UA61991C2 - Azapolycyclic compounds condensed with aryl, intermediate compounds (variants), pharmaceutical composition (variants), a method for lowering the nicotine dependence and help to stop or lower the tobacco use by a mammal, and a method for treatment - Google Patents
Azapolycyclic compounds condensed with aryl, intermediate compounds (variants), pharmaceutical composition (variants), a method for lowering the nicotine dependence and help to stop or lower the tobacco use by a mammal, and a method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA61991C2 UA61991C2 UA2000095418A UA2000095418A UA61991C2 UA 61991 C2 UA61991 C2 UA 61991C2 UA 2000095418 A UA2000095418 A UA 2000095418A UA 2000095418 A UA2000095418 A UA 2000095418A UA 61991 C2 UA61991 C2 UA 61991C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azatricyclo
- alkyl
- triene
- formula
- tetraene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 275
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 title claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 11
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 title claims description 9
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 title claims description 9
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 8
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 claims 1
- 241001582326 Renia Species 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 50
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 45
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 14
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150067286 STS1 gene Proteins 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 6
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N α-citronellol Chemical compound OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- RMCWOSMNBMMDPL-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CC=CC1 RMCWOSMNBMMDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC1 XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine Chemical compound COCN KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003970 1-benzazocines Chemical class 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 3
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 101150063051 hom gene Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSPXASHHKFVPCL-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanocyclohexene Chemical compound [C-]#[N+]C1=CCCCC1 DSPXASHHKFVPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WPFKBLXPAXCNAA-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-yl-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)C2CC=CC2)=C1 WPFKBLXPAXCNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical group 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- AAZBSOLTQSSLMB-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)cyclopent-3-ene-1-carboxamide Chemical compound COCNC(=O)C1CC=CC1 AAZBSOLTQSSLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEVNUCNUTYYHW-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C(F)=C1 DSEVNUCNUTYYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXKFUOTSBIFCO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopent-3-en-1-ylmethyl)-3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1CC1CC=CC1 UTXKFUOTSBIFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWSRFWQGCHVHE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopent-3-en-1-ylmethyl)-5-methoxyphenol Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1CC1CC=CC1 WMWSRFWQGCHVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1Br JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150053890 EDA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001036659 Paenarthrobacter nicotinovorans 4-methylaminobutanoate oxidase (formaldehyde-forming) Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006898 SnSi Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BFEWVVDVMGINNF-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopent-3-ene-1-carbonyl)-3-methoxyphenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1C(=O)C1CC=CC1 BFEWVVDVMGINNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150022488 csm5 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVGLWFQWWWOGMP-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-yl-(2,5-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C2CC=CC2)=C1 JVGLWFQWWWOGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N monate-a Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(O)=O)OC1 IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується конденсованих з арилом азаполіциклічних сполук, визначених формулою | далі. 2 Сполуки формули І приєднуються до специфічних сайтів нейронного нікотинового рецептора ацетилхоліну і можуть бути використані для модуляції холінергічної функції. Такі сполуки можна використати для лікування запальних захворювань кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, ріодегта дапдгепозиз і хворобу
Крона), синдром кишечного подразнення, спастичну дистонію, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикцію, тривогу, панічний розлад, депресію, біполярний розлад, аутизм, 70 порушення сна, наслідки зміни часового поясу, бічний аміотрофічний склероз (БАС), когнітивні порушення, гіпертензію, булімію, анорексію, тучність, серцеві аритмії, гіперсекрецію шлункової кислоти, виразки, феохромоцитому, супрам'язовий парез, хімічні залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорею
Хантингтона, повільну дискінезію, гіперкінезію, дислексію, шизофренію, полінфарктну деменцію, старече зниження когнітивної функції, епілепсію, включаючи малу епілепсію, старечу деменцію альцгеймерового типу (АД), хворобу Паркінсона (ХП), гіперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГОДУ) і синдром Туретта.
Сполуки винаходу можуть бути використані у комбінації з антидепресантами, наприклад, трициклічним антидепресантом або антидепресантом-інгібітором повторного поглинання серетоніну (ІППС), для лікування як послаблення пізнавання, так і депресії, пов'язаної з АД, ХП, інсультом, хореєю Хантингтона або ТПМ; у комбінації з мускариновими агоністами для стимулювання центральних і нікотинових рецепторів при лікуванні, наприклад, БАС, когнітивних порушень, старечого зниження когнітивної функції, АД, ХП, інсульту, хореї
Хантингтона і ТПМ; у комбінації з такими нейротрофічними факторами, як МОР, для максимізації холінергічного
Хантингтона і ТПМ; у комбінації з такими нейротрофічними факторами, як МОР, для максимізації холінергічного с 29 підсилення при лікуванні, наприклад, БАС, когнітивного розладу, старечого зниження когнітивної функції, АД, Ге)
ХП, інсульту, хореї Хантингтона і ТПМ; або у комбінації з агентами, що уповільнюють або припиняють АД, наприклад, поліпшувачами пізнавання, інгібіторами амілоїдної агрегації, інгібіторами секретази, інгібіторами тау-кінази, нейропротизапалювальними агентами і у естрогенній терапії.
Інші сполуки, що зв'язують сайти нікотинових нейрорецепторів, описано у заявці 08/963 852 від 4/11/1997 і -- попередній заявці 60/070 245 від 31/12/1997 на патент США, включених сюди посиланням. Деякі інші Ге»! конденсовані з арилом азаполіциклічні сполуки, включаючи бензазоцини, структурно споріднені з сполуками винаходу, були описані у літературі 60-х і 70-х років. Робота Спапд еї аЇ.,, 9. Мед. Спет., 14:1011-1013 о (1971) стосується досліджень сполук 1,5-метан-З-метил-1,2,3,4,5,6-гексагідро-3-бензацину як можливих «-- аналгетиків, оскільки вони виявили відповідні властивості. Котейапі еї аі,, Спет. РНагт. Виї,, 24:541-544 3о (1976) доповів про виготовлення бензазоцинових сполук як співпродуктів синтезу метанбензазонинових сполук. ее,
Киіанпопокі еї аї., Тейгапедгоп І ецеге, 13:1651-1655 (1968) і 25:335-353 (1969) описав способи приготування азиридинових сполук, які дають бензазоцини як незначний співпродукт. Інші 1,5-метан-3-бензазоцинові сполуки, заміщені 6,6-диметилом, були описані у харапезе КокКкаї Мо74-14473 та 74-24968. « ю Винахід стосується конденсованих з арилом азаполіциклічних сполук формули З с ті й МЕ! 2» що 3 бо 175 2 - СН», (0) або СЕ»;
В - гідроген, (Сі-Св)алкіл, неспряжений (Сз-Св)алкеніл, бензил, ХС(-О)К З або -«СНоСНо-О-(С4-С.)алкіл; - В? і ВЗ внезалежно обрані з сукупності, яку утворюють гідроген, (С о-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, (Те) гідроксилльна, нітро-, зміно-, галогено- і ціаногрупи, -5О04(С.1-Св)алкіл, де а - 0,1 або 2, (С.-Сб)алкіламіногрупа, (Сі.Св)алкіл|ізаміногрупа, СО», СОМ 8ОоМв'В8, с(хОВЗ, хХо(ОВ3, арил-(Со-Сз)алкіл. або арил-(Су-Сз)алкіл-О- (де арил є фенілом або нафтилом), гетероарил-(Со-Сз)алкіл або -з гетероарил-(Со-Сз)алкіл-0-, де гетероарил обрано з 5-7--ленних ароматичних кілець з 1-4 гетероатомами, обраними з оксигену, нітрогену і сульфуру, і Х?(Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу, де Х2 відсутня, або Х 2 - (С.-С)алкіламіногрупа або ((С.і-Св)алкіл|»-аміногрупа, і де залишок (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл. зазначеного
Х2(Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу містить щонайменше один атом карбону, і де 1-3 атоми карбону зазначеного (Ф) залишку (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл можуть бути, як варіант, заміщені атомами оксигену, нітрогену або
Ге сульфуру за умови, що будь-які два такі гетероатоми мають бути розділені щонайменше двома атомами карбону, і де будь-який з алкільних залишків зазначеного (С 0-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу може бути, як варіант, во заміщений 2-7 атомами фтору, і де один з атомів кожного з алкільних залишків зазначених арил-(Со-Сз)алкілу і гетероарил-(Со-Сз)алкілу може, як варіант, бути заміщений атомом оксигену, нітрогену або сульфуру, і де кожна з згаданих арильних і гетероарильних груп може бути, як варіант, заміщена одним або кількома замісниками, бажано 0-2 замісниками, незалежно обраними з (С3.Св)алкілу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, (Сі-Св)алкоксилу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, галогену (наприклад, хлору, ве фтору, брому або іоду), гідроксильної, нітро-, ціано-, аміногруп, (С1-Св)алкіламіногрупи і
КС41-Св)алкіл|»аміногрупи;
або 2 ії КЗ разом з карбонами, до яких вони приєднані, утворюють (4-7)-ч-ленне моноциклічне або (10-14)-ч-ленне біциклічне, карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, у якому 1-3 незлитих атомів карбону зазначених моноциклічних кілець і 1-5 атомів карбону зазначених біциклічних кілець, що не є частиною бензокільця формули І, можуть бути, як варіант, заміщені нітрогеном, оксигеном або сульфуром, і де зазначені моноциклічні і біциклічні кільця можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, бажано 0-2 замісниками для моноциклічних кілець і 0-3 замісниками для біциклічних кілець, які незалежно обрані з (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл-, де повна кількість атомів карбону не перевищує 6 і де будь-який з алкільних залишків може бути, як варіант, заміщений 1-7 атомами фтору; нітро-, оксо-, ціано-, 70 гідрокси-, аміногруп, (С4-Св)алкіламіногрупи, КС4-Св)алкілІламіногрупи, фенілу і моноциклічного гетероарилу, у якому гетероарил визначено, як для ві в; кожна з В", В, 5, в", 28 | вЕ"З незалежно є гідрогеном або (С.-Св)алкілом, або 7 ів? або В'ї У разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють піролідин, піперидин, морфолін, азетидин, піперазин, -М-(С4-Св)алкілпіперазин або тіоморфолінове кільце, або тіоморфолінове кільце, у якому сульфур кільця заміщений сульфоксидом або сульфоном; і кожна Х є, незалежно, (С4-Св)алкіленом за умови, що: (а) щонайменше одна з ВЕ", К2 і ВЗ має не бути гідрогеном, (б) коли К2 і ВЗ - гідроген, Б! не може бути метилом або гідрогеном, і (в) атом фтору у будь-якому заміщеному фтором алкільному або алкоксильному залишку 2 і КЗ не може бути приєднаний до карбону, з'єднаного з гетероатомом; а також фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Прикладами гетероарильних груп, якими можуть бути К 2 і 83, є тієніл, оксазоїл, ізоксазоїл, піридил, піримідил, тіазоліл, тетразоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, імідазоліл, піроїл і групи: ля М ле ее в М її й в Е к о ГУ 5 ре ся "- птн (о) т с я г. З
А, оеня кави «- в т М- Ме в (22) у яких одна з КЗ і В 79 є гідрогеном або (С.і-Се)алкілом, а друга є зв'язком з бензокільцем формули І. о
Прикладами сполук винаходу є сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі, уяких В?іВЗ разом 3 жк бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних кілець, обрану з такої сукупності: с
М вро
М М
До ДО «
М в) «
Де - с ;» о п ж 7
М в оо, о, (о) 7 пи де КО ї КЕ!" незалежно обрані з (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу, у якому загальна кількість атомів карбону не - перевищує б, а будь-який з алкільних залишків, як варіант, може бути заміщений 1-7 атомами фтору, о (Сі-Св)алкоксилу, як варіант, заміщеної 1-7 атомами фтору, нітро-, ціано-, галогено-, аміногрупою, (С1-Св)алкіламіногрупою, ((С.--Св)алкіл|ламіногрупою, фенілом і моноциклічним гетероарилом, у якому се) гетероарил визначено, як для 2 і ВЗ. - М Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, у яких В. 2 і ВЗ разом з бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних або трициклічних кілець, обрану з сукупності:
М.
ЩА
(Ф; ре іме) бо х с б5
Гу
Юди (918) Фа;
М в" ді? В"
ЗО во во ве зе Ко б М . 1 со 9 де ВО в визначені вище, т дорівнює 0,1 або 2, а один з атомів карбону кільця А може бути, як варіант, заміщений оксигеном або -М(С.-Св)алкілом.
Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, у яких ні В. 2,
Ні КЗ не приєднана до бензокільця формули І через атом оксигену.
Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І, у яких ВК! не є метилом.
Прикладами сполук формули і є: 11-азатрицикло!/7.3.02.Птридека-2(7),3,5-трієн-5-карбонітрил, 11-азатрицикло!/7.3.02.Птридека-2(7),3,5-трієн-4-карбонітрил, 1-(11-азатрицикло!|7.3.02.ЛПгридека-2(7),3,5-трієн-5-іл|-1-етанон, с 1-(11-азатрициклої 7.3.0 2.Птридека-2(7),3(5-трієн-5-іл|-1-пропанон) (5) 4-фтор-11-азатрициклої7.3.0 2.Птридека-2(7),3,5-трієн-5-карбонітрил)
Б-фтор-11-азатрицикло|7.3.0 2. Птридека-2(7),3,5-трієн-4-карбонітрил, 1-(11-азатрицикло|7.3.02.гридека-2(7),3,5-трієн-4-іл)-1-етанон, 1-(11-азатрицикло|7.3.02.гридека-2(7),3,5-трієн-4-іл|-1-пропанон, - б-метил-7-тіа-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2.10,01-ЗІгексадека-2(10),3,5,8-тетраен, (є) б-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 219.078)гексадека-2(10),3)5,8-тетраен, о 6,7-диметил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.10,01.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, 5,7,14-тріазатетрацикло (|10.3.1.0219,01-8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, -- 7-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,07.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, ісе) 5,11,18-тріазапентацикло|14.3.1.0 2.14,01.12,057111їкоса-2(14),3,5,12-тетраєн, 7-етил-б-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2719,01-81гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, б-метил-7-пропіл-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2719,07.8гексадека-2(10),3,5,8-тетраєн « дю 7-етил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01-81гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, - с 7-бутил-в-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|(10.3.1.0 2.19,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, . 7-ізобутил-б-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 219,01-8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, є» 7-бутил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, 7-ізобутил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01-81гексадека-2(10),3,5,8-тетраеєн, 5,11,18-тріазапентацикло|14.3.1.0 2.17,0212,05.191ікоса-2(14) 3,5,12-тетраен, б 5,6-диметил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.10,01.8)гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, - 5-етил-б-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 210,01 .8)гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, с 5-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 5-етил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01-81гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, шо б-метил-5-пропіл-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01-81Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, -ь Б-ізобутил-в-метил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2-19.078)гексадека-2(10),3,6 /в-тетраеєн,
Б-пропіл-5,7,14-тріазатетрацикло/10.3.1.0 2719,07.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраєн,
Б-ізобутил-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01-81гексадека-2(10),3,6,8-тетраеєн, 99 б-трифторметил-7-тіа-5,7,14-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01-81гексадека-2(10),3,6,8-тетраен,
ГФ) 5,8,15-тріазатетрацикло|10.3.1.0 2.11,01.9)гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен,
ГФ 7-метил-5,8,15-тріазатетрацикло|11.3.1.0 2.11,0191гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаеєн, б-метил-5,8,15-тріазатетрацикло|11.3.1.0 2.11,0191гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаеєн, 60 6,7-диметил-5,8,15-тріазатетрацикло|11.3.1.0 211,0791гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраеєн, б-метил-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, б-етил-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, б-пропіл-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.10 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, бо 5-метил-7-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 219,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, -в-
Б-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраеєн, б-метил-5-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, б-етил-5-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, б-пропіл-5-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 7-метил-5-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 4,5-дифтор-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-тріен-4-хлор-5-фтор-11-азатрицикло (7.3.1.02.71 тридека-2(7),3,5-трієн, 70 Б-хлор-4-фтор-11-азатрицикло!/7.3.1.0 2. Птридека-2(7),3,5-трієн, 4-(1-етиніл)-5-фтор-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн, 5-(1-етиніл)-4-фтор-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.ЛПтридека-2(7),3,5-трієн і 4,5-дихлор-11-азатрицикло 17.3.1.02-73 тридека-2(7),3,5-трієн.
Винахід включає також сполуки формули в ї МР
Ф ке де 7-СН», С(хО) або СЕ»; Р - гідроген, метил, СООК'З, де Вб - аліл, 2,2,2-трихлоретил або (Сі-Св)алкіл; -С(хО)Ме В, де В, 5 ідентичні визначеним для формули 1; -С(-О3Н, -С(5О)(С 1-Св)алкіл, у якому алкільний залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену, бажано, 1-3 атомами фтору або хлору; бензил або і-бутоксикарбоніл (-БОК); а В/7, в!? незалежно обрані з гідрогену, гідроксилу, нітрогрупи, аміногрупи, сч -С(С.-Св)алкілу або галогену за умови, що 2, В" не можуть бути обидві гідрогеном або метилом. Такі сполуки о можуть бути інтермедіатами при синтезі сполук формули 1.
Якщо не зумовлено інше, термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і іод.
Якщо не зумовлено інше, "алкіл" може бути лінійним, розгалуженим або циклічним і може включати прямі і циклічні алкільні угруповання, а також розгалужені і циклічні угруповання. --
Термін "алкоксил" означає "алкіл-О", де алкіл визначено вище.
Термін "алкілен" означає алкільний радикал, який має у наявності два місця зв'язку (тобто -алкіл-). Ф
Якщо не зумовлено інше, термін "один або більше замісників" означає від одного до максимально можливої /Ф) кількості замісників, визначеної кількістю наявних місць з'єднання.
Термін "лікування" означає обертання, послаблення, придушення розвитку або профілактику розладу або -- стану, якого стосується цей термін, або одного або кількох симптомів такого розладу або стану. (Се)
Сполуки формули | можуть мати оптичні форми і, отже, існувати у разних енантіомерних конфігураціях.
Винахід включає всі енантіомери, діастереомери і інші стереоізомери сполук формули І, а такої їх рацемічні і інші суміші. «
Винахід включає також усі радіомічені форми сполук формули І. Бажаними радіоміченими сполуками формули І можуть бути ЗН, 11С, 74С, 18Е, 123; | 125, Такі радіомічені сполуки можна використовувати як /- с інструменти аналізу і діагностики у дослідженнях фармакінетики метаболізму і зв'язувань у тваринах і людині. ч Винахід, крім того, включає фармацевтичні композиції, призначені для зниження нікотинової залежності і ни для допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, які включають таку кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятних солей, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну, а також містять фармацевтично прийнятний (22) носій. - Винахід стосується також способу зниження нікотинової залежності і допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю такої кількості іс), сполуки формули І або її фармацевтично прийнятних солей, яка ефективно знижує нікотинову залежність або со 20 допомагає припинити або знизити вживання тютюну.
Крім того, винахід включає спосіб лікування розладу або стану, обраного з групи яку утворюють запальні "6 захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, ріодегта даподгепозиз і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний аміотрофічний склероз (БАС), когнітивні порушення, гіпертензія,
Ге! булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, гіперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, хімічні залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів ко тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, 60 повільна дискінезія, гіперкінезія, дислексія, шизофренія, поліінфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба
Паркінсона (ХП), гіперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГОДУ) і синдром Туретта у ссавців, що включає уведення ссавцю, який потребує такого лікування, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану. 65 Винахід також включає фармацевтичну композицію для лікування розладу або стану, обраного з групи яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, ріодегта дапдгепозиз і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний аміотрофічний склероз (БАС), когнітивні порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, гіперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, хімічні залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантинітона, повільна дискінезія, гіперкінезія, дислексія, шизофренія, поліінфарктна деменція, старече 7/0 Зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), гіперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГОДУ) і синдром Туретта у ссавців, і включає належну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія.
Крім того, винахід включає фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот сполуки !. Прикладами таких солей є солі гідрохлоридної, р-толуолсульфонової, фумарової, лимонної, янтарної, саліцилової, оксалілової, гідробромідної, фосфорної, метансульфонової, винної, ди-р-толуоїлвинної, мальвалової кислот і малат.
Якщо не зумовлено інше, у наведених далі реакційних схемах Б! - КВ, т і Р, і структурна формула відповідають визначеним вище. Схема 1 й но «є що | пи є з
Є сч
Ії Ш (8) ж он «- в а (о) є Ф «-
М У
(Се) що о7оасЕ; і же я щ-О- з с ме кв . и» М МІ н но он в (о) -
Гній (Се; е Ї
З
«со 20 В дз
Мі ІА - іме) 60 б5
Схема 2 о7 р
Й а) М р
ІХ х іа) ї Осо (9) о
Хі хі наш сч
СА ло, сЕ, Ф ІАЦ (5) 7-5 З о ет ння но о Ф і | ; - | Фо «-
Схема 2 (продовження) но он Ге)
ХМ ООВОХМО -- - - є « то ХМ 7 с ! з ; у
М Й
М ме) - - 7
Ї
(Се)
ІВ 1 (Се) ХМ «з г
М
ГУ
ГФ) Й ко но но бо ІВ" хм б5
Схема З ї ра р о й 19 о "7 (е) в 5 . іх на у ві в
І:
ХУ
ХХ он о в о) -ь в Кк хх ХХІ но он к па ше --- сч й 2 5)
З
ХХІ ХХ
Схема З (продовження) ч- и" ще Ф
М М (о)
ХКШО--- -- -- в в? в т Фо (Рпе тен) хх Іс шЗ с ;» (22) шо се) о 50 -
Ф) іме) бо б5
Схема 4 он «у їй і в о ня ІФ 70 і р в вт (25 (СО) СН» ОГСЕ,)
М ,', | | І 2
ВА Ж ) Мн сч в о (2 (650), СНомоСЕ))
І" зо Схема 5 -
Ге) ро ре Ф
М М ьо ---- (Се) 2
В « - | ж - с ХххМ ХХМА :з»
Ге) шк
Н . о М «со 20
М
- но «мод пнопнттттаснннннттотасніаснтттостинкю. л. Мо,
Ф) ,/ но о ко , й и
ХХ
60 65
Схема 6 7 МН-НеІ ХУ й | Її 7 М Се, ХМ! ву Д 7
М "св, ХХХ ом с о --АХ
Ф ) МО 0 хмід -
І
-у ій о
Гей Ф
Схема 6 (продовження) «-
Го) (Се) 7 .
