NO20160777A1

NO20160777A1 - Preparater og fremgangsmåter for antiviral kombinasjonsterapi.

Info

Publication number: NO20160777A1
Application number: NO20160777A
Authority: NO
Inventors: Reza Oliyai; Terrence C Dahl; Mark M Menning
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2016-05-09
Publication date: 2005-10-13
Also published as: AR101679A2; AR040805A1; TW200423946A; TWI355270B; UA81797C2

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen vedrører generelt kombinasjoner av forbindelser med antiviral aktivitet, og nærmere bestemt med anti-HIV-egenskaper. Den vedrører særlig kjemisk stabile kombinasjoner av strukturelt forskjellige antivirale midler.

Oppfinnelsens bakgrunn

Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og beslektede sykdommer er et stort folkehelseproblem over hele verden. Humant immunsviktvirus av type 1 (HIV-1) koder for minst tre enzymer som er nødvendige for virusreplikasjon: reverstranskriptase (RT), protease (Prt) og integrase (Int). Selv om legemidler rettet mot reverstranskriptase og protease har utstrakt bruk og har vist effektivitet, særlig når de anvendes i kombinasjon, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres nytte (Palella et al., N. Engl. J. Med. (1998), 338:853-860; Richman, D.D., Nature (2001), 4JØ:995-1001). Protease (Prt) fra humant immunsviktvirus av type 1 (HIV-1) er av avgjørende betydning for virusreplikasjon og er et effektivt mål for godkjente antivirale legemidler. HIV-Prt spalter de virale Gag- og Gag-Pol-polyproteiner slik at det fremstilles virale strukturproteiner (pl7, p24, p7 og p6) og de tre virale enzymene. Kombinasjonsterapi med RT-inhibitorer har vist seg å være svært effektiv når det gjelder å undertrykke virusreplikasjon til ukvantifiserbare nivåer i et langvarig tidsrom. Kombinasjonsterapi med RT- og Prt-inhibitorer (PI) har dessuten vist synergistiske effekter når det gjelder å undertrykke HIV-replikasjon. For tiden mislykkes dessverre en høy prosentandel, vanligvis 30-50 % av pasienter, ved kombinasjonsterapi på grunn av utviklingen av legemiddelresistens, ikke-forlikelighet med kompliserte doseringsregimer, farmakokinetiske interaksjoner, toksisitet og mangel på styrke. Det er derfor et behov for nye HIV-l-inhibitorer som er aktive mot mutant-HIV-stammer, som har distinkte resistensprofiler, færre bivirkninger, mindre kompliserte doseringsplaner og som er oralt aktive. Det er særlig et behov for et mindre byrdefullt doseringsregime, slik som én gang daglig oral dosering, optimalt med så få piller som mulig.

Anvendelsen av kombinasjoner av forbindelser kan gi en ekvivalent antiviral effekt med redusert toksisitet, eller en økning i legemiddeleffektivitet. Lavere totale legemiddeldoser kan redusere hyppigheten av fremkomsten av legemiddelresistente varianter av HIV. Mange forskjellige metoder er blitt brukt for å undersøke effektene av kombinasjoner av forbindelser som virker sammen i forskjellige prøvesystemer (Furman, WO 02/068058). Lavere doser forutsier bedre pasientforlikelighet når pillebyrden avtar, doseringsplaner forenkles og eventuelt dersom synergi mellom forbindelser oppstår (Loveday, C, "Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance" (2001, JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 26:S10-S24). AZT (zidovudin, 3'-azido, 3'-deoksy-tymidin) oppviser synergistisk antiviral aktivitet in vitro i kombinasjon med midler som virker i andre HIV-l-replikasjonstrinn enn reverstranskripsjon, inkludert rekombinant oppløselig CD4-castanospermin og rekombinant interferon-a. Det må imidlertid legges merke til at kombinasjoner av forbindelser kan gi opphav til forøkt cytotoksisitet. For eksempel har AZT og rekombinant interferon-a en forøkt cytotoksisk effekt på normale humane benmargsforløperceller.

Kjemisk stabilitet av kombinasjoner av antivirale midler er et viktig aspekt ved samformuleringssuksess, og den foreliggende oppfinnelse gir eksempler på slike kombinasjoner.

Det er et behov for nye kombinasjoner av oralt aktive legemidler til behandlingen av pasienter som er infisert med bestemte virus, f.eks. HIV, som gir forøkt terapeutisk sikkerhet og effektivitet, gir lavere resistens og forutsier høyere pasientforlikelighet.

Oppsummering av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer kombinasjoner av antivirale forbindelser, særlig preparater og fremgangsmåter for inhibering av HIV. I et eksempelvis aspekt omfatter oppfinnelsen et preparat som omfatter tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin som har anti-HIV-aktivitet. Preparatet av tenofovir DF og emtricitabin er både kjemisk stabilt og enten synergistisk og/eller reduserer bivirkningene av ett av eller både tenofovir DF og emtricitabin. Forøkt pasientforlikelighet er sannsynlig på bakgrunn av den lavere pillebyrde og forenklede doseringsplan.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutiske kombinasjoner av [2-(6-aminopurin-9-yl)-l-metyletoksymetyl]fosfonsyre-diisopropoksykarbonyloksymetylesterfumarat (tenofovir-disoproxil-fumarat, tenofovir DF, TDF, Viread) og (2/?,5S,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (emtricitabin, Emtriva), (-)-cis-FTC og deres anvendelse ved behandlingen av HIV-infeksjoner, inkludert infeksjoner med HIV-mutanter som bærer resistens overfor nukleosid- og/eller ikke-nukleosidinhibitorer. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater og formuleringer av kombinasjonene av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin. Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en farmasøytisk formulering som omfatter et fysiologisk funksjonelt derivat av tenofovir-disoproxil-fumarat eller et fysiologisk funksjonelt derivat av emtricitabin.

Terapeutiske kombinasjoner og farmasøytiske preparater og formuleringer ifølge oppfinnelsen omfatter kombinasjonen av PMEA- eller PMPA(tenofovir)-forbindelser med emtricitabin eller (2R,5S,cis)-4-amino-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (3TC, lamivudin, Epivir) og deres anvendelse ved behandlingen av HIV-infeksjoner.

Ett aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for behandling eller profylakse av symptomene på eller effektene av en HIV-infeksjon hos et smittet dyr, som omfatter administrering til, det vil si behandling av, dyret med en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon som omfatter [2-(6-aminopurin-9-yl)-l-metyletoksymetyl]fosfonsyre-diisopropoksykarbonyloksymetylesterfumarat (tenofovir DF, TDF), eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, og (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (emtricitabin) eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en enhetsdoseringsform av en terapeutisk kombinasjon som omfatter tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, eller fysiologisk funksjonelle derivater derav. Enhetsdoseringsformen kan formuleres for administrering ved hjelp av orale eller andre veier, og er uventet kjemisk stabil på bakgrunn av egenskapene til de strukturelt forskjellige komponentene.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er rettet mot kjemisk stabile antivirale kombinasjonspreparater som omfatter tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin. Ved et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen omfatter de kjemisk stabile kombinasjoner av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin videre et tredje antiviralt middel. I denne trekomponent-blandingen dras det fordel av den unike kjemiske stabilitet til tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin for å muliggjøre kombinasjonen med det tredje antivirale middel. Særlig anvendbare tredje midler omfatter, som eksempel og ikke begrensning, dem ifølge tabell A. Den tredje komponenten er fortrinnsvis et middel godkjent for antiviral bruk hos mennesker, nærmere bestemt er den en NNRTI eller en proteaseinhibitor (PI), enda mer foretrukket er den en NNRTI. Ved en særlig foretrukket utførelsesform er oppfinnelsen rettet mot en kombinasjon av den kjemisk stabile blanding av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin sammen med efavirenz.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en pasientpakning som omfatter minst én, vanligvis to og eventuelt tre, aktive bestanddeler og andre antivirale midler valgt fra tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, og et informasjonsinnlegg som inneholder retningslinjer for bruken av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin sammen i kombinasjon.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av kombinasjonene som er beskrevet ovenfor, som omfatter å bringe sammen tenofovir DF og emtricitabin i kombinasjonen i et medikament for å tilveiebringe en antiviral effekt. Ved et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av en kombinasjon av den foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av et medikament til behandling av hvilke som helst av de ovenfor nevnte virusinfeksjoner eller -tilstander.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppstilte krav, skal det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse kravene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan inkluderes innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse, som definert ved hjelp av kravene.

Definisjoner

Med mindre annet er angitt, er de følgende ord og uttrykk, slik de her er brukt, ment å ha de følgende betydninger.

Når det anvendes handelsnavn her, mener søkerne uavhengig å inkludere handelsnavnproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddel(ene) i handelsnavnproduktet.

Uttrykket "kjemisk stabilitet" betyr at de to primære antivirale midlene i kombinasjon er i det vesentlige stabile overfor kjemisk nedbrytning. Fortrinnsvis er de tilstrekkelig stabile i fysisk kombinasjon til å muliggjør kommersielt anvendbar lagringstid for kombinasjonsproduktet. Vanligvis betyr "kjemisk stabil" at en første bestanddel i blandingen ikke virker til å bryte ned den andre bestanddelen når de to bringes i fysisk kombinasjon for å danne en farmasøytisk doseringsform. Mer vanlig betyr "kjemisk stabil" at surheten til en første bestanddel ikke katalyserer eller på annen måte akselererer syredekomponeringen av en andre bestanddel. Som eksempel og ikke begrensning betyr i ett aspekt av oppfinnelsen "kjemisk stabil" at tenofovir-disoproxil-fumarat ikke nedbrytes i vesentlig grad ved hjelp av surheten til emtricitabin. "I vesentlig grad" i denne sammenheng betyr minst ca. mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 1 %, mer foretrukket mindre enn 0,1 %, enda mer foretrukket mindre enn 0,01 %, syrenedbrytning av tenofovir-disoproxil-fumarat i løpet av en 24 timers periode når produktene er i en farmasøytisk doseringsform.

