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WO1982003859A1 - Derives de 1-sulfo-2-oxoazetidine et procede de preparation - Google Patents

Derives de 1-sulfo-2-oxoazetidine et procede de preparation Download PDF

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WO1982003859A1
WO1982003859A1 PCT/JP1981/000103 JP8100103W WO8203859A1 WO 1982003859 A1 WO1982003859 A1 WO 1982003859A1 JP 8100103 W JP8100103 W JP 8100103W WO 8203859 A1 WO8203859 A1 WO 8203859A1
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acid
sodium
solution
water
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Application number
PCT/JP1981/000103
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English (en)
French (fr)
Inventor
Chem Ind Ltd Takeda
Shoji Kishimoto
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention has excellent antibacterial action and 9-lactamase inhibitory action
  • the present invention provides a novel compound having a sulfo group at the ⁇ -position.
  • R is an organic residue bonded at the carbon atom, and R 1 is
  • the present invention relates to a method for producing a 1-sulfo-2-oxoxazetidine derivative, which is characterized by (1) sulfonating a 1-sulfo 2-oxoxazetidine derivative (I) and (2) a compound (I).
  • organic residue bonded at the carbon atom represented by R in the above formulas (I) and (I) is bonded to the 4-position of 2-oxoazetidine at the carbon atom of the same group.
  • organic residues include, for example, alkyl, cycloalkyl, alkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclic groups, etc., which have one to several substituents. It may be.
  • an asterisk is added to the right shoulder of the group.
  • alkyl which may have a substituent is represented as “alkyl *”.
  • the number of substituents is not limited to one, and depending on the group to be substituted, two to several identical or different substituents may be present.
  • the alkyl a straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred, such as methyl, ethyl, n-butyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, n-Ventyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc. are used.
  • the cycloalkyl those having 3 to 8 carbon atoms are preferable.
  • the alkenyl is preferably a straight-chain or branched lower alkyl having 2 to 6 carbon atoms, such as bier, aryl, isopropyl, 2-methallyl, 2-butyral, 3 — Butyr 3 ⁇ 4 is used.
  • a straight-chain or branched lower alkyl having carbon atoms of 2 to 6 is preferable, and, for example, dimethyl-1-bromovinyl, 2-bromoyl and the like are used.
  • Examples of the cycloalkenyl include 1-cyclobutene, 1-cyclobutene,] -cyclopentyl, 2-cyclopentyl, 3-cyclopentenyl, 1; ⁇ chlorohexyl, and 2-cyclohexyl- , 3-cyclohexenyl,, -cyclohexyl, 1,4-cyclohexagel and the like having 3 to 8 carbon atoms are used, and], especially those having 4 to 6 carbon atoms are preferable. .
  • ferile, ⁇ -naphthyl, ⁇ -naphthyl, biphenyl, anthryl, etc. are used, and for example, ferrule and naphthyl are commonly used.
  • the heterocyclic group includes, for example, a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, and a carbon atom in a 5- to 8-membered ring containing one to several hetero atoms or a fused ring thereof.
  • Those having a bond are used, for example, 2—or 3—pyrrolyl, 2 1 or 3—furyl, 2—or 3—chal, 2—or 3—bilolizyl, 2, 3, or 4 Biligil, ⁇ —Okido 2 —, 3 — or 4 Bibiridil, 2 —, 3 — or 4 -Biberidyl, 2 —, 3 — or 4 -Billar, 2 1, 3 —, or 4-Chovilla -Yl, virazyl, 2—, 4 1 or 5 thiazolyl, 2 —, 4 1 or 5 — oxazolyl, 3 —, 4 1 or 5 monoisothiazolyl, 3 —, 4 1 or 5 — isoxazolyl, 2 —, 4 1 or 5—imidazolyl, 3—, 4 1 or 5—birazolyl, 3—
  • alkyl, alkenyl and alkynyl are, for example, chloroalkyl *, cycloalkyl, alkaryl heterocyclic alkoxycarboxy.
  • the substituted alkyl group is, for example, a group represented by the formula
  • n is an integer of 0 to 3
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl, a chloroalkylaralkyl *, an aryl ", a heterocyclic group *, an alkoxycarbyl, an acyl or R 2 and R 3 force i together
  • R is a hydrogen atom, alkyl,, alkylalkyl *, heterocycle ⁇ halogen, ano, hydroxy, alkoki ⁇ , ary 1/1, oxo ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ,
  • the alkoxy is preferably a straight-chain or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-broxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, and isobutoxy.
  • sec-Butoxy, tert-butoxy, n-bentiloki, isopentyloki, nhexyloxy, isohexyl, etc. are used.
  • benzyl, phenethyl, phenylbuguchi building, naphthylmethyl, etc. are used as pralalkyl.
  • Fluorine, urea, bromine and iodine are used as halogens.
  • billi-pam and quinoli-pam are used as the fourth treatment.
  • OMPI 4-Hydroxy-Fue-L-acetyl, 4-Methoxy-Fue-L-acetyl, 2-Chenylcarbyl, 2-Furylcarbol, 2-, 4-One or 5-Thiazolylacecetyl, 2- or 3-Che- Lacetyl, 2- or 3-furyl acetyl, 2-amino 4- or 5-thiazolyl acetyl, etc. are used.
  • Examples of the substituents of chloroalkyl, alkaryl, aralkyl, aryl, heterocyclic group, and the fourth ammonium include alkyl, al ;! , Alkenyl, aryl, aralkyl, mercapto, alkylthio, arithio, aralkyl thio, alkyl sulpho-l, ar-l-l-sul-ol, aralkyl sulpho-, trihalogenoalkyl, hydr T3 xy, oxo, thixo, Halogen, ⁇ , amino, ano, carbamoyl, carboxy, ⁇ , ⁇ , ⁇ , alumino, hydroxyalkyl, carboxy, hagenoalkyl, mono- or dialkylamizoalkyl, etc.
  • Alky, Alkoxy, Alkhal, Alry, Aralkyl and Asil are as described above).
  • the amizo group When an amino group is present in the organic residue bonded to the carbon atom represented by R, the amizo group may be protected or protected, and when an carboxy group or a hydroxy group is present, These may also be protected.
  • a cyclic amino group such as virolidino, biperidino, morpholino, and biverazino may be formed.
  • a protective group for amino group etc.
  • Protecting group Amino group is used in the below R 1, for example.
  • carboxyl group-protecting group any one which can be used as a carboxyl group-protecting group in the field of lactams and organic chemistry can be used.
  • Ester residues and silyl groups are used.
  • the protecting group for the hydroxyl group there can be used all those which can be used as protecting groups for hydroxyl groups in the field of organic chemistry, such as acetyl, chloroacetyl, any ester residue, ⁇ , ⁇ , /?-triethoxy carbonyl ⁇ carbonyl, trimethyllylethoxycarbol, any esterified carboxy group, tert-butyl, Pendyl, p-tropendil, trityl, methylthiomethyl, ⁇ -toxetoxymethyl, ether residues, trimethyllyl, tert-butyldimethyl ijyl, lylether residues, 2-tetrahydrobiral, 4- Methoxy 4-tetrahydrobiranil Which acetal residue is used.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited as in the case of the protecting group for the amino group and the carboxyl group.
  • R 1 represents an amino group which may be converted to a protected or protected amino group.
  • an aryl group substituted for the 6-amino group of a rubeline derivative, an acyl group substituted for a 7-amino group of a cepha-pi-sulinine-derived holy group, etc. are used.
  • bases include, for example, the formula
  • R 5 represents a lower alkyl or heterocyclic group *.
  • R 6 is hydrogen, an amino residue, an amino-protecting group or a formula R 8 — (CH 2 ) ni -C0- ⁇ wherein, R 8 is a heterocyclic group, and ⁇ is an integer of 0 to 2.
  • R 7 represents a lower alkyl, a phenol *, a heterocyclic group *, a polyamine or a heterocyclic group *.
  • R 9 is the formula H 11 -? (In chromatography (wherein, R 11 is alkyl, also heterocyclic
  • IFO R 13 represents lower alkylene or lower alkenedylene, and R 14 represents phenol or its ester or mono- or di-lower alkylamino. :) represents each group.
  • R 10 is a single bond or a formula —CO——? H-(wherein, R 15 represents a lower alkyl, phenyl or thiazolyl group;;).
  • R 16 is hydroxy, hydroxy sulfo-loxy, carboxy, sulphate sulfamoy, sulfo or phenoxycarbol-formyloxy
  • R 17 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, -toro.
  • And Hydroxy respectively.
  • Amino acid residues include, for example, glyceryl, araryl, valyl, royl, isoloyl, seryl, threonyl, cystyl, styv, methyl, naichi or asparagyl, a- or r-glutamyl. , Lysyl, argyl, phenylenoalanyl, phenylidaryl, tyro, histidyl, triftofur, and brolyl are used.
  • the protecting group for the amino group the same as the protecting group for the amino group of the formula (1) can be used.
  • O PI i preferably has 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, propylene and isopropylene.
  • alkylene a straight-chain or branched lower alkylene having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and, for example, tolylene, probenylene and the like are used.
  • ester in the carbo ⁇ -alkyl group include methyl ester, ethyl ester, butyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, and tert-butyl ester, which are lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms.
  • phenol, thiazolyl, and phenol carboxy * groups those described above for the heterocyclic group * and aryl substituents described for R can be used.
  • alkyl having 2 to 4 carbon atoms substituted with alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino and the like may be used.
  • S group of the ring group for example, a file substituted with alkyl, alkoxy, halogen, -to, amino, etc. may be used.
  • substituent for ureate include, for example, sulfo, carbamoyl, sulfavayl, amidino, and alkyl ruthenium having 1 to 3 carbon atoms, which form arbitrarily with sodium and potassium.
  • substituent in Subamoi / ⁇ for example, lower alkyl having 3 to 3 carbon atoms, amidino and the like are used.
  • the lower alkyl group for example, halogen, hydroxy, ano, trifluoromethyl and the like are used.
  • alkenylene group for example, carboxy, ano and the like are used.
  • aryl group represented by the formula R 5 -CO-in examples include, for example, 3- (2,6 dichloromouth phenol) -1-methylisoxazole-4-ylcarbol, 4-ethylethyl 2,3-Dithioquinone 1-biperazinocarbole is used.
  • radicals represented by the formula R 6 — NH-£ [— CO— include, for example, D-alanyl and benzyl N.
  • acyl group represented by the formula R 9 -R 10 CO— include, for example, N— [2- (2-amino- ⁇ thiazolyl) -12-methoxyminoacetyl) -D-aralanyl, N— [2 — (2-Amino-4 thiazolyl) -1 2-methoxy ⁇ iminoacetyl] -1 D-Ferguryl, 2-1 (2-amino-4 thiazolyl) -1 2— [2- (2-amino-4 Thiazolyl), 2-Methoxyiminoacetamide] acetyl, 2 (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -1 2-methoxyiminoacetyl, 2 (2-amino4, thiazolyl) 1-2-methoxyiminoacetyl , 2- (2-amino-4,3-thiazolyl) -1-2-ethoxyminoacetyl, 2- (2-amino-4, thiazo
  • na-sulfophenylacetyl a-dioxydroxyphenyl-acetyl, na-de-le-fu-feracetyl, ⁇ -sul-ho-ure-de-l-acetyl, a-sul-pyru-p-en-l-acetyl, a-fe / ki-carb-lfue-l-acetyl , A-(p-trilocarbyl) phyllacetyl, and n-holmi-phyllacetyl are used.
  • amino group and Z or carboxy group and Z or hydryl group in the above-mentioned aryl groups include those having a protecting group.
  • amino-protecting group those similar to the “amino-protecting group” described above are used.
  • protection of carboxyl and hydroxy groups are used.
  • R 1 As the protecting group of an amino group which may be protected represented by R 1, those used for this purpose in the field of ⁇ lactam and downy Buchido synthesis is employed flights to Yichun. For example, phthaloyl, p--benzoyl, ⁇ -.
  • Aromatic radicals such as tert-butylbenzoyl, p-tert-butylpentenesulfol, benzenesulfone, and toluenesulfol, for example, formyl-acetyl, brovinyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trichloro Fatty radicals such as acetyl, methanesulfol, ethanesulfol, triacetyl, acetyl, maleyl, sacchar, etc., for example, methoxycarbonyl, ⁇ ethoxycarbol, t-butoxycarbol, isobutoxy Carboxyl, 2-Anoethoxycarbol, ⁇ , ⁇ , / 3-Trichloroethoxycarboxy, trimethyl ⁇ rylethoxy, carbonyl, methylsulfo-perethoxycarbol, benzyl.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention.
  • the objective compound (I) of the present invention may use the sulfo group at the 1-position, the carboxy group contained in R and R 1 as they are, but may use, for example, non-toxic substances such as sodium and calcium.
  • Basic cations basic amino acids such as algin, ortin, lysine, histidine, etc., polymethyl dalcamine, diethanolamine, triethanolamine, trishydroxymethylaminomethane, etc. It may be used after forming a salt with an alkylamine or the like.
  • R and R 1 contain a basic group, for example, carboxylic acid, tartaric acid, ⁇ .: ⁇ 1 ⁇ 6—
  • Salts with organic acids such as methanesulfonic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid * Salts with inorganic acids, such as algin, asparaginic acid, and glutamic acid C
  • R and 1 contain a carboxyl group, for example, a biologically active ester having an effect of increasing blood concentration and prolonging the effective time can be used. Can be used after being converted to a metal derivative.
  • the effective ester group is, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, isobroboxylmethyl, a methoxyxet, alkoxymethyl such as ⁇ -ethoxyxetyl, and monoalkoxyethyl such as alkoxymethyl.
  • Alkylthiomethyl groups such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, and isobromovirthiomethyl; and alkoxymethyl groups such as bivaloyloxymethyl and a-acetoxybutyl, and a-alkyloxy-a-monosubstituted methyl groups and ethoxy.
  • carbon-alpha-methyl groups such as carboxy-methyl and ⁇ -ethoxy carboxy-ethyl are used.
  • various forms of stereoisomers eg, cis-, trans-, non-, anti-, and ⁇ -active forms
  • the antimicrobial agent of the present invention is further added to animal feed as a fungicide, for example, to preserve the feed.
  • a fungicide to disrupt and inhibit the growth of harmful bacteria on medical and dental equipment and for industrial use, e.g., water-based, to inhibit the growth of harmful bacteria in white water of paints and vapor mills, Solution ⁇ Million Division]?
  • Antibiotics 0-! It can be used in aqueous compositions at a temperature in the range of up to 100 parts.
  • the target substance (I) of the present invention, its ⁇ or its ester can be used alone or in combination with other active ingredients in any of the pharmaceutical preparations of class I, for example, Cabsell, tablets , Powders or solutions, suspensions or elixirs. These can be administered orally, intravenously or intramuscularly.
  • Tablets for perfusion administration may contain a wide variety of conventional broadband agents such as binders such as robb, gum arabic, gelatin, gelatin, norbitol, tragacanth or bolibi.
  • binders such as robb, gum arabic, gelatin, gelatin, norbitol, tragacanth or bolibi.
  • -Ruby mouth lidone fillers such as lactose, sugars, corn starch, calcium formate, sorbitol or glycin, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, lyca, disintegrants such as potato starch Or, it may contain a wetting agent that can be used, such as sodium lauryl sulfate. Tablets can be coated by methods well known in the art.
  • Oral liquid preparations can be aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, mouth lips, elixirs
  • 3 ⁇ 4 dry product that can be used or dissolved in water or other suitable solvent before use
  • 3 ⁇ 4 Liquid preparations may be suspension agents such as sorbitol ⁇ lob, methylcellulose, glucose ⁇ saccharide syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate- ⁇ umgel or hydrogenated Edible oils such as armored oil, fractionated oils, oily esters, bubilendalicol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or buvir ⁇ -hydroxy benzoate or sorbic acid can also be included.
  • suppository bases such as cocoa butter or other glycerides may be used.
  • the injectable compositions may be presented in unit use form in a container supplemented with ambles or preservatives.
  • the composition may be in the form of a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous medium, and an auxiliary agent such as a suspending agent, a stabilizer and / or a dispersing agent. It may be contained as appropriate.
  • the active ingredient can also be in powder form for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen, before use, for reconstitution with warm water.
  • Eye or ear drug administration can be used as a capsule in liquid or semi-solid form or as a dripping agent.
  • external preparations such as ointments, creams, lotions, paints, and powders may be used by using a hydrophobic or hydrophilic base.
  • For livestock may be used as an intramammary agent in a long-lasting or rapidly releasing matrix ⁇
  • the compound (I) according to the present invention is used as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, in mammals, such as respiratory tract infections, urinary tract infections, boiled buns, biliary tract infections, intestinal infections, and human diseases. Infectious disease, surgery ⁇ 1 can be used for any treatment.
  • the daily dosage should be suitable for the condition of the breather being treated and the weight of the host, the mode and frequency of administration, for common infections.
  • the daily amount of microbial use is from about 5 to about 600 W of active ingredient per kilogram of body weight of the breather, for an application of , M times or more per day.
  • a suitable daily dose for an adult human is 5 kg / kg).
  • the active ingredient is about 10 to about 20], divided into 2 to 4 times a day.
  • composition comprising compound (I) can be administered in several unit dosage forms, for example, for oral ingestion of a solid or liquid.
  • the compositions in liquid or solid form contain the active substance 0.5-39 Canal The preferred range is about 0-60.
  • Composition 3 ⁇ 4 is generally about 15 to 15 active ingredients
  • OMPI It is preferred to use a usage amount in the range of
  • the compound (I-), its 3 ⁇ 4 or ester thereof of the present invention has a lactamase inhibitory activity in addition to the above uses, and thus may be used in combination with a lactam inhibitor.
  • the object of this application! The sulfos-2-oxoxetidine derivative (I) can be produced, for example, by sulfonating the compound (I).
  • the compound (I) can be used as a raw material for this reaction in the form of a ⁇ , ester, rill derivative or the like with various ⁇ or ⁇ groups.
  • compound (I) has groups at the 3- and 4-positions, and thus has cis-trans isomers. Since the carbons at the 3- and 4-positions are asymmetric carbons, a total of at least four types are present. These stereoisomers exist, but these stereoisomers can be used either alone or in a mixture. The same applies to the case where the group represented by: and R 1 has an asymmetric carbon ⁇ ), and the resulting stereoisomer can be used alone or in a state of a misalignment.
  • the sulfonation in this reaction refers to the introduction of a sulfo group at the 1-position of compound (I), and the reaction of compound (I) with, for example, sulfuric anhydride or a reactive derivative of sulfuric anhydride.
  • Examples of the derivative stopper anhydride sulfate anhydride include sulfuric anhydride-viridine, sulfuric anhydride mono-N, N-dimethyl
  • OMPI- Adducts such as tilformamide, anhydrous dioxane sulfate, anhydrous trimethylamine sulfate, and sulfuric anhydride-chlorosulfonic acid are used.
  • the above reaction uses about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, of sulfuric anhydride or a reactive sulfuric acid thereof per 1 mol of compound (1).
  • the reaction temperature is about 0 to about 8 Ot! , Preferably about ⁇ 0 to about 60.
  • a solvent may be used. Examples of the soot include water, dioxane, tetrahydrofuran, decyl ether, ethers, severe ethyl ester, ethyl formate esters, and black TP.
  • main purpose object (I) is the formula
  • the acylation is carried out by reacting the acylating agent with 1 mol, preferably 1.2 to 4 mol, per mol of the compound (I) (including various 3 ⁇ 4, ester, and lyl derivatives).
  • a ⁇ Le agent to be use is organic carboxylic acids containing ⁇ Le group represented by R 1, or may be a reactive derivative of these acids.
  • examples of the reactive derivative of the organic acid include an acid anhydride, an active amide, an active ester, and the like. Such a reactive derivative of the organic acid is specifically described as follows. It is.
  • the acid anhydrides include, for example, mixed anhydrides of hydrohalic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.), mixed anhydrides of noalkyl carbonates, and aliphatic carboxylic acids (for example, ⁇ ⁇ , vivalic acid, Examples include mixed acid anhydrides such as valeric acid, isovaleric acid, and trichloroacetic acid, mixed acid anhydrides with aromatic rubourone (eg, benzoic acid, etc.), and symmetrical acid anhydrides.
  • examples of the active amide include amides with virazole, imidazole, -substituted imidazole, dimethylvirazole, benzotriazole and the like.
  • examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester, methoxy methyl ester, brovargyl ester, 4-trophenyl ester, 2,4-dinittoethyl ester, trichloroethyl ester, pentachlorophenyl ester. And esters of 1-hydroxy-1H-2-viridone, 1-hydroxysuccinimide, and 4-hydroxyphthalimid with acids such as the carboxylic acids. Esters and the like.
  • the reactive conductor of the organic acid is appropriately selected depending on the kind of the acid to be used, and when a free acid is used as the gelling agent, the reactive agent of the condensing agent is used.
  • condensing agents include N-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl I-I-Horinoethylcarbodiimide, and N-chlorohexyl. And carbodiimid (4-diethylaminochlorohexyl) carbodiimide, and rubodiimide N-ethyl (3-dimethylaminobuguchi).
  • the acylation reaction is usually performed in a solvent.
  • Solvents include water, acetone, dioxane, acetotril, methylene chloride, octaform, diced ethane, titrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, pyridine or other General organic solvents are involved in the above reaction.
  • hydrophilic solvents can be mixed with water to form a mixture.
  • the acylation reaction is carried out by trialkylamines such as alkali metal carbonate, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylperfolin, N-methyldipyridine, ⁇ , N- Jiaquila-Lin, N, N-Jia Kilbenzilamin, Pyridine, Bikolin, Lutidine, 1,5,1-Diazavik mouth [4,3,0] Non-1-5-, ⁇ , 4 It can be carried out in the presence of a base such as diazabiclo [2,2,2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,4] indene, etc. Among them, the liquid one can be used also as a solvent.
  • a base such as diazabiclo [2,2,2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,4] indene, etc.
  • the liquid one can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is particularly limited, cooling is usually performed at room temperature.
  • the reaction is completed in several minutes to several tens of hours.
  • the obtained target compound (I) can be isolated and purified by a method known per se, such as elongation, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, or chromatography. it can.
  • the starting compound (I) or a salt thereof and an acylating agent are not available when those compounds have an asymmetric carbon.
  • the isomers can be used alone or in a mixture. In the case where these isomers are mixedly produced by the reaction with and, if necessary, each of the isomers can be easily performed by a conventional method such as column chromatography or recrystallization.
  • R in the intended compound (I) may have a sulfo group at the 1-position, and the group may be converted in the state, and as a result, it may be led to another object.
  • R force s Asetoki methyl, methanesulfonic - Le old Kishimechiru, such as ® r ⁇ Domechiru: ⁇ it is possible to convert by the Toto reacting an appropriate 3 ⁇ 4 nucleophile H into the desired groups.
  • 4 nucleophilic reagents include alkyl thiols, aryl thiols, complex 3 ⁇ 4f thiones, and viridis.
  • R is substituted thiomethyl, quaternary ammonium * methido, etc.
  • the objective 3 ⁇ 4I) indicated by can be obtained.
  • Alkyl *, aryl *, heterocyclic group *, quaternary ammo- ⁇ are the same as defined above.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous solution or in a water-miscible solvent such as, for example, acetone, aceto-tolyl, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof with water. In some cases, the addition of any base is preferable. The reaction is usually performed in the range of 20 to 100.
  • the obtained target product (I) is obtained by sulfonation or acylation. As in the case obtained, it can be isolated and purified by a method known per se.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • a method for removing the protecting group depending on the type of the protecting group, a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, an imino halogenating agent, and thus an imino etherifying agent are allowed to act. And then hydrolyze as necessary
  • the acid in the case of the method using an acid, the acid varies depending on the type of the protecting group and other conditions.
  • the acid include an inorganic acid such as an acid, sulfuric acid, and phosphorus sulphate, formic acid, severe acid, trifluoroacetic acid, and brobionic acid.
  • organic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, acidic ion exchange resins and the like are used.
  • base for example, hydroxylation of an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium.
  • base for example, hydroxylation of an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium.
  • bases inorganic bases such as carbonates, metal alkoxides, organic amines, organic loams such as quaternary ammonium loam, and basic ion exchange resins.
  • a hydrophilic organic solvent When a solvent is used in the method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water, or a mixed solvent is often used.
  • ⁇ for example, a method using a metal such as zinc or a metal compound such as chromium dioxide or severe acidum, and an acid such as an organic or inorganic acid such as drunk acid, brobionic acid or acid;
  • a metal catalyst for reducing corrosion etc.
  • the catalyst used in the method by Kingen is, for example, platinum wire, platinum sponge, platinum black, platinum oxide, colloidal platinum, etc.
  • Palladium medium such as platinum corrosion medium, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate, palladium barium carbonate, palladium carbon, palladium-lkagel, colloid palladium, etc., reduction-nickel, oxidation-nickel, Raney-Hackel, Urushibara-Hackel and the like.
  • a reduction method using a metal and water metallization of iron, chromium, etc., and inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as formic acid, sulfuric acid and brobionic acid are used.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent, for example, by catalytic reduction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, bromo alcohol, and isopropyl alcohol, and alcohol such as alcohol are commonly used.
  • water, acetone, and the like are frequently used.
  • the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the acid method, the column method, and the reduction method is usually performed with cooling or heating.
  • an imino-halogenating agent which is then reacted with an imino-esterifying agent and then hydrolyzed as necessary] is used as an imino-halogenating agent used in the method of removing a protecting group.
  • an imino-halogenating agent used in the method of removing a protecting group.
  • tricarboxylic acid, pentacarboxylic acid, phosphorus tribromide, oxycarboxylic acid, fluorinated thiol, phosgene and the like are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is often carried out under a nitrogen atmosphere * and then under cooling.
  • the imino ether which acts on the thus obtained reaction product is an alcohol or a metal alkoxide.
  • the alcohol methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tert- Alkanols such as butanol or lig compounds in which the alkyl portion thereof is substituted with an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, broboxy, isobroboxy, butoxy, etc. are used, and the metal alkoxides are as described above.
  • Alkali metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium alkoxide derived from alcohol, and earth metal alkoxides such as potassium alkoxide and barium alkoxide are used.
  • the protecting group is a residue of an organic carboxylic acid].
  • these groups are treated to further increase the effect of adjacent groups to increase the reactivity of the carboxyl group.
  • Elimination of the protecting group is preferred and provides advantageous results.
  • the substituent on the carbon adjacent to the above-mentioned carboxyl group is a free amino group
  • the free amino group is converted into a thioperido group and then removed.
  • a method for deprotecting a protecting group by applying a known method used for a method for decomposing a butide bond may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the type of the protecting group and the type of elimination method. However, the reaction is carried out under cooling and moderate heating *.
  • R and R 1 are compounds having a carboxy group
  • the derivative at the carboxy group may be converted to a carboxylic group, but of course, this case is also within the scope of the present invention.
  • the house is laid.
  • the thus-obtained compound (I) from which the protecting group has been eliminated can be converted to a desired compound by a conventional method.
  • compound (I) Since compound (I) has a phospho group, it can form a salt by acting with a base. Therefore, the compound (I) may be collected as a salt]), and the salt obtained may be used in a difficult form or as another salt. Further, the compound (I) obtained in a leisurely form may be used as a salt.
  • a method for converting the compound (I) obtained as a salt into a free form for example, a method using an acid or the like is used.
  • the acid used depends on the type of the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as diacid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, drunk acid, and P-toluenesulfone. Organic acids are frequently used.
  • an acidic ion exchange resin is used.
  • the solvent for example, hydrophilic tangible solvents such as acetone, tetrahydran, methanol, ethanol, and dioxane, water, or a mixed solvent are often used. This method is usually performed at room temperature, but may be performed under cooling or heating. No. The reaction time varies depending on the type of the acid and the solvent and the temperature, but it is generally preferable to complete the reaction in a single hour.
  • the resulting free compound (I) can be isolated by known means as described above.
  • the compound (I) in the present application can be produced, for example, by a method such as fiT or a method analogous thereto.
  • Ar represents an aryl group
  • R 1 ′ represents a functionalized or protected amino group
  • D represents a 1,8 diazabic ⁇ [540] 7-decene.
  • Cis-1 benzyl carboxamido 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -14-hydroxy-5 ⁇ methyl-2-oxazetidine 5.1 3s methylene chloride in 50 "solution, 0.3" t ⁇ Then, add 3.8 W of viridine, and then add 2.04 W of acetyl chloride. Reaction solution 3
  • Cis 3-pentyl carboxamido 11- (2,4-dimethoxybenzene) 14-methanesulfo-methoxymethyl-2-oxoazetidine 3.83 g of acetate solution 20 in nitrogen Stir in the air stream and heat to 80-83. To this, add 34.6 g of potassium persulfate and 2.09 g of diphosphorium phosphate to 80 »of an aqueous solution. Stir for 3 hours after the end of dropping. Heat to 85-90. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is washed with water (200 W) and the precipitated crystals are collected. After washing with water and ether and drying, s-3-pentyl carboxamido 4-methansulfo-loxo-methyl-2 quinose zetidine is obtained. Elaboration point 1 32-1 3 3.
  • a mixture of 261 W, acetotrile 20 W and water 20 is heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction solution is concentrated under a reduced pressure.
  • IRV JIJCBT 1 179,0, 174,0.
  • Add drinking water and group ethyl to the residual water Separate the severe acid ethyl layer and purify it with sodium bicarbonate water and then the drinking water
  • the seol ethyl layer is dehydrated with magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure.
  • Cis-1, t-1,2,4-dimethoxybenzyl-1,3-phthalimido-2,1 oxoazetidine-1,4,1-methyl rubonic acid 8.5,5 g and 1,8,1,8-diazabisic mouth [5,4,0] 1 Add 3.1 g of 7-decene to 20 parts of benzene and heat to reflux for 2 hours. After cooling, add 10 ethyl sulphate, and add 1 N-acid! Clean with 0 and 50 "water and 100 * water. Add 100" chloroform and dry over anhydrous sodium sulfate.
  • 2,4-Dimethoxybenzylamine 8.3 and anhydrous magnesium sulfate 6.0 were added to methylene chloride 83 ⁇ , and a solution of 6.5 g of n-butyl glyoxylate in methylene chloride 65 in ice-water was added. Add dropwise while stirring under cooling. Stir for 2 hours after dropping and filter the reaction mixture. To the solution is added 5 g of triethylamine, followed by dropwise addition of a solution of 11 g of phthalimid enzymatic chloride in 110 ml of methylene chloride. After stirring overnight, wash with diluted hydrochloric acid, brine, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dry over anhydrous sodium sulfate.
  • Cis-1-C2,4-dimethyl-2-benzyl) -3 phthalimid-2-oxoazetidine-14-carboxylate n-butyl ester 19 g of methylene chloride 1 S0W solution of 3.7 g of methylhydrazine In addition, stir overnight at room temperature. Filter the reaction solution and apply the pressure under reduced pressure. After adding ethyl acetate to the residue to remove insolubles, the aqueous solution is extracted twice with 0N-hydrochloric acid each time. The extract is neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. After washing with saline and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure.
  • IRV 3400, 3330, 1760.
  • Cis-1-benziloxycarboxamido 11- (2,4-dimethoxy ⁇ benzyl) -12-year-old xoazetidine 1-4-force rubone test ⁇ -butyl ester 2.35 g, potassium persulfate 4 .05 s and 1.74 g of disodium phosphate are added to a mixture of acetonitrile 6 and water 60, and the mixture is refluxed for 1 hour under an argon atmosphere. Distill off the acetonitrile under reduced pressure, add ethyl persulfate and water and shake. The ethyl acetate layer is separated, washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure
  • 10 baradium carbon 64 0 ⁇ to normal pressure
  • the catalyst is removed.
  • the reactor solution is reduced under reduced pressure, the residual crystals are crystallized, and n-butyl 3--3-amino-2-oxoazetidine-14-butanol is obtained (330%, 8%; 1%). Recrystallizing a part from a mixture of acetic acid and chilled hexane gives a clear flake crystal. Points 8 -7—8 S;
  • the insoluble material is suspended in 7 W of tetrahydrofuran, and stirred under eternal cooling, and cis-1,3-amino-2, -year-old oxazetidine-4, 4-methyl sulfonic acid methyl ester 2 16 ⁇ and sodium hydrogen carbonate 3 08 ⁇ Dissolve in 74.2 * and add dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is distilled off. 20 W of water is added to the residue, and the mixture is made weakly alkaline with sodium hydrogen carbonate, and then the insoluble matter is removed. After washing with sodium bicarbonate water, water, hexane, and ether in that order and drying, cis — 3 — [2 — (2-chloroacetamide
  • Cis-1 3 [2— (5-chloro-2-chloroacetamido 4-thiazo Ryl) 1- 2-methionine ⁇ iminoacetamide] 1- 2-year-old oxoazetidine 1 4-methyl ribonate (syn isomer)
  • IRV 3 ⁇ 4cffl ⁇ 1 3280, 1780 ,, 7i5, S80.
  • Cis-1 3 ⁇ D—2— [4-1 (n-butyl) —2,3-dioxo1-1-viverazinecarboxamide] 1-2— (2-thier) acetamide ⁇ 1—2oxoxazetidine 1 4 Ichiriki Lebon Desert Methyl Ester
  • 3 ⁇ 4 ⁇ _ 1- 3 3 0 0, 1 7 8 0, 1 7 2 0, 1 6 8 0 ⁇ cis-1 3 — ⁇ D— 2 — [4-1 (n-year-old) 2, 3 —Dioxo—11-Biberazine power ruboxamide) -1-2- (2-Chenyl) acetamide ⁇ —2-year-old xoazetidine-1—4-Carbon methyl ester;
  • I R and N M R are the same as those of the ⁇ type.
  • Tonitori 450 solution add 180 g of aqueous solution of 79 g of potassium persulfate and 4-70 s of potassium diphosphate for 20 minutes. And dripping. Stir at the same temperature for 2.5 hours.
  • the pH is adjusted to about pHS with potassium carbonate, and then reduced under reduced pressure. Remove the residue with ⁇ ⁇ et ⁇ and saturate the food f J EA
  • Activated sub-complex 3.0 is added to a solution of cis-peracetamidomethyl-3-((22,2-trichloroethoxycarboxamide) -12-oxoazetidine 37,2 in tetrahydrofuran 30 *, followed by ⁇ ⁇ mole.
  • Tetrahydrofuran 30 is added to the reaction solution, and the sub-dust is removed from the furnace. Concentrate the furnace liquid under reduced pressure, add water 5 and ethyl acetate 2 to the residue, and shake. Separate the aqueous layer and concentrate under reduced pressure to 11.
  • Add 0.471 azodicarboxylic acid getyl ester and stir at room temperature for ⁇ hour.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, the residual 3 ⁇ 4J solidifies.
  • the insoluble matter is removed using acid 3 and treated with acid 3 to give 3-S-benzyloxycarboxamide 1 — (2, -dimethoxybenzyl) -1
  • 4-phthalimide 882 is obtained as colorless crystals.
  • the mother liquor and the washings are combined and purified by silica gel column chromatography, 28 additional colorless crystals are obtained.
  • the total yield was 16 g (87.8).
  • Cis-4-acetamidomethyl-3 -benzylbenzyloxycarboxamide-12-oxozetidine 364 is suspended in a mixture of ethanol 8 and methanol 20 nl, and 5 palladium carbon 364 is added thereto. Reduce the corrosion while stirring. The corrosion medium is removed from the furnace, and the furnace liquid is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran; 2 and water, and the mixture was shaken under continual cooling to obtain sodium bicarbonate (3-15), followed by 2 — (
  • This product also does not show a clear melting point, and gradually discolors and decomposes in the range of 130-150.
  • Cis-1 3 benzyl carboxamide 4-carboxamide 2-hydroxyxazetidine 2 5 50 ethanol in ethanol 5 » ⁇
  • Acetonitrile of methyl ester of carbon dioxide 20 aqueous solution of 1.08 g of potassium persulfate and crystalline lininatium 1 Is added dropwise over 10 minutes. Continue refluxing with heating for another 30 minutes, and cool, and then distill acetonitrile under rock pressure. The residue is extracted with ethyl acetate, washed with 5 ⁇ aqueous sodium bicarbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under the local pressure.
  • the L-distillate is purified by column chromatography (Licagel 20 g, eluent: chromatoform-ethyl acetate, 1: 2) ⁇ and cis-3- (2,2). , 2-trichloroethoxycarboxami) —2-oxozetidine—4 methyl ribonate is obtained as colorless crystals.
  • Cis-3-((2,2,2-trichloroethoxy) carboxamide) -2-oxozetidine-14-methyl ribonate 1.1 g of tetrahydrofuran 4 solution in 1.1 g under constant cooling Then, a 20 aqueous solution of sodium borohydride 4 and Ry ⁇ is obtained. After stirring for 30 minutes under permanent cooling at room temperature for 1 hour, tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl ethyl drone, and the mixture is washed twice with saline. The residue crystallizes when dried over anhydrous magnesium sulfate and compressed under high pressure. After addition of ether, cis-1-hydroxymethyl-3- (2,2,2-trichloroethoxycarboxamide) -12-year-old oxoazetidine is obtained. Melting point 162-164 t;
  • OMPI Dehydrate with a steam After compressing under intimidation, the residue is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran and water 2 and, under ice-cooling, 850 ⁇ of sodium hydrogen carbonate is added. Then, add 2- (2-chloroacetamido 4-monothiazolyl) — (Z) —2-methoxyminoacidic acid lid 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 720 0 ⁇ and stir vigorously under permanent cooling for 15 minutes. Further, after stirring at room temperature for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure, and crystals formed by adding water to the residue are collected.
