UA80125C2

UA80125C2 - Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug

Info

Publication number: UA80125C2
Application number: UA20041109192A
Authority: UA
Inventors: Rolf Banholzer; Christopher John Montagu Meade; Helmut Meissner; Gerd Morschhaeuser; Michel Pairet; Michael P Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Schpek
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-09-04
Publication date: 2007-08-27
Also published as: CA2481268C; HRP20040943B1; ES2254917T3; RS89904A; MXPA04009917A; DE10216429A1; EP1621197A2; CN1646126A; ZA200406751B; WO2003086399A1; PL371561A1; EA008386B1; AU2003216921B2; MEP54208A; NO20044097L; CA2481268A1; KR20050000391A; ECSP045355A; EP1621197A3; PL211227B1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових лікарських композицій на основі стероїдів, які мають тривалу дію, і солей 2 нового антихолінергічного засобу, способу їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів.

У даному винаході пропонуються нові лікарські композиції на основі стероїдів і солей нового антихолінергічного засобу 1, спосіб їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів. 70 Як антихолінергічний засіб згідно із даним винаходом використовуються солі формули 1. ,

Ме я Ме - ' Х і А «н

Си

Ме с о 4. у якій Х- являє собою однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, му зо бензоат і п-толуолсульфонат.

Переважно використовувати солі формули 1, у якій Х- являє собою однозарядний аніон, вибраний із групи, с яка включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід. «-

Більш переважно використовувати солі формули 1, у якій Х- являє собою однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід. о

Особливо переважної відповідно до винаходу є сіль формули 1, у якій Х- являє собою бромід. со

Застосування антихолінергічних засобів доцільно з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях.

При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічного обструктивного захворювання легень). Для лікування подібних захворювань в (МО 92/16528)| були запропоновані антихолінергічні засоби, основу молекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет. «

Покладена в основу заявленого в (МО 92/16528| винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати -о с сполуки, які мають антихолінергічну активність з дією, яка зберігається тривалий час. Для вирішення цієї задачі в М/О 92/16528) були запропоновані серед інших бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну. :з» Для медикаментозній терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої о речовини без необхідності надмірно частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. о Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати - необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату іме) тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому с його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний період доби.

До призначеної для введення в організм діючої речовини для можливості її використання як медикаменту, розрахованого на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна 5Б дія повинна наступати порівняно швидко після введення в організм лікарського засобу, ефективність якого в ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом подальшого досить (Ф) тривалого проміжку часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати ка одну добу. В ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, який дозволяє цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення на день лікарського засобу, який містить бо Діючу речовину в терапевтично оптимальних дозах.

Було встановлено, що описані в (МО 92/165281 бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну не задовольняють подібних підвищених вимог. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково тривалого періоду часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який дорівнює приблизно одній добі, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розраховані на однократний прийом на день. 65 Відповідно до винаходу було встановлено, що при застосуванні антихолінергічного засобу формули 1 у сполученні з одним або декількома, переважно одним, стероїдами 2 несподівано проявляється позитивний терапевтичний ефект і насамперед синергетичний ефект при лікуванні запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Наявність подібного синергетичного ефекту дозволяє застосовувати запропоновані у винаході лікарські композиції в меншому дозуванні, ніж це було б необхідно в протилежному Випадку при традиційній монотерапії, яка для досягнення подібної дії передбачає застосування кожної зі сполук окремо. Крім цього застосування запропонованих у винаході лікарських композицій дозволяє зменшити небажані побічні дії, які за певних умов можуть супроводжувати застосування стероїдів.

Вказані вище ефекти можуть проявлятися й при одночасному введенні в організм обох діючих речовин у складі одного препарату, і при послідовному їх введенні в організм у складі окремих препаратів. Відповідно до /о винаходу переважно одночасне введення в організм обох діючих речовин у складі одного препарату, компонентами якого вони є. Запропоновані у винаході лікарські засоби переважно вводити в організм шляхом інгаляції.

Під сполукою її, яка згадується в деяких випадках в описі даного винаходу, мається на увазі фармакологічно активний катіон, який міститься в солях 1, наступної формули

Ме. і Ме зи о г; « Нн (у СО с пе о її 75)

Очевидно, що при згадуванні надалі сполук 1 мається на увазі й відповідний катіон 1". с

В вказаних вище комбінаціях лікарських речовин діючі речовини 1 й 2 або можуть спільно входити до складу - де однієї єдиної лікарської форми, або можуть окремо входити до складу двох окремих лікарських форм. Переважні відповідно до винаходу лікарські засоби, у яких діючі речовини 1 й 2 присутні в одній єдиній лікарській формі. о

Під стероїдами (які означаються нижче як 2), які в наступному описі в деяких випадках означаються також со як "кортикостероїди", у контексті даного винаходу маються на увазі сполуки, вибрані із групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, З1Т-126 і дексаметазон. Переважною є сполука 2, вибрана із групи, яка включає будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід й 511-126. «

Під стероїдами 2, які згадують в описі даного винаходу, маються на увазі також солі або похідні, які з с можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві . солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або и?» фуроати. За певних умов сполуки формули 2 можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів. Крім цього при згадуванні в описі даного винаходу стероїдів 2 є також у вигляді сполуки 2 у вигляді їх діастереомерів, сумішей діастереомерів або у вигляді рацематів. о Ще одним об'єктом даного винаходу є вищевказаний лікарський засіб, до складу якого поряд з діючими речовинами 1 й 2, взятими в терапевтично ефективних кількостях, входить також фармацевтично прийнятний о носій. Наступним об'єктом даного винаходу є вищевказаний лікарський засіб, який крім діючих речовин | й 2, - взятих у терапевтично ефективних кількостях, не містить ніякого фармацевтично прийнятного носія.