Uttrykkene "synergi" og "synergistisk" betyr at effekten oppnådd med forbindelsene som anvendes sammen, er større enn summen av effektene som fås ved å anvende forbindelsene hver for seg, det vil si mer enn det som ville forutsis basert på de to aktive bestanddelene administrert hver for seg. En synergistisk effekt kan oppnås når forbindelsene er: (1) samformulert og administrert eller avlevert samtidig i en kombinert formulering; (2) avlevert ved alternering eller parallelt som separate formuleringer; eller (3) ved hjelp av et annet regime. Når de avleveres i alternerende terapi, kan en synergistisk effekt oppnås når forbindelsene administreres eller avleveres sekvensvis, f.eks. i separate tabletter, piller eller kapsler, eller ved hjelp av forskjellige injeksjoner i separate sprøyter. Under alternerende terapi administreres generelt en effektiv dosering av hver bestanddel sekvensvis, det vil si serievis, mens i kombinasjonsterapi administreres effektive doseringer av to eller flere aktive bestanddeler sammen. En synergistisk antiviral effekt betegner en antiviral effekt som er større enn de forutsagte, rent additive effekter av de enkelte forbindelser i kombinasjonen.

Uttrykket "fysiologisk funksjonelt derivat" betyr en farmasøytisk aktiv forbindelse med ekvivalent eller tilnærmet ekvivalent fysiologisk funksjonalitet til tenofovir

DF eller emtricitabin når det administreres i kombinasjon med en annen farmasøytisk aktiv forbindelse i en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Slik det her er brukt, omfatter uttrykket "fysiologisk funksjonelt derivat" ethvert fysiologisk akseptabelt salt, eter, ester, prolegemiddel, solvat, stereoisomer inkludert enantiomer, diastereomer eller stereoisomert anriket eller racemisk blanding, og enhver annen forbindelse som etter administrering til mottakeren er i stand til å gi (direkte eller indirekte) en slik forbindelse eller en antiviralt aktiv metabolitt eller rest derav.

"Biotilgjengelighet" er den graden som det farmasøytisk aktive middel blir tilgjengelig i for målvevet eller midlets innføring i kroppen. Økning av biotilgjengeligheten av et farmasøytisk aktivt middel kan gi en mer virkningsfull og effektiv behandling for pasienter ettersom, for en bestemt dose, mer av det farmasøytisk aktive middel vil bli tilgjengelig i målvevssetene.

Forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan henvises til som "aktive bestanddeler" eller "farmasøytisk aktive midler".

Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det her er brukt, til hvilken som helst forbindelse som, når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelforbin-delsen, det vil si aktiv bestanddel, som et resultat av spontan(e) kjemisk(e) reaksjon(er), enzymkatalysert(e) kjemisk(e) reaksjon(er) og/eller metabolsk(e) kjemisk(e) reaksjon(er).

"Prolegemiddelrest" betyr en labil, funksjonell gruppe som skilles ut fra den aktive inhibitorforbindelse under metabolisme, systemisk, inne i en celle, ved hydrolyse, enzymatisk spalting eller ved hjelp av en eller annen prosess (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" i Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, red. Harwood Academic Publishers, s. 113-191). Prolegemiddelrester kan tjene til å øke oppløselighet, absorpsjon og lipofilisitet for å optimalisere legemiddelavlevering, biotilgjengelighet og virkningsfullhet. Et "prolegemiddel" er således en kovalent modifisert analog av en terapeutisk aktiv forbindelse.

"Alkyl" betyr et mettet eller umettet, forgrenet, rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra et enkeltkarbonatom i et opphavsalkan, -alken eller -alkyn. Typiske alkylgrupper består av 1-18 mettede og/eller umettede karbonatomer, slik som normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, Me (-CH3), etyl,

Et (-CH2CH3), acetylenisk (-OCH), etylen, vinyl (-CH=CH2), 1-propyl, n-Pr, n-propyl (-CH2CH2CH3), 2-propyl, i-Pr, i-propyl (-CH(CH3)2), allyl (-CH2CH=CH2), propargyl (-CH2-OCH), syklopropyl (-C3H5), 1-butyl, n-Bu, n-butyl (-CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-l-propyl, i-Bu, i-butyl (-CH2CH(CH3)2), 2-butyl, s-Bu, s-butyl (-CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl, t-Bu, t-butyl (-C(CH3)3), 1-pentyl, n-pentyl (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl(-CH-(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), syklopentyl (-C5H9), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-l-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5-heksenyl (- CH2CH2CH2CH2CH=CH2), 2-heksyl (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), sykloheksyl (-C6Hn), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3- metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3.

"Aryl" betyr et enverdig aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra et enkeltkarbonatom i et aromatisk opphavsringsystem. Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen, substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende.

"Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et ende- eller sp<3->karbonatom, er erstattet med et aryl-radikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyletan-l-yl, 2-fenyleten-l-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-l-yl, 2-naftyleten-l-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-l-yl og lignende. I arylalkylgruppen med 6-20 karbonatomer er f.eks. alkylresten, inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper, i arylalkylgruppen 1-6 karbonatomer, og arylresten er 5-14 karbonatomer.

"Substituert alkyl", "substituert aryl" og "substituert arylalkyl" betyr henholdsvis alkyl, aryl og arylalkyl, hvor ett eller flere hydrogenatomer uavhengig av hverandre er erstattet med en substituent. Typiske substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, -X, -R, -O", -OR, -SR, -S", -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0,

-NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR, -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR, -P(=0)02RR, -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, hvor hver X uavhengig av hverandre er et halogen: F, Cl, Br eller I; og hver R er uavhengig -H, alkyl, aryl, heteroring eller prolegemiddel rest.

"Heteroaryl" og "heteroring" henviser til et ringsystem hvor ett eller flere ringatomer er et heteroatom, f.eks. nitrogen, oksygen og svovel. Heteroringer er beskrevet av Katritzky, Alan R., Rees, C.W. og Scriven, E., Comprehensive Heterocyclic Chemistry

(1996), Pergamon Press; Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 til nå), særlig bind 13, 14, 16, 19 og 28. Eksempelvise heteroringer omfatter, men er ikke begrenset til, substituenter, det vil si radikaler, avledet fra pyrrol, indol, furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pyrazol, 4-pyrazol, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, purin, cinnolin, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, 3-(l,2,4-/V)-triazol, 5-(l,2,4-/V)-triazol, 5-tetrazolyl, 4- (l-0,3-/V)-oksazol, 5-(l-0,3-/V)-oksazol, 4-(l-S,3-/V)-tiazol, 5-(l-S,3-/V)-tiazol, 2-benz-oksazol, 2-benzotiazol, 4-(l,2,3-/V)-benzotriazol og benzimidazol.

Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt generelt her, følger S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds

(1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet i planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse brukes forstavelsene D og L eller R og S for å betegne den absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Forstavelsene d og I eller (+) og (-) anvendes for å angi rotasjonstegnet til planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller I betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med forstavelsen (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse forbindelsene, kalt stereoisomerer, identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer henvises også til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomer blanding. En 50:50-blanding av enantiomerer henvises til som en racemisk blanding eller et racemat. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomere arter, som er uten optisk aktivitet.

Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har evnen til ikke å kunne legges over speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som kan legges over sin speilbildepartner.

Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rom. "Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere sentre for kiralitet, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter. Blandinger av diastereomerer kan skille seg under analytiske

høyoppløsningsfremgangsmåter, slik som elektroforese og kromatografi.

"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er speilbilder av hverandre som ikke kan legges over hverandre.

Aktive bestanddeler i kombinasjonene

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye kombinasjoner av to eller flere aktive bestanddeler som anvendes sammen. Ved noen utførelsesformer oppnås en synergistisk antiviral effekt. Ved andre utførelsesformer oppnås en kjemisk stabil kombinasjon. Kombinasjonene omfatter minst én aktiv bestanddel valgt fra (1) tenofovir-disoproxil-fumarat og fysiologisk funksjonelle derivater, og minst én aktiv bestanddel valgt fra (2) emtricitabin og fysiologisk funksjonelle derivater. Uttrykket "synergistisk antiviral effekt" brukes her til å betegne en antiviral effekt som er større enn de forutsagte, rent additive effekter av de enkelte komponenter (a) og (b) i kombinasjonen.

Tenofovir-disoproxil-fumarat (også kjent som Viread, Tenofovir DF, Tenofovir disoproxil, TD F, bis-POC-PMA (US patentskrifter nr. 5 935 946, 5 922 695, 5 977 089, 6 043 230, 6 069 249) er et prolegemiddel for tenofovir, og har formelen:

og inkluderer fumaratsaIt (H02CCH2CH2C02).

De kjemiske navnene til Tenofovir-disoproxil omfatter [2-(6-aminopurin-9-yl)-l-metyletoksymetyl]fosfonsyre-diisopropoksykarbonyloksymetylester, 9-[(Æ)-2-[[bis[[(isopropoksykarbonyl)oksy]metoksy]fosfinyl]metoksy]propyl]adenin og 2,4,6,8-tetraoksa-5-fosfanonandisyre, 5-[[(l/?)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-l-metyletoksy]metyl]-, bis-(l-metyletyl)ester, 5-oksid. CAS-registernumrene omfatter 201341-05-1, 202138-50-9, 206184-49-8. Det bør legges merke til at etoksymetylenheten i tenofovir har et kiralt senter. R-enantiomeren ("rectus", høyrehåndskonfigurasjon) er vist. Oppfinnelsen omfatter imidlertid også S-isomeren. Oppfinnelsen omfatter alle enantiomerer, diastereomerer, racemater og andre ikke-stereoisomerblandinger av tenofovir (PMPA) og fysiologisk funksjonelle derivater derav.

