UA58219C2 - Pharmaceutical composition with antifungal activity and method for its production - Google Patents
Pharmaceutical composition with antifungal activity and method for its production Download PDFInfo
- Publication number
- UA58219C2 UA58219C2 UA2002108595A UA2002108595A UA58219C2 UA 58219 C2 UA58219 C2 UA 58219C2 UA 2002108595 A UA2002108595 A UA 2002108595A UA 2002108595 A UA2002108595 A UA 2002108595A UA 58219 C2 UA58219 C2 UA 58219C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cream
- temperature
- terbinafine hydrochloride
- solution
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 abstract description 38
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 abstract description 28
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 12
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 9
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 6
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Для стабілізації активної речовини і для запобігання окислювально-відновлювальним процесам використано антиоксидант дибунол (бутилгідрокситолуол), наприклад, за ФС 42-3460-97. Для консервації композиції і оптимізації рН використовується натрію бензоат, наприклад, за ФС 42-2458-94.Antioxidant dibunol (butylhydroxytoluene), for example, according to FS 42-3460-97, was used to stabilize the active substance and to prevent oxidation-reduction processes. To preserve the composition and optimize the pH, sodium benzoate is used, for example, according to FS 42-2458-94.
Як кератолітик і клатратоутворювач в композиції використовується сечовина, наприклад за ГОСТ 6691- 77.As a keratolytic and clathrate former, urea is used in the composition, for example according to GOST 6691-77.
В якості компонентів, що входять до композиції, можуть бути використані також компоненти імпортного виробництва, які дозволені в РФ.As components included in the composition, components of imported production, which are allowed in the Russian Federation, can also be used.
Запропонована фармацевтична композиція має таке співвідношення компонентів,мас 90: тербінафіна гідрохлорид - 0,9-1,1 найкраще 1,0; дибунол 0,05-0,12 найкраще 0,1; сечовина - 0,3-0,7 найкраще 0,5; олія оливкова - 5,0 -15,0 найкраще 10,0; моногліцерид дистильований 0,5-3,0 найкраще 1,5; натрію бензоат 0,1- 0,8 найкраще 0,5; поліетиленоксид 1500 28,0-37,0 найкраще 33,0; поліетиленоксид 400 20,0-30,0 найкраще 25,0; емульгатор Ме1 2,0-8,0 найкраще 5,0; пропіленгліколь - решта.The proposed pharmaceutical composition has the following ratio of components, mass 90: terbinafine hydrochloride - 0.9-1.1, preferably 1.0; dibunol 0.05-0.12, best 0.1; urea - 0.3-0.7, the best is 0.5; olive oil - 5.0 -15.0, best 10.0; distilled monoglyceride 0.5-3.0, preferably 1.5; sodium benzoate 0.1-0.8, preferably 0.5; polyethylene oxide 1500 28.0-37.0 best 33.0; polyethylene oxide 400 20.0-30.0, preferably 25.0; emulsifier Me1 2.0-8.0, best 5.0; propylene glycol - the rest.
Запропоноване співвідношення активної речовини і цільових домішок є оптимальним, знайденим експериментально і забезпечує одержання необхідної якості препарату і його терапевтичної дії.The proposed ratio of the active substance and target impurities is optimal, found experimentally and ensures the necessary quality of the drug and its therapeutic effect.
Зменшення кількості тербінафіна гідрохлориду до нижче ніж 0,9мас 95, а кількості сечовини до нижче ніж 0,Змас 95 зменшує ефективність препарату. Збільшення кількості тербінафіна гідрохлориду до більше ніж 1,1мас 95 є недоцільним, оскільки визначається терапевтичною дозою.Reducing the amount of terbinafine hydrochloride to below 0.9w/w 95 and the amount of urea below 0.Ww/w 95 reduces the effectiveness of the drug. Increasing the amount of terbinafine hydrochloride to more than 1.1 mass 95 is impractical, as it is determined by the therapeutic dose.
Збільшення кількості сечовини до більше ніж 0,7мас 9о погіршує якість крему, тому що може викликати подразнення шкіри. Збільшення кількості дибунолу до більше ніж 0,12мас 95 технологічно недоцільно, а зменшення його кількості до менше ніж 0,05мас 95 знижує якість препарату. Збільшення кількості олії оливкової до більше ніж 15,О0мас 95 знижує якість крему під час зберігання, а зменшення його кількості до менше ніж 5,О0мас 9о погіршує якість препарату за рахунок зменшення його усмоктування.An increase in the amount of urea to more than 0.7w/w deteriorates the quality of the cream because it can cause skin irritation. Increasing the amount of dibunol to more than 0.12 mass 95 is technologically impractical, and reducing its amount to less than 0.05 mass 95 reduces the quality of the drug. Increasing the amount of olive oil to more than 15.O0mas 95 reduces the quality of the cream during storage, and reducing its amount to less than 5.O0mas 9o worsens the quality of the drug due to a decrease in its absorption.
