RS89904A

RS89904A - Medikamenti koji sadrže steroide i novi lek antiholinesteraze

Info

Publication number: RS89904A
Application number: YU89904A
Authority: RS
Inventors: Rolf Banholzer; Christopher John M. Meade; Helmut Meissner; Gerd Morschhaeuser; Michel Pairet; Michael Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Speck
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2006-10-27
Also published as: PL371561A1; EA200401303A1; EA008386B1; JP4559086B2; TWI311055B; CA2481268C; EP1621197A2; UA80125C2; HRP20040943A2; HRP20040943B1; WO2003086399A1; BR0309085A; TW200403062A; CA2481268A1; ZA200406751B; CN1646126A; PL211227B1; PE20040326A1; NZ536284A; EP1496902A1

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na novu vrstu kompozicija lekova, na bazi dugotrajno delujućih steroida, i soli jednog novog antiholinergika, na postupke za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu u terapiji kod oboljenja disajnih puteva.

Description

LEKKOJI SADRŽI STEROIDE I JEDAN NOVI ANTIHOLINERGIK

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak odnosi se na novu vrstu kompozicija lekova, na bazi steroida i soli jednog novog antiholinergika 1, na postupke za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu u terapiji kod oboljenja disajnih puteva.

U okviru ovog pronalaska, za upotrebu kao antiholinergik pogodne su soli formule 1

u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, prvenstveno neki anjon,

odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat.

Prvenstveno, za primenu su pogodne soli formule 1, u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine

hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat, prvenstveno bromid.

Naročito povoljno za primenu odgovaraju soli formule 1_, u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine

hlorid, bromid i metansulfonat, prvenstveno bromid.

Na osnovu pronalaska, posebnu prednost ima ona so formule 1_, u kojoj X" označava bromid.

Kod mnogobrojnih oboljenja antiholinergici se mogu terapeutski korisno upotrebiti. Ovde treba istaći, na primer, terapiju astme ili COPD-a (chronic obstructive pulmonarv diseasc = hronično opstruktivno oboljenje pluća). Za terapiju ovih oboljenja, WO 92/16528 predlaže antiholinergike koji imaju osnovnu strukturu (kostur) skopina, tropenola ili takođe i tropina.

U WO 92/16528, postavljeni zadatak je na pripremanju antiholinergijski delotvornih jedinjenja za koje je karakteristično dugotrajno delovanje. Za rešavanje tog zadatka u WO 92/16528 su, između ostalog, dati estri benzilne kiseline, skopina, tropenola a takođe i tropina.

Za terapiju hroničnih oboljenja često je poželjno da se pripremi lek sa dugotrajnijim dejstvom. Na taj se način, po pravilu, obezbeđuje, da radi postizanja terapeutskog efekta neophodna koncentracija delotvorne supstance u organizmu postoji duže vreme, i da ne mora suviše često da se ponavlja davanje leka. Uzimanje delotvorne supstance u dužim vremenskim razmacima, između ostalog, u velikoj meri doprinosi da se pacijent dobro oseća. Naročito je poželjno, pripremanje leka koji se terapeutski uspešno može uzimati jedanput dnevno (jednokratno). Prednost jednokratnog uzimanja je, da se pacijent relativno brzo može navići na redovno uzimanje leka, u određeno vreme dana.

Da bi moglo da se dođe do leka koji se jedanput dnevno primenjuje, delotvorna supstanca koja se uzima treba da ispunjava posebne zahteve. Kao prvo, posle uzimanja leka, pojava željenog dejstva trebalo bi relativno brzo da se ispolji i da zatim, u idealnom slučaju, u dužem vremenskom periodu ima što je više moguće konstantno dejstvo. S druge strane, trebalo bi da trajanje dejstva leka bitno ne pređe vremenski period duži od oko jednog dana. U idealnom slučaju, delotvorna supstanca ima tako podešen profil delovanja, da se prema želji može podešavati pripremanje leka, koji se jedanput dnevno uzima, a koji delotvornu supstancu sadrži u terapeutski dovoljnim dozama.

Utvrđeno je, da estri benzilne kiseline, skopina, tropenola ili takođe i tropina, prikazani u WO 92/16528, ne zadovoljavaju ove povećane zahteve. Zbog svoga ekstremno dugotrajnog delovanja, koje prethodno pomcnuto vreme od oko jednog dana znatno prekoračuje, oni nisu od terapeutske koristi kao jednokratna dnevna doza.

Zatim je iznenađujuće zapažen neočekivano povoljan terapeutski efekt, naročito sinergetski efekt, prilikom tretiranja zapaljivih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, kada se antiholinergik, formule 1, upotrebi zajedno sa jednim ili sa više, steroida, povoljno je sa jednim steroidom 2. Na osnovu tog sinergetskog efekta, kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, daju se sa manjim dozama, nego što je to slučaj kod inače uobičajene monoterapije sa pojedinačnim jedinjenjima. Na taj se način, u datom slučaju, mogu smanjiti neželjena prateća dejstva, koja se, na primer, mogu javiti prilikom upotrebe steroida.