PMPA eller tenofovir (US patentskrifter nr. 4 808 716, 5 733 788, 6 057 305) har formelen:

De kjemiske navnene til PMPA, tenofovir, omfatter (Æ)-9-(2-fosfonyl-metoksypropyl)adenin; og fosfonsyre, [[(l/?)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-l-metyletoksy]-metyl]. CAS-registernummeret er 147127-20-6.

Tenofovir-disoproxil-fumarat (DF) er en nukleotidreverstranskriptaseinhibitor godkjent i USA i 2001 til behandlingen av HIV-l-infeksjon i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Tenofovir-disoproxil-fumarat eller Viread (Gilead Science, Inc.) er fumaratsaltet av tenofovir-disoproxil. Viread kan navngis som 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoksy-karbonyl)oksy]metoksy]fosfinyl]metoksy]propyl]adeninfumarat (1:1) eller 2,4,6,8-tetraoksa-5-fosfanonandisyre, 5-[[(lÆ)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-l-metyletoksy]metyl]-, bis-(l-metyletyl)ester, 5-oksid, (2E)-2-butendioat (1:1). CAS-registernummeret er 202138-50-9.

Fysiologisk funksjonelle derivater av tenofovir-disoproxil-fumarat omfatter PMEA (adefovir, 9-((Æ)-2-(fosfonometoksy)etyl)adenin) og PMPA-forbindelser. Eksempelvise kombinasjoner omfatter en PMEA- eller PMPA-forbindelse i kombinasjon med emtricitabin eller 3TC. PMEA- og PMPA-forbindelser har formlene:

hvor PMEA (R<3>er H) og PMPA (R3 er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl eller CH2OR<8>, hvor R<8>er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl eller Ci-C6-haloalkyl) ??. R6 og R7 er uavhengig av hverandre H eller Ci-C6-alkyl. R4 og R<5>er uavhengig av hverandre H, NH2, NHR eller NR2, hvor R er C!-C6-alkyl. R1 og R2 er uavhengig av hverandre H, C!-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl, substituert C6-C20-aryl, C6-C20-arylalkyl, substituert C6-C20-arylalkyl, acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R<9>(f.eks. POM) eller acyloksymetylkarbonater - CH2OC(=0)OR<9>(f.eks. POC), hvor R<9>er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl eller substituert C6-C20-aryl. For eksempel kan R<1>og R2 være pivaloyloksymetoksy, POM, - CH2OC(=0)C(CH3)3, -CH2OC(=0)OC(CH3)3eller POC, -CH2OC(=0)OCH(CH3)2. Også som et eksempel har tenofovir formelen hvor R<3>er CH3, og R1,R2,R4, R<5>, R6 og R7 er H. Dialkylfosfonater kan fremstilles i henhold til metodene ifølge Quast et al. (1974), Synthesis, 490; Stowell et al. (1990), Tetrahedron Lett., 3261; US patentskrift nr. 5 663 159.

PMPA-forbindelsen kan være enantiomert anriket eller renset (enkeltstereoisomer), hvor karbon atom et som bærer R<3>kan være R- eller S-enantiomeren. PMPA-forbindelsen kan være et racemat, det vil si en blanding av R- og S-stereoisomerer.

Adefovir (9-(2-(fosfonometoksy)etyl)adenin, hvor R1-R7= H) er en eksempelvis PMEA-forbindelse (US patentskrifter nr. 4 808 716 og 4 724 233). Som bis-pivalatprolegemidlet er adefovir-dipivoxil, også kjent som bis-POM-PMEA (R3-R7 = H, R<1>og R2 = -CH2OC(=0)C(CH3)3, pivoxil, POM, pivaloyloksymetoksy), effektivt mot HIV- og hepatitt B-infeksjoner (US patentskrifter nr. 5 663 159 og 6 451 349). Adefovir-dipivoxil har oppvist mindre til middels synergistisk inhibering av HIV-replikasjon i kombinasjon med andre forbindelser med anti-HIV-aktivitet, inkludert PMPA, d4T, ddC, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (Mulato et al. (1997), Antiviral Research, 36:91-97).

Oppfinnelsen omfatter alle enantiomerer, diastereomerer, racemater og anrikede stereoisomerblandinger av PMEA og PMPA, og fysiologisk funksjonelle derivater derav.

Emtricitabin ((-)-cis-FTC, Emtriva), en enkeltenantiomer av FTC, er en sterk nukleosidreverstranskriptaseinhibitor godkjent til behandlingen av HIV (US patentskrifter nr. 5 047 407, 5 179 104, 5 204 466, 5 210 085, 5 486 520, 5 538 975, 5 587 480, 5 618 820, 5 763 606, 5 814 639, 5 914 331, 6 114 343, 6 180 639, 6 215 004, WO 02/070518). Enkeltenantiomeren emtricitabin har formelen:

De kjemiske navnene for emtricitabin omfatter (-)-cis-FTC, p-L-hydroksy-metyl-5-(5-fluorcytosin-l-yl)-l,3-oksatiolan, (2Æ,5S)-5-fluor-l-[2-(hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl]cytosin og 4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-[l,3]-(2Æ,5S)-oksatiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on. CAS-registernumrene omfatter 143491-57-0, 143491-54-7. Det bør legges merke til at FTC inneholder to kirale sentre, 2- og 5-stillingene i oksatiolanringen, og kan derfor foreligge i form av to par optiske isomerer (det vil si enantiomerer) og blandinger derav, inkludert racemiske blandinger. FTC kan således være enten en cis- eller trans-isomer eller blandinger derav. Blandinger av cis- og trans-isomerer er diastereomerer med forskjellige fysiske egenskaper. Hver cis- og trans-isomer kan foreligge som én av to enantiomerer eller blandinger derav, inkludert racemiske blandinger. Oppfinnelsen omfatter alle enantiomerer, diastereomerer, racemater og anrikede stereoisomerblandinger av emtricitabin og fysiologisk funksjonelle derivater derav. For eksempel omfatter oppfinnelsen fysiologisk funksjonelle derivater, slik som den racemiske l:l-blanding av enantiomerene (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (emtricitabin) og dets speilbilde (2S,5Æ,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on eller blandinger av de to enantiomerene i hvilken som helst relativ mengde. Oppfinnelsen omfatter også blandinger av cis- og trans-former av

FTC.

Fysiologisk funksjonelle derivater av emtricitabin omfatter 1,3-oksatiolan-nukleosider med formelen:

I 1,3-oksatiolannukleosid-formelen ovenfor er B en nukleobase, inkludert hvilken som helst hydrogenholdig heterosyklisk rest som er i stand til å danne Watson-Crick-hydrogenbindinger ved paring med en komplementær nukleobase eller nukleo-baseanalog, f.eks. et purin, et 7-deazapurin eller et pyrimidin. Eksempler på B omfatter de naturlig forekommende nukleobaser: adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin og mindre bestanddeler og analoger av de naturlig forekommende nukleobaser, f.eks. 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, 5-fluorcytosin, 5-klorcytosin, 5-bromcytosin, 5-jodcytosin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 0<6->metylguanin, N<6->metyladenin, 0<4->metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol, pyrazolo[3,4-D]pyrimidiner (US patentskrifter nr. 6 143 877 og 6 127 121, WO 01/38584) og etenoadenin (Fasman (1989) i Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, s. 385-394, CRC-Press, Boca Raton, Fl).

Nukleobaser B kan være bundet i konfigurasjonene til naturlig forekommende nukleinsyrer til 1,3-oksatiolanresten gjennom en kovalent binding mellom N-9 i puriner, f.eks. adenin-9-yl og guanin-9-yl, eller N-l i pyrimidiner, f.eks. tymin-l-yl og cytosin-l-yl (Blackburn, G. og Gait, M., red., "DNA and RNA structure" i Nucleic Acids in Chemistry and Biology, 2. utg. (1996), Oxford University Press, s. 15-81).

I 1,3-oksatiolannukleosid-formelen ovenfor er R H, C!-C18-alkyl, substituert Ci-Ci8-alkyl, C2-Ci8-alkenyl, substituert C2-Ci8-alkenyl, C2-C18-alkynyl, substituert C2-Ci8-alkynyl, C6-C20-aryl, substituert C6-C20-aryl, C2-C20-heteroring, substituert C2-C20-heteroring, fosfonat, fosfofosfonat, difosfofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polyetylenoksy eller en prolegemiddelrest.

Fysiologisk funksjonelle derivater av emtricitabin omfatter også 3TC (lamivudin, Epivir), en reverstranskriptaseinhibitor godkjent i USA til behandlingen av HIV-1-infeksjon i kombinasjon med AZT, som Combivir (GlaxoSmithKline). US patentskrifter nr. 5 859 021, 5 905 082, 6 177 435, 5 627 186 og 6 417 191, Lamivudin (US patentskrifter nr. 5 587 480, 5 696 254, 5 618 820, 5 756 706, 5 744 596, 5 681 164, 5 466 806 og

5 151 426) har formelen:

For eksempel, og til noen terapeutiske anvendelser, kan 3TC være et fysiologisk funksjonelt derivat av emtricitabin i kombinasjon med tenofovir DF eller et fysiologisk funksjonelt derivat av tenofovir DF.

Det vil forstås at tenofovir DF og emtricitabin og deres fysiologisk funksjonelle derivater kan foreligge i tautomere keto- eller enolformer, og anvendelsen av hvilken som helst tautomer form derav er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Tenofovir DF og emtricitabin vil normalt bli utnyttet i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer, det vil si at ikke mer enn ca. 5 vekt% av den tilsvarende enantiomer vil være til stede.