Збільшення кількості моногліцериду дистильованого до більше ніж 3,бмас 9о, так само як і зменшення до менше ніж 0,5мас 95 технологічно недоцільно. Збільшення кількості натрію бензоата до більше ніжIncreasing the amount of distilled monoglyceride to more than 3.bmas 9o, as well as reducing it to less than 0.5mas 95 is technologically impractical. Increasing the amount of sodium benzoate to more than
О,Змас 906 може викликати реакцію нестерпності, а зменшення до менше ніж 0,їмасоо погіршує якість препарату під час зберігання в результаті мікробного обсіменіння.O, Zmas 906 can cause an intolerance reaction, and a reduction to less than 0, imasoo deteriorates the quality of the drug during storage as a result of microbial contamination.
Збільшення кількості поліетгиленоксиду 400 до більше ніж 30,О0мас 9о погіршує якість крему під час зберігання, а зменшення його до менше ніж 20,Омас 95 погіршує технологічні властивості крему. Збільшення кількості поліетиленоксиду 1500 до більше ніж 37,Омас 9о технологічно недоцільно зменшує еластичність крему, а зменшення його кількості до менше ніж 28,0мас 95 погіршує якість препарату під час зберігання.An increase in the amount of polyethylene oxide 400 to more than 30.O0mas 9o worsens the quality of the cream during storage, and its decrease to less than 20.Omas 95 worsens the technological properties of the cream. Increasing the amount of polyethylene oxide 1500 to more than 37.Omas 9o technologically impractically reduces the elasticity of the cream, and reducing its amount to less than 28.0Omas 95 worsens the quality of the drug during storage.
Збільшення кількості емульгатору Ме1 до більше ніж 8,0мас 95 технологічно недоцільно, а зменшення до менше ніж 2,0мас 95 погіршує якість крему під час зберігання. Пропіленгіколь в запропонованій композиції є розчинником і його вводять в кількості до 100мас 905.Increasing the amount of emulsifier Me1 to more than 8.0 mass 95 is technologically impractical, and reducing it to less than 2.0 mass 95 deteriorates the quality of the cream during storage. Propylene glycol in the proposed composition is a solvent and it is introduced in an amount up to 100 mass of 905.
В якості ліпофільної складової можливе використання рицинової, кукурудзяної, соєвої і кісточкової олій, консерванту - ніпагіну, ніпазолу, гермалю 115, довіцилу, лаурицидину та їх різних комбінацій, в якості антиоксиданту а- токоферолу ацетату.As a lipophilic component, it is possible to use castor, corn, soybean and kernel oils, preservatives - nipagin, nipazol, hermal 115, dovicil, lauricidin and their various combinations, as an antioxidant - tocopherol acetate.
Фармацевтична композиція згідно запропонованим винаходом одержують наступним чином.The pharmaceutical composition according to the proposed invention is obtained as follows.
Спочатку змішують у визначеній послідовності наступні компоненти: поліетиленоксид 400 перемішують з водним розчином натрію бензоату, додають під час перемішування моногліцерид дистильований, потім емульгатор Меї і поліетиленоксид 1500. Перемішують суміш при температурі 60-807"С до повного сплавлення компонентів, охолоджують до температури 45-557С і додають оливкову олію для одержання емульсії. Процес виготовлення емульсії здійснюють при постійному перемішуванні і температурі 28-5576.First, the following components are mixed in the specified sequence: polyethylene oxide 400 is mixed with an aqueous solution of sodium benzoate, distilled monoglyceride is added during mixing, then Mei's emulsifier and polyethylene oxide 1500. The mixture is stirred at a temperature of 60-807"C until the components are completely melted, cooled to a temperature of 45- 557C and add olive oil to obtain an emulsion.The process of making an emulsion is carried out with constant stirring and a temperature of 28-5576.
Готують розчин тербінафіна гідрохлориду додаванням до пропіленгліколю дибунолу при температурі 45-60"С. Сечовину і тербінафіна гідрохлорид додають в розчин при температурі 40-5576.A solution of terbinafine hydrochloride is prepared by adding dibunol to propylene glycol at a temperature of 45-60°C. Urea and terbinafine hydrochloride are added to the solution at a temperature of 40-5576.
Додають до емульсії розчин тербінафіну гідрохлориду і емульгують крем при температурі 28-5570. Час емульгування залежить від об'єму загрузки. Охолоджують одержаний крем до температури 28-3 57С, визначеної вимогами технологічного процесу, наприклад, 15-20 хвилин. Готовий крем витримують для дозрівання 20-24 години.A solution of terbinafine hydrochloride is added to the emulsion and the cream is emulsified at a temperature of 28-5570. The emulsification time depends on the loading volume. The resulting cream is cooled to a temperature of 28-357C, determined by the requirements of the technological process, for example, 15-20 minutes. The finished cream is kept for maturation for 20-24 hours.
