UA78352C2

UA78352C2 - Моноетансульфонат 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпіперазин-1-іл)метилкарбоніл)-n-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінону, його метаболіт та проліки

Info

Publication number: UA78352C2
Application number: UAA200501637A
Authority: UA
Inventors: Геральд Юрген Рот; Петер Зігер; Гюнтер Лінц; Вернер Ралль; Франк Хільберг; Томас БОК
Original assignee: Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Priority date: 2002-07-24
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2007-03-15
Also published as: EP1527047B1; PE20040704A1; AR094217A2; HRP20050070A2; EA200500146A1; NO330486B1; UY27904A1; AR040662A1; RS52283B; IL166405A0; NZ538367A; BRPI0312811A8; US7119093B2; EA008684B1; EP1527047A1; CN100351235C; BRPI0312811B8; HK1078851A1; ATE551322T1; ECSP055571A

Abstract

У заявці описана сполука моноетансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпіперазин-1-іл)метилкарбоніл)-N-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінону формули (І) (I) та її застосування в складі фармацевтичної композиції.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до сполуки моноетансульфонату 2 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону формули | шо 2 пу в Її ек е : ; : й ї йо ти в Б; млеій пчОков я 18 Щ : Таки дк с Ше п т? рот ми вид, полу го Ше та до його застосування в складі фармацевтичної композиції.

З рівня техніки вже відомий цілий ряд 2-індолінонових похідних. Так, наприклад, у заявці УМО 01/27081 с 25 описані 2-індолінонові похідні, що мають цінні фармакологічні властивості. Ге)

Аналогічно відомим з рівня техніки 2-індоліноновим похідним сполука формули | також має, зокрема, інгібуючу дію на різні кінази, головним чином на рецепторні тирозинкінази, такі як МЕСЕКІ, МЕСЕК2, МЕСЕКЗ,

РОСЕКо, РООЕКД, ЕОЕКІ, ЕОЕКЗ, ЕСЕК, НЕК, с-КіЇ, ІСЕТК, РІЗ та НОЕК, а також на проліферацію клітин людини, що культивуються, насамперед ендотеліальних клітин, наприклад при ангіогенезі (розвитку кровоносних сч 30 судин), та на проліферацію інших клітин, насамперед пухлинних клітин. юю

Наявність у відомих з рівня техніки та згаданих вище індолінонових похідних фармакологічно цінних властивостей є основною передумовою ефективного застосування таких сполук як діючі речовини в складі о фармацевтичних композицій. Однак діюча речовина для можливості її застосування як схвалений лікарський о засіб в кожному разі повинна задовольняти різним додатковим критеріям. Ці критерії в значній мірі пов'язані з

Зо фізико-хімічною природою діючої речовини. т

Як не обмежуючі приклади подібних критеріїв можна назвати стабільне збереження вихідною речовиною своєї дії в різних навколишніх умовах, у процесі приготування лікарського засобу та у складі кінцевих лікарських засобів або препаратів. Відповідно до цього фармацевтична діюча речовина, що використовується « для приготування лікарських засобів або препаратів, повинна залишатися стабільною навіть при її тривалому З7З 10 зберіганні в різних навколишніх умовах. Обов'язкове дотримання цієї вимоги обумовлено необхідністю с виключити застосування лікарських препаратів, у яких поряд із власне діючою речовиною присутні, наприклад, і "з продукти її розкладання. У цих випадках лікарський препарат може містити діючу речовину в кількості, що менша зазначеної виробником.

У результаті абсорбції вологи вміст фармацевтичної діючої речовини зменшується через збільшення ваги, що обумовлене поглинанням води. Тому фармацевтичні композиції, що проявляють схильність до абсорбції вологи, ї необхідно під час зберігання захищати від вологи, наприклад, за рахунок додавання прийнятних осушувачів або (ос зберігання лікарського препарату в умовах, у яких він захищений від контакту з вологою. Крім цього поглинання вологи може привести до зменшення вмісту фармацевтичної діючої речовини в процесі виготовлення о лікарського препарату, якщо фармацевтична діюча речовина не захищена від контакту з вологою та с 50 безпосередньо піддається впливу факторів навколишнього середовища. З цієї причини фармацевтична діюча речовина бажано повинна мати лише мінімально можливу гігроскопічність. їз Оскільки для одержання лікарського препарату з постійно відтворюваним вмістом у ньому діючої речовини важливе значення має кристалічна модифікація діючої речовини, перш за все необхідно одержати максимально повну інформацію про будь-який можливий поліморфізм діючої речовини, що представлена в кристалічній 99 формі. Якщо діюча речовина може існувати в різних поліморфних модифікаціях, необхідно впевнитися в тому,