Proleqemidler

Oppfinnelsen omfatter alle prolegemidler for tenofovir og emtricitabin. Et eksempelvis prolegemiddel for tenofovir er tenofovir-disoproxil-fumarat (TDF, Viread). Et stort antall strukturelt forskjellige prolegemidler er blitt beskrevet for fosfonsyrer (Freeman og Ross i Progress in Medicinal Chemistry, 34:112-147 (1997)). En vanlig brukt prolege-middelklasse er acyloksyalkylesteren, som først ble brukt som en prolegemiddelstrategi for karboksylsyrer og så anvendt til fosfater og fosfonater av Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sei., 72:324; også US patentskrifter nr. 4 816 570, 4 968 788, 5 663 159 og 5 792 756. Deretter ble acyloksyalkylesteren brukt til å avlevere fosfonsyrer over cellemembraner, og til å øke oral biotilgjengelighet. En nær variant av acyloksyalkylesterstrategien, alkoksy-karbonyloksyalkylesteren, kan også øke oral biotilgjengelighet som en prolegemiddelrest i forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. Arylestere av fosforgrupper, spesielt fenylestere, er rapportert å øke oral biotilgjengelighet (DeLambert et al. (1994), J. Med. Chem., 37:498). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester i ortostilling til fosfatet, er også blitt beskrevet (Khamnei og Torrence (1996), J. Med. Chem., 39:4109-4115). Benzylestere er rapportert å generere opphavsfosfonsyren. I noen tilfeller kan substituenter i orto- eller parastillingen akselerere hydrolysen. Benzylanaloger med en acylert fenol eller en alkylert fenol kan generere fenolforbindelsen gjennom virkningen av enzymer, f.eks. esteraser, oksidaser etc, som igjen gjennomgår spalting i den benzyliske C-O-binding slik at fosforsyren og kinonmetidmellomproduktet genereres. Eksempler på denne klassen av prolegemidler er beskrevet av Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2345; Brook et al., WO 91/19721. Ytterligere andre benzyliske prolegemidler er blitt beskrevet som inneholder en karboksylsyreesterholdig gruppe bundet til benzylmetylenet (Glazier et al., WO 91/19721). Tioholdige prolegemidler er rapportert å være anvendbare for den intracellulære avlevering av fosfonatlegemidler. Disse proesterne inneholderen etyltio-gruppe hvor tiolgruppen enten er forestret med en acylgruppe eller kombinert med en annen tiolgruppe slik at det dannes et disulfid. Avestring eller reduksjon av disulfidet genererer det frie tiomellomprodukt, som deretter brytes ned til fosforsyren og episulfidet (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39:4958). Sykliske fosfonatestere er også blitt beskrevet som prolegemidler for fosfor-holdige forbindelser.

Prolegemiddelestere i overensstemmelse med oppfinnelsen velges uavhengig av hverandre fra følgende grupper: (1) mono-, di- og trifosfatestere av tenofovir eller emtricitabin eller hvilken som helst annen forbindelse som etter administrering til et menneskeindivid er i stand til å gi (direkte eller indirekte) mono-, di- eller trifosfatesteren; (2) karboksylsyreestere; (3) sulfonatestere, slik som alkyl- eller aralkylsulfonyl (f.eks. metansulfonyl); (4) aminosyreesterne (f.eks. alanin, L-valyl eller L-isoleucyl); (5) fosfonat; og (6) fosfonamidatestere.

Estergrupper (l)-(6) kan være substituert med rettkjedet eller forgrenet Ci-Ci8-alkyl (f.eks. metyl, n-propyl, t-butyl eller n-butyl); C3-Ci2-sykloalkyl; alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl); arylalkyl (f.eks. benzyl); aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl); C5-C20-aryl (f.eks. fenyl, eventuelt substituert med f.eks. halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller amino; acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R<9>(f.eks. POM) eller acyloksy metyl karbonater - CH2OC(=0)OR<9>(f.eks. POC), hvor R<9>er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl eller substituert C6-C20-aryl. Foreksempel kan estergrupper være -CH2OC(=0)C(CH3)3, -CH2OC-(=0)OC(CH3)3eller -CH2OC(=0)OCH(CH3)2.

En eksempelvis arylrest som er til stede i slike estere, omfatter en fenyl- eller substituert fenylgruppe. Mange fosfatprolegemiddelrester er beskrevet i US patentskrift nr. 6 312 662; Jones et al. (1995), Antiviral Research, 27:1-17; Kucera et al. (1990), AIDS Res. Hum. Retro Vimses, 6:491-501; Piantadosi et al. (1991), J. Med. Chem., 34:1408-14; Hosteller et al. (1992), Antimicrob. Agents Chemother., 36:2025-29; Hosteller et al.

(1990), J. Biol. Chem., 265:611127; og Siddiqui et al. (1999), J. Med. Chem., 42:4122-28.

Farmasøytisk akseptable prolegemidler henviser til en forbindelse som metaboliseres i verten, f.eks. hydrolyseres eller oksideres, enten ved hjelp av enzymatisk virkning eller ved hjelp av generell syre- eller basesolvolyse, slik at det dannes en aktiv bestanddel. Typiske eksempler på prolegemidler for de aktive bestanddelene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen har biologisk labile beskyttelsesgrupper på en funksjonell rest i den aktive forbindelse. Prolegemidler omfatter forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, forestres, avestres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres eller gis annen endring eller omdannelse av funksjonell gruppe som involverer dannelse eller nedbrytning av kjemiske bindinger på prolegemidlet.

Kjemisk stabilitet til en farmasøytisk formulering

Den kjemiske stabiliteten til de aktive bestanddelene i en farmasøytisk formulering er av betydning for å minimalisere genereringen av urenheter og sikre adekvat lagringstid. De aktive bestanddelene, tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, i de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen har forholdsvis lave pKa-verdier, noe som gir indikasjon på potensialet til å forårsake sur hydrolyse av de aktive bestanddelene. Emtricitabin med en pKa på 2,65 (Emtriva, Product Insert, Gilead Sciences, Inc., 2003, tilgjengelig på gilead.com) er gjenstand for hydrolytisk deaminering av 5-fluorcytosin-nukleobasen, slik at 5-fluoruridinnukleobasen dannes. Tenofovir-disoproxil-fumarat med en pKa på 3,75 (Yuan, L. et al., "Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution", Pharmaceutical Research (2001), vol. 18, nr. 2, 234-237) er også gjenstand for hydrolytisk deaminering av det eksosykliske amin i adeninnukleobasen, og hydrolyse av én eller begge av POC-estergruppene (US patentskrift nr. 5 922 695). Det er ønskelig å formulere en terapeutisk kombinasjon av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, og de fysiologisk funksjonelle derivatene derav, med et minimum av urenheter og passende stabilitet.

Kombinasjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer kombinasjon av farmasøytiske doseringsformer som er kjemisk stabile overfor syrenedbrytning av: (1) en første komponent (slik som tenofovir-disoproxil-fumarat og fysiologisk funksjonelle derivater); (2) en andre komponent (slik som emtricitabin og fysiologisk funksjonelle derivater); og (3) eventuelt en tredje komponent som har antiviral aktivitet. Den tredje komponenten omfatter anti-HIV-midler og inkluderer proteaseinhibitorer (PI), nukleosidreverstranskriptaseinhibitorer (NRTI), ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhibitorer (NNRTI) og integraseinhibitorer. Eksempelvise tredje aktive bestanddeler som skal administreres i kombinasjon med første og andre komponenter, er vist i tabell A. Første og andre komponenter er som definert i avsnittet ovenfor med tittelen: Aktive bestanddeler i kombinasjonene.

Salter

Enhver henvisning til enhver av forbindelsene i preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter også ethvert fysiologisk akseptabelt salt derav. Eksempler på fysiologisk akseptable salter av tenofovir DF, emtricitabin og deres fysiologisk funksjonelle derivater omfatter salter avledet fra en passende base, slik som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og NX4<+>(hvor X er Ci-Q-alkyl), eller en slik organisk syre som fumarsyre, eddiksyre eller ravsyre. Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter av slike organiske karboksylsyrer som eddiksyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; slike organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et slikt egnet kation som Na<+>og NX4<+>(hvor X uavhengig er valgt fra H eller en Ci-C4-alkylgruppe).

For terapeutisk anvendelse vil salter av aktive bestanddeler i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen være fysiologisk akseptable, det vil si de vil være salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable, kan imidlertid også finne anvendelse, f.eks. ved fremstillingen eller rensingen av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base eller ikke, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.

Administrering av formuleringene

Selv om det er mulig for de aktive bestanddelene i kombinasjonen å bli administrert alene og separat som monoterapi, er det foretrukket å administrere dem som en farmasøytisk samformulering. En todels- eller tredelskombinasjon kan administreres samtidig eller etter hverandre. Når det administreres etter hverandre, kan kombinasjonen administreres i én, to eller tre administreringer.

Fortrinnsvis administreres todels- eller tredelskombinasjoner i en eneste farmasøytisk doseringsform. Mer foretrukket administreres en todelskombinasjon som en eneste oral doseringsform, og en tredelskombinasjon administreres som to identiske orale doseringsformer. Eksempler omfatter en enkelt tablett av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, eller to tabletter med tenofovir-disoproxil-fumarat, emtricitabin og efavirenz.

Det vil forstås at forbindelsene i kombinasjonen kan administreres: (1) samtidig ved kombinasjon av forbindelsene i en samformulering, eller (2) ved alternering, det vil si avlevering av forbindelsene serievis, sekvensvis, parallelt eller samtidig i separate farmasøytiske formuleringer. Ved alterneringsterapi bør forsinkelsen i administrering av den andre, og eventuelt en tredje, aktive bestanddel ikke være slik at fordelen med en synergistisk terapeutisk effekt av kombinasjonen av de aktive bestanddelene går tapt. Ved begge administreringsmetodene (1) og (2) bør kombinasjonen ideelt sett administreres for å oppnå topplasmakonsentrasjoner av hver av de aktive bestanddelene. Et regime med én pille én gang pr. dag ved administrering av en kombinasjon i samformulering kan være gunstig for noen HIV-positive pasienter. Effektive topplasmakonsentrasjoner av de aktive bestanddelene i kombinasjonen vil være i området fra ca. 0,001 til 100 nM. Optimale topplasmakonsentrasjoner kan oppnås ved hjelp av en formulering og et doseringsregime som er foreskrevet for en bestemt pasient. Det vil også forstås at tenofovir DF og emtricitabin, eller de fysiologisk funksjonelle derivatene av begge, uansett om de presenteres samtidig eller etter hverandre, kan administreres individuelt, i flere porsjoner eller i hvilken som helst kombinasjon derav. Generelt administreres under alternerende terapi (2) en effektiv dosering av hver forbindelse serievis, og ved samformuleringsterapi (1) administreres effektive doseringer av to eller flere forbindelser sammen.

