UA81797C2 - Лікарська форма тенофовіру дизопроксил фумарату та емтрицитабіну для комбінованої антивірусної терапії - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід в цілому стосується комбінацій сполук з антивірусною активністю, тобто, сполук, які мають 2 властивості проти ВІЛ. Зокрема, він стосується хімічно стійких комбінацій різних за структурою антивірусних агентів.

Інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) та пов'язані з ним хвороби є головною проблемою охорони здоров'я в усьому світі. Вірус імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1) кодує принаймні три ферменти, які вимагаються для вірусної реплікації: зворотну транскриптазу (КТ), протеазу (РІЇ) та інтегразу (іп). Хоча 70 ліки, спрямовані на зворотну транскриптазу та протеазу широко застосовуються і виявили свою ефективність, зокрема, при застосуванні у комбінації, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують їх корисність

ІРаїена, ебг а! М. Епаі. У. Меа. (1998) 338:853-860; Кісптап, ОО. О. Маїйште (2001) 410:995-1001). Протеаза (РіО вірусу імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1) є суттєвою для вірусної реплікації і є ефективним об'єктом для поліпшених антивірусних ліків. ВІЛ-Рії розщеплює вірусні поліпротеїни Сад та Сад-РоЇ для 12 утворення вірусних структурних білків (р17, р24, р7 та рб) та трьох вірусних ферментів. Комбінована терапія з застосуванням інгібіторів КТ виявилася високоефективною для пригнічення вірусної реплікації до неквантифікованих рівнів протягом тривалого періоду часу. Також, комбінована терапія з застосуванням інгібіторів КТ та Рії (РІ) виявила синергічний ефект у пригніченні реплікації ВІЛ. На жаль, для високого відсотка, як правило, від ЗО до 5095 пацієнтів нині комбінована терапія виявляється невдалою через розвиток 20 резистентності до ліків, недотримання складних режимів дозування, фармакокінетичну взаємодію, токсичність та брак ефективності. Таким чином, існує потреба у нових інгібіторах ВІЛ-1, які є активними проти мутантних штамів ВІЛ, мають чіткий профіль резистентності, меншу кількість побічних ефектів, менш складні режими дозування і активність при пероральному введенні. Зокрема, існує потреба у менш обтяжливому режимі дозування, наприклад, раз на день для перорального дозування, в оптимальному варіанті - з мінімальною с 25 кількістю пігулок. ге)

Застосування комбінацій сполук може забезпечувати рівноцінний антивірусний ефект зі зниженою токсичністю або підвищення ефективності ліків. Зниження загальних доз ліків може зменшити частоту виникнення резистентних до ліків варіантів ВІЛ.

Застосовували багато різних способів для дослідження ефектів комбінацій сполук, які діють спільно, у - 30 різних системах аналізу (Гиптап УУО 02/068058). Зниження доз передбачає краще дотримання режиму з боку Тех! пацієнта, коли знижується медикаментозне навантаження, спрощується режим дозування, і, необов'язково, якщо відбувається синергізм між сполуками (омедау, С. "Мисіеозіде гемегзе ігапзсгіріазе іппіріюг гевівіапсе" - (2001) У9АШО5 Чоигпа! ої Асацігей Іпттипе Оеїйсіепсу Зупдготев 26:510-524). АйТ (зидовудинтм, 3-азидо, "п 3-деокситимідин) виявляє синергічну антивірусну активність іп мійго у комбінації з агентами, які діють та 32 етапах реплікації ВІЛ-1, крім зворотної транскрипції, включаючи рекомбінантний розчинний СО4 кастаноспермін со та рекомбінантний інтерферон-о. Однак, слід зазначити, що комбінації сполук можуть викликати підвищення цитотоксичності. Наприклад, АТ та рекомбінантний інтерферон-о мають підвищений цитотоксичний вплив на нормальні прогеніторні клітини кісткового мозку людини. «

Хімічна стійкість комбінацій антивірусних агентів є важливим аспектом успішного спільного рецептування, і З то даний винахід пропонує приклади таких комбінацій. с Існує потреба у нових комбінаціях перорально активних ліків для лікування пацієнтів, інфікованих певними :з» вірусами, наприклад, ВІЛ, які забезпечують підвищену терапевтичну безпеку та ефективність, викликають меншу резистентність і передбачають краще дотримання режиму з боку пацієнта.

Даний винахід забезпечує комбінації антивірусних сполук, зокрема, композиції та способи інгібування ВІЛ.

У наведеному для прикладу аспекті винахід охоплює композицію, яка включає тенофовір дизопроксил фумарат со та емтрицитабін, що має активність проти ВІЛ. Композиція з тенофовір-ОР та емтрицитабіну є хімічно стійкою і - є синергічною і/або знижує побічні ефекти тенофовір-ОЕ та емтрицитабіну або одного з них. Існує можливість поліпшення дотримання пацієнтом режиму з огляду на зниження навантаження та спрощений режим дозування.

Даний винахід стосується терапевтичних комбінацій фумарату діззопропоксикарбонілоксиметилового естеру (Се) (2-(6б-аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил|-фосфонової кислоти (тенофовір дизопроксил фумарату, тенофовір-ОБЕ, ТОБ, Мігеадое) та (2, 55,

Ще цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (емтрицитабін, Етіматм, (--цис ЕТС) та їх застосування для лікування ВІЛ-інфекцій, включаючи інфекції мутантами ВІЛ, які мають резистентність до нуклеозидних і/або ненуклеозидних інгібіторів. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій та лікарських форм із вищезгаданих комбінацій тенофовір дизопроксил фумарату

ГФ) та емтрицитабіну. Інший аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає фізіологічно функціональну похідну тенофовір дизопроксил фумарату або фізіологічно функціональну похідну емтрицитабіну. о До терапевтичних комбінацій і фармацевтичних композицій та композицій згідно з винаходом належать во комбінація сполук РМЕА або РМПА (тенофовіру) з емтрицитабіном або /(2К, 55, цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он (ЗТС, ламівудин, Ерімігтм) та їх застосування у лікуванні ВІЛ-інфекцій.

Один аспект винаходу стосується способу лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ-інфекції у інфікованої тварини, включаючи введення, тобто, лікування вищезгаданої тварини терапевтично ефективною 65 кількістю комбінації, яка включає фумарат діізопропоксикарбонілоксиметилового естеру (2-(6-аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил|-фосфонової кислоти (тенофовір-ОБ, ТОР) або його фізіологічно функціональну похідну та (2, 55, цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он (емтрицитабін) або /- його фізіологічно функціональну похідну.

Інший аспект винаходу стосується форми одиничної дози терапевтичної комбінації, яка включає тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін, або їх фізіологічно функціональні похідні. Форма одиничної дози може бути рецептована для введення пероральним або іншими шляхами і несподівано виявилася хімічно стійкою з огляду на властивості різних за структурою компонентів.

Інший аспект винаходу стосується хімічно стійкої комбінації антивірусної композиції, яка включає /о тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін. У ще одному аспекті винаходу хімічно стійкі комбінації тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну також включають третій антивірусний агент. У цій трикомпонентній суміші використовуються переваги унікальної хімічної стійкості тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, що дає змогу застосовувати їх у комбінації з третім антивірусним агентом. Особливо корисними третіми агентами, крім інших, є, наприклад, представлені у Таблиці А. В оптимальному варіанті /5 третій компонент є агентом, затвердженим для анти вірусного застосування для людини, у ще кращому варіанті ним є ММКТІ або інгібітор протеази (РІ), у ще кращому варіанті - ММКТІ. У найкращому варіанті втілення винахід стосується комбінації хімічно стійкої суміші тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну разом з ефавіренцем.

Інший аспект винаходу стосується комплекту для пацієнта, який включає принаймні один, як правило - два, необов'язково - три активні інгредієнти та інші антивірусні агенти, вибрані з-поміж тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, та інформаційний вкладиш, який містить вказівки з застосування тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну разом у комбінації.

Інший аспект винаходу стосується способу одержання вищеописаних комбінацій, який включає поєднання тенофовір-ОЄ та емтрицитабіну у медикаменті для забезпечення анти вірусного ефекту. У ще одному аспекті с даного винаходу пропонується застосування комбінації згідно з даним винаходом для виробництва медикаменту для лікування від будь-яких із вищезгаданих вірусних інфекцій або станів. (8)

Хоча винахід описано у зв'язку з переліченими пунктами, слід розуміти, що обсяг винаходу не обмежується цими пунктами. Навпаки, винахід передбачає всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть охоплюватись обсягом даного винаходу, визначеного формулою. ча зо Якщо не вказано іншого, представлені нижче вжиті авторами терміни та вирази мають такі значення:

Якщо авторами вжито фірмові назви, заявниками незалежно включено продукт під фірмовою назвою та б» активний(ї) фармацевтичнийі) інгредієнт(и) цього продукту під фірмовою назвою. ї-

Термін "хімічна стійкість" означає, що два основні антивірусні агенти у комбінації мають суттєву стійкість до хімічного розпаду. В оптимальному варіанті вони є достатньо стійкими у фізичній комбінації для ч- комерційно прийнятного терміну зберігання комбінованого продукту. Зазвичай термін "хімічно стійкий" означає, со що перший компонент суміші не руйнує другий компонент, коли ці два компоненти є поєднаними у фізичну комбінацію для утворення фармацевтичної дозованої форми. Найчастіше термін "хімічно стійкий" означає, що кислотність першого компонента не каталізує і іншим чином не прискорює кислотне розщеплення другого компонента. Для прикладу, який не обмежує обсягу винаходу, в одному аспекті винаходу термін "хімічно стійкий" « означає, що тенофовір дизопроксил фумарат не зазнає суттєвого руйнування через кислотність емтрицитабіну. - с "Суттєве" у даному контексті означає менше за принаймні приблизно 1095, в оптимальному варіанті - менше за 196, у ще кращому варіанті - менше за 0,195, у ще кращому варіанті - менше за 0,0195 кислотне розщеплення з тенофовір дизопроксил фумарату за 24-годинний період, коли продукти перебувають у фармацевтичній дозованій формі.

Терміни "синергізм" та "синергічний" означають, що ефект, досягнутий за допомогою сполук, застосованих оо разом, є більшим за суму ефектів, досягнутих в результаті окремого застосування сполук, тобто, більшим, ніж той, який можна було б передбачити у разі окремого введення двох активних інгредієнтів. Синергічний ефект - може бути досягнутий, якщо сполуки: (1) спільно рецептують і вводять або доставляють одночасно у -1 комбінованій композиції; (2) доставляють поперемінно або паралельно як окремі композиції; або (3) у якомусь

Іншому режимі. При доставленні у разі переміжної терапії синергічний ефект може бути досягнутий, коли сполуки (Се) вводять або доставляють послідовно, наприклад, в окремих таблетках, пілюлях або капсулах, або шляхом «м різних ін'єкцій в окремих шприцах. Взагалі, під час переміжної терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, тобто, серійно, тоді як при комбінованій терапії ефективні дози з двох або кількох активних інгредієнтів вводять разом. Синергічний антивірусний ефект означає антивірусний ефект, який дв Є більшим, ніж передбачені суто адитивні ефекти окремих сполук комбінації.

Термін "фізіологічно функціональна похідна" означає фармацевтично активну сполуку фізіологічною

ГФ) функціональністю, з еквівалентною або майже еквівалентною до тенофовір-ОЕ або емтрицитабіну при введенні у

Ф комбінації з іншою фармацевтично активною сполукою у комбінації згідно з винаходом. Вжитий авторами термін "фізіологічно функціональна похідна" включає будь-яку з таких сполук: фізіологічно прийнятну сіль, етер, бо естер, проліки, сольват, стереоізомер, включаючи енантіомер, діастереомер або стереоізомерно збагачену або рацемічну суміш, та будь-яку іншу сполуку, яка після введення реципієнтові здатна забезпечувати (прямо або непрямо) таку сполуку або її антивірусно активний метаболіт або залишок. "Біодоступність" є ступенем, до якого фармацевтично активний агент стає доступним для призначеної тканини після введення агента до організму. Підвищення біодоступності фармацевтично активного агента може 65 забезпечити більш дієве й ефективне лікування для пацієнтів, оскільки для даної дози, більша кількість фармацевтично активного агента є доступною у заданих місцях тканини.

Сполуки комбінацій згідно з винаходом називають "активними інгредієнтами" або "фармацевтично активними агентами".

Вжитий авторами термін "проліки" стосується будь-якої сполуки, яка при введенні у біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто, активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції (реакцій), каналізованоїїих) ферментом хімічної(их) реакції (реакцій) та/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції (реакцій). "Компонент проліків" означає нестійку функціональну групу, яка відокремлюється від активної інгібіторної сполуки під час метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення або 7/0 якимось іншим способом |Випадаага, Напз, "Оеєзідп апа Арріїсайоп ої Ргодгадв" іп ТехірооК ої Огид Оевзідп апа

ОемеІортепі (1991), Р. Кгодздаага-І агзеп апа Н. Випддаага, Едв. Наглоод Асадетіс Рибіїзпегве, рр. 1113-1911.

