ME00353B - 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji - Google Patents
3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompozicijiInfo
- Publication number
- ME00353B ME00353B MEP-2008-537A MEP53708A ME00353B ME 00353 B ME00353 B ME 00353B ME P53708 A MEP53708 A ME P53708A ME 00353 B ME00353 B ME 00353B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- amino
- piperazin
- anilino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N nintedanib esylate Chemical compound CCS(O)(=O)=O.O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims 1
- -1 compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene ] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone monoethanesulfonate Chemical class 0.000 abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- HFIZCFJSVOIVJF-QPLCGJKRSA-N (3z)-3-[[4-[methyl-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N\C(=C/2C3=CC=C(C=C3NC\2=O)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCN(C)CC1 HFIZCFJSVOIVJF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101150026109 INSR gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-3-[ethoxy(phenyl)methylidene]-2-oxoindole-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C)=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C1=C(OCC)C1=CC=CC=C1 NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, formule I, i na njegovu primenu u farmaceutskoj kompoziciji.
Description
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, formule I, i na njegovu primenu u farmaceutskoj kompoziciji.
Formula I:
Osnovni podaci o pronalasku
Izvesan broj derivata 2-indolinona već je poznat na osnovu stanja tehnike. Tako, na primer, internacionalna patentna prijava WO 01/27081 prikazuje derivate indolinona koji imaju korisna farmakološka svojstva.
Slično derivatima 2-indolinona, poznatim na osnovu stanja tehnike, takođe i jedinjenje formule I ima, naročito, inhibiciono dejstvo na različite kinaze, naročito na receptorske tirozinske kinaze, kao što su, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRct, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-KIT, IGF1R, Flt-3 i HGFR, i na proliferaciju
kultivisanih humanih ćelija, naročito endotelnih ćelija, npr. u angiogenezi, ali takođe i na proliferaciju drugih ćelija, naročito tumorskih ćelija.
Farmakološki korisna svojstva derivata indolinona, poznata na osnovu stanja tehnike i gore pomenuta, predstavljaju osnovni preduslov za efikasnu upotrebu jedinjenja kao farmaceutskih kompozicija. Neka aktivna supstanca mora u bilo kojem slučaju da zadovoljava dodatne zahteve, da bi bila prihvaćena za primenu kao lek. Ti parametri su široko povezani sa fizičko-hemijskom prirodom aktivne supstance.
Bez ograničavanja na njih, primeri ovih parametara jesu, stabilnost delovanja polazne supstance pod različitim uslovima sredine, stabilnost za vreme proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost u finalnim kompozicijama leka. Farmaceutski aktivna supstanca upotrebljena za pripremanje farmaceutskih kompozicija, trebalo bi zbog toga da ima veliku stabilnost, koja sigurno postoji i pri svim mogućim uslovima sredine. To je apsolutno bitno, da bi se sprečilo da se koriste farmaceutske kompozicije koje sadrže proizvode razlaganja, na primer, pored same aktivne supstance. U takvom nekom slučaju, sadržaj aktivne supstance prisutne u farmaceutskoj formulaciji može biti manju nego što je određeno.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne supstance usled povećanja mase nastalog vezivanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vodu treba da budu zaštićene od vlage za vreme skladištenja, npr. dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje, ili skladištenjem leka u sredini u kojoj je zaštićen od vlage. Osim toga, vezivanje vlage može da smanji sadržaj farmaceutski aktivne supstance za vreme proizvodnje ako je farmaceutska supstanca izložena radnoj sredini, a da na neki način nije zaštićena od vlage. Zbog toga, poželjno je da farmaceutski aktivna supstanca bude samo neznatno higroskopna.
Pošto je kristalna modifikacija neke aktivne supstance važna, za sadržaj reproduktivne aktivne supstance u preparatu, neophodno je da se razjasni, ukoliko je to moguće, da li postoji neki polimorfizam kod aktivne supstance prisutne u kristalnom obliku. Ako postoje različite polimorfne modifikacije neke aktivne supstance, mora se voditi računa da se obezbedi da se kristalna modifikacija supstance ne menja u farmaceutskom preparatu koji se kasnije proizvodi od nje. Inače, to bi moglo da ima štetno dejstvo na efikasnost leka. S obzirom na to, prednost imaju aktivne supstance za koje je karakterističan samo neznatan polimorfizam.
