 1一 （ 2— ト リメチルシリ ェトキ カ ボ )ェ トキシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4一メ トキシ力/^ボ-ルー 2一 ォキソァゼチジン（ シン異 体）が得られる。
s I R V r1 : 3280 , 295 0 , 1760 , 1 73 0 ,
Figure imgf000250_0001
F M R ( CDC¾ -D S0 , p m )： 1.18 ( 2H, CH2 SI ) , 1.81 ( 6H,K0C e2 ) , 4.40 C 2E,C00CH2 ) , 4.44 ( 2E, s ,C1C¾) , .67 ( lS,d, J=6Hz,c4一 H ) , 5.88 ( lH,d. a , J=6 , SEz ,C C3-H ) , 7.57 ( 1H, s , 、 ) , 8.03 C 1H, ¾r. a -H),
8.29 ( 1 E , c , J=9H z , C3 - E )D
翁考^ 1 65
翁考^ 12で得られたシス一 3—ペンジ 才キシカルボキサミ ドー 2— ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン メチルエステ 1.5 をテトラ ヒ ド5 口フラン 20 に溶かし、 1 M— ¾£化ァンモニゥム永溶^ 1 0 -を え OV 1 る。 室温下かき混ぜながらアンモニア水（ 2 5〜2 8 ） 0.5おを ¾え て 3時 i かき l ぜる。 さらにアンモニア水 2cを追加して 1 6時間かき ¾ぜる。 减圧下に^縮しテ ト ラ ヒ ドロフランを留去する。 析出結晶を^ 取、 水 しエーテ で洗铮铰乾 すると ス一 3 — ^；ンジ 才キ 力〃 ボキサミ ドー 4 一力ルバモイ 一 2一ォキソァゼチジンが得られる。 融 点 2 3 6 - 2 3 7 （分解）。
KBr
R max 1 3 4 0 0 , 3 3 0 0 , 3 2 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6
70
N M R ( άβ -DMS0, ρρκ )： 4.14 ( IE, , J=6Hz , c4 - Η ) , 5.05 ( 2H,e ,PhCH2 ) , 5.08 ( 1Η, d. a , J==6 , ΙθΗζ , C3 -Η ) , 7.36
( 5H,e，芳香族プロ ト ン ）0
元素分析 - C12H13 304として
C ί% Η (^ ) 1ί (^ ) 計雜 5 4 . 7 5 4 . 9 8 1 5 . 9 6 突測 5 4 . 9 3 4 . 9 0 1 6 . 6 5 同様にして相当するトラ ンス俘も得られる。
毚考例 1 6 6 シス一 3一ペンジル才キシカ ボキサミ ドー 4一カルノ<モイ ー 2 — 才キソァゼチジン 3 04 をェタノ一 1 5 »に懸 させ、 5 バラジ ゥム屄棻 3 0 4 を如えて; 素雰囲気" f室温で 1· 時 かき混ぜる。 敏 媒を^去し、 ^液を鎵圧下 ¾ する。 ¾留^をテトラ ヒ ドロフラン 6 と水 6β との 液に溶かし、 永冷下炭 ϋ水素ナトリウム 5 3 4 を；¾ える。 次いで参考例 9 0で得られた 2 - （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一 チアゾリノレ ) 一 (Ζ)— 2 — 〔 1 ーメチ ー 1 一 （ ρ—二 トロべンジ 才キ 、ンカルボ-ノレ）ェチル才キシィ ミノ 〕ァセテ ク口ライ ド 6 8 6 え ο:.:?ι Wを加える。 15分閬汆冷下で ί¾拌した後室温で 1時^ 3半する。 ^酸 ェチ 20 0 を加えて抽出する。 有 fe を 0.1 H一水^化ナト リ ウム 水溶液 8で 2回、 食塩水で 1回 铮し、 ^水硫設マグネ^ウムで乾燥後減 圧下に接 すると ス- 3— { 2 -（ 2—クロロアセタミドー 4一チア ゾリ；^ )一 2—〔 1ーメチ ー 1一 ( 3?— -ト口ペンジノレオキ^カ ボ
= ）ェチ /才キシィミノ〕ァセタミド }一 4一力 バモイ ー 2—ォ キソァゼチジン（シン異性侓）が泡状物として得られる。 点 144一 147 ¾。
IE V cs1 : 3380 , 17 60 , 1750 , 1 680ο IT MR ( α6 -DMSO, ppm )： 1.52 ( 6H, s,2XC¾ ) , 4.27 ( 1H, d, J=6Hz , C4 ~H ) , 4.34 ( 2H , s , C1CH2 ) , 5.32 ( 2E, s,
C00C¾ ) , 5·46 ( 1H, d. d , J=6 , 9Hs , C3 - H ) , 7. 1 ( 1H, 同様にして相当する トランス侔も得られる <
産業上の利用可能
1ースルホー 2—ォキソァゼチジン誇導侔（ I )は、 優れた抗菌活性 および ーラクタマーゼ¾害 招を有して ]?、人および犬、 ¾、牛、 馬、マウス、 モ^モッ ト等を舍む哺乳 物のグラム一^性または陰性 菌によって引起される感染症の治療斉 ijとして、 動物翔飼料、工業^水の 防腐剤としてあるいは 具の滔毒^として、 さらに 9一ラタタム系 抗生 質と俘^することによ！?該抗生 ¾買©分薛防止^として利用され る。

Claims

請 求 の 範 园
式
Figure imgf000253_0001
〔式中、 Rは屄素原子にお Wて結合する有接残基を、 R1 はァ 化さ れまたは保護されて てもよ^アミノ基を、 ∑は水素原子またはメトキ 基を示す。 〕で表わされる 1ース ホー 2—才キソァゼチジン誘導体《 2. 式
Figure imgf000253_0002
〔式中、 Eは炭棄原子にお て結合する有機残基を、 E1 はァ 化さ れまたは保護されていてもよいアミノ基を、
2：は水素原子またはメトキ 基を示す。 〕で表わされる化 ^をス ホン化することを特徵とする 式
Figure imgf000253_0003
〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされる 1ース ホー 2—ォキソ ァゼチジン誘導体の製造法。
換え
3. 式 X
R
0 、
S03H
〔式中、 Sは炭素原子にお て結合する有機残基を、 Xは水素原子また はメトキシ基を示す。 〕で表わされる化合物をァシ 化することを特镦 とする式
Figure imgf000254_0001
〔式中、 E らびに 3：は前記と同意義を、 El' はァシ 化されたァミノ 基を示す。 〕で表わされる 1ース ホー 2—ォキソァゼチジン誘導侔の
約
式
， X
R R
( I )
ク
0 ヽ
S O^E
〔式中、 Eは炭素原子にお て結合する有機残基を、 R1 はァシル化さ れまたは保護されていてもよいアミノ基を、 Xは水素原子またはメトキ シ基を示す。 〕で表わされる 1ース ホー 2—才キソァゼチジン驟導体， および
X
R1 ノ T?
ス ホン ί匕
-> ( I ) または
Figure imgf000255_0001
〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされる製造法。 この化合 ¾J( I ) は、 優れた抗菌作 および9ーラクタマーゼ阻害作用を有し人間 よび 家畜の医棻として利用される。
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