ГФ) що певна кристалічна модифікація діючої речовини не зазнає ніяких змін у виготовленому пізніше на її основі т лікарському препараті. У противному випадку подібні поліморфні перетворення можуть негативно позначитися на ефективності лікарського засобу та її відтворюваності. З врахуванням сказаного вище кращі діючі речовини, що характеризуються лише мінімальною схильністю до поліморфних перетворень. 60 Іншим критерієм, що за певних умов може мати особливо важливе значення залежно від вибраної лікарської форми або вибраної технології її приготування, є розчинність діючої речовини. Так, наприклад, при приготуванні лікарських форм у вигляді розчинів (наприклад для інфузій) обов'язковою умовою є наявність у діючої речовини достатньої розчинності в фізіологічно сумісних розчинниках. Особливо важливе значення має й достатня розчинність діючої речовини, яка входить до складу лікарських засобів, що вводяться в організм бо перорально.

В основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати фармацевтичну діючу речовину, яка не тільки мала б високу фармакологічну ефективність, але й у максимально можливому ступені задовольняла б за своїми фізико-хімічними властивостями розглянутим вище вимогам.

Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що зазначене вище завдання дозволяє вирішити сіль моноетансульфонат 3-27-(1-(4-(М-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)анніліно)-1-фенілметилен)|-б-метоксикарбоніл- 2-індолінону формули І.

Пропонований у винаході моноетансульфонат відрізняється високим ступенем кристалічності та малою 7/0 схильністю до переходу в аморфний стан у процесі розмелювання та пресування. Крім цього зазначена сполука не гігроскопічна та легко розчиняється у фізіологічно сумісних розчинниках.

Кристалічна форма пропонованого у винаході моноетансульфонату 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону характеризується температурою плавлення Т дл, що дорівнює 305-527 (визначеною за допомогою 75 диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 102С/хв). Зазначене значення визначали за допомогою приладу О5С 8212 фірми Мешег Тоїедо.

Відповідно до цього першим об'єктом даного винаходу є сіль моноетансульфонат 3-2-(11-(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилені|-б-метоксикарбоніл-2- індолінону, бажано представлена в кристалічній формі та яка характеризується температурою плавлення Т дл, що дорівнює 305-523 (визначеною за допомогою ДСК на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 102С/хв).

Більш детально пропонований у винаході кристалічний моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Одержана дифрактограма «М представлена на Фіг.1. о

Результати цього аналізу наведені нижче в таблиці 1. й 3-2-(1-(4-(М-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|-б-метоксикарбоніл-2-індолінону рентгенівською порошковою дифрактометрією І

Кк 1101 зееняянії | нею

ПОЛОТНО ПОЛОТНО Х СН ПОН У ВН НОННсхх з 61 161вив111111люю111111111111ва111 з вивч в вав ни и А а ПО ТЕ Я ПО Є ОО Ох рати 15111161 вв в 81601181 с а 1116 вм11ю . рвав но ним зи ПЕ о ПО НЕ ЕХ ся ПО ОН ПО У т ши о ПО ОХ ГУ я п ЗУ я НО У вв - а 12116111 со в рв1ят1м в 16 вияв о а 19617111211еюв11111111яев1111111111111ва сі ни зи Я ПО ЕЕ: До ПО: ДО НО УНН

Із пили зи о ПЕ о то ПОЛЕ НО ИН о ярмом з вра 1ва0100056 бо ши А и о то ПО Ся НО У т вв 1авт00100000056 бо - 5 1 25,42 3,50 23,7 в 7177707 1771011717771вов|7711111711зюв1711111111юа 70 У наведеній вище таблиці 1 величина "29 г)" означає кут дифракції в градусах, а величина "ан ІА)" означає міжплощинну відстань в ангстремах (А).