А р, ХХМІА « ни
О- - с СЕ, г» (о) -
А
М їй 50 (в) т юмиіК с зм
НМ
-З он ок, (Ф) ко о 7 А бо СЕ, ХУМІВ ни ни б5
Схема 7 сво й
СЕ, ХХМИК ом до: о СЕ, 7
ІВос ХХМПНА ом
Нм 7
МаВос ХХМЇВ сч нм о ни
Схема 7 (продолжениє)
ХХМПІВ т | . Фу 2 (22)
Н зок ххх: -
М що | І«о) 2 | « 20 в" іневок хх! з
М с а де
І» 5
Н Ю
Фо М -- дез се) со 50 з (й й 7" | М . що
Ф) іме) бо б5
Схема 8 нок ХА ом
Е
-нБОК ХХХ тю. ож "ні 2
ІЙ |БОох ХХХІ ня в'нм ! 7 вот ХХХІ
ЇЇ дви М в! с 7 н Ге)
ІЕЕ
Х - і: зо в о
Схема ВА
Ге)
ІС , (пег в) - | (Се) (в) 7 ,
А Я ІСТРА « - с й . » ' А--АХ , се, ІСТЕА ож
Ге) шк
Фю ї (се) вся твок ХА - о М
Е
Ф) ко во 65
Схема 9 «ВОК ХХМИІВ ни нм у й ІЕ "-ї в
Схема 10 7 (2) . -4 св, ІСТРА" ом
Е с о ах
СЕ, ХХХ ож «-- но
Фо
Ге») 2 | «-- м ( / ) в йо Ге; во
Схема 11 ! « й , - с Н ХХ ;» ях і
Ф -ск, ххху -
Ф о 7 Ї ї-о м-Ї. ск, ххх" -М нм 2 о
ГФ) Ф ) МАЙ ск,
ХХХМ! ко ЖК
Н бо г-.ї -0-сЕ, «Ж ХХУМІ
І М бо Н
Схема 11 (продовження) 5 7 ) м--Й. ск, ХХУМІЇ
ХК,
Го 70 7 н що я ще
Схема 12 7
С ) Мн ше у
СР ок 2 с
Н ве, о ес
ІК -
ХМ Ге) ї Ге»)
Мн «-- 13.
Кк Ге;
Ії
А--Х «
Се, - с . » ОК з
ХОМ й
Ге») шк (Се) со - (Ф. ко 60 65
Схема 12 (продовження)
У
СЕ, 5 .
Оса виз
ХОМ
/
А :
СЕ, Нн 75 ГУ їз
Н нн
ІЗ
ХХІХ
М.
Ї
З н
Ї с
Ма. о т
Схема 13 шу ї
МН ч-
БУ (22) . м (22) «-
Х (Се)
СЕ, н сл
М дян с «
ІМ
- с 2 . МН "» и що хм нм (о) . Ір - 2 се) (се) 20 еА, -
Це;
Схеми 1-13 ілюструють синтез сполук формули І. Схеми 1-4 ілюструють способи, згідно з якими заміщуючі 25 групи В? ії ВЗ приєднують до циклізування для утворення трициклового ядра формули І, репрезентованого
ГФ) вільною основою структури ІА (Схема 1) або 1С (схема 3), де В? і КЗ є гідрогеном. Схеми 5-13 ілюструють 7 способи, які передбачають утворення сполук формули І з матеріалів, що містять такі ядра.
Початкову сполуку формули ІЇ перетворюють у сполуку формули І (Схема 1), спочатку уводячи сполуку во формули І у реакцію з приблизно 1 еквівалентом сильної основи, наприклад, п-бутиллітію у належному розчиннику, наприклад, безводному ТГФ, етері або метил-і-бутиловому етері, при температурі від приблизно -187С до приблизно -85"С. Металювання відбувається протягом приблизно 10хвил. - 5 год., звичайно протягом 2 год. при температурі нижче -65"С. Одержаний таким чином аніон потім обробляють циклопент-З-енкарбоксальдегідом у тому ж розчиннику з швидкістю, що забезпечує підтримання температури в нижче -85"С. Після цього реакцію гасять уведенням реакційної суміші у водно-кислотне середовище.
Одержані у такий спосіб сполуки формули НІ потім відновлюють у бензиловій позиції дією фтороцтової кислоти і відновлюючого агента, наприклад, тріетилсилану, одержуючи відповідну сполуку формули ІМ. Цю реакцію звичайно проводять у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, наприклад, хлороформі, дихлоретані (ДХЕ) або метиленхлориді, при приблизно кімнатній температурі протягом приблизно 6-24год., бажано, протягом 18 год.
Далі сполуку формули ІМ перетворюють у відповідну сполуку формули М обробкою її еквівалентними кількостями іодиду тетрабутиламонію і трихлориду бору у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, наприклад, хлороформі, ДХЕ або метиленхлориді, при початковій температурі -78"С з подальшим доведенням реакційної суміші до кімнатної температури протягом приблизно 2 год. 70 Після цього одержану сполуку формули М уводять у реакцію з трифторметансульфоновим ангідридом у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, наприклад, хлороформі, ДХЕ або метиленхлориді для одержання відповідного естеру трифторметансульфонової кислоти формули МІ. Реакцію проводять при початковій температурі -78"С з подальшим доведенням реакційної суміші до кімнатної температури для завершення реакції.
Далі естер трифторметансульфонової кислоти формули МІ уводять у реакцію циклізування Гека для 7/5 одержання відповідної сполуки формули МІЇ. Реакцію можна проводити у розчиннику або без нього. Придатні розчинники включають М,М-диметилформамід (ДМФ), М-метилпіролідон (ММП) і толуол. Придатними є температури від приблизно 60"С до приблизно 130"С, а тривалість реакції звичайно становить приблизно 1-46 год. Бажано проводити реакцію при температурі приблизно 1007С протягом приблизно 2-18 год. Каталізатори реакції одержують іп зйш обробкою паладіевмісними сполуками, наприклад, ацетатом паладію, дихлоридом паладію або паладієм, відновленим до ступеня окиснення 0 (паладій на карбоні), або трис(дибензиліденацетон)дипаладієм(О). Можна використовувати подібні нікелеві каталізатори. Кількість каталізатора становить приблизно 0,196 (молевих) на стехіометричну кількість, бажано, приблизно 2-1090 (молевих). Часто проведення реакції передбачає використання лігандів, наприклад, трифенілфосфіну або три-о-толілфосфіну, або бітентатних лігандів, наприклад, ОРРЕ, ОРРЕ, ОРРВ, ОРРР (ОРР-біс-дифенілфосфін, Е сч руни фероцен, Е -етил, Р - пропан, В - бутан), або будь-яких з хіральних лігандів, наприклад, БДФФ (2,2'-бісі(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил), або арсенових лігандів, або бітентатних комбінацій цих лігандів з і) хіральними спрямовуючими групами, наприклад, з такими, як оксазоліни, хоча застосування лігандів не є обов'язковим в усіх випадках. Якщо ліганди використовуються разом з джерелами паладію або нікелю, їх кількість звичайно становить приблизно 0,5-4 молярних еквівалентів паладієвого або нікелевого каталізатора. «- зо Наведену вище реакцію проводять у присутності основи, звичайно третично-амінової, наприклад, тріетиламіну або діізопропілетиламіну. Задовільні результати може дати застосування інших основ, наприклад, Ме карбонатів або ацетатів (наприклад, карбонату натрію, карбонату калію, ацетату натрію, ацетату калію. У Ге! деяких випадках (див. Приклади) для прискорення реакції краще використовувати третично-амінову базу у комбінації з каталітичними ацетатними або карбонатними солями, наприклад, ацетатом калію, у кількості, -- еквівалентній фосфіновому ліганду. Як додаткову корисну добавку можна використати галогенову сіль «о алкіламонію, наприклад, хлорид тетрабутиламонію. Такі умови реакції є звичайними (див. дейгеу Т., 9. Спет. бос, Спет. Соттип., 1984, 1287 і Зупіпезів, 1987, 70) і їх взагалі проводять у атмосфері нітрогену або аргону у присутності (або без) оксигену.
Реакція сполуки формули МІ! з тетроксидом осмію і реоксидантом, наприклад, М-метилморфолін-М-оксидом «
ХММО) у ацетоні і воді при приблизно кімнатній температурі дає відповідну сполуку формули МІ, яку після з с цього перетворюють у бажану відповідну сполуку формули ІА за наведеною далі процедурою.
По-перше, сполуку формули МІ! уводять у реакцію з періодатом натрію у суміші хлорованого гідрокарбону, ;» бажано, ДХЕ, і води, або з тетраацетатом свинцю у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, при температурі приблизно 07С-25"С, і одержують діальдегід або глікалевий інтермедіат. Потім продукт цієї реакції уводять у реакцію з бензиламіном (або аміаком) і тріацетоксиборгідридом натрію. Видалення М-бензилової групи дає
Ге» бажану сполуку формули ІА. Видалення бензилової групи можна виконати, використовуючи відомі методи, наприклад, спочатку реакцією вільної основи з одним еквівалентом кислоти, наприклад, гідрохлоридної (для - одержання відповідної солі приєднання кислоти), а потім з гідрогеном і гідроксидом паладію у метанолі при
Ге) кімнатній температурі.
У іншому варіанті відновлювальне амінування можна провести іп зйш, для чого проводять окислююче ік розщеплення діолу формули МІ періодатом натрію у водному ТГФ або спирті, одержуючи згадані вище шк діальдегід/глікалевий інтермедіат. Обробка цього інтермедіату бензиламіном (з надлишком), гідроксидом паладію і гідрогеном при температурі приблизно від кімнатної до приблизно 70"С дає бажану сполуку формули
ІА. 5Б Якщо описана вище процедура залишає у сполуці бензильну групу, видалення цієї групи дає бажану сполуку формули ІА. Видалення бензилової групи можна виконати, використовуючи відомі методи, наприклад, спочатку (Ф) реакцією вільної основи з одним еквівалентом кислоти, наприклад, гідрохлоридної (для одержання відповідної ка солі приєднання кислоти), а потім з гідрогеном і гідроксидом паладію у метанолі при кімнатній температурі.
У описаному вище і далі відновлювальному амінуванні бензиламін можна замінити, наприклад, амонієм, во гідроксиламіном, алкоксіаміном, метиламіном, аліламіном і заміщеними бензиламінами (наприклад, дифенілметиламіном і бензиламінами, заміщеними 2- і 4-алкоксилом). їх можна використовувати як вільні основи або їх солі, бажано, ацетатні, з подальшим видаленням відомими методами (див. Т. МУ. Сгееп апа с.М. МУців, "Ргогесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевзіз (Захисні групи у органічному синтезі)", 1991, дойп УміІеу опе, Мем/ Хогк,
М'Ю. 65 Процедура, ілюстрована Схемою 1 і описана вище, є бажаною для виготовлення сполук формули І, у яких 2 або ВЗ здатна входити у реакцію утворення арину або у іншу побічну реакцію.
Описана вище процедура дає сполуки формули ІА, у яких 7 є СН». Сполуки формули ІА, у яких 2 є (С-90), можуть бути одержані за процедурою, ілюстрованою Схемою 1, описаною вище, за винятком того, що у бензиловій позиції сполуку формули Ії оксидують, а не відновлюють, що дає солуку формули ІМ, у якій 7 є (С-О). Це можна зробити, використовуючи відомі методи, наприклад, обробляючи реагентом Джонса (розчин хромової кислоти) у етері або ацетоні при температурі від приблизно 07С до приблизно кімнатної. Сполуки формули ІА, у яких 2-СЕ», можна приготувати у подібний спосіб перетворенням оксидованої сполуки формули
ІМ, у якій 2-СЕ», у відповідну сполуку формули ІМ, у якій 2-СЕР» з подальшим виконанням послідовності реакцій
Схеми 1. Це перетворення можна здійснити відомими методами, наприклад, обробкою реагентом Лоусона, яку 7/0 звичайно виконують у інертному розчиннику, наприклад, бензолі або толуолі, бажано толуолі, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури зворотного холодильника реакційної суміші, бажано при температурі зворотного холодильника.
Схема 2 ілюструє інший спосіб приготування сполук формули І, бажано таких, у яких ні В 2 ні ВЗ не є схильними до небажаних побічних реакцій. Тут сполуку формули ІХ обробляють сильною основою, наприклад, 75 п-бутиллітієм при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури зворотного холодильника реакційної суміші у розчиннику, наприклад, етері або Їбутилметиловому етері. Металювання відбувається протягом приблизно 1-5год., звичайно 4год., якщо реакцію проводять у етері при температурі зворотного холодильника. Далі одержаний аніон охолоджують до -787С у тому ж розчиннику або у суміші розчинників, що, наприклад, включає ТГФ. Після цього цей аніон може бути уведений у реакцію з метоксиметиламідом (Х) циклопент-3-енкарбонової кислоти при приблизно -787"С тривалістю приблизно півгодини з завершенням реакції при кімнатній температурі. Ця реакція дає сполуку формули Хі, яку потім розчиняють, наприклад, у метиленхлориді і обробляють трихлоридом бору при приблизно -78"С, після чого реакцію залишають досягти приблизно 0"С і завершують. Далі одержаний фенол формули ХІ! перетворюють у трифторметансульфоновий естер, як це було описано для утворення сполуки формули ХІЇЇ, після чого цей естер перетворюють у сполуку с
Формули ХІМ реакцією Гека, як це було описано.
Відновлення сполуки формули ХІМ реакцією Вольфа-Кішнера дає сполуку формули ХМ. Ця реакція добре і9) відома фахівцям і включає реакцію сполуки ХІМ з гідразином і гідроксидом калію, спочатку при температурі приблизно 1007 у розчиннику, наприклад, етиленгліколі або диглімі, з подальшим підвищенням температури до приблизно 180-2007С. Можна також здійснити відновлення відомими реакціями, еквівалентними стандартному «-- зо відновленню Вольфа-Кішнера. Сполука формули ХМ може бути перетворена у сполуку формули ІВ процедурою, подібною до перетворення сполук формули МІ! у сполуки формули ІА (Схема 1). о
Замість відновлення кетону у сполуці формули ХІМ, відповідну сполуку, у якій оксогрупа заміщена СЕ 5, Фу можна приготувати обробкою реагентом Лоусона з використанням інших методів перетворення, відомих фахівцям. --
Метилові етери можуть бути перетворені у відповідні феноли методами, добре відомими фахівцям. Цього Ге) можна досягти, піддаючи сполуку формули ІВ або ХМІЇ дії гідробромідної кислоти з підігріванням суміші до температури зворотного холодильника протягом приблизно 1 год. Ця реакція дає відповідний фенол формули
ІВ' або ХМІ!, відповідно. «
Схеми 1, 2 ілюструють альтернативні способи приготування аніонів арилу, які передбачають використання галогенометалевого обміну. Наприклад, сполуку формули ХМІЇІ (Схема 3), у якій Б 9 - бром або ід, можна - с обробити алкіллітієвою основою, наприклад, п-бутиллітієм, при температурі приблизно від -78"С до 20"С, "з звичайно при -719"7С, і одержати аніон арилу формули п іх в вт в ХМ - Одержаний аніон може бути уведений у реакцію з альдегідом, як це описано для Схеми 1, або з належним
Ге) двозаміщеним амідом, як це описано для Схеми 2, що дає сполуку формули ХІХ. (У іншому варіанті замість 5о уведення сполуки формули ХМІЇЇ у реакцію з алкіллітієвою основою, як це було передбачено вище, цю сполуку іш можна спочатку перетворити у реагент Гриньяра (В 73. Мов У), використовуючи відомі методи, з подальшим - М перетворенням, описаним для перетворення сполук формули ХМІ у сполуку формули ХІХ).
Після цього одержана сполука формули ХІХ може бути перетворена у сполуку формули ІС (Схема 3) методами, описаними вище для перетворення сполук формули ХІ у сполуки формули ІВ (Схема 2) і для перетворення сполук формули ІМ у сполуки формули ІА (Схема 1).
Утворення аніонів у ортопозиції ароматичних систем, яке використовується у процедурах синтезу згідно з о винаходом, здійснюють згідно з загальною стратегією синтезу, відомою як "спрямоване ортометалювання". У ко цьому випадку кількість функціональних груп, відомих як групи спрямованого металювання (ГСМ), була визначена (див. Зпіескиз, М. Спет. Кеум., 1990, 879). Поряд з використаними у цій роботі ГОМ можуть бути 60 використані для приготування описаних тут сполук і інтермедіатів.
Схема 4 ілюструє альтернативну процедуру одержання сполук, подібних сполукам формул У, ХІІ або ХХ.
Згідно з цією процедурою циклопент-З-енкарбоксальдегід і фенол комбінують з арилборною кислотою і кислотним каталізатором, наприклад, оцтовою кислотою (як варіант, заміщеною галогеновими замісниками у альфа-позиції для модулювання кислотності реакції), або з арилбордигалогенідом, який, згідно з його природою, 65 за умов реакції утворює неорганічну кислоту, у такому розчиннику, як бензол, толуол, діоксан або ДХМ, бажано, у бензолі. Реакцію звичайно проводять при температурі зворотного холодильника, або при температурі, що дозволяє будь-яким стандартним методом видалити воду з швидкістю, необхідною для проведення бажаної реакції. Для видалення води, що утворюється у реакції, зручно використовувати пастку Дина-Старка. Звичайна тривалість реакції становить 3-48год., частіше 10-24год., або до зібрання теоретичної кількості води. На цій стадії реакційна суміш вже не має розчинника і після цього її піддають описаній вище обробці для відновлення бензильних гідроксильних груп або етерів, наприклад, обробці цього інтермедіату трифтороцтовою кислотою і відновлюючим агентом, наприклад, тріегилсиланом. Цю реакцію проводять у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, наприклад, хлороформі, ДХЕ або метиленхлориді приблизно при кімнатній температурі протягом 6-24год., бажано 18год. 70 Описана вище реакція дає сполуку формули ІМ", у якій 7 є (С-О). Відповідну сполуку формули ІМ, у якій 7 є (С-О) і СЕ», можна одержати, використовуючи наведену вище процедуру приготування сполук формули ІМ (Схема 1), у якій 7 є (С-О) і СЕ».
Після цього одержані сполуки формули ІМ'(27-(С-0), СН» або СЕ) перетворюють у відповідну сполуку формули ІА", використовуючи наведені вище процедури для приготування сполук формули ІА (Схема 1).
Схема 5 ілюструє спосіб уведення таких замісників, як бром і оксиген, у сполуки винаходу. Обробка сполуки формули ХХІМ бромом за стандартних умов, наприклад, у такому хлорованому гідрокарбоновому розчиннику, як хлороформ, ДХЕ або метиленхлорид, при температурах від приблизно 0"С до приблизно кімнатної, бажано при кімнатній, у присутності основи, наприклад, ацетату натрію, дає відповідну сполуку формули ХХІМА. Одержаний у такий спосіб бромід (ХХІМА) може бути потім перетворений шляхом галогенометалевого обміну, описаного 2о вище, у похідну аніону літію, який може бути оброблений різними електрофілами, наприклад, тріалкілборатами при типових температурах від -787С до 0"С, що дає відповідну борнокислотну похідну формули ХХІМВ.
Цю сполуку потім реакцією сполучення Сузукі можна перетворити у різні похідні за умов, відомих фахівцям.
У іншому варіанті борнокислотні сполуки можна перетворити у відповідні фенольні похідні реакцією з пероксидом гідрогену або з М-метилморфоліном у відповідному розчиннику, наприклад, ТГФ, або у інший (су г Віломий спосіб. Видалення бензильної захисної групи, як це описано вище, дає бажану сполуку формули ІС".
Феноли, одержані, як описано вище і в Прикладах, можуть бути перетворені у різні інші замісники (тобто у і) інші В2 і З, наприклад арильні, ацетиленові і вінільні, а також у відповідні карбонільні естери і аміди, відомими реакціями сполучення Гека, Сузукі і Штілле або карбонілюванням Гека, каталізованими паладієм і нікелем. Крім того, феноли можна алкілювати багатьма відомими методами і одержувати етери, аестери можна (че обробляти нуклеофілами, наприклад, реагентами Гриньяра, і одержувати третичні спирти. Приклади таких перетворень можна знайти далі, у відповідному розділі. іа
Схема 6 ілюструє приготування деяких інтермедіатів, використаних у процедурі Схеми 7. Згідно з Схемою б, Ге»! початкові матеріали формули ХХМ вводять у реакцію з трифтороцтовим ангідридом у присутності піридину для одержання сполуки формули ХХМІ. Цю реакцію звичайно проводять у метиленхлориді при температурах -- приблизно від 0"С до кімнатної. Ге)
Сполука формули ХХМІ, у якій 2 не є (С-О), може бути перетворена у нітропохідну формули ХХМ доданням сполуки ХХМІ до суміші двох або більше еквівалентів трифторметансульфонової кислоти (СЕ3505ОН) і 1-1,5 еквівалентів нітратної кислоти у гідрокарбоновому розчиннику, наприклад, хлороформі, ДХЕ або метиленхлориді « з проведенням подальшої реакції протягом 5-24 год. Обидві попередні реакції звичайно проводять при температурах від приблизно -787С до приблизно 0"С протягом приблизно 2 год., після чого протягом решти часу й с доводять температуру до кімнатної. ц Сполуки формули ХХХУ, у яких 2-(С-0О), можна приготувати оксидуванням аналогічних сполук, у яких 2-СН 2 и"? (Кариг еї аї., Сап. У). Спет., 66, 1988, 2888-2893).
Відновлення сполуки формули ХХХМ відомими методами дає відповідний анілін. Таке відновлення можна виконати, наприклад, використовуючи гідроген і паладієвий каталізатор, наприклад, гідроксид паладію, і
Ге») проводячи реакцію у метанолі або етанолі при приблизно кімнатній температурі. Далі проміжний анілін з перетворюють у трифторацетамід формули ХХМІІА, як це описано для приготування сполук формули ХХМІ.
