UA85884C2 - Похідні піразолу, композиція, що містить ці сполуки, і спосіб застосування (варіанти) - Google Patents

Abstract

Винахід розкриває піразоли, які містять приєднану нафтильну групу. Дані сполуки корисні для лікування діабету 2 типу й родинних станів. Також розкриті фармацевтичні композиції й способи лікування.

Description

циклогептил, декагідронафтил тощо. "Алкеніл" означає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, і які можуть бути лінійними або розгалуженими, або їх комбінаціями. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл. гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл тощо. "Алкініл" означає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, і які можуть бути лінійними або розгалуженими, або їх комбінаціями. Приклади алкінілу включають етеніл, пропаргіл, З-метил-1-пентиніл, 2-гептиніл тощо. "Арил" (Аг) означає моно- і біциклічні ароматичні кільця, що містять 6-12 атомів вуглецю. Приклади арилу включають феніл, нафтил, інденіл тощо. "Арил" також включає моноциклічні кільця, конденсовані з арильною групою. Приклади включають тетрагідронафтил, інданіл тощо. "Гетероарил" (НАК) означає моно- або біциклічне ароматичне кільце або кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з О, 5 і М, причому кожне кільце містить від 5 до 6 атомів.

Приклади включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл. піразоліл, піридил, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, триазиніл, тієміл, піримідил, піридазиніл, піразиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, фуро(2,3-5)піридил, хіноліл, індоліл, ізохіноліл тощо. Гетероарил також включає ароматичні гетероциклічні групи, конденсовані з гетероциклами, які є неароматичними або частково ароматичними, і ароматичні гетероциклічні групи, конденсовані із циклоалкільними кільцями. Гетероарил також включає такі групи в зарядженому вигляді, наприклад, піридиній. "Гетероцикліл" (Неїсу) означає моно- і біциклічні насичені кільця й кільцеві системи, що містять щонайменше один гетероатом, вибраний з М, 5 і О, причому кожне із зазначених кілець містить від З до 10 атомів, серед яких точкою приєднання може бути вуглець або азот. Приклади "гетероциклілу" включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, 2,3-дигідрофуро(2,3-б)піридил, бензоксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, дигідроїндоліл тощо. Даний термін також включає частково ненасичені моноциклічні кільця, які не є ароматичними, такі як 2- або 4-піридони, приєднані через азот, або

М-заміщені(1 Н.ЗН)піримідин-2,4-діони (М-заміщені урацили). Гетероцикліл, крім того, включає такі групи в зарядженому вигляді, наприклад, піперидиній. "Галоген" (Наіо) включає фтор, хлор, бром і йод.

Коли В! відрізняється від Н, то він може бути приєднаний до нафтильної групи в будь-якій доступній для приєднання точці.

У самому широкому аспекті даний винахід належить до сполуки, представленої формулою І: 7 У в сна

ЛЕ

ОС ще (я; "о ! с(ожмнСснсньсСоН з або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де: кожний ВЕ! означає Н або вибраний із групи, яка складається з: (а) галогену, ОН, СО2ВУ, СМ, ЗОВ? або МО», (Б) Сі-валкілу або ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного: (1) 1-5 галогеногрупами аж до утворення пергалогеналкільної групи; (2) СО2В8", (3) фенілом, необов'язково заміщеним у такий спосіб: (ї) 1-5 галогеногрупами, (ї) 1 СО, СМ, 5(О)БА», МО» або С(О)МЕЗВ" групою, (ії) 1-2 Сі-лоалкільними або алкоксильними групами, причому кожна необов'язково заміщена: 1-5 атомами галогену аж до утворення пергалогеналкілу, і 1-2 ОН або СО2В" групами; кожний Б? вибраний з Е!, визначеного вище, або дві В? групи, узяті разом, можуть утворювати конденсовану 5-6б--ленну циклічну структуру, що містить 1-2 атоми кисню й 1-2 атоми вуглецю, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 атомами Е;

ВЗ означає Н або Сі-залкіл;

В? означає Н або Сі .валкіл, і

В? вибраний із групи, яка складається з: Сі-іоалкілу, арилу або Аг-Сі-іосалкілу;

А ї 27 кожний незалежно являє собою Н або С.-залкіл, і р означає 0, 1 або 2.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до описаної вище сполуки формули |, у якій один В! означає Н і інший означає Н або вибраний із групи, яка складається з: (а) галогену, ОН, СО2ВУ, СМ, ЗОВ? або МО». (Б) Сі-валкілу або ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного: (1) 1-5 галогеногрупами аж до утворення пергалогеналкільної групи; (2) СО»; (3) фенілом, необов'язково заміщеним у такий спосіб: (ї) 1-5 галогеногрупами, (ї) 1 СО28?, СМ, 5(О)БВ?, МО або С(О)МЕУВ" групою, (ії) 1-2 Сі-оалкільними або алкоксильними групами, причому кожна необов'язково заміщена: 1-5 атомами галогену, аж до утворення пергалогеналкілу, і 1-2 ОН або СО2В" групами.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до описаної вище сполуки формули І, у якій один Е! означає Н і інший означає Н або вибраний із групи, яка складається з: (а) галогену або ОН; і (Б) Сіалкілу або ОС/і-алкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 галогеногрупами.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до описаної вище сполуки формули І, у якій кожний Р? означає Н або вибраний із групи, яка складається з: (а) галогену, вибраного з СІ і Е, (Б) Сі-

валкілу або ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-3 галогеногрупами, або дві Б? групи, узяті разом, можуть утворювати конденсовану 5-6-ч-ленну циклічну структуру, що містить 1-2 атоми кисню й 1-2 атоми вуглецю, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 атомами РЕ.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до описаної вище сполуки формули І. у якій кожний ЕЗ означає Н або метил.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до описаної вище сполуки формули І, у якій: один ВЕ! означає Н і інший означає Н або вибрані із групи, яка складається з: (а) галогену, ОН, СО2НВУ. СМ, 5ОБА: або МО», (Б) Сі-валкілу або ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного: (1) 1-5 галогеногрупами аж до утворення пергалогеналкільної групи; (2) СО»2В"; (3) фенілом, необов'язково заміщеним у такий спосіб: (ї) 1-5 галогеногрупами, (ї) 1 СО, СМ, 5(О)БВ?, МО або С(О)МЕУВ" групою, (ії) 1-2 Сі-оалкільними або алкоксильними групами, причому кожна необов'язково заміщена: 1-5 атомами галогену, аж до утворення пергалогеналкілу, і 1-2 ОН або СО2В" групами; кожний РЕ? означає Н або вибраний із групи, яка складається з: (а) галогену, вибраного з Сі і Е, (Б) С- валкілу або ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-3 галогеногрупами, або дві Б? групи, узяті разом, можуть утворювати конденсовану 5-6-ч-ленну циклічну структуру, що містить 1-2 атоми кисню й 1-2 атоми вуглецю, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 атомами Е;

ВЗ означає Н або метил;

В" означає Н або Сі -валкіл;

В? вибраний із групи, яка складається з: Сі-іосалкілу, арилу або Аг-Сі-іосалкілу;

Вб Її В" кожний незалежно являє собою Н або Сі-залкіл, і р означає 0, 1 або 2.

Ще більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до сполук формули або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де один В! являє собою Н і інший вибраний з СІ, Е,

СЕз або Ос -залкілу; і Б? являє собою галоген, СЕз, ОСі-залкіл або ОСЕ», і ЕЗ означає Н або метил.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до фармацевтичної композиції, яка містить сполуки описаної вище формули І у комбінації з бфармацевтично прийнятним носієм.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування цукрового діабету 2 типу у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування цукрового діабету 2 типу.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку цукрового діабету 2 типу у пацієнта-ссавця, що потребує цього, який включає введення пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, що є ефективною для уповільнення початку цукрового діабету 2 типу.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування гіперглікемії, діабету або інсулінової резистентності у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули ! у кількості, ефективній для лікування гіперглікемії, діабету або інсулінової резистентності.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування інсулінонезалежного цукрового діабету у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнтові протидіабетичної ефективної кількості сполуки описаної вище формули І.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування ожиріння у пацієнта- ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування ожиріння.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування синдрому Х у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування синдрому Х.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування ліпідного розладу, вибраного із групи, що складає з дисліпідемії, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, низького НОЇ і високого ГО, у пацієнта-ссавця. що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування зазначеного ліпідного розладу.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування атеросклерозу у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування атеросклерозу.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування стану, вибраного із групи, яка складається 3: (1) гіперглікемії, (2) низької толерантності до глюкози, (3) інсулінової резистентності, (4) ожиріння, (5) ліпідних розладів, (6) дисліпідемії, (7) гіперліпідемії, (8) гіпертригліцеридемії, (9) гіперхолестеринемії, (10) низьких рівнів НО, (11) високих рівнів ГО, (12) атеросклерозу і його ускладнень. (13) рестенозу судин, (14) панкреатиту, (15) ожиріння живота, (16) нейродегенеративного захворювання, (17) ретинопатії, (18) нефропатії, (19) невропатії, (20) синдрому Х й інших станів і порушень, де інсулінова резистентність є компонентом, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для лікування зазначеного стану.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення стану, вибраного із групи, яка складається з: (1) гіперглікемії, (2) низької толерантності до глюкози, (3) інсулінової резистентності, (4) ожиріння, (5) ліпідних розладів, (6) дисліпідемії, (7) гіперліпідемії, (8) гіпертригліцеридемії, (9) гіперхолестеринемії, (10) низьких рівнів НОЇ, (11) високих рівнів ГО, (12) атеросклерозу і його ускладнень, (13) рестенозу судин, (14) панкреатиту, (15) ожиріння живота, (16) нейродегенеративного захворювання, (17) ретинопатії, (18) нефропатії, (19) невропатії, (20) синдрому Х й інших станів і порушень, де інсулінова резистентність є компонентом, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для уповільнення зазначеного стану.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу зниження ризик) прояву стану,

вибраного із групи, яка складається з: (1) гіперглікемії. (2) низької толерантності до глюкози. (3) інсулінової резистентності, (4) ожиріння, (5) ліпідних розладів. (6) дисліпідемії, (7) гіперліпідемії, (8) гіпертригліцеридемії, (9) гіперхолестеринемії, (10) низьких рівнів НОЇ, (11) високих рівнів ГО, (12) атеросклерозу і його ускладнень, (13) рестенозу судин, (14) панкреатиту. (15) ожиріння живота, (16) нейродегенеративного захворювання, (17) ретинопатії, (18) нефропатії, (19) невропатії, (20) синдрому Х й інших станів і порушень, де інсулінова резистентність є компонентом, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І у кількості, ефективній для зниження ризику прояву зазначеного стану.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування стану, вибраного із групи, яка складається з: (1) гіперглікемії, (2) низької толерантності до глюкози, (3) інсулінової резистентності, (4) ожиріння, (5) ліпідних розладів, (6) дисліпідемії, (7) гіперліпідемії, (8) гіпертригліцеридемії, (9) гіперхолестеринемії, (10) низьких рівнів НОГ., (11) високих рівнів І ОГ., (12) атеросклерозу і його ускладнень, (13) рестенозу судин, (14) панкреатиту, (15) ожиріння живота, (16) нейродегенеративного захворювання, (17) ретинопатії, (18) нефропатії, (19) невропатії, (20) синдрому Х й інших станів і порушень, де інсулінова резистентність є компонентом, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові сполуки описаної вище формули І і сполуки, вибраної із групи, яка складається з: (а) ОРР-ЇМ інгібіторів, таких як сполуки, розкриті в (пат. США Моеб669987181, виданому 2 березня, 2004 і включеному в даний опис шляхом посилання); (б) інсулінових сенсибілізаторів, вибраних із групи, яка складається з (ї) РРАЕ агоністів і (ії) бігуанідів; (с) інсуліну й інсулінових міметиків; (4) сульфонілсечовин і інших засобів, що підвищують секрецію інсуліну; (є) інгібіторів альфа-глюкозидази; (ї) інших антагоністів глюкагонового рецептора; (94) СІ /Р-1, СІ Р-1 міметиків і агоністів СІ Р-1 рецептора; (п) СІР, СІР міметиків і агоністів СІР рецептора; () РАСАР, РАСАР міметиків і агоністів РАСАР 3 рецептора; (4) холестеринзнижуючих засобів, вибраних із групи, яка складається з (і) інгібіторів НМО-СоА редуктази. (ії) речовин, що підсилюють екскрецію, (ії) нікотинілового спирту, нікотинової кислоти і її солей, (м) РРАК альфа-агоністів, (М) РРАК альфа/гамма подвійних агоністів, (мі) інгібіторів абсорбції холестерину, (мії) інгібіторів ацил Код(СоА):холестеринацилтрансферази, (мії) антиоксидантів і (іх) ЇХЕ модуляторів; (Кк) РРАВ дельта-агоністів; (І) сполук проти ожиріння; (т) інгібітору кишкового транспортера жовчних кислот; (п) протизапальних засобів, за виключенням глюкокортикоїдів; (0) інгібіторів протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В) і (р) СВІ антагоністів/зворотних агоністів, таких як римонабант, і засобів, розкритих в |(М/О 03/077847А2, опублікованій 25 вересня, 2003. і в М/О 05/000809, опублікованій 6 січня, 2005, включених у даний опис шляхом посилання|, при цьому зазначені сполуки вводяться пацієнтові в кількостях, які є ефективними для лікування зазначеного стану.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування стану, вибраного із групи, яка складається з: гіперхолестеринемії. атеросклерозу, низьких рівнів НОЇ, високих рівнів ІГО1, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, у пацієнта-ссавця. що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СоА редуктази.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування стану, вибраного із групи, яка складається з: гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів НОЇ, високих рівнів І О/., гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СоА редуктази, де інгібітор НМО-СоА редуктази являє собою статин.

Ще більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу лікування стану, вибраного із групи, яка складається з: гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів НОЇ, високих рівнів І О/., гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СоА редуктази, де інгібітор НМО-СоА редуктази являє собою статин, вибраний із групи, яка складається з: ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, аторвастатину, ітавастатину, 20-4522 і ривастатину.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу зниження ризику прояву стану, вибраного із групи, яка складається з. гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів НОЇ. високих рівнів ГОГ,, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії й ускладнень таких станів, який включає введення пацієнтові-ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СОоА редуктази.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-

СоА редуктази.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули | і інгібітору НМО-СоА редуктази, де інгібітор НМО-СоА редуктази являє собою статин.

Ще більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СоА редуктази, де інгібітор НМО-СоА редуктази являє собою статин, вибраний із групи, яка складається з: ловастатину, симвастатину. правастатину, флувастатину, аторвастатину, ітавастатину, 2720-4522 і ривастатину.

Ще більш конкретно, інший аспект винаходу, який предсіавляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і інгібітору НМО-СоА редуктази. де інгібітор НМО-СоА редуктази являє собою симвастатин.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули | і інгібітору абсорбції холестерину.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву атеросклерозу у пацієнта-людини. що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули | і інгібітору абсорбції холестерину, де інгібітор абсорбції холестерину являє собою езетиміб.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву інших захворювань і станів, наведених вище, у пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули | і інгібітору абсорбції холестерину.

Більш конкретно, інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до способу уповільнення початку або зниження ризику прояву інших захворювань і станів, наведених вище, у пацієнта-людини, що потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективних кількостей сполуки описаної вище формули І і Інгібітору абсорбції холестерину, де інгібітор абсорбції холестерину являє собою езетиміб.

Інший аспект винаходу, який представляє інтерес, належить до фармацевтичної композиції, яка містить (1) сполуки описаної вище формули І; (2) сполуки, вибрані із групи, що складає з: (а) ОРР-ЇМ інгібіторів, таких як сполуки, розкриті в (пат. США Моб6998718 1, виданому 2 березня, 2004, включеному в даний опис шляхом посилання)|; (Б) інсулінових сенсибілізаторів, вибраних із групи, що складає з (ї) РРАЕ агоністів і (ії) бігуанідів: (с) інсуліну й інсулінових міметиків; (4) сульфонілсечовин і інших засобів, що підвищують секрецію інсуліну; (є) інгібіторів альфа-глюкозидази; (ї) інших антагоністів глюкагонового рецептора; (9)

СІ Р-1, СІ Р-1 міметиків і агоністів СІ Р-1 рецептора; (п) СІР, СІР міметиків і агоністів СІР рецептора; (Її)

РАСАР, РАСАР міметиків і агоністів РАСАР З рецептора; (Ї) холестеринзнижуючих засобів, вибраних із групи, що складає з (ї) інгібіторів НМО-СоА редуктази, (ії) речовин, що підсилюють екскрецію, (ії) нікотинілового спирту, нікотинової кислоти і її солей, (ім) РРАК альфач-агоністів, (м) РРАК альфа/гамма подвійних агоністів, (мі) інгібіторів абсорбції холестерину, (мії) інгібіторів ацил

КоА(СоА):холестеринацилтрансферази, (мії) антиоксидантів і (їх) ХК модуляторів; (К) РРАК дельта- агоністів; (І) сполук проти ожиріння; (т) інгібітору кишкового транспортера жовчних кислот; (п) протизапальних засобів, за виключенням глюкокортикоїдів; (0) інгібіторів протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В) і (р) СВІ антагоністів/зворотних агоністів, таких як римонабант, і засобів, розкритих в (МО 03/077847А2, опублікованій 25 вересня, 2003, і в УМО 05/000809, опублікованій б січня. 20051, і (3) фармацевтично прийнятного носія.

Одна з фармацевтичних композицій, яка представляє інтерес, складена із сполуки формули І, описаної в даній роботі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в комбінації з ОРР-ЇМ інгібітором, вибраним із групи, яка складається з:

Е є

М ме й фе; й Фе;

СЕ Ста в є

М, - М і Со ! С»

СЕЗ або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Інша фармацевтична композиція, яка представляє інтерес, складена із сполуки формули І, описаної в даній роботі, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в комбінації з антагоністом/зворотним агоністом СВ! рецептора, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Приклади антагоністів/зворотних агоністів СВІ рецептора, які представляють особливий інтерес в описаному тут винаході, включають римонабант і нижченаведені сполуки, які розкриті в (МО 03/077847А2, опублікованій вересня. 20031: (1) М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (2) М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метил-пропанамід; (3) М-І(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(З-піридил)пропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (4) М-(3-(4-хлорфеніл)-1 -метил-2-фенілпропіл|-2-(3,5-дифторфенілокси)-2-метилпропанамід; (5) М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(3,5-дихлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (6) М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(З-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (7) М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (8) М-І(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (9) М-І(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(б-метилпіридилокси)-2-метилпропанамід; (10) МЧ-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(фенілокси)-2-метилпропанамід; (11) М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіри-дилокси)-2-метилпропанамід; (12) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (13) М-І3-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-

метилпропанамід; (14) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (15) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (16) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (17) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(З-метилфеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (18) М-І3-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4-трифторметил-2-піримідилокси)-2- метилпропанамід; (20) М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(тіофен-3-іл)пропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (21) -ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (22) М-І3-(4-метилфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4--рифторметилфенілокси)-2-метилпропанамід; (23) М-(3-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (24) -І3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2- метилпропанамід; (25) -ІЗ3-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (26) М-І3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (27) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (28) М-(3-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-І1 метилпропіл|-2-(5-трифтор-метил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (29) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(б-трифторметил-2-піримідилокси)-2- метилпропанамід; (30) М-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентил|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (31) М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2- піридилокси)-2-метилпропанамід; (32) М-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (33) М-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептил|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (34) М-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклопентил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; (35) -(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2- метилпропанамід; і в ЇМО 05/000809, опублікованій 6 січня, 2005), що включає наступні сполуки: 3-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іліден)-3-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропаннітрил, 1-11-1-(4-хлорфеніл)пентил|азетидин-3-ілІ)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол, 3-((5)-(4-хлорфеніл)(3-((15)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|азетидин-1- ілуметил)бензонітрил, 3-((5)-(4-хлорфеніл)(3-((15)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл|азетидин-1- ілуметил)бензонітрил, 3-(4-хлорфеніл)(3-Г11-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіл|азетидин-1-ілуметил)бензонітрил, 3-((15)-1-11-(5)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)уметил|азетидин-3-іл)-2-фтор-2-метилпропіл)-5- фторбензонітрил, 3-((5)-(4-хлорфеніл) (3-1 5)-2-фтор-1-ІЗ-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уфеніл|-2-метилпропіл)азетидин- 1-іл)уметиліІбензонітрил і 5-(4-хлорфеніл)(3-((1 5)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-меіилпропіл|азетидин-1-іліметил)тіофен-3- карбонітрил, а також їх фармацевтично прийнятні солі й сольвати в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Оптичні ізомери, діастереомери, геометричні ізомери, таутомери

Багато які сполуки формули І! містять один або кілька асиметричних центрів і, таким чином, існують у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і індивідуальних діастереомерів. Даний винахід включає всі такі ізомерні форми сполук у чистому вигляді й також у вигляді сумішей.

