[go: up one dir, main page]

UA73546C2 - Compounds revealing hypolipidemic activity, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, intermediary compound and a method for the preparation thereof - Google Patents

Compounds revealing hypolipidemic activity, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, intermediary compound and a method for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
UA73546C2
UA73546C2 UA2002076370A UA2002076370A UA73546C2 UA 73546 C2 UA73546 C2 UA 73546C2 UA 2002076370 A UA2002076370 A UA 2002076370A UA 2002076370 A UA2002076370 A UA 2002076370A UA 73546 C2 UA73546 C2 UA 73546C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
pharmaceutically acceptable
compound
group
ethoxy
Prior art date
Application number
UA2002076370A
Other languages
English (en)
Inventor
Vijay Kumar Gajubhai Barot
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of UA73546C2 publication Critical patent/UA73546C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових Ггіполіпідемічних та гіпохолестеринемічних сполук, їхніх похідних, 2 аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. 1 в! й в що пе Г:
Денна е і ХЕ к ()
Конкретніша, даний винахід стосується нових В-арил-о-заміщених пропанових кислот загальної формули (1), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять, їхнього одержання, нових проміжних сполук для їхнього синтезу та використання цих сполук у медицині.
Даний винахід також стосується способу одержання вищезгаданих нових сполук, їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, нових проміжних сполук та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Сполуки загальної формули (І) знижують рівні загального холестерину (ТС), ліпопротеїнів низької густини (ГО), тригліцеридів та вільних жирних кислот і підвищують рівень ліпопротеїнів високої густини. Сполуки загальної формули (І) є корисними для лікування метаболічних розладів, класифікованих як синдром Х.
Характерні ознаки синдрому Х включають уроджену інсулінорезистентність, яка призводить до гіперінсулінемії, с 29 дисліпідемії та порушеної толерантності до глюкози, що можуть далі розвитись в інсуліннезалежний цукровий (У діабет (діабет типу 2), який характеризується гіперглікемією, що може призвести до діабетичних ускладнень.
Сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування та/або профілактики хвороб, таких як ожиріння, гіперліпідемія, гіперглікемія, особливо діабет типу 2, гіпертензія, серцево-судинні хвороби, особливо атеросклероз. Крім того, сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування ниркових хвороб, які можуть ї-оі бути асоційовані з діабетом типу 2, наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, «Ж нефротичного синдрому, гіпртензивного нефросклерозу та ниркових хвороб кінцевої стадії, для профілактики чи уповільнення розвитку мікроальбумінурії до альбумінурії. Сполуки за даним винаходом є придатними для що лікування та/або профілактики псоріазу, синдрому полікистозу яєчників, остеопорозу, запалення та запальних со хвороб кишечнику, артеріосклерозу, ксантоми, панкреатичної, міотонічної дистрофії, розладів, викликаних
Зо активацією ендотеліальних клітин, та гіперліпідемії. Сполуки за даним винаходом є придатними для лікування - вищезгаданих хвороб у поєднанні чи поряд з одним чи кількома гіпоглікемічними, антигіперглікемічними, гіполіпідемічними, гіполіпопротеїнемісними агентами, такими як статини, глітазони, похідні сульфанілсечовини та фібринової кислоти, інгібіторами А-глікозидази або антиоксидантами і т.д. «
Передумови створення винаходу З 70 Даний винахід стосується сполук, представлених загальною формулою (І), придатних для використання як с гіпохолестеринемічних, гіполіпідемічних, гіполіпопротеїнемічних агентів, агентів проти ожиріння та "з антигіперглікемічних агентів, способів їхнього одержання та використання і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Гіперліпідемія була визнана як значний чинник ризику у виникненні серцево-судинних хвороб, пов'язаних з 15 атеросклерозом. Атеросклероз та інші подібні периферичні судинні хвороби впливають на якість життя значної - частини населення світу. Під час лікування особливу увагу звертають на зниження підвищених рівнів (4) холестерину у плазмі, ліпопротеїнів низької густини та тригліцеридів у плазмі як на важливий крок у попередженні серцево-судинних хвороб. Детальне обговорення етіології атеросклерозу та хвороб коронарної о артерії наведено Козз апіа Сіотзеї |Мемж/ Епдіапа 9. Мед., 295, 369-377 (1976)). Холестерин у плазмі звичайно т» 50 етерифікується різними ліпопротеїнами сироватки, і численні дослідження дають змогу припустити наявність обернено пропорційної залежності між концентрацією НОЇ -холестерину в сироватці та серцево-судинними с хворобами. Численні дослідження вказують на підвищений ризик випадків хвороб коронарної артерії, спричинений підвищеними рівнями ГО - та МІ СІ -холестерину ІЗіатр'іег еї аїЇ., М. Епаї. У. Мейд., 325, 373-381 (1991)). В інших дослідженнях було проілюстровано захисну дію НОЇ проти розвитку атеросклерозу. Таким 99 чином, НОЇ. є основним чинником при лікуванні хвороб, пов'язаних з підвищеними рівнями холестерину ІМіМег еї
ГФ) аі.,, Вг. Мей. у., 282, 1741-1744 (1981); Рісагдо еї аї., Агегіозсіеговзів, б, 434-441 (1986); МасіКіппоп еї юю аІ., 9. Віої. Спет., 261, 2548-2552 (1986)).
Від діабету потерпає значна частина кількість населення і цей стан асоційований з іншими ускладненнями.
Звичайно, ця хвороба асоційована з іншими хворобливими станами, такими як ожиріння, гіперліпідемія, 60 гіпертензія та стенокардія. Добре відомим чинником є те, що неналежне лікування може посилити погіршену толерантність до глюкози та інсулінорезистентність, призводячи до вираженої форми діабету. Зараз першочерговими агентами для лікування діабету є сульфонаміди та бігуаніди разом з інсуліном. Обмеження такого курсу лікування включають гіперглікемію від слабкої до тяжкої форми, яка може призвести до коми або, у деяких випадках, може спричинити смерть, що переважно викликано незадовільним контролем рівня глюкози у бо крові. Останнім часом використовуються ліки класу тіазолідиндіонів, які мають інсулін-сенсибілізувальну дію,
у поєднанні з іншими антидіабетичними агентами, що включають троглітазон, розіглітазон та піоглітазон. Вони є корисними для лікування діабетів і впливають на метаболізм ліпідів. Пацієнти з інсулінорезистентністю та діабетом типу 2 часто мають підвищені концентрації тригліцеридів і низькі - НОЇ -холестерину, і тому мають збільшений ризик серцево-судинних хвороб. Повідомляється, що тіазолідиндіони мають потенціал до індукування пухлин та спричинення дисфункції печінки, що може призвести до печінкової недостатності. Зараз існує потреба в безпечному і ефективному лікарському засобі для лікування інсулінорезистентності, діабетів та гіперліпідемії.
Ожиріння є іншою великою проблемою охорони здоров'я, асоційованою з підвищеною захворюваністю та 7/0 бмертністю. Воно є метаболічним розладом, при якому в організмі накопичується надлишок жиру. Хоча етіологія ожиріння невідома, його загальні ознаки включають перевищення калорійності споживання над витрачанням.
Для боротьби з ожирінням використовувались різні курси лікування, такі як дієтичне харчування, фізичні вправи, пригнічення апетиту, інгібування засвоєння жирів тощо. Проте існує значна потреба в більш ефективних курсах лікування цієї аномалії, оскільки ожиріння щільно пов'язане з кількома хворобами, такими як коронарна хвороба серця, апоплексія, діабет, подагра, остеоартрит, гіперліпідемія та знижена фертильність. Воно також призводить до соціальних та психологічних проблем.
Пероксисомальний проліфератор-активований рецептор (РРАК) є членом сімейства рецепторів стероїдних/ретиноїдних/тироїдних гормонів. РРАКа, РРАКУуУ та РРАК5Б були ідентифіковані як субтипи РРАК.
Було знайдено, що активація РРАКУ відіграє центральну роль в ініціюванні та регулюванні диференціації 2о адипоцитів (Епдосгіпоїюду, 135, 798-800 (1994) та енергетичному гомеостазі |Сеїї, 83, 803-812 (1995)). Під час диференціації адипоцитів індукуються кілька високоспеціалізованих протеїнів, які беруть участь у накопиченні та метаболізмі ліпідів. Проте точний зв'язок активації РРАКУ зі змінами метаболізму глюкози і зниженням інсулінорезистентності у м'язах не визначений. РРАКа бере участь у стимулюванні В-оксидації жирних кислот ПТгепаз Епадосгіпе Мегйабоїївт, 4, 291-296 (1993)), що призводить до зниження рівня циркуляції сч ов Вільних жирних кислот у плазмі |Ситепі Віоі., 5, 618-621 (1995)). Нещодавно, роль активації РРАКа у термінальній диференціації прекурсорів адипоцитів була пов'язана з лікуванням раку (СеїЇ, 79, 1147-1156 і) (1994); СеїІї, 79, 377-389 (1996); МоїІесшаг СеїІЇ, 465-470 (1998); Сагсіподепезі5, 1949-1953 (1998); Ргос.
Май. Асад. Зсі.,, 94, 237-241 (1997); Сапсег Кезеагсі, 58, 3344-3352 (1998)) Оскільки РРАКУу постійно експресується у деяких клітинах, агоністи РРАКу призведуть до нетоксично" хіміотерапії. Ге зо Лептин є протеїном, який при зв'язуванні з лептиновими рецепторами бере участь у надсиланні сигналу насичення до гіпоталамуса. Тому резистентність до лептину буде призводити до надлишкового прийому їжі, - зменшення витрати енергії, ожиріння, порушення толерантності до глюкози та діабету. Повідомлялось, що ю сенсибілізатори інсуліну знижують концентрацію лептину в плазмі |Ргос. Май. Асад. Зсі.,, 93, 5793-5796 (1996); УМО 98/02159). о
Було знайдено, що агоністи РРАКа придатні для лікування ожиріння (МО 97/36579). Було висунуте ї- припущення, що подвійні агоністи РРАКАа та у будуть корисними при синдромі Х (МО 97/25042). Агоністи РРАКУ та інгібітори НМО-СоА-редуктази виявляють синергізм і показали корисність такої комбінації при лікуванні атеросклерозу та ксантоми (ЕР 0753 298).
Повідомлялось про придатність ряду сполук для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії та « гіперглікемії (З 5306726, 05 5985884, 05 6054453, ЕР 903343, публікації РСТ МоМо УУО 91/19702, МО 94/01420,. .ЦТУ с МО 94/13650, УМО 95/03038, МО 95/17394, МО 96/04260, МО 96/04261, МО 96/33998, УМО 97/25042, МО 97/36579, з УО 98/28534, МО 99/08501, УМО 99/16758, УМО 99/19313, МО 99/20614, УМО 00/23417, МО 00/23445, МО 00/234511.
Повідомлялось, що кілька В-арил-а-оксипропанових кислот, їхні похідних та аналогів є придатними для -І лікування гіперглікемії та гіперхолістеринемії. Нижче вказано кілька таких сполук, описаних у відомому рівні техніки: о 1. Патент США Мо 5306726 та МО 91/19702 описують кілька похідних З-арил-2-оксипропіонової кислоти с загальних формул (Ії) та (ІІІ) як гіполіпідемічні та гіпоглікемічні агенти. т. 50 Приклади цих сполук показані на формулах (ІМ) і (М). 4»; ха 1 зв лі ха о а) ще фей на ОД 60 й (в б5 соон ок
РІСНО р,
Фі (с) (М) сон
На
Ко -М нд (М) 2. Міжнародні патентні заявки МУУО 95/03038 та УМО 96/04260 розкривають сполуки формули (МІ), у яких К З позначає 2-бензоксазоліл чи 2-піридил і В? позначає СЕЗ, СНоОСНУ чи СНау. Типовим прикладом є (5)-3-І4-(2-ІМ-(2-бензоксазоліл)-М-метиламіно|етокси|феніл1|-2-(2.2,2-трифторетокси)пропанова кислота (МІЇ). сн, С оон до но сОоснве (М) соон
Со в (М)
З. Міжнародні патентні заявки МУО 94/13650, МО 94/01420 та МО 95/17394 розкривають сполуки загальної с 29 формули (МІ), о
А -Х- (СНо-0-А2--А3--Уд,
М) де А" позначає ароматичний гетероциклічний фрагмент, А? - заміщене бензольне кільце і АЗ - фрагмент с формули (СНо)т-СН-(ОВК 7), де КЕ" - алкільні групи, т - ціле число 1-5, Х - заміщений чи незаміщений М, М - сС-О чи С-8, 82 - ОВ, де ВЗ може бути гідрогеном, алкільною, аралкільною чи арильною групою, і Н є цілим « числом 2-6. Приклад цих сполук показан на формулі (ІХ). ю сооснсн, чо еще о (оо това і - пх) 4. Міжнародні патентні заявки МУО 00/23445, УМО 00/23417 та МО 00/23451 розкривають циклічні сполуки формули (Х), придатні для лікування діабету та ожиріння. Типові приклади цих сполук показані формулами (ХІ) та (ХІЇ). « х - Гу з с с мя з» КД п (сн) во - | в в сю (ОО) 7ТАг ; Ук ов 1 (х) їз 50 о 4) сте о ок о о о СУ 60 (їх) б5
ОЇ
Ге) і 7
ЇХ
5. МО 00/540414, МО 99/16758, МО 99/19313 описують сполуки загальних формул (ХІЇЇ), (ХІМ), (ХМ) та (ХМІ), які знижують рівні глюкози, холестерину та тригліцеридів. в
ВІ Х. шеово з
Й ї е (СНУ КО АН еСвОВ)СОУВе (хв) йо 20 ві у Ас осн СВцОВе)соуВе в ЕЕ в (хм) - сч 2 7 4 25 й у о
З у е ії к а (сну, О,гонЕсВ(ОВлсоуве (ХМ) (Се) в''х то ві В «
М хенд юн СНО От
В І в) в М в
В со 35 шк і -
Метою даного винаходу є одержання нових сполук, представлених загальною формулою (І), придатних для використання як гіпохолестеринемічні, гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні агенти, агенти проти ожиріння та антигіперглікемічні агенти, які можуть виявляти додатковий ефект зниження маси тіла та корисний ефект при лікуванні та/або профілактиці хвороб, викликаних гіперліпідемією, хвороб коронарної артерії, хвороб, « дю класифікованих як синдром Х, та атеросклерозу. з
Основною метою даного винаходу є одержання нових В-арил-А-заміщених пропанових кислот, с представлених загальною формулою (І), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, :з» поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що містять їх чи їхні суміші.