Одержаний крем м'якої консистенції, білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, із слабким специфічним запахом, рН від 3,5 до 5,5.The obtained cream has a soft consistency, white or white with a yellowish tint, with a weak specific smell, pH from 3.5 to 5.5.
В препараті дозволяється наявність домішок, кожна з яких не повинна перевищувати 0,5 95. Сумарний вміст всіх домішок, який визначається за методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), не більше 295.The presence of impurities is allowed in the preparation, each of which should not exceed 0.5 95. The total content of all impurities, which is determined by the method of high performance liquid chromatography (HPLC), is not more than 295.
Приклад Ме1.Example Me1.
До реактору для приготування крему завантажують 30,0кг поліетиленоксиду 400 і заздалегідь приготовлений водний розчин 0,5кг натрію бензоата в 2,0кг води очищеної. Вмикають якірну мішалку із швидкістю 50-60об/хв. Перемішують до однорідного розчину. Вмикають обігрів і нагрівають суміш в реакторі до 60-65"С. До реактору завантажують 0,5кг моногліцериду дистильованого невеликими порціями під час роботи мішалки, а потім 2,0кг емульгатору Ме1ї також невеликими порціями і під час роботи мішалки.30.0 kg of polyethylene oxide 400 and a previously prepared aqueous solution of 0.5 kg of sodium benzoate in 2.0 kg of purified water are loaded into the reactor for preparing the cream. Turn on the anchor stirrer at a speed of 50-60 rpm. Mix until a homogeneous solution. The heating is turned on and the mixture in the reactor is heated to 60-65"C. 0.5 kg of distilled monoglyceride is loaded into the reactor in small portions during the operation of the mixer, and then 2.0 kg of emulsifier Me1i also in small portions and during the operation of the mixer.
Перемішують 10-15 хвилин і додають 37,0кг поліетиленоксиду 1500 також невеликими порціями під час роботи мішалки. Перемішують суміш при 75-80"С до повного сплавлення компонентів. Повноту сплавлення компонентів перевіряють візуально, беручи пробу пробовідбірником. Завантажують в інший реактор 16,52кг пропіленгліколю для приготування розчину тербінафіна гідрохлориду в пропіленгліколі, вмикають обігрів і якірну мішалку із швидкістю 50-60об/хв. Вміст реактора нагрівають до температури 55-607С. Додають до реактору 0,08кг дибунолу і перемішують до одержання однорідного розчину. Пуском холодної води в оболонку реактора охолоджують розчин до температури 50-55"С. Завантажують в реактор 0,5кг сечовини іStir for 10-15 minutes and add 37.0 kg of polyethylene oxide 1500 also in small portions while the mixer is running. The mixture is stirred at 75-80"C until the components fuse completely. The complete fusion of the components is checked visually by taking a sample with a sampler. 16.52 kg of propylene glycol is loaded into another reactor to prepare a solution of terbinafine hydrochloride in propylene glycol, the heating and the anchor stirrer are turned on at a speed of 50-60 rpm min. The contents of the reactor are heated to a temperature of 55-607C. 0.08 kg of dibunol is added to the reactor and mixed until a homogeneous solution is obtained. By running cold water into the reactor shell, the solution is cooled to a temperature of 50-55"C. Load 0.5 kg of urea into the reactor and
О,9кг порошку тербінафіна гідрохлориду і перемішують до одержання однорідноїмаси.0.9 kg of terbinafine hydrochloride powder and mix until a homogeneous mass is obtained.
Вмикають мішалки і додають 10,0кг оливкової олії. Емульгують суміш протягом 10 хвилин.Turn on the stirrers and add 10.0 kg of olive oil. Emulsify the mixture for 10 minutes.
Продовжуючи перемішування, завантажують розчин тербінафіна гідрохлориду до реактору для приготування крему. Емульгують крем при температурі 50-557С протягом 30 хвилин. Вмикають насос на циркуляцію і охолоджують реактор пуском холодної води в оболонку реактора. Охолоджують крем до температури 30-35"С протягом 15 хвилин. Відключають насос від циркуляції, вимикають мішалки і готовий крем перекачують в пересувну збірню для зберігання крему і витримують протягом доби для визрівання.While stirring, the terbinafine hydrochloride solution is loaded into the cream reactor. Emulsify the cream at a temperature of 50-557C for 30 minutes. Turn on the circulation pump and cool the reactor by running cold water into the reactor shell. The cream is cooled to a temperature of 30-35"C for 15 minutes. The pump is turned off from the circulation, the agitators are turned off, and the finished cream is pumped into a mobile container for storing the cream and left for a day to mature.
Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам до фармацевтичного засобу.They receive 100 kg of cream that meets the requirements for a pharmaceutical product.
Приклад Ме2.An example of Me2.
Аналогічно прикладу Ме1, але з такими кількостями компонентів: ЗОкг поліетиленоксиду 400; розчинSimilar to example Me1, but with the following amounts of components: ZOkg of polyethylene oxide 400; solution
О Ткг натрію бензоата в 2,О0кг води; 3,0кг моногліцериду дистильованого; 28,0кг поліетиленоксиду 1500; 8,Окг емульгатору Ме1; 16,55кг пропіленгліколю; 0,05кг дибунолу; 0,Зкг сечовини; 1,0кг тербінафіна гідрохлориду; 11,Окг оливкової олії.About Tkg of sodium benzoate in 2.O0kg of water; 3.0 kg of distilled monoglyceride; 28.0 kg of polyethylene oxide 1500; 8.Okg of emulsifier Me1; 16.55 kg of propylene glycol; 0.05 kg of dibunol; 0.Zkg of urea; 1.0 kg of terbinafine hydrochloride; 11.Okg of olive oil.
Розчин тербінафіну гідрохлориду в пропіленгліколі готують при температурі 40-45"С, змішування основи з емульгатором при температурі 60-65"С, емульгування крему - при температурі 45-507С, а його охолодження - при температурі 28-30"С. Одержують 100кг крему відповідного вимогам НД до фармацевтичного засобу.A solution of terbinafine hydrochloride in propylene glycol is prepared at a temperature of 40-45"C, mixing the base with an emulsifier at a temperature of 60-65"C, emulsifying the cream at a temperature of 45-507C, and cooling it at a temperature of 28-30"C. 100 kg of cream is obtained corresponding to the requirements of the ND for pharmaceuticals.
Приклад Ме3.An example of Me3.
Відрізняється від прикладу Ме1 послідовністю завантаження інгредієнтів. До реактора для приготування розчину завантажують кг води, 0,8кг натрію бензоата, 20,0кг поліетиленоксиду 400, вмикають перемішування і обігрів реактора до досягнення температури 60-657С. Після розчинення порошку завантажують 8,0кг емульгатора Ме1, 2,0кг моногліцериду дистильованого; 28,0кг поліетиленоксиду 1500.It differs from example Me1 in the sequence of loading the ingredients. 1 kg of water, 0.8 kg of sodium benzoate, 20.0 kg of polyethylene oxide 400 are loaded into the reactor for preparing the solution, mixing is turned on and the reactor is heated until the temperature reaches 60-657C. After dissolving the powder, load 8.0 kg of emulsifier Me1, 2.0 kg of distilled monoglyceride; 28.0 kg of polyethylene oxide 1500.
Подальше приготування крему аналогічно прикладу Ме1, але із наступними кількостями інших компонентів: тербінафіну гідрохлориду 1,1кг, сечовини 0,7кг, пропіленгліколю 22,28кг, дибунолу 0,12кг, олії оливкової 15,0кг. Емульгування крему здійснюють при температурі 50-557С, розчин тербінафіну гідрохлориду готують при температурі 50-557С, крем охолоджують до температури 28-30"С. Одержують 100кг крему відповідного вимогам НД до фармацевтичного засобу.Further preparation of the cream is similar to example Me1, but with the following amounts of other components: terbinafine hydrochloride 1.1 kg, urea 0.7 kg, propylene glycol 22.28 kg, dibunol 0.12 kg, olive oil 15.0 kg. The emulsification of the cream is carried out at a temperature of 50-557C, a solution of terbinafine hydrochloride is prepared at a temperature of 50-557C, the cream is cooled to a temperature of 28-30"C. 100 kg of cream that meets the requirements of the ND for a pharmaceutical product is obtained.
Приклад Ме4.Example Me4.
Особливість технології полягає в тому, що приготування розчину тербінафіну гідрохлориду здійснюють при температурі 45-50" шляхом додавання 26,4кг пропіленгліколю, 0,5кг сечовини, 0,їкг дибунолу і 1,Окг тербінафіна гідрохлориду. В іншому технологія аналогічна прикладу Ме1, але з такими кількостями інших компонентів: поліетиленоксид 400-25,Окг; вода - 2,Окг, натрію бензоат - 0,5кг, моногліцерид дистильований - 1,5кг; поліетиленоксид 1500-33,0кг; емульгатор Ме1-5,Окг, оливкова олія - 5,0кг. Змішування основи з натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 65-70 "С, емульгування крему - при температурі 50-55"С. Крем охолоджують до температури 30-35"С. Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам НД до фармацевтичного засобу.The peculiarity of the technology is that the preparation of a solution of terbinafine hydrochloride is carried out at a temperature of 45-50" by adding 26.4 kg of propylene glycol, 0.5 kg of urea, 0.1 kg of dibunol and 1.0 kg of terbinafine hydrochloride. In other respects, the technology is similar to example Me1, but with with the following quantities of other components: polyethylene oxide 400-25,Okg; water - 2,Okg, sodium benzoate - 0,5kg, distilled monoglyceride - 1,5kg; polyethylene oxide 1,500-33,0kg; emulsifier Me1-5,Okg, olive oil - 5 ,0 kg. Mixing of the base with sodium benzoate and emulsifiers is carried out at a temperature of 65-70 "C, emulsification of the cream - at a temperature of 50-55 "C. The cream is cooled to a temperature of 30-35 "C. They receive 100 kg of cream that meets the requirements of the ND for a pharmaceutical product.
