[go: up one dir, main page]

UA81491C2 - N-{'4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl]alkyl}-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition based thereon, proces for the preparation thereof, intermediate (variants) - Google Patents

N-{'4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl]alkyl}-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition based thereon, proces for the preparation thereof, intermediate (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA81491C2
UA81491C2 UAA200511723A UAA200511723A UA81491C2 UA 81491 C2 UA81491 C2 UA 81491C2 UA A200511723 A UAA200511723 A UA A200511723A UA A200511723 A UAA200511723 A UA A200511723A UA 81491 C2 UA81491 C2 UA 81491C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
ring
formula
pharmaceutically acceptable
prodrug
Prior art date
Application number
UAA200511723A
Other languages
English (en)
Inventor
David Waterson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27656653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA81491(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA81491C2 publication Critical patent/UA81491C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до деяких похідних М-гідроксиформаміду, корисних для інгібування 2 металопротеїназ, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та до їх застосування у терапії.
Сполуки згідно з даним винаходом є інгібіторами одного або більше металопротеїназних ферментів.
Металопротеїнази представляють собою надродину протеїназ (ферментів), кількість відомих членів якої значно збільшилася за останній час. Базуючись на структурному та функціональному аналізі, ці ферменти були 70 згруповані у родини та підродини так, як описано у М. М Ноорег (1994) ЕЕВБ5 І ецеге 354: 1-6). Приклади металопротеїназ включають матриксні металопротеїнази (ММР), такі, як колагенази (ММРІ, ММР8, ММРІ113), желатинази (ММР2, ММРОУ), стромелізини (ММРЗ, ММРІО, ММРІ1), матрилізин (ММР7), металоеластазу (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролізин або адамалізин, або родину МОС, що включає секретази та шеддази, такі, як, ферменти, які перетворюють ТМЕ (АБАМТІ0О та ТАСЕ); 12 родину астацину, що включає ферменти, такі, як протеїназа, яка перетворює проколаген (РСР); та інші металопротеїнази, такі, як агреканази, родина ферментів, що перетворюють ендотелій, та родина ферментів, що перетворюють ангіотензин.
Металопротеїнази, як передбачається, є важливими при багатьох фізіологічних процесах, що втягують трансформацію тканин, таку, як ембріональний розвиток, утворення кісток та перебудова матки під час менструації. Це явище базується на здатності металопротеїназ розщеплювати широкий спектр матриксних субстратів, таких, як колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, як передбачають, також є важливими при процесінгу або виділенні біологічно важливих клітинних медіаторів, таких, як фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та під час пост-трансляційного протеолітичного процесінгу або при виділенні біологічно активних мембранних білків, таких, як рецептор СЮО23 з низькою спорідненістю до ІДЕ (для більш повного списку |див. М. с
М. Ноорег та ін. (1997) Віоспет .). 321; 265-279). о
Металопротеїнази були асоційовані з багатьма хворобливими станами. Інгібування активності однієї або більше металопротеїназ може бути дуже корисним при таких хворобливих станах, як, наприклад: різноманітні запальні та алергічні захворювання, такі, як запалення суглоба (зокрема, ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), запалення шлунково-кишкового тракту (зокрема, запальне захворювання кишечника, виразковий коліт (87 та гастрит), запалення шкіри (зокрема, псоріаз, екзема, дерматит); при пухлинних метастазах або інвазії; при Тех! захворюванні, асоційованому з неконтрольованою деградацією екстрацелюлярного матриксу, такому, як остеоартрит; при резорбтивному захворюванні кісток (такому, як остеопороз та захворювання Педжета); при в захворюваннях, асоційованих з аберантним ангіогенезом; при прискореній трансформації колагену, асоційованій «- з діабетом, при захворюваннях періодонту (таких, як гінгівіт), при корнеальній виразці, виразках шкіри, при післяоперативних станах (таких, як анастомоз товстого кишечника) та заживленні шкірних ран; при со демієлінізуючих захворюваннях центральної та периферичної нервових систем (таких, як розсіяний склероз); хвороби Альцгеймера; екстрацелюлярньій реконструкція матриксу, що спостерігається при серцево-судинних захворюваннях, таких, як рестеноз та атеросклероз, та при хронічних обструктивних легеневих захворюваннях, «
СОРО (в які втягнений ММР 12). 50 Відомий ряд інгібіторів металопротеїназ; різноманітні класи сполук можуть мати різні ступені ефективності т с та селективності стосовно інгібування різноманітних металопротеїназ. Винахідниками згідно з даним винаходом з» було виявлено новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та які представляють особливий інтерес стосовно інгібування колагенази З (що також відома як ММР-13). Сполуки згідно з даним винаходом мають корисну ефективність та/або фармакокінетичні властивості.
Колагеназу З (ММР13) спочатку було клоновано з бібліотеки КДНК, що походить від пухлини молочної залози со М. М. Р. Егеде та ін. (1994) Чоцгпа! ої Віоіодіса! Спетівігу 269 (243: 16766-16773|. ПЛР аналіз РНК, - виділеної з широкого спектру тканин, показав, що експресія колагенази З (ММР13) обмежується карциномами молочної залози, оскільки її не було виявлено у фіброаденомах молочної залози, у нормальних молочних пи залозах або у молочних залозах, що перебувають у стадії відпочинку, у плаценті, печінці, яєчнику, матці, «с 20 передміхуровій або навколовушній залозі, у ракових клітинних лініях молочної залози (Т47-О0, МСЕ-7 та 2К75-1).
Після цього спостереження колагеназа З (ММРІ13) була виявлена у трансформованих епідермальних "а кератиноцитах |М. допапезоп та ін., (1997) Се Сгоуй ОйШег. 8 (2): 243-250), карциномах лускатих клітин
ЇМ. допапззоп та ін. (1997) Ат. у. РаїйоЇ. 151 (2): 499-508)| та епідермальних пухлинах |К. Аїгоїа та ін. (1997) 9. Іпмезі. Юегтаїйо!. 109 (2): 225-2311. Ці результати дають змогу зробити припущення, що колагеназа З 29 (ММРІ13) секретується трансформованими епітеліальними клітинами та може бути втягнена у деградацію
Ге! ексрацелюлярного матриксу та у взаємодію клітина-матрикс, що асоційована з метастазом, зокрема, як це спостерігається при інвазивних ракових пошкодженнях молочної залози та при злоякісному рості епітелію при ко карциногенезі шкіри.
Опубліковані нещодавно дані передбачають, що колагеназа З (ММР 13) грає певну роль у перетворенні інших 60 сполучних тканин. Наприклад, на основі співпадаючої з колагеназою З (ММР13) субстратної специфічності та переважності для колагену деградуючого типу І Р. с. Міїсней та ін., (1996) У. Сп. Іпмеві. 97 (3): 761-768; М. Кпацйрег та ін., (1996) Тпе Віоспетіса! доцгпа! 271: 1544-15501)Ї, була висунута гіпотеза, що колагеназа З (ММР13) виконує певну роль під час процесу утворення кісток та при реконструкції скелету |М. егапіе-Васкаанп! та ін., (1997) гар. Іпмеві 76 (5): 717-728: М. допапвззоп та ін., (1997) ЮОем. ЮОуп. 208 (3): бо 387-397), при деструктивних захворюваннях суглобів, таких, як ревматоїдний артрит та остеоартрит (О. Уегпіске та ін., (1996) 9. КПНештаїйоІ. 23: 590-595; Р. С. МіїснпеїЇ та ін. (1996) 9. Сп. Іпмеві 97 (3): 761-768; 0.
Мпау та ін., (1997) Агійгйіз КПпешит. 40 (8): 1391-1399); та під час асептичного розшатування стегнового протезу |З. Ітаї та ін., (1998) 9). Вопе доїпі Зиго. Вг. 80 (43: 701-710). Колагеназа З (ММР1З3) також була Втягнена у хронічний періодонтит дорослих, який був локалізований у епітелії хронічно запаленої слизової оболонки гінгівальної тканини людини |М. у. ОЩо та ін., (1998) Ат. У. Райо! 152 (6): 1489-1499) та у процес реконструкції колагенового матриксу при хронічних ранах |М. Мааіато та ін., (1997) у. Іпмеві.
Оептаїйо!. 109 (1): 96-101).Сполуки, які інгібують дію металопротеїназ, зокрема, колагенази З (ММР 13) описані в М/о 00/12478, МО 00/75108 та МО 0/0 01/62742). Ці зазначені інгібітори включають /о арил/гетероарилпіперазинсульфонілметил заміщені М-гідроксиформамідні сполуки, в яких арильне кільце заміщене рядом можливих замісників, включаючи серед інших алкокси та арилокси. Немає ніякої вказівки на те, що замісник алкокси або арилокси у такій сполуці може бути сам заміщеним.
Заміщений алкокси або арилокси арил/гетероарилпіперазинсульфонілметил заміщені М-гідроксиформамідні сполуки як інгібітори матриксних металопротеїназ охоплюються загальним розкриттям згідно з (МО 99/388431І. 7/5 Серед багаточисленних наведених можливих замісників для групи алкокси вказаний також галоген. Проте не розкрито жодної такої алкоксизаміщеної сполуки, і тільки однією специфічно розкритою М-гідроксиформамідною сполукою є М-115-І4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-сульфонілметил|-2-метилпропіл)-М-гідроксиформамід.
Винахідники згідно Кк! даним винаходом виявили, що заміщений арил або гетероарилпіперазинсульфонілметил заміщені М-гідроксиформамідні сполуки, в яких замісник представляє 2о собою групу алкокси, яка сама є заміщеною однією або більше групами фтору, є особливо бажаними інгібіторами металопротеїназ, зокрема, колагенази З (ММР 13), та мають бажані профілі активності.
Даний винахід у першому аспекті забезпечує сполуку формули (1): сно сч / (8) ч- ли 0 б»
Ї. ттттняй чІ
М / - о со (янгол () « або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват, -в с в якій кільце В представляє собою арильне кільце, що містить шість кільцевих атомів, або моноциклічне гетероарильне кільце, що містить до шести кільцевих атомів, яке включає один або більше кільцевих з гетероатомів, де кожний з вказаних гетероатомів представляє собою азот;
К2 представляє собою групу, вибрану з С1-6 алкілу або арилу, де вказана група є заміщеною однією або більше групами фтору; со п дорівнює 1, 2 або 3;
КІ представляє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С1-6 алкілу, С5-7 циклоалкілу, - гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, С1-6 алкіларилу, С1-6 алкілгетероарилу, С1-6 алкілциклоалкілу або С1-6 їх» алкілгетероциклоалкілу.
Як такий, що використовується у контексті даної заявки, термін "арил" означає ароматичний карбоциклічний (Се) радикал з одним або двома кільцями, який включає до десяти кільцевих атомів, такий як феніл або нафтил. Коли га мають на увазі один кільцевий ароматичний карбоциклічний радикал, то він зазначається як "моноциклічний арильний радикал". Коли мають на увазі, що арильне кільце має шість кільцевих атомів, то це зазначається. "Гетероарил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, яка містить до десяти атомів, зокрема, до дв шести кільцевих атомів, та включає один або більше кільцевих гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними та які вибирають з М, О та 5. Приклади включають піроліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, тіазоліл, (Ф) піридиніл, піримідиніл та піразиніл. Гетероатоми азота можуть бути заміщеними у разі необхідності та можуть з бути також у формі М-оксидів. Атоми сірки можуть бути У формі 5, 5(О) або 5(05). Коли мають на увазі гетероароматичну кільцеву систему, що включає одне кільце, то це означає "моноциклічне гетероарильне бор Кільце", коли вказується, що гетероарильне кільце має максимальну кількість кільцевих атомів, що є меншою, ніж десять, то це зазначається. Якщо мають на увазі, що кільцевий гетероатом представляє собою, зокрема, один з М, З або О, або що гетероарильне кільце включає більше, ніж один кільцевий гетероатом, у специфічній комбінації, наприклад, коли кожний з них є таким самим, то це зазначається.
Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод, та, зокрема, представляє собою фтор. 65 Якщо не зазначено інше, то термін "С1-6 алкіл", коли використовується сам або у комбінації, відноситься до алкільного залишку з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включаючи метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, тощо. Відповідно до цього буде зрозуміло, що "С1-4 алкіл" означає алкільний залишок з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що включає від одного до чотирьох атомів вуглецю.
Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого аліциклічного залишку, що містить п'ять, шість або сім атомів вуглецю та включає, наприклад, циклопентил та циклогексил. Гетероциклоалкільне кільце відноситься до насиченого п'яти-, шести- або семичленного кільця, що включає один або більше гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними та вибраними з М, О та 5, та включає, наприклад, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл. 70 "Необов'язково заміщений" використовується в даній заявці для позначення необов'язкового заміщення вказаною групою або вказаними групами у будь-якому наявному прийнятному положенні.