Компоненти проліків можуть служити для підвищення розчинності, абсорбції та ліпофільності для оптимізації доставления ліків, біодоступності та ефективності. "Проліки", таким чином, є ковалентно модифікованим аналогом терапевтично активної сполуки. "Алкіл" означає насичений або ненасичений, розгалужений, лінійний, розгалужений або циклічний вуглеводневий радикал, одержаний шляхом видалення одного атома водню з одного атома вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну. Типові алкільні групи складаються з 1-18 насичених та/або ненасичених атомів вуглецю, таких як нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Прикладами, крім інших, є: метил,

Ме (-СН»5), етил, ЕС (-СНоСН»5), ацетиловий (-С-СН), етилен, вініл (-СН-СН»о), 1-пропіл, п-Рг, п-пропіл 20. ССНоСНоСН»), 2-пропіл, І-Рг, і-пропіл (-СН(СН»)»), аліл (-СНЬСНАСН»), пропаргіл (-СНЬС-СН), циклопропіл (-С3Нь), 1-бутил, п-Ви, п-бутил (-СНо.СНОСНоСН»), 2-метил-1-пропіл, і-Ви, і-бутил (-СНоСН(СН»)»), 2-бутил, 8-Ви, в-бутил (-СН(СНьЗ)СНоСН»), 2-метил-2-пропіл, Ї-Ви, їЕбутил (-С(СН»з)з), 1-пентил, п-пентил, (-СНоСНОСнНоСНоСНнУ), о 2-пентил о (-СН(СНьУ)СНоСНУСНУ), о З-пентил о (-СН(СНоСНУ)»), 0/0 2-метил-2-бутил (-ФС(СНьЗ»СНоСН»), циклопентил (-СеНе), З-метил-2-бутил (-СН(СНЗІСН(СН»У)»), З-метил-1-бутил с 285 ССНоСНоСН(СНЗ)»), 2-метил-1-бутил. (-«СНОСН(СНЗ)СНоСН»), 1-гексил. (-«СНОСНноСНоСНоСНьЬСН»), 5-гексеніл (-сносСнН.сСнНосСнНо.сСнІснН») 1-гексил (-СН(СНУ)СНоСНоСНоСНУ), о З-гексил о (-СН(СНЬСНЗХСНоСНоСН»)), о циклогексил (-СвН.і4), 2-метил-2-пентил. (-С(СНаз)»СНоСНоСН»), З-метил-2-пентил. (-СН(ІСНЗ)СН(СНаі)СНоСН»), 4-метил-2-пентил (сСнН(СНЗСнНьСНн(СН»я)»), З-метил-З-пентил (-Ф(СНЗуСНоСН»)»), 2-метил-3-пентил (сСН(СНЬСНУЗІСН(СН»)»), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНУЗ)ЬСН(СН»)») та 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНУС(СН)5. чн зо "Арил" означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, одержаний шляхом видалення одного атома водню з одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. До (о) типових арильних груп належать, крім інших, радикали, одержані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, ї- антрацену, біфенілу і т. ін.. "Арилалкіл" стосується ациклічного алкільного радикала, в якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом ч- зв вуглецю, як правило, кінцевий або зр З атом вуглецю, є заміщеним арильним радикалом. До типових со арилалкільних груп належать, крім інших, бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і т. ін. Арилалкільна група має від б до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний компонент, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи, арилалкільної групи має від 1 до 6 атомів вуглецю, і арильний компонент має від 5 до 14 атомів вуглецю. « 40 "Заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, 73 с відповідно, у якому один або кілька атомів водню незалежно є заміщеними замісником. До типових замісників й належать, крім інших, -Х, -К, -0, -ОК, -ЗК, -5Х -МКо, -МКз, МК, -СХз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -М-0-О, -МО5, -МО, "» -МО», -Мо, -Мз, МО(-О)К, -Ф(-О)К, -С(О)МАКК -50С-0)507, -5(-0)2ОН, -5(--0)5Кк, -0О5(-О)2ДОК, -5(-0)2МК, -Щ(5О)К, -ОР(-О)ОЖК, -Р(-О)0ОКК -Р(І-ОХХО7», -Р(ОХОН)», -Ф(-О)К, -Ф(-О3Х, -Ф(5)К, -Ф(О)ОК, -Ф(О0, 45 -Щ(5)ОК,-Ф(0)5К, -С(5)5К, -С(О)МАК, -Ф(5)МАК, -С(МК)МКК, причому кожен Х незалежно є галогеном: КЕ, СІ, Вг (ее) або І; і кожен К незалежно є -Н, алкілом, арилом, гетероциклом або компонентом проліків. - "Гетероарил" та "Гетероцикл" стосується кільцевої системи, в якій один або кілька атомів кільця є гетероатомом, наприклад, азотом, киснем та сіркою. Гетероцикли описано у таких публікаціях: Каїгій2Ку, АІап -І К., Кеевз, СМУ., апа Зсгімеп, Е. Сотргепепвзіме Нейегосусіїс Спетівігу (1996) Регдатоп Ргезв; Радцеце, / еєо А.; Ргтгіпсіріез ої Модегп Нейегосусіїс Спетівзігу М.А. Вепіатіп, Мем/ МогКк, (1968), зокрема, у Розділах 1, З, 4, 6, ї-о 7 та 9; "пе Спетівігу ої Нейегосусіїс Сотроицпавз, А зегіев ої Моподгарив" Юойп УМПеу б Бопв, Мем/ МогК, 1950 юЮ "А ргезепі), зокрема, у Томах 13, 14, 16, 19 та 28. Прикладами гетероциклів є, крім інших, замісники, тобто, радикали, яки походять від піролу, індолу, фурану, бензофуран, тіофену, бензотіофен, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-хінолілу, З-хінолілу, 4-хінолілу, 2-імідазолу, 4-імідазолу, З-піразолу, 4-піразолу, піридазину, 22 піримідину, піразину, пурину, циноліну, фталазину, хіназоліну, хіноксаліну, /3-(1,2,4-М)-триазолілу, 5-(1,2,4-М)-триазолілу, 5-тетразолілу, 4-(1-0О, 3-М)-оксазолу, 5-(1-О, 3-М)-оксазолу, 4-(1-5, 3-М)-тіазолу, о 5-(1-5, 3-М)-тіазолу, 2-бензоксазолу, 2-бензотіазолу, 4-(1, 2, 3-М)-бензотриазолу та бензимідазолу.

Ккз Вжиті авторами стереохімічні визначення та умовні позначення в цілому відповідають тим, що містяться у публікаціях 5. Р. Рагкег, Еа., МеОгам-НІЇ! Оісіопагу ої Спетіса! Тегтз (1984) Меогам--НІЇЇ ВоокК СомПапу, Мем 60 Хогк; апа Еїіеї, Е. апа У/іеп, 5., ЗЇегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз (1994) допп ММйеу 5 Бопв, Іпс., Мем/ Могк.

Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто, вони можуть обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси ЮО та Її або К та 5 вжито для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центра(ів). Префікси 4 та 1 або (х) та (-у вжито для позначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або 1 означають, що 65 сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (к) або 4 є правообертальною. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Специфічний стереоізомер також називають енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, позбавлених оптичної активності.

Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість ненакладання на дзеркальний відповідник, тоді як термін "ахіральний" стосується молекул, які накладаються на їхні дзеркальні відповідники.

Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються з огляду на розташування атомів або груп у просторі. 70 Термін "діастереомер" стосується стереоізомерів з двома або кількома центрами хіральності, молекули яких не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точку плавлення, точку кипіння, спектральні властивості та реактивність. Суміш діастереомерів розділяють за допомогою аналітичних процедур з високою роздільною здатністю, таких як електрофорез та хроматографія.

Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які є ненакладеними дзеркальними 7/5 Відображеннями один одного. Й

АКТИВНІ ІНГРЕДІЄНТИ КОМБІНАЦІЙ

Даний винахід забезпечує нові комбінації двох або більшої кількості активних інгредієнтів, застосованих разом. У деяких варіантах втілення досягають синергічного антивірусного ефекту. В інших варіантах втілення одержують хімічно стійку комбінацію. Комбінації включають принаймні один активний інгредієнт, вибраний 2о З-поміж (1) тенофовір дизопроксил фумарату та фізіологічно функціональних похідних і принаймні одного активного інгредієнта, вибраного з-поміж (2) емтрицитабіну та фізіологічно функціональних похідних. Термін "синергічний антивірусний ефект" вжито авторами для позначення антивірусного ефекту, який є більшим, ніж передбачені суто адитивні ефекти окремих компонентів (а) та (Б) комбінації.

Тенофовір дизопроксил фумарат (також відомий як Мігеад?, Тенофовір-ОР, Тенофовір дизопроксил, ТОБ, с дв Вів-РОС-РМПА (патенти США МеМо5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249) є проліками тенофовіру і має таку структуру: о л . ій. Я че 30 б - МОВ а : - в Б ср ня. Й ен «зі Я

Щек Н В, . у : й а зи

По ' Ін Ще с "МИ І й ее . ії -щ п х би -1- «вв й б і- Щит сьній 7 чтк -

В. і іній г Я. -- сви .-й т хі й і " ня не»: йо я. « , з кВ 40 : й Ше: т. ' о с І що у. І «я до й г | Є 2 - Ша : 45 є З ТП ; : : й ЛЕ. : : со Й : й !

КО че: - б св й л кіт Ко сюйтсн ВІЙ й ; ї-о включаючи фумаратну сіль (НОСССНЬСНЬСО» ). "І Хімічними назвами Тенофовір дизопроксилу є: діізопропоксикарбонілоксиметиловий естер (2-(б-аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил|-фосфонової кислоти; 9-(к)-2-(біс|(ізопропоксикарбоніл)окси|метокси|фосфініл|метокси|пропіліаденін; і оо 2,4,6,8-тетраокса-5-фосфанонанорганічна дикислота, 5-|(1К)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1-метилетокси|метилі/-, біс(і-метилетил) естер, 5-оксид. Номери у реєстрі САБ: 201341-05-1; 202138-50-9; 206184-49-8. Слід зазначити, о що етоксиметильний компонент тенофовіру має хіральний центр. Показано К-енантіомер (гесішв,

Ккз правосторонньої конфігурації). Однак винахід також включає 5-ізомер. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати та збагачені стереоіїзомерні суміші тенофовіру (РМПА) та його фізіологічно 60 функціональних похідних.

РМПА або тенофовір |патенти США МоМо4808716, 5733788, 6057305) має таку структуру: б5

І ре М к і і . 7 " 7 | ' і м та су, 5 й "й р х в

А : -Ву: . і пре х " ЩЕ «, п

Хімічними назвами РМПА, тенофовіру є: (К)-9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін; та фосфонова кислота,

ЦО1КО)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1-метилетокси|метил). Номер у реєстрі СА5 147127-20-6.

Тенофовір дизопроксил фумарат (ОР) є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази, затвердженим у

Сполучених Штатах у 2001 р. для лікування від інфекції ВІЛ-1 у комбінації з іншими антиретровірусними сч агентами. Тенофовір дизопроксил фумарат або Мігеаде (Сйеай бсіепсе, Іпс.) є фумаратною сіллю тенофовір дизопроксилу. МігеадУ може мати такі назви: (У 9-(к)-2-(біс|(ізопропоксикарбоніл)окси|метокси|фосфініл|метокси|пропіл|аденін фумарат (1:17); або 2,4,6,8-тетраокса-5-фосфанонанорганічна дикислота, 5-((1К)-2-(6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1-метилетокси|метилі|-, біс(і-метилетил) естер, 5-оксид, (2Е)-2-бутендіоат (1:1). Номер у реєстрі СА5 202138-50-9. зо Фізіологічно функціональними похідними тенофовір дизопроксил фумарату є РМЕА (адефовір, 9-(К)-2-(фосфонометокси)етил)аденін) та сполуки РМПА. Прикладами комбінацій є РМЕА або сполука РМПАУ ФІ комбінації з емтрицитабіном або ЗТС. РМЕА та сполуки РМПА мають структури: м

Я са -

Шк - БІ со

До тн в -в я яд г. Я й ля. дих - | тя --, | ша ж т і й 5 І й и З со ЩІ чі ще Й Що ре) и и, нййй й цій с :. "м Й щи:

ПЕ

(Ф. де РМЕА (ВЗ є Н) та РМПА (КЗ є С.-Св алкілом, С4-Св заміщеним алкілом або СН»ОМКУ, де КЗ є С.-Св

Го) алкілом, С4-Св гідроксіалкілом або С.4-Се галоалкілом. БЕЗ та В/ незалежно є Н або С.-Сб алкілом. В" та В? незалежно є Н, МН», МНЕ або МЕ», де Б є С.-Сб алкілом. Б' та БК? незалежно є Н, С.4-Св алкілом, С4-Св 60 заміщеним алкілом, Св-Соо арилом, Се-Соо заміщеним арилом, Се6-Соо арилалкілом, Се-Соо заміщеним арилалкілом, ацилоксиметильними естерами -«СНеОС(-ОВ З (наприклад, РОМ) або ацилоксиметилкарбонатами -СНгОС(-:ФООВЗ (наприклад, РОС), де КУ є С.-Сб алкілом, С1-Св заміщеним алкілом, Св-Соо арилом або Св-С2о заміщеним арилом. Наприклад, Б" та БК? можуть бути півалоїлоксиметокси, РОМ, -СНоОС(-О)С(СН 3)5; 65 -СН.ОФ(ООС(СН»)з; або РОС, -СНгОС(-О)ОСН(СН 3)». Також, наприклад, тенофовір має таку структуру, де в є СНа, і 8, В, 87, 25, В та В" є Н. Діалкілфосфонати одержують згідно зі способами, описаними у публікаціях:

Очцазві еї аї. (1974) Бупіпевзів 490; БЮмеї! еї а. (1990) Теігапеадгоп І ек. 3261; Патент США Мо5663159.