Деякі із сполук, описаних у даній роботі, містять олефінові подвійні зв'язки й, якщо не обговорено особливо, призначені для включення як Е, так і 7 геометричних ізомерів.

Деякі із сполук, описаних у даній роботі, мають різні точки приєднання водню, що належать до таутомерів. Такий приклад може являти собою кетон або його енольну форму, відомі як кето-енольні таутомери. Індивідуальні таутомери, а також їх суміші охоплені сполуками формули І.

Солі й сольвати

Солі й сольвати сполук формули | включені в даний винахід. Термін "фармацевтично прийнятні солі" належить до солей, приготовлених з фармацевтично прийнятних в основному нетоксичних основ і кислот, які включають неорганічні або органічні основи й неорганічні або органічні кислоти а також солі, які можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі. Солі, що походять від неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, тривалентного заліза, двовалентного заліза, літію, магнію, тривалентного марганцю, двовалентного марганцю, калію, натрію, цинку й тому подібних. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію й натрію. Солі, що походять від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають заміщені аміни природного походження, циклічні аміни, і основні іонообмінні смоли, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2- діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин. глюкамін, глюкозамін, гістидин, іїдрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін (готеїПпатіпе) тощо.

У випадку, коли сполука даного винаходу є основною, солі можуть бути приготовлені з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, які включають неорганічні й органічні кислоти. Такі кислоти включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу. хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, слизову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту й тому подібні.

Особливо переважними є лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана й винна кислоти.

Сольвати, використані в даній роботі, належать до сполуки формули І або її солей у сполученні з розчинником, таким як вода. Типові приклади включають гідрати, напівгідрати, тригідрати й тому подібні.

При посиланнях на сполуки формули | передбачається включення фармацевтично прийнятних солей і сольватів.

Даний винахід належить до способу протидії або інгібування утворення або активності глюкагону за допомогою зменшення швидкості глюкогенезу й глікогенолізу й концентрації глюкози в плазмі.

Сполуки формули І можуть бути застосовані у виробництві лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування хворобливих станів у ссавців, пов'язаних з підвищеними рівнями глюкози, які одержують змішуванням сполуки формули І з матеріалами-носіями для відтворення лікарського засобу.

Інтервали доз

Профілактична або терапевтична доза сполуки формули І буде, звичайно, змінюватися залежно від природи й тяжкості стану, який підлягає лікуванню, вибраної конкретної сполуки й способу її введення. Вона буде також змінюватися відповідно до віку, маси й реакції індивідуального пацієнта. В основному, добовий дозовий діапазон знаходиться в інтервалі від приблизно 0,001мг до приблизно 100м на кг маси тіла, переважно від приблизно 0,0їмг до приблизно 50мг на кг і більш переважно від приблизно 0,1мг до приблизно 10мг на кг, в однократних або розділених дозах, повторюваних через визначені інтервали часу. У деяких випадках може виникнути потреба в застосуванні дозувань понад дані інтервали. Терміни "ефективна кількість", "протидіабетична ефективна кількість" і інші терміни, які з'являються в процесі застосування, що регулює кількість сполуки, призначеної для використання, належать до передбачених дозових інтервалів, причому береться в розрахунок будь-яка необхідна зміна понад зазначені інтервали, установлювана фахівцем-медиком.

Типові дозування сполук формули І, а також їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів для дорослих особин знаходяться в інтервалі від приблизно 0,1мг до приблизно 1,0г на добу, переважно від приблизно 1їмг до приблизно 500мг, в однократних або розділених дозах, повторюваних через визначені інтервали часу. Типові дозування сполук, застосовуваних у комбінації із сполуками формули І, є відомими, або їх визначення знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі з урахуванням опису, представленого в даній роботі.

При використанні внутрішньовенного або перорального введення типовий інтервал доз знаходиться в інтервалі від приблизно 0,001мг до приблизно 100мг (переважно від 0,01мг до приблизно 10мг) сполуки формули І! на кг маси тіла на добу, і більш переважно від приблизно 0,їмг до приблизно 10мг сполуки формули І на кг маси тіла на добу.

При застосуванні в комбінації з іншими засобами вищевказані дозування для глюкагонового антагоніста забезпечуються разом зі звичайною дозою для іншого лікарського засобу. Наприклад, коли включений ОРР-

ІМ інгібітор, такий як інгібітори, розкриті в (пат. США Меб669987181), ОРР-ІЇМ. інгібітор може бути застосований у кількостях, що змінюються від приблизно 1,0мг до приблизно 1000мг, переважно від приблизно 2,5мг до приблизно 250Омг, і, особливо, від приблизно 50мг до приблизно 100мг, уведених в однократних добових дозах або в розділених дозах, повторюваних через визначені інтервали часу, як доцільно. Аналогічно, при застосуванні глюкагонового антагоніста в комбінації з СВ1 антагоністом/зворотним агоністом, СВ1 антагоніст/зворотний агонист може бути застосований у кількостях, що змінюються від приблизно тільки

О,1мг аж до приблизно 1000 мг, більш конкретно, у кількостях, що змінюються від приблизно 1,0мг до приблизно 100мг, і ще більш конкретно, у кількостях від приблизно 1,0мг до приблизно 10мг, уведених в однократних добових дозах або в розділених дозах, повторюваних через визначені інтервали часу, як доцільно. Приклади доз СВІ1 антагоніста/зворотного агоніста включають 1мг, 2мг, Змг, 4мг, 5мг, бмг, 7мгГ, мг, Умг і 10мг.

Фармацевтичні композиції

Як визначено вище, фармацевтична композиція містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій. Термін "композиція" належить до продукту, який містить активний і інертний інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні наповнювачі), які представляють наповнювач, а також до будь-якого продукту, який одержують, прямо або побічно, шляхом комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або декількох інгредієнтів, або шляхом дисоціації одного або декількох інгредієнтів, або в результаті інших типів реакцій або взаємодій між інгредієнтами.

Переважно, композицію складають із сполуки формули !/ у кількості, ефективній для лікування, попередження або уповільнення початку цукрового діабету 2 типу, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Будь-який придатний спосіб введення може бути використаний для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективним дозуванням сполуки даного винаходу. Наприклад, може бути використаний пероральний, ректальний, локальний, парентеральний, очний, легеневий, назальний і тому подібний спосіб.

Приклади лікарських форм включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми,

мазі, аерозолі тощо, при цьому переважними є таблетки.

Для готування пероральних композицій можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, коригенти, консерванти, барвники тощо, у випадку пероральних рідин, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулоутворювальні засоби, замаслювачі, зв'язувальні речовини, диспергатори тощо, у випадку пероральних твердих препаратів, наприклад, порошків, капсул і таблеток. Переважними є тверді пероральні препарати. Через легкість їх введення, таблетки й капсули являють собою найбільш вигідні пероральні стандартні лікарські форми. Якщо потрібно, то таблетки можуть бути з покриттям, здійснюваним за стандартними водними або неводними методиками.

На додаток до звичайних лікарських форм, представлених вище, сполуки формули | можуть бути уведені способами контрольованого вивільнення діючої речовини й/або вивільняючими пристосуваннями, такими як описані в |(патентах США МоМо 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 і 4008719).

Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені як окремі дози, такі як капсули, саше або таблетки, причому кожна містить попередньо фіксовану кількість активного інгредієнта, як порошок або гранули або як розчин або суспензія у водній рідині, неводній рідині, як емульсія олія-у-воді або емульсія вода-у-масляної рідини. Такі композиції можуть бути приготовлені будь-яким прийнятним фармацевтичним способом. Всі такі способи включають стадію змішування активного інгредієнта(ів) з компонентами носія. В основному, композиції приготовляють рівномірним і ретельним змішуванням активного інгредієнта(ів) з рідким або тонкоподрібненим твердим компонентом носія й потім, якщо необхідно, перетворенням суміші в необхідну форму продукту. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені стисненням вільнотекучого порошку або гранул, що містять активний |інгредієнт(и), необов'язково змішаний з одним або декількома наповнювачами, наприклад, зв'язувальними речовинами, замаслювачами, розріджувачами, поверхнево-активними речовинами й дисперсантами. Формована таблетка може бути зроблена формуванням суміші порошкової сполуки, зволоженої інертною рідиною.

Бажано, щоб кожна таблетка містила, наприклад, від приблизно 0,їмг до приблизно 1,0г активного інгредієнта, і кожна капсула або саше містила від приблизно 0,їмг до приблизно 500мг активного інгредієнта.

Далі представлені приклади фармацевтичних лікарських форм, які містять сполуки формули І:

Бензиловийспирт | 9,0 2 |Набухлийкрохмаль./:/ | 435

Комбінована терапія

Як раніше описано, сполуки формули | можуть бути застосовані в комбінації з іншими лікарськими засобами, які використовуються в лікуванні/профілактиці/уповільненні початку цукрового діабету 2 типу, а також інших захворювань і станів, описаних у даній роботі, для яких застосовні сполуки формули І. Інші лікарські засоби можуть бути уведені звичайно використовуваним способом і у звичайно використовуваній кількості одночасно або послідовно із сполукою формули І. Коли сполуку формули | застосовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважною є комбінована фармацевтична композиція, що містить такі інші лікарські засоби на доповнення до сполуки формули |.

Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу включають ті композиції, які альтернативно містять один або кілька інших інгредієнтів на доповнення до сполуки формули І. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть бути об'єднані із сполукою формули І, уведених або роздільно, або в ті ж самі фармацевтичні композиції, включають, але без обмеження тільки ними: (а) бігуаніди (наприклад, буформін, метформін, фенформін), (б) РРА агоністи (наприклад, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон), (с) інсулін, (а) соматостатин, (є) інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, воглибоза, міглітол, акарбоза), () ОРР-ЇМ інгібітори, такі як інгібітори, розкриті в (пат. США Мо 669987181, виданому 2 березня, 20041, (9) ХЕ модулятори й (п) засоби, що підсилюють секрецію інсуліну (наприклад, ацетогексамід, карбутамід, хлорпропамід, гліборнурид, гліклазид, глімепірид, гліпізид. гліквідин, глізоксепід, глібурид, глігексамід, гліпінамід, фенбутамід, толазамід, толбутамід, толцикламід, натерглінід і репаглінід) і СВІ інгібітори, такі як римонабант і сполуки, розкриті в (МИМО 03/077847 А2, опублікованій 2 вересня, 2003, і в М/О 05/000809 А1, опублікованій 6 січня, 2005.

Масове відношення сполуки формули І! до другого активного інгредієнта може змінюватися в широких інтервалах і залежить від ефективної дози кожного активного інгредієнта. Звичайно, буде застосована ефективна доза кожного інгредієнта. Таким чином, коли сполуку формули | поєднують із РРА агоністом, масове відношення сполуки формули І до РРА агоніста буде звичайно змінюватися від приблизно 10001 до приблизно 1:1000. переважно від 200:1 до приблизно 1:200. Комбінації сполуки формули І і інших активних інгредієнтів в основному будуть також знаходитися у вищезгаданому інтервалі, але в кожному випадку повинна бути застосована ефективна доза кожного активного інгредієнта.

Для комбінованих продуктів сполуку формули І можна змішати з будь-якими іншими активними інгредієнтами й потім додати до інгредієнтів носія; в альтернативному випадку порядок змішування може бути змінений.

Приклади фармацевтичних комбінованих композицій включають: (1) сполуку формули І, (2) сполуку, вибрану із групи, яка складається з: (а) ОРР-ЇМ інгібіторів; (Б) інсулінових сенсибілізаторів, вибраних із групи, яка складається з () РРАК агоністів і (ії) бігуанідів; (с) інсуліну й інсулінових міметиків; (а) сульфонілсечовин і інших засобів, що підвищують секрецію інсуліну; (є) інгібіторів альфа-глюкозидази; (ї) антагоністів/зворотних агоністів СВ1 рецептора; (9) СІ Р-1, СІ Р-1 міметиків і агоністів СІ Р-1 рецептора; (п)

СІР, СІР міметиків і агоністів СІР рецептора; (і) РАСАР, РАСАР міметиків і агоністів РАСАР З рецептора; (Її) холестеринзнижуючих засобів, вибраних із групи, яка складається з (і) інгібіторів НМО-СоА редуктази, (ії) речовин, що підсилюють екскрецію, (іїї) нікотинілового спирту, нікотинової кислоти і її солей, (м) РРАК альфа-агоністів. (М) РРАК альфа/гамма подвійних агоністів, (мі) інгібіторів абсорбції холестерину, (мії) інгібіторів ацил КоА(СоА):холестеринацилтрансферази, (мії) антиоксидантів і (їх) (ХЕ модуляторів: (К) РРАК дельта-агоністів; (І) сполук проти ожиріння; (т) інгібітору кишкового транспортера жовчних кислот; (п) протизапальних засобів, за виключенням глюкокортикоїдів; (0) інгібіторів протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-18); (р) СВІ антагоністів/зворотних агоністів і (3) фармацевтично прийнятного носія.

Сполуки формули І можуть бути синтезовані за загальними схемами, наведеними нижче, з урахуванням конкретних прикладів, які представлені. У синтетичних схемах використані скорочення з наступними значеннями, якщо не обговорено особливо: прискореними атомами

РВЗ-фосфатний буферний фізіологічний розчин 24-аісірн-2,4 СьРИ-2Ядихлорфеніл./://ОЇ ССС

Сполуки даного винаходу можуть бути приготовлені за методиками, представленими на наступних загальних синтетичних схемах.

В одному з варіантів здійснення даного винаходу сполуки можуть бути приготовлені із проміжного продукту ІЇ (див. нижче) й і (828 ст то и вз о

І!

У

СО, де Б? і З приймають значення, визначені вище, і В означає алкільну групу.

Сполуки ІІ, у свою чергу, можуть бути приготовлені конденсацією р-кетоефіру І! і бензилгідразину 2.

Сполуки, такі як 1, є комерційно доступними, відомими в літературі або можуть бути зручно приготовлені різноманітними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Один шлях проілюстрований на схемі 1 ї описаний у |публікації Сіау єї аІ., Зупіпевів, 1993, 290). Хлорангідрид кислоти 3, що може бути комерційно доступним або легко приготовленим з відповідної карбонової кислоти обробкою тіонілхлоридом при підвищених температурах або оксалілхлоридом у розчиннику, такому як метиленхлорид, у присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА) при кімнатній температурі, обробляють етилмалонатом калію й хлоридом магнію в присутності основи, такої як триетиламін, в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, протягом 1-16бгод., що приводить до кетоефіру 1.

Схема 1 о оо су сна БЦСОЖ Су з Мосіьньм ка

Бензилгідразин 2 може бути приготовлений з відповідного карбонільного аналога конденсацією із трет- бутилкарбазатом у присутності оцтової кислоти в неполярному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі протягом від 16 до 24год., схема 2. Проміжний продукт 4 потім відновлюють гідридним відновним агентом, таким як ціаноборогідрид натрію, і 1 еквівалентом п-толуолсульфонової кислоти, які додають по краплях. В альтернативному випадку, оцтова кислота може бути використана як співрозчинник замість толуолсульфонової кислоти. Реакцію проводять у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) протягом 16-48год. при температурі навколишнього середовища. Після водної обробки борановий комплекс можна розкласти повільним додаванням водного розчину гідроксиду натрію або іншої сильної основи з одержанням карбамату 5 |див. Саїаргена еї аї.,

Зупіпевів, 1991, 536). Зняття захисної ВОС групи здійснюють обробкою кислотою, такою як трихлороцтова кислота, у метиленхлориді при температурі навколишнього середовища протягом 0,25-2год. Реакція може бути проведена з або без додавання триізопропілсилану. Гідразин 2 може бути застосований або у вигляді його трифторацетатної солі прямо після видалення захисту, або у вигляді вільної основи, яка може бути приготовлена, і продукту, виділеного у вигляді гідрохлориду, додаванням водної хлористоводневої кислоти й випарюванням розчинника. У випадку (ЕЗ не означає Н), коли проміжний продукт 5 містить хіральний центр, енантіомери в даній точці можуть бути розділені хроматографією із застосуванням гомохіральної стаціонарної фази В альтернативному випадку, гідразон 4 може бути безпосередньо відновлений воднем і хіральним каталізатором, таким як родій ОІИРНОЗ комплекс, як описано в (публікації ВигК єї аї, Теіганеагоп, 1994, 50, 4399). Розчинник, застосований для реакції, звичайно був спиртом, таким як 2-пропанол, і використовувався водень при підвищеному тиску. Дана реакція повинна дати продукт збагаченої енантіоселективности, який може бути далі очищений хіральною хроматографією, описаною вище.

Схема 2

СОзАік

ОК васмнчна «Ж іст пен «У

Я лсоніТолугл М мнвос 1 або Ззкаталтатор НМ МНВос Е!

ТЕА, СНІСЬ «воьна основа потрі НО) «М,

НМ ньренх

Конденсацію р-кетоефіру 1 і бензилгідразину 2, описану на схемі 3, проводять нагріванням двох компонентів у розчиннику, такому як оцтова кислота або ацетонітрил, протягом 1-8год., одержуючи піразолон 6. Перехід на даній стадії до ефіру р-аланіну 7 може бути досягнутий омиленням ефіру 6, застосовуючи основу, гаку як водний гідроксид літію або натрію в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол або суміш подібних розчинників. Конденсацію бета-аланінового ефіру 8 потім здійснюють застосуванням 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіміду (ЕС) і 1- гідроксибензотриазолу (НОВО) або бензотриазол-1-ілокситриспіролідинофосфоній гексафторфосфату (РУВОР) і основи, звичайно діізопропілетиламіну, у розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФА) або метиленхлорид, протягом періоду від З до 48 годин при температурі навколишнього середовища, одержуючи сполуки 7. Піразолон 7 потім обробляють ангідридом трифторметансульфонової кислоти в полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, у присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від -787С до кімнатної температури, одержуючи проміжний продукт ІІ. Даний продукт очищають від небажаних побічних продуктів перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш-хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації УМ. С. 5 еї аї., 9У. Ого.

Спет., 43, 2923, (1978))Ї, або ВЕРХ. Очищення проміжних продуктів виконують у такий же спосіб. Якщо проміжний продукт ІЇ є рацемічним (тобто, ЕЗ не означає водень), то дана сполуки може бути розділена хіральною ВЕРХ із застосуванням або нормальної фази, або надкритичних рідких умов.

Схема 3 сов оо соя «г (в 1 НМ не Н є с в нхя ної або СЕСОН (яз о о усиш ву Ду т н я-й м-М тьо, ЕВМ по ів) те і м-оті -О- с 1 с ц ТНЕ.-тВоо (во (я

Кінцеві продукти | можуть бути приготовлені взаємодією проміжного продукту І із відповідною нафтилбороновою кислотою 9. Дані сполуки є комерційно доступними або можуть бути приготовлені з комерційних продуктів. Один такий спосіб проілюстрований на схемі 4, для якої трициклічний проміжний продукт 10 приготовлений за |публікацією Зспіоззег єї аї., Еиг. У. Огу, Спет., 2001, 3991). Потім він може бути підданий ароматизації обробкою йодидом натрію в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил. з наступним додаванням триметилсилілхлориду. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом періоду від 1 до 5год. для одержання броміду 11. Дана сполука потім може бути перетворена на боронову кислоту обробкою біс(пінаколато)дибором, ацетатом калію й паладієвим каталізатором, таким як хлорид паладію Ії, і лігандом, таким як дифенілфосфінофероцен (аррі.

Реакційну суміш нагрівають у полярному апротонному розчиннику, такому як ДМСО, протягом 1-5год. із наступним розщепленням боронатного ефіру обробкою розведеною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, у розчиннику, такому як ацетон, протягом тривалого часу. Альтернативний шлях до боронової кислоти включає обробку нафтилгалогеніду 11 сильною основою, такою як бутиллітій, у полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, при низьких температурах з наступним додаванням триалкілборату, такого як триметилборат. Реакційну суміш перемішують потім 1-5год. із нагріванням до температури навколишнього середовища, потім гасять розведеною кислотою, такою як розведена хлористоводнева кислота, перед виділенням проміжного продукту 9.