Є прийнятним, коли кільце В представляє собою моноциклічне арильне кільце, що містить шість кільцевих атомів, таке, як фенільне або моноциклічне гетероарильне кільце, яке включає до шести кільцевих атомів та містить від одного до чотирьох кільцевих атомів азоту, таке, як піридиніл або піримідиніл, триазиніл або /5 тетразиніл.
Коли кільце В представляє собою гетероарильне кільце, то воно переважно є шестичленним кільцем, що містить від одного до чотирьох кільцевих атомів азоту таке, як піридиніл або піримідиніл.
В одному переважному втіленні кільце В представляє собою фенільне кільце.
В іншому бажаному втіленні кільце є шестичленним гетероарильним кільцем, що включає один або два кільцевих атомів азоту. Одним з бажаних значень для кільця В є піридиніл, зокрема, 2-піридиніл. Особливо бажаним значенням для кільця В є піримідиніл, зокрема, 2-піримідиніл.
К2 може бути арильною групою, що включає до десяти кільцевих атомів, зокрема, моноциклічною арильною групою, що включає шість кільцевих атомів (такою, як феніл), заміщених однією або більше групами фтору, але бажано представляє собою С1-6 алкіл, зокрема, С1-4 алкіл, групу (таку, як метил та зокрема, етил), заміщену с однією або більше групами фтору.
Бажано, коли К2 є заміщеним 1-5 групами фтору, зокрема, 3-4 групами фтору. (8)
В одному переважному втіленні К2 представляє собою С1-6 алкіл, зокрема, С1-4 алкіл, заміщений 3-4 групами фтору.
Одне переважне значення для К2 представляє собою СЕ2СНЕ2. -- зо В іншому особливо бажаному втіленні К2 представляє собою СН2СЕЗ.
Є прийнятним, коли п дорівнює 1 або 2, та бажаним значенням є 1. Бажано, коли замісник К20О- на кільці В (о) знаходиться у пара-положенні стосовно з'єднання кільця. «У
К1 представляє собою прийнятну необов'язково заміщену групу, вибрану з С1-4 алкілу (такого, як метил або етил), арилу, що включає шість кільцевих атомів (такого, як феніл), п'яти- - шестичленного ч- з5 Гетероциклоалкільного кільця, що включає один або два кільцевих гетероатомів, які можуть бути однаковими або со різними та вибрані з М, О та 5 (такого, як піперидиніл або тетрагідропіраніл), або С1-4 алкілгетероарилу, в якому гетероарил має до шести кільцевих атомів та включає один або два кільцевих гетероатоми, вибрані з М, О та 5 (такого, як алкілпіримідиніл або алкілпіридиніл).
Бажано, коли К1 представляє собою необов'язково заміщене п'яти- - шестичленне гетероциклоалкільне «
Кільце, яке включає один або два кільцевих гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними та є - с вибраними з М, О та 5, або С1-4 алкілгетероарильну групу, що містить до шести кільцевих атомів та включає один або більше гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними та є вибраними з М, О та 5, з необов'язково заміщених на гетероарильному кільці.
В одному переважному втіленні К1 є незаміщеним.
В одному переважному втіленні КК! представляє собою тетрагідропіранільну групу, зокрема, со 4-тетрагідропіраніл.
В іншому бажаному втіленні К1 представляє собою С2-3 алкілпіримідинільну групу, необов'язково заміщену -й на піримідинільному кільці. їх Одне бажане значення для К1 представляє собою 2-піримідиніл-«СН2СН2-. Інше особливо бажане значення 5р для К1 представляє собою 2-піримідиніл-СН2СН2СН2-. се) Прийнятні необов'язкові замісники для К1 включають одну або більше груп, незалежно вибраних з МО2, СЕЗ, га СМ, галогену, С1-4 алкілу, карбокси(С1-4)алкілу, циклоалкілу, -ОК4, -5К4, С1-4 алкілу, заміщеного -ОК4, 5КА (та їх окиснених аналогів), МК4, М-У-К4 або С1-4 алкіл-У-МК4, де К4 представляє собою водень, С1-6 алкілу, арилу, гетероарилу або С1-6 алкіларилу, кожний з яких є необов'язково заміщеним галогеном, МО2, СМ, СЕЗ,
С1-6 алкілом, -5-С1-6 алкілом, -50-С1-6 алкілом, -502-С1-6 алкілом або С1-6 алкокси; при цьому У є вибраним з -502- та -СО-,
ГФ) Якщо К1 у сполуках формули (І) є заміщеним, то він є заміщеним одним або двома замісниками, які можуть
Ф бути однаковими або різними та є вибраними з С1-4 алкілу, галогену, СЕЗ та СМ. Бажаний замісник представляє собою галоген, зокрема, фтор. Коли К1 є заміщеним, то він бажано є монозаміщеним. Одне бажане значення бо для К1 у сполуках формули (І), якщо К1 є заміщеним, представляє собою 5-Р-2-піримідиніл-СН2СН2-,
Слід враховувати, що кількість та природу замісників на кільцях, утворених К1 та/або К2 у сполуках згідно з винаходом, слід вибирати так, щоб уникнути просторово небажаних комбінацій.
В одній бажаній групі сполук згідно з винаходом К2 представляє собою С1-6 алкіл, заміщений 1-5 групами фтору, п дорівнює 1; кільце В представляє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, а К71 є необов'язково б5 заміщеним п'яти- - шестичленним гетероциклоалкільним кільцем, що включає один або два кільцевих гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними та є вибраними з М, О та 5, або С1-4 алкілгетероарильну групу, що включає до шести кільцевих атомів, а також включає один або більше гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними та є вибраними з М, О та 5, необов'язково заміщених на гетероарильному кільці.
Особливо бажаними сполуками згідно з винаходом у межах цієї групи є ті, в яких К1 є незаміщеним або є Заміщеним галогеном, зокрема, фтором.
Специфічні сполуки включають 7 і
СІ
Ї ша о сч о / ех / Хх її о о | (ге) е са - с . и? со -
ФТ» (Се) "-
Ф) ко 60 б5 с: й Ре ШИ як ШК З В
Е Б - шк нд: сн айв сив -- З "Пів Н с Щи: З ол
Е і мій
Е е й сек ре нн Е І в т пада " Я и "І ЩЕ. . Кв;
ІВ сч «й "щі в тва й ч й. о й Ї жу -- (22)
Е з «
Шан а У леоівних й ін ше! сс. -Е Й у, ськ ІН т й 1 ! с
Й т й і М Я де ше" - з 1 че ; х й щей 5. - я т 2-Я й -Щ «
Ше. ка о и Лк Б г не з коаитни ній /ш нов с Й К. я в. З ч ЗВ пес теща" а жу ве о (сг) - зі й Ей ні ще в ЩЕ іно 1 | же іФ) и че ії й о нік ті" во Е 65
Ше Де я о с те
Й Й Кг. : в. Щ-- Що й То
Й й? й: г КЕ, Ах ж чі й а ге х -яя З щі " ї Й р «зва Же. - Я 7 ак що Ше я Я Й Дія: чВЙ . ШК де и ци-- Шо Шіль еЩ то ко «В і. ср . Ш. в ш з. І Ей я - і . ї о ЩЙ 7 о
ЕЕ й ! | і. їв б» в с С со з ще - Ще, о ай «
Щ Ї З | о
Й й - 3 еВ ів " сі и? 2 ній ' 2-0 Й т Що со й те - про,
Як. тот й ай і
ФТ» шк ск ВК 2 ВИЩ 5 Я о шо А Джин М.
Е з
М . не Я ! ри як ль: т от - «Б Е й ві бо і б5 о й а Й то пт вон В й 7 7 ще "-йй «й с. с щи | Її
ШЕ СИ і:
І й Й ке - щі Два й Як (З кій : що Т Ен в т ла са ик ; ет й - З Її. ни З М | т: а і с : шля З ЕД На
І
«І ч- її со
Зо - З ій І Ї ; г" ик ЕЕ і г і Н й Й г г Ж б зо шк ли
ФТ» (Се) 1 - й і о Й 1 МЕ а ся ЖЕ с: М жі | що 60 ; Е 65 й :
Й «й в. щ і. Я "я є зві: й Е с ї я: ! - Н
ЕЕ 0-Й 5щ ва ДК що де ох Я Мн , я і: за вд ай, і и й зако ж
М й
Іс» й 1 й
Е й а В і
З с У щі «а КІ рі Й. Що гат й т пйї- сі 7 Шк: с-м й ї Фо І |: ся Й - - Я
Од ""Ві- я В 7 о я, "зі « ШК, й я В іди «Я з. н -ї. Ж . т щі " піп ужиюрии де ну ср -- У і " й р с ї І. І дк -к вн ча. ль КЕ м 13 Бо пе "й Єр - о а й з Й - 1 і о В І іні бе й в я ач ж жк че я щі -й аа со
Ку й й -
Ко ПЕ. т Й -7- ЩІ - ч - - й - 12 Й Га и й йь ЖЕ р " «ВК; о й . ж й т 1 й - С фен дня ; и й але х МЕ йо ре. ШЕ.
Що З З |, Е" нн" щі На Ре і г й ж. ще тож; г ше й й тин Й М і Щ- Зі Мі "Й ; Я я В б КЕ. І рів, шо, шк і; ТУ ст т тре ко "- ї Ї се
Е ФІ зі
Й г в Її 5 - - Ж
Й "й Ж: ЩО й й й І "Ж Р, Кс й ж. й Е В г.
Се ку ГУ кикх «Й сашкі; ік Й ня ДА ке ї - т т рат ня - Шесние т КЕ, Е ' 60 й і
Коли сполуки згідно з винаходом містять один або більше асиметрично заміщених атомів вуглецю, то винахід включає усі стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші.
Таутомери та їх суміші також включаються. 65 Рацемати можуть бути розділені на індивідуальні енантіомери при використанні відомих способів |див.
Адуапсей Огдапіс СПпетівігу: З-е видання: автор У Магсп, стор.104-107). Прийнятний спосіб передбачає утворення діастереомерних похідних за допомогою реакції рацемічного матеріалу з хіральним допоміжним агентом, після чого здійснюють відокремлення, наприклад, шляхом хроматографії, діастереомерів, а потім проводять відщеплення допоміжних сполук.
Не бажаючи обмежуватися початковими визначеннями, передбачається, що у даному випадку активний енантіомер має 5 стереохімію. Це базується на порівнянні його зі спорідненими сполуками, для яких була підтверджена абсолютна конфігурація. Згідно з цим З-структура показана у формулах, що приведені у прикладах, представлених нижче. Проте слід мати на увазі, що рацемат будь-якої сполуки згідно з винаходом може бути розділений на індивідуальні енантіомери за допомогою способу, описаного вище, а найбільш 70 активний енантіомер може бути потім ідентифікований за допомогою прийнятного аналізу без необхідності визначення абсолютних конфігурацій.
Сполуки згідно з винаходом можуть забезпечуватися у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Прийнятні фармацевтичні солі включають основні солі, такі, як сіль лужного металу, наприклад, натрію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, органічну сіль аміну, наприклад, триетиламіну, 7/5 Морфоліну, М-метипіперидину, М-етилпіперидину, прокаїну, дибензиламіну, М,М-дибензилетиламіну або амінокислот, наприклад, лізину. В іншому аспекті, коли сполука є в достатній мірі основною, прийнятні солі включають солі приєднання кислоти, такі, як метансульфонат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, цитрат, малеат, та солі, утворені з фосфорною та сірчаною кислотами.
Прийнятні пролікарські форми сполук згідно з формулою (І) представляють собою сполуки, які є Гідролізованими іп мімо з утворенням сполуки формули (І). Вони можуть бути одержані за допомогою традиційних способів.
Даний винахід також забезпечує спосіб для одержання сполуки формули (І), як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, що включає: перетворення прийнятної сполуки гідроксиаміно формули (ІМ) с 7 й о / у «-- » -50, 0 МНОН . чи! зв ("х"-0)п (9 со (в якій К2, п, кільце В та К1 є такими, як визначено у формулі (І)) у сполуку формули (І) шляхом формілування з прийнятним змішаним ангідридом; « після чого, у разі необхідності: перетворення одержаної сполуки у сполуку згідно з винаходом та/або утворення фармацевтично прийнятної ші с солі, пролікарської форми або сольвату сполуки. "з Процес формілування може бути прийнятним чином здійснений шляхом реакції сполуки формули (ІМ) зі " змішаним ангідридом, одержаним в результаті реакції мурашиної кислоти та оцтового ангідриду. Реакцію традиційно проводять у присутності органічної кислоти, такої, як мурашина кислота. Є бажаним, коли реакцію проводять в прийнятному інертному розчиннику або розріджувачі, такому, як дихлорметан (ОСМ) або со тетрагідрофуран та при температурі у межах, наприклад, від 0 до 502С - Сполуки формули (ІМ) можуть бути одержані з відповідного алкену формули (ІІ!) (Се) чин "- гл
Й М / " (220)п 60 (1) (в якій К2, п, В та КІ є такими, як визначено у формулі (І)), які можуть самі по собі бути одержані з відповідної сполуки формули (ІЇ) б5 в о (КО () (в якій К2, п та кільце В є такими, як визначено у формулі (І) за допомогою реакції з прийнятною сполукою формули КІСНО (де К/1 є таким, як визначено у формулі (І)) або за допомогою реакції з прийнятним /5 естером з одержанням кетону, після чого здійснюють відновлення до відповідного спирту та дегідратацію. При цьому зрозуміло, що сполука формули (ІП) може бути у формі Е- або 7- ізомеру, або у вигляді суміші обох.