РМПА-сполука може бути енантіомерно збагачена або очищена (єдиний стереоізомер), де атом вуглецю, який несе КЗ, може бути В- або б-енантіомером. РМПА-сполука може бути рацематом, тобто, сумішшю В- та З-стереоізомерів.

Адефовір (9-(2-фосфонометоксиетил)аденін, де К.-К; - Н) є типовою РМЕА-сполукою |патенти США

МоМо4808716, 47242331). Як біс-півалатні проліки, Адефовір дипівоксил, також відомий як біс--"ОМ РМЕА, (Б5-К7 - Н, ЕК! та В? - -СН.ОС(-О)С(СН)5, півоксил, РОМ, півалоїлоксиметокси), є ефективним проти інфекцій

ВІЛ та гепатиту В інфекції (патенти США МоМо5663159, 6451340). Адефовір дипівоксил продемонстрував від 70 незначного до помірного синергічного інгібування реплікації ВІЛ у комбінації з іншими сполуками, які мають активність проти ВІЛ, включаючи РМПА, а4т, даасС, нелфінавір, ритонавір та саквінавір |Миїай еї аї. (1997)

Апіїміга! Кезеагсі 36:91-97)|.

Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати та збагачені суміші стереоізомерів РМЕА та

РМПА і їх фізіологічно функціональні похідні.

Емтрицитабін ((-)У-цис-ЕТС, Етігіматм), єдиний енантіомер ЕТС, є ефективним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, затвердженим для лікування ВІЛ (патенти США МоМо5047407, 5179104, 5204466, 5210085, 5486520, 5538975, 5587480, 5618820, 5763606, 5814639, 5914331, 6114343, 6180639, 6215004; МО 02/070518). Єдиний енантіомер емтрицитабін має таку структуру: ми : а о ц! і зо Де ше: : ці Е. г т Б у ; як. "Я т ; ча

МЕ ие. й Ф щи : Я. Шосе. т ж вити іс | М --

Й ти й со

Хімічними назвами емтрицитабіну є: (-)-цис-ЕТС; р-І-гідроксиметил-5-(5-фтороцитозин-1-іл)-1,3-оксатіолан; (2К,55)-5-фторо-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл|цитозин; і « 4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-|1,3|-(2К,55)-оксатіолан-5-іл)-1Н-піримідин-2-он. Номери в реєстрі САБ: т0 143491-57-0; 143491-54-7. Слід зазначити, що ЕТС містить два хіральні центри, у 2-й та 5-й позиціях З с оксатіоланового кільця, і, таким чином, може існувати у формі двох пар оптичних ізомерів (тобто, "» енантіомерів) та їх сумішей, включаючи рацемічні суміші. Таким чином, ЕТС може бути цис- або транс-ізомером " або їх сумішами. Сумішами цис- та транс-ізомерів є діастереомери з різними фізичними властивостями. Кожен цис- та транс-ізомер може існувати як один з двох енантіомерів або їх сумішей, включаючи рацемічні суміші.

Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати та збагачені суміші стереоізомерів емтрицитабіну та со їх фізіологічно функціональні похідні. Наприклад, винахід включає такі фізіологічно функціональні похідні, як - 11 рацемічна суміш енантіомерів (2, 55, цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (емтрицитабіну) та його

Ш- дзеркального відображення (25, ок, «се 20 цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону або суміші двох енантіомерів у будь-якій відповідній кількості. Винахід також включає суміші цис- та транс-форм ЕТО. "і До фізіологічно функціональних похідних емтрицитабіну належать 1,3 оксатіоланові нуклеозиди, які мають таку структуру: 5 0 Дід : ка ь т ї: і що й 60 т ; ;

У представленій вище структурі 1,3 оксатіоланового нуклеозиду В є основа нуклеїнової кислоти, яка включає 65 будь-який азотвмісний гетероциклічний компонент, здатний утворювати водневі зв'язки Ватсона-Крика при утворенні пар з комплементарною основою нуклеїнової кислоти або аналогом основи нуклеїнової кислоти,

наприклад, пурином, 7-деазапурином або піримідином. Прикладами В є природні основи нуклеїнових кислот: аденін, гуанін, цитозин, урацил, тимін і другорядні складові та аналоги природних основ нуклеїнових кислот, наприклад, 7-деазааденін, 7-деазагуанін, 7-деаза-8-азагуанін, 7-деаза-8-азааденін, інозин, небуларин, нітропірол, нітроіїндол, 2-амінопурин, 2-аміно-б-хлоропурин, 2,6-діамінопурин, гіпоксантин, псевдоуридин,

Б-фтороцитозин, Бб-хлороцитозин, 5-бромоцитозин, 5-йодоцитозин, псевдоцитозин, псевдоізоцитозин, 5-пропінілцитозин, ізоцитозин, ізогуанін, 7-деазагуанін, 2-тіопіримідин, б-тіогуанін, 4-тіотимін, 4-тіоурацил,

О5-метилгуанін, Мб-метиладенін, О-метилтимін, 5,6-дигідротимін, 5,6-дигідроурацил, 4-метиліндол, піразоло|З3,4-О|піримідини (патенти США МоМоб,143,877 та 6,127,121; МО 01/38584| та етеноаденін |Газтап 70 (1989), див. Ргасіїса! Напдроок ої Віоспетівігу апа Моіесшіаг Віоіоду, рр. 385-394, СКС Ргезв, Воса Кап, Е11.

Основи нуклеїнових кислот В можуть бути приєднані у конфігураціях природних нуклеїнових кислот до 1,3-оксатіоланового компонента через ковалентний зв'язок між М-9 пуринів, наприклад, аденін-О-ілом та гуанін-9-ілом, або М-1 піримідинів, наприклад, тимін-1-ілом та цитозин-1-ілом |Віаскригпи, Сб. апа сСаї, М.

Едв. "ОМА апа ЕМА звігисійге" іп Мисієвїс Асійв іп Спетівігу апа Віоіоду. 274 Едйоп, (1996) Охіога Опімегвйу 75 Ргезв, рр. 15-81).

Також у представленій вище структурі 1,3 оксатіоланового нуклеозиду К є Н, С.-С-в алкілом, С.4-С18 заміщеним алкілом, Со-Сія алкенілом, Со-Сія заміщеним алкенілом, Со-Сія алкінілом, Со-Сія заміщеним алкінілом, Св-Соо арилом, Се-Соо заміщеним арилом, Со-Соо гетероциклом, Со-Соо заміщеним гетероциклом, фосфонатом, фосфофосфонатом, дифосфофосфонатом, фосфатом, дифосфатом, трифосфатом, поліетиленокси або компонентом проліків.

До фізіологічно функціональних похідних емтрицитабіну також належать ЗТС (ламівудин, ЕрімігФ), інгібітор зворотної транскриптази, затверджений у Сполучених Штатах для лікування інфекції ВІЛ-1 у комбінації з АТ як

Сотрбімікю (СіахозтіКіїпе). Патенти США МоМо5859021; 5905082; 6177435; 5627186; 6417191. Ламівудин (патенти США МоМо5587480, 5696254, 5618820, 5756706, 5744596, 568164, 5466806, 5151426) має таку структуру:ї с шо (о) ос, р: ШИ і - - ча : Ф ж - ДА - й пен: Я ко Шо а со талос сх з й ". й шк н ще і з л-й

Ши т. іс -е й й щ- - в -е ї ЩЕ шо сх « лю Ше. З . " шк я о с р я . ,» Для прикладу і для деяких випадків терапевтичного застосування ЗТС може бути фізіологічно функціональною похідною емтрицитабіну у комбінації з тенофовір-ОЕ або фізіологічно функціональною похідною тенофовір-ОБК. (о е| Зрозуміло, що тенофовір-ЮОЕ та емтрицитабін і їх фізіологічно функціональні похідні можуть існувати у - кето- або енольних таутомерних формах, і застосування будь-якої їх таутомерної форми охоплюється обсягом цього винаходу. Тенофовір-ЮЕ та емтрицитабін зазвичай застосовують у комбінаціях згідно з винаходом, -І практично вільних від відповідного енантіомеру, тобто, з присутністю не більше, ніж приблизно 595 (маса/маса) відповідного енантіомера. о ПРОЛІКИ «І Винахід включає всі проліки тенофовіру та емтрицитабіну. Типовими проліками тенофовіру є тенофовір дизопроксил фумарат (ТОР, Мігеад?т). Велику кількість різних за структурою проліків було описано для фосфорних кислот |Ргеетап апа Козв, Ргодгевз5в іп Медісіпаї Спетівігу. 34:112-147 (1997)). Загальновживаним класом проліків є ацилоксіалкіловий естер, який вперше був застосований як проліки для карбонових кислот, а потім був застосований до фосфатів та фосфонатів |див. Рагдийаг еї аї. (1983) 3. Рпагт. Зсі. 72:324; а також (Ф, Патенти США МоМо4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Пізніше ацилоксіалкіловий естер застосовували для

Го) доставления фосфорних кислот через клітинні мембрани і для підвищення пероральної біодоступності. Близький до ацилоксіалкілового естеру алкоксикарбонілоксіалкіловий естер також може підвищувати пероральну 60 біодоступність як компонент проліків у сполуках комбінацій згідно з винаходом. Арильні естери фосфорних груп, зокрема, фенільні естери, згідно з повідомленнями, підвищують пероральну біодоступність (ОєЇ атбегі еї аї. (1994) 3). Мед. Спет. 37:498). Також було описано фенільні естери, які містять карбоновий естер в орто-позиції до фосфату (Кпатпеї апа Тогтепсе, (1996) 9. Мед. Спет. 39:4109-4115). Повідомляється, що бензильні естери утворюють вихідну фосфорну кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-позиції можуть 65 прискорювати гідроліз. Бензильні аналоги з адилованим фенолом або алкілованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і т. ін., яка, у свою чергу, зазнає розщеплення у бензиловому С-О зв'язку для утворення фосфорної кислоти та хінонметидної проміжної сполуки.

Приклади цього класу проліків описано у публікації МіїсНеї! е( аі. (1992) ). Спет. Зос. РегКіп Тгапв. 1 2345;

Вгоок еї аІ.,, МО 91/19721. Було описано й інші бензильні проліки, які містять групу, що містить карбоновий естер, приєднану до бензильного метилену |Сіалієег еї аІ., УМО 91/19721). Повідомляється, що тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинного доставления фосфонатних ліків. Ці проестери містять етилтіо-групу, де тіольна група є або естерифікованою ацильною групою, або комбінованою з іншою тіольною групою для утворення дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіо-сполуку, яка згодом розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід (Респ еї аї. (1993) Апіїмігаї Кев., 22.155-174; /о Вепгапа еї а. (1996) У. Мей. Спет. 39:4958). Також було описано циклічні фосфонатні естери як проліки фосфоровмісних сполук.

Естерні проліки згідно з винаходом незалежно вибирають з-поміж таких груп: (1) моно-, ди- та трифосфатні естери тенофовіру або емтрицитабіну або будь-якої іншої сполуки, яка після введення людині може забезпечувати (прямо або непрямо) вищезгаданий моно-, ди- або трифосфатний естер, (2) естери карбонової /5 Кислоти, (3) сульфонатні естери, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (4) амінокислотні естери (наприклад, аланін, І -валіл або І -ізолейцил); (5) фосфонат; та (6) фосфонамідатні естери.