  • the anti-broad solution is added to the ether 250, washed six times with _20 water, once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then compressed under reduced pressure.
  • 2,4-Dimethoxybenzilamine 5 to 10 g of calcium sulfate is added to an aqueous solution of potassium carbonate, and the produced components are lifted with 12 of benzene. After adding water and drying over anhydrous sodium sulfate, add 3.55 g of P-port mouth vent aldehyde and heat to reflux for 1 hour with a water separator attached. The residue crystallizes when the solvent is distilled off. Dissolve in methylene chloride S 8, add a solution of triethylamine 3.8 in methylene chloride 20 » ⁇ while stirring with 5-1 ⁇ 0, and then add phthalimide nitric acid chloride 6.15 g ⁇ The methylene chloride 25 I solution is added dropwise.
  • RV lljcsi -1 3 2 5 0, 1 74 0, 1 6 5 2 0
  • dicyclo-hexylcarbodiimide 43 10 minutes Later, 40% dimethylamine aqueous solution 0. 5 »Add ⁇ and stir at room temperature for 2 hours.
  • Remove the insolubles compress the solution under reduced pressure, shake the residue with ethyl acetate and sodium bicarbonate solution] and mix.
  • C Separate the ethyl sulphate layer and purify it with saline to obtain anhydrous sulfur. After drying with Ay-Nadium, the solvent is distilled off to ffT.
  • the residual ⁇ is purified by column chromatography (silica gel) to give ⁇ 3-benzyloxycarboxamide-4- (N, ⁇ -dimethylcarbamoyl) -2-oxoxazetidine as crystals.
  • RV 2ai 0lcs " 1: 3 2 8 0, 1 7 8 5, 1 7 7 0, 1 7 3 0, 1 6 9 0, 1 8 4 0 ⁇
  • Cis-1 3-benzil-aged xycarboxamido 4 ⁇ (, N-dimethyl
  • the N-sodium hydrogen hydrogen 5 * J infiltration is stirred forever, and a solution of 2-Chenyl ⁇ ⁇ chloride 0.32 W in tetrahydrofuran 10 is added dropwise.
  • ⁇ After stirring for 0 minutes, add love etil 100 and saturated saline 20 ⁇ and stir to separate the organic layer. Extract the aqueous layer with Petil 3 and combine the organic layers. The organic layer is washed with Japanese food and water (20 ⁇ x3), dried, and then compressed under reduced pressure.
  • Cis 3 Alkyl azeozetidine 1-4 —Carboxymethylester 2 8 8 Provirenoxide 4 and ii, a mixture of K-dimethylacetoamide 3 ⁇ is stirred under eternal cooling and mixed with 1 H-tetrazo — Add 40 g of Ruzyle Enzyme Clid and stir for 3 G minutes. After cooling the ⁇ 50 ⁇ to 3 ⁇ 4 ⁇ 30 i under cooling, decant the upper layer and remove it. Repeat this operation twice for the lower layer]?
  • aceton 10 was ⁇ 1 ⁇ , and silica gel column chromatography (40 g, 3X1 Oca) was used to develop and purify with aceton: methylene chloride-1: 1 to obtain cis-3.
  • methylene chloride-1 1 to obtain cis-3.
  • (1 H—Tetrazo-1—iracetamide) 12 oxoazetidine-14 carboxylic acid methyl ester 40 3 ⁇ (84) is obtained.
  • IRV ⁇ ca- 1 3400, 1780, 1765, 17455 ⁇ Reference Example 7 ⁇ ⁇ Cis-1 3 —Amino 1 2 —Ixazozetidine—Methylester 4-monocarboxylate 2 882 ⁇ , —Dimethylacetamide: 2 Stir the solution under permanent cooling, add mandelic acid carbonate hydrate 534 to it; 3 ⁇ 4Stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is stirred under eternal cooling, and potassium chloride chloride .05 is added dropwise thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was mixed with ⁇ A-Ethyl 100 and 12 ⁇ — sulfuric acid 2) 3, and the aqueous layer was separated.
  • IRV J3 ⁇ 4ca ⁇ 1 3300, 1760, 1695, 1550,
  • Cis 3 Amino 2 —Oxoazetidine 1-4 —Carbon meth / noester 2 8 8 ⁇ , tetrahydrofuran 1 W, Ei 2 and 1 N—Charcoal sodium hydrogen! 5 3 ⁇ 4 solution?
  • the residue was dissolved in water 5 and purified by Amberlite XAD— ⁇ Sephadex LH—20 column chromatography, followed by lyophilization to give cis-13 (D—21).
  • Sulfo-2-phenylacetamide) 1-2-xoazetidine 14-force Methieste sodium salt of ribonate is obtained.
  • Phenylma monobenzyl ester of pi acid 2.
  • the attached layer is washed with saturated food water 2 Q sl x 2 with saturated water 3 Q si X3, 1 N-acetic acid 20 and dried after drying under pressure.
  • Refining ⁇ is developed by silica gel column chromatography with petroleum: methylene dioxide- ⁇ : ⁇ .
  • Cis-3 Benzyl xycarpho'xamido-1-oxoxazetidine-14-Lubon drum methyl ester 400, the 3-amino derivative prepared in the same manner as in Reference Example J was dissolved in tetrahydrofuran 15 Add the cyan IT acid 120 »and stir under ice-cooling. Then add dicyclohexylcarbodiimide 2 S 0 ⁇ and stir at room temperature for 2 hours. Strain the reaction solution and reduce the solution. Add 30% vinegar to the remaining solution and concentrate again to concentrate the solution. The residue was purified by force chromatography (silica gel, 20 g, eluent: ethyl ethyl sulphate) to give cis-3- (2-cyanoacetamide).
  • Cis-1 [2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) -2--2-methoxyminoacetamide] -1-4-methoxycarbonyl-rubonyl 2-sodium cis-azetidine-1—sodium sodium sulfonate
  • Aqueous solution 85 5 ⁇ aqueous solution 2, add monomethyldithiocarbamine sodium 23.35 ⁇ while stirring under permanent cooling.
  • Room 7 4 (After stirring for 3 minutes, add monomethyldiethyl carbamine sodium). After stirring for another 30 minutes, Filter the reaction mixture and wash the mixture with ether.
  • aqueous layer was subjected to lyophilization after ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 by Amberlite XAD-I column chromatography, and then lyophilized to give cis-13- [2— (2—amino-4-thiazolyl) —2—methoxyminoacetamide] 14— Methoxycarbonyl 2- 2-oxozetidine 1- 1-sodium sulfonate (an isomer) is obtained.
  • aqueous solution 4 ⁇ of 150 ⁇ mix under continuous cooling under continuous cooling with monomethyldithiol sodium phosphate 4!
  • Add. After stirring for 30 minutes at ⁇ to add 3 ⁇ 4 ⁇ monomethylamine di Chio Cal Pami phosphate isocyanatomethyl Li um ⁇ 0 fi r.
  • the reaction solution is filtered, and the solution is purified with ether.
  • the obtained crystals are dissolved in water 5 and the furnace liquid is passed through a Dowex 50 Wa type resin.
  • the eluate was lyophilized, dissolved in 5 W of water, and purified with Aperture: AD-I column chromatography and lyophilized to give cis-3- ⁇ : benzyloxyxylboxamide-4-(1 —Methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -2-oxosazetidine sodium sulfonate is obtained.
  • Adding ether 50 results in an insoluble form. Discard the upper S layer of ether layer and add a new nitel to make it insoluble
  • the aqueous layer was purified by Amberlite XAD-I column chromatography and lyophilized to give S-3- [2, (2, amino-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetamide] -14-methoxycarbo- Roux-l-oxozetidine-sodium sodium sulfonate (anti-isomer) is obtained.
  • gin-sulfuric anhydride (complex) 52 2W and stir at room temperature for 69 hours.
  • ether 35 ⁇ is added to the reaction solution, a syrup forms.
  • decantation remove ether and add fresh ether to wash the syrup.
  • the eluate was lyophilized, dissolved in a small amount of water, purified by Amberlite XA-D-I column chromatography, and lyophilized to give a solution of 4-Peptamidomethyl-3, Feracetamido 2- Oxazetidium-1 sodium sulfonate is obtained.
  • IRV lljca -1 3450-3325, 1780, 1750,
  • IRV 3 ⁇ 4cai ⁇ 1 3450, 3320, 1790, 1750,

Landscapes

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Description

明 糊
1 —スルホー 2 -才キソァゼチジン誘導体およびその製造法
技 術 分 —野
本発明は、優れた抗菌作用および9 -ラクタマーゼ阻害作用を有する
5 新規る 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体 よびその製造法に関 するものである。
背 景 技 術
従来よ]?、 2一ォキソァゼチジン誘導体としては種々のものが合成さ 告されて る（テトラへドロン〔 fetraiiedron〕、第 34卷（〗978),
10 1 7 3 t〜 1 7 6 7頁、 ケミカルレビューズ〔 Chemical Reviews〕 , 第 7 6卷（ ， 3 7 6 ) ， 1 1 3〜 3 4 6頁、 シンセシス ！： Synthesis ^， 1 9 7 3年， 3 2 7〜3 4 6頁等）が、 1位にスルホ基を有し、 かつ 4 位に ¾ ^基を有する 2—ォキソァゼチジン誘導体は未だ知られてい ¾ 。
発 明 の 開 示
15 本発明は、 〗位にスルホ基を有する新規る式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Rは炭素原子にお て結合する有機残基を、 R1 はァ ル化さ
20 'れまたは保護されていてもよいアミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキ シ基を示す。 〕で表わされる 1 -スルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体 よびその製造法に関するものである。
本発明者等は、 式
E5
OMPI
.、 V IP fO
Figure imgf000004_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をスルホン化すると -スルホー 2 -ォキ、ノアゼチジン誇導体（ I )が得られること、得ら れた化合物（ I )が優れた抗菌活性および ーラクタマーゼ阻害 用を 有していることを見出し、 これらに基づ て本発明を完成した。 即ち、 本努明は、
(1) 1 ースルホー 2 —ォキソァゼチジン蕤導体（ I )、（2)化合物（ I )を スルホン化するととを特锾とする 1一スルホ - 2 -ォキソァゼチジン誘 導体の製造法に関する。
前記式（ I )、 （ I )中 Rで示される炭素原子において結合する有機 残基は、 同基の炭素原子において 2—ォキソァゼチジンの 4位と結合す る。 このよク¾有機残基としては、たとえばアルキル、 シク アルキル、 アルケ-ル、 アルキ -ル、 シクロアルケ-ル、 ァリール、 複素環基等：^ 用 られ、 これらは 1〜数個の置換基を有していてもよい。 i¾後、 本願 明銦睿にお ては、 「置換基を有して てもよ 」基の場合には基の右 肩に *を付して表わす。 たとえば、 「置換基を有していてもよいアルキ ル」を「アルキル *」として表わす。 この場合、 置換基の数は 1個に限定 されず、 置換される基によっては 2〜数個の同一または相異¾る置換基 を有して てもよ 。 アルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数 1〜6の低級アルキルがよく、 たとえばメチル、 ェチル、 n—ブ ビル、 イソプロビル、 n—ブチ 、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ベンチル、 イソペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル どが用 られる。 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜8のものが好ましく、 it と免ば クログロビル、 シクロブチル、 シクロベンチノレ、 シクロへキシ ル、 シクロへブチル、 ァダマンチルなど： ^用いられる。 ァルケ-ルとし ては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2 し 6の低級アルケ-ルがよく、 たとえばビエル、 ァリル、 イソプロべ-ル、 2 —メタ リル、 2 —ブテ- ル、 3 —ブテュル ¾どが用いられる。 アルキ-ルとしては、 直鎖状また は分枝状の炭素^ 2 ¾ し 6の低級アルキ-ルがよく、 たとえばヱチ- 1 ーブロビニル、 2—ブロビ-ル ¾どが用 られる。 シクロアルケ -ルとしては、 たとえば 1 ーシクロブ口べ-ル、 1 ーシクロブテ-ル、 】 ーシクロペンテ-ル、 2 — クロペンテ-ル、 3 ーシク ペンテニル、 1 一 ;^クロへキセ -ル、 2 —シクロへキセ -ル、 3 —シクロへキセニル、 ， ーシク へ'プテ-ル、 1 , 4 ーシクロへキサジェ-ル等の炭素数 3〜 8のものが用いられ、 と]?わけ炭素数 4〜 6のものが好ましい。 ァリー ルとしては、 たとえばフエ-ル、 β —ナフチル、 ^ 一ナフチル、 ビブヱ -ル、 アン ト リル どが用いられるが、 と]?わけフエ-ル、 ナフチル どが繁用される。 複素環基としては、たとえば窒素原子（ォキシド化さ れて てもよい）、 酸素原子、 硫黄原子 どのへテロ原子を 1〜数個含 む 5〜 8員環またはその縮合環 どで炭素原子に結合手を有するものが 用 られ、 たとえば 2 —または 3 —ピロリル、 2 一または 3 —フ リル、 2—または 3 —チェ-ル、 2 —または 3 -ビロリジ -ル、 2 、 3 -ま たは 4 一ビリジル、 Ν —ォキ ドー 2 —、 3 —または 4 一ビリジル、 2 -、 3 —または 4ービベリジ-ル、 2 —、 3 —または 4 -ビラ-ル、 2 一、 3 —または 4 ーチォビラ-ル、 ビラジ-ル、 2 —、 4 一または 5— チアゾリル、 2 —、 4 一または 5 —ォキサゾリル、 3 -、 4 一または 5 一イソチアゾリル、 3 —、 4 一または 5 —イソォキサゾリル、 2 —、 4 一または 5—イミダゾリル、 3 —、 4 一または 5—ビラゾリル、 3—ま
OMPI
' たは 4 -ピリダジ -ル、 N—才キシドー 3—または 4一ピリダジ -ル、 2—、 4一または 5—ビリ ミジ-ル、 N—ォキ ドー 2—、 4一または 5—ビリ ミジェル、 ビベラジ-ル、 4一または 5 - ( 1 , 2 , 3一チア ジァゾリル）、 3 -または 5— （ 1 , 2 , 4—チアジアゾリル）、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1 , 2 ， 5 -チアジアゾリル、 4一または 5 一（ 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル）、 3—または 5 - ( 1 , 2 , 4- ォキサジァゾリル）、 1 , 3 » 4—ォキサジァゾリル、 t , 2 , 5 —ォ キサジァゾリル、 1 , 2 , 3—または 1 , 2 ， 4ートリアゾリル、 1 Η または 2 Η—テトラゾリル、 ビリ ド〔 2 , 3— d〕ビリミジル、 ペンゾ. ビラ-ル、 1 , 8 - , 1 , 5 - , 1 , 6 - , 1 , 7 - , 2 , 7—または 2 , 6 ナフチリジル、 キノ リル、 チェノ 〔 2， 3— b〕ビリジル ど が繁用される。
これらのうちアルキ 、 ァルケ-ル，アルキニルは、 たとえば クロ アルキル *、 シク TIァルケ-ル、 ァリール 複素環 アルコキシカルボ
=ル、 ァシル、 ォキソ、 ハ^ゲン、 アノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリー "才キシ、 ア^ 才キ 5^、 力 バモイル才キシ、 ヒ ドロキシスル ホ 才キ 、 アルキルスルホ-ル才キシ、 ァリールスルホニルォキ ， ニトロ、 ァミノ、 カルボキ^、 ァミノカルボニル、 アルキルチオカルボ -ル、 メルカブト、 アルキルチオ、 アミノアルキルチオ、 ア^ルァミノ アルキルチオ、 ァラルキ/^チォ、 ァリー/^チォ、 複素 チォ、第四級ァ ンモ -ゥム * どによ]) 1〜3個置換されて てもよ 。置換され アル キル基は、 たとえば式
I
一 C一 (CH2) n-R*
I
R3
Οϊ.ίΡΙ ヽ 〔式中、 nは 0 ¾いし 3の整数を、 R2、 R3は同一または異なって水素 原子、 アルキル、 クロアルキル ァラルキル *、 ァリール"、 複素環基 *、 アルコキシカルボ-ル、 ァシルまたは R2と R3力 i一緒にるつてォキソを、 R は水素原子、 アルキル、 、ンクロアルキ ァリール *、 複素環^ ハ ロゲン、 ァノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキ^、 ァ リ一 /1?ォキ 、 ァ ^ルォ キ、ン、 カルパモィル才キ 、 ヒ ドロキ ス ホニルォキシ、 アルキルス ルホ -ル才キシ、 ァ リ一ルスルホ-ルォキ 、 -トロ、 ァミノ、 カルボ キ^、 アルコキ^カルボュル、 ァミノカルボ； =■ル、 アルキルチオカルボ -ル、 ァ ル、 メルカブト、 アルキルチオ、 アミゾアルキルチォ、 ァ ルアミノアルキルチオ、 ァラルキルチオ、 ァ リ一/^チ才、 複素^ォ、 第四級アンモ-ゥ.ム"" "を示す。 〕で表わされるものも用いられる。 ここに お て、 ア コキ としては、 直鎖状ま は分枝状の炭素数 1〜6の低 級アルコキシが好ましく、 たとえばメトキ 、 エトキ 、 n—ブロボキ シ、 イソブロポキ^、 n—ブトキ 、 イソブトキ 、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ベンチルォキ 、 イソペンチルォキ 、 n へキ シルォキ 、 イソへキ ル キ ¾どが用 ¾られる。 プラルキルとして は、 たとえばベンジル、 フエネチル、 フエニルブ口ビル、 ナフチルメチ ル¾どが用 られる。 ハロゲンとしては、 フッ素、 壌素、 臭素、 ヨウ素 が用いられる。 第 4扱アン -ゥム基としては、 たとえばビリ -ゥム、 キノ リ -ゥム どが用 られる。 ァ ル基としては、 たとえばホルミル、 ァ； キルカルボ nル、 ァ リールカルボュル、 ァラルキルカルボ = 、 複 素環基 *ァセチル ¾どのほか、 下記の R1 におけるア^ル基： ¾どが用いら れる。 と]?わけ、 たとえばァセチル、 プロビ才 - 、 n—ブチリル、 ィ ソブチリル、 n—ベンタノィル、 n—へキサノィル、 ベンゾィル、 4一 ヒド Pキ^ペンゾィル、 4ーメ トキ ベンゾィル、 フエ二ルァセチル、
OMPI 4ーヒ ドロキ フエ-ルァセチル、 4ーメ トキシフエ-ルァセチル、 2 一チェ二ルカルボ =ル、 2—フ リルカルボ-ル、 2—， 4一または 5— チアゾリルァセチル、 2—または 3—チェ-ルァセチル、 2—または 3 ーフ リルァセチル、 2—ァミノ一 4または 5—チアゾリルァセチル ど が用 られる。
また、 クロアルキル、 ク アルケ-ル、 ァラルキル、 ァリール、 複素環基、 第 4扱アンモ-ゥムの置換基としては、 たとえばアルキル、 アル；！キ 、 ァルケニル、 ァリール、 ァラルキル、 メルカブト、 アルキ ルチオ、 ァリー チオ、 ァラルキルチォ、 アルキルスルホ -ル、 ァ ' J一 ルスルホ -ル、 ァラルキルスルホ- 、 ト リハロゲノアルキル、 ヒ ド T3 キシ、 ォキソ、 チ才キソ、 ハロゲン、 =ト 、 ァミノ、 アノ、 カルバ モイル、 カルボキ^、 ァ ル、 ァ ル才キ 、 ァ ルァミノ、 ヒ ドロキ シアルキル、 カ ボキ アルキ 、 ハ ゲノアルキル、 モノまたはジァ ルキルァミゾアルキル ど られる（ここにおけるアルキ 、 アル コキ^、 ァルケ-ル、 ァ リー 、 ァラルキル、 ァシルは前記のごときも のである）。
前記 Rで示される炭素原子に て耪合する有機残基中にァミノ基が ある場合には、そのァミゾ基は または保護されて てもよく、 カル ボキ ル基、 ヒドロキ ル基がある場合にはこれらも保護されていても よい。 ァミノ基の 基としては、 後記 H1 におけるァ ル、 アルキル， ヒ ド T3キ^アルキ / 、 ァラルキル、 ァリール、 複素還基、 スルホン鼓基， アルキルスルホ-ル、 ァラルキルス ホニ 、 ァリ一ルス； Iホ ル、 ァ ルコキ^カルボ-ル、 ァラルキル才キ カルボニル、 ァリール才キ 力 ルボ-ル¾どが用 られる（ここに てア キル、 アルコキシ、 ァラ ルキル *、 ァリール" 複 基 "½前記のごときものが用 られる）。 さら
O PI にこのよう ¾置換基と共に、 たとえばビロリジノ、 ビペリジノ、 モルホ リノ、 ビベラジノ¾どの環状アミノ基を形成していてもよい。 アミノ基 の保護基としては、 たとえば後記 R 1 における「ァミノ基の保護基」 どが用いられる。 カルボキ ル基の保護基としては、 ーラクタムおよ び有機化学の分野で通常カルボキ ル基の保護基として使用し得るもの はすべて利用でき、 とえばメチル、 ェチル、 n—ブロビル、 イソブ口 ピ 、 ter—プチル、 tert—ァミル、 ベンジ 、 ρ—-トロペンジル、 ρ，メ トキ ^ペンジ 、 ペンツヒ ドリール、 フェナシル、 プ工 - 、 ρ 一- トロフエ-ル、 メ トキ メチル、 エトキ メチル、 ペンヅルオキ^ メチル、 ァセ トキ^メチル、 ビバロイルォキ メチル、 ?ーメチルスル ホ-ルェチル、 9一ト リメチル リルェチル、 メチルチオメチル、 ト リ チル、 β、 β、 9一ト リクロ チル、 9一ョード チ Λ\ ト リメチル リル、 ジメチル リル、 ァセチルメチル、 ρ—ュト ペンゾィルメチ ル、 ρ—メ ルベンゾィルメチル、 フタルイ ミ ドメチル、 ブロビォ-ル ォキ メチル、 ， 、 1 ージメチルブ口ビル、 3 —メチルー 3 —ブテュル、 サク ^ンイ ミ ドメチル、 3、 5 —ジ tert—ブチルー 4 ーヒ ドロキ ペン ジル、 メ ルメチル、 ベンゼンスルホ二ルメチル、 フエ： =：ルチオメチル、 ジメチルァ ミノェチル、 ビリ ジン一〗 一才キサイ ドー 2 —メチル、 メチ ルス ブイ-ルメチル、 ビス ( p—メ トキ i ^フエ-ル )メチル、 2—シ ァノー 1、 1ージメチルェチル等のエステル残基、 シリル基 ¾どが用い られる。 ヒ ドロキ ル基の保護基としては.、 /9一ラタタム よび有機化 学の分野で通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るものはすべて 利用でき、 たとえばァセチル、 クロロアセチ ¾どのエステル残基、 β、 β、 /?一 ト リクロ口エ トキ ^カルボニル、 ー ト リメチル リルエトキ シカルボ-ル ¾どのエステル化されたカルボキ ル基、 tert—ブチル、 ペンジル、 p—-トロペンジル、 ト リチル、 メチルチオメチル、 β— トキシェトキシメチル¾どのエーテル残基、 ト リメチル リル、 tert ーブチルジメチル ijル¾どの リルェーテル残基、 2 —テ トラヒ ドロ ビラ-ル、 4ーメ トキ ー 4ーテ トラヒ ドロビラニル どのァセタール 残基 ¾どが用 られる。前記保護基の選択は、 本発明にお てはァミノ 基、 カルボキシル基の保護基と同様、特に展定されるものでは 。
前記式（ I )、 （ I )中 R1 はァ ル化されまたは保護されて ても よいアミノ基を示し、 ァ ル化されて るアミノ基におけるァ ル基と しては、 従来知られて るべ- リ ン誘導体の 6位ァミノ基に置換して るァ ル基、 セファ πスボリ ン誘導佯の 7位ァミノ基に g換して る ァシル基等:^用 られる。 ァシ 基の例としては、たとえば式
R5 - CO -
〔式中、 R5 は低級アルキルまたは複素環基 *を表わす。 〕で表わされる 基、式
R6— NH— CH— CO—
I
〔式中、 R6 は水素、 アミノ漦残基、 ァミノ基の保護基または式 R8— (CH2) ni -C0 - {式中、 R8 は複素環基 、 ηϊ は 0〜2の整数を、そ れぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R7 は低級アルキル、 フエ-ル *、 複素環 *一力 ポ-ルァミノまたは複素環基 *を、それぞれ表わす。 で表 わされる基、式
R9一 R10— CO—
〔式中、 R9 は式 H11— (？ー （式中、 R11はアルキ 、 複素環 また
R12
はフエ = を、 2は水素、 低級アルキルまたは式一 R13— R14 (式中
OMPI
"IFO R13は低級アルキレンまたは低級アルケ二レンを、 R14はフエ- Λ 力 ルボキ^ルまたはそのエステルまたはモノまたはジ低級アルキルァミノ を、 それぞれ表わす。 ：)で表わされる基を、 それぞれ表わす。 }で表わ される基を、 R10は単 る結合手または式— CO - -？H - （式中、 R15 は低級アルキル、 フエ- またはチアゾリ 基を表わす。 ；）で表わされ る基を、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式 CO -
Figure imgf000011_0001
〔式由、 R16はヒ ドロキ 、 ヒ ドロキ スルホ -ルォキシ、 カルボキシ、 ゥレイ ト スルファモイ Λ产、 スルホまたはフエノキ カルボ-ル^ ホル ミルォキ を、 R17は水素、 低級アルキル、 低級アルコキ 、 ハロゲン、 -トロ、 ヒ ドロキ を、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、式
R18一 R19一 C¾一 CO - 〔式中、 R18はシァノ、 フエ-ル *、 フエノキ *、 低級アルキル"""、 アルケ -レン *、 または祓素環基 *を、 R19は単 ¾る結合手または- S を、 それ ぞれ表わす。 〕で表わされる基 *どが用 られる。 ·
記号 R5〜R19にお て、 アルキル、 複素環基、 ア コキシ、 ハロゲン としては前記 Rで述べたごときものが用いられる。 ァミノ酸残基として は、 たとえばグリ ^ル、 ァラ -ル、 バリル、 ロイ ル、 ィソロイ ル、 セリル、 スレオニル、 システィル、 スチ v、 メチ才-ル、 な一または —ァスバラギル、 a—または rーグルタミル、 リ ジル、 アルギ-ル、 フエニノレアラニル、 フエニルダリ ル、 チロ 、 ヒスチジル、 ト リブ トファ-ル、 ブロ リル どが用 られる。 ァミノ基の保護基としては、 のァミノ基の保護基と同様のものが用いられる。 アルキレンとして
O PI i は炭素数〗〜 3のものが好ましく、その例としては、 たとえばメチレン， エチレン、 プロピレン、 イソプロビレンるどカ用いられる。 ァルケ-レ ンとしては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2〜4の低級ァルケ-レンが 好ましく、 たとえばど-レン、 プロべ-レン ¾どが用 られる。 カルボ δ キ ル基におけるエステルとしては、 たとえばメチルエステル、 ェチル エステル、 ブ ビルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチルエステ ル、 tert—ブチルエステル ¾どの炭素数 1 〜 6の低級アルキルエステ ¾どが '用 られる。 複素環基、 フエ-ル、 チアゾリル、 フエノキ^カル ボ プエノキ *の 基としては、 前記 Rで述べた複素環基 *、 ァリ0 ールの置換基のごときものが用 られる。 さらに、 チアゾリル 置
として、 たとえばアルキル、 アルコキ 、ハ 13ゲン、 ヒドロキシ、 アミ ノ ¾どで置換された炭素数 2〜 4のァ ルアミノを用いてもよ 。
環基の S¾基として、 たとえばアルキル、 アルコキ 、 ハロゲン、 -ト 、 アミノ¾どで置換されたフエ-ルを用 てもよ 。 ウレイトにぉけ5 る置換基としては、たとえば、 ナト リウム、 カ リウム ¾どと適宜 ¾を形 成したスルホ、 力ルバモイ 、 スルブァ乇ィル、 アミジノ、 炭素数 1 〜 3のアルキルるどが用 られる。 ス ブァモイ /^における置換基として は、 例えば、 炭素数〗〜 3の低級アルキル、 アミジノ ¾どが用 られる。 低級アルキ の 基としては、 たとえばハロゲン、 ヒ ドロキ 、 ァ ノ、 トリフルォロメチル ¾どが用 られる。 アルケニレンの 基とし ては、 たとえば、 カルボキ 、 アノ どが用 られる。
Figure imgf000012_0001
を表わす。
上記のァシル基にお て、式 R5 - CO - で表わされるァ ル基の具体 例として、 たとえば 3 - ( 2 , 6ージクロ口フエ-ル）一 5ーメチ イ ソキサゾールー 4ーィルーカルボ-ル、 4ーェチルー 2、 3—ジ才キソ 一 1 ービペラジノカルボ-ル¾どが用いられる。
式 R6— NH - £[— CO— で表わされるァ、ンル基の具体例として、 たと ば D—ァラニル、 ベンジル Nな 一カルボペンゾキ 一 r一 D—グルタ ミ 一！）ーァラニル、 D—フエ-ルグリシル一 D—ァラ-ル、 N—カル ボベンゾキシー： D—ァラ -ル、 N—カ ボペンゾキシ一 D一フエニルダ リ 〃、 D—ァラ-ルー D—フエ-ルグリシル、 Γ一 D—グルタミル一 D—ァラ ル、 2—（ 4ーェチルー 2 , 3 -ジォキソ， 1一ビ ラジノ カルボキサミ ド）一 2—プェ-ルァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3 一ジォキソー 1一ビぺラジノ力ルボキサミ ド）一 2—（ 4ースルホキ フエ ル )ァセチル、 N - ( ーェチ ー 2、 3—ジ才キソ一 1 一ビぺ ラジノカルボ-ル） 一； D—ァラ-ル、 N—（ 4ーェチルー 2、 3—ジチ ォォキソ一 1一ビペラジノカルボニル ) - D一フエ-ルグリ ^ル、 2、 2一ビス一 （ 4ーェチルー 2、 3—ジォキソ一 t一ビペラジノカルボキ サミ ド）ァセチル、 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—（ 4一 ェチルー 2、 3—ジォキソ一 1一ビペラジノカルボキサミ ド )ァセチル、 2— ( 4ーヒ ドロキ ー 6—メチルニコチンァミ ド )一 2—フエ-ルァ セチル、 2一（ 4ーヒドロキ ー 6—メチルニコチンァミ ド )一 2一（ 4ーヒドロキシフエ-ル )ァセチル、 2 - { 5 , 8—ジヒ ドロー 2一 ( 4一ホルミル一 1一ピベラジ- ) - 5一才キソビリ ド〔 2 , 3— d〕 ビリ ミジン一 6—カルボキサミ ド }一 2—フエ二ルァセチル、 2— ( 3 , 5 -ジォキソ一 1 , 2 , 4 - ト リアジン- 6—カルボキサミ ド）一 2
O PI 一 ( 4ーヒ ドロキ フヱ-ル)ァセチル、 2— ( 3—フルフリデンアミ ノー 2—ォキソィミダゾリジン一 1一カルボキサミ ド）一 2—フエ-ル ァセチル、 2—（クマリン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセ チル、 2—（ 4ーヒド キ ー 7—メチルー ί、 8—ナフチリジンー 3 一カルボキサミ ド )一 2一フエ-ルァセチル、 2— ( 4ーヒ ドロキ ー 7—トリフルォロメチルキノリ ン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ- ルァセチル、 If 一〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）ァセチル〕一 D—フエ =·ルグリシ 、 2— ( 6—ブ 乇一 ， ーェチルー ！ 、 4ージヒ ド 一 4ーォキソチエノ〔 2 , 3— ¾〕ビリジン一 3 —カルボキサミド )一 2—フエ-ルァセチ 、 2—（ 4ーェチルー 2、 3—ジォキソー 1 一ビペラジノカルボキサミ ド )一 2—チェ-ルァセチル、 2— ( 4一 n 一ペンチルー 2、 3—ジォキソー 1 ーヒ"ベラジノカルボキサミ ド）一 2 一チェニルァセチル、 2—（ 4一 n—ォクチ/ — 2、 3—ジ才キソー 1 ービベラヅノカルボキサミ ド ー 2—チェ-ルァセチル、 2— ( 4ー クロへキシルー 2、 3—ジ才キソー 1 ービベラジノカルボキサミ ド)一 2一チェニルァセチル、 2—〔 4一 （ 2—フエ二ルェチル）一 2、 3— ジォキソー 1 ービベラジノカルボキサミ ド〕一 2—チェ-ルァセチル、 2—（ 3—メチルスルホエルー 2，ォキソィミダゾ ジン一 〗一カルボ キサミ ド）一 2—フエ- ァセチル、 2—（ 3—フルフリデンアミノー 2 ォキソィミダゾリジン一 1一カルボキサミ ド）一 2—（ 4ーヒドロ キ フエ ^ル）ァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3—ジォキソー 1 ビペラジノカルボキサミ ド )一 2— ( 4一べンジル才キ ブェニル )ァ セチル、 2— ( 4ーェチルー 2、 3 ージォキソー 1 ービペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（ 4ーメ トキシフエニル）ァセチル、 2—（ 8—ヒ ド ロキ 一 ， 、 5—ナフチリジン一 7 ，カルボキサミ ド )一 2—フエ-ル MPI ァセチル どが用 られる。
式 R9一 R 10 CO—で表わされるァシル基の具体例として、たとえば、 N—〔 2—（ 2—アミノー < 一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセ チル〕一 D—ァラニル、 N—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ^イミノアセチル〕一 D—フエ-ルグリ ^ル、 2一 ( 2ーァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル） ，2—メ トキシイミノアセタミ ド〕ァセチル、 2 ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4—チアゾリル）一 2—メ トキ イミノアセチル、 2 ( 2—ァ ミノー 4，チアゾリル）一 2—メ トキ イミノアセチル、 2—（ 2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—ェトキ イミノァセチル、 2 - ( 2ーァ ミノー 4一チアゾリル）一 2ーブロボキ ィミノァセチル、 1一 1， ァミノ一 4·一チアゾリ ）一 2 -ブトキシィミノァセチル、 2—（ 2— アミノー 4一チアゾリル）一 2—ベンジルォキシィミノアセチル、 2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—ァリルォキ イミノアセチル、 2—（ 2一アミノー 5—クロロー《 —チアゾリル）一 2—メ トキ イミ ノァセチル、 2—（ 2—アミノー 5—ブロモ一 4一チアゾリル）一 2— メ トキシィ ミノァセチル、 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— ォキシイミノアセチル、 2—チェ二ルー 2—メ トキ イミノアセチル、 2—フリル一 2—メ トキ ィミノァセチル、 2 - ( 1 , 2 , 4ーチアジ ァゾールー 3—ィル）一 2—メ トキ イミノァセチル、 2— （ 1 , 2 , 4一チアジァゾ一ルー 5—ィル)一 2—メ トキシィミノァセチル、 2一 ( 1 . 3 , 4—チアジアゾリル）ー 2—メ トキシィミノァセチル、 2一 ( 4一ハイ ドロキシフエ-ル）一 2—メ トキシィミノァセチ 、 2ーフ ヱ-ルー 2—メ トキ ィミノァセチル、 2—フエ二ルー 2—才キ^ィ ミ ノアセチル、 2一 ( r一 D—グルタミルォキ ）フエ-ル〕一 2