Drugi kriterijum, koji može biti od izuzetnog značaja pod izvesnim okolnostima, koje zavise od izbora formulacije ili od izbora proizvodnog postupka, jeste rastvorljivost aktivne supstance. Ako se, na primer, pripremaju farmaceutski rastvori (npr. za infuzije), važno je daje aktivna supstanca dovoljno rastvorljiva u fiziološki prihvatljivim rastvaračima. Zato je veoma važno, za lekove koji se uzimaju oralno, daje aktivna supstanca dovoljno rastvorljiva.
Problem ovog pronalaska je da da farmaceutski aktivnu supstancu za koju nije karakteristična samo velika farmakološka aktivnost, već, koliko je to moguće, zadovoljava gore-navedene fizičko-hemijske zahteve.
Detaljan opis pronalaska
Neočekivano, utvrđeno je da gore-izneti problem rešava so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoetansulfonat, formule I.
Za monoetansulfonat, na osnovu pronalaska, karakteristična je dobra kristalnost i mala amortizacija, za vreme sitnjenja i komprimovanja. Pored toga, on nije higroskopan a lako se rastvara u fiziološki prihvatljivim rastvaračima.
Za kristalni oblik monoetansulfonata, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon, na osnovu pronalaska, karakteristična je tačka topljenja Tt. t. = 305 ± 5 °C (određena diferencijalnom skaning kalorimetrijom = DSC; procenjena na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10 °C/min). Date vrednosti određene su primenom DSC 821ϴ, proizvođač Messers Mettler Toledo.
Zbog toga, prvi predmet ovog pronalaska je so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazm-l-il)-metiikarbonil)-N-metiI-amino)-ani)ino)-l-ien)I-melilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prvenstveno u kristalnom obliku, za koju je karakteristična tačka topljenja, Tt.t. = 305 ± 5 °C (određena diferencijalnom skaning kalorimetrijom = DSC; procenjena na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10 °C/min).
Kristalni oblik 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -ilj-metCkarbonilj-N-metili-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, na osnovu pronalaska, detaljnije je ispitan metodom rendgenske (X) difrakcije praha (difiraktogra-ma). Dobijem difraktogram (dijagram) prikazanje na slici 1.
Tabela 1, koja sledi, sadrži podatke dobijene tom analizom:
Tabela 1: Rendgenske difrakcije i intenziteti (standardizovani), praha 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-Hl)-metilkarboni))-N-metil-amino)-anilino)-l-teml-metilen]-6-metok" sikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonata.
U gornjoj tabeli 1, vrednost “2Θ [°]” označava ugao difrakcije, u stepenima, a vrednost “dhkl [Å]” označava rastojanja, određena u Å, između površina kristalne rešetke.
Difraktogram praha, kao predmet ovog pronalaska, snimljen je sa uređajem Druker D8 Advanced-diffractometer, snabdevenim sa lokaciono-osetljivim detektorom (OED) i sa Cu anodom, kao izvorom rengenskog (X) zračenja (CuKα radijacija, λ = 1. 54056 Å, 40 kV, 40 mA),
Na osnovu nalaza prikazanih u tabeli 1, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metihpiperazin-l-i! )-metilkarbomi)-N-metil-amino)-anilino)-l'fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2'indolinon-monoetansulfonat, za koji je karakterisično da u difrak-togramu praha ima, inter alia, karakteristične vrednosti, d = 5. 43 Å, 5. 08 Å, 4. 71 Å, 4. 50 Å i 4. 43 Å, intenziteta većeg od 40%.
