UA75770C2 - Actuators for pressurized metered dose inhaler, products of medicinal aerosol solution formulation comprising these actuators, method for manufacturing actuators - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується виконавчих пристроїв інгаляторів-дозаторів під тиском (ДТ) з отворами, прошитими 2 лазером, і виробів з композицією лікувальних аерозольних розчинів, які містять такі виконавчі пристрої.

Зокрема, винахід стосується оптимізації вихідних характеристик композицій розчинів лікувальних засобів у гідрофлуоралканах (ГФА) у ІДТ з виконавчими пристроями, в яких лазером виконано отвори зумовлених розмірів. Виконавчі пристрої згідно з винаходом дозволяють використовувати композиції розчинів з високим вмістом етанолу і високим відношенням "етанол/активні інгредієнти" і, отже, використовувати слабкорозчинні 70 активні інгредієнти у композиціях розчинів, і дозволяють використовувати композиції розчинів з високим вмістом етанолу, суттєво вільні від слабколетких компонентів.

Фармацевтичними композиціями розчинів у гідрофлуоралканах згідно з винаходом можна наповнювати балони, придатні для подачі фармацевтичних аерозольних композицій. Взагалі балони мають контейнер, здатний витримати тиск парів витіснювача ГФА, наприклад, виготовлений з полімерного матеріалу або з 15 вкритого полімерним матеріалом скла, або, переважно із сталі, наприклад, нержавіючої сталі, або алюмінію, переважно анодованого або з органічним покриттям, наприклад, лаковим і/або з полімерного матеріалу (М/О 00/30608 заявника). Контейнер закрито дозуючим клапаном з дозуючою камерою для випуску дози композиції під час кожного уведення його в дію і має прокладку для запобігання витоку витіснювача через клапан. Прокладка може бути виготовлена з будь-якого еластомерного матеріалу, наприклад, поліетилену низької щільності, 20 хлорбутилу, чорних і білих бутадієн-акрилонітрилових гум, бутилової гуми і неопрену. Особливо бажаними є термопластичні еластомерні клапани, описані в МО 92/11190 і клапани, що містять каучук на основі кополімеру етилена, пропілена та діенового мономера. Такі клапани постачають на ринок добре відомі в галузі аерозольних препаратів виробники, наприклад, Маїсіз, Франція (наприклад, ОТО, ОЕЗО, ОЕЗ31, ОРб60), Везрак ріс ОК (наприклад, ВКЗО0, ВКЗ56, ВКЗ57) і ЗМ-Меоїеснпіс Ца. Об'єднане Королівство (наприклад, Зргаутівегтм), с 25 Ущільнення клапанів, зокрема, прокладку та ущільнення навколо дозуючої камери, виготовляють переважно (3 з інертного матеріалу, стійкого до екстрагування у вміст композиції, особливо коли вона містить етанол.

Матеріал клапана, особливо матеріал дозуючої камери, переважно має бути інертним і стійким до деформацій, до яких можуть спричинитись компоненти композиції, особливо коли вона містить етанол.

Придатними матеріалами для виготовлення дозуючої камери можуть бути поліестери, наприклад, о 30 полібутиленетерофталат (ПБТ) і ацетали, зокрема ПБТ. -

Шток клапана простягається від дозуючого клапана до виконавчого пристрою і слугує каналом для надходження відміреної дози у сопловий блок, розташований у корпусі виконавчого пристрою. -

Бажано, щоб матеріали дозуючої камери та/або штоку клапана були флуорованими, частково флуорованими 1 або насиченими флуорвмісними речовинами для запобігання осаду лікувальних речовин.

Зо Перед використанням кожний наповнений балон встановлюють у відповідний каналізований пристрій для - підготовлення інгалятора-дозатора до введення медикаменту у легені або носову порожнину пацієнта. Такий каналізований пристрій має, наприклад, пусковий механізм клапана і циліндричний або конічний канал, по якому медикамент з наповненого балона через дозуючий клапан може бути уведено у ніс або рот пацієнта, тобто « мундштук. З

У відомій конструкції (Фіг.1) шток 7 клапана розташовано у сопловому блоці, який має деталь 5 виконавчого с пристрою з отвором 6, який веде до розширювальної камери. Відомі виконавчі пристрої інгаляторів-дозаторів під "з тиском мають отвори різних діаметрів від 0,35 до 0,42мм і довжину від 0,30 до 1,7мм. У виконавчих пристроях інших типів довжину можна змінювати. У публікації УМО 01/19342 міжнародної заявки описано виконавчі пристрої з отворами діаметром від 0,15 до 045мм, зокрема, від 0,2 до 045мм. З урахуванням цього аналога, корисно -І 45 мати малі діаметри, наприклад, 0,25мм або менше, зокрема, 0,22мм, оскільки це підвищує МВЧ (масу високодисперсних частинок) і зменшує осад на горловині. Мало того, відомо, що 0,15мм є також особливо 1 підхожий діаметр. Однак у цій заявці не показано, як можна одержати отвори виконавчого пристрою меншими за