ΟΪΛΡΙ 一ォキシイ ミノアセチル、 2—〔 4一（ 3 —ァミノ - 3—カルボキ^ブ ロ キ^ ) フエ-ル〕一 2—ォキ ィミノァセチル¾どが用 られる。 CO— で表わされるァ、ンル基の具体例として、 たとえ
Figure imgf000016_0001
ば、 な一スルホフエニルァセチル、 a—ノヽイ ドロキシフエニルァセチル， なーゥレイ ドフエエルァセチル、 α ースルホウレイ ドフェ -ルァセチル， 一スルファ ィルプェ二ルァセチル、 a—フヱ/キ カルボ -ルフエ -ルァセチル、 a— ( p—ト リルォキ カルボ-ル ) フエ-ルァセチル、 な一ホルミ 才キ フエ-ルァセチル ¾どが用 られる。
式 R18— R19— C¾ - C 0— で表わされるァ ル基の具体例としては、 たとえば、 ァノアセチル、 フエ； =■ルァセチル、 フエノキ ァセチル、 ト リフルォ メチルチオァセチル、 ァノメチルチオァセチ /u、 〗 H テトラゾリ 一 1 ーァセチル、 チェ-ルァセチル、 2—（ 2 ァミノ— 4一チアゾ!；ル）ァセチル、 4 ビリジルチオァセチル、 2—チェ-ル チオアセチル、 3、 5—ジクロロー 1、 4ージヒ ドロー 4ーォキソピリ ジン一 1 ーァセチル、 /9一カルボキ ビ-ルチオァセチル、 2—（ 2— アミノメチルフエ-ル）ァセチル どが用いられる。
上記のァ ル基中のァミノ基および Zまたはカルボキ ル基および Z またはヒド キ ル基は、 保護基を有して る場合も含む。
該ァミノ基の保護基としては、 ¾ ^する「ァミノ基の保護基」と同様 のものが用いられる。 ま 、 カルボキ ル基およびヒ ドロキ ル基の保
^としては、前記 Rで述べたもの ¾どが用 られる。
R 1 で示される保護されて てもよいアミノ基の保護基としては、 β ーラクタムおよびべブチド合成の分野でこの目的に用いられるものが便 宜に採用される。 たとえばフタロイル、 p—-ト ベンゾィル、 ρ - .· tert—ブチルベンゾィル、 p— tert—ブチルペンゼンスルホ-ル、 ペン ゼンスルホ ル、 トルエンスルホ-ル等の芳香族ァ ル基、 たとえばホ ルミル- ァセチル、 ブロビォ二ル、 モノクロロアセチル、 ジクロロアセ チル、 ト リ クロロアセチル、 メタンスルホ-ル、 エタンスルホ-ル、 ト リブル才ロアセチル、 マレィル、 サク^-ル等の脂肪 ァ ル基、 たと えば、 メ トキ^カルボニル、 ヱ トキシカルボ-ル、 t一ブトキ カルボ -ル、 イソブ ボキ カルボ-ル、 2 — ァノエトキシカルポ-ル、 β、 β、 /3— ト リクロ口エ トキ カルボ- 、 ー ト リメチル^リルェトキ . カルボニル、 ーメチルスルホ =■ルェトキシカルボ ル、 ベンジル才 . キシカルボ二ル、 一-トロペンジルォキ カルボニル、 p—メ トキシ ペンヅル才キシカルボニル、 ジブェ-ルメチル才キ カルボニル、 メ ト キシメチル才キ カルボ-'ル、 ァセチルメチルォキ カルボ-ル、 イソ ボル-ルォキ カルボ ル、 フエ-ルォキ カルボ- 等のエステル化 され 7tカルボキ ル基、 さらに、 例えば、 ト リチル、 2 —-トロフエ- ルチオ、 ペンジリデン、 4一-ト口ペンジリデン、 もしくはト リアルキ ル リル、 ペンジル、 p—二ト Pペンジ 等のア^ル基 1¾外のアミノ基 の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本発明においては、 特に限定 されるものでは 。
本願目的物（ I )は、 1位のスルホ基、 R、 R1 に含まれているカ ボキ ル基を遊離のままで用 てもよ が、 たとえばナト リ ウム、 カ リ ゥム等の無毒性カチオン、 アルギ-ン、 オル-チン、 リ ジン、 ヒスチヅ ン等の塩基性アミノ酸、 Ν—メチルダルカミ ン、 ジエタノールァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン どのボ リ ヒ ドロキ^アルキルアミ ン等との塩を形成させて用 てもよい。 また、 R、 R1 に塩基性基が含まれて る場合には、 たとえば齚酸、 酒石酸、 ΟΪ.:ΡΙ 一 〗 6—
メタンスルホン酸るどの有機赣との塩、 たとえば塩酸、臭化水素酸、 硫 酸、 リ ン酸 *ど無機酸との塩、 たとえばアルギ-ン、 ァスバラギン酸、 グルタミン酸 ¾どの酸性ァミノ酸との ¾¾どを形成させて用いてもよ c さらに、 R 、 1 がカルボキ ル基を含む場合には、 たとえば血中澳度 を増加させ、 有効時間を延長させる効杲のある生物学的に活性なエステ ル誘導体に変換して用 ることもできる。その場合に有効 ¾エステル基 としては、 たとえばメトキ メチル、 エトキ メチル、 イソブロボキ^ メチル、 a メ トキシェチ 、 β—エトキシェチル等のアルコキシメチ ル、 な一ア コキ ェチル等のな一アルコキ 一なー置渙メチル基、 メ チルチオメチル、 ェチルチオメチル、 イソブロビルチオメチル等のアル キルチオメチル基、 またビバロイルォキシメチル、 a—ァセ トキシブチ ル等のァ ルォキ メチ 基または a—ア^ルオキ^一 a一置換メチル 基、 エトキ カルボ nルオキ^メチル、 <∑—ェトキ カルボ-ルォキ ェチル等のなーァ コキ^炭豫— α— メチル基等が用 られる。 本堯明の化^^ ( I )は、 原料化合物（ I )と同様に種々の立体異性 体（例、 シス体、 ト ラ ンス体、 ン体、 アンチ体、 ^活性体）が し、 それらの各異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれる。 これ ら異性侔は単独で、 ある は混合物の ずれの状態でも医薬として使用 することができる。
本願目的物 ( I )の具体例として、たとえば次式で表わされる化合物 などがある。
Figure imgf000018_0001
— OMPI 化合物 X R
Figure imgf000019_0001
C1CH2C0NH s
picノ画
3 H CH2OCOCE3
ヽ O, CH¾
Figure imgf000019_0002
H C02CH3
II N
CE30
OMH - 化合物 R1 X R
Figure imgf000020_0001
9 ~Vcfi2C0NH Ξ CH2NHC0CH3
Figure imgf000020_0002
12 n-C H9-N NCONHCHCONH H C02CH3
13 H C02CH3
Figure imgf000020_0003
14 C2H5-N NCOHHCHCOliH 0CH3 C02CH3
0 0
15 ¾H5-N NCONECHCONH H C02C2H5
。
16 C H5-N NCONHCHCONH H C02C4H9(ii)
0 0
17 C2H5-N NCONHCHCOliH H C02H
れ 化合物 R1 X R
Figure imgf000021_0001
OMPI 化合物 X R
Figure imgf000022_0001
27 H C0£CH3
ONH NH2
Figure imgf000022_0002
CH3 化合物 R1 X R
36 H CH2C02CH3
Figure imgf000023_0001
37 NH2 H C02CH3
Figure imgf000023_0002
OMFI 化合物 R1 X R
42
Figure imgf000024_0001
目的物（ I )またはその塩ある はエステ は、種々のグラム一陽性 及びグラム一陰性細菌に対して活性る偭镇ある抗生物質であ]？、 人及び 家畜の医薬として利用され、 グラム一陽性またはグラム一陰性細菌によ つて引起される感染を処理する抗菌剤として安全に使用される。 本発明 の抗菌剤は、更に、 例えば飼料を防腐するために殺菌剤として動物供給 飼料に添加される。 例えば、 医科及び歯科装置上の有害る細菌の生長を 破か 及び阻 Jhするために及び工業用例えば水を基にし ペイント及び ベーパーミルの白水中における有害 ¾細菌の生長を阻止する殺菌剤とし て、 溶液〗 ミ リオン部当]?抗生 質 0 - ！ 〜 1 0 0部の範囲の馕度で水 控組成物に使用することができる。
本勞明の目的物（ I )、その氇またはエステルは、種 ¾医薬製剤の 何れかの製剤にお て単独でまたは他の活性成分と組合せて使用するこ とができ、 たとえば、 カブセル、錠剤、粉末または溶液、懸濁液または エリキ ルとして使用し得る。 これらは、経口的に、 静脈内にまたは筋 肉内に投与することができる。
柽ロ投与に用 る錠剤は、 昔通の廣形剤例えば結合剤例えば ロッブ， ァラビヤゴム、 ゼラチン、 、ノルビトール、 トラガントゴムまたはボリビ -ルビ口リ ドン、 充填剤例えばラクトース、 糖類、 とうもろこし澱粉、 憐酸カルシウム、 ソルビトールまたはグリ ン、 潤滑剤例えばステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ボリエチレングリコール、 ^リカ、 崩力い 剤例えば馬鈴薯殿粉またはナ ト リ ウムラウ リルサルフェー トのよう ¾利 用し得る湿潤剤を含有し得る。 錠剤は、 当該技術によく知られて る方 法によって被 δすることができる。 経口液状製剤は、 水性または油性懸 濁液、 溶液、 乳濁液、 ^口ッブ、 エリキ ¾どの形態に: ¾：し得るまた は使用前に水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよ ρ このよう ¾液状製剤は、 懸濁剤例えばソルビトール^ロッブ、 メチルセ ルローズ、 グルコース Ζ糖類シロップ、 ゼラチン、 ヒ ドロキ ェチルセ ルローズ、 カルボキ メチルセルローズ、 ステアリ ン酸アルミ-ゥムゲ ルまたは水素添加可食油例えばアーモン ド油、 分溜ヤ 油、 油状エステ ル、 ブ ビレンダリコールまたはエチルアルコール、防腐剤例えばメチ ルまたはブ ビル Ρ—ヒ ドロキ ペンゾエートまたはソルビン酸を含有 させることもできる。 坐剤は、 の坐剤基 ¾例えばココア ·バターま たは他のグリセライドを用 ることができる。
注射用組成物は、 アンブルまたは防腐剤を添加した容器の単位使用形 態で提供し得る。 該組成称は、 油性または水拴溶媒中の懸濁液、 溶液ま たは乳濁液のよう 形態であってもよく、 懸濁剤、安定剤及び（または )分散剤のよう ¾補助剤を適宜含有していてもよ 。 また、 活性成分は、 使用前に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性饬質を含有して ¾い水で再 構成する粉末形態に し得る。
また、 鼻及びのどの粘膜または気管支組織によって吸収される適当る 形態、 たとえば粉末、 液状スブレー又は吸入剤、 ロゼイ ン、 のどペイ ン ト¾どの形態に製剤化することもできる。 目または耳の医薬投与に対し 1 ては、 液状または半固体形態のカブセルとしてまたは滴下剤として^ ¾ し得る。 さらに、 軟膏、 クリーム、 ロー ョ ン、 ペイン ト、 粉末などの 'よう ¾疎水性または親水性基剤を使用して外用剤としてもよい。
また、 担体 外に、 安定剤、 結合剤、 酸化防止剤、 防腐剤、 潤滑剤、
5 懸濁剤、 粘稠剤または風味剤 どのよう ¾他の成分を含有し得る。 更に、 物に他の活性成分を含有せしめてよ])広 スベタ トルの抗菌活性を 与えることもできる。
家畜に対しては、長く 用するまたは速やかに放出する基質中の乳腺 内製劑として 方し得る ο
10 本凳明の化合物（ I )は、細菌感染治^ aとして、.たとえば哺乳動物 の呼吸器感染症、 尿路感染症、 化饅拴疾息、 胆道感染症、 腸内感染症、 人科感染症、外科^ 1症¾どの治療に用 ることができる。 その ί 日投与量は、処理される息者の状態及び宿主の体重、 投与の方法及び頻 度、一般的感染に対して好適 ¾非轻ロ的方法及び腸感染に対する経口的
15 方法によってきまってくる。 一般に、 1 日当 の经ロ的使用量は、 ，日 当 ]M回またはそれ 上の適用にお て、 息者の体重 ί kg当 活性成分 約， 5〜6 0 0 Wから ¾る。 大人の人間に対する好適な 1 日当 ]5の使用 量は、 体重 1 kg当]?活性成分として約 1 0〜約 2 0 であ]?、 毎日 2 〜 4回に分けて〗回約 2 . 5〜約 1 0 O WZkgと ¾る量を非経口的に投
20 与するのが適当である。
化合物（ I )を む組成物は、例えば固体または液体の経口的に摂取 ' できるよう ¾幾つかの単位使用形態で投与し得る。 液体または固体の単 位使用当]?の組成物は活性物質 0 . 5〜3 9 »を含有する。好適 ¾範囲 は、約〗 0〜 6 0 である。 組成 ¾は、 一般に、 活性成分約 1 5〜 1 5
£5 0 を含有して る。 しかしるがら、一般に、約 2 5 0〜 1 0 0 0 ^
OMPI の範囲の使用量を使用することが好適である。
本発明の化合物（ I -)、 その ¾またはエステルは、 上記のごとき用途 のほかにも ーラクタマーゼ阻害作用を有しているので ーラクタム抗 生物質と併用してもよい。 このよう ¾ ^一ラクタム系抗生物質の例とし ては、 たとえばベンジルぺユ^リ ン、 フヱノキ^メチルベ- ^リ ン、 力 ルぺ - リ ン、 アンビ リ ン、 ァモキ シリ ン、 スルべ■= リ ンるどの ベ- リ ン系抗生物質が、またたとえばセファロ リジン、 セファロチン、 セファゾリ ン、 セファレキ ン、 セホキ チン、 セファセ ト リル、 セフ アマンドー 、 セフメノキ ム、 セフスロジン、 セフ才チアム、 セフ才 タキシム、 セフアビリン、 セフチゾキ ム、 セフラジン、 セファログリ シン どのセファロスボリ ン系 物質 *どを用 ることができる。
本願目的物の！ ースルホ - 2 —ォキソァゼチジン誘導体（ I )は、 た とえば化合物（ I )をスルホン化することによ 製造できる。
化合物（ I )は、 毽々の豉または壌基との ¾、 エステル、 リル誘導 体等の形で本反応の原料として使用できる。 また、 化合物（ I )は、 3 位と 4位に 基を有するので、 シス一トランス異性体が し、 さら に 3位と 4位の炭素が不斉炭素であるため理論上少くとも合計 4種類の 立体異性体が存在するが、 これら立体異性体を単独であるいは混合物の いずれの状態でも使用することができる。 ： および R1 で示される基に 不斉炭素を有する場合も同様であ Ϊ)、 その結果生ずる立体異性体は単独 であるいは^物の ずれの状態でも使用することができる。
本反応のスルホン化とは、 化合物（ I )の 1位にスルホ基を導入する ことをい 、 化合物（ I )とたとえば無水硫豉、 あるいは無水硫酸の反 応性誘導体 ¾どとを反応させることによ])行 ¾う。 無水硫豉の反応栓誘 導体としては、 たとえば無水硫豉 -ビリジン、 無水硫酸一 N、 N—ジメ
( OMPI一~ チルホルムァミド、 無水硫酸一ジォキサン、無水硫酸一ト リメチルァミ ン、 無水硫酸-クロロスルホン酸 どの付加体 ¾どが用 られる。
上記反応は、 化合物 ( 1 ) 1 モルに対し、無水硫酸またはその反応性 薛導体を約 1〜 1 0モル、好ましくは約〗〜 5モル使用する。 反応温度 は、約 0〜約 8 O t！、好ましくは約 ί 0〜約 6 0 である。 上記反応に あだっては、溶媒を使用してもよく、該溶煤としては、 水、 またはジォ キサン、 テトラヒ ド フラン、 ジェチルヱーチ ¾どのエーテル類、 酷 酸ェチル、 ギ酸ェチル どのエステル類、 クロ TPホルム、 ジク 13 /Uメタ ン¾どのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン どの炭化水素類、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァ セトアミド- どのァミド類 ¾ど通常の有機溶煤が単独または混合して用 られる。用 られる原料（ I )、 スルホン化剤、 反応温度、溶媒の種 類によ])異¾るが、 通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 とき に数十日間を要ナることもある。 反応終了後、 反^;混^を溶媒抽出、 再結晶、 ク マトグラフィー等それ自体公知の精製分齄手段に付すこと によ]?、 化^ ¾7 ( I )を任意純度のものとして得ることができる。
また、 本顧目的物（ I )は、 式
(畺）
Figure imgf000028_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をァシル化する と によ]?製造することもできる。
本方法におけるァ ル化は、 化合^ ( I ) (種々の ¾、 エステル、 リル誘導体を含む） 1 モルに対してァシル化剤を 1モル 上好ましくは 1 . 2〜4モル反応させるととによ]?行なわれる。 この反応にお て使 ί Ο ΡΙ 用されるア ^ル化剤は、 R1 で表わされるァ ル基を含む有機カルボン 酸、 もしくはこれらの酸の反応性誘導体であってもよい。
こ ^で、 上記有機酸の反応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 活 性アミド、 活性エステル等があげられ、 このよう ¾有機酸の反応性誘導 体を具体的に述べると次のとお である。
1 ) 酸無水物：
ことで酸無水物としては、 例えば、 ハロゲン化水素酸（例えば、 塩酸、 臭化水素酸等）混合酸無水物、 ノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪族 カルボン酸（例えば、 齚羧、 ビバル酸、吉草酸、 ィソ吉草酸、 トリクロ ル齚酸等）混合酸無水物、芳香族力ルボン駿（例えば、 安息香酸等 )混 合酸無水物、対称型酸無水物等があげられる。
2) 活性ァミ ド：
ここで活性アミドとしては例えば、 ビラゾール、 イミダゾール、 - 置換イミダゾール、 ジメチルビラゾール、 ペンゾトリアゾール等とのァ ミドがあげられる。
3) 活性エステル ：
ここで活性エステ としては例えば、 メチルエステル、 ェチルエステ ル、 メ トキ メチルエステル、 ブロバルギルエステル、 4 ー-トロフエ -ルエステル、 2 , 4 ージニト フエ-ルエステル、 ト リ クロ フエ =： ルエステル、 ペンタクロロフェニルエステル、 メ ルフェュルエステル 等のエステルの他、 1 ーヒ ド キ ー 1 H— 2ービリ ドン、 1ίーヒ ドロ キ サク ンイ ミ ド、 Ν—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド等と前記カルボン酸 等の酸とのエステル等があげられる。
このよう 有機酸の反応性誇導体は使用する酸の種類によって適宜選 択され、 さらにァ ル化剤として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の'
_ Ο ΡΙ '' 下に反応を行 ¾うのが好ましく、そのよう 縮合剤としては例えば、 N ージシクロへキ ルカルボヅィ ミ ド、 N—シク口へキシルー I 一 乇 ホリノェチルカルボジイ ミ ド、 N— クロへキ^ル一 一 ( 4 ージ ェチルアミノ クロへキ ル )カルボジイミ ド、 N—ェチ 一 一 ( 3 ージメチルァミノブ口ビル )力ルボジイミド等があげられる。
該ァシル化反応は、 通常溶媒中で行¾われる。 溶媒としては水、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセト トリル、塩化メチレン、 ク 口ホルム、 ジ ク 口エタン、 チトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N , Nージメチルホ ルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 ビリジンまたはその他の 反応に関与し¾ 一般有機溶媒があげられ、 これらのうち親水性の溶媒 は水と混合して^ ¾することもできる。
またァシ 化反応は炭酸アルカリ金属、 ト リメチルァミ ン、 ト リェチ ァミ ン、 ト リブチ ァミ ン、 N—メチル ¾ルホリ ン、 N—メチル ΐί·ぺ リジン等のト リアルキルァミ ン、 Ν , N—ジァ キルァ-リ ン、 N , N ージア キルべンジルァミ ン、 ピリ ジン、 ビコ リ ン、 ルチジン、 1 , 5 一ジァザビ ク口 〔 4 , 3 , 0 〕ノ ン一 5—ヱン、 ί ， 4ージァザビ クロ 〔 2 , 2 , 2 〕オクタン、 1 ， 8—ジァザビ^ク口 〔 5 , 4 , 4〕 ゥンデセン一 7等の塩基の存在下に行 ¾うことができ、 ¾基もしくは前 述の縮合 のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することができる。反 応温度は特に限定される が、 通常冷却下 しは室温で行るわれるこ とが多 。 数分〜数十時間で反応は完了する。 得られる目的物（ I )は、 自体公知の手段 とえぱ湲綰、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、結晶化、再 結晶、 分留、 クロマトグラフィ どによ]?単離精製することができる。
このァシ 化反応にお て、 原料化合 ( I )もしくはそれらの塩類 よびァシ 化剤はそれらの化合物中に不斉炭素を有する場合には、立
OMPI 体異性体を単独であるいは混合物のいずれの状態でも使用することがで きる。 また、 との反応でこれらの異性体が混在して生成する場合には必 ¾に応じて夫々をカラムク マトグラフィ、 再結晶等の常法によ ]?単難 することができる。
また、 本顧目的物（ I )における Rは、 1位にスルホ基を有し 状態 で基の変換を行うとともでき、その結果別の目的物に導くこともできる。 たとえば R力 sァセトキ メチル、 メタンスルホ-ル才キシメチル、 ョ r~ ドメチル等の:^、 適当 ¾求核性試薬を反応させるととによ Hを所望 の基に変換することが可能である。 とのよう 4求核性試薬としては、 とえばアルキルチオール、 ァリールチオール、 複素 ¾fチ^ 、 ビリジ 類 どが用 られ、 その結果 Rが置換チオメチル、 第 4級アンモ-ゥ ム *メチ ¾どで示される目的 ¾ I )を得ることができる。 アルキル *、 ァリール*、 複素環基 *、 第 4級アンモ-ゥ は、 さきに定義されたものと 同様である。 反応は好ましくは水溶液中、 あるいはたとえばァ トン、 ァセト-トリル、 Ν , Ν -ジメチルホルムァミドのよう 水混和性溶媒、 またはそれらと水との混合物中" mわれる。 その際炭酸アル力リ、 リ ン 酸アル力リ どの塩基の添加が好ましい場合もある。 反応は通常 2 0〜 1 0 0 の範囲 ΤίΤわれる。得られる目的物（ I )はスルホン化、 ァシ ル化 ¾どによ]?得られた場合と同様に、 自体公知の手段で単離、 精製す ることができる。
かくして得られる目的物（ I )が保護基を有する場合には、必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 還元による方法、 ィミノハロゲン化剤、 つ でィ ミノエーテ 化剤を作用させた後必要に応じて加水分解する方法等の常
02- ΠΊ 用の方法を適宜選択して行うことができる。 ここで酸による方法の場合 には、 保護基の種類その他の条件によって異¾るが、 酸として例えば 酸、硫酸、 リン駿等の無機酸、 ギ酸、 酷酸、 トリフルォ π齚酸、 ブロビ オン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸の他、 酸性ィォン交換樹脂等が使用される。 塩基による方法の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって異 るが、 ¾基として例えばナトリウム、 カリウム等のァ 方リ金属もしくはカル ゥム、 マグネ ウム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭漦塩等の無機塩基、 金属アルコキサイド類、 有機アミン類、第四級アンモ-ゥム壌等の有機壌基の他、 塩基性イオン 交換樹脂等が使用される。 ，
上記酸または塩基による方法の場合にお て溶媒を使用する場合には 親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多い。
還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件によ！?異 *る:^、 例えば 、 亜铅等の金属あるいは 2 化クロム、 酷酸ク ム 等の金属化合物と、 酔酸、 ブロビオン酸、 酸等の有機および無機鼓等 の酸を使用する方法、接蝕還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が られ、 ここで接謹元による方法で使用される触媒としては、例え ば白金線、 白金海綿、 白金黒、 酸化白金、 コロイド白金等の白金蝕媒、 パラジウム海綿、 パラジケム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム硫酸バリ ゥム、 バラジゥム炭酸バリ ウム、 パラジウム炭素、パラジウム^リカゲ ル、 コロイ ドパラジウム等のパラジウム敏媒、還元-ッケル、酸化-ッ ケル、 ラネー-ッケル、 漆原-ッケル等が挙げられる。
また金属と羧による還元方法の場合にお ては鉄、 クロム等の金属化 と塩酸等の無機酸およびギ酸、 齚酸、 ブロビオン酸等の有機酸が使 用される。 還元による 法は通常溶媒中で行われ、 例えば接触還元によ
0:.ίΡΙ る方法にお てはメタノール、 エタノール、 ブロビルアルコール、 イソ プロビルアルコール等のアルコール類、 醉黢ェチル等が繁用される。 ま た金属と酸による方法にお ては水、 ァセトン等が繁用されるが酸が液 体のときは酸自身を溶媒として^することもできる。
酸による方法、 壇基による方法、 還元による方法における反応温度は, 通常冷却下 いし加温程度で行われる。
また、 ィミノハ ゲン化剤、 つ でイミノエ一テル化剤を作用させた 後必要に応じて加水分解することによ]?保護基を脱離する方法の場合に おいて使用されるィミノハロゲン化剤としては例えば 3 ¾化憐、 5壌化 憐、 3臭化燐、 ォキシ ¾化憐、 壌化チォ -ル、 ホスゲン等が用 られる。 この反応温度は特に限定され ¾いが、 通常窒温 * し冷却下で行 *われ ることが多 。 このようにして得られる反 ίδ^成物に作用させるィミノ エーテル^:剤としては、 アルコール類もしくは金属アルコキサイド類が 用 られ、 アルコールとしてメタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロパノール、 n—ブタノール、 tert—ブタノール等のアルカノー ル類またはこれらのアルキル部分がメ トキ^、 エトキシ、 ブロボキ 、 イソブロボキ 、 ブトキ 等のアルコキシ基等で置換されたィヒ合物が用 られ、 金属アルコキサイド類としては、上記の様るアルコールから誘 導されるナトリゥムアルコキサイド、 力リウムァルコキサイ ド等のアル 力リ金属アルコキサイ ドぉよびカル ウムアルコキサイ ド、 バリウムァ ルコキサイド等のアル力リ土類金属アルコキサイド ¾どが用 られる。 また、 例えば、 保護基が有機カルボン酸の残基であ]?そのカルボ-ル 基に隣接した炭素に遊雜のァミノ基、 ヒドロキシル基、 メルカブト基、 力ルボキ ル基、 スルホン酸基等の 基がある場合にはこれらの基の 隣接基効果をさらに高める処理を行ってカルボ-ル基の反応性を高めて
ΟΙ.ίΡΙ 保護基を脱離すると好まし 結果が得られ、 有利である。 そのよう ¾場 合の例として、例えば上記のカルボ- 基に隣接した炭素上の置換基が 遊離のァミノ基である場合につ て例示すると、その遊離のァミノ基を チォゥレイド基に変換した後脱ァ ル化する方法等ぺブタイド結合の分 解方法に用 られて る公知の方法を適用して保護基を脱難する方法が 挙げられる。 の反応の温度は特に限定されず、保護基の種類、 脱離方 ¾ ^の種類に応じて適宜遷択されるが、冷却下 ¾ し加温程度の緩和 * て行うの ま L 。
この反応にお て、 R、 R1 がカルボキ ル基を有する基の化合物の 場合でそのカルボキ ル基における誘導体が力ルボキ ル基に転じる場 合があるが、 もちろんこの場合もこの発明の範囲に包舍さ-れる。
このようにして得られる保護基の脱離された化合物（ I )は常法によ 1?所望の に導くこともできる。
化合物（ I )は ス ホ基を有するので、一殺に、 塩基と作用して塩 を形成し得る。 したがって、 化合物（ I )は、 塩として採取されること もあ])、塩として得られたものを遊難形にしてもよくまた他の塩として もよ 。 さらに、遊輦形で得られた化合 ¾? ( I )を塩としてもよい。 塩 として得られた化合 ( I )を遊罄形にする方法としては、たとえば、 酸を用 る方法等が用 られる。 使 される酸は、保護基の種類、その 他の条件によって異 5：るが、 酸として例えば、 ¾酸、 硫酸、 リン酸等の 無機酸、 ギ酸、 醉酸、 P—トルエンスルホン漦等の有機酸が繁用される。 その他、 酸性イオン交換樹脂等が使用される。 また、 溶媒としては例え ばァセ トン、 テトラヒド アラン、 メタノール、 エタノール、 ジォキサ ン等の親水性有接溶媒、 水または混合溶媒が使用されることが多 。本 方法は、通常室温で行 ¾われるが、 冷却下るいし加温下に行 ¾つてもよ い。 反応時間は、 酸および溶媒の種類、 温度によって異なるが、 一般に 単時間で終わるのが好ましい。 得られる遊離形の化合物（ I )は、 前記 のごとき公知の手段によ 単齄することができる。
*お、 本願における化合物（ I )は、 たとえ fiT記のごとき方法ある いはそれに準じた方法によ 1?製造することができる。
方法 1 )
Figure imgf000035_0001
方法 2 )
Figure imgf000035_0002
O PI
、 :
Figure imgf000036_0001
ァ / 化 〔 f,CH2QC0CH3
または保護基導入 oZ]H
(XI)
方法 3)
Figure imgf000036_0002
-†¾CE CH^Cl ¾
Figure imgf000036_0003
(3D OS)
Figure imgf000036_0004
OMPI 方法 4)
¾N? JtAr ァ ル化
Pd-C oJ_JH または保護基導入
Figure imgf000037_0001
(XXD (M) OT)
方法 5)
化
Figure imgf000037_0002
as©
Figure imgf000037_0003
方法 6)
Figure imgf000037_0004
OMPI 一 3S— 方法 7)
Figure imgf000038_0001
^¾8)
Figure imgf000038_0002
(XM) 方法 9 )
Figure imgf000039_0001
3 , 4一シス体 3 , 4一トランス体
i_
Figure imgf000039_0002
( (£
3 , 4一トラ 3 , 4一トランス体
K2S208 C02C¾
(ran)
3 , 4-トラ 体
Figure imgf000039_0003
¾S208 ^"
NH
OMPI
v/IPO - OCH3
Figure imgf000040_0001
〔式中、 Arはァリール基を、 R1'はァ 化されまたは保護されたァ ミノ基を、 ： D Β ϋは 1 ， 8 ジァザビ ク σ〔 5 4 0〕 7 ゥン デセンを示す。 〕·
上記の方法 0〜 10 における ffi発原料としては、 たとえばジャーナ ル ·ォブ ·ザ 'アメリカン ' ケミカル ' yサイエティ一（ Journal of the American Chemical Society) 99卷、 23 52頁 ( 1977) に記載されている ス- 3 アミノー 1 （ 2 , 4 ジメ トキ ベンジ ） 一 2—ォキ yァゼチジン 4一力ルボン酸メチルエステル（ 1 ) 特開昭 5 1 — 1 3 6 6 9 4に記載されて るシス一，一 （ 2 , 4—ジメ トキ ペンジル )ー 3 フタルイミ ドー 2—才キソァゼチジン 4一力 ルボン酸メチルエステル (If) ,ジャーナ ·ォブ ·オーガ-ック · ケ ミスト リー ( Journal of Organic Chemistry ) 3 4卷、 1 77 頁（ 1 9 6 3 )に記載されているシス- 3 アジドー 4 フエ-ルー 2 ォキソァゼチジン（IH) , ジャーナル ·ォブ'ザ'アメリカン · ケミ カル · ソサイエティ ( Journal at the American Chemical
Οϊ.ίΡΙ Society) 1 0 1巻、 47 3 0頁（ 1 9 79 )に記載されている ス一 3—アジドー 1 一（ 2 ， 4ージメ トキ ペンジル ) - 4 - ( 2 , 2—ジ メ トキ ェチル）一 2—ォキソァゼチジン（Π1Π , ンセ ス （Sy — thesis ) 1 9 7 9年 5 4 3頁に 13載されて る^ス- 1 一（ 3 . 4 - ジメ トキシペンジル )一 3—フエノキ ァセタミ ドー 4一フエ-ルー 2 一ォキソァゼチジン（ΧΪ2) ¾どが用 られるが、 これらの例は出発原 料を限定するものではまく、 本願の目的に合う化合物 ¾らば、 か る ものでも使用することができる。 その具体的 ¾例につ ては、後に参考 例として示される。
発明を実施するための最良の彤態
参考例 /、
^スー 3—ア ミノ ー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキ ペン ル)一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステ 2 · 9 4 gの塩イ匕メチレ ン J 2"溶液に、 氷冷下かきまぜ ¾がら、 ブロビレンオキサイ ド 6. 7 、 ついでカルボペンゾキ クロライ ド 3 · 2 4 gを加える。 反応液を 室温にもどし、 3 0分かきまぜる。 弒圧下に溶煤を留去し、 残留物にェ —テルを加えて、析出する結晶を泸取すると^スー 3—ペンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル）一 2一才キソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 1 5—， 1 6 tJ0
元素分析 II ·· C22H24N207 として
C (¾) H {%) N
計算値 61. 67 5. 65 6. 54
実測値 61. 64 5. 67 6. 49
参考例《2 シス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキ ^ペンジ/ u )一 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メチ/ uエステル 2 . 7 gのァセ 卜-トリル 1 5 溶液を窒素気流中、かきまぜたがら 9 0— 9 5 に加熱する。 これに、 過硫黢カリウム 2 i 7 3 gとリン酸 二カリウム 1 · 6 5 gの水溶液 5 5 を滴加する。 滴加終了後 3時間か きまぜ¾がら同温度で加熱を耪ける。 冷後、 リン酸ニ力リゥムで pH $〜 7に調整した後、 滅圧下にァセト-ト "ルおよび水を留去する。残留物 をクロ ホルムに溶かし、 水、緩 て食鏖永で洗淨する。 クロ口ホルム 層は無水硫酸ナトリゥムで脱水したのち、 減圧下に溶媒を留去する。 残 留物を リカゲルカラムクロマトグラフィーに H"。 醉酸ェチルで溶出 すると^スー 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 2—ォキ yァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルエステ カ稱られる。 融点 1 2 7— 1 2 8 , 元素分析值： Ci3Si4li205 として
C ( ¾ ) H ( iK ) N ( ¾f ) 一 計箕姮 5 S . 1 1 5. 0 7 1 0. 0 7
実測疽 5 6. 0 3 5. 0 1 9. 9 9
参考例
^スー 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ エステ 0 · 8 gのエタノー 2 0 W懸濁液に、 5 パラジウム炭素 0 . 8 gを加え常圧で、 かきまぜながら接触還元を 行 ¾う。 水素の吸収か 了後、泸過して触媒を除く。 泸液を婊圧下に潫 縮し、残留油状物を冷 ¾PT放 Sすると結晶と ¾ 、 ス一 3 -アミノー 2一ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステ/ u 0 · 3 8 g ( 9 2 ¾ί )が得られる。 融点 5 3 - S 1 t3。
元素分析值： C5H8N203 として
ΟΜΡΙ _ C {%) H {96) N (^)
計算値 4し 66 5. 59 1 9. 44
実測値 4し 54 5. 59 19. 67
参考例
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イ ミ ノ醉酸ク ライ ド （シン異性体） 1 · 1 8 gのテトラヒ ドロフラン 1 0 懸濁液に、氷冷下かきまぜ ¾がら、 スー 3 -アミノー 2 -ォキソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 8 8*^と炭酸水素ナトリウ ム 5 6 1 Wの水溶液 6 を加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 滅圧下 に溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて泸過し、 庐取した結 晶を水、 ついでエタノールで洗浄すると ス一 3—〔 2—（ 2—クロ口 ァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ^イ ミノアセタミ ド〕一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル（ ン異性体）が 得られる。 融点 2 7 0 - 2 75 （分解）。
元素分析値： C13H14C1N506S として
C {96) H N (¾)
計算 I 38. 66 3. 49 1 7. 35
実測値 38. 50 3. 78 1 7. 25
参考例ぶ
シス一 3—ペンジル才キシカルボキサミ ドー ！ 一 （ 2 , ージメ トキ ベンジル)一 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1 2 gのテトラヒドロフラン 5 0 0 "溶液に、 氷冷下かきまぜ がら、 水素化ホウ素ナト リウム 2 · 6 5 sの水溶液 2 5 0 "を加える。 反応液 は室温に戻して 5時間かきまぜる。 滅圧下にテトラヒドロブランを留去 し、水を加えて析出する結晶を泸取 U 乾燥するとシス一 3 -ペンジル
( 一 ο.:?ι 才キ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 4ーヒ ドロキ メチルー 2—ォキソァゼチジン 9 · 8 g ( 8 7 ）が得られる。
2 9 - 1 3 1 Je
元素分析値： C21H24li206 として
C {%) i^y N (¾)
計算値 62· 99 6. 04 7. 00
実測値 62. 78 5. 91 7. 05
参考例 ά
シス一 3 —べンジル才キ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキ シベンジル )一 4ーヒ ドロキ 5 ^メチルー 2—ォキソァゼチジン 5. 1 s の塩化メチレン 5 0"溶液に、 0 3"t^きまぜ ¾がら、 ビリ ジン 3 · 8 Wを加え、 次にァセチルク イド 2. 0 4 Wを滴 Γする。 反応液は 3
0分間かきまぜたのち、 滅圧下に溶媒を留去する。 残留物を リカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 齚酸ェチルで溶 すると ス一 4一 ァセ トキ ^メチルー 3 —べンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 ( 2 ， 4 ージメ トキシベンジル）一 2一ォキソァゼチジン 5 · 45 g ( 9 6 ¾ ) か られる。融点 1 1 0— 1 1 1 0
元素分析值： C23H26N207 として
C ( ） H (*) N (¾)
計算値 62. 43 5. 92 · 6. 33
実測値 62. 26 5. 68 6. 07
参考例ス
シス一 4ーァセ トキ ^メチル一 3—ペンジル才キ カルボキサミ ドー 1 - ( 2 , 4ージメ トキ べンジル）一 2—ォキソァゼチジン 4 · 8 6 2 gのァセト- トリル 2 7 5 W溶液を窒素気流中、 かきまぜながら 8 0
O H 〜8 3 に加熱する。 これに、 過硫酸力リウム 4. 7 5 2 gとリン酸ニ カリウム 2. 8 7 1 Sの水溶液 1 1 0 Wを滴加する。 滴加終了後 1. 5 時間かきまぜるがら 9 0 tに加熱する。 冷後リン酸ニ力リウムで pH6〜 7に調整した後、 滅圧下にァセトニトリルおよび水を留去する。 残留物 にクロ口ホルムを加え、不溶 ¾を泸取して水、 クロ口ホルムで洗浄する c 乾燥するとシス一 4ーァセトキ メチルー 3 一べンジルォキシカルボキ サミ ドー 2—ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 3 7— 1 3 8 。
元素分析值： C14H16N205 として
C H (ί^) N (¾)
計算植 57. 53 5. 52 9. 59
実測值 57. 38 5. 43 9. 58
例
シス一 4ーァセトキ メチルー 3—ペンジルオキ^カルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン 1 · 4 6 gのエタノール 5 0 懸濁液に、 5 ¾パ ラジウム炭素 1 . 5 Sを加え常圧で、かきまぜ ¾がら接触還元を行 ¾う。 反応は 3 0分で終了する。 泸過して触媒を除き、 炉液を減圧下に澳縮す ると ス一 4ーァセ トキ^メチルー 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン が無色油状物として 7 5 0 ^ ( 9 5 ）得られる。
1 R V
Figure imgf000045_0001
！ ; 3 3 0 0 , 1 7 7 0 - 1 7 1 0.
