[go: up one dir, main page]

SK10592002A3 - Zlúčeniny, ktoré majú hypolipidemické a hypocholesterolemické aktivity, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Zlúčeniny, ktoré majú hypolipidemické a hypocholesterolemické aktivity, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK10592002A3
SK10592002A3 SK1059-2002A SK10592002A SK10592002A3 SK 10592002 A3 SK10592002 A3 SK 10592002A3 SK 10592002 A SK10592002 A SK 10592002A SK 10592002 A3 SK10592002 A3 SK 10592002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
group
pharmaceutically acceptable
ethyl
Prior art date
Application number
SK1059-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287294B6 (sk
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Vijay Kumar Gajubhai Barot
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd. filed Critical Cadila Healthcare Ltd.
Publication of SK10592002A3 publication Critical patent/SK10592002A3/sk
Publication of SK287294B6 publication Critical patent/SK287294B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Zlúčeniny, ktoré majú hypolipidemické a hypocholesterolemické aktivity, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových hypolipidemických a hypocholesterolemických zlúčenín, ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, .ich. stereoizomérov, ich polymórfných foriem, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutický prijateľných kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Predkladaný vynález sa týka najmä nových β-aryl-a-substituovaných kyselín propánových všeobecného vzorca I, ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfných foriem, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov, farmaceutický prijateľných kompozícií, ktoré ich obsahujú, ich prípravy, nových í 1 ' ' medziproduktov pri ich príprave a použitia týchto zlúčenín v medicíne.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy uvedených zlúčenín, ich derivátov, ich- analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfných foriem, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov, nových medziproduktov a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahuj ú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I znižujú hladinu celkového cholesterolu (TC), lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), triglyceridov a volných mastných kyselín a zvyšujú hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné pri liečení metabolických ochorení klasifikovaných ako syndróm X. Charakteristické rysy syndrómu X.zahŕňajú počiatočnú rezistenciu na inzulín vedúcu k hyperinzulinémii a dyslipidémii, a zhoršenú toleranciu ku glukóze, ktorá môže prerásť do diabetes mellitus nezávislého od inzulínu (diabetes typu 2) charakterizovaného hyperglykémiou, ktorá môže viesť k diabetickým komplikáciám.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné pri liečení a/alebo profylaxii chorôb, ako je obezita, hyperlipidémia, hyperglykémia, najmä diabetes typu 2, hypertenzia a kardiovaskulárne choroby, najmä ateroskleróza. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné pri liečení obličkových chorôb, ktoré môžu byť spojené s diabetom typu 2, napríklad diabetická nefropatia, glomerulonefritída, glomerulárna skleróza, nefrotický syndróm, hypertenzívna nefroskleróza a konečné štádium obličkových chorôb, a na prevenciu alebo oddialenie postupu mikroalbuminúrie na albuminúriu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné pri liečení a/alebo profylaxii psoriázy, polycystického ovariálneho syndrómu, osteoporózy, zápalov a zápalových črevných ochorení, artériosklerózy, xantomy, pankreatickej a myotonickej dystrofie, ochorení spôsobených endoteliálnou aktiváciou buniek a hyperlipidémie. Zlúčeniny podlá predkladaného, vynálezu sú použiteľné pri liečení už uvedených chorôb v kombinácii alebo spoločne s jedným alebo viacerými hypoglykemickými, antihyperglykemickými, hypolipidemickými a hypolipoproteinemickými činidlami, ako sú statíny, glitazóný, sulfonylmočoviny, deriváty kyseliny fibrovej, inhibítory α-glykozidázy alebo antioxidanty a podobne.
Doterajší stav techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín reprezentovaných všeobecným vzorcom I, ktoré sú užitočné ako hypocholesterolemické, hypolipidemické, hypolipoproteinemické, antiobezitné a antihyperglykemické činidlá, metód ich prípravy a metód ich použitia a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Hyperlipidémia sa považuje za hlavný rizikový faktor vyvolávajúci kardiovaskulárne choroby spôsobené aterosklerózou. Ateroskleróza a ďalšie takéto periferálne vaskulárne choroby postihujú kvalitu života u velkej časti populácie na celom svete. Počas liečenia sa dôraz kladie na zníženie vysokej hladiny cholesterolu·, lipoproteínov s nízkou hustotou a triglyceridov v plazme, ako dôležitý krok na prevenciu výskytu kardiovaskulárnych chorôb. Detaily o etiológii aterosklerózy a koronárnych arteriálnych chorôb diskutujú Ross a Glomset (N. Engl. J. Med., 295, 369-377 (1976)). Cholesterol v plazme je vo všeobecnosti esterifikovaný rôznymi sérovými lipoproteínmi a mnohé štúdie naznačujú inverzný vzťah medzi koncentráciou HDL cholesterolu v sére a kardiovaskulárnymi chorobami. Viaceré štúdie upozorňujú na zvýšené riziko výskytu koronárnych arteriálnych chorôb v súvislosti so zvýšenými hladinami LDL a VLDL cholesterolu (Stampfer et al., N. Engl. J. Med, 325, 373-381 (1991). V ďalších štúdiách sa objasňuje ochranný efekt HDL cholesterolu proti rozvoju aterosklerózy. Teda HDL cholesterol je rozhodujúcim faktorom pri 'liečení chorôb sprevádzaných zvýšenou hladinoú cholesterolu (Miller et al., Br. Med. J., 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem., 261, 2548-2552 (1986)).
Diabetes postihuje veľkú časť populácie a tento stav je spojený s množstvom ďalších komplikácií. Zvyčajne je táto choroba spojená s ďalšími chorobnými stavmi, ako je obezita, hyperlipidémia, hypertenzia a angína. Je dobre známym faktom, že nesprávne liečenie môže viesť k zhoršenej tolerancii ku glukóze a rezistencii na inzulín, ktoré vedú k otvorenému diabetu. Najlepšími činidlami pri liečení diabetu sú v súčasnosti sulfónamidy a biguanidy v kombinácii s inzulínom. Obmedzenia takéhoto spôsobu liečenia zahŕňajú miernu až vážnu hypoglykémiu, ktorá môže viesť ku kóme a v niektorých prípadoch až k smrti, čo i
je spôsobené hlavne neuspokojivou kontrolou glykémie. Nedávno sa použila nová trieda liečiv na báze tiazolidíndiónov v kombinácii s ďalšími antidiabetickými činidlami, ako je troglitazón, rosiglitazón a pioglitazón, ktorá sa vyznačuje účinkami zvyšujúcimi citlivosť na inzulín. . Takáto kombinácia je účinná pri liečení diabetu a pôsobí na metabolizmus lipidov. U pacientov s rezistenciou na inzulín a diabetom typu 2 sa často pozoruje zvýšená koncentrácia triglyceridov a nízka, koncentrácia HDL cholesterolu a preto u nich existuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení. Uvádza sa, že tiazolidíndióny potenciálne spôsobujú vznik tumorov a môžu spôsobiť hepatickú dysfunkciu, ktorá môže viesť až k zlyhaniu pečene. Preto v súčasnosti existuje potreba na bezpečné a efektívne liečivá na liečenie rezistencie na inzulín, diabetu a hyperlipidémie.
Obezita je ďalším hlavným zdravotným problémom, ktorý je spojený so zvýšenou chorobnosťou a úmrtnosťou. Ide o metabolické ochorenie, pri ktorom sa nadbytočný tuk akumuluje v tele. Hoci etiológia obezity nie je celkom jasná, všeobecným znakom je príjem väčšieho nadbytku kalórií než sa spotrebuje. Na boj s obezitou sa použili rozličné terapie, ako je držanie diéty, cvičenie, potlačenie apetítu, inhibícia absorpcie tuku a podobne. Existuje však nevyhnutná potreba účinnejšej terapie na liečenie tejto abnormality, pretože obezita je v blízkom vzťahu s niektorými ochoreniami, ako je koronárna choroba srdca, infarkt, diabetes, dna, osteoartritída, hyperlipidémia a znížená plodnosť. Obezita takisto vedie k sociálnym a psychologickým problémom.
Peroxizomálny proliferátorový aktivovaný receptor (PPAR) je členom rodiny steroidných/retinoidných/tyroidných hormonálnych receptorov. Ako subtypy PPAR sa identifikovali PPARa, PPARy a PPARô. Zistilo sa, že aktivácia PPARy zohráva centrálnu úlohu pri iniciácii a regulácii diferenciácie adipocytov (Endocrinology, 135, 798-800 (1994)) a homeostázy energie (Celí, 83, 803-812 (1995)). V priebehu diferenciácie adipocytov sa indukuje niekolko vysoko špecifikovaných proteínov, ktoré sa zúčastňujú, pri uskladnení a metabolizme lipidov. Priama spojitosť medzi aktiváciou PPARy a zmenami v metabolizme glukózy a poklesom rezistencie na inzulín v svale však nie je jasná. PPARa sa zúčastňuje na stimulácii β-oxidácie mastných kyselín (Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993) výsledkom ktorej je zníženie hladiny voľných mastných kyselín cirkulujúcich v plazme (Current. Biol., 5, 618-621 (1995)). Nedávno sa objasnila úloha aktivácie PPARy v terminálnej diferenciácii prekurzorov adipocytov pri liečení rakoviny (Celí, 79, 1147-1156 (1994); Celí, 79, 377-389 (1996); Molecular Celí, 1998, 465-470; Carcinogenesis, 1998, 1949-1953; Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)). Keďže PPARy je pevnou súčasťou niektorých buniek, PPARy agonisty by mohli viesť k netoxickej chemoterapii.
Leptín je proteín, ktorý keď sa viaže na receptory leptínu, zúčastňuje sa na odosielaní signálu presýtenia do hypotalmu. Rezistencia na leptín by teda mohla viesť k príjmu nadbytku potravy, zníženiu výdaja energie, obezite, zhoršenej tolerancii na glukózu a diabetu. Je známe, že činidlá zvyšujúce citlivosť na inzulín znižujú koncentráciu leptínu v plazme (Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 5793-5796 (1996); WO 98/02159).
Zistilo sa, že agonisty PPARa sú užitočné pri liečení obezity (WO 97/36579)'. Duálne PPARa a PPARy agonisty sa navrhli ako užitočné činidlá pri liečení syndrómu X (WO 97/25042). Agonisty PPARy a inhibítory HMG-CoA reduktázy sa vyznačujú značným synergizmom a indikujú neužitočnosť tejto kombinácie pri liečení aterosklerózy a xantomy (EP 0 753 298).
Opísalo sa množstvo zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečení hyperlipidémie, hypercholesterolémie a hyperglykémie (US 5,306, 726; US 5, 985,884; US 6, 054,453; EP 903 343, PCT publikácie č. WO 91/19702; WO 94/01420; WO 94/13650; WO 95/03038; WO 95/17394; WO 96/04260; WO 96/04261; WO 96/33998; WO 97/25042; WO 97/36579; WO 98/28534; WO 99/08501; WO 99/16758; WO 99/19313; WO 99/20614, WO 00/23417; WO 00/23445; WO 00/23451).
Opísalo sa niekolko β-aryl-a-hydroxypropánových kyselín, ich derivátov a ich analógov, ktoré sú užitočné pri liečení hyperglykémie a hypercholesterolémie. Niektoré z týchto zlúčenín, ktoré sa doteraz opísali, sa uvádzajú v nasledovnej časti predkladaného vynálezu:
1. Patent US 5,306,726 a medzinárodná patentová prihláška WO 91/19702 nárokujú niekolko 3-aryl-2-hydroxypropiónových kyselín všeobecných vzorcov II a III ako hypolipidemické a hypoglykemické činidlá. Príklady týchto zlúčenín sú znázornené vzorcami IV a V.
2. Medzinárodné patentové prihlášky WO 95/03038 a WO 96/04260 sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde Ra znamená benzoxazol-2-ylovú alebo pyrid-2-ylovú skupinu a Rb znamená skupinu CF3, CH2OCH3 alebo CH3. Typickým príkladom je kyselina (S)-3-(4-{2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy)fenyl)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová vzorca VII.
(VII)
3. Medzinárodné patentové prihlášky WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca VIII
A1—X—(CH2) —O—A2—A3—YR2 (VIII) kde A1 znamená aromatický heterocyklický zvyšok, A2 znamená substituovaný benzénový kruh a A3 znamená zvyšok všeobecného vzorca (CH2)m-CH-(OR1) , kde R1 znamená alkylovú skupinu, m je celé číslo od 1 do 5; X znamená substituovaný alebo nesubstituovaný atóm dusíka; Y znamená skupinu C=0 alebo C=S, 'R znamena skupinu OR , kde. R3 môže byť vodík, alkylová, aralkylová .alebo arylová skupina, a n je celé číslo od 2 do 6. Príkladom týchto zlúčenín je zlúčenina znázornená vzorcom IX.