О,2мм. Приклади стосуються лише ІДТ з отворами виконавчого пристрою 0,22мм, 0,3Змм і 0,5О0мм. Отже, хоча - йдеться про діаметри отворів виконавчого пристрою менші за 0,2мм, рівень техніки не дає рішення, як отримати -І 90 такі високоточні, тобто з жорсткими допусками, та малі отвори. о У міжнародній публікації УМО 01/58508 описано виконавчий пристрій для інгалятора-дозатора, який містить зріджений витіснювач і медикамент. Виконавчий пристрій має сопловий блок, в якому виконано канал для рідини, що має форму внутрішньої камери з вхідним і вихідним отворами. Вихідний отвір утворено у частині соплового блоку як вихідний канал. Вихідний канал має вузьку ділянку діаметром 0,Змм або менше і довжиною 99 0О,5мм або менше. Ця вузька ділянка факультативно може мати звуження діаметром менше 0,Змм. Згідно з УХО

ГФ) 01/58508, підвищений осад, що звичайно має місце у соплах з отвором діаметром 0,3мм або меншим, може бути юю знижено до рівня або й нижче того рівня, який спостерігають у соплах з отворами більшого діаметра, з отриманням таких часток високодисперсних частинок, які можливо отримати лише за допомоги сопел з отвором малого діаметра (0,3мм або менше). Цього досягають обмеженням довжини частини каналу сопла, яке має 60 діаметр О,Змм або менше, до 0,5мм або менше.

У міжнародній публікації МУО 99/55600 описано медичний аерозольний виріб, який має незакупорюваний дозуючий клапан з металевим штоком, особливо призначений для користування з композиціями розчинів, що не містять хлорофлуорокарбону, і з гідрогенвмісними витіснювачами, наприклад, 134а і/або 226, та етанолом.

Описано також інгалятор-дозатор, який має виконавчий пристрій та аерозольний виріб. Виконавчий пристрій має 65 сопловий блокі мундштук. Сопловий блок має канал для кінця штока клапана і отвір, що сполучається з каналом і спрямований до мундштука та має діаметр менший за 0,4мм, переважно близько 0,Змм.

Інгалятори-дозатори призначено вивільняти певну одиничну дозу медикаменту за одне уведення його в дію, або "пих", наприклад, 25-250мкг медикаменту за одне вивільнення, залежно від об'єму дозуючої камери.

На доданих кресленнях Фіг.1 зображує відомий інгалятор-дозатор під тиском, який має балон 1, виконавчий пристрій 2, дозуючий клапан З із штоком 7, трубку 4 для рота та сопловий блок, який має деталь 5 і отвір 6 виконавчого пристрою.

На Фіг.2, 3, та 4 зображено відомий сопловий блок виконавчого пристрою. На Фіг.3 зображено переріз по лінії 2-2 на Фіг.2, а Фіг.4 подає збільшене обернене зображення частини, позначеної колом на Фіг.3. 70 Як видно на кресленнях, відомий інгалятор-дозатор під тиском складається з корпуса 10 виконавчого пристрою, в який можна вводити балон 1, що містить лікувальну аерозольну композицію розчинів під тиском, і розташовувати його на місці за допомоги ребер 11.

Сопловий блок 14 у корпусі 10 має канал 15 для штока 7 клапана балона 1. Кінець штока спирається на уступ 16, через що в результаті стискання корпуса 10 і балона 1, клапан З відкривається і випорскує під тиском одну 7/5 дозу лікувальної речовини з носієм.

Доза по каналу 17 у сопловому блоці 14 і каналу 18 (з довжиною отвору виконавчого пристрою) надходить до випускного сопла 20 (з діаметром отвору виконавчого пристрою) і далі по мундштуку 22 корпуса 10 виконавчого пристрою.

Форма і напрямок вихідного струменю і розсіювання краплинок або частинок у ньому мають вирішальне 2о значення для ефективного уведення пацієнту контрольованої дози.

У відомих інгаляторах випускне сопло знаходиться у циліндричному заглибленні 23 соплового блоку 14, який має частину 24 з паралельними боками і основу 26 у формі зрізаного конуса. Для того, щоб пацієнт міг ввести мундштук, правильно орієнтуючи напрямок струменю, і одночасно тримати корпус 10 і балон 1 під зручним кутом, вісь мундштука 22 має нахил під тупим кутом, приблизно 10592, до корпуса 10 і соплового блока 14. сч

Через таку форму конічне заглиблення не є перпендикулярним до поверхні соплового блоку 14 і тому частина 24 з паралельними боками є коротшою на одному боці порівняно з іншим. о

Розміри випускного сопла 20 (діаметр отвору виконавчого пристрою) і заглиблення 23 є такими, що струмінь дозованого лікувального засобу не спрямовується безпосередньо на боки заглиблення 23.