Prethodno pomenuti efekti mogu takođe da se zapaze pri jednovremenom davanju delotvorne supstance, u jednoj pojedinačnoj formulaciji, kao i pri sukcesivnom uzimanju obeju delotvornih supstanci u odvojenim formulacijama. Na osnovu pronalaska, povoljno je jednovremeno davanje oba sastojka delotvornih supstanci u jednoj pojedinačnoj formulaciji. Lekovi, na osnovu pronalaska, primenjuju se, na osnovu pronalaska, prvenstveno inhalativno.

U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, pozivanja na jedinjenjeV_smatra se kao pozivanje na farmakološki aktivan katjon, koji sadrže soli 1, sledeće formule

Pozivanje na jedinjenja 1 razume se da uključuje pozivanje na katjon 1\

U prethodno pomenutim kombinacijama lekova, delotvorne supstance 1_ i 2 mogu, da se nalaze, ili zajedno u obliku jednog jedinstvenog preparata, ili u obliku dva odvojena preparata. Na osnovu pronalaska, prednost imaju lekovi koji delotvorne supstance1i 2 sadrže u obliku jednog jedinstvenog preparata.

U okviru ovog pronalaska, pod steroidima (u daljem 2), u daljem, u datom slučaju nazivanim takođe i kortikosteroidima, podrazumevaju se jedinjenja koja su odabrana iz grupe koja se sastoji od, flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flutikazona, mometazona, ciklezonida, rofleponida, ST-126 i deksametazona. Prednost ima jedinjenje 2 izabrano iz grupe koja se sastoji od, budezonida, flutikazona, mometazona, ciklezonida i ST-126.

Pozivanje na steroide 2 uključuje, u okviru ovog pronalaska, pozivanje na soli ili derivate, koji mogu da se dobiju od steroida. Kao moguće soli ili derivati mogu se, na primer, navesti: soli natrijuma, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati i furoati. U datom slučaju, mogu jedinjenja formule 2 da budu i u obliku svojih hidrata. Pozivanje na steroide 2 uključuje, u okviru ovog pronalaska, pozivanje još i na jedinjenja 2, u obliku njihovih dijastereomera, smeše dijastereomera i u obliku racemata.

Jedan aspekt ovog pronalaska, odnosi se na prethodno pomenute lekove koji pored terapeutski delotvornih količina 1 i 2 sadrže farmaceutski podnošljiv nosač. Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute lekove, koji pored terapeutski delotvornih količina 1 i 2 ne sadrže farmaceutski podnošljiv nosač.

Ovoj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu terapeutski delotvorne količine soli 1, za pripremanje leka, koji sadrži još i steroide 2, za lečenje zapaljivih i opstruktivnih oboljenja disajnih puteva. Prvenstveno, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu prethodno navedenog jedinjenja, za pripremanje nekog leka za tretiranje astme ili COPD-a.

U okviru ovog pronalaska, primena jedinjenja 1_ i 2 može da se vrši jcdnovremeno ili jednog za drugim, pri čemu, na osnovu pronalaska, prednost ima jednovremeno davanje jedinjenja 1_ i 2.

Ovaj pronalazak dalje se odnosi na upotrebu terapeutski delotvornih količina soli 1_ i steroida 2, za tretiranje zapaljivih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, naročito astme ili COPD-a.

Odnosi, u kojima delotvorne supstance 1 i 2, mogu da se upotrebe u kombinacijama delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, jesu promenljivi. Delotvorne supstance 1 i 2. mogu, u datom slučaju da budu u obliku svojih solvata ili hidrata. Već prema izboru jedinjenja 1 i 2, u okviru ovog pronalaska variraju maseni odnosi koji se unose, s obzirom na različite relativne molekulske mase (molekulske težine) različitih jedinjenja, kao i na osnovu njihovih različitih jačina pri delovanju. Po pravilu, kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, mogu da sadrže katjonV_i neki steroid 2, u masenim odnosima koje se nalaze u opsegu od 1:250 do 250:1, prvenstveno od 1:150 do 150:1. U kompo-zicijama lekova koje imaju posebnu prednost, koje pored jedinjenja P sadrže i neko jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od budezonida, flutikazona, mometazona, ST-126 i ciklezonida, kao steroida 2, maseni odnosi T prema 2, naročito povoljno se nalaze u opsegu od oko 1:40 do 40:1, a povoljno je još i od 1:30 do 30:1.

Na primer, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, pogodne kombinacije na osnovu pronalaska, jedinjenja 1 i 2, mogu da sadrže katjonV_i neki od steroida 2, koji su prethodno pomenuti da imaju prednost u primeni,

u sledećim masenim odnosima:

1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1. Primena lekova, na osnovu pronalaska, koji sadrže kombinacije jedinjenja 1 i 2, obično se izvodi tako, da su r i 2 prisutni zajedno u dozi, od 5 do 5000 ug, povoljno je od 10 do 2000 ug, naročito je povoljno od 15 do 1000 ug, još je povoljno od 20 do 800 ug, a na osnovu pronalaska, povoljno je od 30 do 700 ug, povoljno je od 40 do 600 ug, povoljno je od 50 do 550 ug, povoljno je od 40 do 500 ug, a naročito je povoljno od 50 do 400 ug, u jednokratnoj dozi. Na primer, kombinacije 1 i 2, na osnovu pronalaska, sadrže takve količineV_i steroida 2, da ukupna jednokratna doza iznosi, oko 35ug, 45ug, 50ug, 55ug, 60ug,65u,g,70ug, 75ug,~ 80ug, 85u.g, 90ug, 95ug, lOOug, 105ug, IlOug, 115ug, 120u.g, 125ug, 130ug, 135ug,140Hg,145ng, 150ug,155u.g, 160ug, 165ug, 170ug, 175ug, 180ug, 185ug, 190ug, 195ug, 200ug, 205ug, 210ug, 215ug, 220ug, 225ng, 230ug, 235ug, 240ug, 245ug, 250ug, 255ug, 260ug, 265ug, 270ug, 275ug, 280ug, 285ug, 290ug, 295ug, 300ug, 305ug, 310ug, 315ug, - 320ug, 325ug, 330ug, 335ug, 340ug, 345ug, 350ug, 355u.g, 360ug, 365ng, 370ug, 375ug, 380ug, 385ug, 390ug, 395ug, 400ug, 405ug, 410ug, 415ug, 420ug, 425ug, 430ug, 435ug, 440ug, 445ug, 450ug, 455ug, 460ug, 465ug, 470ug, 475ug, 480ug, 485ug, 490ug, 495ug, 500ug, 505ug, 510ug, 515ug, 520ug, 525ug, 530ug, 535u.g, 540ug, 545ug, 550ug, 555ug,

560ug, 565ug, 570(xg, 575ug, 580ug, 585ug, 590ug, 595ug, 600ug, 605ug, 610ug ili slično. Za stručnjaka je očigledno, da prethodno navedene predloge za doziranje, po jednokratnoj dozi, ne treba shvatiti da su eksplicitno ograničeni na navedene brojčane vrednosti. Za stručnjaka je očigledno, da su odstupanja od oko ± 2,5 ug, a naročito odstupanja u okviru decimala, takođe obuhvaćena. Pri tim opsezima doziranja mogu delotvorne supstanceV_i 2, da se nalaze u prethodno opisanim masenim odnosima.

Na primer, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, pogodne kombinacije na osnovu pronalaska, supstanci 1_ i 2, mogu da sadrže katjon V_ i steroid 2, koji u jednokratnoj dozi sadrže 16,5ug 1 i 25ug 2

16,5ugr i 50ug2,

16,5ugr i100ug2,16.5u.gr i 150ug2,16,5ugr i200ug 2,16,5ng ri 250ug2,33,0ugr i 25ug2, 33,0ug r_und50ug2,33.0u.gr i lOOug 2,33,0ug r

i 150^2,33,0^11i 200fig 2,33,0jig V i 250ug 2, 49,5ug r i 25ug2, i 49,5ugri50ug2,49,5ugr i100ug2,49,5ug Vi 150ug 2, 49,5ng r i

200ug2,49,5ugr<i>250ug 2, 82,6ug r i25u.g 2, 82,6ug ri 50ug 2, 82,6ug V

i 100ug2,82,6ugi: i 150ug 2, 82,6ug r i 200ug 2, 82,6ug r i 250ug2, 165,lugr i 25u.g2,165,lugr i 50ug2,165,lug r<i>50^2,165,1^1:1 100ug2,165,lugi: i 150ug 2,165.log T i200ug2,165,lug Vi 250ug2,206,4ugi: i 25ug2,206,4ngr<i>50ug 2,206,4ug r i lOOug 2,206,4ug r i 150ug2,206,4ugi: i 200ng2,206,4ug V<1>250ug2,412,8u.g r i25ug2,412,8ngr i 50ug2,412,8ugr<»>lOOug2,412,8ug Vi150ug2, 412,8ug V i200ug2,i412,8ugi: i250ug2

Ako se kao pogodna kombinacija, na osnovu pronalaska, primeni kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, u kojoj je kao so 1 upotrebljen bromid, a kao 2, neki od steroida, prethodno navedenih kao pogodni, upotrebljene količine delotvornih supstanciV_i 2, koje su prethodno navedene kao primer, za jednokratnu dozu, odgovaraju sledećim količinama \ i 2, upotrebljenim za jednokratnu dozu: 20ugl i 25ug2,20ugl i 50ug2,20ugl i 100u.g2,20ugl i 150ug2,20ngl

i 200ug2,20ugl i 250ug2,40ugl i 25ug2,40ugl i 25ug2,40ugl i 50ug2.40u.gl i 100ug2,40ugl i 150ug2,40ugli200ug2,40ugl i 250ug 2,60ugl i 25ug2,60ugl i 50ug2,6<0ug>li100ug2,60ugl i 150ug2,60^g 1 i 200ug2,60u.gl i 250ug2, lOOugl i 25ug2, lOOugl i 50ug2, lOOugl il00ug2, lOOugl i 150ug2, lOOugl i 200ug2, lOOug JL i 250ug2, 200ug 1 j25ug2,200ugl i 50ug2,200ugl i lOOug 2,200ug 1 i 150ug2,200ug 1 i200ug2,200ugl i 250ug2,250ugl i 25ug2,250ugl i 50ug2,250ugl jl00ug2,250ugl i 150ug2,250ugl i 200ug 2,250ug 1i250ug2, 500ug 1 j25ug2,500ugl i 50ug2,500ugl j lOOug 2, 500ug 1 i 150ug2, 500ug 1 i200fig2,500ugl i 250ug2.