Схема 4 о тео Мав, СНаСМ г Як у «У тво «КВ, Коло, РЯСІ, рр (НОВ 4»

Й Аг тМЗсї, и 2івоїн НОЇ зпетон в ву т або Вміл, -789С, МебзВ полім розв НОЇ | 1, РІСРРНУЄ

ОРМЕ, ЕЗМ, А 2)тга/ ОСМ або воли Ман пон 1

Арилтрифлат ІЇ може бути уведений у взаємодію з бороновою кислотою 9 із застосуванням паладієвого каталізатора, такого як паладій 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл або трифенілфосфін. Звичайно розчинник являє собою або диметоксіетан (ОМЕ), етанол або толуол, триетиламін, карбонат цезію або натрію або фторид натрію також додають до реакції, яка може також включати воду й здійснюється при підвищених температурах і може бути проведена в мікрохвильовому реакторі Ідив. Умапо еї аї., Теї. Гей. 2000, 41, 4713 для родинних реакцій перехресного сполучання). Видалення ефіру, коли К означає Ме або Еї, виконують омиленням з використанням основи, такої як водний гідроксид літію або натрію, у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол, етанол або суміш подібних розчинників. Коли ЕК означає залишок трет- бутилового ефіру, його щонайкраще видаляють обробкою трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді протягом 0,5-Згод. при температурі навколишнього середовища. Продукт очищають від небажаних побічних продуктів перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш- хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації М/. С. БІЙ єї аї., У. Огуд. Спет., 43, 2923, (1978)), або

ВЕРХ. Очищення проміжних продуктів виконують у такий же спосіб. У деяких випадках продукт реакцій, описаних на схемі 4, буде далі модифікований. Ці перетворення можуть включати, але без обмеження тільки ними, реакції заміщення, відновлення, окислювання, алкілування, ацилування й гідролізу, які звичайно відомі фахівцям уданій галузі.

Альтернативний шлях до сполук (І) включає готування проміжного продукту ІЇЇ (див. нижче)

Оті го м сно о т

Ше

Сон ча де В! і 22 приймають значення, визначені вище, і Е означає алкільну групу.

Сполуки формули І, у свою чергу, можуть бути приготовлені конденсацією р-кетоефіру 12 і гідразину.

Сполуки, такі як 12, можуть бути зручно приготовлені різноманітними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Один із способів проілюстрований на схемі 5. Хлорангідрид кислоти 13, який може бути комерційно доступним або легко приготовленим з відповідної карбонової кислоти обробкою тіонглхлоридом при підвищених температурах або оксалілхлоридом у розчиннику, такому як метиленхлорид, у присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА) при кімнатній температурі, обробляють етилмалонатом калію й хлоридом магнію в присутності основи, такої як триетиламін, в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, протягом 1-1бгод., що приводить до кетоефіру 12. Конденсацію р-кетоефіру 12 здійснюють нагріванням двох компонентів у розчиннику, такому як оцтова кислота або ацетонітрил, протягом 1-вгод., одержуючи піразолон 13-1. Піразолон 13-1 потім обробляють ангідридом трифтороцтової кислоти в полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, у присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від -78"7С до кімнатної температури, одержуючи трифлат 14.

Схема 5 о о о су СН (СОСОК дО т х з Ммась-ЕвМ віх г

МНнамн»е, АсОН, А м-н м-МмА бр то, Бізк сс си 1 -780 з 1341 ей м ТНЕ,-789с й із (Аа

Дану сполуку потім алкілують бензиловим спиртом 15, який приготовляють із карбонільного похідного 16, омиленням ефіру, застосовуючи основу, таку як водний гідроксид літію або натрію в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. діоксан, метанол, етанол або суміш подібних розчинників.

Конденсацію / бета-аланінового похідного 8 потім здійснюють застосуванням 1-етил-3-(3- диметиламінопропілукарбодіміду (ЕОС) і 1-гідроксибензотриазолу (НОВО) або бензотриазол-1- ілокситриспіролідинофосфоний гексафторфосфату (РУВОР) і основи, звичайно діїзопропілетиламіну, у розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФА) або метиленхлорид, протягом періоду від З до 48 годин при температурі навколишнього середовища. Відновлення фрагмента кетону до спирту 15 здійснюють застосуванням гідридного відновлювального агента, такого як борогідрид натрію, у полярному апротонному розчиннику, такому як метанол.

Схема 6

СОМ. Ї «М "Пюмюн жондоксев пед 218 БОС, С1ЕА, ОМАР І ож з) мавну, меон | 14,РРх біАр.

Снсь о о дит Дт ві е я

Мн ГУ оті дит Фошй т (і й | МК 2РТРА ОСТ дини ВНІ; або води. МаСНИ ПОН

С я ! (ге

Спирт 15 конденсується із трифлатом 14 з утворенням проміжного продукту І обробкою конденсувальним реагентом, таким як діїізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ), і триалкилфосфіном, таким як трифенілфосфін, у неполярному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид, протягом 0,5-бгод. при температурі навколишнього середовища. У деяких випадках утворюються суміші регіоізомерів і вони можуть бути розділені, оскільки сполуку очищають від небажаних побічних продуктів перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш-хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації МУ. С. ЇЇ єї аі., У. Огд. Спет. 43, 2923, (1978) або ВЕРХ. Очищення проміжних продуктів виконують у такий же спосіб. Кінцеві продукти | потім можуть бути приготовлені взаємодією проміжного продукту ЇЇ з відповідною арилбороновою кислотою 17. У деяких випадках дані сполуки є комерційно доступними, в інших вони можуть бути приготовлені з комерційних продуктів будь-якими фахівцями в даній галузі, див. вище. Конденсацію здійснюють застосуванням паладієвого каталізатора, такого як паладій 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл або трифенілфосфін. Звичайно розчинник являє собою або диметоксіетан, етанол або толуол, і триетиламін, карбонат цезію або натрію або фторид натрію також додають до реакції, яка може також включати воду й здійснюватися при підвищених температурах і може бути проведена в мікрохвильовому реакторі. Видалення ефіру, коли К-Ме або Еї, виконують омиленням з використанням основи, такої як водний гідроксид літію або натрію, у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол або суміш подібних розчинників. Коли К означає залишок трет- бутилового ефіру, його щонайкраще видаляють обробкою трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді протягом 0,5-Згод. при температурі навколишнього середовища. Продукт очищають від небажаних побічних продуктів перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш- хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації М/. С. БІЙ єї аї., У. Огуд. Спет., 43, 2923, (1978)), або

ВЕРХ. Очищення проміжних продуктів виконують у такий же спосіб. Якщо продукт є рацемічним (тобто, ВЗ не означає водень), то потім дана сполука може бути розділена хіральною ВЕРХ (НРІ С) із застосуванням або нормальної фази, або надкритичних рідких умов. У деяких випадках продукт реакцій, описаних на схемі б, буде далі модифікований. Ці перетворення можуть включати, але без обмеження тільки ними, реакції заміщення, відновлення, окислювання, алкілування, ацилування й гідролізу, які звичайно відомі фахівцям у даній галузі.

В альтернативному випадку модифікація піразолону б може бути проведена в іншому порядку.

Піразолон б потім обробляють ангідридом трифторметансульфонової кислоти (1120) у полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, у присутності основи, такої як триетиламін, при температурі від - 7870 до кімнатної температури, одержуючи проміжний продукт 18. Каталізована паладієм конденсація з відповідною нафтилбороновою кислотою 9 може бути проведена на цій стадії застосуванням способу, аналогічного способу, описаному вище. Кінцева обробка може бути здійснена омиленням ефіру 19 з використанням основи, такої як водний гідроксид літію або натрію, у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол або суміш подібних розчинників. Конденсацію бета-аланінового похідного 8 потім здійснюють застосуванням 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіміду (ЕОС) і 1- гідроксибензотриазолу (НОВІ) або бензотриазол-1-ілокситриспіролідинофосфоний гексафторфосфату (РУВОР) і основи, звичайно діізопропілетиламіну, у розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФА) або метиленхлорид, протягом періоду від З до 48 годин при температурі навколишнього середовища, одержуючи складний ефір кінцевого продукту І. Видалення ефіру, коли К-Ме або Еї. здійснюють омиленням з використанням основи, такої як водний гідроксид літію або натрію, у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол або суміш подібних розчинників. Коли К означає залишок трет-бутилового ефіру, його щонайкраще видаляють обробкою трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді протягом 0,5-Згод. при температурі навколишнього середовища. Продукт очищають від небажаних побічних продуктів перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш-хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації УМ. С. 5 еї аї., 9У. Ого.

Спет., 43, 2923, (1978))Ї), або ВЕРХ. Очищення проміжних продуктів виконують у такий же спосіб. Якщо сполука І є рацемічною (тобто, ВЗ не означає водень), то потім дана сполука може бути розділена хіральною ВЕРХ із застосуванням або нормальної фази, або надкритичних рідких умов.

Схема 7 со со сов яЗ в ві ТО, БОМ У З, РаСРРВУдя «Ку м-М ож М- ОМЕ, ЕОМ, А і су в зу о ів са т я 19 ки Т й я рр дае

З) ТЕА;ОСМ або волн Ман ОН

І

У деяких випадках продукт І або попередній складний ефір від реакцій, описаних вище на схемах, буде далі модифікований. Ці перетворення можуть включати, але без обмеження тільки ними, реакції заміщення, відновлення, окислювання, алкілування, ацилування й гідролізу, які звичайно відомі фахівцям у даній галузі.

Одна така модифікація, показана тут, коли одна Р: група являє собою захищений фенол, як у сполуці 20 (В означає не водень), включає вивільнення спирту й наступну етерифікацію, схема 8. Гідроксильна група може бути захищена у вигляді силільного простого ефіру, і в цьому випадку для реакції застосовують фторидне джерело, в основному фтористоводневу кислоту або фторид тетрабутиламонію. Видалення метоксіефірного захисту звичайно здійснюють звичайно обробкою сполуки трибромідом бору в розчиннику, такому як метиленхлорид, протягом періоду 1-16бгод. при температурі навколишнього середовища. Нарешті, якщо спирт захищений як алільний ефір, то захисну групу видаляють обробкою диметилбарбітуровою кислотою й паладієвим каталізатором, звичайно це трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), з лігандом, таким як 1,4-бісідифенілфосфіно)бутан, в апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид, протягом періоду від 15хв. до 2год. |Див. видання "Ргоїесіїме Сгошмрз іп Огдапіс Зупіпевівз", согеепе, опубліковане УМієу апа Бопві.

Схема 8 дух

Не видалення захисту Ду о, -т Орналриклаз 0 НЕрУу для Ре ТВ, не сс Вена яля р я Меабо Ракавау» ж мМ що б Фо ланалтя Р вади сс (8 20 потім ВОН, ОІД й «я

РРтя СНеСЬ їх г й (ЯЗ Щі

Вільна гідроксильна група потім може бути модифікована шляхом готування простих ефірів використанням спирту й конденсувального агента, такого як діїззопропілазодикарбоксилат, (|і трифенілфосфіну в неполярному розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурах від О до 40"С протягом періоду від 1 до 16бгод., схема 8. Проміжний продукт 21 потім може бути перетворений у цільові продукти, як описано раніше, див. вище.

Альтернативний підхід до сполук (І) включає алкілування піразолу ІМ (див. нижче) с (А2)з зе м си що МН ту у еВ), і. де В! і 22 приймають значення, визначені вище.

Сполуки ІМ відомі в літературі або можуть бути зручно приготовлені різноманітними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі як описані в (публікації КаїгіїзКу єї а!., Аамапсез іп Неїегосусіїс Спетівігу,

Мої. 6, р. 347-429|. Один зі способів проілюстрований на схемі 9. Ефір 22, що може бути комерційно доступним або легко приготовленим з відповідної карбонової кислоти етерифікацією із застосуванням, наприклад, метанолу або етанолу, що містить кислоту, таку як сірчана кислота, конденсується з аніоном метил кетону 23, утворюючи дикетон 24. Реакцію проводять із застосуванням основи, такої як гідрид натрію, у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) при температурі від О до 25"С протягом періоду від 16 до 24год., |див. Магсп, Адмапсез Огдапіс Спетівзігу, Мої. 39 Ей., руд 439 і посилання там). Сполуки, такі як 23, є комерційно доступними або можуть бути приготовлені різноманітними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Дикетон 24 потім конденсується з гідразином у полярному розчиннику, такому як метанол, що може містити кислоту, таку як оцтова або хлористоводнева, протягом періоду від 16 до 24год. при температурі від 0 до 2570.

Схема 9 оо ман, тнЕ ов в) (ніх а ЧАЙ з в т ов й вх | Ммномн»,

Кт Мен (ВОз їх

Альтернативний шлях до проміжного продукту ІМ включає конденсацію алкінілкетону 25 з гідразином, як показано на схемі 2 і описано в |публікації Сарагтосаз еї аї!., Теїгапедгоп Азуттеїгу, Мої. 11, рд 2483-2493, 2000 і наведених там посиланнях). Дану процедуру звичайно проводять у полярному розчиннику, такому як

ДМФА при температурах 0-257С протягом 16-24год. Готування проміжних продуктів 25 включає взаємодію алкіну 26 з амідом Вайнреба (М/еіпгер) карбонової кислоти з відповідною функціональністю при використанні утрудненої основи, такої як літійдізопропіламід або бутиллітій, у полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ. при -78"С. Дана реакція описана в деталях у (публікації Темгапеайгоп Гей., Мої. 22. ра 3815, 1981). Алкіни 26 є або комерційно доступними, або одержані з відповідного галогеніду й алкінілмагніййодиду, (див. Медівні еї аї., 9). Огд. Спет., Мої. 62, рда 8957-8960, 1997 і Огд. Гей., Мої. 3, ра 3111-3113, 20011.

Схема 10 4 о ! й ІШАЛНЕ 4 У МНН, - м ші М (8Зз 26 о (Аз 25 і ОМ, ос

Су сом) вк 22 -- |, в). (во ще

Проміжний продукт ІМ може бути потім перетворений на сполуки І, як показано на схемі 11. Алкілування піразолу ІМ 4-карбоалкоксибензилбромідом може бути проведене після депротонування піразолу основою, такою як гідрид натрію або карбонат цезію, у полярному розчиннику, звичайно диметилформаміді (ДМФА), при температурі від 0 до 257"С протягом періоду від З до 24год. В альтернативному випадку, алкілування може бути здійснено застосуванням спирту 15, як описано на схемі 6, див. вище. У деяких випадках будуть утворені суміші ізомерів. їх звичайно можна розділити перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш-хроматографією на силікагелі, як описано в (публікації МУ. С. БІ єї а!., 9. Огу. Спет. 43, 2923, (1978)), або ВЕРХ. Сполуки, очищені ВЕРХ, можуть бути виділені як відповідні солі. Перетворення на кінцеві сполуки потім проводять, як описано раніше для ефіру 19. У деяких випадках продукт реакцій, описаних на схемі 3, буде далі модифікований. Ці перетворення можуть включати, але без обмеження тільки ними, реакції заміщення, відновлення, окислювання, алкілування, ацилування й гідролізу, які звичайно відомі фахівцям у даній галузі.

Схема 11 сов

ФІ мМ к- 7 Ман або Се5СО5, ЩЕ. ре оМЕ ш не

Ве (в т (в Й ще ВЕ (до і (Ве або 19, РЕВ» РІАО у водн. МОН, МОМ аюксан

УНсь 2) В, БІД, РУВОР

ЗртЕАоСсМ аблводн/ МВОНИЦОН 1

Альтернативний спосіб, який показує енантіоселективний шлях до сполуки І, розкритий на схемах 12 і

Схема 12 м АМНВос со со у тео ккаталізатор/Н» «І не -

Сну 7 т ес М Омн.вос Мн, за Ба га

Сполуку 4а, одержану як показано на схемі 2, див. вище, відновлюють родієвим каталізатором, звичайно Кп(СОО)2ВЕ»4, у присутності ліганду, такого як показаний нижче, в ізопропанолі, метанолі або етилацетаті, одержуючи 5а.

ЕЙ | соб се - у Кр з шк

Рп2-Е-С-Р-ІВц2 являє собою каталізатор Жозифоса (дозірпо5), що розкритий у (пат. США Моб777567У2 (Боїміаз) і комерційно доступний від Бігет. ХуІ-Р-Рпо5 розкритий у (пат. США Ме 5886182) (Зупейїїх) і комерційно доступний від 5ігет. Ме-ї/-КеїгаІрпо5 також комерційно доступний від Спіга! Оцеві.

Зняття захисту з ВОС-карбамату кислотою, бензолсульфоновою кислотою, в основному в безводних умовах приводить до проміжного продукту 2а з відсутністю захисту.

Схема 13 а. Со її зт сно кові З 28 со 27 сов сож 1. га. ЦСІ ра ва 2 Розчинник а, основа В, а а тва ща в що

УК) помнонсноо а 3. ля с

Як показано вище на схемі 13, комерційно доступні сполуки 27 і 28 конденсуються. Спочатку сполуку 28 змішують із ТГФ-розчином трет-бутоксиду калію при зниженій температурі, такій як приблизно від -207С до приблизно -5"С, для утворення еноляту (не показаний). Ефір 27 додають із підігрівом до приблизно 20"С, одержуючи дикетон Та.

Дикетон Та змішують із сполукою 2а в придатному розчиннику. Приклади включають ЕН, ТГФ, НОАс,

ДМФА, ІРА, ДМСО, ОЮОМАс, ОМРИ, Месм, толуол і ІРАс. Безводний ГіСІ додають для одержання за регіоселективним способом необхідного проміжного продукту 19 у вигляді етилового ефіру. Перетворення даного етилового ефіру на піразолзаміщену кислоту 29 виконують при гідролітичних умовах, наприклад, у суміші ТГФф і МеОнН з Маон при кімнатній температурі.

Продукт 29 у вигляді кислоти потім може бути виділений такими способами, як кристалізація.

Установленням рН до нейтрального значення можуть бути осаджені й вилучені продукт, що не прореагував, і побічні продукти. Придатні розчинники для кристалізації й суміші розчинників включають комбінації

МТВЕ/гептан і МеОН/вода.

Сполуку 29 потім піддають взаємодії з бета-аланінетиловим ефіром, НСІ сіллю, через утворення хлорангідриду кислоти (не показаний) що може бути приготовлений використанням оксаліл або тіонілхлориду з наступним видаленням НС відгонкою. В альтернативному випадку, як показано на схемах, амідування може бути здійснено використанням СОЇ як активуючого агента, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ при к. т. з наступним додаванням бета-аланіну у формі етилового ефіру, НСІ солі, при 5070.

Для гідролізу етилового ефіру додають основу, наприклад, Маон, у розчиннику, такому як Меон, при к. т.

Підкислення за допомогою НСІ дає продукт, що може бути проекстрагований за допомогою іРАс і виділений наступною кристалізацією із суміші ацетонітрил/Нго.

Загальний експеримент: препаративну ВЕРХ виконували на УМО-Раск Рго С18 колонці (150х20мм внутрішній діаметр (і.а4.)) з елююванням при 20мл/хв. 0-10095 ацетонітрилом у воді (0,595 ТЕА).

Наступні приклади наведені, щоб винахід міг бути представлений більш повно. їх не слід сприймати як обмеження даного винаходу в будь-якому відношенні.

Одержання проміжних продуктів описано нижче, вони використані в синтезах прикладів 1-149.

Проміжний продукт А (ОН)

Стадія А. 2-бром-6-(трифторметокси)нафталін. 2-Бром-6-(трифторме-токси)-1,4-дигідро-1.4- епоксинафталін (посилання: 5спіоззег, М., Савзідпейці, Е., Ециг. 9. Огд. Спет. 2001, 3991-3997 (1,09г, 3,55ммоль) і Маї (1,6г, 10,7ммоль) розчиняли в сухому СНзСМ (40мл) з наступним додаванням ТМЗСЇІ (1,35мл, 10,7ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5год., гасили 595 Маг5Оз і екстрагували ефіром. Ефірний розчин промивали 595 Ма»5Оз, насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5Ох.