Мононітрування сполуки формули ХХМІА, як при приготуванні сполук формули ХХХУ, дає відповідну (Се) нітропохідну формули ХХМІІА", обробка якої водним бікарбонатом у метанолі або ТГФ при температурі від приблизно 20"7С до приблизно 70"С з подальшим відновленням нітрогрупи, як це описано вище, дає відповідну іш сполуку формули ХХМІЇІВ. - М Згідно з Схемою 7, сполука формули ХХМІ!! перетворюється у відповідну сполуку, у якій захисна трифторацетильна група заміщена захисною групою І1-БОК, уведенням спочатку у реакцію з гідроксидом або карбонатом лужного або лужноземельного металу (або амонію), а потім уведенням ізольованого продукту у реакцію з ди-і-бутилкарбонатом. Реакцію з гідроксидом або карбонатом лужного або лужноземельного металу звичайно проводять у водному спирті, діоксані або ТГФ при температурі від приблизно кімнатної до приблизно
Ф, 70"С, бажано, при 707С, протягом приблизно 1 - 24 год. Реакцію одержаного ізольованого незахищеного аміну ко або його солі приєднання кислоти з ди-і-бутилкарбонатом проводять, бажано, у розчиннику, наприклад, ТГФ, діоксані або метиленхлориді при температурі від приблизно 07"С до приблизно кімнатної. Цю реакцію можна бо проводити у присутності основи (або без неї). Якщо реагентом є сіль аміну, бажано використовувати основу.
Одержана сполука формули ХХМІІА може бути перетворена у відповідну діамінову похідну формули ХХМІІВ за допомогою процедури, описаної вище для перетворення сполук формули ХХМУНА" у відповідні діамінові сполуки формули ХХМІІВ.
Сполуку формули ХХМІІВ можна перетворити у бажану сполуку формули ХХІХ реакцією сполуки формули 65 /ХХМІІВ з сполукою формули нос СОН й Х в ос,н, де КО - гідроген, (Сі-Св)алкіл, як варіант, заміщений 1-7 атомами фтору, арил-(С о-Сз)алкіл, у якому зазначений арил може бути фенілом або нафтилом, або гетероарил-(Со-Сз)алкіл, у якому зазначений 70 гетероарил може бути 5-7--ленним ароматичним кільцем з 1-4 гетероатомами, обраними з оксигену, нітрогену і сульфуру, а кожна з зазначених арильних і гетероарильних груп може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками (бажано, 0-2 замісниками), незалежно обраними з (С--Св)алкілу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, (С--Св)алкоксилу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, і ціаногрупи. Бажаним розчинником для цієї реакції є суміш етанол/оцтова кислота (10:1). Температура може бути від приблизно 407С до приблизно 100"С, бажано, 60"С. Іншими припустимими розчинниками можуть бути оцтова кислота, етанол і ізопропанол.
Інші способи приготування сполук формули ХХІХ з сполук формули ХХМІІВ описано у Зедеївівїп еї аї.,
Теггапедгоп ГГ ейї., 1993, 1897.
Видалення захисної групи ЇБОК з сполуки формули ХХІХ дає відповідну сполуку формули ІЮ. Захисну групу можна видалити відомими методами, наприклад, обробляючи сполуку формули ХХІХ безводною кислотою, наприклад, гідрохлоридною, гідробромідною, метансульфоновою або трифтороцтовою, бажано гідрохлоридною кислотою, у етилацетаті при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С, бажано від приблизно кімнатної до приблизно 70"С, протягом приблизно 1-24год.
Сполуку формули ХХІХ можна перетворити у відповідну сполуку формули ІЕ реакцією з сполукюю С 295 формули К177, де В" ідентична В У, визначеній вище, а 7 є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном або (3 сульфонатом (наприклад, хлором, бромом, іодом, мезилатом або тозилатом), у присутності основи, наприклад, гідриду, гідроксиду або карбонату лужного металу, бажано, гідроксиду калію, у полярному розчиннику, наприклад, воді, ДМСО, ТГФ або ДМФ, бажано, у суміші води і ДМСО з подальшим видаленням захисної групи, як це описано вище. Реакцію з В 177 звичайно проводять при температурі від приблизно кімнатної до приблизно - 1007С, бажано при приблизно 507С, протягом приблизно 5 год. Подальше видалення захисної групи, як це Ге) описано вище, дає бажану сполуку формули ІЕ.
Схема 8 ілюструє ще один спосіб приготування сполук формули ІЕ з сполуки формули ХХМІША", який б використовують, коли у формулі ІЕ ВК" є групою, що містить арильну або гетероарильну групу, або коли В"! не ж може бути приєднана, згідно з Схемою 7, алкілюванням або заміщенням арилу. Згідно з схемою 8, сполуку со формули ХХМША' уводять у реакцію з належною сполукою формули Б //МНо у полярному розчиннику, наприклад, ТГФ, ДМФ або ДМСО, бажано, ТГФ, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно 1002С, бажано при приблизно температурі зворотного холодильника, протягом приблизно 4-18год. Ця реакція дає сполуку ХХХ, яку потім перетворюють у відповідну сполуку формули ХХХІ відновленням нітрогрупи до « 20 аміногрупи методами, відомими фахівцям. Такі методи вже були згадані при описі перетворення сполук - с формули ХХМПА" у сполуку формули ХХМІІВ (Схема 6). Замкнення імідазольного кільця для утворення відповідної сполуки формули ХХХІ можна здійснити реакцією сполуки формули ХХХІ з сполукою формули ;» н.с СО,
Ф Х
- до Ос.н, се) (де Е"О визначена вище), як це описано для перетворення сполук формули ХХМІІІВ у сполуки формули ХХІХ. с 50 Видалення захисної групи з сполуки формули ХХХІЇ дає відповідну сполуку формули ІЕ. Це можна здійснити, використовуючи відомі способи, наприклад, описані вище для утворення сполук формули ІО з відповідних сполук - формули ХХІХ.
Сполуки формули ХХМІША", які є початковими сполуками процесу Схеми 8, можуть бути синтезовані за
Схемою 8А. Для цього належну сполуку формули ІС (Схема 3), у якій Б 2 - фтор, перетворюють у її трифторацетамідну похідну формули ІСТЕА, використовуючи описані вище способи. Ці похідні потім нітрують, як
ГФ! описано вище, або у інший відомий спосіб, і одержують відповідну нітропохідну формули ІСТЕА". Подальше видалення трифторацетамідної групи карбонатом або бікарбонатом лужного металу у метанолі або ТГ/Ф і о уведення захисту ди-і-бутилдикарбонатом, як це описано вище, дає відповідну сполуку формули ХХМПА".
Схема 9 ілюструє спосіб приготування сполук формули ІЕ, у яких В 79, В!" є ідентичними визначеним вище. 60 Згідно з Схемою 9, сполуку формули ХХМІІІВ уводять у реакцію з сполукою формули
Н нов тло 65 н (аддукт приєднання етандіону і дисульфіту натрію) у воді або іншому полярному розчиннику, наприклад, ТГФ,
ДМФ або ДМСО, бажано, у суміші води і розчинника, здатного змішуватись з водою, наприклад, ТГФ, протягом приблизно 1-4 год. Реакцію проводять при температурі від приблизно 407С до приблизно 100"С, бажано при температурі зворотного холодильника.
У іншому варіанті сполуку формули ХХМІІІВ можна увести у реакцію з сполукою формули «Мр 70 (реакція подвійної конденсації") у полярному розчиннику, наприклад, ТГФ, воді або оцтовій кислоті, бажано, у суміші води і ТГФ. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно 407"С до приблизно 1007С, бажано при температурі зворотного холодильника протягом приблизно 2-4 год.
Обидві наведені процедури можуть також бути використані для перетворення відповідних сполук з захисною групою Ї-БОК, заміщеною іншою захисною групою, наприклад, тетрафтороцтовою кислотою (ТФК) (наприклад, 75 сполуками формули ХХМУНВ), у хіноксоліни.
Бажаний хіноксолін формули ІБ можна одержати, знімаючи захист з сполуки, одержаної у попередніх реакціях, методами, описаними для перетворення сполуки формули ХХІХ у одне з сполук формули ІС, або процедурою, описаною вище для видалення ТГФ з сполуки формули ХХМІГ.
Схема 10 ілюструє приготування сполук формули І, у яких 2 і ВЗ разом з бензольним кільцем, до якого вони 20 приєднані, утворюють бензоксазольну кільцеву систему. Такі сполуки, у яких В - гідроген, зображені на Схемі формулою І. Згідно з Схемою 10, сполука формули ІСТЕА", у якій У - нітрогрупа або фтор, реагує з ацетатом калію або іншим карбоксилатом лужного або лужноземельного металу у розчиннику, наприклад, ДМСО, ДМФ або ацетонітрилі, бажано ДМСО. Тривалість проходження реакції - приблизно 12-24 год. при температурі від приблизно 79"С до приблизно 140"С, бажано приблизно 1002С. с
Ця реакція дає сполуку формули ХХХІМ, яку потім можна перетворити у бажану сполуку формули ІС, г) відновлюючи спочатку сполуку формули ХХХІМ реакцією з гідрогеном з паладієвим або платиновим каталізатором, наприклад, гідроксидом паладію у метанолі при температурі від приблизно 07С до приблизно 70"С, бажано при кімнатній температурі, і одержуючи відповідну амінопохідну. Продукт цієї реакції далі вводять у реакцію з кислотним хлоридом формули В 9СОСІ або кислотним ангідридом формули (К19С0)20, де - в'я - (Сі-Св)алкіл або сполука формули В'ЗС(ОС»оНв)з у відповідному розчиннику, наприклад, декаліні, «3 хлорбензолі або ксилолі, бажано, суміші ксилолів. Реакцію звичайно проводять при температурі приблизно б» 120-1507С, бажано при приблизно 1407С. Якщо реагентом є В'9СОСІ, бажано додавати до реакційної суміші стехіометричну кількість тріетиламіну (ТЕА) або іншої органічної третичноамінової основи і каталітичну ж кількість піридин-р-толуолсульфонової кислоти або піридин-р-толуолсульфонату (ПРТС). Якщо реагентом є «о
В'ЗС(ОСоНв)з, бажано додавати каталітичну кількість ПРТС.
Видалення захисної тріацетилнітрогрупи дає бажану сполуку формули Ії. Це можна виконати відомими методами, наприклад, реакцією захищеної сполуки з нижчим алканолом і водним гідроксидом або карбонатом лужного або лужноземельного металу (або амонію), бажано водним карбонатом натрію, при температурі від « приблизно 507С до приблизно 100"С, бажано, при 707С протягом приблизно 2-6 год. в с Схема 11 ілюструє приготування сполук формули !, у яких В " - гідроген, а К2 і В? разом з бензольним ц кільцем, до якого вони приєднані, утворюють бензотіазольну кільцеву систему (їх позначено як сполуки формули "» ІН"). Згідно з Схемою 11, сполука формули ХХУ" реагує з трифтороцтовим ангідридом, утворюючи відповідну сполуку, у якій нітроген кільця захищений трифторацетильною групою, а захищена нітрогеном сполука далі реагує з двома еквівалентами трифторметансульфонової кислоти і одним еквівалентом нітратної кислоти,
Ге») утворюючи відповідну сполуку формули ХХХМ, яка має на бензольному кільці один нітрозамісник. Реакцію з з трифтороцтовою кислотою звичайно проводять у присутності піридину. Обидві наведені реакції проводять у інертному розчиннику, наприклад, хлорованому гідрокарбоні, бажано у метиленхлориді, при температурі від (се) приблизно 0"С до приблизно кімнатної, бажано, при кімнатній.
Наведене перетворення можна також здійснити, використовуючи інші способи нітрування, відомі фахівцям. іш Відновлення нітрогрупи до аміногрупи для одержання сполуки формули ХХХУ" можна здійснити, як описано - вище.
Після цього сполуку формули ХХХМ уводять у реакцію з галогенангідридом карбонової кислоти або ангідридом формули К'9СОХ або (В'9сО)2О, де Х - галоген, піридин, тріетиламін або інша третичноамінова основа, і одержують сполуку формули ХХХМІ, яка може бути перетворена у бажану сполуку формули ХХХМІЇ о реакцією з реагентом Доусона формули х ке в)
Ох я во ща М
ОО Ко (о)
Х б5
Реакцію з В'9СОХ або (В'9СО)»20О, де Х - галоген, звичайно проводять при температурі від приблизно 02С до приблизно кімнатної, бажано при кімнатній. Реакцію з реагентом Лоусона звичайно проводять у інертному розчиннику, наприклад, бензолі або толуолі, бажано, толуолі, при температурі від приблизно кімнатної до температури зворотного холодильника, бажано при температурі зворотного холодильника.
Замкнення бензотіазолового кільця і зняття нітрогенового захисту для одержання бажаної сполуки формули і
Н можна здійснити реакцією сполуки формули ХХХМІЇ з фериціанідом калію і гідроксидом натрію у суміші води і метанолу (Маон/Ньо/СНзЗОонН) при температурі від приблизно 507С до приблизно 70"С, бажано, при приблизно 60"С, протягом приблизно 1,5 год.
Схеми 12, 13 ілюструють способи приготування сполук формули І, де БК - гідроген, а Б? і ВЗ є різними 70 замісниками, але не утворюють кільця.
Схема 12 ілюструє способи приготування сполук формули І, у яких: (а) В - гідроген, а 2? -В/ВЗМО»5-; (б) В! і 22 обидві з хлором; і (в) В - гідроген, а К2-КЗС(50). Ці сполуки у Схемі 12 позначено 1, ІК і Ії, відповідно.
Сполуки формули І) можна приготувати реакцією сполуки формули ХХМІ з двома або більше еквівалентами галогеносульфонової кислоти, бажано, хлорсульфонової, при температурі від приблизно 9"С до приблизно кімнатної.
Реакція утвореної таким чином похідної хлорсульфонової кислоти з аміном формули КВ 'ВУМН (де В", КЗ визначені вище) з подальшим видаленням захисної нітрогрупи дає бажану сполуку формули 1.
Сполуки формули ІК можна приготувати реакцією сполуки формули ХХМІ з трихлоридом іоду у хлорованому гідрокарбоновому розчиннику з подальшим видаленням захисної нітрогрупи. Реакцію з трихлоридом іоду звичайно проводять при температурах приблизно від 02С до кімнатної, бажано при кімнатній. Подібним чином, аналогічні моно- або дибромовані або моно- або діодовані сполуки можна одержати реакцією сполуки ХХМІ з
М-іодсукцинімідом або М-бромсукцинімідом у розчині трифторметансульфонової кислоти з подальшим видаленням захисної нітрогрупи.
Сполуку формули Ії. одержують реакцією сполуки формули ХХМІ з кислотним галогеном формули ВЗСОСІ с або з кислотним ангідридом формули (БК'ЗСО0)2О з інертним розчинником, наприклад, хлорованим (3 гідрокарбоном, бажано метиленхлоридом, або без нього, у присутності кислоти Льюїса, наприклад, хлориду алюмінію, при температурі від приблизно 0"С до приблизно 100"С, з подальшим видаленням нітрогенного захисту. Реакцію з кислотним галогеном або ангідридом можна проводити, використовуючи інші відомі кислоти
Люїса або інші відомі методи ацилювання Фріделя-Крафта. --
Зо Описані тут реакції, у яких МО», -505МВ "88, -СОВ "У І, Вг або СІ додають до сполуки формули ХХМІ (Схема ФІ 12), можна проводити з будь-якою подібною сполукою, у якій 2 -гідроген, (С1-Св)алкіл, галоген, (С4-Св)алкоксил Ге! або -МНСОМЕ 8, одержуючи сполуки формули І, у яких 2, ЕЗ визначено раніше.
Сполуки, які є ідентичними сполукам формули І. але зберігають захисну нітрогрупу, можуть бути перетворені --
Зз5 у відповідні сполуки, заміщені О-ацилом, тобто такі, у яких група -С(-О)Б З формули І заміщена групою «о -0-сС(хОВ "З згідно з процедурою Бейера-Віллігера, відомою фахівцям. Одержані сполуки можуть бути частково гідролізовані з одержанням відповідних заміщених гідроксилом сполук з подальшим алкілюванням для одержання відповідних сполук, заміщених алкоксилом. Такі заміщені О-ацилом сполуки можна використати для « приготування заміщених бензізоксазолів відомими методами, наприклад, застосовуючи послідовно перебудування Фріза, формування оксимом, ацилювання і обробку основою. Такий процес включає т с перебудування Фріза сполуки формули ХХХІ обробкою її кислотою Льюїса, наприклад, хлоридом алюмінію, ч чистим або у розчиннику, наприклад, хлорбензолі, при температурі від приблизно 1007С до приблизно 200"С, » бажано приблизно 1707С, протягом приблизно 1-2 год., бажано приблизно 2 год., що дає сполуку формули
ХХХІХ. Відщеплення захисної групи дає сполуку формули ІЗ. У іншому варіанті сполука формули ХХХІХ може бути перетворена у її оксим відомими способами, наприклад, обробкою гідрохлоридом гідроксиламіну у спирті, (2) наприклад, метанолі, у присутності основи, наприклад, ацетату натрію, при температурі від приблизно 207С до - приблизно 70"С, бажано приблизно 507С, протягом приблизно 5-20 год. Ацилювання оксиму відомими методами, наприклад, обробкою оцтовим ангідридом і піридином з подальшою обробкою ізольованим ацилоксимом з (се) основою, наприклад, гідридом натрію, у такому розчиннику, як ДМФ, ММФ або ДМСО, дає відповідний захищений о 50 бензізоксазол. Відщеплення захисної групи за стандартних умов дає бажану сполуку формули ІТ.
Схема 13 ілюструє одержання сполук формули І, у яких: (а) В! - гідроген, а К?- хлор; (б) В - гідроген, а В? -
З ціаногрупа; (в) В - гідроген, а Б2 - аміногрупа і (г) ВЕ! - гідроген, а Б? -БЗС(-О)МН-. У схемі 13 ці сполуки позначено, відповідно, ІМ, ІМ, ІР, 10.
Сполуки формули ІМ можна приготувати з сполук формули ХХХУ' утворенням солі ліазонію, наприклад, нітриту лужного металу і сильної неорганічною кислотою (наприклад, гідрохлоридною, сульфуровою,
ГФ) гідробромідною) у воді, з подальшою реакцією з мідногалогеновою сіллю, наприклад, хлоридом міді (І). Зняття нітрогенового захисту описаними вище методами дає бажану сполуку формули ІМ. Солі діазонію можна по одержати також, використовуючи інші відомі способи. Описану реакцію звичайно проводять при температурах від приблизно 0"С до приблизно 60"С, бажано, при приблизно 60"С, протягом приблизно від 15хвил. до 1 год. 60 Реакція солі діазонію з іодидом натрію у водному середовищі дає аналогічну іодидну похідну. Цю реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно 0"С до кімнатної, бажано при кімнатній температурі.
Одержана сполука або її аналогічна М-трет-бутилкарбонатна форма може бути використана для приготування відповідної ціанової похідної реакцією з ціанідом міді (І) Її ціанідом натрію у ДМФ, М-метилпіролідоні (НМП),
М,М-диметилпропілмочевіні (ДМПМ) або ДМСО, бажано, НМП, при температурі від приблизно 507С до приблизно бо 1807С, бажано, при приблизно 1757С. Зняття нітрогенового захисту, описане вище, дає бажану сполуку формули
ІМ.
Описані вище іодид, бромід або похідна солі діазонію можуть бути використані для одержання різних інших замісників, наприклад арильних, ацетиленових і вінільних, а також відповідних карбонільних естерів і амідів, відомими реакціями сполучення Гека, Сузукі і Штілле і карбонілюванням Гека, каталізованими паладієм і нікелем. Зняття нітрогенового захисту з сполуки формули ХХХУ" дає сполуку формули ІР.
Сполуки формули ХХХМ' можуть бути уведені у реакцію з ацильною групою формули В'ЗСОСІ або (28 ЗСО0)50О у спосіб, описаний вище, з подальшим зняттям нітрогенового захисту, що дає сполуку формули ІС).
Подібним чином обробка захищеного аміну сполукою формули К3505Х (де Х - хлор або бром) з подальшим 70 зняттям нітрогенового захисту дає відповідну сульфонамідну похідну.
Інші придатні захисні аміногрупи, які, як варіант, можуть бути використані у описаних процедурах, включають -СОСЕ»з, -СОССІз, -СООСНЬССІз, -СОО(С1-Св)алкіл і -СООСНЬСЬН5. За умов, визначених тут, ці групи зберігають стабільність і можуть видалені методами, описаними у вже згаданій роботі Сгееп, "Ргогесіїме
Сгоирз іп Огдапіс 5упіпевіз (Захисні групи у органічному синтезі)". 19 Сполуки формули І, у яких КЕ! не є гідрогеном, можна приготувати, як описано вище, наприклад, утворенням кільця відновлювальним амінуванням, яке дає сполуку ХХІМ (Схема 3, де В! - бензил), а також за процедурою, описаною нижче. Сполуки формули І, у яких В" є гідрогеном, можна перетворити у відповідні сполуки формули
І, у яких В! не є гідрогеном, обробкою еквівалентною кількістю альдегіду (В'ЄНО) або кетону (В'Ю'СО, де обидва В! є однаковими або різними) і відновлюючим агентом, бажано гідридним, наприклад, тріацетоксиборгідридом або ціаноборгідридом натрію у розчиннику, наприклад, метиленхлориді, ТГФ або діоксані. У деяких випадках для прискорення реакції додають кислоту, звичайно оцтову. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі протягом приблизно від 0,5 до 24 год. Такі методи описано у .). Ога.
Спет., 1996, 61, 3849. с
Сполуки формули І, у яких В! не є гідрогеном, можна приготувати, уводячи сполуки формули і, у яких В! - гідроген, у реакцію алкілювання, використовуючи відомі процедури. Наприклад, сполуку у якій Б! - гідроген, о обробляють еквівалентною або надлишковою кількістю К 1Х,де В! не є гідрогеном, а Х - галоген, бажано, бром або іод, або О-сульфатний естер сполуки В'ОН. Цю реакцію звичайно проводять з чистими реагентами або у полярному розчиннику, наприклад, воді ДМФ або ДМСО, звичайно у присутності основи, наприклад, -- карбонату лужного металу, при температурі приблизно 20-1202С, бажано приблизно 1002С, протягом приблизно Ге! від 0,1 до 24 год.