Естерні групи (1)-(6) можуть бути заміщені лінійним або розгалуженим С.4-С-в алкілом (наприклад, метилом, п-пропілом, Їбутилом або п-бутилом); С5-С4іо циклоалкілом; алкоксіалкілом (наприклад, метоксиметилом); арилалкілом (наприклад, бензилом); арилоксіалкілом (наприклад, феноксиметилом); Св-Соо арилом (наприклад, фенілом, необов'язково заміщеним, наприклад, галогеном, С 4-С, алкілом, С.-С,. алкокси або аміно; ацилоксиметильними естерами -СНоОС(-ОВ? (наприклад, РОМ) або ацилоксиметилкарбонатами -сн,гос(-Ф)ов (наприклад, РОС), де КЗ є С.-Св алкілом, С--Св заміщеним алкілом, Св-Соо арилом або Се-С2о заміщеним арилом. Наприклад, естерними групами можуть бути: -СНОС(хО)С(СН 3)з, -«СНгОС(ООС(СН 35)3 або -СНОС(-ООСН(СН 3)». с

Прикладами арильного компонента, присутнього у таких естерах, є фенільна або заміщена фенільна група. о

Багато компонентів фосфатних проліків описано у патенті США Моб312662; допез еї аї. (1995) Апіїміга| Кезеагсі 27:1-17; Кисега еї аі. (1990) АІЮБ Кевз. Нит. Кеїго Мігивез 6:491-501; Ріапіадові еї аї. (1991) 9). Мед. Спет. 34:1408-14; НовіеМПег еї аїЇ. (1992) Апіійтісгор. Адепів СПетоїйпег. 36:2025-29; НозвіеЦег еї аїЇ. (1990) ..

ВіоІ. Спет. 265:611127; та Зідаїднці еї а. (1999) 3. Мед. Спет. 42:4122-28. -

Фармацевтично прийнятними проліками є сполука, яка метаболізується в організмі-хазяїні, наприклад, б гідролізується або окиснюється, або під дією ферментів, або шляхом загального кислотного або основного сольволізу, для утворення активного інгредієнта. Типові приклади проліків активних інгредієнтів комбінацій - винаходу мають біологічно нестійкі захисні групи на функціональному компоненті активної сполуки. До проліків належать сполуки, які можуть бути оокиснені, відновлені, аміновані, дезаміновані, естерифіковані, -- деестерифіковані, алкіловані, деалкіловані, ациловані, деациловані, фосфориловані, дефосфориловані, або с піддані іншим змінам чи перетворенням функціональної групи, включаючи утворення або розривання хімічних зв'язків на проліках.

ХІМІЧНА СТІЙКІСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ КОМПОЗИЦІЇ «

Хімічна стійкість активних інгредієнтів у фармацевтичній композиції має значення для мінімізації утворення забруднювачів та забезпечення достатнього терміну зберігання. Активні інгредієнти, тенофовір - с дизопроксил фумарат та емтрицитабін, у фармацевтичній композиції згідно з винаходом мають відносно низькі ч значення рКа, які свідчать про потенціал щодо викликання кислотного гідролізу активних інгредієнтів. є» Емтрицитабін, який має рКа 2,65 (Етігіма тм Ргодисі Іпзегі, Сіеад Зсіепсевз, Іпс. 2003, який можна придбати через діієгд.соті, піддають гідролітичному дезамінуванню 5-фтороцитозинової основи нуклеїнової кислоти для утворення 5-фтороуридинової основи нуклеїнової кислоти. Тенофовір дизопроксил фумарат, який має рКа 3,75 о ГМцап її. еї аї. "Оедгадайоп Кіпейсв ої Охусагропуіохутейу! Ргодгидв ої РІпозрпопайфев іп о боїІшіоп", - Рпагтасецшіїсаї Кезеагспй (2001) Мої. 18, Мо. 2, 234-237), також піддають гідролітичному дезамінуванню екзоциклічного аміну аденінової основи нуклеїнової кислоти та гідролізові однієї або обох РОС-естерних груп -і (патент США Мо5922695). Бажаним є утворення терапевтичної комбінації тенофовір дизопроксил фумарату та «с 20 емтрицитабіну та їх фізіологічно функціональних похідних з мінімальними забрудненнями та достатньою стійкістю.

Комбінації згідно з даним винаходом забезпечують комбіновані фармацевтичні дозовані форми, які є хімічно стійкими до кислотного розщеплення: (1) першого компонента (такого як тенофовір дизопроксил фумарат, та фізіологічно функціональних похідних; (2) другого компонента (такого як емтрицитабін, та фізіологічно 29 функціональних похідних; і (3) необов'язково, третього компонента, який має антивірусну активність. Третій компонент включає агенти проти ВІЛ, які включають: інгібітори протеази (РІ), нуклеозидні інгібітори зворотної о транскриптази (МКТІ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММКТІ) та інгібітори інтегрази. іо) Приклади третіх активних інгредієнтів, які вводять у комбінації з першим та другим компонентами, показано у

Таблиці А. Перший та другий компоненти визначено у представленому вище розділі під назвою: АКТИВНІ 60 ІНГРЕДІЄНТИ КОМБІНАЦІЙ.

СОЛІ

Будь-яке посилання на будь-яку зі сполук у композиціях згідно з винаходом також включає будь-яку її фізіологічно прийнятну сіль. Прикладами фізіологічно прийнятних солей тенофовір-ОР, емтрицитабіну та їхніх фізіологічно функціональних похідних є солі, які походять від відповідної основи, такої як лужний метал бо (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та МХА" (де Х є Сі-С4 алкілом), або органічної кислоти, такої як фумарова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота. Фізіологічно прийнятними солями атома водню або аміногрупи є солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізотіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічних бульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та р-толуолсульфонова кислоти; і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти.

Фізіологічно прийнятні солі сполуки гідроксигрупи включають аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з прийнятним катіоном, таким як Ма" та МХ," (де Х є незалежно вибраним з-поміж Н або С.-С, алкільної групи).

Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів комбінацій згідно з винаходом є фізіологічно 70 прийнятними, тобто, вони є солями, які походять від фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть мати застосування, наприклад, для одержання або очищення фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, охоплюються обсягом даного винаходу.

ВВЕДЕННЯ КОМПОЗИЦІЙ

Хоча існує можливість введення активних інгредієнтів комбінації окремо як засобів монотерапії, перевагу віддають їх введенню як фармацевтичних засобів спільного рецептування. Двокомпонентну або трикомпонентну комбінацію вводять одночасно або послідовно. При послідовному введенні комбінацію вводять за один, два або три рази.

В оптимальному варіанті, Двокомпонентні або трикомпонентні комбінації вводять у єдиній фармацевтичній дозованій формі. У ще кращому варіанті двокомпонентну комбінацію вводять як єдину пероральну дозовану форму, а трикомпонентну комбінацію вводять як дві ідентичні пероральні дозовані форми. Прикладами можуть бути одна таблетка тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну або дві таблетки тенофовір дизопроксил фумарату, емтрицитабіну та ефавіренцу.

Слід зважити, що сполуки комбінації можуть бути введені: (1) одночасно шляхом комбінування сполук при Га спільному рецептуванні або (2) поперемінно, тобто, з доставлениям сполук серійно, послідовно, паралельно або о одночасно в окремих фармацевтичних композиціях. При переміжній терапії затримка введення другого та, необов'язково, третього активного інгредієнта, не повинна бути такою, щоб втрачалися переваги синергічного терапевтичного ефекту комбінації активних інгредієнтів. При будь-якому зі способів введення (1) або (2) в ідеальному варіанті комбінація має вводитись таким чином, щоб досягати пікової концентрації у плазмі кожного /-|ча з активних інгредієнтів. Доцільним для деяких ВІЛ-позитивних пацієнтів може бути режим введення, комбінації спільного рецептування, який передбачає одну пілюлю раз на день. Ефективною піковою концентрацією у плазмі Ф активних інгредієнтів комбінації є концентрація у межах приблизно від 0,001 до 100мкМ. Оптимальної пікової /- ча концентрації у плазмі досягають шляхом визначення режиму рецептування та дозування для конкретного пацієнта. Слід також розуміти, що тенофовір-ОЕ та емтрицитабін або фізіологічно функціональні похідні - будь-якого з них, незалежно від того, чи вводять їх одночасно чи послідовно, можуть вводитись окремо, у со кратних кількостях або у будь-якій їх комбінації. Взагалі, під час переміжної терапії (2) ефективну дозу кожної сполуки вводять серійно, а при терапії спільного рецептування (1) ефективні дози двох або більшої кількості сполук вводять разом.

РЕЦЕПТУВАННЯ КОМБІНАЦІЙ «

Якщо окремі компоненти комбінації вводять окремо, зазвичай кожен з них є присутнім як фармацевтична шщ с композиція. Представлені нижче посилання на композиції стосуються, якщо не вказано іншого, композицій, які ц містять будь-яку їх комбінацію або компонентну сполуку. Зрозуміло, що введення комбінації згідно з винаходом "» за допомогою єдиного комплекту для пацієнта або комплектів для пацієнта, які містять кожну композицію, згідно з інформаційним вкладишем, який вказує пацієнтові на правильне застосування винаходу, є бажаною додатковою особливістю цього винаходу. Винахід також включає подвійний комплект, який включає, у разі (о е| окремого введення, композиції тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну або фізіологічно функціональну похідну будь-якого або обох із них. - Комбінована терапія згідно з винаходом включає: (1) комбінацію тенофовір-ОЕЄ та емтрицитабіну або (2) -І комбінацію, яка містить фізіологічно функціональну похідну будь-якого або обох із них.

Комбінацію рецептують у формі одиничної дози, яка включає постійну кількість кожного активного іке, фармацевтичного інгредієнта для періодичної, наприклад, щоденної, дози або піддози активних інгредієнтів. «І Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають комбінацію згідно з винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами і, необов'язково, іншими терапевтичними засобами. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть існувати у будь-якій формі, придатній для передбаченого способу введення. Для перорального застосування одержують, наприклад, таблетки, пігулки, пастилки, водні або олійні суспензії, дисперговані порошки або гранули, (Ф, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири (Кетіпдіоп'з Ріпагтасеціїса! Зсіепсез (Маск Рибіїзпіпа

Го) Со., Еавіоп, РА)). Композиції, призначені для перорального застосування, одержують згідно з будь-яким способом, відомим спеціалістам у даній галузі, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції 60 можуть містити один або кілька агентів, включаючи антиоксиданти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, з метою забезпечення прийнятної для внутрішнього приймання композиції. Прийнятними є таблетки, які містять активний інгредієнт, який домішують до нетоксичного фармацевтично прийнятного наповнювача, придатного для виготовлення таблеток. Такими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію та натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, 65 фосфат кальцію або натрію; гранулюючі або дезінтегруючі засоби, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні засоби, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або гуміарабік;

та мастила, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими, або їх вкривають відомими способами, включаючи мікроіїнкапсуляцію, для уповільнення розпаду та абсорбції у шлунково-кишковому тракті, і, таким чином, забезпечення тривалої дії протягом довшого періоду. Наприклад,

Застосовують матеріал із затримкою у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або з воском.

Композиції для перорального застосування також можуть існувати у формі твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішують інертним твердим розріджувачем, наприклад, попередньо желатинізований крохмаль, фосфат кальцію або каолін, або як м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішують з 7/0 Водою або олійним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія.

Водні суспензії згідно з винаходом містять активні матеріали, домішані до наповнювачів, прийнятних для виготовлення водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, і диспергуючі або зволожувальні речовини, такі як природний фосфатид /5 (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксіетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з частковим естером, який походить від жирної кислоти та гекситовий ангідрид (наприклад, поліоксіетилен сорбіт моноолеат). Водна суспензія також може містити один або кілька консервантів, таких як етил або п-пропіл р-гідроксибензоат, один або кілька барвників, один або кілька ароматизаторів та один або кілька підсолоджувачів, таких як цукроза, сукралоза або сахарин.

Олійні суспензії рецептують шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий с ов спирт. Додають підсолоджувачі, такі як вказані вище, та ароматизатори для забезпечення прийнятної для перорального введення композиції. Ці композиції зберігають шляхом додавання антиоксиданта, такого як (8) аскорбінова кислота, ВНТ і т. ін.