NMR (CDC13 ,ppm)； 1.83 ( b Γ· s，— ΝΗβノ , 1 ( s ,— CH3 ) ,
3.6 -4.1 (m，一 CH2—）， 4.1一 4.8 (m , C3~H と C4一 H) , 6,0 -6.3 Cbr. s , ΝΗ )。
参考例
2—（ 2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ー 2—メ トキシイミ ノ酔酸クロライ ド（ ン異性侔） 2. 3 6 gのテトラヒ ドロフラン 2 0
O PI "懸濁液に、 氷冷下かきまぜ がら、 ス- 4ーァセトキ メチルー 3 一アミノー 2—ォキソァゼチジン 6 32 ^と炭酸水素ナト リウム し ！ 22 gの水溶液 1 2irfを加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 減圧下に 溶媒を留去すると残留饬は固化する。 水を加えて泸過し、 泸取した結晶 を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 エーテルで诧净して乾燥すると ス 一 4ーァセトキ メチルー 3—〔2— ( 2—クロ アセタミ ド一4ーチ ァゾリル）一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン ( ン異性体）が得られる。融点 1 8 0 - 1 9 O t! (分解）
元素分析值： C14H16C1N506S として
C (¾) · H (¾) N
計算值 0. 24 3. 86 1 6. 76
実測植 39. 89 3. 67 16. 60
参考例 /。
^ス一 3—ペンジルォキ カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキ ペンジル)一 4ーヒ ドロキ メチルー 2—ォキゾァゼチジン 4. 5 g のビリジン 3 0"溶液に、 氷冷下かきまぜるがらメタンスルホニルクロ ライ ド 1 · 9 4 gを加える。 室温に戻して 3 0分間かきまぜたのち、 反 応液に醉酸ェチル 1 0 と水 5 を加える。 希壌酸で酸性にし、析 出する結晶は泸取する。 泸液は分液し、 有撐層を弑圧下に瀵縮する。 残 留物に水を加えて生成する結晶を^取する。先に得た結晶と合わせて、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 エーテルで洗浄し乾燥するとシス一 3 一べンジル才キ ^力ルボキサミ ドー ！一 ( 2 ， 4ージメ トキ ぺンジル )一 4一メタンスルホ-ル才キ メチルー 2ーォキソァゼチジン 5 · 0 g ( 9 3 ）が得られる。 J 4 0 - 1 4 ！ 。
元素分析值： C2PH26N208S として C H i%) N (¾)
計算攛 55. 22 5. 48 5. 85
実測値 55. 1 6 5. 40 5. 6 1
参考例//
シス一 3—ペンジル才キ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ぺンジル )一 4一メタンスルホ-ルォキ メチルー 2一ォキソァゼチ ジン 3. 8 3 gのァセ ト- ト リ 2 0 溶液を窒素気流中、かきまぜ ¾がら 8 0〜8 3 に加熱する。 とれに、 過硫酸カ リウム 3 · 4 6 gと リン酸ニ力リウム 2. 0 9 gの水溶液 8 0 »を滴加する。 滴加終了後 3 時間かきまぜ ¾がら 8 5〜9 0 に ¾P熱する。 滅圧下に溶媒を留去し、 残留物に水 2 0 0 Wを: ¾えて析出する結晶を炉取する。 水、 エーテルで 洗浄後乾燥すると ス一 3—ペンジル才キ カルボキサミ ドー 4一メタ ンスルホ -ルォキ メチルー 2一才キソァゼチジン:^得ら: る。 敲点 1 32 - 1 3 3 。
I R V 5¾ca~ 1 ； 3 3 2 5 , 1 7 7 0 , 1 6 9 0.
参考例/
^ス一 3 —べンジル才キシカルボキサミ ドー 4一メタンスルホニル才 キ メチルー 2—ォキソァゼチジン 1 · 4 gとヨウ化ナト リ ウム 4 · 2 gをメチルェチルケトン 5 5"に加えて、かきまぜ ¾がら 9 0 に 2時 間加熱する。 さらに 6 0 で〗 2時間加熱した後、 威圧下に溶媒を留去 する。 残留物に水 1 0 とクロ ホルム 5 0*を加え、 よく振 まぜ てから不溶物を庐取する。 水、 クロ口ホルムで洗浄後乾燥すると ス一 3—ペンジルォキ カルボキサミ ドー 4ーョードメチルー 2一才キソァ ゼチジンが得られる。 融点 1 6 0 — 1 6 2わ。
元素分析镇： C12fl13IN203 として
Οϊ.ίΡΙ C i%) H (¾)
計算值 40. 02 3. 6 7. 78
実測值 40. 26 3. 64 7. 93
参考例ん2
ナト リウム 1 0 3. 5 をメタノール 9 Wに溶かし、 1 ーメチルー 5 ーテトラゾリルメルカブタン 5 2 2 Wを加えて室温で ί 5分間かきまぜ る。 減 ffi にメタノールを窗去し、残留物に K , ΪΓ -ジメチルホルムァ ミド 1 2"を加えて溶かす。 この溶液に^スー 3—^：ンジルォキシ力 ボキサミ ドー 4ーョードメチ 一 2一ォキソァゼチジン 9 0 0^を加え て室温で〗 9時間かきまぜる。 反 液に水 1 Q を加え、析出する結 晶を 取して水、 エーテルで洗浄する。 この結晶を酷酸ェチ に溶かし 少量のシリ カゲ カラムを通す。 溶出液を集めて璩 ffi に溶媒を留去す ると、 シス一 3—べンジル才キ カルボキサミ ドー 4一 ( 1 ーメチルー 5—テトラゾリルチオメチル）一 2ーォキソァゼチジンが無色結晶とし て 7 8 0 （ 3 0 ）得られる。 融点 1 5 ，一 1 5 2 。
元素分析篋： C14H16N603S として
C (¾) R C9$) N (¾)
計算值 48. 26 4. 63 24. 1 3
実測值 48. 38 4. 65 23. 89
参考例/^
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） — 2—メ トキ イミ ノ酷酸クロライ ド（アンチ異性体） し 1 8 gのテトラヒ ドロブラン 1 懸濁液に、 氷冷下かきまぜ がら、 シス— 3 -ァミノ— 2 -ォキソ ァゼチジン一 4，カルボン酸メチルエステル 2 8 8 ^と炭酸水素ナトリ ゥム 5 6 1 ^の水溶液 6 Wを: ¾える。 室温で 2時間かきまぜた後、减圧 下に溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて泸過し、 泸液は炭 酸水素ナト リウム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出する。 クロロホ ルム層は無水硫酸ナトリ ウムで脱水した後、 滅圧下に溶媒を留去すると
^スー 3 —〔2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メ チルエステル（アンチ異性体）が得られる。 〗 1 9 — 〗 2 9 。
元素分析值： C13H14Clli506S として
C («) H N (*)
計算値 38. 66 ' 3. 49 17. 34
実測值 38. 56 3. 60 1 7. 05
参考例/ぶ
シス一 3—アミノ ー 1一 ( 2 , 4一ジメ トキシベンジル)一 2 才キ ソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 2 · 9 4 gの:^ ifヒメチレ ン 4 0 W溶液に、 永冷下かきまぜ がらト リェチルァ ミ ン 2. 1 0"を 加え、 ついでフエ-ルァセチルクロライ ド 2 - 3 1 gの塩化メチレン 1 5 溶液を〗時間で滴加する。 水冷下，時間かきまぜたのち、 反応液を 希：^酸、 5 重曹水、 食塩水で順次^する。 氇化メチレン層は硫酸マ グネシゥムで脱水したのち、 減圧下に溶媒を留去する。 残留物にエーテ ルを加えて、析出する結晶を泸取すると ス一 1 一 （ 2 ， 4—ジメ トキ シべンジル )一 3—フエニルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一 カルボン酸メチルエステル力得られる。 融点 1 2 4 1 2 6 。
元素分析値： 022 206 として
C ( ） H N (¾)
計算値 64. 07 5. 86 6. 79
実測值 63. 98 5. 98 6. 70
V.'IPO . 参考例 / L
シス一 1一 ( 2 , 4一ジメ トキ ベンジル)一 3—フエ =ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 4 1 2 と 過硫酸力 リ ウム 8 1 と リ ン酸ニ力リ ウム 2 6 1 Wとァセ ト-ト リル 2 0 Wと水 2 0 の混合物を 1時間加熱還流する。 反応液は弒圧下に濃 縮する。 残留物を酵馥ェチルに溶かし、 5 ίίί重曹水、続 て食塩水で洗 浄する。 酷酸ェチル層は硫酸マグネシウムで説水したのち、 弒圧下に溶 媒を留去する。残留 に醉酸ェチルを加えて、析出する結晶を泸取する と ス一 3—フエ =ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 7 6 - 1 8 0 。.
. I R V JIJCBT1； 1 7 9 0 , 1 7 4 0 . 1 6 5 5
N M R (d5-DMS0 , ppm)； 3。47 ( s , CH2C0と 0CH3 )， 4.20 Cd , J = 6Hz , C -H) , 5.35 (d , d , J = 6 , 8Hz t C3-H) , 7-32(3， C6H5) , 8.44 (s , NH) , 8.62 (d , J = 8Hz f
CONH ). 、
参考例 / 7.
シス一 〗 一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジル )一 3 ープェニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン験メチルエステル 2. 0 6 g のテトラヒドロフラン 2 4 "溶液に、氷冷下かきまぜまがら、 水素化ホ ゥ素ナト リウム 5 7 0 Wの水溶液 1 2 Wを加える。 反応液は氷冷下で 3 0分間、 ついで室温で 1 . 5時間かきまぜる。 弒圧下にテトラヒドロフ ランを留去し、残留饬に食 ¾水と群酸ェチルを える。 酷酸ェチル層を 分取し、 重曹水、続 て食 水で ¾浄する。 薛 ェチル層は硫酸マグネ シゥムで脱水したのち、 谅圧下に溶媒を留去する。残留物にエーテルを 加えて、 析出する結晶を泸取するとシス— 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキシべ
OPI ンジル )一 4ーヒ ドロキシメチルー 3—フエニルァセタァミ ドー 2—才 キソァゼチジン 1 . 7 5 g ( 9 1 )が得られる。 融点 1 5 2 - 1 5 4 元素分析値： C21JB24N205 として
C (¾) H (¾) N (¾)
計算值 65. 61 6. 29 7. 29
実測值 65. 37 6. 47 7. 55
参考例/
. t>一トルヱンスルホ-ルクロライ ド j t 2 gのビリジン 6 溶液に， 0 で；^きまぜるがら、 シス一， 一（ 2 4ージメ 卜キ ぺ ンジル )一
4ーヒ ドロキ メチルー 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジ ン ， . 7 3 gを加える。 反応液は 2時間かきまぜたのち、 冷蔵庫にて一 夜放置する。 反応液に乳酸 0 · 6 8 を加えて 1時間かきまぜる。 反応 液を齚酸ェチル 45 とテ トラヒ ドロフラン 1 5 *で希釈し、 つ で希 塩酸、 食塩水、重曹水、食氇水で順次洗浄する。 有機層は硫酸マグネシ ゥムで脱水したのち、 減 JE に溶媒を留去する。 残留液にエーテルと酷 酸ェチル（ 5 ： 1 )の混合溶媒を加えて、 析出する結晶を泸取するとシ スー ， 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル )一 3一フエニルァセタミ ドー 4一 ( p—トルエンスルホ-ル才キシメチル )一 2—才キソァゼチジン 2. 2 1 ( 9 ί ^ )が得られる。 融点 1 0 9 - 1 1 0 。
元素分析镇： C28H30N207S として
C ( ） H (¾) S .%)
計算値 62. 43 5. 63 5. 20
実測值 62. 18 5. 72 5. 07 参考例 /ヌ シス一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシペンジル )一 3—フエニルァセタミ ドー 4一（ pート ェンスルホ-ルォキ メチノレ )一 2—才キソァゼチ ジン 2. 2 7 gとヨウ化ナト リウム 4 · 3 5 gをアセ ト ン 7 0* ^に加え て、 かきまぜるがら 6時間加熱還流する。 反応液を弑圧下に湲縮する。 残留物に塩化メチレンと水を加えて溶かす。 塩化メチレン層を分取し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、続 て食：^水で 浄する。 塩化メ レン層 は硫酸マグネ ウムで脱水したのち、域圧下に溶媒を留去する。 残留物 に酷酸ェチルを加えて析出する結晶を庐取すると ス - ί 一（ 2 , 4 - ジメ トキシベンジル )一 4ーョードメチルー 3—フエ ルァセタミ ドー 2 -ォキソァゼチジンが得られる。 融点 ί 8 1 — 1 82 。
元素分析铤： C21H23IN204 としで
C («) H N ί%)
計算值 51. 03 4. 69 5. 67
実測值 5し ί 4 4. 64 5. 81
参考例《20.
シス一 1一 ( 2 ， 4一ジメ トキ ベンジル )一 4ーョードメチルー 3 一フエ =ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジ 7 40 "^とアジ化ナトリ ゥム ί 4 6 Wを Ν , Ν—ジメチルホルムァミ ド 6 Wに加えて、室温で 4 日間かきまぜる。 滅圧下に溶媒を留去し、残留物に酷酸ヱチルと水を加 える。 齚酸ヱチル層を分取し、食 ¾水で 净する。 醉酸ェチル層は硫酸 マグネ ウムで脱水したのち、 铵圧下に溶媒を留去する。残留^にエー テルを ¾えて析出する結晶を泸取すると、シス一 4一アジドメチルー 1一 ( 2 , 4ージメ トキ ペンジル )一 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキ ソァゼチジン られる。 蒙点 1 1 0 ;- 1 1 rt;e
R y gjca"1 ; 3 27 0 , 2 2 1 0 , 1 7 5 5 , 1 6 5 一 5〗 一 N M R (CDC13 ,ppm)； 3.32 ( m , -CH2N3 ) , 3.63 ( s ,
CH2C0) , 3.83 ( s , 0CH3 x2 ) , 4.36 (d , d , J - 1 4 H z , CH2Ar ) , 5.28 (q , J = 5Hz , C3-H ) , 6.40- 6.80 (m , ArH と CONH) , 7.1 6 ( m , ArH) ， 7.15 ( s , C6H5 )0
参考例 ·2 Ζ
^ス一 4一アジドメチルー 1 一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル )— 3 一フエ-ルァセタ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン 4 4 9 ^のエタノール 8 溶液に 1 0 パラジウム炭素 2 0 0 ^を ¾0え、 常温常圧で 1 . 5時 間水素添加をする。 反応液を泸過して触媒を除く。 泸液を減圧下に瀵綜 乾固する。 残留饬を氇化メチレン 3 0 に溶かす。 渲化メチレン溶液に 0 で、 かきまぜながらトリェチ ァミ ン 0. 2 0 "を加え、ついでァ セチルクロライ ド 0. 1 0 Wの塩化メチレン溶液を 1 0分間で滴加する。 反応液は 4 0分間かきまぜたのち、 希 酸，水 ,重曹水，食 ¾水で頋次 浄する。 塩化メチレン層は硫酸マグネ ウムで脱水したのち、 璩圧下 に溶媒を留去する。 残留翁に齚酸ェチルを加えて析出する結晶を泸取す るとシス - 4 -ァセタミ ドメチルー 1一（ 2 , 4—ジメ トキシベンジル )— 3—フエエルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン力 s得られる。
融点 2 0 5 - 2 0 7で。
I R V g¾cffl_ x ; 3 2 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 4 0
参考例ュ «2
^ス一 4ーァセタミ ドメチル一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル ) 一 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン 2 9 8 ^と過硫酸力 リウム 5 7 6 ^と ） ン羧ニ力リウム 1 8 3 と水 1 5 とァセト-トリ ル 1 5 の混合物を〗 . 5時間加熱還流する。 反応液は減圧下に濩縮す る。 残留物を酢酸ェチルに溶かし、 重曹水、 続いて食塩水で洗浄する。
C}.i?I . ? 齚酸ヱチル層は硫酸マグネシウムで脱水し のち、 渎圧下に溶媒を留去 する。 残留物に齚酸ェチルを加えて析出する結晶を泸取すると ス一 4 一ァセタミ ドメチルー 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン が得られる。 融点 2 0 0— 2 0 2 。
ェ R V ^cs"1 ； 32 50 , 1 75 0 , 1 6 40 , 1 520
N M R (d6-DMS0， ppm) ； 1.77 ( s , C0CH3 ) , 3.1 1 ( m， CH2N), 3.69 (d f t , J = 5 , 6Hz , C -H) , 5.00 ( d , ά , J = 5 , 8fiz ) , 7.26 (s , C6H5) , 7.59 ( m , 1ί Η ) , 8.20
(br , <Κσ) , 8.75 ( d , C0NH , J = 8Hz )0
参考例 ·22
シス一 t 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 3—フタルイ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 8 · 5 gと 1 , 8 一ジァザビシク口 〔 5 ， 4 , 0 〕一 7ーゥンデセン 3 · 1 gをベンゼン 2 0 に加え、 了 2時間加熱還流する。 冷後薛酸ェチル 1 0 を加 え、 1 N—¾酸！ 0 および 5 0 "、 水 1 0 0*で顒次法浄する。 ク ロロホルム 1 0 0"を加えて無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥する。 减圧下に 溶媒を留去し、残留物に齚酸ェチル 5 0 を加えて不溶物を泸取して醉 酸ェチル 3 0 で ¾净すると 6. 4 gの粗製物を得る。 これを酷酸ェチ ル 2 2 0 から再結晶するとトラ ンス一 1 一 （ 2 , 4 -ジメ トキシベン ジル ) - 3一フタルイ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン —カルボン酸メ チルエステルが得られる。 融点 1 8 6— 1 8 8 。
元素分析值： C22H20H207 として
C ( ） H (¾) N (^)
計算値 62. 26 4. 75 6- 60
実測值 62. 1 3 4. 64 6. 43
REACT OMPI 参考例 ·2
2 , 4—ジメ トキシベンジルァミ ン 8. 3 と無水硫酸マグネシゥム 6. 0 を塩化メチレン 8 3 ^に加え、 次にグリ オキシル酸 n—ブチル エステル 6. 5 gの塩化メチレン 6 5 溶液を氷水冷却下かき混ぜるが ら滴下する。 滴下後 2時間かき混ぜ反応液を泸過する。 泸液にトリェチ ルァ ミ ン 5 gを加え、 続いてフタルイ ミ ド酵酸クロ リ ド 1 1 gの渲化メ チレン 1 1 0·溶液を滴下する。一夜かき混ぜた後希塩酸、 食塩水、 重 曹水、 食塩水で洗浄し無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥する。 炉過し 液を濃 縮する。 残留物にエーテルを加え、不溶 ¾を ^去した後泸液を域圧下に 濃縮するとシス一 1 一（ 2 ， 4ージメ トキ べンジルー 3 —フタルイミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン鼓 n—ブチルエステル^澄色 油状物として 2 0 · 1 g ( 8 6 ¾ί )得られる。 一部を リカゲルカラム クロマ トグラフィーで精製すると無色 ¾ ^物と ¾つたが、 i¾下の反応に は精製しない粗製物を使用した。
I R V
Figure imgf000055_0001
： 1 7 7 0 , 1 7 2 0ο
N M R (CDC13 ,ppm) ： 4.26 ( t H , d , J = 5Hz , C4一 H) ,
5.63 ( 1 H , d , J = 5Hz , C3 - H )0
参考例《2
シス一 1 - C 2 , 4一ジメ トキ ^ベンジル ) ー 3 フタルイ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一カルボン験 n—ブチルエステル 1 9 gの塩化 メチレン 1 S 0 W溶液にメチルヒ ドラジン 3. 7 gを加え、 室温で一夜 かき混ぜる。 反応液を泸過し、 泸液を裱圧下に瀆缩する。 残留物に齚酸 ェチルを加え不溶物を泸去した後、 泸液を〗 N -塩酸各〗 0 で 2回 抽出する。 抽出液は炭酸水素ナトリウムで中和した後酢酸ェチルで抽出 する。 食 ¾水で ¾浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した後減圧下に溶媒
OMPI を留去すると、 ^ス — 3—ア ミ ノ ー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベ ンジル ) 一 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸 n—ブチルエステル力 S油状 物として 1 2 s ( 8 7. 5 ）得られる。
I R V cm"1: 3 4 0 0 , 1 7 5 0o
N M R (CDC13 ,ppm) ： 3.83 , 3.93 (2 x3H , 2xs , 2x
0CH3)o
同様にして下記の化合物を合成した。
トランス一 3—アミノー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 2— 才キソァゼチジン一 4—カルボン酸メチルエステル
油状物。
I R V
Figure imgf000056_0001
： 3 4 0 0 , 3 3 3 0 , 1 7 6 0。
if R (CDC13 , ppm)： 3.70 C l H , d , J = 2Hz , C3-H) ,
3.79 , 3.80 , 3.8 ί ( 3 x3H , 3 xs , 3 xCH3) ， 4.21 ( 1 Η , d , J=2Hz , C4-H) , 4.45 C2H, q , J= 14Hz , CH2)0 参考例ュ έ.
シス一 3—ア ミノー ί — ( 2 , 4—ジメ トキシベンジル )一 2 才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステル〗 0 gの； ¾化メチレ ン 4 0*溶液に、 氷冷下かき^ がら、 プロピレンオキサイ ドし 8 g、 つ でカルボベンゾキシクロライド 5. 5 gを える。 反応液を室 温にもどし、 1時間かき混ぜる。 渎圧下に溶媒を留去し、残留物にイソ プロビルエーテルを加えて、析 ffiする結晶を^取するとシス一 3 ベン ジル才キ カルボキサミ ドー 1 - C 2 , 4ージメ トキ べンジル ) ， 1 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステル 1 1 , 7 g ( 83. 596 )の無色結晶が得られる。 融点 S 7— S 8 。
元素分析值： C25E30N207 として f メヽ 、 f ヽ
Ά % )
計算值 63. 8 1 6. 42 5. 95
実測值 63. 51 6. 26 6- 09
同様にして下記の化合物を合成した。
トランス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ド— ，一 ( 2 , 4 ^ジメ トキシべンジル )一 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエス テル
本化合物は上記と同様に処理しても結晶化しなかったため、 カラムク 口マ トグラフィー （ シリカゲル ，溶出液：へキサン一齚酸ェチル， 1 ： 1 )によ]?精製して無色油状 ¾として得た。 収率 8 9 ¾。
I R
Figure imgf000057_0001
3 3 4 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 - 1 72 Οο
N M R (CDC13 ,ppm)： 3.93 ( Η , ά , = 3Ηζ , C -H) ,
5.07 ( 2H , s , CHp.P ) 0
参考例《27
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル )一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン験 η—ブチルエス テル 2. 3 5 g、 過硫酸カ リ ウム 4. 0 5 s よびリ ン酸二カリ ウム 1 . 74 gをァセトニトリル 6 と水 6 0 との混液に加え、 アルゴン 雰囲気下 1時間加熱還流する。 镔圧下にァセトニトリルを留去し、 酔酸 ェチルおよび水を加えて振]?混ぜる。 酢酸ェチル層を分取し、 重曹水、 食塩水で洗浄して無水硫酸ナト リ ウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去
留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付す。 齚酸ェチルと へキサンの混液（ 1 ： 1 )で溶出するとシス一 3—ベンジルォキシカル ボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4—カ ボン酸 n—ブチルエステ ルが結晶として得られる。 融点 1 1 2 - 1 1 3
O PI
, ，Λ::ΓΌ - 元素分析僚： C16H20N205 として
C (^) H (¾) H (¾)
計算值 59. 98 6. 29 8. 74
実測值 60. 25 6. 33 8. 53
同様にして下記の化合 を合成した。
トラ ンス一 3 —べンジル才キ^カルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルエステル
融点 1 3 9 — 1 4 0 。
参考例 ·2
シス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 2— キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステル 6 4 0 ^のエタノール 2 3 « ^懸濁液 に、 1 0 バラジウム炭素 6 4 0 ^を加え、 常圧でかき混ぜ がら接触 還元を行 ¾う。 水素の吸収が終了後泸過して触媒を除く。 炉液を減圧下 に瀆縮すると残留 ¾は結晶化して、 ス— 3—アミノー 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエステルが 3 3 0 （ 8了 . 1 % ) 得られる。 1部を齚酸ヱチルーへキサンの混液から再結晶すると澄色講 片晶が得られる。 点 8 -7— 8 S ；。
元素分析值： C8H14N203 として
C (^) H (.96) N (¾)
計算值 5 1. 60 7. 57 1 5. 04
実測值 51. 35 7. 58 14. 80
同様にして下記の化合物を合成した。
トラ ンス一 3—ア ミノー 2— キソァゼチジン一 4—カルボン酸メチ ルエステル
融点 1 3 5— 1 3 6で。
ΟίνίΡΙ 参考例《2？.
2 —ヒドロキシイ ミノアセ ト酷酸メチルエステル 1 3. 6 gのァセ ト ン 7 0 W溶液に、 氷冷下炭酸力リウム 2 0. 8 を加える。 ついでョゥ 化 n -プロビル 1 7. 0 gを 3 0分で滴下し、 滴下終了後室温で 2時間 かき混ぜる。 減圧下にァセトンを留去し、 残留物に水 2 5 0 Wを加えて 塩化メチレンで抽出する。 抽出液は水で 2回 ¾浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後溶媒を滅圧下に留去すると 2一 ( n -プロホ'キシィミノ )ァセト齚酸メチルエステルが淡黄色油状物として得られる。
Figure imgf000059_0001
: 2 9 7 5 , 1 7 5 0 , 1 6 9 5 , 1 6 0 0.
N R ( CDC13 ,ppm) ： 0.95 ( 3H , t , J = 7Hi3 , CH CH2CH3),
1.75 ( 2 H , sextet , J = 7 Hz , CH2CH2CH3 ) , 2.38 ( 3 H， s , CH3CO) ， 3.86 ( 3 H， s , COOCH3 )0
同様にして下記の化合 を合成した。
2— （ n—ブトキ ィ ミノ ）ァセ ト醉酸メチルエステル
淡黄色油伏物，収率 8 (3 。
R
Figure imgf000059_0002
， 7 5 5 , 1 7 0 0 , 1 6 0 00 N M R (CDC13 ,ppm) ： 0.94 ( 3 H , t , J = 6Hz , CE2CH2
CH2Cfi3) ， 1.2-2.0 ( 4E , m t CH2CH2CH2CH3 ) , 2.36 ( 3 H , s， CH3CO) ， 3,85 ( 3 H， s ， COOCH3) , 4.29 ( 2 H , t , J = 6Hz , CH2CH2CH2CH3 )。
2一べンジルォキシィ ミノァセト醉酸メチルエステル
淡黄色油状物，収率 9 8 。
I R V neat ^―
max cm 1 7 5 0 , 1 6 9 0
N M R (CDCl3,ppm) ： 2.36 ( 3 H , s , CH3C0) , 3.83 ( 3H, s ， COOCH3) , 5.28 ( 2E , s , Cfi2) , 7.27 ( 5 H , s , -Pli)0 ―
G PI
'.· :?ο 参考例 J 0.
2—（ n—プロポキ^ィ ミノ ）ァセ ト醉酸メチルエステル 7， 4 gの 酔酸 7. 4 溶液に、 スルフ リルクロライ ド 5. 5 g¾¾lえて で 1 0分間、 つ で室温で 6時間かき混ぜる。 反応液を氷水〗 0 に ¾1 え、 クロ口ホルムで 2回抽出する。 抽出液は食氇水、 重曹水、 水で洗浄 した後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 渎圧下溶媒を留去すると、 4一 クロロー 2—（ n—ブロボキシィミノ ）ァセ ト 酸メチルエステルが淡 難油状物として 8. 2 g ( S 4 ）得られる。
I R V
Figure imgf000060_0001
: 2 9 8 0 ， 1 7 5 0 , 1 72 0 ， 1 5 S 5。 N M R (CDCl3,ppm)： Q.97 (3H , t f J = 7Hz , CH2CH CH^) ,
1.77 ( 2 H , sextet, J = 7 Hz , CH2CHgCH3) , 3.89 ( 3 H , s， C00CH3) , 4.30 (2H , t , J = 7Hz , C CH2CH3) , 4.56 (2H , s， C1CS2)。
同様にして下記の化合 を合成した。
4一クロロー 2— （ IIーブトキシィ ミノ ）ァセト酷鼓メチルエステ 淡黄色油状物，収率 S 2 。
ェ R y
Figure imgf000060_0002
: 2 9 7 5 , 1 了.5 0 , 1 72 0 , 1 5 9 5。 H M R (CDC1 ， ppm)： 0.97 ( 3H , , J = 6Hz , CH2CH2
CHoCH3 ) , 1.2-2.0 C4H , m , CH2CH2CH2CH3 )， 3.S 8 ( 3Η, s， C00CH3) , 4.33 (2H , t , J=6Hz , CH2CH2CH2CH3 ) ,
4.56 ( 2 H , s , C1CH2)0
4一クロロー 2—ベンジルォキ^ィ ミノァセト醉酸メチルエステル 淡黄色油状 ，収率 9 7 。
ェ R V
Figure imgf000060_0003
·· 1 7 5 5 , 1 7 2 0o
N M R (CDCl3,ppm)： 3.87 C 3 fi , s , C00CH3 ) , 4.50 ( 2H, s , C1CH2) , 5.29 ( 2Η , s . CH?-P ) , 7.28 ( 5 Η , s ,
-Ρϋ)ο
参考例
4一クロロー 2—（ η -ブロホ。キシィ ミノ )ァセト酷酸メチルエステ ル 7. O g、 チ才尿素 2. 4 g よび齚酸ナト リ ウム （ 3水和物） 4. 3 gを水 2 とエタノー 2 5» との混液に加え、 4 0 で 1時間か き混ぜる。 冷却下反応液を炭酸力リゥム飽和水溶液で PH 6 · 5に調整し た後 3 0分間かき混ぜる。 析出結晶を泸取して水 よびイソブロピルヱ 一テ で洗浄した後乾燥すると 2— （ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 ( Z )— 2—（ n—ブロホ βキシィ ミノ）齚酸メチルエステルが結晶とし て得られる。 融点 1 1 5— 1 ί 6 。
元素分析值： C9Hュ 3N303S として
C (¾) H (¾) N (¾)
計箅值 44. 43 5. 39 1 7. 27
実測值 44. 20 5. 38 I 7. 1 1
同様にして下記の化合物を合成した。
2 一 （ 2 —アミノー 4一チアゾリル） ( Z )— 2—（ n—ブトキ ィ ミノ ）齚酸メチルエステル
融点 1 1 8で。
2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル ) 一 （ Z )— 2—べンジル才キシ ィ ミノ酔酸メチルエステル
融点 1 4 8— 1 4 91：。
参考例 J»2
2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—（ n—ブロポキ シィ ミ ノ ）齚酸メチルエステル 5. 0 gの N , N—ジメチルァセ トァ ^ 一 ド 3 溶液に、 氷冷下かき混ぜ がらクロロアセチルクロライド 3. 2 5 gを 1 0分間で滴下する。 室温で 1時間かき混ぜた後反応液を永水 2 0 0 Wに加えると油状物 浙出し、 放置すると結晶化する。 泸取し、 水洗後乾燥すると 2 —（ 2一クロロアセタミ ド— 4一チアゾリル）一（ Z ) — 2— （ n—プロボキシィ ミノ ）酷酸メチルエステルが S . 3 5 g ( 9 6. 7 ^：)得られる。 融点 ， 0 O t！。
元素分析值： C11H14C1N304S として
C (¾) H (^) N ( ）
計算値 4 1. 3 1 . 1 1 3. 1
実測値 4 . 35 4. 34 1 3. 1 4
同様にして下記の化合 を合成した。
2 — （ 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2 — （ 11 一ブトキ ィミノ ）薛錢メチルエステル
融点 8 6 — 8 7 ，収率 8 5 。
2— （ 2—クロロアセタミ ド一 4一チアゾリル） 一 （ Z ) — 2—ベン ジル^"キ^ィ ミノ醉酸メチルエステル
融点 1 1 0 - 1 1 5 ，収率 S 6 。
参考例 J
2 — （ 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z ) — 2 —（ n —プロ； ifキシィ ミノ ) 赣メチルエステル 3. 2 gのエタノール 5 0 ml 溶液に、 氷冷下かき混ぜながら水酸化力 リ ウム （ 8 5 ） 2. 2 3 gの 2 0 水溶液を ¾1える。 室温で 5時間攪摔後渎圧下に濃縮する。 水 3 0 に溶かし、 酔酸ェチル 3 で 2回法净する。 活性炭処理後、 1 ii一 塩酸で pH2とし、析出する結晶を泸取して水、 へキサン、 エーテルで 浄すると 2 — （ 2—クロロアセタミドー 4一チアゾリ ）—（ Z ) —
Ο ΡΙ — ( n—プロポキ、ンィミノ ）酢酸が得られる。
融点 1 7 0— 1 7 1 （分解）。
元素分析値： C10H12C1N304S として
C (^) H (¾) N ( )
計算値 39. 28 3. 96 t 3. 74
実測値 39- 34 3. 8 1 3. 4 1
同様にして下記の化合物を合成した。
2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—（ n 一ブトキシィミノ）齚酸
融点 1 6 7 - 1 6 8 ; (分解）。
2— ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ) — （ Z )— 2—ベン ジル才キシイ ミノ 漦
融点 1 6 0 - 1 6 1 tJ (分解）。
参考例 3 ¼
2— （ 2—クロロアセタミ ド— 4一チアゾリル ） — （ Z )— 2—エト キ ィ ミノ齚酸 5 8 3^の 化メチレン 5 懸濁液に、 氷冷下トリエチ ルァミ ン 2 4 3 ^を ¾える。 次いで五塩化リ ン 4 〗 6. 5 ^を加えて室 温で 3 0分間かき混ぜる。 威圧下に塩化メチレンを留去し、 残留物にへ キサンを加えて 3回 ¾浄する。 不溶物をテトラヒドロフラ ン 7 Wに懸濁 し、 永冷下かき混ぜ がらシス一 3—ァミノ— 2—才キソァゼチジン— 4一力ルボン酸メチ エステル 2 1 6 ^と炭酸水素ナト リ ウム 3 0 8^ とを 7 4. 2 *に溶かして滴加する。 室温で 2時間かき混ぜた後溶媒を 留去する。 残留物に水 2 0 Wを加え、 炭酸水素ナト リ ウムで弱ァルカリ 性にした後不溶物を^取する。 重曹水、 水、 へキサン、 エーテルで順次 淨した後乾燥するとシス — 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタミ ド一
ΟΜΡΙ チアゾリル） — 2—エトキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルェステル（ シン異性体）が得られる。
融点 2 7 0 - 2 8 0 3 (分解）。
元素分析值： C14E16C1N506S として
C (¾) H (¾) N ( ）
計算値 4 (3. 24 3. 86 1 6. 76
実測值 33. 98 3. 80 1 6. 91
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ( n一ブロポキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一 カルボン酸メチルエステル（シン異性体）
融点 2 6 0— 2 7 0 （分解）。
シス一 3—〔 2 —（ 2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— へ
ィソプロボキシィ ミノァセタミ ド〕ー 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン酸メチルエステ （ シン異性体 )
融点 2 1 5 - 2 2 5で（分解）。
^スー 3 —〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ( n—ブトキシィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4—力 ルボン酸メチルエステル ( シン異性体 )
融点 2 了 5 - 2 8 0 （分解）。
シス一 3 —〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド— 4—チアゾリル）一 2— ベンジルォキ^ィ ミノァセタミ ド〕 — 2—ォキソァゼチジン一 4—カル ボン酸メチルエステル（シン異性体 )
融点 2 了 5 - 2 8 5 ¾ (分解）。
シス一 3 —〔 2—（ 5—クロロー 2—クロロアセタミ ドー 4—チアゾ リル）一 2—メ トキ ^イ ミノアセタ ミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4 一力ルボン酸メチルエステル（ シン異性体）
融点 2 1 5 — 2 2 0 （分解）。
シス一 3 —〔 2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）— 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n -ブチルエステル（ シン異性体）
融点 2 3 5 - 2 3 9 （分解）。
トランス一 3 —〔 2 — （ 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4 一力ルボ ン酸メチルエステル（ シン異性体）
融点 1 3 7— 1 3 9 。
元素分析值： Ci3Hi4ClN506S'CE30H として
C (¾) H (*) N (¾)
計算値 38. 57 4. 1 6 1 6. 07
実測值 38. 93 4. 1 5 1 6. 04
例 3 .