Для одержання рентгенівської порошкової дифрактограми пропонованої у винаході сполуки використовували дифрактометр Вгикег 08 Аймапсед, оснащений позиційно-ч-утливим детектором (детектором оптичного випромінювання) та мідним анодом як джерело рентгенівського випромінювання (К о-випромінювання 75 міді, А--1,540564А, 40кВ, 40мА).

Відповідно до одержаних даних, що представлені у таблиці 1, пропонований у винаході кристалічний моноетансульфонат 3-2-(11-(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилені|-б-метоксикарбоніл-2- індолінону відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі присутні серед іншого характерні значення а, що дорівнюють 5,43Е, 5,08А, 4,71А, 4,50А та 4,43А, при відносній інтенсивності піків більш ніж 40905.

За результатами аналізу одержаних при рентгенівській порошковій дифрактометрії даних, пропонована у винаході сполука має елементарну комірку, кристалографічні дані якої наведені нижче в таблиці 2. с о 8110001 лвзж сч зо в11111111леиеає їй 0000000 с пн Сх ни со щі -

Елементарна комірка характеризується довжинами її ребер (періодами кристалічної решітки) а, Б та с, відносними кутами о, ВД та у між її ребрами та її об'ємом М (див. таблицю 2). Методи реєстрації та аналізу « рентгенівських порошкових дифрактограм для дослідження елементарних комірок та визначення їх параметрів 70 відоміз рівня техніки та широко використовуються для виявлення кристалічної природи та структури продукту. 8 с Відповідно до цього даний винахід відноситься також до пропонованого в ньому кристалічного : » моноетансульфонату 3-2-(11-(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилені|-б-метоксикарбоніл-2- індолінону, який відрізняється наявністю елементарної комірки, яка за даними аналізу рентгенівської порошкової дифрактометрії має наступні розміри: а-16,332Е, р-19,199А,

В. с-11,503А, 0-95,272, Д-90,132, у-110,832, М-3354 АЕЗ, (ог) З використанням монокристалу можна також визначити просторову групу, якій відповідає пропонована у сю винаході сполука. Відповідні дані представлені нижче в таблиці 3.

Таблиця З с 50 й

Склад елементарної комірки 2 молекули різної конформації 30333 о іме)

У стандартних умовах пропонований у винаході моноетансульфонат 60 0 3-7-11-44-(М-((4-метилтперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен)|-б-метоксикарбоніл-2-і ндолінону представлений у вигляді напівгідрату, з якого при температурі близько 130 «С починає виділятися вода. Діаграма, одержана при термоаналізі пропонованої у винаході сполуки, представлена на Фіг.2.

Даний винахід відноситься далі до метаболітів моноетансульфонату 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- бо індолінону формули І! та до проліків цієї сполуки або таких метаболітів, що одержуються, наприклад, шляхом хімічної або нехімічної дериватизації всієї молекули або однієї або декількох присутніх у ній хімічних груп, а також відноситься до їх застосування в складі фармацевтичної композиції.

Відповідно до цього утворення метаболітів моноетансульфонату 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону може відбуватися, наприклад, у результаті деетерифікації складноефірної групи, яка присутня в молекулі. Подібна деетерифікація може відбуватися іп мімо під дією специфічних або неспецифічних естераз, що присутні в організмі пацієнта, якому вводиться лікарський препарат.

Проліки моноетансульфонату 70 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону або його метаболітів можна одержувати, наприклад, шляхом будь-якого хімічного заміщення карбоксі- або аміногрупи, що присутня в молекулі, або шляхом заміщення М-1-атома індолінонового фрагмента групою, що відщеплюється іп мімо.