Структура, яка представлена формулою (Ії), не призначена для обмеження будь-яким певним геометричним ізомеризмом стосовно подвійного зв'язку.
Сполуки формул (ІІІ) та (ІМ) можуть бути одержані при використанні відомих методів за допомогою способів, 20 аналогічних тим, що описані в (МУО 00/12478, МО 00/75108 та МО 01/627421, які зазначені вище. Приклади способів одержання для деяких з цих сполук наведені нижче у прикладах.
Сполуки формул (ІІ), (ПІ) та (ІМ) є новими та утворюють додатковий аспект даного винаходу. Специфічні сполуки формули (І) включають:
Е Е сч 25
Е-Я ло беру І ще м - 30 І м. М м Ф - «І
Їй» о о --
Зо Е со
Е вно | 7 « 40 Е Ж 8 с М м . 2 Сл С й
Її. Її со о о - й .
Приклади способів одержання для цих сполук наведені нижче у прикладах.
Ф» Сполуки формули (І) можуть бути перетворені за допомогою подальших способів у сполуки формули (І) при використанні стандартних способів, що є традиційними в області техніки. о При цьому зрозуміло, що одержання сполук формули (І) може передбачати на різних стадіях приєднання та ко ч видалення однієї або більше захисних груп. Захист та зняття захисту функціональних груп описане в | "Захисні групи в органічній хімії" під ред. У9У.МУ. Б. МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973) та "Захисні групи в органічному синтезі", 2-е видання, Т.М. Сгеепе та Р.О.М. М/ців, УМПеу-Іпіегвзсіепсе (1991).
Сполуки згідно з винаходом представляють собою інгібітори металопротеїназ, зокрема, вони представляють собою інгібітори колагенази З (ММР13) та, таким чином, призначаються при лікуванні захворювань та станів,
Ф) опосередкованих ферментами металопротеїназами, включаючи артрит (такий, як остеоартрит), атеросклероз та
Го) хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОРІО)), як було згадано вище. Зокрема, сполуки згідно з винаходом призначаються при лікуванні захворювань або станів, опосередкованих колагеназою З (ММР13). 60 Специфічна перевага інгібіторів колагенази З згідно з винаходом полягає у тому, що вони мають підвищену селективність у порівнянні з іншими металопротеїназами.
Таким чином, згідно з додатковим аспектом даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват, як визначено вище, для використання у терапії при лікуванні організму людини або тварини. 65 Винахід також забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, як визначено вище, при виробництві лікарського засобу для використання у терапії.
Необхідно зазначити, що термін "терапія" також включає "профілактику, якщо не вказано інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" розуміються відповідно до цього.
Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого металопротеїназою, що включає введення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату.
При цьому необхідно розуміти, що доза, яка вводиться, буде варіювати в залежності від використовуваної сполуки, способу введення, бажаного способу лікування та вказаного захворювання. Типово, коли одержувана 70 добова доза складає від 0,5 до 75мг/кг ваги тіла (та бажано від 0,5 до ЗОмг/кг ваги тіла). Ця добова доза при необхідності може вводитися у вигляді розділених доз, при цьому точна кількість одержуваної сполуки та спосіб введення залежать від ваги тіла та статі пацієнта, якого піддають лікуванню, та від конкретного хворобливого стану, який піддають лікуванню, у відповідності з принципами, відомими в цій галузі.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, пролікарські форми та сольвати можуть /5 Використовуватися самі по собі, але в загальному випадку вони будуть вводитися в формі фармацевтичної композиції у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Таким чином, даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть вводитися стандартним для хворобливого стану способом, що є бажаним для лікування, наприклад, пероральним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним способом або шляхом інгаляції. З цією метою сполуки згідно з даним винаходом можуть бути рецептовані за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки, у формі, наприклад, таблеток, капсул, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, гелів, назальних аерозолей, сч ов супозиторіїв, тонко подрібнених порошків або аерозолей для інгаляції, та для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або інфузію) стерильних водних або масляних розчинів або (8) емульсій, суспензій або стерильних емульсій.
У доповнення до сполук згідно з даним винаходом фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може також містити або може сумісно вводитися (одночасно або послідовно) з одним або більше -- зо фармакологічними агентами, які є цінними при лікуванні одного або більше хворобливих станів, що були згадані вище. Типово, коли одинична дозована форма буде містити від приблизно 1мг до 500мг сполуки згідно з даним (о) винаходом. «У
Активність та селективність сполук згідно з даним винаходом може бути визначена при використанні прийнятного аналізу ферментативного інгібування так, як описано в МУО 00/12478, МО 00/75108 та МО ч- 01/627421. Інгібіторна активність колагенази З (ММРІ13) може бути оцінена, наприклад, при використанні со способу, що представлений нижче:
Рекомбінантний людський ргоММРІ1З може бути експресований та очищений так, як описано Кпашрег та ін.
ЇМ. Кпацйрег та ін., (1996) Тпе Віоспетіса! доцгпа! 271: 1544-1550 (1996). Очищений фермент може бути використаний для моніторінгу інгібіторів активності, як представлено нижче: очищений ргомММР'13 активували при «
Використанні ТММ амінофеніл ртутної кислоти (АРМА), протягом 20 годин при температурі 212С; активовану з с ММРІ3З (11,25нг на аналіз) інкубували протягом 4-5 годин при температурі 3593 у буфері для аналізу (01М ц Трис-НСЇ, рН 7,5, що містить 0,1М Масі, 20мМ Сасі», 0,02мММ 7псІ та 0,0595 (мас/об.) Вгі) 35 при використанні "» синтетичного субстрату 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.
Ро. еи.с1у. ец.М-3-(2,4-динітрофеніл)-І -2,3-діамінопропіоніл.АІа.Агу.МН 2 у присутності або при відсутності інгібіторів. Активність визначали шляхом вимірювання флуоресценції при Хек З28нм та лем З9Знм. Шляхом (се) вимірювання активності в інтервалі концентрацій одержували криву зв'язування, з якої можна визначити -3 значення ІС5БО, це значення є концентрацією інгібітора, при якій активність ферменту знижується на 50905.
При цьому слід враховувати, що фармакологічні властивості сполук згідно з даним винаходом будуть т» варіювати в залежності від їх структури, але у загальному випадку сполуки згідно з винаходом демонструють інгібіторну активність стосовно колагенази 3, як визначено за допомогою описаного вище аналізу при ІСБО о концентраціях в інтервалі від 0,01 до 1000нМ. Приведена нижче таблиця показує значення ІС5О для
Кк характерного відбору сполук згідно з винаходом при дослідженні їх за допомогою описаного вище аналізу.
Ф) ко 60 б5
2 024 2 13,0 й 5 38 я 7а 0,12 7с 0,19 "и 2,8 7 во 1,5 ' 89 4,0 с
Сполука згідно з формулою | може використовуватися у комбінації з іншими лікарськими засобами та ге) терапіями, що застосовуються для лікування хворобливих станів, які полегшуються шляхом інгібування метапопротеїназ, зокрема, колагенази З (ММРІ13). Наприклад, сполука згідно з формулою !/ може використовуватися у комбінації з лікарськими засобами та терапіями, які використовуються при лікуванні ревматоїдного артриту, астми, запального захворювання кишечника, розсіяного склерозу, АІО5, септичного ч- шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця, псоріазу та інших хворобливих станів, що Ф згадані раніше у цьому описі.
Наприклад, завдяки її здатності інгібувати металопротеїнази сполука формули | є цінною при лікуванні «І певних запальних та незапальних захворювань, які зараз лікуються за допомогою лікарських засобів на основі - нестероїдних протизапальних інгібіторів циклооксигенази (МЗА!Ю), таких, як індометацин, кеторолак, 32 ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, суліндак, толметин та піроксикам. Сумісне ведення сполуки згідно з (ге) формулою | згідно з даним винаходом з МАЮ може приводити до зменшення кількості останнього агенту, що необхідний для забезпечення терапевтичного ефекту. Таким чином, ймовірність шкідливих побічних ефектів,
МЗАЇ!Ю, таких, як шлунково-кишкові ефекти, знижується. Таким чином, згідно з додатковою характеристикою « даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка включає сполуку згідно з формулою І або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з нестероїдним протизапальним агентом, що має інгібіторну - с активність стосовно циклооксигенази, та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. "» Сполука формули | може також використовуватися разом з протизапальними агентами, такими, як інгібітор " ферменту 5-ліпооксигенази.
Сполука формули | може також використовуватися при лікуванні станів, таких, як ревматоїдний артрит, у поєднанні з антиартричними агентами, такими, як золото, метотрексат, стероїди та пеніцилінамін, а також со станів, таких, як остеоартрит, у комбінації зі стероїдами. - Сполука формули | може також вводитися при захворюваннях, пов'язаних з деградацією, наприклад, при остеоартриті, разом з хондропротективними, антидеградативними та/або репаративними агентами, такими, як т. діацереїн, композиції гіалуронової кислоти, такі, як гіалан, румалон, артепарон та солі глюкозаміну, такі, як со 20 антрил.
Сполука формули | може використовуватися при лікуванні астми у комбінації з протиастматичними агентами, "й такими, як стероїди, бронходилятори та антагоністи лейкотрієну.
Зокрема, для лікування запальних захворювань, таких, як ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріаз, запальне захворювання кишечника, хронічне обструктивне легеневе захворювання, астма та алергічний риніт, 99 сполука згідно з даним винаходом може бути поєднана з агентами, такими, як інгібітори ТМЕ- о, такі, як о анти-ТМЕ моноклональні антитіла (такі, як ремікад, СОР-870 та О.8!1цр02.Е.8ир7.) та імуноглобуліновими молекулами рецепторів ТМЕ (такими, як Епьгеї.гед.), неселективними інгібіторами СОХ-1/СОХ-2 (такими, як ко піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі, як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та їбупрофен, фенамати, такі, як мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі, як бо фенілбутазон, саліцилати, такі, як аспірин), інгібіторами СОХ-2 (такими, як мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб та еторикоксиб), низькими дозами метотрексату, лефуноміду; циклезоніду; гідроксихлороквіну, д-пенілиламіну, ауронофіну або парентеральним чи оральним золотом.
Даний винахід також додатково відноситься до комбінації сполуки формули І разом з інгібітором біосинтезу лейкотріенів, інгібітором Б5-ліпоксигенази (5-ГО) або антагоністом білка, що активує 5-ліпоксигеназу (РІАР), бо таким, як зілейтон; АВТ-761; фенлейтоном; тепоксаліном; Абботт-79175; Абботт-85761;
М-(5-заміщені)-тіофен-2-алкілсульфонамідами; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразонами; метокситетрагідропіранами, такими, як Зенека 20-2138; сполукою 58-210661; піридинілзаміщеними сполуками 2-ціанонафталену, такими, як
ІЇ-739,010; сполуками 2-ціанохіноліну, такими, як І -746,530; сполуками індолу та хіноліну, такими, як МК-591, МК-886 та ВАХ х 1005.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з антагоністом рецептора для лейкотрієнів І ТВ.85иБ4., І ТС.8ир4.,, І ТО.5иМ. та ІТЕ.5ир4., вибраним з групи, яка складається з фенотіазин-З-онів, таких, як І/-651,392; сполук амідино, таких, як СО5-25019с; бензоксаламінів, таких, як онтазоласт; бензолкарбоксімідамідів, таких, як ВЕЇ 284/260; та сполук таких, як зафірлукаст, аблукаст, 7/0 монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КО-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР 45715А) та ВАХ х 7195.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І! разом з інгібітором РОЕ4, включаючи інгібітори ізоформи РОЕ40.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І! разом з антагоністами антигістамінового рецептора Н.зибрі., такими, як цетиризин, лоратадин, дезлоратидин, фексофенадин, астемізол, азеластин та 7/5 Ххлорфенірамін.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І! разом з рецептором гастропротективного рецептора Н.зибв2.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули !/ разом з вазоконстрикторам симпатоміметичним агентом агоністом адреноцептора со.500б1. та о.510р2., таким, як пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, гідрохлорид нафазоліну, гідрохлорид оксиметазоліну, гідрохлорид тетрагідрозоліну, гідрохлорид ксилометазоліну та гідрохлорид етилнорепінефрину.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з антихолінергічними агентами, такими, як бромід іпратропію; бромід тіотропію; бромід окситропію; пірензепін та телензепін.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І разом з агоністами адреноцептора с
Від р.зибБ1 до р.вир4., такими, як метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, альбутерол, сальбутанол, формотерол, сальметерол, тербутапін, орципреналін, мезилат бітолтеролу та пірбутерол; або метилксантаніни, о включаючи теофілін та амінофілін; кромоглікат або антагоніст мускаринового рецептора (МІ, М2 та М3).