Неочищений продукт хроматографували (51О», гексани), одержуючи 2-бром-6-(трифторметокси)нафталін у вигляді білих кристалів. ЯМР (500МГц, СОСІв) о: 7,36 (дд, У-2,6, 9,0ГцЦ, 1Н); 7,60 (дд, У-2,0, 8,8Гц, 1Н); 7,63 (ушир. с, 1Н); 7,69 (д, 9-8, Гц, 1Н), 7,77 (д, У-9,0Гц, 1Н); 8,01 (д, У-2,0Гц, 1Н).

Стадія В. (|б-«Трифторметокси)-2-нафтил|боронова кислота. 2-Бром-6-(трифторметокси)нафталін (428мг, 1,47ммоль), біс(пінаколато)дибор (410мг, 1,62ммоль) і КОАс (433Змг, 4,41ммоль) суспендували в

ДМСО (12мл). Суміш дезоксигенували у вакуумі періодичними надходженнями М» з наступним додаванням каталізатора Расіх(аррі (ЗОмг, 2,5мл. 95) Реакційну суміш нагрівали в атмосфері Мг2 до 80"С протягом 2год.

Реакційну суміш розбавляли гексаном (100мл), промивали водою, насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О». Після випарювання розчинника одержаний залишок обробляли ацетоном (20мл) і 2Н НСЇІ (5мл) протягом 24год. Сиру боронову кислоту очищали ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи (|6- (трифторметокси)-2-нафтил|боронову кислоту у вигляді білого порошку. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 7,44 (дд, у-2,3, 9,0Гц, 1Н); 7,74 (ушир. с, 1Н), 7,98 (д, У9-8,2Гц, 1Н); 8,11 (д, 9У-9,0Гц, 1Н); 8,35 (дд, 9У-1,1, 8,2Гц, 1Н), 8,85 (ушир. с, 1Н).

Проміжний продукт В

ЕзСО і - (ОН)

Стадія А. 2-Бром-7-(трифторметокси)нафталін. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталіну, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІв) 6: 7,35 (дд, 9У-2,4, 8,9Гц, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н); 7,59 (дд, У-2,0, 8,8ц, 1Н); 7,73 (д, У-8,8Гц, 1Н); 7,84 (д, 9-9,0Гц, 1Н); 8,00 (д, У-2,0Гц, 1Н).

Стадія В. (7-«"Трифторметокси)-2-нафтил|боронова кислота. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для (Іб-(трифторметокси)-2-нафтилі|боронової кислоти, описані вище. ЯМР (500МГц, СОС») 5: 7,74 (дд, У22,2, 8,9Гц, 1Н); 7,93 (ушир. с, 1Н); 7,97 (д, У-8,9Гц, 1Н); 8,02 (д, У-8,3Гц, 1Н); 8,34 (д, У-8,3Гц, 1Н); 8.85 (ушир. с, 1Н).

Проміжний продукт С

ОС і - В(ОН)»

Стадія А. 2-Бром-5-(трифторметокси)нафталін. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталіну, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІв) 6: 7,39 (дд, 9У-1,6, 7,8Гц, 1Н); 7,48 (т, У9-8ГЦ, 1Н); 7,66 (дд, 9У-1,9, 9,0Гц, 1); 7,69 (д, У-8,3Гц, 1Н); 8,01 (д, 9У-9,0Гц, 1Н); 8,05 (д, 9-1,9Гц, 1Н).

Стадія В. (З-"Трифторметокси)-2-нафтиліІборонова кислота. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для (|б-(трифторметокси)-2-нафтил|боронової кислоти, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІз») 6: 7,51 (дд, 9-14, 7,6Гц, 1Н); 7,55 (т, У-8Гц, 1Н), 8,02 (д, У-8,0Гц, 1); 8,29 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 8,40 (дд, 9У-1,1, 8,5ГЦ, 1Н); 8,86 (ушир. с, 1Н).

Проміжний продукт Ю

ОСЕз

Стадія А. 2-Бром-8-(трифторметокси)нафталін. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталіну, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІв) 6: 7,41 (дд, 9У-1,9, 7,7Гц, 1Н); 7,А7 (т, У-8ГцЦ, 1); 7,64 (дд, У-2,0, 8,8Гц, 1Н); 7,75 (д, 9-8,7Гц, 2Н); 8,29 (д, 9-1,9Гц, 1Н).

Стадія В. |З-"Трифторметокси)-2-нафтил|боронова кислота. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для Іб-(трифторметокси)-2-нафтилі|боронової кислоти, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 7,48 (д, у-7,6ГЦ, 1Н); 7,59 (т, 9-7,9ГцЦ, 1Н); 7,88 (д, У-8,2Гц, 1Н); 8,05 (д, У-8,2ГцЦ, 1Н); 8,40 (дд, 9-1,2, 8,2Гц, 1Н); 8,18 (с, 1Н).

Проміжний продукт Е

Ко у вон) ше (2,2,4,4-Тетрафтор-4Н-1,3-бензодіоксин-б-іл/боронова кислота. Дану сполуку одержували, використовуючи умови для |б-(трифторметокси)-2-нафтиліІборонової кислоти, описані вище ЯМР (500МГЦ,

СОФІ») 6: 7,32 (д, У-8,3Гц, 1Н); 8,43 (д, 9У-8,3Гц, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Проміжний продукт К свв

Боб "то в(Он)2 (2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)боронова кислота.

Дану сполуку одержували, використовуючи умови для (б-(трифторметокси)-2-нафтил|боронової кислоти, описані вище. ЯМР (500МГц, СОСІз) о: 7,30 (д, У-28,2Гц, 1Н); 7,96 (д, 9У-1,4Гц, 1Н); 8,01 (дд, 921,4, 8,2Гц, 1Н).

Проміжний продукт С вошИ

ЗО

ІЗ-Фтор-4-(трифторметокси)феніл|боронова кислота. Розчин 4-бром-2-фтор-1- (трифторметокси)бензолу (1,0мг, З3,9ммоль) у ТГФ (5мл) повільно додавали до н-Виї! і (3,Омл, 1,6М у гексані) у ТГФ (5мл) при -78"С. Через 20хв. додавали триметилборат (1,4мл, 12ммоль). суміш перемішували при - 78"С протягом 2 годин. Охолоджувальну баню видаляли, реакційній суміші давали нагріватися до кімнатної температури (1-2год.). Реакційну суміш потім гасили 2Н НСІ (10мл) і перемішували протягом ночі.

Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок розчиняли в суміші СНзСМ-НгО-діоксан. ВЕРХ з оберненою фазою, після ліофілізації, давала ІЗ-фтор-4--трифторметокси)феніл|боронову кислоту у вигляді дрібного порошку. ЯМР (500МГц. СОСІз) 6: 7,47 (м, 1Н); 7,99 (м, 2Н).

Проміжний продукт Н с вн)»

І

5-Хлор-2-(трифторметокси)феніл|Іборонова кислота. Розчин н-Ви! і (17мл, 1,6М у гексані) додавали впорскувальним насосом протягом однієї години до ТГФ (50мл) розчину 1-хлор-4-(трифторметокси)бензолу (5,0г, 25,5ммоль) і діїізопропіламіну (0,42мл, Зммоль) при -78"С. Через 20хв. додавали триметилборат (Змл, 7Оммоль), суміш перемішували при -787С протягом 2 годин. Охолоджувальну баню видаляли, реакційній суміші давали нагріватися до кімнатної температури (1-2год.). Реакційну суміш потім гасили 2Н НОЇ (40мл) і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок розчиняли в суміші

СНіІСМ-НгО-діоксан. ВЕРХ з оберненою фазою, опісля ліофілізації давала (5-хлор-2- (трифторметокси)феніл|боронову кислоту у вигляді білого порошку. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 7,32 (д, у-8,6ГЦ, 1Н), 7,60 (дд, У-2,7, 8,6Гц, 1Н); 8,20 (д, 9-27 Гц, 1Н).

Проміжний продукт І вошИ го

ІЗ-Хлор-4-(трифторметокси)феніл|форонова кислота. Розчин Мамо» (2,4г, ЗЗммоль) у воді (бмл) повільно додавали до суспензії (3-хлор-4--трифторметокси)фенілі|аміну (2,95г, 13.9ммоль) в 20мл 15965 НСІ при 0"С. Твердий продукт видаляли фільтруванням і розчин Мавка (2,4г, 22ммоль) у воді (15мл) змішували з фільтратом. Тверду речовину збирали фільтруванням, сушили при 40"С, одержуючи 2,62г діазонієвої солі. РХ-МСО (І.С-М5): одинарний пік із правильним МС (223,6).

Одержану вище тверду речовину потім змішували з біс(пінаколато)дибором (2,14г, 8.Аммоль),

Расігхарру (180мг, 2,595) у колбі, дезоксигенованої у вакуумі періодичними надходженнями М», з наступним додаванням Меон (М»2 продувка). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинник випарювали й залишок хроматографували (51О»2, градієнт 0-1095 етилацетат у гексані), одержуючи боратний ефір у вигляді масла. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 1,34 (с, 12Н); 7,31 (кд. 9У-1,5, 8,2Гц, 1Н); 7,71 (дд,

9У-1,5, 8,2Гц, 1Н): 7,90 (д, 9-1,5Гц, 1Н).

Боратний ефір гідролізували в ацетоні-НСІ, як описано для (|б-(трифторметокси)-2-нафтил|боронової кислоти, одержуючи (З-хлор-4--трифторметокси)феніл|боронову кислоту у вигляді дрібного порошку. ЯМР (500МГц, СОС») о: 7,48 (кд, 921,6, 8,1Гу, 1Н); 8,13 (дд, 91,6, 8,1Гц, 1); 8,25 (д, 9-1 ,6Гцу, 1Н).

Проміжний продукт / шо вон)»

Стадия А. 6-(«Трифторметил)-1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін. До 25мл тетрагідрофурану при -787С додавали н-бутиллітій (13,9мл, 22,2ммоль), потім діїзопропіламін (3, мл, 22,2ммоль). Одержану суміш перемішували при -78"С протягом 10хв., потім повільно додавали фуран (24мл, З3ЗО0ммоль). До реакційної суміші додавали 4-бромбензотрифторид (5г, 22,2ммоль) у вигляді розчину в 1Омл тетрагідрофурану, видаляли холодну баню, і суміші давали нагріватися до кімнатної температури протягом 2,5год. Додавали воду, суміш виливали в гексани, і органічний шар промивали послідовно двома порціями 1Н НСЇІ ії однією порцією насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі й маслянистий залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (502, 595 етилацетат/гексани), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (5Х00МГц, СОСІз») 6: 7,51 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,10 (м, 2Н); 5,81 (ушир. с, 2Н). ВЕРХ/МС: т/2-213,00 (М-1).

Стадія В. 2-Бром-6-(трифторметил)-1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін і 2-бром-7-(трифторметил)-1,4- дигідро-1,4-епоксинафталін. 6-(«Трифторметил)-1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін (З380мг, 1,79ммоль) і карбонат натрію (200мг, 1,89ммоль) змішували в 11мл чотирихлористого вуглецю й нагрівали до 70"С. До суміші додавати по краплях бром (288мг, 1,80ммоль) у вигляді розчину в Змл чотирихлористого вуглецю й одержану суміш нагрівали при 80"С протягом 10хв. Блідо-жовтий розчин охолоджували, фільтрували через пухкий шар сульфату натрію й концентрували у вакуумі. Одержаний маслянистий залишок суспендували в 4мл тетрагідрофурану й додавали до суспензії трет-бутоксид калію (638мг, 54ммоль) в 5мл тетрагідрофурану при 50"С. Після нагрівання при 507С протягом 24год. суміш охолоджували, виливали в гексани й промивали послідовно двома порціями води й однією порцією насиченого сольового розчину.

Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі й очищали препаративною ТШХ (ТС) (5іОот 595 етилацетат/гексани), одержуючи зазначені в заголовку сполуки. 2-Бром-6-(трифторметил)- 1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 6: 7,51 (м, 2Н); 7,40 (д, 9-7,3Гц); 7,02 (д, У2Гц, 1Н); 5,84 (ушир. с, 1Н); 5,55 (с, 1Н) і 2-бром-7-(трифторметилу 1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін (одержані у вигляді 2:11 суміші із проміжним продуктом реакції (18,28,35,45)-2,3-бибром-6-(трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідро-1,4-епоксинафталіном). Дану суміш розділяли на наступній стадії. ІН ЯМР (500МГц, СОСІз) 5: 7,65 (м, 2,5Н); 7,61 (д, У-8,0Гц, 0,5Н); 7,52 (д, 9-7,8Гц, 0,5Н); 7,40 (м, 2Н); 7,00 (д, 9-2,1Гц, 1Н); 5,83 (ушир. с, 1Н); 5,61 (с, 0,5Н); 5,55 (с, 1Н); 4,27 (м, 0,5Н).

Стадія С. 2-Бром-6-(трифторметил)нафталін. 2-бром-6-(трифторметил)-1,4-дигідро-1,4-епоксинафталін (624мг, 2,14ммоль) і йодид натрію (980мг, 6,54ммоль) розчиняли в 1Змл сухого ацетонітрилу й додавали триметилсилілхлорид (0,82З3мл, 6,54ммоль). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5год., виливали в гексани й органічний шар промивали послідовно двома порціями води й однією порцією насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі й залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (51О», 5965 етилацетат/ексани), одержуючи 2-бром-6-(трифторметил)нафталін у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 6: 8,15 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,89 (д, У-8,7 ГЦ, 1Н); 7,83 (д, 9-8,7Гц, 1Н); 7,70 (дд, 9У-1,6, 8,7 Гу, 1Н); 7,69 (дд, У-1,98, 8,7 Гц, 1Н).

Стадія 0. |б-«"«Трифторметил)-2-нафтил|боронова кислота. 2-Бром-6-(трифторметил)нафталін (5Омг, 0,182ммоль), біс(пінаколато)дибор (92мг, 0,362ммоль) і ацетат калію (5Змг, 0,540ммоль) суспендували в 2,5мл метилсульфоксиду. Суміш дезоксигенували чотирма порціями азоту у вакуумі й додавали дихлорі1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій (І) дихлорметановий аддукт (3,7мг, 0,0045ммоль) і одержану суміш нагрівали при 80"С у атмосфері азоту протягом 1год. Суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і промивали послідовно двома порціями води й однією порцією насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі й залишок суспендували в суміші ТОмл ацетону й 2мл водної 2Н хлористоводневої кислоти. Одержану суміш нагрівали при 60"С протягом 16 годин і сиру боронову кислоту очищали ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи 1|6- (трифторметил)-2-нафтил|боронову кислоту у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (500МГц, ОМ5О) 65: 8,47 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,33 (ушир. с, 2Н); 8,14 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н); 8,07 (д, У-8,2Гц, 1Н); 8,00 (д, 9-8,2Гц, 1Н); 7,73 (дд, у-1,6, 8,5Гц, 1Н).

Проміжний продукт К

ТтСсоО

Стадия А. 2-Бром-7-(трифторметил)нафталін. Дану сполуку одержували, додержуючись способу 2,6- ізомеру, описаного вище для проміжного продукту 9. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6: 8,11 (д, У-1,6Гц, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,94 (д, 9-28,7Гц, 1Н); 7,79 (д, -29,0Гцу, 1Н); 7,70 (дд, У-1,8, 8,9Гц, 1Н); 7,68 (дд, 9У-1,9, 8,9Гц, 1Н).

Стадія В. (7-«"Трифторметил)-2-нафтил|боронова кислота. Дану сполуку одержували, додержуючись способу 2,6-ізомеру, описаного вище для проміжного продукту У. "Н ЯМР (500МГц, СОзО0) 5: 8,29 (м, 2Н);

8,05 (д, 9У-8,7Гц, 1Н); 8,00-7,88 (м, 2Н); 7,69 (д, 9У-8,5Гц, 1Н).

Проміжний продукт І, он сі

Стадия А. 2-Бром-б-хлорнафталін. 6-Бром-2-нафтойну кислоту (4,00г, 15,9ммоль) обробляли 40мл тіонілхлориду при 80"С протягом год. Суміш концентрували у вакуумі й утворений неочищений хлорангідрид кислоти (Зг, 11,1ммоль) змішували з 2,2'-азобісізобутиронітрилом (731мг, 4,45ммоль) в 25мМл чотирихлористого вуглецю й 15мл хлорбензолу. Дану суміш повільно додавали за допомогою краплинної лійки до суміші натрієвої солі 2-меркаптопіридин-1-оксиду (1,99г, 13,7ммоль) і 4--(диметиламіно)піридину (15Омг, 1,23ммоль) при 100"С. Після закінчення додавання суміш перемішували протягом додаткових 4год., охолоджували й твердий осад побічного продукту видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі й залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», гексани), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 8,02 (ушир. с, 1Н); 7,83 (д,

У-1,6Гц, 1); 7,72 (д, У-28,7Гуц, 1Н); 7,66 (д, 9У-28,7Гуц, 1Н); 7,60 (дд, 9-20, 8,9Гц, 1); 7,47 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н).

Стадія В. 2-(6-Хлор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан. 2-Бром-б6-хлорнафталін (205мг, 0,849ммоль), біс(пінаколато)дибор (432мг, 1,70ммоль) і ацетат калію (250мг, 2,55ммоль) розчиняли в 12мл метилсульфоксиду. Суміш дезоксигенували чотирма порціями азоту у вакуумі й додавали дихлор(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій (І) дихлорметановий аддукт (7Омг, 0,085ммоль). Одержану суміш нагрівали при 807"С у атмосфері азоту протягом Згод., потім дозволяли їй знаходитися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали послідовно двома порціями води й однією порцією насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі й залишок очищали флеш-колонковою хроматографією, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГц, ОМ5О) 6: 8,34 (с, 1Н); 8,10 (м, 2Н); 7,89 (д,

У-8,3Гц, 1); 7,76 (д, У-8,3Гц, 1Н); 7.54 (дд, У-1,8, 8,7 Гц, 1Н); 1,33 (ушир. с, 12Н).

Стадія С. (6-Хлор-2-нафтил)боронова кислота. 2-(6-Хлор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан (34Омг, 1,13ммоль) суспендували в суміші 20мл ацетону й 5мл водної 2 Н хлористоводневої кислоти й нагрівали при 50"С протягом 1бгод. Продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (5Х00МГц. ОМ5О) 5: 8,38 (с, 1Н); 8,23 (с, 2Н); 8,01 (д, 9У-2,1Гц. 1Н); 7,95 (д. 9У-8,7Гц, 1Н); 7,91 (д, 8,2Гц, 1Н); 7,84 (д, У-8,2Гц, 1Н); 7,50 (дд, У-2,3, 8,7 ГЦ, 1Н).

Проміжний продукт М оШ

НМ мн Неї

Стадія А. Трет-бутил 2-(1-(4-(етоксикарбоніл)феніл|етиліден)гідра-зинкарбоксилат. Розчин трет- бутилкарбазату (13,90г, 105ммоль) і етил 4-ацетилбензоату (20,00г, 0,104ммоль) у толуолі (120мл) перемішували при во протягом ночі (15год.). Трет-бутил 2-11-І4- (етоксикарбоніл)феніл|етиліден)упдразинкарбоксилат виділявся у вигляді кристалічної твердої речовини, його збирали фільтруванням суміші. ВЕРХ/МС: т/2-2307,3 (Ма-1)7, Ві-3,47хв. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6: 8,05 (2Н, д, -8,5Гцу), 7,88 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,79 (1Н, ушир. с), 4,41 (2Н, кв, 9-7,0ГцЦ), 2,24 (ЗН, с), 1,58 (ОН, с), 1,43 (ЗН, т, 9-7,0Гц).

Стадія В. Трет-бутил-2-11-І4-(етоксикарбойіл)феніл|етил|гідразин-карбоксилат. У наповненій Ме круглодонній колбі, оснащеній сироватковими ковпачками й магнітною мішалкою, розчиняли Мавнзсм (6,Ог, 0,095моль) і трет-бутил-2-(11-(І4-(етоксикарбоніл)феніл|етиліден)угідразинкарбоксилат (25,6г, 0,084моль) у

ТГФ (200мл). Розчин моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (17,3г, 0,091моль) в ЕРА (50мл) повільно додавали впорскувальним насосом. На завершення додавання було потрібно приблизно 10год. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (200мл) і суспензію екстрагували насиченим сольовим розчином (150мл).