Приклад Ме5.Example Me5.
Особливість технології полягає в температурних режимах на стадії емульгування. Приготування крему здійснюють з такими співвідношеннями компонентів: тербінафіну гідрохлорид - 1,Окг, поліетиленоксид 1500- 33,Окг, поліетиленоксид 400 - 25,0кг, моногліцерид дистильований - 1,5кг, емульгатор Ме1 - 5,0кг, оливкова олія - 5,Окг, натрію бензоат - 0,5кг, сечовина - 0,5кг, дибунол - 0,1кг, вода очищена - 2,О0кг, пропіленгліколь- 26 ,4кКг.The peculiarity of the technology lies in the temperature regimes at the stage of emulsification. The preparation of the cream is carried out with the following ratios of components: terbinafine hydrochloride - 1.Okg, polyethylene oxide 1500 - 33.Okg, polyethylene oxide 400 - 25.0kg, distilled monoglyceride - 1.5kg, emulsifier Me1 - 5.0kg, olive oil - 5.Okg, sodium benzoate - 0.5 kg, urea - 0.5 kg, dibunol - 0.1 kg, purified water - 2.00 kg, propylene glycol - 26.4 kg.
Розчин консерванту (з 0,5кг натрію бензоата і 2,0кг води) змішують з 25,0кг поліетиленоксиду 400 і нагрівають до температури 65-707"С. В розчин при перемішуванні завантажують 1,5кг моногліцериду дистильованого; 5,0кг емульгатору Ме1 і 33,0кг поліетиленоксиду 1500.The preservative solution (from 0.5 kg of sodium benzoate and 2.0 kg of water) is mixed with 25.0 kg of polyethylene oxide 400 and heated to a temperature of 65-707"C. 1.5 kg of distilled monoglyceride is added to the solution while stirring; 5.0 kg of emulsifier Me1 and 33 ,0 kg of polyethylene oxide 1500.
Сплавлення основи з емульгаторами здійснюють при температурі 65-70"С. Повноту сплавлення компонентів перевіряють візуально.Fusion of the base with emulsifiers is carried out at a temperature of 65-70"C. The completeness of fusion of the components is checked visually.
Приготування розчину тербінафіну гідрохлориду здійснюють постадійно. Спочатку при температурі 55- бот і перемішуванні в 26,4кг пропіленгліколю розчиняють 0,їКкг дибунолу. Після повного розчинення дибунолу розчин охолоджують до температури 45-50 "С, вводять 0,5кг сечовини і 1,0 тербінафіну гідрохлориду. Продовжують перемішування до одержання прозорого розчину.The preparation of the solution of terbinafine hydrochloride is carried out gradually. First, at a temperature of 55-bot and stirring in 26.4 kg of propylene glycol, 0.1 kg of dibunol is dissolved. After complete dissolution of dibunol, the solution is cooled to a temperature of 45-50 "С, 0.5 kg of urea and 1.0 terbinafine hydrochloride are introduced. Continue stirring until a clear solution is obtained.
Приготування емульсії здійснюють при температурі 40-507С і перемішуванні якірною мішалкою шляхом послідовного введення в основу 5,0кг оливкової олії і розчину тербінафіну гідрохлориду в пропіленгліколі.Preparation of the emulsion is carried out at a temperature of 40-507C and mixing with an anchor stirrer by sequentially introducing 5.0 kg of olive oil and a solution of terbinafine hydrochloride in propylene glycol into the base.
Перемішують емульсію 10-15 хвилин, після чого її охолоджують до температури 28-33 "С. Подальше емульгування виконують за допомогою мішалки типу Ультра-Турракс (або РПА-2800 або ГАРТ-220-Ш-5) при охолодженні. Готовий крем витримують для визрівання не більше доби Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам НД до фармацевтичного засобу.The emulsion is stirred for 10-15 minutes, after which it is cooled to a temperature of 28-33 "C. Further emulsification is carried out using an Ultra-Turrax type stirrer (or RPA-2800 or HART-220-Ш-5) during cooling. The finished cream is kept for ripening no more than a day. They receive 100 kg of cream that meets the requirements of the ND for a pharmaceutical product.