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з міметиком інсуліноподібного фактора росту типу | (ІСЕ-1). ч-
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з глюкортикоїдом зі зниженими систематичними побічними ефектами, який вводиться шляхом інгаляції, таким, як преднізон, преднізолон, б» флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутіказон пропіонат та мометазон ч«ф фуроат.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І разом з іншими модуляторами функції - хемокінового рецептора, такими, як ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССкКа, ССК5, СС, ССкК, ССКВ, со
ССКеУ, ССКІТО та ССК11 (для родини С-С); СХСК!, СХОКЗ, СХСКА та СХСК5 (для родини С-Х-С) та СХЗСНІ для родини С-Х3-С.
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули І! разом з антивірусними агентами, такими, як вірацепт, А2Т, ацикловір та фамцикловір, та сполуками проти сепсису, такими, як валант. «
Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з серцево-судинними агентами, з с такими, як блокатор кальцієвих каналів, агентами, які знижують вміст ліпідів, такими, як статини, фібрати, ц бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецептора ангіотензина-2 та інгібітори агрегації тромбоцитів. "» Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з агентами ЦНС, такими, як антидепресанти (такі, як сертралін), антипаркінсонічними лікарськими засобами (такими, як депреніл, І -допа, реквіп, мірапекс, інгібіторами МАОВ, такими, як селегін та разагілін, інігібіторами сотР, такими, як тасмар, (се) інгібіторами А-2, інгібіторами зворотного поглинання допаміну, антагоністами ММОА, агоністами нікотину, -3 допаміновими агоністами та інгібіторами нейронної синтази оксиду азоту) та лікарськими засобами проти хвороби Альцгеймера, такими, як донепезіл, такрин, інгібітори СОХ-2, пропентофілін або метрифонат. с» Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули | разом з (ії) інгібіторами триптази; (ії) антагоністами фактора, що активує тромбоцити (РАБ); (ії) інгібіторами ферменту, що перетворює інтерлейкін о (СЕ); (ім) інгібіторами ІМРОН; (М) інгібіторами молекули адгезії включаючи антагоністи МІ А-4; (мі) - катепсинами, (мії) інгібіторами МАР кінази; (мії) інгібіторами глюкоза-б6 фосфат дегідрогенази; (іх) антагоністами рецепторів кініну В.зиБ1. та В.8ир2.; (х) антилодагричними агентами, наприклад, колхіцином; (хі) інгібіторами ксантиноксидази, наприклад, алопуринолом; (хії) урикозурічними агентами, наприклад, пробенецидом, сульфінпіразоном та бензбромароном (хії) агентами, що стимулюють виділення ростового гормону; (хім) трансформуючим фактором росту (ТОЕД); (хм) ростовим фактором тромбоцитів (РОСБЕ); (хмі) іФ) ростовим фактором фібробластів, наприклад, основним фактором росту фібробластів (БЕСОБ); (хмії) фактором
Кз стимуляції росту фанулоцитів-макрофагів (5М-СЗ5Е); (хміїї) капсаїциновим кремом; (хіх) антагоністом рецептора ташикініну МК.зир1. та МК.з!иБ53., вибраним з групи, яка складається з МКР-608С; 58В-233412 (талнетант); та бо р-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з групи, яка складається з ШОТ-77 та 70-0892; (ххі) інгібіторами ферменту, що перетворює ТМЕо, (ТАСЕ); (ххії) інгібіторами синтази, що активується оксидом азоту (ІМО5) або (ххії) хемоатрактантною молекулою, що гомологічна рецептору, яка експресується на клітинах ТН2, (антагоністи
СстНна).
Сполука формули | може також використовуватися у комбінації з агентами проти остеопорозу, такими, як 65 ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фозомакс, та імуносупресивними агентами, такими, як ЕК-506, рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн та метотрексат.
Сполука формули І може також використовуватися у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Прийнятні агенти, що використовуйся у комбінації, включають стандартні нестероїдні протизапальні агенти (що далі називаються МЗАЇ!О), такі, як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі, як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, такі, як мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони такі, як фенілбутазон, саліцилати, такі, як аспірин, інгібітори
СОХ-2, такі, як целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб та еторикоксиб, анальгетики та внутрішньосублобовими терапіями, такими, як кортикостероїди та гіапуронові кислоти, такі, як гіалан та синвіск, та антагоністами рецептора Р2Х7. 70 Сполука формули І також може використовуватися у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування раку. Прийнятні агенти, які використовуються у комбінації, включають: () антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби та їх комбінації, як це використовується. у медичній онкології, такі, як алкілувальні агенти (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, гірчичний газ, мелфалан, хлорамбуцил, бузулпан та нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі, як 7/5 Ффторпіримідини, подібні б-фторурацилу та тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитоцин арабінозид, гідроксисечовина, гемцитабін та паклітаксел (ТаксолФ); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, подібні до адріаміцину, блеоміцину, доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину та нітраміцину); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінка, подібні вінкристину, вінбластину, віндезину та вінорелбіну, та таксоїди, подібні таксолу та таксотере); інгібітори топоізомерази (наприклад, 2о епіподофілотоксини, подібні етопозиду та теніпозиду, амсакрину, топотекану та камптотецину); (ї) цитостатичні агенти, такі, як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та йодоксифен), знижуючі регулятори естрогенового рецептора (наприклад, фулвестрант), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, фултамід, нілутамід та ципротерон ацетат), антагоністи ІНКН або агоністи І НКН (наприклад, гозерелін, лейпрорелін та бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), с інгібітори ароматази (наприклад, такі, як анастразол, лейтрозол, воразол та екземестан) та інгібітори
Бо-редуктази, такі, як фінастерид; і) (ії) агенти, які інгібують інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, подібні марімастату та інгібіторам функції активатора рецептора урокіназного плазміногену); (ім) інгібітори функції фактора росту, такі інгібітори включають, наприклад, антитіла до фактора росту, че антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-егрр2 антитіло трастузумаб (Герцептинтм| та анти-егрр2 антитіло цетуксимаб (|С2251), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази та інгібітори о серин/треонін кінази, наприклад інгібітори родини епідермального фактора росту (наприклад, родина ЕСЕК «ф інгібіторів тирозинкінази, такі, як М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(З-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (гефітініб, А2О1839), М-(З-етенілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)хінозалолін-4-амін (ерлотініб, 051-774) та - б-акриламідо-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-(З-морфолінопропокси)хінозалолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, со інгібітори родини фактора росту тромбоцитів, та інгібітори родини фактора росту гепатоцитів; (М) антиангіогенні агенти, такі, як ті, що інгібують ефекти фактора росту судинного ендотелію (наприклад, антитіло до фактора росту судинного ендотелію бевацизумаб (авастинтм), сполуки такі, як ті, що описані в міжнародних заявках (ММО 97/22596, МО 97/30035, УМО 97/32856 та МО 98/133541) та сполуки, що діють у « відповідності з іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібітори функції сур інтегрину та ангіостатин); 8 с (мі) агенти, що пошкоджують судини, такі, як комбретастатин А4 та сполуки, розкриті в міжнародних заявках в МО 99/02166, МУО00/40529, МО 00/41669, МУО01/92224, М002/04434 та УУО02/082131; є» (мії) антисмислові терапії, наприклад, ті, які направлені на мішені, приведені нижче, такі, як І5БІ5 2503, анти-газ антисмислова терапія; (мії) підходи генної терапії, включаючи, наприклад, підходи, що мають на меті заміну аберантних генів, о таких, як аберантний р53 або аберантний ВКСАТ або ВКСА2, СОЕКТ (ген-направлена ферментативна - пролікарська терапія) підходи, такі, як ті, що використовують цитозиндезаміназу, тимідинкіназу або бактеріальний нітроредуктазний фермент, та підходи для підвищення толерантності пацієнта до хіміотерапії або
ФТ» радіотерапії, такі, як генна терапія резистентності на різноманітні лікарські засоби; та со 20 (їх) імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, підходи, ех-мімо та іп-мімо для підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі, як трансфекція цитокінами, такими, як інтерлейкін 2, - інтерлейкін 4 або фактор стимуляції гранулоцитів-макрофагів, підходи для зниження Т-клітинної анергії, підходи при використанні трансфікованих імунних клітин, таких, як цитокін-трансфіковані дендритні клітини, підходи при використанні цитокін-трансфікованих ліній пухлинних клітин та підходи при використанні 25 анти-ідіотипічних антитіл.
При рецептуванні у вигляді фіксованої дози таких комбінаційних продуктів використовують сполуку формули і) у межах дозового інтервалу, що описаний у даній заявці, та інший фармацевтично активний агент у межах кз схваленого дозового інтервалу. Послідовне використання застосовують у випадку, коли комбінаційна композиція є неприйнятною. бо Незважаючи на те, що сполука формули І перш за все є цінним терапевтичним агентом для застосування у теплокровних тварин (включаючи людину), вона також є корисною кожного разу, коли необхідно інгібувати ефекти металопротеїнази. Таким чином, вона також є корисною як фармакологічний стандарт для використання при розробці нових біологічних аналізів та при пошуку нових фармакологічних агентів.
Винахід далі ілюструється наступними необмежуючими прикладами. 65 Відповідні вихідні матеріали є комерціно доступними або можуть бути одержані за допомогою будь-якого традиційного способу, як описано у літературі, або як відомо спеціалісту у галузі хімії, або як описано у
Прикладах, що приведені у даній заявці. Крім того, наступна таблиця показує деталі проміжних сполук та їх відповідні реєстраційні номери у Спетісаї! Арзігасів.
Реєстраційний номер згідно з Спетіса! АбБвігасів 5-йод-2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піримідин 4937915-65-8 етил 4-піримідин-2-ілбутансат 459818-75-8 4-піримідин-2-ілбутаналь 260441-10-9 етил З-піримідин-2-ілпропаноат 459818-76-9 то У прикладах спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) були виміряні при кімнатній температурі на спектрометрі ВКОКЕК ОРХ, що працює при силовому полі 400МГЦц, якщо не вказано інше. Для спектрів базовим було внутрішнє блокування дейтерію. Спектри мас-спектроскопії (МС) вимірювали на спектрометрі Місготазз
М20 (електророзпилення) Використовувалися наступні абревіатури:
ДХМ дихлорметан
ТГФ / тетрагідрофуран лгмдс гексаметилдисилазид літію
ДМСО диметилсульфоксид
ТФО / трифтороцтовакислота
Приклад 1
Гідрокси((15)4-піримідин-2-іл-1-((4-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)метил
Ібутил)формамід с
Її о 9 й
У / ва
Е7 -М «
Е ч- со
До мурашиної кислоти (114мл, З,0Змоля) при 02С додавали оцтовий ангідрид (28,бмл, 0,30Змоля) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до температури 0 та додавали до розчину « 2-(4-Щ2-(гідроксіаміно)-5-піримідин-2-іллентил|сульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (30,6г, 60,5ммоля) та мурашину кислоту (114мл, З,0Змоля) в ТГФ (б00мл). Реакційну суміш витримували при - с кімнатній температурі та перемішували протягом однієї години. Леткі речовини видаляли у вакуумі, а залишок "» азеотропно відганяли з толуолом (2х300мл). Потім залишок розчиняли у метанолі (З0Омл) та нагрівали до " температури 409С протягом однієї години. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Після цього залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 1090
Меон в ЕІЮОдАСс) з одержанням рацемічної сполуки у вигляді світлооранжевої піни (22,94г, 4Зммоля, 7196). со Рацемічну суміш розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи умови, представлені нижче: - Колонка 20мкм СпігаІрак А, Метгск 100мм
Елюент МесмМм/Меон 90/10 (7хв., ізократично) МесМм/Меон 90/10 (етап) Месм/Меон 85/15 (1Охв., г» ізократично) Месм/меон 85/15 (градієнт, їхв.) МесСМ/ЕН 85/15 (ізократично, З7хв.). со 20 Витікання 12Омл/хв.