N ä
cooch2ch3
oc6h5 (ÍX)
4. Medzinárodné patentové prihlášky WO 00/23445, WO 00/23417 a WO 00/23451 sa týkajú cyklických zlúčenín všeobecného vzorca X užitočných pri liečení diabetu a obezity. Typickým príkladom týchto zlúčenín sú zlúčeniny znázornené vzorcami XI a XII.
(X)
5. Medzinárodné patentové prihlášky WO 00/540414, WO 99/16758 a WO 99/19313 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, XIV, XV a XVI, ktoré znižujú hladinu glukózy, cholesterolu a triglyceri9 dov.
(xm)
(CH2)n0mZ'CHR6CR7(OR5) coyr9
R4 (XVI)
Predmet vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je vývoj nových zlúčenín reprezentovaných všeobecným vzorcom I, ktoré sú užitočné ako hypocholesterolemické, hypolipidemické, hypolipoproteinemické, antiobezitné a antihyperglykemické činidlá, ktoré sa ďalej vyznačujú efektom znižovať telesnú hmotnosť a užitočným efektom pri liečení a/alebo profylaxii chorôb vyvolaných hyperlipidémiou, koronárnych arteriálnych chorôb, chorôb klasifikovaných ako syndróm X a aterosklerózy.
Hlavným predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové β-aryl-a-substituované kyseliny propánové reprezentované všeobecným vzorcom 1, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfné formy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty a farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny alebo ich zmesi.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové β-aryl-a-substituované kyseliny propánové reprezentované všeobecným vzorcom I, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich poiymorfné formy, ich farmaceutický prijatelné soli, ich farmaceutický prijatelné solváty a farmaceutické kompozície^ ktoré obsahujú tieto zlúčeniny alebo ich zmesi a ktoré majú zvýšené aktivity bez toxických efektov alebo so zníženými toxickými efektmi.
Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy nových β-aryl-a-substituovaných kyselín propánových reprezentovaných všeobecným vzorcom I, ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfných foriem, ich farmaceutický prijateľných solí a ich farmaceutický prijateľných solvátov.
Ešte ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich poiymorfné formy, ich farmaceutický prijatelné soli a ich farmaceutický prijatelné solváty alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými nosičmi, rozpúšťadlami, riedidlami a ďalšími médiami normálne používanými pri príprave takýchto kompozícií.
Napokon ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové medziprodukty a spôsob ich prípravy.’
Podrobný opis vynálezu
Predkladaný vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca
I
kde jedna alebo viacero skupín R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, bicykloalkylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroaralkoxyskupinu', heterocyklylalkyloxyskupinu, acylovú skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, heterocykloaikoxykarbonylovú skupinu, heteroaryloxykarbonylovú skupinu, heteroaralkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, monoalkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aryloxykarbonylaminoskupinu, aralkyloxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkylamidinoskupinu, alkylguanidinoskupinu, dialkyl12 guanidinoskupinu, líydrazinoskupinu, hydroxylaminoskupinu, karboxylovú kyselinu a jej deriváty, sulfónovú kyselinu a jej deriváty, fosfónovú kyselinu a jej deriváty; alebo susedné skupiny R2 a R3 spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb a prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry; n je celé číslo od 1 do 8; W znamená atóm kyslíka, atóm síry, alebo skupinu NR9, kde R9 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu; Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú dvojväzbovú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú skupinu, heteroaromatickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu; R5 a R6 oba znamenajú atóm vodíka alebo spoločne znamenajú väzbu; R5 a R6 môžu znamenať aj hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, acylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry; R7 znamená atóm vodíka, perfluóralkylovú skupinu, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu, arylaminokarbonylovú skupinu a acylovú skupinu; Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry; Z znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR10, kde R10 znamená atóm vodíka alebo substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroaralkylovú skupinu; R8 znamená atóm vodíka, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylaminoalkylovú skupinu; R10 a R8 spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlennú substituovanú alebo nesubstituovanú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka alebo obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry.
Vhodné skupiny reprezentované R1, R2, R3 a R4 sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, perhaloalkylovú skupinu, obzvlášť perhaloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluóretylová skupina, fluóretylová skupina, difluóretylová skupina a podobne; hydroxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov' uhlíka, najmä lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina a podobne; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a podobne, pričom cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cykloheptadienylová skupina, cykloheptatrienylová skupina a podobne, pričom cykloalkenylová skupina môže byť substituovaná; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, butyloxyskupina a podobne, pričom alkoxyskupina môže byť substituovaná; cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklo14 pentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, cykloheptyloxyskupina a podobne, pričom cykloalkyloxyskupina môže byť substituovaná; arylovú skupinu, ako je fenylová skupina alebo naftylová skupina, pričom arylová skupina môže byť substituovaná; aryloxyskupinu, ako je fenoxyskupina alebo naftyloxyskupina, pričom aryloxyskupina môže byť substituovaná; aralkylovú skupipu, akoje benzylová skupina, fenetylová skupina, C6H5CH2CH2CH2, naftylmetylová skupina a podobne, pričom aralkylová skupina môže byť substituovaná a substituovaná aralkylová skupina je skupina, ako je CH3CsH4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 a podobne; aralkoxyskupinu, ako je benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, naftylmetyloxyskupina, fenylpropyloxyskupina a podobne, pričom aralkoxyskupina môže byť substituovaná; heterocyklylovú skupinu, ako je aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylové skupina a podobne, pričom heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylovú skupinu, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzofurylová skupina a podobne, pričom heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika, ako je pyrolidinalkylová skupina, piperiainalkylová skupina, morfolinalkylová skupina, tiomorfolínalkylová skupina, oxazolinalkylová skupina a podobne, pričom heterocykloalkylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylovú skupinu, ako je furánmetylová skupina, pyridinmetylová skupina, oxazolmetylová skupina, oxazoletylová skupina a podobne, pričom heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; heteroaryloxyskupinu, heteroaralkoxyskupinu, heterocykloalkoxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu, kde heteroarylová, heteroaralkylová, heterocykloalkylové a heterocyklylalkylové zvyšky sa už definovali a môžu byť substituované; acylovú skupinu, ako j,e acetylová skupina, propionylová skupina alebo benzoylová skupina, pričom acylová skupina môže byť substituovaná; acyloxyskupinu, ako je
CH3COO, C2H5COO, CgHsCOO a podobne, ktoré môžu byť prípadne substituované; acylaminoskupinu, ako je CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH, ktoré môžu byť substituované; monoalkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6Hi3NH a podobne, ktoré môžu byť substituované; dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je N(CH3)2, ' 1
CH3(C2H5)N a podobne, ktoré môžu byť substituované; arylaminoskupinu, ako je CsH5NH, CH3(CgH5)N, C6H4 (CH3) NH, NHCgH4-Hal a podobne, ktoré môžu byť substituované; aralkylaminoskupinu, ako je CgHsCH2NH, C6H5CH2CH2NH, CSH5CH2NCH3 a podobne, ktoré môžu byť substituované; hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná; aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1· až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná; monoalkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ktoré môžu byť substituované; alkoxyalkylovú skupinu, ako je metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxyetylová skupina a podobne, ktoré môžu byť substituované; aryloxyalkylovú skupinu, ako je C6HsOCH2, C6H5OCH2CH2, naftyloxymetylová skupina a podobne, ktoré môžu byť substituované; aralkoxyalkylovú skupinu, ako je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 a podobne, ktoré môžu byť substituované; alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a tioalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré môžu byť substituované; alkoxykarbonylaminoskupinu, ako je C2H5OCONH, CH3OCONH a podobne, ktoré môžu byť substituované; aryloxykarbonylaminoskupinu, ako je CgHsOCONH,
C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, CH3C6H4OCONH, CH3OC6H4OCONH a podobne, ktoré môžu byť substituované; aralkoxykarbonylaminoskupinu, ako je C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCONCH3, C6H5CH2OCONC2H5, CH3C6H4CH2OCONH, CH3OC6H4CH2OCONH a podobne, ktoré môžu byť substituované; aminokarbonylaminoskupinu; alkylaminokarbonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminokarbonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkylamidinoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylguanidinoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylguanidinoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, hydrazinoskupinu a hydroxylaminoskupinu; karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, ako sú amidy CONH2, alkylaminokarbonylovú skupinu, ako je CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2H5)NCO, arylaminokarbonylovú skupinu, ako je C6H5NHCO, naft.ylaminokarbonylová skupina a podobne, aralkylaminokarbonylovú skupinu, ako je C6H5CH2NHCO, C6H5CH2CH2NHCO a podobne, heteroarylaminokarbonylovú skupinu a heteroaralkylaminokarbonylovú skupinu, kde heteroarylová skupina sa už definovala, heterocyklylaminokarbonylovú skupinu, kde heterocyklylová skupina už bola definovaná, deriváty karboxylových kyselín, ako sú estery, kde esterovým zvyškom je alkoxykarbonylová skupina, ako je metoxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina, ktoré môžu byť substituované; aryloxykarbonylová skupina, ako je substituovaná alebo nesubstituovaná fenoxykarbonylová skupina, naftyloxykarbonylová skupina a podobne; aralkoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, fenetyloxykarbonylová skupina, naftylmetoxykarbonylová skupina a podobne; heteroaryloxykarbonylová skupina a heteroaralkoxykarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina sa už definovala; heterocyklyloxykarbonylová skupina, kde heterocyklylová skupina sa už definovala, a tieto deriváty karboxylových kyselín môžu byť substituované; sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty, ako sú SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO-alkyl. obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, S02NHCO-aryl, kde arylová skupina sa už definovala, a deriváty sulfónových kyselín môžu byť substituované; fosfónovú kyselinu a jej deriváty, ako sú P(0) (OH)2z P(O) (O-alkyl)2 obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, P(0)(0-aryl)2 a podobne.
Keď sú skupiny reprezentované R1, R2, R3 a R4 substituované, substituenty sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu alebo substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupi17 nu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo jej deriváty, sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo fosfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
Substituenty na pyrolovom zvyšku, menovite R1 až R4, znamenajú výhodne atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru a 0tóm brómu; hydroxyskupinu; prípadne halogénované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylóvá skupina, izopropylová skupina alebo n-butylová skupina; cykloalkylovú skupinu, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, ktoré môžu byť substituované; arylovú skupinu, ako je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná; aralkylovú skupinu, ako je benzylová skupina, ktorá môže byť substituovaná; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, benzyloxyskupinu, acylovú skupinu alebo acyloxyskupinu; heteroarylovú skupinu, ako je tienylová skupina, pyrolylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, oxazolylová skupina, ktoré môžu byť substituované, a karboxylovú kyselinu a jej deriváty.
Vhodné cyklické štruktúry tvorené dvomi susednými skupinami R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, obsahujú 5 až 6 kruhových atómov, ktoré môžu prípadne obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, a prípadne obsahujú jednu alebo viacero dvojitých väzieb. Cyklická štruktúra môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, furylovou skupinou, tienylovou skupinou, pyrolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyrimidinylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou a podobne. Vhodné substituenty na cyklickej štruktúre tvorenej R2 a R3 spoločne so susednými atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, zahŕňajú oxoskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, ako je atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, tioalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
n je celé číslo od 1 do 8. Výhodne je n celé číslo od 1 do
4.
Vhodné skupiny reprezentované Ar zahŕňajú substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dvojväzbovú fenylénovú -skupinu, naftylénovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, dihydrobenzofurylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, azaindolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu a podobne. Substituenty na skupine reprezentovanej Ar sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa substituovanú alebo nesubstituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, haloalkylovú skupinu, haloalkoxyskupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, tioskupinu alebo karboxylovú alebo sulfónovú kyselinu a ich deriváty alebo fosfónovú kyselinu a jej deriváty.
Výhodne Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú dvojväzbovú fenylénovú skupinu, naftylénovú skupinu, benzofurylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, azaindolylovú skupinu, azaindolinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu alebo benzoxazolylovú skupinu.
Výhodnejšie Ar znamená dvojväzbovú fenylénovú skupinu alebo naftylénovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo sub19 stituované atómom halogénu, metylovou skupinou, halometylovou skupinou, metoxyskupinou alebo halometoxyskupinou.