Primena kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, prvenstveno se izvodi inhalativnim putem. Za to moraju sastojci 1 i 2 da budu pripremljeni u oblicima koji mogu da se inhaliraju.

Kao oblici koji mogu da se inhaliraju u obzir dolaze inhalacioni prah, na osnovu pronalaska, dozirajući aerosolovi sa potisnim gasom ili inhalacioni rastvori bez potisnog gasa. Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji sadrže kombinaciju delotvornih supstanci 1 i 2 mogu da se sastoje od njih samih, ili od smeše navedenih delotvornih supstanci, sa fiziološki podnošljivim pomoćnim sredstvima. U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umesto naziva pomoćno sredstvo koristi se takođe i naziv nosač. U okviru ovog pronalaska, pod nazivom inhalacioni rastvori bez potisnog gasa obuhvaćeni su takođe i koncentrati ili sterilni, inhalacioni rastvori gotovi za upotrebu. Oblici preparata, na osnovu pronalaska, mogu da sadrže kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2, ili zajedno u jednom, ili u dva odvojena oblika preparata. U okviru ovog pronalaska, ovi oblici preparata koji se koriste, biće u sledećem delu opisa detaljno prikazani. A)Inhalacioniprahovikoji sadrže, na osnovu pronalaska, kombinacije delotvornih supstanci 1_i 2: Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da sadrže jedinjenja 1 i 2, ili sama ili u smeši sa pogodnim, fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima.

Ako se delotvorne supstance 1_ i 2 nalaze u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima, za pripremanje takvih inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, u obzir mogu da dođu sledeća fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva: monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza, trehaloza), oligo- i poli-saharidi (npr. dekstrani), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili smeše tih pomoćnih sredstava. Za primenu prednost imaju mono- ili di-saharidi, pri čemu naročitu prednost ima upotreba laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku svojih hidrata. Kao naročito pogodna, u smislu pronalaska, odgovara laktoza, a za primenu je kao pomoćno sredstvo najviše pogodan laktoza-monohidrat.

U okviru ovog pronalaska, pomoćna sredstva za inhalacioni prah imaju maksimalne veličine čestica do 250 (im, povoljno je između 10 i 150 um, a naročito je povoljno između 15 i 80 um, U datom slučaju, može da bude korisno da se prethodno navedenim pomoćnim sredstvima primešaju finije frakcije pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 1 do 9 um. Poslednje navedena finija pomoćna sredstva takođe su odabrana iz prethodno pomenute grupe pomoćnih sredstava koja se dodaju. Na kraju, za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, sa smešom pomoćnih sredstva se mešaju mikronizirane delotvorne supstance 1 i 2, prvenstveno srednje veličine čestica od 0,5 do 10 um, naročito je povoljno od 1 do 5 um. Postupci za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, putem mlevenja i mikroniziranja, kao i završnog mešanja sastojaka, poznati su na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se pripreme i primene, ili u obliku pojedinačne mešavine prahova, koja sadrži kako 1 tako i 2, ili u obliku odvojenih inhalacionih prahova koji sadrže samo 1, odnosno 2.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora poznatih na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji pored 1 i 2 sadrže još i jedno ili više fiziološki neškodljivih pomoćnih sredstava, mogu, na primer, da se koriste pomoću inhalatora koji doziraju, jednu pojedinačnu dozu iz rezervoara, pomoću komore za odmeravanje, kao što je opisano u US 4570630A, ili preko drugih aparativnih uređaja, kao što su oni opisani u DE 36 25 685 A. Prvenstveno, inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji pored 1 i 2 sadrže i fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva, uvek se pune u kapsule (takozvane inhalete), koje mogu da se upotrebe u inhalatorinma, kao što je, na primer, opisano u WO 94/28958.

Za primenu kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, u inhaletama, naročito je povoljan inhalator sa slike 1.

Za taj inhalator (Handihaler) za inhalaciju leka u prahu, iz kapsula, karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta 4, za sito; inhalaciona komora 6, na kojoj se nalazi preko opruge 8 pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7, pričvršćena za pregradnu ploču 3; kao i usisnik 12 koji može da se pokreće preko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i prolaz 13, za vazduh, koji služi za podešavanje otpora strujanja.

Ako inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, u smislu prthodno pomenute primene treba da se pune u kapsule (inhalete), količine punjenja iznose, od 1 do 30 mg, povoljno je 3 do 20 mg, povoljno je 5 do 10 mg inhalacionog praha, po kapsuli. One, na osnovu pronalaska, sadrže ili zajedno ili pojedinačno, prethodno već pomenute doze, za 1, odn.V_i 2, za jednokratnu dozu.

B)Inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom, koji sadrže kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2^na osnovu pronalaska: Na osnovu pronalaska, inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom, mogu da sadrže 1 i 2, rastvorene ili dispergovane u potisnom gasu. Pritom, 1 i 2 mogu biti prisutni u razdvoje-nim oblicima korišćenja, ili u jednom zajedničkom obliku korišćenja, pri čemu jedinjenja 1 i 2, mogu biti, ili oba rastvorena, oba dispergovana ili, u datom slučaju, samo je jedna komponenta rastvorena a druga komponenta je dispergovana.