Іншою метою даного винаходу є одержання нових В-арил-А-заміщених пропанових кислот, представлених - загальною формулою (І), їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних (95) композицій, що містять їх чи їхні суміші, які мають підвищену активність без токсичних ефектів чи зі сл зменшеним токсичним ефектом.
Ще іншою метою даного винаходу є створення способу одержання нових В-арил-А-заміщених пропанових г» кислот, представлених загальною формулою (І), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів,
Ф поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів.
Ще іншою метою даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), їхні похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати чи їхні суміші у поєднанні з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими речовинами, що зазвичай використовуються при виготовленні таких
ГФ) композицій. 7 Іншою метою даного винаходу є створення нових проміжних сполук та способу їхнього одержання.
Згідно з вищеописаним, даний винахід стосується сполук загальної формули (І)
В ву вок в -Оо в ()
М--(СН)УМ-Аг в зи, 7 в хв в і В", в? в ди б і і І де одна чи кілька груп КК", ,; можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, пергалоїдалкіл, гідроксильну групу, тіогрупу, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл, амідиногрупу, бо гуанідиногрупу, заміщені чи незаміщені групи, обрані з лінійного чи розгалуженого (С.4-С.2-алкілу,
(С2-С.2)алкенілу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, (С4-С42)-алкоксигрупи, цикло-(С3-С7)-алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, гетероциклілалкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, ациламіногрупи, моноалкіл-аміногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, гетероциклоалкоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, моноалкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкілоксикар-боніламіногрупи, 70 амінокарбоніл-аміногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, алкіламідиногрупи, алкілгуанідиногрупи, діалкілгуанідиногрупи, гідразиногрупи, гідроксиламіногрупи, карбонової кислоти та її похідних, сульфонової кислоти та її похідних, фосфонової кислоти та її похідних; або суміжні групи ВК? та ЕЗ разом можуть утворювати п'яти- чи шестичленне кільце, яке необов'язково містить один чи більше подвійних зв'язків і необов'язково містить один чи більше гетероатомів, обраних з 0, М чи 5; Н позначає ціле число від 1 до 8; МУ - О, З чи МЕ, де 75 ВЗ - алкіл чи арил; Аг - заміщену чи незаміщену двовалентну просту чи конденсовану ароматичну, гетероароматичну чи гетероциклічну групу; Б? та 9 обидва позначають гідроген чи разом позначають зв'язок; К 5 та В? можуть також позначати гідроксильну групу, алкіл, алюоксигрупу, галоген, ацил, заміщену чи незаміщену аралкільну групу; Х позначає О чи 5; В - гідроген, перфторалкіл, заміщені чи незаміщені групи, обрані з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, 720 гетероциклільної, алкоксіалкільної, арилоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, циклоалкілоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної груп; М - О чи 5; 7 - оксиген чи МАУ, де КО -гідроген чи заміщені чи незаміщені групи, обрані з алкільної, арильної, аралкільної, гідроксіалкільної, аміноалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп; КЗ позначає гідроген, заміщені чи с ов незаміщені групи, обрані з алкільної арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гідроксіалкільної, алкоксіалкільної, алкіламіноалкільної груп; ВО та 8 о разом можуть утворювати п'яти- чи шестичленну заміщену чи незаміщену циклічну кільцеву структуру, яка містить атоми карбону або один чи більше гетероатомів, обраних з 0, М та 5.
Придатні групи, представлені К", К?, КЗ та ВК", можуть бути обрані з гідрогену, атома галогену, такого як (Се) фтор, хлор, бром чи йод; пергалоїдалкілу, зокрема, пергалоїд-(С--Св)»-алкілу, такого як фторметил, « дифторметил, трифторметил, трифторетил, фторетил, дифторетил і т.п.; гідроксильної групи, тіогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, амідиногрупи, гуанідиногрупи; заміщеної чи незаміщеної М) (С4-С42)-алкільної групи, особливо, лінійної чи розгалуженої (С.-4-Св)-алкільної групи, такої як метил, етил, с н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізо-пентил, гексил, ізо-гексил, гептил, октил і т.п.; цикло-(С3-С7)-алкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, - причому циклоалкільна група може бути заміщеною; цикло-(С53-С7)-алкенільної групи, такої як циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, циклогептатриєніл і т.п., причому циклоалкенільна група може бути заміщеною; (С.4-С42)-алюкоксигрупи, особливо, (С--Св)-алкоксигрупи, такої як метоксигрупи, етоксигрупи, « пропілоксигрупи, бутилоксигрупи, ізо-пропілоксигрупи і тп, яка може бути заміщеною; цикло-(С3-С7)-алкоксигрупи, такої як циклопропілоксигрупи, циклобутилоксигрупи, циклопентилоксигрупи, - с циклогексилоксигрупи, циклогептилоксигрупи і т.п., причому циклоалкоксигрупа може бути заміщеною; арильної и групи, такої як феніл ог нафтил, причому арильна група може бути заміщеною; арилоксигрупи, такої як є» феноксигрупа, нафтилоксигрупа, причому арилоксигрупа може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил, СеНьСНоОСнНоСН»о, нафтилметил і т.п., причому аралкільна група може бути заміщеною і заміщений аралкіл є такою групою, як СН зСеНАСН», НаІ-СЕНАСНо, СНЗзОС)Н.СН»о, СНзОсСенНАсСНоснН» і тп.; -і аралкоксигрупи, такої як бензилоксигрупа, фенетилоксигрупа, нафтилметилоксигрупа, фенілпропілоксигрупа і сю т.п., причому аралкоксигрупа може бути заміщеною; гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути заміщеною; гетероарильної 1 групи, такої як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, їх 50 бензопіраніл, бензофураніл Її тп. причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероцикло-(С.4-Св)-алкілу, такого як піролідиналкіл, піперидиналкіл, морфоліналкіл, тіоморфоліналкіл, 4) оксазоліналкіл і т.п., причому гетероцикло-(С41-Св)-алкільна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, гетероциклоалкоксигрупи, гетероциклілалкоксигрупи, у яких гетероарильний, гетероаралкільний, гетероциклоалкільний ("та о гетероциклілалкільний фрагменти мають вказані вище значення і можуть бути заміщеними; ацильної групи, такої як ацетил, пропіоніл чи бензоїл, причому ацильна група може бути заміщеною; ацилоксигрупи, такої як месСоо, їмо) ЕСОО, РИСОО і т.п. які можуть необов'язково бути заміщеними; ациламіногрупи, такої як СН ЗСОМН,
СоНБСОМН, СзНУСОМН, СеН5СОМН, які можуть бути заміщеними; (С4-Сб)-моноалкіламіногрупи, такої як СНЗМН, 60 СоНБМН, СзН,МН, СеН/ЗМН і т.п. що може бути заміщеною; (С.4-Св)-діалкіламіногрупи, такої як М(СН 3)»,
СНУ(С2НЬБ)М і т.п., що може бути заміщеною; ариламіногрупи, такої як С єН5МН, СНу(СеНь)М, СенНуСНЗ)МН,
МНСоСеН,-На! і т.п., що може бути заміщеною; аралкіламіногрупи, такої як С 6НБСнНоМН, СеньСснНо.СсНноМН,
СеНеСнНоМСНУ і топ. що може бути заміщеною; гідроксі--С--Св)-алкілу, який може бути заміщеним; аміно-(С.4-Св)-алкілу, який може бути заміщеним; моно-(С 1-Св)-алкіламіно-(С4-Св)-алкілу, 65 ді-(Со-Св)-алкіламіно-(С.4-Св)-алкільної групи, яка може бути заміщеною; алкоксіалкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил і т.п., що може бути заміщеною; арилоксіалкільної групи,
такої як С єНБОСН», СеНБОСНосСН», нафтилоксиметил і т.п., яка може бути заміщеною; аралкоксіалкільної групи, такої як С єнеСНоОсСнНо, СеНеСНоОсСнНосСНо і т.п. що може бути заміщеною; (С.-Св)-алкілтіогрупи, тіо-(С4-Св)-алкілу, що можуть бути заміщеними; алкоксикарбоніламіногрупи, такої як ФО2НБОООМН, СНзЗОСОМН і лло що може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупи, такої як С 6НнБОСОМнН, СбНБ5ОоСсСОМенНЬБ,
СеНБОоСОМсС Нв, СенНАСНЗОосСОоМнН, СН ОосСнНЗОСОоМН і т.п., що може бути заміщеною; аралкоксикарбоніламіногрупи, такої як С НесСНоОСсСОМН, СенНеСсСнНосСнНоОСсСОМІ-І, СенНБеСнНоосСОоМ(СН 3),
СенНБСнНоОСОМ(СоНь), СеНАСНЗУСнНоОСОМН, СенНХОСНУсСнНоОСОМН о і топ, що може бути заміщеною; амінокарбоніламіногрупи; (С.4-Св)-алкіламінокарбоніламіногрупи, ді С.-Св)-алкіламінокарбоніламіногрупи, 70. «С1-Св)-алкіламідиногрупи, (С4-Св)-алкілгуанідиногрупи, ді-(С4-Св)-алкілгуанідиногрупи, гідразино та гідроксиламіногрупи; карбонової кислоти чи її похідних, наприклад, амідів, таких як СОМН 5, алкіламінокарбонілу, такого як МемМнНСО, МеоМСО, ЕІМНСО, ЕЬБМСО, ариламінокарбонілу, такого як РАИМНСО,
МарійМносоО і топ. аралкіламінокарбонілу, такого як РИСН оМНСОз, РИСНЬ.СНоМНСО і тал, гетероариламінокарбонільної та гетероаралкіламінокарбонільної груп, де гетероарильні групи мають вказані /5 вище значення, гетероцикліламінокарбонілу, де гетероциклічна група має вказані вище значення; похідних карбонової кислоти, таких як складні ефіри, де складноефірні групи є алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл чи етоксикарбоніл, які можуть бути заміщеними; арилоксикарбонільної групи, такої як незаміщений чи заміщений феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п.; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п; гетероарилоксикарбонілу, 2о гетероаралкоксикарбонілу, де гетероарильна група має вказані вище значення, гетероциклоксикарбонілу, де гетероцикл має вказані вище значення, а ці похідні карбонової кислоти можуть бути заміщеними; сульфонової кислоти чи її похідних, таких як ЗО МН, ЗООМНМе, 5ООММе», ЗООМНСЕ»з, ЗОІМНОСО(С.-Св)-алкіл, 5ООМНСО-арпп, де арильна група має вказані вище значення, і похідні сульфонової кислоти можуть бути заміщеними; фосфонової кислоти та її похідних, таких як Р(ІФХОН)», Р(ІОХО-СтОб-алкіл)»і Р(ІОХО-арил)» і т.п. сч
Якщо групи, представлені 2", В2, ВЗ та В, є заміщеними, замісники обираються з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщених чи заміщених груп, обраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, і) циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її «о похідних або сульфонової кислоти чи Її похідних або фосфонової кислоти чи її похідних.
Краще, замісники на пірольній групі, а саме, В! - Б", позначають атом галогену, такий як фтор, хлор, бром; З гідроксильну групу, необов'язково галогеновані групи, обрані з алкільної групи, такої як метил, етил, ІС о) н-пропіл, ізо-пропіл чи н-бутил; циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, що може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, що може бути заміщеною; аралкільної о групи, такої як бензил, що може бути заміщеною; (С 4-Сз)-алкоксигрупи, бензилоксигрупи, ацильної чи че ацилоксигрупи; гетероарильних груп, таких як тієніл, піроліл, фурил, піридил, піримідиніл, імідазоліл, індоліл, оксазоліл, що можуть бути заміщеними; карбонової кислоти та її похідних.
Придатні циклічні структури, утворені двома суміжними групами ЕВ? та ЕЗ разом з атомами карбону, до яких « вони приєднані, мають 5-6 кільцевих атомів, які можуть необов'язково містити один чи більше гетероатомів, обраних з оксигену, нітрогену чи сульфуру, і необов'язково містити один чи більше подвійних зв'язків. т с Циклічна структура може бути необов'язково заміщеним фенілом, піридилом, фуранілом, тієнілом, піролілом, "» імідазолілом, піримідинілом, піразинілом і т.п. Придатні замісники на циклічній структурі, утвореній В? та ВЗ " разом із суміжними атомами карбону, до яких вони приєднані, включають оксогрупу, гідроксильну групу, атом галогену, такий як хлор, бром та йод; нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, форміл, (С 4-Сз)-алкіл, (С.-Са4)-алкоксигрупу, тіоалкіл, алкілтіогрупу, фенільну чи бензильну групи. ш- п позначає ціле число в інтервалі 1-8. Краще, п дорівнює 1-4. 2) Придатні групи, представлені Аг, включають заміщені чи незаміщені групи, обрані з двовалентних фенілену, нафтилену, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, індоліл, індолінілу, о азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п. Замісники на групі, їх 20 представленій Аг, можуть бути обрані з заміщеного чи незаміщеного лінійного чи розгалуженого (С4-Св)-алкілу, (С4-С3)-алкоксигрупи, галогену, галоїдалкілу, галоїдалкоксигрупи, ацилу, аміногрупи, ациламіногрупи, м. тіогрупи або карбонової чи сульфонової кислот та їх похідних або фосфонової кислоти та їх похідних.