Vhodné skupiny reprezentované R5 zahŕňajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahújúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm' halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, aralkylovú skupinu, ako je' benzylová skupina alebo fenetylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované, alebo R5 spoločne s R6 znamenajú väzbu.
Vhodné skupiny reprezentované R6 zahŕňajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová ,skupina, hydroxyskupinu,. alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, acylovú skupinu, ako je lineárna alebo rozvetvená acylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka, ako je acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina, pentanoylová skupina, benzoylová skupina a podobne; aralkylovú skupinu, ako je benzylová skupina alebo fenetylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované, alebo spoločne s R5 tvoria väzbu.
Keď R5 a R6 znamenajú substituovanú aralkylovú skupinu, výhodnými substituentami sú hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina a alkoxyskupina.
Výhodne R5 a R6 znamenajú atóm vodíka alebo R5 a R6 spoločne tvoria väzbu.
Vhodné skupiny reprezentované R7 sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka; substituovanú alebo nesubstituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 16 atómov uhlíka, výhodne alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobu20 tylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina a podobne; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne, pričom cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; arylovú skupinu, ako je fenylová skupina a nafty,lová skupina, pričom arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylovú skupinu, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a podobne, pričom heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylovú skupinu, ako je furánmetylová skupina, pyridínmetylová skupina, oxazolmetylová skupina, oxazoletylová skupina a podobne, pričom heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov v alkylovej časti, ako je benzylová skupina, fenetylová skupina a podobne, kde arylový zvyšok môže byť substituovaný; heterocyklylovú skupinu, ako je aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina a podobne, pričom heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je metoxymetylová skupina, . etoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxypropylová skupina a podobne, pričom alkoxyalkylová skupina môže byť substituovaná; substituovanú alebo nesubstituovaná lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu 2 až 16 atómov uhlíka, ako je acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina, benzoylová skupina, oktanoylová skupina, dekanoylová skupina a podobne; alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonylovú skupinu, ako je fenoxykarbonylová skupina a naftyloxykarbonylová skupina, pričom arylová skupina môže byť substituovaná; alkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina môže byť substituovaná, arylaminokarbonylová skupina, ako je C6H5NHCO alebo naftylaminokarbonylová skupina, pričom arylový zvyšok môže byť substituovaný. Substituenty sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu alebo nesubstituované alebo substituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
Vhodné skupiny reprezentované R8 sa môžu vybrať zo súboru, ktorý' zahŕňa atóm vodíka; substituovanú alebo nesubstituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 16 atómov uhlíka, výhodne alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina a podobne; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne, pričom cykloalkylová .skupina môže byť substituovaná; arylovú skupinu, ako je fenylová skupina a naftylová skupina, pričom arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylovú skupinu, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a podobne, pričom heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylovú skupinu, ako je furánmetylová skupina, pyridínmetylová skupina, oxazolmetylová skupina, oxazoletylová skupina a podobne, pričom heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylovú skupinu, ako je benzylová skupina a fenetylová skupina, kde aralkylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylovú skupinu, ako je aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina a podobne, pričom heterocyklylová skupina môže byť substituovaná. Substituenty na R8 sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu alebo nesubstituované alebo substituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú. skupinu, ' acylovú skupinu,· acyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, skupinu, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
alkylaminotioalkylovú
Z znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR10.
Vhodné skupiny reprezentované R10 sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka; substituovanú alebo nesubstituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 16 atómov uhlíka, výhodne alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka; hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; arylovú skupinu, ako je fenylová skupina a naftylová skupina; aralkylovú skupinu, ako je benzylová skupina a fenetylová skupina; heterocyklylovú skupinu, ako je aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina a podobne; heteroarylovú skupinu, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a podobne; alebo heteroaralkylovú skupinu, ako je furánmetylová .skupina,· pyridínmetylová skupina, oxazolmetylová skupina, oxazoletylová skupina a podobne.
Cyklická štruktúra tvorená R8 a R10 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná päť- alebo šesťčlenná cyklická štruktúra obsahujúca atómy uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry. Cyklická štruktúra môže obsahovať jednu alebo viacero dvojitých väzieb.
Vhodné kruhové štruktúry tvorené R8 a R10 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, oxazolinylovú skupinu, diazolinylovú skupinu a podobne. Vhodné substituenty na cyklickej štruktúre tvorenej R8 a R10 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, sa môžu vybrať zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, oxoskupinu, aralkylovú skupinu a podobne.
Pre ktorékoľvek skupiny reprezentované R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a Ar, ktoré môžu byť substituované, sú substituentami tie, ktoré sa už definovali v tomto opise.
Vhodné n je celé číslo od 1 do 6, výhodne n znamená celé číslo od 2 do 4.
Farmaceutický prijateľnými sólami, ktoré sú súčasťou tohto vynálezu, sa myslia, avšak bez obmedzenia, soli so zvyškom karboxylovej kyseliny, ako sú soli s alkalickými kovmi, napríklad lítne, sodné a draselné soli; soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté soli; soli s organickými zásadami, ako je lyzín, arginín, guanidín, dietanolamín, cholín, trometamín a podobne; amóniové alebo substituované amóniové soli a hlinité soli. Sólami môžu byť kyslé adičné soli, medzi ktoré patria, avšak bez obmedzenia, sulfáty, nitráty, fosfáty, perchloráty, boráty, hydrohalidy, acetáty, tartaráty, maleáty, citráty, sukcináty, palmoáty, metánsulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzénsulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobne.
Farmaceutický prijateľnými solvátmi môžu byť hydráty alebo solváty obsahujúce iné rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii, napríklad alkoholy.
Obzvlášť užitočnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú nasledovné zlúčeniny:
Etyl (±)-3-{4-[2-(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl ( + )—3—{4—[2—(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-{4-[2—(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)—3—{4—[2—(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxy
I propanoát,
Etyl (+)-3-{4-[2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl)-2-etoxy propanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl)-2-etoxy propanoát,
Etyl (±)—3-(4-[2 -(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)-3 - (4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl]-etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl {±)—3-(4-(2-(2 - (4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl] -etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izópropylpyrol-l-yl]-etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl]-etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±) -3-(4-{2-[2—(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-1-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol—1—yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropy1-3-fénylpyrol-1-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy)-fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy}-fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy)-fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy]fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy]fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy]fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)-3-(4-{3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-feny1-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)-3-(4-(3-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (-)-3-(4-{3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
Etyl (±)—3—{4—[2—(2-izopropy1-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl (+)—3—{4—[2—(2-izopropyl-5-metylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
Etyl ( —)—3—{4—[2—. (2-izopropy1-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
Kyselina (±)-3—{4—[2—(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina ( + )—3—{4—[2—(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (-)-3-{4-[2-(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (±)-3-(4-(2-(2,5-dimetylpyrol-1-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (+)-3-(4-(2-(2,5-dimetylpyrol-1-yi)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová· a jej farmaceuticky prijatelné soli,
Kyselina (-)-3-(4-[2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (±)—3—{4—[2—(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (+)-3-(4-(2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceuticky prijatelné soli,
Kyselina (±)—3—(4 — {2—[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (+)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (-)-3-(4 — {2 —[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
I
Kyselina (±)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-1-yl]-etoxy]fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (+)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl]-etoxy]fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-i-y1]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (±)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina ( + )- 3-(4-(2-(2 - (4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl] etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (±)—3—(4—(2—[2—(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy} -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina ( + )- 3- (4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy} -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy} -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
I
Kyselina (±)-3-(4-(2-[2-feny1-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina ( + )-3-(4—{2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyi-5-(4-fluórfenyl) -pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (±)—3—(4—(2—[2—(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropáncvá a jej farmaceutický prijatelné .soli,
Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (+)-3-(4-(3-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy]fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina ( + )- 3-(4-(3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina (-)-3-(4-(3-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-429
-(fenylkarbamoyl)pyrol-1-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
Kyselina (±)—3—{4—[2—(2-izopropyl-5-metylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
Kyselina: ( + )—3—{4—[2—(2-izopropyl-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli, a
Kyselina (-)—3-{4-[2-(2-izopropyl-5-metylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli.
Predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy nových zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I, ich tautomérnych foriem, ich derivátov, ich analógov, ich stereoizomérov, ich polymorfných foriem, ich farmaceutický prijateľných solí a ich farmaceutický prijateľných solvátov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, Z, Ar a n sa už definovali, sa môžu pripraviť pomocou ktorejkoľvek z nasledovných metód:
Cesta 1
(la) (lb) (I)
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca lb, ktorá môže byť chirálna alebo racemická a kde všetky symboly sa už definovali, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali, pričom sa použije Paal-Knorrova cyklizácia (Paal, C., Chem. Ber., 18, 367 (1885); Knorr, L., Chem. Ber., 18, 299 (1885)). Reakcia sa môže uskutočniť bez rozpúš30 ťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, hexán, toluén, etanol, heptán, petroléter, xylén, benzén, etylacetát, terc-butylacetát, 1,2-dichlóretán, izopropanol, dioxán, cyklohexán a podobne alebo ich zmesi. Reakčná teplota sa môže pohybovať od teploty 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Vzniknutá voda sa môže odstrániť' použitím Dean-Starkovho separátora vody alebo použitím zachytávačov vody, ako sú molekulové sitá. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti inertnej atmosféry, ako .je atmosféra dusíka, hélia alebo argónu. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina propánová, kyselina maslová, kyselina izomaslová, kyselina pivalová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlóroctová, kyselina chlórpropánová, kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropánová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina benzoová, halogenované kyselina benzoová, kyselina toluová a podobne. Môžu sa použiť aj minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodiková. Reakčný čas sa pohybuje od 5 minút do 72 hodín, výhodne od 1 do 48 hodín .
Cesta 2
(ld)
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca lc, kde všetky symboly sa už definovali a L1 znamená odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, p-toluénsulfonátová skupina, metánsulfonátová skupina, trifluórmetánsulfonátová skupina a podobne, so zlúčeninou všeobecného vzorca ld, ktorá môže byť chirálna alebo racemická, a kde všetky symboly sa už definovali, sa získa zlúčenina vše31 obecného vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadiel, ako je acetón, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dioxán, dimetylformamid, 1,2-dimetoxyetán a podobne, alebo ich zmesí. Môžu sa použiť zásady, ako sú uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan sodný, hydridy alkalických kovov, napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C a reakčný čas sa môže pohybovať od 1 do 48 hodín.
Cesta 3
(ld) (I)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca le, kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca ld, ktorá môže byť chirálna alebo racemická, a kde všetky symboly sa už definovali, sa môže uskutočniť použitím kondenzačných činidiel, ako je dicyklohexylkarbodiimid, l-etyl-3-dimetylaminopropylkarbodiimid, triarylfosfín/dialkylazodikarboxylát, napríklad trifenylfosfín/dietylazodikarboxylát alebo trifenylfosfín/diizopropylazodikarboxylát a podobne. Reakcia sa môže uskutočniť v inertnej atmosfére, ako je atmosféra dusíka, argónu alebo hélia. Môžu sa použiť rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán, toluén, dichiórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, acetonitril a podobne. Môžu sa použiť zlúčeniny, ako je dimetylaminopyridín alebo hydroxybenzotriazol v množstve od 0,05 do 2 ekvivalentov. Reakčná teplota sa pohybuje v rozsahu cd 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, výhodne od 20 do 80 °C. Reakčný čas sa môže pohybovať od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 0,5 do 12 hodín.
Cesta 4
ZR8 + ROH * (I) (ig)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca lf, kde všetky symboly sa už definovali, s alkoholom všeobecného vzorca lg, kde R7 sa už definovalo, s výnimkou atómu vodíka, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali a X znamená atóm kyslíka, sa môže uskutočniť v prítomnosti solí rodia, ako je octan ródnatý. Môžu sa použiť rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, éter, tetrahydrofurán, dioxán a podobne. S cieľom zvýšiť rýchlosť reakcie sa ako rozpúšťadlo môže použiť aj alkohol R7OH. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti inertnej atmosféry, ako je atmosféra dusíka, argónu alebo hélia. Reakčný čas sa pohybuje v rozsahu od 0,25 do 48 hodín, výhodne od 0,25 do 8 hodín.