Органічну фазу відокремлювати, сушили (Маг5О4) і концентрували на роторному випарнику, одержуючи білу тверду речовину. Дану тверду речовину брали в СНоСі» (100мл) і до розчину додавали 1Н Ммаон (100мл). Суспензію інтенсивно перемішували при к. т. протягом 71 години й потім розбавляли СНосСіг» (100мл). Органічну фазу відокремлювали й екстрагували 1Н НС (2х150мл), насиченим сольовим розчином (2х150мл), сушили (Маг5О4) і концентрували приблизно до 5бмл. Продукт осаджувався у вигляді білої твердої речовини, яку збирали фільтруванням і промиванням гексаном, одержуючи трет-бутил-2-(1-|4- (етоксикарбоніл)феніл|Іетил/гідразинкарбоксилат. ВЕРХ/МС: т/2-331, З (МаеМа)», Ве3,24хв. "Н ЯМР (500МГц, СОС) 5: 8,03 (2Н, д, У9-8,0Гц), 7,44 (2Н, д, У-8,0Гу), 5,99 (1Н, ушир. с), 4,40 (2Н, кв, 9-7,0Гц), 4,29 (ТН, г), 1,45 (9Н, с), 1,41 (ЗН, т, 9-7,0Гц), 1,935 (ЗН, д, У-6,5Гц).

Стадія б. (1-4-(Етоксикарбоніл)/феніліетилугідразиній хлорид. Трет-бутил-2-11-(4- (етоксикарбоніл)феніл|етилігідразинкарбоксилат (29г, 94ммоль) обробляли 100мл ТЕРА-ЮОСМ- триїзопропілсилану (20:20:1) при кімнатній температурі протягом однієї години. Суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли у воді (100мл), промивали 2 рази за допомогою ОСМ. ОСМ-шар знову екстрагували З рази водою. До об'єднаного водного розчину додавали НСІ (5Н, 20мл) і суміш концентрували до 50мл. Додавали СНзоМ (5Омл) і після ліофілізації одержували 22,7г 41-(4- (етоксикарбоніл/феніл|Іетилігідразиній хлориду. ЯМР (500МГЦ, ацетон-йв) 5: 1,34 (т, 9У-7,1Гц, ЗН); 1,67 (д, уУ-6,6Гц, ЗН); 4,33 (кв, 9-7,1Гц, 2Н), 4,97 (кв, У-6,8Гц, 1Н); 7,76 (д, 9У-8,5Гц, 2Н), 7,97 (д, 9У-8,5Гц, 2Н). МС

Сі1НівМ2О» Обчислено: 208,12; Знайдено (М-н1): 209,19. вош ре ш

НМ КНЬ ТРА НМ МНо ТЕА

Стадія р. ((15)-1-І4-(Етоксикарбоніл/феніл|етилугідразиній трифтор-ацетат і К18)-1-І4- (етоксикарбоніл)феніл|етилгідразиній трифторацетат. Трет-бутил-2-11-(4- (етоксикарбоніл)феніл|Іетилуїідразинкарбоксилат аналізували хіральною ВЕРХ, застосовуючи два типи умов. 1) ОаїсеІ колонка СпПігаісеІ 09. 407С, 0,75мл/хв., 1095 ЕН/ОООю н-гептан: Її 6б,ббхв.; ї2 12,25х8.

Енантіомери розділяли на препаративній шкалі, використовуючи дану колонку (3095 ЕЮН/7095 н-гептан). 2)

Оаїсе! колонка Спіга!їРак АО, 40"С, 0,75мл/хв., 10956 ЕЮН/ЗО95 н-гептан: | 12,17хв.; 2 15,49хв. Енантіомери розділяли на препаративній шкалі, використовуючи дану колонку (2095 ЕЮН/В8О595 н-гептан). Енантіомер, що швидко рухається, був однаковим у кожному випадку й, як потім було встановлено, є (5)-енантіомером (оЧобо--1202 (с 1.1 МеОнН), див. нижче. Також виділяли більш повільний (В)-енантіомер ((сЦобо-н1222 (с1 1 меон).

Будь-який енантіомер може бути позбавлений захисту за допомогою 45:45:10 ТЕА:ОСМ':ТІРЗ (40"С, 1,5год.). Надлишок реагенту й розчинник випарювали й залишок розчиняли у воді. Водний розчин промивали 2 рази за допомогою ОСМ. ОСМ шари знову екстрагували додатковою кількістю води.

Об'єднаний водний розчин упарювали при зниженому тиску (темп. «45"С) з наступним зневоднюванням перегонкою азеотропної суміші З толуолом, одержуючи для (5)-ізомеру-((15)-1-|4- (етоксикарбоніл)феніл|Іетилігідразиній трифторацетат у вигляді в'язкого масла. ЯМР (500МГц, СОзОб) 5: 1,38 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,49 (ушир. д, 9У-7,0Гц, ЗН); 4,26 (ушир. кв, У-7,0Гц, 1Н); 4,37 (кв, У9-71Гц, 2Н); 7,54 (д, у-8,2Гц, 2Н); 8,07 (д, 9У-8,2Гц, 2Н). МС СііНієМ2О» Обчислено: 208,12: Знайдено (Ма1): 209,19. 4(18)-1-(4- (етоксикарбоніл)/феніл|Іетилугідразиній трифторацетат може бути приготовлений таким же чином.

Визначення абсолютної конфігурації енантіомерних гідразинів

Абсолютну конфігурацію енантіомерів трет-бутил-2-(1-|4- (етоксикарбоніл)феніл|етилугідразинкарбоксилату встановлювали перетворенням до етил 4-|1-(2- бензоїлгідразино)етил|бензоату з наступним порівнянням напрямку оптичного обертання з опублікованими даними (|ВигкК еї а!., Техганедгоп, 1994, 50. 4399 - (5)-1-п-карбоетоксифеніл-1-(2-бензоїлгідразино)етан (9590 ее; (0до2о--200,07 (с1, СНСІї), ВЕРХ Оаїсе! СпігаісеІ 0, 402, 0,Бмл/хв., 1095 2-пропанол/9095 гексан:

Ве33,1хв.). (В)-ізомер Е-37,4хв.

Таким чином, рухливий енантіомер трет-бутил-2-11-(4-(етоксикарбоніл)феніл|етил)гідразинкарбоксилату (0,74г, 2,42ммоль) від хірального поділу, описаного вище, обробляли сумішшю ТЕА/СНесСі» (1:11, 10мл) протягом год. при к. т. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику й залишкову ТРА видаляли співвипарюванням від толуолу. Утворений етил 4-(1-гідразино)етил|бензоат потім розчиняли в СНесСі» (15мл) і охолоджували до -78"С. Повільно додавали розчин бензоїлхлориду (365мкл, 3,15ммоль) і 2,6-ди- трет-бутил-4-метилпіридину (745мг, 3,6Зммоль) у СНесСі» (мл) при -78"С. Після витримування при -787С протягом З годин реакційну суміш швидко поміщали в колонку з 5іО» і елюювали сумішшю 3095

ЕАс/гексан. Фракції, що містять продукт, концентрували й потім очищали за допомогою ВЕРХ із використанням колонки Кготавії Св (від 1095 до 7095 СНзСМ/НгО/0,195 ТЕА, 12хв.) і знову на колонці із силікагелем (3095 ЕОАс/гексан), одержуючи (А)-(-)-етил 4-(11-(2-бензоїлгідразино)етил|бензоат. ВЕРХ/МС: т/2-313,3 (М--1)7, Не-З3,08хв. Колонка Оаїсе! СпігаІсе! 0, 40"С, 0,5мл/хв., 1090 ізопропанол/90905 н-гептан: 1-35,79хв.; (сЧо2о-192,42 (с1, СНСІз); "Н ЯМР (5Х00МГЦц. СОСІз) 6: 8,03 (2Н, д, 9У-8,0Гц), 7,94 (1Н, ушир. с), 7,66 (2Н, д, 9-7,5Гц), 7,51 (1Н, т, 9-7,5Гц), 7,54 (2Н, д, У9-8,0Гцу), 7,40 (2Н, т, 9У-8,0Гц), 4,39 (2Н, кв, 9У-7,0Гу), 4,36 (1Н, кв, У-7,0ГЦ), 1,46 (ЗН, д, 9У-6,0Гц), 1,41 (ЗН, т, 9-7,0Гуц); С ЯМР (500МГЦц, СОС Із) 6: 167,76, 166,69. 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58. (5)-(-)-етил 4-(11-(2- бензоїлгідразино)етил|Ібензоат готували аналогічно з більш рухливого ізомеру трет-бутил 2-(11-|4- (етоксикарбоніл)феніл|Іетилуїідразинкарбоксилату. ВЕРХ/МС: т/2-313,4 (Ма1)7, Н-3,09хв. Колонка Оаїсеї

СпігаІсе! 0, 402С, 0,5мл/хв., 1095 ізопропанол/9095 н-гептан: 1-34,99хв.; (одо29--194,42 (с1, СНСІв); "Н ЯМР (500МГц, СОСІзв) 6: 8,02 (2Н, д, 9У-8,0Гц), 7,73 (1Н, ушир. с), 7,65 (2Н, д, 9У-8,0Гц), 7,49 (1Н, т, 9У-8,0Гц), 7,48 (2Н, д, --8,0Гц), 7,39 (2Н, т, У-8,0Гц), 4,38 (2Н, кв, 9-7,0Гцу), 4,34 (1Н, кв, У-7,0ГЦ), 1,44 (ЗН, д, 9У-6,5Гц), 1,41 (ЗН, т, 9-7,0Гуц); ІС ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6: 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.

Проміжний продукт М дО им мнь НС

Стадія А. Трет-бутил (2Е)-2-(4-(метоксикарбоніл)бензиліден|гідразинкарбоксилат. Зазначену в заголовку сполуку одержували, додержуючись хімії, описаної для проміжного продукту М, вищенаведена стадія А. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 1,55 (с, 9Н); 3,92 (с, ЗН): 7,74 (д, У9-8,5Гц, 2Н), 7,88 (ушир. с, 1Н); 7,96

(ушир. с, 1Н); 8,04 (д, У-8,5Гц, 2Н).

Стадія В. Трет-бутил 2-І4-(метоксикарбоніл)бензил)|гідразинкар-боксилат. Зазначену в заголовку сполуку одержували, додержуючись хімії, описаної для проміжного продукту М, вищенаведена стадія В.

ЯМР (500МГЦц, СОС Ів) 6: 1,46 (с. 9Н); 3,91 (с, ЗН): 4,06 (с, 2Н); 6,03 (ушир. с, 1Н); 7,42 (кв, У-8,3Гц, 2Н); 8,00 (д, 5-8,93Гц, 2Н).

Стадія С. (4-(Метоксикарбоніл)бензилігідразиній хлорид. Зазначену в заголовку сполуку одержували, додержуючись хімії, описаної для проміжного продукту М, вищенаведена стадія С. ЯМР (500МГц, СОзОб) 5: 3,91 (с, ЗН); 4,19 (с, 2Н); 7,54 (д, 9У-8,3Гц, 2Н): 8,05 (д, 9У-8,3Гц, 2Н). МС СеНі»2М2О2 Обчислено: 180,09;

Знайдено (М-1): 181,12.

Загальний синтез піразолів, спосіб А

Приклад 1 ів) о уд

НН к-М

Ї о. ХЕз 9)

СІ

Стадія А. Етил 4-(1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразол-1-іл|їєтилубензоат. Розчин етил (3,5-дихлорбензоїл)ацетату (3,0г, 11,5ммоль) і 41-(4-(етоксикарбоніл)феніл|етилігідразиній хлориду (2,55г, 4ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником у НОАс (8Омл) протягом 4год. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок обробляли етилацетатом, промивали 2 порціями нас. МансСоз, насиченим сольовим розчином і сушили над Маг25О4. Флеш-колонкова хроматографія (51052, градієнт 0-595 етилацетат в ОСМ) приводила до етил 4-(1-(3-(3.5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразол-1-іл|єстилібензоату у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (595 етилацетат-ОСМ) РН: 0,43. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 1,38 (т, 9-7 1ГЦ,

ЗН); 1,78 (д, 9-7,0Гц, ЗН); 3,55 (д, 9У-22,6ГЦ, 1Н); 3,60 (д, У-22,6Гц, 1Н); 4,36 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 5,57 (кв,

У-7,0Гц, 1); 7,39 (т, 9-1,9Гц, 1Н); 7,50 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-1,9Гц, 2Н); 8,02 (д, У-8,4Гц, 2Н), МС

СгоНівСІ2М2Оз Обчислено: 404,07; Знайдено (Ма1): 405,20.

Стадія В. Трет-бутил М-(4-11-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1-іл|Істилібензоїл)-В- аланінат. Етил 4-11-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1-іл|стилібензоат (2,23г, 5,50ммоль) розчиняли в суміші МеОН-діоксан (1:11. 5бмл). Додавали розчин Ммаон (0,7г/15мол). Суміш нагрівали до 60"С протягом 1год. Суміш підкислювали 2Н НОСІЇ (1Омл), розчинник видаляли й залишок сушили у вакуумі, одержуючи блідо-жовту тверду речовину (суміш кислоти продукту й масі). Тверду речовину суспендували в

ДМФА (15мл), потім з СІЕА (4,8мл) і гідрохлоридом трет-бутилового ефіру бета-аланіну (Зг). Потім додавали розчин РУВОР (3,43г) в ОМЕ (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом

Згод. додавали ще РУВОР (1г) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Після додавання води (5мл) суміш нагрівали при 60"С протягом З0хв. Додавали етилацетат (150мл) і органічний шар промивали 2 порціями 0,5Н НС, 2 порціями 595 К»СОз, 2 порціями насиченого сольового розчину. Випарювання розчинника давало маслянистий залишок, що після флеш-колонкової хроматографії (5іО», 0-3095 етилацетат в ОСМ) давав трет-бутил /М-(4-11-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1- іл|стилібензоїл)-р-аланінат у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (500МГц, ЮОМ5О-йв) 6: 1,37 (с, 9Н); 1,78 (д, 9-7,1Гц, ЗН); 2,45 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 3,42 (кв, 9-7,0Гц, 2Н); 5,56 (кв, У-7,1Гц, 1Н); 5,99 (с, 1Н); 7,30 (д, у-8,3Гц, 2Н); 7,47 (т, 9-1,0ГЦ, 1), 7,73 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,76 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,43 (т, 9У-5,6Гц, 1Н); 11,34 (с, 1Н). МС С25На?7Сі2МзОл Обчислено: 503,14; Знайдено (МаеМа): 526,05

Стадія С. Трет-бутил М-(4-(11-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(трифторметил)сульфоналіокси)-1Н-піразол-1- іл)етил|бензоїл)у-р-аланінат. Трет-бутил М-(4-11-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1- іл|стилібензоїл)-р-аланінат (2,05г, 4,05ммоль), ТЕА (1,7мл, 12ммоль) розчиняли в ТГФ (З5мл) при -787С. До розчину додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (1,1мл, 6,2ммоль). Охолоджувальну баню видаляли й реакційну суміш перемішували протягом год. Реакцію гасили додаванням етилацетату, води. Органічний шар промивали 2 порціями 0,5 Н НСЇ, 2 порціями насиченого сольового розчину й сушили над Маг250О».

Випарювання розчинника й флеш-колонкова хроматографія (5102, градієнт 0-1095 етилацетат в ОСМ) давали трет-бутил М-14-П1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5--(трифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоїлу-р-аланінат у вигляді безбарвного сухого тонкого шару. ЯМР (500МГц, СОС Із) о: 1,45 (с, 9Н); 1,97 (д, 9-7,1Гц, ЗН): 2,53 (т, 9-5,9Гц, 2Н); 3,67 (кв, 9-5,9Гц, 2Н); 5,54 (кв, 9-7,1Гц, 1Н); 6,43 (с, 1Н); 6,86 (т, у-6,2ГЦ, 1); 7,33 (т, У-2,0Гц, 1); 7,36 (д, У-8,4Гц, 2Н), 7,67 (д, У-2,0Гц, 2Н); 7,74 (д, 9У-8,АГц, 2Н). МО

СовНавСі2ЕзМзОв5 Обчислено: 635,09; Знайдено (М--Ма): 657,89.

Трет-бутил М-14-11-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5--(трифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоїлу-р-аланінат може бути розділений хіральною ВЕРХ (СпігаІРак АО колонка, умови аналізу - 695 ізопропанол/гептан, (5)-ізомер К-16,1 і (В)-ізомер 18,1хв., або застосування 5ЕС хроматографії 1595

Меон:сСо», 1,5мл/хв. - (Н)-ізомер Рч-5,5 і (5)-ізомер б,1хв., препаративні умови застосування 5ЕС хроматографії 1595 МеОН:СО», 50мл/хв.). Абсолютну стереохімію двох зразків установлювали готуванням справжнього зразка трет-бутил /М-(4-((5)1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-«-(трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н- піразол-1-іл)етил|бензоїлу-р-аланінату (СпігаІЇРак АО колонка, 695 ізопропанол/гептан, Рх-15,8хв., співін'єкція з представленим вище (5)-ізомером Кі-16,їхв.) з (15)-1-І4-(етоксикарбоніл/феніл|етил/гідразиній трифторацетату, див. вище). Даний (5) ізомер застосовували на стадії 0. в альтернативному випадку, трет-бутил М-14-((5)1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-

(Ктрифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензоїл)-Д-аланінат може бути приготовлений без хроматографічного поділу енантіомерів з етил 4-((15)-1-(3-(3.5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол- 1-іл|стилібензоату (спосіб С, приклад 4, стадія А), використанням стадій В і С, представлених вище.

Стадія р. М-І4-(1 5)-13-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-(трифторметокси)-2-нафтилі|-1Н-піразол-1- іл)етил)бензоїл|-р-аланін. Трет-бутил. М-14-((15)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(трифторметил)сульфоніл|окси)- 1Н-піразол-1-іл)етил|бензоіл)-р-аланінат (10мг, 0,016ммоль), б-трифторметокси-2-нафтилборонову кислоту (5,1мг, О,02ммоль) і ТЕА (14мкл, 0,1їммоль) розчиняли в диметоксіетані (0,5мл) і дезоксигенували порціями

М» у вакуумі. Додавали каталізатор РА(РРПз)4 (2мг, 1095 моль) і суміш дезоксигенували знову, перш ніж нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1007С протягом 10хв. Суміш гасили 1,5мл СНзСМ:НгО (3:1, з 590

ТЕА) і продукт виділяли препаративною ВЕРХ з оберненою фазою Зібраний продукт обробляли 1мл ТЕА-

ОСМ (1:2) протягом ЗОхв. і залишок люфілізували, одержуючи М-І4-((15)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6- (трифторметокси)-2-нафтил/|-1Н-піразол-1-іліетил)бензоїл|-Д-аланін у вигляді дрібного порошку. ЯМР (500МГц, ЮОМ5О-ав) 6: 1,91 (д. 9У-7,0Гц, ЗН); 2,46 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 3,А1 (кв, 9-7,0Гц, 2Н); 5,78 (кв, У9-7,0Гц, 1Н); 7,21 (д, У-84Гц, 2Н); 7,22 (с, 1Н); 7,57 (т, 9-1,9Гц, 1Н); 7,58-7,60 (м, 2Н); 7,72 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,94 (д,

У-1,9Гц, 2Н); 8,04 (ушир. с, 1Н), 8.06 (ушир. с, 1Н); 8,09 (д, У-9,1Гц, 1); 8,13 (д, 9У-8,6Гц, 1Н); 8,44 (т,

У-5,5Гц, 1Н). МО Сз2НгаСі2ЕзМзОа4 Обчислено: 641.11; Знайдено (Ман1): 642,22.

Приклад 2 о о ду н мМ і (3 5

СІ

М-І4-(1 8)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-(трифторметокси)-2-нафтил|д|-1Н-піразол-1-іл)іетил)бензоїл|-В- аланін. Трет-бутил о М-4-(1 А8)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоїлу-р-аланінат перетворювали, додержуючись методики прикладу 1, стадія О, на М-І4-(1 8)-1- (3-(3,5-дихлорфеніл)-5-|Іб-(трифторметокси)-2-нафтил/|-1 Н-піразол-1-іліетил)бензоїл|-Д-аланін у вигляді дрібного порошку. ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв) о: 1,91 (д, 9-7,0Гц, ЗН); 2,46 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 3,4 (м, 2Н); 5,77 (кв, У-7,0ГцЦ, 1Н); 7,20 (д, 9У-8,2Гц, 2Н); 7,21 (с, 1Н); 7.56 (т, 9У-2,0Гц, 1Н); 7,57-7,60 (м, 2Н); 7,71 (д, У-8,4ГЦ, 2Н); 7,93 (д, У-2Гц, 2Н); 8,04 (ушир. с, 1Н); 8,06 (ушир. с, 1Н); 8,09 (д, 9У-9,1Гц, 1); 8,13 (д, 9У-8,6Гц, 1Н); 8,44 (т, 955,5ГЦц, 1Н). МС СзоНаг«Сі»ЕзМзО4 Обчислено: 641,11; Знайдено (Ман1): 642,22.