Краще, Аг позначає заміщену чи незаміщену двовалентну феніленову, нафтиленову, бензофурильну, індолільну, індолінільну, хінолінільну, азаіндолільну, азаіндолінільну, бензотіазолільну чи бензоксазолільну 29 групи.
ГФ) Ще краще, Аг представлений двовалентним феніленом чи нафтиленом, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними галогеном, метилом, галоїд метил ом, метоксигрупою чи галоїдметоксигрупою. о Придатні КЗ включають гідроген, нижчі алкільні групи, такі як метил, етил чи пропіл; гідроксильну групу, (С.-Сз)-алкоксигрупу, атом галогену, такий як фтор, хлор, бром чи йод; аралкіл, такий як бензил, фенетил, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними, або ВЕ? разом з З утворюють зв'язок.
Придатні БУ можуть бути гідрогеном, нижчими алкільними групами, такими як метил, етил чи пропіл; гідроксильною групою, (С.-4-Сз)-алкоксигрупою; атомом галогену, таким як фтор, хлор, бром, йод; ацильною групою, такою як лінійна чи розгалужена (С 5-С40)-ацильна група, така як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 65 пентаноїл, бензоїл і т.п.; аралкілом, таким як бензил, фенетил, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними, або разом з 2? утворює зв'язок.
Якщо 2? чи 29 позначають заміщений аралкіл, то кращими замісниками є гідроксильна група, галоген, алкіл та алкоксигрупа.
Краще, коли КЕ? чи 29 позначають атом гідрогену або КЕ? та КЕ? разом утворюють зв'язок.
Придатні групи, представлені К", можуть бути обрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С.4-Св)-алкільної, краще, (С.4-Со)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, пентил, гексил, октил і т.п.; (Сз-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил, причому арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, 70 фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, у якій алкільний фрагмент може містити С.-Св атомів, такої як бензил та фенетил і т.п., де арильний фрагмент може бути заміщеним; гетероциклічної груп, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути заміщеною; (С.4-Св)-алкоксі-- С.і-Св)-алкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксипропіл і т.п., причому алкоксіалкільна група може бути заміщеною; заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (Со-Сі6)-ацильної групи, такої як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, бензоїл, октаноїл, деканоїл і т.п.; (С4-Св)-алкоксикарбонілу, причому алкільна група може бути заміщеною; арилоксикарбонілу, такого як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл, причому арильна група може бути заміщеною; (С--Сев)-алкіламінокарбонілу, причому алкільна група може бути заміщеною; ариламінокарбонілу, такого як РАМНСО, або нафтиламінокарбонілу, причому арильний фрагмент може бути заміщеним. Замісники можуть бути обрані з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщеної/заміщеної групи обраної з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, ЄМ алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіосалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти о чи її похідних.
Придатні групи, представлені КЗ, можуть бути обрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С.4-С.-6)-алкільної, краще (С.4-С42)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, пентил, гексил, октил і т.п.; (С3-С7)-циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклопентил, ісе)
Цциклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил, «г причому арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил. о піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; (93 аралкільної групи, такої як бензил та фенетил, причому аралкільна група може бути заміщеною; гетероциклічної
Зо групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому гетероциклічна група може бути ї- заміщеною. Замісники на КЗ можуть бути обрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщеної чи заміщеної групи, обраної з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, « аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, З 70 алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або с сульфонової кислоти чи Її похідних.
Із» 7 позначає оксиген чи МА 79,
Придатні групи, представлені БО, можуть бути обрані з гідрогену, заміщеного чи незаміщеного, лінійного чи розгалуженого (С4-С.6)-алкілу, краще, (С.4-С.42)-алкілу; гідроксі-- С.--Св)-алкіл; арильної групи, такої як - феніл, нафтил; аралкільної групи, такої як бензил та фенетил; гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п.; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п.; або о гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п. с Циклічна структура, утворена КЗ та КО разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, може бути 5о заміщеною чи незаміщеною 5- чи б-членною циклічною структурою, що містить атоми карбону, яка може ве необов'язково містити один чи два гетероатоми, обрані з оксигену, нітрогену чи сульфуру. Циклічна структура
Ф може містити один чи більше подвійних зв'язків.
Придатні кільцеві структури, утворені узятими разом БК З та БО, можуть бути обрані з піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, оксазолінілу, діазолінілу і т.п. Придатні замісники на циклічній структурі, утвореній узятими разом о 28 та 29, можуть бути обрані з галогену, гідроксильної групи, алкілу, оксогрупи, аралкілу і т.п.
Для будь-якого з ЕК", К2, КЗ, 7, 5, 6, в", 8, ВУ, КО та Аг, що можуть бути заміщеними, замісники мають ко значення, визначені будь-де в цьому описі.
Придатними значеннями п є цілі числа в інтервалі від 1 до 6, краще, Н позначає ціле число від 2 до 4. 60 Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють частину цього винаходу, включають, без обмеження, солі фрагмента карбонової кислоти, такі як солі лужних металів, наприклад, солі Її, Ма та К; солі лужноземельних металів, такі як солі Са та Мао; солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, гуанідин, діетаноламін, холін, трометамін і т.п.; солі амонію та заміщеного амонію і солі алюмінію. Солі можуть бути солями приєднання кислоти, які включають, без обмеження, сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, солі б5 галоїдводневих кислот, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п.
Фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути гідратами або включати інші розчинники кристалізації, такі як спирти.
Особливо корисні сполуки за даним винаходом включають: (-)-Етил-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-4-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанаоат, (-)-Етил-3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-4-І(2-(2,5-диметилпірол-1-ілуетокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-3)-Етил-3-14-(2-(2,5-дізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-4-(2-(2,5-діїізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанаоат, (-)-Етил-3-14-(2-(2,5-дізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанаоат, ()-Етил-3-(4-2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-3)-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл)|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-)-Етил-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанаоат, (-)-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат, с (--Єти л-3-(4--2-(2-(4-фторфен іл )-5-фен іл пірол-1 -іл )етокси)феніл )-2-етоксипропаноат, Ге) (-3-Єтил-3-І4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноат, (я3-Етил-3-І4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноат, (-У-Єтил-3-(4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноат, со (ї )-Етил-3-(4-12-І2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропаноат чЕ (ї3-Етил-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипро що паноат, со (-У-Етил-3-(4-12-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипро
Зо паноат, - ( )-Етил-3-(4-13-І2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|пропокси)феніл)-2-етоксипропано « ат, дю (43-Етил-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|пропокси)феніл)-2-етоксип з ропаноат, с (-У-Етил-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксип ; » ропанаоат, (-)-Етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (-3-Етил-3-4-(2-(2-ізоп роп іл-5-мети л П ірол-1 -і л )етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, й й й й й -1 (-)-Етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат, (--3-(4-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, о (13-3-14-І(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, сл (-)-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (--3-4-(2-(2,5-диметилпірол-1 -іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні ве солі,
Ф (1)-3-14-І2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-44-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні 5Б солі, ()-3-14-І(2-(2,5-діїзопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її
Ф) фармацевтично прийнятні солі, ко (т)-3-14-(2-(2,5-діізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, во (-)-3-44-(2-(2,5-діїізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, ()-3-(4-42-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (т)-3-(4-42-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Іетоксиуфеніл)-2-етоксипропанова кислота та її 65 фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4--2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, ()-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (1-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл )-5-ізопроп іл П ірол-1 -іл|Іетокси)фен іл )-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, ()-3-(4-(2-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|втокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та Її 70 фармацевтично прийнятні солі, (т)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, ()-3-(4-(2-І(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (т)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|етокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, (--3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її фармацевтично прийнятні солі, (13-3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її фармацевтично прийнятні солі, Ге (-3-3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її (5) фармацевтично прийнятні солі,
Етиловий складний ефір (--3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, ре)
Етиловий складний ефір «г (1)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, Щео,
Етиловий складний ефір со (-)-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанової
Зо кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, в.
Етиловий складний ефір (--3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|пропокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, «
Етиловий складний ефір З 50 (1-)-3-(4-(3-І2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксипропанової с кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, з» Етиловий складний ефір (-)-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|пропокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та його фармацевтично прийнятні солі, ()-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично і прийнятні солі, (4) (-)-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі, і о (-)-3-44-(2-(2-ізопропіл-5--метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично с» 50 прийнятні солі.
Даний винахід пропонує спосіб одержання нових сполук загальної формули (І) за даним винаходом, їхніх с таутомерних форм, похідних, аналогів, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийняних сольватів, у яких Б", 2, КЗ, 7, В», Кб, Кк", 8, МУ, Х, У, 7, Аг та Н мають значення, вказані вище, які можуть бути одержані будь-яким з описаних нижче способів: : ца ох о во: ж начення трах - () ї. (18) (в) 60 Реакція сполуки загальної формули (Іа), у якій усі символи були визначені раніше, зі сполукою загальної формули (ІБ), що може бути хіральною чи рацемічною, у якій усі символи були визначені раніше, з одержанням сполуки загальної формули (ї), у якій усі символи були визначені раніше, з використанням циклізації
Пааля-Кнорра (Рааі С, Вег., 1885, 18, 367; Кпоп |, Вег., 1885, 18, 299). Реакція може бути проведена нерозведеною або у присутності розчинника чи їхньої суміші, такого як тетрагідрофуран, гексан, толуол, 62 етанол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлоретан, ізо-пропанол,
діоксан, циклогексан і т.п. Температура реакції може змінюватись від 02С до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника (розчинників), що використовуються. Вода, що утворюється, може видалятися за допомогою пастки Діна-Старка або за допомогою поглиначів води, таких як молекулярні сита. Реакція може бути проведена у присутності інертної атмосфери, такої як М2, Не чи Аг. Реакція може бути проведена у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, пропанова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, бензол сул ьфонова кислота, трифтороцтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропанова кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропанова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, галогенована бензойна кислота, толуїлова кислота і т.п. 7/0 Можуть бути також використані мінеральні кислоти, такі як НСІ чи НВг. Час реакції може змінюватись від 5 хвилин до 72 годин, краще, від 1 до 48 годин.
Шлях 2: ' 5 "шт в я шу - - Аж ст ї «Ди сна НО-Аг , Іо, в . хв в (в) (в)
Реакція сполуки формул (Іс), у якій всі символи були визначені вище, а | " позначає відхідну групу, що відходить, зокрема атом галогену, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифторметансульфонат і т.п., зі сполукою формули (І4), що може бути хіральною чи рацемічною, у якій всі символи були визначені вище, з утворенням сполуки загальної формули (І), у якій всі символи були визначені вище, може бути проведена у присутності розчинників, таких як ацетон, ТГФ, ДМСО, діоксан, ДМФ, ДМЕ і т.п. чи їхні суміші. Можуть бути використані основи, такі як карбонати лужних металів: К»оСОз, Ма»СОз, гідриди лужних металів, такі як Ман,
КН. Реакція може бути проведена при температурі в діапазоні від 02С до 1502С, а час реакції може змінюватись від 1 до 48 годин. с
Шлях 3: Ге) в " виде що В
М (ндрон ж нон -- о із ХЕ
І (Се) (е) (а) «
Реакція сполуки загальної формули (Іе), у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою загальної формули (4), що може бути хіральною чи рацемічною, яку було визначено вище, може бути проведена з І в) використанням агентів сполучення: ОСС, ЕОС, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилате, такий як РРА з/ОЕАЮО с чи РРИЗ/ЮІАО і т.п. Може підтримуватись інертна атмосфера за допомогою Мо, Аг чи Не. Можуть бути використані розчинники, такі як ТГФ, діоксан, ОМЕ, толуол, СНьЬСІ», СНСІз, ССЦ, ацетонітрил і т.п. Можуть бути - використані такі сполуки, як ОМАР, НОВТ, у діапазоні від 0,05 до 2 еквівалентів. Може бути використана температура реакції в діапазоні від 02С до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника, краще, від 2022 ю 802С. Тривалість реакції може змінюватись від 0,5 до 24 годин, краще, від 0,5 до 12 годин. «
Шлях 4: ния у -
В. і с Древні ж овюн о -- Ф «М я ;» сь їй «(Ю (9) 15 Реакція сполуки формули (ІЙ, у якій всі символи були визначені вище, зі спиртом формули (19), де БК має -1 вказані вище значення, за винятком Н, з одержанням сполуки формули (І), у якій всі символи були визначені вище, а Х позначає атом О, може бути проведена у присутності солей родію, таких як ацетат родію (ІІ). Можуть о бути використані розчинники, такі як бензол, толуол, простий ефір, ТГФ, діоксан і т.п. КОН також можу бути с використаний як розчинник для підвищення швидкості реакції. Інертна атмосфера може підтримуватись з 5р Використанням М2, Аг чи Не. Час реакції може змінюватись від 0,25 до 48 годин, краще, від 0,25 год. до 8 год. т. Шлях 5: т бе в «Ле М-чСНАХМЕ-АССНО я (воусРоноо хе -- - о « і ХВ! (іп) (Й
Реакція сполуки загальної формули (Ій), у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою формули (Ії),
Ф) у якій всі символи були визначені вище, а ЕК позначає (С.-Св)алкіл, з одержанням сполуки формули (І), де КЗ та В ко 6 позначають зв'язок, а усі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена за умов проведення реакції Віттіга-Хорнера у присутності основи, такої як гідриди лужних металів, такі як МанН чи КІ, алкоксиди 60 лужних металів, такі як МаОМе, Маокї, К"трет-Вис" чи їхні суміші, літійорганічні сполуки, такі як СНуії, Ви, втор-Виі, ЇОА і т.п. Можуть бути застосовані апротонні розчинники, такі як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. чи їхні суміші. НМРА сприяє проходженню реакції, але не є необхідним. Реакція може бути проведена при температурі в діапазоні від -809С до 509С, краще, від 09С до 309С. Реакція проходить більш ефективно у безводних умовах. бо Сполука формули (І), де 2? та КЗ позначають зв'язок, може бути відновлена до сполуки загальної формули
(), де кожен з Е? та 9 позначає атом гідрогену, шляхом проведення реакції з газоподібним воднем у присутності каталізатора, такого як 5-1095 Ра/С, КА/С, РУС, нікель Ренея і т.п., або може бути використана суміш 5-10095 мас/мас, вказаних вище каталізаторів. Тиск газоподібного водню може становити від однієї атмосфери (0,1 Мпа) до 0,55 Мпа (80 рзі). Придатними розчинниками є спирти, такі як етанол, метанол і т.п., етилацетат, оцтова кислота і т.п. Може бути також використана система метал-розчинник, така як магній у спирті чи амальгама натрію у спирті.