Сполуки формули і, у яких В! не є гідрогеном, можна також приготувати перетворенням відповідних сполук о формули І, у яких ВК - гідроген у аміди, уводячи їх у реакцію з сполукою формули К'С(-О)Х, у якій Х визначено (- вище, згідно з способами, добре відомими фахівцям, з подальшим відновленням одержаного аміду гідридом бору або літійалюмінію. Відновлення звичайно проводять у етеровому розчиннику, наприклад, етиловому етері ї-о або ТГФ при температурі від приблизно 207С до приблизно 707С протягом приблизно 1-20 год., що дає бажаний амін.
Реакції, ілюстровані Схемами 1-13, не є чутливими до тиску (якщо не зумовлено інше). Прийнятними є тиски « дю від приблизно 0,5 ат до приблизно 5 ат, бажано 1 ат, який є найзручнішим. -о
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (або, інакше, "активні сполуки") можна уводити с орально, трансдермально (наприклад, накладкою), через ніс, під'язично, ректально, парентерально або :з» локально, бажано, трансдермально і орально. Бажано уводити ці сполуки денними дозами від приблизно 0,25 до приблизно ,1500мг, більш бажано, від приблизно 0,25 до приблизно З0Омг одноразово або у кілька прийомів, хоча є припустимими відхилення, які залежать від маси і стану пацієнта і способу уведення. Найбільш бажаними б 75 є денні дози від приблизно 0,01мг до приблизно 1Омг на кг маси тіла, хоча можуть виявитись необхідними відхилення, що залежать від маси і стану пацієнта і індивідуальної реакції на медикамент, від типу обраної - фармацевтичної композиції, тривалості лікування і інтервалу між уведеннями. У деяких випадках найбільш с придатними можуть виявитись дози нижче нижньої межі або вище найвищою межі без будь-яких шкідливих побічних явищ за умови розділення цих великих доз на кілька менших протягом дня. (Се) 20 Активні сполуки можна уводити одні або у сполученні з фармацевтично прийнятними носіями або щк розріджувачами будь-яким з зазначених вище шляхів. Зокрема, активні сполуки можна уводити у вигляді багатьох дозованих форм разом з інертними фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, у формі таблеток, капсул, трансдермальних накладок, пастилок, мазей, твердих цукерок, порошків, уприскувань, кремів, супозиторіїв, мармеладів, желе, паст, лосьйонів, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів тощо. Такими носіями можуть бути тверді розріджувачі або напровнювачі, стерильні водні середовища і різні
ГФ) нетоксичні органічні розчинники, а фармацевтичним композиціям для орального уведення може бути наданий 7 солодкий і/або інший смак. Взагалі, вміст активних сполук у таких дозованих формах становить від приблизно 5,095 до приблизно 7095 за масою.
Для орального уведення можна використовувати таблетки з різними наповнювачами, наприклад, 60 мікрокристалічною целюлозою, цитратом натрію, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію і гліцином разом з різними розпушувачами, наприклад, крохмалем (бажано, кукурудзяним, картопляним або тапіоковим), альгіновою кислотою і деякими комплексними силікатами, і разом з гранулюючими зв'зуючими, наприклад, полівінілпіролідоном, сахарозою, желатином і гуміарабіком. Крім того, у таблетках можуть використовуватись змащувач, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції такого ж типу можна 65 використовувати як наповнювачі желатинових капсул; бажаними речовинами у цьому випадку можуть бути лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо бажаними для орального уведення є водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт можна сполучати з різними підсолоджувачами або модифікаторами смаку, забарвлювачами і, якщо необхідно, емульгуючими і/або суспендуючими агентами разом
З розріджувачами, наприклад, водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином і різними їх комбінаціями.
Для парентерального уведення можна використовувати розчин активної сполуки у кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі. Водні розчини мають бути, якщо потрібно, належним чином буферовані (бажано, до рН вище 8), а водні розріджувачі ізотоновані. Такі водні розчини можуть бути використані для внутрішньовенних ін'єкцій. Розчини у олії можна уводити внутрішньосуглобною, внутрішньом'язовою і підшкірною /о ін'єкцією. Для приготування таких розчинів у стерильних умовах можуть бути застосовані добре відомі стандартні фармацевтичні процедури. Активні сполуки можна також уводити локально у формі кремів, желе, паст, мазей тощо, згідно з стандартною фармацевтичною практикою.
Біологічні випробування
Ефективність активних компонентів щодо інгібування зв'язування нікотину з специфічними сайтами /5 рецепторів, визначалась згідно з модифікацією процедури, запропонованої у роботах Іірріейо Р.М. апа
Еетапдев К.О. (Тне Віпаїпу ої І-ІНІМісоїйпе То А Зіпдіе Сіазв ої Нідпй Айіпйу Зйевз іп Каї Вгаіп Метрбгапев,
Моіесціаг Рпагт., 29, 448-54, 1996) і Апдеггоп ЮО.). апа Атегіс 5.Р. (Місоїпіс Кесеріог Віпаїпд ої
ЗН-Сузвіївіпе, ЗН-Місоїїпе апа знН-МейпуІсагтрату!сноїїпе іп Каї Вгаіп, Еигореап У). Ріпагт, 253, 261-67, 1994).
Процедура
Самців щурів лінії Зргадое-Оаулеу (200-300г) від ЗПпапез Кімег витримували групами у підвісних клітках з нержавіючого сталевого дроту при 12/12-годинному циклі світло/темрява (світло від 7 ранку до 7 вечора). Вони одержували стандартну їжу Ригіпа Каї Спому і воду без обмеження.
Щури були вбиті обезголовлюванням, мозки були видалені негайно і з тканини мозку були приготовлені мембрани згідно з модифікованою методикою | ірріео апа Ретападез (Моїес. РНпаптасої!., 29, 448-454, 1986). Га Мозки були видалені цілком, промиті льодяним буфером і 30 с Буфер складався з 50ОММ Екші НСЇ з рН 7,5 при кімнатній температурі. Гомогенат був підданий осадженню центрифугуванням (1Охвил., 50000 д, 0-47). і9)
Надосадну рідину зливали і мембрани обережно суспендували з Роїугоп і центрифугували (1Охвил., 500009, 0-47С). Після другого центрифугування мембрани були повторно суспендовані у аналітичному буфері при концентрації 1,0г/10Омл. Склад стандартного аналітичного буфера: 50мММ Тгіз НСІ, 120тМ Масі, 5тМ КСІ,2тМ ч- Масі», рН 74 при кімнатній температурі.
Регулярні тести були виконані у тестових трубках з боросилікатного скла. Тестова суміш звичайно містила о
О,Омг протеїну мембрани у фінальному інкубаційному об'ємі 1,0мл. Були приготовлені З групи таких трубок, Ф) кожна трубка у групі містила 5Омл носія, нейтральної речовини або розчину випробуваної речовини. До кожної з трубок додали 200Омл І|ЗНІ-нікотину у аналітичному буфері і потім 75Омл суспензії мембрани. Кінцева -- концентрація нікотину у кожній трубці становила 0,9нНМ. Кінцева концентрація цитизину у нейтральному розчині (Се) становила їмкМ. Носій складався з деіонізованої води, що містила ЗОмл 1М оцтової кислоти на 50мл води.
Сполуки, що проходили тестування, і цитизин були розчинені у носії. Тести ініціювались віхровим перемішуванням після додання до трубки суспензії мембрани. Зразки були піддані інкубації при 0-42 у « охолодженій водній ванні з струшуванням, інкубація була припинена швидким фільтруванням під вакуумом
Через скловолоконні фільтри М/пайтап СБ/Втм з використанням багаторазового збирача тканини Вгапаеї! м, - с Після початкового фільтрування тестової суміші, фільтри були двічі промиті льодяним аналітичним буфером (5т "» кожний). Фільтри були розміщені у лічильних колбах і енергійно змішані з 2Омл Кеаду Заїе/М (Весктап) перед " квантуванням радіоактивності. Підрахунок у зразках виконували рідинним сцинтиляційним лічильником І КВ
УМаМйасни КаскКкбьегйатм з рівнем ефективності 40-5095. Усі експерименти виконували тричі.
Обчислення іа Специфічне зв'язування (С) з мембраною є різницею між повним зв'язуванням у зразках з одним носієм і - неспецифічним зв'язуванням (А) з мембраною у зразках з мембраною і цитизином (В), тобто
Специфічне зв'язування -(С)-(А)-(В). і, Специфічне зв'язування (Е) у присутності сполуки, що проходить тестування, є різницею між повним
Ге) 20 зв'язуванням (0) у присутності сполуки, що проходить тестування, і неспецифічним зв'язуванням (В), тобто а (Е)-(0)-(8). т Інгібування(90)-(1-(ЕЖС))Х100
У цих випробуваннях для сполук винаходу було одержане значення індикатора ефективності ІЕ бо менше 1ОмкМ.
Далі наведено приклади, що ілюструють винахід, не обмежуючи його.
ГФ) Приклад 1. Гідрохлорид 5,6-дифтор-11-азатрицикло/7.3.02.Лгридека-2,4,6-трієну юю А) Циклопент-З-еніл-(2,2-дифтор-б6-метоксифеніл)уметанол (щодо металювання див. Приклад бА.
Циклопент-З-енкарбонову кислоту одержують відновленням гідридом літій-алюмінію метоксиметиламіду, приготування якого описано у Прикладі 2А. Умови відновлення -див. Сагідірайі К.5.; Твспаєп О.М.; УУеїпгер 5. 60 М.;. Атег. Спет. бос, 1990, 112, 3475-3482. 1,2-дифтор-4-метоксибензол (10г, 694ммоль) перемішують у безводному ТГФ (8Омл) у сухій 250 мл-вій тригорлій колбі (ТГК) при -787С під нітрогеном і додають п-бутиллітій (28мл, 2,5М розчин у гексані, 7Оммоль) протягом бхвил. З перемішуванням, при температурі нижче -70"С протягом 4,5год. додають розчин циклопент-З-енкарбальдегіду (5,7г, 69,4ммоль) у безводному ТГФ (ЗОмл) через додавальну трубку уздовж стінки бо реакційної посудини, підтримуючи внутрішню температуру нижче -707С. Після 1/2-годинного перемішування реакційну суміш вливають у насичений водний розчин хлориду амонію (10Омл), суміш перемішують і екстрагують етилетером (2х50мл). Органічний шар промивають розсолом (5Омл), сушать (Ма»зЗО)), фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (6,64г, 4095). (Тонкошарова хроматографія (ТШХ) з 2090ЕЮАс/гексани К, 0,16).
ТН ЯМР (СОСІЗ) 5 7,01 (ада, 9-9,0Гц, МН), 6,58 (т, 1Н), 5,72 (дача, У-5,8,4,5,2,2Гц, 1Н), 5,62 (авда, 4-5,8,4,5,2,2ГЦ, 1Н), 4,79 (рг а, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 3,85 (85, ЗН), 3,20 (рг 8, ОН), 2,87 (т, 1Н), 2,52 (АВ т, 2Н), 1,99 (АВ т, 2Н).
ОСМ5 т/е 240 (М).
В) 2-циклопент-З-енілметил-3,4-дифтор-1 -метоксифенілбензол (див. Іеезоп Р.О.; Еттей 9У.С; 5пап М.Р.;
Зпомеї! Г.А.; Момеїїї К.). Мей Спет., 1989, 32, 320-336).
Циклопент-3З-енілметил-2,3-дифтор-1-метоксифеніл і тріетилсилан (3,38г, 29ммоль) перемішують у СНьоСі» (40мл) при 0"С. До розчину додають трифтороцтову кислоту (17,3мл, 224ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год., концентрують до масла, яке розчиняють у гексані (100мл), промивають 75 водою (2х5Омл) і насиченом розчином бікарбонату натрію (5Омл), сушать (Ма»ЗО)), фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (3,67г, 5990). (ТШХ: гексани К, 0,38).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 6,92 (дад, У-9,3Гц, 1Н), 6,49 (рг а, 9-9,3Гц, 1Н), 5,66 (Бгв, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 2,72 (аа, 9-7,5,2,0Гц, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 2,36 (АВ т, 2Н), 2,06 (АВ аа, 9-14,2,5,5Гц, 2Н).
ССМ5 пт/е 224 (М).
С) 2-циклопент-3З-енілметил-3,4-дифторфенол 2-циклопент-З-енілметил-3,4-дифтор-1-метоксифенілбензол (3,67г, 16,3бммоль) і п-Ви, МІ (7,17г, 19,4ммоль) перемішують у сухому СНоСі» (5Омл) при -78"С під нітрогеном (Мо), додають трихлорид бору (22мл, 1М розч. у СНЬСІ», 22ммоль) протягом 2хвил. Через 5хвил. розчин залишають досягти кімнатної температури (кт) і перемішують протягом 2 год. Реакцію гасять водою (10Омл) і перемішують протягом ще 1 год. Шари сч 29 відділяють і водний шар екстрагують метиленхлоридом (2х3Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою. (У (2х50мл) і насиченим водним розчином МанНсСОз (5О0мл), сушать проведенням через ватний тампон, концентрують і хроматографують на силікагелі одержуючи масло (3,30Ог, 9690). (ТШХ: 5095 етилацетат (ЕЮАс)у/гексани ЕК; 0,70). 30 ТН ЯМР (СОСІз) 5 6,65 (ааа, 9У-9,0Ггц, 1Н), 6,46 (т, 71Н), 5,68 (ргов, 2Н), 4,76 (Бг 8, 1Н), 2,71 (а, -
У-8,ОГЦ, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,39 (АВ т, 2Н), 2,09 (АВ аа, 2-14,0,5,4Гц, 2Н). (о)
О5М5т/е210(М 7). Ф р) 2-циклопент-3-енілметил-3,4-дифтор-феніловий естер трифторметансульфонової кислоти (див. ЗИ Т. М.;
Зіїм/іпекі МУ.Е.; Зспіеуег Р. М К. 3. Ат. Спет. ос. 1969, 91, 5386) -- 35 2-циклопент-3-енілметил-3,4-дифторфенол (З3,30г, 15,/7ммоль) і піридин (2,49г, 31,5ммоль) перемішують у со
СНьЬСІ» (5бмл) при -78"С під Мо і обробляють трифтор-метансульфоновим ангідридом (6,20г, 22,0ммоль) краплями протягом 20хвил. Суміш залишають досягти кт і перемішують протягом 1/2 год. і потім вливають у 1М водний розчин НСІ з струшуванням. Шари відділяють, водний шар екстрагують СН 5СіІ» (2х3Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою (5О0мл) і насиченим водним розчином МансСо» (ЗОмл), сушать проведенням « 40 через ватний тампон, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (4,34г, 81956). (ТШХ: п-у) с ЗОЗ ЕЮАс/гексани К, 0,60). й ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,13-7,03 (2Н), 5,67 (ргв, 2Н), 2,82 (ад, 9У-7,5,2,0Гц, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,40 (да, ,» -14,0,8,0Гц, 2Н), 2,05 (да, 9У-14,0,5,5Гц, 2Н).
ОСМ5 п/е 342 (М). 45 Е) 5,6-дифтортрицикло (7.2.1,02.7|додека-2(7)3,5,10-тетраєн
Ме, 2-циклопент-3З-енілметил-3,4-дифторфеніловий естер трифторметансульфонової кислоти (З34Омг, - 0,99ммоль), розчиняють у ДМФ (мл) у атмосфері М» і обробляють діїзопропіламіном (0,2бмл, 1,5ммоль), ацетатом натрію (981мг, 10,Оммоль) і три-о-толілфосфіном (12мг, О0,04ммоль). Суміш перемішують і дегазують (З со цикли вакуумування з очищенням М 2) і обробляють ацетатом паладію (5мг, О0,02ммоль). Через 20хвил. суміш со 50 гріють при 1007С протягом 18 год., охолоджують і вливають у розеол (5Омл). Суміш екстрагують гексаном (4х25мл), об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином МансСоО», водою (1Омл) і розсолом -ь (ІОмл), сушать (М95054), фільтрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (110мг, бОбУв). (ТШХ: гексани К, 0,58).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 6,80 (дад, У-6,6,8,1,8,3ГЦ, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,17 (аа, 9-5,5,2,8Гц, 1Н), 5,77 (да, 4-5,5,2,8ГЦ, 71Н), 3,29 (рг 5, 1Н), 2,96 (рг 5, 1), 2,84 (АВ аа, 9-17,9,5,0Гц, 1Н), 2,54 (АВ а, 9-17,9Гц,
ГФ) 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,77 (а, 9-10,5Гц, 1Н). 7 ССМ5 т/е 192 (М).
ЕР) 5,6-дифтор-10,11-дигідрокситрицикло|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5-трієн во 5,6-дифтортрицикло І7.2.1.02.)додека-2(7),3,5,10-тетраен (714мг, 3,72ммоль) і М-метил-морфолін-М-охіде (553Змг, 4, 1Оммоль) перемішують у ацетоні (2Омл) і воді (Змл). Додають розчин тетраоксиду осмію (0,2мл, 2,590 (мас.) у І-бутанолі (-ВИОН), О,02ммоль). Через 18 год. суміш концентрують до масла, розчиняють у мінімальній кількості СНЬСІ?2 і фільтрують через силікатну подушку (ЗхЗмм) з елюентом 2090Е(ОАс/гексани, а компоненти, що містять фракції, концентрують до масла (850 мг, 100965). (ТШХ: 2096 ЕЮАс/гексани К, 0,37). 65 ТН яЯМР (СОСІз) 5 6,88 (дад, 9-9,3,8,5,7,6Гц, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 4,01 (АВ 4, 2Н), 3,06 (ргв, 1Н), 2,92 (АВ ад, 9-17,9,5,0Гц, 1Н), 2,75 (рг АВ, У-17,9Гц, 1Н), 2,44 (ргв, 1Н), 2,32 (2-ОН), 2,26 (т, 1Н), 1,50(49, 9-7,8Гц, 1Н).
ОСМ5 т/е 226 (М). с) 5,в-дифтор-11-азатрицикло/7.3.1.02.ЛПгридека-2(7),3,5-тріенгідрохлорид 5,6-дифтор-10,11-дигідрокситрициклої7.2.1.0 2.Здодека-2(7),3,5-трієн (840мг, 3,72ммоль) перемішують у етанолі (ЕЮН) (ЗОмл) і воді (1Омл) і додають розчин періодату натрію (МаІО,)) (810мг, З,72ммоль) у воді (5мл).
Утворену молочнобілу суспензію перемішують 15хвил., потім обробляють 37906-м водним гідроксидом амонію і гідроксидом паладію (ЗбОмг, 2090мас./с) і струшують у Но під тиском 45 фунтів/кв. дюйм (З31ОкПа). Через 18 год., суміш фільтрують через подушку Сеїе і промивають ЕН і сумішшю етанол/вода (3:1). Фільтрат концентрують до маслянистої твердої речовини, розчиняють у ЕЮАс (50мл) і промивають насиченим водним 70 розчином карбонату натрію (2х20мл). Органічний шар сушать (Ма»5О)), фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (3ЗОмг, 42906). (ТШХ: 590Меон/СНьсСІ» КК, 0,36).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 6,92 (ааа, У-8,1,8,5,10,0Гц, МН), 6,74 (т, 1Н), 3,02-2,93 (4Н), 2,83-2,71 (ЗН), 2,09 (ргв, 1Н), 1,98 (га, 9-12,5Гц, 1Н), 1,82 (Бга, 9-12Гц.1Н).
О5М5 т/е 209(М7), АРСІ М5 т/е 209,8((М'-17). т Продукт розчиняють у метанолі і обробляють ЗМ гідрохлоридною кислотою (НСІ/ЕЮАс (Зті). Суспензію концентрують, розчиняють у мінімальній кількості МеонН, насиченого ЕБО і перемішують 18год. і фільтруванням одержують білу тверду речовину (3З35мг, 8695). Точка плавл. 290-30570.
Приклад 2. Гідрохлорид 11-бензил-б-метокси-11-азатрицикло!/7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну
А) Метоксиметиламід циклопент-З-енкарбонової кислоти (Приготування циклопент-З-енкарбонової кислоти: див. ЮОергез 4-Р.; Сгеепе А.Е. У. Огу. Спет. 1984, 49, 928-931; більш сучасні: а) Мидепі М/.А.; Реідтап ..;
Саіаргезе 9У.С. 90. Ат. Спет. бос. 1995, 117, 8992-8998 і р) Магіпе2 І. Е.; Мидепі МУ.А, дасобвзеп Е.М. 9. Ого.
Спет., 1996, 61, 7963-7966. Одержання аміду: див. МИХ Т. 9. МоїЇКоїв О.Ї, АІдоиз 0.9.; Одіезру К.С У. Ого,
Спет, 1994, 59, 5828-5832). сч ре Циклопент-З-енкарбонову кислоту у СНоСіІ» (1л) порціями обробляють карбоніл-дімідазолом (100Гг, 617ммоль). Через 3/4 год. розчин обробляють М,О-диметилгідроксиламіном (60,8г, 62Зммоль) і суміш (о) перемішують 40 год. Реакцію гасять 1М водним розчином НСЇІ (бООмл), струшують і відділяють шари. Водний шар екстрагують СНьСІі» (2х100мл), об'єднані органічні шари промивають 1М водним розчином НОСІ (100мл), водою (2х15О0мл), 5096 водного насиченого М»СОз/розсолом (200мл) і сушать проведенням через ватний тампон. «-
Фільтрат розводять Е(Ас до 1096ЕЮАс/СН осі» і фільтрують через силікатну подушку (10х1Омм) з елюентом 1096ЕАс/СН»Сі» до видалення забарвлення. Концентрування дає рідину (86г, 9595). (ТШХ: 10950Е(ОАс/СНоСІ» К; 0» 0,56). Ф "Н ЯМР (СОСІ») 5 5,64 (ргв, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,47 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 2,61 (т, 4Н).