Проблема розпилюючих сопел відомих інгаляторів полягає у встановленні адекватної відповідності розмірів Га») каналу 18 (довжина отвору виконавчого пристрою) і сопла 20 (діаметр отвору виконавчого пристрою) до конкретних лікувальних композицій і носія-витіснювача. Різні лікувальні засоби мають різну текучість і - характеристики розсіювання (це, зокрема, стосується різниці між суспензіями, де лікувальний засіб розсіяно у ї- композиції, і розчинами, де лікувальний засіб повністю розчинено у композиції) і тому часто важко досягти оптимального балансу між формою струменю, повним об'ємом дози і тривалістю струменю. о

Відомо (еміз О.А. еї аї., Кезрігагу ЮОгид Оеїїмегу МІ, 363-364, 1998), що зменшення діаметру отвору ї- комерційних виконавчих пристроїв для уведення композицій аерозольних розчинів під тиском з ГФА з 0,42мм до 0,25мм підвищує дозу високодисперсних частинок (ДВУ) у отриманому аерозолі.

ДВУ, що дає безпосередній вимір частинок аерозолю, які вважають придатними до осадження і затримання у дихальних шляхах, обчислюють як масу частинок, осаджених від ступеню З до фільтра (таких, що мають « аеродинамічний діаметр менший за 4,7мкм) Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог. шщ с Розсіювання аеродинамічних розмірів частинок аерозольної композиції визначають, користуючись Миїівіаде й Савзсаде Ітрасіог згідно з процедурою, описаною у (Ейгореап РІаптптасороєїа, 2-па еайоп, 1995, частина «» М.5.9.1, стор.15-17). Звичайно використовують Ападегзеп Сазсаде Ітрасіог (АСІ). Осадження лікувального засобу на кожній платі АСІ визначають високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ). Середню відмірену дозу обчислюють за сукупним осадом у виконавчому пристрої і ступенях АСІ. Середню дозу для вдихання (дозу -і високодисперсних частинок, тобто ДВЧ), яка дає безпосередній вимір частинок аерозолю, які вважають придатними до осадження і затримання у дихальних шляхах, визначають за осадом на ступені З (С3) до фільтра іні (АР) частинок розміром «4,/мкм. Менші частинки (з агродинамічним діаметром «1,1мкм) відносяться до частки, -І яку одержують з осаду на ступені 6 до фільтра.

ДВЧ також можна виразити як відсоток дози, що пройшла клапан, або одержаної дози (тобто частки і високодисперсних частинок (ЧВЧ) розміром «4,7мкм або «1,1мкм). Масу дози виміряють зважуванням кожного «2 балона до і після випорскування однієї дози.

Композиції розчинів з ГФА звичайно містять співрозчинник, звичайно спирт, зокрема, етанол, для розчинення активного інгредієнта у витіснювачі. Залежно від концентрації і розчинності активного інгредієнта

Концентрація речовини, що підвищує розчинність (наприклад, етанолу) може бути підвищена. Значна кількість етанолу підвищує (пропорційно до концентрації) швидкість краплинок аерозолю, що виходять з отвору о виконавчого пристрою. Краплинки, що мають велику швидкість, екстенсивно відкладаються у глотковому тракті, ко знижуючи дозу, яка проникає у нижні дихальні шляхи (тобто частка, яку вдихають чи частка високодисперсних частинок (ЧВЧ)). 60 В основу цього винаходу покладено проблему створення виконавчих пристроїв інгаляторів-дозаторів під тиском з оптимізацією вихідних характеристик композицій розчинів лікувальних засобів у гідрофлуоралканах (ГФА). Зокрема, в основу цього винаходу покладено проблему створення виконавчих пристроїв з надзвичайно ефективним розпиленням композицій розчинів у ГФА, які містять високі рівні етанолу і мають високе відношення "етанол/активний інгредієнт", тобто, мають щонайменше 5095, переважно щонайменше 6095, більш переважно 65 щонайменше 7095 частки високодисперсних частинок (а саме, частинок з діаметром меншим за 4,7мкм), і з оптимальним балансом між формою струменю, загальним об'ємом дози і тривалістю струменю. Мало того, має бути усунено проблеми застопорення та забивання, викликані осадженням матеріалу.

Ці технічні проблеми було вирішено створенням виконавчого пристрою за п.1 та виробу з композицією лікувальних аерозольних розчинів за п.7 формули винаходу.

Згідно з винаходом, виконавчий пристрій має отвір з діаметром меншим за 0,20мм по всій його довжині, переважно 0,10-0,20мм, більш переважно 0,11-0,18мм, зокрема, 0,12-0,18мм по всій довжині отвору виконавчого пристрою, серед зазначеного особливо бажаними є діаметри 0,12мм, 0,14мм, 0,16мм і 0,18мм. Діаметри отвору можуть бути різними на вході і на виході, але мають бути у визначених межах по всій довжині отвору виконавчого пристрою. Переважними комбінаціями діаметрів на вході і на виході (мм) є 0,12/0,18, 0,18/0,12, 7/0 0.14/0,18, 0,18/0,14, 0,16/0,18, 0,18/0,16, 0,12/0,16, 0,16/0,12, 0,14/0,16 їі 0,16/0,14. Малі діаметри отвору виконавчого пристрою одержують лазерною прошивкою. Переваги лазера для утворення отворів полягають у дуже високий точності (до декількох мкм), гладенькій внутрішній поверхні отвору, жорстко контрольованих допусках на розміри і конусність, вхідних кутах отворів, що досягають 102, і мінімально шкідливому впливі тепла. Отже, винахід створює альтернативу існуючій техніці формування і дозволяє одержати ІДТ з дуже малими 75 діаметрами отвору з жорстко контрольованими допусками, що дає змогу досягти високої відтворюваності одиничної дози медикаменту кожного разу, коли інгалятор пускають у дію.