Згідно з ознакою даного винаходу, передбачається проміжна сполука формули (ІЙ), у якій К 1, 2, 83, 7, Му,
Н та Аг мають вказані вище значення. 70 Згідно з іншою ознакою даного винаходу, пропонується спосіб одержання нової проміжної сполуки загальної формули (ІЙ), яку визначено вище, який включає проведення реакції сполуки загальної формули (Іс) 2 Я й - тв Лу НИ НОо--АК--СНО
Кк в (с) 0 у якій, К!-К7, п мають вказані вище значення, а І" позначає атом галогену, такого як хлор, бром чи йод, або відхідну групу, що відходить, зокрема метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., зі сполукою формули (ІЇ), де Аг має вказані вище значення.
Реакція сполуки формули (Іс) зі сполукою формули (Ії) з одержанням сполуки формули (Іп) може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТТФ, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. Можуть бути використані суміші розчинників. Інертна атмосфера може підтримуватись за допомогою інертних газів, таких як М2, Аг чи Не. с
Реакція може бути здійснена у присутності основи, такої як КоСОз, Ма»СО»з, Ман чи їхніх сумішей. Температура (У реакції може змінюватись від 202 до 1502С, краще, при температурі в діапазоні від 302С до 10020. Тривалість реакції може змінюватись від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин.
За іншим варіантом, нова проміжна сполука загальної формули (Іп) може бути також одержана шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (Іе) шо в" « в: плн
Дорнесе» і2-АК-СНО о
Кк м. со (в) (ю і - у якій В! - КУ, п мають вказані вище значення, зі сполукою формули (ІК), де Аг має вказані вище значення, а 2 позначає атом галогену, такого як фтор, хлор, бром чи йод. Реакція сполуки формули (Іє) зі сполукою « формули (ІК) з одержанням сполуки формули (Іп) може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМЕ і т.п. Можуть бути використані суміші розчинників. Інертна атмосфера може підтримуватись за - с допомогою інертних газів, таких як М», Аг чи Не. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як а КоСО», МагсСо»з, Ман чи їхніх сумішей. Температура реакції може змінюватись від 202С до 1502, краще, при є» температурі в діапазоні від 302 до 10020. Тривалість реакції може змінюватись від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин.
Нова проміжна сполука формули (Іп), визначеної вище, може бути також одержана шляхом проведення - реакції сполуки (Іе), яку було визначено вище, зі сполукою формули (ІЇ), яку було визначено вище. с Реакція сполуки загальної формули (Іе) зі сполукою формули (Ії) може бути проведена з використанням придатних агентів сполучення, таких як дициклогексилсечовина, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилате, о такий як РРИЗ/ОЕАО і т.п. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМЕ, СН Сі», їз 50 СНеЇїз, толуол, ацетонітрил, чотирихлористий вуглець і т.п. Інертна атмосфера може підтримуватись за допомогою інертних газів, таких як М», Аг чи Не. Реакція може бути проведена у присутності ОМАР, НОВТ, 4; причому вони повинні використовуватись у кількості від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від 0,25 до 1 еквівалентів. Температура реакції може змінюватись від 09 до 1002С, краще, при температурі в діапазоні від 2020 до 802С. Тривалість реакції може змінюватись від 0,5 до 24 годин, краще, від 6 до 12 годин. 29 За іншим варіантом здійснення даного винаходу, пропонується спосіб одержання сполуки загальних формул
Ф! (Іс) та (Іє), який включає проведення реакції сполуки загальної формули (Іа) в з в т Астон Ден» (в) 60 во: то Як 3, о 1 в А в я н-снди А я нина м-(снуюі до (1а) (Іт) ве б5 ій у якій В! - КЕ? мають вказані вище значення, із заміщеним аміноспиртом (ІЇ), де Н має вказані вище значення,
чи з заміщеним аміном (Іт), де п та І" мають вказані вище значення, з одержанням проміжної сполуки загальної формули (Іс) чи (Іс). Реакція сполуки загальної формули (Іа) зі сполукою загальної формули (ІІ) чи (Іт) може бути проведена нерозведеною або у присутності розчинників чи їх сумішей, таких як тетрагідрофуран, гексан, толуол, етанол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлоретан, ізо-пропанол, діоксан, циклогексан і т.п. Температура реакції може змінюватись від 09 до температури кипіння зі зворотним холодильником розчинника (розчинників), що використовуються. Вода, що утворюється, може видалятися за допомогою пастки Діна-Старка чи за допомогою поглиначів води, таких як молекулярні сита.
Реакція може бути проведена у присутності інертних газів, таких як М2, Не чи Аг. Реакція може бути проведена 70 у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, пропанова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропанова кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропанова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, галогенована бензойна кислота, толуїлова кислота і т.п.
Сполуки за даним винаходом містять один чи кілька хіральних центрів і тому вони можуть існувати як стереоізомери. Стереоізомери сполук за даним винаходом можуть бути одержані одним чи кількома з описаних нижче способів: і. Один чи кілька реагентів можуть бути використані в формі їх окремого ізомеру. Наприклад, сполуки (ІБ) чи (Ід) можуть бути чистими стереоізомерами. ї. У процесі відновлення можуть бути використані оптично чисті каталізатори чи хіральні ліганди разом з металевими каталізаторами. Металевим каталізатором може бути родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганти можуть краще бути хіральними фосфінами. (Ргіпсіріеєвг ої Азуттеїйіс Зупіпезіз, У.Е.ВаЇдм/п, Ед., Те(гапедгоп зегіев, МоїШте 14, сторінки 311-316). її. Суміш стереоізомерів може бути розділена звичайними методами, такими як мікробне розділення, розділення діастереомерних солей, утворених з хіральними кислотами чи с
Хіральними основами. Хіральними кислотами можуть бути винна кислота, мигдалева кислота, молочна кислота, о камфорсульфонова кислота, амінокислоти і т.п. Хіральними основами можуть бути алкалоїди хінного дерева, бруцин чи основна амінокислота, така як лізин, аргінін і т.п. їм. Розділення суміші стереоізомерів може також бути здійснене хімічними методами шляхом дериватизації сполуки хіральною сполукою, такою як хіральні аміни, хіральні кислоти, хіральні аміноспирти, амінокислоти з (Се) одержанням 1:1 суміші діастереомерів, після чого діастереомери можуть бути розділені звичайними методами фракційної кристалізації, хроматографії і т.п. з подальшим відщепленням дериватного фрагмента (Чадинез еї аї. т "Епапітеге, Касетайез апа Кезоїшіоп", УМПеу Іпіегесіепсе, 1981). Фармацевтично прийнятні солі, що юю утворюють частину даного винаходу, можуть бути одержані шляхом обробки сполуки формули (І) 1-6 еквівалентами основи, такої як гідрид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідросид натрію, трет-бутоксид о калію, гідроксид кальцію, ацетат кальцію, хлорид кальцію, гідроксид магнію, хлорид магнію і т.п. Можуть бути че використані розчинники, такі як вода, ацетон, простий ефір, ТГФ, метанол, етанол, трет-бутанол, діоксан, ізопропанол, ізопропіловий ефір чи їх суміші. Можуть бути використані органічні основи, такі як лізин, аргінін, метилбензиламін, етаноламін, діетаноламін, трометамін, холін, гуанідин та їх похідні. Солі « приєднання кислоти, у відповідних випадках, можуть бути одержані шляхом обробки кислотами, такими як винна кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, саліцилова кислота, щей) с лимонна кислота, аскорбінова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оксинафтоєва ц кислота, метансульфонова кислота, яблучна, оцтова кислота, бензойна кислота, бурштинова кислота, "» пальмітинова кислота, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і т.п. у розчинниках, таких як вода, спирти, прості ефіри, етилацетат, діоксан, ДМФ чи (нижчий алкіл) кетон, такий як ацетон, чи їхні суміші. - І Різні поліморфні форми можуть бути одержані шляхом кристалізації сполуки формули (І) за різних умов, таких як використання різних розчинників чи сумішей розчинників у різному співвідношенні для
Мн перекристалізації, різних способів кристалізації, таких як повільне охолодження, швидке охолодження чи дуже с швидке охолодження або поступове охолодження під час кристалізації. Різні поліморфні форми можуть бути також одержані шляхом нагрівання сполуки, її плавлення чи отвердження шляхом поступового чи швидкого те охолодження, нагрівання чи плавлення у вакуумі чи під інертною атмосферою, та охолодження у вакуумі чи під 4) інертною атмосферою. Різні поліморфні форми можуть бути ідентифіковані методами диференційної сканувальної калориметрії, порошкової рентгенівської дифракції, ІЧ-спектроскопії чи твердофазової
ЯМР-спектроскопії.
Інший аспект даного винаходу включає фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну зі сполук загальної формули (І), їхніх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів,
ІФ) поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, разом з ко фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.п.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку за даним винаходом, можуть бути виготовлені звичайними 60 методами, наприклад, як описано у Кетіпдіоп: Тпе 5сіепсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу, 190 ЕЯ., 1995. Композиції можуть находитись у звичайній формі, такій як капсули, таблетки, порошки, розчини, суспензії, сиропи, аерозолі чи засоби для локального застосування. Вони можуть містити придатні тверді чи рідкі носії або можуть знаходитись у придатному стерильному середовищі з утворенням розчинів для ін'єкци чи суспензій. Композиції можуть містити від 0,5 до 20905, краще, від 0,5 до 1095 мас. активної сполуки, а решту складають фармацевтично 65 прийнятні носії, ексципієнти, розріджувачі, розчинники і т.п.
Типові композиції, що містять сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти у суміші з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які можуть бути носієм чи розріджувачем або можуть бути розріджені носієм чи замкнені усередині носія, який може мати форму капсули, пакета-саше, паперового чи іншого контейнера. Якщо носій використовується як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим чи рідким матеріалом, який виконує роль носія, ексципієнта чи середовища для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбованою на контейнері з гранульованою твердою речовиною, наприклад у пакеті-саше. Деякими придатними носіями є вода, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксіетгоксилована рицинова олія, арахісова олія, оливкова олія, желатин, лактоза, каолін (Їегга аЇра), сахароза, циклодекстрин, амілоза, стеарат магнію, тальк, агар, пектин, гуміарабік, стеаринова кислота чи нижчі прості алкільні ефіри целюлози, 7/0 кремнекислота, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритриту та жирних кислот, поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлоза та полівінілпіролідон. Аналогічно, носій чи розріджувач може включати будь-який відомий фахівцям матеріал для уповільненого вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, сам чи у суміші з воском. Композиція може також включати змочувальні агенти, емульгувальні та суспендувальні агенти, консерванти, підсолоджувачі чи смакові агенти.
Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, уповільнене чи затримане вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту шляхом використання процедур, добре відомих фахівцям.
Фармацевтичні композиції можуть бути стерилізовані та змішані, якщо треба, з допоміжними агентами, емульгаторами, буферами та/або забарвлюючими речовинами і т.п., які не вступають у небажані реакції з 2о активними сполуками.
Шляхом введення може бути будь-який шлях, який ефективно доставляє активний лікарський засіб до відповідного чи бажаного місця дії, такий як оральний, назальний, трансдермальний, легеневий чи парентеральний, наприклад, ректальний, у вигляді депо, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретальний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, у вигляді розчину чи мазі для очей, краще, з використанням орального сч ов Шляху.