Дисперговані порошки та гранули згідно з винаходом, придатні для виготовлення водної суспензії шляхом додавання води, передбачають наявність активного інгредієнта, змішаного з диспергатором або зволожувачем, ча зо суспендуючим агентом та одним або кількома консервантами. Придатні диспергуючі або зволожувальні речовини і суспендуючі агенти наведено для прикладу вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, 9 наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. ї-

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть існувати у формі емульсії "олія у воді" або ліпосомної композиції. Олійною фазою може бути рослинна олія, така як оливкова олія або арахісова олія, ч- мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх суміш. Придатними емульгаторами є природні смоли, такі як со гуміарабік та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, естери або часткові естери, які походять від жирних кислот та гекситових ангідридів, такі як сорбіт моноолеат, та продукти конденсації цих часткових естерів з етиленоксидом, такі як поліоксіетилен сорбіт моноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири рецептують з підсолоджувачами, такими як гліцерин, « сорбіт або цукроза. Такі композиції також можуть містити заспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або з с барвник.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть існувати у формі стерильної придатної для ін'єкцій з композиції, наприклад, стерильної придатної для ін'єкцій водної або олійної суспензії. Цю суспензію рецептують відомими спеціалістам у даній галузі способами, застосовуючи вищезгадані прийнятні диспергуючі або зволожувальні речовини та суспендуючі агенти. Стерильна придатна для ін'єкцій композиція також може оо бути стерильним придатним для ін'єкцій розчином або суспензією у нетоксичному прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутандіолі, або може бути -й одержана як ліофілізований порошок. До прийнятних індиферентних носіїв та розчинників, які можуть бути -1 застосовані, належать вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, традиційно застосовують стерильні жирні олії як розчинники або суспендуюче середовище. Для цього застосовують (Се) будь-яку м'яку жирну олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у придатних для ін'єкцій «м композиціях так само застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом вводять шляхом парентеральних, наприклад, внутрішньовенних, внутрішньочеревинних, інтратекальних, внутрішньошлуночкових, інтрастернальних, дв Внутрішньочерепних, внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій, або ж вводять шляхом інфузії. У найкращому варіанті їх застосовують у формі стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад,

ГФ) достатню кількість солей або глюкози, які надають розчинові ізотонічності з кров'ю. У разі необхідності водні

Ф розчини відповідним чином буферують (в оптимальному варіанті - до рН від З до 9). Приготування придатної парентеральної композиції у стерильних умовах здійснюють стандартними фармацевтичними способами, добре бо Відомими спеціалістам у даній галузі.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також вводять інтраназально або шляхом інгаляції і доставляють у формі сухих порошкових інгаляційних композицій або аерозолю з аерозольної тари під тиском або розпилювача з застосуванням відповідного газу-витискувача, наприклад, дихлородифторометану, трихлорофторометану, дихлоротетрафтороетану, гідрофтороалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафтороетан (НЕС 65 134а), вуглекислого газу або іншого прийнятного газу. У разі аерозолю під тиском одиничну дозу обмежують завдяки застосуванню клапана, який забезпечує доставления відміряної кількості. Тара під тиском або розпилювач можуть містити розчин або суспензію композиції, наприклад, при застосуванні суміші етанолу та газу-витискувача як розчинника, і додатково може містити мастило, наприклад, сорбіт триолеат. Капсули та ампули (виконані, наприклад, із желатину) для застосування в інгаляторі або інсуфляторі рецептують таким

ЧИНОМ, щоб вони містили порошкові суміші сполуки формули (І) та відповідну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. Аерозольні або сухі порошкові композиції в оптимальному варіанті складають таким чином, щоб кожна відміряна доза або "хмарка" містила від 20мкг до 20мг композиції для доставления пацієнтові. Загальна денна доза у разі аерозолю становить від 2Омкг до 2Омг, які можуть бути введені окремою дозою або, частіше, кількома дозами протягом дня. 70 Кількість активного інгредієнта, який комбінують з матеріалом носія для утворення форми одноразової дози, може бути різною, залежно від суб'єкта, якого піддають лікуванню, та конкретного режиму введення. Наприклад, композиція з затриманим у часі вивільненням, призначена для перорального введення людині, може містити приблизно від 1 до 100Омг активного матеріалу, поєднаного з належною і зручною кількістю матеріалу носія, яка може бути різною, від приблизно 5 до приблизно 9595 від загальної кількості композиції (маса:маса). 7/5 Фармацевтичні композиції приготовляють таким чином, щоб забезпечити легко вимірювані кількості для введення. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно від З до 500мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для забезпечення можливості інфузії прийнятного об'єму зі швидкістю приблизно ЗОмл/год. Як було зазначено вище, композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; як порошки або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також застосовують як болюс, електуарій або пасту.

Комбінації згідно з винаходом можуть існувати як фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі.

Зручна для застосування одинична дозована композиція містить активні інгредієнти у будь-якій кількості від с об Мг до г кожна, наприклад, від 10 д З0Омг. Синергічних ефектів тенофовір-ОЄ у комбінації з емтрицитабіном досягають у широкому діапазоні, наприклад, від 1:50 до 50:1 (тенофовір-ОР'емтрицитабін). В одному варіанті (8) втілення співвідношення може становити від приблизно 1:10 до 10:1. В іншому варіанті втілення співвідношення маси/маси тенофовіру та емтрицитабіну у спільно рецептованій комбінованій дозованій формі, такій як пілюля, таблетка або капсула, й становить приблизно 1, тобто, передбачає приблизно однакову кількість тенофовір-ОЕ ча зо та емтрицитабіну. В інших прикладах спільного рецептування, може бути передбачено більше або менше тенофовіру, ніж ЕТС. Наприклад, ЗО0Омг тенофовір-ОЕ та 200мг емтрицитабіну можуть бути спільно рецептовані у б» співвідношенні 1,5:1 (тенофовір-ОР:емтрицитабін). В одному варіанті втілення кожну сполуку застосовують у ї- комбінації у кількості, в якій вона виявляє антивірусну активність при окремому застосуванні. Типові

Композиції А, В, С, 0, Е та Е (Приклади) мають співвідношення від 12:1 до 1:1 (тенофовір-ОР: емтрицитабін). У же

Зв Типових Композиціях А, В, С, О, Е та Е застосовують кількість тенофовір-ЮОЕ та емтрицитабіну від 25мМг до со

ЗООмг. Обсяг винаходу передбачає й інші співвідношення та кількості сполук вищезгаданих комбінацій.

Одинична дозована форма також може включати тенофовір-ЮЕ та емтрицитабін, або фізіологічно функціональні похідні будь-якого з них, та фармацевтично прийнятний носій.

Спеціалістам у даній галузі стане зрозуміло, що кількість активних інгредієнтів у комбінаціях згідно з « винаходом, необхідна для застосування у лікуванні, може бути різною, залежно від різних чинників, включаючи з с природу стану, який піддають лікуванню, і вік та стан пацієнта, і її остаточне визначення покладається на лікаря або практикуючого спеціаліста. До чинників, які слід враховувати, належать шлях введення та характер з рецептування, маса тіла суб'єкта, вік та загальний стан і характер та тяжкість хвороби, яку піддають лікуванню. Наприклад, у дослідженні монотерапії з застосуванням емтрицитабіну Фази ІЛІ пацієнтам давали дози

У межах від 25мг до 200мг двічі на день протягом двох тижнів. У кожному режимі доз, які є більшими або со дорівнюють 20Омг, спостерігали 98-відсоткове (1,75 суд 10) або більше пригнічення вірусу. Одна на день доза 200мг емтрицитабіну знижувала вірусне навантаження в середньому на 99 відсотків (1,92 Ід 10). Мігеадт -й (тенофовір-ОР) було затверджено Управлінням з контролю за продуктами та ліками (ЕСА) для лікування та -1 профілактики ВІЛ-інфекції як З00-міліграмову таблетку для перорального застосування. Етігіма тм 5р (емтрицитабін) було затверджено ГОА для лікування від ВІЛ як 200-міліграмову таблетку для перорального ікс) застосування. «м Також існує можливість комбінування будь-яких двох активних інгредієнтів в одиничній дозованій формі для одночасного або послідовного введення з третім активним інгредієнтом. Трикомпонентну комбінацію вводять одночасно або послідовно. При послідовному введенні комбінацію вводять за два або три рази. Треті активні інгредієнти мають активність проти ВІЛ, і до них належать інгібітори протеази (РІ), нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (МКТІ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММКТІ) та інгібітори (Ф) інтегрази. Приклади третіх активних інгредієнтів для введення у комбінації з тенофовір-ОР, емтрицитабіном та т їх фізіологічно функціональними похідними показано у Таблиці А.

Таблиця А во 5,6 дигідро-5-азацитидин 5-аза 2'деоксицитидин 5-азацитидин 5-іл-карбоциклічний 2'-деоксигуанозин (ВМ5200,475) 9 (арабінофуранозил)гуанін; 9-(2" деоксирибофуранозил)гуанін 65 9-(2'-деоксиг2'фторорибофуранозил)-2,6-діамінопурин 9-(2'-деоксиг'фторорибофуранозил)гуанін

9-(2'і-деоксирибофуранозил)-2,6 діамінопурин 9-(арабінофуранозил)-2,6 діамінопурин

Абакавір, /ЛадепФ

Ацикловір, АСУ; 9-(2-гідроксіетоксилметил)гуанін

Адефовір дипівоксил, Нерзегаєю амдоксивір, ОАРО

Ампренавір, Адепегазею агаА; 9-8-О-арабінофуранозиладенін (Відарабін) 70 атазанівір сульфат (Кеуа(ахв)

АТ; 3-азидо-2,3'-дидеокситимідин, Зидовудин, (Кеїгомігк) вно -)-(1Та,26,За)-9-(2,3-біс(гідроксиметил)циклобутилігуанін вмМ5200,475; 5-іл-карбоциклічн 2'-деоксигуанозин

Буцикловір; (К) 9-(3,4-дигідроксибутил)гуанін

Вмага); 1-4-О-арабінофуранозил-Е-5-(2-бромовініл)уурацил (Соривудин)

Каланолід А

Каправірин сро; карбоциклічний 2'-деоксигуанозин

Цидофовір, НРМРС; (5)-9-(3-гідрокси-2-фосфонілметоксипропіл)цитозин

Клевудин, І-ЕМАИ; 2'-фторо-5-метил-р-І -арабіно-фуранозилурацил

Сотріміге (ламівудин/зидовудин)

Циталлен; (|1-(4-гідрокси-1",2'-бутадієніл)цитозин а4сС; 3-деокси-2,3'-дидегідроцитидин

БАРОБ; (-)-8-0-2,6-діамінопурин діоксолан Га ааА; 2,3'-дидеоксіаденозин о ааАРК;2,6-діамінопурин-2,3-дидеоксирибозид аас; 2',3'-дидеоксицитидин (Зальцитабін) аа; 2,3'-дидеоксиінозин, диданозин, (Мідех?, Мідех? ЕС)

Делавірдин, Кезсгіріог -

Диданозин, аа, МідехФ); 2',3'-дидеоксиінозин рххо; діоксолан гуанозин Ф

Е-5-(2-бромовініл)-2'--деоксиуридин че

Ефавіренц, Зивіїмаєю

Енфувіртид, Гигеопе -

Е-ага-А; фтороарабінозиладенозин (Флударабін) с

ЕрОС; (-)-В8-Ю-5-фторо-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-діоксолан|цитозин

РЕА; 2'-деокси-2'-фторо-1-8-О-арабінофуранозил-5-етилурацил

НАС; 1-(2-деокси-2-фторо-р-О-арабінофуранозил)-5-йодоцитозин «

ІАЦ; 1-(2-деокси-2-фторо-р-О-арабінофуранозил)-5-йодоуридин

ЕГО; 2,3-дидеокси-3'-фторогуанозин - с ЕІ Т; 3'-деокси-3'-фторотимідин "» Флударабін; Е-ага-А; фтороарабінозиладенозин " ЕМАИ; 2-Фторо-5-метил-р-І -арабіно-фуранозилурацил

Емас 15 Фоскарнет; фосфономурашина кислота, РЕА со ЕРМПА; 9-(3-фторо-2-фосфонілметоксипропіл)аденін -ь Ганцикловір, ОСМ; 9-(1,3-дигідрокси-2-пропоксиметил)гуанін 5-7340:9-І(К-2-І(((5)-((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилІіаміно|-феноксифосфініл)метокси|пропіл|аденін і НРМПА; (5)-9-(3 -гідрокси-2-фосфонілметоксипропіл)аденін «се 50 НРМРС; (5)-9-(3-гідрокси-2-фосфонілметоксипропіл)цитозин (Цидофовір)

Гідроксисечовина, Огохіабє Індинавір, Стіхімапе Каїейігаф (лопінавір/ритонавір) "м Ламівудин, ЗТС, Ерімігтм; (2К, 55, цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он

І-а4сС; І -3'-деокси-2",3'-дидегідроцитидин

І-аас; І -2,3'-дидеоксицитидин 59 І-гадс; 1-3 -деокси-2,3'-дидегідро-5-фтороцитидин

Ф! І-гаас; І-2',3'-дидеокси-5-фтороцитидин

Лопінавір кі Нелфінавір, Мігасерке

Невірапін, Мігатипею 60 Оксетаноцин А; 9-(2-деокси-2-гідроксиметил-р-О-еритро-оксетанозил)аденін

Оксетаноцин 0; 9-(2-деокси-2-гідроксиметил-р-О-еритро-оксетанозил)гуанін

Пенцикловір

РМЕБВАР; 9-(2-фосфонілметоксиетил)-2,6-діамінопурин 65 РМПА, тенофовір; (К)-9--2-фосфонілметоксипропіл)аденін

РРА; фосфонооцтова кислота

Рибавірин; 1-84-ЮО-рибофуранозил-1,2,4-триазолу-3-карбоксамід

Ритонавір, Могмігео

Саквінавір, Іпмігазе?б), Рогіомазею

Соривудин, Вмага; 1-4-О-арабінофуранозил-Е-5-(2-бромовініл)уурацил

Ставудин, а4т, 7егікю; 2,3'-дидегідро-3'--деокситимідин

Трифторотимідин, ТЕТ; Трифторотимідин

Тгтігіміге (абакавір сульфат/ламівудин/зидовудин)