Окрім діаметра отвору виконавчого пристрою, довжина отвору згідно з винаходом також є важливим параметром. Довжина переважно становить 0,60-1,00мм, зокрема, 0,60-0,8Омм.

Для одержання виконавчих пристроїв з жорстко контрольованими допусками на діаметр і довжину отвору можна скористатись, наприклад, лазером на парах міді (ЛІМ) (Охоога ГІ азегв Це.)

Розміри отворів виконавчих пристроїв можна перевіряти, користуючись мікроскопами Міїпліосуо ТМ МУЕ2ОХ і

Боїап-деппег Рірегійе.

Згідно з винаходом, певні комбінації діаметра і довжини отвору виконавчого пристрою дозволяють одержати поліпшені характеристики щодо застопорення та забивання виконавчого пристрою, зокрема, у сполученні з с розчинами лікувальних композицій у ГФА і з високим вмістом етанолу та/або води, високим відношенням "етанол/активний інгредієнт" і з низьким вмістом або відсутністю слабколетких компонентів, наприклад, і) гліцерину. Вода, як співрозчинник, може бути присутня у кількості, масова частка якої складає до 595. До того ж присутність води може підвищити хімічну стабільність певних активних інгредієнтів.

Довжина отвору виконавчого пристрою у соплових блоках згідно з винаходом означає відстань між «з зо зовнішньою поверхнею (вихід) і внутрішньою поверхнею (вхід), які, згідно з конструкцією соплових блоків, є паралельними. в

Згідно з винаходом, лікувальна аерозольна композиція розчинів містить активний інгредієнт, бажано, ї- кортикостероїд, вибраний з групи, що складається з беклометазон дипропіонату, будезоніду, дексбудезоніду, циклозоніду, флутиказон пропіонату та мометазон пропіонату, також -ро-агоніст, вибраний з групи, що о з5 складається з формотеролу, сальметерол ксинафоата і ТА 2005, гідрофлуорокарбоновий витіснювач, ч- наприклад, НЕА 134а, НЕА 227 та їх суміші, етанол як співрозчинник у кількості щонайменше 795 і до 20 або 25965, або більше (за масою) на основі композиції розчинів, та у масовому відношенні "етанол/активний інгредієнт" щонайменше 20:1, бажано 30:1, більш бажано 35:11, та необов'язковий слабколеткий компонент, наприклад, « гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та ізопропілміристат, масова частка якого складає 0-0,595 на основі композиції розчинів, і використовується у інгаляторі-дозаторі під тиском, який містить балон, - с обладнаний дозуючим клапаном, і виконавчий пристрій згідно з винаходом, як описано вище. ц Інші бажані композиції розчинів містять медикамент, який при введенні у легені дає системний "» терапевтичний ефект.

Використання описаних вище композицій лікувальних аерозольних розчинів згідно з винаходом у інгаляторі-дозаторі під тиском з описаним вище виконавчим пристроєм згідно з винаходом дозволяє одержати -І виріб з композицією лікувальних аерозольних розчинів, здатний створювати аерозольний медикамент з часткою високодисперсних частинок, яка становить щонайменше 5095, з оптимальним балансом між формою струменю,

Мн об'ємом повної дози і тривалістю струменю. Крім того, усунуто проблеми, пов'язані з осадженням матеріалів, -І завдяки використанню композицій розчинів, суттєво вільних від слабколетких компонентів, тобто з вмістом таких Компонентів, наприклад, гліцерину, масова частка якого складає від 0 до приблизно 0,595. бажано від 0 до 0,390, 7 зокрема, від 0 до 0,195. Використання таких композицій розчинів дозволяє одержати частинки з СМАД с (Середньомасовий Аеродинамічний Діаметр) 2. Отже, згідно з винаходом створено лікувальний аерозольний розчин для виробу з композицією лікувальних аерозольних розчинів, який має виконавчі пристрої, що забезпечують надзвичайно ефективне розпилювання композиції розчинів, яка, по суті, складається з активного інгредієнта, етанолу і гідрофлуоркарбону, як витіснювача. Якщо присутні ще якісь інгредієнти, то в таких кількостях, що жодною мірою не зашкоджують СМАД частинкам. і) У одному з втілень винаходу сопловий вузол виконано як окрему вставну деталь виконавчого пристрою, яку ко вводять у сопловий блок 14. У іншому варіанті або на додаток до вищезгаданого сопловий блок може бути окремим компонентом, припасованим до корпуса 10. 60 Бажано виготовляти вставні деталі виконавчого пристрою з алюмінію або нержавіючої сталі, оскільки мікропрошивання пластика за допомоги ЛІПМ завдає значних теплових пошкоджень. Однак, згідно з одним із втілень винаходу, пластик можна прошивати лазером без теплових пошкоджень подвоєнням частоти видимого випромінювання ЛПМ. Це дає три довжини хвиль спектру ультрафіолетового випромінювання, наприклад, 255, 271 і 289нм. При таких довжинах хвиль пластик можна прошивати, не завдаючи теплових пошкоджень. 65 У кожній відомій вставній деталі виконавчого пристрою або у відомих конструкціях сопел (наприклад, описаних у ОВ-А-2276101 і МО 99/12596| можна лазером прошити отвори. Бажано, щоб вставні деталі виконавчого пристрою або сопла були виготовлені з алюмінію або нержавіючої сталі.