Якщо твердий носій використовується для орального введення, то композиція може бути таблетованою, і) поміщеною у тверду желатинову капсулу у вигляді порошку чи гранул, або може мати форму пастилки чи льодяника. Якщо використовується рідкій носій, то композиція може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули чи стерильної рідини для ін'єкції, такої як водні чи неводні рідкі суспензії чи розчини. Ге зо Для назального введення, композиція може містити сполуку формули (І), розчинену чи суспендовану в рідкому носії, зокрема, водному носії, для застосування у вигляді аерозолю. Носій може містити домішки, такі « як солюбілізатор, наприклад пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, речовини для посилення ю всмоктування, такі як лецитин (фосфатидилхолін) чи циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.
Для парентерального застосування особливо придатними є розчини чи суспензії для ін'єкцій, краще, водні ме)
Зв ДВозчини з активним компонентом, розчиненим у полігідроксилованій рициновій олії. ї-
Таблетки, драже чи капсули, що містять тальк та/або вуглеводень як носій чи зв'язуюче і т.п., є особливо придатними для орального застосування. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. Сироп чи еліксир можуть бути застосовані у тих випадках, коли може бути використаний підсолоджений носій. «
Типова таблетка, що може бути виготовлена за звичайною методикою таблетування, може містити: з с Серцевина: :з» Активна сполука (у вигляді вільної сполуки чи її солі) 5,Омг
Колоїдний діоксид силіцію (аеросіл) 1,Бмг
Целюлоза, мікрокристалічна (Амісе!) 70,Омг -і Модифікована целюлозна смола (Ас-0Оі-ЗоЇ) 7,Бмг
Стеарат магнію решта (95) сл Покриття: с» 50 ГПМЦ, приблизно 9,Омг "Мужасей 9-40 Т, приблизно 0,9мМг 42) "Ацилований моногліцерид, що використовується як пластифікатор для плівкового покриття.
Сполуки загальної формули (І) чи їхні композиції є придатними для лікування та/або профілактики хвороби, 22 спричиненої метаболічними розладами, такої як гіперліпідемія, інсулінорезистентність, стійкість до лептину,
Ф! гіперглікемія, ожиріння чи запалення.
Ці сполуки є корисними для лікування гіперхолестеринемії, сімейної гіперхолестеринемії, о гіпертригліцеридемії, діабету типу 2, дисліпідемії, розладів, пов'язаних із синдромом ХХ, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, коронарна хвороба серця, атеросклероз, ксантома, апоплексія, 60 периферичні судинні хвороби та споріднені розлади, діабетичні ускладнення, певні ниркові хвороби, такі як гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефроклероз, ретинопатія, нефропатія, псоріаз, синдром полікістозу яєчників, остеопороз, запальні хвороби кишечника, міотонічна дистрофія, артеріосклероз, ксантома, панкреатит та для лікування раку.
Сполуки за винаходом можуть бути введені ссавцю, особливо, людині, що потребує такого лікування, бо профілактики, усунення, послаблення чи зменшення інтенсивноті згаданих вище хвороб.
Сполуки за даним винаходом є ефективними в широкому діапазоні доз, однак точна доза, спосіб введення та форма композиції залежать від суб'єкта лікування і визначаються лікарем чи ветеринаром, що відповідає за лікування суб'єкта. Загалом, можуть бути використані дози від приблизно 0,025 до приблизно 200Омг, краще, від приблизно 0,1 до приблизно 100мг в день. Загалом, дозована лікарська форма містить приблизно від 0,01 до 100мг сполука формули (І) як активний інгредієнт разом із фармацевтично прийнятним носієм. Звичайно придатні дозовані форми для назального, орального, трансдермального чи легеневого введення включають від приблизно 0,001мг до приблизно 10Омг, краще, від О,01мг до приблизно 5Омг активного інгредієнта, змішаного з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.
За іншим аспектом даного винаходу, пропонується спосіб лікування та/або профілактики згаданих вище /о Хвороб.
За ще іншим аспектом даного винаходу, пропонується використання однієї чи кількох сполук загальної формули (І) чи фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу на їхній основі для лікування та/або профілактики хвороб, згаданих у цьому документі.
За ще іншим аспектом даного винаходу, пропонується використання сполук за даним винаходом разом зі /5 бтатинами, глітазонами, сульфонілсечовинами, похідними фібринової кислоти, інгібіторами А-глікозидази чи антиоксидантами.
Винахід детально пояснюється наведеними нижче прикладами, які наведені лише для ілюстрації і тому не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу.
СИНТЕЗІ:
Одержання 1-(2-гідроксіетил)-2,5-диметил-1Я-пірол (Сполука Мо 2): -8- он се. - ря (Сполука Ме 2) с
Суміш гексан-2,5-діону (5 г), етаноламіну (26,7 г), півалінової кислоти (23,26 г) та суміші розчинників, (3 що містить н-гептан:тетрагідрофуран:толуол (4:1:1, 5мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником при перемішуванні при 110 -1202С. Воду, що утворюється в ході реакції, видаляли азеотропно протягом 3-4 год.
Суміш охолоджують і розчинник видаляють. Одержаний залишок розчиняють у дихлорметані (ЗОмл), с 20 промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗОмл), водою (ЗОмл), а потім розсолом (ЗОмл), осушають (Ма»ЗО)) і розчинник випарюють. Сирову сполуку, одержану у вигляді маслянистої маси, очищають «І хроматографією на колонці (силікагель 100-200), використовуючи як елюент етилацетаттексан (2:8) для ою одержання зазначеної у заголовку сполуки.
У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 1, були одержані такі сполуки формули (Іа) (Наведені у.й (О з Таблиці 1) з відповідно заміщених дикетонів. Останні можуть бути синтезовані різними шляхами, описаними в М літературі. ві й -- А роя (в) ж їн « - . и? -і (95) 1
ЧК» 4) іме) 60 б5
Таблиця 1
Вих
Сп. й у (в) Мол. вага М й , 15 Ями мас. ше хз (лис) | (300 МГц. 5, СОС) мас.) пре ркряиртяг
Сна н Н СН» 2 139 2.21 (6Н, с); 3,70-3,72 (2Н, м); 70 3,89(2Н, т, 2 5,8 ГЦ); 5.76 (2Н, су. 3. НН 2 271 4? 1,25 (12Н, 4д, 420,5 Гц),
Сг 2,97 (1Н, септ, 2-67 ГцХ 3,24 (ТМ, сеп, 426,7 Гц); 3,85 (2Н, м);
АЛ(2Н, т, ік? Гу 5,87 І1Н, с); 7.19-7,32 (5, м нн 2 Те (ВН, д, 928,5 Гц);
Я 2.99-3,04 (ІН, м); 3,53 (2Н, т, 226,15 Гц); 3.82 (ЗН, су; 4,09 (2Н, т, 326,2 Гц); 5,96 (1Н, д, У-3,5 Гу); 6,67 (1Н, д, 23,48 Гі); 6,91 (2Н, д. 428,9 Гц); 7.29 (2Н, д, 258,6 Гц 5. І-Рг н н 2 247 1,27 (64, д, 425,0 ГЦ); с во 2,97-3,26 (ІН, м); 3,53 (2Н, т, 26,0 ГЦ); о 4,08 (2Н, т, 26,0 Гц); 5,99 ІН, д. 423,50 Гц);
ВО ІН, д, 323,3 Го
Т.аБ-Т (2Н, т, 428,8 Гу, Ге) зо 7,34-7,37 (ОН, м
РЕ 2 3232 1,34 (БН, д, 9-7 ГЦ);
Сг й 3,09 (1Н. сеп, 3:7 Гу); М й Г10920) 3,57 (2Н, т, 354,5 Гу); ю 4,02 (2Н, т, дх4,5 Гу); 7.03-7.30 (9Н, м со 7. Ст Ж 2 442 1,47 (БН. д, 3-72 Гц); 3,5-3,6 (1Н, м);
Фі (175- 3,59 (2Н, т, 2«8,2 Гц); ї- а 3,99 (2Н, т, 928,8 Гц); 178'с) вто ЯН, су 6,91-7,0 (ЗН, м); 708-719 ОН, м « оо З 456 " Тс з с й (58-8220) ;» " Нн Нн 281 79 1,55 (1М, с);
Сг й ЗОН, дя, 425,0 Гу); 15 й 4,2 (2Н, т, 328,0 Гц); 5.25:2Н, дд, 423,6 ГЦу і Тан, т, ето Гу 7.4 (ІН, м, 429,0 Гу); (95) 742-747 (Н.М т 50 Сп. Мол. вага му ям. е мо ге (тлл,.ссу | бе мас. (з00 МГц. 3, СОСЬ)
Ф мас.) - н 353 55 1МО(ЗН, т, ЙО гц);
І Я 1,50 (1Н. с, ОН);
ФА сососг Є 3.35 (28, т, 3-6, ГЦ; 4,00 (2Н, т, 3-80 гцх 419 (2, т, УеГу); 8,59, с);
ГФ) 7лЛО(2Н, т, 429,9 ГЦ; 7.39-7,46 (7Н. м ко н н сн, 2 1687 72 (6Н. д, ЗВ Гц 2.2 (ЗН, с); 2,94 (1Н, септет), 60 3,77 ан, т, 326,9 Гу); 3,97 (2Н, т, /26,9 Гц;
СИНТЕЗ 2:
Сполука 8, описана у таблиці 1, може бути також одержана альтернативним шляхом з використанням відповідного альдегіду при кращому виході. Процес описаний нижче. 65 Суміш, що містить відповідний альдегід (2 г) та боргідрид натрію (0,167 г), розчиняють в абсолютному спирті (2Омл). Перемішують її при 0-59 протягом приблизно 2 год. Одержаний твердий продукт розводять охолодженою льодом водою (4Омл) і перемішують протягом 15 хв., фільтрують та промивають водою (2х1Омл), висушують у вакуумному десикаторі над п'ятиокисом фосфору (2 г, 10096).
СИНТЕЗ 3:
Одержання метил-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл )ети л сул ьфонату (Сполука Мо 13) суть щ-
До розчину сполуки 2, одержаної за синтезом 1 (3,0 г), у триетиламіні (11мл) додають метансульфонілхлорид 70. (5 г) при 02С і перемішують при 02 протягом 1 год. під атмосферою азоту. Суміш підігрівають до температури приблизно 20-25 і перемішують при цій температурі протягом приблизно 2 год. (ТШХ). Після завершення реакції додають воду (ЗОмл) і органічний шар відокремлюють. Суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (2Омл), водою (20Омл), а потім розсолом (20мл) і осушають над Ма25С24. Органічний шар випарюють при зниженому тиску. Сирову речовину використовують на наступній стадії без очищення. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 3, одержують такі сполуки формули (Іс) (наведені в Таблиці 2) з відповідно заміщених похідних піролу, описаних у Таблиці 1: в ві м ловосн (іс) зу, 2 З в Що в
Таблиця 2 ся. Замісники на пірольному кільці в (с) Мол. вага Вихід ін ям (95 мас./ " крики й їй Шо "7 й 7» мас.) се 15. н н я 2 165 26 2.7 (ЗН, су вит (2Н, таз Гц);
Б (он, т.чег Гу. 13. | сн, н сн, 217 64 2,23 (ВН, с); 2.58 (ЗН, с); 4,08 (2Н, т, «455,8 Гц); 4,34 (2, т, 325,8 Гу);
БВ (он, с (Се)
ЩІ Ш МИ І ш « 15 н 337 й 1 от о 16. н н 2 325 72 7286, д, 36,0 По); у 2:89 (ЗН, с),
Зо , 2,92-2,99 (1Н, м); о 4,05 (2Н, т, 26,0 Гц); 4272, т, еВ Гц); 6,00 («Н, д, 423,4 Гц); ви (ІН, д, 4-34 Гц); 7,07-7,1 (2Н, т, Че6,0 Гу; 730-735 (2Н, М « т Н 2 61 1,35 6Н, д, 4-7 Гц); о) 2.16 (ЗН, с); й 3,0-3,05 (1Н, м); о, 4,05 (2Н, т, 956,2 Гц); с АЛЬ (ОН, т, де Гу 8.22 ІН, с); "в 7.07-7,30 (ЗН, м " Рг то б - Сг 2 520 85 і-Рг чо 534 100 - сс (95)
ТЇ Замісники на пірольному кільців (в) | 1 Вих, 1 Сп. й у кільці в (в) Мол.вата | й 1НЯяМР пе мас./ м| В (тля. с) і (3600 МГц. 5, СОСІв) ї мас.) 20. З р н Су 2 359 21. б я - н СГ 431 22. | Рг н сн, 2 245 97 128(6Н, д. 3-77 цу ко 2.25 (ЗН, с); 2,83-2.92 (1М, м); 4,14 (2Н, т, 2 65,9 ГЦ); во 4,34 (2Н, т, 26,9 Гц); 5,83 (2Н, сі
ПРИКЛАД 2
Одержання етил-3-4-(2-(2,5-диметилпірол-1 -іл)етокси|феніл)-2- етоксипропаноату б5 щ шо осі,
А у ОСЬ о 2 Ф
Суміш етил-3-(4-гідроксифеніл)-2-етоксипропаноату (1,12 г) та карбонату калію (2,37 г) в диметилформаміді (20мл) перемішують при 702 - 802 протягом 10 хв., після чого додають мезилат (сполука Мо 13) (2,3 г) у диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш перемішують при 702С - 8092С протягом 5 год. і залишають на ніч при 259 - 302 (біля 16 год.). Реакційну суміш розводять водою (40мл). Продукт екстрагують етилацетатом 70 (2х100мл). Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (ббмл), водою (2х8Омл), розсолом (8Омл) і осушають над сульфатом натрію. Етилацетат упарюють під зниженим тиском, одержуючи маслянистий продукт.