Na osnovu difraktogramskih podataka određena je elementarna (jedinična) ćelija kristala, jeđinjenja, na osnovu pronalaska, čiji su kristalografski podaci dati u sledećoj tabeli 2:
Tabela 2:
Elementarna ćelija kristala je definisana, dužinama strana ćelije, a, b i c, relativnim uglovima a, β i γ, koje zklapaju strane ćelije, jedna prema drugoj, i zapreminom ćelije V (vidi tabelu 2). Postupci snimanja i izračunavanja, na osnovu difraktograma praha, radi određivanja elementarnih ćelija kristala i njihovih dimenzija poznati su na osnovu stanja tehnike i prihvaćeni su za karakterisanje kristalne prirode i strukture proizvoda
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metii-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-A-fenil-metilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoetansulfonat, na osnovu ovog pronalaska, za koji je karakteristična elementarna ćelija, određena difraktometrijskim merenjima, rendgenskom analizom praha, sleđećih dimenzija:
Koriščenjem monokristala, takođe je bilo moguće odredili prostomu grupu jedinjenja, na osnovu pronalaska. Odgovarajući podaci prikazani su u sledećoj tabeli 3:
Tabela 3
Pod standardnim uslovima, monoetansulfonat jedinjenja 5-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-l'il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikaxb-onil-2-indolinon, na osnovu pronalaska, postoji u obliku hemihidrata, iz kojega voda odlazi na temperaturi od oko 130 °C. Slika 2. prikazuje termoanalizu.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe i na metabolite, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoelansulfonat, formule I, na prolekove tog jedinjenja ili one metabolite, nastale, na primer, putem hemijske ili ne-bemijske derivatizacije ceiog molekula, ili jedne ili više hemijskih grupa molekula, i na njihovu primenu u farmaceutskoj kompoziciji.
Dakle, metaboliti jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metiJkarboml)-N-metil-amino)-anilino)-l-ienil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfo-nata mogu da se pojave, na primer, putem de-esterifokovanja neke estarske grupe u molekulu. Takvo de-esterifikovanje može da se odigra in vivo pod dejstvom specifičnih ili a-spec i ličnih esteraza, prisutnih u telu pacijenta kojem je lek dat.
Prolekovi jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoetansulfonat, ili njegovi metaboliti, mogu, na primer da se dobiju putem neke hemijske supstitucije, karboksi ili amino grupe prisutne u molekulu, ili putem supstitucije na N-l-atomu, indolinonskog dela, sa nekom grupom koja može se može otcepiti in vivo.
Kao grupa koja se može otcepiti in vivo, i koja in vivo može da se prevede u karboksi grupu, biće pomenuta, na primer, hidroksimetil grupa, karboksi grupa esterifikovana sa nekim alkoholom, pri čemu alkoholni deo prvenstveno označava C1-6-alkanol, fenil-C1-3-alkanol, C3-9-cikloalkanol, dok C5-8-cikloalkanol može dodatno da bude supstitu-isana sa jednom ili dve C1-3-alkil grupe, neka C5-8-cikloalkanol, pri čemu je metilen grupa u 3 ili 4 položaju zamenjena sa atomom kiseonika, ili sa imino grupom, u datom slučaju, supstituisanom sa C1-3-alkil, fenil-C1-3-alkil, fenil-C1-3-alkoksi-karbonil ili C1-3-alkil-karbonil grupom, a cikloalkanol deo može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve C1-3-alkil grupe, neka C4-7-cikloalkenol, C3-5-alkenol, fenil-C3-5-alkenol, C3-5-alkinol ili fenil-C3-5-alkinol grupa, uz uslov da nijedna veza prema atomu kiseonika ne polazi od atoma ugljenika koji sadrži duplu ili triplu vezu, neka C3-8-cikloalkil-C1-3-alkanol, bicikloalkanol grupa, sa ukupno 8 do 10 atoma ugljenika, koja dodatno može biti supstituisana na bicikloalkil delu, sa jednom ili dve C1-3-alkil grupe, grupa 1, 3-dihidro-3-okso-l-izobenzo-furanol ili neki alkohol formule
u kojoj
Ra označava C1-8-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil grupu, Rb označava atom vodonika, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenil grupu, a Rc označava atom vodonika ili C1-3-alkil grupu, a kao grupa koja se može otcepiti in vivo, od amino grupe ili od N-l-atoma
iz indolinonskog dela, biće pomenuta, na primer, hidroksi grupa, neka acil grupa, kao benzoil ili piridinoil ili neka C1-16-alkil-karbonil grupa, kao formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, neka aliloksikarbonil grupa, neka C1-16-alkoksi-karbonil grupa, kao metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikar-bonil, butoksikarbonil, terc. -butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodecilok-sikarbonil ili heksadeciloksikarbonil, neka fenil-C1-6-alkoksikarbonil grupa, kao benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, neka C1-3-alkilsulfonil-C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili RaC0-0-(RbCRc)-O-CO-grupa, u kojoj
Ra označava C1-8-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil grupu,
Rb označava atom vodonika, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenil grupu, a
Rc označava atom vodonika, C1-3-alkil ili RaC0-0-(RbCRc)-0-grupu, u kojoj su
Ra do Rc definisani kao prethodno,
i dodatno, ftalimido grupa, pri čemu prethodno pomenute estarske grupe mogu takođe biti upotrebljene kao grupa koja, in vivo, može biti prevedena u karboksi grupu.