О5М5 т/е 155 (М). -
В) Циклопент-3-еніл-(2,6-диметоксифенілметанон (див. Кой Е. К.; Зтій А. В. ІІІ, 9. Ат. Ге)
Спет. Зос. 1982,104, 2659). 1,3-диметоксибензол (31,9г, 231ммоль) перемішують у безводному ЕБО (200мл) при 07С під Мо і обробляють п-бутиллітієм (92,5мл, розчин 2,5М у гексанах, 231ммоль) протягом б5хвил. Розчин витримують під зворотним « холодильником протягом 4год., потім охолоджують до -78"С. Суспензію обробляють метоксиметиламідом циклопент-З-енкарбонової кислоти (35,9г, 231ммоль) краплями протягом 1 год., потім суміш перемішують - с протягом 18 год. (охолоджуюча ванна випаровується за ніч). Суміш вливають у 1М водний розчин НС (200Омл) і ц струшують. Шари розділяють і водний шар екстрагують ЕГ2О (2х100мл), органічний шар промивають водою "» (5Омл) і насиченим водним розчином. МансСо» (10Омл), сушать (Ма»зЗО)), фільтрують через силікатну подушку і концентрують до масла (52,бмг, 9895). (ТШХ; 1096ЕЮАс/гексани К, 0,25).
ТН ЯМР (СОСІщ) 5 7,24 ( 9-84Гц, 1Н), 6,24 (0, 9-84Гц, 2Н), 5,63 (рг 8, 2Н), 3,76 (в, 6Н), 3,68 (т, (2) 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н). - О5М5 т/е 232 (М).
С) циклопент-3-еніл-(2-гідрокси-б-метоксифенілметанон (див. МадаоКа Н. Зсптій Г.; Мо Н.; Ківрі У. со Теганеагоп І ейї. 1981, 22, 899)
Ге! 20 Циклопент-3-еніл-(2,6-диметоксифенілметанон (52,6г, 22бммоль) перемішують у СНоСІ» (200мл) при -7870 під Мо і обробляють трихлоридом бору (27З3мл, 1М розчин у СН Сі», 27З3ммоль) протягом ЗОхвил. Суміш "-ь залишають досягти кімнатної температури і обробляють додатковим трихлоридом бору (41,Омл, розчин 1М у
СН»СІ», 41,О0ммоль). Після 20-хвилинного перемішування суміш повільно вливають у воду (ЗО0Омл) і перемішують
ЗОхвил. Шари відділяють і водний шар екстрагують СН 5СіІ» (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промивають 29 водою (З3х100мл), насиченим водним розчином МансСоОз (100мл), сушать проведенням через ватний тампон і
Ф! фільтрують через силікатну подушку для видалення забарвлення. Концентрування дає янтарне масло (46,ОГг, 9396). (ТШХ: 1090 (ОАс/гексани К, 0,50). о ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,32 (5 9-8,5Гц, 1Н), 6,57 (да, 4-8,5,100 Гу, 1Н), 6,38 (аа, 9-8,5,1,0Гц, 1Н), 5,66 (бів, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 2,80-2,63 (4Н). 60. в8Метелів(М. р) 2-(циклопент-З-енкарбоніл)-3-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти
Циклопент-3-еніл-(2-гідрокси-б-метоксифенілметанон (45,0г, 20Обммоль) і опіридин (36б,0г, 45Зммоль) перемішують у СНЬСІ» (250мл) при -78"С під Мо і до розчину краплями додають трифторметансульфоновий б ангідрид (75,7г, 268ммоль) у СНьЬСІ» (100мл) протягом 1/2 год. Суміш залишають досягти кімнатної температури, перемішують 1 год., потім вливають у 1М водний розчин НСІ (250мл). Суміш струшують, шари відділяють, і органічний шар промивають 1М водним розчином НСЇ (З3х150мл), водою (2х100мл), насиченим водним розчином
Мансо» (100мл) і розсолом (100мл). Органічний шар сушать проведенням через ватний тампон і концентрують до масла, яке хроматографують через силікагель з елюентом 10906ЕдАс/гексани і після концентрування одержують масло (62,5г, 87905). (ТШХ: 1096ЕЮдАс/гексани К, 0,14).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,41 (Б 9-8,5Гц, 1Н), 6,95 (да, У-8,5,1,0Гц, 2Н), 5,64 (Бг в, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н).
О5М5 т/е 350 (М).
Е) б-метокситрицикло|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраєн-8-он (див. Неск БК. Е., Огд. Кеасі (М.М) 1982, 70.27, ЗАБ5; Сабгі МУ.; Сапаїапі І. Асе. Спет. Кез., 1995, 28, 2-7). 2-(циклопент-3-енкарбоніл)-3-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти (45,0г, 129ммоль) розчиняють у ДМФ (100мл) у атмосфері М» і обробляють трієтиламіном (19,5г, 193ммоль), ацетатом калію (1,89 9, 19,Оммоль) і 1,3-біс(дифеніл-фосфіно)пропаном (5,30г, 12,9ммоль). Суміш перемішують і дегазують (З цікли вакуумування/очищення нітрогеном), потім обробляють ацетатом паладію (1,16г, 5,14ммоль). Через 20хвил.. 75 суміш підігрівають до 1307С і витримують 1 год., охолоджують і вливають у розеол, після чого екстрагують
ЕЮАс (4Хх100мл) і об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином МансСоО»з (100мл), водою (10Омл), і розсолом (100мл), сушать (Ма5О)), фільтрують і випарюють до масла (55г). Масло хроматографують на силікагелі і одержують білу тверду речовину (12,0г, 47905). (ТШХ: 25956ЕЮАс/гексани К, 0,27).
ТН ЯМР (СОСІЗ) 5 7,29 (5 9-8,0Гц, 1), 6,84 (а, 9-8,0Ггц, 1), 6,73 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,63 (да,
Уа5,0,3,0 Гц, 1Н), 6,15 (да, 9"5,0,3,0ГЦ, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,60 (рг в, 1Н), 3,39 (Бргв, 1Н), 2,56 (АВ т, 2Н). 13С ЯМР 195,38, 161,61, 149,82, 143,47, 133,77, 131,84, 131,80, 117,51, 111,46, 57,63, 55,96,47,63,47,51
СОЗМ5 т/е 200 (М). Точка пл. 135-1367С.
Е) в-метокситрицикло!ї7.2.1.02.додека-2(7),3,5,10-тетраен (див. Рієевег апа Біезег, Кеадепів бог Огдапіс с ов Зуп зів, (М.У.), 1967, /, р,435) б-метокситрицикло!|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраен-В-он. (3,0г, 15ммоль) і розпилений КОН (5,05, і) 9Оммоль) гріють у етиленгліколі (40мл) до розчинення. Суміш охолоджують до кімнатної температури, обробляють гідразингідратом (3,0г, бОоммоль) і гріють під зворотним холодильником 2 год. Зворотний холодильник замінюють дистилятором, від 120-190" збирають дистиляти, які розводять водою (1ООмл) і ч 30 екстрагують ЕЮАс (4х40мл). Органічний шар промивають водою (4хЗОмл) і розсолом (25мл), сушать (Ма5О»)), фільтрують і концентрують до масла (2,68г, 9695). (ТШХ: 5096ЕЮАс/гексани К, 0,67). б
ТН ЯМР (СОСІ) 5 7,18 (6 9-8,0Гц, 1), 6,82 (й, 9-8,0Гц, 1Н), 6,77 (й, 9У-8,0Гц, 71Н), 6,32 (44, ФІ 3-5,0,3,0Гц, 1), 5,93 (да, ю"5,0,3,0ГЦ, 71Н), 3,91 (в, ЗН), 3,45 (да, 9-5,0,1,5ГЦ, 71Н), 3,11 (Бгв, ІН), 2,88 «- (АВ ач, 9-17,0,5,0Гц, 1Н), 2,58 (АВ а, 9У-17,ОГцЦ, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,96 (а, У-9,5ГЦ, 1Н).
Зо с) в-метокси-10,11-дигідрокситрицикло|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраен со б-метокситрицикло І7.2.1.02.додека-2(7),3,5,10-тетраен (1,5г, 8,1Уммоль) і М-оксид М-метилморфоліну (1,06г, 9,0З3ммоль) перемішують у ацетоні (2О0мл) і воді (0,1бмл) і додають розчин тетраоксиду осмію (02мл, 2,590-й (мас.) розчин у І-бутанолі, О0,02ммоль). Через 2 год. суміш розводять Е(Ас (5 мл) і промивають 1095-м « водним розчином Манзоз (ЗОмл), водою (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином МансСО»з (ЗОмл) і розсолом З 50 (ЗОмл). Органічний шар сушать (Мао5О)), фільтрують і випарюють до масла (1,79г, 9990). (ТШХ: с 5ОЗоЕЮАс/гексани Ке 0,20). :з» Н) Гідрохлорид 11-бензил-8-метокси-11-азатрицикло/7.3,1,02, гридека-2(7),3,5-тріену (щодо оксидуючого розщеплення РБ(ОАС 4) див. Ріезег апі Ріезег, Кеадепів їТог Оїдапіс буп вів, (М.М.) 1967, /, р. 549, щодо відновлювального амінування див. АБрае!-Мадій еї. аЇ., 9У. Огд. Спет., 1996, 61, 3849; Малггоссні еї аї., 9. р 75 Мей, Спет,, 1979, 22, 455) 1-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-5,8-метанбензоциклогептен-6б,7-діол (2,40г, 11, 0ммоль) перемішують при 07 - у СНньосіІ» і обробляють РБ(ОАс) 4 (5,08г, 11,5ммоль). Через 2 год. суміш фільтрують через подушку Сеїе і с промивають СНосСі (1Омл). З перемішуванням до фільтрату додають оцтову кислоту (АсОН) (1,97г, 33, Оммоль) і бензиламін (1,23г, 11,5ммоль). Через 15хвил. суміш обробляють тріацетогідридом (6,94г, 33, Оммоль) і (Се) 50 перемішують протягом 18 год., після чого вливають у насичений водний розчин Мансо з (100мл) і перемішують що протягом 1/2 год. Шари відділяють і екстрагують СН 5СіІ» (2х5О0мл). Органічний шар промивають насиченим водним розчином МансСоО»з (2х5Омл), водою (5Омл), розсолом (50мл), потім сушать проведенням через ватний тампон, концентрують і очищують хроматографією на силікагелі з елюентом 1095ЕОАс/гексани, одержуючи масло (1,45г, 45906). (ТШХ: 2590Е(ОАс/гексани К, 0,76).
ТН ЯМР (СОСІв) 5 7,12 (т, 4Н), 6,89 (т, 2Н), 6,74 (а, 9У-8,0Гц, 1), 6,64 (й, 9-8,0ГЦ, 1), 3,87 (з, ЗН), (Ф. 3,41 (АВ а, 2-14,2ГЦ, 1Н), 3,38 (АВ а, 2-14,2Гц, 1Н), 2,87-2,70 (т, 5Н), 2,36-2,23 (т, ЗН), 1,85 (БгАВ а, ко 9-12,1Гц, 1), 1,77 (ог АВ а, 92-12,1Гц, 1Н). Це масло розчиняють у мінімальній кількості метанолу (МеОН), перемішують, і насичують ЕБО. Через 18 год. білу тверду речовину фільтрують. во ТН ЯМР (СО5О0) 5 7,44 (т, 5Н), 7,15 (1. 9-8,0Гц, 1Н), 6,85 (4, У-8,0Гц, 1), 6,68 (а, У-8,0Гц, 1Н), 4,27 (Ав а, .-13,0ГЦ, 1Н), 4,15 (АВ а, 9-13,0ГЦ, 1Н), 3,84 (в, ЗН), 3,47 (рг а, 9-12,3ГЦ, 1Н), 3,36-3,19 (гл, 4Н), 2,98 (АВ аа, 9-18,7,7,2Гц, 1Н), 2,85 (АВ а, 9-18,7ГЦ, 1Н), 2,60 (рг 85, 1Н), 2,00 (АВ а, 9-13,0Гц, МН), 1,87 (АВ 4, 9- 13,0ГЦ, 1Н). Точка пл. 210-21276.
Приклад 3. Гідрохлорид б-метокси-11-азатрицикло!/7.3.1.02.ЛПгридека-2(7),3,5-трієну 65 Гідрохлорид // 11-бензил-8-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну (525Ммг, 1,64ммоль), формат амонію (2,07г, 32,0ммоль) і 1095-й гідрохлорид парадію на карбоні (РЯ(ОН)2/С) (200мг) об'єднують у
Меон (ЗОмл) і витримують під зворотним холодильником 2год. Суміш фільтрують гарячою через СеїЦе і фільтрат концентрують, потім азеотропують з МеоОН (5х5О0мл) і одержують тверду речовину, і після Її рекристалізації з МеОН/ЕБО одержують білу тверду речовину (ЗОбмг, 81905).
ТН ЯМР (вільна основа, СОСІз) 5 7,15 (ї 9-8,0Гц, 1Н), 6,74 (0, 9-8,0Ггц, 1Н), 6,63 (9, 9-8,0Гц, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,34 (рга, 9У-13,0ГЦ, МН), 3,11-3,02 (т, 4Н), 2,94 (АВ а, 2-18,3ГЦц, 71Н), 2,87 (АВ аа, -18,3,6,5ГЦ, 1Н), 2,41 (ргв, 1Н), 1,91 (АВ а. 2Н).
О5М5 т/е 203 (М). Точка пл. 272-274.
Приклад 4. 11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-трієн-б-ол
Гідрохлорид /б-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Пгридека-2(7),3,5-трієну (55мг, 0,2З3ммоль) вводять у зворотний холодильник у 4895-й водній гідробромидній кислоті (бмл). Через 1 год. розчин охолоджують і вливають у ІМ водний розчин Маон, коригований до рН 10 і продукт екстрагують ЕЮАс (Зх4Омл). Органічний шар промивають розсолом (5Омл), сушать (М9504) і концентрують до білої твердої речовини, яку рекристалізують з ЕЮАс/гексанів (5мг, 46905). т "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 6,95 (1. 9У-8,0Гц, 1), 6,68 (й, 9-8,0Гц, 1Н), 6,53 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,33 (ргв, 1Н), 1,90 (т, 2Н). Точка пл. 106-108.
Приклад 5. Гідрохлорид б-фтор-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну
З-фторметоксибензол (15,8г, 125ммоль) перемішують при -78"С у безводному ТГФ (100мл) і обробляють п-бутиллітієм (5Омл, 2,5М розчин у гексанах, 125ммоль; протягом 5хвил. Після перемішування при температурі нижче -707С протягом 4год. суміш обробляють метоксиметиламідом циклопент-З-енкарбонової кислоти (18,4г, 119ммоль) краплями протягом 1/4год., після чого перемішують при температурі нижче -707С протягом 1 год. і потім залишають досягти кімнатної температури протягом 1 год. Суміш вливають у 1М водний розчин НОСІ (200мл) і струшують. Шари відділяють і водний шар екстрагують Е(ОАс (З3х100Омл). Органічний шар промивають сч ов Водою, насиченим водним розчином Ммансо» (100мл) і розсолом (5Омл), сушать (Ма»ЗО)), фільтрують через силікатну пробку і концентрують до масла (21,0г, 7695). (ТШХ: 3096Е(ОАс/гексани РЕ; 0,43). ОСМ5 т/е 220 (М). о
Продукт перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладах 20-о і 1Г. (ТШХ: 1096МеОН/СН»СІ» (МН) К, 0,20).
ТН ЯМР (СО530О0) 5 7,24 (т, 1 Н), 7,01 (т, 2Н), 3,36 (а, 9-13,0Гц, 1Н), 3,33-3,10 (т, 5Н), 2,90 (49,
У18,5ГЦ, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,13 (АВ а, 9У-13,0Гц, 1Н), 1,97 (АВ а, 9У-13,0Гцу, 1Н). Точка пл. 240-24176. -
Приклад 6. Гідрохлорид 11-бензил-5-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.|гридека-2(7),3,5-трієну Фо
А) Циклопент-3-еніл-(2,5-диметоксифеніл)уметанон (щодо галогено-металевого обміну див. Рапіат МУ.Е;
Вгадзпег С.К. Асе. Спет. Кез., 1982,15, 300) Ге) 2-бром-1,4-диметоксибензол (42,2г, 195ммоль) перемішують у ЕбБоО (200Омл) під Мо при -78"С, осад «- розчиняють доданням ТГФ (5Омл) і до розчину додають п-бутиллітій (78мл, 2,5М розчин у гексанах, 195ммоль) протягом 1Охвил. Після 10-хвилинного перемішування жовтий розчин обробляють метоксиметиламідом (Се) циклопент-З-енкарбонової кислоти (29,15г, 148ммоль) у ЕБО (5Омл) протягом 10хвил., потім суміш, перемішують 18 год. (охолоджуюча рідина випаровується протягом ночі) Її вливають у 1095-й водний розчин НСІ (400мл) з струшуванням. Шари відділяють і водний шар екстрагують ЕГ20 (Зх5Омл). Органічний шар промивають водою « (5Омл), насиченим водним розчином МансСо»з (100мл), сушать (Ма»5О)) фільтрують через силікатний тампон і концентрують до масла (43,0г, 9995). (Окремо ТГФ заміщує ЕБО у наведеній вище реакції). (ТШХ: - с 1096Е(ОАс/гексани К, 0,39). "» ТН яЯМР (СОСІї) 5 7,16 (9, 9-3,0Ггц, 1), 6,98 (да, 9У-9,0,3,0Гц, 1Н), 6,88 (а, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 5,64 (Бг в, " 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,84 (в, ЗН), 3,77 (в, ЗН), 2,66 (т, 4Н).
В) Циклопент-З3-еніл-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)метанон
Циклопент-3-еніл-(2,5-диметоксифеніл)метанон (40,0г, 172ммоль) перетворюють у бажану сполуку, як
Ме описано у Прикладі 2С, і одержують масло (39,5г, сире). (ТШХ: 1096Е(ЮАс/гексани К, 0,50). - "ІН ЯМР (СОСІ5) 5 7,21 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,93 (Бг а, 9-9,0Гц, 1), 5,69 (ргв, 2Н), 4,06 т, 1Н), 3,79 со (8, ЗН), 2,76 (т, 4Н). ОСМЗт/е218(М7).
С) 2-(циклопент-3-енкарбоніл)-4-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти іс) Циклопент-3-еніл-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)метанон (39,5г сирого, 172ммоль) і піридин (28,7г, З3б2ммоль) ще перемішують у СНьСіз (З0Омл) при -78"С у Мо і до розчину краплями додають трифторметансульфоновий ангідрид (63,8г, 22бммоль) у СНьЬСЇІ» (100мл) протягом 1/2 год. Суміш залишають досягти кімнатної температури і перемішують 1 год., потім вливають у 1М водний розчин НСІ (25Омл) і струшують. Шари відділяють, і органічний
Шар промивають 1М водним розчином НСЇ (З3х15Омл), водою (2х100мл), насиченим водним розчином МансСо»з (100мл) і розсолом (100мл). Органічний шар сушать проведенням через ватний тампон і концентрують до масла, (Ф) яке хроматографують через силікагель з елюентом 10906ЕЮАс/гексани і після концентрування одержують масло
ГІ (55,7г, 9390 у 2 стадії).
СОСМ5 п/е 350 (М). во р) 5-метокситрицикло|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраен-8-он 2-(циклопент-3-енкарбоніл)-4-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти розчиняють у
ДМФ (10Омл) у М» і обробляють діїзопропілетиламіном (10,6г, 82,0ммоль), ацетатом калію (1,07г, 11,Оммоль) і 1,3-бісідифенілфосфін)пропаном (2,25г, 5,4бммоль). Суміш перемішують і дегазують (3 цикли вакуумування з очищенням нітрогеном), потім обробляють ацетатом паладію (0,49г, 2,18ммоль). Після 20-хвилинного 65 перемішування суміш гріють при 12070 18 год., охолоджують і вливають у розеол (З0Омл), після чого екстрагують ЕАс (4х100мл), об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином Мансо»з
(100мл), водою (1О0Омл), розсолом (100мл), сушать (Ма95О)), фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержучи масло (10,4г, 9595) (елюент 790Е(ЮАс/гексани).
ТН ЯМР (СОСІа) 5 7,41 (а, 9-2,8Гц, 1), 7,03 (а, 9-8,0Ггц, 1), 6,88 (аа, 9-8,0,2,8Гц, 1Н), 6,72 (ад, 95,2,3,0Гц), 6,06 (аа, 9-5,2,32ГЦ, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,60 (аа, 9-4,3,3,2 Гц, 71Н), 3,44 (да, ю-5,0,3,4Гц, 1Н), 2,65 (АВ т, 1Н), 2,56 (Бг АВ а, 9-10,5Гц, 1Н),
З3С ЯМР ((СОСІЗ) 196,11, 158,87, 145,90, 140,34, 130295, 129,94, 126,14, 11942, 111,90, 55,61,55,48,49,08,45,97.
ССМ5 т/е 200 (М.).
Е) 5-метокситрицикло!ї7.2.1,02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраєн 5-метокситрицикло!|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраен-В-он. (9,4їмг, 47ммоль) і розпилений гідроксид калію (6,17г, 110ммоль) гріють у етиленгліколі до розчинення (5Омл), суміш охолоджують до кт, обробляють гідразингідратом (бмл, 19О0ммоль) і гріють під зворотним холодильником 2 год. Зворотний холодильник замінюють дистилятором, дистиляти від 120-190 збирають і розводять водою, після чого екстрагують ЕЮАс (4х4О0мл). Органічний шар промивають водою (4х3Омл), розсолом (25мл), сушать (М950,4), фільтрують і концентрують до масла (8,2 г, 9496). (ТШХ: 2590Е(ОАс/гексани К, 0,68).
ТН яЯМР (СОСІ5) 5 6,92 (0, 9-8,0Гц, 1Н), 6,88 (т, 2Н), 6,25 (ад, 9У-5,1,2,5Гц, 1Н), 5,79 (да, 9-5,1,2,4Гц, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,91 (Бг в, 1Н), 3,01-2,94 (2Н), 2,56 (а, 9-16,5Гц, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,85 (а, 9-10,0Гц, 1Н).
ССМ5 п/е 186 (М).