Cesta 5
O 11 (RO) ?P—CH—ZR8
I 7
XR7 (I) (li)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca lh, kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca li, kde všetky symboly sa už definovali a R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 a R° znamenajú väzbu a všetky ostatné symboly sa už definovali, sa môže uskutočniť použitím podmienok
Wittig-Hornerovej reakcie v prítomnosti zásady, ako sú hydridy alkalických kovov, napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovov, napríklad metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid draselný, alebo ich zmesi, organoiítne zlúčeniny, napríklad metyllítium, n-butyllítium, sec-butyllítium, lítiumdiizopropýlamid a podobne. Môžu sa použiť aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofúrán, dioxán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, 1,2-dimetoxyetán a podobne, alebo ich zmesi. Hexametylfosfortriamid podporuje priebeh reakcie, ale jeho použitie nie je nevyhnutné. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote v rozsahu od -80 do 50 °C, výhodne od 0 do 30 °C. Reakcia prebieha efektívnejšie použitím bezvodých podmienok.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 znamenajú väzbu sa môže redukovať na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 znamenajú atóm vodíka, reakciou s plynným vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je 5 až 10 % Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney Ni a podobne, pričom sa môže použiť 5 až 100 % (w/w) katalyzátora vzhľadom na uvedenú reakčnú zmes. Tlak plynného vodíka sa môže pohybovať od 1 atmosféry do 80 psi. Vhodnými rozpúšťadlami sú alkoholy, ako je etanol, metanol a podobne, etylacetát, kyselina octová a podobne. Môže sa použiť aj systém kov/rozpúšťadlo, ako je horčík v alkohole alebo amalgám sodný v alkohole.
Podľa jedného znaku predkladaný vynález poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca lh, kde R1, R2, R3, R4, W n a Ar sa už definovali.
Podľa ďalšieho znaku predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy nového medziproduktu všeobecného vzorca lh, ako sa už definoval, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca lc
kde R1 až R4 a n sa už definovali a L1 je atóm halogénu, ako je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo odstupujúca skupina, ako je metánsulfonátová skupina, trifluórmetánsulfonátová skupina, p-toluénsulfonátová skupina a podobne, so zlúčeninou všeobecného vzorca lj
HO—Ar—CHO (1j) kde Ar sa už definovalo.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca lc so zlúčeninou všeobecného vzorca lj, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca lh, sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadiel, ako sú tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, 1,2-dimetoxyetán a podobne. Môže sa použiť aj zmes rozpúšťadiel. Reakcia sa môže uskutočniť v inertnej atmosfére, pričom sa použijú inertné plyny, ako je dusík, argón alebo hélium. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti zásady, · ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný alebo ich zmesi. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu od 20 do 150 °C, výhodne pri teplote v rozsahu od 30 do 100 ’C. Reakčný čas sa môže pohybovať v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín.
Alternatívne sa nový medziprodukt všeobecného vzorca lh môže pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca le
kde R1 až R4 a n sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca lk
L2—Ar—CHO (lk) i kde Ar sa už definovalo a L2 je atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca le so zlúčeninou všeobecného vzorca lk, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca lh, sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadiel, ako sú tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, 1,2-dimetoxyetán a podobne. Môže sa použiť aj zmes rozpúšťadiel. Reakcia sa môže uskutočniť v inertnej atmosfére, pričom sa použijú inertné plyny, ako je dusík, argón alebo hélium. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný alebo ich zmesi. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu od 20 do 150 °C, výhodne pri teplote v rozsahu od 30 do 100 °C. Reakčný čas sa môže pohybovať od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín.
Nový medziprodukt všeobecného vzorca lh, ako sa už definoval, sa môže pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca le, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca lj, ako sa už definovala.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca le so zlúčeninou všeobecného vzorca lj sa môže uskutočniť použitím vhodných kondenzačných činidiel, ako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfín/dialkylazodikarboxylát, napríklad trifenylfosfín/dietylazodikarboxylát, a podobne. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadiel, ako sú tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dichlórmetán, chloroform, toluén, acetonitril, tetrachlórmetán a podobne. Reakcia sa môže uskutočniť v inertnej atmosfére, pričom sa použijú inertné plyny, ako je dusík, argón alebo hélium. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo hydroxybenzotriazolu, pričom tieto sa musia použiť v množstve1 od 0,05 do 2 ekvivalentov, výhodne od 0,25 do 1 ekvivalentu. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu od 0 do 100 °C, výhodne pri teplote v rozsahu od 20 do 80 °C. Reakčný čas sa môže pohybovať v rozsahu od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 6 do 12 hodín.
Podľa ďalšieho znaku predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca lc a le, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca la
R1
kde R1 až R4 sa už definovali, buď so substituovaným aminoalkoholom všeobecného vzorca 11, kde n sa už definovalo, alebo so substituovaným amínom všeobecného vzorca lm, kde n a L1 sa už definovali, pričom vznikne medziprodukt všeobecného vzorca lc alebo le. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca la buď so zlúčeninou všeobecného vzorca 11 alebo všeobecného vzorca lm sa môže uskutočniť bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadiel alebo ich zmesí, ako sú tetrahydrofurán, hexán, toluén, etanol, heptán, petroléter, xylén, benzén, etylacetát, terc-butylacetát, 1,2-dichlóretán, izopropanol, dioxán, cyklohexán a podobne. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 0 °C do teploty varu pou37 žitého rozpúšťadla. Vznikajúca voda sa môže odstraňovať použitím Dean-Starkovho separátora vody alebo použitím zachytávačov vody, ako sú molekulové sitá. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti inertnej atmosféry, ako je atmosféra dusíka, hélia alebo argónu. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina propánová, kyselina maslová*, kyselina izomaslová, kyselina pivalová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlóroctová, kyselina chlórpropánová, kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropánová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina benzoová, halogenovaná kyselina benzoová, kyselina toluová a podobne.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu obsahujú jeden alebo viacero chirálnych centier a preto existujú aj ako stereoizoméry. .Stereoizoméry zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou jedného alebo viacerých nasledovných spôsobov :
i) jeden alebo niekoľko reagentov sa môžu použiť vo forme ich jediného izoméru. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca lb alebo ld môže byť čistým stereoizomérom;
ii) pri redukčnom procese sa môžu použiť opticky čisté katalyzátory alebo chirálne ligandy spolu s kovovými' katalyzátormi. Kovovými katalyzátormi môžu byť ródium, ruténium, indium a podobne. Chirálnymi ligandmi môžu byť výhodne chirálne fosfíny (Principles of Asymmetric Synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron Šerieš, Vol. 14, str. 311-316);
iii) zmes stereoizomérov sa môže rozdeliť pomocou konvenčných metód, ako je mikrobiálne rozdelenie, rozdelenie diastereomérnych solí vytvorených pomocou chirálnych kyselín alebo chirálnych zásad. Chirálnymi kyselinami môžu byť kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina mliečna, kyselina gáforsulfónová, aminokyseliny a podobne. Chirálnymi zásadami môžu byť chinínové alkaloidy, brucín alebo bázické aminokyseliny, ako je lyzín, arginín a podobne;
iv) rozdelenie zmesi stereoizomérov sa môže uskutočniť aj chemickými metódami pomocou derivatizácie zlúčeniny chirálnymi činidlami, ako sú chirálne amíny, chirálne kyseliny, chirál. ne aminoalkoholy a chirálne aminokyseliny, na zmes diastereoizomérov 1:1a diastereoizoméry sa môžu oddeliť pomocou konvenčných metód alebo trakčnou kryštalizáciou, chromatografiou a podobne, a nasleduje rozštiepenie derivátu (Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley ' Interscience 1981).
Farmaceutický prijateľné soli tvoriace súčasť tohto vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s 1 až 6 ekvivalentmi zásady, ako je hydrid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydroxid sodný, terc-butoxid sodný, hydroxid vápenatý, octan vápenatý, chlorid vápenatý, hydroxid horečnatý, chlorid horečnatý a podobne. Môžu sa použiť rozpúšťadlá, ako je voda, acetón, éter, tetrahydrofurán, metanol, etanol, terc-butanol, dioxán, izopropanol, diizopropyléter alebo ich zmesi. Môžu sa použiť aj organické zásady, ako je lyzín, arginín, metylbenzylamín, etanolamín, dietanolamín, trometamín, cholín, guanidín a ich deriváty. Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli sa môžu pripraviť reakciou s kyselinami, ako je kyselina vínna, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mliečna, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina metánsulfónová, kyselina malónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina jantárová, kyselina palmitová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a podobne, v rozpúšťadlách, ako je voda, alkoholy, étery, etylacetát, dioxán, dimetylformamid a nižšie alkylketóny, ako je acetón, a ich zmesi.
Kryštalizáciou zlúčenín všeobecného vzorca I použitím rôz39 nych podmienok, ako sú rôzne rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel v premenlivých pomeroch použité na kryštalizáciu, a rozličné spôsoby kryštalizácie, ako je pomalé chladenie, rýchle chladenie alebo velmi rýchle chladenie alebo postupné chladenie v priebehu kryštalizácie, sa môžu pripraviť rôzne polymorfné formy. Rôzne polymorfné formy sa môžu získať aj zohrievaním zlúI čeniny, tavením zlúčeniny a jej vytuhnutím postupným alebo rýchlym chladením, zohrievaním alebo tavením vo vákuu alebo v inertnej atmosfére a chladením buď vo vákuu alebo v inertnej atmosfére. Rozličné polymorfné formy sa môžu identifikovať použitím diferenciálnej skenovacej kalorimétrie, práškovej róntgenovej difrakcie, IR spektroskopie alebo NMR spektroškopie v tuhej fáze.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej deriváty, jej analógy', jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfné formy, jej farmaceutický prijatelné soli, jej farmaceutický prijatelné solváty spoločne s farmaceutický použiteľnými nosičmi, riedidlami a podobne .
Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou konvenčných techník, napríklad ako sa opisuje y Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Kompozície môžu existovať v konvenčných formách, ako sú kapsule, tablety, prášky, roztoky, suspenzie, sirupy, aerosóly alebo vo formách na topické aplikácie. Môžu obsahovať vhodné tuhé alebo kvapalné nosiče alebo môžu byť prítomné vo vhodnom sterilnom médiu, pričom vzniknú injikovatelné roztoky alebo suspenzie. Kompozície môžu obsahovať 0,5 až 20 %, výhodne 0,5 až 10 %, hmotnostných aktívnej zlúčeniny, zvyšok tvoria farmaceutický prijatelné nosiče, excipienty, riedidlá, rozpúšťadlá a podobne.
Typická kompozícia obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú sol v spojení s farmaceutický prijateľným excipientom, ktorým môže byť nosič alebo riedidlo, alebo môžu byť zriedené nosičom, alebo sa môžu inkorporovať v nosiči, ktorý môže byť vo forme kapsule, vrecka, papiera alebo iného kontajnera. A'k nosič slúži ako riedidlo, môže byť to byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý vystupuje ako vehikulum, excipient alebo médium pre aktívnu zlúčeninu. Aktívna zlúčenina môže byť absorbovaná v granulovanom tuhom kontajneri, napríklad vo vrecku. Medzi vhodné nosiče patrí voda, soľné roztoky, alkoholy, polyetylénglykoly, polyhydroxyetoxylovaný ricínový olej, arašidový' olej, olivový olej, želatína, laktóza, terra alba, sukróza, cyklodextrín, amylóza, stearát horečnatý, mastenec, agar, pektín, akácia, kyselina stearová alebo nižšie alkylétery celulózy, kyselina kremičitá, mastné kyseliny, amíny mastných kyselín, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, pentaerytritol, estery mastných kyselín, polyoxyetylén, hydroxymetylcelulóza a polyvinylpyrolidón. Podobne nosič alebo riedidlo môžu obsahovať akýkolvek materiál umožňujúci postupné uvoľňovanie známy v obore, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samotný alebo v zmesi s voskom. Formulácie môžu obsahovať aj zvlhčujúce činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, konzervačné činidlá, sladidlá a príchute. Formulácie podľa vynálezu sa môžu formulovať tak, aby poskytli liečivo s rýchlym, postupným alebo oneskoreným uvoľnením aktívnej zložky po podaní do tela pacienta, pričom· sa môžu použiť postupy dobre známe v odbore.
Farmaceutické kompozície sa môžu sterilizovať a zmiešať sa, ak je to potrebné, s pomocnými činidlami, emulgátormi, puframi a/alebo farbivami a podobne, ktoré neinteragujú s aktívnou zlúčeninou.