У одному з втілень винаходу алюмінієвий сопловий блок, відомий фахівцям як "Спіезі Уеї ріесе", має прошитий лазером отвір. На Фіг.5, 6 наведено розміри "Спіезі деї ріесе", на яких побудовано приклади цього винаходу. На Фіг.5 зображено фронтальну прекцію Т-подібного соплового блоку, а на Фіг.б - переріз соплового блоку по лінії А-А на Фіг.5. "Спіезі деї ріесе" є окремим компонентом, встановленим у корпусі 10. Докладний опис подано у міжнародній публікації УХМО 99/12596.

Сопловий блок (30) має Т-подібну форму і складається з верхньої планки, утвореної двома плечами (31, 32), призначеними для встановлення та утримання удвох гніздах, виконаних у двох назовнішніх стінках, що /0 утворюють пристрій, і вертикальною ніжкою (33), коротшою за горизонтальну верхню планку.

Вертикальна ніжка (33) має гніздо (34) з ділянкою для розміщення порожнистого штоку балону під тиском.

Крізь товщу ніжки (33) просвердлено канал (35), який сполучає гніздо (34) з мундштуком (22) пристрою крізь отвір (20) у заглибленні (36).

Приклади

Приклад 1

У прикладах винаходу користувались "Спіезі деї ріесе" як моделлю алюмінієвого соплового блоку. Після свердлення алюмінієвий сопловий блок примістили у модифікований виконавчий пристрій Везрак серії 630. Були також виготовлені зразки для випробування, якими користувались для перевірки діаметрів на вході і виході отвору. Розширення та звуження отвору досягали регулюванням потужності і фокусу лазера. Для перевірки 2о розмірів всіх отворів виконавчих пристроїв користувались мікроскопами Міпіоуо ТМ МУР2ОХ ії Роїіап-деппег

Еібегійе.

В Таблиці 1 наведено розміри отворів виконавчих пристроїв діаметром 0,10-0,18мм і довжиною 0,бОмм (п-2).

Отворам можливо надавати різної форми, а саме, щілини, хреста, листа конюшини та арахісу, з площею отвору, прирівнюваною до площі, обчисленої за діаметром 0,10-0,18мм. Розміри отвору "арахіс" наведено у Таблиці 2. сч ов Також були виготовлені виконавчі пристрої з багатоканальними отворами. Розміри таких отворів наведено у

Таблиці 2. і) о зо (Довжина стору(мму 0106017 о6о обо о6о ї- ча ю щі -

Лазерним прошиванням алюмінію досягається висока точність. Отвір "арахіс" з площею, прирівнюваною до « площі, обчисленої за діаметром 0,1Омм (Таблиця 2), було отримано двома лазерними прошиваннями.

Приклад 2 З с У цьому прикладі експерименти полягали в розпиленні композицій "беклометазон дипропіонат » (БДП)уетанол/НЕА 134а" з гліцерином та без нього, через вставну деталь, розташовану у модифікованому виконавчому пристрої Везрак (серія 630) у Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог, що працював з віддачею 28,Зл/хвил.

Було використано розчини двох концентрацій: 5Омкг/доза (масова частка етанолу складала 7905, без гліцерину) і 25Омкг/доза (масова частка етанолу складала 1595 і гліцерину 1,395). Осад лікувального засобу вимірювали у - виконавчому пристрої, горловині і ступенях імпактора. Було обчислено отриману дозу, середньомасовий с аеродинамічний діаметр (СМАД), геометричне стандартне відхилення (ГСВ), дозу високодисперсних - частинок «4,7мкм (ДВЧ х,7) і дозу високодисперсних частинок «1мкм (ДВЧ «,4). Частку високодисперсних частинок (ЧВУ) також визначали як відсоткову частку дози, що вийшла з клапану (ЧВЧ х, 7, ЧВЧ «,.). Масу дози - І 50 визначали зважуванням ІДТ перед випуском дози та після. о Дані для згустків, що утворюються в низці прошитих лазером отворів різних діаметрів і довжиною 0,бО0мм для композиції з БДП 25Омкг (з гліцерином) та композиції з БДП 5Омкг (без гліцерину), наведено відповідно у

Таблицях За та 36. У Таблицях 4а, 46 подано порівнювані дані для композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг, отримані у ря прошитих лазером отворах довжиною 0,З3Омм. о