Сировий продукт (3 г) піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент хлороформ : етилацетат (9:1) і одержуючи чисту названу у заголовку сполуку (2,6 г, 8990). т У спосіб, аналогічний до описаного у наведеному вище прикладі, одержують такі сполуки формули (І) (вказані у Таблиці 3) з відповідно заміщених похідних піролу, описаних у Таблиці 2.
Таблиця З х 5к ще о зи КЕ : в й ; осн,
Кк о с () о з (Ж мас.
Ме е (т.пл., ес) (300 МГц. 5, СОСІ») Ге) мас.)
Н н Н Нн 331 37 Бін, т, -68,9 Гцу; «І 1,22 (ЗН, т, 928,9 Гц); 2,94 (2Н, дд); 3,33-3,38 (ТМ, м); о 3,54-3,65 (1Н, м); 3,95 (1Н, дд); со 4,12-4,28 (ВН, м); 616 (гН, т, Гц б.7 (2Н, т, Гц) - 8.8 (2Н, д, 458,5 ГЦ); 7.52, д, 58,5 Гу
СН» Н СН 2 359 57 Т5(ЗН, т, 426,9 Гу); 1,253Н, т, 428,9 Гцу; « 227 (ВН. с); 2,91-2,94 (2Н, м); 3,32-3,80 (2Н, му - 3,97-4,2 (ТА, м); с 5,78 (2Н, су; 8.78 (2Н, д, 4:8,5 Гц); ч» 7,15 (2Н, д, 428,5 ГІ " КЯ н Рг 491 ЗБ 116 (ЗН, т, 926,9 Гц),
СГ 1,2-1,3 ІБН, м); 2,94-2,98 (ЗН, м); 3,31-3,34 (2Н, м); -1 3,96 (2Н, т, 426,9 Гц); 4,1-4,2 (АН, м); 4,3 (2Н, т, 526,9 Гу); (95) 5,89 (1Н, су; 6.8 (2Н, д. 3-8,5 Гц); 7.15(2Н, д, 4-85 Гц), 1 7.2-1,33 (БН, М щ» 42)
Ф) іме) 60 б5 пр Замісники ка пірольному кільці в (І) Ї Меп. вага | Вихід. Й «н яме пе І (95 мас/
Ме (тля. б) (300 Мгц. 8, СОС) мас.) 5. н Н 2 479 33 таня Й цк я щоХ 12 (ЗН, т, лет Гу); 1,31 (68, д, 426 Гу); 30-3И (ІН, м); 2,90 (2Н, дду; 3,33 (2Н, му; 3,8 (ЗН, су; з3.85(2Н, т); 3,92 1, т); 70 4,12-4,16 (2Н, кв, 4:7,14 Гц); 4228 (2Н, т, 456,8 Гу); 5,98 (1Н, д, 423,4 ГЦ); 507 (1Н, д, 5-3,5 Гу); 6,56 (2Н, д, 3-86 Гцу; 5,93 (2Н, д, 928,7 Гц); 7,32 (2Н, д, 328,5 Гц); 7.05 (2Н, д, 4-8,5 Гу
ЕРг н 467 1.15 (ЗН, т, 26,9 Гцу;
Ж 122 (ЗН, т. Чет ГуХ 1,31 (6Н, д, 358 Гу); 2.99 (2К, дд); 3,33-3,35 (1Н, м);
З,ва (2Н, т, 426,6 Гу), 3.33-3,58 (2Н, м);
З,91-3,95 (1Н, дд); 4, 12-4,19 (2Н, ка, 4-70 Гц); 4,29 (2Н, т, 426,6 Гц); 6.55 (2Н, д, 94:8,6 Гц); 8,10 (ІН, д, 423,5 Гу); 5.98 ІН, д, 453,4 Гу); 7 (АН, му; 7.3-7,38 (2 м
ЕР; Н 2 543 48 13, т, 326.99 Гц);
Сг у вй 1,2 (3Н, т, чт гц
Й 1,36 (6Н, д, 427 Гц); се 2,9 (2Н, т, 4 6,29 Гц);
З3,0-3,1 (1Н, м); Го) 3,3-3,58 (2Н, м);
ЗВ(2Н, т, 426,8 Гц);
З,9(2Н, т чи Гау 4-42 АН, м); 82 (нс; 6,5-7,3 (1ЗН, м 7. Рг нею 662 44 ТоВ(ЗН, теги); о
С Сг ДУ 1лв(ЗН, т, ето гі),
Й 1,49(8Н, д, 4-7 Гц); ч;Е 2,85 (2Н, дд);
З,26 (1Н, м);
ЗБ(Н, М), іс) 387 (ЗНТУ,
З ИН, ту; 4,09 (2А, кв); ме) 4.19 (2Н, ту 6,53 (2Н, д, 228,5 Гц); ч- 8.79 (18, с); 8,50-7.18 (16Н, м - . а - (95) 1
Сг» 4) ко 60 65 пр. Замісники на піролькому кільці в (Ї) Мол. вага Вихід 1н ЯМР 2 3 (5 мас./
Ме КЕ в (т.пл., ес) (300 МГц. 5, СОСІв) мас.)
В. іРг чо З 876 АН, т, і«б,9 ГЦ;
СТА Бе 1,53 (БН, д. 4-7 Гц); 1,97 (2Н, м); 2,91 (2Н, дд) 3,32 (1Н, му; 3,58 (2Н, му, 3,76 (2Н, т); 3,93 1Н, ту; 4,07 (2Н, т); 4,15 (2Н, кв, 0-7 Гц); 6,62-5,65 (2Н, д); 6,84 1Н, с); 6.9-6,98 (ЗН, м); 7.03-7,05 (2Н, ду; 7.09- 7,18 (10Н, м 9. Н н 2 БІ 15 Т2(ЗН, т, «7, ГЦ;
Сг ВИ то (ЗН т ето ги.
Й 2,88 (2Н, д, 356,0 Гц); 33 (ИН, м); 3,6 (1Н, м);
ЗБ (2, т); 3,8 (1Н, м); 41 (ОН, т, є, Гу; 4,37 (2Н, т, 4-6,0 Гц); 6.28 (2Н. дд. У-3,3 Гц); 8,9 (2Н, д, 429,0 Гиу; 7А (2Н, м); 741-749 (ЗНМ 10. - Нн 2 573 13,5 1,1-1,25 (9Н, м);
С Су 2.8 (2Н, д, 928,3 Гн);
СООЕЇ и 3,3 (ІН, м); с зван, м);
Ї 3,61 (2Н, м); Го) 39, ту, 4,1-4,21 (ВН, м); ! 83 (ІН, о); 6.9 (2Н, д, 4-90 Ги);
ТЛ (гне 7.А2-7 АТ (ВН, м (Се) 11. і-ег н н СН,» 2 387 32.4 ТИН, т, 8,9 Гц), 1,2 (ЗН, т, 426,9 Гц; « 1,25 (6Н, д, ле6,7 Гц); 2,27 (ЗН, с); 2,9-3,0 (ЗН, м); ІФ) 3,3-3,63 (2Н, м); 3.98 ИН, дд);
Ї 4,06 (2Н, т, 456,9 Гц); о 414-424 (4Н, му; 5,83 (2Н, су; - 8,73 (2Н, д, 928,5 Гщ); 7.15 (2Н, д, 28,5 ГІ
ПРИКЛАД 13
Одержання 3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етокси-пропанової « кислоти шщ с я о . М ос. и? ше Ії я он о -І Приклад Мо 13 с Суміш заміщеного складного ефіру (одержаного у прикладі 2) (1,38 г), гідроксиду натрію (3,095, 15мл) у метанолі (2О0мл) перемішують при 2090 - 2597 протягом 10 год. Метанол упарюють при зниженому тиску. 1 Залишок розводять водою (20мл) та підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою. Продукт їх 50 екстрагують етилацетатом (3х20мл). Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (бб5мл), водою (2х8Омл), розсолом (8Омл) та осушають над сульфатом натрію, одержуючи маслянистий продукт 4; (1,2 д, 94965). Сировий продукт (3 г) розділяють за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш гексан : етилацетат (9:1) і одержуючи чисту названу в заголовку сполуку (0,75 г, 5990).
У спосіб, аналогічний до описаного у Прикладі 13, були одержані такі сполуки формули (І) (наведені у о Таблиці 4) з відповідно заміщених похідних піролу.
Таблиця 4: ко в 2 ре о) бо Ба я ос, в А он (в)
ФО б5
Замісники на пірольному кільці в (1 Вихі пр. й у кільці в () Моя. вага а 1Н'ЯМР 2 з (5 мас./
Ме Кк Кк (т.пл.,2С) (з300 МГЦ. 5, СОСІ») мас.) 12. н н н н 2 З03 79 1,16 (ЗН, т, 4-6,9 Гу); 2,97 (1Н, дд);
ЗО (1, дд); 3,36-3,6 (2Н, м); 4,01 (1Н, дд); 417-428 (4Н, м); виб(2Н, т, 0-2 г); 6.75-8,80 (4Н, м); вл(2Н, таня Гц); 5,8 (2Н, д, 4-85 Гу); 7,15:2Н, де 8,5 г 13, СН н н СН 331,2 (102) 58 З18ЗН, т, дк? Гцу 2.28 (6Н, су; 2,93-3,08 (2Н, м); 3,45-3,59 (2Н, м); 403-418 (5Н, м); 19 5,79 1Н, су; 6,78 (2Н, д, «8,5 ГЦ); 7.15 (2, д, дев, 14. Рг Нн і-Рг 2 463 1,12 (ЗА, т, е6,9 Гц;
СГ 1,2-1,3 (12Н, му; 2.95-3,76 (7Н, м); 4,03-4,05 (ОН, м); 4,30 (2, т, ш-8,9 Гц); 5,89 (1Н, с); 8,80 (2Н, д, 28,5 Гцу, 7.15 (2Н, д, 9-85 Гц); 7.2-7,33(БН. м 15. Іі-Рг н ду 2 зи в4 1.2 ІЗН, т, 927 Гц); нев 1,29 (БМ, д, 3426 Гу); і | 2,90 (2Н, дд); с 3З,04-3,06 (1Н, м); 3,33-3,59 (2Н, му Ге) 3,8 (ЗА, с); аби, 3,84 (2Н, т, У«6 Гц); 4,28 (2Н, т, 94-67 ГЦ); 5.88 (ІН, д, 4-34 ГЦ); 6,56 (2Н, д, 428,8 Гц); |се) 6,08 (АН, д, 453,5 Гу); 6,932, д, 328,7 Гц), «І
Т.оз (ан, т, 028, В ГЦ); 7,32 (2Н, д, 4-85 Г ю 16. інРЕ Їх! 2 4389 36 1,17 (ЗН, т, 26,9 Гц); 1,31 (6Н, д. 526,9 Гц 2,93 (2Н, дд); со 303-341 Н, м); 3,33-3,58 (2Н, м); ча 3,86 (2Н, т, 26,5 Гц; 4,0 (1Н, м); 4,29 (2Н, т, 4-6,6 Гі); 6,56 (2Н, д, 728,6 Гц);
ВО ІН, д, 2-35 ГЦ); « 6,00 н.д, 523,5 Гу); 70-7,14Н, му; 73-7,38 (зн, м 8 с . а -І (95) 1
Сг» 4) ко бо б5 п Замісники на пірольному кільці в (Б) Мол. вага Вихід 1НЯМР р. . пе Зо мас./ й й | а й | (помгь й сосв) мас. 17.1 ЕРг Н С їУ 7О7-- 515 53 Ган, ве ги 1,96 (ВН, д, 427 Гу); й (127-128) 2,95 (24, дд, 3-71 ГЦ); 30-31 (1Н, м); 3,45-3,57 (2Н, му, 3,83 (2Н, т, 426,5 Гу; 4,0-4,04 (1Н, м); 4,2 (2Н, т, ев? Гу); 62 ан, су; 6,5-7,28 (ЗНМ
ВР нов 2 534 61 ОО (ЗА, т, 9-67 Гцу;
І Сг Я 1,45 (ВН, д. 4-68 Гц); (112-114) 2,91 (24, дду;
З1З ИН, му; 3,32-3,49 (2Н, м); 3,80 (ЗН, м); 4,15 (2Н, т, 3-6,5 Гцу; 6,46 (2Н, ду; 6,78 (ІН, с); 6,86-7.18 (16Н, м 7. Рг тю З вав 24 1 (ЗН, т, 027 Гу);
СТ С Ж 1,47 (ВН, д, 9-7 Гу); 1114-116) 1,1 (2Н, м); 3,01 (2Н, дд); 3,А1 (1Н, м); 3,98 (18, т); 3,71 (2Н, т, Ов Гу 4,02 (2Н, т, 4-72 Гц); 6,59 (1, т); 6,78 (ІН, с); с 8,9 СН, м);
І т ОН, м (о) 20. н Н 2 473 60,3 бен. т);
СГ ой 2611Н,т); 2.9(2Н. д); 3,2 АН, м); 3,5 (2Н, т; 3.6(1Н, му; ікс, 5,21 (2Н, дд. 23 Гц); 69 (2Н, ду; «
То(еН, т, 9,0 Гц; 7.31-76 (ЗН, м юю 21. - н Ба5 83 0,9 (ЗА, т); 26 (ІН. ту;
С СооєЕ Оу 29 в, Ко о 3,2 (ІН, м); 3,5 (2Н, т); - 3,6 (1, м); 6,7 (1Н, с); 6,9 (24, д); тен, т); 728-768 (8Н, м « 22. і-Рг н н сн. 2 359 20 1,17 (ЗН, т, че6,95 Гцу; 1,26 (ВН, д. 26.7 ГЦ). - 2,27 (ЗН, с); с 29-30 1Н, м а 3,07 (1Н, дду; ;» 3,42-3,58 (2Н, м); 402-408 (ЗН. му; 4,2 (2Н, т, 4-8,3 Гцу; 5,83 (2Н, с); 6,7 (2Н, д, Яе8 Гц); -І 7.15(2Н. д, 758 Гу (95) ПРИКЛАДИ 23-33 є відповідними натрієвими солями кислот за прикладами 12-22, одержаними згідно з даним способом. 1
ПРИКЛАД 26
Її Одержання натрієвої солі 3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти 4) ол оси,
Н о Ма о осн, 7 і;
Приклад Ме 26 во До сполуки у формі кислоти (одержаної за прикладом 15 вище) (0,64 г), розведеної у 20мл метанолу, додають гідроксид натрію (0,056 г) і перемішують протягом З годин при 2020 - 259207. Після цього, метанол відганяють при зниженому тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,5 г).