Загальний синтез піразолів, спосіб В

Приклад З о о

ОДУ рен

Н

Сром'М 5-3 ф (С оме

СІ

Стадія А. Етил 3-(6-метокси-2-нафтил)-3-оксопропаноат. Суспензію МоусСі» (3,5г, З5ммоль), етилмалонату калію (4,6г, ЗОммоль) і триетиламіну (ї5мл, 105ммоль) у сухому етилацетаті (100мл) перемішували при 40"С протягом ночі. Потім до вищевказаної суміші додавали суспензію хлорангідриду 6- метоксинафтил-2-кислоти (4,9г, 22,2ммоль) в етилацетаті (20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Реакційну суміш гасили бомл 2Н НС, перемішували протягом бхв. і потім промивали 2 порціями 0,5Н НСЇ, 2 порціями 5906 КгСбОз, 2 порціями насиченого сольового розчину. Випарювання розчинника й вакуумне сушіння давали етил 3-(б-метокси-2-нафтил)-3- оксопропаноат у вигляді масла. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 4,09 (с, 2Н); 4,23 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 7,15 (д, 9У22,5ГЦ, 1Н); 7,21 (дд, 952,5Гц, 9,0ГЦ, 1Н); 7,77 (д, У28,7Гц, 1Н); 7,85 (д, У-9,0Гу, 1Н); 7,98 (дд, 9У-1,9Гц, 8,7Гц, 1Н); 8,38 (д, 9-1,8Гц, 1Н). У ЯМР-спектрі відзначали приблизно 1095 енольної форми.

Стадія В. /5-(6-Метокси-2-нафтил)-2,4-дигідро-ЗН-піразол-З-он. Етил 3-(б-метокси-2-нафтил)-3- оксопропаноат (5,0г, 18,3ммоль) і безводний гідразин (0,6З3мл, 20ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником у НОАс (100мл) протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок промивали ОСМ і збирали фільтруванням, одержуючи 5-(6-метокси-2-нафтил)-2,4-дигідро-ЗН-піразол-3-он у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Дана сполука існує в енольній формі в ДМСО. ЯМР (500МГЦц.

ОМ50-ав) 6: 3,87 (с, ЗН); 5,95 (с, 1Н); 7,17 (дд, 9У-2,7Гц, 9,0Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-2,7Гц, 1), 7,74-7,84 (г, ЗН); 8,11 (ушир. с, 1Н); 9,66 (ушир. с, 1Н); 12 (ушир. 1Н) МС сіанігмгог Обчислено: 240,09. Знайдено: (Ма1) 241,08.

Стадія С. 3-(6-Метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-5-ілтрифторметансульфонат. 3-(6-Метокси-2-нафтил)-5- піразолин-5-он (1,58г, 6,58ммоль) і піридин (1,62мл, 20ммоль) розчиняли в ТГФ (20мл) при -78"С. За допомогою шприца додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (1,6вмл, 10ммоль). Охолоджувальну баню видаляли й реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до -78"С й розбавляли етилацетатом (5Омл) і 2Н НСІ (10мл). Етилацетатний шар промивали 2 порціями розведеної НОСІ, 2 порціями насиченого сольового розчину. Випарювання розчинника приводило до фіолетового залишку, який очищали колонковою хроматографією (5102, 0-2,5956 етилацетат в ОСМ), одержуючи 3-(б-метокси-2- нафтил)-1Н-піразол-5-ілтрифторметансульфонат у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (500МГц, ОМ5О-ав) о: 3,89 (с, ЗН); 6,93 (д, У22,2Гц, 1Н); 7,23 (дд, У-2,7Гц, 8,8Гц, 1Н); 7,37 (д, 922,7 Гц, 1Н); 7,82-7,86 (м, 2Н); 7,92 (д, 9-8,7Гц, 1Н); 8,82 (с, 1Н). МС СівНи ЕзМ2О45 Обчислено: 372.04; Знайдено (М-н1) 373,06.

Стадія 0. Трет-бутил М-(4-ацетилбензоїл)-р-аланінат. Розчин Маон (1,7г/12мл) додавали до метил 4- ацетилбензоату (5,04г, 28,3ммоль) у суміші МеОН-діоксан (2:1, бОомл) Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12год. суміш підкислювали 5Н НС і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»25О:5. Випарювання розчинника давало 4- ацетилбензойну кислоту у вигляді білої твердої речовини. 4-Ацетилбензойну кислоту (2,45г, 14,9ммоль), гідрохлорид трет-бутилового ефіру бета-аланіну (4,0г, 22ммоль), ОІЕА (3,9мл, 22ммоль) і ОМАР (100мг) розчиняли в ОСМ (100мл). Порціями додавали ЕОС гідрохлорид (3,5г, 13ммоль). Через одну годину додавали додаткову кількість ЕОС (0,7г) для завершення реакції. По закінченні сумарних З годин реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і 0,5Н Ш НОЇ.

Органічний шар промивали З порціями 0,5Н НС, 2 порціями 595 К»СОз, 2 порціями насиченого сольового розчину. Випарювання розчинника й хроматографія на 51О» (10-2095 етилацетат в ОСМ) давали трет-бутил

М-(4-ацетилбензоїл)-р-аланінат у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (5Х00МГц. СОзО0) 56: 1,44 (с, 9Н); 2,57 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 2,63 (с, ЗН); 3,61 (т, 9У-7,0Гц, 2Н); 7,89 (д, У-8,5Гц, 2Н); 8,05 (д, 9У-8,5Гц, 2Н).

Стадія Е. Трет-бутил М-І4-(1-гідроксіетил)бензоїл|-Д-аланінат. Борогідрид натрію (0,28г, 7,4ммоль) у твердому вигляді додавали до розчину трет-бутил. М-(4-ацетилбензоїл)-р-аланінату (2,11г, 7,24ммоль) у

МЕОН (50мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗОхв. реакцію гасили додаванням етилацетату (150мл) і 2Н НС (5Омл). Органічний шар промивали 2 порціями 1Н НСІ, 2 порціями насиченого сольового розчину й сушили над Ма»5О». Випарювання розчинника й вакуумне сушіння давали трет-бутил

М-І(І4-(1-гідроксіетил)бензоїл|-р-аланінат у вигляді безбарвного масла. ЯМР (СОСІзв) 6: 1,46 (с, 9Н); 1,49 (д, уУ-6,6Гц, ЗН); 2,55 (т, У-6,0Гц, 2Н); 3,67 (кв, У-6,0ГцЦ, 2Н), 4,94 (кв, У-6,6Гц, 1Н); 6,88 (ушир., 1Н); 7,42 (д, у8,2ГЦ,2Н); 7,72 (д, У-8,2Гц, 2Н). МС СівбНазМО»Х Обчислено: 293,16; Знайдено (МаМа) 316,12.

Стадія Р. Трет-бутил. М-14-П1-(5-(б-метокси-2-нафтил)-3-((трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоїл)у-р-аланінат. 3-(6-Метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-5-ілтрифторметансульфонат (1,36г, 3,65ммоль), трет-бутил. М-І(4-(1-гідроксіетил)бензоїлі|-р-аланінат (1,2г, 4,02ммоль) і трифенілфосфін (1,44г, 5,8ммоль) суспендували в ЮОСМ (25мл). До суспензії повільно додавали діїзопропілазодикарбоксилат (0,87мл, 4,38ммоль). Суміш перемішували протягом 2год. і потім концентрували до «1Омл. Даний залишок хроматографували (5і0», градієнт 25-3095 етилацетат), одержуючи 0,727г трет-бутил М-(4-(1-(3-(б-метокси- 2-нафтил)-5-((трифторметил)сульфоніл|окси)-1Н-піразол-1-іл)етил|бензоїлір-аланінат. ЯМР (500МГЦ,

СОС з) 6: 1,45 (с, 9Н); 2,01 (д, 9-7,1Гц, ЗН); 2,53 (т, 9-5,9Гц, 2Н); 3,67 (кв, У-5,9Гц, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 5,56 (кв,

У-7,1Гц, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 6,78 (ушир., 1Н); 7,16 (ушир., 1Н); 7,17 (дд, 9У22,6Гц, 9Гц, 1Н); 7,41 (д, У-28.4ГцЦ, 2Н); 7,74 (д, 9-8,4Гц, 2Н); 7,78 (д, 9У-8,АГц, 1); 7,79 (д, 9У-8,5Гц, 1); 7,93 (дд, 9-1,8Гц, 8,5Гц, 1Н); 8,14 (д, уУ-1,6Гц, 1Н). МС СзіНза2ЕзМ3075 Обчислено: 647,19; Знайдено (Ма-Ма): 670,02 і 1,165г трет-бутил М-(4-11-(5- (б-метокси-2-нафтил)-3-«-(трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензоїлі-р-аланінату. ЯМР (500МГц, СОС13) 6: 1,46 (с, 9Н); 1,85 (д, 3-7,1 Гц, ЗН); 2,55 (т, 1-5.68Гц, 2Н): 3,68 (кв, 9У-5.8 Гц, 2Н); 3.95 (с.

ЗН); 5,52 (кв, 9У-7,1Гц, 1Н); 6,23 (с, 1Н); 6,85 (ушир., 1Н); 7,16 (д, У-2,6Гц, 1Н); 7,21 (дд, 9У-2,6Гц, 8,7Гц, 1Н); 7,22 (д, 958,АГц, 2Н); 7,24 (дд, 9-1,5Гц, 8,4Гц, 1Н); 7,62 (д, 9-1,5Гц, 1); 7,67 (д, 9У-28,7Гуц, 1Н); 7,71 (д, 98,3ГЦ, 2); 7,76 (д, У-8,4Гц, 1Н). МС СзіНза2ЕзМа3О75 Обчислено: 647.19; Знайдено (МаМа): 670,20.

Стадія 0. /М-(4-11-І(3-(2,5-дихлорфеніл)-5-|(б-метокси-2-нафтилі|-1Н-піразол-1-іл|єтилуібензоїл)-3-аланін.

Трет-бутил М-14-11-(5-(б-метокси-2-нафтил)-3-4(трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоїлу-р-аланінат (26мг, 0,04ммоль), 2,5-дихлорборонову кислоту (15мг, 0,08ммоль) і Расігх(аррі) (12мг, 0,014ммоль) суспендували в толуолі (О0,бмл) у скляній посудині. Додавали розчин С52СОз (5М, 25мкл). Суміш дезоксигенували порціями Ма у вакуумі й нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 1407 протягом 10хв. Реакційну суміш фільтрували через скловолокнистий шар, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНзСМ-НгО і очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою. З одержаного в такий спосіб продукту видаляли захист обробкою за допомогою ТЕА-ОСМ (1:2, мол) протягом ЗОхв. Випарювання розчинника й ліофілізація з СНзСМ-Н2гО приводила до М-1-(4-(2- гідроксикарбонілетиламінокарбоніл)феніл)етил-3-(2,5-дихлорфеніл)-5-(б-метоксинафт-2-ил)піразолу у вигляді дрібного порошку. ЯМР (500МГц, ОМ5О-ав) 6: 1,90 (д, 9У-6,9Гц, ЗН); 2,47 (т, 9-7,1Гц, 2Н); 3,41 (кв,

У-7,1Гц,2Н); 3,89 (с, ЗН); 5,79 (кв, У-6,9Гц, 1Н); 7,02 (с, 1Н); 7,22 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,23 (д, 5-9,0Гц, 1Н); 7,39 (д, 9У-2,6Гц, 1Н); 7,44 (дд, У-1,7Гц, 8,3Гц, 1Н); 7,47 (дд, 9У-2,6Гц, 8,6Гц, 1Н); 7,61 (д, 9У-8,6Гцу, 1Н); 7,74 (д, у-8,АГЦ, 2Н); 7,83 (д, 9У-9,0Гц, 1); 7,88 (д, 9У-1,1Гц, 1); 7,90 (д, 9У-8,6Гц, 1Н); 7,92 (д, 9У-2,6Гц, 1Н). МС

Сз2На7Сі2МзО4 Обчислено: 587,14; Знайдено (Мн1), 588,21.

Рацемічний ч-(4-11-І3-(2,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|Іієстилібензоїл)-р-аланін, одержаний у прикладі 3, розділяли на енантіомери хроматографією, застосовуючи колонку Спіга!їРак А5 (10х250мм), елюювання за допомогою 4095 Меон:Со» (0,195 ТРА) при 1Омл/хв., 40"С, що давало сполуку прикладу 82 (таблиця 3) і сполуку прикладу 106 (таблиця 4). Стереохімічне представлення засновували гіпотетично на порівнянні біологічних даних з іншими аналогами. Це також застосовно до прикладів 69, 83, 891107.

Загальний синтез піразолів, спосіб С

Приклад 4 оду н м- М о, фі У ОМе а

Стадія А. Етил 4-(15)-1-ІЗ-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1-іл|єтилубензоат. Етил 3- (3,5-дихлорфеніл)-З-оксопропаноат (4,2г, 16, ммоль) і 4(15)-1-(4-(-етоксикарбоніл)феніл|етилугідразиній трифторацетат (5,2г, 16,1ммоль) нагрівали в сухому ацетонітрилі (100мл) до 85"С протягом 1год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали колонковою хроматографією (5іО», 2095 етилацетат у гексанах), одержуючи етил 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4.5-дигідро-1Н-піразол-1-іл|Ііеєтил)ібензоат у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (500МГц, СОС») 6: 1,38 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,78 (д, У9-7,0Гц, ЗН); 3,55 (д, у-22,6ГцЦ, 1Н); 3,60 (д, 9У-22,6ГЦ, 1Н); 4,36 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 5,57 (кв, У-7,0Гц, 1Н); 7,39 (т, 9-1,9Гц, 1Н); 7,50 (д, 958,4ГЦ, 2Н), 7,52 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,02 (д, 9-8,4Гц, 2Н). МС СгоНівСі2М2Оз Обчислено: 404,07; Знайдено (МА-1): 405,20.

Стадія В. Етил и /4-М15)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(трифторметил)сульфоналі|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоат. Етил 4-((15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразол-1-іл|Істилібензоат (4,93г, 12,2ммоль) і триетиламін (8,5мл, біммоль) розчиняли в ТГФ (100мл) при -78"С. Додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (4,їмл, 24,5ммоль). Охолоджувальну баню видаляли й реакційну суміш перемішували протягом год. Додавали етилацетат (100мл) і органічну фазу промивали водою, 2 порціями 1Н НОСІЇ, 2 порціями насиченого сольового розчину. Флеш-колонкова хроматографія (51О», 0-590 етилацетат у гексанах) давала етил 4-((15)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-((трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н-піразол-1- іл)етил|бензоат у вигляді безбарвного масла. ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 6: 1,38 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,98 (д, 9-7,0Гу,

ЗН); 4,36 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 5,55 (кв, У-7,0Гц, 1Н); 6,43 (с, 1Н); 7,33 (т, 9У-1,9Гц, 1Н); 7,36 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,68 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,02 (д, У-8,4Гц, 2Н).

Стадія С. Етил 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|стилібензоат.

Етил 4-К15)-1-(3-(3,5-дихлорфеніл)-5-«(трифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензоат (2,15Гг, 4,0ммоль), б-метокси-2-нафтилборонову кислоту (1,18г. б, ммоль) і триетиламін (1,2мл, 8,0ммоль) розчиняли в диметоксієтані (40мл) в товстостінній посудині. Реакційну суміш продували М»2 протягом 15х8в.

Додавали каталізатор РА(РРНз)4« (35Омг, 895) і тестовану посудину нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 100"С протягом 15хв. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок розподіляли між етилацетатом і 1Н Неї. Органічний шар промивали 2 порціями 0,5Н МНеСІ, 2 порціями насиченого сольового розчину, сушили над Ма»25О: і фільтрували через пухкий шар целіту. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (51О», 10-1595 етилацетат у гексанах), одержуючи етил 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6- метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|естилібензоат у вигляді сухого тонкого шару. ЯМР (500МГц, СОС») 6: 1,38 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,96 (д, У-7,0Гц, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 4,37 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 5,59 (кв, У-7,0Гц, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 7,17 (д, 9У-2,6Гц, 1Н); 7,20 (дд, 9У-2,6, 8,9ГцЦ, 1); 7,28 (д, У9-8,4Гц. 2Н); 7,29 (дд, 9У-1,8, 8,5Гц, 1Н); 7,30 (т,

У-1,9Гц. 1Н); 7,63 (д, 9-1,8Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,9ГцЦ, 1); 7,76 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,80 (д, У-1,9Гц, 2Н); 7,99 (д, у-8,4Гц, 2Н); МС СзіНовСі2М2Оз Обчислено: 544,13; Знайдено: 545,15.

Стадія 0. 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|єстилібензойна кислота.

Етил 4-4(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-ілюієтилуібензоат (3,53г, 6,48ммоль) розчиняли в суміші МеОН-діоксан (1:11, 1їО0О0мл) і до даного розчину додавали розчин Ммаон (1,2г, надлишок)/вода (10мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування реакційної суміші до 5Омл її підкислювали 2Н НС і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 2 порціями насиченого сольового розчину й сушили над Маг250х. Випарювання розчинника

Й вакуумне сушіння давали 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1- іл|єстилібензойну кислоту у вигляді білого порошку. ЯМР (500МГц, СОСІз) 6: 1,97 (д, У-7,0Гц, ЗН); 3,95 (с,

ЗН); 5,61 (кв, У27,0Гц, 1Н); 6,66 (с, 1Н); 7,17 (д, 9У22,5ГЦ, Н); 7,21 (дд, 922,5, 9,0Гц, 1Н); 7,29 (дд, У-1,6, 8,4Гц, 1Н); 7,31 (т, 9-1,9Гц, 1Н); 7,32 (д, У-8,АГц, 2Н); 7,63 (д, 9У-1,6Гцу, 1Н); 7,67 (д, У-9,0Гц, 1Н); 7,77 (д, 9У-8,4Гц, 1Н); 7,80 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,05 (д, 9-84 Гц, 2Н).

Стадія ЕЕ. /М-(4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|єтилубензоїл)-р- аланін. 4-(15)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|єстилубензойну кислоту (3,5Гг, 6,76бммоль), гідрохлорид трет-бутилового ефіру бета-аланіну (3,7г, 20ммоль), ОІЕА (3,53мл, 20ммоль) і

ОМАР (40мг, 595) розчиняли в ОСМ (50мл) з наступним додаванням твердого ЕОС НОСІ (1,6г, 8,1ммоль).

Через одну годину додавали додаткову кількість ЕОС НС (1,8г). Реакцію завершували приблизно через

Згод. із контролем за РХ-МСО. До реакційної суміші додавали етилацетат і суміш промивали З порціями 1Н

НС ї2 порціями насиченого сольового розчину. Сирий продукт потім очищали колонковою хроматографією (502, 0-6956 етилацетат в ОСМ), одержуючи трет-бутил М-(4-(1 5)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2- нафтил)-1Н-піразол-1-іл|етилубензоїл)-р-аланінат у вигляді сухої пінистої речовини. ЯМР (500МГц, ОМ5О-

Ов) 6: 1.36 (с, 9Н); 1,90 (д, 9У-6,9Гц, ЗН); 2,44 (т, У-6,68Гц, 2Н); 3,41 (кв, У-6,6Гц. 2Н); 3,89 (с, ЗН); 5,76 (кв, 9-6,9 Гу, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,21 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,22 (дд, У-2,6, 9,0Гц, 1); 7,38 (д, 9У-52,6Гц, 1Н); 7,43 (дд, у-1,9, 8,5Гц, 1Н); 7,55 (т, У9-1,9Гц, 1); 7,71 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,81 (д, 9У-9,0Гц, Н); 7,85 (д, 9-1,9Гц, 1Н); 7,90 (д, 9-8,5ГцЦ, 1Н); 7,92 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,44 (т, У-5,2Гц, 1Н).