Formulering av kombinasjonene

Når de individuelle komponentene i kombinasjonen administreres hver for seg, presenteres hver generelt som en farmasøytisk formulering. Henvisningene nedenunder til formuleringer viser, med mindre annet er angitt, til formuleringer som inneholder enten kombinasjonen eller en komponentforbindelse derav. Det vil forstås at administreringen av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen ved hjelp av en eneste pasientpakning, eller pasientpakninger av hver formulering, i et pakningsinnlegg som leder pasienten til den korrekte bruk ifølge oppfinnelsen, er et ønskelig tilleggstrekk ifølge denne oppfinnelsen. Oppfinnelsen inkluderer også en dobbeltpakning som omfatter formuleringer sammen for separat administrering av tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, eller et fysiologisk funksjonelt derivat av én eller begge av disse.

Kombinasjonsterapiene ifølge oppfinnelsen omfatter: (1) en kombinasjon av tenofovir DF og emtricitabin, eller (2) en kombinasjon som inneholder et fysiologisk funksjonelt derivat av enten én av disse to eller begge.

Kombinasjonen kan formuleres i en enhetsdoseringsformulering som omfatter en bestemt mengde av hver aktiv farmasøytisk bestanddel for en periodisk, f.eks. daglig, dose eller underdose av de aktive bestanddelene.

Farmasøytiske formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en kombinasjon ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske formuleringer som inneholder den aktive bestanddel, kan være i hvilken som helst form som er egnet for en påtenkt administreringsmetode. Når de skal anvendes for oral bruk, kan det f.eks. fremstilles tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granulater, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA). Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på området for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, inkludert antioksidanter, søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være slike inerte fortynningsmidler som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellosenatrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; slike granulerings- og desintegrasjonsmidler som maisstivelse, eller alginsyre; slike bindemidler som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og slike smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan være belagte ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved tilveiebringe en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et slikt tidsforsinkende materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat alene, eller sammen med en voks.

Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. forgelatinert stivelse, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergeringsmidler eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en lang-kjedet alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjon kan også inneholde ett eller flere slike konserveringsmidler som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose, sukralose eller sakkarin.

Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, slik som arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som flytende parafin. De orale suspensjonene kan inneholde et fortyknings-middel, slik som bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre, BHT etc.

Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann, gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som er beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner eller liposomformuleringer. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller peanøttolje, en mineralolje, slik som flytende parafin, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler omfatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soya-bønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksmidler. Siruper og eliksirer kan formuleres sammen med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksmiddel eller et fargemiddel.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable bærerne og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg kan det passende anvendes sterile, faste oljer som et oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan enhver blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan slike fettsyrer som oljesyre likeledes anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intraperitonealt, intratekalt, intraventrikulært, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutant, eller de kan administreres ved hjelp av innsprøytings-teknikker. De brukes best i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre stoffer, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk med blod. De vandige oppløsningene bør om nødvendig være passende bufret (fortrinnsvis til en pH fra 3 til 9). Fremstillingen av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser oppnås lett ved standard farmasøytiske teknikker som er godt kjent for fagfolk på området.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalasjon, og avleveres passende i form av en inhalator med tørt pulver eller en aerosolspraypresentasjon fra en trykksatt beholder eller en forstøver ved bruk av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluor-etan, et slikt hydrofluoralkan som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC 134a), karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfellet med en aerosol undertrykk kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avlevere en utmålt mengde. Beholderen under trykk eller forstøveren kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av preparatet, f.eks. ved å anvende en blanding av etanol og drivmidlet som oppløsningsmiddel, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, f.eks. sorbitantrioleat. Kapsler og innsatser (f.eks. laget av gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse med formel (I) og en slik egnet pulverbase som laktose eller stivelse. Aerosol- eller tørrpulverformuleringer arrangeres fortrinnsvis slik at hver utmålt dose eller "puff" inneholder fra 20 ug til 20 mg av et preparat for avlevering til pasienten. Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området fra 20 ug til 20 mg som kan administreres i en enkeltdose, eller mer vanlig i oppdelte doser gjennom dagen.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkeltdoseringsform, vil variere, avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåten. Foreksempel kan en formulering med tidsinnstilt avlevering ment for oral administrering til mennesker inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert med egnet og passende mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av totalpreparatene (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparat kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. En vandig oppløsning ment for intravenøs innsprøyting kan f.eks. inneholde fra ca. 3 til 500 ug av den aktive bestanddel pr. milliliter oppløsning slik at innsprøyting av et egnet volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time kan inntre. Som bemerket ovenfor, kan formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrering presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, oblater eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-oljeemulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres som en bolus, medisin blandet med søtstoff eller pasta.

Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan passende presenteres som en farmasøytisk formulering i en enhetlig doseringsform. En passende enhetlig doserings-formulering inneholder de aktive bestanddelene i hvilken som helst mengde fra 1 mg til 1 g hver, f.eks., men ikke begrenset til, 10 mg til 300 mg. De synergistiske effektene av tenofovir DF i kombinasjon med emtricitabin kan realiseres over et bredt forhold, f.eks. 1:50 til 50:1 (tenofovir DF:emtricitabin). Ved én utførelsesform kan forholdet variere fra ca. 1:10 til 10:1. Ved en annen utførelsesform vil vekt/vekt/-forholdet mellom tenofovir og emtricitabin i en samformulert kombinasjonsdoseringsform, slik som en pille, tablett, kaplett eller kapsel, være ca. 1, det vil si en omtrentlig lik mengde av tenofovir DF og emtricitabin. I andre eksempelvise samformuleringer kan det være mer eller mindre tenofovir enn FTC. For eksempel kan 300 mg tenofovir DF og 200 mg emtricitabin samformuleres i et forhold på 1,5:1 (tenofovir DF:emtricitabin). Ved én utførelsesform vil hver forbindelse bli anvendt i kombinasjonen i en mengde hvor den oppviser antiviral aktivitet når den brukes alene. Eksempelvise formuleringer A, B, C, D, E og F (eksempler) har forhold på 12:1 til 1:1 (tenofovir DF:emtricitabin). Eksempelvise formuleringer A, B, C, D, E og F gjør bruk av mengder av tenofovir DF og emtricitabin som varierer fra 25 mg til 300 mg. Andre forhold og mengder av forbindelsene i kombinasjonene omfattes innenfor omfanget av oppfinnelsen.

En enhetlig doseringsform kan videre omfatte tenofovir DF og emtricitabin, eller fysiologisk funksjonelle derivater av hver av disse, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det vil forstås av fagfolk på området at mengden av aktive bestanddeler i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen som trengs for anvendelse ved behandling, vil variere i henhold til mange forskjellige faktorer, inkludert typen av tilstanden som behandles, og alderen og tilstanden til pasienten, og vil til sist være opp til den behandlende lege eller helsearbeiders vurdering. Faktorene som skal vurderes, omfatter administreringsveien og formuleringstypen, kroppsvekt, alder og generell tilstand, og typen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles. For eksempel fikk, ved en fase I/II-monoterapistudie av emtricitabin, pasienter doser som varierte fra 25 mg til 200 mg to ganger daglig i 2 uker. I hvert doseregime som er større enn eller lik 200 mg, ble det observert en 98 % (1,75 log 10) eller høyere virusundertrykkelse. En dose én gang daglig av 200 mg emtricitabin reduserte virusbelastningen med et gjennomsnitt på 99 % (1,92 log 10). Viread (tenofovir DF) er blitt godkjent av FDA til behandlingen og profylaksen av HIV-infeksjon i en 300 mg oral tablett. Emtriva (emtricitabin) er blitt godkjent av FDA til behandlingen av HIV som en 200 mg oral tablett.

Det er også mulig å kombinere hvilke som helst to av de aktive bestanddelene i en enhetlig doseringsform for samtidig eller sekvensvis administrering med en tredje aktiv bestanddel. Tredelskombinasjonen kan administreres samtidig eller sekvensvis. Når den administreres sekvensvis, kan kombinasjonen administreres i to eller tre administreringer. Tredje aktive bestanddeler har anti-HIV-aktivitet og omfatter proteaseinhibitorer (PI), nukleosidreverstranskriptaseinhibitorer (NRTI), ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhibitorer (NNRTI) og integraseinhibitorer. Eksempelvise tredje aktive bestanddeler som skal administreres i kombinasjon med tenofovir DF, emtricitabin og deres fysiologisk funksjonelle derivater, er vist i tabell A.

Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er en tredelskombinasjon som omfatter tenofovir DF, FTC og 9-[(/?)-2-[[(S)-[[(S)-l-(isopropoksy-karbonyl)etyl]amino]fenoksyfosfinyl]metoksy]propyl]adenin, her også betegnet som GS-7340, som har formelen:

GS-7340 er et prolegemiddel for tenofovir og gjenstand for US patentsøknad nr. 09/909560, innlevert 20. juli 2001, og Becker et al., WO 02/08241.