Podanie sa môže uskutočniť akýmkolvek spôsobom, ktorý efektívne transportuje aktívnu zložku do príslušného alebo požadovaného miesta účinku, ako je orálny, nasálny, transdermálny, pulmonárny alebo parenterálny spôsob podania, napríklad rektálny, depotný, subkutánny, intravenózny, intrauretrálny, intramuskulárny, intranasálny spôsob podania, oftalmický roztok alebo masť, výhodne orálny spôsob podania.
Ak sa na orálnu administráciu použije tuhý nosič, prípravok môže byt vo forme tablety, tvrdej želatínovej kapsule, prášku alebo pelety, alebo môže byť vo forme pastilky alebo cukríka. Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok môže byť vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsule alebo sterilnej injikovatelnej kvapaliny, ako je vodná alebo nevodná kvapalná suspenzia alebo roztok. t
Na ' nasálne podanie prípravok môže obsahovať zlúčeninu všeobecného vzorca I rozpustenú alebo suspendovanú v kvapalnom nosiči, výhodne vo vodnom nosiči, na aplikáciu formou aerosólu. Nosič môže obsahovať aditíva, ako sú solubilizačné činidlá, napríklad propylénglykol, surfaktanty, činidlá zvyšujúce absorpciu, ako je lecitín (fosfatidylcholín) alebo cyklodextrín, alebo konzervačné činidlá, ako sú parabény.
Na parenterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné injikovatelné roztoky alebo suspenzie, výhodne vodné roztoky s aktívnou zlúčeninou rozpustenou v polyhydroxylovanom ricínovom oleji.
Tablety, dražé alebo kapsuly obsahujúce mastenec a/alebo uhľohydrát ako nosič alebo viazač a podobne, sú obzvlášť vhodné na orálnu aplikáciu. Nosiče pre tablety, dražé alebo kapsule výhodne zahŕňajú laktózu, kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob. Sirup alebo elixír sa môže použiť v prípadoch, kedy sa môže použiť vehikulum na báze sladidla.
Typické tablety, ktoré sa môžu pripraviť konvenčnými tabletovacími technikami, môžu obsahovať:
Vnútro:
Aktívna zlúčenina (ako voľná zlúčenina alebo soľ) Koloidný oxid kremičitý (Aerosil)
5,0 mg 1,5 mg
Mikrokryštalická celulóza 70,0 mg
Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearát horečnatý ad.
Poťah:
HPMC pribi. ' 9,0 mg ' *Mywacett 9-40 T pribi. 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý ako plasticizér na filmový poťah , . Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo kompozície, ktoré ich obsahujú, sú užitočné pri liečení a/alebo profylaxii ochorení spôsobených metabolickými poruchami, ako. je hyperlipidémia, rezistencia na inzulín, rezistencia na leptín, hyperglykémia, obezita alebo zápal.
Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení hypercholesterolémie, tehotenskej hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, diabetu typu 2, dyslipidémie, porúch príbuzných syndrómu X, ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, koronárna choroba srdca, ateroskleróza, xantoma, infarkt, periferálna vaskulárna choroba a podobné poruchy, diabetické komplikácie, určité obličkové choroby, ako je glomerulonefritída, glomeruloskleróza, nefrotický syndróm, hypertenzívna nefroskleróza, retinopatia, nefropatia, psoriáza, polycystický ovariálny' syndróm, osteoporóza, zápalové choroby čriev, myotonická dystrofia, artérioskleróza, xantoma, pankreatitída, a pri liečení rakoviny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať cicavcom, obzvlášť ľuďom, ktorí potrebujú takéto liečenie, prevenciu, elimináciu, zmiernenie alebo zlepšenie ochorení, ktoré sa už uviedli.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinné v širokom rozsahu dávok, avšak presná dávka, spôsob podania a forma kompozície závisí od subjektu, ktorý sa má liečiť, a je podmienená postojom lekára alebo veterinára, ktorý zodpovedá za liečenie subjektu. Vo všeobecnosti sa môžu použiť dávky od asi 0,025 mg do asi 200 mg, výhodne od asi 0,01 mg do asi 100 mg, za deň. Vo všeobecnosti jednotková dávková forma obsahuje asi 0,01 mg až 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I ako aktívnej zložky spoločne s farmaceutický prijatelným nosičom. Vhodné dávkové formy na nasálne, orálne, transdermálne alebo pulmonárne podanie zvyčajne obsahujú od asi 0,001 mg do asi 100 mg, výhodne od 0,01 do asi 50 mg, aktívnej zložky zmiešanej s farmaceutický prijatelným nosičom alebo riedidlom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie chorôb, ktoré sa už uviedli.
Ešte ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje použitie jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, ktoré sa už uviedli.
Napokon ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje použitie zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu spoločne so statínmi, glitazónmi, sulfonylmočovinami, derivátmi kyseliny fibrovej, inhibítormi α-glykozidázy alebo antioxidantmi.
Vynález bude detailne objasnený pomocou nasledovných príkladov, ktoré slúžia iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Príprava 1-(2-hydroxyetyl)-2,5-dimetyl-lE-pyrolu (zlúčenina č. 2)
OH
Zmes hexán-2,5-diónu (5 g) , etanolamínu ; (26,7 g), kyseliny pivalovej (23,26 g) v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej n-heptán, tetrahydrofúrán a toluén (4:1:1, 5 ml) sa za miešania zohrievala na teplotu 110 až 120 °C. Voda vznikajúca v priebehu reakcie sa odstraňovala azeotropicky počas 3 až 4 hodín. Zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo. Získaný zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (30 ml), premyl sa nasýteným rozto.kom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a potom soľankou (30 ml) , vysušil sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt vo forme oleja sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél 100-200), pričom sa ako eluent použila zmes etylacetátu a hexánu (2:8), a získala sa zlúčenina uvedená v názve.
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v Príprave 1, sa z príslušne substituovaných diketónov pripravili nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca le (Tabulka 1) . Východiskové diketóny sa môžu syntetizovať použitím rozličných metód opísaných v literatúre .
R4
Tabulka 1
Zl. Substituenty na pyrolovom kruhu v n Mol. h. Výťažok 1H-NMR
č. zlúčenine všeobecného vzorca le (t.t.’C) [% w/w] (300 MHz,CDC13,Ô)
R1 R2 R2 R4
1. 1 H H H H 2 111 98 -
2. CH3 H H ch3 2 139 65 2,21(6H,s), 3,70-3,72(2H,m), 3,89(2H,t,J=5,8Hz), 5,76(2H,s)
3. í-C3H7 σ H í-C3H7 2 271 42 1,25(12H,4d,J=6,5Hz), 2, 97(IH, sep,J=6,7Hz), 3,24(lH,sep,J=6,7Hz), 3,85(2H,m), 4,1(2H,t,J=7Hz), 5, 87(IH,s) , 7,19-7,32(5H,ra)
4 . Í-C3H7 H H jy 2 259 84 1,27(6H,d,J=6,5Hz), 2,99-3,04 (lH,m), 3, 53(2H, t,J=6,15Hz), 3,82(3H,s) , 4,09(2H,t,J=6,2Hz), 5, 96(IH, d,J=3,5Hz), 6, 67(IH, d,J=3,48Hz) , 6, 91(2H,d,J=8,9Hz), 7,29(2H, d,J=8,6Hz)
5. i-C3H7 H H jy 2 247 1,27(6H,d,j=6,0Hz), 2,97-3,06(IH,m), 3, 53(2H, t,J=6,0), 4,08(2H,t,J=6,0Hz) , 5, 99(lH,d,J=3,60Hz), 6,10(lH,d,J=3,3Hz), 7,05-7,1C2H,t,J=8,8Hz), 7, 34-7,37 (2H,m)
6. í-c3h7 H σ jy 2 .323,2 (109) 55 1,34(6H,d,J=7Hz), 3,09(IH,sep,J=7Hz), 3, 57(2H,t,J=4,5Hz), 4,02(2H, t,J=4,5Hz), 7,03-7, 3O(9H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca le n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] ^-NMR (300 MHz,CDC13,Ô)
FÚ R2 R3 R4
7 . i-C3H7 σ ja 2 442 (175- 178) 52 1,47(6H,d,J=7,2Hz), 3,5-3,6(lH,m), 3,59(2H,t,J=6,2Hz), 3,99(2H,t,J=6,6Hz), 6,79(lH,s), 6, 91-7,0(3H, m) , 7,08-7,19(10H,m)
8. í-C3H7 ^^NHCO σ ja 3 456 (58-62) 50
9. σ H H ar 2 281 79 1, 55(1H,s) , 3, 3(2H,dd,J=6,0Hz), 4,2 (2H,t,J=6,OHž), 6, 25(2H,dd,J=3,6Hz), 7, 1(2H,t,J=7,0Hz), 7,4(1H,m,J=9,0Hz), 7, 42-7,47 (6H,m)
10. σ COOC2H5 H ja 2 353 55 1, 10(3H, t,J=7,0Hz), 1, 60(1H,s,OH), 3,35(2H,t,J=6,0Hz), 4,00(2H,t,J=6,0Hz), 4, 10(2H, t,J=6,0Hz), 6, 69(1H,s), 7, 10(2H, t,J=9,9Hz), · 7,39-7,46 (7H,m)
11 i-C3H7 H H ch3 2 167 68 l,2(6H,d,J=8Hz), 2,2(3H,s), 2,94(1H,sep), 3,77(2H,t,J=6,9Hz), 3, 97(2H, t,J=6,9)
Príprava 2
Zlúčenina 8 uvedená v tabulke 1 sa môže pripraviť vo vyššom výťažku aj alternatívnou cestou, pričom sa použije zodpovedajúci aldehyd. Postupuje sa nasledovným spôsobom:
Zodpovedajúci aldehyd (2 g) a borohydrid sodný (0,167 g) sa rozpustili v absolútnom etanole (20 ml) . Zmes sa miešala pri teplote 0 až 5 °C počas asi 2 hodín. Získaný tuhý produkt sa zriedil ladovo studenou vodou (40 ml) a miešal sa počas 15 minút, prefiltroval sa a premyl sa vodou (2 x 10 ml) a vysušil sa vo vákuovom exikátore nad oxidom fosforečným, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (2 g, 100 %)·.
Príprava 3
Príprava metyl 2-(2,5-dimetyl-ltf-pyrol-l-yl)etyl sulfonátu (zlúčenina č. 13)
K roztoku zlúčeniny 2 získanej v príprave 1 (3,0 g) v trietylamíne (11 ml) sa pri teplote 0 °C pridal metánsulfonylchlorid (5 g) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny v atmosfére dusíka. Zmes sa zohriala na teplotu 20 až 25 °C a miešala sa pri tejto teplote počas asi 2 hodín (TLC). Po ukončení reakcie sa pridala voda (30 ml) a organická vrstva sa oddelila. Zmes sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2.0 ml), vodou (20 ml) a potom solankou (20 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Organická vrstva sa odparila pri zníženom tlaku. Surový produkt sa použil v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v Príprave 3, sa z príslušne substituovaných derivátov pyrolu všeobecného vzorca le uvedených v Tabuľke 1 pripravili nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca lc (Tabulka 2):
I
R1 (lc)
Tabuľka 2
Zl. č. Substituenty na pyrolovora kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca lc n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] 3h-nmr (300 MHz,CDC13,8)
R1 R2 R3 r“
12 . H H H H 2 189 26 2,7(3H,s), 4,43(2H, t,J=5,2Hz), 6,17(2H,t,J=2,1Hz), 6, 7 (2H, t, J=2,1Hz)
13. CH3 H H ch3 2 217 64 2,23(6H,s), 2,68(3H,s), 4,08(2H,t,J=5,8Hz) , 4,34(2H, t,J=5,8Hz), 5,78(2H,s)
14 . i-C3H- σ H í-C3H7 2 349 97
15. í-c3h7 H H ,jj 2 337 99
16. Í-C3H7 H H XJ 2 325 72 1,29(6H,d,J=6,0Hz), 2, 69(3H,s) , 2, 92-2,99 (1H,m) , 4,05(2H,t,J=6,0Hz), 4,27(2H,t,J=6,0Hz), 6, 00(1H, d,J=3,4Hz), 6, 1(lH,d, J=3,4Hz), 7,07-7, 1(2H,t,J=6,0Hz),
17. í-C3H7 H σ XX 2 369 61 1,35(6H,d,J=7Hz), 2,76(3H,s) , 3,0-3,05(lH,m), 4,05(2H,t,J=6,2Hz), 4,15(2H, t,J=6Kz), 6,22(lH,s), 7,07-7,30(9H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca lc n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] 3H-NMR (300 MHz,CDC13,Ô)
R1 R2 R3 R4
18 . i-C3H, σ XX 2 520 (160- . 162) 85
19. Í-C5H7 σ““ σ XX 3 534 100
20. σ H H XX 2 359 98
21. σ COOC2H5' H xx 2 431 98,3
22. í-c3h- H H ch3 2 '245 97,1 1,28(6H,d,J=7,7Hz), 2,25(3H,s), 2,83-2,92(IH,m), 4,14(2H,t,J=6,9Hz), 4,34(2H,t,J=6,9Hz), 5,83(2H,s)
Príklad 2
Príprava etyl 3-{4-[2-(2,5-dimetylpyroi-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoátu
Zmes etyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxypropanoátu (1,12 g) a uhličitanu draselného (2,37 g) v dimetylformamide (20 ml) sa miešala pri teplote 70.až 80 °C počas 10 minút a potom sa pridal mezylát (zlúčenina č. 13) (2,3 g) v dimetylformamide (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote 70 až 80 °C počas 5 hodín a nechala sa stáť pri teplote 25 až 30 °C cez noc (asi 16 hodín) . Reakčná zmes sa zriedila vodou (40 ml) . Produkt sa extrahoval etylacetátom (2 x 100 ml) . Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (65 ml) , vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Etylacetát sa odparil pri zníženom tlaku, pričom sa získal produkt vo forme oléja. ' '
Surový produkt (3 g) sa prečistil chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použila zmes chloroformu a etylacetátu (9:1) a získala sa zlúčenina uvedená v názve (2,6 g, 89 %) .