Порівнювані дані для композицій БДП 25Омкг (масова частка етанолу 1596, гліцерину 1,395), ю во Довжина м 111111101005010560 05.05.05 бо Ступінь 0-2 (мкг) 20,46 25,52 21,20 20,97 32,04 отримані з використанням низки прошитих лазером отворів різних діаметрів і довжиною О,бОмМмм з Доютем 000000001006000060060060о6 ю сч 2в о смадою 000001м01м0010161090о о й я че ю

Порівнювані дані для композиції БДП 25Омкг (масова частка етанолу 1595, гліцерину 1,395), отримані з використанням низки прошитих лазером з» я « з З с г» з

В с ш - 2 і) отворів різних діаметрів і довжиною О,ЗО0мм о ю бо сужеогою 111111111111111011я600001001ввв110100001в бо ЧВУ «Ат (95) 52,56 60,56 67,74

Дані, одержані з виконавчими пристроями, що мають отвори довжиною 0,бОмм і 0,ЗОмм, для композицій з

БДП 25Омкг і 5Омкг, показують значне збільшення ЧТЧ кт мірою того як діаметр отвору стає меншим. 70 Оптимальне співвідношення діаметра і довжини отвору, що дорівнює 0,14мм/0,бОмм, забезпечує для композиції з БДП 25Омкг показник ЧТЧ ху т7 76,68 і СМАД-2 4. Однак, для композиції з БДП 5Омкг без гліцерину отримано кращі показники ЧТчЧ «477 83,9190 та 85,65905 і кращі показники СМАД-О,9 і 1,0 на отворах із співвідношенням діаметра і довжини, відповідно 0,14/0,60 та 0,12/0,60. Мірою того, як діаметр отвору стає меншим, збільшення

ЧВЧ «,7 супроводжується зменшенням осаду у горловині та показника СМАД. Кількість осаду у виконавчих 75 пристроях змінюється незначною мірою. Порівняння даних для отворів довжиною 0,бОмм і О0,3Омм показує відсутність різниці для композиції з БДП 25Омкг з гліцерином. Однак, для композиції з БДП 5Омкг без гліцерину було одержано більшу ЧВЧ кт і менший СМАД на довших отворах. На отворі діаметром 0,14мм і довжиною

О,бомм одержано ЧВЧ кіт 83,9190, а на отворі довжиною 0,З30мм - ЧВЧ хіт 67,7490.

Отже, виконавчі пристрої згідно з винаходом, які мають отвори діаметром 0,12-0,18мм і довжиною 0,6-0,8мМм для композицій, вільних від слабколетких компонентів, забезпечують оптимізацію характеристик струменю (наприклад, тривалості струменю і частки високодисперсних частинок).

Приклад З

Дані, одержані для отвору у формі арахісу з використанням композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг (Приклад 2), наведено відповідно у Таблицях 5а і 56. Дані для вставної деталі виконавчого пристрою з багатоканальним с отвором наведено у Таблиці 6. о

Фо зо щ м ю з в « зо З с з» я (отвір утворено двома прошивками) с - п о зв о з 65 65 Дані, одержані для композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг на багатоканальних вставних деталях виконавчих пристроїв о і

Для композиції з БДП Б5Омкг без гліцерину були досягнуті результати, кращі, ніж для композиції з БДП 20 25Омкг з гліцерином. Додаткового поліпшення ЧВЧ х/т З використанням 2- і 4-канальних вставних деталей, порівняно із виконавчими пристроями з одним отвором (діаметром 0,14мм) не відзначено.

Приклад 4

Вплив кількості етанолу з використанням виконавчого пристрою ВезракК з діаметром 0,22мм для порівняння наведено у Таблицях 7а та 76 для композицій відповідно з БДП 25Омкг і 5Омкг. сем 25 Вплив концентрації етанолу оцінювали, використовуючи виконавчий пристрій з отвором діаметром 0,14мм і о довжиною 0,бОмм (0,14/0,60) для композиції з БДП 5Омкг, яка містила 7906, 1595 і 2595 етанолу. Було також оцінено композицію з БДП 25Омкг, що містила 1595 та 2595 етанолу з гліцерином і без нього. Характеристики струменю оцінювали візуально, а тривалість випорскування дози - акустично. «в) зо - з отвором (0,14/0,60) (" означає відсутність гліцерину). Для порівняння наведено також дані для виконавчого пристрю Везрак з діаметром ча отвору 0,22мМмм вро 010 Прошитий паюром ов оюю з щі « з 2 с ї» - й -І - 2 з (0,14/0,60). Для порівняння наведено також дані для виконавчого пристрю Везрак з діаметром отвору О0,22мМмм 1000 вевраколюют | Прошитмй лазером отр отюву о ю дроообулнозм 00010825 дв

СМАД (мкм) 09 09 12

Для оцінювання впливу зростання концентрації етанолу у композиціях з БДП 25Омкг і 5Омкг скористались вставною деталлю виконавчого пристрою з отвором 0,14/0,60. Навіть з концентрацією 2595 етанолу у композиції з БДП 25Омкг було одержано показник ЧВЧ кт який дорівнює 50,995 і є вищим за ЧВЧ «т» одержану для композиції з 1595 етанолу на відомому виконавчому пристрої Везрак з діаметром отвору 0,22мм. Однак, підвищення вмісту етанолу підвищує також СМАД. Останній показник можна скоригувати видаленням або 7/0 зменшенням вмісту гліцерину (або взагалі всіх слабколетких компонентів) у композиції. Це дає широкі можливості, за бажання, регулювати композицію для досягнення високого вмісту лікувальних засобів і ефективного розпилення. Така можливість далі підтверджується даними для композиції з БДП 5Омкг (без гліцерину), згідно з якими підвищення вмісту етанолу від 79о до 1595 не знижує ЧВЧ кт

Приклад 5

Під час дослідження на довговічність з отриманням даних щодо випорскувань 6-15 та 191-200 на Апдегзеп

Сазсаде Ітрасіог було також досліджено блокування виконавчого пристрою.