Potisni gasovi koji se koriste za pripremanje inhalacionih aerosolova, na osnovu pronalaska, poznati su na osnovu stanja tehnike. Pogodni gasovi su odarani iz grupe koju čine ugljovodonici, kao n-propan, n-butan, ili izobutan i halogenovani ugljovodonici, kao fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Potisni gasovi mogu da se koriste sami, ili u međusobnim smešama. Naročito pogodni potisni gasovi su halogenovani derivati alkana, odabrani od TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretan) i TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) i njihove međusobne smeše, pri čemu potisni gasovi TG134a, TG227 i njihove međusobne smeše imaju prednost.

Inhalacioni aerosolovi, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu još da sadrže i druge sastojke, kao što su ko-rastvarači, stabilizatori, površinski aktivna sredstva (surfactants), antioksidansi, sredstva koja olakšavaju tečljivost, konzervansi, kao i sredstva za podešavanje pH-vrednosti. Svi ti sastojci poznati su na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni aerosolovu, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu da sadrže do 5 mas.% delotvorne supstance 1 i/ili 2. Aerosolovi, na osnovu pronalaska, sadrže, na primer, 0,002 do 5 mas.%, 0,01 do 3 mas.%, 0,015 do 2 mas.%, 0,1 do 2 mas.%, 0,5 do 2 mas.% ili 0,5 do 1 mas.%>, delotvorne supstance 1 i/ili 2.

Ako se delotvorne supstance 1 i/ili 2 nalaze u dispergovanom obliku, čestice delotvornih supstanci ima srednju veličinu čestica do 10 um, povoljno je od 0,1 do 6 um, a naročito je povoljno od 1 do 5 um.

Prethodno navedeni inhalacioni aerosolovi, na osnovu pronqlaska, koji sadrže potisni gas, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora (MDIs = metered dose inhalers), poznatih na osnovu stanja tehnike. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se lek u obliku prethodno opisanih aerosolova sa potisnim gasom, u vezi sa jednim ili sa više inhalatora pogodnih za korišćenje ovih aerosolova. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na inhalatore za koje je karakteristično da sadrže prethodno opisane, na osnovu pronalaska, aerosolove sa potisnim gasom. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kartuše (patrone), koji opremljeni sa pogodnim ventilom, u pogodnom inhalatoru mogu da se upotrebe, a koji sadrže jedan od prethodno navedenih inhalacionih aerosolova, na osnovu pronalaska, sa potisnim gasom. Pogodni kartuši i postupci za punjenje takvih kartuša sa inhalacionim aerosolovima, na osnovu pronalaska, sa potisnim gasom, poznati su na osnovu stanja tehnike.

C) Inhalacioni rastvori ili suspenzije, bez potisnog gasa, koji sadrže kombinacije delotvornih supstanci X i 2, na osnovu pronalaska

Inhalacioni rastvori ili inhalacione suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, sadrže, na primer, vodene ili alkoholne, prvenstveno etanolske, u datom slučaju, etanolske rastvore, u smeši sa rastvaračima koji sadrže vodu. U slučaju vodeno/etanolske smeše rastvarača, relativan udeo etanola prema vodi nije ograničen, prvenstveno, maksimalna granica leži ipak do 70 zapreminskih procenata, naročito do 60 zapreminskih procenata, a naročito je povoljno do 30 zapreminskih procenata etanola. Ostale zapreminske procente dopunjuje voda. Rastvori ili suspenzije, koji odvojeno ili zajedno sadrže 1 i 2, pomoću pogodnih kiselina se podešavaju na pH-vrednost od 2 do 7, prvenstveno od 2 do 5. Za podešavanje ove pH-vrednosti, mogu da se upotrebe kiseline odabrane među neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri naročito pogodnih neorganskih kiselina su, sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri naročito pogodnih organskih kiselina su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Neorganske kiseline koje imaju prednost jesu sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe, mogu da se upotrebe kiseline koje, u datom slučaju, već sa nekom delotvornom supstancom grade adicione soli sa kiselinom. Od organskih kiselina prednost imaju askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. U datom slučaju, takođe mogu da se upotrebe i smeše navedenih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje pored svojih svojstava da zakiseljaju poseduju i druga svojstva, npr. kao supstance koje daju ukus, koje su antioksidansi ili stvaraoci kompleksa, kao, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Na osnovu pronalaska, za podešavanje pH-vrednosti naročito je pogodna upotreba sone kiseline.

Na osnovu pronalaska, u ovim formulacijama može da se odustane od dodavanja editinske kiseline (EDTA), ili neke od njenih poznatih soli, natrijum-edetata, kao stabilizatora ili stvaraoca kompleksa.

Druga rešenja (oblici pripremanja) sadrže ovo(a) jedinjenje(a).

U jednom od takvih rešenja, koje ima prednost, sadržaj natrijum-cdctata je ispod 100 mg/100 ml, prvenstveno ispod 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno ispod 20 mg/100 ml. Generalno, prednost imaju takvi inhalacioni rastvori u kojima je sadržaj natrijum-edetataodOdo 10 mg/100 ml.

Kod inhalacionih rastvora, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, mogu se dodavati ko-rastvarači i/ili druga pomoćna sredstva.

Ko-rastvarači, koji imaju prednost, jesu takvi koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer, alkoholi, naročito izo-propilalkohol, glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksietilen-alkoholi i polioksietilen-estri masnih kiselina.

Pod pomoćnim sredstvima i dodacima, u vezi sa tim se podrazumeva svaka farmako-loški podnošljiva supstanca, koja nije delotvorna supstanca, ali koja se zajedno sa delotvornom(im) supstancom(ama) može formulisati, u farmakološki pogodnom rastva-raču, da bi se poboljšala kvalitetna svojstva formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance ne ispoljavaju bilo kakvo, ili u vezi sa željenom terapijom bilo kakvo, vredno pažnje, niti ma i najmanje farmakološki neželje-no dejstvo. U pomoćna sredstva i dodatke ubrajaju se, npr. površinski aktivne supstance, kao npr. soja-lecitin, oleinska kiselina, sorbitanestri, kao polisorbati, polivinilpirolidon, drugi stabilizatori, stvaraoci kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi, koji obezbeđuju ili produžavaju vreme upotrebljivosti (trajanja) gotove formulacije leka, sredstva koja daju ukus, vitamini i/ili drugi dodaci, poznati na osnovu stanja tehnike. U dodatke se ubrajaju takođe i farmaceutski neškodljive soli, kao izotonanti, na primer, natrijum-hlorid.

U pomoćna sredstva, koja imaju prednost, ubrajaju se antioksidansi, kao na primer, askorbinska kiselina, ukoliko nije već upotrebljena za podešavanje pH-vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični vitamini ili provitamini, koji se nalaze u čovečjem organizmu.

Konzervansi mogu da se upotrebe da bi se formulacija zaštitila od kontaminacije klicama. Kao konzervansi, pogodni su oni koji su poznati na osnovu stanja tehnike, a naročito cetilpiridinijumhlorid, benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati, kao natrijum-benzoat, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prethodno navedni konzervansi prisutni su u koncentracijama do 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg/100 ml.

Formulacije koje imaju prednost, sadrže osim vode kao rastvarača i kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2, samo još benzalkonijumhlorid i natrijum-edetat. Prema jednom drugom od rešenja, koje ima prednost, natrij um-edetat je izostavljen.

Za davanje rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku posebno su podesni takvi inhalatori koji mogu raspršiti malu količinu tečne formulacije u terapeutski neophodnoj dozi u roku od nekoliko sekundi u aerosol koji je terapeutski podesan za inhalaciju. U okviru predmetnog pronalaska poželjni su takvi raspršivači kojima se može raspršiti već količina rastvora aktivne materije manja od 100 uL, a prvenstveno manja od 50 uL, te posebno prednosno između 20 i 30 uL, prvenstveno jednim hodom klipa u aerosol sa česticama čiji prečnik je manji od 20 um, a prednosno je manji od 10 um, tako da udeo aerosola koji se može inhalirati upravo odgovara terapeutski delotvornoj količini.

Takav uređaj za raspršivanje bez pogonskog gasa dozirane količine tečnog leka za inhalativnu primenu opisan je detaljno, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468, kao i u WO 97/12687 (a naročito na Fig. 6a i 6b). Raspršivači (engl. devices) koji su tamo opisani takođe su poznati pod nazivom Respimat<®>.

Ovaj raspršivač (Respimat ) se može prvenstveno primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku koji sadrži kombinaciju aktivnih materija 1 i 2. Zahvaljujući svom cilindričnom obliku i podesnoj veličini koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini, pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Raspršivač raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da se stvara aerosol koji se može inhalirati.

U suštini prednosni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko-nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa

kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje na jednom

svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,

šupljim klipom sa telom ventila,

pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip i koja se nalazi u

gornjem delu kućišta.

ustavljačko-nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta, kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na

gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,

donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.

Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i deo opisa pronalaska koji se odnosi na njih. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara po hodu klipa, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 15 mikrolitara.

Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.

Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno mikrostrukturirana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturirana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 94/07607;

taj dokument je ovde uključen kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.

Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više mikrostrukturisanih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 do 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4,5 do 6,5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.

U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°.

Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara. Zahvaljujući tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.

Kao što je već napred navedeno, tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.

Ustavljačko-natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, a pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.

Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prstenje postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko-nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustav ljačko-nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.

Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.

Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pogonski deo u gornjem delu kućišta pomera po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, a ispred mlaznice.

U raspršivaču eventualno mogu biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišćene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.

Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde uključene kao reference.

Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga se primenjuju fiziološki provereni materijali.

Na Fig. 2a/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, prikazanje raspršivač

(Respimat<®>), pomoću koga se vodeni preparat za aerosol prema pronalasku može prvenstveno inhalirati.

Na Fig. 2a je prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na

Fig. 2b prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.

Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) mlaznice za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustav ljačko-nateznog mehanizma, pruža se delimično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.

Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge potiskuje se donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73) kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).

U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75). Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).

Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje aerosolnih preparata prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.

Ako se formulacija, na osnovu pronalaska, prevodi u stanje magle pomoću prethodno opisanog uređaja (Respimat<®>), trebalo bi da ispuštena masa, pri najmanje 97%, povoljno je najmanje 98%), svih dejstava inhalatora (aktiviranja, pritiskanja) odgovara nekoj definisanoj količini, sa tolerancijom u opsegu od maksimalno 25%, povoljno je 20% te količine. Povoljno je da se jednim pritiskanjem, kao definisana masa izdvaja između 5 i 30 mg formulacije, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg.

Formulacija, na osnovu pronalaska, može takođe da se prevede u stanje magle i sa drugim, osim prethodno opisanih inhalatora, na primer sa Jet-Stream inhalatorima.

Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na lek u obliku prethodno opisanih inhalacionih rastvora, ili suspenzija, bez potisnog gasa, u vezi sa uređajem koji je pogodan za davanje (ispuštanje) takvih formulacija, prvenstveno u vezi sa Respimat<®->om. Prvenstveno, ovaj je pronalazak usmeren na inhalacione rastvore ili suspenzije, bez potisnog gasa, za koji je karakteristična povezanost, kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, sa uređajem poznatim pod imenom Respimat<®>. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na prethodno pomenute uređaje za inhalaciju, prvenstveno na Respimat<®>, za koje je karakteristično da sadrže prethodno opisane inhalacione rastvore ili suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa.

Inhalacioni rastvori ili suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, mogu, pored postojećih rastvora i suspenzija predviđenih za primenu u Respimat-u, da postoje i kao koncentrati ili sterilni, gotovi za upotrebu, inhalacioni rastvori, odn. supenzije. Od koncentrata se, na primer, dodavanjem izotonskih rastvora kuhinjske soli, mogu pripremiti formulacije gotove za upotrebu. Sterilne formulacije gotove za upotrebu, mogu se koristiti pomoću stacionarnih ili prenosivih atomizera, koji za rad koriste energiju, u kojima se aerosolovi, koji mogu da se inhaliraju, stvaraju pomoću ultrazvuka ili komprimovanog vazduha, prema Venturijevom principu ili drugim principima. Prema tome, dalji aspekt ovoga pronalaska odnosi se na lek, u obliku prethodno opisanih inhalacionih rastvora ili suspenzija, bez potisnog gasa, koji je, u obliku koncentrata ili sterilnih formulacija, gotovih za upotrebu, povezan sa pogodnim uređajem za korišćenje takvih rastvora, za koji je karakteristično da su to, kada se radi o takvim uređajima, stacionarni ili prenosivi atomizer, koji proizvodi aerosolove koji se mogu inhalirati, pomoću ultrazvuka ili komprimovanog vazduha, prema Venturijevom principu ili drugim principima.

Sledeći primeri služe za opširnije objašnjenje ovog pronalaska, a da se, razume se, obim pronalaska sa njima ne ograničava na sledeća rešenja, data primera radi.

U daljem, prvo će biti opisano pripremanje jedinjenja 1, koja u okviru ovog pronalaska odgovaraju primeni, a koja još nisu poznata, na osnovu stanja tehnike.

Pripremanje jedinjenja formule1:

l. a. :2, 2- difenilpropionske kiseline hlorid:

U suspenziju 25,0 g (0,11 mol) 2,2-difenilpropionske kiseline, 100 ml dihlormetana i 4 kapi dimetilformamida, polako je, na 20 °C, dokapano 52,08 g (0,33 mol) oksalilhlori-da. Mešano je 1 h na 20 °C, pa 0,5 h na 50 °C. Rastvarač je oddestilisan, a ostatak je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen u sledećem stupnju.

l. b. : 2, 2- difenilpropionske kiseline skopinestar

U 100 ml dihlormetana rastvoren je ostatak dobijen u stupnju l.a. pa je na 40 °C doka-pan rastvor sa 51,45 g (0.33 mol) skopina u 200 ml dihlormetana. Stvorena suspenzija je 24 h mešana na 40 °C, zatim je nastali talog odsisan, a filtrat je prvo ekstrahovan sa vodom pa zatim sa vodenim rastvorom sone kiseline. Sjedinjene organske faze su zaalkalisane sa vodenim rastvorom natrijum-karbonata, ekstrahovane sa dihlormetanom, organska faza je osušena preko NaiSCU, uparena do suva, pa je iz ostatka iztaložen hidrohlorid. Prečišćavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz acetonitrila.

Prinos: 20,85 g (= 47 teor.%)

Tankoslojna hromatografija (DC): Rf-vrednost: 0,24 (eluent: sek.-butanol/mravlja kiselina/voda 75:15:10);

T.t.: 203-204 °C.

l. c: 2, 2- difenilpropionske kiseline skopinestar- metobromid:

Međusobno je pomešano 11,98 g (0,033 mol) jedinjenja iz stupnja l.b, 210 ml acetonitrila, 70 ml dihlormetana i 20,16 g (0,1 mol) 46,92%-nog brommetana, u acetonitrilu, pa je na 20 °C ostavljeno da stoji 3 dana. Rastvor je uparen do suva pa je ostatak prckristalisan iz izopropanola. Prinos: 11,34 g (= 75 teor.%); t.t.: 208-209 °C; C24H28N03xBr (458,4);

Na anologan način kao u stupnju 1.3, može se dobiti ona so X, u kojoj X" označava neki drugi, jednostavan, negativno naelektrisan anjon, kao bromid.