Змішування основи крему з натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 60-802С, найкраще 60-657С, оскільки при температурі нижче 60"С процес сплавлення гальмується, а збільшення температури до більше ніж 80"С може призвести до деструкції вхідних компонентів і є економічно недоцільним.Mixing of the cream base with sodium benzoate and emulsifiers is carried out at a temperature of 60-802C, preferably 60-657C, because at a temperature below 60"C the fusing process slows down, and increasing the temperature to more than 80"C can lead to the destruction of the input components and is economically impractical .
Приготування розчину тербінафіну гідрохлориду здійснюють при температурі 40-557С, найкраще 45- 50"С, бо зменшення температури нижче 40 "С не виключає деструкцію діючої речовини.Preparation of terbinafine hydrochloride solution is carried out at a temperature of 40-557C, preferably 45-50"C, because lowering the temperature below 40"C does not exclude the destruction of the active substance.
Емульгування крему здійснюють при температурі 28-55"С, найкраще 50"С, бо при температурі нижче 28 "б йде загущення основи, а при температурі вище 557С може статися негативний вплив на тербінафіну гідрохлорид.Emulsification of the cream is carried out at a temperature of 28-55°C, preferably 50°C, because at a temperature below 28°C the base thickens, and at a temperature above 557°C, a negative effect on terbinafine hydrochloride may occur.
Біологічні іспити проведені на моделі кандидозу у мишей. В експериментах використовували нелінійних мишеймасою 20-25кг. Модель шкіряного кандидозу у мишей відтворювали згідно з рекомендаціями наведеними в працях Харлей, Рей, Вілдфенера (1) Напєу В. ЕнНесі гоціе ої епігу ої Сапаїда абіїсап5 оп Ше півюодепезів ої Ше Іевзвіоп іп ехрегтепіа! сапаїдовів іп пе тоизе - У.Раїної. Васіепої, 1966, хм. 92., р. 578-583. (2) Тоу Т.І Апіта! тоде!5 ої ехрептепіа! Сапаїда іп'есіоп ої пе 5Кіп. Іп: Модеї іп Оеппаюіоду, м.1, р.41-45,Biological tests were conducted on the model of candidiasis in mice. Non-linear mice weighing 20-25 kg were used in the experiments. The model of skin candidiasis in mice was reproduced according to the recommendations given in the works of Harley, Ray, Wildfener (1) Napeu V. EnNesi gocie oi epigu oi Sapaida abiysap5 op She piyuodepeziv oi She Ievviop ip ehregtepia! sapaidov ip pe toize - U. Rainoi. Vasiepoi, 1966, ch. 92., pp. 578-583. (2) Tou T.I Apita! tode! 5 oh ehreptepia! Sapaida ip'esiop oyi pe 5Kip. Ip: Modei ip Oeppayuiodu, m. 1, p. 41-45,
Кагодег, Вазеї, 1985. (3) МЛідгепег А. Оег Еіпйизбе моп Меотосіп па Нуагосопігопе ацї аїє ехрегітепіейПеKagodeg, Vazei, 1985. (3) MLidgepeg A. Oeg Eipyizbe mop Meotosip pa Nuagosopigope atsi aiye ehregitepieiPe
Кшапе Сапаїдатусовзе дев Каппіпспепв.- Мікозеп, 1972, м.15., р.193-197). Для зараження використовували 3-х добову культуру Сапаїда аірісап5, вирощену на твердому середовищі Сабуро. Для збільшення чутливості до Сапаїда аірісап5 мишам попередньо (за З доби до зараження) одноразово п/ш вводили гідрокортизон в дозі 5мг/кг і алоксан в дозі 200мг/кг, а також змащували попередньо вистрижену на боці ділянку шкіри 0,595 розчином гідрокортизону ацетату і 0,2595 розчином неоміцину (починаючи за З дні до зараження і на протязі 2 днів після зараження). В попередніх експериментах була визначена доза Сапаїда аІрісап5, яка заражає, - 10"! мікробних тіл/миша, яку вводили мишам підшкірно в об'ємі 5ЗОмкл в заздалегідь підготовану ділянку. Лікування 195 кремами запропонованої композиції і Ламізилу починали з третьої доби після зараження. Мазь наносили тонким шаром на уражену ділянку шкіри і навколо неї один раз на день до зникнення ознак запалення Ступінь ураження (СУ) оцінювали за 3-х бальною системою, виходячи з наступних критеріїв 1 бал - гіперемія, набряк « 5мм, 2 бала - гіперемія, набряк » 5мм ;Kshape Sapaidatusovze dev Kappipspepv. - Mykozep, 1972, m. 15., p. 193-197). For infection, a 3-day-old culture of Sapaida airisap5, grown on Sabouraud's solid medium, was used. To increase the sensitivity to Sapaid airisap5, mice were pre-injected (three days before infection) with hydrocortisone at a dose of 5 mg/kg and alloxan at a dose of 200 mg/kg, and also lubricated a section of the skin previously cut on the side with a 0.595 solution of hydrocortisone acetate and 0. 2595 neomycin solution (starting from 3 days before infection and during 2 days after infection). In previous experiments, the infecting dose of Sapaid aIrisap5 was determined to be 10"! microbial bodies/mouse, which was injected into mice subcutaneously in a volume of 5 ZOmcl in a previously prepared area. Treatment with 195 creams of the proposed composition and Lamisil began on the third day after infection. Ointment apply a thin layer to the affected area of the skin and around it once a day until the signs of inflammation disappear. The degree of damage (SU) was assessed according to a 3-point system, based on the following criteria: 1 point - hyperemia, swelling « 5 mm, 2 points - hyperemia, swelling » 5mm;
З бали - набряк » 5мм, виразка.From the point - edema » 5 mm, ulcer.