Відарабін, агаА; 9-4-О-арабінофуранозиладенін

Зальцитабін, НіміафФ, аас; 2',3':дидеоксицитидин

Зидовудин, АТ, Кеїгоміге; 3'-азидо-2",3'-дидеокситимідин 7опаміг, 5-пропініл-1-арабінозилурацил

Інший аспект даного винаходу стосується трикомпонентної комбінації, яка включає тенофовір-ОЕ, ЕТС та 9-((к)-2-((5)-((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилІаміно)феноксифосфініл|метокси|пропіл|аденін, також 75 позначений авторами як 35-7340, який має таку структуру: йо - зак: й і. о ДИ со -

І ко "ДИ: о. но Я : й з й З : св яй ів о. а й г г" в се ке й "В І: гі ща ста А о

Е і Л. і-й ж ще не: в , «Ж. вв -їй й КЕ. я й Е-- В г шк ча і Не В ї Й х Я (е) ; зе Р 7 Ї е чу по ї- зад а р са с Й --- ' й шо ; со - в й сінях т. ій зд щу Й " « 55-7340 є проліками тенофовіру і є предметом заявки США, за серійним номером 09/909,560, поданої 20 з с липня 2001 року, яка є спільною власністю і перебуває на стадії розгляду, та патенту на ім'я ВесКег еї а. МО ц 02/08241. "» Наприклад, трикомпонентна одинична доза може містити від їмг до 1000мг тенофовір дизопроксил фумарату, від їмг до 1000мг емтрицитабіну і від їмг до 1000мг третього активного інгредієнта. Ще одна особливість даного винаходу полягає в тому, що одинична дозована форма також може включати тенофовір-ОЕ, (се) емтрицитабін, третій активний інгредієнт або фізіологічно функціональні похідні трьох активних інгредієнтів, та фармацевтично прийнятний носій. - Комбінації згідно з даним винаходом дають пацієнтам більшу свободу завдяки багатодозовим режимам -І медикаментозного лікування і полегшують належне дотримання режиму, яке вимагає пам'ятання і виконання складного розкладу щоденного дозування. Шляхом комбінування тенофовір дизопроксил фумарату та о емтрицитабіну у форму одноразової дози потрібний денний режим може бути представлений єдиною дозою або «І двома чи трьома піддозами на день на день. Комбінацію спільно рецептованих тенофовір-ОЕ та емтрицитабіну вводять у формі однієї пілюлі раз на день.

Ще один аспект винаходу стосується комплекту для пацієнта, який включає принаймні один активний інгредієнт: тенофовір дизопроксил фумарат, емтрицитабін або фізіологічно функціональну похідну будь-якої з комбінації сполук та інформаційну упаковку або вкладиш стосовно продукту, які містять вказівки з застосування (Ф) комбінації згідно з винаходом. км Розділення активних інгредієнтів у фармацевтичних порошках та гранулах є широко визнаною проблемою, яка призводить до несумісності дисперсій активних інгредієнтів у кінцевих дозованих формах. Одним з головних 60 чинників, які сприяють розділенню, є розмір, форма та густина частинок. Розділення створює особливі проблеми при спробах рецептування єдиної гомогенної таблетки, яка містить багато активних інгредієнтів, які мають різну густину в різні розміри частинок. Агенти плинності є речовинами, які традиційно застосовують для поліпшення характеристик плинності гранул та порошків шляхом зменшення тертя між частинками. Див. публікацію Ііерептап, Гасптап, 5 Зспмагі. РНагтасеціісаї Юозаде Рогте: Тарієеїв. Моіїште 1. р. 177-178 65 (1989), включену авторами шляхом посилання. Агенти плинності зазвичай додають до фармацевтичних композицій безпосередньо перед пресуванням таблеток для полегшення потоку гранульованого матеріалу у порожнини штампів пресів для таблеток. До агентів плинності належать: колоїдний діоксид кремнію, очищений від азбесту тальк, алюміносилікат натрію, силікат кальцію, порошкова целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, бензоат натрію, карбонат кальцію, карбонат магнію, стеарати металів, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, віеагожеї С, крохмаль, крохмаль 1500, лаурилсульфат магнію та оксид магнію.

Типова Композиція таблетки А містить колоїдний діоксид кремнію (Приклади). Агенти плинності застосовують для підвищення та сприяння гомогенності змішаної композиції при рецептуванні ліків проти ВІЛ |патент США

Моб1139201. Нові композиції згідно з даним винаходом можуть містити агенти плинності для забезпечення і підтримання гомогенності активних інгредієнтів під час обробки до штампування таблеток. 70 Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції шляхом комбінування активних інгредієнтів тенофовір-ОЕ та емтрицитабіну або їх фізіологічно функціональних похідних у достатньо гомогенізованій формі та спосіб застосування таких фармацевтичних композицій. Метою даного винаходу є застосування агентів плинності для зменшення розділення активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях під час обробки матеріалу до штампування. Ще одна мета даного винаходу полягає у забезпеченні фармацевтичної композиції /5 Шляхом комбінування активних інгредієнтів тенофовір-ОЕ та емтрицитабіну або їх фізіологічно функціональних похідних з фармацевтично прийнятним агентом плинності, що в результаті забезпечує суміш, яка характеризується фармацевтично прийнятним ступенем гомогенності.

До композицій згідно з винаходом належать композиції, придатні для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи крізьшкірне, букальне та під'язикове), вагінального або парентерального (включаючи Підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та внутрішньошкірне) застосування. Композиції можуть існувати у формі дозованої одиниці і можуть бути одержані будь-якими способами, загальновідомими серед спеціалістів У фармацевтичній галузі. Такі способи є ще однією особливістю даного винаходу і включають етап зв'язування активних інгредієнтів з носієм, який включає один або кілька допоміжних інгредієнтів, і підтримання хімічної стійкості. Взагалі, композиції одержують шляхом рівномірного і ретельного зв'язування активних інгредієнтів з с рідкими носіями або тонко диспергованими твердими носіями, або і тими, й іншими, з наступним формуванням продукту у разі необхідності. (8)

Композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули, ампули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активних інгредієнтів; як порошки або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у ча зо Воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також може існувати як болюс, електуарій або паста.

Таблетку виготовляють шляхом пресування або лиття, необов'язково з одним або кількома допоміжними (22) інгредієнтами. Штамповані таблетки одержують шляхом пресування у відповідній машині активних інгредієнтів у ї- вільносипкій формі, такій як порошки або гранули, необов'язково змішані зі зв'язувальною речовиною (наприклад, повідоном, желатином, гідроксипропіл метилцелюлозою), мастилом, інертним розріджувачем, ж з5 Консервантом, дезінтегратором (наприклад, натрій крохмалем гліколятом, зшитим повідоном, зшитою со натрій-карбоксиметилцелюлозою), поверхнево-активною або диспергуючою речовиною. Відлиті таблетки виготовляють шляхом лиття суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем, у відповідній машині. Таблетки необов'язково можуть бути вкритими або мати насічки і можуть бути рецептовані таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або контрольоване вивільнення активних інгредієнтів, які в них « 70 Містяться, з застосуванням, наприклад, похідних етеру целюлози (наприклад, гідроксипропіл метилцелюлози) - с або похідних метакрилату у різних пропорціях для забезпечення потрібного профілю вивільнення. Таблетки необов'язково можуть мати розчинне у кишечнику покриття для забезпечення вивільнення у частинах травної з системи, крім шлунка.

До композицій, придатних для місцевого введення у ротову порожнину, належать пастилки, які включають активні інгредієнти в ароматичній основі, такій як цукроза та гуміарабік або транакант; пастилки, які со включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або цукроза та гуміарабік; та рідини для промивання ротової порожнини, які включають активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. -й Композиції для ректального введення можуть існувати у формі супозиторіїв на відповідній основі, яка включає, -1 наприклад, масло какао або саліцилати. Місцеве введення також здійснюють за допомогою крізьшкірного засобу 5р онтофорезу. (Се) Композиції, придатні для вагінального введення, можуть існувати у формі песаріїв, тампонів, кремів, «м гелів, паст, пін або аерозольних композицій, які містять, додатково до активного інгредієнта, носії, які спеціалістами у даній галузі вважаються прийнятними.

Композиції, придатні для пенільного застосування для профілактичного або терапевтичного застосування ов Можуть існувати у формі презервативів, кремів, гелів, паст, пін або аерозольних композицій, які містять, додатково до активного інгредієнта, носії, які спеціалістами у даній галузі вважаються прийнятними.

ГФ) Фармацевтичні композиції, придатні для ректального введення, в яких носій є твердим, у найкращому

Ф варіанті існують у формі однодозових супозиторів. Прийнятними носіями є масло какао та інші матеріали, які зазвичай застосовують у даній галузі. Супозиторії формують шляхом домішування активної комбінації з бо розм'якшеним(и) або розплавленим(и) носієм (носіями) після охолодження та формування у формах.

До композицій, придатних для парентерального введення, належать водні та неводні ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які надають розчинові ізотонічності з кров'ю реципієнта, для якого його призначено; водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники; ліпосоми або інші мікрочастинкові системи, 65 призначені для спрямування сполуки на компоненти крові або один або кілька органів. Композиції можуть існувати у запечатаних вмістищах для однієї або кількох доз, наприклад, ампулах та флаконах, і можуть зберігатися у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Приготовлені для негайного приймання розчини та суспензії для ін'єкцій одержують зі стерильних порошків, гранул та таблеток будь-якого Вищеописаного типу.

Типовими дозованими композиціями є ті, які містять денну дозу або денну піддозу активних інгредієнтів, як вказано вище, або їх відповідні частини. Слід розуміти, що додатково до інгредієнта, конкретно вказаного вище, композиції згідно з цим винаходом можуть включати інші традиційні у даній галузі агенти, які мають відношення до типу даної композиції, наприклад, до агентів, які є придатними для перорального введення, 7/0 можуть належати такі агенти, як підсолоджувачі, загусники та ароматизатори.

Сполуки комбінації згідно з даним винаходом одержують традиційним шляхом, відомим спеціалістам у даній галузі. Тенофовір дизопроксил фумарат одержують, наприклад, як описано у патенті США Мо5977089. Способи одержання ЕТС описано у патенті УМО 92/14743, включеному авторами шляхом посилання.

ЗАСТОСУВАННЯ КОМПОЗИЦІЇ

Композиції згідно з даним винаходом вводять людині або іншим ссавцям у безпечній і ефективній кількості, як описано авторами. Ця безпечна і ефективна кількість може бути різною, залежно від типу та розміру ссавця, якого піддають лікуванню, і потрібних результатів лікування. Будь-які з різних відомих спеціалістам у даній галузі способів пакування таблеток, пілюль або інших твердих дозованих форм, придатних для перорального введення, які запобігають розпаданню компонентів згідно з даним винаходом, є прийнятними для застосування 2о при пакуванні. Комбінації упаковують у скляні або пластикові пляшки. Таблетки, пілюлі або інші тверді дозовані форми, придатні для перорального введення, можуть бути упаковані й міститись у різних пакувальних матеріалах, які необов'язково включають вологопоглинач, наприклад, силікагель. Упаковка може бути передбачена у формі блістерної упаковки для одиничних доз. Наприклад, упаковка може містити один блістерний лотік з тенофовір-ОЕ і другий блістерний лотік пілюлями, таблетками або капсулами емтрицитабіну. сч

Пацієнт має прийняти одну дозу, наприклад, пілюлю, з одного лотока і одну з іншого. В альтернативному варіанті упаковка може містити блістерний лотік спільно рецептованої комбінації тенофовір-ОЕ та емтрицитабіну (8) в єдиній пілюлі, таблетці або капсулі. Як і інших комбінаціях та упаковках, комбінації згідно з винаходом передбачають фізіологічно функціональні похідні тенофовір-ОЕ та ЕТО.

Пакувальний матеріал також може мати маркування та надруковану інформацію, яка стосується чн зо фармацевтичної композиції. Крім того, комплект від виробника може містити брошуру, повідомлення, примітку, буклет або проспект, що містить інформацію про продукт. Така форма інформації про фармацевтичний засіб у б» фармацевтичній промисловості має назву "рекламний вкладиш." Рекламний вкладиш може бути доданий або ї- включений до фармацевтичного виробу. Рекламний вкладиш та будь-яке маркування виробів повідомляють інформацію, яка стосується фармацевтичної композиції. Інформація та маркування дають різні форми ч- інформації, яка використовується лікарями та пацієнтами, включаючи інформацію про опис складу, дозування та со різні інші параметри, які вимагаються регулюючими органами, такими як Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів.