2—アミノー 4一チアゾリル醉競ェチルエステル 9 · 3 gの N， N— ジメチルァセトアミ ド 5 溶液に、永冷下かき混ぜながらクロロァセ チルクロライド 7. 9 1 gを加える。 室温で 1時間かき混ぜた後反応液 に水 3 0 を ¾え生じた結晶を^取する。 水、 エーテルて ¾浄した後 五酸化リ ン上で乾燥すると 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル酔酸 ェチルエステル力 2. 1 g ( S 2 ）得られる。
融点 1 4 5 — 1 4 6 。
元素分析値： C9HiiClfiT203S として
C ( ） H ί% Ν ( ） 計算値 41. 1 4 4. 22 1 0. 66 実測値 41. 1 6 4. 1 4 1 0. 86 参考例 J έ. 水酸化力リウム 2. 5 gを水〗 0 Wとエタノール 1 0 0 « /との混液に 溶かした溶液に、 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル齚酸ェチルェ ステル 3. 0 sを ¾え室温で 1時間かき混ぜる。 威圧下に溶媒を留去し 残留物に水 1 を如える。 得られた水溶液を齚漦ェチルで 浄した後, 1 0 酸で PH 2に調整すると結晶が析出する。 泸取して水洗後乾燥す ると 2 —クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル齚駿が 2. 2 g ( 8 4 ^ ) 得られる。
融点 1 9 3 - 1 9 5 。
元素分析值： C7H7C1N203S として
C (¾) H (¾) N (¾)
―、
35. 83 3. 0 1 1 1. 94 35. 00 3. 15 1 2. 24
参考例 J 7.
2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル齚酸し 4 1 8の 化メチレ ン 3 懸濁液に永冷下かき^ がら五塩化リン し 5 gを加える。 室温で 4 0分間かき混ぜえ後泸過すると相当する酸クロリ ドの塩赣塩が 鼽 1 2 3 - 1 2 5 （分解）の無色結晶として 1 . 7 g ( S 8 ）得 られる。
I R V ξ αΤ丄 ： ！，7 8 0 , 1 7 1 2 次に^ス 3—ア ミノー 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メチ エステルを水 4 とテ トラヒドロフラン 4 との混液に溶かした溶液 に、 氷冷下かき混ぜ がら炭酸水素ナト リ ウム 8 4 0 ^ ,続 て上記の 酸クロリ ド塩酸塩 8 6 4 ^を加える。 室温で 2時間かき混ぜた後反応液 を減圧下に瀵縮乾固する。 残渣に水 5 を加え不溶 を泸取し、 重曹水、 水、 へキサン、 エーテルで ¾浄した後乾燥するとシス一 3 —〔 2—（ 2 一クロロアセタミ ドー 4—チアゾリル )ァセタミ ド〕一 2— キソァゼ チジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。
融点 1 2 0— 1 2 2 。
Figure imgf000067_0001
C12H13C1K405S - ½H20 として
C (^) H (.96) N (¾)
計算値 38. 97 3. 82 1 5- 1 5
実測値 33. 01 4. 23 15- 0
参考例 3
1 一 （ n—ブチル）— 2 , 3—ジォキソビべラジン 1 gの乾燥壞化メ チレン 1 (3 溶液にト リメチルクロロシラン 0. 7 6 6 gを加える。 次 に窒素気流下室温にてトリェチルァ ミ ン 0. 7 1 2 gを加えて 1時間か き^ ^る。 反応溶液を一 3 0 t!に冷却しトリクロロ チルク口口ホルメ ート 0. 3 を滴下する。 徐々に昇温して室温で 3 0分間かき混ぜた 後弒圧下に濃縮乾固する。
一方 D—（ 2—チェエル）グリ シン 0. 9 2 4 gの乾燥 ¾化メチレン 2 0 懸濁液にト リノチルクロロ、ンラ ン 1 . 2 8 gを加え、続いて室温 にてト リェチルァ ミ ン 〗 . 1 9 gを加えて 1時間かき混ぜる。 反応液を
0 に冷却し、 さきに濱縮乾固して得た固体を加える。 室温で 2時間か き混ぜた後反応混合钕を ^靉ェチルに溶かし、 水、 食塩水で ¾净する。
無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後缄圧下に瀆缩すると D— 2—〔 4一 ( n—ブチル ) - 2 , 3 -ジォキソ一 1一ビベラジンカルボキサミ ド〕 一 2— ( 2—チェ二 A 齚漦が固体として定量的に得られる。 _ 、
一 ΟΜΡΙ . V/IFO « ェ R v 1 7 1 5 , 1 5 1 0 , 1 1 8 0ο
F M R (CDC13 ,ppm)： 5.72 ( l H , d , J = 6Hz , CHCOOH) ,
9.70 C 1 H , d , NH )0
同様にして下記の化合 を合成した。
D— 2—〔 4一（ 11一才クチル）一 2 , 3—ジ才キソ一 1一ビペラジ ンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェニル )
I H ^ max - -1 ：: 3 2 5 0 , 1 72 0
N M R (CDC13 , ppm) ： 5.72 ( 1 H , d , J = 6 H z , CHCOOH) , 9.75 ( 1 H , d , J = 6 Hz , KH )o
D— 2—〔 4一 ( 2i —ブチル)一 2 , 3—ジ才キソー 1一ビぺラジン カルボキサミ ド〕一 2—フエ二ル酷暖
I R V lHcm-1 : 1 7 1 5。
N M R (CDCl3,ppm) ： 5.40 ( l H , d , J = 7 Hz . CHCOOH), 7.22 C5H , s . -Pli ) , 9.73 ( l H f d , NH )0
参考例 J？.
D - 2 - C 4 - ( n一ブチル )一 2 , 3—ジ才キソ― 1一ビベラジン カルボキサミ ド〕一 2—フエ-ル扉蒙 3 6 2^とシス一 3—アミノ ー 2 —ォキソァゼチジン— 4一カルボン驗メチルエステル 1 5 0 を乾燥 H ， N—ジメチルホルムアミド 3 に溶かした溶液に、 永冷下ジ クロへ キ、ンルカルボジィ ミ ド 2 3 6^を加える。 窒素気流下室温で 5時間かき ^る。 反応液にテ トラヒ ドロフラ ンを¾えて不溶物を泸過して除く。 炉液を滅圧下濃縮して残留 ¾Jをカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 20 0 g、 溶出液：酷酸ェチル—クロ口ホルム ， ί ： 1—酢酸ェチル クロ口ホルム—メタノー ， 3 5 : 1 5 : 1 )で精製する。 目的 のシ ス一 3— { D— 2—〔 4— ( II一ブチル ) -2 , 3 -ジォキソー 1 ービ
O PI ベラジンカルボキサミ ド〕一 2 —フエニルァセタ ミ ド }一 2 —ォキソァ ゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステルはジァステレオマーの混合物 として得られ、 上記のカラムクロマトグラフィ一によ 先に溶出する方 を/?型、 あとで溶出する方を α型と仮称する。
型
I R V ¾cffl~ 1： 3 2 8 0 , 1 7 8 0 , ， 7 i 5 , S 8 0。
N R (CDC13 ,ppm)： 3.1 2 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 7.24 ( 5H, "b r. s ,— Pii )0
a 型
I R v f¾cm~ 1： 3 2 9 5 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0ο N M R (CDCI3 ,ppm) ： 3.44 ( 3 fl , b r. s , C00CH3)，
7.27 ( 5 H , b r . s , -Ph )0
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3— { D— 2 —〔 4一 （ n—ブチル）— 2 , 3ージォキソ一 1 ービベラジンカルボキサミ ド〕一 2— （ 2—チエ-ル )ァセタミ ド }一 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン漠メチルエステル
β 型
ェ R V icm— 3 3 0 0 ， 1 7 7 5 ， 1 7 1 0 , 1 6 7 5。 N R (CDC13 ,ppm)： 3.30 ( 3 H , s , COOCH3 )。
α 型
ェ R v |¾απ_ 1 -: 3 3 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0ο シス一 3 — { D— 2 —〔 4一 （ n—才クチル）一 2 ， 3—ジォキソ— 1一ビべラジン力ルボキサミ ド〕一 2— ( 2—チェニル )ァセタミ ド } — 2 才キソァゼチジン一 4 —カルボン メチルエステ；
型 N M R (CDC13 , ppm)： 3.3 1 ( 3 H， s , C00CH3) , 4-42 ( 1H, d , J =5 H z , C 4 -H )0
型
N M R (CDC13 ,ppm) ： 3.45 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.40 ( 1 H , d , J =5 Hz , C4-H )。
トラ ンス一 3— { D— 2—〔 4一 （ n—才クチ )一 2 , 3—ジ才キ ソー 〗一ビべラジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェニル）ァセタミ ド }一 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル
β 型
I ： 3 2 8 0 , 2 9 2 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 ,
Figure imgf000070_0001
Η Μ R (CDC13 ,ppm)： 3.68 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.1 5 ( 1Η, d , J = 2Hz , C4-H)o
α 型
I R , N M Rは^型と同様である。
参考例 ( .
^ス一 3—アミノー 】 - ( 2 ， 4ージメ トキシぺンジル )一 2—才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1 . 1 8 gO 化メチレ ン 5^溶液に、 永冷下かき ながらプロピレン才キサイド 2. 1 Mlを 加え、 続^て 2 , 2 ， 2—ト リ クロロェチルクロロホルメー ト 0， 8 3 の:^化メチレン 1 溶液を〗 0分間で滴下する。 反応液は室温で 3 0 分間かき混ぜる。 減圧下に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 エー テルで洗淨した後乾燥すると、ンス一 1 — ( 2 ， 4ージメ トキ^べンジル ) - 3 - C 2 ， 2 ， 2—ト リクロ口エ トキシカ ボキサミ ド ）一 2—ォ キソァゼチジン一 4—カルボン酵メチルエステ が 1 , 6 7 δ ( 8 9 ¾
_ OMPI )得られる。
融点 1 3 5 - 1 3 6 t!0
元素分析值： C17H19C13N207 として "
C (¾) H (^) N (^)
計算値 43. 51 4. 34 6. 34
実測値 43. 64 4. 42 6. 1 6
参考例 /
^ス— 1 一 （ 2 ， 4 ージメ トキ ^ベンジル ) - 3 - ( 2 ， 2 , 2—ト リクロロェ トキシカルボキサミ ド )一 2—才キソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチルエステル 9 3 9 ^のテトラヒ ドロフラン 1 0 W溶液に、 氷 冷下かき混ぜ がら水素化ホウ素ナトリウム 2 2 8 ^の 1 0 水溶液を 加え、 永冷下 1 0分間続いて室温で 4 · 5時間かき混ぜる。 過剰の水素 化ホウ素ナトリゥムを永冷下齚酸で分解した後減圧下に溶媒を留去する < 残留物に飽和食壎水を ¾え > 酷酸二チルで抽出する。 抽出液を 5 重曹 水、 飽和食塩水、希：^酸、 飽和食 ¾水で頓次洗狰する。 無水硫酸マグネ
、ンゥムで乾燥した後威 に溶媒を留去し、 残留物をカラムクロマトグ ラフィ— （ シリ 力ゲル 3 0 g ,溶出液：齚酸ェチルーク口口ホルム ， 2 ： 1 )で精製する。 溶媒を留去し、 残留物にエーテルを加えて析出する 結晶を泸取するとシス — 1 — ( 2 ， 4ージメ トキ べンジル）一 4ーヒ ドロキシメチル一 3 — ( 2 ， 2 ， 2—ト リ クロ口エトキシカルボキサミ ド）— 2 —才キソァゼチジンが得られる。
融点 1 〗 2— 〗 1 4 。
元素分析值： C16H19Cl3N206 として
C ( ） H (¾) N (.96)
計算値 43. 5 1 4. 34 6. 34
一 ΟΜΡΙ - WIPO ， l 実測值 43. 64 4. 42 6. 1 6
参考例 2.
ス一 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシべンジル )一 4—ヒ ドロキシメチル 一 3— （ 2 , 2 , 2—ト リ クロ口エ トキシカ ボキサミ ド） 一 2—ォキ 5 ソァゼチジン 3 4 0 のピリ ジン 3 溶液に、氷冷下かき混ぜ ¾がらメ タンスルホ-ルクロライ ド 1 3 を ¾える。 室温で 5 0分間かき混ぜ た後反応液に水と薛酸ェチルを加え、希 で PH2に篛整する。 薛酸ェ チル層を分取し、 飽和食 水、重曹水、 館和食氇水で頓次洗浄する。 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し 後弒圧下に溶媒を留去すると残留物は結 晶化する。 エーテルを加えて炉取するとシス一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ シベンジル )一 4ーメタンスルホニル才キ メチルー 3—（ 2 ， 2 , 2 一ト リ クロロェトキシカルボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン:^無色 結晶として 3 了 5^ ( 3 4 ^ )得られる。 SL 1 3 9— 1 4 0 。
元素分析值： C17H21C13N208S として
5 C («) H ) K
計算值 33. 28 4. 07 5. 39
実測笸 39. 21 4- 16 5. 48
参考例 3.
シス一 ί一 ( 2 ， 4ージメ トキシべンジル )一 4一メタンスルホニ ォキ メチルー 3— ( 2 ， 2 , 2—ト リクロ口ェトキ ^カルボキサミ ド ) - 2一才キソァゼチジン 8 - 3 2 gのァセ トニト リ 4 5 0 溶液に、 窒素気流下 8 5〜9 0 でかき混ぜながら、 過硫酸力リウム了 · 7 9 g とリン酸ニ力リウム 4 - 7 0 sの水溶液 1 8 0 Wを 2 0分間で滴下する。 さらに同温度で 2. 5時間かき混ぜる。 冷後リ ン鼓二カリ ウムで pHS〜 了に謂整し、 減圧下に濱鑌する。 残留物を^赣ェチ で 出し、 飽和食 f J EA
Ο ΡΙ 塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し 残留物をカラムクロマ トグラフィー （ シリカゲル 2 7 0 g ,溶出液：酷 酸ェチルーへキサン ， 2 ： 1—酢酸ェチル）で精製すると、ンス一 4—メ タンス ホニル才キシメチル— 3 - ( 2 , 2 ， 2—ト リクロ口エトキ カルボキサミ ド ）一 2—才キソァゼチジンが無色結晶として得られる。 融点 8 5— 8 6 。
元素分析值： CsHnClsN^OeS として
C (^) E (¾) N (¾)
計算値 26. 00 3- 00 7. 58
実測値 26. 1 5 3. 04 7. 62
参考例 ^
シス一 4—メタンスルホニルオキ^ノチル— 3— （ 2 ， 2 ， 2—トリ クロ口エトキ^カルボキサミ ド )一 2—才キソァゼチジン 3. 7 gとョ ゥ化ナト リ ウム 8. 8 5 gをメチルェチルケ ト ン 1 3 0 ^に加え、 窒素 気流下 3時間加熱還流する。 減圧下に溶媒を留去し残留物に水と齚酸ヱ チルを加えて振]?混ぜる。 酢酸ェチル層を分取し亜硫駿ナトリウム水溶 液 よび食塩水で洗浄した後無水硫駿ナトリゥムで乾燥する。 減圧下に 溶媒を留去すると残留 は結晶化する。 エーテルを ¾]えて泸取するとシ スー 3 — （ 2 , 2 ， 2—ト リクロロェトキ カルボキサミ ド )一 4 ーョ —ドメチル— 2—才キソァゼチジン：^無色結晶として 3 · 5 6 g ( 8 8 • 6 % )得られる。
融点 1 5 2— 1 5 4 。
元素分析值： C7H8C13IN203 として
C (^) H ί96) Ν ( ）
計算値 20. 95 2. 01 6， 98 実測値 2 1. 19 2. 06 7. 21
参考例
シス一 3—（ 2 ， 2 ， 2—ト リクロロェトキシカルボキサミ ド ) — 4 ーョ一ドメチルー 2—ォキソァゼチジン 3. 2 1 gの B" , IT—ジメチル ホルムァ ミ ド' 4 0 W溶液にァジ化ナトリウ λ θ . 7 8 gを ¾0え、 室温で かき混ぜる。 4 3時間後にアジ化ナト リウム 2 6 を追加し、 3 5 で 1 2時間かき混ぜる。 渎圧下に ， 1ίージメチルホルムァミドを留去 し、残留物に水と齚酸ェチルを： ¾えて振]?混ぜる。 靡陵ェチル層を分取 し、 飽和食壌水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 滅圧下に溶 媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 5 0 g ，溶出液：酔酸ェチルーへキサン ， ί ： 1 ：)で精製するとシス— 4ーァ ジドメチル— 3—（ 2 ， 2 , 2—ト リクロロェ トキシカルボキサミ ド） 一 2—ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。
融点 9 3 - 9 5 υο
参考例
^ス一 4一アジドメチル一 3 - ( 2 , 2 ， 2—ト リ クロ口エトキシカ ルボキサミ ド）— 2—ォキソァゼチジン 1 · 1 2 gのエタノール 3 5*^ 溶液に、 5 パラジウム炭素 5 6 fl^を ¾え常温常圧で水素雰囲気下 2 時間かき混ぜる。 蝕媒を^去し、 泸液を弒圧下に瀆縮する。 残留物を ¾ 化メチレン 1 と N ， .—ジメチルァセトアミ ド ί の混液に溶か し、 永冷下かき混ぜ がらブロビレンォキサイ ド 2. 45 つ でァ セチルクロライ ド 0 · 5 0 を¾ぇる。 室温で 2時間かき混ぜた後減圧 下に溶媒を留去する。 残留物に铕和食 ¾水 5 0*を¾ぇ、 酸ェチルと テトラヒ ドロフラ ンの混液（ 4 : 1 )で 出する。 抽出液を希塩酸、 飽 和食塩水、重曹水、 飽和食塩水で顒次 ¾净後無水硫酸マグネシウムで乾
OMPI 燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 残留饬にへキサン 4 を加えて一夜 冷却放置する。 析出する結晶を泸取しエーテルで洗浄するとシス - 4 - ァセタミ ドメチルー 3 — （ 2 ， 2 , 2—ト リ クロ口エトキシカルボキサ ミ ド ）一 2 — キソァゼチジンが得られる。
融点 1 7 8 — 1 8 0 。
元素分析値： C9E12C13N304 として
C (^) H ( ） 計算値 32. 50 3. 64 12. 63
実測値 32. 83 3. 60 1 2. 79
参考例 7,
シス一ヰ ーァセタミ ドメチルー 3 — ( 2 2 ， 2— ト リ クロロェトキ カルボキサミ ド ) 一 2—ォキソァゼチジン 3 7 2 のテ トラヒ ドロフ ラン 3 0 *溶液に、 活性化亜錯 3. 0 を加え、 ついで〗 モル瀵度のリ ン酸-力リゥム水溶液 6 Wを加えて室温で 8時間かき混ぜる。 反応液に テトラヒドロフラ ン 3 0 を加え、 亜紛を炉去する。 炉液を減圧下に濃 '縮し残留物に水〗 5 と酢酸ェチル 2 を加えて振 混ぜる。 水層を 分取し减圧下に 1 1 まで濃縮する。 テトラヒドロフラ ン 1 〗 を加え て氷冷下かき混ぜ ¾がら炭酸水素ナト リ ウム 2 8 2 «^、 ついで 2 （ 2 —クロ アセタ ミ ド— 4一チアゾリル )一 ( Z ) — 2—メ トキ^ィ ミノ 酢酸ク リ ド 5 5 9 ^を加える。 氷冷下〗時間かき混ぜた後炭酸水素ナ ト リ ウム 2 gと館和食塩水を加え、 齚鲮ェチルとテ トラヒドロフラ ンの 混液で抽出する。 抽出液は飽和食 ¾水で洗淨後 水 酸マグネシゥムで 乾燥し、 渌圧下に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 齚漦ェチルと エーテルの混液を加えて泸取するとシス — 4 —ァセタミ ドメチル— 3 — 〔 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 メ トキシイ ミ
' JP、^ o :?ι ノアセタミ ド〕—2—ォキソァゼチジン（シン異性体）が無色結晶とし て得られる。 明確 融点を示さず 1 0 - 1 6 5 の範囲で徐々に着色 して分解する。
R V KBr
max cm ： 3 3 8 0 , 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0
N R (d6-DMSO,ppm) ： 1.73 ( 3 H , s , COCH¾ ) , 3.6-4.0 ( 1 H , m , C4-H) , 3.S 0 ( 3H , s， 0CH3) , 4.33 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.1 6 ( 1 H , q , J = 5 , 9 Hz , C3— E) , 7.46 ( 1 H , s
参考例 ^:
シス一 3—ベンジル才キ^カルボキサミ ドー 1 — ( 2 ， 4—ジメ トキ シべンジル )一 4ーヒ ドロキ^メチルー 2—ォキソァゼチジン 3 . 0 g , ト リ フエニルホスフィ ン 了 8 7 ^ よびフタルイ ミ ド 4 4 1 ^をテトラ ヒドロフラ ン 2 0 Wに溶:^.し、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 0. 47 1 を加えて室温で〗時間かき混ぜる。 滅圧下に溶媒を留去すると 残留 ¾Jは固化する。 齚酸ェチ 3 を如えて不溶物を泸取し、 齚酸ェ チ で法净すると^スー 3—ベンジルォキシカルボキサミ ドー 1 — ( 2 ， -ジメ トキ^べンジル )一 4一フタルイ ミ ドメチルー 2—才キソァ ゼチジンが無色結晶として 8 82 得られる。 母液、 洗液分を合わせて シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製するとさらに 2 8 の無 色結晶が得られる。 合計収量し 1 6 g ( 8 7. 8 ）。
融点 1 82 - 1 8 4 ο
元素分析値： C£9H27N307 として
C (^) H (^) N (¾)
65. 1 ί 5. 20 J. 85
65. 05 5. 17 7. 80
OMPI 参考例 ？.
シス— 3 —ベンジルォキシカルボキサミ ド一 1 — ( 2 , 4 —ジメ トキ シべンジル )一 4ーフタルイ ミ ドメチルー 2 —ォキソァゼチジン j . 0 5 9 gをエタノール 8 0 に懸濁し、 抱水ヒドラジン 0 - 3 9 Wを加え て 3. 5時間加熱還流する。 冷後析出結晶を泸去し、 泸液を減圧下に瀆 縮する。 残留物に塩化メチレン 3 0 を加えて不溶物を泸去する。 炉液 は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 渎圧下に溶媒を留去し、残 留物を塩化メチレン 1 0 と ¾" , N—ジメチルァセトアミ ド 5 "の混液 に溶かし、 永冷下プロビレンオキサイ ド 1 . 4 、 続いてァセチルク口 ライ ド 0. 2 8 Wを ¾える。 室温で〗時間かき混ぜた後反応液に塩化メ チレン 1 0 * と重曹水 5 を加えて振 混ぜ、 ¾化メチレン層を分取 する。 水、 希塩酸、 篛和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾 燥する。 減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマ トグラフィ一.（ ^リ力ゲル 1 0 0 g ,溶出液：ク口口ホルムーアセ トニ ト リル ， 4 ： 1 →3 ： 2 ：)で精製する。 缄圧下に溶媒を留去し、 残留 ¾に酷酸ヱチルと エーテルの混液（ 1 ： 3 )を加えて析出する結晶を炉取すると、ンスー 4 —ァセタミ ドメチル— 3 —ベンジル才キシカルボキサミ ド— 1 — ( 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル ) - 2ーォキソァゼチジン：^得られる。
融点 1 9 5— 〗 9 6 。
元素分折値： として
C (^) H (¾) (.96)
計 値 62. 57 6. 1 8 9. 52
実測值 62. 20 6. 08 41
同様にして下記の化合物を合成した。
^ス一 3 —ベンジル才キシカルボキサミ ドー 4一べンズァ ミ ドメチル
〇Μ?Ι 一 1 一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 2—才キソァゼチジン
融点 \ 1 2 - 1 1 5 。
参考例 0.
シス一 4 ーァセタミ ドメチルー -3 一べンジルオキ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル ) - 2一才キソァゼチジン 1 · 】 0 4 gをァセトニ ト リル S 5 に懸濁し、 窒素気流下 ¾熱還流しながら、 過硫酸カ リ ウム 1 · £3 8 1 gとリ ン酸二カリ ウム S 5 3^の水溶液 2 5 Wを 1 5分間で滴下す 。 1 . 5時間 ¾熱還流した後反応液を重曹水で 中性にし威圧下に濩縮する。 残留 を醉漦ェチルとテトラヒ ドロフラン の混液（ 1 ： 1 ：)で抽出し、 抽出液を重曹水、続 て飽和食 ¾水で 净 する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後渎圧下に溶媒を留去して、 残留物 に酷酸ェチルを ¾!えて析出する結晶を 取するとシス一 4 -ァセタミ ド メチルー 3—ベンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン：^ 得られる。 融点 2 2 S— 2 2 8 。
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3 —べンジルォキシカルボキサミ ドー 4—ベンズァミ ドメチル 一 2 -才キソァゼチジン
融点 2 0 9— 2 1 〗 ¾。
参考例 J"/
シス— 4 ーァセタ ミ ドメチルー 3 —ベンジル才キシカルボキサミ ド一 2—ォキソァゼチジン 3 6 4 をェタノ一ル 8 とメタノール 2 0 nl の混液に懸濁し、 5 パラジウム炭素 3 6 4^を加え、 常温、 常圧でか き混ぜながら接蝕還元を行 ¾:う。 蝕媒を炉去し、 炉液を渎圧下に濃縮す る。 残留物をテト ラヒ ドロフラ ン ； 2 と水 1 2 の混液に溶かし、 永 冷下かき S ^ がら炭酸水素ナト リ ウム 3 1 5 を ¾3え、続いて 2 — (
C ?I 2—クロロアセタ ミ ド— 4—チアゾリル） — （ Z ) — 2—メ トキシィ ミ ノ齚酸ク口リ ド ¾酸¾ 6 2 4 を如える。 氷冷下 ί時間かき混ぜた後反 応液に重曹水と飽和食塩水と齚鼓ェチルーテト ラヒ ドロフラ ンの混液（ 1 ： \ )を¾え振])混ぜた後有機層を分取する。 水層は齚酸ェチル-テ トラヒ ドロフラ ンの混液（ 2 ： 〗 ）で 4回抽出する。 有機層を合: Mrて 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 域圧下に溶媒を 留去すると残留物は結晶化し、 齚漦ェチル-エーテルの混液 (： 〗 ： 2 ) を加えて泸取するとシス一 4一ァセタミドメチルー 3 —〔 2— （ 2—ク ロロァセタミ ドー 4—チアゾリル） — 2—メ トキ^ィ ミノァセタミ ド〕 — 2—ォキソァゼチジン （ シン異性体）が無色結晶として得られる。 明 確 ¾融点を示さず 1 0 - 1 6 5 の範囲で徐々に着色して分解する。 参考例^ 7で得られたものと I R , N ii Rスべク トル等は完全に一致す る。
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 4一べンズァ ミ ドメチル一 3 —〔 2 - ( 2—クロ アセタ ミ ド 一 4一チアゾリル） — 2 メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 2 —ォキソァ ゼチジン （ シン異性体）
本品も明確 融点を示さず、 1 3 0— 1 5 0 の範囲で徐々に着色し て分解する。
ェ R V ¾cm~ 1 ： 3 4 2 0 , 3 2 6 0 , 1 7 5 5 6 6 0
m^-W C19H19C1N605S として
C ( ） Π ( N ( ）
47- 65 4^ 00 1 7. 55
47. 48 3. 86 1 7. 26
参考例 0.
0}.Γ?Ι シス一 3 —べンジルォキシカルボキサミ ド— 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 5 5 7 のテ トラヒ ドロフラン 2. 6 »1 溶液に、 氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナト リ ウム ί 8 9 ^の水溶 液〗 . を加える。 氷冷下 8 (3分間かき混ぜた後過剰の水素化ホウ素 ナトリウムを齚酸で分解し、 弒圧下にテトラヒドロフランを留去する。 残留物に飽和食氇水を加え、 齚羧ェチルで抽出する。 錯和食 ¾水で洗浄 後無水硫酸マグネ ウムで乾燥し、 渎圧下に溶媒を留去する。残留物を カラムクロマ トグラフィー（ シリカゲル 3 0 g ,溶出液：酷酸ェチルー ァセトニトリル， 4 ： 1 )で精製すると ス一 3 —べンジルォキシカル ボキサミドー 4—ヒ ドロキシメチルー 2ーォキソァゼチジンが無色結晶 として得られる。
融点 1 0 3— 1 0 4 。
元素分析値： Ci2Hi4Ii204 として
C (^) H (¾) li % )
計算楦 57. 59 5. 6 1 1. 19
実測值 57. 32 5. 4 1 1 1. 12
参考例 ^
シス一 3 —べンジル才キ^カルボキサミ ド一 4ーヒ ド キシメチルー 2一才キソァゼチジン 2 5 0 のエタノール 5 » ^溶液に、 5 パラジゥ ム炭素 2 5 0^を加え、 常温、 常圧でかき^ ¾がら接蝕還元を行 う。- 蝕媒を泸去し、 泸液を滾圧下に濱縮して冷却放置すると残留 は結晶化 し、 ^ス 一 3—ア ミノー 4—ヒ ドロキシメチルー 2—才キソァゼチジン が 1 0 8*i? ( S 3 )得られる。
融点 1 0 5— 1 0 了 。
元素分析值： C4H8K202 として —了 9—
C ( H ( ） N (.96)
計算値 4 1. 37 6. 94 24. 1 2
41. 40 6. 84 23. 85
参考例 ¼
^ス一 3 —アミノー 4ーヒ ドロキシメチル一 2—才キソァゼチジン 5 8^を渲化メチレン 5 と N ， —ジメチルァセ トアミ ド ！ の混液に 溶かし、 永冷下かき混ぜ がらトリエチルァミ ン 0. 4 "、続いて 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4—チアゾリ ） 一 （ Z )— 2—メ トキシィ ミノ酷酸クロリ ド ¾酸¾ 4 9 8 *^を加える。 永冷下 1時間かき^た後 反応液に水 2 0 を加え、 炭酸水素ナト リ ウムで PH7〜 8に調整する。 減圧下に濃縮し、残留 を齚酸ェチルーテ トラヒ ドロフラ ンの混液（ 2 ： 1 ：)で抽出する。 抽出液を飽和食 水で洗浄後無水硫酸マグネシウム で乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すると残留 ¾は結晶化し、 静駿ェチル とエーテルの混液（ 1 ： 2 )を¾えて泸取するとシス — 3 - 2 - ( 2 —クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z ) — 2—メ トキシィ ミノ ァセタミ ド〕一 4—〔 2— （ 2—クロロアセタミ ド— 4一チアゾリル ) — ( Z )— 2—メ トキ^イ ミノアセ トキシメチル〕ー 2—才キソァゼチ ジンが黄色結晶として得られる。
融点 1 5 7— 1 5 9 。
元素分析値： G20H20C12N808S2 として
C (^) H (¾) K i%)
計算値 37. 80 3. 1 7 1了- 63
実測値 37- 85 3， 27 1 7. 22
参考例
シス ί 一 （ 2 ， 4—ジメ トキ ベンジル） — 3— （ 2 ， 2 ， 2—ト リクロロエ トキシカルボキサミド)一 2—才キソァゼチジン一 4一カル ボン鼓メチルエステルのァセ トニ ト リル 2 0 W溶液に、 過硫酸力 リウム 1. 0 8 gと結晶リ ン ニナト リ ウム了 1 の水溶液 2 を如 流下 1 0分間で滴下する。 さらに 3 0分間加熱還流を続け、 冷後滾圧下 にァセ トニ ト リルを留きする。 残留物を酷酸ヱチルで抽出し、 5 ^重曹 水、 飽和食塩水で ¾浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 域圧下に溶 媒を留去 L¾留物をカラムクロマ トグラフィ一（ リカゲル 2 0 g ,溶 出液：クロ口ホルム—酔酸ェチル， 1 : 2 )で精製す^とシス— 3—（ 2 ， 2 , 2— ト リクロロェ トキ カルボキサミ )— 2—ォキソァゼチ ジン— 4一力ルボン酸メチルエステルが無色結晶として得られる。
融点 1 4 0— 1 4 1 ^。
元素分析值： C8H9C13^205 として
C (¾) H (¾) H (¾)
計算値 30. 07 2. 84 8. 77 一 実測値 30. 30 2. 82 8。 87
参考例 J "
シス— 3—（ 2 ， 2 , 2—ト リクロロェトキ^カルボキサミ ド )一 2 ーォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1 . 1 gのテ ト ラヒ ドロフラン 4 溶液に、 永冷下かき混ぜ がら水素化ホウ素ナト リウム 4 ， 了^の 2 0 水溶液を ¾0える。 永冷下 3 0分間、 室温で 1時 間攪拌後減圧下にテ トラヒドロフラ ンを留去し、残留物を醉酸ェチルに 溶かして食塩水で 2回 ¾淨する。 無水硫駿マグネ ウムで乾燥し、 潦圧 下に瀵縮すると残留物は結晶化する。 エーテルを加えて泸取するとシス 一 4—ヒ ドロキシメチルー 3— ( 2 ， 2 ， 2—ト リ クロロェトキシカル ボキサミ ド ）一 2—才キソァゼチジンが得られる。 融点 1 62— 1 6 4 t；。
i n v ^ cm -1 : 3 4 5 0 , 3 3 0 0 , 1 7 2 0 , 1 7 0 0ο 参考例 7.
2—チェ二ル酢駿 4 6 8 を乾燥塩化メチレン了 Wに溶かし、 氇化チ ォニル 42 4^を加えて 2時間 ¾熱還流する。 弑圧下に濃縮し残留物を 乾燥 ¾化メチレン 5 に溶かす。 一方シス— 4—ヒ ドロキシメチル— 3 一 （ 2 ， 2 ， 2— ト リ クロロェトキシカルボキサミ ド）一 2—ォキソァ ゼチジンの乾燥氇化メチレン 3 0 溶液に、 ト リェチルァミ ン 4 1 6 «9 を加え、 続いて氷冷下かき混ぜ がら、 さきに調製した 2—チェニル酢 酸クロリ ドの氇化メチレン溶液を滴下する。 永冷下 2 0分間、 室温で一 夜攪拌後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 3 Ν -氇酸、 重曹水、 弇氇水で 順次洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 谅圧下に瀵縮した後残 留物をカラムクロマ トグラフィー（ リカゲル 60 s ,溶出液：へキサ ンー酢酸ェチ ， 1 ： 1→2 ： 3 )で精製するとシス— 4— C 2—チェ 二ルァセ トキシメチル ) ー 3—（ 2 , 2 , 2 ト リク 口ェトキシカル ボキサミ ド ） — 2—才キソァゼチジン:^!られる。
N M R (CDCl3,ppm)： 3.92 ( 2 H , s , θίθΕζ ， 4.71 ( 2 fi , s , CC13CE2 ) , 5. 4 ( 1 Η , d. d , J = 5， SHz， C3—H)，
Figure imgf000083_0001
参考例 ^
シス— 4一 （ 2—チェ二ルァセ トキ メチル）一 3— ( 2 , 2 , 2— ト リ クロ口エ トキシカルボキサミ ド ) 一 2 — ^キソァゼチジン 6 0 0 をテトラヒ ド フラン 2 と 1 N—醉酸アンモニゥム水溶液 5 の混 液に溶かし、 活性化茧鉛 2. 1 δ gを加えて室温で 5時間かき混ぜる。 セライ トを通して泸過し、 泸液に植化メチレンを加えて無水硫漦マグネ
OMPI シゥムで脱水する。 威圧下に瀵縮し、 残留 をテトラヒドロフラン と水 2 の混液に溶かして、 氷冷下炭謖水素ナ ト リ ウム 8 50 ^を如え る。 続いて 2― ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） — （ Z )— 2—メ トキ ィ ミノ酷酸ク口 リ ド ¾¾¾ 72 0 ^を ¾えて 1 5分間永冷 下で激しくかき混ぜる。 さらに室温で 1時間擾粹後減圧下に溶媒を留去 し、残留物に水を如えて生じた結晶を泸取する。 水、重曹水、 エーテル， へキサンで頓次 淨すると^スー 3—〔 2— ( 2—クロ アセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕— 4一 （ 2—チェ 二ルァセ トキ メチル）一 2—才キソァゼチジン （ シン異性体）が得ら れる。 - 融点 2 0 ί - 2 04 （分篛）。
ェ R v m¾cffl~ 1： 3 2 8 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0o
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.86 ( 3 Η , s , OCH3 ) , 3.90 ( 2Η, s , oIcH2) , 4.32 ( 2 Η， s， C1CH2) , 148 ( 1 H , s , £H )。 参考例 J"？.
1—メチルー 1 ί [ーテトラゾ一ルー 5—ィルメルカブタン 3 1 4 ^の 乾燥 Ν , 1ί ジメチルホルムアミ ド 2 溶液に、永冷下水素化ナト リウ ム 65*を加える。 永冷下 1 0分間、 つ で室温で〗 0分間かき混ぜた 後、 シス 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキ カルボキサミ ド 〉 一 4ーョードメチル一 2—ォキソァゼチジン了 24 の ， Ν—ジメチル ホルムァミド 3 溶液を加えて室温で 2日間かき混ぜる。 反 ^液を酢酸 ェチルに溶かして 5回水 ¾し、 さらに食 水で ¾净後無水硫薆マグネシ ゥムて乾燥する。 渎圧下に濃縮し、残留物をカラムク マ トグラフィ一 ( 60 s ，溶出液：へキサン一^薆ェチル ， 1 ： 2→1 ： )で精製す ると^ス — 4— · ( 1 ーメチルー 1 Η—テ トラゾ一ルー 5—ィルチオメチ OMPI ル )一 3— （ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エ トキ^カルボキサミ ド )一 2— 才キソァゼチジンが結晶として 6 1 0^得られる（ 8 6. 8 ^ )。
融点 6 7— 6 s υ。
I R V ? ca— 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 4 0。
参考例 0.