ЕР) 5-метокси-10,11-дигідротрициклої7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-трієн 5-метокситрицикло!|7.2.1.02.7|додека-2(7),3,5,10-тетраен (6,66бг, 35,7ммоль) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 25 і одержують масло (7,86г, 10095). (ТШХ: 1090МмеОН/СНЬьСІ» К, 0,44). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 6,95 (й, У-8,0Гц, 1Н), 6,63 (да, 9-8,0,2,5ГЦ, 1Н), 6,56 (рг в, 1Н), 4,00 (з, ЗН), 3,77. ЦСЄ (т, ЗН), 3,04-2,99 (т, 2Н), 2,69 (а, 9У-13,0ГцЦ, 1Н), 2,41 (оге, 1Н), 2,33 (ргв, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,52 (9, 9-11,5Гц, 1Н). о с) Гідрохлорид 11-бензил-5-метокси-11-азатрицикло|7.3.1.02.Л|гридека-2(7),3,5-трієну 5-метокси-10,11-дигідротрицикло!7.2.1.0 2.ЛЗдодека-2(7),3,5,10-тріен (18,0г, 79,0ммоль) перемішують при 07С у СНьЬсСІ» (150мл) і обробляють тетраацетатом свинцю (З35,0г, 79,0ммоль). Через ЗОхвил.. суміш фільтрують через подушку СеїШе і промивають СНЬСІ» (5Омл). З перемішуванням до фільтрату додають АсОНнН (23,7тг, --
З95мМмоль) і бензиламін (8,50г, 79, Оммоль). Через 15хвил. суміш обробляють Мавн(ОАс)»з (50,2г, 237ммоль)і Ф) перемішують протягом 18год., потім вливають у насичений водний розчин Ма»СО»з (100мл), перемішують 1/2 год., шари відділяють і екстрагують СНоСІ» (2х100мл). Органічний шар промивають насиченим водним розчином о
Ма»СОз (2х50мл), водою (5Омл), і потім розсолом (5Омл), сушать проведенням Через ватний тампон і «-- концентрують до масла. Хроматографія на силікагелі з елюентом 5906Е(Ас/гексани дає масло (9,48г, 41965). (ТШХ: 25968ОАс/гексани В, 0,69). ее,
ТН ЯМР (СОСІ5) 5 7,15 (т, ЗН), 6,92 (т, ЗН), 6,71 (рг 5, 1Н), 6,67 (ад, уУ-8,0,2,5ГЦ, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 3,99 (в, 2Н), 3,07 (АВ аа, 9-17,5,7,0ГцЦ, 1Н), 2,85 (рг 8, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,79 (АВ а, 9-17,5Гц, 1Н), 2,70 (бг а, 9У-10,5Гц, тн), 2,35 (аа, 9-10,5,2,0Гц, 1), 2,27 (ай, 9-10,2,2,0Гц, 1Н), 2,15 (Бг в, 1Н), 1,86 (АВ а, « дю -12,3Гц, 1Н), 1,78 (АВ а, 2-12,3Гц, 1Н). -
ССМ5 т/е 293 (М). с Цю сполуку розчиняють у надлишку 1М НС меон і концентрують. Тверду речовину розчиняють у мінімальній з кількості МеоН, перемішують і насичують ЕБО. Після 18-годинного перемішування білу тверду речовину фільтрують (90Омг, 58965).
ТН ЯМР (СО3О0) 5 7,40 (т, 5Н), 7,00 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 6,73 (т, 2Н), 4,28 (АВ а, 9У-13,5Гц, 1Н), 4,16 (АВ ад, б У-13,5ГЦ, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,48 (рга, 9У-12,0ГЦ, 1Н), 3,35-3,20 (т, 5Н), 2,98 (АВ а, 9-18,4Гц, 1Н), 2,54 (рг з 8, 1Н), 2,01 (АВ а, 9У-12,0ГцЦ, 1Н), 1,89 (АВ а, у- 12,0ГЦ, 1Н). Точка пл. 233-234.
Приклад 7. Гідрохлорид 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну іс), 11-бензил-5-метокси-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Птридека-2(7),3,5-трієн (203мг, 0,б2ммоль) вводять у со 20 зворотний холодильник у 48956-й НВг (бБмл). Через 1 год. розчин охолоджують і вливають у водний розчин
МНАОН, рН коригують до 9 і продукт екстрагують ЕЮАс (Зх4Омл). Органічний шар промивають розсолом (50мл), -З сушать (Ма5ЗО),) і концентрують до масла. (ТШХ: 25906Е(ЮАс/гексани (МНз) К, 0,37). Цю сполуку розчиняють у надлишку 1М НСЇ у Мен і концентрують. Рекристалізація з МеОН/ЕСО дає тверду речовину (154мг, 8090). "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 7,42 (т, 5Н), 6,90 (4, 9-8,0Гц, 1Н), 20 6,60 (т, 2Н), 4,27 (АВ а, 9У-13,0Гц, 1Н), 4,15 29 (АВ а, -13,0Ггц, 1Н), 3,47 (4, 9-1292ГЦ, 1Н), 3,33-3,15 (5Н), 2,86 (0, 9-18,0ГЦ, 1Н), 2,52 (рг в, 1Н), 1,99
Ф! (АВ а, У-12,5Гц, 1Н), 1,88 (АВ а, У-12,5ГцЦ, 1Н). Точка пл. 251-253". т Приклад 8. Гідрохлорид 5-метокси-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну
Гідрохлорид 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну (206мг, 0,6Зммоль) перетворюють у во бажану сполуку, як у Прикладі З, і одержують білу тверду речовину (122мг, 8190). (ТШХ: 10 у мМеон/сно»есі» (МНз) К, 0,48).
ТН ЯМР (СО5О0) 5 7,08 (й, 9-8,0Гц, М1Н), 6,77 (т, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,31-3,12 (т, 6Н), 2,98 (АВ ад, -18,4Гц, 1Н), 2,43 (рг 5, 1Н), 2,10 (АВ да, 9У-13,ОГц, 1Н), 1,94 (АВ а, ов 13,0ГцЦ, 1).
СО5М5 т/е 203 (М). Точка пл. 253,5-25670. бБ Приклад 9. Гідрохлорид 11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-олу
Гідрохлорид /5-метокси-11-азатрицикло|7.3.1.02.гридека-2(7),3,5-трієну (187мг, 0,78ммоль) вносять під зворотний холодильник у 4895-й НВг (бмл). Через 1 год. розчин охолоджують і вливають у водний розчин
МНАОН, рН доводять до приблизно 9 і продукт екстрагують ЕІЮАс (Зх4Омл). Органічний шар промивають розсолом (50О0мл), сушать (Ма5О)) і концентрують до твердої речовини. (ТШХ: 10 960МеОНн/ СНьЬСІ» (МНуз) КЕ 0,13). Цей продукт розчиняють у надлишку 1М НСІ у МеОн і концентрують. Рекристалізація з МЕОН/ЕТ2О дає тверду речовину (7Омг, 4090).
ТН ЯМР (СО3О0) 5 6,99 (й, 9-8,0ГЦ, 1), 6,63 (т, 2Н), 3,48-3,11 (6Н), 2,83 (а, 9У-18,0Гц, 1Н), 2,42 (ргв, 1Н), 2,08 (АВ а: 2-12,5Гц, 1Н), 1,93((АВ а, 9-12,5ГцЦ, 1Н). Точка пл. 295-298.
Приклад 10. 11-бензил-5-дифторметокси-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієн (див. І апдіоів 70. В. К., у). РІсогіпе Спет., 1988, 41, 10, 247-262) 11-бензил-11-азатрицикло/(7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-ол (572мг, 2,05ммоль) перемішують у діоксані (бмл) і воді (мл) під зворотним холодильником у балоні з фреоном. Додають краплями ЗМ КОН до рН 12.
Поглинання початкового матеріалу спостерігають з допомогою ТШХ протягом 2 год., реакційну суміш охолоджують, розводять водою (40мл) і екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають насиченим водним 75... М»СО» (25мл) і розсолом (25мл), сушать (Мо5О),), фільтрують і концентрують до масла (620Омг, 9290).
ССМ5 т/е 329 (М).
Приклад 11. Гідрохлорид 5-дифторметокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну 11-бензил-5-дифторметокси-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-трієн (62Омг, 1,8в8ммоль) перетворюють у бажану сполуку, як описано у Прикладі 3. Сіль НСІ одержують як у Прикладі 9 і одержують білий порошок (280мг, 54905).
ТН яЯМР (СО5О0) 5 7,42 (т, 5Н), 7,01 (й, 9-9,0Гц, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 6,48 (Її 2-74ГЦц, 1Н), 3,37(а, -13,0Гц, 1Н), 3,18-3,04 (6Н), 2,39 (ргв, 1Н), 1,95 (Біг, 2Н).
ОСМ5 т/е 239 (М). Точка пл. 230-234. Га
Приклад 12. Гідрохлорид 11-бензил-5-етокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну (5) 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-ол (208мг, О,75ммоль), егпапої! (бомг, 1,49ммоль) і трифенілфосфін (391мг, 1,4Уммоль) перемішують у Мо при 0"С у ТГФ (2,5мл). Додають краплями діетилазодікарбоксилат (259У9мг, 1,49ммоль). Через 18 год. реакційну суміш концентрують, розводять ЕбО (20мл) і екстрагують 196-ю водною фосфорною кислотою (3х20мл). Об'єднані водні шари екстрагують ЕБО (ТОмл)і 7 потім підлужують рН 10 1М розчином МаонН. Продукт екстрагують ЕАс (З3х2Омл) і об'єднані органічні шари о промивають 1М розчином Маон (2Омл) і розсолом (20мл), сушать (М95О0)4), фільтрують і випарюють до масла (17Омг, 74965). (ТШХ: 17950Е(ОАс/гексани (МН) К, 0,76). (2)
ТН ЯМР (СОСІ) 5 7,12 (т, ЗН), 6,91 (т, 2Н), 6,86 (а, 9-8,0Гц, ІН), 6,68 (рг 5, 1Н), 6,63 (аа, «- 5-8,0,2,5Гц, 1Н), 4,03 (4, 2Н), 3,37 (рг 8, 2Н), 3,03 (аа, 9-7,07ГЦц, 1Н), 2,82-2,68 (4Н), 2,12 (2Н), 2,12 (Брг в, 1Н), 1,83 (АВ а, 9-12,0Гц, 1Н), 1,75 (АВ а, У-12,0Гц, 1), 1,43 (І. 9-7,0Гц, ЗН). о
ССМ5 т/е 307 (М).
Цю сполуку розчиняють у надлишку 1М НСІ у мМеон їі концентрують. Рекристалізація з СН 5СІ15/ЕБО дає тверду речовину (185мг, 9790). Точка пл. 200-203". « 20 Приклад 13. Гідрохлорид 5-етокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-трієну -о с Гідрохлорид / 11-бензил-5-етокси-11-азатрицикло|7.3.1.02-Лгридека-2(7),3,5-трієну (160мг, ммоль), формат амонію (220мг, 3,4Уммоль) і 10956Ра(ОН)»/С (100мг) об'єднують у метанолі (бмл) і гріють під зворотним з холодильником протягом 15хвил. Суміш охолоджують, фільтрують, концентрують, розводять насиченим водним розчином Ма»СО3 і екстрагують ЕЮАс (З3х2Омл). Екстракти сушать (Ма95О)), фільтрують і концентрують до масла (94мг, 83905). (ТШХ: 50906 (ЮАс/гексани (МН»з) Кь 0,20).
Ге»! "ІН ЯМР (СОСІ8) 5 6,90 (а, 9-9,0Гц, 1Н), 6,66 (2Н), 3,97 (т, 2Н), 3,08 (ад, У-18,0,6,0Гц, 1Н), 2,94 (т, ЗН), з 2,716-2,65 (ЗН), 1,96 (т, 2Н), 1,88 (а, 9У-11,0Гу, 1Н), 1,38 (5 9-7,0Гц, ЗН). Цю сполуку розчиняють у надлишку 1М НОЇ у мМеон і концентрують. Рекристалізація з СН 2СІ2/Е2О дає тверду речовину (74мг, 6896). Точка пл. (Се) 243-24576. с 50 Приклад 14. Гідрохлорид 5-ізопропокси-11-азатрицикло/7.3.102.7)тридека-2(7),3,5-трієну 11-бензил-11-азатрицикло/(7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-ол (208мг, 0,75ммоль) і ізопропіловий спирт -ь (9Омг, 1,4Уммоль) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 12. (ТШХ проміжної бензилової сполуки: 1796ЕоАс/гексани К, 0,78).
ССМ5 т/е 321 (М). Зняття захисту і перетворення у сіль виконують, як у Прикладі 13, і одержують тверду 22 речовину (8Змг, 42965 загалом). (ТШХ: 5095ЕОАс/гексани (МНз) Кк 0,10).
ГФ) "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 6,89 (а, У-9,0Гц, 1Н), 6,66 (2Н), 4,51 (гл, 1Н), 3,08 (да, у-18,0,6,5Гц, 1Н), 2,98 (т, 7 ЗН), 2,78-2,68 (ЗН), 1,96 (т, 2Н), 1,87 (а, 9-11,0ГцЦ, 1Н), 1,32 (І. 9-5,5Гц, 6Н). Точка пл. 211-213.
Приклад 15. Гідрохлорид 11-бензил-4-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.ЛПтридека-2(7),3,5-трієну во А) 2-циклопент-З-енілметил-5-метоксифенол (див. а) Мадайа МУ.; ОКада К.; Асіа Т. Зупіпевзів, 1979, 365-368;
В) ам С. К.; ММШіатвг Н. МУ. К.;Тагат 5.; Ошцтезпе С; Зспеідеї» у.; Веіапдег Р. С, Сап. 9. Спет, 1989, 67,1384-):
З-метоксифенол (5,12г, 42,0ммоль), циклопент-З-енкарбальдегід (8,00г, 83,0ммоль), фенілборну кислоту (5,58г, 4бммоль) і 1,1,1-трихлороцтову кислоту (2,04г, 12,5ммоль) витримують під зворотним холодильником у бензолі (15Омл) 18 год. (ТШХ: 595 СНоСіо/гексани К, 0,47). Суміш концентрують до масла, яке перемішують при 65 0"С у СНьСІ» (100мл) і обробляють тріетилсиланом (8,87г, 76,Оммоль) і потім трифтороцтовою кислотою (36,Зг,
З18ммоль), після чого перемішують протягом 1 год. і гріють під зворотним холодильником 24 год. Суміш концентрують, розчиняють у СН Сі» (200мл) і промивають насиченим водним розчином МансСо»з (Зх5Омл).
Об'єднані органічні шари сушать проведенням через ватний тампон, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержучи масло (3,85г, 45905). (ТШХ: 1090Е(ОАс/гексани К, 0,35).
ТН ЯМР (СОСІя) 5 6,99 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,42 (да, 9У-8,0,2,5Гц, 1Н), 6,36 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 5,67 (Бг в, 2Н), 3,75 (8, ЗН), 2,58 (т, ЗН), 2,40 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н).
ССМ5 т/е 204 (М).
В) 2-циклопент-3-енілметил-5-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти 2-циклопент-З-енілметил-5-метокси-фенол (3,85г, 19,0ммоль) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 70.10. (ТШХ: 1095 СНьСН»о/гексани Ке 0,52).
ТН ЯМР (СОСІя) 5 7,21 (а, 9У-8,0Гц, їн), 6,86 (да, У-8,0,2,5Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 5,67 (Бг в, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 2,70 (а, 9-7,5ГцЦ, 2Н), 2,59 (т, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н).
С) 4-метокситрицикло/7.2.1.02.7|)додека-2(7),3,5,10-тетраен / 2-циклопент-З-енілметил-5-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти (2,00г, 5,95ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл) у М» і обробляють тріетиламіном (0,91г, 8,92ммоль) і 1,3-біс(ідифенілфосфін)пропаном (0,37г, О,89ммоль). Суміш перемішують і дегазують (З цикли вакууму з очищенням нітрогеном) і обробляють ацетатом паладію (9Змг, 0,42ммоль). Після 20-хвилинного перемішування суміш гріють до 1007С протягом 18 год., охолоджують і вливають у розеол (ЗОмл), потім суміш екстрагують ЕАс (4х1Омл) і об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином
Мансо» (1Омл), водою (1Омл), розсолом (1Омл), потім сушать (Ма5О)), фільтрують і випарюють до масла.
Масло хроматографують на силікагелі (295 СН»оСіо/гексани) і одержують масло (1,05г, 95965). (ТШХ: 1096 Ас/гексани К;0,52).
ТН яЯМР (СОСІз) 5 6,94 (а, 9У-8,0Гц, 1), 6,68 (аа, 9У-8,0,2,8Гц, 1Н), 6,59 (а, у-2,8Гц, 1Н), 6,23 (ад, 9-5,5,2,8Гц, 1), 5,79 (аа, Ю-5,5,2,6ГЦ, 1Н), 3,77 (8, ЗН), 3,28 (т, 7Н), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,49 (а, сч ре -15,5Гц, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,85 (а, 9-10,5Гц, 1Н). 136 ЯМР (СОСІз) 156,94, 144,07, 138,95, 131,24, 131,21, 126,34, 111,73, 111,45, 55,22, 45,10,40,18,38,47,29,49. і)
ССМ5 т/е186(М7). р) Гідрохлорид 11-бензил-4-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-тріену 4-метокситрицикло!|7.2.1.02.Л|додека-2(7),3,5,10-тетраєн (1,Ог, 5,37мМмМоль) перетворюють у ж- 4-метокси-10,11-дигідрокситрицикло!|7.3.1.0 2.7|додека-2(7),3,5,10-трієн (0,95г, 8096) (ТШХ: 5095ЕОАсі/ СНоСІЬ Кк, Ге! 0,46) за процедурою Прикладу 2Г. Цей продукт перетворюють у бажану сполуку за процедурою Прикладу 2Н з подальшою рекристалізацією з ЕбО/гексани (6б5Омг, 46905). (ТШХ: 50950 ЮАс/ СНьоСІ» К, 0,67). ме)
ТН ЯМР (СО530О0) 5 7,42 (т, 5Н), 7,12 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,84 (да, 9-8,0,2,5Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-2,5ГЦ, 1Н), 4,27 (Ав а, 9-13,0ГЦц, 1Н), 4,17 (АВ а, 9-13,0ГЦ, 1), 3,72 (в, ЗН), 3,48 (рг а, 9У-12,5ГЦ, 1Н), 3,34-3,16
Зо (т, 5Н), 2,86 (АВ а, 9У-18,0ГЦ, 1Н), 2,55 (ргв5, 1Н), 2,00 (АВ а, 9-13,0Гц, 1Н), 1,90 (АВ а, - 13,0ГцЦ, 1Н). ї-оі
Точка пл. 245-24676.
Приклад 16. Гідрохлорид 4-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-тріену
Гідрохлорид 11-бензил-4-метокси-11-азатрицикло!/7.3.1.02.ЛПгридека-2(7),3,5-трієну (525мг, 1,6Оммоль) « 0 перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі З і одержують білу тверду речовину (3Збмг, 88965). (ТШХ: 2 с 4090ЕЮАс/ СНоСІ» (МНз) ЕК 0,22). . ТН ЯМР (СО53О0) 5 7,11 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 6,82 (да, уУ-8,5,2,5Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-2,5Гц, ІН), 3,76 (в, "» ЗН), 3,34-3,16 (т, 6Н), 2,86 (АВ а, 9У-17,7ГЦ, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,11 (АВ 4, 9У-13,5Гц, 1Н), 1,94 (АВ а, 9У-13,5ГцЦ, 1Н).
ЗС ЯМР (СОС) 158,47, 136,58, 130,15, 127,71, 114,11, 112,61, 54,32, 49,99, 4947, 32,16, 31,97, 21,15, 25,70. Точка пл. 259-26176. (2) Приклад 17. 11-азатрицикло|7.3.1.02.ЛПгридека-2(7),3,5-трієн-4-ол - Гідрохлорид / 4-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.026Птридека-2(7),3,5-трієну (120мг, 0,5Оммоль) вносять у зворотний холодильник у 4895-й НВг (2мл). Через 1 год. розчин охолоджують і вливають у 1М водний розчин ік Маон, доводять рН до 10 і продукт екстрагують ЕЮАс (Зх4Омл). Органічний шар промивають розсолом (5Омл),
Ге) 20 сушать (Мо950)4) і концентрують до білої твердої речовини, яку рекристалізують з ЕсоО/гексани (40мг, 4295). (ТШХ: 50956ЕЮАс/ СНьСІ» К, 0,15). "з "ІН ЯМР (СОСІз) 5 6,96 (а, уУ-8,0Гц, 1), 6,60 (да, 9-8,0,2,5Гц, 1Н), 6,46 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,03 (аа, 0-17,0,6,0ГцЦ, 1Н), 2,95 (т, 2Н, МН), 2,73 (т, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 1,87 (АВ а, 9У-12,5ГЦц, 1). Точка пл. 215-21776.
Приклад 18. Гідрохлорид 11-бензил-11-азатрициклої7.3.102.Лтридека-2(7),3,5-трієну (Ф) Цю сполуку одержують з фенолу за процедурою Прикладу 15. (ТШХ: 1096Е(ЮАс/гексани (МНК, 0,76). ко "ЯН ЯМР (СО50О0) 5 7,42 (т, 5Н), 7,22 (т, 2Н), 7,15 (5 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,10 Я, 9-7,5Гц, 1Н), 4,28 (АВ ад,
У-13,0Гц, 1Н), 4,18 (АВ а, 2-13,0Гц, 1Н), 3,51 (а, 90-12,8ГуЦ, 1), 3,36 (й, 9-13,2ГЦ, 1Н), 3,34,3,23 (т, 4Н), во 2.95 (й, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,03 (АВ а, У-13,0Гц, 1Н), 1,92 (АВ а, У-13,0Гц, 1Н). Точка пл. 125-12776.
Приклад 19. Гідрохлорид 11-азатрицикло/7.3.1.02.ЛПгридека-2(7),3,5-трієну
Гідрохлорид 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну (150мг, О,5Оммоль) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 3. (ТШХ: 20906Е(ОАс/гексани (МНз) ЕК, 0,20). "ЯН ЯМР (СО3О0) 5 7,26-7,17 (т, 4Н), 3,37-3,18 (гл, 6Н), 2,92 (4, 9-18,2Гц, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,13 (АВ бо а, 9д13,0Гц, 1Н), 1,97 (АВ а, У-13,0Гц, 1Н).