Результати цих досліджень без очищення виконавчого пристрою наведено у Таблиці 8. » вставних деталей виконавчих пристроїв із састосуванням композиції з БДП 25Омкг

ОО звжетному | ідж терну | овж етно ся 7 о о з м м ю зв м

Випробування на довговічність були проведені з композицією з БДП 25Омкг. З результатів випливає, що « ефективність розпилення наприкінці строку служби балону знижується, коли використовують вставну деталь з с виконавчого пристрою з отвором 0,14/0,60. Спостерігається також значне збільшення СМАД. Результати, одержані з композицією, що містить 2595 етанолу, без гліцерину, показують невелике збільшення СМАД і ГСВ, ;» але без помітної різниці у ЧВЧ хдт на початку і наприкінці строку служби балону. Результати, одержані для деталі 0,18/0,60, показують лише невелике зменшення ефективності протягом строку служби.

Приклад 6 -і На Фіг.7 подано співвідношення між тривалістю струменю і дозою високодисперсних частинок, отриманою за допомоги прошитих лазером вставних деталей виконавчих пристроїв із застосуванням композиції з БДП 25Омкг, і-й в якій масова частка етанолу становить 1595, гліцерину 1,395. Позначення "(0,14, 0,6)" означає виконавчий -І пристрій з отвором діаметром 0,14мм і довжиною 0,бмм.

Як підсумок, можна дійти висновку, що зниження діаметра отвору і збільшення його довжини разом

Ше дозволяють одержати витончені струмені. Фіг.7 показує, що тривалість струменю зростає із зменшенням о діаметра отвору. Отвір діаметром 0,14мм і довжиною 0,б0мм створює струмінь тривалістю більше сек. без втрат у ЧВЧ кат:

Отже винахід підтверджує, що змінюючи діаметр і довжину отвору виконавчого пристрою, можна впливати на

Швидкість (тривалість) і характеристики високодисперсних частинок згустків.

Приклад 7 і) Приклад 7 ілюструє випробування на блокування виконавчого пристрою/закупорювання пристрою для ко композиції з БДП, 25Омкг з слабколеткими компонентами (СЛК) і без них.

Таблиця 9 містить результати випробування. 60

Лікувальний засіб/|95 Етанол У СЛК | Діаметроотвору //// |Матеріал виконавчого пристрою |Результат випробування 5

Згідно з винаходом, довжиною отвору соплових блоків є відстань між зовнішньою (вихід) і внутрішньою поверхнями (входу), які у даній конструкції соплових блоків виконано переважно паралельними.

Згідно з результатами, наведеними у Таблиці 9, присутність 1,390 гліцерину призводить до блокування виконавчого пристрою, виготовленого з алюмінію, з діаметром отвору на вході і виході 0,14мм. З іншого боку, відповідна композиція без гліцерину витримала випробування на блокування виконавчого пристрою.

Приклад 8

У цьому прикладі було випробувано, як впливає слабколеткий компонент у композиції розчинів, що містить дексбудезонід у етанолі, масова частка якого складає 1795, на виконавчий пристрій з отвором діаметром 0,14мм і то довжиною 0,бОмм. Були визначені ЧВЧ кт і СМАД (табл.10). ів

Згідно з результатами, наведеними у Таблиці 10, підвищення кількості слабколеткого компонента (гліцерину) знижує ЧВЧ ка тМкМм і підвищує СМАД. Відповідно, низький вміст, а саме, 0-0,595, переважно 0-0,395 слабколеткого компонента у композиції не лише сприятливо впливає на проблеми блокування виконавчого пристрою, але й значно поліпшує ЧВЧ ка тМкМм і СМАД.

Додаткові результати було одержано із застосуванням 8Омкг композиції розчину дексбудезоніду з ГФА, яка містила етанол і воду, масові частки яких складали відповідно 1595 і 295. Композицію розпиляли через прошитий лазером отвір діаметром 0,14мм і довжиною 0,7Омм і одержали ЧВЧ більше за 7595. Та ж композиція, розпилена сч ов через відомий виконавчий пристрій Везрак з діаметрои отвору 0,22мм, дає ЧВЧ 45965.

Ці дані дозволяють по-іншому розглядати використання ІДТ. Композиції з високим рівнем етанолу і з високим о) відношенням "етанол/активний інгредієнт" і суттєво вільні від таких слабколетких компонентів як гліцерин, дозволяють досягти надзвичайно ефективного розпилення. Під час використання композицій, що містять до 1595 етанолу, ефективність розпилення не погіршувалась. Використанням композицій, що містять 2595 етанолу, о зр Можна одержати ЧВЧ х, 7 вище за 5095. Це дозволяє уводити слабкорозчинні активні інгредієнти у композиції розчинів з ГФА, що мають високий вміст етанолу, для того, щоб переносити слабкорозчинний інгредієнт у - розчині. Відповідно, винахід дозволяє користуватись новими композиціями розчинів також із слабкорозчинними М активними інгредієнтами, якими не могли користувались до появи цього винаходу.

Мало того, отримані дані показують, що композиції, раніше непридатні для уведення в легені (795 або більше о зв етанолу з відношенням "етанол/активний інгредієнт" щонайменше 20:11 і з 0-0,595 гліцерину), якщо їх М використовувати із вставними деталями, що мають отвір малого діаметра, можуть утворювати високоефективні аерозолі із значно меншим СМАД, зниженими осадами у горловині і виконавчому пристрої і дозволяють усунути проблеми, пов'язані із блокуванням і закупорюванням виконавчого пристрою.

Інші бажані композиції, якими можна використовуватись згідно з винаходом: « -

Композиція 1: с Сальметерол ксинафоат Змг/балон (-0,02595 (маса/об'єм)) :з» Етанол 3095 (маса/маса)

Вода 395 (маса/маса)

НЕА 134а 6795 (маса/маса) -І 1 Композиція 2:

Флутиказон пропіонат 15мг/балон (-0,1295 (маса/об'єм)) 7 Етанол 3095 (маса/маса) -І 250 Вода 396 (маса/маса) о НЕА 134а 6795 (маса/маса)

Композиція 3: 52 Мометазон пропіонат бмг/балон (-0,0595 (маса/об'єм))

ГФ) Етанол 3095 (маса/маса)

Вода 390 (маса/маса) о НЕА 134а 6795 (маса/маса) бо Композицію випорскують дозуючим клапаном, здатним випускати об'єм від 50 до 10Омкл.

Вибір типу дозуючого клапана здійснює фахівець.

Claims (13)

Формула винаходу б5

1. Виконавчий пристрій інгалятора-дозатора під тиском, який має сопловий блок з отвором виконавчого пристрою, що веде до розширювальної камери, який відрізняється тим, що діаметр отвору виконавчого пристрою дорівнює 0,10-0,20 мм по всій довжині отвору, а довжина отвору становить 0,60-1,00 мм.

2. Виконавчий пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що діаметр його отвору дорівнює 0,11-0,18 мм, переважно 0,12-0,18 мм, і, зокрема, дорівнює 0,12 мм, 0,14 мм, 0,16 мм або 0,18мм.

3. Виконавчий пристрій за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що довжина отвору дорівнює 0,60-0,80 мм.

4. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що отвір має форму щілини, хреста, листа конюшини або арахісу.

5. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сопловий блок має два або більше 7/о отворів.

6. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що сопловий блок і/або вставну деталь виконавчого пристрою виготовлено із алюмінію або із нержавіючої сталі.

7. Виріб з композицією лікувальних аерозольних розчинів, який має інгалятор-дозатор під тиском, який має резервуар з дозуючим клапаном і містить композицію лікувальних аерозольних розчинів, яка складається з /5 активного інгредієнта, гідрофлуоркарбонового витіснювача, 7мас.9о або більше - етанолу як співрозчинника, на основі композиції розчинів у співідношенні етанол/активний інгредієнт щонайменше 20:1 і, необов'язково, слабколеткого компонента, масова частка якого становить 0-0,595, та виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-6.

8. Виріб за п. 7, який відрізняється тим, що композиція лікувальних аерозольних розчинів містить щонайменше 15мас.9о, переважно щонайменше 20мас.95 етанолу як співрозчинника.

9. Виріб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що активним інгредієнтом є кортикостероїд, вибраний з групи, яка складається з беклометазону дипропіонату, будезоніду, дексбудезоніду, циклозоніду, флутиказону пропіонату та мометазону пропіонату, або р. -агоніст, вибраний з групи, яка складається з формотеролу, сальметеролу ксинафоату та ТА 2005.

10. Виріб за будь-яким з пп. 7-9, який відрізняється тим, що слабколеткий компонент вибрано з групи, яка ЄМ складається з гліцерину, пропіленгліколю, поліетиленгліколю та ізопропілміристату. о

11. Виріб за будь-яким з пп. 7-10, який відрізняється тим, що витіснювач вибрано з групи, яка складається з 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропану (НЕА 227), 1,1,1,2-тетрафлуоретану (НЕА 134а) та їх сумішей.

12. Спосіб виготовлення виконавчого пристрою інгалятора-дозатора під тиском, який має сопловий блок з отвором, що веде до розширювальної камери, який відрізняється тим, що отвір прошивають за допомогою 2 лазера. їч-

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що його здійснюють виконавчим пристроєм інгалятора-дозатора під тиском за будь-яким з пп.. 1-6. ї- ІФ) і -

- . и? -і 1 -і -і (42) іме) 60 б5