З даного трет-бутилового ефіру видаляли захист в ТЕА-ОСМ (1:22, 200мл) протягом З0хв. Випарювання розчинника й вакуумне сушіння приводили до маслянистого залишку, який ліофілізували з СНзЗСМ:НгО (1:11, 200мл), одержуючи І-(4-(1 5)-1-І3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|Іетилубензоїл)-

р-аланін у вигляді білого порошку ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв) 6: 1,90 (д, 9У-7,0Гц, ЗН), 2,47 (т, 9-7Гц, 2Н); 3,41 (кв, У-7Гц, 2Н); 3,89 (с, ЗН); 5,76 (кв, У-7,0Гц, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,20 (д, 9-8,4Гц, 2Н); 7,23 (дд, 9У-2,6, 9,0Гц, 1Н); 7,39 (д, 2,6Гц, 1Н); 7,43 (дд, 9У-1,7, 8,4Гц, 1Н); 7,56 (т, 9У-1,9Гц, 1); 7,72 (д, 9У-8,4Гц, 2Н); 7,83 (д, 9-9,0Гц, 1); 7,86 (д, 9У-1,7Гц, 1Н); 7,91 (д, У-8,4Гц, 1Н); 7,93 (д, 9-1,9Гц, 2Н), 8,44 (т, 9У-5,6Гц, 1Н). МС

Сз2На7Сі2МзО4 Обчислено: 587,14; Знайдено (Ман1): 588,24.

Приклад 5 о м ОН н єом-М й

Со

СЕЗ

Стадія А. Етил 3-(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-З-оксопропаноат.

Етилмалонат калію (10,2г, бОоммоль), МосСі2 (6,3г, ббммоль) і триетиламін (28мл, 200ммоль) суспендували в сухому етилацетаті (200мл) і нагрівали при 40"С протягом 15год. До суміші повільно по краплях (приблизно протягом однієї години) додавали розчин 2-фтор-5-трифторметилбензоїлхлориду (10г, 44, 1ммоль) в етилацетаті (40мл) По закінченні 1 години суміш обробляли 2Н НС (200мл). Органічний шар промивали 2 порціями 0,5Н НСІ, 2 порціями 595 КгСОз, 2 порціями насиченого сольового розчину й сушили над Маг5О4. Випарювання розчинника й вакуумне сушіння давали етил 3-І(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-

З-оксопропаноат у вигляді блідо-жовтого масла. ЯМР (500МГц, СОС Ів) 5: 1,25 (т, 9-7 4Гц, ЗН); 1,327; 4,00 (д,

Ує-неЗ Гц, 2Н); 4,21 (кв, 9-7,4Гц, 2Н); 5,87; 7,227; 7,29 (т, 9У-10,3Гцу, 1Н); 7,667; 7,82 (ушир., 1Н); 8,147; 8,24 (д, 9-6,4Гу, 1Н). Енольна форма існує приблизно на 3595.

Стадія В. Етил 4-(15)-1--3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразол-1- іл)етил)бензоат. Етил 3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-З-оксопропаноат (Зг, 9,7ммоль) і 4(15)-1-І(4- (етоксикарбоніл)феніл|етилуідразиній трифторацетат (2,64г, 8,2ммоль) нагрівали в сухому ацетонітрилі (150мл) до 85"С протягом дгод. Розчинник випарювали й залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (502, 2595 етилацетат у гексанах) одержуючи етил 4-(15)-1-(3-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл|-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-піразол-1-іл)етил)бензоат у вигляді білої твердої речовини.

ЯМР (500МГц. СОСІз) 6: 1,38 (т, 97,1, ЗН); 1,82 (д, 7,2Гц, ЗН); 3,81 (дд, У-З3Гц, 23,9Гц, 1Н); 3,87 (дд, У-3ГЦ, 23,9ГЦ, 1), 4,36 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 5,60 (кв, 9У-7,2Гц, 1Н); 7,25 (т, У9-9,5ГЦ, 1Н); 7,51 (д, У-8,4Гц, 2Н): 7,66 (ушир., 1Н); 8,03 (д, 9У-8,4Гц, 2Н); 8,25 (дд, У-1,8Гц, 6,4Гц, 18). МС С2іНівБР«М2Оз Обчислено: 422,13,

Знайдено(Ма1): 423,09.

Стадія С. ЄЕтил 4-(15)-1-(3-(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-5-((трифторметил)сульфоніл|окси)-1 Н- піразол-1-іл)етилібензоат. Етил 4-((15)-1-(3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піразол- 1-іліетил)бензоат (1,42г, 3,З3бммоль) і триетиламін (2,44мл, 17,3ммоль) розчиняли в ТГФ (25мл) і охолоджували до -78"С Додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (1,1мл, б,бммоль). Охолоджувальну баню видаляли й реакційну суміш перемішували протягом 1год. Додавали етилацетат (100мл) і органічну фазу промивали водою, 2 порціями 1Н НС, 2 порціями насиченого сольового розчину. Флеш-колонкова хроматографія (5102, 0-595 етилацетат у гексанах) давала етил 4-((15)-1-(3-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл|-5-«(трифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н-піразол-1-іл)етил|бензоат у вигляді безбарвного масла. ЯМР (500МГц, СОСІзв) 6: 1,38 (т. У9-71Гц, ЗН); 2,01 (д, У-7,0Гц, ЗН); 4,36 (кв, 9-71ГцЦ, 2Н); 5,59 (кв, 9-7,0Гц, 1); 6,64 (д, Уде-н-З,5Гц, 1Н): 7,25 (т, 9У-9,7Гц, 1Н); 7,37 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7.59 (м, 1); 8,03 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 8,38 (дд, У-2,7Гц, 6,7Гц, 1Н). МС Сг2Ні7Е7М2О55 Обчислено: 554,07; Знайдено (М--1): 555,16.

Стадія 0. Етил и 4-(15)-1-ІЗ3-(-2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1- іл|Естилібензоат. Етил 4-((15)-1-(3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5--(трифторметил)сульфонілі|окси)-1 Н- піразол-1-іл)уетил|бензоат (1,05г, 1,90ммоль), б-метокси-2-нафтилборонову кислоту (0,43г, 2,1ммоль) і триетиламін (0,53мл, З,Зммоль) розчиняли в ОМЕ (20мл). Після дезоксигенування (циклічні надходження М2 у вакуумі) додавали РаА(РРПз)4 (85мг, 495 моль) Реакційну суміш дезоксигенували знову й нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 1007С протягом 15хв. Реакційну суміш фільтрували через пухкий шар целіту, концентрували й очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», градієнт 5-2095 етилацетат у гексані), одержуючи етил 4-(15)-1-І3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1- іл|стилібензоат у вигляді безбарвного гелю. ЯМР (500МГц, СОС») 6: 1,38 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,99 (д, У9-7 1ГЦ,

ЗН); 3,96 (с, ЗН); 4,37 (кв, 9-7,1Гц, 2Н); 5,64 (кв, У-7,1Гц, 1Н); 6,87 (д, Уе-н-4,2Гц, 1Н); 7,17 (д, 9У-2,5ГЦ, 1Н); 7,20 (дд. 9У-2,5Гц, 8,9ГцЦ, 1Н); 7,25 (т, У-59,5Гц, 1Н); 7,30 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,32 (дд, 9-1,5Гц, 8,4Гц, 1Н); 7,56 (м. 1Н); 7,66 (д, 9-1,5ГцЦ, 1Н); 7,68 (д, У-8,9ГцЦ, 1); 7,77 (д, У-8,4Гц, 1Н); 8,00 (д, 9-84 Гц, 2Н); 8,48 (дд, У-2,7 Гц, 6б,8Гц, 1Н). МС Сз2НовБ«М2гОз Обчислено: 562,19; Знайдено (Ма-1): 563,33.

Стадія Е. 4-Ц15)-1-І3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1- іл|Еестилубензойна кислота. Етил 4-(15)-1-ІЗ-І(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1 Н- піразол-1-іл|їЇєтилібензоат (2,87г, 5,11ммоль) розчиняли в суміші МеоОН-діоксан (1:22. бОомл) і обробляли розчином Маон (2,5г, надлишок) у воді (20мл). Реакційну суміш, яка повільно ставала прозорою при перемішуванні, залишали на ніч. Реакційну суміш спочатку концентрували до уЗОмл, підкислювали 2Н НСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 2 порціями насиченого сольового розчину й сушили над Ма»5О:5. Випарювання розчинника й вакуумне сушіння давали 4-(15)-1-І3-(2-фтор-5-

(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл|«тилубензойну кислоту у вигляді сухої пінистої речовини. ЯМР (500МГц, СОС») 6: 2,00 (д, У-7,0Гц, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 5,65 (кв, У-7,0Гц, 1Н); 6,88 (д,

Ув-н-:4,2Гц, 1); 7,17 (д. 9У22,5Гуц, 1Н); 7,20 (дд, 9У-22,5Гц, 8,9Гц, 1Н); 7,26 (т, 9У-28,6Гц, 1Н); 7,31 (дд, 9-1,8Гц, 8,5ГЦ, 1); 7,32 (д, 9У-8,АГц, 2Н); 7,56 (м, 1Н); 7,66 (д, У-1,8Гцу, 1Н); 7,68 (д, У-8,9Гц, 1); 7,77 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н); 8,06 (д, 9-8,4Гц, 2Н); 8,48 (дд, 9У-2,9Гц, 6,9Гц, 1). МС СзоНг2БаМ2Оз Обчислено: 534,16; Знайдено (МА): 535,17.

Стадія Е. М-(4-((15)-1-І(І3-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1- іл|стилібензоїл)-р-аланін. /-4-4(15)-1-ІЗ-І(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол- 1-іл|Стил)убензойну кислоту (2,93г, 5,48ммоль), гідрохлорид трет-бутилового ефіру бета-аланіну (2,73Гг, 15ммоль) і СІЕА (3,5мл, 20ммоль) розчиняли в ДМФА (З5мл) з наступним додаванням РУВОР (2,93Гг, 5,62ммоль) у ДМФА (10мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв. і розбавляли етилацетатом (200мл), промивали 2 порціями 1Н НСЇІ, 2 порціями 595 КгСОз і 2 порціями насиченого сольового розчину.

Розчинник випарювали й одержаний залишок очищали флеш-хроматографією (5102, 0-695 етилацетат в

ОСМ градієнт), одержуючи трет-бутил М-(4-Ц(15)-1-ІЗ-І(2-фтор-5-«трифторметил)феніл/|-5-(б-метокси-2- нафтил)-1Н-піразол-1-іл|етилубензоїл)-р-аланінат у вигляді сухої пінистої речовини. ЯМР (500МГц, ОМ5О- дв) 6: 1,35 (с, 9Н); 1.92 (д, 9У-6,9Гц, ЗН); 2,44 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 3,41 (кв, У-7,0Гц, 2Н); 3,89 (с, ЗН); 5,80 (кв,

У-6,9ГЦц, 1Н); 6,94 (д, Уде-н-3,8Гу, 1); 7,21 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,22 (дд, 9У-2,6Гц. 9,0Гц, 1Н); 7,39 (д, 9У-2,6Гц, 1Н); 7,44 (дд. 9У-2,6Гц, 8,5Гц, 1); 7,58 (т, 9-9,7Гц, 1Н); 7,72 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,83 (д, 9-9,0Гц, 1Н); 7,89 (д, 9У-2,6Гц, 1Н); 7,90 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 8,33 (дд, 9У-2,8Гц, 6,6Гу, 1Н); 8,44 (т, 9У-5,5Гц, МН). МО

Сз7НзавР«МзО4 Обчислено: 661,26: Знайдено (М-н1): 662,29.

З даного трет-бутилового ефіру видаляли захист в ТЕА-ЮОСМ (1:2. З0Омл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Після випарювання розчинника й вакуумного сушіння залишок ліофілізували з СНзЗСМ:НгО (171, ЗОбмл), одержуючи //- М-(4-(15)-1-І3-(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-5-(б-метокси-2-нафтил)-1 Н- піразол-1-іл|єтил)бензоїл)-дД-аланін у вигляді дрібного порошку. ((сдо"9--67 (с2, Меон)). ЯМР (500МГЦ,

ОМ50-ав) 6: 1,92 (д, У-6,9Гц, ЗН); 2,47 (т, У-6,8Гц, 2Н); 3,41 (кв, У-6,8Гц, 2Н); 3,89 (с, ЗН); 5,80 (кв, У-6,9Гц, 1Н); 6,94 (д, УденеЗ,8Гц, 1Н); 7,20 (д, У-8,4Гц, 2Н): 7,23 (дд, 9У-2,9Гц, 9,0Гц, 1Н); 7,39 (д, 9У-52,8Гц, 1Н); 7,44 (дд, У-2,0Гц, 8,6Гц, 1Н); 7,58 (т, У59,7ГцЦ, 1Н); 7,73 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,84 (д, 9У-9,0Гц, 1Н); 7,89 (д,

У-2,0ГЦ, 1); 7,90 (д, 9У-8,6Гц, 1Н); 8,33 (дд, У-2,6Гц, 6,9ГцЦ, 1Н), 8,45 (т, У-5,5Гц, 1Н МН). МС СззНа?Б«МзО4

Обчислено: 605,19; Знайдено (М--1): 606,32.

За методиками прикладів 1-5 одержані сполуки, перераховані в таблицях 1-6.

Таблиця 1 о ридн "МН

Я у 6 3,5-(СЕ5 ОРЕ н Обчислено: 611,16 А ння 7 3,5-С1РИ Нн Обчислено: 543,11 А ння 3.5-С1Р В Мео Обчислено: 573.12 А пи ше 4-СЕзОри Мео Обчислено: 589,18 А пиши ше 4-С3,2-РОРИ н Обчислено: 601.22 А виш ше ШИ 4-СЕ:5, 2-РгОГи Мео Обчислено: 631,23 А рн 12 3.5-С1РН ФК) Обчислено: 627,09 А р ри 13 4-СЕЗОРИ со Обчислено: 643,15 А

ВИ а ее 14 4-СЕз, 2-РОРЕи СсЕО Обчислено: 685.20 А нн 3-С1,2-ГОРі МеО / Обчислено: 583,19 виш ДИ 16 4-С1, 3-ЕРВ МеОо Обчислено: 557,15 пиши ШИ ше»

Знайдено: 542,30 18 2-СЕзЗОРа МеОо ! Обчислено: 589,18 пд | Знайдено: 590,21 ЩІ т Ме | Обчислено: 549,23 ЩО

Знайдено: 550,27 і сл х Мас-спектрометричні дані відсутні. ІН ЯМР дані для прикладу 20 - ЯМР (5Х00МГц. ОМ5О- дв) о: 2,46 (т, 9-7 1Гц, 2Н); 3,40 (кв, 9-7 ,0Гц, 2Н); 3,88 (с, ЗН); 5,62 (с, 2Н); 7,03 (д,

Увн-З,7 Гц, 1); 7,11 (дд, У-8,1Гц, 2Н); 7,21 (дд, 9у-2,5, 9,1Гц, 1); 7,37 (д, У-2,5Гц, 1); 7,54 (дд, У-1,9, 8,5Гц, 1Н); 7,60 (т, У-9,6Гц, 1Н); 7,72 (д, У-8,1Гу, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,83 (д, 9-91, 1Н); 7,89 (д, 9-8,5Гц, 1Н); 7.98 (ушир. с, 1Н); 8,30 (дд, У-2,7,6,7 Гц, 1Н); 8,45 (т, МН,

У-5,6Гц, 1Н)) "Н ЯМР дані для прикладу 21 -

ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв) о: 1,41 (д, У-6,8Гц,

ЗН); 2,46 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 3,40 (кв, 9У-6,6Гц, 2Н); 3,88 (с, ЗН); 4,17 (кв, У-6,8Гц, 2Н); 5,53 (с, 2Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05 (дд, 9У-2,0, 8,3Гц, 1Н); 7,11 (д, У-8,2Гц, 2Н); 7,17 (д, У-2,0Гц, 1Н); 7,21 (дд, У-2,5, 9,0Гц, 1Н); 7,36 (д, 9У-2,5Гц, 1Н); 7,50 (ушир. д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,71 (д, У-8,2Гц, 2Н); 7,82 (д, 9-9,0Гц, 1Н); 7,89 (д, У-28,5ГЦ, 1Н); 7,92 (ушир. с, 1Н); 7,95 (д, У-8,3Гцу, 1Н); 8,45 (т, МН, У-5,6Гц, 1Н). "Таблиця У се

Приклад ни ни С обоє) 23 3,5-СЬР ес лост | Обчислено: 627,09 ТА

Знайдено: 628,27 І 23 4-СЕзОГ У Осгз Обчислено: 643,15 ГА

ІФ) Знайдено: 644,32 4 0 |а-СБ,2-РІОРВО жи чиост 0 Обзислено: 68520. А ів; Знайдено: 686,35 й 3,5-СЬГО У ж ІА вия 3,5-СЬРЕ ни тн и А

С Фо х Мас-спектрометричні дані відсутні. ІН ЯМР дані для прикладу 25 - ЯМР (500МГц. ОМ5О- дв) о: 2,45 (т, 9-7 1Гц, 2Н); 3,40 (кв, У-6Гц, 2Н); 5,61 (с, 2Н); 7,13 (д, 9-8,2Гц, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,57 (т. 9-1,9Гц, 1Н); 7,63 (ушир д, уУ-7,8Гц, 1Н); 7,66 (т, 9-7,7Гц, 1Н); 7,72 (д, 9-8,2Гц, 2Н); 7,17 (дд, 9У-1,7, 8,8Гц, 1Н); 7,92 (д, У-1,9Гу, 2Н); 7,98 (д, 9-7,7Гц, 1Н); 8,15 (д, У-8,8 Гц, 1Н); 8,19 (ушир. с, 1Н); 8,45 (т, МН, 9У-5,6Гц, 1) "Н

ЯМР дані для прикладу 26 - ЯМР (500МГЦц,

ОМ50-ав) 5: 2,45 (т, 9-7,1Гц, 2Н); 3,41 (кв,

У-7ГЦ,2Н), 5,57 (с, 2Н); 7,14 (д, 9-8,2Гц, 2Н); 7,39 (с, 1Н); 7,58 (т, У-1,9Гц, 1Н), 7,61 (ушир. д, У-8,0Гц, 1); 7,66 (т, У-7,9Гц, 1Н); 7,76 (д, 9у8,3ГЦ, ЗН), 7,94 (д, 9-1,9Гц, 2Н); 8,02 (ушир. с, 1Н); 8,04 (д, У-8,1ГцЦ, 1Н); 8,18 (д, У-8,3Гц, 1Н); 8,47 (т, МН, 9У-5,6Гц).

Таблиця 3

У

Аг М, д в

: Ва Е ГІ Орь І ОСЕЯЗ пдемнслемки вий, 1 А. і : : дини Ба :

БОМ Я Ж РКОВ ГОМ ібмудии Я МК

Н й : зЗихидено: БІ :

Н Мо СВЯТ ОЕМ почали ЯЗ. А: : : : і Зизизенек ЧР ЕХ і :

ОВ. ЗА, МКК ях ТОМИ скБедюваки БУГІВ Гаї : Я Я і федзашм 538.1 | Н

ОМ актив ГОБЯУ пбчисяе В.Н в : ! : і едовиут: о і і

Н г : сви ОМ пф таклюмо (ЛИ і х Н : Н : і дейотиє БЦ Н і : нт : ЗА РВ РОЖЖ. скекомахе БТ Н х Н : Н Н І Янейахнк 528.16 Н Я : за Н ЗАВ РОК скжЖвок дає ХО 0 ' х Н : : : адм ЯКІ і і : хх Н ЗТ ЗВИК РОЖЖ. скбожраюке ПТ і 3 Н : Н : і додлен ПТБ ! і : ле : З ЯК, РОК текло с ХА 1 : : : І Чнойаем 42. : Н

БО РЕА 1 ми бідне Я 0001 : : : і найдени ЗКЯ І : :

ГО: заяви РОК фебенсаєки СЯ ГАЇ : : : 1 нойзкце БТ? : Н : ої вели ЯН РОМ) пбМорюдоеми ЗУБІ А: : : Н і Зихйдемо ВО й : : «и : ач Ми РОС птХецеечах УЗ А : : Н і Зоздйлемо, ВНТ : :

БОЖА Ж т еМкцесьчни ЗО ОКО: : ! і І Зизйлено УТ : :

Н Кч : Я РОСВЯ» фМкущазони БАЗІ Я А:

Н : : н ' Н : ! : ! НА но ! :

Н : : іЗихйцаки МАК Я : : зминипиМипипиципицицципиципицпипциишиципшищицициипиициці

БО: СБК РОМ пуУнено ЛО З

Н і Н Н : : Н : і п Н ї : : ІЗмайенех МО | Н а а а А : ри ОК УРВ РОБКМЯХ фпобенеден КОМІ Т РА і ! М. гр ! і

Н Н Н Пидплена ЗК І Н ї 5 Н ЗАС ОМ побенецене: ЯТІ? ОА 1 : і ! і Н : | ! іЗподіаєно, ХТЗ ЛЕ : п З ЗБЕ» РОСЕЯО пнуисямян ЛИ Я ГА їі : Н ШИ : : | ! пзиі дюн: ВХ : Н : ЕІ | ЗБОКУ КОМ бутовий ОХ ві

Н і ; : Н : Н Н Й п : і : Н : Знайки МК : нен нан а нн в на

Н ЧЕ ! ЕОВСБТ ОКЕда чМУусзмкумене ПЗУ Н х ! : ї 7 Н и Н : ! : Н Н Н Й й Н 1 : Н Н іЗнойдице: З00,3О :

НИ З Би їОБМА Ммаоюти, ПІВЛІ о

Н Н Н Н : Н ! і Н МЧихйджщох 50О : і

Н з : ЗАМ РОБИ) мимекюлююво ПЖЛЛЕ : Х !