En ternær, enhetlig dosering kan f.eks. inneholde 1 mg til 1000 mg tenofovir-disoproxil-fumarat, 1 mg til 1000 mg emtricitabin og 1 mg til 1000 mg av den tredje aktive bestanddel. Som et ytterligere trekk ifølge den foreliggende oppfinnelse kan en enhetlig doseringsform videre omfatte tenofovir DF, emtricitabin, den tredje aktive bestanddel eller fysiologisk funksjonelle derivater av de tre aktive bestanddelene derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Kombinasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse muliggjør større frihet fra multippeldoseringsmedisineringsregimer for pasienter og letter den nødvendige aktsomhet som er nødvendig for å huske og håndtere komplekse daglige doseringstider og -planer. Ved å kombinere tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin i en eneste doseringsform, kan det ønskede daglige regime presenteres i en enkelt dose eller som to eller flere underdoser pr. dag. Kombinasjonen av samformulert tenofovir DF og emtricitabin kan administreres som en enkeltpille én gang daglig.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en pasientpakning som omfatter minst én aktiv bestanddel: tenofovir-disoproxil-fumarat, emtricitabin eller et fysiologisk funksjonelt derivat av noen i kombinasjonen og et informasjonspaknings- eller produkt-vedlegg som inneholder retningslinjer vedrørende bruken av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen.

Segregasjon av aktive bestanddeler i farmasøytiske pulvere og granulater er et bredt anerkjent problem som kan resultere i inkonsistente dispersjoner av de aktive bestanddeler i sluttdoseringsformer. Noen av hovedfaktorene som bidrar til segregasjon, er partikkelstørrelse, -form og -tetthet. Segregasjon er særlig problematisk når man forsøker å formulere en eneste homogen tablett som inneholder flere aktive bestanddeler med forskjellige tettheter og forskjellige partikkelstørrelser. Smøremidler er stoffer som tradisjonelt er blitt brukt til å forbedre strømningskarakteristikaene til granulater og pulvere ved å redusere interpartikulær friksjon. Se Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volum 1, s. 177-178 (1989). Smøremidlet tilsettes vanligvis til farmasøytiske preparater umiddelbart før tablettpressing for å lette strømningen av granulatmaterialer inn i støpeformhulrommene i tablettpresser. Smøremidler omfatter: kolloidalt silisiumdioksid, asbestfritt talkum, natriumaluminosilikat, kalsiumsilikat, oppmalt cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, natriumbenzoat, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, metallstearater, kalsiumstearat, magnesiumstearat, sinkstearat, stearowet C, stivelse, stivelse 1500, magnesiumlaurylsulfat og magnesiumoksid. Eksempelvis tablettformulering A har kolloidalt silisiumdioksid (eksempler). Smøremidler kan anvendes for å øke og hjelpe til å blande preparathomogenitet i formuleringer av anti-HIV-legemidler (US patentskrift nr. 6 113 920). De nye preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde smøremidler for å bevirke og opprettholde homogenitet av aktive bestanddeler under håndtering før tablettpressing.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske formuleringer som kombinerer de aktive bestanddelene til tenofovir DF og emtricitabin, eller fysiologisk funksjonelle derivater derav, i en tilstrekkelig homogenisert form, og en fremgangsmåt for å anvende den farmasøytiske formulering. En gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er å benytte smøremidler til å redusere segregasjonen av aktive bestanddeler i farmasøytiske preparater under materialhåndtering før pressing. Et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk formulering som kombinerer de aktive bestanddelene til tenofovir DF og emtricitabin, eller fysiologisk funksjonelle derivater derav, med et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel, noe som resulterer i en blanding som er kjennetegnet ved et farmasøytisk akseptabelt mål for homogenitet.

Formuleringer omfatter dem som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert transdermal, bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrering. Formuleringene kan passende presenteres i en enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst metoder som er godt kjent innenfor farmasien. Slike metoder utgjør et ytterligere trekk ved den foreliggende oppfinnelse og omfatter trinnet med å bringe de aktive bestanddelene i forbindelse med bæreren, som består av én eller flere tilleggsbestanddeler, og opprettholde kjemisk stabilitet. Generelt fremstilles formuleringene ved å bringe de aktive bestanddelene jevnt og intimt i forbindelse med flytende bærere eller fint oppdelte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.

Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, kapletter, oblater eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av de aktive bestanddelene; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vannemulsjon eller flytende vann-i-oljeemulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, medisin blandet med søtstoff eller pasta.

En tablett kan lages ved hjelp av pressing eller støping, eventuelt sammen med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse de aktive bestanddelene i en frittflytende form, slik som et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøre-middel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, desintegrasjonsmiddel (f.eks. natriumstivelsesglykolat, kryssbundet povidon, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose), overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel, i en egnet maskin. Støpte tabletter kan lages ved å støpe en blanding av den oppmalte forbindelse fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel i en egnet maskin. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et hakk og kan formuleres for å tilveiebringe sakte eller kontrollert frigivelse av de aktive bestanddelene, f.eks. ved å anvende celluloseeterderivater (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose) eller metakrylatderivater i varierende mengdeforhold for å tilveiebringe den ønskede frigivelsesprofil. Tabletter kan eventuelt forsynes med et enterisk belegg for å tilveiebringe frigivelse i deler av tarmkanalen utenfor magen.

Formuleringer egnet for topisk administrering i munnen omfatter: sugetabletter som omfatter de aktive bestanddelene i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie, eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en slik inert basis som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer. Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som f.eks. omfatter kakaosmør eller et salisylat. Topisk administrering kan også være ved hjelp av en transdermal, iontoforetisk anordning.

Formuleringer egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som inneholder slike bærere som er kjent innenfor fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel.

Formuleringer egnet for penisadministrering for profylaktisk eller terapeutisk bruk kan presenteres i kondomer, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som inneholder slike bærere som er kjent innenfor fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel.

Farmasøytiske formuleringer egnet for rektal administrering hvor bæreren er et fast stoff, presenteres mest foretrukket som enhetsdosesuppositorier. Egnede bærere omfatter kakaosmør og andre materialer som er vanlig brukt innenfor fagområdet. Suppositoriene kan passende formes ved sammenblanding av den aktive kombinasjon og den eller de myknede eller smeltede bærerne, etterfulgt av avkjøling og forming i støpeformer.

Formuleringer egnet for parenteral administrering omfatter vandige og ikke-vandige, isotoniske, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isotonisk med blodet til

den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler; og liposomer eller andre mikropartikkelsystemer som er utformet for å målrette forbindelsen til blodkomponenter eller ett eller flere organer. Formuleringene kan presenteres i lukkede endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. ampuller og glass, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetningen av den sterile, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Provisoriske injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granulater og

tabletter av den typen som tidligere er beskrevet.

Eksempelvise endoseringsformuleringer er de som inneholder en daglig dose eller daglig underdose av de aktive bestanddelene, som angitt ovenfor, eller en passende fraksjon derav. Det bør forstås at i tillegg til bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte andre midler som er vanlige innen fagområdet, under hensyntagen til den aktuelle type formulering; f.eks. kan de som er egnet for oral administrering, omfatte slike ytterligere midler som søtningsmidler, fortykningsmidler og smaksmidler.

Forbindelsene i kombinasjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan oppnås på en vanlig måte, kjent for fagfolk på området. Tenofovir-disoproxil-fumarat kan f.eks. fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 5 977 089. Fremgangsmåter for fremstilling av FTC er beskrevet i WO 92714743.

Preparatbruk

Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres til et menneske eller annet pattedyr i en sikker og effektiv mengde, som beskrevet her. Disse sikre og effektive mengdene vil variere alt etter typen av og størrelsen til pattedyr som behandles, og de ønskede resultater av behandlingen. Hvilken som helst av de forskjellige metodene som er kjent for fagfolk på området for emballering av tabletter, kapletter eller andre faste doseringsformer egnet for oral administrering, som ikke vil bryte ned komponentene i den foreliggende oppfinnelse, er egnet for bruk ved emballering. Kombinasjonene kan emballeres i glass- og plastflasker. Tabletter, kapletter eller andre faste doseringsformer egnet for oral administrering kan emballeres og oppbevares i forskjellige emballerings-materialer som eventuelt omfatter et tørkemiddel, f.eks. silikagel. Emballering kan være i form av enhetsdosepakning. For eksempel kan en pakning inneholde ett blisterbrett av tenofovir DF og et annet blisterbrett av emtricitabinpiller, -tabletter, -kapletter eller -kapsler. En pasient vil ta én dose, f.eks. en pille, fra ett brett og én fra det andre. Alternativt kan pakningen inneholde ett blisterbrett med den samformulerte kombinasjon av tenofovir DF og emtricitabin i en enkeltpille, -tablett, -kaplett eller -kapsel. Som i andre kombinasjoner og pakninger derav omfatter kombinasjonene ifølge oppfinnelsen fysiologisk funksjonelle derivater av tenofovir DF og FTC.

Emballeringsmaterialet kan også ha påtrykt merking og informasjon relatert til det farmasøytiske preparat. I tillegg kan en fremstilt artikkel inneholde en brosjyre, rapport, notis, pamflett eller brosjyre som inneholder produktinformasjon. Denne formen for farmasøytisk informasjon henvises til i den farmasøytiske industri som et "pakningsvedlegg". Et pakningsvedlegg kan være festet til eller inkludert i en fremstilt farmasøytisk artikkel. Pakningsvedlegget og en eventuell merking av fremstilt artikkel gir informasjon vedrørende det farmasøytiske preparat. Informasjonen og merkingen gir forskjellige former for informasjon benyttet av profesjonelle helsearbeidere og pasienter, som beskriver preparatet, dets dosering og forskjellige andre parametere som er påkrevd av godkjennelsesmyndigheter, slik som United States Food and Drug Agency.

Analyser av kombinasjonene

Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan testes med hensyn på in vitro-aktivitet mot HIV og sensitivitet, og med hensyn på cytotoksisitet i la boratorieti I passede cellelinjer, f.eks. MT2, og i perifere, enkjernede blodceller (PBMC) i henhold til standard-analyser utviklet for testing av anti-HIV-forbindelser, slik som WO 02/068058 og US patentskrift nr. 6 475 491. Kombinasjonsanalyser kan utføres ved varierende konsentrasjoner av forbindelsene i kombinasjonene for å bestemme EC50ved hjelp av seriefortynninger.