На малюнку наведені графіки змінювання ступенів ураження (СУ) в різних групах мишей в процесі лікування 195 кремами Ламізилу і запропонованої композиції. Де -- е-- Контроль, --ГП- Ламізил, - 2-- запропонована композиція.The figure shows graphs of changes in the degrees of damage (SU) in different groups of mice during treatment with 195 Lamisil creams and the proposed composition. Where -- e-- Control, --GP- Lamisil, - 2-- proposed composition.
На основі цих результатів вираховували в групах середній час (від початку лікування) повного одужання (зниження індексу СУ до 2095 від початкового) і середній час зниження індексу СУ на 5095 (швидкість одужання). Результати наведені в таблиці.Based on these results, the average time (from the start of treatment) of complete recovery (reduction of the SU index to 2095 from the initial one) and the average time of reduction of the SU index to 5095 (recovery rate) were calculated in the groups. The results are shown in the table.
ТАБЛИЦЯTABLE
Кількість Середній повного Середній часQuantity Average full Average time
Група тварин (доба) час одужання зниження СУ на 509» (доба)Group of animals (day) recovery time of reduction of SU by 509" (day)
Примітка: "" - ре0,05 порівняно з контролем.Note: "" - re0.05 compared to the control.
Як видно з таблиці, час зниження індексу СУ на 5095 в групі мишей, які отримали крем запропонованої композиції, дорівнював 5,5 діб порівняно з 8,10 діб в контролі. Швидкість одужання в групах тварин, які отримали крем запропонованої композиції і Ламізил, суттєво не відрізнялись і були вірогідно вищими ніж в групі контрольних тварин. Повний час одужання тварин препаратами запропонованої композиції і Ламізилу становив 7,43 і 7,22 днів відповідно, що було суттєво нижчим порівняно з 9,75 днів у контрольних мишей.As can be seen from the table, the time of reduction of the SU index by 5095 in the group of mice that received the cream of the proposed composition was equal to 5.5 days compared to 8.10 days in the control. The speed of recovery in the groups of animals that received the cream of the proposed composition and Lamisil did not differ significantly and were probably higher than in the group of control animals. The complete recovery time of animals treated with the proposed composition and Lamisil was 7.43 and 7.22 days, respectively, which was significantly lower compared to 9.75 days in control mice.
Одержані результати свідчать про те, що запропонована фармацевтична композиція має виражену протигрибкову активність. За виразністю ефекту запропонована композиція не поступається порівнюваному препарату - 195 крему Ламізил ("Запао;", Швейцарія).The obtained results indicate that the proposed pharmaceutical composition has pronounced antifungal activity. In terms of expressiveness of the effect, the proposed composition is not inferior to the compared drug - 195 cream Lamisil ("Zapao;", Switzerland).
Препарат у вигляді крему для зовнішнього застосування рекомендується при наступних грибкових захворюваннях: грибкові інфекції шкіри, спричинені дерматофітами (дерматофітії); - дріжджові інфекції шкіри, головним чином кандидози; кольоровий (висівковоподібний) лишай, причому в цим випадку ефективне тільки місцеве застосування; мікози кистей і стіп при ураженнях шкіри і/або оніхомікозі одиничних нігтів з дистального або бокових країв; як доповнення до терапії системними пероральними антимікотиками або при протипоказаннях до їхнього застосування.The drug in the form of a cream for external use is recommended for the following fungal diseases: fungal skin infections caused by dermatophytes (dermatophytes); - yeast infections of the skin, mainly candidiasis; colored (branoid) lichen, and in this case only local application is effective; mycosis of the hands and feet with skin lesions and/or onychomycosis of single nails from the distal or lateral edges; as an adjunct to therapy with systemic oral antimycotics or when there are contraindications to their use.
При місцевому застосуванні всмоктується менше 595 дози, таким чином, системна дія препарату є дуже незначною.With local application, less than 595 doses are absorbed, so the systemic effect of the drug is very small.