Grupe proleka, koje imaju prednost, za karboksi grupu, obuhvataju neku C1-6-alkoksi-karbonil grupu, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropil-oksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil ili cikloheksiloksikarbonil grupa, ili fenil-C1-3-alkoksi-karbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, a
za amino grupu ili N-l-grupu, indolinskog dela, neku C1-9-almoksi-karbonil grupu, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butilok-sikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, n-hep-tiloksikarbonil, n-oktiloksikarbonil ili n-noniloksikarbonil grupa, neku fenil-C1-3-alkoksi-karbonil grupu, kao što je benziloksikarbonil grupa, neku fenilkarbonil grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa C1-3-alkil grupom, kao što je benzoil ili 4-etil-bmzoil grupa, piridinoil grupa, kao što je nikotinoil grupa, neku C1-3-alkilsulfonil-n-C2-3-
alkoksi-karbonil ili C1-3-alkoksi-C2-3-alkoksi-C1-4-alkoksi-karbonil
Osim toga, zasićeni alkil i alkoksi delovi, koji sadrže više od 2 atoma ugljenika, pomenuti u prethodnim definicijama, kao i alkanoil i nezasićeni alkil delovi, koji sadrže više od 3 atoma ugljenika, obuhvataju takođe i svoje razgranate izomere, kao što su izopropil, terc. -butil, izobutil grupa, itd..
Za hemijsku sitezu prethodno navedenih metabolita i prolekova, za referencu se navodi WO 01/27081.
Eksperimentalna proučavanja su pokazala da metabolit, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metok-sikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, jeste de-esterifikovan 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-karbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-karboksi-2-indolinon. Ispitivana je inhibitorska aktivnost, in vitro, tog metabolita na neke kinaze, korišćenjem standardno poznatih ogleda za inhibiranje kinaze, kao i standardno poznatog ogled inhibiranja ćelijske proliferacije (inhibicija proliferacije humanih endotelnih ćelija pupčane vrpce [Human Umbilical Cord Endothelial Cells], stimulisane sa VEGF-om, tzv. “HUVEC ćelijski ogled”). Ovi eksperimentalni rezultati su pokazali da taj metabolit inhibira nekoliko kinaza, kao što su VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa ili InsR, kao i proliferaciju HUVEC ćelija stimulisanu VEGF-om.
Dalje, jedinjenja koja odgovaraju ovom pronalasku mogu da se daju pacijentu kojem su ona potrebna, u bilo kojem tipu galenskog oblika, kao što su tablete, kapsule ili neka tečna formulacija.
Naročito pogodna farmaceutska formulacija, za jedinjenja koja odgovaraju ovom pronalasku, jesu kapsule od mekog želatina. Pogodne kapsule od mekog želatina, za inkapsulovanje farmaceutskih proizvoda, i postupak za njihovo pripremanje, opisani su, na primer, u patentima, GB 395546, US 2, 720, 463, US 2, 870, 062, US 4, 829, 057, i u sledećim publikacijama: ANON (Verpack-Rundsch., vol. 21, No. 1, jan. 1970, str. 136138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, glava 13, izdavač Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint iz Pharmaceutical Technology, okt. 1977) i R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 12 (8 & 9), str. 1133-1144, 1986).
Eksperimentalni deo
Podaci HPLC analize, prikazani dole, određeni su korišćenjem sledeće navedenih parametara:
Kolona: Inertsil, ODS-2, 5 µm, 53 x 4. 0 mm; rastvarao A: 0. 2% vodni rastvor KH2PO4, podešen na pH = 6. 0 pomoću razblaženog rastvora natrijum-hidroksida; rastvarač B: acetonitril; temperatura kolone: 45 °C; protok: 1 ml/min; gradijentni sistem: u toku 5 minuta, od 5% do 30% rastvora B, zatim se održava u toku 1 minuta pri 30% rastvoru B, a onda u toku 9 minuta povećava se do 55% rastvarača B, pa se onda 4 minuta održava pri 55% B; koncentracija uzorka u rastvoru: 5 mg/ml, u acetonitril/voda = 3: 7; injektovana zapremina: 3 µl; detekcija na 225 nm, odnosno 210 nm.