ПРИКЛАДИ 34-44 є відповідними кальцієвими солями кислот за прикладами 12-22, одержаними у такий спосіб. б ПРИКЛАД 37
Одержання кальцієвої солі 3-4-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти ово х о са" (в; осн,
Приклад Ме 37
Натрієву сіль (одержану за прикладом 26) (0,5 г) розчиняють у метанолі (20мл) і обробляють ацетатом кальцію (0,195 г) при 2020 - 25205. Після цього, додають 5О0мл води, коли кальцієва сіль кислоти випадає в осад.
Осад фільтрують, промивають водою, а потім діізопропіловим ефіром (2х20мл), одержуючи названу в заголовку сполуку.
Аналогічно, в описаний вище спосіб, можуть бути одержані інші фармацевтично прийнятні солі, з використанням відповідних кислот/основ чи за методиками, відомими з літератури.
Сполуки за даним винаходом знижували у випадковій вибірці рівні цукру у крові, тригліцеридів, загального холестерину, ГО, МІГ ОЇ. та підвищували НОЇ. Це було продемонстровано на іп мімо експериментах з тваринами.
Демонстрація ефективності іп мімо сполук: 1. Ефект зниження рівня тригліцеридів у плазмі та загального холестерину у мишей-альбіносів Змізв
Самців мишей-альбіносів Змізз (ЗАМ) одержували від МІМ, Нуаегабад, Іпаїа і поміщали до клітки для тварин 7удив. Усіх цих тварин утримували з 12-годинним циклом світло-т-емрява при 25 -12С. Тваринам давали стандартний лабораторний корм (МІМ, Нудегабаад, Іпаїа) та воду ай Ірйшт. Використовували ЗАМ з вагою тіла в інтервалі 20-25 г. сч 29 Тестові сполуки вводили мишам-альбіносам Зм/ізз орально в дозах від 0,3 до 50Омг/кг/день протягом 6 днів. Ге)
Контрольні миші одержували носій (0,25956 карбоксиметилцелюлози; доза 1Омл/кг).
Зразки крові відбирали у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу на 0 та 6 день курсу лікування. Кров відбирали із задньоочноямкового синуса крізь негепаринізований капіляр і сироватку аналізували на тригліцериди та загальний холестерин (У/іеіапа, О., Меййпоаз ої Епгутаїййс Апаїузів, Вегдептеуег, іш
Н. О., Ед., 1963. 211-214; Тгіпаег, Р., Апп. Сіїп. Віоспет., 1969. 6; 24-27). Виміри тригліцеридів у плазмі «І та загального холестерину здійснювали за допомогою комерційних наборів для аналізу (7удиз-Садіїіа, Раїйіїпе,
Аптедарвас, Іпсіа). юю
Формула для розрахунку со
Процент зниження тригліцеридів/загального холестерину обчислювали за формулою: ще ї-
Процент з ниження (ох - 1- Мт тстс
ОС - Значення для контрольної групи в нульовий день « 20 ОТ - Значення для групи, що одержувала препарат, в нульовий день ш-в с ТО - Контрольна група, день взяття проби
ТТ - Група, що одержувала препарат, день взяття проби :з» 2. Ефект зниження холестерину на гіперхолестеринемічних щурячих моделях
Самців щурів лінії Зргадое ЮОаумлЛеу, яких розводили у клітці для тварин 2удив, утримували з 12-годинним ЧИКЛОМ світло-темрява при 25-12. Для експерименту використовували тварин з вагою тіла в інтервалі 180-200 -І г. Тварин робили гіперхолестеринемічними шляхом згодовування 295 холестерину та 195 холату натрію, змішаних зі стандартним лабораторним кормом (МІМ, Нуадегабрад, Іпаїа) та водою ай Ірішт протягом 15 днів. і Протягом експерименту тварин утримували на тому самому раціоні (Реїй, О., Воппеїїв, М.Т., Кеу, С. апа с Іпїапіє, КК. ЕфПесів ої сіргоїргайе оп Імег Пріаз ота | роргоївіїп зупійезів іп погта! та Пурегірідетіс гаів, А(Ппегозсіеговів, 1988. 74: 215-225). ве Досліджувані сполуки вводили орально в дозах від 0,1 до 5Омг/кг/день протягом б днів. Контрольна група
Ф одержувала сам лише носій (0,2595 карбоксиметилцелюлози; доза 1Омл/кг).
Зразки крові відбирали у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу на 0 таб день курсу лікування. Кров відбирали із задньоочноямкового синуса крізь негепаринізований капіляр і зразки ов сироватки аналізували на тригліцериди, загальний холестерин та НОЇ. за допомогою комерційних наборів для аналізу (7удиз-Садіїіа, Раййіїпе, Аптедабаав, Іпаїа). ГО - та МІ ОЇ -холестерин обчислювали з даних, одержаних (Ф) для загального холестерину, НОЇ та тригліцеридів. Величини зниження різних досліджуваних параметрів ко обчислювали за формулами.
Рівні ГОГ- та МІ ОСІ -холестерина обчислювали за формулою: 60 І ОІ-холестерин вмг/дл - Загальний холестерин - НОЇ -холестерин -тригл іцериди;
МІ І -холестерин вмг/дл - Загальний холестерин - НОЇ -холестерин - І 0 -холестерин.

Claims (23)

Формула винаходу б5
1. Сполука, що представлена формулою (1):
в ву Кк "7 МА--(СН-УМ--Аг 78 ше І ХЕ Е м її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично то прийнятні сольвати, у якій одна чи кілька груп Б 7, К2 3, В" можуть бути однаковими чи різними і означають гідроген, галоген, пергалоїдалкіл, гідроксильну групу, тіогрупу, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл, амідиногрупу, гуанідиногрупу, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійного чи розгалуженого (С4-С42)-алкілу, (Со-С12)-алкенілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, /5 (С4-С.12)-алкоксигрупи, цикло-(Сз-С7)-алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, гетероциклілалкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, гетероциклоалкоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, моноалкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкілоксикарбоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, алкіламідиногрупи, алкілгуанідиногрупи, діалкілгуанідиногрупи, гідразиногрупи, гідроксиламіногрупи, карбонової кислоти та її похідних, сульфонової кислоти та її похідних, фосфонової кислоти та її похідних; або суміжні групи В? та ЕЗ разом можуть утворювати сч п'яти- чи шестичленне кільце, яке необов'язково містить один чи більше подвійних зв'язків і необов'язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з 0, М чи 5; п означає ціле число від 1 до 8; МУ означає 0, 5 чи о МАУ, де В? означає алкіл чи арил; Аг означає заміщену чи незаміщену двовалентну просту чи конденсовану ароматичну, гетероароматичну чи гетероциклічну групу; Б? та 9 обидва означають гідроген або разом означають зв'язок; Б? та Б? можуть також позначати гідроксильну групу, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ацил, «ОО заміщену чи незаміщену аралкільну групу; Х означає О чи 5; К" означає гідроген, перфторалкіл, заміщені чи « незаміщені групи, вибрані з алкільної циклоалкільної, арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, гетероциклічної, алкоксіалкільної, арилоксіалкільної, алкоксикарбонільної, ЩО арилоксикарбонільної, циклоалкілоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної со груп; У означає О чи 5; 7 означає оксиген чи МЕ "У, де ВО -- гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, арильної, аралкільної, гідроксіалкільної, аміноалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп; З - - гідроген, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, арильної, аралкільної, гетероарильної, гетероаралкільної, гетероциклічної, гетероциклілалкільної, гідроксіалкільної, алкоксіалкільної, алкіламіноалкільної груп; ВО та З разом можуть утворювати п'яти- чи шестичленну заміщену чи незаміщену « циклічну кільцеву структуру, яка містить атоми карбону або містить один чи більше гетероатомів, вибраних з 0, 70 Мтав. 8 с
2. Сполука за п. 1, у якій замісники на К 7, Кк, КЗ та БК? вибирають з галогену, гідроксильної групи, :з» нітрогрупи або незаміщених чи заміщених груп, вибраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, - 15 аралкоксигрупи, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних, або фосфонової кислоти чи її похідних. (95)
3. Сполука за пп. 1 чи 2, у якій Аг означає заміщену чи незаміщену двовалентну феніленову, нафтиленову, сл бензофурильну, індолільну, індолінільну, хінолінільну, азаіндолільну, азаїіндолінільну, бензотіазолільну чи бензоксазолільну групи. Її 50
4. Сполука за п. 3, у якій замісники на групі, представленій Аг, представлені заміщеним чи незаміщеним Ф лінійним чи розгалуженим алкілом, алкоксигрупою, галогеном, галоїдалкілом, галоїдалкоксигрупою, ацилом, аміногрупою, ациламіногрупою, тіогрупою або карбоновою чи сульфоновою кислотами та їх похідними, фосфоновою килотою та її похідними.
5. Сполука за п. 1, що вибрана з: й й й ()-етил-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаносату, (Ф) (т)-етил-3-4-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, Ге (-)-етил-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаносату, ()-етил-3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаносату, во (т)-етил-3-4-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, (-)-етил-3-14-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаносату, ()-етил-3-14-(2-(2,5-дізопропіл-З-фенілпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропаноату, (т)-етил-3-4-(2-(2,5-діїізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, (-)-етил-3-14-(2-(2,5-дізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, 65 ()-етил-3-(4-12-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (т)-етил-3-(4-2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл)|іетокси)феніл)-2-етоксипропаносату,
(-)-етил-3-(4-(2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, ()-етил-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (т)-етил-3-(4-2-І(І2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (-)-етил-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаносату, ()-етил-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаносату, (т)-етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (-)-етил-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаносату, ()-етил-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (т)-етил-3-(4-2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаносату, (-)-етил-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропаноату, (-3-етил-3-І4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноату, ()-етил-3-І4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноату, (-)-етил-3-І4-(2-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніл-2-етоксипропаноату, (- )-етил-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропаноат у, ()-етил-3-(4-72-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипро паноату, (-)-етил-3-(4-12-(І2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипро паноату, (ї )-етил-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл)|Іпропокси)феніл)-2-етоксипропано ату, с (ж)-етил-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|пропокси)феніл)-2-етоксип Ге) ропаноату, (-)-етил-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксип ропаноату, ()-етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5о-метилпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропаноату, ре) (т)-етил-3-4-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, « (-)-етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноату, (--3-(4-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, юю (1)-3-14-І(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, со (-)-3-14-(2-(пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, 3о (у-3-4-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично в прийнятних солей, (3-3-4--2-(2,5-диметилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, « (-)-3-44-(2-(2,5-диметилпірол-1-іл)оетокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично З7З 70 прийнятних солей, с ()-3-4-(2-(2,5-діїзопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її :з» фармацевтично прийнятних солей, (т)-3-14-(2-(2,5-дізопропіл-З3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, - 15 (-)-3-44-(2-(2,5-діїізопропіл-3-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (95) (-у-3-(4-2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її сл фармацевтично прийнятних солей, (т)-3-(4-42-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її т. фармацевтично прийнятних солей, Ф (-)-3-(4--2-(2-ізопропіл-5-(4-метоксифеніл)пірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, ()-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (1)-3-(4-42-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл)|іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її (Ф) фармацевтично прийнятних солей, ГІ (-)-3-(4--2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|Їетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, во ()-3-(4-(2-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|Іветокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (т)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-фенілпірол-1-іл|іетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-З-фенілпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її 65 фармацевтично прийнятних солей, ()-3-(4-(2-І(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (т)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|Ііетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (-)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-фенілпірол-1-іл|етокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (--3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (1)-3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти та
70. її фармацевтично прийнятних солей, (-3-3-І4-(2-(2-феніл-3-карбетокси-5-(4-фторфеніл)пірол-1-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, ( 3-3-(4--2-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанової 75 Кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (1)-3-(4-(2-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іліетокси)феніл)-2-етоксипропанов ої кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (-)-3-(4-12-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іетокси)феніл)-2-етоксипропанов ої кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (- 3-3-(4-43-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (1-)-3-(4-(3-І(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксипропан ової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, Ге (-)-3-(4-13-(2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Іпропокси)феніл)-2-етоксипропан о ової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, ()-етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей, (т)-етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та ї о фармацевтично прийнятних солей і « (-)-етил-3-14-(2-(2-ізопропіл-5-метилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей. ІФ)
6. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає с проведення реакції сполуки формули (Іа) ! й еЕ рем , і - Е Е" ож нмчСНІОМУ-А Ар -- () ЇЇ о МАСН МАГ « Р ХЕ в" - - Па) ПВ) "» у якій усі символи були визначені раніше, зі сполукою загальної формули (ІБ), що може бути рацемічною чи хіральною, у якій усі символи були визначені раніше, з одержанням сполуки загальної формули (І), у якій всі символи були визначені раніше. -І
7. Спосіб за п. б, який включає проведення однієї чи кількох з таких необов'язкових стадій: ї) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (1); о ї) видалення будь-яких захисних груп; с ії) розділення рацемічної суміші на чисті енантіомери відомими способами, і їм) одержання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятного т сольвату. 4)
8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає проведення реакції сполуки формули (Іс) Е ! з , В: А нд Н -ш-- в Ф, поді ення нос тя -- | (фі о) є | хв Е 60 пс Па) у якій всі символи були визначені вище, а |" означає відхідну групу, зі сполукою формули (Ід), що може бути рацемічною чи хіральною, у якій всі символи були визначені вище.