АНАЛІЗИ КОМБІНАЦІЙ

Комбінації згідно з винаходом випробують на іп мйго активність проти ВІЛ та чутливість і на « Читотоксичність в адаптованих до лабораторних умов лініях клітин, наприклад, МТ2 та мононуклеарах з с периферичної крові (РВМС) згідно зі стандартними аналізами, розробленими для випробування сполук проти

ВІЛ, наприклад, згідно з патентом УУО 02/068058 та патентом США Моб475491. Аналізи комбінацій здійснюють з при різних концентраціях сполука комбінацій для визначення ЕСв5о шляхом серійних розведень.

ТИПОВІ КОМПОЗИЦІЇ

У представлених нижче прикладах також описано і показано конкретні варіанти втілення, які охоплюються со обсягом даного винаходу. Способи та композиції як правило, є описаними у публікації Кетіпдіоп'з

Рпагтасеціїса! Зсіепсез |Маск Рибіїзпіпуд Со., Еазіоп, РА). Приклади представлено виключно для ілюстрації, і - їх не слід розглядати як обмежувальні, оскільки існує можливість багатьох варіантів без відхилення від -1 сутності та обсягу винаходу. Представлені нижче приклади передбачено лише для ілюстрації, і вони жодним бр чином не обмежують обсягу винаходу. "Активний інгредієнт" означає тенофовір дизопроксил фумарат, (Се) емтрицитабін або фізіологічно функціональну похідну будь-якого з них. «м Композиція таблетки

Представлені нижче типові композиції А, В, С, О, Е та Е одержують шляхом вологого гранулювання інгредієнта з водним розчином, додавання тонко гранульованих компонентів з наступним додаванням стеарату дв магнію та пресуванням.

Композиція А: о мг/таблетка ді Тенофовір дизопроксил фумарат Зоо 60 емтрицитабін 200

Мікрокристалічна целюлоза 200

Моногідрат лактози 175

Кроскармелоза натрію 516)

Попередньо желатинізований крохмаль 50 65 Колоїдний діоксид кремнію 5

Стеарат магнію 10 загалом: 1000

Композиція В: 2 мг/таблетка

Тенофовір дизопроксил фумарат Зоо емтрицитабін 100

Мікрокристалічна Целюлоза 200

Моногідрат лактози 180 то Натрій крохмаль гліколят 516)

Попередньо желатинізований крохмаль 50

Стеарат магнію 10 загалом: 900

Композиція С: мг/таблетка

Тенофовір дизопроксил фумарат 200 емтрицитабін 200

Мікрокристалічна целюлоза 200

Моногідрат лактози 180

Натрій крохмаль гліколят 516)

Попередньо желатинізований крохмаль 50

Стеарат магнію 10 с 29 загалом: 900 Ге)

Композиція 0: мг/таблетка -

Тенофовір дизопроксил фумарат Зоо Фо емтрицитабін 25

Мікрокристалічна целюлоза 200 -

Моногідрат лактози 180 «-

Натрій крохмаль гліколят 516)

Зо Попередньо желатинізований крохмаль 50 ге)

Стеарат магнію 10 загалом: 825

Композиція Е: « 8 с мг/таблетка ч Тенофовір дизопроксил фумарат 200 щі » емтрицитабін 25

Мікрокристалічна целюлоза 200

Моногідрат лактози 180 (ее) Натрій крохмаль гліколят 516) - Попередньо желатинізований крохмаль 50

Стеарат магнію 10 -| загалом: 725 шо Композиція Е: що мг/таблетка

Тенофовір дизопроксил фумарат 100 емтрицитабін 100

Мікрокристалічна целюлоза 200 (Ф. Моногідрат лактози 180 ко Натрій крохмаль гліколят 516)

Попередньо желатинізований крохмаль 50 бо Стеарат магнію 10 загалом: 700

Композиція С (композиція контрольованого вивільнення):

Цю композицію приготовляють шляхом вологого гранулювання інгредієнтів з водним розчином з наступним 65 додаванням стеарату магнію та пресуванням.

мг/таблетка

Тенофовір дизопроксил фумарат Зоо емтрицитабін 200

Гідроксипропіл. метилцелюлоза 112

Лактоза В.Р. 53

Попередньо желатинізований крохмаль В.Р. 28

Стеарат магнію 7 загалом: 700

Вивільнення медикаменту розпочинається протягом періоду приблизно 6-8 годин і завершується через 12 годин.

Композиції капсул

Композиція Н:

Композицію для капсули приготовляють шляхом домішування інгредієнта та заповнення подвійної твердої желатинової або гідроксипропілметилцелюлозної капсули. мг/капсула

Активний інгредієнт БОО0

Мікрокристалічна целюлоза 143

Натрій крохмаль гліколят 25

Стеарат магнію 2 загалом: 670

Композиція І (капсула контрольованого вивільнення): см

Представлено нижче композицію для капсули контрольованого вивільнення приготовляють шляхом о екструдування інгредієнта а, б та с з застосуванням екструдера, з наступною сферонізацією екструдату та висушуванням. Висушені гранули після цього вкривають мембраною, яка контролює вивільнення (9), і заповнюють подвійні тверді желатинові або гідроксипропілметилцелюлозні капсули. м мг/капсула б (а) Активний інгредієнт 500 (5) Мікрокристалічна Целюлоза 125 - (с) Лактоза ВР. 125 ч: (4) ЄЕтилцелюлоза 13

Зо загалом: 763 со

Композиція .) (Пероральна суспензія):

Активні інгредієнти перемішують з інгредієнтом і у вигляді сухого порошку. Додають очищену воду і « змішують перед самим застосуванням. - с Активний інгредієнт БООмг "з Кондитерський цукор 2000мг " Симетикон ЗбОмг

Метилпарабен ЗОмг

Пропілпарабен 1Омг (ог) Ароматизатор, персиковий 5ООмг ко ч Очищена вода а.5. до 5,0Омл -і Композиція К (супозиторій): 20 Одну п'яту частину Уміерзої Н15 розплавляють у посудині з паровою сорочкою при максимальній температурі ї-о 459б. Активні інгредієнти просіюють крізь 200 мікронне сито і додають до розплавленої основи при "і перемішуванні, застосовуючи 5іїмеггоп, оснащений ріжучою головкою, доки не досягають однорідної дисперсії.

Тримаючи суміш при температурі 459С, до суспензії додають решту УМйерзо! НІ5 і перемішують для забезпечення гомогенної суміші. Усю суспензію пропускають крізь 250-мікронне сито з нержавіючої сталі і, 22 продовжуючи перемішування, дають їй охолонути до 402С. При температурі від 382С до 402С поміщають 2,02г

ГФ! суміші у відповідні 2-мілілітрові пластикові форми. Супозиторіям дають охолонути до кімнатної температури. ко мг/супозиторій

Активний інгредієнт БОО0 бо Твердий жир, В.Р. (Мйервої НІ5 - Оупатії Мобеї) 1770 загалом: 2270

КОМБІНОВАНА ТАБЛЕТКА З ФІКСОВАНОЮ ДОЗОЮ

Комбінована таблетка з фіксованою дозою ЗО0Омг тенофовір дизопроксил фумарату (ТОР) / 200Омг 65 емтрицитабіну рецептували за допомогою процесу вологого гранулювання / висушування у псевдорозрідженому шарі, застосовуючи традиційні способи. Див.: ОЗ 5935946; І. Уоципо (едйог). Табіеїіпд Зресійсайоп Мапиа! 517 ед.,, Атегісап РНІаптасеціїса| Аввзосіайоп, МУМУазпіпдіоп, ОС, (2001); |. Іасптап, Н. Ііерептап (еаійогв).

Рпагтасеціїсаї бозаде ЕРогтв: Табрієвїв (Мо! 2), МагсеІ ЮОеКкКег Іпс., Мем/ Могк, 185-202 (1981); 9. Т. Геї апа 3.

М. Меулоп, 9. РІапт. РНаптасої. 20, 657-659 (1968); 05 РІаптасореїа 24-Майопа! Рогтшагу 19, "Табіеє

Ламкість", Спаріег «1216», Раде 2148 (2000).

Вплив рівня води при грануляції (від 4095 до 5095 (маса/маса)) та час утворення сирої маси досліджували на фізико-хімічних властивостях кінцевої порошкової суміші та її характеристиках щодо однорідності суміші та її здатності до пресування (згущування таблетки). Крім того, визначали однорідність вмісту, стійкість та характеристики розчинності для комбінованих таблеток з фіксованою дозою ТОГ/емтрицитабіну. 70 Обладнання для рецептування

Обладнання включало змішувач з високим зрізальним зусиллям, оснащений резервуаром високого тиску та розпилювальною насадкою для додавання гранулюючої води, а сушильник з псевдорозрідженим шаром, подрібнювач, барабанний змішувач, роторний прес для таблеток та пилоосаджувач.

Процес рецептування

Висушений, тонко перемелений порошок змішували з тонко гранульованою мікрокристалічною целюлозою та кроскармелозою натрію, а потім змішували зі стеаратом магнію. Зразки порошку забирали після змішування зі стеаратом магнію. Зразки суміші оцінювали на насипну густину, гранулометричний склад та здатність до пресування. Порошкову суміш, змішану зі стеаратом магнію, пресували у таблетки на штампувальній установці.

Матеріали

У представленій нижче Таблиці 1 дається кількісний склад композиції таблетки з ТОР/емтрицитабіну. сч 2в

Попередньо желятмнювяний Фохмаль МЕР. 50111111 901111110101100ю00000

Кроскармелоза натю МАЕ 000001006901001111000600111111010000от

Моеногідрат лактови, МЕЕРЯ 00000080 т мя Ф

Озищена вода ОВРЕР Свв ї- -

Ь Вода, видалена під час висушування.

Обладнання для характеризації «

Вологовміст вимірювали за усушкою, застосовуючи систему нагрівна лампа/ваги. Зразок порошкової суміші відбирали за допомогою пробовідбирача, оснащеного камерами для визначення однорідності порошкової - с суміші. Зразки у двох примірниках брали з кожного з кількох місць у змішувачі. Аналіз однорідності суміші а здійснювали на одному зразку з кожного місця. є» Розмір частинок аналіз кінцевої порошкової суміші визначали шляхом просіювання кількаграмового зразка крізь сито, застосовуючи ультразвуковий фільтр. Кількість кінцевої порошкової суміші, яка утримується на кожному ситі і у колекторі тонкої фракції визначали шляхом розрахунку різниці маси між ситами та колектором (се) тонкої фракції до та після випробування. Середнє геометричне діаметра частинок розраховували шляхом - логарифмічного зважування розсипу просіяного матеріалу.

Насипну густину визначали шляхом наповнення градуйованого циліндра кінцевою порошковою сумішшю та -І вимірювання перепаду маси між порожнім та заповненим градуйованим циліндром на одиницю об'єму.

Таблетки характеризували на ламкість, застосовуючи пристрій для визначення ламкості, пристрій для іш випробування твердості, мікрометр для вимірювання товщини, оснащений принтером, та терези. «І Характеристики компресії визначали, застосовуючи роторний прес для таблеток, оснащений перфоратором зі скошеними крайками та плоскою поверхнею, розрахований на масу 400мг. Порошкові суміші пресували, застосовуючи заданий тиск верхнього перфоратора приблизно від 100 до 250МПа. Визначали видиму нормалізовану силу викидання і нормалізували для товщини та діаметра таблетки.

Твердість таблетки визначали, застосовуючи пристрій для визначення твердості. Товщину таблетки, о визначали, застосовуючи мікрометр, а масу таблетки визначали, застосовуючи аптечні терези.

Ккз Вологе гранулювання

Порошки змішували у грануляторі, а потім гранулювали, застосовуючи воду. бо Швидкість імпелера та подрібнювача підтримували у змішувачі на постійному низькому рівні під час операцій гранулювання та утворення сирої маси. Після додавання води імпелер та подрібнювач зупиняли і бачок гранулятора відкривали для перевірки консистенції та структури гранул. Кришку закривали і здійснювали фазу утворення сирої маси. Прийнятні гранули мали 4095 (маса/маса) та 6095 (маса/маса) води, відповідно.

Вологе перемелювання 65 Для полегшення процесу рівномірного висушування кожен вологий гранулят піддавали деагломерації за допомогою подрібнювача, оснащеного ситом та імпелером. Перемелені вологі гранули завантажували. у сушильник з псевдорозрідженим шаром відразу після вологого перемелювання.

Висушування у псевдорозрідженому шарі

Перемелені вологі гранули висушували, застосовуючи задану температуру вхідного повітря приблизно 702 і швидкість повітряного потоку приблизно 100 сіт. Заданий ОО становив приблизно 1,095 у діапазоні не більше (ММТ) 1,595. Загальний час висушування у псевдорозрідженому шарі становив від 53 до 75 хвилин. Кінцевий

ГО становив від 0,495 до 0,795 для всіх висушених порцій. Кінцева температура відкачування газів для всіх порцій становила від 472С до 5020.

Сухе подрібнення

Усі висушені гранули подрібнювали, пропускаючи крізь перфороване сито. Подрібнювач оснащали квадратним імпелером і вмикали. Партії перемелювали і вручну переносили до М-змішувача.