Під групою, що відщеплюється іп мімо та переводиться іп мімо у карбоксигрупу мається на увазі, наприклад, 7/5 гідроксиметильна група або етерифікована спиртом карбоксигрупа, у якій спиртовий фрагмент у кращому випадку являє собою С 1-Свалканол. феніл-С--Сзалканаол. Сз-Социклоалканол, при цьому Св5-Свциклоалканол додатково може бути заміщений однією або двома С.--Сзалкільними групами, С5-Свциклоалканол, у якому метиленова група у положенні З або 4 замінена на атом кисню або на необов'язково заміщену С .4-Сзалкілом, феніл-С.-Сзалкілом, феніл-Сі-Сзалкоксикарбонілом або С.-Свалкілкарбонілом іміногрупу, а циклоалканольний фрагмент додатково може бути заміщений однією або двома С.-Сзалкільними групами, С.-Сциклоалкенол,

С3-Свалкенол, феніл-С3-Свалкенол, Сз-Свалкінол або феніл-С3-Свалкінол за умови, що з атомом кисню не зв'язаний атом вуглецю, що несе подвійний або потрійний зв'язок. Со 3-Савациклоалкіл-Сі-Сзалканол, біциклоалканол, що містить загалом від 8 до 10 атомів вуглецю та який у біциклоалкільному фрагменті додатково може бути заміщений однією або двома С.-Сзалкільними групами, сч 1,3-дигідро-3-оксо-1-ізобензфуранол або спирт формули К.-СО-О-(КЬСтК)-ОН, о у якій

Ка означає С.і-Свалкіл, Сь-СУциклоалкіл, феніл або феніл-С.4-Сзалкіл,

Еь означає атом водню, С.-4-Сзалкіл, Све-Сциклоалкіл або феніл та

Ес означає атом водню або С.-Сзалкіл, с зо а під групою, яка відщеплюється іп мімо від аміногрупи або від М-1-атома індолінонового фрагмента, мається на увазі, наприклад, гідроксигрупа, ацильна група, така як бензоїл або піридиноїл, або о

С.і.л1валкілкарбонільна група, така як форміл, ацетил, пропіоніл, бутаноїл, пентаноїл або гексаноїл, с алілоксикарбонільна група, С..46балкоксикарбонільна група, така як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл, со з5 Гексилоксикарбоніл, октилоксикарбоніл, нонілоксикарбоніл, децилоксикарбоніл, ундецилоксикарбоніл, М. додецилоксикарбоніл або гексадецилоксикарбоніл, феніл-С--Свалкоксикарбонільна група, така як бензил оксикарбоніл, феніл етоксикарбоніл або фенілпропоксикарбоніл, С.--Сзалкілсульфоніл-С 5. л.алкоксикарбонільна група, С..залкокси-Со лалкокси-Со лалююоксикарбонільна група або група К.АСО-О-(КЬСКо)-0О-СО, у якій К 4 означає С.і-Свалкіл, Св-С,циклоалкіл, феніл або феніл-Сі-Сзалкіл, Ку означає атом водню, С.-Сзалкіл, «

Св-Стциклоалкіл або феніл та Ко означає атом водню, С.і-Сзалкіл або групу КаСО-О-(КьЬСКо)-О, у якій К а-Ко з с мають зазначені вище значення, та додатково мається на увазі також фталімідогрупа, при цьому вищевказані

Й складноефірні групи також можуть використовуватися як групи, що переводяться іп мімо у карбоксигрупу. а Кращими пролікарськими залишками, у вигляді яких може бути представлена карбоксигрупа, є

Сі-Свалкоксикарбонільна група, така як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропілоксилкарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, н-бутилоксикарбоніл, н-пентилоксикарбоніл, н-гексилоксикарбоніл або -І циклогексилоксикарбоніл, або феніл-С--Сзалкоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбоніл, а пролікарськими залишками, у вигляді яких може бути представлена аміногрупа або М-1-група індолінонового со фрагмента, є Сі-Соалкоксикарбонільна група, така як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропілоксикарбоніл, 2) ізопропілоксикарбоніл, н-бутилоксикарбоніл, н-пентилоксикарбоніл, н-гексилоксикарбоніл, Чиклогексилоксикарбоніл, н-гептилоксикарбоніл, н-октилоксикарбоніл або н-нонілоксикарбоніл, о феніл-С.-Сзалкоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбоніл, необов'язково заміщена С --Сзалкільною

Ге групою фенілкарбонільна група, така як бензоїл або 4-етилбензоїл, піридиноїльна група, така як нікотиноїл,

С.-Сзалкілсульфоніл-н-Сь-Сзалкоксикарбонільна група або

С.-Сзалкокси-Со-Сзалкокси-С.і-С,алюкоксикарбонільна група, така як 2-метилсульфонілетоксикарбоніл або 2-(2-етоксі)етоксикарбоніл.