メチルメルカブタンの 4 N—テ トラヒ ドロブラン溶液 1 . 4 9 をテ トラヒ ドロフラ ン 1 0 に ¾え、 永冷下 一ブチルリチウムの に 6 N -へキサン溶液〗 . 3 7 を滴下する。 窒素雰囲気下 1 0分間氷冷下に 攪拌する。 ついで— 45 に冷却し、 ス一 3— ( 2 , 2 , 2 -トリ ク ロロェトキシカルボキサミ ド )一 4ーョ一ドメチル一 2一^ "キソァゼチ ジン 8 0 G ^のテトラヒ ドロフラン 5 溶液を滴下する。 徐々に昇温し、 最終的に- 2 0〜一 3 ΰ の温度篛囲で 4時間かき混ぜる。 反応液を齚 酸ェチルに溶かし、 塩化ア ンモニゥム ^3水溶液を ¾0えてかき混ぜる。 有機層を食塩水で法净し、 無水硫赣マグネシゥムで乾燥後減圧下に瀵縮 する。 残留物をカラムクロマトグラフィ一（ シリ力ゲル 1 0 0 s ,溶出 液：へキサン一^酸ェチル， 2 ： ί→〗 ： 〗 ：）で精製するとシス— 4— メチルチオメチルー 3 —（ 2 , 2 , 2—ト リ クロ口ェ トキシカルボキサ ミ ド）— 2—才キソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 1 1 4 - 1 5 υ0
ェ R V g¾ca~ 1 ： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 5ο
参考例 /
シス一 4— ( 1 —メチル一 1 JB—テ トラゾールー 5—ィルチオメチノレ ) - 3 - ( 2 ， 2 ， 2—ト リ クロロェトキ カルボキサミ ド） — 2 —才 キソァゼチジン 6 7 4^をテトラヒ ドロフラ ン 3 に溶：^し、 1 ― 齚酸ア ン 二ゥム水溶液 2 を加える。 つぎに活栓化 ffl錯〗 2を¾えて
_O PI - - i 室温で 3時間かき混ぜる。 反応液を炉適し、 炉液に氇化メチレンを加え， 無水硫該マグネシウムで説水する。 减 に籩縮し、残留物をテトラヒ ドロフラ ン 3 と水 3 の混液に溶かし、 氷冷下炭酸水素ナト リウム 1 . 0 2 gを加える。 続 て 2—（ 2 —クロロアセタミドー 4一チアゾリ 5 ル） 一 （ Z )— 2—メ トキ ィ ミノ薛酸ク口 リ ド ¾酸 8 8 3 ^を加え て永冷下で 1 5分間、 室温で〗時間かき^る。 域圧下に溶媒を留去し, 残留物に水を ¾えて析出する結晶を炉取する。 水、重曹永、 エーテル、 へキサンで 次 浄するとシス— 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） — 2 —メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 1 ーメチ0 ルー ί H—テトラゾー ー 5ーィルチオメチ )一 2— キソァゼチジ ン （シン異性侔）が結晶として得られる。
点 1 9 5 - 1 9 8 t; (分解）。
I R V ξ?£οι_1： 32 7 0 , 1 7 6 0 , 1 6 8 Οο
同様にして下記の化合 を合成した。
5 ^ス一 3 —〔 2— ( 2 —クロロアセタミ ドー 4—チアゾ ¾ ル ) - 2 - メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4ーメチルチオメチル— 2—才キソァゼ チジン （ シン異性佯 )
融点 1 了 2— 1 7 S （分 ）。
参考例 ^
0 シス一 3—ベンジル才キ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキ シベンジル )一 4—メタンスルホニルォキシメチル一 2—才キソァゼチ ジン 1 . 0 gのメチルェチルケ ト ン 5 0 W懸灣液に、 ヨウ化ナト リ ウム 1. 8 8 gを加えて S 0 で 6時間加熱浸摔する。 渎圧下に溶媒を留去 し残留物に^酸ェチル 1 5 03 ^と水 1 0 0 Wを加えて锾])混ぜる。 酷馥5 ェチ 層を分取し水 後無水硫漦ナト リウムで乾燥する。 镔圧下に溶媒
G PI を留去し、 固化した残留物をへキサンと齚酸ヱチルの混液（ 1· : ) 5 0 ^から再結晶するとシス― 3—ベ ンジルォキ カルボキサミ ド— 1 — ( 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル ) - 4 —ョ一 ドメチル一 2 —才キソァぜ チジンが無色針状晶として 8 5 0 ^ ( 8 0 ^：)得られる。
融点 ί S 5— 1 6 S 。
元素分析値： C21H25IN205 として
C (^) E i%)
計算镇 49- 43 4. 54 5. 49
実測値 49- 55 4. 56 5. 67
参考例 3.
シス一 3 —べンジル才キシ力ルボキサミ ドー 1 — ( 2 ， 4ージメ トキ シベンジル）一 4—ョ一ドメチ — 2 —ォキソァゼチジン 3. 2 9 &の へキサメチルホスホリ ック ト リアミ ド 1 0 «Τ溶液に、 シァノ水素化ホウ 素ナト リ ウム 1 . 6 2 sを加えて、 窒素雰囲気下 9 0〜 0 0 :で 5時 間かき混ぜる。 反広液をェ一テル 2 5 0 に加え、 _ 2 0 の水で 6回、 食塩水で〗回洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後渎圧下に瀵縮 する。 固化した残留物にエーテルとへキサンを加えて泸過するとシス一 3一べンジル才キシカルボキサミ ド— 1 — ( 2 , 4—ジメ トキシペンジ ル） — 4—メチ ― 2—ォキソァゼチジンが 2. 1 5 g ( 8 6. 1 96 ) 得られる。 、
融点 1 3 0— 3 2 。
元素分析值： C21H242i205 として
G (¾ H (¾) N ί% )
計算値 65. δ 1 6- 29 7. 29
実測値 65, 23 6. 49 7- 53
' ϋΙ 参考例 ：
2 ， 4—ジメ トキシべンジルァミ ン; ¾酸塩 5 - 1 0 gを炭豉カリウム 水溶液に ¾え、生成する洎分をベンゼン 1 2 で抬出する。 水 ¾し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後 P -ク口口べンズアルデヒ ド 3 · 5 0 gを ¾え、 水分分離器をつけて 1時間加熱還流する。 溶籙を留去すると残留 物は結晶化する。 塩化メチレン S 8 に溶かし、 — 5〜一 〗 0 でかき 混ぜながら、 ト リエチルァミ ン 3. 8 の塩化メチレン 2 0» ^溶液を ¾ え、続いてフタルイミド齚酸クロリ ド 6. 1 5 gの氇化メチレン 2 5 I 溶液を滴下する。 2 0分後再びトリェチルァ ミ ン 〗 . 9 の ¾化メチレ ン 1 0 W溶液とフタルイ ミ ド齚酸クロ リ.ド 3 - 1 gの氇化メチレン 3 3 溶液を順次加えて、 冷却下 7時間かき混ぜる。 反応液を一夜冷却放置 した後、 水、重曹水、 5 塩酸、 水で 净し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後減圧下に溶媒を留去する。 残留翁をカラムクロマトグラフィー（ シ V力ゲル S 0 g ，溶出液： クロ口ホルム—メタノール， 2 0 : 1 )で精 製すると^ス一 4 — ( 4—ク口口フエニル） 一 3 — ( 2 , 4—ジメ トキ シべンジル ）— 3 —フタルイミド— 2—ォキソァゼチジン：^焦色結晶と して S . 4 g ( 8 4 ^：得られる。 ァセトン一へキサンから再結晶する と無色ブリズム晶となる。 融点 1 了 8— 1 8 0 ：。
元素分析煊： C26H21C12T205 として
C (^) H (.%) Ν (¾)
65. 46 4. 44 5. 8
65. 42 4. 42 5. 90
参考例 .
シス ^ 4一- ( ヰ ク—ロ口フエ二ル ) 一 3 ^ ( 2 , 4—ジメ トキシぺン ジル ) - 3一-フタルイ ミ ド— 2 ，才キソァゼチジン 48の¾化メチレン
-' CM?I 5 0 溶液に、 メチルヒ ドラジン 0. 8 S を加え、 3 5〜4 0むで！ 了時間かき混ぜる。 泸過し、 泸液を^圧下に濱縮する。 残留 ¾に薛 ϋェ チルを ¾え、 不溶物を泸去して泸液し約〗 0 0 ^ )を水3 0 と 1 0 % 塩酸 1 (3 の混液で抽出する。 重曹水で中和し、 塩化メチレンで 2回抽 出して飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥し識圧下に溶 媒を留去する。 残留物（ 2. 6 g )を ¾化メチレン 3 0 zl 溶かし、 氷 冷下かき混ぜながらブロビレン才キサイド 5. 5露を加え、 続いてカル ボベンゾキシクロライド 2. 3 gを滴下する。 室温で 2時間かき混ぜた 後減圧下に溶媒を留去し、残留 にへキサンを加えて生成する結晶を炉 取する。 イソプロビ ^ェ一テルで 浄するとシス — 3—^ ンジル^キ^ カルボキサミ ド一 4一 （ 4一クロ口フエニル )一 1 — ( 2 , 4一ジメ ト キシベンジル）— 2—ォキソァゼチジンが 3. 3 】 g ( 8 】 ）得られ る。
ェ R V cm- 1 ： 3 32 5 , 1 7 59 , 1 6 8 8ο
N ii R (CDC13 , ppm) ： 3.59 , 3.77 ( 2 x3H , 2 xs , 2 x ΟΟΗ^
, 4.70 ( l H， d ， J = 5Sz ， C4— fl ) , 5.20 ( l H， d。 d , J = 5 , B Ez , C3 -H ) , 5.82 ( l H , d , J = 9Hz , NB )0
参考例 έ ' シス― 3—ベンジル キシカルボキサミ ド — 1~ 2 ， 4ージメ トキシ ベンジル )一 4—メチル— 2—ォキソァゼチジン 2. 1 5 gのァセ トニ ト リル 1 5 0 溶液を S 0〜〗 0 0 tに加温し、 過硫酸力 リ ウム 2. 4 2 gとリン酸ニ力 リ ウム 】 . 6 sの水溶液 7 5 を滴下する。 同温度 で】 . 5時間 ¾熱還流し、 滾圧下にァセ トニ ト リルを留去して残留物に 薛酸ェチルと水を ¾えて篛 ]3混ぜる。 ^漦ヱチ 層を食氇水で ¾净して 無水 漦マグネシウムて乾燥する。 渌圧下に溶媒を留去し、 残留 をカ ο.ί?ι ラムクロマ トグラフィ一 （ シリ力ゲル 2 0 0 s ,溶出液：へキサン—薛 酸ェチル， 1 ： 2 )で精製するとシス— 3—ベンジルォキシカルボキサ ミ ド— 4一メチル— 2—才キソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 1 S 8 — 1 S S 。
元素分析值： C12H14N203 として
C ( ） H (¾) Έί%)
61 - 53 6. 02 1 1 - 96 61. 38 6. 05 1 1. 65 同様にして下記の化合 を合成した。
シス一 3—ベンジル才キシ力ルボキサミ ドー 4― ( '―クロ口フエ二 ル ) — 2—才キソァゼチジン
I R V Jjcs" 1： 3 3 1 (3 ， 3 2 2 5 , 1 了 了 2 , 1 了 2 2 , 1 6 8 40
N M R (d6-DMS0, p m)： 4.85 ( 2 H , s , CHS) , 7.74 ( 1Η,
0
d , J = 9Hz , otnH ) , 8.55 ( 1 H , b r. s , H1-H ) , 6.9 Q 〜？：50 (9Η ,芳香族プ ト ン）。
参考例 . シス一 3 —べンジル才キシカルボキサミ ドー 4ーメチルー 2—ォキソ ァゼチジン 2 1 0^のエタノー 1 懸濁液に、 5 ¾パラジウム炭素 2 1 0^を加えて水素雰囲気下 1時間かき混ぜる。 ^逼して泸液を漫縮 すると残留 ¾3は結晶化する。 （亂 1 1 1 — 1 1 2 ）。 永 1 Wとテト ラヒ ドロフラ ン 1 を ¾え、 永冷下炭酸水素ナト リウム 3 8 2^を ぇ、 はげしくかき^ ¾がら 2 - ( 2 —クロ ァセタミ ドー 4—チアゾリル )一（ Ζ ) — 2—メ トキシィ ミノ^鼓クロリド 4 5 3 ^を ¾える。 永冷 下〗 5分間、 室温で〗時間撹拌後、 圧下に瀵篛し残留物に水を加えて
, 一 83—
不溶 ¾Jを泸取する。 水、 重曹水、 エーテル、 へキサンで ¾净するとシス — 3—〔 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） — 2—メ トキ ^イ ミノアセタ ミ ド〕 一 4—メチルー 2一 キソァゼチジン （ ^ン異 体）が結晶として 2 7 8^( 8 45^ )得られる。
融点 2 1 2 — 2 〗 5で（分解）。
I R V
Figure imgf000091_0001
1： 3 2 6 0 , 1 74 5 , 1 6 7 0c
N R (d6-DMS0,ppm)： 1.1 6 (3H , d , J = 6Hz , C 4 - C¾) , 3.90 ( 3 H , s , 0CH3 ) , 4.36 ( 2 Η , s , C1CH2) , 5.1 5 ( 1 Η , d. d , J
Figure imgf000091_0002
)0 同様にして下記の化合 ¾Jを合成した。
シス一 3—〔 2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4—チアゾリル ) — 2— メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4— ( 4—クロロフエ二/ u) — 2—ォキ ソァゼチジン （ ン異性体 )
ェ R V lljcsi- 1： 3 2 5 0 , 1 74 0 , 1 6 5 20
N M R (d6 - DMSO，ppm)： 3.66 ( 3 H , s , 0CH3 ) , 4.30 ( 2H, s , ClCfi2) f 4.96 ( l H , d , J=5Hz , C -H ) , 5.39 ( lH , d. d , J = 5 , 9 Hz ) , 5.82 C 1 fl , s , Y ) , 9.24 ( 1 H , d, J = 9Hz， C 3 -NE )0
参考例 έ> s:
シス一 3—ベンジル才キ カルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン— —カルボン蒙メチルエステル 1. 4 gのメタノール 1 43溶液に、 炭 酸カ リ ウム 0. S gの水溶液 S を永冷下滴下する。 室混で〗時間かき ^^た後メタノ一ルを留去し、 残留水溶液を^羧ェチ で ¾淨した後希 塩酸で中和する。 ^酸ェチルで抬出し、 食 ¾水で ¾淨後氣水硫漦ナトリ ゥムで乾燥する。 減 E に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 酷酸 ェチルを加えて泸取するとシス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ド— 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸が 1 - 1 g ( 84. S , )得ら れる。 ァセトニトリルから再結晶すると S点 5 S— 1 5了 を示す。 元素分析值： C12H122i205 として
C ί%) Η (^) Έ ί%)
計 5 4. 5 4 4. 5 7 1 0. 6 0
5 4. 5 5 4. 4 5 1 0. 7 7
参考例 ？.
シス― 3—ベンジル才キ^カルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 1. 3 2 gの乾燥テ トラヒドロフラン溶液に、 ジシクロ- へキ^ルカルボジイ ミ ド 43を¾え、 1 0分後に 4 0 ¾ジメチルァ ミン 水溶液 0。 5 » ^を ¾えて室温て 2時間かき混ぜる。 不溶钧を^去し、 液を減圧下に濩縮して残留物に齚豉ェチルと重曹水を如えて振]?混ぜる c 酔酸ヱチル層を分取し食 水で ¾浄して無水硫靉ナトリゥムで乾燥後滅 ffTに溶媒を留去する。 残留钩をカラムクロマ トグラフィー （シリカゲ ル）で精製すると ス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ド— 4— ( N ， Έ—ジメチルカルバモイル ) - 2—ォキソァゼチジンが辖晶として得 られる。
ェ R V 2ai0lcs" 1 : 3 2 8 0 , 1 7 8 5 , 1 7 7 0 , 1 7 3 0 , 1 6 9 0 , 1 8 4 0 ο
N M R (d6-DMS0 ,ppm )： Z77 , 2.80 ( 2 x 3 S , 2 x s , 2 x CH3 ) } 4.53 ( l H , d , J==5Hz , C 4-E ) , 5.35 C l H, d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H )0
参考例 70.
シス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 4 ^ ( ， N -ジメチ
OMPI 力ルバモイル） 一 2—ォキソァゼチジン 2 3 1 のメタノ一 1 0 i 溶 液に、 5 パラジウム炭素 2 9 1 ^を加え常温常圧で接蝕還元を行 ¾う c 2時間後泸過し、 泸液を S縮すると ス — 3 —ア ミノ ー 4— ( , 2Γ- ジメチルカルバモイル） - 2 —才キソァゼチジンが無色結晶として 1
Figure imgf000093_0001
)得られる。 本品を参考例 J と同様にして 2 — ( 2—ク ロロァセタミ ド— 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—メ トキシィ ミノ醉酸 よ ]?調製したクロリ ドと反広させるとシス— 3 —〔 2— （ 2—クロロア セタミ ドー 4一チアゾリル ) — 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 — 4— ( N , N—ジメチルカ バモイル ) - 2 —ォキソァゼチジン 2結晶とし て得られる。
融点 1 6 0 - 1 6 5 ο
I R V J¾olo33~ 1： 3 2 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 4 0o
参考例
シス一 3 —ァ ミノ一 2 —ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルェ ステル 2 8 8 ^、 テトラヒ ドロフラ ン ！ 0 および！ N—炭鼓水素ナト リウム 5 *Jの混沒を永冷下かきまぜて き、 これに 2—チェニル^羧ク ロリ ド 0. 3 2 Wのテトラヒ ドロフラ ン 1 0 溶液を滴下する。 ί 0分 間かきまぜ 後、 愛ェチル 1 0 0 と飽和食 水 2 0 ^を¾えてかき まぜついで有機層を分取する。 水層を ¾ェチル 3 で抽出し、 有機 層をあわせる。 有機層を篛和食 ¾水（ 2 0 ^ x 3 )で ¾浄、 乾燥後淙圧 下に瀆縮する。 残留 ¾に^赣ェチル ：へキサン = 1 ： 2の溶液 4 s を: え、生成する結晶を^取し乾燥するとシス— 3 — ( 2 -チェニルァセタ ミ ド ) " 2—ォキソァゼチジン一 4—カルボン錢メチルエステル 4 3 0 ^ ( 8 0 )が得られる。 点 〗 3 3 — 〗 3 S t。
元素分析镇： C11E12N204S として
OMPI C (¾) H
49. 43 4- 15 1 0- 48
49- 00 4. 37 1 0. 20
参考例 72.
シス一 3 —アミノー 2—才キソァゼチジン一 4—カルボン錢メチルェ ステル 2 8 8 プロビレンォキサイ ド 4 よび ii ， Kージメチルァ セトアミド 3^の混液を永冷下かきまぜておき、 これに 1 H—テトラゾ —ルー〗一ィル酵酸ク リ ド 4 0 を滴下しつ で 3 G分間かきまぜ る。 ヱチルェ一テ 5 0 を¾ぇー3 0 iに冷却下かきまぜた後、 上層 をデカントして取] 3除く。 下層についてこの操 ^を 2回繰]?返す。 下層 にァセ ト ン 1 0 を¾1ぇ、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（ 4 0 g ， 3 X 1 Oca)でァセ ト ン： 化メチレン- 1 ： 1で展開精製つ で 乾燥すると、 シス— 3 —（ 1 H—テ トラゾ一 ー 1 —ィルァセタミ ド） 一 2 ォキソァゼチジン一 4 カルボン酸メチルエステル 4 0 3^ ( 8 4 ）が得られる。
^W- C8H10H504-2X3CH3COCH3 として
C (¾) H ) N
41- 00 4. 82 28. 69
41. 1 6 5. 08 28. 65
参考例 73.
ナリ ジキン漦 S 9 S . 了^と ¾化メチレン ， を室篛下にかきまぜ ておき、 これに ¾化チォニル 2 を添如し 1時間かきまぜる。 反応液を 減圧下に乾固し、残留物を N , ΪΤ—ジメチルァセトアミド 5 に溶薛す る。 ¾に^ス― 3 —ァミノー 2 —才キソァゼチジン一 4—カルボン酸メ チルエステル 2 8 8 、 ブロヒ 'レンォキサイ ド S よび ， H—ジメ
〇M?I チルァセトアミ ド 3 Wの混合物を永冷下にかきまぜて き、 これに上で 得た N ， N—ジメチルァセトアミ ド溶液 5 Wを添 ¾しついで室温下に 2 時間かきまぜる。 不溶- を¾引 適して涂き、 泸液を薪馥ェチル ！ 0 0 と水 2 0 !3 と摄]?まぜる。 有撐層を飽和食氇水 5 0 ^ x 3で ¾淨乾 燥後弒圧下に乾固し、 残留 ¾をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一で 精製するとゝ シス— 3 — （ 1 —ェチル一 1 , 4 ージヒ ドロー 7—メチ 一 4 —才キソ一 】 ， 8 —ナフチリ ジン一 3 —ィルーカルボ二/ ァ ミノ ) 一 2 一才キソァゼチジン一 4—カルボン酸メチ エステルが得られる。 融点 2 2 3 — 2 2 4 ¾。 、
I R V ^ ca - 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 6 5 , 1 7 4 5 ο 参考例 7 ¼ シス一 3 —ァミノ一 2 —才キソァゼチジン— 4一カルボン酸メチルェ ステル 2 8 82の Ν ， —ジメチルァセ トアミド： 2 溶液を永冷下かき まぜておき、 これにマンデル酸炭酸^水物 5 3 4 を添； ¾ついで室温下 に 3 0分間かきまぜる。 この反応液を永冷下かきまぜて き、 これにク 口ル醉酸クロリ ド 〗 . 0 5 を滴下しついで室温下に 3時間かきまぜる。 反応液を^靉ェチル 1 0 0 よび 1 2Τ — ¾酸 2 とふ ]3まぜた後有 撐層を分取する。 有機層を铠和食 ¾水 3 0 ^ 3 , 1 Ή -炭諉水素ナト リウム 2 0 つ で飽和食¾水 3 G ^ X 3で ¾淨乾燥後、 滾圧下に溶媒 を留去する。 残留物をシ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製する とシス一 3 - ( 2 —クロロアセチル才キ — 2 —フエニルァセタ ミ ド ) - 2 一才キソァゼチジン一 4 —カルボン漦メチルエステルが得られる。
I R V J¾ca~ 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 9 5 , 1 5 3 0 ,
Figure imgf000095_0001
参考例 7 S.
ど A[
_Ql,i?l ν ϊ?ο ί一
シス一 3 —ァミノ一 2—ォキソァゼチジン一 4 —カルボン鼓メチ /ノエ ステル 2 8 8 ^、 テ ト ラヒドロフラ ン 1 W、 永 2 よび 1 N—炭 ¾水 素ナト リ ウム ！ 5 の ¾液を永？ きまぜて き、 これに D—な -ヌル ホフェニル酷鼓クロリ ド 4 S S ^を滴下し永冷下に〗 0分間かきまぜた 後室温下に〗時間かきまぜる。 下に a縮し、 残留分を水 5 に溶薛 し、 ァンバ一ライ ト X A D— Ϊついでセフアデックス L H— 2 0カラム クロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3— ( D— 2 一スルホ - 2 —フエニルァセタ ミ ド )一 2 — キソァゼチジン一 4—力 ルボン酸メチ エステ · ナトリゥム塩が得られる。
元素分析値： C13H13K2Na07S- 3X2H20 として
C ί96) H C^) ί%)
計箕值 39. 90 . 1 2 了- 1 6
実測值 39. 了 8 4. 48 7. 2 9
参 例 7 L
フエニルマ πン酸モノべンジルエステル 2 . 了 gとチ才ニルクロ リ ド
5 を室温下 1 6時間かきまぜた後渎圧下に ¾菊し、残留物に ¾化メチ レンを加え全量 1 0 ^の溶液にする。 別にシス一 3—アミノー 2 —才キ ソァゼチジン一 4 —カルボン メチルエステル 2 8 8 、 ト リェチルァ ミ ン 4 2 よび氇化メチレン 〗 の混液を永冷下にかきまぜて き、 これに上で得た ¾化メチレン溶液の 3 を滴下しついで 3時間か きまぜる。 滾圧下に溶籙を留去し、 残留翁に^ ¾ェチル 2 0 0 'と水 3 0 を加えふ まぜた後有養層を分取する。 有接層を飽和食^水 3 Q si X 3、 1 N— ¾酸 2 0 つ で飽和食氇水 2 Q sl x 2で ¾淨乾燥後 圧 下に溶籙を留去する。 残習^をシリ力ゲルカラムク マトグラフィ一に て齚绫ェチル ： ¾化メチレン - 〗 ： 〗で展開し精製するとシス— 3 —（
G:.-:?I - S5 - 2 —べンジル才キシカルボニル一 2 —フエニルァセタ ミ ド )一 2 —才キ ソァゼチジン一 4一カルボン該メチルエステルカ得られる。
ェ 1 7 4 0 , 1 5 9 0 ,
Figure imgf000097_0001
参考例 77.
シス一 3 —ベンジル才キシカルホ 'キサミ ド一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル 4 0 0 から、 参考例 Jと同様にして調 製した 3 —ァミノ体をテ トラ ドロフラ ン 1 5 に溶かし、 シアン IT酸 1 2 0 » を加えて氷冷下かき混ぜる。 ついでジシクロへキ^ルカルボジ イミ ド 2 S 0 ^を えて室温で 2時間かき混ぜる。 反応液を泸過し泸液 を瀵縮する。残留 ¾に酢赣ェチル 3 0 » を¾え再び泸過して泸液を濃縮 する。 残留物を力ラムクロマ トグラフィー （ シリカゲル , 2 0 g ,溶出 液：酔酸ェチル）で精製するとシス一 3— ( 2 —シァノアセタミ ド）一
2一才キソァゼチジンー 4—カルボン漠メチルエステルカ得られる。
I R V ^cnT ^"： 3 3 0 0 , 2 2 5 0 , 1 7.5 8 , 1 6 8 0o . N M R (d6-D S0, ppm)： 3.60 ( 2 H , s , CH2) , 3.67 ( 3 Ε , s , CH3) , 4.39 ( 1 H , d , J = 6fi2 , C4~H ) , 5.28 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9H2 , C3-H )0
参考例 7
、ンス— 3 —〔 2 — （ 2 —クロロアセタ ミ ド— 4—チアゾリル） — 2 — メ トキ ^ィ ミノァセタミ ド〕 一 2 —才キソァゼチジン一 4—カルボン酸 メチルエステル（ シン具注俘） 8 0 8 ^のメタノール 4 0 : '懸濁液に、 炭酸力リウム 5 5 2 ^の水溶液 I 2 を永冷下滴下する。 室湿で 1時間 かき混ぜた後、 反 液に 1 N— ¾穀3 ^を ¾3え、 ついでメタノールを留 去する。 残留水溶液を^鼓ェチルで¾浄しえ後希塩漦で PH 2 し、 薪 ¾
C PI _ ，·， - S5 - ェチルーテ トラヒドロブラ ンの混液（ 1 ： 2 )で¾出する。 ¾出液を飽 和食塩水で ¾净後無水硫該マグネシウムで乾 する。 渎圧下に溶籙を留 去する。 残留物を ¾化メチレン 4 0 - とテト ラヒ ド フラ ン 1 0 ^の混 液に懸濁する。 室温でかぎ^ がらピリジン 〗 . £3 を¾1ぇ、読 て p —ニ ト口ベンジルク口口ホルメ一 ト 8 S 4 ^の 化メチレン溶液 4 s を 3 (3分間で滴下する。 室温で 3 0分間かき混ぜえ後、 反応液を水、希 塩藏、 水、 重曹水、 食塩水で顒次 ¾淨する。 焦水硫鼓マグネ ウムで乾 燥後滅圧下に溶媒を留去する。 残留 ¾をカラムクロマトグラフィー（： リカゲル 1 0 £3 g ,溶出液： 酸ェチル )で精製するとシス一 3—〔 2 — ( 2 —クロロアセタミ ド— 4—チアゾリル） 一 2 —メ トキシイ ミノア セタミ ド〕 一 2 —才キソァゼチジン一 4一カルボン酸 p—二 口べンジ ルエステル (シン異性体）が結晶として得られる。
融点 2 3 〗 — 2 3 6 υ (分絜）。
I R V ¾cm~ 1： 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000098_0001
Ή M R (d6— DMSO， ppm)： 3.83 ( 3 E , s , N0GH3 ) , 4-33
( 2 H ， s , C1CH2) , 4.58 ( l H , d , J = 5 Hz , C -E ) , 5.25 C 2 H , s , 0CH£Ar) , 5.48 ( 1 E , d. d , J=6 , 3Hs , C 3-H ) , 7.31 C l H , s , Y , 7. o 6 ( 2H , d , J = 9Hz , Α Γ Η ) , 8.·! 7 (2Β: ， （1， = 3Η Ζ ， Α Γ Η ) , 8·77 ( 1 Η ， :Τ.