Даний винахід стосується також застосування діючої речовини 1, взятої в терапевтично ефективній де кількості, для одержання лікарського засобу, який містить також стероїди 2, призначеного для лікування с запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Даний винахід переважно стосується вищевказаного застосування обох діючих речовин для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ.

Згідно із даним винаходом сполуки 1 й 2 можна вводити в організм одночасно або послідовно, при цьому відповідно до винаходу переважно одночасне введення в організм сподук 1 й 2.

Ф) Даний винахід стосується також застосування солей 1 і стероїдів 2, взятих у терапевтично ефективних ка кількостях, для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або

ХОЗЛ. во Співвідношення, у якому обидві діючі речовини 1 й 2 можуть застосовуватися в запропонованій у винаході комбінації, є змінною величиною. Діючі речовини 1 й 2 за певних умов можуть бути представлені у вигляді їх сольватів або гідратів. Залежно від вибраних сполук | й 2 застосовуване згідно із даним винаходом масове співвідношення між обома цими компонентами змінюється через відмінності молекулярних мас різних сполук, а також через відмінності в силі їх дії. Масове співвідношення між катіоном 1 і стероїдом 2" у запропонованих 65. У винаході комбінаціях лікарських речовин, як правило, може становити від 1:250 до 250:1, переважно від 1:150 до 150:1. У найбільш переважних лікарських композиціях, які разом з діючою речовиною 1!' містять як стероїд 2 сполуку, вибрану із групи, яка включає будесонід, флутиказон, мометазон, ЗІ-126 і циклесонід, масове співвідношення між діючими речовинами 1 й 2 найбільш переважно становить від приблизно 1:40 до 40:71, особливо переважно від 1:30 до 30:1.

Переважні запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1 й один із вказаних вище переважно використовуваних стероїдів 27, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуючись тільки ними): 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 17, 1:16, 1:5, 1:4, 13, 1:2, 1:11, 2:11, 3:21, А, 51, 61, 7:11, 8:11, 9:1, 10:11, 11:11, 12:1, 13:11, 14:11, 157, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1. 70 Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих речовин 1 й 2, компоненти 1" й 2 спільно вводять в організм у дозуванні, яке становить із розрахунку на один прийом від 5 до 500Омкг, переважно від 10 до 200Омкг, більш переважно від 15 до 100Омкг, переважно від 20 до 8б0Омкг, відповідно до винаходу переважно від ЗО до 7О0Омкг, більш переважно від 40 до бООмкг, найбільш переважно від 50 до 55Омкг, особливо переважно від 40 до 50Омкг, насамперед від 50 до 40Омкг. Запропоновані 75 У винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 містять компонент 1 і стероїд 2, наприклад, у таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один прийом З5мкг, 45мкг, 5Омкг, 55мкг, бомкг, ббмкг, 7Омкг, 7БбБмкг, 8Омкг, 8Ббмкг, УОмкг, УБбБмкг, 1ООмкг, 1ОБмкг, 11Омкг, 115мкг, 120Омкг, 125мкг, 1З3Омкг, 13Бмкг,14Омкг,145мкг, 15Омкг,155мкг, 1бОмкг, 1б65мкг, 17Омкг, 175мкг, 18Омкг, 185мкг, 19Омкг, 195мКкГг, 20Омкг, 205мкг, 21Омкг, 215мкг, 220мкг, 225мкг, 23Омкг, 23Бмкг, 24Омкг, 245мкг, 25Омкг, 255мкг, 2бОмкг, 265мкг, 27Омкг, 275мкг, 28Омкг, 285мкг, 290мкг, 29Б5мкг, ЗООмкг, ЗОБ5мкг, З1Омкг, Зібмкг, 32Омкг, З325мКкгГ,

ЗЗОмкг, ЗЗБмкг, З4Омкг, 34Бмкг, ЗБОмкг, ЗБбмкг, ЗбОмкг, Зббмкг, З7Омкг, З7БбБмкг, З8Омкг, З85мкг, З9ОмкГг,

ЗОБмкг, 40Омкг, 4О5мкг, 41Омкг, 415мкг, 42Омкг, 425мкг, 4ЗОмкг, 4ЗБмкг, 44Омкг, 445мкг, 45Омкг, 455мкГг,

А4бОмкг, 46б5мкг, 47Омкг, 475мкг, 48Омкг, 485мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, 5ООмкг, 5О05мкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 52Б5мкг, 5ЗОмкг, 5З3Бмкг, 54Омкг, 545Бмкг, 5Б5Омкг, 555Ммкг, 5бОмкг, 5б5бмкг, 57Омкг, 575Ммкг, 58Омкг, 585мкГг, сч

Б5ООмкг, 595мкг, бООмкг, бО5мкг, 6б1Омкг або аналогічній кількості. Дози, у яких з розрахунку на один прийом можна вводити в організм запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин, не обмежені вказаними вище о конкретними кількісними значеннями, які лише як приклад відображають можливі кількості. Очевидно, що запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин можна вводити в організм й в інших дозах, які відрізняються від наведених вище кількісних значень у той чи інший бік на величину в інтервалі ю приблизно 42,5мкг, насамперед в інтервалі десятих часток. У таких інтервалах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1" й 2 може відповідати вказаним вище значенням. с