Крім цього під згаданими вище насиченими алкільними та алкоксильними залишками, які містять більш ніж 2 (Ф) атоми вуглецю, а також під алканоїльними та ненасиченими алкільними залишками, які містять більш ніж З ка атоми вуглецю, маються на увазі також їх розгалужені ізомери, такі, наприклад, як ізопропіл, трет-бутил, ізобутил та інші. во Методи хімічного синтезу вищезгаданих метаболітів та проліків описані в заявці УМО 01/27081.

За результатами експериментальних досліджень було встановлено, що метаболіт моноетансульфонату 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону являє собою деетерифікований 3-27-(1-(4-(М-(4-метилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилені-б-карбокси-2-індолінон. 65 Інгібуючу дію цього метаболіту іп міго досліджували на декількох кіназах проведенням стандартних відомих дослідів по вивченню інгібуючої дії на кінази, а також стандартного відомого досліду по вивченню інгібуючої дії на проліферацію клітин (інгібування проліферації ендотеліальних клітин пуповини людини (НОМЕС, від англ. "Нитап ШОтрбіїса! Сога ЕпаоїНеїйїаї Сеїв"), стимульованих МЕСЕ-фактором (від англ. "Мазсціаг ЕпаоїНеї|іа!

Сгомій Расіог", васкулярний ендотеліальний фактор росту)). Одержані в цих експериментах результати свідчать про те, що зазначений метаболіт виявляє інгібуючу дію на деякі кінази, зокрема на МЕСЕК-2, МЕСЕК-3, Нег-2,

ЕСЕВ-1, РОСЕКО, або Іп5К, а також на проліферацію стимульованих МЕСЕ-фактором НОМЕС-клітин.

Крім цього пропоновані в даному винаході сполуки можна вводити в організм пацієнта, що потребує їх, у складі галенових форм будь-якого типу, наприклад у складі таблеток, капсул або рідкої лікарської форми.

Найбільш придатною лікарською формою для введення в організм пропонованих у даному винаході сполук є 7/0 м'якожелатинові капсули. Відповідні м'якожелатинові капсули, придатні для поміщення в них лікарських засобів, і технологія їх виготовлення описані, наприклад, в ЗВ 395546, ОБ 2720463, ОБ 2870062, 05 4829057, а також у наступних публікаціях: | АМОМ (Меграск-Кипазси., т.21, Мо1, січень 1970, стор.136-138), І асптап та ін. (Те

Тпеогу апа Ргасіісе ої Іпдизігіаї Рпагтасу, гл.13, вид-во. Їеа 5 Рерідег, 1970), Ебег (Зої Сеїайпе Сарзшев:

А МОпідчше ЮБозаде Рогт, передрукування з РІагтасеціїса! ТесппоЇоду, жовтень 1977) і К.Г. дітегвоп (50 75 Зеїайпе Сарзше Орааїйе, Огод Оемеіортепі апа Іпадизіга!| Рпагтасу, т.12 (8 та 9), 1986, стор. 1133-1144)).

Представлені нижче дані ВЕРХ-аналізу одержували при наступних умовах його проведення: колонка: Іпегізії 005-2, 5мкм, 53х4,О0мм; розчинник А: 0,296-ий водний розчин КНоРО, зі значенням рН, що встановлене на 6,0 за допомогою розведеного розчину гідроксиду натрію; розчинник Б: ацетонітрил; температура колонки: 452; швидкість потоку: Тмл/хв; умови градієнтного елюювання: протягом 5хв зміна вмісту розчинника Б з 595 до 3095, потім елюювання протягом їхв при З090-ому вмісті розчинника Б з наступним підвищенням протягом Ухв вмісту розчинника Б до 5590 та після цього елюювання протягом 4хв при 5596-ому вмісті розчинника Б; концентрація розчину аналізованого зразка: мг/мл у суміші ацетонітрилу з водою в співвідношенні 3:7; об'єм, що інжектується: Змкл; виявлення при 225нм та 210Онм відповідно.