Primer 1
3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-amlino)-l-fenil-metiien]-6-metoksikarbonil-2-indoIinon
U 80 ml đimetilfcrmamida rastvoreno je, 10. 5 g (30. 0 mmol) 1 -acetil-3-( 1 -etoksi-1 -fenilmetilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinona (za pripremanje videti gore-pomenuti WO 01/27081) i 8. 60 g (33. 0 mmol) N-[(4-metil-piperazin-l~il)-melilkarbonil]-N-meul-p-fenilendiamma (za pripremanje videti gore-pomenuti WO 01/27081), pa je mešano 1 sat na 80 °C. Posle hlađenja, dodato je 6. 50 ml piperidina pa je smeša mešana još dva sata na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, stvoreni precipitat je odfiltriran ođsisavanjem, pa opran sa malo vode. Ostatak je suspendovan u 200 ml metanola, odfiltriran ođsisavanjem i opran sa hladnom vodom i dietiietrom, Supstanca je osušena in vacuo, na 110°C.
Primer 2
3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-iI)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-aniIino)-l-fenil-m&tilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat
U 9 litra metanola suspendovano je 605 g (1. 12 mol) 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazm-l-il)-metilkarbonil)-N-meiil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarboml-2-indo-linona, pa zagrejano na 50 °C. Dodato je 183. 7 g (1. 121 mol) 70% vodenog rastvora etansulfonske kiseline. Dobijeni rastvor je ohlađen na 40 °C pa je dodato 4. 5 litra terc. -butilmetiletra. Posle nekoliko minuta započela je kristalizacija. Da bi se ostvarila potpuna precipitacija smeša je mešana još 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja na 10 °C talog je izdvojen odsisavanjem tečnosti, opran je sa 2 litra terc. -butilmetiletra pa osušen na 40 °C, in vacuo.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje difraktogram praha, kristalnog 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja (DSC), kristalnog 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
Claims (13)
1. 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat.
2. 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 1, u kristalnom obliku, naznačen time, što mu je tačka topljenja Tt. t. = 305 ± 5°C (određeno pomoću DSC; propračunato korišćenjem maksimalnog pika; brzina zagrevanja = 10 °C/min).
3. Kristalni 3-Z- [ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 2, naznačen time, što se u difraktogramu praha, nalaze, inter alia, karakteristične vrednosti, d = 5. 43 Å, 5. 08 Å, 4. 71 Å, 4. 50 Å i 4. 43 Å, intenziteta većeg od 40%.
4. Kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 2, naznačen time, što elementarna (jedinična) ćelija kristala, određena difrakto-metrijskim merenjem praha, ima sledeće dimenzije:
5. Kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema jednom od zahteva 2 do 4, naznačen time, što je u obliku hemihidrata.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indoli-non-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
7. Metabolit, soli 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
8. Prolek, soli 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-ami-no)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, ili metabolita, prema zahtevu 7.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži metabolit, prema zahtevu 7, ili prolek, prema zahtevu 8, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
10. Upotreba 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za tretiranje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija.
11. Upotreba metabolita, prema zahtevu 7, ili proleka, prema zahtevu 8, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za tretiranje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija.
12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 6, naznačen time, što se so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, unosi u jedan ili u više inertnih nosača i/ili razblaživača, putem ne-hemijskog postupka.
13. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 6, naznačen time, što se metabolit, prema zahtevu 7, ili prolek, prema zahtevu 8, unosi u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača, putem ne-hemijskog postupka.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| YU20050046A RS52283B (sr) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji |
| PCT/EP2003/007822 WO2004013099A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP53708A MEP53708A (en) | 2011-05-10 |
| ME00353B true ME00353B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=30469050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-537A ME00353B (me) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119093B2 (me) |
| EP (2) | EP2386543A1 (me) |
| JP (1) | JP5039279B2 (me) |
| KR (1) | KR101145691B1 (me) |
| CN (1) | CN100351235C (me) |
| AR (2) | AR040662A1 (me) |
| AT (1) | ATE551322T1 (me) |
| AU (1) | AU2003254376B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0312811B8 (me) |
| CA (1) | CA2493310C (me) |
| CY (1) | CY1112916T1 (me) |
| DE (1) | DE10233500A1 (me) |
| DK (1) | DK1527047T3 (me) |
| EA (1) | EA008684B1 (me) |
| EC (1) | ECSP055571A (me) |
| EG (1) | EG24562A (me) |
| ES (1) | ES2384968T3 (me) |
| HR (1) | HRP20050070B1 (me) |
| IL (2) | IL166405A0 (me) |
| ME (1) | ME00353B (me) |
| MX (1) | MXPA04012785A (me) |
| MY (1) | MY136883A (me) |
| NO (1) | NO330486B1 (me) |
| NZ (1) | NZ538367A (me) |
| PE (1) | PE20040704A1 (me) |
| PL (1) | PL223758B1 (me) |
| PT (1) | PT1527047E (me) |
| RS (1) | RS52283B (me) |
| SA (1) | SA03240446B1 (me) |
| SI (1) | SI1527047T1 (me) |
| TW (1) | TWI285635B (me) |
| UA (1) | UA78352C2 (me) |
| UY (1) | UY27904A1 (me) |
| WO (1) | WO2004013099A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200409814B (me) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| WO2008155421A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| PE20091445A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion |
| MX2010005556A (es) * | 2007-12-03 | 2010-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la fabricacion de un derivado de indolinona. |
| DK2985025T3 (en) * | 2008-06-06 | 2018-03-19 | Boehringer Ingelheim Int | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| RS57142B1 (sr) * | 2008-06-06 | 2018-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutski dozni oblik u vidu kapsule koji sadrži formulaciju suspenzije indolinon derivata |
| WO2010081817A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
| US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
| EP2647375A1 (en) | 2009-05-14 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases |
| US20120136004A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-05-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
| US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| EP2875020B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
| EP2914621B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| AU2013337264B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| AU2014207342C1 (en) | 2013-01-18 | 2019-04-04 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20140350022A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
| WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| AU2014296032A1 (en) | 2013-07-31 | 2016-03-17 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| WO2015196072A2 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| WO2017077551A2 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
| EP3442534A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
| CN109415314A (zh) * | 2016-05-19 | 2019-03-01 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| JP2019522638A (ja) | 2016-05-27 | 2019-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用 |
| JP2019523225A (ja) | 2016-06-01 | 2019-08-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用 |
| ITUA20164213A1 (it) | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Olon Spa | Polimorfo di nintedanib |
| JP7018939B2 (ja) | 2016-09-26 | 2022-02-14 | ルヤン （スーチョウ） バイオロジー サイエンス アンド テクノロジー カンパニー，リミテッド | 眼疾患の治療のための組成物ならびに使用および調製方法 |
| US20200069679A1 (en) | 2016-12-12 | 2020-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol |
| WO2018160967A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase |
| JP7306697B2 (ja) * | 2017-03-14 | 2023-07-11 | オールジェネシス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－メチルカルボニル）－ｎ－メチル－アミノ）－フェニルアミノ）－１－フェニル－メチレン］－６－メトキシカルボニル－２－インドリノンの結晶形 |
| TWI676617B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-11 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型 |
| TWI632133B (zh) * | 2017-03-15 | 2018-08-11 | 新源生物科技股份有限公司 | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型 |
| WO2018177893A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of nintedanib |
| DK3700529T3 (da) | 2017-10-23 | 2025-09-22 | Boehringer Ingelheim Int | Ny kombination af aktive midler til behandling af progressive fibroserende interstitielle lungesygdomme (pf-ild) |
| CA3082714A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Fermion Oy | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib |
| EP4509512A3 (en) | 2018-03-07 | 2025-04-09 | Pliant Therapeutics, Inc. | Amino acid compounds and methods of use |
| TWI770624B (zh) | 2018-06-15 | 2022-07-11 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病之劑型的用途 |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CA3160410A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases |
| EP4125890A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-02-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions |
| US11304947B2 (en) | 2020-05-22 | 2022-04-19 | Qx Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with SARS-COV-2 infections |
| AU2021321561A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-03-09 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
| EP4098246A1 (en) | 2021-05-31 | 2022-12-07 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulation of nintedanib |
| EP4486326A1 (en) | 2022-02-28 | 2025-01-08 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
| CN119630398A (zh) | 2022-08-16 | 2025-03-14 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 眼内用尼达尼布的药物制剂 |
| KR20240042322A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 |
| EP4578443A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-02 | Faran S.A. | Oral suspensions comprising nintedanib esylate |
| KR20250118711A (ko) | 2024-01-30 | 2025-08-06 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 생체이용률이 개선된 경구투여용 제제 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB395546A (en) | 1931-10-12 | 1933-07-20 | Robert Pauli Scherer | Method of and apparatus for making capsules |
| US2720463A (en) | 1950-11-17 | 1955-10-11 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule casting composition preparation |
| US2870062A (en) | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| DE3579384D1 (de) | 1984-07-24 | 1990-10-04 | Scherer Gmbh R P | Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung. |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19816624A1 (de) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SK287018B6 (sk) * | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| DE19949209A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| DE10117204A1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-07-24 DE DE10233500A patent/DE10233500A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-18 IL IL16640503A patent/IL166405A0/xx unknown
- 2003-07-18 EA EA200500146A patent/EA008684B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-07-18 CN CNB038175304A patent/CN100351235C/zh not_active Ceased
- 2003-07-18 AT AT03766212T patent/ATE551322T1/de active
- 2003-07-18 ES ES03766212T patent/ES2384968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 UA UAA200501637A patent/UA78352C2/uk unknown
- 2003-07-18 NZ NZ538367A patent/NZ538367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 EP EP11172210A patent/EP2386543A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-18 PT PT03766212T patent/PT1527047E/pt unknown
- 2003-07-18 DK DK03766212.9T patent/DK1527047T3/da active
- 2003-07-18 WO PCT/EP2003/007822 patent/WO2004013099A1/en not_active Ceased
- 2003-07-18 EP EP03766212A patent/EP1527047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 ME MEP-2008-537A patent/ME00353B/me unknown
- 2003-07-18 KR KR1020057001207A patent/KR101145691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 HR HRP20050070AA patent/HRP20050070B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 CA CA2493310A patent/CA2493310C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 PL PL372996A patent/PL223758B1/pl unknown
- 2003-07-18 AU AU2003254376A patent/AU2003254376B2/en active Active
- 2003-07-18 RS YU20050046A patent/RS52283B/sr unknown
- 2003-07-18 BR BRPI0312811A patent/BRPI0312811B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-18 JP JP2004525239A patent/JP5039279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 SI SI200332162T patent/SI1527047T1/sl unknown
- 2003-07-18 MX MXPA04012785A patent/MXPA04012785A/es active IP Right Grant
- 2003-07-21 US US10/623,971 patent/US7119093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 PE PE2003000728A patent/PE20040704A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-22 MY MYPI20032748A patent/MY136883A/en unknown
- 2003-07-22 EG EG2003070712A patent/EG24562A/xx active
- 2003-07-23 TW TW092120101A patent/TWI285635B/zh active
- 2003-07-23 UY UY27904A patent/UY27904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 AR AR20030102633A patent/AR040662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 SA SA03240446A patent/SA03240446B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409814A patent/ZA200409814B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-20 IL IL166405A patent/IL166405A/en active IP Right Grant
- 2005-01-24 EC EC2005005571A patent/ECSP055571A/es unknown
- 2005-02-23 NO NO20050985A patent/NO330486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 US US11/460,677 patent/US20060258681A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-13 CY CY20121100538T patent/CY1112916T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-20 AR ARP130104954A patent/AR094217A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00353B (me) | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji | |
| ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
| BRPI0711956A2 (pt) | sais e formas de sal cristalinas de um derivado de indolinona | |
| ME00443B (me) | Kristalni oblik tercijalne butilaminske soli perindoprila | |
| JP7648635B2 (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用 | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2769578B2 (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| JP7702752B2 (ja) | チアゾール－ラクタム－スピロ複素環化合物及びその適用 | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| JP6307045B2 (ja) | １−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・一塩酸塩の新規安定形結晶 | |
| IL26032A (en) | 5-(n-acyl-3-indolyl)methyltetrazoles | |
| HK1078851B (en) | 2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof in preparing a pharmaceutical composition | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 |