Eksempelvise formuleringer

De følgende eksempler beskriver og demonstrerer ytterligere bestemte utførelsesformer innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. Teknikker og formuleringer finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Eksemplene er gitt kun for illustrasjon og skal ikke oppfattes som begrensninger, ettersom mange variasjoner er mulig uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og omfang. De følgende eksempler er ment kun for illustrasjon og er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. "Aktiv bestanddel" betegner tenofovir-disoproxil-fumarat, emtricitabin eller et fysiologisk funksjonelt derivat av noen av disse.

Tablettformulerina

De følgende eksempelvise formuleringer A, B, C, D, E og F fremstilles ved hjelp av våtgranulering av bestanddelene med en vandig oppløsning, tilsetning av ekstragranulære komponenter og så etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og pressing.

Formulering G ( formulering med kontrollert frigivelse)

Denne formuleringen fremstilles ved hjelp av våtgranulering av bestanddelene med en vandig oppløsning, etterfulgt av tilsetningen av magnesiumstearat og pressing.

Legemiddelfrigivelse finner sted over et tidsrom på ca. 6-8 timer og er fullført etter 12 timer.

Kapselformulerinqer

Formulering H

En kapselformulering fremstilles ved å blande bestanddelene og fylle dem i en todelt hardgelatin- eller hydroksypropylmetylcellulosekapsel.

Formulering I ( kapsel med kontrollert frigivelse)

Den følgende kapselformulering med kontrollert frigivelse fremstilles ved å ekstrudere bestanddeler a, b og c under anvendelse av en ekstruder, etterfulgt av kuleforming av ekstrudatet og tørking. De tørkede pelleter belegges så med frigivelseskontrollerende membran (d) og fylles i todelte hardgelatin- eller hydroksypropylmetylcellulose kapsel.

Formulering J ( oral suspensjon)

De aktive bestanddelene blandes med de øvrige bestanddelene og påfylles som tørt pulver. Renset vann tilsettes, og det blandes godt før bruk.

Formulering K ( suppositorium)

En femtedel av Witepsol H15 smeltes i en dampoppvarmet panne ved 45 °C maksimum. De aktive bestanddelene siktes gjennom en 200 nm sikt og tilsettes til den smeltede basis med blanding, under anvendelse av Silverson utstyrt med et kuttehode, inntil det oppnås en jevn dispersjon. Blandingen holdes ved 45 °C, det gjenværende Witepsol H15 tilsettes til suspensjonen, og det omrøres for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen sendes gjennom en 200 nm sikt av rustfritt stål og får avkjøles til 40 °C med kontinuerlig omrøring. Ved en temperatur på 38-40 °C fylles 2,02 g av blandingen i egnede 2 ml plaststøpeformer. Suppositoriene får avkjøles til romtemperatur.

Kombinasionstablett med fast dose

En kombinasjonstablett med fast dose av tenofovir-disoproxil-fumarat (TDF) 300 mg/emtricitabin 200 mg ble formulert ved å anvende en våtgranulerings-/flytende lag-tørkefremgangsmåte under anvendelse av vanlige metoder. Se US 5 935 946; L. Young (red.), Tableting Specification Manual, 5. utg., American Pharmaceutical Association, Washington DC (2001); L. Lachman, H. Lieberman (red.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (vol. 2), Marcel Dekker Inc., New York, 185-202 (1981); J.T. Fell og J.M. Newton, J. Pharm. Pharmacol., 20, 657-659 (1968); US Pharmacopeia 24-National Formular/19, "Tablet Friability", kapittel 1216, s. 2148 (2000).

Effektene av granuleringsvannivå (varierende fra 40 til 50 vekt%) og våtsammenblandingstid ble studert med hensyn til de fysikalsk-kjemiske egenskapene til den endelige pulverblanding, og dens utførelse med hensyn til blandingsjevnhet og komprimerbarhet (tablettformbarhet). I tillegg ble innholdsjevnhet, analyse, stabilitet og oppløsningsytelse evaluert for de faste TDF/emtricitabindosekombinasjonstabletter.

Formulerinasutstvr

Utstyret inkluderte en blander med høy skjærekraft utstyrt med en trykktank og spraydysespiss for å tilsette granuleringsvannet, en flytende lagtørker, en oppmaler, en trommelblander, en rotasjonstablettpresse og en tablettstøvfjerner.

Formulerinqsprosess

Det tørkede, oppmalte pulver ble blandet med den ekstragranulære mikrokrystallinske cellulose og krysskarmellosenatrium, og så blandet med magnesiumstearat. Pulverprøven ble fjernet etter blanding med magnesiumstearatet. Blandingsprøvene ble evaluert med hensyn på massetetthet, siktanalyse og komprimerbarhet. Pulverblandingen dannet med magnesiumstearatet ble presset til tabletter på en presseinnretning.

Materialer

Den følgende tabell 1 angir den kvantitative sammensetning av TDF/emtricitabintablettformuleringen.

<a>Faktisk vekt reguleres, basert på the Drug Content Factor (DCF) for tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin

<b>Vann fjernet under tørking

Utstyr for prøving av egenskaper

Vanninnhold ble målt ved hjelp av tap etter tørking under anvendelse av et system med varmelampe og veiing. Det ble tatt prøver av pulverblandingen med en prøvetaker utstyrt med kamre for å bestemme pulverblandingsjevnhet. Prøver in duplo ble fjernet fra hvert av flere steder i blandingen. Blandingsjevnhetsanalyse ble utført på én prøve fra hvert sted.

Partikkelstørrelsesanalyse av den endelige pulverblanding ble bestemt ved sikting av en flergramsprøve gjennom en sikt under anvendelse av en sonisk sikter. Mengden av endelig pulverblanding som ble tilbake på hver sikt og oppsamleren av det fine pulveret ble bestemt ved å beregne forskjellen i vekt mellom siktene og oppsamleren av det fine pulveret før og etter testen. Det geometriske gjennomsnitt for partikkeldiameter-størrelse ble beregnet ved hjelp av logaritmisk veiing av den siktede fordeling.

Massetetthet ble bestemt ved påfylling av en målesylinder med den endelige pulverblanding og måling av vektforskjellen mellom den tomme og påfylte målesylinder pr. enhetsvolum.

Tabletter blekarakterisertmed hensyn på løshet ved å anvende en friabilator, en hardhetstester, et tykke I ses mi kro meter utstyrt med en printer, og en vekt.

Kompresjonskarakteristika ble bestemt ved å anvende en rotasjonstablettpresse utstyrt med et stempel med konisk kant og flat overflate til en målvekt på 400 mg. Pulverblandingene ble presset ved å anvende øvre stempeltrykk på målet varierende fra ca. 100 til 250 MPa. Den tilsynelatende normaliserte utstøtningskraft ble bestemt og normalisert for tablettykkelse og -diameter.

Tabletthardhet ble bestemt ved å anvende en hardhetstester. Tablettykkelse ble bestemt ved å anvende et mikrometer, og tablettvekter ble bestemt ved å anvende en vekt med toppåfylling.

Våtgranulering

Pulverne ble blandet i en granulator og så granulert ved å anvende vann. Rørevinge- og hakkehastigheter ble holdt konstant i blanderen ved en lav innstilling under granuleringen og våtsammenblandingsoperasjonene. Etter vanntilsetning ble røreren og hakkeren stanset, og granulatorbeholderen ble åpnet for å observere granuleringskonsistensen og -strukturen. Lokket ble lukket, og våtsammenblandingsfasen ble utført. Akseptable granuler hadde henholdsvis 40 og 60 vekt% vann.

Våtoppmalina

For å lette jevn tørkeprosess ble hver våtgranulering deagglomerert med en mølle utstyrt med en sikt og en rørevinge. De oppmalte våte granuler ble fylt i en tørker med flytende lag umiddelbart etter våtoppmaling.

Tørking med flytende lag

Oppmalte våte granuler ble tørket ved å anvende en innstilt temperatur for innløpsluft på ca. 70 °C og en luftstrøm på ca. 100 cfm. Mål-LOD var ca. 1,0 % med et område på ikke mer enn (NMT) 1,5 %. Den totale tørketid i flytende lag varierte fra 53 til 75 minutter. Slutt-LOD varierte fra 0,4 % til 0,7 % for alle porsjonene som ble tørket. Den endelige utløpstemperaturen for alle porsjonene varierte fra 47 °C til 50 °C.

Tørroppmaling

Alle tørkede granuler ble oppmalt gjennom en perforert sikt. Møllen ble utstyrt med en firkantrørevinge og drevet. Porsjonene ble oppmalt og overført manuelt til V-blanderen.

Blanding

Hver porsjon ble blandet ved å anvende V-blanderen, idet man startet med 12 kg materialer, varierte i ett sett med tre formuleringer endelig pulverblandingsutbytte tilgjengelig for pressing etter blanding fra 10,5 kg (87,5 %) til 11,1 kg (92,5 %). Den endelige pulverblandingstetthet varierte fra 0,48 til 0,58 g/cm<3>, og den geometriske gjennomsnittlige diameterpartikkelstørrelse varierte fra 112 til 221 nm. Prosent vann og våtsammenblandigstid påvirker sluttpulverblandingspartikkelstørrelse og bulktetthet.

Pulverblandingen for både tenofovir DF og emtricitabin ga en gjennomsnittlig (n = 10) styrkeverdi for tenofovir DF som varierte fra 100,6 % til 102,8 % målstyrke for porsjonene, og de relative standardavvik (RSD) var fra 0,5 % til 1,7 %. Den gjennomsnittlige (n = 10) styrkeverdi for emtricitabin varierte fra 101,3 % til 104,1 % målstyrke for porsjonene med relativt standardavvik (RSD) som varierte fra 0,6 % til 1,7 %. Vannivået i den endelige pulverblanding variert fra 0,8 % til 1,1 % LOD.