Єдиний енантіомер може бути одержаний у кристалічній формі при використанні наступної процедури. "-. 40г вказаної у назві сполуки перемішували з етанолом (5Омл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Розчинник видаляли у вакуумі. Одержану тверду речовину перемішували в ацетоні (2Омл) при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли потоком аргону, а потім у вакуумі. 99 ТН ЯМР (ДМСО-О6, 373Ю): 9,39 (шс, 1Н), 8,67 (д, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 8,15 (шс,1Н), 7,28 (т, 1Н), 4,70 (к,
Ге) 2Н), 4,39 (шс,1Н), 3,79 (м, 4Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,29 (м, 4Н), 3,17 (дд, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н);
М (Е5І): 534,01 (МН; дні Т. п. 129-133еС. во Вихідний матеріал готували так, як описано нижче:
До перемішаної суспензії 5-йод-2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піримідину (25,0г, 67,9ммоля), бензилового спирту (125мл), 1,10-фенантроліну (2,45г, 20молябо) та карбонату цезію додавали йодид міді (І) (12,9г, 67,0ммоля), та реакційну суміш нагрівали до температури 110 9С протягом 90 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали ДХМ (25Омл), та нерозчинні сполуки відфільтровували вв Через целітову прокладку. Прокладку промивали за допомогою ДХМ (250мл) та фільтрати ДХМ промивали водою. Після цього водну фазу повторно екстрагували з більшою кількістю ДХМ (500мл), поєднані екстракти
ДХМ промивали за допомогою насиченого сольового розчину (500мл), висушували (Ма95О)), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням темнокоричневого осаду. Цей осад потім очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 5ОТо ЕЮдАс/гексани) Кк) одержанням
З-(бензилокси)-2-І4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піримідин у вигляді не зовсім білої твердої речовини (14,2г, 40,7/ммоля, 6096).
Т"Н ЯМР (СОСІ»в): 8,20 (с, 2Н), 7,49 (м, 5Н), 5,05 (с, 2Н), 3,88 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 2,79 (с, ЗН);
М (Е5І): 349,08 (МН У. 5-(бензилокси)-2-І4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|Іпіримідин (57,9г, 0,17моля) розчиняли в ТГФ (бООмл) та 70 реакційну суміш нагрівали до температури кипіння при перемішуванні протягом 7 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. ТГФ видаляли у вакуумі, а залишок азеотропно відганяли з толуолом (2х30Омл).
Одержану тверду речовину розтирали з ДХМ, відфільтровували, промивали за допомогою етеру та висушували з одержанням 2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піримідин-5--олу у вигляді світложовтої твердої речовини (54,4г, О0,15моля, 8895, сіль ТГФ). "ІН ЯМР (ДМСО-О6): 8,02 (с, 2Н), 3,68 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,86 (с, ЗН).
До перемішаної суспензії 2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піримідин-5о-олу (53,5г, 0,145моля), К 5СОз (100,1г, 0,725моля) в ацетоні (1л) додавали 2,2,2-трифторетилнонафторбутансульфонат (78г, 0,20Змоля) та реакційну суміш нагрівали до температури 609С протягом б годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Після цього реакційну суміш фільтрували та фільтрат випарювали до осушення. Залишок розділяли між ДХМ (500мл) та водою (500мл), екстрагували за допомогою ДХМ (500мл), поєднані органічні фази промивали за допомогою насиченого сольового розчину (500мл), висушували (Ма5О)), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 2-(4--(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину у вигляді білуватої твердої речовини (45,3г, 0,13Змоля, 9295). "ІН ЯМР (СОСІ»): 8,15 (с, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 3,90 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 2,78 (с, ЗН); с
М5 (ЕВ): 341,08 (МН). о
Спосіб 1
До перемішаної суспензії 2-І(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину (8,05г, 23,бммоля) в ТГФ (175мл) при температурі -78С додавали ЛГМДС (47,2мл, 47 2ммоля) по краплях та реакційну зо суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали розчин етил 4-піримідин-2-ілбутаноату (5,5г, -- 28,Зммоля) в ТГФ (5Омл) при температурі -782С, підігрівали до -202С та перемішували протягом 2 годин. Потім «Ф) зупиняли реакцію шляхом додання насиченого розчину МН СІ (25Омл), двічі екстрагували за допомогою Е(Ас (2х250мл), промивали поєднані органічні фази за допомогою насиченого сольового розчину (250мл), висушували - (М95О,), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням а жовтої твердої речовини. Цю речовину че: очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 5095 ЕфОАс/гексани) з одержанням со 5-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|Іпіперазин-1-ілусульфоніл)пентан-2-ону у вигляді білуватої твердої речовини (9,47г, 19,4ммоля, 82965).
ТН яЯМР (СОСІв): 8,66 (д, 2Н), 8,16 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,82 (м, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 2,98 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,16 (м, 2Н); «
М (ЕІ): 489,02 (МН У. -о с До перемішаного розчину й 5-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)пентан-2-ону (9,47г, «» 194ммоля) в ДХМ/Меон (100мл/100мл) додавали Мавн , (807мг, 21,3ммоля) порціями та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли шляхом додання насиченого розчину МН СІ (250мл) та органічну фазу видаляли у вакуумі. Водний залишок потім екстрагували за допомогою Е(ЮАс (2х250мл), о поєднані органічні фази промивали за допомогою насиченого сольового розчину (250мл), висушували (МаО,), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням - 5-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|Іпіперазин-1-ілусульфоніл)пентан-2-олу у вигляді ї» білої твердої речовини (9,10г, 18,бммоля, 96965).
М5 (Е51І): 491,13 (МН. о До перемішаного розчину - 5-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)пентан-2-олу (9,10Гг, 18,бммоля), триетиламіну (1Змл, 9З,Оммоля) в ДХМ (200мл) при температурі 0 оС додавали метансульфонілхлорид (2,1бмл, 27,0ммоля). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 15 хвилин, підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Після цього реакційну суміш промивали водою (200Омл) та водну фазу повторно екстрагували за допомогою ДХМ (200мл). Поєднані екстракти о ДХМ промивали за допомогою насиченого сольового розчину (250мл), висушували (Ма95О)), фільтрували та кз концентрували у вакуумі Кк! одержанням 2-(4-ЧИ1Е)-5-піримідин-2-ілпент-1-ен-1-іл|сульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину у 60 вигляді оранжевої твердої речовини (8,79г, 18,бммоля, 10090).
М (Е51І): 472,49 (МН У.
До перемішаного розчину 2-(4-ЧИ1Е)-5-піримідин-2-ілпент-1-ен-1-іл|ісульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину (8,79г, 18,бммоля) в ТГФ (9Омл) додавали 5095 водного розчину гідроксиламіну (1Змл) та реакційну суміш бо» перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після цього додавали насичений розчин МН СІ
(200мл), а потім одержаний розчин двічі екстрагували з екстрагованим за допомогою Е(Ас (2х250мл), поєднані органічні фази промивали за допомогою насиченого сольового розчину (250О0мл), висушували (Ма5о),), фільтрували та концентрували у вакуумі Кк! одержанням 2-(4-Ч2-(гідроксиаміно)-5-піримідин-2-іллплентил|сульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину.- у вигляді світложовтої твердої речовини (8,96г, 17, 7ммоля, 95905).
М5 (ЕІ): 506,05 (МН.
Спосіб 2
До перемішаної суспензії 2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину (85Омг, 70 2,5О0ммоля) в ТГФ (25мл) при температурі -782С додавали ЛГМДС (5,5мл, 5,5ммоля) по краплях та реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали діетилхлорфосфат (04мл, 2,75ммоля) та перемішували протягом 15 хвилин. Потім до розчину по краплях додавали розчин 4-піримідин-2-ілбутаналю (413мг, 2,75ммоля) в ТГФ (5мл), залишали нагріватися до температури -20 «С та перемішували протягом 1 години. Реакцію зупиняли шляхом додання насиченого розчину МН СІ (1О0Омл), двічі екстрагували за 75 допомогою Е(ОАс (2х100мл), поєднані органічні фази промивали за допомогою насиченого сольового розчину (100мл), висушували (М950,4), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням а жовтого масла. Це масло потім очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 5090 Е(ОАс/гексани) з одержанням 2-(4-ЧИ1Е)-5-піримідин-2-ілпент-1-ен-1-іл|сульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину у вигляді жовтої твердої речовини (1,13г, 2,390ммоля, 96905).
М5 (ЕІ): 472,49 (МН.
Одержаний матеріал перетворювали до 2-(4-Ч2-(гідроксиаміно)-5-піримідин-2-іллпентил|сульфоніл)піперазин-1-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідину та далі до гідрокси((15)-4-піримідин-2-іл-1-((14-І5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)метил|бу с тилуформаміду шляхом такої самої процедури, як описано у Способі 1. о
Приклад 2
Також одержували наступні сполуки. «-- /й М / х «КІ Ф
Е є, -80, 7 їй - - й носно Се с І т ! і дно. лав
Ї. ніна Корані на Іза одні ібн: паті ііі пні вленяничнн снаги Я ї В кн г
МОН СЛ СЕ Бл сс о ЗВАНОЮ : 7 вхсійнх зівіінькзня інтен вані натьно но 1 ум жа 59 Приклад З о Гідрокси((15)-3-піримідин-2-іл-1-((14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)усульфоніл)метил пропіл)формамід ко 60 б5
Е
К- о Кай і 5 ни
Ї ть пн ч 70 М У 2: й " о о
До мурашиної кислоти (54мл, 1,4моля) при температурі 82С додавали оцтовий ангідрид (11мл, 10Оммоля) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Змішаний ангідрид потім охолоджували до температури 89С та додавали до попердньо охолодженого до температури 09С розчину, що містить 2-ІЇЗ-(гідроксиаміно)-4-(14-І5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)бутил|піримідин (16,32г, 33,3ммоля) в ДХМ (17Омл) та мурашину кислоту (б5мл, 1,/7моля). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі та перемішували протягом однієї години. Леткі речовини видаляли у вакуумі та залишок азеотропно відганяли з толуолом (2х5О0мл). Залишок потім розчиняли в Меон/ДХМ (111, 25О0мл) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього розчин концентрували у вакуумі та розділяли на частини с
Між ДХМ (250мл) та насиченим МансСоО» (250мл). Шар ДХМ потім фільтрували через силікагель (20г), промивали за допомогою 596 МеОнН/ДХМ та видаляли леткі речовини у вакуумі з одержанням рацемічної сполуки, вказаної у о назві, у вигляді світложовтої піни (15,68г, ЗО2ммоля, 9196).
Рацемічну суміш розділяли (86,5г) на енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ при використанні наступних умов: «--
Колонка 20мкм СпігаІрак АО, Мегск 100мм-
Елюєнт МесмМм/Меон 90/10(17хв., ізократичний) МесСмМм/Меон 90/10 (етап) МесмМм/нгОнН 90/10 (8хв., Ме ізократичний) МесМм/ЕЮН 90/10 (градієнт, їхв.) МесСМ/ЕЮН 85/15 (ізократичний, ЗОхв.). «г
Витікання 12Омл/хв.
Концентрували у вакуумі з одержанням піни. Викристалізовували з гарячого етанолу (43Омл), фільтрували та Ж" промивали за допомогою етанолу та етеру. Висушували з одержанням вказаної у назві сполуки у вигляді білої со кристалічної твердої речовини (28г, 54ммоля).
ТН ЯМР (ДМСО, 373К): 9,41 (с, 1Н), 8,66 (д, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 4,61 (к, 2Н), 4,45 (В, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,47 (д, 1Н), 3,27 (т, 4Н), 3,24 (д, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,17 (м, 2Н);
М5(Е5І):519(МН); «
Т.п. 149-15196. - с Вихідний матеріал одержували так, як описано нижче: ч Ретельно перемішували суспензію 1-(5-бромпіридин-2-іл)упіперазину (номер САБ 73406-97-0, 116Гг, » 479ммоля), 1,10-фенантроліну (17,3г, У"бммоля), карбонату цезію (312г, УбОммоля) та йодиду міді (І) (91г, 48О0ммоля) у бензиловому спирті (9бОмл). Перемішування здійснювали при температурі 120 2С в інертній атмосфері протягом 24 годин, потім додавали аліквоти йодиду міді (І) (5х91г) кожну годину. со Охолоджували до температури 402С та розводили за допомогою ДХМ (1л) при перемішуванні при кімнатній -к температурі протягом ЗО хвилин. Фільтрували через целіт, ретельно промивали за допомогою ДХМ (50Омл).
Фракції промивали за допомогою Маон (2М, ЗО0Омл), поєднували та екстрагували за допомогою НОСІ (2М, 5хХ1л). ї» Поєднані кислотні екстракти промивали за допомогою ДХМ (500мл), Охолоджували до температури 09С та «се 20 екстрагували в ДХМ (Тл), повільно підлужуючи за допомогою Маон (-4бваг.9о) до рН1О. Водний шар додатково екстрагували за допомогою ДХМ (2х500мл та видаляли . леткі речовини у вакуумі з одержанням -ь 1-(5-(бензилокси)піридин-2-іл|піперазину у вигляді чорної рідини (104г, 278ммоля, 72ваг.9о, 5890).
ТН яЯМР (СОСІв): 8,0 (д, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 6,3 (д, 71Н), 5,0 (с, 2Н), 3,50 (с, 8Н), 1,48 (с, 9Н), 34 (В, 5Н), 3,0 (В, 4Н);
М5 (ЕІ): 270 (МН).
ГФ) Перемішаний розчин 1-(5-(бензилокси)піридин-2-іл|піперазину (104г, 27в8ммоля) в СН2СІ2 (1,1л) при 02С т послідовно обробляли за допомогою триетиламіну (94мл, 672ммоля) та метансульфонілхлориду (Зімл, 40О0ммоля). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі та перемішували протягом З годин. 60 Реакційну суміш потім розводили за допомогою ДХМ (Зл) та промивали водою (1л), НСІ (0,5М, 2х80Омл) та насиченого МансСо» (800мл), повторно екстрагували за допомогою ДХМ (500мл). Поєднані органічні екстракти потім висушували (Ма5О,), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 1-(5-(бензилокси)піридин-2-іл|-4--"метилсульфоніл)піперазину у вигляді чорної рідини (120г, 278ммоля, 81ваг.9б, 10096). 65 ТН ЯМР (СОСІв): 8,0 (д, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,2, (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,3 (т, 4Н), 2,8 (с, ЗН);
М5 (ЕІ): 348 (МН). 1-(5-«бензилокси)піридин-2-іл|-А4--метилсульфоніл)піперазин (120г, 278ммоля) розчиняли в ТГФ (1,Зл) та реакційну суміш нагрівали до температури кипіння при перемішуванні протягом З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім видаляли ТГФ у вакуумі та залишок азеотропно відганяли з толуолом (2х300мл). Одержану рідину розводили за допомогою ДХМ (10Омл) та повільно нейтралізували до значення рН 8 за допомогою насиченого розчину МансСо» (700мл). Суспензію фільтрували, промивали водою з мінімальною кількістю ДХМ та етеру та висушували з одержанням 656-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піридин-З-олу у вигляді бежевої твердої речовини (69г, 270 моля, 97905). "ІН ЯМР (ДМСО-О6): 7,7 (д, 1Н), 7,1 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 3,45 (т, 4Н), 3,2 (т, 4Н), 2,85 (с, ЗН);
М5 (ЕІ): 257 (МН).
До перемішаної суспензії 6-(4--"метилсульфоніл)піперазин-1-іл|піридин-З-олу (69г, 27Оммоля), К 2СОз (112г, 81О0ммоля) в ацетоні (1,8л) додавали 2,2,2-трифторетил нонафторбутансульфонат та/або 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (загальна кількість 324ммоля) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш фільтрували та фільтрат випарювали до осушення. Залишок екстрагували між ДХМ (2,5л, 500мл) та водою (1,5л, З0Омл), екстрагували за допомогою ДХМ (50О0Омл), висушували (МаозО),) та фільтрували. Концентрували у вакуумі, розводили за допомогою ЕТОН до мінімального об'єму, фільтрували та висушували з одержанням 1-«(метилсульфоніл)-4-І5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазину у вигляді білуватої твердої речовини (62г, 183ммоля, 68965).
Т"Н ЯМР (СОСІ»в): 8,0 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 4,3 (к, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 3,35 (т, 4Н), 2,8 (с, ЗН);
М (ЕБІ): 340 (МН).
До перемішаної суспензії 1-(метилсульфоніл)-4-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|піперазину (13,3Гг, 39,2ммоля) в ТГФ (200мл) при температурі -702С додавали ЛГ'МДС (75мл, 75ммоля) по краплях та реакційну с суміш перемішували протягом 20 хвилин. Потім додавали розчин етил З-піримідин-2-іллпропаноату (9,2г, Ге) 5ммоля) в ТГФ (55мл) при температурі -702С, підігрівали до -202С та перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли шляхом додання насиченого розчину МН СІ (25Омл), двічі екстрагували за допомогою Е(Ас (3х250мл), поєднані органічні фази промивали за допомогою насиченого сольового розчину (250мл), висушували зо (МезО»), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину -- перемішували протягом 20 хвилин у 2095 суміші ізогексан/етер (100мл), фільтрували та промивали задопомогою ФУ ізогексану та висушували Кк! одержанням 4-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)усульфоніл)бутан-2-ону у вигляді - білуватої твердої речовини (15,2г, 32,2ммоля, 82965). че
ТН яЯМР (СОСІв): 8,6 (д, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 4,30 (к, 2Н), 415 со (с, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,4 (т, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н);
М (ЕІ): 472 (МН).
До перемішаного розчину 4-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)усульфоніл)бутан-2-ону (15г, «
Зі, бммоля) в 10906 Меон/ДХМ (З00мл) додавали Мавн у (0,52г, 15,8ммоля) по краплях та реакційну суміш -в с перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакцію зупиняли шляхом додання насиченого розчину МНАСІ (100мл), розводили за допомогою води (15Омл) та екстрагували за допомогою ДХМ (З3х20Омл), :з» поєднані органічні фази висушували (насичений сольовий розчин, Ма95О)), фільтрували та концентрували у вакуумі. Після цього розтирали з етером, фільтрували та висушували з одержанням 4-піримідин-2-іл-1-(4-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)бутан-2-олу у вигляді бо твердої речовини світложовтого кольору (13,8г, 29,О0ммоля, 9296).
М5 (ЕБІ): 476 (МН). - До перемішаного розчину т» 4-піримідин-2-іл-1-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)усульфоніл)бутан-2-олу (13,7г, 28,8ммоля) в ДХМ (250мл) при 02С додавали метансульфонілхлорид (2,68мл, 34,бммоля). Реакційну суміш о перемішували при 0еС протягом 20 хвилин перед доданням по краплях триетиламіну (18,1мл, 129ммоля). - Підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Потім реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ (17л), промивали водою (150мл) та висушували (насичений сольовий розчин, Мазо)), фільтрували та концентрували у вакуумі. Після цього залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (кремнезем, 0-590 МеоН в ДХМ) з одержанням 2-((ЗЕ)-4-(14-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|піперазин-1-іл) сульфоніл)бут-3-ен-1-іл|Іпіримідину у вигляді жовтої твердої речовини (11,9г, 18,бммоля, 9090).
Ф, М5 (ЕІ): 458 (МНУ).
Кз До перемішаного розчину 2-КЗЕ)-4-(14-І5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазин-1-іл)усульфоніл)бут-3-ен-1-іл)Іпіримідину (10,9Гг, бо 23,їммоля) в ТГФ (200мл) додавали 5095 водного розчину гідроксиламіну (1їмл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали воду (1О0Омл), а після цього екстрагували за допомогою Е(ОАс (З3х100мл) та висушували (насичений сольовий розчин, Ма5О)), фільтрували та концентрували у вакуумі Кк! одержанням 2-ІЗ-(гідроксиаміно)-4-(14-І5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|піперазин-1-іл)усульфоніл)бутил|піримідину.- у 65 вигляді світложовтої твердої речовини (11,1г, 22,бммоля, 9690).
М5 (ЕІ): 491 (МН).
Альтернативно вихідний матеріал одержували так, як описано нижче:
До перемішаної суспензії 1-(метилсульфоніл)-4-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|Іпіперазину (23ЗГ, 67,вммоля, яка одержано так, як описано вище) в ТГФ (450мл) при температурі -65 «С, додавали по краплях розчин ЛГМДС в ТГФ (149мл, 1,0М розчин, 149ммоля), суміш перемішували протягом 30 хвилин. Після цього додавали діетилхлорфосфат (11,3мл, 78ммоля) та перемішували протягом 1 години. Цей розчином оброблювали шляхом додання по краплях розчину 3-(2-піридиніл)пропальдегіду (12г, 88,1ммоля) в ТГФ (290мл), а потім залишали його нагріватися до температури 02С протягом З годин перед тим, як зупинити реакцію шляхом додання розчину гідроксиламіну (41мл, 5095 водний розчин у воді, б68О0ммоля). Реаційну суміш перемішували 70 протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали за допомогою насиченого розчину
МНАСІ (250мл), повторно екстрагували за допомогою етилацетату (250мл). Потім висушували поєднані органічні екстракти (насичений сольовий розчин та М95О)), фільтрували та концентрували у вакуумі. Потім залишок обробляли при використанні етеру протягом 1 години, фільтрували та висушували з одержанням 2-ІЗ-(гідроксиаміно)-4-(14-І5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|піперазин-1-іліусульфоніл)бутил|піримідину 755. (31,5г, 64,3ммоля, 95 96).
ТН ЯМР (СОСІв): 8,65 (д, 2Н), 8,0 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 4,3 (к, 2Н), 3,55 (м, ЄН), 3,4 (т, 4Н), 3,2 (т, 2Н), 2,9 (д, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,1 (м, 1Н);
М (ЕІ): 491 (МН).
Приклад 4 20 Гідрокси(15)-2-(14-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ї л)етил|формамід
До охолодженого льодом розчину 1-Щ(25)-2-(гідроксиаміно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил|сульфоніл)-4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніліпіп еразину (52,9г, О0,Тмоля) у змішаній системі розчинників, яка складалася з ТГФ/мурашиної кислоти (1л/20мл) с 25 додавали попередньо одержану суміш мурашиної кислоти (19мл) та оцтового ангідриду (ббмл). Суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники потім випарювали до мінімального об'єму та залишок розділяли між дихлорметаном (500мл) та насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Відокремлювали органічний шар, висушували (Ма95О)), фільтрували та концентрували з одержанням масла. Це масло потім перемішували протягом ночі у метанолі (50Омл), а потім концентрували з одержанням моноформільованого ч- 30 продукту у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину, що має незначне забруднення, перемішували у б діетиловому етері протягом 4 годин перед фільтруванням та висушували з одержанням гідрокси|(15)-2-(14-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ет «І ил|Іформаміду (51,41г, 92905). «-
Гідрокси(15)-2-(14-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ї
Зо л)етил|формамід (51,4г) розчиняли в гарячому метанолі (8Омл), а потім залишали для повільного нагрівання (со) протягом ночі до кімнатної температури. Білу тверду речовину фільтрували та висушували. Тверду речовину потім перемішували в ізопропанолі (19б0мл) протягом 24 годин перед фільтруванням та висушували при температурі 502 протягом ночі. Кристалічний білий матеріал промивали за допомогою діетилового етеру та « повторно висушували протягом 2 днів. 70 "ЯН ЯМР (ДМСО-Ор5): 9,95 та 9,60 (ІН, с), 8,30 та 8,00 (ІН, с), 7,15 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 6,75 (1Н, о, с тт), 4,45 та 3,85 (1Н, т), 3,85 (2Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,25 (ТОН, м), 1,75 (2Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,25 (2Н, м); "з М5(Е5) 514 (МН);
Т. п. 175-17626.
Вихідний матеріал одержували так, як описано нижче: 1-бром-4-тетрафторетоксибензол (Номер САБ 68835-05-9, 12г, 0,044М) розчиняли в толуолі (250мл) в со атмосфері аргону. Додавали М-Вос-піперазин (Номер САБ5 57260-71-6, 9,79г, 0,053М), трет-бутоксид натрію - (5,93г, 0,062М), ВІМАР (96бмг) та дипалладійтрибензиліден ацетон (9бмг). Суміш перемішували при температурі 802 протягом 4 годин, охолоджували та відфільтровували нерозчинний матеріал (промивання за допомогою е 50 толуолу). Фільтрат випарювали до осушення Кк! одержанням сирового трет-бутил (се) 4-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-карбоксилату. Вихід 15,36г (9290). ще "ІН ЯМР (СОСІ у): 5 7,10 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 5,90 (тт, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,15 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н);
М5 (Е5): 323,0 (МН-трет-бутил).
Додавали сировий трет-бутила-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-карбоксилат (15,30г, 0,04М), 5в розчиняли в ДХМ (150мл) та ТГФ (ЗОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, випарювали до осушення та азеотропно відганяли з толуолом. Одержаний залишок розділяли між етилацетатом (Ф) та насиченим розчином бікарбонату натрію та збирали органічну фазу, висушували над МозО,, фільтрували та т випарювали до осушення з одержанням 1-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазину у вигляді твердої речовини (10,97г, 9896). бо ТН ЯМР (СОСІ»): 5 7,15 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 5,90 (т, 1Н), 3,35 (м, 8Н);
М5 (ЕБ): 279,0. 1-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин (10,95г, 0,04) розчиняли в ДХМ (500мл) та додавали триетламін (18,5мл, О0,1Змоля). Суміш охолоджували до температури 09С та додавали метансульфонілхлорид (7,4мл, 0,048моля). Залишали для поступового нагрівання до кімнатної температури та перемішували протягом 65 ночі. Реакційну суміш промивали водою та збирали органічну фазу, висушували над М950О,;, фільтрували та випарювали до осушення. Тверду речовину, що залишилася, кристалізували з етанолу з одержанням
1-(метилсульфоніл)-4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазину у вигляді білої твердої речовини. Вихід 12,3г (78,5965).
Т"Н ЯМР (СОСІВ): 5 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (тт, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 2,8 (с, ЗН);
М5 (Е5): 357,26 (МН). 1-(метилсульфоніл)-4-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|Іпіперазин (2,85г, 0,0088моля) розчиняли в безводному ТГФ (200мл) та охолоджували до температури -109С в атмосфері аргону. Додавали 1,0М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в ТГФ (17 ,бмл, 0,017бмоля) при охолодженні до температури -302С та до суміші додавали розчин метил тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (Номер СА5 110238-91-0) в ТГФ (2мл). Цей розчин 70 залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли шляхом додання розчину МНАСІ та розводили за допомогою НоО та етилацетату. Збирали органічну фазу, висушували над Мазо,, фільтрували та випарювали до осушення З одержанням сирового 2-(4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанону (3,64г, 9796). 19 "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,90 (тт, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,00 (м, 2 Н) 3,50 (м, 6Н), 3,25 (м, 4Н), 2,95 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,70 (м, 2 МН);
М (Е5): 469,08 (МН).
Сировий 2-(4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанон (З,боОг, 0,008М) розчиняли в ДХМ (120мл) та метанолі (40мл) при кімнатній температурі та додавали борогідрид натрію (334мг, О,0088моля). Перемішували протягом 2 годин, додавали Н 20 (250мл) та екстрагували за допомогою
ДХМ. Збирали органічну фазу, висушували над МозО,, фільтрували та випарювали до осушення з одержанням 2-(4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанолу (З,6бг, сч 95 9б). з ІН ЯМР (СОСІв): 5 7,15 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 5,90 (тт, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,45 (м, 4Н), (о) 3,40 (м, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,50 (м, ЗН);
М5 (Е5): 471,08 (МН). 2-(4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанол «-- (3,бг, 0,008М) розчиняли в ДХМ (100мл) та додавали триетиламін (5,58мл, О,04моля). Суміш охолоджували до температури 09С та при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (0,94мл, 0,012 М) при кімнатній іо температурі протягом ночі . Додавали воду та відокремлювали органічну фазу, висушували над Мазо у) чЕ фільтрували та випарювали до осушення Кк! одержанням 1-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|-4-КЕ)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)вініл|їсульфоніл)піперазину. Вихід -- (315г, 86,690). с
ТН ЯМР (СОСІв): 5 7,1 (д, 2Н), 6,9 (д, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,1 (д, 1Н), 5,85 (тт, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 34 (м, 2Н), 3,25 (м, 8Н), 2,5 (м, 1Н), 1,7 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н);
М (Е5): 452,88 (МН). « 1-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|-4-(Е)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)вініл|сульфоніл)піперазин (313г, 0,007моля) розчиняли в ТГФ (5Омл) та додавали 5095 гідроксиламін в Н 20 (12мл). Перемішували при - с кімнатній температурі протягом ночі, зупиняли реакцію при використанні насиченого розчину МН СІ! та "» екстрагували за допомогою етилацетату. Органічну фазу висушували над МазО,, фільтрували та випарювали " до осушення Кк! одержанням рацемічного 1-42-(гідроксиаміно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил|сульфоніл)-4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперази ну, Одержану речовину розділяли на енантіомери при використанні колонки АЮ СнпНігаірак для хіральної со препаративної ВЕРХ та елюювали за допомогою 2090 суміші метанол/ацетонітрил. Друга сполука, відокремлена - на колонці, забезпечувала одержання 1-Щ(25)-2-(гідроксиаміно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил|сульфоніл)-4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніліпіп г» еразину. «се 50 ІН ЯМР (СОСІ): 5 7,2 (д, 2Н), 6,9 (д, 2Н), 5,9 (тт, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,5-3,1 (м, 11Н), 3,05 (м, 2Н), 1,951,8 (дд, 2Н), 1,6 (д, 2Н), 1,95 (м, 2Н); "з М5 (Е5): 485,92 (МН).
Приклад 5
Гідрокси|1-феніл-2-(14-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-іл)усульфоніл)етилІформамід
Ф) ко 60 б5 ес 70 Я ї о Як
Й о
Цю сполуку одержували при використанні способу, приведеного у Прикладі 4.
ТН ЯМР (СОСІв): 8,45 та 8,2 (д, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 7,15 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 5,9 (тт, 1Н), 5,5 (д, С.
Л1Н), 3,4 (шс, 4Н), 3,3 (с, 2Н), 3,15 (ш, 4Н). о
Проміжну сполуку 1-((-2-фенілвініл)усульфоніл|-4-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|Іпіперазин одержували так, якописано нижче: 1-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин (1,39г, О,00бмоля) розчиняли в ДХМ (250мл) та додавали триетиламін (2,1мл, О,015моля). Одержану речовину охолоджували до температури 0 С та додавали ж: стиренсульфонілхлорид (Номер САЗ Митбег 52147-97-4, 1,11г, 0,005Б5моля). Залишали для нагрівання до б кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Промивали за допомогою НО та відокремлювали органічну фазу. Висушували над Ма5О,, фільтрували та випарювали до осушення з одержанням масла, яке ч очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (Мегск 9385 кремнезем), елюювали за допомогою 8090 «- ізогексан/'етилацетату Кк! одержанням 1-((-2-фенілвініл)сульфоніл)-4-І4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазину у вигляді жовтої твердої со речовини. Вихід б5Омг (2590).
ТН ЯМР (СОСІв): 5 7,5 (м, ЗН), 7,4 (м, ЗН), 7,15 (д, 2Н), 6,9 (д, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 5,85 (тт, 1Н), 34 (м, 4Н), 3,25 (м, 4Н); «
М5 (ЕБ5): 445,27 ту. лю (Е8): 445,27 (МН") З
Приклад 6 с Гідрокси(4-піримідин-2-іл-1-(((4-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-ілі'сульфоніл)метил|бутилуфо :з» рмамід со д Е 2 Е
Щ о ц М з ТЇ
Ф) о - - 7 о
Цю сполуку одержували при використанні способу, приведеного у Прикладі 4 М5 (Е5): 550,03 (МН).
Проміжну сполуку 2-І(5-(14-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|піперазин-1-іліусульфоніл)пент-4-ен-1-іл|Іпіримідин одержували так, бо якоописано нижче:
1-«(метилсульфоніл)-4-(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|Іпіперазин (З5бмг, О,001моля) розчиняли в безводному ТГФ (100мл) та охолоджували до температури -109Сб в атмосфері аргону. 1,0 моля розчину біс-"триметилсиліл)аміду літію в ТГФ (2,2мл, 0,0022моля) додавали та перемішували при температурі -1026 протягом 30 хвилин, після цього додавали діетилхлорфосфат (0,15мл, О,00тмоля) при перемішуванні та при температурі -109С протягом подальших 30 хвилин. Додавали розчин 2-піримідиніл-4-бутиральдегіду в безводному ТГФ (5мл), суміш перемішували при температурі -102С протягом 60 хвилин та поки, він залишався холодним зупиняли реакцію за допомогою насиченого розчину МН СІ. Після розведення Н 20 та етилацетатом органічну фазу збирали, висушували над Ма5О,, фільтрували та випарювали до осушення з одерженням масла. 70 Очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (Мегск9385 кремнезем), елюювали за допомогою етилацетату Кк! одержанням 2-І5-(4-І(4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілі|піперазин-1-іл)усульфоніл)пент-4-ен-1-іл|Іпіримідину. Вихід 230мг (4790).
ТН ЯМР (СОСІв): 8,8 (д, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 685 (д, 2Н), 6,2 (д, 2Н), 5,8 (тт, 1Н), 4,05 (ш, 1Н), 3,25 (ш, 8Н), 3,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,4 (м, 2Н);
М (ЕІ): 489 (МН).
Приклад 7
Були синтезовані наступні сполуки: ш !
Е с і м о) т ! «І о Р й -
І юЮ | со лю Рацемат або | МН-- Одержана при - с З енантіомер використанні
СПОСО пика ЦІ и " - т а |бпенмджінсносносне |Бенаномер|БЮДЮ 161 « |в фбтетемаиюнионе |ранши Бе 15 з |бкапенийдніснисне Бенапюжр Бе 5 - ф|пеяідяінеомь бвшенеи (ББЖ 6 фФ» |е Цббіряніджійснесне | Бененіснех - |) 77 ляє фе БО о |Метло 0 Ц|Рецемат/ |У 6 т п / енантіомер, відокремлений за допомогою 0) хіральної препаративної колонкової ВЕРХ, елюювання при (Ф) використанні метанолу з // енантіомер, відокремлений за допомогою АЮ хіральної препаративної колонкової ВЕРХ, елюювання при використанні 2095 суміші метанол/ацетонітрил 60 Приклад 8
Наступні сполуки були одержані так, як описано у попередніх прикладах. б5 фі Яд: свй й й
З 4. г ч т г. Пенн ання й і пли Е "ти ой т вен ще ше Що вирити
Канни ж : аа: рані ре відні канй нні - зніс зпіненетксіінн - дні Яинь їн п І б внантомер тий Е В ттрнніднні оінідиній СНоСНася в й Ес СЛИНИ ІЙ
Ж тонн діння піна патент шен ШИ нні / Спігаїрак АО, елюювання за допомогою 10956 Меон, Месм // Відокремлений на колонці СпігаІрак АОС, елюювання за допомогою 1595 МеОоНн, Месм -
ТІ Відокремлений на колонці СпігаІрак АО, елюювання за допомогою 2095 МеОон, Месм с
Вихідний матеріал для синтезу одержували так, як описано нижче: 1--(метилсульфоніл)-4-(4-(2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазин 8 - с ;» со -
ФТ»
Ф М.
Е 50,Ме
Карбонат калію (22,89г, 16бммоля) та 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (16,0г, бдУуммоля) додавали до розчину 4-бромфенолу (9,57г, 55ммоля) в ацетоні (200мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній
ГФ) температурі протягом ночі, а потом фільтрували та концентрували при ЗООмбар та 302С для видалення ацетону. т Це забезпечувало одержання 1-бром-4-(2,2,2-трифторетокси)бензолу у вигляді воскоподібної твердої речовини (2100595 вихід, оскільки присутня деяка кількість ацетону). 60 ТН ЯМР (ДМСО-О5), 5: 7,50 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 4,75 (2Н, К). 1-бром-4-(2,2,2-трифторетокси)бензол (14,5г, 57ммоля) розчиняли у толуолі (250мл) в атмосфері аргону.
Додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (12,7г, бвдммоля), трет-бутоксид натрію (7,6бг, 79,5ммоля) гас-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (200мг, 0,32ммоля) та трис(дибензиліденацетон)дипалладій (0) (200мг, О0,2ммоля) та реакційну суміш нагрівали до 8029С протягом 4 годин. Потім суміш охолоджували та 65 фільтрували через целіт Кк! одержанням сирового трет-бутил 4-І4-(2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазин-1-карбоксилату (32,47г).
"Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 6,90 (4Н, с), 4,30 (2Н, ю), 3,60 (4Н, м), 3,05 (4Н, м), 1,45 (ОН, с); т/г (Е8) 305 (МН"-Ви).
Сировий трет-бутил 4-І4-(2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазин-1-карбоксилат (32,47г, приблизно 57ммоля) розчиняли в ДХМ (ЗО0Омл) та додавали ТГФ (б9мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім випарювали до осушення, азеотропно відганяючи з толуолом. Одержаний залишок розділяли між ДХМ та насиченим розчином бікарбонату натрію. Відокремлювали органічну фазу, висушували (М95О)), фільтрували та концентрували з одержанням 1-І4-(2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазину у вигляді твердої речовини (13,48г, 9190). "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 6,90 (4Н, с), 4,30 (2Н, ю), 3,30 (8Н, м);
М5 (Е5) 261 МН". 1-І(4--2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазин (13,48г, Хоммоля) розчиняли в ДХМ (500мл) та охолоджували до температури 09С. Додавали триетиламін (29мл, 0О,2моля), після цього по краплях додавали метансульфонілхлорид (4,2мл, 55ммоля). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури при т перемішуванні протягом ночі перед тим, як зупинити реакцію шляхом додання води. Розділяли шари та органічну фазу висушували (Ма5О)), фільтрували та концентрували. Залишок перекристалізовували з гарячого етанолу з одержанням чистого 1-(метилсульфоніл)-4-І4-(2,2,2-трифторетокси)феніл|піперазину (3,Зг, 18905).
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 6,90 (АН, с), 4,30 (2Н, к), 3,40 (4Н, м), 3,20 (4Н, м), 2,85 (ЗН, с); т/2 (Е5) 339 МН".

Claims (31)

  1. Формула винаходу с 25 01. Сполука формули (1): сно (0 о но . в 2 : 30 | Ф (пп - або її фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма або сольват, а в якій кільце В являє собою моноциклічне арильне кільце, що має шість кільцевих атомів, або моноциклічне (че з гетероарильне кільце що включає до шести кільцевих атомів, яке містить один або більше кільцевих со гетероатомів, де кожний з вказаних гетероатомів являє собою азот; К2 являє собою групу, вибрану з С1-6 алкілу або арилу, де вказана група є заміщеною однією або більше групами фтору; п дорівнює 1, 2 або 3; « К1 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С1-6 алкілу, С5-7 циклоалкілу, гетероциклоалкілу, З арилу, гетероарилу, С1-6 алкіларилу, С1-6 алкілеетероарилу, С1-6 алкілциклоалкілу або С1-6 с алкілгетероциклоалкілу. :з»
  2. 2. Сполука згідно з пунктом 71, в якій В являє собою моноциклічне арильне кільце, що включає шість кільцевих атомів, або моноциклічне гетероарильне кільце, що включає до шести кільцевих атомів, яке містить від одного до чотирьох кільцевих атомів азоту. й нешщ й й й й й й
  3. 3. Сполука згідно з пунктом 1 або пунктом 2, в якій кільце В являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл. со
  4. 4. Сполука згідно з будь-яким попереднім пунктом, в якій К2 являє собою С1-6 алкільну групу, заміщену 1-5 - групами фтору.
  5. 5. Сполука згідно з будь-яким попереднім пунктом, в якій К2 є заміщеним трьома або чотирма групами фтору. в» 50
  6. 6. Сполука згідно з пунктом 5, в якій К2 являє собою групу -«СЕ2СНСР». (Се)
  7. 7. Сполука згідно з пунктом 5, в якій К2 являє собою групу - СНЬСЕ»з. зх
  8. 8. Сполука згідно з будь-яким попереднім пунктом, в якій п дорівнює 1.
    "
  9. 9. Сполука згідно з будь-яким попереднім пунктом, в якій К1 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С1-4 алкілу, арилу, що включає шість кільцевих атомів, п'яти-шестичленного гетероциклоалкільного кільця, яке містить один або два кільцевих гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними та вибрані з М, О та 5, або С1-4 алкілгетероарильної групи, в якій гетероарил має до шести кільцевих атомів та включає ГФ) один або два кільцевих гетероатоми, вибрані з М, О та 5.
  10. 10. Сполука згідно з пунктом 9, в якій К! являє собою необов'язково заміщене п'яти-шестичленне о гетероциклоалкільне кільце, яке включає один або два кільцеві гетероатоми, які можуть бути однаковими або во різними та вибрані з М, О та 5, або С1-4 алкілгетероарильну групу, яка включає до шести кільцевих атомів та містить один або більше гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними та вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщені на гетероарильному кільці.
  11. 11. Сполука згідно з пунктом 9 або 10, в якій К1 є незаміщеним.
  12. 12. Сполука згідно з пунктом 9 або 10, в якій К1 є заміщеним одним або двома замісниками, які можуть бути однаковими або різними та вибрані з С1-4 алкілу, галогену, СЕз та СМ. б5 й но Я
  13. 13. Сполука згідно з пунктом 12, в якій К1 є заміщеним фтором.
  14. 14. Сполука згідно з пунктом 11 або пунктом 13, в якій МК! являє собою тетрагідропіраніл, 2-піримідиніл-СНЬСН»-, 2-піримідиніл-«СНЬСНоСН»-або 5-Е-2-піримідиніл-СНЬСН»-.
  15. 15. Сполука згідно з пунктом 1, в якій К2 являє собою С1-6 алкіл, заміщений від однієї до п'яти групами фтору; п дорівнює 1; кільце В являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, а К1 являє собою необов'язково заміщене п'яти-шестичленне гетероциклоалкільне кільце, яке включає один або два кільцеві гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними та вибрані з М, О та 5, або С1-4 алкілгетероарильну групу, що включає до шести кільцевих атомів та містить один або більше гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними та вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщені на гетероарильному кільці. 70
  16. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-15, у комбінації з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
  17. 17. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яку заявлено в пункті 16, який включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
  18. 18. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма або сольват, за будь-яким з пунктів 1-15, для застосування у терапії.
  19. 19. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, при виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні хворобливого стану, опосередкованого одним або більше ферментами металопротеїназ.
  20. 20. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, при виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні хворобливого стану, опосередкованого колагеназою 3.
  21. 21. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або с больвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, при виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні обструктивного захворювання дихальних шляхів. о
  22. 22. Застосування згідно з пунктом 21, в якому обструктивне захворювання дихальних шляхів являє собою астму або хронічне обструктивне легеневе захворювання.
  23. 23. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або -- зо сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, при виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні остеоартриту. б»
  24. 24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або « сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15, при виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні атеросклерозу. ч-
  25. 25. Спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого металопротеїназою, що включає введення со пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15.
  26. 26. Спосіб лікування ревматоїдного артриту або остеоартриту, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської « форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15. з с
  27. 27. Спосіб лікування обструктивного захворювання дихальних шляхів, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської з форми або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1-15.
  28. 28. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, який включає: со перетворення прийнятної сполуки гідроксіаміно формули (ІМ) Е, (М) - и (НА ля со 50 (20)п "- що . . (в якій К2, п, кільце В та К1 є такими, як визначено у формулі (І)) у сполуку формули (І) шляхом формілування з прийнятним змішаним ангідридом; після чого, у разі необхідності, здійснюють один або більше наступних етапів: перетворення одержаної сполуки у сполуку згідно з винаходом та/або утворення фармацевтично прийнятної ГФ) солі, пролікарської форми або сольвату сполуки.
  29. 29. Сполука формули (ІІ) йо (0) , 5) (8) ном (2Ори в якій К2, п та кільце В є такими, як визначено у формулі (І) в пункті 1.
  30. 30. Сполука формули (ЇЇ) б5
    В (ПО с) 5 (Н20)п в якій К2, п, В та К1 є такими, як визначено у формулі (І) у пункті 1.
  31. 31. Сполука формули (ІМ) 70 м ко: (20) т в якій К2, п, кільце В та КІ є такими, як визначено у формулі (І) у пункті 1. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 1, 10.01.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «-- (2) «І ч- (ге) - с ;» со - ФТ» (Се) "- Ф) ко 60 б5
UAA200511723A 2003-06-27 2004-06-23 N-{'4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl]alkyl}-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition based thereon, proces for the preparation thereof, intermediate (variants) UA81491C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301922A SE0301922D0 (sv) 2003-06-27 2003-06-27 Novel compounds
PCT/GB2004/002702 WO2005000822A1 (en) 2003-06-27 2004-06-23 N-{‘4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl!alkyl}-n-hydroxyfomamide compounds as metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81491C2 true UA81491C2 (en) 2008-01-10

Family

ID=27656653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200511723A UA81491C2 (en) 2003-06-27 2004-06-23 N-{'4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl]alkyl}-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition based thereon, proces for the preparation thereof, intermediate (variants)

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7485644B2 (uk)
EP (1) EP1644340B1 (uk)
JP (1) JP4701167B2 (uk)
KR (1) KR20060026440A (uk)
CN (2) CN1812974B (uk)
AR (1) AR044931A1 (uk)
AT (1) ATE414063T1 (uk)
AU (1) AU2004251104B2 (uk)
BR (1) BRPI0411929A (uk)
CA (1) CA2529468A1 (uk)
CO (1) CO5650254A2 (uk)
CY (1) CY1108757T1 (uk)
DE (1) DE602004017733D1 (uk)
DK (1) DK1644340T3 (uk)
ES (1) ES2315675T3 (uk)
HR (1) HRP20090009T3 (uk)
IL (1) IL172615A0 (uk)
IS (1) IS8257A (uk)
MX (1) MXPA05013460A (uk)
MY (1) MY138680A (uk)
NO (1) NO20060444L (uk)
NZ (1) NZ544208A (uk)
PL (1) PL1644340T3 (uk)
PT (1) PT1644340E (uk)
RU (1) RU2351595C2 (uk)
SA (1) SA04250224B1 (uk)
SE (1) SE0301922D0 (uk)
SI (1) SI1644340T1 (uk)
TW (1) TW200524898A (uk)
UA (1) UA81491C2 (uk)
UY (1) UY28387A1 (uk)
WO (1) WO2005000822A1 (uk)
ZA (1) ZA200510458B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
CA2623879C (en) * 2005-10-26 2014-03-25 Laboratoires Serono S.A. Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases
CN101007794B (zh) * 2006-01-26 2010-09-01 中国科学院上海药物研究所 N,n'-二取代哌嗪类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
HUE030114T2 (en) * 2010-07-08 2017-04-28 Kaken Pharma Co Ltd N-hydroxyformamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100266A (en) * 1998-01-30 2000-08-08 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
CN1159295C (zh) * 1999-06-04 2004-07-28 阿斯特拉曾尼卡有限公司 金属蛋白酶抑制剂
CA2396965C (en) 2000-02-21 2010-03-16 Astrazeneca Ab Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
GB0119472D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
BR0309671A (pt) * 2002-04-25 2005-05-03 Pharmacia Corp ácidos de piperidinil- e piperazinil-sulfonilmetil hidroxâmicos e seu uso como inibidores de protease
CA2528317A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004251104A1 (en) 2005-01-06
MXPA05013460A (es) 2006-03-09
NO20060444L (no) 2006-03-22
ZA200510458B (en) 2007-03-28
CN1812974B (zh) 2011-06-29
CN1812974A (zh) 2006-08-02
DE602004017733D1 (de) 2008-12-24
CA2529468A1 (en) 2005-01-06
AR044931A1 (es) 2005-10-12
KR20060026440A (ko) 2006-03-23
PT1644340E (pt) 2009-01-02
US7485644B2 (en) 2009-02-03
IL172615A0 (en) 2006-04-10
UY28387A1 (es) 2005-01-31
CO5650254A2 (es) 2006-06-30
AU2004251104B2 (en) 2008-05-08
SE0301922D0 (sv) 2003-06-27
JP4701167B2 (ja) 2011-06-15
JP2007516164A (ja) 2007-06-21
NZ544208A (en) 2009-02-28
SA04250224B1 (ar) 2009-05-31
SI1644340T1 (sl) 2009-02-28
RU2351595C2 (ru) 2009-04-10
HK1086835A1 (en) 2006-09-29
IS8257A (is) 2006-01-23
WO2005000822A1 (en) 2005-01-06
ES2315675T3 (es) 2009-04-01
EP1644340B1 (en) 2008-11-12
TW200524898A (en) 2005-08-01
PL1644340T3 (pl) 2009-04-30
BRPI0411929A (pt) 2006-08-15
EP1644340A1 (en) 2006-04-12
CY1108757T1 (el) 2014-04-09
MY138680A (en) 2009-07-31
ATE414063T1 (de) 2008-11-15
CN102229589A (zh) 2011-11-02
RU2005141058A (ru) 2006-07-27
US20070197542A1 (en) 2007-08-23
HRP20090009T3 (en) 2009-02-28
DK1644340T3 (da) 2009-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541789B (zh) 用作基质金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物
RS59909B1 (sr) Benzoimidazol-2-il pirimidinski modulatori histaminskog h4 receptora
JP6692759B2 (ja) 新規キノリン誘導体及び神経変性疾患におけるそれらの使用
JP5042849B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なヒダントイン誘導体
UA81491C2 (en) N-{'4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl]alkyl}-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition based thereon, proces for the preparation thereof, intermediate (variants)
JP2012512153A (ja) （４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン−Ｎ−カルボキサミド誘導体
HK1086835B (en) N-[({'4-substituted piperazine-1-yl}sulfonylmethyl)alkyl]-n-hydroxyformamide compounds as metalloproteinase inhibitors
BRPI0613563A2 (pt) novos derivados de piperidina
HK1108435B (en) Hydantoin derivatives useful as metalloproteinase inhibitors