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v Príklade 2, sa z príslušne substituovaných derivátov pyrolu všeobecného vzorca lc uvedených v Tabulke 2 pripravili nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I (Tabulka 3):
O
Tabuľka 3
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] '‘H-NMR (300 MHz,CDC13,Ô)
R1 R2 R3 R4
1. H H H H 2 331 37 1,15(3H,t,J=6,9Hz), 1,22(3H, t,J=6,9Hz), 2,94(2H,dd), 3, 33-3,38 (IH,m), 3, 54-3, 65 (lH,m), 3, 95(lH,dd), 4,12-4,26(6H,m), 6,16(2H,t,J=2,1), 6, 7 (2H, t, J=2, ΙΚζ) , 6, 8 (2H, d, J=S, 5Hz),‘ 7,15 (2H,d,J=8,5Hz)
2. ch3 H H, CHj 2 359 57 1,15 (3K,C,J=6,JHz) , l,25(3H,t,J=6,9Hz), 2,27(6H,s), 2,91-2,94(2H,m), 3,32-3,60 (2H,m), 3,97-4,2(7H,m) , 5,78 (2.H,s), 6, 78(2H,d,J=8,5), 7,15(2H,d,J=8,5)
3. .Í-C3H-7 σ H í-c3h7 2 491 35 1,16(3H,t,J=6,9Hz), 1.2- l,3(15H,m), 2, 94-2, 96(3H,m), 3, 31-3, 34 (2H,r.: , 3,96(2E,t,J=6,9Hz), 4 , 1-4,2 í4H,m), 4,3(2H,t,J=6,9Kz), 5,89(IH,s), 6, 8(2H,d,J=8,5Hz), 7 , 15(2H,d,J=8,5Hz), 7.2- 7,33(5H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.°C) Výťažok [% w/w] 3H-NMR (300 MHz,CDC13,5)
R1 R2 R3 R4
4 . i-C3H, H H 2 479 33 l, 1(3H,t,J=7Hz!, 1,2 (3H, t, J=7Hz:· , 1,31(6H,d,J=oHzi, 3,0-3, 1(lH,m), 2,90(2H,dd),3,33 (2H,m),3,8(3H,s), 3,85(2H,t) , 3, 92 (1H,t),4,12-4,16 (2H,q, J=7,14Hz), 4,28(2H,t,J=6,6Hz), 5, 98(lH,d,J=3,4Hz), 6, 07(lH,d,J=3,5Hz), 6, 56(2H,d,J=8,6Hz), 6,93(2H,d,J=8,7Hz), 7,32 (2H, d, J=8, 5Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5H.Z)
5. Í-C3H7 H H jy 2 467 51 1, 15 (3H, t, J=6, 9ŕiz) , 1,22(3H,t,J=7,1Hz), 1,31(6H,d,J=6Hz) , 2,90(2H,dd) 3.33- 3,35(lH,m), 3, 84 (2H, t, J=6, 6Hz) , 3.33- 3,58(2H,m·, 3,91-3,95 (lH,dc), 4,12-4,19(2H,q,J=7Hz), 4,29(2H, t,J=6,6Hz), 6,55(2H, d,J=8,6Hz), 6,10(lH,d,J=3,5Hz), 5, 98(lH,d, J=3,4Hz), 7,0-7,1(4H,m), 7, 3-7, 38(2H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] 3H-NMR (300 MHz,CDC13,5)
R1 R2 R3 R4
6.' -Í-C3H7 H σ XX 2 543 48 l,l(3H,t,J=6,99Hz), 1,2(3H,t,J=7,1Hz) , 1, 36(6H,d,J=7Hz), 2, 9(2H,d,J=6,29Hz), 3, 0-3, 1(lH,m), 3,3-3,58(2H,m), 3, 8(2H,t,J=6,8Hz), 3, 9(2H, t, J=7Hz), 4 , 1-4,2(4H,m), 6,2(IH,s) 6, 5-7,3(13H,m)
7 . i-Cjl·, σ xx 2 662 44 1, 06(3H, t,J=7,0Hz), 1, 15(3H, t,J=7,OKz), l,49(6H,d,J=7Hz), 2,85(2H,dd), 3,26(lH,m),3,5(2H,m), 3,87(2H,t),3,9(1H,t), 4,09(2H, q),4,19(2H,t), 6, 53(2H,d,J=8,5Kz), 6,79(IH,s), 6, 90-7,18 (16H,m)
8. í-C3H7 cr σ XX 3 676 89 1,14(2H,t,J=6,SHz), 1,22(3H, t,J=7nz), 1, 53(6H,d,J=7Kz), 1,97(2H,m),2,91(2H,dd), 3, 32(lH,m),3,56(2H,m), 3, 76 (2H, t) , 3, 93 (IH, t) , 4,07(2H,t), 4,15(2H,q,J=7Hz), 6,62-6,65(2H,d), 6,84(IH,s), 6, 9-6, 98(3H,m),7,03-7,0 5(2?:, d) , 7,09-7,18(10H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] 1h-nmr (300 MHz,CDC13,5)
R1 R2 R3 R4
9. σ H H XX 2 501 15 , 1 1,12 (3H, t, J=7,OHz) , l,2Í(3H,t,J=7,0Kz), 2,88(2H,d,J=6,OHz), 3,3(lH,m),3,6(lH,m), 3,61(2H,t),3,9(lH,m), 4,1(2H, t,J=7,9Hz), 4, 37(2H, t, J=5,OHz), 6, 26(2H, dd,J=3,3Hz), 6, 9(2H,d,J=9,0Hz), 7,1(2H,m), 7,41-7,49(9H,m)
10. σ· COOC2H5 H XX 2 573 13, 5 1.1- 1,25(9H,m), 2,8(2H,d,J=6,3Hz), 3,3 (lH,m) , 3, 6 CH,m) , 3, 61 (2H,m) , 3, 9 CH, t) , 4.1- 4,21(6H,m), 6,3(lH,s), 6, 9(2H,d,J=9,OHz), 7,1(2H,m), 7,42-7,47(9H,m)
11. Í-C3H7 H H CH, 2 387 32,4 1, 15(3H, t,J=6,9Hz), 1, 2 (3.H, t, J=6, 9Hz) , l,25(6H,d,J=6,7Hz), 2,27(3H,s), 2, 9-3,0(3H,m), 3, 3-3,63(2H,m), 3,96(lH,dd), 4,06 (2H, t, J=6, 9Hz) , 4,14-4,24(4H,m), 5,83(2H,s), 6,73 (2H,d, J=8,5H.z), 7,15(2H,d,J=8,5Hz)
Príklad 13
Príprava kyseliny 3-{,4-[2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl) etoxy] fenyl} -2-etoxypropánovej
OH
O
Zmes substituovaného esteru pripraveného v príklade 2 (1,38 g) a hydroxidu sodného (3,0 %, 15 ml) v metanole (20 ml) sa miešala pri teplote 20 až 25 °C počas 10 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa' zriedil vodou (20 ml) a okyslil sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahoval etylacetátom (3 x 20 ml) . Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (65 ml), vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Etylacetát sa odparil pri zníženom tlaku, pričom sa získal produkt vo forme oleja (1,2 g, 94 %).
Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použila zmes hexánu a etylacetátu (9 : 1) a získala sa zlúčenina uvedená v názve (0,75 g, 59 %).
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v Príklade 13, sa z príslušne substituovaných derivátov pyrolu pripravili nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I (Tabuľka 4):
R2,
N
O.
(I)
OH
Tabulka 4
Zl. č. Substituenty na pyrolovora kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] ^-NMR (300 MHz,CDCl3,5)
R1 R2 R3 R·1
12. H ' H H H 2 303 . 79 1,16(3H, t,J=6,9Hz), 2, 97(lH,dd), 3, 0(lH,dd), 3, 36-3, 6(2H,m), 4,01(lH,dd), 4,17-4,28(4H,m) , 6, 16(2H, t,J=2,1Hz), 6, 75-6, 80(4H,m), 6,7(2H, t, J=8,SHz), 7,15(2H,d,J=8,5Hz)
13. CH3 H H CH3 2 331,2 (102) 59 1,18(3H,t,J=7Hz), 2,28(6H,s) , 2,93-3, 08 (2H,m) , 3, 45-3,59 (2H,m), 4,03-4, 18(5H,~;, 5, 79(1H,s), 6,78(2H,d,J=8,5Hz), 7,15(2H,d,J=8,5Hz)
14. 2-C3H7 σ H i-C3H7 2 463 48 1,12(3H, t,J=6,9Hz), 1.2- 1,3(12H,m!, 2, 96-3, 76(7H,m), 4,03-4,05(2H, m), 4,30(2H,t,J=6,9Hz), 5,89(lH,s), 6,80(2H,d,J=8,5Hz), 7,15(2H,d,J=8,5Hz), 7.2- 7,33(5H,m)
21. č . Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] ’h-nmr (300 MHz,CDCl3,ó)
R1 R2 R3 RJ
15. i-C3H7 H H .,-jy 2 451 84 l,2(3H,t,J=7Hz), 1,29(6H,d,J=6Hz), 2,90 (2H,dd), 3,04-3,06(1H, m), 3,33-3,59(2H,m) , 3,8(3H,s), 4,0(1H,t) , 3,84(2H, t, J=6Kz), 4,28(2H,t,J=6,7Hz), 5, 98(lH,d,J=3,4Hz), 6, 56(2H,d,J=8,6Hz), 6, 08(lH,d,J=3,5Hz), 6, 93(2H,d,J=8,7Hz), 7,03(2H,t,J=8,5Hz), 7,32(2H,d,J=8,:Hz)
16. 2-C3H7 H H XX 2 439 36 l,17(3H,t,J=6,9Hz), 1,31(6H,d,J=6,9Hz), 2,93(2H,dd), 3,03-3,1(1H,m) 3,33-3, 58 (2H,m;, 3,84(2H,t,J=6,5Hz), 4,0(lH,m), 4,29(2H,t,J=6,6Hz), 6,56(2H,d,J=8,cHz), 6,10(lH,d,J=3,5Hz), 6, 00(1H, d,J=3,5Hz), 7,0-7,1 (4H,m)·, 7,3-7,38(2H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] ‘h-nmr (300 MHz,CDCl3,ó)
R1 R2 R3 R4
17. i-C3H7 H- ' σ XJ 2 51'5 (127- 128) 53 1,19(3H,t,J=6,9Hz), 1, 36(6H, d,J=7Hz), 2, 95(2H,dd,J=7,ΪΗζ), 3,0-3, 1(lH,m), 3, 45-3,57(2H,m), 3, 83(2H, t,J=6,SHz), 4,0-4,04(lH,m), 4,2(2H,t,J=6,7Hz), 6,2(lH,s), 6, 5-7,28(13H,m)
18. í-C3H, ΐθ^ΝΗΟΟ σ XJ 2 634 (112- 114) 61 0, 91(3H, t,J=6,7Hz), l,45(6H,d,J=6,8Hz), 2,91(2H,dd), 3,13(lH,m), 3,32-3,49(2H,m), 3,80(3H,m), 4,15(2H,t,J=6,5Hz), 6,46(2H,d), 6, 78(1H,s) , 6,86-7,18(16H,m)
19. i-C3H7 (/^NHCO σ u 3 648 (114- 116) 24 1, 1(3H, t,J=7Hz), 1,47(6H, d,J=7Hz), 1, 91(2H,ra) , 3, 01(2H,dd), 3,41(lH,m), 3,98(lH,t), 3,71(2H,t,J=6Hz), 4,02(2H, t,J=7,2Hz), 6, 59(1H,t), 6,78(lH,s), 6, 9(2H,m) ,7,1(10H,m)
Zl. č. Substituenty na pyrolovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca I n Mol. h. (t.t.’C) Výťažok [% w/w] ^-NMR (300 MHz,CDC13,ó)
R1 R: R3 R*
20. σ H H XX 2 473 60, 3 0,9(3H,t),2,6 (1H,t), 2,9(2H,d),3,2(lH,m), 3, 5(2H, t),3,6 (lH,m), 6,21(2H,dd,J=3Hz), 6,9(2H,d), 7,0(2H,t,J=9,0Hz), 7,31-7,6 (9H,m)
21. σ COOC2H5 , H xr 2 545 83 0,9(3H,t),2,6(lH,t), 2,9(2H,d),3,2(lH,m), 3,5(2H,t),3,6(lH,m), 6,7(1H,s),6,9(2H,d), 7,l(2H,t), 7,29-7, 6(9H,m)
22. i-C3H7 H H CH3 2 359 20 1,17(3H, t,J=6,9Hz), l,26(6H,d,J=6,7Hz), 2,27(3H,s), 2,9-3, 0(lH,m) , 3, 07(lH,dd), 3,42-3,58(2H,m) , 4,02-4,08 (3H,m) , 4,2(2H, t,J=6,3Hz), 5,83(2H,S), 6, 7(2H,d,J=8Hz), 7,15(2H, d,J=8Hz)
Príklady 23 až 33
V uvedených príkladoch ide o zodpovedajúce sodné soli kyselín z príkladov 12 až 22, ktoré sa pripravili nasledovným spôsobom.