Tablettpressing

Sluttblandingene ble presset ved å anvende en rotasjonstablettpresse, og

tablettene ble filmbelagt.

Tre 300 g formuleringer (tabell 2) ble granulert i en granulator utstyrt med en 1 liters beholder. Mengdene av intragranulære bestanddeler var basert på en 30 g total porsjonsstørrelse. Formuleringene i porsjonene 1 og 2 atskilte seg i mengden av krystallinsk cellulose, som var henholdsvis 30 og 20 vekt%. Porsjonene 2 og 3 var identiske, bortsett fra typen bindemiddel. Porsjon 2 inneholdt 5 vekt% forgelatinert stivelse, og porsjon 3 inneholde 5 vekt% povidon som bindemiddel.

Etter vanntilsetning ble røreren og hakkeren stanset, og granulatorbeholderen ble åpnet for å observere granuleringskonsistensen og -strukturen. For å oppnå lik granuleringskonsistens ble porsjonene 1, 2 og 3 granulert med henholdsvis 45, 40 og 30 vekt% vann. Dekselet ble lukket, og våtsammenblandingsfasen ble utført. Alle porsjonene hadde en 30 sekunders våtsammenblanding som resulterte i akseptable granuleringer. Våt-granuleringene fra alle porsjonene ble håndsiktet gjennom en sikt for å deagglomerere. De resulterende granuleringer ble brettørket i en konveksjonsovn innstilt på 60 °C i ca. 20 timer inntil en LOD < 1,0 %. De tørkede granuleringer fra alle porsjonene ble håndsiktet gjennom en sikt. For å tilpasse granuleringen til småskala-V-blanderen (300 ml) ble den endelige blandingsporsjonsstørrelse regulert til 100 g. En del, 81 g av den resulterende blanding fra porsjon 1, ble blandet med 15 g mikrokrystallinsk cellulose, 3 g krysskarmellosenatrium og 1 g magnesiumstearat. 86 g av den resulterende granulering fra porsjon 2 og porsjon 3 ble hver blandet med 10 g mikrokrystallinsk cellulose, 3 g krysskarmellosenatrium og 1 g magnesiumstearat.

Ren hetsa na lyse ble utført ved hjelp av reversfase-HPLC (væskekromatografi med høy yteevne). Urenheter relatert til tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin ble

karakterisertog målt i API (aktiv farmasøytisk bestanddel) i løs vekt før formulering i de tre porsjonene ifølge tabell 2, og igjen etter formulering i de resulterende tabletter. Urenhetene omfatter biprodukter fra hydrolyse av de eksosykliske aminogruppene i tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin og hydrolysen av disoproxilesterne (POC) av tenofovir-disoproxil-fumarat. I hver porsjon var totalsummen av urenheter relatert til tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin mindre enn 1 % etter formulering og tablettfremstilling.

De fysikalsk-kjemiske egenskapene til tenofovir-disoproxil-fumarat- og emtricitabintabletter ble evaluert ved hjelp av visuelt utseende, vanninnhold, merkestyrke, urenhet og nedbrytningsproduktinnhold og tablettoppløsning. Stabilitetsstudier ble utført på legemiddelprodukt emballert i beholderlukningssystemer som er identiske med det påtenkte kliniske og kommersielle beholderlukningssystem. Det var ingen tegn på misfarging eller tablettoppbrytning i løpet av stabilitetsstudien. Filmbelagte tenofovir-disoproxil-fumarat- og emtricitabintabletter oppviste tilfredsstillende stabilitet ved 40 °C/75 % RH (relativ fuktighet) i opptil 6 måneder når de ble pakket og lagret med silikageltørkemiddel. Ikke noe signifikant tap (definert som > 5 % nedbrytning) i % merkestyrke for tenofovir DF eller emtricitabin ble observert etter 6 måneder ved 40 °C/75 % RH når de ble emballert og lagret med tørkemiddel. Økningen i de totale nedbrytningsprodukter var 1,5 % for tenofovir DF og 0,6-0,7 % for emtricitabin etter 6 måneder ved 40 °C/75 % RH når de ble emballert og lagret med 3 g tørkemiddel.

Alle publikasjoner og patentsøknader som er angitt her, er inkorporert ved henvisning i det samme omfang som om hver enkelt publikasjon eller patentsøknad var spesifikt og individuelt angitt å være inkorporert ved henvisning.

Selv om visse utførelsesformer er beskrevet nærmere ovenfor, vil fagfolk på området klart forstå at mange modifikasjoner er mulige i kravene uten å avvike fra deres lære. Alle slike modifikasjoner er ment å være omfattet innenfor oppfinnelsens krav.

Utførelsesformer av oppfinnelsen

Al. Et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:

nvor

R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H, Ci-Q-alkyl, substituert Ci-Q-alkyl, C6-C2o-aryl, substituert C6-C2o-aryl, C6-C20-arylalkyl, substituert C6-C20-arylalkyl, acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R<9>og acyloksymetylkarbonater -CH2OC(=0)- OR<9>, hvor R<9>er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl og substituert C6-C20-aryl;

R3 er valgt fra H, C^CValkyl, substituert Ci-Q-alkyl eller CH2OR<8>, hvor R<8>er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl og Ci-C6-haloalkyl;

R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre valgt fra H, NH2, NHR og NR2, hvor R er Ci-C6-alkyl; og

R6 og R<7>er uavhengig av hverandre valgt fra H og Ci-C6-alkyl;

eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav;

i kombinasjon med en effektiv mengde av en forbindelse med formel:

hvor

B er valgt fra adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, 5-fluorcytosin, 5-klorcytosin, 5-bromcytosin, 5-jodcytosin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 0<6->metylguanin, N<6->metyladenin, 0<4->metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol og pyrazolo[3,4-D]pyrimidin; og

R er valgt fra H, Ci-Ci8-alkyl, substituert Ci-Ci8-alkyl, C2-Ci8-alkenyl, substituert C2-Ci8-alkenyl, C2-Ci8-alkynyl, substituert C2-Ci8-alkynyl, C6-C20-aryl, substituert C6-C20-aryl, C2-C20-heteroring, substituert C2-C20-heteroring, fosfonat, fosfofosfonat, difosfofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polyetylenoksy; eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer.

B2. Et preparat ifølge utførelsesform Al, hvor i formel 1 R<1>og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra H, Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C2o-aryl, substituert C6-C2<raryl, C6-C20-arylalkyl, substituert C6-C20-arylalkyl, acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R9 og acyloksymetylkarbonater -CH2OC(=0)OR<9>, hvor R<9>er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl og substituert C6-C20-aryl; ogR<3>,R<4>,R<5>,R<6>ogR<7>er uavhengig av hverandre H eller Ci-C6-alkyl.

C3. Et preparat ifølge utførelsesform Al, hvor i formel 1 B er cytosin eller et 5-halocytosin.

D4. Et preparat ifølge utførelsesform Al, hvor i formel 1 R<1>og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra H, C!-C6-alkyl, substituert Ci-Q-alkyl, C6-C20-aryl, substituert C6-C20-aryl, C6-C20-arylalkyl, substituert C6-C20-arylalkyl, acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R9 og acyloksymetylkarbonater -CH2OC(=0)OR<9>, hvor R<9>er Ci-C6-alkyl, substituert Ci-C6-alkyl, C6-C20-aryl og substituert C6-C20-aryl; ogR<3>,R<4>,R<5>,R<6>ogR<7>er uavhengig av hverandre H eller Ci-Q-alkyl; og i formel 2 er B cytosin eller et 5-halocytosin.

E5. Et preparat ifølge utførelsesform D4, hvor i formel 1 R<1>og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra H, acyloksymetylestere -CH2OC(=0)R<9>og acyloksymetylkarbonater -CH2OC(=0)OR<9>, hvorR<9>er C^Ce-alkyl; og R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig av hverandre H eller Ci-C6-alkyl; og i formel 2 er B cytosin eller et 5-halocytosin, og R er H.

F6. Et preparat ifølge utførelsesform E5, hvor i formel 1 R<1>og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra H og -CH2OC(=0)OCH(CH3)2; R<3>er -CH3; og R<4>,R<5>, R6 ogR<7>er H; og i formel 2 er B 5-fluorcytosin, og R er H.

G7. Et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av [2-(6-aminopurin-9-yl)-l-metyletoksymetyl]fosfonsyre-diisopropoksykarbonyloksymetylesterfumarat (tenofovir-disoproxil-fumarat), eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, og en farmasøytisk effektiv mengde av (2Æ,5S,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (emtricitabin, eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

H8. En farmasøytisk formulering ifølge utførelsesformer A1-G7, som videre omfatter en tredje aktive bestanddel valgt fra gruppen bestående av en proteaseinhibitor, en nukleosid- eller nukleotidreverstranskriptaseinhibitor, en ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhibitor og en integraseinhibitor. 19. En farmasøytisk formulering ifølge utførelsesformer A1-H8 i e n h etsd ose r i n g sfo rm.

J10. En fremgangsmåte for behandling eller profylakse av symptomene på eller effektene av en HIV-infeksjon hos et smittet dyr, som omfatter administrering til dyret av et farmasøytisk preparat ifølge utførelsesformene A1-I9.

Claims

1. Pasientpakning, karakterisert vedat den omfatter minst ett samformulert farmasøytisk preparat omfattende [2-(6-aminopurin-9-yl)-l-metyletoksymetyl]fosfonsyre-diisopropoksykarbonyloksymetylesterfumarat (tenofovir-disoproxil-fumarat) og (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (emtricitabin), for anvendelse ved behandling av en pasient som trenger antiviral behandling bestående av anti-HIV-terapi.

2. Pasientpakning ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske doseringsform er en tablett, kaplett eller kapsel som omfatter 300 mg tenofovir-disoproxil-fumarat og 200 mg emtricitabin.