Sledeći primeri formulacija, koji se analogno stanju tehnike mogu dobiti prema već poznatim postupcima, služe za podrobnije objašnjavanje ovog pronalaska, a razume se da se obim pronalaska sa njima ne ograničava.

Primeri formulacija:

A) Inhalacioni prah

B) Inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom

1) Aerosolna suspenzija:

2) Aerosolna suspenzija: 3) Aerosolna suspenzija: 4) Aerosolna suspenzija: 5) Aerosolni rastvor: 6) Aerosolni rastvor: 7) Aerosolni rastvor: 8) Aerosolni rastvor: 9) Aerosolni rastvor: 10) Aerosolni rastvor:

Claims

1) Lek, naznačen time, što sadrži jednu ili više, prvenstveno jednu so formule 1_ u kojoj X" označava jednostavan, negativno naelektrisan anjon, prvenstveno neki anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat malcat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat, u kombinaciji sa jednim ili sa više, prvenstveno sa jednim steroidom 2, u datom slučaju, u obliku svojih dijasteromera, smeše dijastereomera, ili u obliku racemata, u datom slučaju, u obliku solvata ili hidrata, kao i, u datom slučaju, sa nekim farmaceuski prihvatljivim pomoćnim sredstvom.

2) Lek, prema zahtevu 1, naznačen time, što se delotvorne supstance 1_ i 2, nalaze, ili zajedno, u jednom jedinstvenom obliku koji se daje, ili u dva odvojena oblika koja se daju.

3) Lek, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se kod steroida 2, radi o flunizolidu, beklometazonu, triamcinolonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, ciklezonidu, rofleponidu, ST-126 ili deksametazonu. lj/$) Lek, prema zahtevu 3, naznačen time, što se kod steroida 2, radi o budezonidu, flutikazonu, mometazonu, ciklezonidu ili ST-126.

5) Lek, prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se maseni odnosijedinjenja V_ prema steroidu 2, nalaze u opsegu od oko 1:250 do 250:1, prvenstveno u opsegu od 1:150 do 150:1.

6) Lek, prema nekom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što se nalazi u obliku koji je pogodan za inhalaciju

7) Lek, prema zahtevu 6, naznačen time, što je oblik u kojem se lek daje odabran iz grupe koju čine, inhalacionih prahovi, dozirajući aerosolovi koji sadrže potisni gas i inhalacionih rastvori ili suspenzije, bez potisnog gasa.

8) Lek, prema zahtevu 7, naznačen time, što inhalacioni prah čine supstance X i 2, u smeši sa pogodnim fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima, odabranim iz grupe koja se sastoji od, monosaharida, disaharida, oligo- i poli-saharida, polialkohola, soli, ili smeša ovih pomoćnih sredstava.

9) Inhalacioni prah, prema zahtevu 8, naznačen time, što pomoćno sredstvo ima maksimalnu srednju veličinu čestica do 250 (im, prvenstveno između 10 i 150 um.

10) Lek, prema zahtevu 7, naznačen time, što je to inhalacioni prah, koji kao sastojke sadrži samo delotvorne supstance X i 2.

11) Lek, prema zahtevu 7, naznačen time, što je to inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, a supstance 1 i 2 sadrži u rastvornom ili dispergovanom obliku.

12) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevu 11, naznačen time, što kao potisni gas sadrži ugljovodonike, kao n-propan, n-butan ili izobutan, ili halogenovane ugljovodonike, kao hlorovane i/ili fluorovane derivate metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana.

13) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevu 12, naznačen time, što potisni gas predstavljaju TG11, TG12, TG134a, TG227 ili njihove smeše, prvenstveno TG134a, TG227 ili njihova smeša.

14) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevu 11, 12 ili 13, naznačen time, što može da sadrži do 5 mas.% delotvorne supstance 1 i/ili 2.

15) Lek, prema zahtevu 7, naznačen time, što je to inhalacioni rastvor bez potisnog gasa, koji kao rastvarač sadrži vodu, etanol ili smešu vode i etanola.

16) Inhalacioni rastvor, prema zahtevu 15, naznačen time, što u datom slučaju, sadrži još i ko-rastvarače i/ili pomoćna sredstva.

17) Inhalacioni rastvor, prema zahtevu 16, naznačen time, što kao ko-rastvarače sadrži, sastojke koji imaju hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer, alkohole - naročito izopropilalkohol, glikole - naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksieilenalkohole i polioksietilen-estre masnih kiselina.

18) Inhalacioni rastvori, prema nekom od zahteva 16 ili 17, naznačeni time, što kao pomoćna sredstva sadrže, površinski aktivna stredstva, stabilizatore, sredstva koja stvaraju komplekse, antioksidanse i/ili konzervanse, sredstva koja daju ukus i/ili vitamine.

19) Inhalacioni rastvori, prema zahtevu 18, naznačeni time, što kao sredstvo koje stvara kompleks sadrže editinsku kiselinu ili so editinske kiseline, prvenstveno natrij um-edetata

20) Upotreba preparata, prema nekom od zahteva 1 do 19, za pripremanje lekova za tretiranje zapaljivih i/ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, naročito astme ili COPD-a.