Príklad 26
Príprava sodnej soli kyseliny 3-(4-{2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl] etoxy}fenyl)-2-etoxypropánovej
och3
Kyselina pripravená v príklade 15 (0,64 g) sa rozpustila v metanole (20 ml), pridal sa hydroxid sodný (0,056 g) a zmes sa miešala pri teplote 20 až 25 °C počas 3 hodín. Potom sa metanol oddestiloval a získala sa zlúčenina uvedená v názve (0,5 g).
Príklady 34 až 44
V uvedených príkladoch ide o zodpovedajúce vápenaté soli kyselín z príkladov 12 až 22, ktoré sa pripravili nasledovným spôsobom.
Príklad 37
Príprava vápenatej soli kyseliny 3-(4—{2—[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropánovej
OCH3
Ca2 +
Sodná soľ pripravená v príklade 26 (0,5 g) sa rozpustila v metanole (20 ml) a pri teplote 20 až 25 °C sa nechala reagovať s octanom vápenatým. Potom sa pridalo 50 ml vody, pričom sa vyzrážala vápenatá sol kyseliny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a potom diizopropyléterom (2 x 20 ml) , čím sa získala zlúčenina uvedená v názve.
Analogicky, ako sa opisuje v uvedených príkladoch alebo pomocou metód známych z literatúry, sa pripravili aj ďalšie farmaceutický prijateľné soli, pričom sa použili príslušné kyseliny/zásady.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu znižujú hladinu cukru, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL a VLDL a zvyšujú hladinu HDL v krvi. Táto skutočnosť sa demonštrovala pomocou in vivo experimentov na zvieratách.
Demonštrácia in vivo účinnosti zlúčenín
1. Aktivita znižujúca triglyceridy a celkový cholesterol v plazme u švajčiarskych albínskych myší
Samce švajčiarskych albínskych myší (SAM) sa získali od NIN, Hyderabat, India a umiestnili sa do klietok Zydus. Všetky zvieratá sa udržiavali v cykle 12 hodín svetlo a 12 hodín tma pri teplote 25 + 1 °C. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava (NIN, Hyderabat, India) a voda ad libitum. Používali sa SAM s hmotnosťou v rozsahu 20 až 25 g.
Testované zlúčeniny sa podávali švajčiarskym albínskym myšiam orálne v dávkach od 0,3 do 50 mg/kg/deň. Kontrolné myši sa liečili vehiklom (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
Vzorky krvi sa odoberali za živa 1 hodinu po podaní liečiva v 0. a 6. deň liečenia. Krv sa oddelila od retroorbitálneho sínusu cez néheparinizovanú kapiláru a sérum sa analyzovalo na triglyceridy a celkový cholesterol (Wieland, O., Methods of Enzymatic Analysis, Bergermayer, H. O., Ed., 1963, str. 211-214;
Trinder, P., Ann. Clin. Biochem., 6, 24-27 (1969)). Stanovenie triglyceridov a celkového cholesterolu v plazme sa uskutočnilo použitím komerčných zariadení (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
Vzorec na výpočet ( !
Percentuálne zníženie triglyceridov/celkového cholesterolu sa vypočítalo podlá vzorca:
[TT/TO]TT
Percentuálne zníženie (%) = 1 - - x 100
TC/OC
oc hodnota pre kontrolnú skupinu v deň 0
OT hodnota pre liečenú skupinu v deň 0
TC hodnota pre kontrolnú skupinu v deň testu
TT hodnota pre liečenú skupinu v deň testu
2. Aktivita znižujúca cholesterol v modeli hypercholesterolemických potkanov
Samce potkanov Sprague Dawley sa umiestnili do klietok Zydus a udržiavali sa v cykle 12 hodín svetlo a 12 hodín tma pri teplote 25 ± 1 ’C. Na experiment sa použili potkany s telesnou hmotnosťou v rozsahu 180 až 200 g. Zvieratá sa urobili hypercholesterolemickými podávaním štandardnej laboratórnej potravy (NIN, Hyderabat, India) obsahujúcej 2 % cholesterolu a 1 % cholátu sodného a vody ad libitum počas 15 dní. Po celý čas experimentu sa zvieratá udržiavali pri rovnakej diéte (Petit, D., Bonnefis, M., T., Rey, C., Infante, R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normál and hyperlipidemic rats, Atherosclerosis, 74, 215-225 (1988)).
Testované zlúčeniny sa podávali orálne v dávke od 0,1 do 50 mg/kg/deň počas 6 dní. Kontrolná skupina sa liečila iba vehiklom (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
Vzorky krvi sa odoberali za živa 1 hodinu po podaní liečiva v 0. a 6. deň liečenia. Krv sa oddelila od retroorbitálneho sínusu cez neheparinizovanú kapiláru a vzorky séra sa analyzovali na triglyceridy, celkový cholesterol a HDL, pričom sa použili komerčné zariadenia (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). LDL a VLDL cholesterol sa vypočítali z údajov získaných pre celkový cholesterol, HDL a triglyceridy. Zníženie rozličných skúmaných parametrov sa vypočítalo podlá príslušného vzorca.
Hladiny LDL a VLDL cholesterolu sa vypočítali podlá vzorca:
LDL cholesterol (mg/dl) = celkový cholesterol-HDL cholesterol-triglyceridy
VLDL cholesterol (mg/dl) = celkový cholesterol-HDL cholesterol-LDL cholesterol

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina reprezentovaná všeobecným vzorcom I jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfné formy, jej farmaceutický prijateľné soli a jej farmaceutický prijateľné solváty, kde jedna alebo viacero skupín R1, R2, R3 a R4 môžu byt rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, bicykloalkylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heteroarylox'yskupinu, heteroaralkoxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, acylovú ' skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, araikoxykarbonylovú skupinu, heterocykloalkoxykarbonylovú skupinu, heteroaryloxykarbonylovú skupinu, heteroaralkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, monoalkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aryloxykarbonylaminoskupinu, aralkyloxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkylamidinoskupinu, alkylguanidinoskupinu, dialkylguanidinoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxylaminoskupinu, karboxylovú kyselinu a jej deriváty, sulfónovú kyselinu a jej deriváty, fosfónovú kyselinu a jej deriváty; alebo susedné skupiny R2 a R3 spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb a prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vyhraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry; n je celé číslo od 1 do 8; W znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR9, kde R9 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu; Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú dvojväzbovú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú skupinu, heteroaromatickú skupinu alebo heterocyklická skupinu; R: a R5 oba znamenajú atóm vodíka alebo spoločne znamenajú väzbu; R5 a R° môžu znamenať aj hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, acylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry; R7 znamená atóm vodíka, perfluóralkylovú skupinu, substituované alebo nesubstituované skupiny' vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu, arylaminokarbonylovú skupinu alebo acylovú skupinu; Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry; Z znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR10, kde R10 znamená atóm vodíka alebo substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroaralkylovú skupinu; R8 znamená atóm vodíka, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skúpinu; R a R spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný substituovanú alebo nesubstituovanú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka alebo obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde substituenty na R1, R2, R3 a R4 sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu alebo nesubstituované alebo substituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty alebo fosfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
  3. 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 2, kde· Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú dvojväzbovú fenylénovú skupinu, naftylénovú skupinu, benzofurylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, azaindolylovú skupinu, azaindolinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu alebo benzoxazolylovú skupinu.
  4. 4 .