- s , N 1-E ) , 9.55 ( l E , d , J = 9E2 , C 5 - N Ξ ) , 1 2.87
( 1 H , "b r. s , ClCH^C0NH)o
実 例/
シス一 3 —〔 2— （ 2 —クロロアセタミ ド - 4一チアゾリル） — 2 — メ トキ ^イ ミノアセタミ ド〕 一： 2—ォキソァゼチジン一 4—力ルボン識
C?-i?I メチルエステル（ ン具 ) 2 0 1 . 9 ^の N ， N—ジメチルホルム アミ ド 3. 5 ^溶液に、 ピリ ジン—^水琉翁コ ンプレックス 〗 5 9 , 2 を加えて室溼で 5日聞かきまぜる。 ビリジン—^水^鼓コンプレツ クス 8 0 :¥を追 しさら ： 2日間かきまぜる。 エーテル 5 0 を¾える と不溶物は固化する。 上澄みのエーテル層をすて新たにエーテルを加え て不溶物を洗浄する。 再びユーテル層をすて、 不溶の固形物は水 5*；に 溶かす。 泸過して泸液をダウエックス （ Dowex ) 5 0 W Na型樹脂に 通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライト X A D— ] [カラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シ スー 3 —〔 2 — （ 2—クロロアセタ ミ ド— 4—チアゾリ ） — 2 —メ ト キ^ィ ミ ノァセタ ミ ド〕 — 4ーメ トキ^カ； Vボニル— 2 —ォキソァゼチ ジン— 1 一スルホン ナト リ ウム（シン異性体）が得られる。 ェ R V Sixcm" 1 ： 3 4 0 0 , 3 2 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 3 5 , 1 6 7 0 , 1 0 5 50
Ή M R (d6 - DMSO , ρρπι)： 3.6 ( s ,--00C¾ ， 3.84 ( s , =N-0CH3 ) , 4.29 ( s , CI一 CH2— ) , 4.45 ( d， J = S Sz , C -H ) , 5.38 ( d, a , J = δ , 8 H z , C 3 -H ) , 7.2 3 ( s ,
X ) , 9.4 1 ( d 8 H z
-Ή )<
0
実施例《
シス一 3 —〔 2一 ( 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） - 2 ― メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4—メ トキシカ.ルボニル一 2 —才キソァ ゼチジン一】 —スルホン酸ナ ト リ ウム （ ン異控体） 8 5 ^の水溶液 2 、 永冷下かきまぜ がらモノメチルジチォカルバミン赣ナト リ ウム 2 3. 3 5 ^を加える。 室7:!で 4 (3分間かきまぜた後モノメチルジチ才 カルバミン漦ナト リ ウム 了 ^を追¾する。 さらに 3 0分間かきまぜ 後、 反応液を泸過し、 泸泫をエーテルで ¾净する。 水層をアンバーライ ト X A D— Iカラムクロマ トグラフィ一で φ¾¾した後凍結乾燥すると、 シス 一 3—〔 2 — ( 2 —ア ミノ ー 4—チアゾリル） — 2—メ トキシィ ミノア セタ ミ ド〕 一 4—メ トキシカルボ二ルー 2 —ォキソァゼチジン一 1 —ス ルホン酸ナトリ ウム（ ン異径体）が得られる。
ェ R V |¾cm~ χ : 3 3 5 0 , 1 7 75 , 1 0 5 5ο
N M R (d6— DMSO , ppm) ： 3.51 ( s ， -C00CH3 ) , 3.8 1 C s ,
=N-0CH3) , 4.45 (d， J = S Hz , C4—H) , 5.35 (d. d ,
J = 6 , 8Hz , C 3-H ) , 6.56 ( s , S ^ ) , 11 (br. s ,
-NH2 ) , 9.33 (d , J = 8Hz ,HH¾ )0
実施例 ^
ス一 4—ァセ トキ ^メチル— 3 —〔 2 — （ 2 —クロロアセタ ミ ドー 一チアゾリル） — 2—メ トキシイミノアセタ ミ ド〕— 2 —才キソァゼ チジン （ シン異 侔） 4 I 8 の X , Fージメチルホルムァミ ド 3 »溶 液に、 ピリジン一無水 ϋ酸コ ンプレックス 3 1 8 ^を ¾1えて室温で 2 4 時間かきまぜる。 ビリジン一 fe水^讓コンブレックス 5 S ^を追 ¾!し て 4 8時間かきまぜ、 さらに〗 5 S 3^を追 して了 0時間かきまぜる。 反応液にエーテルを えると不溶翁は固化する。 エーテルを捨て、 新た にエーテ を加えて不溶物を ¾淨し泸逼する。 得られえ結晶は水 5 に 溶かし、 ^過して炉液をダウニックス 5 0 ¥ 57 型¾脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥したものを水 5 に溶かし、 ア ンバーライ ト 2： A D— Iカラ ムクロマトグラフィーで精製した後裒結乾燥すると、 シス一 4ーァセ ト キシメチ ー 3—〔 2—クロロアセタミ ドー 4—チアゾリル） — 2—メ トキ^ィ ミノァセタ ミ ド〕 一 2 —ォキソァゼチジン一 1 —スルホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性侓 )が得られる。
ニ -一丄 , ,■ ェ； KBr,
R v 1 ： 3 4 0 0 , 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 ,
1 0 4 5 ο
N M R (d6-DMSO , ppn) ： 1.9 5 ( s , -OCOCH5 ) , 3.8 3 ( s , =N-0GH3 ) , 3.8— 4.4 ( m ， C 4— Hと一 CH2〇C0 ) ， 4.3 ( s , C1CH2— ) , 5.1 5 ( d. d , J=4.5 , 8 H z , C 3 -H ) ， 7.3 ( B , S E)， 9.3 (d , J = 8 Hz ，】 )<
実施例
シス一 4ーァセ トキシメチル— 3—〔 2— ( 2—クロ アセタミ ド— 4—チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 2—才キソァゼ チジン一 1 —スルホン豉ナト リ ウム （ シン異¾侔 ) 1 5 0 ^の水溶液 4 ^に、 永冷下かきまぜながらモノメチルジチ 力ルバミ ン酸ナト リ ゥム 4 ！ を加える。 窒温で 3 0分間かきまぜた後、 モノメチルジチォカル パミ ン酸ナト リ ウム 〗 0firを追 ¾Πする。 さらに 3 0分間かきまぜた後、 反応液を庐過し、 泸液をェ一テルで ¾浄する。 響をアンバーライ ト X — Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 、ンス — 4ーァセ トキシメチルー 3—〔 2 - ( 2—ァミ ノ— 4—チアゾリル） — 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 一：2 —才キソァゼチジン— ， 一スル ホン該ナトリウム（シン具 侔）が得られる。
i n 1 ： 3 4 2 5 , 3 3 0 0 , 1 7 5 0 , 1 8 6 0 ,
1 0 5 0D
N M R (d6— DMS〇，pps) ： 1, 94 ( s , -0C0CH3 ) , 3.78 ( s ,
=M-0CH3 ) , 3.9—4.4 ( m , C 4— Sと一 CS20 CO ) , 5 J 5 ( d. d , J =4.5 , 8 H z , C 3 -H ) , 8.6 6 ( s , ) ? 11 ( ¾ r . s ,
Figure imgf000101_0001
C ?I — シス一 3 —ベンジノレ才キシカルボキサミ ドー 4一 ( 1 —メチル一 5— テトラゾリルチオメチル） ― 2 一 キソァゼチジン 1 δ 0 :Ψの ， ί - ジメチルホルムァ ミ ド 2 溶泫に、 ピリ ジン—^永^ ¾コ ンブレックス 1 3 了^を えて室 ¾で 2 4^間かきまぜる。 ピリジン— ^永^鼓コン プレックス了 0 ^を追¾し、 さらに 2時間かきまぜる。 反応液にヱ一テ ルを加えると不溶物は固化する。 エーテルを捨て、 新たに二一テルを ¾ えて不溶 を洗浄し炉過する。 得られた結晶は水〗 5 に溶かし、 過 して炉液をダウエックス 5 0 W a型撐脂に通す。 溶出液を凍結乾燥し たものを水 5 Wに溶かし、 ア ンパーライ ト： A D— Iカラムクロマトグ ラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス — 3 —^：ンジル才キシカル ボキサミ ド— 4— ( 1 —メチルー 5—テトラゾリルチオメチル ) - 2 - ォキソァゼチジン一 一スルホン酸ナト リウムが得られる。
Ά max031 : 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 6 9 0 , 1 0 5 5ο N M R (d6-D SO , ppm)： 3.8了（ s , -NCE3 ) , 3.8〜4.3 (a , C4— Ηと— C32S_) , 4.95 ( d. d , J = 5 , 1 0 H z , C 3 -H ) , 5.1 ( B , -CH20- ) , 7.35 C s , -C6H5 ) , 8.1 δ (d , J = 1 0 Ez , -NE 。
実施例
シス — 3 —〔 2 — ( 2 —クロ アセタミ ドー 4—チアゾリ / V ) - 2 - メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕 一 2 —ォキソァゼチジン一 4—カ ボン鼓 メチルエステル (ァンチ具栓^: ) 2 0 2 ^の N , —ジメチルホルムァ ミ ド 3. 溶涪に、 ビリ ジン 焦水 ¾鼓コ ンプレックス 1 5 3 ^を; ¾ϊ えて室温で 4日間かきまぜる。 ビリジン—焦水 ¾酸コンプレックス 3 0 ^を追 ¾!しさらに 1 日 きまぜる。 エーテル 5 0 を ¾えると不溶の^ 状 が生じる。 上 Sみのエーテル層を捨て新たにニーテルを加えて不溶
ハ 物を洗浄する。 再びエーテル層を捨て、 不溶の飴状物を水 6 に溶かす c 炉過して泸液をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾 燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト X A D— Iカラムクロ マトグラフィ で精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3—〔2 - ( 2— クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ー 2—メ トキ イミノアセタミ ド 〕一 4ーメ トキ カ ボ-ルー 2一 キソァゼチジン一 1一スルホン酸 ナトリウム （アンチ異性体）が得られる。
I R ^cia""1 ： ! 7 6 0 , 1 6 7 0 , 1 0 4 00
N U R (d6-DMS0,ppm) ： 3.69 (s , -COOCH3) , 3.98 ( s , N0CH3)， 4.35 (s , CI - CH2 -） , 4.49 (d , J = 6Hz , C -H),
5. 1 (d. d , J = 6 , 9Hz f C3~H ) , 7.99 (s,SXH),
Figure imgf000103_0001
実施例ス
ス， 3 —〔 2—（ 2，クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ- ー 2ーォキソァ ゼチジン- 1 ースルホン駿ナト リウム （アンチ異性体） 8 5^の水溶液 2 Wに、 氷冷下かきまぜながらモノメチルジチォ力ルバミ ン酸ナト リウ ム 2 t Wを加える。 室温で 1時間かきまぜた後モノメチルジチォ力ルバ ミン酸ナトリウム 7^を追加する。 さらに 1時間かきまぜた後、反応液 を泸過し、 泸液をエーテルで浣浄する。 水層をアンバーライト X A D— Iカラムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 スー 3— 〔2，（ 2 ，アミノー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 ί一スルホン 酸ナト リウム （アンチ異性体）が得られる。
I R V ¾cm"ェ： 1 7 6 0 , 1 0 5 0。 N M R Cd6-DMS0,ppm)： 3.68 ( s , -C00CH3) , 3.92 C s ,
=N0CH3) , 4.46 (d , J = 6Hz , C4-H) , 5.36 (d. d , J = 6 , 8 Hz , C3-H ) , 7.03 (br. s , -NH2) , 7.38 (s ~ ) , 9.04 (d , J = 8Hz,NflJ¾)0
実施例 <?：
ス一 3—ブェ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステル 1 1 2 ^の K ， N—ジメチルホルムアミ ド 3. nt 溶液に、 ビリ ジン一無水硫酸コンブレックス ！ 53^を ¾えて室温で 5 日間かきまぜる。 ビリジン一無水硫酸コンプレックス 8 0^を追加し、 さらに 1日：^きまぜる。 反 J5S液にエーテル 50"を加えるとァメ状物が 析出する。 デカンテーシヨンによ！?エーテルを除き、 新たにエーテルを 加えてァメ抆 を洗浄する。再びエーテルを捨て、 ァメ状物を水 5 Wに 溶かす。泸過して泸液をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト - I力 ラムクロマトグラフィーで精製した後雜乾燥すると、 ス一 4ーメ ト キ^カルボ二 ー 3—フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 ί ス ホン酸ナトリゥム ^得られる。
ェ R V cm一 \ 1 7 7 0 , 1 74 0 , 1 6 5 0 , 1 2 5 5 , 1 055β
N M R (d6-DMS0 , ppm)； 3.46 (CH2C0 と OCH3)， 4.33 (d , J = 6Hz ) , 5.25 (d. d , J=6 , 8Hz)， 7。24 (s , C6H5) . 8.82 (d , C0NH)o
実施例
シス一 4一ァセタミ ドメチル一- 3—フエ-ルァセタミ ドー 2ーォキソ ァゼチジン 30^の Κ , N—ジメチルァセタ ミ ド 0 · 溶液に、 ピリ ジン—無水硫酸コンブレックス 5 2 Wを加えて室温で 6 9時間かきまぜ る。 反応液にエーテル 3 5^を加えると、 ァメ状饬が析出する。 デカン テーショ ンによ]?ヱ一テルを除き、新たにエーテルを加えァメ状物を洗 浄する。 再びエーテルを捨てァメ状物を水〗 に溶かす。 泸過して泸液 をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを 少量の水に溶かし、 アンバーライ ト XA D— Iカラムクロマ トグラフィ 一で精製した後凍結乾燥すると、 ス一 4ープセタミドメチルー 3，フ ェ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチヅ ー 1 スルホン酸ナト リウム が得られる。
I R V ? ca一1 ： 3 4 0 0 (br) , 1 7 6 0 , 1 6 4 0 , 1 5 )
Figure imgf000105_0001
N M R (D20,ppm)： 1.91 ( s , COCH3) , 3.52 ( d . J = 6 H z , CH2N ) , 3.S 8 (s， CH2C0) , 4.37 Cd. d , J = 5.5 f 6 H z , C4 一 H ) , 5.19 (d , J=5.5Hz f C3-H) , ir38 (m , C6H5 )。 実施例/ CI
^スー 3—〔2— ( 2一クロ アセタミ ドー 4一チアゾリル） 2， ェトキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸 メチルエステ； w ( ン異性体） 2 5 OWON , N—ジメチルホルムアミ ド 2 W溶液に、 無水硫酸ービリ ジンコンブレックス 1 9 0. 4«を加え て室温で 2 4時間かき混ぜる。 無水硫酸-ピリジンコンブレックス 9 5 ^を追加しさらに 2 4時間かき混ぜる。 エーテル 2 を加えると不溶 物は固化する。 上澄みのエーテル層を捨て新たにエーテル 2 0"を加え て不溶物を 净する。 同様の操作をもう一度繰 1?返したのちエーテル層 を捨て、 不溶の固彩物は水 2 0 Wに懸濁する。 ダウエックス 5 0 W N a 型街脂 1 1 Wを加えて室温で 2時間かき混ぜる。 樹脂を泸去して泸液を
〇匪 凍結乾燥し、得られた粉末を水 2 に溶かしてアンバーライト XA D 一 Iカラムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3 一〔 2 - ( 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—エトキ ィ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2ーォキソァゼチジン一 I ースルホン酸ナト ウム （ ン異性体）が得られる。
I R
Figure imgf000106_0001
： 3 6 0 0 - 32 0 0 , 1 7 9 0 - 1 75 0 ,
， 7 0 0— 1 6 7 0 ， ί 055。
R (d6-DMS0tppm)： 1.23 ( 3H , t f J = 6Hz , CHaCH5) , 3.62 ( 3Η , s f C00CH3) , 4.12 (2H, q, J = 6Hz , CH2 CH3) , 4.34 ( 2 E , a , C1CH2) , 4.49 1 H f d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.43 ( 1 H , d. d , J = 6.9Hz , C3-E ) , 7.29 ( 1 H , s， SXH) , 9.40 C 1 d , J = 9Hz , C 3-NH)，
12.92 ( J H , br. s， ClCH2C01fH)e
元素分析值： C14H15ClN5Na09S2 - 2H20 として 計算值 30. 25 3. 45 12, 60
実測值 30. 0 ! 3. 46 12. 46
実施例/ /.
^スー 3—〔2—（ 2—ク アセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— エトキ ィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソプ ゼチジン一， ，スルホン酸ナトリウム （シン異性体） 1 \ の水溶液 8 Wに、 氷冷下かき混ぜながらモノメチルジチォカルバミン酸ナトリゥ ム 3 を ¾1える。室温" T 時間かき混^:後モノメチルジチォ力ルバ ミン酸ナトリウム 1 0 Wを追: ¾する。 さらに！時間かき た後反応液 を伊過し、泸液をエーテルで洗浄する。 水層をアンパーライ ト 2： AD-
C PI Iカラムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3 - 〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—エトキ イミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 一スルホン 酸ナト リウム （ 、ンン異性体）が得られる。
I R V ^cm- 1 ： 3 5 0 0 - 3 3 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
Figure imgf000107_0001
N M R (d6-DliS0,ppm)： 1.21 (3 H , t f J = 7flz , CH2CH3) 3.61 ( 3fi , s , C00CH3)， 4.07 ( 2 H f q , J «7 H z , CH2 CH3) , 4-47 ( f H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.39 ( 1 H , d. d > J = 6 t 9Hz f C3-H ) , 6.56 ( 1 H , a , -） , 7.15 ( 2 Η , ¾Γ· s , NH2 ) , 9.30 ( l H , d , J = 9Hz , C3-irH )o 元素分析侄： C12H14N5Na。8S2,2fi20 として
C (¾i) H (¾) S 96
計算值 30. 06 3. 78 1 . 61 一 実測铒 30. 33 3. 53 14. 76
実施例 /2
実施例/ Qと同様にして、 ス一 3 -〔2 - ( 2 -クロロアセタミド - 4一チアゾリル） - 2 - ( η一ブロポキシィミノ ）ァセタミ ド〕一 4 ，メ トキ カルボ-ル 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリ ゥム （シン異拴体）を得た。
I R V f jco" 1 ： 3 2 5 0 , 2 9 7 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 0 5 5β
N R (d6-DliSO,ppm)： 0.89 (3H f t f J = 7Hz , CH2CH2 CH¾ ) , 1.65 ( 2 H , sextet, J=7 Hz , CH2CH2CH3) , 3.60 C 3H , s , C00CH3 ) , 4.01 C2H , t , J = 7Hz , CH?.CH2CH3) ' f 4.32 ( 2H , s , C1CH2) , 4.48 ( I H , d , J = 6 H z , C -H) , 5.43 ( l H , d. d , J = 6 , 9Hz t G3-H) P 7.25 ( 1 H , s , " H ) , 9.4 ( 1 H , d , J = 9Hz t C ) , 12.9 C 1 E , br. s , C1CH2C0N
元素分析疽： Ci5Ei7ClN5NaO9S2'½H20 iして
C(¾) H(¾) K(«)
計算值 33- 18 3. 34 12. 90
実測值 33. 19 3. 51 12. 93
実施例 /
実施例/ Zと同様にして、 ス- 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア. ゾリ Λ )— 2—- ( n—プロボキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト ゥム （ シン 異性体）を得た。
I R V cm—1 ： 3 42 5 , 1 78 0 , 1 75 0 , 1 6 80 , ί 6 2 0 , 1 05 5β
N M R (d6-DMS0,ppm) ： Q.88 (3H, t , J = 7Hz , CH2CH2 CH3) , 1.62 ( 2 H , sextet , J = 7Hz , CH2CH2CH3)， 3.61 ( 3 H , s , C00CH3) , 3.98 (2S , t f J = 7Hz , CH2 CH2CH3) , 4-48 ( 1 fi , d f J = 6Hz , C -H) , 5.4 ( 1 H , d. d , J = 6 f 9Hz f C3-H) , 6.52 ( l H , s,S H) f 7.14
(2H , br. s , KH2 ) , 9.31 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3 -1TH )E 元素分析値 ·' C13H16 5Na08S2^2H20 として
c (¾) E C^) N ( ）
計算婕 31. 64 4, 09 1 . 19
実測值 3し 70 3. 81 14. 43
™ 実施例/
実施例/ Qと同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリ A 一 2—イソブロボキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—才キソァゼチジン一 1 一スルホン酸ナト リ ウム (シン異性体）を得た。
I R V
Figure imgf000109_0001
： 3 6 0 0 - 3 3 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 ，
1 7 0 0 - 1 6 7 0 , 1 0 5 5 ο
N R Cd6-DMS0,ppm)： 1.23 C6H f d , J-6Hz , CH(C¾)2 ' 〕， 3.62 (3 Η , a , C00CH3) , 4.31 C 1 Η , m , ^(CH3)2〕， 4.33 (2Η , a , C1CH2) , 4.50 ( lS , d， J = 6fiz， C4一 Η),
5.45 ( l H t d. d f J = 6 , 9Hz , C3-H) f 7.24 ( 1 H , s , SJ]^H) , 9.32 ( 1 H , d t J = 9Hz , C3~NH ) , 12.90 ( 1 H , Tar. s , C1CH2C0NH )0
元素分析笛： C15H17Clir5Na09S2.2H20 として
C ( ） H (¾) N
計算 :11 3 1. 6 1 3. 7 1 1 2. 2 9
実測值 3 1. 5 8 3. 6 5 1 2. 2 8
実施例/
実施例//:と同様にして、 ス一 3 -〔 2— （ 2—アミノー 4 -チア ゾリル）一 2，イソブロポキ イ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カル ボ-ルー 2 —ォキソァゼチジン一 ， 一スルホン酸ナト リ ウム（ ン異性 体）を得た。
Figure imgf000109_0002
" '： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 . 1 6 8 0 , 1 6 2 0 , 1 0 5 5 ο
N M R (d6-D S0,ppm)： 1.20 C 6 H , d , J = 6 Hz , CH(CH3)2
C:,:PI 〕， 3.62 ( 3H , s , C00CH3) , 4.2了〔 1 H , septet. CH
(CH3)2〕 , 4-47 ( 1 H , d , J-6Hz f C4-H)，5.41 ( 1 H , d. d , J-6 , 9Hz， C3-H) , 6.53 ( l H , s , ¾H) , 7.12 C2 H , br. s , NH2) , 9.18 ( l H f d t J = 9Hz , C3-NE)0 元素分析值
Figure imgf000110_0001
として
C ί96) H i%) N C^) 計算攛 31. 64 4. 09 1 . 19
実測铒 3 ί· 32 3. 85 14- 37
実施例ノ
実 ½例/りと同様にして、 ス - 3—〔 2—（ 2—ク σ アセタミド 一 4一チアゾリル）一 2一 （ iL一ブトキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4一 メ トキ カルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリゥ ム ( ン異性体 )を得た。
I R V
Figure imgf000110_0002
2 9 6 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 , 1 0 5 5β
N M R (d6-DMSO,ppm) ： Q.89 (3H , t , J = 6Hz , CH2CH2 CH2CH3) , 1.1 - 1.8 ( 4H , m , CHゥ CHPCH?CH3 ) , 3.60 ( 3 H ， s , C00CH3) , 4.04 (2S , t , J = 6Hz , GHpCH2CH2CH¾ ) , 4.30 ( 2 H t s , C1CH2) , 4.49 ( l H , d f J = 6Ez t C4-H ) , 5.42 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz t C3-H) t 7.20 ( 1 H , s
, S H) , 9.37 (，S , d，J = 9Hz， C3-NH)0
元素分析值： C16HigClN5 a0sS2.2H20 として
C (.96) H ( ） N («) 計算值 32. 91 3. 97 1 1. 99
実測值 32. 58 3. 80 1 1. 83 一 103 —
実施例/ス
実施例/ /と同様にして、 ス - 3—〔2 — （ 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—（ 11ーブトキ イ ミ ノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ルポ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （ ン異 性体 )を得た。
Figure imgf000111_0001
' 3 4 5 0 - 3 3 5 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 ( 1 6 2 0 f 1 0 5 0o
N M R (d6-DMS0,ppm)： 0.89 (3H , t , J 6Hz， CH2CH2 CH?.CH3) , 1.1 -1.8 (4H , m , CHgCH?.CHp.CH3 ) , 3.6 1 (3Η , s , C00CH3) , 4. i (2H t t , J=6Hz . CH?,CH2CH2CH3 ) , 4.47 ( 1 Η , d , J = 6Hz f C ~H ) , 5.39 ( 1 Η f d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 6.54 ( 1 H , s , Η) , 7.1 3 ( 2Ε , br. s , ΝΗ2 ) , 9.3 ( 1 Η , d , J = 3Hz , C3 - ΝΗ )0
元素分析值： C14H18N5Na08S2-2H20 として
C H N (¾)
計算値 33. 1 3 4. 37 1 3. 80
実測値 33. 0 t 4. 1 0 1 3. 85
実施例/
実旌例/ と同様にして、 ス- 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—ペンジル才キ イ ミノァセタ ミ ド〕 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム ( ン異性体）を得た。
Figure imgf000111_0002
1 6 8 0 , 1 0 5 5β
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.52 ( 3H , s , G00CH3; , 4.33
CMPI 一 Π0 - (2 H , s , C1CH2) , 4.51 ( 1 H , d , J = 6Hz , C 4-H ) ,
5.1 6 (2 H , β , PhCH2) , 5.49 ( t H r d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.27。H , s , ώ Ε) , 7.38 (5fi , s , Ph-) , 9.59 ( t fi , d , J = 9Hz , C3-liH) 12.9 C 1 H , br. s , ClCH2C0NH)e
元素分析値： C19H17ClH5liaOgS2.S20 として
C C9S) R ί96) N ( ） 計算值 38. 03 3* 19 1 1. 67
実測值 38. 07 3. 27 1 1. 72
実施例/
実施例//と同様にして、 シス一 3—〔 2—.（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—ペンジルォキ ィミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カル ボ-ル， 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （シン異性 体 )を得た。
I R V lljca-1： 3 4 5 0 - 3 32 5 , 1 7 8 0 ， 1 7 50 ,
1 6 75 , 1 62 0 , 1 0 55β
N U R (d6 - DMSO，ppm)： 3.54 ( 3 fi , s , C00CH3)， 4.49 ( 1 H , d t J = 6 Hz f C -H ) , 5.12 ( 2 H , s f PhCHP ) , 5.42 ( 1 H , d. d , J = 6 1 9Hz i C3-H ) I 6.57 ( 1 H t s f Sj ) , 7.1 6 (2H , br. s，NH2 ) ,了.37 (5H , s , Ph-) , 9.48 ( 1 E , d ( J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析值： C17H16N5lTa08S2-2H20 として
C (9f H (¾) N (») 計算値 37. 70 3. 72 12. 93
実測笛 37. 26 3. 37 12. 93 - Ill - 実施例《2 a
実施例/りと同様にして、 ス一 3—〔 2 —（ 5—クロロー 2—ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウム （ ン異性体）を得た。
Λ y max*-"4 9 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 , 1 5 5 0 ,
Figure imgf000113_0001
H (d6-DMSO,ppm)： 3.53 ( 3H , a , C00CH3) , 3.89 ( 3 Η , s , N0GH3) , 4.37 ( 2 fl , s , C1CH2) , 4.46 ( 1 Η ,d, J = 6Hz , C4-fi) , 5.40 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3— Η)
, 9.48 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH) , 1 3.1 ( 1 Η , br. a t C1CH2C0NH )β
元素分析值： C13H1ECl2N505S2Na - 2H20 として
C H(«) N(¾)
計算镇 27. 09 2. 80 12. 15
実測値 27. 42 2. 80 1 2. 39
実施例 2/
実施例//と同様にして、 シス一 3 -〔 2 - ( 2—ア ミノ ー 5—クロ σ - 一チアゾリ ）一 2—メ トキ ィミノァセタ ミ ド〕一 4一メ トキ シカルボ: =： 一 2一ォキソァゼチジン一 1 スルホン酸ナト リ ウム （ ン異性体）を得た。
I R V ϋ αι一1 ： 3 4 0 0 , 1 78 0 , 1 75 0 , 1 6 8 0 ,
1 62 0 , 1 5 4 0 , 1 0 6 00
N M R (d6-D S0 , ppm) ： 3.64 ( 3 H , s , COOCHg) , 3.83
( 3Η , s , NOCH ) f 4.44 ( l H t d , J = 6Hz f C -H ) ,
一 OMPI 5.36 ( 1 H , d. d , J = 6 f 9Hz , C3-H) , 7.30 (2H , s ,
NH2) , 9.32 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析値： CllfillClN5Na08S2-2H20 として ，
C (¾) H (¾) N (»)
計算値 26. 43 3. 02 1 . 01
実測镇 26· 1 1 3· 15 14. 1.3
実施例 ·2·2
実施例/ と同様にして、 ス - 3 - 2—（ 2—クロロアセタ 一 一チアゾリル）一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕 - 4一（ n—ブ トキシカルボ =ル）一 2—ォキソァゼチジン一， 一スルホン鼓ナト リウ ム （ ン異性体）を得た。 - I R V ξ？ cm -1 ： 32 5 0 , 1 7 8 0 . 1 7 4 0 , 1 6 8 0 ,
1 0 6 00
ΪΓ M R (d6-D SO, ppm)： 0.73 - t.73 ( 7 H , m ,-CHcCH?
CHaCH3) . 3.86 ( 3 H , s , N0CH3) , 4.43 ( 2 H , s , C1CH2)
, .46 ( 1 H , d , J=5Hz , C -H) f 5.40 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 7.30 ( 1 H , s , " Η) , 9.41 ( 1 H , d , J-9Hz , C3— NH) , H.93 ( 1 H , ¾r. s , C1CH2C0NH)( 元素分析值： C16HigClN5Na09S2-fi20 として
C (¾) H («) K (¾)
計算值 33. 95 3. 74 12. 37
実測値 33· 73 3. 79 12. 39
実施例《22
実施例//と同様にして、 ス一 3 - 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキ イミノアセタミ - 4 - i 11一ブトキ カ
OMPI ボニル )一 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ウム ( ン異 性体）を得た。
I R V ¾cai~ 1 ： 3 45 0 , 3 32 0 , 1 7 9 0 , 1 7 5 0 ,
Figure imgf000115_0001
N M R (d6-DMS0f ppm)： 0.7~ 1.76 ( 7H , m , CHoCH2CH?CH3 ) , 3.80 ( 3 H , s , NOCH3) , 4.00 ( 2 H , t , CH2CH2CH2CH3) , .43 ( 1 Η , d , J = 5Hz , C -H ) , 5.33 ( 1 fl , d. d , J = 5, 9H2 f C3-E) , 6.56 ( l H , s ,δ Η )， 7.13 (2H , br. s , NH2 ) , 9.41 ( 1 H , d， J = 9Hz , C3 - NH )。
元素分析値： Ci4Hi8N5Na08S2'H20 として
c(a$) H («) N (¾)
計算値 34. 35 4. 1 1 1 4. 30
実測值 34. 51 4. 07 1 4. 42
実施例《2
トランス一 3 —〔 2 （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 2—メ トキ イ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4 カルボ ン酸メチルエステル シン異性体） 1 8 OJ^の N , Nージメチルホルム アミ ド 1 , 8* ^溶液に、 無水硫酸-ビリジンコンプレックス 1 42 を 加えて室温でかき混ぜる。 2日後、 および 4日後にそれぞれ 1 42 の 無水硫酸-ビリジンコンブレックスを追加し、合計 6日間かき混ぜる。 エーテル 5 0*/を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この搡作を 3回 繰]?返し、 エーテルに不溶の飴状物を少量の水に溶かしてダウエックス 5 0 W N a型齒脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶か し、 アンバーライト — Iカラムクロマトグラフィ で精製した後 離乾! ^ると、 トランス， 3 ， 〔 2 ， （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一 チアゾリル）一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ -ルー 2一ォキソァゼチジン一 1一スルホン駿ナトリウム （ ン異性体
)が得られる。
I R V ¾cm~ 1 ： 1 7 8 0 , 1 6 7 0 , 1 5 50ο
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.7 ( 3E , s , C00CH3) , 3.9 ( 3H , s， NOCH3 ) , 4. t ( t Η , d , J = 2 Hz , C4~H )， 4.35 ( 2Η , s， C1CH2) , 4.8 ( ί E , d. d f J = 2 t 9 H z , C 3 -H ) , 7.4 ( 1 H , s , S ^ , 9.6 < 1 H , d , J = 9Hz , C3 - NH )e
実施例 ·2ϋ
^スー 3—〔 2—（ 2—ク isロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 32 0 ^の Ν , 'ージメチルホルムァミド 2 溶液に、無水硫酸ービリジンコ ンブレックス 2 8 2 · 3 を加えて室温で 48時間かき混ぜる。 無水硫 酸一-ピリジンコンプレックス 1 4 1 ^を追加しさらに 2 4時間かき る。 エーテル 3 を ¾1え、 デカントでエーテル層を除く。 この操 を 2回繰]?返し、 エーテ に不溶の餞状物を水 1 に溶かし不溶物を泸 去した後、 ^液をダウエックス 5 0 W Ν &型 脂に通す。 溶出液を滅圧 下に 1 0«まで瀠縮し、 ァンバーライト XA D— Iカラムク マトグラ フィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ス- 3—〔 2—（ 2—ク ロア セタミ ドー 4一チアゾリ )ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リゥム力得られる。
I R V |?£cm~ 1： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 6 0 ,
Figure imgf000116_0001
6-DMS0,ppm 、 f S
Κ MR (d )： 3.26 ( 2 H , s , CHp ) , 3.56 ( 3
Η， s , C00CH3) , 4.32 (2Η t s , C1CH2) f 4.43 ( 1 H , d , J = 6Hz , C -H) , 5.29 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 H z , C3-H)
， 6.32 ( 1 H , s， SXH) , 8.70 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH) , I 2.56 ( ! H , br. s , C1CH2C0NH )0 元素分析値： C12H12ClN4Na08S2.H20 として C (ίΚ) fi («) N (^) 計算值 29. 97 2. 93 1 1. 65 実測値 30. 1 3 3. 29 12. 02
実施例《2
実施例//と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ' ゾリ；u )ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2ーォキソァゼチジ . ンー 1 ースルホ.ン酸ナトリゥムを得た。
I R V f Jcffl" 1： 3 3 3 0 . 1 7 9 0 - 1 75 0 , 1 6 8 0 ,
Figure imgf000117_0001
N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.32 ( 2H , s , CH2) , 3.59 ( 3H , s · C00CH3) , 4.42 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C -Η ) , 5.29 ( 1
S Η
H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.28 ( 1fi , s , ) , 7.20 ( 2 Η , br. s , ΝΗ2 ) , 8.59 ( 1 H f d , J=9Hz , C3- ΝΗ )0
Figure imgf000117_0002
l C1oHi1N4Na07S2-H20 として C (#) H (^) N (iK) 計箅值 29. 70 3. 24 13· 85
実測值 29. 98 3. 49 3.. 53 実施例《2
ス一 3— { D— 2 —〔 4一 （ η—ブチル ) - 2 , 3—ジォキソ - 1 一-ビぺラジンカルボキサミ ド〕一 2 =■フエ- ァセタミ ド }一 2 —ォキ OMPI ソァゼチジン一 4一力ルボン醸メチルエステルの 3型（参考例 3 ) 1 6 9 の N , N—ジメチルホルムアミ ド 1 溶液に、 無水硫酸-ピリジ ンコンプレックス 〗 〗 4 を加えて室温でかき ¾ ^る。 1 0 日後に無水 硫酸ービリジンコンブレックス 5 7 ^を、 さらに， 曰後に同量のコンブ レックスを追加して合計 1 2日間かき混ぜる。 エーテル 2 を加え、 デカントでエーテル層を除く。 との操作を 2回繰 ]J返し、 エーテルに不 溶の固形 は水 2 に懸湧する。 ダウエックス 5 0 W N a型樹脂を加 えて室温で 1 . 5時間かき潙ぜる。 樹脂を泸去した 液を凍結乾燥し、 得られ 粉末を少量の水に溶かしてァンバーライト XA D— Iカラムク ロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3— { D— 2 - 〔 4一 （ n—ブチル ) - 2 . 3ージォキソー 1一ビぺラジンカルボキサ ミ ド〕一 2 ~»フエ-ルァ タミ ド }一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2ーォ キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリゥム（ 型）が得られる。
I 4 ， 0 , 1 7 75 , 1 72 0 , Ϊ 6 8 5 ,
Figure imgf000118_0001
Κ 1ί R (d6-DMS0,ppm)： 3.03 ( 3H , a , C00CE3 ) , 4.37 ( 1 H , d f J = 6Hz t C4-H ) f 5.20 ( 1 H, d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 5.54 ( 1 H , d . J = 7.5Hz , PhCfi )。
元素分析 ffi : C22H26»5»a010S'2H20 として
C («) H (ίΚ) N (^)
計算値 3¥ 2 1 4. 9 1 1. 5
実測疽 43, 1 0 5, 08 1 1, 41
〔a〕¾2° = - 1 2. 9° ( c = 0 · 1 5 5 , H20 )0
同様にして相当する a型を得た。
I R V
Figure imgf000118_0002
： 3 45 0 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0 ,
Figure imgf000119_0001
N M R (d6-DMSO,ppm )： 3.60 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.47
( 1 fl , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.1 3 ( l H , d. d , J-6 , 9 Hz , C3—H ) , 5.48 ( l H , d , J = 7.5Hz , I ]a ）。
元素分析値： C22S26N5Na0i0S*2H20 として
C (¾) E (96) N (^)
計算值 43. 2， 4. 9 1 1. 45
実測镇 43. 66 4. 85 1 1. 54
〔な〕 0 =ー4 3 · 7 °( c = 0. 1 3 5 , H20 )0
実施例
実施例 ·27と同様にして、 一 3— { D— 2—〔4 - ( η—ブチ ) - 2 , 3—ジォキソ一，一ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2 — （ 2 — チェ -ル )ァセタミ ド }一 4一メ トキ カルボ-ルー 2一ォキソァゼチ ジン一 1 ースルホン酸ナト リ ゥムの ^型および β型を得た。
β 型
I R V |¾cffl- 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 7 1 0 , 1 6 7 5 .
1 5 2 0 , 1 3 7 0 , 1 1 8 5β
N M H (d6-DMS0, ppm)： 3.26 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.40
( 1 H f d ( J = 6fiz f C -H ) , 5.3 1 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9
Hz , C3-H ) , 5.82 ( 1 H , d , J )。
Figure imgf000119_0002
元素分析值： C2oH2 N5Na010S2-2H20 として
C(«) H(^) N(¾)
計算値 38. 89 4. 56 1 1. 34
実測値 38¥ 50 4. 56 Π. 30
型
' l I R v g¾cm~ 1 ： 3 3 0 0 , 1 78 0 , 1 72 0 , 1 68 0 ,
Figure imgf000120_0001
N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.61 ( 3 H , a , C00CK3) , 4.46
( l H , d , J = 6Hz , C4-H) , 5.17 ( l H , d. d , J-6 t 9
5 Hz , C3-fl ) , 5.73 ( ΪΗ , d . J )。
Figure imgf000120_0002
元素分析值： C20H24N5Na010S2.E20 として
C (¾) H(¾?) K(¾)
計算值 40. 06 4. 37 1 1. 68
実測值 39. 64 4. 53 1 1. 54
0 実施例《2ヌ
シス一 3— { D— 2—〔4一（ n—ォクチル ) -2 , 3ージォキソ一 1ービペラジン力； uボキサミ ド〕一 2 （ 2—チヱ-ル）ァセタミ ド } 一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチ エステルの 型（参考 例 J ） 2 6 1 WON , If—ジメチルホルムアミド 2 W溶液に、無水硫5 酸ービリジンコンブレックス 1 55 を加えて室温で 5日間かき ¾ ^る c エーテル 2 を加え、 デカントでエーテル層を除く。 この操 を 3回 繰]返し、 エーテルに不溶の固形物は水 5 0 に懸濁する。 ダウエック ス 5 0 W H a型樹脂を ¾えて室温で 2時間かき る。 樹脂を泸去した 泸液を凍結乾燥し、得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライト — Iカラムク マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 ス， 3— { D— 2，〔 4一 ( n，ォクチ ) -2 , 3ージォキソー 1一 ビペラジンカルボキサミド〕 2 -^ ( 2—チェ-ル )ァセタミドー 4一 メ トキシカルボ-ルー 2ーォキソァゼチジン一〗 ースルホン酸ナトリゥ ム（ /9型）カ^られる。
5 R V l jca"1： 34 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 7 0
Ο ΡΙ N R (d6-DMSO,ppm)： 3.62 ( 3 H , a , C00CH3 ) , 4.48
. ( j H , d , J = 6Hz , C ~H ) , 5.77 ( 1 H , d , i^ ca )„
元素分析值： C24H32N5Na010S2.2H20 として
C (¾) fi (¾) ^ {96)
計算值 42. 79 5. 39 1 0. 40
実測值 42. 98 5. 6 1 0. 64
同様にして相当する《型を得た。
I R V §¾Cffl- ： 3 4 0 0 , 1 7 6 5 , 1 6 75ο
N M R (d6-D SO,ppm)： 3.22 ( 3H , s , C00CH3) , 4.42
( 1 fi f d , J = 6H2! , C4-H) f 5.35 ( l H , d. d , J = 6 , 9
Hz , C3-H ) ( 5.88 ( 1 H , s , ΐς 0Η-)β
元素分析值： C24H32N5Na010S2'2H20 として
C («) H ( ） N («)
計算值 2. 79 5. 39 1 0. 40
実測谊 42. 64 5. 51 1 0. 62
実施例
トラ ンス一 3— { D— 2，〔 4 - ( n—才クチル ) - 2 , 3 -ジ キ ソー 1 ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2 ( 2 —チエ-ル )ァセタミ ド }一 2 —ォキソァゼチヅンー 4一カルボン酸メチルエステルの 型（ 参考例 ) 3 3 0 «^( N , N -ジメチルホルムァミ ド 2 W溶液に、 無 水硫酸 ビリ ジンコンプレックス 1 9 6^を加えて室温でかき混ぜる。 . 3日目および 4日目にそれぞれ 3 8 の無水硫酸ービリジンコンプレツ クスを追加して合計 4日間かき ¾ ^る。反応液にエーテル 2 を加え、 デカントでエーテル層を除く。 この搡作を 2回繰 J?返し、 エーテ に不 獰のガム状物質に水 1 5 "とダウエックス 5 0 W N a型齒脂， 5 ηίを加
ΟϊίΡΙ '、 i えて室温で 1 . 5時間かき混ぜる。 樹脂を庐去した泸液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライト — Iカラムク 口マトグラフィ一で精製した後凍結乾^-ると、 トランス一 3—【 D— 2 —〔 4一 ( n—ォクチル ) - 2 , 3—ジ才キソ一 1 ―ビぺラジンカル
5 ボキサミ ド〕一 2 —（ 2 —チェ-ル）ァセタミ ド }一 4一メ トキ カル ボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウム （ iS型）が 得られる。
I R V |¾cffl - 1 ： 3 4 2 0 , 2 9 3 0 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0 , 1 5 1 5 , 1 2 5 5 , 1 0 5 0 ο
N M R (d6-DMS0tppm)： 3.6 8 ( 3 H , s f C0aCH3 ) , 3.9 8
( t H , d , J = 3Hizr , C4-H) , 4.70 ( 1 H , d. d f J = 3 , 9 Hz , C3-H ) , 5.69 ( 1 H , d , J = 8Hz , ^XCR )o 同様にして相当するな型を得た。
ェ R V cnT 1 ： 3 4 5 0 , 2 9 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 ,5 1 6 8 0 , 1 5 1 0 , 1 47 0 , 1 3 5 5 , 1 2 6 0 , 1 05 0β
N MR (d6-D S0,ppm)： 3.6 6 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.02
( 1 H , d , J = 3Hz , C4-S) f 4.72 ( l H f d. d , J = 3 , 9 Hz , C3 - H) , 5.71 ( IE， d , J )。
Figure imgf000122_0001
実施例 J /
^ス一 4一ァセタミ ドメチ ー 3，〔2 — ( 2—クロ アセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 2 —ォキソァゼ チジン（ ン異性体） 6 2 5 ^の 1ί ， Ν—ジメチルホルムアミ ド 6 *溶 液に、 無水硫酸ービリジンコンプレックス 4 7 を加えて 2 7 - 2 8 t3で 2 8時間かき^る。 反応液にエーテル 3 0 */を加えて、 デカント でエーテル層を除く。 同様の搡 を 2回繰]?返す。 エーテルに不溶の飴
PI 状物を水 9 0*に溶かし、 ダウエックス 5 0 WN a型樹脂 7 0 Wを加え て室温で 3時間かき混ぜる。 樹脂を炉去し、 泸液を減圧下に溏縮して残 留物をァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した 後凍結乾燥すると、 ス一 4ーァセタミ ドメチ 一 3 —〔 2 —（ 2 —ク ロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イ ミノァセタミ ド〕 一 2 —ォキソァゼチジン一 1 ースルホン験ナトリゥム （ ン異性体）が 得られる。
I R V cffl- ^- ^ β Ο , 1 7 7 0 , 1 6 6 0 . 1 6 5 0 ,
Figure imgf000123_0001
N M R (d6~D S0,ppm) ： 1.84 ( 3H , s , C0CH3 ) , 3.1 -3.4 (2H , m . CH2NH) , 3.84 ( 3H， s , N0CH3) , 3.9 - 4.2 ( 1 Η ， m , C4— Η ) , 4.40 ( 2fl , s , C1CH2) , 5.1 9 ( 1 Η , d . d , J = 5 t 9Hz , C3-H ) , 7.5 t ( 1 fl , s , δ Η) , 9.40 ( 1 fl , d , J=9Hz , C3-NH) f 12.65 ( l H f ¾r. s , C1CH2C0NH C¾^H: C1 H16ClN6Na08S2.2½H20 として
C (ί^) H («) N ( ）
計算値 29. 82 3. 75 14. 90
実測値 29. 83 3. 69 15. 01
施例 3
実施例//と同様にして、 シス - 4一ァセタミドメチルー 3，C 2—' ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2 ，メ トキ イ ミノァセタミ ド， 2 ーォキ yァゼチジン一 t ースルホン駿ナトリウム （ ン異牲体）を得た。
3 4 0 0 , 1 7 6 5 , 1 6 6 0 , 1 5 4 0 ,
Figure imgf000123_0002
O PI " N M R (d6-DMS0,ppm)： 1.77 ( 3 E , s , C0CH3 ) , 3.20 - 3.60 (2 H , m , CH2Nfi) , 3.86 ( 3H , s , N0CH3) , 3.8-4.1 ( 1 H , m , C4-H ) , 5.12 ( 1 H f d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 6.81 ( 1 H , s , ) , 7.1 5 ( 2H , br. s , Nfi2 ) , 9.33 ( 1 H , d ,J = 9Hz , C3-NH)0
元素分析值：
Figure imgf000124_0001
2H20 として
C («) H 1Γ(¾)
計算值 30. 13 4. 00 t 7. 56
実測值 30. 43 4. 12 17. 34
実施例 33.