Н і і і : Й

Н і Н Н Н Н

Н : : ІЗнойдут ХВ : !

БО ЗК АКГЕ РОС: фбчпемни ОА ОА і ! Н Н : і : Н Н й м Н ! ' : Н іисйдкеан ЗНО Н Н

Н і Н ! Н Н лава ний во у нн пи ін ПО о нав пово

Н М 1 ОВС К ТОЖ; КНилелени МІ? А 1 і ! Я 1. : ! ! : : Трпяйлев БВ : ! пе нн нн Кк нн в в нн нан ' в ! ЗА КРИ РОК: зОбонеденн БІТ ГА 1 : : Н паллдени: ПІД :

Н МН МК аЦН ТОСКО Пібонеденох Ф4 ІТ А Її і і Н ! :

Н : Н Гімандено ВАХ : !

Н : Н і Н Н іно нн пе о о о п Воно пав пись ЗК РОК. слювсатки БАЗ ГА і ! : Н І Н

Я : Н іГЗилайенех БУХ : :

Н і і ! Н Н п и нн ПА п і хе і ОО РОБ плкокекі вл : х :

Н і ! і Н Н

Н : Н ІЗмоейлеш ВМ ї не п КА ПП ПН В М НП п ПВ

ОК : МОБ РОБКИХ (бозулюти БАК? г А і ї і Н і

Н : Н РТпілйльри мМ : Н

Р. дна АЛАНА ААААІ МАЛА АЛЛА ння натяки мно мк нан о о , нн п і у но о о а а Й ис о ин : щі Зап ОСНО ХНлкаєки ІЗ ОА : Н Н Н : Н : Н : пуд МІЙ : Н : Н : Пеажлен ЕТ В : Н і Н : Н : Н втеериуттесттинлиучпуУна тс і им аш ті : МОЮ ЖК УРКОМНОКВ 1 ОМ БммнедеМ КУЛІ ни

І х Й й І ї : ї : Н : ! : з : ї 1 із мекахо ШУ : Н : Н Н ізижуиахх ож е : у : : : ! : з новних в нн нн у НН нн нан

Н БУ Н р КВ РОМ: МУинУюзнИ БЦРЛЯ : 5.1

Н Н Н ! : Н : і : тім дцам ВМІТИ : Н : ї : Я : : нн п аа а о п : м ї АТР. ЛАШЕУИЕКВО 1 ОХ печену БТР : А ї : Й : | : Н : Н Н ізмаецем МУМІЖ : і гом і ЗБК ден 1ОЖК. дбхтюдево ІА А Її : : : Н : :

Н і ! змодлчем ВТІУ : Н : ші пе тППруттимиио М Х Й х ї : пу ї ЗА А-ЕГВ РОК О плещидени МІДІ : р : : : : Не пк Я Н : : : МЕнЛЕНИ КД : Її песо нн кн а нн нн он ин : їїху ї КО Н Тл по нецеМо М КІЯ : Ах : : Н Н Гваве ЯНОМ : : : : Н Н : : нн а и а в : хх : КИ РОК сббонедок УТОМ роА 1 : ї Н ешщ км, Н : : : : паца ПТ Н Я не нн в в р п в в : їх : Заказ : т пхенецен МІХ Н А : : і : певне: ПИЛИ Н Я

Я Кей : А МКК БОШ О жшХмхцеценм РІЇ Н А : : : : їх ах Н і : : : ижидюУну ПЧ ЛИ Н ї

ОО. Зх ОБЖ ххуавазене: ХОДУ? ГАЇ : : : п зУщджкм ММА ДО Я Н : о. ЗАЛУ ОА Хуан ЗЕМЛЮ ОВ: : ї ї ух ДА Н : : ї х ІЗИМИЦКММИ ЛІМА Н : немнне ненн нин но и и А, в ви нин о нн : Му : ана КОМИ ххугечене АТХ Н Ах ї : : ї : Н Н

І М їх :. я. киян, ї Е : ! ї пияцідемиІ ПОЛОМІ : ї : : ї ї. є Мох ї пуд ут ІДУ КТ ит : г ї Баян ОРЕ дхмменоне МИТ я Н х ї : Н КО Н !

Н : ї пПрецумени БМ Н :

РОМ мом МеН І МА» хоіахонеце ЗАМ ГАЇ

Н : Я : Н : : Н ї МНяЧЕжт: УКОХО Н ї

Я 7лХ : КК ОМ; сини хєно, МИТІ НИ і ! : ія зх : :

Н Н : пинайлеви ЗИ ХО : :

Н т Н АБУ :ОМ ножмимивцем МО А :

І і Н ї чи Н Н ' Н : пваалемо ВІД Н Н

Н Н Н і і Я нин нн и в п в п п п

Н їУ ї ЗНА ОМ чини ник ВУЛ ; А : ! : : : Н : і : : спали ви і : ! те Н МУОБеренІА РОМ ннвихоміме 31 ЛУ Ниш: З ! Н : : Н ! ! : Я ! Н ! Н : Килини ді 1 Н

Н | : ГЗнайтлим ЗАХМІ Н :

Кеннет уд рт р туя ! 7 Н ЗАЛОМ УОЮвУ РОМ минохоюу, ПЕ Гойї. ! Н Н Н Н і

Н : : сЗнадлюох МАЯ Я і

КОЖ 1 МОХ, :ОМЮ Жнерклюю ЗМИТИ ГА

Н : Я Убхайлюзм УЗК.3) Н :

Ото АД, ОМ юбонсленм МОУ ГА 1 і Н ! Тл гц ! : Н Піпайлюдщаи тій Н і нн нн нн но нн нн нн

ОВО 1 ВМО НАНЕО ОМ пббсиєюави ВИМ ГАЇ і і ! нале МО | !

Неон ву ни нн ни не сонне нин нн ! хх ! ВН свого ОМ) хасхцеюмхом ВУХАХ ! А

Н : Н Н

Н : Н і . ! і і ! Н іедедено ЯЗКУ Н і редут уретра луєборттит руді : ЖІ : ВК луа ФОМИ) нассцелене: ЛЕЛЯ | РН

Н : Н іешекне 25КЛІ і Н

Н Кк : ААУ РОМ мібмнезеця КУЦ Н З і і : фізпейаєнмо, МАЛІ Н Н і М ї ХА ями ОХ Бас ЕМ а |і і Н : ! Н і ! ї Н Меяилеви: ХМ | ! на ме пом ен он нн ОН ом нн мово ' хх : ЗК КЕ БО Ноцодеця МОБІХ ! А Н ! Н : іойпленц ПИДУМІ Н Н

Н Н Н Н і Н столом малини в м в онов Мила ни нн он

Н КУ Н Са еВ ГО ЩШЕ Ббежеденм МІ? ро А І:

Н Н : і вій пі Н Н

Н і : знкипде ЯНА НЯ : Н вннедрееф дру лднцулнуєсвн ор фннннинннеенссудтдрнт ' х РОЗЯжЯсРИМмаАЬ 000 побчнезене: АН х Н

Н Н : іМацаке БАКИ Н Н песни ми С м нн С а Сн нн нини чин

Н ХЕ Н ЗА нороВ и В, : (ЯН ПБчамлум ік ій : Х 1 : Я : іщшах пох : Н : Н : тІМнепцанм БА : Н : ї : : Н Н пеки сн зн в нин Пон п Пн о нн ов : СІ МАУ ОК них дєщоі ІВ ОО : Н : : : Н : Н ї Туєухоцеє ЗХ 3 : Її : Н Н прцлеци: ЛЕК : І : Н : : : 1 нн нн зн и т их ва в ре и и нн пи но. : БУ ї АЗУК їОМИХ? цжЖіуксдехк АЛЕ ХО Н тя : : Н Е В Н ! : ї Я Тени ЛБЛХ Н : : ї ї : 1 : вд уд су уд : щі ї ЕТ Ь ОМ дленвх лоні І : А Н : ї Н Н ї Н : ї ЧУ Не гтх Н : ї : ГТішлиин ЯН : Н пен нн нн нн

Н ТК: ї х А ї ма 1Кзуч саме 71 ї 5 . : ще ї ОК їОМИЙ прюихленс ТІДЯ ГА : ї ї : : й : ї ї Гніимідеви ЕТ Н : редут дк ферит ур - : ти : ДІДИНКО КІ, ОЕМ піаловукдемко пі їх Н А , : : Я : ї Н : : : Коли пев : у : : : Пвмщаєей ПІД : Н : ї Я : Н : нн нн нн нн нен : У ї ДОК КВ РООЖШЬ о пимуслемск (вія : А Н : ї 7 : : - : : : і : Кідайрнчит ВІВ Мі : Н нен у нн и о М НЕ вх ема м НН ПИ : т ЗА ХМВ ОМ дійвиєдем ВЛ ГА : ї : Гімойуант МЕ : : гео ЗК МЕН ІМ ЗМчиєдеюхо ТММ рОА Її : ; : Гідоцруано ЛОБІ Я 1

НИ З НН и ОМ ПЕеедюи ВУЗАХ ГА : : : Гфазйцене БІБ : ї веедненіннччцереуиувицийя русі ниинннефнннняї : с ОН ЕРА ідНО о: Мих пібчисдрми ВУХО : х ч : Н Н п3пзахене КО Н '

ОО дя. РУСИ РОК вкенхлеи Ну ГАЇ : їх Н М : : : Н і Ідахкавуке ЩІКОЯУ і : : ї : Ідовидемс іл : Н званих З

Ум ак

У ой пок ке

ТО АНх зх х - х

У.О и У ме х і Дрихахд ! А ОВ: КХАМНО лем ЯмкК ром ої ЗАЛ. МЕКОВЬ РОБКАР пдйщим ВИЗ а :

Н Н Н пожемм демо ПЬБОЙ І : зеечууеевееерипр сли ур риї

ОБОЇ ЗЕ Роми інзбавки В ГА: : и Н прожи ннкй : Н феод у у р прут Му ду вн нини нин

Н їй ОБЖ ЄБИВ ОР ОСЖд сЗмойденм ТУ : А :

Н ї Н пвудетМ ВИ : Н

РОМ ро ЗІР ДОВЬ ОМ спнайдюют ВИ ІУ ни НН : Н Н іда сокажіщ : : : Н Н п Хкимлас ПІК Я : Н

Беру йееетр ру вору ур

НИ а БОКУ РОМ пази УК ЛІЯ і НЯ Н

Я Н Н Нмеихецат КИ ЛЕ ! :

ВІМлах Дитини ко вн нн нн зо он У у нн вн 177 те

Н щі ЗЬрн ТО ЖЖ, оГінойомцею сЛЛ ЛІ : А Н

Н Н : Ним МКК ! Н

Бемудмт ну уст р дарничани в трия

ГОМ. ЗКУ 1 Ми сізапдюни ЗМІЯ : Во:

Н Н і мкм ЕКО І Н ред ди мур ру уд фр

Н В: ДАТ РОМ слехидоми ЗД : В : : і Н . сло Е : : Н Н нн иедеме с пуя о : :

тами лом - і-й

Щ

Я т шось

Я ная

Ох х

У т

Ха зе чав ее 1фірххлам о: Ах РОК пбчерепхюмію:! ТУ. М дам: СМ

РОК АЛІК аж: 000 1«Жуцер»кем м. м : : : : і людпдево ЯЗ :

НИ М МНН г ік МОВ : : : : І лвайлеви Н зв т дв му БИ! х ен НН : : : : тлиайлютми ВО : : 1 ОА ВАВ О: КИ: КЕ ібХінепенео !Вх і БА : Н : : ілнодсзиси ММ Я :

РОКІ 1 СК. 1 Бжхмуцм о п0йе'уснне ЛА ГА: : : : : І щарвмик МІ : нн фідер Ен ол ну З ня ач

ОК пк ТАС ЯВМІ Ст. 1 Бжжміх, Сбрюолещк ТЯ ГАЇ : : : : донна: МАК :

ОА ІБК ВМ Боджмім, ЗБ ЯКА : : : : І Менше ММК : : іди пом о я ах

Я

Ме Ха пов ех х щ-х

Б я пар ме У ще у х 1Прнкцяд Бу БК: КЕН дл і аряйх з М а М ПЕ У СК ОМ

Н Н Н Комуни ЗК Н :

РО: реж ГОР п1бХахшцхм ХЛ ГА : : : : І Зишідеии ЕТ : :

ОН: АБО КУ РОЖН пєКуцорецем ВІХИ : І : : : ! і Знайдеюо ІНЛО : :

РО НЕОС: МАЛИ ГОМ пюре ХИТ : А. : : : і Змацуємо КЗ : : : я: ЗК Ед ГОМ тіжвисдоне втіх : Б : : Н : Пдлуячих МН : :

Гаї де РУХ пікіролеюц, БАМІЙ БЮ : Н с. чу : : й : :

Н Н сек : іцайлоеуну ВІЧІ : : : Н зу : : знайду ЗШ И : Я

ЯМ. Хе ОМ іфХічноахо ТКІЯ НИМИ: : Н У Шеитт Н Н : : : і ТА ди : Гпцовсищех МЕ : : : о. ше КОВО сійнеукокоме МИОМІЙ : 3 : : : ков : : : :

Н ан Н щем УМІВ : :

ОВ пола ОМ іст: ТЯ БА

Е її : : : Н : і коди : І Хнайленк ВИСОХ : : ни Ше пед РОН сіХевможмн; МУМід БА: і ші : : : : з т 1 С ї нок и УНН Н : : «и : певджима ПТО : :

БОБ доеію ТК зчием МВНОСА : ! а І : Змойзене УМХ ! ' п ше: ние ШИ НК : ! ! : Хнавдежи: ЗАХ Я Я попурі пвх МНК ! : | І Зоайдехе ІМК : : ше МН е: НЕ о ПЕ МНН ! Е | І сваовнх ЗВ : ши нини ни и Нв НЕ НЕ ! : ; ! кащошеМ БІТ ! : ! | ! ! ппиваєук ХЛ ! ние: ни ик: не ІННИ МЕ НН : : ! і Зюзвжнкє 2356 : : ! : : І Зомое Х6А Лю : : пут ми аннкни ВИК ! ! | : Лнайдени ЗЛИЙ ! :

ПЕН кДЮ МУ пенко НЕ : : ! одвдалеци ВЕЖ :

Й р ку ча ен ЕН ЕТ : : ери Н і Зихилеме ПАТЯ : : ши нин нн и НН : : шк : : : : : : ее щей : | Звайжк БИ : пис ни я НИ : : : Звойддах У Я : ше ши и НН Кк НН : : пиайлюво: ЛЮК : : ов тів Б ак ВВ ! ! : Здано АХ : ши ння ню 141 4-СІ, 3-ЕРЕ Мего | Обчислено: 571,17 р 1422 2-СЕзЗОРИ Ме | Обчислено: 603,20 в нн 143 2-ЕРЬ Мео | Обчислено: 537,21 53 рн 144 3-СІ, 4-СЕЗРЕ Мео | Обчислено: 621,16 п І НО 145 3-МеРі Мео | Обчислено: 533,23

Ной пани й ес ЗМІЙ 146 3-СІ,4-СЕ;ОРЬ Ме | Обчислено: 637,16 ранню 147 4-Ме, 2-МеоРі Ме | Обчислено: 563.24 па пд 148 5-Е, 2-МеО Мео |Обчислено: 567,22 рн 149 2.А-СЬРЬ Ме |Обчислено: 587,14 ни

Біологічні випробування

Здатність сполук даного винаходу інгібувати зв'язування глюкагону і їх застосування в лікуванні й профілактиці цукрового діабету 2 типу й родинних станів можуть бути проілюстровані наступними випробуваннями іп міїго.

Оцінка на зв'язування із глюкагоновим рецептором

Стабільну клітинну лінію СНО (яєчник китайського хом'ячка), експресуючу клонований людський глюкагоновий рецептор, зберігали як описано (|Спісспі еї аї., 9. Віої. Спет. 272, 7765-9 (1997); Савсівг!і еї аї.,

У. Віої. Спет. 274, 8694-7 (1999)), Для визначення антагоністичної зв'язувальної спорідненості сполук 0,002мг клітинних мембран від даних клітин інкубували з 725І--слюкагоном (Мем/ Епдіапа Мисієаг, МА) у буфері, що містить 50мМ Ттгіз-НСЇІ (рн 7,5), 5змМ Маосіг, 2ММ ЕОТА. 1295 гліцерину, і 200мг МСА з покриттям

РМТ 5РА гранулами (Атегзпат), ж/- сполуки або 0,001 немічений глюкагон. Після 4-12 годин інкубування при кімнатній температурі радіоактивність, зв'язану із клітинними мембранами, визначали на лічильнику детектування радіоактивного випромінювання (М/аПйас-Місгорега). Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Ргізт від сгарпРад. Величини ІСзо обчислювали, використовуючи нелінійний регресійний аналіз, який припускає односайтову конкуренцію. Величини ІСзо для сполук даного винаходу знаходяться в інтервалі від уже приблизно 1нНМ аж до приблизно 500НМ і, таким чином, сполуки застосовні як глюкагонові антагоністи.

Інгібування стимульованого глюкагоном утворення внутрішньоклітинного ЦАМФ (САМР)

Експоненціально зростаючі СНО-клітини, експресуючі людський глюкагоновий рецептор, готовили за допомогою вільних від ферментів дисоціюючих середовищ (Зресіану Меаїіа), гранулювали при низькій швидкості й ресуспендували в буфері для стимуляції клітин (сеї! Зіітшиайноп Виїег), включеному в комплект

ЕРіазп Ріаїє сСАМР (Мем/ Епдіапі Мисієаг 5МРО0О4А). Випробування з аденілатциклазою проводили відповідно до інструкцій виробника. Коротко, сполуки розбавляли з вихідних розчинів у ДМСО й додавали до клітин при кінцевій ДМСО концентрації, що дорівнює 595. Клітини, приготовлені як зазначено вище, попередньо інкубували в прожарених чашках, покритих анти-дАМф-антитілами (МЕМ), у присутності сполук або контрольної кількості ДМСО протягом 30 хвилин, і потім стимулювали глюкагоном протягом додаткових хвилин. Клітинне стимулювання припиняли додаванням рівної кількості буферного розчину для детектування, що містить лізисний буфер, а також 125І-мічений ЦАМФ індикатор (МЕМ). Через З години інкубування при кімнатній температурі зв'язану радіоактивність визначали в рідинному сцинтиляційному лічильнику (ТорСоципі-Раскагі Іпзігитепі). Базисну активність (10095 інгібування) визначали, використовуючи ДМСО контроль, у той час як 095 інгібування визначали за кількістю пікомолів цАМФ, вироблених 250пМ глюкагону.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу були описані докладно; однак численні інші варіанти здійснення маються на увазі як такі, що попадають в об'єм винаходу. Таким чином, пункти формули винаходу не обмежені конкретними варіантами здійснення, описаними в даній роботі. Всі патенти, патентні заявки й публікації, які процитовані тут, таким чином, включені посиланнями у всій їх повноті.