Препарат ліпофільний, йому притаманна кератинотропність, тому при зовнішньому застосуванні він має швидку дію.The drug is lipophilic, it has inherent keratinotropic properties, so it has a quick effect when applied externally.
Крім протигрибкової активності, препарат має також антибактеріальні і протизапальні властивості, що дозволяє застосовувати його при ускладнених формах мікозів.In addition to antifungal activity, the drug also has antibacterial and anti-inflammatory properties, which allows it to be used in complicated forms of mycosis.
ЦЕ ун мем ій пив те 'THIS is what I drank
Вйон- ПИ ї пі х ши : : Жеге і 7 " Б Кк во їх заVyon- PI i pi x shi : : Zhege i 7 " B Kk vo ih za
МжікїMzhiki
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001129799A RU2190394C1 (en) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Pharmaceutical composition possessing antimycotic activity and method of its production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58219C2 true UA58219C2 (en) | 2005-08-15 |
Family
ID=20254135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108595A UA58219C2 (en) | 2001-11-08 | 2002-10-29 | Pharmaceutical composition with antifungal activity and method for its production |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA004106B1 (en) |
| GE (1) | GEP20043355B (en) |
| RU (1) | RU2190394C1 (en) |
| UA (1) | UA58219C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450807C1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Stabilised pharmaceutical formulation with antimycotic action |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA77943B (en) * | 1976-03-19 | 1977-12-28 | Upjohn Co | Topical steroid clindamycin preparations |
| JPS5815909A (en) * | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Antimycotic agent for external use |
| GB9111477D0 (en) * | 1991-05-29 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU219480B (en) * | 1991-05-23 | 2001-04-28 | Novartis Ag. | A method for the preparation of topical medicaments containing an allylamine derivative for the treatment of fungal circulatory diseases. |
| FR2728166A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | TOPICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTAGONIST OF SUBSTANCE P |
| RU2157187C2 (en) * | 1998-03-19 | 2000-10-10 | Закрытое акционерное общество "ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА "ДАРНИЦА" | Dermatological remedy "mikonazol" |
-
2001
- 2001-11-08 RU RU2001129799A patent/RU2190394C1/en active
-
2002
- 2002-10-28 GE GEAP2002004966 patent/GEP20043355B/en unknown
- 2002-10-29 UA UA2002108595A patent/UA58219C2/en unknown
- 2002-11-04 EA EA200201065A patent/EA004106B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200201065A3 (en) | 2003-08-28 |
| GEP20043355B (en) | 2004-05-10 |
| EA004106B1 (en) | 2003-12-25 |
| EA200201065A2 (en) | 2003-06-26 |
| RU2190394C1 (en) | 2002-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW379143B (en) | Stable gel pharmaceutical composition for topical treatment of skin conditions | |
| WO1991008733A1 (en) | Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions | |
| JP2022185150A (en) | Formulations of cannabinoids for treatment of acne | |
| GB1563757A (en) | Ointment | |
| Daud et al. | Formulation of snail slime (Achatina Fulica) anti-acne emulgel using tween 80-Span 80 as emulsifying and HPMC as Gelling Agent | |
| EP0216303B1 (en) | External medication | |
| Redkar et al. | Review on optimization base emulgel formulation | |
| JPS6061518A (en) | Gelatinous external composition | |
| AU743486B2 (en) | Creams containing vitamin D3 derivatives | |
| EP1194109B1 (en) | Topical formulations comprising skin penetration agents and the use thereof | |
| UA58219C2 (en) | Pharmaceutical composition with antifungal activity and method for its production | |
| US2890152A (en) | Topical anti-inflammatory compositions | |
| CN105456182A (en) | Topical cream for treating fungal infection and production method thereof | |
| JPH07304669A (en) | Composition for treating hemorrhoids | |
| CN101181266B (en) | Biphenyl benzyl azoles emulsion agent and preparation method thereof | |
| US7041305B2 (en) | Stable water in oil aminophylline emulsions | |
| US20020022664A1 (en) | Method for treating aberrant fibrotic tissue manifestations with topical calcium channel blocker preparations and improved composition for such treatment and improved method for the manufacture thereof | |
| US4279901A (en) | Topical ointment | |
| CN117582375A (en) | Antipruritic composition and preparation method and application thereof | |
| RU2162700C1 (en) | Method of preparing wound-healing, antiburn and antiinflammatory ointment for animals | |
| CN108042483A (en) | miconazole nitrate cream and preparation method thereof | |
| US2361756A (en) | Ointments and the like | |
| CN102657851B (en) | Recombinant human interferon alpha2b cream and preparation method thereof | |
| CN108125969A (en) | A kind of ointment for treating dermatophytid infection and preparation method thereof | |
| US1510259A (en) | Medicinal preparation and process of making the same |