実施例 3/と同様にして、 ス一 4一ペンズァミドメチルー 3—〔 2 一 （ 2—ク アセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミノア セタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一， ースルホン酸ナトリクム （ ン 異性体）を得た。
I R V 5¾ca~" 1 ： 1 7 7 0 , 1 6 45 , 1 5 5 0 , 1 2 8 0 ,
Figure imgf000124_0002
N M R (d6-DMSOf ppm)： 13-3.6 ( 2 H , m , CH2NH ) , 3.92 (3Η， s , N0CH3) f 4.0-4.3 ( 1H , m , C4-H) f 4.45 (2H, s , C1CH2) , 5.28 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz f C3-H ) , 7.5 4( 1 H, s , °j^H) , 7.4-7.9 (5H , m t h - ) , 9.49 ( 1 H , d , J = 9Hz f C3-NH)0
元素分析值 ·' C19H18ClN6Na08S2 · 2H20 として
C (¾) H (¾) N (i¾f )
計算值 36* 99 3. 59 1 3. 62
実測值 36. 94 3. 49 1 3. 29
OMPI 実施例 >？
実施例//と同様にして、 ^スー 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキ イ ミノァセタミ ド〕一 4一ペンズァミ ドメチ 一 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム（シン異性体）を 得た。
I R V ^^csT 1： 1 7 6 5 , 1 64 5 . 1 2 8 0 . ί 05 0ο
N R (d6-DMSO,ppm)： 3.3— 3.7 ( 2 H , m， CfioNH) , 3.86
( 3 H , s , N0CH3 ) , 3.9-4.3 ( 1 H , m , C ~H ) , 5.23 ( 1 H , d. d , J = 5 f 9Hz , C3-H ) , 6.82 ( 1 H , s , ~ H) ,
7.17 ( 2H , br. s , NH2 ) , 7.4-7.9 (5H , m, Ph-) ,
9.36 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-Nfl )0
元素分析'I: Cl7Hl7N6»a07S2.2H20 として
Figure imgf000125_0001
計算值 3 78 3. 92 15. 55
突測值 37. 51 3. 73 J 5. 67
実施例 J
実施例 ?/と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2 -クロ アセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2—メ トキ イミノァセタミ ド〕， 4一 〔 2— ( 2 —ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル ) ( Z )— 2—メ ト キ ィミノァセトキ メチル〕一 2 —ォキソァゼチ ン一 1 ースルホン 酸ナトリゥムを得 。
I R V ^ΙαΓ 1： 1 7 7 0 , 1 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 6 0 ,
Figure imgf000125_0002
N M R (d6-D S0, ppm)： 3.83 , 3.89 (2 x3H , 2 xs , 2x
N0CH3 ) , 4.31 ( H , s , 2 X
Figure imgf000125_0003
, 4. t - .4 ( 2 Η , m
f J RE Α O^.iFI CH20 )SC))，, 44..8800-- 5.1 0 ( 1 Η , m , C -H ) , 5.31 ( 1 Η , d. d , J = 5 , 9Ez f C3-H ) , 7.19 , 7.53 (2 xl H t 2 xs , 2x
SYH ) , 9.34 ( l H , d , J = 9Hz , C3~NH)0
元素分析値： C2oHi9Cl2N8Na011S3 - 4H20 として
C ( ） H (¾) N (¾) 計算値 29. 67 3. 36 t 3. 84
実測値 29. 53 3. 1 1 13. 83
実施例 3 L
ス一 3—〔2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 （ Z )ー2—メ トキ イミグァセタミ ド〕一 4一〔 2—（ 2—ク ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一（ 2； )— 2—メ トキ イミノアセトキ メチ ル〕一 2—ォキソァ チヅンー ί ースルホン酸ナトリウム 2 2 1 ^の水 溶液 ί 0 に、氷冷下かき混ぜ がらモノメチ ジチォ力ルバミン酸ナ トリウム 8 5 Wを加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルパミン酸ナトリウム 4 0 を追¾1し、 室温でさらに 1時間かき混ぜ る。 反応液は酷酸ェチル，エーテルで洗浄後減圧下に澳縮する。残留物 をアンバーライ ト — Ϊカラムク マトグラフィ一で精製した後凍 結乾 すると、 ス一 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）， ( Ζ )— 2 メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4—〔2—（ 2—アミノー 4 一チアゾリル），（ Ζ )— 2—メトキシイ ミノアセトキ メチル〕一 2 ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リゥムが得られる。
I R V ^cffl - 1 ： 1 7 6 0 . 1 6 7 0 , 1 540 , 1 2 7 5 ,
Figure imgf000126_0001
N M R (d6-D S0,ppm)： 3.80 , 3.86 ( 2 x 3 H f 2 s , 2 x NOCH3) , 4.1 -4.4 (2H , m , CE2o5) , 4.8-5.05 ( 1 H , m .
n、 C -H ) , 5.25 ( 1 H , d. d , J»5 , 9Hz , C 3 -Η ) , 6.63 ,
6.94 (2 x l H , 2 xs , 2 x S^ ) , 7.1 0 ( 2 Η . b r . s , ΝΗ2) , 9.22 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0
元素分析値： C16E17N8Na09S3-3H20 として
{96) Έ. {96) Ν ( ）
計算值 3 0. 0 9 3. 6 3 1 7. 5 5
実測值 3 0. 1 8 3. 5 1 1 7. 6 8
実施例 Jス
実施例 J 0と同様にして、 ス一 3 —〔 2 — （ 2—クロ口ァセタミド - 一チアゾリル）一 2 —メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4 — ( 2 —チ ェ-ルァセ トキ メチル）一 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナ ト リウム （ ^ン異性体）を得た。
Λ ' max1-1" 3 4 1 0 , ί 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 5 0 , t 2 7 0 , 0 5 0 β
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.72 (2H , br. a f ζλαΗ ) ，
,3.95-4.52 ( 1 fl , m . C4-H ) , 4.30 ( 2 H , a , C1CH2) , 5.2 5 ( 1 H , d. d , J 6 , 9Hz , C3 H ) , 7.41 ( 1 H , s ,
Figure imgf000127_0001
実施例
実施例//と同様にして、 ス - 3 —〔 2 —（ 2 —アミノー 4一チア ゾリル）一 2 ーメ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 2—チェ-ルァセ トキ メチル） 2 ォキソァゼチジン一 1 スルホン酸ナト リ ウム （ ン異性体）を得た。
Λ v max1-111 ― 3 4 0 0 ， ， 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 6 7 0 , 1 6 1 5 , 1 5 3 5 , 1 2 7 0 , 1 2 5 0 , 1 0 5 0 ο
OMPI N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.75 (3H , s， NOCH3 ) , 5.20 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hiz , C3-H) , 6.71 ( t H f s , S) ) , 7.14 (2H , br. s , NH2 ) , 9.22 ( 1 H , d , C 3 -NH )0 元素分析值： C16H16N5 a08S3.2H20 として
C (¾) Έ. {96) N (¾)
計算 ίί 34. 22 3. 59 12- 47
麵疽 34. 42 3. 23 12. 30
実施例 3
実施例 Jりと同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—クロ アセタミド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一（ 1 ーメ チルー 1 S—テトラゾールー 5—ィルチオメチル）一 2—ォキ yァゼチ ジン一 1 ースルホン酸ナトリウム（ ン異住体）を得た。
I R V -1： 3 42 0 , 1 765 , 1 6 60 , t 5 6 Q ,
1 0 5 0β
N MR (d6-DMSO,ppm)： 3.91 ( 3H , s , NCH3 ) , 3.94 ( 3 E t s , 0CH3) , 4.34 (2H , s , C1CH2) . 5.29 ( 1 H , d. d f J = 6 , 9Hz , C3-H) , 7.48 ( 1 H , s f ¾2) f 9.46 ( 1 H f d , J = 9Hz , C3-NH )0
実施例 CI
実施例//と同様にして、 ス- 3—〔2—（ 2—ァミノ， 4一チア ゾリル） ， 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4一（ 1 ーメチルー 1 E テトラゾールー 5—ィルチオメチル），1ーォキソァゼチジン 1 - スルホン酸ナトリウム （ ン異性体 )を得た。
I R V |¾cffl_1 ： 3 4 1 0 , 1 77 0 , 1 6 60 , 1 6 1 0 , 1 5 3 5 , 1 2 8 0 , 1 05 00 N M R (d6-DMSO,ppm)： 3.88 ( 3 H , s , NCH3) , 3.92 ( 3H
, s， 0CH3) , 5.22 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 6.75 ( 1 H , s , S H) , 7.1 3 (2H , ¾r. s , H2 ) , 9.31 ( 1 H , d , J 9H2 , C3 - NH)0
Figure imgf000129_0001
: C12H14N9Na06S3 - 2 ½H20 として
C (^) H {%) N (*)
計算侄 28. 46 3. 52 23. 1 5
実測値 26. 46 3. 59 22. 70
実施例 ズ
実施例/ と同様にして、 スー 3—〔 2—（ 2—クロ アセタミド 一 4一チアゾリ ）一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4ーメチルチ オメチルー 2ーォキ yァゼチジン- 1 ースルホン酸ナトリゥム （ ン異 性体 )を得 。
I R V Jcffl" 1： 3 42 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 55 0 .
1 2 7 0 , 1 2 4 0 , 1 0 5 0»
N M R (d6~ SOf ppm)： 08 ( 3H , s t SCH3) , 2.68- 3.06 ( 2Η , m , CH2S ) , 3.89 (3Η， s , N0CH3) , 4.32 (2Η , 8 ， C1CH2) , 7.42 ( 1 Η , s , )0
実施例 2
実施例//と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキ イ ミノァセタミ ド〕一 4ーメチルチオメチル 2ーォキソァゼチヅンー 1 ，スルホン酸ナトリゥム （ ン異性体）を得 i n v Sljcm-1： 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 6 05 ,
Figure imgf000129_0002
••'PI
■ N MR (d6-DiiS0,ppm)： 2.08 ( 3 H f s , SCH3) , 2.70-3.12 (2 H , m , CH2S )， 3.71 ( 3 H， s , N0CH3 ) , 6.74 ( I E , s , 3 ) , 7.1 (2H , ¾r. s , NH2 )e
実施例 ：
実 例 と同様にして、 ^スー 3—〔 2—（ 2—ク口 アセタミド 一 一チアゾリ ）一 2—メ トキ ィミノァセタミ ド〕一 4ーメチル 2ーォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム（ ン異 体〉を得
I R gJlcin"1： 3 42 0 , 1 76 0 , 1 67 0 , 1 56 0 ,
Figure imgf000130_0001
R (d6-DMS0,ppm)： 1.25 (3H f d , J = 6Hz , C4- CH3 ) , 3.98 ( 3H , s , JTOCH3) , 4-32 ( 2 H , s , C1CH2)， 5.t O ( l H , d. d , J = 6 r 9Hz , C3-H) t 7.38 ( 1 H, a , SX") , 9.33 ( 1 H , d ,J = 9H2 ,C3-NH)e
実施例
実施例/ /と同様にして、 ス- 3—〔2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2，メ トキ イ ミノァセタミ ド〕一 4 メチル， 2—ォキソ ァゼチジン， J ース〃ホン酸ナトリウム （ ン異性体）を得た。
I R V -1： 3 41 0 , 1 7 6 0 , 1 6 60 , 1 5 35 , 1 2 4 5 , 1 0 6 0。
R (d6-D S0f ppm)： 1.22 ( 3 H , d , C4一 CH3)， 3.82 ( 3 H， s， N0CE3 ) , 5.08 ( 1 H , d, d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , .6.72 ( 1 H f s , "Ji ) , 7.1 6 (2H ,br. s ,NH2 ) , 3.24 ( l H, d t J = 9fiz f C3-NH )a
実施例
i シス一 3 —〔2 — ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4一（ 4一クロ口フエ =■ル）一 2 —ォキ ソァゼチジン（シン異性体 ) 5 0 0 ^の N , N—ジメチルホルムァミ ド 1 2 ·溶液に、無水硫酸ービリジンコンブレックス 3 5 3 を加えて 1 8日間室温に-放 する。 反応液にエーテル， 5 0 Wを加えて、 上澄みの エーテル層をすてる。 水 3 0 « 酢酸ェチル 3 およびテトラヒドロ フラン 1 0 Wを加えて振 混ぜる。有機層は水 3 0»で再抽出する。 水 層を合: ½てダウエックス 5 0 W N a型樹脂 2 を加えた後室温下 3 0分間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 炉液を減圧下に、 浴温 3 0 t3以下で ¾縮する。 残留溶液をアンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフ ィ一で精製した後凍結乾燥するとシス一 3—〔 2 —（ 2—ク ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一； 2 —メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4一 （ 4 一ク t フエ-ル〉一 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リウ ム （ ン異性体）が得られる。
I 4 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 , 1 5 5 0 ,
Figure imgf000131_0001
N R (d6-DMSO,ppm)： 3.73 ( 3H , s f N0CH3 ) , 4.30 ( 2 Η , s , C1CH2) , 5.1 1 (】 H , d , J-5Hz， C4 :H ) , 5.32
( 1 H , d. d , J = 5 , 8Hz C3-H) , 5.75 ( 1 H , s f Η ) , S.23 ( 1 H , d , J=8Hz , C3~NH )e
実施例
実施例ノブと同様にして、 ス一 3—〔2 （ 2—アミノー 4 チア ゾリル）一 2 —メ .トキ イ ミノァセタミ ド〕一 4一（ 4ーク 口フエ- ル）一 2—ォキソァゼチジン一 ί ース ホン酸ナト リウム（ ン異性体 )を得 。 一
〜rn
Figure imgf000132_0001
1 2 7 0 , 1 0 5 0 ο
N MR (d6-DMSO + D20 , ppm )： 3.88 ( 3 H , s , N0CH3) , 5.1 1 ( 1 H , s , ) , 5.3 3 ( l H, d , J = 5Hz , C4-H ) , 5.4 5 ( t H , d , J = 5Hz , C3-H )e 元素分析値： Ci5Hi3ClH5ira06S2'3E20 として C («) fl (») H(«) 計算值 33. 6 t 3. 57 13。 07 実測值 33. 57 3. 28 12. 77
実施例 7. 実施例/りと同様にして、 ス - 3 —〔 2 — （ 2—クロロアセタミド 一 4 チアゾリル）一 2—メ トキ イミノァセタミ ド〕一 4一（ N,， N 一ジメチルカルバモイル )一 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナ トリウム（ ン異性体）を得た。
Figure imgf000132_0002
Ν 1ί R (d6-DMS0,ppm)： 2.8 , 3.0 C 2 x 3 H , 2 s , N(CH3)2 〕， 3.86 ( 3H , s , N0CH3 ) , 4.2 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.0 ( t H , d , J = 6Hz , C4-fi ) , 5.53 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz ,
実施例
実施例//と同様にして、 ス一 3，〔2 ( 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ イミノァセタミ ド〕 4一（ N , N ジメチル 力ルバモイル ) - 2 ーォキ yァゼチジン， 1 ス ホン酸ナトリウム （ シン異性体）を得た。
I R V cm一1： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 . 1 6 6 0 ο
A
■:?ι N R (d6-D SO,p.pm)： 8 , 3.0〔 2 x 3 H , 2 x s , N(CH3)2〕 , 3.83 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.93 ( l H , d , J = 6Hz , C -H) , 5.3 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-E ) , 6.6 ( 1 H , s ,
SXfi) , 8.96 ( 1 H， d , J 9flz , C3 - liH )e
実施例 ?.
yス 3 ペンジル才キ^カルボキサミ ドー 2 才キソァゼチジン 4一力ルボン酸メチルエステル 2 7 8 の 1ί , Ν—ヅメチルホルムアミ ド 2 · 溶液に、 無水硫酸ービリジンコンプレックス 3 2 0 Wを加え て室温で 2日間かき混ぜる。 無水硫酸ービリジンコンブレックス ί 2 0 ^を追加してさらに 曰かき混ぜる。 反応液にエーテル 5 0·を加える と不溶物は粉¾ ^と るので、泸取 テルで洗浄する。 水 に溶 かしダウエックス 5 O W N a型樹脂を通す。 溶出液を凍結乾燥したもの を少量の水に溶かし、 アンバーライ ト XA D— 1カラムク マトグラフ ィ一によ]?精製した後凍結乾燥するとシス - 3—^：ンジル才キ 9ノカルポ キサミ ドー 4ーメ トキ カルボ ルー 2 ォキソァゼチジン ， 一ス ホン酸ナトリウムが得られる。
IR . V 一1 ： 3 3 0 0 , 1 7 5 0ο
N M R (d6~DMS0,ppm)： 3.56 ( 3 fl , s , CH3 ) , 4.43 ( 1 H , d , ;r = 5Ei5 , C4-S) , 7.36 (5H , a， Pli—) , 8.13 ( ， H， d , J = 9Hz , NH )β
7C¾^IS: C13H13K£Na08S.H20 として
C ( ） H (¾) N (96)
計算値 39. 1 9 3. 79 7， 03
実測値 39, 04 3. 99 7. 26
実施例 a
ΡΙ一 シス一 3—べンジルォキ カルボキサミ ドー 4ーメ トキシカルボニル 一 2一ォキソァゼチジン一 ！ 一スルホン酸ナトリウム （モノハイ ドレー ト） 〗 9 の水溶液 1 0"に、 1 0 «パラジウム炭素 1 9 を加え、 常温常圧で 1時間接触還元を行 ¾う。 セライト層を通して触媒を^去し、 庐液を凍結乾;^ると スー 3—アミノー 4ーメトキ カルボ-ルー 2 一ォキソァゼチジン一 ί ースルホン酸ナトリゥムが得られる。
IR V gjjcia""1： 3 45 0 , ! 7 7 0 . 1 74 0 , 1 06 0β K M R (d6-D SO, ppm)： 2.7-3.5 (2H , ¾r. s t NH2) ,
3·6Τ (3H， s ， CH3)， 4.33 (2H, s , C3 - Hと C4一: B)。
元素分析值： C5H7N2Na06S · 1½H20 として
C(¾ H (« ) H ( ）
計算笛 21. 98 3. 68 J 0. 25
実測 22. 10 3. 69 ！ 0. 48
実施例 :
実 と同様にして、 ス一 3 ( 2—チェ-ルァセタミ ド）， 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウムを得た。
I R V 一1： 33 50 , 1 77 0 , 1 6 8 0 , 1 5 40 ,
1 4 40 , 1 2 6 0 , t 06 0e
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.53 ( 3 H , s f CH3 ) , 3.68 (2H , s， CH2) t .43 ( l Hf d t J=6Hz f C -'H) , 5.26 ( l HI d. d , J = 6 , 9Hz , C3 -H ) f 8.85 ( t H , d , J = 9Hz ,NH)。 実施例 2
ス 3 ( 1 Η テトラゾ一 ー 1 -ィルァセタミ ド） -2—ォキ ソァゼチジン一 4，カルボン酸メチルエステル 3 8 0 Wの N ， N，ジメ チルァセ トアミ ド 3 W溶液に、 無水硫酸一ビリジンコンプレックス 8 0 を加えて、 7 0 で 4時間かき混ぜた後エーテル 5 0 «を加える。 エーテル層をすて再びエーテル 5 0 を加えて同様の操作をさら 2回 繰 返す。 エーテル不溶物を水 5 Wに溶かし、 アンバーライ ト I R—， 2 0 S03Na型樹脂 4 0 Wのカラムを通した後、該当分画をアンバー ライト X A D— 1カラムクロマトグラフィーで精製する。 該当分画を凍 結乾燥し、 つ でセフアデックス L H— 2 0カ ムク マトグラフィー で精製した後凍繒乾燥すると、 シス一 3—（ 1 H—テトラゾールー 1一 ィルーァセタミ ド )一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2一才キソァゼチジン 一 1 ースルホン酸ナトリウムが得られる。
R v 'trea— 3 4 0 0 , 1 77 0 , 1 7 0 0 , 1 6 3 0 , 1 5 5 0 ， 1 440 , 1 2 8 0 , 1 2 6 0 , 1 1 8 0 , 1 1 0 0 , 1 0 6 0β
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.68 ( 3 H f s , CH3 ) , 4.48 ( 1 H , d f J = 6Hz f C -H) , 5.26 (2 H , s , CH2) , 5.29 ( 1 H ,
= -N d. d,J 6.9Hz,C3-H) , 9.30 ( 1 H , B t H、N - ) ,
9.31 ( E , d , J = 9Hz t NH )0
元素分析値 ·· C8fl9N6Na07S - 1 ½H20 として
C (^) {96)
計算値 26. 01 3. 28 22. 76
実測値 25. 89 3. 25 22* 72
実施例
実施例 《2と同様にして、 ス一 3 - ( 1 ーェチルー ί , 4ージヒ ド .7—メチルー 一ォキソ一 t , 8—ナフチリジン一 3—ィルカルボ -ルァミノ )一 4ーメ トキ カルボ二ルー 2™才キソァゼチジン一 1
Οϊνί?Ι スルホン酸ナト リ ウムを得た。 ただし反応時間は 1時間に短縮した。
I R V
Figure imgf000136_0001
1 ： 3 4 5 0 , 1 7 70 , 1 6 6 0 , 1 6 1 5 ,
1 5 4 0 , 1 5 0 0 , 1 45 0 , 1 3 7 0 , 1 2 6 0 , 1 0 6 0ο N M R (d6-DMSOf ppm)： 1. 0 ( 3 H , t , J = 7Hz , CH^CH^ 2.68 (3Η, s , ) .3.66 ( 3Η , s , C00CH3)， 4.57
( l H , d , J = 6Hz , C4-H) , 4.58 (2H f q f J = 7Hz ,
Figure imgf000136_0002
, J^JH ) , 10.45 ( 1 H t d f J = 9Hz t NH )e
I
Et一 元素分析 ：' C17H17N4Na。8S.fi20 として
C (*) Ε{9ί) N(^)
計算 IS 42. 68 4. 00 1 t. 71
実測 [ 42. 62 4. 28 11. 57
実施例
ス， 3 ( 2 ク ロアセチル才キ 一 2一フエ-ルァセタミ ド ) - 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステ 40 9 W N , N—ジメチルァセトアミド 2 W溶液に、無水硫酸ービリジンコンブレ ックス 549 ^を加えて、 70 ¾で 1時間かき混ぜる。 エーテ 50 ml を加えてかき ¾ ^た後エーテル層を捨てる。 同檨の操作をさらに 2回行 ¾ 、 エーテル不溶物に、 1 M—炭鼓水素ナト リウム水溶液！ を加 えて溶かす。 室溫で 1時間かき ¾た後、 反 液をァンバーライト I R - 1 20 S03liaS樹脂 4 に通す。 該当画分をアンバーライト
D，Iカラムクロマ トグラフィ一で 2回精製し、 さらにセフアデックス
C ? L H -20カラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シ スー 3— ( 2ーヒ ドロキ ー 2—フエ =ルァセタ ミ ド )一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 t ースルホン酸ナトリゥム TJiジァ ステレオマーの混合物として得られる。
Figure imgf000137_0001
： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 2 0 , 1 445 < 1 3 8 Q ( 1 2 6 0 f l 1 0 0 t ] 060o
N U R (d6-DMSO,ppm)： 3.44 , 3.56 ( 3 H , 2 x s , C00CH3) , 4.43 , 4.44 ( I Η , 2 xd , J = 6fiz , C -H ) f 4.9 8 , 5.0 1 ( 1 Η , 2 xs f P CH ) , 5.31 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9Ηζ , C3 -Η) , 7.32 ( 5fi , s , Ph-) , 8.00 , 8.3 3 ( 1 Η , 2 xd ， ΜΗ)。 元素分析値： C13H13N2Na08S-½H20 として
C (¾i) H(¾ N (^)
計算値 40. 1 1 3. 62 7. 20
実測傢 39. 93 3. 94 7. 1 9
実 例
シス一 3一 ( D— 2—ス ホ一 2—フエ-ルァセタミ ド )一 2ーォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル ' ナトリクム塩 1 0 9 を 1ί , ITージメチルホ ムアミ ド 1 . 5 ·に溶かし、 氷冷下かき混ぜ ¾ がら、無水硫酸— N ， H—ジメチルホルムアミ ドコ ンブレックス （ ， · 2 U ) 2 Wを加えて 24時間 5 に放置する。 反応液にピリジン 0 . 5 を加えて 5分間かき混ぜた後エーテル 3 を加える。 エーテル 層を捨てあらたにエーテル 3 を ¾!える。 再びエーテル層を捨て不溶 物を t M-炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 Wに溶かし、 アンバーライト I R 1 2 0 S03Na 型樹脂に通し、 さらにアンバーライト X A D— I ついでセフアデヅクス L H - 20カラムク マトグラフィーで '精製した 後凍結乾燥すると、 シス一 3—（ D— 2—スルホー 2—フエ-ルァセタ ミ ド )一 4ーメ トキ カルボ-ルー t ースルホー 2一才キソァゼチジン ， ジナト リ ゥム壌がジァステレオマーの混合称として得られる。
I R V
Figure imgf000138_0001
1： 3 45 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 35 , 1 440 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 , 1 1 0 0 , 1 05 5β
N U H (d6 - DMSO，ppm)： 3.42.3.66 ( 3 H , 2 x s . C00CH3 ) , 4.39 , 4.42 ( 1 fi , 2xd , J = 6Ez , C -H ) , 4.50 , 4.54 ( 1 fi , 2 xs , Ph-CH ) , 5.2-5.5 ( 1 Η , m , G3 -Η ) , 7.1 - 7.6 (5H, m f P]i-) , 8.87 , 8.96 ( l H , 2xd t J = 9Hz , ΝΗ )0
元素分析 fi: C13H12N2N&2010S2.4½H20 として
C (¾) H(«) N(i¾)
計算僚 28. 52 3. 87 5. 12
実測值 28. 64 3. 61 5. 00
実施例 L
実施例 Jと同様にして、 ス一 3—（ 2—べンジルォキ カルボ二 ルー 2一フエニルァセタミ ド )一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2—ォキソ ァゼチジン一 1 ースルホン陵ナトリゥムをジァステレオマーの ^物と して得 。
IE V g jcsi"1： 3 40 0 , 1 78 0 , 1 7 5 0 , 1 5 35 ,
Figure imgf000138_0002
N M R (d6-D S0,ppm)： 3.02 , 3.42 ( 3 H , 2 x s , C00CH3), 4.36 , 4.45 ( 1 H, 2xd , J = 6Hz , C4-H) , 4.86.4.89 ( 1 H , 2 xs， Ph-CH ) , 5.12 , 5.15 (2H , 2 xs , PhCH2) , 5.1 -5.4 ( t H f m, C3-H) 7.34 ( 1 0H , s f 2xPh-) , 9.1 1 ( 1 H , d , J = 9Hz , ΝΗ )0
元素分析植： C2iH19N2Na09S.H20 として
C (^) H (¾) N (¾)
計算疽 48. 84 4. 1 0 5. 42
突測値 8. 60 4. 25 5. 63
実施例 7.
^スー 3 ( 2—ペンジル才キ カルボ-ルー ーフヱ-ルァセタミ ド )一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2一才キソァゼチヅンー 1一スルホン 酸ナト リウム ！ 0 6 、 5 %バヲジゥム炭素 1 0 6 « ^ よび炭酸水素ナ ト リ ウム ， 6. 8 Wを 8 0 エタノール 6 Wに加えて、 水素雰囲気下常 温常圧で 3.5時間激しくかき混ぜる。 泸過し庐液を滅圧下に瀵縮後、 ァ ンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィーで精製して凍結乾燥 すると ス一 3— ( 2—カルボキ ー 2—フエ-ルァセタ ミ ド）一 4一 メ トキ^カルボ二ルー 1 ースルホー 2—才キソァゼチジン · ジナト リウ ム塩がジァステレオマーの混合物として得られる。
Λ v m&xレ01 3 42 0 , 1 7 7 0 , 1 6 7 0 , 1 6 2 0 , 1 5 3 0 , 1 3 8 0 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 . 1 0 6 0ο
N R (d6-DMS0 ,ppm)： 3.45 , 3.46 ( 3 H , 2 x s , C00Cfl3), 4.40 , 4-48 ( 1 H , 2 x d , J = 6 H z , C 4 -H ) , 5. t - 5.4 ( 1 H , m， C3 - H ) , 5.59 , 5.62 ( 1 H , 2 x s , Ph-CH )， 7.23
( 5H f s , Ph-) f 8.83 ( 1 E f d , J = 9Hz , NH )o
元素分析 H : C14H12N2Na209S-3½H20 として 計算値 34. 8 3. 88 5. 68
実測值 34· 40 4-1 !·3 5. 97
-·：: 実旎例 ε,
シス一 3—シァノメチルカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4 一力ルボン酸メチルエステル 3 6 0 «^Ο , Ν—ジメチルホルムァミ ド 3 Ml職 、無水硫酸ービリ ジンコンブレックス 4 8 0 ^を加えてかき 混ぜた後室温に 6日間放置する。 反 液にエーテル 2 を加えてかき 混ぜ、 エーテル層を捨てる。 再びエーテル 1 を ¾えてかき潙ぜエー テル層を捨てる。 エーテ に不溶の油状物を水 1 0 に溶かし、 ダウェ ックス 5 0 ¥if a型樹脂 1 を加えて、室渥で 3 0分間かき^る。 樹脂を泸去し、 各 1 の水で 4回洗浄し、泸液と洗液を合わせて凍結 乾燥する。 少量の水に溶かし、 ァンバーライ ト X A D— I、ついでセフ アデ、ズクス LH— 2 0カラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥 すると、 シス一 3— アノメチ カルボキサミ ドー 4ーメ トキ カルボ -ルー 2—ォキ yァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム:^得られる。
ェ R V
Figure imgf000140_0001
： 225 0 , 1 78 0 , 1 74 0 , 1 6 75 , 1 5 7 0 , 1 048 c
K M R (d6-DMSO , ppm )： 3.64 (2H , s , CH2) t 3.67 ( 3H , s , CH3) , 4.48 ( 1 H , d , J=6Hz , C ~H ) , 5.27 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 9.12 ( l H, d # J = 9Hz , NH)e 実施例 ヌ
ス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 メ トキ イ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 p -=·トロペンジルエステル 34 1 ^の IT ， N ジメチルホルムァミ ド 溶液に、無水硫駿ービリジンコンプレックス 25 8 Wを ¾えて室温 で 6 3時間かき混ぜる 無水硫酸 ビリジンコンプレックス t 03 Wを 追加しさらに 3 8時 かき混ぜる。 反応液にエーテル 45"を ぇ：^¾
— '： -， ι
： - カントでエーテル層を除く。 同様の操作を 2回繰 返す。 エーテルに不 溶の飴状物を水 45·に懸濁し、ダウエックス 5 O W N a型樹脂 20 を加えて室温で 1 * 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 泸液を減圧下に 瀵縮して残留物をァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィー で精製した後凍結乾燥すると、無色の粉末が得られる。 との粉末を水 1
6"に溶かし、 氷冷下かき ¾ ^ がらモノメチルジチォカルバミン酸ナ トリウム 6 8 Wを加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルバミン酸ナトリウム 6 8 Wを追加する。 さらに 1時間かき混ぜた後 反応液を酢酸ヱチルで洗浄する。 水層をァンパーヲイト X A D— Iカラ ムクロマトグラフィーで精製じた後^^乾燥すると、 ス一 3—〔 2 ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミノァセタミ ド〕一 4一 ( 4一-卜口べンジル才キ カルボ-ル )一 2—才キソァゼチジン 1 ースルホン酸ナトリウム （シン異性体）が得られる。
上 max™ 1 7 70 , 1 75 0 , 1 67 0 , 1 6 1 0 , 1 2 8 0 , 1 05 0β
N K (d6-DMSO,ppm)： 3.81 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.60
( l H , d , J = 6Hz , C4-fl ) , 5.26 (2fi ,ABq , J=14Hz. 0CH2Ar) f 5.44 ( 1 H , d. d J = 6 t 9Hz , C3-E ) , 6.60 。 H , s ,
Figure imgf000141_0001
) , 7,1 3 (2H , br. s f NH2 ) , 7.73 ( 2 H , d , J = 9 Hz , ArH ) , 8.17 ( 2 H， d , J = 9 H z , ArJB ) ,
9.48 ( 1 fi , d , J-9H2 f C3-Nfi)0
元素分析值： 017Η15Ν6^01082 ·2Η20 として
C Η {%) Η (*)
計算值 34- 82 3. 27 14, 33
実測镇 34. 74 3, 26 1 . 28
OM?I 実施例
シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一 ( 4一-ト口べンジルォキシカルボニル )一 2 一ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナト リ ウム （ ン異 体） 1 55 ^をテトラヒドロフラン 1 0» と水1 0» ^の混液に溶かし、 1 0«パラ ジゥム炭素 1 45^を加え、常温常圧でかき混ぜ ¾がら接蝕還元を行 ¾ ― う。 3時間後反応液に炭酸水素ナト リウム 25 ^の水溶液 1 0 Wを加え る。庐適して触媒を除き、 ^液は酷酸ェチルで洗浄した後滤圧下に瀠縮 する。残留物をアンパーライ ト I： A D— Iカラムクロマトグラフィーで 精製した後雜乾燥すると、 シス一 3—〔2 -( 2—アミノ ー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキ ィ ミノァセタミ ド〕一 4一カルボキ ー 1ース ルホー 2—ォキソァゼチジン · ジナト リウム塩（ ン異 体）が得られ る。
I R V Ulan""1 ： t 7 S 0 , t S & 0 ， 1 6 & 5 , 1 2 T 0 ,
Figure imgf000142_0001
N M R (d6-DMS0f ppm)： 3.82 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.17 ( 1
H , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.12 ( l fi, d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 7.10 ( l H, s , H) , 7.1 3 (2H , br. s , NH2 ), 8.62 ( 1 H , d , C3-HH )0
元素分析值： C10H9N5Ha208S2 ' 3½H20 として
C (¾) H (¾ ) N (*)
計算值 24. 00 3. 22 t 4， 00
実測值 24. 00 3. 1 13. 86
錢上の利用可能拴
1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I )は、優れた抗菌活性
O PI および^ーラクタマ一ゼ阻害怍用を有してお 、 人および犬、 猫、 牛、 馬、 マウス、 モルモット等を含む哺乳動^のグラム -陽性または陰性細 菌によって引起される感染症の治療剤として、 動物^飼料、 工業用水の 防腐剤としてある は衛生器具の消毒剤として、 さら βーラクタム系 抗生物質と併用することによ 1)該¾ ^物質の分解防止剤として利用され 4
OMPI

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
X R
•N.ヽ
0 S0SE
〔式中、 Rは炭素原子にお て結合する有機残基を、 R1 はア^ル化さ れまたは保護されて てもよ ァミノ基を、 Xは水素原子またはメトキ シ基を示す《» 〕で表わされる 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体 c 式
Figure imgf000144_0001
〔式中、 Rは炭素原子にお て結合する有機残基を、 R1はァ ル化さ れまた 保護されて てもよ アミノ基を、 Xは水素原子またはメトキ 基を示す。 〕で表わされる化合物をスルホン化する とを特後とする 式
X
R
0 ヽ S03H
〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされる ί スルホー 2—ォキソ ァゼチジン誘導体の製造法。
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