    Zlúčenina podľa nároku 3, kde substituenty na skupine re6Ί prezentovanej Ar znamenajú substituovanú alebo nesubstituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, haloalkylovú skupinu, haloalkoxyskupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, tioskupinu, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty alebo fosfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa:
    Etyl (±)—3—{4—[2 — (pyrol-1-yl) e t oxy] fenyl} -,2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-{4-[2-(pyrol-1-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3 -{4- [2- (pyrol-1-yl) etoxy] fenyl}-2-etoxypropanoát,·
    Etyl (±)-3—{4-[2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-{4-[2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl ( —)—3—{4—[2—(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)-3-{4 —[2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl ( + )-3-{4-[2 —(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy]-fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl ( —)—3—{4—[2—(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl ( + )-3- (4-(2-. [2-izopropyl-5 - (4-metoxyf enyl) pyrol-1-yl] -etoxy] fenyl)’-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)-3-(4-(2-(2- (4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-1-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl]- '
    -etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3 -(4-(2-(2 -(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)—3—(4 — (2 — [2—(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-1-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+')-3-(4-(2-(2-( 4-fluórfenyl) -5-izopropyl-3-f enylpyrol-1-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol—1—yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±>—3—(4—(2—[2—(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy)-fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy)-fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy)-fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)-3-(4—{2—[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4—{2—[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenyl karbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4 — {2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)-3-(4—{3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (+)-3-(4—{3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-{3-[2—(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy)fenyl)-2-etoxypropanoát,
    Etyl (±)-3-(4-(2-(2-izopropyl-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl ( + )—3—{4—[2-(2-izopropyl-5-metylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropanoát,
    Etyl (-)-3-(4-(2-(2-izopropyl-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropanoát,
    Kyselina {±)-3—(4-[2-(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-{4-[2-(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-(pyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    ΊΟ
    Kyselina { —)—3—{4—[2—(2,5-dimetylpyrol-l-yl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (±) -3-(4-(2-(2,5-diizopropyi-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy] -fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (+)-3-{4-[2-(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-l-yl)etoxy] -fenyl]-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné súli,
    Kyselina (—)—3—{4—[2—(2,5-diizopropyl-3-fenylpyrol-1-yl)etoxy] -fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (±)—3—(4 — {2—[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl] -etoxy]fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl] -etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-[2-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrol-l-yl] -etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (±)—3— (4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyrol-l-yi]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina- (+)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izčpropylpyról-l-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropylpyroi-l-yl]-etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl] etoxy} fenyl) -2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl]etoxy)fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-{2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenylpyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a . jej farmaceutický prijateľné soli, ,
    Kyselina (±)-3—(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-1-yl]etoxy} -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy) -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-fenylpyrol-l-yl]etoxy) -fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-[2-fenyl-3-etoxykarbony1-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-feny1-3-etoxykarbonyl-5-(4-fluórfenyl)-pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (±)-3-(4-(2-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(2-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]etoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (±)-3-(4 — {3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy)fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (+)-3-(4-{3-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4, ' I ,
    - (fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli,
    Kyselina (-)-3-(4-(3-(2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-4-fenyl-4-(fenylkarbamoyl)pyrol-l-yl]propoxy]fenyl) -2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina etyl(±)-3-{4-[2-(2-izopropy1-5-metylpyrol-1-yl)etoxy]-fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli,
    Kyselina etyl ( + )-3-(4-(2 - (2-i zopropyl-5-mety lpyrol-? 1-yl) etoxy] -fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijatelné soli, a
    Kyselina etyl (-)-3-(4-(2-(2-izopropyl-5-metylpyrol-1-yl)etoxy] -fenyl}-2-etoxypropánová a jej farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorý zahŕňa
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca la
    R1
    R4 (la) (lb) kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca lb, ktorá môže byť racemická alebo chirálna a kde všetky symboly sa už definovali, pričom vznikne zlúčenina všeobecného (I) vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali;
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca lc (lc) (ld) kde všetky symboly sa už definovali a L1 znamená odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca ld, ktorá môže byť racemická alebo chirálna a kde všetky symboly sa už definovali;
    c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca le + HO—Ar
    R5 Y R°
    XR7 (ld)
    ZR8 (I) kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca ld, ktorá môže byť racemická alebo chirálna a ktorá sa už definovala;
    d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
    R7OH (I) (ig) kde všetky vzorca lg, symboly sa kde R7 sa už , s alkoholom všeobecného okrem atómu vodíka, pričom už definovali definovalo, vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali a X znamená atóm kyslíka;
    e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca lh +
    (RO) 2P—CH—ZR3 XR7 * (I) di) kde všetky symboly sa už definovali, so zlúčeninou všeobecného vzorca li, ktorá môže byť chirálna alebo racemická, kde všetky symboly sa už definovali a R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, kde všetky symboly sa už definovali a R5 a R6 spoločne tvoria väzbu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, ktorý zahŕňa uskutočnenie jedného alebo viacerých nasledovných prípadných krokov:
    i) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;
    ii) odstránenie akejkolvek ochrannej skupiny;
    iii) rozdelenie racemickej zmesi na čisté enantioméry pomocou známych metód; a iv) prípravu farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo farmaceutický prijateľného solvátu.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I, jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfné formy, jej farmaceutický prijatelné soli a jej farmaceutický prijateľné solváty na prípravu liečiva.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfné formy, jej farmaceutický prijatelné soli, jej farmaceutický prijatelné solváty a farmaceutický prijateľné kompozície, ktoré ich obsahujú.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia, ktorá' obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 9 vo forme tablety, kapsuly, prášku, sirupu, roztoku alebo suspenzie.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definovala v nárokoch 1 až 4, alebo farmaceutickej kompozície, ako sa definovala v nároku 9, na použitie pri liečení a/alebo profylaxii hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenzie, kardiovaskulárnych ochorení a určitých tráviacich porúch.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definovala v nárokoch 1 až 4, alebo farmaceutickej kompozície, ako sa definovala v nárokoch 9 a 10, na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenzie, kardiovaskulárnych ochorení a určitých tráviacich porúch u ludí a zvierat, ktoré zahŕňa podanie účinného, netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfných foriem, jej farmaceutický prijateľných solí a jej farmaceutický prijateľných solvátov.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definovala v nárokoch 1 až 4, alebo farmaceutickej kompozície, ako sa definovala v nárokoch 9 a 10, na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenzie, kardiovaskulárnych ochorení a určitých tráviacich porúch.
  14. 14. Spôsob liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie, hyperlipi76 démie, hypertenzie, kardiovaskulárnych ochorení a určitých tráviacich porúch u ľudí a zvierat, ktorý zahŕňa podanie účinného, netoxického množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  15. 15. Nový medziprodukt definovaný všeobecným vzorcom lh kde jedna alebo viacero skupín R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, substituované alebo nesubstituované skupiny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, eykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, bicykloalkýlovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, heteroaralkylovú skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroaralkoxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinui acylovú skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, heterocykloalkoxykarbonylovú skupinu, heteroaryloxykarbonylovú skupinu, heteroaralkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, monoalkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, al77 koxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, aikyltioskupinu, tioalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aryloxykarbonylaminoskupinu, aralkyloxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkýlamidinoskupinu, alkylguanidinoskupinu, dialkylguanidinoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxylaminoskupinu, karboxylovú kyselinu a jej deriváty, sulfónovú kyselinu a jej deriváty, fosfónovú kyselinu a jej deriváty; alebo susedné skupiny R2 a R3 spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb a prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa' atóm kyslíka, atóm dusíká alebo atóm síry; n je celé číslo od 1 do 8; W znamená atóm kyslíka, atóm síry, alebo skupinu NR9, kde R9 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú dvojväzbovú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú skupinu, heteroaromatickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
  16. 16. Spôsob umožňujúci prípravu nového medziproduktu všeobecného vzorca lh, ktorý zahŕňa:
    a) reakciu novej zlúčeniny všeobecného vzorca lc so zlúčeninou všeobecného vzorca lj
    HO—Ar—CHO kde Ar sa definovalo v nárokoch 1, 3 a 4;
    b) reakciu novej zlúčeniny všeobecného vzorca le le) so zlúčeninou všeobecného vzorca lk
    L2—Ar—CHO (lk) kde L2 je atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, brómu alebo atóm jódu a Ar sa definovalo v nárokoch 1, 3 a 4 atóm
SK1059-2002A 2000-01-19 2001-01-17 Pyrolové zlúčeniny, spôsoby prípravy, farmaceutická kompozícia, použitie a medziprodukty SK287294B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN57MU2000 2000-01-19
PCT/IN2001/000005 WO2001053257A2 (en) 2000-01-19 2001-01-17 Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10592002A3 true SK10592002A3 (sk) 2003-03-04
SK287294B6 SK287294B6 (sk) 2010-05-07

Family

ID=11097206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1059-2002A SK287294B6 (sk) 2000-01-19 2001-01-17 Pyrolové zlúčeniny, spôsoby prípravy, farmaceutická kompozícia, použitie a medziprodukty

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1250323B1 (sk)
JP (2) JP4213385B2 (sk)
KR (1) KR100649304B1 (sk)
CN (1) CN1266129C (sk)
AP (1) AP1522A (sk)
AU (1) AU779332B2 (sk)
BG (1) BG65370B1 (sk)
BR (1) BRPI0108024B8 (sk)
CA (1) CA2397828C (sk)
CZ (1) CZ304346B6 (sk)
DK (1) DK1250323T3 (sk)
DZ (1) DZ3279A1 (sk)
EA (1) EA007959B1 (sk)
EE (1) EE05082B1 (sk)
ES (1) ES2449194T3 (sk)
HR (1) HRP20020643B1 (sk)
HU (1) HU230609B1 (sk)
IL (2) IL150821A0 (sk)
ME (1) MEP32408A (sk)
MX (1) MXPA02007080A (sk)
NO (1) NO324689B1 (sk)
NZ (1) NZ520402A (sk)
OA (1) OA12162A (sk)
PL (1) PL222486B1 (sk)
PT (1) PT1250323E (sk)
SK (1) SK287294B6 (sk)
UA (1) UA73546C2 (sk)
WO (1) WO2001053257A2 (sk)
YU (1) YU54902A (sk)
ZA (1) ZA200205789B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
IL142285A0 (en) 1998-10-29 2002-03-10 Reddy Research Foundation Process for preparing phenoxazine derivatives
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
US7220773B2 (en) 2001-04-19 2007-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
EP1537099B1 (en) * 2002-08-23 2010-08-11 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE10305089A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
PL2670486T3 (pl) 2011-01-31 2016-08-31 Cadila Healthcare Ltd Leczenie lipodystrofii
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (sk) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
CN108191732B (zh) * 2018-02-23 2020-11-24 贝利化学（张家港）有限公司 一种n-甲基吡咯的合成方法
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD86826A (sk) *
US3534061A (en) * 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
DD88826B1 (de) * 1971-05-14 1973-11-20 Ljudmil Petkow Schaltungsanordnung zur Ansteuerung eines Wechselrichters für den definierten Antrieb eines Wechselstrommotors
US3980089A (en) * 1972-04-21 1976-09-14 International Flavors & Fragrances Inc. Novel heterocyclic flavoring compositions and processes
ZA781173B (en) * 1977-03-21 1979-02-28 Zoecon Corp Novel compositions
US4229352A (en) * 1979-08-13 1980-10-21 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of cyclopropane carboxylic acids
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4235777A (en) * 1979-11-19 1980-11-25 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of 3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4410534A (en) * 1979-12-26 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4560699A (en) * 1983-01-17 1985-12-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories
US4505920A (en) * 1983-03-03 1985-03-19 Usv Pharmaceutical Corporation Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
DE3477662D1 (en) * 1983-06-17 1989-05-18 Ciba Geigy Ag 3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, process for their preparation and their use as microbicides
US4546099A (en) * 1983-07-22 1985-10-08 Ciba-Geigy Corporation N-Aminomethyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, compositions and use thereof as microbicides
FR2563229B1 (fr) * 1984-04-20 1986-07-18 Commissariat Energie Atomique Materiau electrochrome organique, son procede de fabrication et son application a l'affichage
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
EP0648212B1 (en) * 1992-07-03 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Benzoxazole and benzothiazole derivatives as pharmaceutical
IL107771A0 (en) * 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5387613A (en) * 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
KR100380875B1 (ko) * 1995-04-28 2003-10-10 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 펜타사이클릭화합물
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
DE69723070T2 (de) * 1996-12-24 2005-02-17 Daewoo Motor Co., Ltd. Abgasrückführventil für brennkraftmaschine
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) * 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1082313A1 (en) * 1998-05-27 2001-03-14 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6747188B2 (en) * 1998-10-01 2004-06-08 North Carolina State University Transgenic plants expressing a mutant geminivirus AL3/C3 coding sequence
AU6325799A (en) * 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1250323E (pt) 2014-04-07
CA2397828A1 (en) 2001-07-26
AP1522A (en) 2005-12-22
EA200200774A1 (ru) 2003-02-27
EA007959B1 (ru) 2007-02-27
HU230609B1 (hu) 2017-03-28
PL222486B1 (pl) 2016-08-31
PL365379A1 (en) 2005-01-10
AU779332B2 (en) 2005-01-20
CZ304346B6 (cs) 2014-03-19
KR100649304B1 (ko) 2006-11-24
MEP32408A (en) 2010-10-10
MXPA02007080A (es) 2003-09-25
HRP20020643B1 (hr) 2015-04-24
WO2001053257A3 (en) 2002-06-27
JP5144421B2 (ja) 2013-02-13
YU54902A (sh) 2005-06-10
UA73546C2 (en) 2005-08-15
BRPI0108024B1 (pt) 2015-09-15
BG65370B1 (bg) 2008-04-30
EE200200399A (et) 2003-10-15
OA12162A (en) 2006-05-08
IL150821A0 (en) 2003-02-12
NO20023400D0 (no) 2002-07-15
EP1250323B1 (en) 2014-01-01
NZ520402A (en) 2006-04-28
NO324689B1 (no) 2007-12-03
CN1266129C (zh) 2006-07-26
HUP0301811A3 (en) 2006-04-28
ES2449194T3 (es) 2014-03-18
JP4213385B2 (ja) 2009-01-21
SK287294B6 (sk) 2010-05-07
WO2001053257A2 (en) 2001-07-26
BR0108024A (pt) 2003-03-11
BG106932A (en) 2004-01-30
NO20023400L (no) 2002-09-09
EE05082B1 (et) 2008-10-15
CA2397828C (en) 2007-09-04
HK1058039A1 (en) 2004-04-30
AP2002002575A0 (en) 2002-09-30
AU4872801A (en) 2001-07-31
EP1250323A2 (en) 2002-10-23
KR20020075888A (ko) 2002-10-07
DZ3279A1 (fr) 2001-07-26
JP2003520268A (ja) 2003-07-02
JP2008308504A (ja) 2008-12-25
HRP20020643A2 (en) 2005-10-31
HUP0301811A2 (hu) 2003-09-29
BRPI0108024B8 (pt) 2021-05-25
IL150821A (en) 2008-12-29
DK1250323T3 (da) 2014-02-03
ZA200205789B (en) 2003-10-02
CN1449381A (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5144421B2 (ja) 低脂血、低コレステロール血活性を有する新規化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する製剤組成物
US8110598B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP2003520268A5 (sk)
JP2006514976A (ja) 置換されているアラルキル誘導体
KR20060054270A (ko) 저지방혈증, 저콜레스테롤혈증 활성을 가지는 신규 화합물,그 제조방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180117