9. Спосіб за п. 8, який включає проведення однієї чи кількох з таких необов'язкових стадій: 65 ї) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп;
ії) розділення рацемічної суміші на чисті енантіомери відомими способами, і їм) одержання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятного сольвату.
10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає проведення реакції сполуки формули (Іе) ! ОК ву Е в шщ--еО в 0 М-(сС)он ж носа ав -- жь- (ї р | хе Е (Ів) (а) у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою загальної формули (Ід), що може бути рацемічною чи хіральною, яку було визначено вище.
11. Спосіб за п.10, який включає проведення однієї чи кількох з таких необов'язкових стадій: ї) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) розділення рацемічної суміші на чисті енантіомери відомими способами, і їм) одержання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятного сольвату.
12. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає проведення реакції сполуки формули (І) сч е ! 5 ' 25: вх (о) ен борт с- і іа; (ою корт вон Ф) е си М с « МО МПа) у якій всі символи були визначені вище, зі спиртом формули (Ід), де Б має вказані вище значення, за о винятком Н, з одержанням сполуки загальної формули (І), з одержанням сполуки загальної формули (І), у якій со всі символи були визначені вище, а Х означає атоми 0.
13. Спосіб за п.12, який включає проведення однієї чи кількох з таких необов'язкових стадій: - ї) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) розділення рацемічної суміші на чисті енантіомери відомими способами, і « їм) одержання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятного т0 сольвату. 8 с
14. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що включає "» проведення реакції сполуки загальної формули (ІЙ) " в" в: "т-- Ії ї -І Древо ні (оте твтюти ---- 6К ( о я, ХЕ 1 (й) (ій ть у якій всі символи були визначені вище, зі сполукою формули (Ії), що може бути хіральною чи рацемічною, у 4) якій всі символи були визначені вище, а К означає (С 4-Св)-алкіл, з одержанням сполуки формули (І), у якій всі символи були визначені раніше, а ЕЕ? та К5 разом утворюють зв'язок.
15. Спосіб за п.14, який включає проведення однієї чи кількох з таких необов'язкових стадій: 22 ї) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (1); Ге! ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) розділення рацемічної суміші на чисті енантіомери відомими способами, і де їм) одержання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятного сольвату. 60
16. Сполука загальної формули (І), її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично прийнятні сольвати, призначені для виготовлення лікарського препарату.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що відповідає загальній формулі (І) за п. 1, її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати та фармацевтично прийнятні комбінації, що їх містять. 65
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка містить сполуку, що відповідає загальній формулі (І) за п. 1, у формі таблетки, капсули, порошку, сиропу, розчину чи суспензії.
19. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4 чи фармацевтичної композиції за п. 17 для застосування у лікуванні та/або профілактиці гіперглікемії, гіперліпідемії, гіпертензії, серцево-судинної хвороби та деяких розладів органів травлення.
20. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4 чи фармацевтичної композиції за пп. 17 або 18 для лікування та/або профілактики гіперглікемії, гіперліпідемії, гіпертензії, серцево-судинної хвороби та деяких розладів органів травлення у людей та тварин, введенням ефективної нетоксичної кількості сполуки загальної формули (І), її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийнятних сольватів. 70
21. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4 чи фармацевтичної композиції за пп. 17 або 18 для виробництва лікарького засобу, призначеного для лікування та/або профілактики гіперглікемії, гіперліпідемії, гіпертензії, серцево-судинної хвороби та деяких розладів органів травлення.
22. Спосіб лікування та/або профілактики гіперглікемії, гіперліпідемії, гіпертензії, серцево-судинної хвороби та деяких розладів органів травлення у людей та тварин, який включає введення ефективної /5 Нетоксичної кількості сполуки за п. 1.
23. Проміжна сполука, що визначена формулою (ІЙ) е ' р: пд- м-(СН)-уУ-АГ- СНО зу п Е и с з ПР) о) у якій одна чи кілька груп в, в2 в в можуть бути однаковими чи різними і означають гідроген, галоген, пергалоїдалкіл, гідроксильну групу, тіогрупу, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл, амідиногрупу, гуанідиногрупу, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С.4-С42)-алкілу, Ге «С2-С12)-алкенілу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, (С4-С42)-алкоксигрупи, цикло(С3-СУ)алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, - гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, МУ гетероциклілалкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, ме) гетероциклоалкоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, ї- моноалкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкілоксикарбоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, алкіламідиногрупи, алкілгуанідиногрупи, діалкілгуанідиногрупи, гідразиногрупи, гідроксиламіногрупи, карбонової кислоти та її похідних, сульфонової « 70 Кислоти та її похідних, фосфонової кислоти та її похідних; або суміжні групи В? та ВЗ разом можуть утворювати ШЗ с п'яти- чи шестичленне кільце, яке необов'язково містить один чи більше подвійних зв'язків і необов'язково а містить один чи більше гетероатомів, вибраних з 0, М чи 5; п означає ціле число від 1 до 8; МУ - 0, 5 чи МЕ, де -» ВУ -- алкіл чи арил; Аг означає заміщену чи незаміщену двовалентну просту чи конденсовану ароматичну, гетероароматичну чи гетероциклічну групу. - 24. Спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (Ій), який включає проведення реакції сполуки о загальної формули (Іс) І , 1 р: ї їз 50 не Фу шрами ки и нНОо--А-СНО Е їн: о (с) (9) ко у якій всі символи були визначені вище, а І" означає відхідну групу, зі сполукою формули (Ії), у якій Аг має значення, що вказані в пп. 1, З та 4. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA2002076370A 2000-01-19 2001-01-17 Compounds revealing hypolipidemic activity, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, intermediary compound and a method for the preparation thereof UA73546C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN57MU2000 2000-01-19
PCT/IN2001/000005 WO2001053257A2 (en) 2000-01-19 2001-01-17 Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73546C2 true UA73546C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=11097206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076370A UA73546C2 (en) 2000-01-19 2001-01-17 Compounds revealing hypolipidemic activity, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, intermediary compound and a method for the preparation thereof

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1250323B1 (uk)
JP (2) JP4213385B2 (uk)
KR (1) KR100649304B1 (uk)
CN (1) CN1266129C (uk)
AP (1) AP1522A (uk)
AU (1) AU779332B2 (uk)
BG (1) BG65370B1 (uk)
BR (1) BRPI0108024B8 (uk)
CA (1) CA2397828C (uk)
CZ (1) CZ304346B6 (uk)
DK (1) DK1250323T3 (uk)
DZ (1) DZ3279A1 (uk)
EA (1) EA007959B1 (uk)
EE (1) EE05082B1 (uk)
ES (1) ES2449194T3 (uk)
HR (1) HRP20020643B1 (uk)
HU (1) HU230609B1 (uk)
IL (2) IL150821A0 (uk)
ME (1) MEP32408A (uk)
MX (1) MXPA02007080A (uk)
NO (1) NO324689B1 (uk)
NZ (1) NZ520402A (uk)
OA (1) OA12162A (uk)
PL (1) PL222486B1 (uk)
PT (1) PT1250323E (uk)
SK (1) SK287294B6 (uk)
UA (1) UA73546C2 (uk)
WO (1) WO2001053257A2 (uk)
YU (1) YU54902A (uk)
ZA (1) ZA200205789B (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
IL142285A0 (en) 1998-10-29 2002-03-10 Reddy Research Foundation Process for preparing phenoxazine derivatives
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
US7220773B2 (en) 2001-04-19 2007-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
EP1537099B1 (en) * 2002-08-23 2010-08-11 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE10305089A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
PL2670486T3 (pl) 2011-01-31 2016-08-31 Cadila Healthcare Ltd Leczenie lipodystrofii
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (uk) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
CN108191732B (zh) * 2018-02-23 2020-11-24 贝利化学（张家港）有限公司 一种n-甲基吡咯的合成方法
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD86826A (uk) *
US3534061A (en) * 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
DD88826B1 (de) * 1971-05-14 1973-11-20 Ljudmil Petkow Schaltungsanordnung zur Ansteuerung eines Wechselrichters für den definierten Antrieb eines Wechselstrommotors
US3980089A (en) * 1972-04-21 1976-09-14 International Flavors & Fragrances Inc. Novel heterocyclic flavoring compositions and processes
ZA781173B (en) * 1977-03-21 1979-02-28 Zoecon Corp Novel compositions
US4229352A (en) * 1979-08-13 1980-10-21 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of cyclopropane carboxylic acids
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4235777A (en) * 1979-11-19 1980-11-25 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of 3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4410534A (en) * 1979-12-26 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4560699A (en) * 1983-01-17 1985-12-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories
US4505920A (en) * 1983-03-03 1985-03-19 Usv Pharmaceutical Corporation Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
DE3477662D1 (en) * 1983-06-17 1989-05-18 Ciba Geigy Ag 3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, process for their preparation and their use as microbicides
US4546099A (en) * 1983-07-22 1985-10-08 Ciba-Geigy Corporation N-Aminomethyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, compositions and use thereof as microbicides
FR2563229B1 (fr) * 1984-04-20 1986-07-18 Commissariat Energie Atomique Materiau electrochrome organique, son procede de fabrication et son application a l'affichage
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
EP0648212B1 (en) * 1992-07-03 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Benzoxazole and benzothiazole derivatives as pharmaceutical
IL107771A0 (en) * 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5387613A (en) * 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
KR100380875B1 (ko) * 1995-04-28 2003-10-10 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 펜타사이클릭화합물
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
DE69723070T2 (de) * 1996-12-24 2005-02-17 Daewoo Motor Co., Ltd. Abgasrückführventil für brennkraftmaschine
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) * 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1082313A1 (en) * 1998-05-27 2001-03-14 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6747188B2 (en) * 1998-10-01 2004-06-08 North Carolina State University Transgenic plants expressing a mutant geminivirus AL3/C3 coding sequence
AU6325799A (en) * 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1250323E (pt) 2014-04-07
CA2397828A1 (en) 2001-07-26
AP1522A (en) 2005-12-22
EA200200774A1 (ru) 2003-02-27
EA007959B1 (ru) 2007-02-27
HU230609B1 (hu) 2017-03-28
PL222486B1 (pl) 2016-08-31
PL365379A1 (en) 2005-01-10
AU779332B2 (en) 2005-01-20
CZ304346B6 (cs) 2014-03-19
KR100649304B1 (ko) 2006-11-24
MEP32408A (en) 2010-10-10
MXPA02007080A (es) 2003-09-25
SK10592002A3 (sk) 2003-03-04
HRP20020643B1 (hr) 2015-04-24
WO2001053257A3 (en) 2002-06-27
JP5144421B2 (ja) 2013-02-13
YU54902A (sh) 2005-06-10
BRPI0108024B1 (pt) 2015-09-15
BG65370B1 (bg) 2008-04-30
EE200200399A (et) 2003-10-15
OA12162A (en) 2006-05-08
IL150821A0 (en) 2003-02-12
NO20023400D0 (no) 2002-07-15
EP1250323B1 (en) 2014-01-01
NZ520402A (en) 2006-04-28
NO324689B1 (no) 2007-12-03
CN1266129C (zh) 2006-07-26
HUP0301811A3 (en) 2006-04-28
ES2449194T3 (es) 2014-03-18
JP4213385B2 (ja) 2009-01-21
SK287294B6 (sk) 2010-05-07
WO2001053257A2 (en) 2001-07-26
BR0108024A (pt) 2003-03-11
BG106932A (en) 2004-01-30
NO20023400L (no) 2002-09-09
EE05082B1 (et) 2008-10-15
CA2397828C (en) 2007-09-04
HK1058039A1 (en) 2004-04-30
AP2002002575A0 (en) 2002-09-30
AU4872801A (en) 2001-07-31
EP1250323A2 (en) 2002-10-23
KR20020075888A (ko) 2002-10-07
DZ3279A1 (fr) 2001-07-26
JP2003520268A (ja) 2003-07-02
JP2008308504A (ja) 2008-12-25
HRP20020643A2 (en) 2005-10-31
HUP0301811A2 (hu) 2003-09-29
BRPI0108024B8 (pt) 2021-05-25
IL150821A (en) 2008-12-29
DK1250323T3 (da) 2014-02-03
ZA200205789B (en) 2003-10-02
CN1449381A (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73546C2 (en) Compounds revealing hypolipidemic activity, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, intermediary compound and a method for the preparation thereof
US7323491B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US6440961B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2003520268A5 (uk)
KR20060054270A (ko) 저지방혈증, 저콜레스테롤혈증 활성을 가지는 신규 화합물,그 제조방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물
RS20050426A (sr) Supstituisani aralkil derivati
JP2001519422A (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物