Приклад 1: 3-2-(І1--4-(М-метилпіперазин-1-іл)уметил.й СУ карбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен)-б-метоксикарбоніл-2-індолінон о 10,5г. (30,Оммоль) 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенілметилен)-6-метоксикарбоніл-2-індолінону (спосіб одержання якого описаний у згаданій вище заявці Ме) 01/27081) і 8,6Ог (33,Оммоль)

М-К4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл|-М-метил-п-фенілендіаміну (спосіб одержання якого описаний у згаданій вище заявці УМО 01/27081) розчиняють в ВОмл диметилформаміду та перемішують протягом год при Ге 802С. Після охолодження додають б,5О0мл піперидину та суміш перемішують ще протягом двох годин при ою температурі навколишнього середовища. Потім додають воду, осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають невеликою кількістю води. Залишок суспендують в 200мл метанолу, «(9 відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають холодною водою та діетиловим ефіром. Одержану речовину со сушать у вакуумі при 11096.

Вихід: 12,4г (7790 від теорії). ї-

ІЧ-спектр: 1610, 1655, 1711см7.

Тдл 25396.

Емпірична формула: С34НаззМь5О». « . - жк з Мас-спектр (ЕБІ): т/2-540 МАНІ. 7 с Елементний аналіз: з розраховано: С 68,99 Н 6,16 М 12,98 виявлено: С 68,32 Н 6,29 М 12,85

Приклад 2: Моноетансульфонат - 3-2-11-(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен)|-б-метоксикарбоніл-2- со індолінону бО5г (1,12моль) о 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- с 250 індолінону суспендують в дл метанолу та нагрівають до 502С. Потім додають 183,7г (1,121моль) 7095-ої водної етансульфонової кислоти. Одержаний розчин охолоджують до 402С і додають 4,5л трет-бутилметилового ефіру. і» Через декілька хвилин починається кристалізація. Для повного осадження продукту суміш перемішують ще протягом 1бгод при температурі навколишнього середовища. Після охолодження до 10 «С осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають 2л трет-бутилметилового ефіру та сушать у вакуумі при 4020.

Вихід: 638г (87,695 від теорії).

ГФ) Тпл 305-522; (ДСК, швидкість нагрівання 10К/хв). з Чистота відповідно до даних ВЕРХ: 99,4965.

Вологовміст: від 1,0 до 2,095 (за Карлом Фішером). во На Фіг1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма, одержана для кристалічного моноетансульфоната 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону.

На Фіг.2 представлена діаграма, одержана при термоаналізі та визначенні температури плавлення (ДСК) б кристалічного моноетансульфоната 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2-

індолінону.

Claims

Формула винаходу

1. Моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону. 70 2. Моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону за п. 1 у кристалічній формі, яка характеризується температурою плавлення Т дл, що дорівнює 305-590 (визначеною за допомогою диференціальної сканувальної калориметрії на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 102С/хв).

З. Моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону за п. 2 у кристалічній формі, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі присутні серед іншого характерні значення 4, що дорівнюють ве Зо ; а КЕ. БР вия щ іти й НЯ аА ша Ме Є, : м; коло од : о, срдко ТА су , При відносній інтенсивності піків більше ніж 40905. пирем С Бо даже я ВЯчА

4. Моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- с індолінону за п. 2 у кристалічній формі, який відрізняється наявністю елементарної комірки, що за даними о аналізу рентгенівської порошкової дифрактометрії має наступні розміри: У що хо ее ет кате киюви Та ще. Ге зшнося ВО соех ШОК фон си ВВ ж,

5. Моноетансульфонат 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- о індолінону за будь-яким з пп.

2-4 у кристалічній формі, який відрізняється тим, що він представлений у вигляді с напівгідрату. Зо б. Метаболіт солі, що являє собою моноетансульфонат - 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- індолінону.

7. Проліки солі, що являє собою моноетансульфонат « 3-27-(11-(4-(м-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилкарбоніл)-М-метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен|)-б-метоксикарбоніл-2- - 70 індолінону за будь-яким з пп. 1-5 або метаболіту за п. 6.

с . и? -І (ее) (95) с 50 Ко) іме) 60 б5