ЗС ЯМР (СОСІз) 5 136,08, 135,67, 129,43, 128,78, 127,30, 126,42, 49,90, 49,05, 32,6, 31,86, 27,15, 25,60. Точка пл. 227-228".
Приклад 20. Гідрохлорид 4-нітро-11-азатрицикло|7.3.1.02.Л|гридека-2(7),3,5-трієну
А) 1-(11-азатрицикло/7.3.1,02.Лгридека-2(7),3,5-трієн-11-іл)-2,2,2-трифторетанон 11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лгридека-2(7),3,5-трієн (1,22г, 7,08ммоль) перемішують при 0С у СНьЬСІі» (10мл) і обробляють трієтиламіном (0,94мл, 10,бммоль) і потім ТЕАА (1,9Омл, 14,2ммоль). Через приблизно 1 год. розчин вливають у 0,5М НСЇІ (200мл), шари відділяють, водний шар екстрагують СН осі» (Зх5Омл) і об'єднані органічні шари промивають 0,5 М НСЇІ (5Омл), водою (2х50мл) і насиченим водним розчином МанНСОз (5Омл). Розчин 70 сушать проведенням через ватний тампон, потім розводять 390-м (приблизно) ВОАс і фільтрують через 2-дюймову (51мм) силікатну подушку, з елюентом (З9б(приблизно) ЕЮФАс)/ СНьЬСіІ». Концентрація дає прозоре масло (1,90г, 9990).
ТН ЯМР (СОСІв) 5 7,15-7,02 (4Н), 4,67 (а, 9У"13,0Гц, 1/2Н), 4,42 (0, 9-13,0Гц, 1/2Н), 4,03 (а, 9-13,0Гц, /5 1/2), 3,81 (а, 0-13,0Гц, 1/2Н), 3,44 (0, 9-13,0ГЦ, 71Н), 3,29-2,99 (ЗН), (а, 9-18,0ГЦц, 1Н), 2,37 (рів, 1/2Н), 2,30 (ргв, 1/2Н), 2,04 (АВ а, 2Н).
ОСМ5 т/е 269 (М).
В) Гідрохлорид нітро-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну
Цю сполуку одержують за процедурою, наведеною у Сооп еї аї.,.). Огуд, Спет., 1973, 25, 4243. До розчину 2о трифтрметансульфонової кислоти (0,94мл, 10,бммоль) у СНоСІ» (10мл) з перемішуванням при 07С повільно додають нітратну кислоту (0,бОмл, 14,1ммоль) і одержують білий осад. Через 1Охвил. суміш охолоджують іо-782С і обробляють 1-(11-азатрицикло/7.3.1.0. 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-11-іл)-2,2,2-трифторетаноном (1,9Гг, 7,О0бммоль) у СНьЬСІ» (15111) краплями протягом 5хвил., потім перемішують при -787С 2 год., доводять протягом 1/2 год. до ОС, після чого вливають у з перемішуванням у льод (50г). Шари відділяють і водний шар зворотно Ге екстрагують СНЬоСІ» (ЗхЗОті), органічні шари об'єднують і промивають водою (35хЗОмл), потім насиченим водним о розчином Мансо» (2Омл) і водою (20мл), сушать проведенням через ватний тампон і концентрують до жовтої твердої речовини (1,58г), яка містить чотири продукти (ТШХ). Тверду речовину суспендують у Еї 20 і фільтруванням одержують тверду речовину (9О0Омг, 41965). (ТШХ: 30956 Е(ОдАс/гексани, К ; 0,21). Фільтрат хроматографують на силікагелі з елюентом 3095 ЕЮАс/гексани і одержують три продукти, К, 0,32 (5Омг, 2905), К; -- 0,21 (як згадану вище тверду речовину) і К, 0,13 (5Омг, 2905). б»
СОСМ5 т/е 314(М7).
С) Гідрохлорид 4-нітро-11-азатрициклої7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-тріену Ме)
Використання ядерного ефекту Оверхойзера (ЯФО) дозволяє ідентифікувати первісний продукт (ТШХ «-
ЗОЗ ЕАс/гексани, в 0,21) як 2,2,2-трифтор-1-(5-нітро-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-11-іл)етанон (496 ЯФО між Н-З і Н-1). ї-о
Цю тверду речовину (780Омг, 2,48ммоль) перемішують Меон (20мл) і обробляють Ма»СО» (65Омг, 4,9бммоль) у воді (1Омл). З перемішуванням суміш підігрівають до 70"7С протягом В год., концентрують до твердої речовини, розводять водою і екстрагують СНьСІі» (Зх4Омл). Продукт екстрагують у 1М водному розчині НСІ (Зх4Омл), який « був промитий ВОАс, потім нейтралізують насиченим водним розчином БіагСОз до рН приблизно 10. Продукт -о 70 екстрагують СНоЬСІ» (Зх4Омл), сушать проведенням б5через ватний тампон, концентрують до масла, яке с розчиняють у Мен і обробляють ЗМ НСЇІ у ЕЮАс (4мл) і концентрують, потім розчиняють у мінімальній кількості :з» СН»оСІ». Розчин насичують гексанами і перемішують 18 год., продукт збирають фільтруванням (145мг, 2390). "ЯН ЯМР (0М5О4в) 5 8,12 (9, 9-2,5Гц, 1Н), 8,09 (й, 9-8,0Гц, 1Н), 7,50 (аа, У-8,0,2,5Гц, 1Н), 3,25 (т,
ЗН), 3,08 (т, ЗН), 2,88 (т, 2Н), 2,27 (т, 1Н), 1,99 (й, У-11,0Гцу, 1Н).
Ге») ОСМ5 т/е 218 (М). Точка пл. 215-220. - Приклад 21. Гідрохлорид 5-нітро-11-азатрициклої|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну
Згаданий вище метазаміщений ізомер, іс), 2,2,2-трифтор-1-(5-нітро-11-азатрицикло-І7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-11-іл)етанон (ТШХ: со 50 ЗОЗ Ас/гексани, К, 0,13) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 20С.
ТН ЯМР вільної основи (СОСІз) 5 8,01 (4, 9-2,0Гц, 1Н), 7,95 (ад, У-8,0,2,0Гц, 1Н), 7,17 (а, У-8,0Гц, 1Н), та 3,16 (аа, 9-18,0,6,5ГЦц, 71Н), 3,10-2,97 (4Н), 2,89 (а, 9-18,0Гц, 1), 2,79 (а, 9-12,0ГЦ, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 2,02 (а, 9-12,5Гу, 1Н), 1,88 (а, 9-12,5Гц, 1Н). Перетворення у сіль, як у Прикладі 20С дає тверду речовину.
Точка пл. 245-25570. 59 Приклад 22. Гідрохлорид З-нітро-11-азатрициклої7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну
ГФ) Вищезгаданий ізольований ізомер,
Ге 2,2,2-трифтор-1-(5-нітро-11-азатрицикло-|7.3.1.0 2. гридека-2(7),3,5-трієн-11-іл)етанон (ТШХ 3095Е(ОАс/гексани,
ЕК, 0,32) (5Омг) перетворюють у бажану речовину, як у Прикладі 20С, і одержують 25мг (64905). Радіохімію. цього во нітроїзомера можна визначити гетероядерною поліквантовою кореляцією (ГПКК) між С-3 і Н-1. "ЯН ЯМР (0М5О4в6) 5 7,80 (а, 9У-8,0Гц, 1), 7,53 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 7,45 (І, 9У-8,0Гц, 1Н), 3,71-3,15 (т, 6Н), 2,95 (й, 9У-18,5ГЦ, 1Н), 2,40 (ргв, 1Н), 2,04 (й, 90-12,5Гц, 1Н), 1,70 (а, 9-12,5Гц, 1Н).
Приклад 23. Гідрохлорид 11-бензил-5-фтор-11-азатрицикло!/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну
Бажану сполуку одержують з 2-бром-4-фтор-1-метоксибензолу, як у Прикладі 6. 65 ТН ЯМР (СО5О0) 5 7,15 (т, ЗН), 6,94-6,76 (т, 5Н), 3,40 20 (АВ а, 2Н), 3,06 (ад, 9-17,5,7,0Гц, 1Н), 2,87-2,73 (ЗН), 2,69 (а, 9-10,5Гц, 1Н), 2,37 (а, 9-10,5Гц, 1Н), 2,28 (9, 9-10,5ГцЦ, 1Н), 2,17 (Бгв, 1Н), 1,83 (АВа, 2Н).
ССМ5 т/е 281 (М). Точка пл. 202-20326.
Приклад 24. Гідрохлорид 5-фтор-11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-трієну
Пдрохлорид 11-бензил-5-фтор-11-азатрициклої|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієну (31Омг, О,94ммоль) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 3, і одержують білу тверду речовину (14Омг, 65905). "ЯН ЯМР (СО3О0) 5 7,22 (т, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 3,38-3,14 (6Н), 2,93 (а, 9-18,5Гц, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,17 (АВ а, 2-13,0ГцЦ, 1Н), 1,94 (АВ а, У-13,0Гц, 1 Н). Точка пл. 286-28776.
Приклад 25. Гідрохлорид 5,7-діокса-14-азатетрацикло|10.3.1.02.19)гексадека-2(10),3,8-трієну 5-бром-6-метоксибензо|1,3|діоксол (див. Сейанпип 2.; У 1: Спи Р.8.; Оп С.М. Нате! Е.). Мод. Спет., то 1992, 35, 1058-1067) перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі З і Прикладі 6, і одержують білу тверду речовину" (11Омг). "ЯН ЯМР (СО3О0) 5 6,65 (з, 2Н), 5,88 (в, 2Н), 3,33-3,12 (6Н), 2,81 (а, 9-18,0Гц, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,09 (АВ а, 2-12,5Гц, 1Н), 1,90 (АВ а, 9- 12,5Гц, 1Н).
СОСМ5 т/е 217(М7).
АРСІ М5 т/е 218,1 (М ж 1)7). Точка пл. 241-24326.
Приклад 26. 11-бензил-б6-бром-5-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-трієн 11-бензил-5-метокси-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн (3,00г, 10,2ммоль) перемішують при 0"С у СНЬСЇЬ (1Омл) і АСОН (5мл) і обробляють бромом (3,21г, 20ммоль) у СН»Сі» і АсОН (5мл). Через 18 год. реакцію гасять 20906-м водним розчином Манзо з (100мл), продукт екстрагують СНоСі» (Зх4Омл) і промивають насиченим водним розчином МансСоО»з (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари сушать проведенням через ватний тампон, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержуючи масло (1,05г, 2895). (ТШХ: ЗО096ЕЮАс/гексани
КкО,48).
ТН ЯМР (СОСІї) 5 7,13 (т, ЗН), 6,91 (т, ЗН), 6,68 (а, 9У-8,0Гц, ІН), 3,90 (в, ЗН), 3,36 (в, 2Н), с 29 2,86-2,79 (АН), 2,67 (бг д, У-9,0Гц, 1Н), 2,31 (Бг 8, 1Н), 2,28 (бг 8, 1Н), 2,22 (Бг в, 1Н), 1,78 (АВ а, 9-13,0Гц, 2Н). Го)
ОСМ5 т/е 373,371 (МУ).
Приклад 27. 11-бензил-6-гідрокси-5-метокси-11-азатрицикло|7.3.1.02.тридека-2(7),3,5-трієн 11-бензил-б-бром-5-метокси-11-азатрициклої/7.3.10 2.Лгридека-2(7),3,5-трієн (1,05г, 2,ТОМмМольЬ) де зо перемішують при -78"С у безводному ТГФ (1Омл) і обробляють п-бутиллітієм (1,08мл, 2,5М розчин у гексанах, 2,7О0ммоль) краплями протягом їхвил. Через 10хвил. додають борат тріізопропілу (55Омг, 2,97ммоль) і суміш Ме) залишають досягти кімнатної температури. Реакцію гасять насиченим водним розчином Мансо з (5Омл), б продукт екстрагують ЕЮАс (З3х20мл), органічний шар сушать (М950,4), фільтрують і випарюють, одержуючи масло (640мг, 6795). (ТШХ: З096Е(ОАс/гексани К, 0,18). Цей продукт (640мг, 1,81ммоль) перемішують у ТГФ 7 (ІОмл) з 3090-м водним пероксидом гідрогену (205мг, 1,81ммоль). Через 18 год. реакцію гасять 2095-М водним «о розчином Манзо» (1Омл), суміш розводять насиченим водним розчином Мансо з (5Омл) і екстрагують СНьЬСІ» (Зх40мл). Органічний шар промивають насиченим водним розчином МансСоО»з (Зх5Омл), сушать проведенням через ватний тампон, концентрують і хроматографують на силікагелі, одержучи масло (ЗбОмг, 6495). (ТШХ: 4090ВОАс/гексани К, 0,44). «
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,14 (ЗН), 6,95 (2Н), 6,67 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 6,52 (а, 9У-8,0Гц, 1), 3,89 (з, ЗН), 3,40 З с (АВ а, 2Н), 35 2,88-2,63 (5Н), 2,34-2,22 (ЗН), 1,79 (АВ а, 2Н). ц ССМ5 т/е 309 (М). ня Приклад 28. Гідрохлорид б-гідрокси-5-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну 11-бензил-6б-гідрокси-б6-метокси-11-азатрицикло/7.3.1.0 2. Лтридека-2(7),3,5-трієн (5вмг, О,18ммоль) перетворюють у бажану сполуку за процедурою, описаною у Прикладі З з подальшим перетворенням у сіль
Ме згідно з Прикладом 9 і одержують білу тверду речовину (15мг, 3290). (ТШХ: 10960МеОНн/СН»СІ» (МН) К, 0,26). - ТН ЯМР (СО5О0) 5 6,84 (4, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,68 (а, У-8,0Гц, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,29 (ЗН), 3,13 (т, 2Н), с 3,00 (аа, 92-18,0,6,0Гц, 1Н), 2,85 (а, 9-18,0ГцЦ, 1), 2,42 (т, 1Н), 2,09 (АВ а, 9-12,5Гц, 1Н), 1,82 (АВ а, у-12,5ГЦ, 1Н). Точка пл. 285-29076. іс), 7о Приклад 29. 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-іловий естер ще трифторметансульфонової кислоти 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-ол перетворюють у бажану сполуку (1,18Гг, 9495), яку Прикладі 10. (ТШХ: ЗО96ЕЮАс/гексани К, 0,47).
ТН ЯМР (СОСІ8) 5 7,10 (ЗН), 6,97 (ЗН), 6,78 (2Н), 3,40 (АВ а, У-14,0Гц, 1), 3,30 (АВ а, У-14,0Гц, 1Н), 3,05 (АВ ад, .-17,5,7,0Гц, 71), 2,89-2,79 (ЗН), 2,62 (а, 9-10,0Гц, 1Н), 2,40 (а, 9-10,5Гц, 1), 2,28 (а, о У-12,0Гц, 1Н), 2,17 (ргв, 1Н), 1,83 (АВ а, 2Н). іме) АРСІ М5 т/е 412,1 (М я 1)7).
Приклад 30. Гідрохлорид 5-(4-трифторметилфеніл)-11-азатрицикло/7.3.1.02.гридека-2(7),3,5-трієну бо А) /11-бензил-5-(4-трифторметилфеніл)-11-азатрицикло/7.3.1.02.ЛПтридека-2(7),3,5-трієн (див. Міуацга М.;
Бигикі А., Спет. Кеу. 1995, 95, 2457-2483) 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-іловий естер трифторметансульфонової кислоти (258мг, О,6Зммоль), ацетат калію (49Змг, 5,02ммоль) і 4-трифторметилфенілборну кислоту (141мг, 0,94ммоль) об'єднують у ЕЮН/НЬО (10:1, 5мл). Суміш дегазують (3 цикли вакууму з очищенням нітрогеном), обробляють бо тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (Зб, Омг, 0,032ммоль) і підігрівають до 9О"С протягом 18 год. Далі реакційну суміш охолоджують, розводять водою і екстрагують ЕС2О (Зх5Омл). Органічний шар промивають розсолом (5Омл), сушать (Ма5зО5, фільтрують і концентрують, одержуючи масло (бомг, 23965). (ТШХ: гексани К; 0,16).
ТН ЯМР (СОСІї) 85 7,73 (0, 9-8,5Гц, 2), 7,68 (а, 9У-8,5Гц, 2), 7,38 (а. 9-2,0Гц, 1), 7,32 (ад, 5-8,0,2,0ГЦ, 71Н), 7,10 (4Н), 6,88 (т, 2Н), 3,40 (в, 2Н), 3,14 (ад, 9-17,5, 7,0Гц, 1Н), 2,94-2,87 (ЗН), 2,76 (а, 9-10,5Гц, 71), 2,40 (да, о-10,5,2,0Гц, 1), 2,33 (аа, 9У-10,5,2,0ГЦ, 71Н), 2,22 (рів, 71Н), 1,91 (АВа, -12,5Гц, 1Н), 1,83 (АВ а, 9-12,5Гц, 1Н).
ОСМЗ гл/е 407 (М).
В) Гідрохлорид 5-(4-трифторметил феніл )-11-азатрицикло/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-тріену 11-бензил-5-(4-трифторметилфеніл)-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 3. (ТШХ: 5096ЕЮдАс/гексани К, 0,81).
ТН яЯМР (СОСІ) 5 7,62 (т, 4Н), 7,15-6,98 (ЗН) 3,50-2,97 (6Н), 2,92 (а, 9-18,0ГЦ, 1Н), 2,38 (рів, 1Н), /5 2,02 (АВа 2Н).
Приклад 31. Гідрохлорид 5-(4-метоксифеніл)-11-азатрицикло!/7.3.1.02.Лтридека-2(7),3,5-трієну 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-іловий естер трифторметан-сульфонової кислоти і 4-метоксифенілборну кислоту перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 30.
ТН ЯМР (СО53О0) 5 7,57 (а, 9У-8,0Ггц, 2Н), 7,42 (а, 9-2,0гц, 1), 7,38 (аа, 8,02,0гц, 1), 7,18 (а, -8,0Гц, 1Н), 6,97 (а, 9-8,0ГЦ, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,48-3,08 (6Н), 2,95 (а, 9-18,0ГЦ, 1), 2,30 (рг в, 1Н), 2,10 (АВ а, 2-11,5Гц, 1Н),1,97(АВ а, У-11,5ГцЦ, 1Н).
Приклад 32. Гідрохлорид метилового естеру 11-азатрицикло/7.3.1.02.Л)тридека-2(7),3,5-трієн-5-карбонової кислоти (див. Юоїе К. Е.; Зсптіаї 5, У.; Кгиве. І. І. У. Спет. бос. Спет. Соттип. 1987, 904-905) 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-іловий естер трифторметан-сульфонової ЄМ кислоти (1,0г, 2,2бммоль) розчиняють у ДМСО (15мл) і Меон (2мл) і обробляють трієтиламіном (5О5мгГ, о 4,99ммоль), ацетатом калію (22,Омг, 0,2З3ммоль) і 1,3-біс(дифенілфосфін)пропаном (94,Омг, О0,2З3ммоль). Суміш перемішують і дегазують (З цикли вакууму з очищенням нітрогеном) і потім обробляють ацетатом паладію (51мг, 0,2З3ммоль). Систему очищують моноксидом карбону при тиску у балоні, перемішують 20хвил., гріють до 1007 протягом З год., охолоджують і вливають у розеол (5бмл). Суміш екстрагують ЕЮАс (4х4Омл) і об'єднані - органічні шари промивають насиченим водним розчином МансСоО»з (100мл), водою (100мл), розсолом (100мл), б сушать (МаБО,), фільтрують і випарюють до масла. Масло, метиловий естер 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.10 2.7І-тридека-2(7)-трієн-5-карбонової кислоти, хроматографують на силікагелі і Ф одержують масло (280мг, 3890). (ТШХ: 10906Е(ОАс/гексани К, 0,21). АРСІ М5 т/е 322,2 (М ж 1)7), Це масло «7 перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 3. (ТШХ: 1095 СНьоСІ» /Меон (МН) К, 0,21). с "ЯН ЯМР (СО5О0) 5 7,87 (0, 9-2,0Гц, 1Н), 7,83 (да, 9-8,0,2,0Гц.ІН), 7,35 (4, У-8,0Гц, 1Н), 3,87 (з, ЗН), 3,49-3,12 (6Н), 2,97 (а, 9-18,5ГЦ, 1Н), 2,52 (Бі, 1Н), 2,18 (АВ а, 90-11,5Гц, 1Н), 1,97 (АВ а, 9-11,5Гц, 1Н).
Точка пл. 255-25670.
Приклад 33. Гідрохлорид 2-(11-азатрицикло/7.3.1.02.Птридека-2(7),3,5-трієн-5-іл)/пропан-2-олу «
Метиловий естер 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-трієн-5-карбонової кислоти (180ту, - с 0О,б2ммоль) перемішують у Мо при -78"7С у безводному ТГФ (15мл) і обробляють надлишком броміду метилмагнію и (прибл. 1Тмл, ЗМ у ТГФ). Суміш залишають досягти кімнатної температури і гасять насиченим водним розчином є» МНАСІ (25мл). Продукт екстрагують ЕЮАс (З3х5Омл), промивають розсолом (50мл), сушать (Ма9ЗО»), фільтрують і випарюють до масла (100мг, 5095). ЗСМО5 т/е 321 (М"). Цей продукт перетворюють у бажану сполуку, як у
Прикладі 3.
Фо "ЯН ЯМР (СО3О0) 5 7,32 (ОН), 7,24 (в, 1Н), 7,16 (9, 9-8,0Гц, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 3,50-3,12 (6Н), 2,91 (49, - У-18,5Гц, 1Н), 2,47 (Ьг. в, 1Н), 2,11 (АВ а, 2-11,5Гц, 1Н), 1,97 (АВ а, 9У-11,5ГЦ, 1 Н), 1,15 (5, 6Н). Точка пл. 80-87. со Приклад 34. Гідрохлорид 5-піридин-3-іл-11-азатрицикло/7.3.1.02.Л)гридека-2(7),3,5-трієну 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-трієн-5-іловий естер трифторметан-сульфонової іс), кислоти і діетилпіридин-3-ілборан перетворюють у бажану сполуку, як у Прикладі 30.