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1' і стероїд 2, наприклад, ч у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в організм 16,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1' о й 100мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1" й 150мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1 й 200мкгкомпонента с 2, 16,5мкг компонента 1" й 25Омкг компонента 2, 33, Омкг компонента 1 й 2Б5мкг компонента 2, З33,Омкг компонента 1, й 5БОмкг компонента 2, 33,0мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2, 33,О0мкг компонента 1 й 15Омкг компонента 2, 33,Омкг компонента 1" й 200мкг компонента 2, 33,Омкг компонента 1" й 250мкг компонента « 2, 49,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2, 49,5мкг компонента 420077 й 100мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1 й 200мкг - с компонента 2, 49,5мкг компонента 1" й 25О0мкг компонента 2, 82,б6мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, ц 82,б6мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 82,6мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2, 82,6мкг компонента "» 1, й 150мкг компонента 2, 82,бмкг компонента 1 й 20О0мкг компонента 2, 82,бмкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й Б5Омкг компонента 2, 165,1мкг компонента .1ї й БОмкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1 й 7ООмкг компонента 2, 165,1мкг (ос) компонента 1" й 150мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1 й 25Омкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 5Омкг компонента о 2, 206,4мкг компонента 1 й 10О0мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 206,4мкг - компонента 1 й 200мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 250мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 25МмКкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1" й 50мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1" й 100мкг компонента о 2, 412,8мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 412,8мкг с компонента 1! й 250мкг компонента 2.

Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 й 2 використовується комбінація, у якій сіллю 1 є бромід, а компонентом 2 є один із вказаних вище як переважні стероїдів, то вказані вище як приклад кількості діючих речовин 1 й 2, які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин 1 й 2 з розрахунку на один прийом: 20мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 20мкг

Ф, компонента 1 й Б5Омкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 15О0мкг ко компонента 2, 20мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 250мкг компонента 2, 4Омкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й БОмкг бо компонента 2, 40мкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, бОомкг компонента 1, й 25мкг компонента 2, бОомкг компонента 1 й БОмкг компонента 2, бОомкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1. й 25мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 10Омкг 65 Компонента 1 й 100мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 20Омкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 200мкг компонента 1, й 10О0мкг компонента 2, 200мкг компонента 1, й 15Омкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 25О0мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 10Омкг Компонента 2, 250мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 25О0мкг компонента 1 й 250мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 50О0мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 20 мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2.

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин і й 2 переважно вводити в організм шляхом інгаляції. 7/0 з цією метою компоненти 1 й 2 повинні бути представлені в придатних для інгаляції лікарських формах. До подібних інгальованих лікарських форм належать порошки для інгаляції, дозовані аерозолі із пропелентом або розчини для інгаляції без пропеленту. Відповідно до винаходу порошки для інгаляції, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2, можуть складатися тільки із вказаних діючих речовин або із суміші вказаних діючих речовин з фізіологічно сумісними допоміжними речовинами. У деяких випадках в описі даного винаходу замість 7/5 терміна "допоміжна речовина" використовується також термін "носій". У контексті даного винаходу під виразом "розчини для інгаляції без пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Відповідно до винаходу обидві використовувані у комбінації між собою діючі речовини і й 2 можуть міститися або спільно в одній лікарській формі, або окремо у двох окремих лікарських формах. Такі використовувані згідно із даним винаходом лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису.

А) Порошки для інгаляції, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2

У запропонованих у винаході порошках для інгаляції діючі речовини і й 2 можуть міститися або індивідуально, або в суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами.

Якщо діючі речовини 1 й 2 містяться в запропонованих у винаході порошках для інгаляції в суміші з сч фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад і) глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин. Переважно використовувати моно- або дисахариди, при цьому (З зо особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів.

Особливо переважно відповідно до винаходу застосовувати як допоміжну речовину лактозу, найбільш с переважно моногідрат лактози. «-

Максимальна середня величина частинок допоміжних речовин, які застосовують у запропонованих у винаході порошках для інгаляції, становить аж до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до о 8Омкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до вказаних вище допоміжних речовин їх же со фракції з меншою середньою величною частинок, що становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншою величиною часток також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, які застосовують у порошках для інгаляції. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході порошків для інгаляції пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовані діючі речовини 1 й 2, середня величина « частинок яких переважно становить від 0,5 до 1Омкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм. Способи одержання з с запропонованих у винаході порошків для інгаляції шляхом розмелювання й мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з рівня техніки. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції можна одержувати й з застосовувати або у вигляді єдиної суміші порошків, яка одночасно містить обидві діючої речовини і й 2, або у вигляді окремих порошків для інгаляції, кожний з яких містить відповідно тільки одну з діючих речовин 1 й 2.

Для введення в організм запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна використовувати відомі з

Го! рівня техніки інгалятори. Для введення запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які разом з діючими речовинами 1 й 2 містять також одну або декілька фізіологічно нешкідливих (сумісних) допоміжних речовин, о можна використовувати, наприклад, інгалятори, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою - дозувальної камери, описаної, зокрема, у (патенті О5 4570630), або за допомогою інших пристроїв, описаних, 5о Зокрема, в (ОЕ 3625685 А). Однак запропоновані у винаході порошки для інгаляції, які разом з діючими ю речовинами 1 й 2 містять також фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини, переважно розфасовувати сп в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, в М/о 94/289581І.

Для застосування запропонованих у винаході лікарських композицій в інгалетках найбільш переважно дв Використовувати інгалятор, показаний на Фіг.1. Такий інгалятор (кишеньковий інгалятор), призначений для інгаляції порошкових лікарських засобів з капсул, відрізняється наявністю корпуса 1 із двома віконцями 2,

Ф) пластинчастої перегородки 3, у якій передбачені впускні отвори для повітря і яка обладнана сіткою 5, яка ка утримується в зібраному стані відповідним кріпильним елементом 4, з'єднаної із пластинчастою перегородкою З камери 6 для інгаляційного складу, збоку якої передбачена натискна кнопка 9, обладнана двома шліфованими бо голками 7 і виконана рухомою проти зусилля пружини 8, а також наявністю мундштука 12, який виконаний відкидним з можливістю повороту навколо осі 10, що з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою З і ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для проходу повітря, які служать для регулювання аерогідродинамічного опору.

Якщо запропоновані у винаході порошки для інгаляції з урахуванням вищевказаного переважного методу їх 65 застосування передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), то кожну капсулу доцільно заповнювати порошком для інгаляції в кількості від 1 до ЗОмг, переважно від З до 2Омг, більш переважно від 5 до 1Омг. Вміст у вказаних кількостях діючих речовин, які використовують спільно або окремо, відповідає відповідно до винаходу вказаним вище для компонентів І, відповідно 1" й 2 дозуванням з розрахунку на один прийом.

Б) Інгаляційні аерозолі із пропелентом, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2

У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини 1 й 2 можуть бути присутні у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини 1 й 2 можуть міститися в окремих лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому вказані компоненти 1 й 2 або обидва можуть бути присутні у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутні у диспергованому 7/0 вигляді, або тільки один з них може бути присутній у розчиненому, а інший - у диспергованому вигляді.

Використовувані для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Вказані вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш переважними пропелентами є галогеновані похідні алканів, вибрані із групи, яка включає ТО11, Т0512, То134а (1,1,1,2-тетрафторетан) і 15227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а також їх суміші, серед яких переважні пропеленти ТО134а, 105227 й їх суміші.

До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, консерванти, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.

Запропоновані у винаході інгаляційні аерозолі із пропелентом можуть містити до 5мас.95 діючої речовини 1 та/або 2. Так, наприклад, запропоновані у винаході аерозолі можуть містити діюну речовину 1 та/або 2 у кількості від 0,002 до Б5мас.9о, від 0,01 до Змас.9о, від 0,015 до 2мас.95, від 0,1 до 2мас.9о, від 0,5 до 2мас.о с або від 0,5 до 1мас.95.

Якщо діючі речовини 1 та/або 2 представлені в диспергованому вигляді, то середня величина їх частинок (8) переважно становить до 1Омкм, більш переважно від 0,1 до 5мкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм.

Для введення в організм описаних вище запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). ю зо Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб у вигляді описаних вище аерозолів із пропелентом у сполученні з одним або декількома придатними для введення таких аерозолів інгаляторів. Ще с одним об'єктом даного винаходу є інгалятори, які відрізняються тим, що вони містять склади для одержання «- описаних вище запропонованих у винаході аерозолів із пропелентом. Даний винахід стосується також змінних балончиків (патронів), які обладнані відповідним клапаном і можуть використовуватися у відповідному о інгаляторі і які містять один з описаних вище складів для одержання запропонованих у винаході інгаляційних со аерозолів із пропелентом. Подібні змінні балончики й способи їх заповнення складами для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом відомі з рівня техніки.

В) Розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 «

Запропоновані у винаході розчини й суспензії для інгаляції без пропеленту як розчинники містять, з с наприклад, воду або спирти, переважно етанол, а в деяких випадках етанол у суміші з водою. При використанні як розчинників сумішей води з етанолом відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений ;» якими-небудь конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70об.90, насамперед до 60об.95, найбільш переважно до 30об.95. Решта, що не вистачає до 100о6.95, припадає на воду.

Значення рН розчинів або суспензій, які містять компоненти 1 й 2 окремо або разом, встановлюють за допомогою

Го! придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його встановлення на вказані вище значення можуть використовуватися кислоти із переліку неорганічних або о органічних кислот. Як приклад найбільш переважних щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну - кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в вказаних цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, о лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, с оцтову кислоту, мурашину кислоту та/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Переважними неорганічними кислотами є соляна кислота й сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з однією з діючих речовин уже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні аскорбінова кислота, фумарова кислота й лимонна кислота. За певних умов допустимо використання й сумішей вказаних кислот, насамперед у випадку тих кислот, які разом з їх властивостями, які підвищують кислотність, мають й інші (Ф, властивості, наприклад як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна ка кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати соляну кислоту. во Згідно із винаходом можна відмовитися від додавання до запропонованого в ньому препарату едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(-их) сполуки(сполук). В одному з таких переважних варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше 100мг на 100мл, переважно менше 5Омг на 100мл, найбільш переважно менше 20мг на 65 100мл. У принципі переважні такі розчини для інгаляції, вміст едетату натрію в яких становить від 0 до 1Омг на 100мл.

До запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту можна додавати співрозчинники та/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники переважно використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот. Під допоміжними речовинами й добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фізіологічно сумісна речовина, яка не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу препарату разом з діючим(-ими) речовиною(-ами) у фізіологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти ніякої або з урахуванням цільового 7/0 терапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної або принаймні ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавок належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, які забезпечують збереження готового лікарського препарату або які дозволяють продовжити термін його придатності, смакові речовини, вітаміни та/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фізіологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, які надають ізотонічність.

До переліку переважних допоміжних речовин належать антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токоферол й аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни.

Консерванти можуть використовуватися для захисту препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомі з рівня техніки концентраціях. Концентрація вказаних вище консервантів переважно становить до 50мг на 100мл розчину, найбільш переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину. сч

Переважні препарати крім розчинника, яким є вода, і комбінації діючих речовин 1 й 2 містять також тільки бензалконійхлорид й едетат натрію. В іншому переважному варіанті пропонується повністю відмовитися від і) застосування едетату натрію.

Для введення в організм запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту найбільш придатні такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох секунд розпилювати невелику кількість рідкого препарату в ю зо Ттерапевтично необхідному дозуванні у вигляді аерозолю, який вводиться інгаляцією у терапевтичних цілях.

Згідно із даним винаходом переважні такі інгалятори, які в оптимальному випадку вже при однократному с приведенні їх у дію (за один хід поршня) дозволяють видавати розпилюваний у вигляді аерозолю із середнім «- розміром краплинок менше 20мкм, переважно менше 7Омкм, розчин діючої речовини або діючих речовин порцією менше 100мкл, переважно менше 5Омкл, найбільш переважно від 20 до ЗОмкл, таким чином, щоб о з5 інгальовані доза аерозою, тобто яка безпосередньо потрапляє в дихальні шляхи, вже відповідала терапевтично со ефективній кількості діючої речовини або діючих речовин.

Подібний пристрій, призначений для інгаляційного введення рідкого лікарського засобу, що розпилює в дозованих кількостях у вигляді аерозолю без допомоги пропеленту, докладно розглянутий, наприклад, у Ізаявці

МО 91/14468), а також у заявці (МО 97/12687| (зокрема представлений на Фіг.ба й 65 цієї заявки). Описані в « вказаних заявках розпилювачі або інгалятори (пристрої) відомі також за назвою КезрітайФ). з с Саме подібний інгалятор (КезрітаїФ) найбільш доцільно використовувати для одержання запропонованих у винаході інгальованих аерозолів, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2. Пацієнт завжди може мати при ;» собі подібний пристрій, який завдяки його близькій до циліндричної форми й підібраним по руці розмірам, що становлять від менше 9 до 15см у довжину й від 2 до 4см завширшки, зручно тримати в руці і який не займає багато місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок створення високого тиску розпилювати через дрібні сопла о строго визначений об'єм лікарського препарату з утворенням інгальованих аерозолів.

У переважному варіанті такий інгалятор складається в основному з верхньої корпусної деталі, корпуса о помпи, розпилювальної головки із соплом, стопорно-затискного механізму, корпусної деталі для розміщення - пружини, пружини й видаткової ємності й відрізняється наявністю - корпуса помпи, який (корпус) закріплений у верхній корпусній деталі й на одному кінці якого розташована о розпилювальна головка із соплом, відповідно системою сопел, с - порожнистого поршня із клапанним елементом, - веденого фланця, у якому закріплений порожнистий поршень й який розташований у верхній корпусній деталі, 5Б - стопорно-затискного механізму, розташованого у верхній корпусній деталі, - корпусної деталі з розміщеною в ній пружиною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній корпусній

Ф) деталі в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі, і ка - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини.

Вказаний вище порожнистий поршень із клапанним елементом відповідає описаному в Ізаявці УУО 97/12687 бо пристрою. Цей порожнистий поршень частково виступає в циліндр корпуса помпи й може переміщатися в цьому циліндрі в осьовому напрямку. У цьому відношенні треба насамперед послатися на Фіг.1-4 вказаної заявки, зокрема на Фіг.3, і на відповідні розділи опису до цієї заявки. У момент звільнення або спуску пружини порожнистий поршень із клапанним елементом створює на стороні його високого тиску прикладений до рідини, тобто до дозованого розчину діючої речовини або діючих речовин, тиск величиною від 5 до бОМПа (приблизно 65 від 50 до бб0ббар), переважно від 10 до б0МПа (приблизно від 100 до бОббар). При цьому об'єм однієї порції лікарського препарату, що видається за один хід поршня, переважно становить від 10 до Б5Омкл, більш переважно від 10 до 20мкл, найбільш переважно 15мкл.

Клапанний елемент переважно розташований на тому кінці порожнистого поршня, який повернутий до розпилювальної головки.

Сопло в розпилювальній голівці переважно виконано мікроструктурованим, тобто виготовлено методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпилювальні головки описані, наприклад, у заявці (МО 94/07607)|, яка тим самим у повному обсязі включена в даний опис як посилання, що стосується насамперед до Фіг.1 доданих до цієї заявки креслень і до опису цієї Фіг.1.

Розпилювальна головка складається, наприклад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі скла та/або /о кремнію, з яких принаймні в одній пластині є один або декілька мікроструктурованих каналів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його вихідною стороною. На вихідній стороні сопла розташований принаймні один круглий або некруглий отвір глибиною від 2 до 1Омкм і шириною від 5 до 15мкм, при цьому переважні значення глибини такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а довжини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, переважно двох, розпилювальних отворів вони можуть проходити в розпилювальній голівці паралельно один до 7/5 одного й тим самим формувати паралельні між собою струмені або ж вони можуть під нахилом один до одного збігатися в напрямку вихідної сторони сопла. У розпилювальної головки принаймні із двома розпилювальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між формованими ними й нахиленими один до одного струменями, може становити від 20 до 1602, переважно від 60 до 1502, насамперед від 80 до 1002. Розпилювальні отвори переважно розташовувати на відстані від 10 до 200мкм один до одного, більш переважно на відстані від 10 до ЛООмкм, особливо переважно від ЗО до 7Омкм. Найбільш переважна відстань між розпилювальними отворами становить 5Омкм. Відповідно до цього струмені, які формуються такими розпилювальними отворами, перетинаються безпосередньо поблизу них.

Як уже зазначалося вище, рідкий лікарський склад нагнітається до розпилювальної головки під тиском, який досягає на вході в неї бООбар, переважно становить від 200 до ЗОбОбар, і потім розпилюється Через с розпилювальні отвори у вигляді інгальованого аерозолю. Розмір краплинок такого аерозолю переважно становить до 20мкм, переважно від З до 1Омкм. і)

Стопорно-затискний механізм містить як акумулятор механічної енергії пружину, переважно циліндричну гвинтову пружину стиску. Подібна пружина впливає на ведений фланець, що являє собою елемент, який виштовхує стрибкоподібно, переміщення якого визначається положенням стопора. Хід веденого фланця точно ю зо обмежений верхнім і нижнім упорами. Стискання (взведення) пружини переважно забезпечується передавальним механізмом у вигляді перетворювача сили, наприклад гвинтовою передачею, що забезпечує сч поступальне переміщення ланок, під дією зовнішнього крутного моменту, який створюється при повороті «- верхньої корпусної деталі відносно корпусної деталі, яка знаходиться в нижній корпусній деталі, для розміщення пружини. У цьому випадку верхня корпусна деталь і ведений фланець містять одно- або о багатозахідний клиновий механізм. со

Стопор разом з його запірними поверхнями кільцем охоплює ведений фланець. Такий стопор являє собою, наприклад, пружно деформоване в радіальному напрямку кільце із пластмаси або металу. Це кільце розташоване в площині, перпендикулярної до поздовжньої осі інгалятора. Після стискання або взведення пружини стопорні поверхні стопори зміщаються вбік і виявляються на шляху переміщення веденого фланця, « перешкоджаючи тим самим розтисканню пружини. Стопор деблокується за допомогою спускової кнопки. Така с спускова кнопка з'єднана або зв'язана зі стопором. Для спуску стопорно-затискного механізму необхідно й натиснути на спускову кнопку, змістивши її паралельно до площини розташування вказаного вище кільця, "» переважно всередину розпилювача, що супроводжується деформуванням такого деформованого кільця в площині його розташування. Конструктивні особливості подібного стопорно-затискного механізму більш докладно описані в (заявці УУМО 97/20590). о Нижня корпусна деталь насаджується в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини й закриває елементи кріплення, відповідно опорні елементи, привод шпинделя й видаткову ємність із рідиною. о При приведенні інгалятора в дію верхню корпусну деталь повертають відносно нижньої корпусної деталі, - разом з якою одночасно повертається й корпусна деталь для розміщення пружини. При цьому пружина стискається й зводиться за допомогою гвинтової передачі, і стопорний механізм автоматично фіксується в де застопореному положенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої корпусної деталі відносно нижньої корпусної 4 деталі був у ціле число раз менший 3602, наприклад дорівнював 1802. Одночасно із стисканням пружини ведена деталь (ведений фланець) переміщається у верхній корпусній деталі на задану відстань, а порожнистий поршень відводиться назад всередині циліндра в корпусі помпи, у результаті чого в порожнину високого тиску, розташовану перед соплом, з видаткової ємності всмоктується певна порція рідини.

В інгалятор при необхідності можна послідовно вставляти й використовувати декілька змінних видаткових о ємностей (змінних балончиків), які містять розпилювану рідину. Видаткова ємність при цьому заповнена іме) запропонованим у винаході аерозольним складом на водній основі.

Для розпилення лікарського препарату необхідно трохи натиснути на спускову кнопку. При цьому стопорний бо механізм деблокує ведену деталь (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно із цим стиснута пружина, розтискаючись, переміщає поршень у циліндр корпуса помпи. У результаті рідина виходить із сопла інгалятора в розпиленому вигляді.

Більш докладно інші конструктивні особливості такого пристрою описані в заявках МУО 97/12683 й МО 97/20590)|, які тим самим у повному обсязі включені в даний опис як посилання. 65 Деталі й елементи інгалятора (аерозольного розпилювача) виконані з урахуванням їх функціонального призначення з відповідного матеріалу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його деталі, якщо це припускимо з погляду виконуваної ними функції, переважно виконані із пластмаси, наприклад литтям під тиском.

У цілому ж для виготовлення пристроїв, призначених для застосування в медичних цілях, використають фізіологічно нешкідливі матеріали.

На доданих до даного опису Фіг.2а й 26б, які ідентичні Фігба й 6б |заявки УМО 97/12687|, показаний інгалятор (Кезрітаї! Ф), застосування якого переважно для інгаляції запропонованих у винаході аерозольних складів на водній основі.

На Фіг.2а інгалятор показаний у поздовжньому перерізі із стиснутою (зведеною) пружиною, а на Фіг.2б інгалятор показаний у поздовжньому перерізі з розтиснутою пружиною. 70 У верхній корпусній деталі (51) розміщений корпус (52) помпи, на кінці якого (корпуса) розташований тримач (53) розпилювальної головки із соплом. У тримачі знаходиться розпилювальна головка (54) і фільтр (55).

Закріплений у веденому фланці (56) стопорно-затискного механізму порожнистий поршень (57) частково виступає в циліндр корпуса помпи. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід цього веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), що обмежує хід цього веденого фланця при стислій пружині. Після стискання й затискання пружини стопор (62) зміщується в проміжок між упором (61) і опорою (63) у верхній корпусній деталі. Зі стопором з'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і закрита знімним захисним ковпачком (66), який надягають на неї.

Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна видаткова ємність 72). Видаткова ємність закрита пробкою (73), через яку проходить виступаючий у видаткову ємність порожнистий поршень, с занурений одним з його кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діючих речовин).

У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного і) лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який повернутий до верхньої корпусної деталі, розташована привідна шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76).

Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних ю зо складів у вигляді придатного для інгаляції аерозолю.

При використанні для розпилення запропонованого у винаході препарату описаного вище пристрою с (Кезріта!Ф) порція композиції, яка видається принаймні при 9795, переважно принаймні при 9895, всіх циклів - приведення інгалятора в дію (ходів поршня), повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського препарату при донустимому відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум 2595, переважно 2095. При цьому о зв така задана порція препарату, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 до ЗОмг, найбільш со переважно від 5 до 20мг.

Для розпилення запропонованого у винаході препарату можна, однак, використовувати не тільки описаний вище інгалятор, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів « або суспензій для інгаляції без пропеленту в сполученні із придатним для їх введення в організм пристроєм, з с переважно в сполученні з інгалятором тину Кезрітаїця. Щодо цього в переважному варіанті в даному винаході . пропонуються розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які відрізняються тим, що до їх складу и?» входить запропонована у винаході комбінація діючих речовин 1 й 2 і що такі розчини призначені для їх розпилення за допомогою відомого за назвою Кезрітаї? пристрою. Даний винахід стосується також описаних вище пристроїв для інгаляції, переважно пристрою тину Кезрітаї Є, які відрізняються тим, що вони містять

Го! описані вище запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту.

Запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту крім розглянутих вище, о передбачених для застосування в сполученні із пристроєм тину Кезрітаї Є розчинів або суспензій можуть бути - також представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових до застосування розчинів, відповідно суспензій для інгаляції. З подібних концентратів додаванням до них, наприклад, розчинів кухонної солі, які о надають ізотонічність, можна одержувати готові до застосування препарати. Для введення таких стерильних, сп готових до застосування препаратів можуть використовуватися працюючі від джерела енергії стаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюють інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту, які представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових (Ф, до застосування препаратів, у сполученні із придатним для введення в організм таких розчинів або суспензій ка пристроєм, які відрізняються тим, що подібним пристроєм є працюючий від джерела енергії стаціонарний або мобільний розпилювач, який створює інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на бо основі принципу Вентурі або іншого принципу.

Представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, служать для більш докладного пояснення принципів, які лежать в основі даного винаходу, і не обмежують його обсяг описаними нижче конкретними варіантами його здійснення.

У наступному описі спочатку розглянуте одержання використовуваних відповідно до даного винаходу сполук 65 1, які ще не відомі з рівня техніки.

Одержання сполук формули 1

1.а: Хлорангідрид 2,2-дифенілпропіонової кислоти

До суспензії з 25,0г (0,1їмоля) 2,2-дифенілпропіонової кислоти, 1О0О0мл дихлорметану й 4 краплі диметилформаміду при 209С7 по краплях повільно додають 52,08г (0,3Змоля) оксалілхлориду. Далі суміш перемішують протягом год при 202С і протягом 0,5год при 5020. Після цього розчинник відганяють й отриманий залишок без додаткового очищення використають на наступній стадії. 1.6: Скопіновий ефір 2,2-дифенілпропіонової кислоти

Отриманий на стадії 1.4 залишок розчиняють в 100мл дихлорметану й при 402С по краплях змішують із розчином 51,45г (0,3Змоля) скотну в 200мл дихлорметану. Отриману суспензію перемішують протягом 24год при 70 402С, після чого утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат піддають кислотній екстракції спочатку водою, а потім водною соляною кислотою. Значення рН об'єднаних водних фаз встановлюють на лужне за допомогою водного розчину карбонату натрію, після чого екстрагують дихлорметаном, а потім органічну фазу сушать над Ма»ЗО,, упарюють досуха й із залишку осаджують гідрохлорид. Продукт очищають перекристалізацією з ацетонітрилу.

ТШХ: значення КК; 0,24 (система розчинників: втор-бутанол/мурашина кислота/вода в співвідношенні 75:15:10).

Ідл: 203-20496. 1.в: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти 11,98г (0,03Змоля) отриманої на стадії 1.6 сполуки об'єднують при 209 з 210мл ацетонітрилу, 7Омл дихлорметану й 20,16г (0,1моля) 46,9296-ного бромметану в ацетонітрилі й залишають стояти протягом З днів.

Після цього розчин упарюють досуха й залишок перекристалізовують з ізопропанолу.

Вихід: 11,34г (7595 від теорії).

Іпл: 208-20926.

СоаНовМОз.Вк (458,4). с 29 Елементний аналіз: Ге) розраховано: С (62,89) Н(б,16) М (3,06) виявлено: С (62,85) Н(б,12) М (3,07)

ІС) 30 Аналогічно до стадії 1.в можна також одержувати солі формули 1, у яких Х- являє собою інший, відмінний сч від броміду однозарядний аніон.

Представлені нижче приклади складів препаратів або лікарських форм, які можна одержувати аналогічно до ж: відомих з рівня техніки методів, служать для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, о не обмежений конкретно розглянутими в цих прикладах складами. 35 Приклади складів препаратів або лікарських форм (ее)

А) Порошки для інгаляції 1) компоненти |Кількість у мкг на капсулу ч 4 ем 0006 2 с бдеенд 000020 . лаююа яю но Всьою 100110вою 45 2) (ее)

ПТ юмптнети |Клвкстьу мега капоугу ї-о бромід 171111лю а Солутжязону протоннт 15 даю 00010005 в Ве 00000105 сл

З)

ПТ жомтнени |Клекстьу мега капсулу беюмд 000105 о жметют тветню 0020 ю лає 00000010

Всьою о 101вюю 60 4) компоненти |Кільксть у мкг на полу, вюмд юс чиюжсенд 20 бо лактоза 4650

ІВсьою | осо 2 | компоненти | Кількість у мкг на капсулу будевнд 000015 лаютза 148

І Всьою | 2БОГо 6) (| Компоненти | Кількість у мкг на капсулу лат 00001000 ят5о

Всьою | осо 7) 1 Жомпоненти Кількстьу мкг на капсулу / бромід

Мометазону фФуреатноої 02

У ШЕ: сч

Всьою | осо о 8)

Компоненти | Кількість у мкг на капсулу юю чиюжсенд 020 латою 2618 -

Всю 1111 вою (ав) 9) г)

Компоненти | Кількість у мкг на капсулу втлзе « о лаєюю 0000 яво з с | Всьою | осо . з» 10)

Компоненти | Кількість у мкг на капсулу о лаююза 1485 й Всю 1111 во 20 Б)! ійні іі

Кк. ) нгаляційні аерозолі із пропелентом 1) Суспензія для одержання аерозолю сл

П 1-бромід 0,020 вд 11000004 о сюввий лето 00000010 то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог ко 2) Суспензія для одержання аерозолю 60 (| Компоненти | Кількість у мкг на капсулу

Й 1-бромід 0,020 вюпропілміритат 00002 б5 | тогот

З) Суспензія для одержання аерозолю

П 1-бромід 0,020 мометазону Фуроатної 06 вопропілмвистат того 70 4) Суспензія для одержання аерозолю 111110 Компоненти |Кількстьу мкгна капсулу

Й 1-бромід 0,020 член 000000000010000004 вопропілмритт 000000 я : тстзаг/то227 у співвідношенні 28300000дол00 5) Розчин для одержання аерозолю

П 1-бромід 0,039 ден 11111114 етанол вбозлютий 00001005 вюпропіпмівитат 00000100 то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог с щі 6) 6) Розчин для одержання аерозолю

Й 1-бромід 0,039 ІС о) с етжнол збсолютий 11131705 вюпропіпмівитат 00000100 - то1зав/то227 у співвідношенні 2800000до100 | о 7) Розчин для одержання аерозолю (ее)

П 1-бромід 0,039 «

Мометазону Фуроатноо нс 2 етанол ебозлютий 00001005 2 с вюпропіпмівитат 00000100 п | |то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог и? 8) Розчин для одержання аерозолю

Й 1-бромід 0,039 о член 000000000010000004 - етжнол збсолютий 11131705 я, вюпропіпмівитат 00000100 ді | |то1зав/то227 у співвідношенні 2800000до100 сл 9) Розчин для одержання аерозолю -

П 1-бромід 0,039 о втизе в ю етанол збсолютий 0000105 вопропілмритят 0000002 во | |тстзаг/то227 у співвідношенні 28300000дол00 10) Розчин для одержання аерозолю

П 1-бромід 0,039 бо зт-126 ОА

Пежо звсолютий 1105 вюпроплмтиєтат 001000 готзавтогот у співвідношенні 213, дої0б

Claims

Формула винаходу 70 1. Лікарський препарат, який відрізняється тим, що він містить одну або декілька, переважно одну, сіль формули 1 Ме - Ме 2.01 з Х 7 он о дк Ме, см 7 п о о у якій Х" являє собою однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, М) бензоат і п-толуолсульфонат, у комбінації з одним або декількома, переважно з одним, стероїдом 2, сч необов'язково у вигляді їх діастереомерів, сумішей діастереомерів або у вигляді рацематів, необов'язково у вигляді сольватів або гідратів, а також необов'язково разом з фармацевтично прийнятною допоміжною -- речовиною. о
2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що діючі речовини 1 й 2 містяться або спільно в одній єдиній лікарській формі, або у двох окремих лікарських формах. с
З. Лікарський препарат за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що стероїдами 2 є флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, 511-126 або дексаметазон.
4. Лікарський препарат за п. 3, який відрізняється тим, що стероїдами 2 є будесонід, флутиказон, мометазон, « циклесонід або 51-126.
5. Лікарський препарат за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що масове співвідношення між - с катіоном 1" сполуки 1 хз» Ме - Ме т Я («в) - сп Ме, і стероїдом 2 становить приблизно від 1:250 до 250:1, переважно від 1:150 до 150:1.
6. Лікарський препарат за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що він представлений у вигляді 60 придатної для інгаляції лікарської форми.
7. Лікарський препарат за п. б, який відрізняється тим, що лікарська форма вибрана із групи, яка містить порошки для інгаляції, дозовані аерозолі із пропелентом і розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту.
8. Лікарський препарат за п. 7, який відрізняється тим, що він являє собою порошок для інгаляції, який містить сполуки 1 й 2 у суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, вибраними із бо групи, яка включає моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахариди, багатоатомні спирти, солі й суміші таких допоміжних речовин.
9. Лікарський препарат за п. 8, який відрізняється тим, що максимальна середня величина частинок допоміжної речовини становить до 250 мкм, переважно від 10 до 150 мкм.
10. Лікарський препарат за п. 7, який відрізняється тим, що він являє собою порошок для інгаляції, який містить як його компоненти тільки діючі речовини 1 й 2.
11. Лікарський препарат за п. 7, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний аерозоль із пропелентом, який містить діючі речовини 1 й 2 у розчиненому або диспергованому вигляді.
12. Лікарський препарат за п. 11, який відрізняється тим, що він як пропелент містить вуглеводні, такі як 7/0 н-пропан, н-бутан або ізобутан, або галогеновані вуглеводні, такі як хлоровані та/(або фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану.
13. Лікарський препарат за п. 12, який відрізняється тим, що пропелентом є Т11, Т512, То134а, 15227 або їх суміші, переважно То134а, 1227 або їх суміш.
14. Лікарський препарат за пп. 11, 12 або 13, який відрізняється тим, що вміст у ньому діючої речовини 1. та/або 2 може досягати 5 мас.95.
15. Лікарський препарат за п. 7, який відрізняється тим, що він являє собою розчин для інгаляції без пропеленту, який містить як розчинник воду, етанол або суміш води з етанолом.
16. Лікарський препарат за п. 15, який відрізняється тим, що він необов'язково містить інші співрозчинники та/або допоміжні речовини.
17. Лікарський препарат за п. 16, який відрізняється тим, що він містить як співрозчинники компоненти, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот.
18. Лікарський препарат за п. 16 або 17, який відрізняється тим, що він як допоміжні речовини містить сч поверхнево-активні речовини, стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, смакові щі ітамі 6) речовини та/або вітаміни.
19. Лікарський препарат за п. 18, який відрізняється тим, що він як комплексоутворювач містить едитинову кислоту або сіль едитинової кислоти, переважно едетат натрію.
20. Застосування препарату за будь-яким з пп. 1-49 для одержання медикаменту, призначеного для ю зо лікування запальних та/або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або хронічного обструктивного захворювання легень. с «- «в) г)

- . и? (ее) («в) - іме) сл іме) 60 б5