Змішування

Кожну партію змішували, застосовуючи М-змішувач. В одній групі з трьох композицій, при вихідній кількості 12кг матеріалів, після змішування отримували кінцеву порошкову суміш для пресування у кількості від 10,5кг 75 (87,595) до 11,їкг (92,595). Кінцева насипна густина порошкової суміші становила від 0,48 до О,58г/см3, і середньогеометричний діаметр частинок становив від 112 до 221мкм. Відсоток води та час утворення сирої маси впливали на розмір частинок та насипну густину кінцевої порошкову суміші.

Змішування порошків як для тенофовір-ОЕР, так і для емтрицитабіну, давало середній (п-10) показник міцності для тенофовір-ЮОЕ у межах від 100,695 до 102,895 заданої міцності для партій, і відносне середнє відхилення (КО) становило від 0,595 до 1,795. Середній показник міцності (п-10) для емтрицитабіну становив від 101,395 до 104,195 заданої міцності для партій з відносним середнім відхиленням (К5О) від 0,695 до 1,795.

Рівень вологості кінцевої порошкової суміші становив від 0,895 до 1,195 00.

Штампування таблеток

Кінцеві суміші пресували, застосовуючи роторний прес для таблеток, і таблетки вкривали плівкою. Ге

Три композиції по З00г (Таблиця 2) гранулювали у грануляторі, оснащеному бачком 1-Ї. Кількість о внутрішньогранулярних компонентів визначалася загальним розміром партії ЗООг. Композиції у партіях 1 та 2 відрізнялися за кількістю мікрокристалічної целюлози, яка становила 30956 та 2095 (маса/маса), відповідно.

Партії 2 та З були ідентичні, за винятком типу зв'язувальної речовини. Партія 2 містила 595 (маса/маса) попередньо желатинізованого крохмалю, а партія З містила 595 (маса/маса) повідону як зв'язувальної речовини. ча

Ф

- зв со

Кроскармелоа натю МЕР 1110010000050000010008600160

Моноідрат лаки МЕР 0000010008000001000086001000во « о но с Очищена ода оРЕР 1111111011а110111а11111а . и? (се) Після додавання води імпелер та подрібнювач зупиняли і бачок гранулятора відкривали для перевірки - консистенції та структури гранул. Для досягнення аналогічної консистенції гранул партії 1, 2 та З гранулювали з 4595, 4095 та 3095 (маса/маса) води, відповідно. Кришку закривали і здійснювали фазу утворення сирої маси. - Усі партії мали час утворення сирої маси З0 сек, в результаті якого досягали прийнятного гранулювання.

Вологі гранули з усіх партій просіювали вручну крізь сито для деагломерації. Одержані в результаті і-й гранули висушували на піддонах у конвекційній печі, установленій на 602С, протягом приблизно 20 годин до 00 "і «1,095. Висушені гранули з усіх партій просіювали вручну крізь сито. Для того, щоб гранули поміщалися у невеликий (З0Омл) М-змішувач, розмір порції кінцевої суміші доводили до 100г. Частину, 81г одержаної в результаті суміші з Партії 1, змішували з 15г мікрокристалічної целюлози, Зг кроскармелози натрію та 1г 2о стеарату магнію. 8бг одержаних в результаті гранул з Партії 2 та Партії З змішували з 10г мікрокристалічної целюлози, Зг кроскармелози натрію та 1г стеарату магнію. і) Аналіз чистоти здійснювали шляхом НРІС (високоефективної рідинної хроматографії) з оберненням фаз. ко Забруднення, які стосувалися тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, характеризували і вимірювали в основній масі АРІ (активного фармацевтичного інгредієнта) перед рецептуванням у трьох партіях, 60 як показано у Таблиці 2, а потім знову після рецептування у кінцевих таблетках. До забруднень належать побічні продукти гідролізу екзоциклічних аміногруп тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну та гідролізу дизопроксилових (РОС) естерів тенофовір дизопроксил фумарату. У кожній партії загальна сума забруднень, які стосуються тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, становила менше, ніж 195 після рецептування та виготовлення таблеток. б5 Фізико-хімічні властивості таблеток тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну визначали за зовнішнім виглядом, вмістом води, вказаною міцністю, вмістом забруднювачів та продуктів розпаду і розчиненням таблетки. Дослідження стійкості здійснювали на медикаментах, упакованих у системах зберігання упакованих виробів, які є ідентичними передбаченій клінічній і комерційній системі зберігання упакованих виробів. Протягом дослідження стійкості ознак знебарвлення або розтріскування таблетки не спостерігали.

Вкриті плівкою таблетки тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну виявляли задовільну стійкість при 402С/75905 КН (відносної вологості) до шести місяців при пакуванні і зберіганні з силікагелевим десикантом. Не спостерігали значної втрати (яку визначають як розпад » - 595) відсотка вказаної міцності тенофовір-ОЄ або емтрицитабіну через шість місяців при 4029/7595 КН при пакуванні та зберіганні з десикантом. Збільшення загальної кількості продуктів розпаду становило 1,595 для тенофовір-ОЕ і 0,6-0,796 для емтрицитабіну через 70 шість місяців при 402С/7595 КН при пакуванні та зберіганні з З грамами десиканту.

Усі наведені авторами публікації та патентні заявки є включеними шляхом посилання, так само, як це було б, якби кожна окрема публікація або патентна заявка була конкретно і окремо вказана як включена шляхом посилання.

Хоча вище було детально описано конкретні варіанти втілення, спеціалістам у даній галузі стане зрозумілою 75 можливість численних модифікацій у формулі винаходу без відхилення від її сутності. Усі ці модифікації охоплюються обсягом формули винаходу.

Варіанти втілення винаходу:

А1. Фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість сполуки формули: 2 . т не Що. В

КЕ М ШК ж ши "Я щу ДГ (й щі що х щ

Шо. Це

Рів Не "я, (о) пе, -КЕ і | пе

Щ ке | г.

Р т ИН "Же -

Ж г 1 тк ій. - в т 3о Би да пнруд Ф і и - в шк І що т. т о: - дн ; ач ' зт ж йй й оз Шан (ге) ч - ШЕ сш ік. сі в : ові « а о с свй ; т ко; . й (0) де КЕ! та К? незалежно вибирають з-поміж Н, С.4-Св алкілу, С--Св заміщеного алкілу, Сбе-Соо арилу, Св-Соо со заміщеного арилу, Се-Соо арилалкілу, Св-Соо заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СНОС(-:О)В - та ацилоксиметилкарбонатів -«СНОС(-ФООРВ, де КЗ є С.-Св алкілом, С--Св заміщеним алкілом, Сбе-Соо арилом -1 та Се-Соо заміщеним арилом;

ВЗ є вибраним з-поміж Н, С.і-Се алкілу, Сі1-Се заміщеного алкілу або СНОРУ, де ВЗ є С.-Се алкілом, С4-Св (Се) гідроксіалкілом та С4-Сев галоалкілом; «М ВЕ? та КЕ? незалежно вибирають з-поміж Н, МН», МНЕ та МК», де К є С.4-Се алкілом; і 25 та КЕ" незалежно вибирають з-поміж Н та С.4-Св алкілу; або її фізіологічно функціональна похідна; у комбінації з ефективною кількістю сполуки формули ко 60 б5

Ж рин щені гі

ТЕ но Кь й - Кв н Ю, кт т Ф. й я де В є вибраним з-поміж аденіну, гуаніну, цитозину, урацилу, тиміну, 7-деазааденіну, 7-деазагуаніну, т 7-деаза-8-азагуаніну, 7-деаза-8-азааденіну, інозину, небуларину, нітропіролу, нітроіндолу, 2-амінопурину, 2-аміно-б-хлоропурину, 2,6-діамінопурину, гіпоксантину, псевдоуридину, 5-фтороцитозину, 5-хлороцитозину,

Б5-бромоцитозину, 5-йодоцитозину, псевдоцитозину, псевдоізоцитозину, 5-пропінілцитозину, ізоцитозину, ізогуаніну, 7-деазагуаніну, 2-тіопіримідину, б-тіогуаніну, 4-тіотиміну, 4-тіоурацилу, Об-метилгуаніну,

М9-метиладеніну, О-метилтиміну, 5,6-дигідротиміну, 5,6-дигідроурацилу, 4-метиліндолу та піразоло!|З,4-О|піримідину; і

К є вибраним з-поміж Н, С.4-Сі8 алкілу, Сі-Сів заміщеного алкілу, Со-Сів алкенілу, Со-Сі8 заміщеного алкенілу, Со-Сів алкінілу, Со-Сія заміщеного алкінілу, Св-Соо арилу, Св-Со заміщеного арилу, С2-С20 гетероциклу, Со-Соо заміщеного гетероциклу, фосфонату, фосфофосфонату, дифосфофосфонату, фосфату, с ов дифосфату, трифосфату, поліетиленокси; або її фізіологічно функціональної похідної; і (8) фармацевтично прийнятний носій.

В2. Композиція згідно з варіантом втілення Ат, у якій у формулі 1 В " та БК? незалежно вибирають з-поміж

Н, С4-Сеь алкілу, С--Св заміщеного алкілу, Се-Сго арилу, Се-Сго заміщеного арилу, Сбе-Соо арилалкілу, Се-Соо заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СНоОС(-О)К9 та // ацилоксиметилкарбонатів Фо -Сн.ос(-Фов 9. де ВЗ є С.-Св алкілом, С4-Св заміщеним алкілом, Св-Соо арилом та Св-Соо заміщеним арилом; і 23, в", ве», 5 та В" незалежно є Н або С.-Св алкілом. -

С3. Композиція згідно з варіантом втілення АТ, у якій у формулі 2 В є цитозином або 5-галоцитозином. - рі. Композиція згідно з варіантом втілення АТ, у якій у формулі 1 Б " та В? незалежно вибирають з-поміж

Зо Н, С4-Се алкілу, С--Св заміщеного алкілу, Се-Соо арилу, Свь-Соо заміщеного арилу, Св-Соо арилалкілу, Се-С2о со заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СНоОС(-О)Б? та / ацилоксиметилкарбонатів -СН-ОосС(хФООВ, де В є С.-Се алкілом, С4-Св заміщеним алкілом, Се-Соо арилом та Се-Соо заміщеним арилом; і

ВЗ, В, в», В та КЕ" незалежно є Н або С.-Св алкілом; і у формулі 2 В є цитозином або 5-галоцитозином. «

Е5. Композиція згідно з варіантом втілення О 4, у якій у формулі 1 В! та В? незалежно вибирають з-поміж Н, з с ацилоксиметильних естерів -СНООС(-О)ВО та ацилоксиметилкарбонатів -СН»ОС(-ООВУ, де КО є С.-С5 "з алкілом; і КЗ, 7, 5, Кб та К/ незалежно є Н або С.-Се алкілом; і у формулі 2 В є цитозином або " 5-галоцитозином, і К є Н.

Ев. Композиція згідно з варіантом втілення Е5, у якій у формулі 1 В! та В? незалежно вибирають з-поміж Н та со 395 -СНгОС(-:ФООСН(СН 3)»; ВЗ є -СНу; і В, 5, 9 тав є Н; і у формулі 2 В є 5-фтороцитозином, і В. є Н. 07. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично ефективну кількість фумарату - дізопропоксикарбонілоксиметилового естеру 1(2-(6-аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметилі-фосфонової кислоти (тенофовір дизопроксил фумарату) або його фізіологічно функціональної похідної та фФармацевтично ефективну - кількість (2, 55,)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону «о 50 (емтрицитабіну) або його фізіологічно функціональної похідної; і фармацевтично прийнятний носій.

Н8. Фармацевтична композиція згідно з варіантами втілення з А1 по 7, яка також включає третій активний

Ще інгредієнт, вибраний із групи, яка складається з інгібітора протеази, нуклеозидного або нуклеотидного інгібітора зворотної транскриптази, ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази та інгібітора інтегрази. 19. Фармацевтична композиція згідно з варіантами втілення з АТ! по НВ у формі дозованої одиниці. 59 310. Спосіб лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ-інфекції у інфікованої тварини, який

ГФ) включає введення вищезгаданій тварині фармацевтичної композиції згідно з варіантами втілення з А1 по 19. ко

Claims (2)

Формула винаходу

1. Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить тенофовір дизопроксил фумарат, емтрицитабін та Зивіїма.

2. Стійка пероральна лікарська форма, що містить тенофовір дизопроксил фумарат 30 905 мас./мас., емтрицитабін 20 905 мас./мас., пептизований крохмаль 5 90 мас./мас., кроскармелозу натрію б 905 мас./мас., бо моногідрат лактози 8 95 мас./мас., мікрокристалічну целюлозу ЗО 95 мас./мас., стеарат магнію 1 95 мас./мас.

Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М З, 11.02.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с

(8) ча

(2) ча ч- со - с ;»

со - -

(Се) що

Ф) ко 60 б5