Кк ТН ЯМР (СО5О0) 5 9,14 (Бг 85, 1Н), 8,78 (т, 2Н), 8,08 (т, 1Н), 7,69 (9, 9-2,0Гц, 1), 7,62 (де, -8,0,2,0Гц,1н), 7,43 (а, о-8,0ц, 1Н), 3,43-3,18 (6Н), 3,05 (а, 9-18,5 Гц, 1Н), 2,56 (рге, 1Н), 2,18 (АВа, -11,5Гц, 1Н), 2,02 (АВ а, 9У-11,5Гц, 1 Н).
ССМ5 т/е 250 (М). Точка пл. 240-24226.
Ф)
Claims (1)
- 7 Формула винаходу во 1. Конденсовані з арилом азаполіциклічні сполуки формули б5 во МЕ ? (Ф З де 2 - СН», С(-О) або СЕ»; В - гідроген, (С4-Св)алкіл, неспряжений (С3-Св)алкеніл, бензил, ХОТ(хОВ З або -СньсСнНь-о-(С.- С)алкіл; 2 ії ВЗ незалежно обрані з сукупності, яку утворюють гідроген, (С 2-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, гідроксильна, нітро-, аміно-, галогено- і ціаногрупи, -5О04(С4-Св)алкіл, де а - 0, 1 або 2, (С4-Св)алкіламіногрупа, т КС.4-Св)алкіл|лзаміногрупа, СО», СОМ, 5ОоМе/ ВУ, с(-О)ВЗ, Хое(О)ВЗ, арил-(Со-Сз)алкіл або арил-(Су-Сз)алкіл-О- (де арил є фенілом або нафтилом), гетероарил-(Со-Сз)алкіл або гетероарил-(Со-Сз)алкіл-О-, де гетероарил обрано з 5-7--ленних ароматичних кілець з 1-4 гетероатомами, обраними з оксигену, нітрогену і сульфуру, і ХУ (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу, де Х? відсутня, або Х 2 -(С.-С)алкіламіногрупа або КС.-Св)алкіл|ламіногрупа, і де залишок (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл. зазначеного Х2(Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу містить щонайменше один атом карбону, і де 1-3 атоми карбону зазначеного залишку (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл можуть бути, як варіант, заміщені атомами оксигену, нітрогену або сульфуру за умови, що будь-які два такі гетероатоми мають бути розділені щонайменше двома атомами карбону, і де будь-який з алкільних залишків зазначеного (С 0о-Св)алкокси-(Со-Св)алкілу може бути, як варіант, с заміщений 2-7 атомами фтору, і де один з атомів кожного з алкільних залишків зазначених арил-(Со-Сз)алкілу і о гетероарил-(Со-Сз)алкілу може, як варіант, бути заміщений атомом оксигену, нітрогену або сульфуру, і де кожна з згаданих арильних і гетероарильних груп може бути, як варіант, заміщена одним або кількома замісниками, бажано 0 - 2 замісниками, незалежно обраними з (С-4-Св)алкілу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, (Сі-Св)алкоксилу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, галогену (наприклад, хлору, -- фтору, брому або іоду), гідроксильної, нітро-, ціано-, аміногруп, (С.і-Св)алкіламіногрупи і Фо КС4-Св)алкіл|»аміногрупи; або 2 і БЕЗ разом з карбонами, до яких вони приєднані, утворюють (4-7)-ч-ленне моноциклічне або ме) (10-14)-ч-ленне біциклічне, карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, у якому 1-3 «- незлитих атоми карбону зазначених моноциклічних кілець і 1-5 атомів карбону зазначених біциклічних кілець, що не є частиною бензокільця формули І, можуть бути, як варіант, заміщені нітрогеном, оксигеном або сульфуром, і ісе) де зазначені моноциклічні і біциклічні кільця можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, бажано 0-2 замісниками для моноциклічних кілець і 0-3 замісниками для біциклічних кілець, які незалежно обрані з (Со-Св)алкокси-(Со-Св)алкіл-, де повна кількість атомів карбону не перевищує б і де будь-який з « алкільних залишків може бути, як варіант, заміщений 1-7 атомами фтору; нітро-, оксо-, ціано-, гідрокси-, аміногруп, (С.4-Св)алкіламіногрупи, (С.і-Св)алкілІламіногрупи, фенілу і моноциклічного гетероарилу, у якому З с гетероарил визначено, як для В2 і 3; Із» кожна з В", 2, 5, В", 8 ї КЗ незалежно є гідрогеном або (С1-Св)алкілом, або КЕ? і КЗ або К/і 8 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють піролідин, піперидин, морфолін, азетидин, піперазин, -М-(С4-Св)алкілпіперазин або тіоморфолінове кільце, або тіоморфолінове кільце, у якому сульфур кільця б 15 заміщений сульфоксидом або сульфоном; і кожна Х є, незалежно, (С4-Св)алкіленом за умови, що: - (а) щонайменше один з В", К2 і ВЗ має не бути гідрогеном, (б) коли К2 і ВЗ - гідроген, Б! не може бути о метилом або гідрогеном, і (в) атом фтору у будь-якому заміщеному фтором алкільному або алкоксильному 5о залишку 22 і ВЗ не може бути приєднаний до карбону, з'єднаного з гетероатомом; і, або фармацевтично прийнятна сіль таких сполук. - М 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ 2 і КЗ разом з бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних кілець, обрану з сукупності: Ф) іме) 60 б5М - ' М М обоє дує М в) М й о о, й-яз у; М Бо де КО ї В" незалежно обрані з гідрогену і (С41-Св)алкілу.3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В 2 і ЕЗ не утворюють разом з бензокільцем формули І системи біциклічних або трициклічних кілець.4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що одна з В? і ВЗ або обидві є -С(-О)В З, де ВЗ є (С4-Св)алкілом.5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що одна з К2 і КЗ є (С1-Св)алкілом або (С.1-Сз)алкілом, як варіант, сч заміщеним 1-7 атомами фтору.6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що одна з К2 і ВЗ є СЕз, фтором, ціаногрупою або СоЕБ. і)7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її обрано з сукупності, яку утворюють 11-азатрицикло|7.3.02.Лтридека-2(7),3,5-триєн-5-карбонітрил, 11-азатрицикло|7.3.02.Лтридека-2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил, -- 1-(11-азатрицикло!|7.3.02.Лгридека-2(7),3,5-триєн-5-іл|-1-етанон, Фо 1-(11-азатрицикло!|7.3.02.Лгридека-2(7),3,5-триєн-5-іл|-1-пропанон, 4-фтор-11-азатрициклої7.3.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн-5-карбонітрил, о 5-фтор-11-азатрициклої|7.3.0 2.Лгридека-2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил, -- 1-(11-азатрицикло|7.3.02.гридека-2(7),3,5-триєн-4-ілІ-1-етанон, «со 1-(11-азатрицикло|7.3.02.гридека-2(7),3,5-триєн-4-ілІ-1-пропанон, б-метил-7-тіа-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,07-81гексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, б-метил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 210,07.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, « 6,7-диметил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 210,01 .8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, 5,7,14-триазатетрацикло!/10.3.1.0 2119,01.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, З с 7-метил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2110,07.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, Із» 5,11,18-тріазапентацикло|14.3.1.0 2.14,01.12,08.111ікоса-2(14),3,5,12-тетраен, 7-етил-б-метил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2719,07.8гексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, б-метил-7-пропіл-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2719,07.8гексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, б 7-етил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, з 7-бутил-в-метил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 219,01-8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, 7-ізобутил-б-метил-5,7,14-триазатетрациклої10.3.1.0 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, ік 7-бутил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 210,07.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, со 020 7-ізобутил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,071.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, що 5,11,18-тріазапентацикло|14.3.1.0 2.14,01.12,05.191ікоса-2(14),3,5,12-тетраєн, 5,6-диметил-5,7,14-триазатетрацикло!/10.3.1.0 2719,07.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, Б-етил-б-метил-5,7,14-триазатетрацикло!|10.3.1.0 2719,07.8гексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 5Б 5-метил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 210,07.8)гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, о 5-етил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, б-метил-5-пропіл-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01-8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, де 5-ізобутил-б-метил-5,7,14-триазатетрациклої10.3.1.0 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, Б-пропіл-5,7,14-триазатетрацикло!|10.3.1.0 219,01-81гексадека-2(10),3,6,8-тетраеєн, 60 Б-ізобутил-5,7,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2719,07.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, б-трифторметил-7-тіа-5,7,14-триазатетрацикло/10.3.1.0 2-19,01-81гексадека-2(10),3,6,8-тетраеєн, 5,8,15-триазатетрациклої|10.3.1.0 211,01-91гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-метил-5,8,15-триазатетрацикло|11.3.1.0 2.11,019)гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, 65 б-метил-5,8,15-триазатетрацикло|11.3.1.0 2.11,019)гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, 6,7-диметил-5,8,15-триазатетрацикло|11.3.1.0 2.11,01.9гептадека-2(11),3,5,7,9-пентаен,7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраеєн, б-метил-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, б-етил-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2.19,01.8)гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, б-пропіл-7-окса-5,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, 5-метил-7-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 219,01.8Ігексадека-2(10),3,5,8-тетраєн, 5-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, б-метил-5-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 219,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 70 б-етил-5-окса-7,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2719,07.8гексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, б-пропіл-5-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2-19,01.81гексадека-2(10),3,6,8-тетраен, 7-метил-5-окса-6,14-діазатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,6,8-тетраєн, 4,5-дифтор-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лгридека-2(7),3,5-триєн-4-хлор-5-фтор-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.7 Ігридека-2(7),3,5-триєн, 5-хлор-4-фтор-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 4-(1-етиніл)-5-фтор-11-азатрицикло/|7.3.1.0 2. ЛПтридека-2(7),3,5-триєн, 5-(1-етиніл)-4-фтор-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн і 4,5-дихлор-11-азатрицикло!/7.3.1.0 2. Птридека-2(7),3,5-триєн.8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її обрано з сукупності, яку утворюють 5,6-дифтор-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2,4,6-триєн, 11-бензил-б-метоксі-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, б-метоксі-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн-6б-ол, с б-фтор-11-азатрицикло|7.3.1.0 2. Птридека-2(7),3,5-триєн, о 11-бензил-5-метоксі-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн-5-ол, 5-метоксі-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, «- 11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн-5-ол, 11-бензил-5-дифторметоксі-11-азатрицикло/(7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, о Б-дифторметоксі-11-азатрицикло/7.3.1.0 2. Птридека-2(7),3,5-триєн, (о) 11-бензил-5-етил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, «- Б-етил-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн, Зо 5-ізопропоксі-11-азатрициклої7.3.1.0 2.ЛПгридека-2(7),3,5-триєн, о 11-бензил-4-метоксі-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 4-метоксі-11-азатрицикло!7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лгридека-2(7),3,5-триєн-4-ол, « 11-бензил-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, - с 4-нітро-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, ч» Б-нітро-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.гридека-2(7),3,5-триєн, " З-нітро-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лгридека-2(7),3,5-триєн, 11-бензил-5-фтор-11-азатрицикло!7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, Ф 15 5-фтор-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, 5,7-діокса-14-азатетрацикло|10.3.1.0 2119,01.8Ігексадека-2(10),3,8-триєн, - 11-бензил-б-бром-5-метоксі-11-азатрициклої7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн, (Се) 11-бензил-6б-гідрокси-5-метоксі-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Птридека-2(7),3,5-триєн, со 50 б-гідрокси-5-метоксі-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн, 11-бензил-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лгридека-2(7),3,5-триєн-5-іловий естер трифторметан-сульфонової -З кислоти, 5-(4-трифторметилфеніл)-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн, 5-(4-метоксіфеніл)-11-азатрицикло|7.3.1.0 2.Лтгридека-2(7),3,5-триєн, метиловий естер 11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-триєн-5-карбонової кислоти, (Ф) 2-(11-азатрицикло|7.3.1.02.Лгридека-2(7),3,5-триєн-5-іл)пропран-2-ол, ка Б-піридин-3-іл-11-азатрицикло/7.3.1.0 2.Лтридека-2(7),3,5-триєн і їх фармацевтично прийнятні солі і оптичні ізомери. во 9. Фармацевтична композиція, що призначена для зниження нікотинової залежності і для допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, яка містить таку кількість сполуки за п. 1, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну, а також містить фармацевтично прийнятний носій.10. Спосіб зниження нікотинової залежності і допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, 65 Включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки за п. 1, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну.11. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, обраного з групи, яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, ріодегта даподгепозиз і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний аміотрофічний склероз (БАС), когнітивні порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, гіперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, хімічні залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну або звикання до них), головний біль, 7/0 Інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, гіперкінезія, дислексія, шизофренія, полінфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), гіперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГОДУ) і синдром Туретта у ссавців, яка містить сполуку за п. 1 у кількості, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану, і містить 7/5 Фармацевтично прийнятний носій.12. Спосіб лікування розладу або стану, обраного з групи, яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, ріодегпта дапдгепозиз і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни го часового поясу, бічний аміотрофічний склероз (БАС), когнітивні порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, гіперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, хімічні залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, сч ов Гіперкінезія, дислексія, шизофренія, поліїнфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), і) гіперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГОДУ) і синдром Туретта у ссавців, який передбачає уведення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за п. 1 у кількості, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану. «- зо 13. Проміжна сполука формули 7 , (22) в" МР щ (Ї) - 35 (Се) в? де « 7 - СН»о, С(О) або СЕ»; Р - гідроген, метил, СООК'Є, де 75 - аліл, 2,2,2-трихлоретил або (С.-Св)алкіл;40. -С(«ОМА БВ, де 5, Вб ідентичні визначеним для формули І; -С(-О)Н, -С(5О)(С1-Се)алкіл, у якому алкільний (- с залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену, бажано, 1-3 атомами фтору або хлору; бензил :з» або (-бутоксикарбоніл (-БОК); а "7, Б незалежно обрані з гідрогену, гідроксилу, нітрогрупи, аміногрупи, -ЩО Свалкілу або галогену за умови, що В", К!9 не можуть бути обидві гідрогеном або метилом, коли Р - гідроген, метил або -С(-О)Н. б» 14. Проміжна сполука формули - 7 ; с во МР' Ф (7 - в де о 7 - СН, С(-О) або СЕ»; В? і ЕЗ ідентичні визначеним у п. 2; Р" - СООВ "У, де ВК 5 - аліл, 2,2,2-трихлоретил або (С4-Св)алкіл; -С(-О)МЕ?РЕ?, де В, 25 ідентичні визначеним у п. 1; -С(-О)Н, -С(50Х(С.4-Сев)алкіл, у якому о алкільний залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену; бензил, Ї-бутоксикарбоніл (ЕБОК) або трифторацетил. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8355698P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/IB1999/000617 WO1999055680A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-08 | Aryl fused azapolycyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61991C2 true UA61991C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=22179102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095418A UA61991C2 (en) | 1998-04-29 | 1999-08-04 | Azapolycyclic compounds condensed with aryl, intermediate compounds (variants), pharmaceutical composition (variants), a method for lowering the nicotine dependence and help to stop or lower the tobacco use by a mammal, and a method for treatment |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6462035B1 (uk) |
| EP (1) | EP1076650B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002513007A (uk) |
| KR (1) | KR100420423B1 (uk) |
| CN (1) | CN1144787C (uk) |
| AP (1) | AP1154A (uk) |
| AR (1) | AR018596A1 (uk) |
| AT (1) | ATE258921T1 (uk) |
| AU (1) | AU749831B2 (uk) |
| BG (1) | BG64556B1 (uk) |
| BR (1) | BR9910058A (uk) |
| CA (1) | CA2330576A1 (uk) |
| CO (1) | CO5021124A1 (uk) |
| DE (1) | DE69914594T2 (uk) |
| DK (1) | DK1076650T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2778A1 (uk) |
| EA (1) | EA003669B1 (uk) |
| ES (1) | ES2213354T3 (uk) |
| GT (1) | GT199900059A (uk) |
| HR (1) | HRP20000731A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0103340A3 (uk) |
| ID (1) | ID26700A (uk) |
| IL (1) | IL138917A0 (uk) |
| IS (1) | IS5649A (uk) |
| MA (1) | MA26623A1 (uk) |
| MY (1) | MY133474A (uk) |
| NO (1) | NO317300B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507035A (uk) |
| OA (1) | OA11506A (uk) |
| PA (1) | PA8471301A1 (uk) |
| PE (1) | PE20000435A1 (uk) |
| PL (1) | PL344010A1 (uk) |
| PT (1) | PT1076650E (uk) |
| SK (1) | SK15952000A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN99080A1 (uk) |
| TR (1) | TR200003122T2 (uk) |
| UA (1) | UA61991C2 (uk) |
| UY (1) | UY25636A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999055680A1 (uk) |
| YU (1) | YU64400A (uk) |
| ZA (1) | ZA992971B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME00459B (me) * | 1997-12-31 | 2011-10-10 | Pfizer Prod Inc | Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja |
| US6605610B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-12 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| US20010036943A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
| YU78303A (sh) * | 2001-04-20 | 2006-05-25 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje 1,3-supstituisanih indena i azapolicikličnih jedinjenja sa pripojenim arilom |
| SK1912004A3 (en) * | 2001-10-31 | 2004-09-08 | Pfizer Prod Inc | Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome |
| RU2004116320A (ru) | 2001-11-30 | 2005-10-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Арилконденсированные азаполициклические соединения |
| AU2003233228A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases |
| US20040224963A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| US20040224962A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss |
| JP2006528170A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | アリール縮合型アザ多環式化合物 |
| EP1648893B1 (en) * | 2003-07-21 | 2009-09-23 | Pfizer Products Inc. | Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds |
| US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| CA2591330A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Pfizer Products Inc. | 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-2, 7a-diada-cyclopenta [a] inden-7-one derivatives which bind to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and are useful in modulatingcholinergic function and in the treatment of addictive disorders |
| US20060210497A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives |
| US20060210498A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives for skin |
| DE102005061426A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687937A (en) * | 1970-06-23 | 1972-08-29 | Us Of America The | 1,5-methano-3-benzazocine derivatives |
| JPS4914473A (uk) * | 1972-06-09 | 1974-02-07 | ||
| JPS4924968A (uk) * | 1972-07-01 | 1974-03-05 |
-
1999
- 1999-04-08 US US09/582,513 patent/US6462035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 EP EP99910600A patent/EP1076650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 PL PL99344010A patent/PL344010A1/xx unknown
- 1999-04-08 HR HR20000731A patent/HRP20000731A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-04-08 WO PCT/IB1999/000617 patent/WO1999055680A1/en not_active Ceased
- 1999-04-08 CN CNB998054542A patent/CN1144787C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 HU HU0103340A patent/HUP0103340A3/hu unknown
- 1999-04-08 EA EA200000996A patent/EA003669B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 TR TR2000/03122T patent/TR200003122T2/xx unknown
- 1999-04-08 SK SK1595-2000A patent/SK15952000A3/sk unknown
- 1999-04-08 BR BR9910058-4A patent/BR9910058A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-08 PT PT99910600T patent/PT1076650E/pt unknown
- 1999-04-08 CA CA002330576A patent/CA2330576A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-08 IL IL13891799A patent/IL138917A0/xx unknown
- 1999-04-08 AT AT99910600T patent/ATE258921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 ID IDW20002185A patent/ID26700A/id unknown
- 1999-04-08 DE DE69914594T patent/DE69914594T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 JP JP2000545840A patent/JP2002513007A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-08 DK DK99910600T patent/DK1076650T3/da active
- 1999-04-08 ES ES99910600T patent/ES2213354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 KR KR10-2000-7012039A patent/KR100420423B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 YU YU64400A patent/YU64400A/sh unknown
- 1999-04-08 NZ NZ507035A patent/NZ507035A/en unknown
- 1999-04-08 AU AU29516/99A patent/AU749831B2/en not_active Ceased
- 1999-04-20 GT GT199900059A patent/GT199900059A/es unknown
- 1999-04-23 PE PE1999000340A patent/PE20000435A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 AR ARP990101941A patent/AR018596A1/es unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001648A patent/MY133474A/en unknown
- 1999-04-28 ZA ZA9902971A patent/ZA992971B/xx unknown
- 1999-04-28 TN TNTNSN99080A patent/TNSN99080A1/fr unknown
- 1999-04-28 MA MA25556A patent/MA26623A1/fr unknown
- 1999-04-28 DZ DZ990078A patent/DZ2778A1/xx active
- 1999-04-29 CO CO99026005A patent/CO5021124A1/es unknown
- 1999-04-29 PA PA19998471301A patent/PA8471301A1/es unknown
- 1999-04-29 AP APAP/P/1999/001524A patent/AP1154A/en active
- 1999-08-03 UY UY25636A patent/UY25636A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-04 UA UA2000095418A patent/UA61991C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-29 IS IS5649A patent/IS5649A/is unknown
- 2000-10-25 OA OA1200000295A patent/OA11506A/en unknown
- 2000-10-26 NO NO20005397A patent/NO317300B1/no unknown
- 2000-11-24 BG BG104983A patent/BG64556B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-13 US US10/217,771 patent/US6706702B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-23 US US10/764,167 patent/US7122534B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61991C2 (en) | Azapolycyclic compounds condensed with aryl, intermediate compounds (variants), pharmaceutical composition (variants), a method for lowering the nicotine dependence and help to stop or lower the tobacco use by a mammal, and a method for treatment | |
| US20030130261A1 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| KR100551183B1 (ko) | 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법 | |
| HRP20050506A2 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| AU2002234836A1 (en) | Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds | |
| KR20110011653A (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법 | |
| EP1648893B1 (en) | Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds | |
| EP3541786B1 (en) | Tricyclic sulfones as ror gamma modulators | |
| Elkanzi | Synthesis of New Isolated Pyrazolo, Isoxazolo Derivatives Incorporating Pyrido [1, 2] thiazinoquinoline | |
| MXPA00010540A (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| HK1062170B (en) | Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds |