UA46714C2 - Похідні n-(3-бензофураніл)сечовини, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх солі - Google Patents

Abstract

Описуються похідні N-(3-бензофураніл)сечовини утворюються реакцією 3-аміно-заміщеного бензофурану з заміщеним ізоціановим ефіром або ізоціанатами. Похідні N-(3-бензофураніл)сечовини можуть застосовуватися в якості активних компонентів у медикаментах, особливо для лікування гострих або хронічних запальних процесів.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім производньм бензофуранила, обладающим ценньми 2 биологическими свойствами, в частности, к производньім М-(3-бензофуранил)мочевинь, смеси их изомеров или отдельньїм изомерам и их солям.

МИзвестньі производнье бензофуранила, обладающие биологической активностью, в частности ингибирующим липоксигеназу действием (см. заявку ЕР Мо 0 146 243 А1, АбЄ1 К 31/38, С 07 Ю 307/85, 407/12, 405/12, 26.06.1985 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производньх бензофуранила, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующих образование кислородньїх радикалов.

Поставленная задача решаєтся производньіми М-(3-бензофуранил)мочевиньі общей формульі (І)

І () 18 А мн-С-мв'в:

Ї б о" тсо-в где

А и О одинаковьі или различньії и означают водород, прямой или разветвленньій ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленньій алкоксикарбонил с 1 - б атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формуль -ОВ, где В" означаєт водород, прямой или разветвленньй алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формульї -8505-85, где В? с означаєт прямой или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группу формуль! -МН-50285, где В означаєт фенил, о

І - атом кислорода или серні,

В и 2 одинаковь или различньі и означают водород, циклоалкил с 1 - б атомами углерода, прямой или разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил, «І или «-

В и В2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членньїй насьіщенньй гетероцикл,

ВЗ-фенил, незамещенньй или замещенньй 1 - З одинаковьіми или различньмми заместителями из группь, ї- включающей галойид, нитро, трифторметил, фенил, и прямьсе или разветвленньсе алкил и алкокси, каждьй с 1 - 8 «со атомами углерода,

Зо смесью их изомерами или отдельньми изомерами и их солями. «

В первую группу предпочтительньїх производньїх М-(3-бензофуранил)мочевиньі общей формуль! (І) входят соединения, у которьїх

А и О одинаковьі или различньії и означают водород, прямой или разветвленньй ацил с 1-5 атомами «ф углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формуль! 70 ОВ, где Б? означаєт водород, прямой или разветвленньій алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или 8 с разветвленньій алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формуль! :з» -505-К7, где ЕВ? означаєт прямой или разветвленньй алкил с 1 - З атомами углерода, или группу -ІН-50585, где ВЗ означаєт фенил,

І - атом кислорода или серні, ї» В и В? одинаковь; или различнь и означают водород, цикпобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1 - б атомами углерода, или бензоил,

Ме, или -І В и В2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, шу ВЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй 1 - З одинаковьми или различньми заместителями из группьі, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, фенил, прямье или разветвленнье алкил и алкокси,

Я» каждьй с 1 - б атомами углерода, смесь их изомеров или отдельньсе изомерь и их соли.

Во вторую группу предпочтительньїх производньїх М-(3-бензофуранил)мочевиньі общей формуль! (І) входят соединения, у которьх

А и О одинаковьі или различньії и означают водород, прямой или разветвленньій ацил с 1 - 4 атомами о углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формуль! де -ОВ, где 27 означаєт водород, прямой или разветвленньй алкил с 1 - З атомами углерода, бензил, прямой или разветвленньй алкоксикарбонил с 1 - З атомами углерода в алкоксильной части и группу формуль! 5022, 60 где К5 означает метил, или группу формуль! -МН-505-К5, где 9 означает фенил,

І - атом кислорода или серні,

В и В2 одинаковь; или различньї и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил в или

В и В2 вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо,

ВЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй 1 - З одинаковьіми или различньіцми заместителями из группиь, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямье или разветвленньюе алкил, алкокси, каждьй с 1 - 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельньсе изомерь и их соли.

В частности предпочитаются производное М-(3-бензофуранил)мочевиньії формуль! (І) по п. 1, представляющее собой 2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-б-иловьій зфир метансульфокислоть, смесь ее изомеров или отдельньсе изомерь и ее соли.

В рамках данного изобретения предпочитаются физиологически приемлемье соли. Физиологически 70 приемлемьми солями производньїх М-(3-бензофура-нил)мочевинь! могут бьїіть соли металла или аммониевье соли предлагаемьїх соединений, которье содержат свободную карбоксильную группу. В качестве таких солей в частности предпочитаются, например, натриевье, калиевье, магниевье или кальциевье соли, а также аммониевне соли, производимьсе от аммиака или органических аминов, таких, как, например, зтиламин, ди- или тризтиламин, ди- или тризтаноламин, дициклогексиламин, диметиламино-зтанол, аргинин, лизин и 75 зтилендиамин.

Физиологически приемлемь!ми солями могут бьіть также соли предлагаемьх соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочитаются соли с неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, и соли с органическими карбоновьми кислотами и сульфокислотами, такими, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, зтансульфокислота, толуолсульфокислота и нафталендисульфокислота.

Как уже указьівалось вьіше, предлагаемье соединения могут иметься в стереоизомерньїх формах, которье представляют собой знантиомерь или же диастереомерьі. Изобретение относится как к антиподам, таки к рацемическим формам, а также к смесям диастереомеров. Рацемические формьї, также как и диастереомерь, с

Можно известньім методом разделять на чистьіе стереоизомерньі.

Соединения общей формуль! (І) можно получать любьім известньім способом. Так, например, соединения і9) общей формули (ІІ) 7 (1) до йН-8 « о о м (Се) где

А, 0 и ВЗ имеют вьішеуказанньсе значения, а В означаєт водород, прямой или разветвленньй алкил с 1 - 6 в атомами углерода, защитньйй радикал для аминогрупльь или группа формульй -СО-К 8, где КЗ означаєт гидроксил, прямой или разветвленньій алкоксикарбонил с З - 6 атомами углерода, циклоалкил с З - б атомами углерода, пиридил, пирролидинил или прямой или разветвленньй алкил с 1 - 8 атомами углерода, « дю незамещенньй или замещенньй галоидом, карбоксилом или прямьїм или разветвленньім алкоксикарбонилом с -о 1 - 6 атомами углерода, или фенил, незамещенньй или замещенньй гидроксилом, карбоксилом или прямь/м с или разветвленньм алкоксилом или алкоксикарбонилом, каждьй с 1 - б атомами углерода, подвергают :з» взаймодействию с соединениями общей формульі (ПП) вМесе С) где те Ї и В' имеют вьішеуказаннье значения, б в среде инертньїх растворителей, при необходимости в присутствий основания и/или в присутствий вспомогательного вещества, в случає, если В"УвВ2-Н,и1-0О, 7 ря соединения общей формуль (ІІ) подвергают взаимодействию с соединениями общей формульї (Па) - Е-80УМ-с-о Те) ї» где

Е - галоид, предпочтительно хлор, в случає, если ВВ -нН,и1 -5, соединения общей формульиь (ІІ) подвергают взаймодействию с тиоцианатом аммония, 59 а в случає, если В В и/или В? х Н, аминогруппь! могут производиться общепринятьми методами. (Ф) В качестве примеров защитного остатка для аминогруппь! можно назвать, например, бензилоксикарбонил, г) 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, во 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбо-нил, трет.бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, циклогексоксикарбонил, 1,1-диметилотоксикарбонил, адамантилкарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, метилоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, б флуоренил-9-метоксикарбо-нил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2--рифторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил,

фтальимидо, изовалероил или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил или 4-нитрофенил.

Вьішеуказанньй способ поясняется следующей реакционной схемой: | МН, сі о сівОумсО но о -пшлі і сн, то се ВГ

Ммн-СО-МН.

Ф І

(9) ер | Ве

Подходящими растворителями являются общепринятьсе органические растворители, которье не меняются в условиях реакции. Предпочтительно используют простьіе зфирьі, такие, как, например, дизтиловьій зфир, диоксан или тетрагидрофуран, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид или спирть, такие, как метанол, зтанил, пропанол, или галогенированнье углеводородь, такие, как дихлорметан, трихлорметан или СМ тетрахлорметан. Предпочитается дихлорметан. о

Подходящими основаниями в общем являются неорганические или органические основания.

Предпочтительно используют гидроокиси щелочньїх металлов, такие, как, например, гидроокись натрия, бикарбонат натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельньїх металлов, такие, как, например, гидроокись бария, карбонатьї щелочньїх металлов, такие, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, - карбонатьї щелочно-земельньхх металлов, такие, как, например, карбонт кальция, или аминь щелочньх «- металлов или органические аминь! (триалкил(С.-Св)аминь!), такие, как тризтиламинь, или гетероцикль, такие, как 1,4-диазабицикло|2.2.2|октан, 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундец-7-ен, или амидь), такие, как амид натрия, в. бутиламид лития или же бутиллития, пиридин или метилпиперидин. Также возможно использовать в качестве (З основания щелочнье металль!, такие, как натрия или его гидридь, такие, как гидрид натрия. Предпочитаются

Зо использовать в качестве основания карбонат калия, тризтиламин, бикарбонат натрия и гидроокись натрия. -

Вьішеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от -307"С до -1007С, предпочтительно при -107С до ї-507"С, и атмосферном давлении. Но реакцию можно также проводить при повьішенном или пониженном давлений, например, в пределах от 0,5 - 5бар. «

Основание применяют в количестве 1 - 10моль, предпочтительно 1,0 - 4моль, на моль соединений общей формуль (ІІ) или (Ша). З с Соединения общей формульї (ІІ) являются новьіми, их получают путем взаймодействия соединений общей » формуль (ІМ)

А (М) см щ» он (22) р -І где

А и О имеют вьішеуказаннье значения, - с соевдинениями общей формульї (М)

Я» ксСОо-сСНАТ (М) где

ЕЗ имеет вьішеуказаннає значение, 25 Т - типичная удаляемая группа, такая, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат,

ГФ) предпочтительно бром, в среде одного из вьішеуказанньїх растворителей и в присутствий одного из вьішеуказанньїх оснований, по предпочтительно в среде диметилформамида в присутствии тризтиламина, и получаемье при зтом соединения общей формульї! (МІ) 60 А (м)

С о-снує о б5 где

АВи ВЗ с имеют вьішеуказаннье значения, подвергают взаймодействию с зтилатом натрия в среде зтанола.

Вьішеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от -107С до 15073, предпочтительно при 3З0"С до «80"С, и атмосферном давлениий. Но реакцию можно также проводить при повьішенном или пониженном давлений, например, в пределах от 0,5 - 5бар.

Соединения общих формул (ПІ), (Ша), (ІМ), (М) и (МІ) известньї, в некоторьїх случаях являются новьіми и могут получаться общепринятьми методами.

Соединения вьішеприведенной общей формульї (І) ингибируют как образование кислородньїх радикалов, так 70 м производство о-фактора некроза опухоли (далее: ФНО-о), и повьішают вьіделение интерлейкина 10 (далее:

І/-10). Они содействуют увеличению концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, что, вероятно, обусловлено ингибированием активности фосфодизстеразьї фагоцитов.

Предлагаемье соединения в частности ингибируют образование перекислов полиморфоядерньми лейкоцитами. Кроме того, они ингибируют вьіделение ФНО-о, и содействуют образование 1-10 в человеческих 75 моноцитах в ответ на ряд стимулов, в том числе бактериальньмми липополисакцаридами, опсонизиро-ванньім комплементом зимозаном (7утсО5Ь) и интерлейкином 1І--1р.

Вьішеописаннье действия вероятно обусловленьь увеличением концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, которое достигается благодаря ингибированию фосфодизстеразьь типа М, ответственной за его деградацию.

Позтому предлагаемье соединения можно использовать в лекарственньїх препаратах, применяемьх для лечения острьїх и хронических воспалительньїх процессов.

Предлагаемье соединения являются пригодньмми для лечения и профилактики острьїх и хронических воспалений и аутоиммунньїх болезней, например, змфиземь!, альвеолита, шокового состояния легких, всех видов астмьї, хронического обструктивного заболевания легких, распираторного дистресс-синдрома у взросльїх, СМ бронхита, артериосклероза, артроза, воспалений желудочно-кишечной системь), ревматоидного артрита, о миокардита, сепсиса и септического шока, артрита, ревматоидного оспондилита и остеоартрита, грам-отрицательного сепсиса, синрома шока от отравления, острого респираторного дистресс-синдрома, атрофии кости, повреждений от повторной перфузии, реакции, "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата в результате малярии, миальгии, заболевания ретровирусом НІМ, спида, кахексии, болезни «

Крона, неспецифического язвенного колита, пиреза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, «- сахарного диабета типа І псориаза, болезни Бечета, анафилактического нефрита пурпура, хронического гломерулонефрите, воспалительной болезни кишки, лейкемии. і -

Кроме того, предлагаемье соединения пригодньь для уменьшения повреждения ткани в результате с инфаркта после реоксигенации. В данном случае в целях торможения оксидазьй ксантина целесообразна одновременная дача аллопуринола. Целесообразна также комбинированная терапия с пероксидной « дисмутазой, т.е. дисмутазой перекисньїх радикалов.

Нижеследующие опьїть! подтверждают биологическую активность предлагаемьх соединений. 1. Подготовка человеческих полиморфно-ядерньїх нейтрофилов «

У здоровьїх людей брали кровь и нейтрофиль! вьіделяли путем осаждения с применением декстрана и повторного суспендирования в буферной среде. ші с 2. Мнгибирование образования перекидньїх анионньїх радикалов, вьізванного трикуклеотидом ч» формилметиноина, лейцина и фениланилина " 2,5 х 109мл! нейтрофилов смешивали с 1,2мг/мл цитохрома С в углублениях микротитровой чашки.

Предлагаемье соединения добавляли в виде смеси с диметилсульфоксидом. Концентрация предлагаемьх соединений во всех углублениях составляла 2,5нмоль до 1Омкмоль, а концентрация диметилсульфоксида е О,Мобьем.956. После добавления бмкг х мл! цитохалазина В чашку инкубировали при температуре 37"С в (о) течение 5 минут. Затем нейтрофильй стимулировали путем добавления 4 х 10 9 моль тринуклеида -1 формилметионина, лейцина и фениланалина и образование перекислов определяли как ингибируемое пероксидной дисмутазой уменьшение цитохрома С путем измерения оптической плотности при 550нмМ с - 70 применением спектрофотометра типа "Ппегтотах тісгоїШше ріаге зресігорпоїотеїйег". Полученнье в результате

І» опьта даннье рассчитьвали по кинетической расчетной программе "Зойтах". Контрольнье углубления содержали 200 единиц пероксидной дисмутазь. Ингибирование образования перекислов определяли по следующему уравнению: ря ПАК) о 700 юю (Ко - ЕБ)) где

КхХ - образование перекисньїх радикалов в углублениях, содержащих предлагаемье соединения, бо Ко - образование перекисньїх о радикалов в контрольньїх углублениях, содержащих только диметилсульфоксид,

Кх - образование перекисньїх радикалов в контрольньїх углублениях, содержащих только пероксидную дисмутазу.

Концентрация ингибирования КИбо соединений примеров 1 - 47 составляет 0,07мкмоль - 1О0мкмоль. бо 3. Определение концентрации циклического аденозинмонофосфата в полиморфно-ядерньїх нейтрофилах.

Предлагаемье соединения инкубировали вместе с 3,7 х 10 6 полиморфно-ядерньх нейтрофилов при температуре 37"С в течениєе 5 минут до добавления 4 х 10Змоль тринуклеотида формилметионина, лейцина й фенил-аналина. Через б минут белок осаждали путем добавления 195-ной по обьему концентрированной соляной кислоть! в 9690-ном по обьему зтаноле, содержащем 0,їммоль зтилендиаминотетрауксусной кислоть.

После центрифугирования зтанольнье зкстрактьь упаривали досуха в атмосфере азота и повторно суспендровали в буфере 5Оммоль трис/НСІ с рН 7,4, содержащем 4ммоль зтилендиаминотетрауксусной кислотьі. Концентрацию циклического аденозинмонофосфата в зкстрактах определяли методом фирмьї

Атегепат Іпіегпайопа! ріс. Концентрации циклического аденозинмонофосфата определяли в процентах 70 контрольного опьта.

Соединения опримеров 1 - 47 в концентрациях мкмоль повьішают уровень циклического аденазинмонофосфата на величину до 40095 контрольньїх значений. 4. Определение ингибирования фосфодизстеразьі в полиморфно-ядерньїх нейтрофилах.

МИспользовали фракцию частиц человеческих полиморфно-ядерньїх нейтрофилов, главньм образом, по 75 описанному Соунессом и Скоттом методу (Віоспет. 9. 291, 389 - 395, 1993). Как описано авторами, для зкспрессии дискретного стереоспецифического сайта на фосфодизстеразе фракции обрабатьшвали смесью ванадата натрия и глютатиона. При зтом концентрация ингибирования КИ 5о соединений примеров 1 - 47 составляла 0,001їмкмоль - 1Омкмоль. 5. Определение ингибирования фосфодизстеразь! в человеческих тромбоцитах.

Анализ в основном проводился методом по Шмидту и др. (Віоспет. РНагтасої. 42, стр. 153 - 162, 1991), за исключением того, что гомогенат обрабатьвали смесью ванадата натрия и глютатиона. При зтом концентрация ингибирования КИво соединений примеров 1 - 47 свьіше 100мкмоль. 6. Определение связьівания с сайтом связьівания ролипрама в мозговьїх мембранах крьс.

Анализ проводился в основном по методу Шнейдера и др. (Еиг. У. Рпагтасої. 127, 105 - 115,1986).Призтом.й СІ концентрация ингибирования КиИбо соединений примеров 1 - 47 составляла 0,01 - 10мкмоль. о 7. Вніделение ФНО-о, индуцируемое зндотоксином

У нормальньх доноров брали кровь. Моноцить вьБіделяли из периферической крови путем центрифугирования в градиенте плотности с последующим центробежнь!м отмучиванием. 1 х 10бмл! моноцитов возбуждали 2мк/г мл" липополисахаридов и иинкубировали в присутствий предлагаємьх соєдинений, взятьхх в различньхх концентрациях 10 77 - 10мк.г мл"). Соєдинения растворяли в «- 290-ном по обьему средь! диметилсульфоксида. Клетки инкубировали в содержащей глутамин и змбриональную тельячую сьіворотку среде КРМІ-1640 в влажной атмосфере при 37"С в присутствии 595 двуокиси углерода. По в истечении 18 - 24 часов у-фактор некроза некрозной опухоли определяли в супернатантах специфическим Ге) иммуноферментньм твердофазньм анализом. Контрольньми пробами служили нестимулированнье и

Зо стимулированнье моноцить! без добавки предлагаемьх соединений. При зтом установлено, что соединения З примеров 2, 13 и 16 обеспечивают ингибирование вьізьшваемого бактериальньми липополисахаридами действия ФНО-о, в человеческих моноцитах (концентрация ингибирования КиИво: 107 - 1мкг мл"). 8. Индуцированная зндотоксином летальность вследствие шока у мьішей. « дю Мьішей рода В6О2Е1 (п - 10) сенсибилизировали бООмг/кг галактозамина, и шок и летальность вьізьівали -

О,01мкг/мьішь липополисахаридов. Предлагаемье соединения давали внутривенно на час до применения с липополисахаридов. ОпьітньІми животньми служили мьіши, получившие только липополисахаридь!. Мьіши :з» умирали 8 - 24 часов после дачи липополисахаридов. Соединения примеров 2, 13 и 16 в дозах З - ЗОмг/кг снижали вьізьваемую зндотоксином смертность приблизительно на 70 до 10095. Вьізьіваемая дачей галактозамина липополисахаридов уменьшена. 1» 35 9. Возбуждение человеческих моноцитов и определение уровня цитокина.

Человеческие моноцить! (2 х 10? в 1мл) стимулировали 1О0Онг/мл липополисахаридов, 0,8мг/мл зимозана (22) 27утсС5Ь или ТОнг/мл 1-13 ов о присутствий предлагаемьх соединений. (Целевая концентрация -І диметил-сульфоксида составила 0,1обьем.9о. Клетки инкубировали в течение ночи при 377"С во влажной а ю атмосфере, содержавшей 595 СО». Супернатантьь удаляли и сохранили при -707"С. Концентрация ФНО- 5 определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа при использований монокпональньх

Та» антител Аб против ФНО-о (продукт американской фирмь! Майльс) как первичнье антитела. Вторичньми антителами служили поликлональнье антитела ІРЗОО против ФНО-у (продукт немецкой фирмь! Гензим), а антителом для осуществления детекции служил поликлональньїй коньюгат антикроликового иммуноглобулина Г

М щелочной фосфатазь! (продукт немецкой фирмь! Зигма). І/-10 определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа. Соединение примера 2 в дозе 1 - 2мкмоль обеспечивает 5095-ное ингибирование

ІФ) вьізьіваемого липополиса-харидами и 1ІІ-1р образования ФНО-о, в то время, как вьізьіваемое зимозаном 2уто5р іме) образование ФНО-о ингибировалось зтим соединением приблизительно на 5095 при его концентрации 1О0мкмоль. Кроме того, соединение примера 2 ообеспечиваєт вьіделение І//-10 без стимулирования 60 самообразования 1/-10. При концентрации 7Омкмоль имеется, приблизительно, 3-4-кратное повьішение образования ІІ -10.

Новье активнье вещества можно известньм образом переводить в известнье препаратьі, например, в таблетки, драже, пилюли, гранулятьї, азрозольі, сиропьі, змульсии, суспензии и растворьії, с использованием инертньїх, нетоксичньїх, фармацевтически пригодньїх носителей или растворителей. При зтом терапевтически 65 активное соединение должно иметься в концентрации 0,5 - 9095 от веса общей смеси, то есть в количестве, достаточном для достижения нижеуказанной дозировки.

Препаратьі получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости, с использованием змульгаторов или диспергаторов, причем, например, в случаеє использования водьі в качестве разбавителя в качестве вспомогательньхх растворителей можно, в спучае необходимости, также применять органические растворители. Дачу осуществляют обьічньмм образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезьязьічно или внутривенно.

В случае парентеральной дачи растворьї активного соединения можно применять, используя пригоднье жидкие носители.

Для достижения желаемьїх результатов в общем вьігодно в случае внутривенной дачи применять активнье /о Вещества в общем количестве примерно 0,001 - 10мг/кг, предпочтительно примерно 0,01 - 5мг/кг веса тела, а в случаєе оральной дачи - в общем количестве примерно 0,01 - 25мг, предпочтительно, 0,1-1Омг/кг веса тела.

Однако, в случае необходимости, может бьть целесообразньм отклоняться от указанньїх количеств, а именно в зависимости от вида и веса пациента, от способа дачи, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного препарата, вида препарата и дачи и момента и промежутков дачи лекарственного /5 средства. В случаеє дачи больших количеств может бьіть целесообразньмм распределение ежедневной общей дозьі активного вещества на несколько отдельньх доз.

Нижеследующие примерь! поясняют получение соединений вьішеприведенной общей фомуль! (І). В зтих примерах употребляются следующие злюенть!:

Ї смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 1:1

ІЇ смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношениий 5:1

ПШ смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 5:2

ЇМ зтилацетат

М смесь дихлорметана и метанола в соотношениий 5:1

МІ дихлорметан сч

МІ смесь циклогексана и зтилацетата в соотношениий 3:1

Исходнье соединения і)

Пример 1 2-гидрокси-4-метоксибензонитрил

СМ «т ке «- нео он ч- 55г о (0,З3бмоль) 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида, ЗОг (0634моль) хлористоводородной //соли гидроксиламина и З4г (0,бмоль) муравьинокислого натрия в течение 85 минут нагревают с обратньм (се) холодильником в 200мл (98 - 10095) муравьиной кислотьі. Затем при перемешиваний в течение З минут раствор кратко охлаждают льдом. Осадок отфильтровьшшвают и тщательно промьшвают водой. После зтого сушат в ч вакууме и получают 45г (0,Змоль) целевого соединения кирпично-красного цвета.

Вьход: 8496, т.п. 169 - 1717С, значение К, 0,43 (сложньїй зтиловьій зфир уксусной кислотьї).

Пример ІІ « дю (З-амино-6-метокси-бензофуран-2-ил)-(З-нитро-фенил)-метанон з с Мн, що,

Ї г» нусо о 5-3 бБг (33, 5ммоль) 2-гидрокси-4-метокси-бензонитрила и 8,2г (33,бмоль) Ф-бромо-З-нитроацетофенона «їз» растворяют в ЗОомл диметилформамида. К раствору добавляют 4,бмл тризтиламина. Смесь в течение 90 минут нагревают до 75"С, после чего ее охлаждают водой и три раза зкстрагируют дихлорметаном. Раствор отгоняют б в вакууме и остаток сушат в течение ночи. Сьрой продукт в течение 90 минут нагревают с обратньм -І холодильником в смеси из 150мг натрия и 5О0мл зтанола. После охлаждения до комнатной температурь! раствор з ю отгоняют, остаток растворяют в воде и три раза зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии (силикагель 60).

Та» Вьїход: 9,бг (9290)

Значение К; 0,18 (1)

Точка плавления: 21476.

Аналогично примеру І получаются соединения, сведенньєе в таблицах | - М.

Ф) іме) 60 б5

Таблица мне" а 9 о о7тсо-і шина А А А А ОО ОО ВВ В ВО В В В ЛВ В ЛВ

Ї Соєдинениє ц/ Т. пл. (2 п примера Мо пл. го) Вьїход (злюент ме) КД (95 теорий) ! 70 шк Що Б Дт | ІМ -ОСН, сі 162 57 0,73 (У)

У -ОСНз -с0-со.сн, сі за б,43 (У)

У -ОСНу -со,СсН, сі 107 63 (У) сч

ІЗ

УП -ОСН, -с0о-сСФН сі 32 009 С « сі «- м-

Таблица І (продолжение) (Се) || Соединениє тк З т.пя. (су | Вход В в примера МУ (5 теории) (злюент а)

У -ОСН, -сн, сі 119-123 30 0,62 (ІМ) « с з» ІХ -осн, -с0о-со,сН; 159 70 0,53 (М) їх х -ОСН, -со-со,н 87 0,07 7 ш- хі -осн, 183 99 0,69 (У) т» Ії -оСН, -Со-СН, 179 то 087 СХ) -- хШ -осн, -СО-(СНІ»-СНз 131,5 0,57 (У ко

ХУ -оСсН, 124,5 54 0,62 (М) -60 65

Таблица І (продолженив) поимора Ме в! в Т. вл. С) Вход В (95 теории) іІзлюєнт МУ)

ХУ -осН, 238 0,43 (УЗ со-/ У сокн, -У сі хм -осн, 202 50 041 (УЗ --3 |У» со,сН,

ХУ -осн, 308 0,32 (У) со-0 У сон - 5 а

ХУ -ОсСН, 279 45 0,37 У) -010- сон

ХхІХ -ОСН,) 206 72 0,59 (М) со-0 У осн, -15 а с хх -ОСН, 177 0,58 (У) о 0 - а осн, | М -

Таблица | (продолженивє) шо М.

Соединенив вк! ВЕ З т "с Вьїход н, примера Ме ЩІ «пл. (с) рим) (злюент М) (Се) «І

ХХІ -ОСН, 155 (разл.) 74 01 (МІ) « осн з - с хх -ОСН, 163 72 0,44 (УЛ) а сон

ХХ -оС, 139 44 0,44 (У)

Ге) -1 со,сн, аю ххІм І -осн, -СО-(СН.)з-Вг 177 0,64 (МІ) сі «г»

ХХХ -осн, х 230 0,77 - о ХХІ -ОСНу 238 0,66 (1) -С-- ко ! і 60 65

Таблица і (продолженив) рен в! пі Т. пл. С) Вьход Г-й (926 теорий) (злюент МУ)

ХХУП -оСН, -со-сн.,-Ссо,С.Н; 129 0,92 (У) - Хе

ХХУШ |-ОЄН, н 122 82 0,62 У) -д-

ХХІХ | -осн, н 149-151 56 0,64 (М) » --

ША ШИ й АТ й | «ч

І Ш ат І й шк зо Таблица | (продолжение) «- соедиени! 00000100 13000000 тал | внхого ї- примера Ме о ц/ Те Т. пя, (С) Вход Не Й (96 теории) (злюент М") со

Ш а Щ І

Е « дю ххХІМ |-ОоН сі 19 0,56 (ХУ з с й СІ и» ххх |-осн, н не 214 0,67 (ІМ) «їз» сн,

Фо не -І - 50 «г» (Ф) ко бо б5

Таблица її миня? о (в)

Ст о в

Соединенне чиикниприррчничечннсннщн 0 примера М ЩІ пл. (с) (96 теорий) (злюент ме)

ХХХІ осн, н сі б (У) -уе хххмп |осн, Нн д 155 62 04 (М)

Й хххХУп | осн, Нн 170 колич. 06 (ху -Ї 5 св сн 29 осн, н 258 63 0,33 () о ! сі і

Таблица | (продолжение) « пн рови п ав она піль опт пін нн тет пани. пн тн чи

З

Се е | гу Т. пл. (С. А (Се)

Й ШЕ «І Ш у ш-Щ208| 000 пклиї - лї :. Д.І Шрі « - мн, с х о

І» р їй (в) 83 2 ї ослиненив х т 7 ВЗ Т. пл. (С) Вьход в

ФО (926 теории) (злюент Ме) -1 х Нн сосн, н сі 209 0.72 (У) ! ши 20 Уа

Й п Те вт 59 ХУ Н с 223 25 0.73 СУ ! (Ф) ннвоу-0 У Із

СІ ! ко

ХМ н соОсН, Ве 253 зо 0.72 (73 ! 60 г ' 65

Таблица | (продолженив)

Совдинение | у» т 7 ще Т. пл. (С) Вьход І і примера іч (95 теорий) (злюент М?) хІмІ н соосн, н сі 258 5і 0.70 (У) і у-сї хМми |Н н Ве 210 72 0.67 СУ) ннвор- У й

Хаблица ІМ мн,

Х о

М у о КЗ з ! здати поклін ННЯ КОН інн нин нн пінні піна попи ни нн

Совдиненне х ч 7 Т. пя. (С) Вьход В, ! примера (96 теорий) (злюент МУ)

ХхІмпі |н н Осн, сі Мо 57 0.4 (ПП) ! «Фе | с о хіх ІН н Осн, Ве 157 о44(Ш) - Ще | - : - й осн, |н сн, 147 59 078 с ! ' Ге) сн, | «

Таблица ІМ (продолженив) « пн потнтн 70 пралиненис х У 7 3 Т. пл. (С) Вьход в, Шк с (95 теоримй) (злюент Ме) з» ІІ СІ Осн, сі 214 62 04 (У і : що

Ге») ШІ Н н сі 150 0.5 (У) - | сі ' шу 20

Та» і 111 осн, сі І78 07 С ! о з вх ос, Нн Вг 125 39 0.78 (У) -3 60 . : 65

Таблица ІМ (продолжение)

Совдиненне | Х у 7 Т. пл. (С) Вход Ні примера М (9 теорим) (алюент Ме)

ПК осну |н Н Не, 127 59,4 0.65 (М) ! )

ІМІ Осн, НН мо, 171 47 о,83 (МУ)

Таблица У мн, х (в! їх у о ві 7 ниття ти спе спини ел с: спот нина пон се дво Дессаяюнеї Х у 7 тля су | Виход я ! (96 теории) | (злюентМм") | Го) ім: Ін Осн, н сн, 155 о5(п) В ду | ч зо «-

Целевьне соединения -

Пример 1 Ге)

ІМ-(3-(б-метокси-2-(4"-метилбензоил)бензофуранил)мочевина

МА « ох 7 мА сн, « уч Т р Ї я - нео о со с з й 1г (3,55ммоль) соегдинения примера ІІ растворяют в 20мл дихлорметана и охлаждают до 0"С. К раствору в "» течение 30 минут прибавляют каплями 0,55г (3,р99ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 1Омл дихлорметана, после чего реакционную смесь доводят до комнатной температурь! и перемешивают в течение дальнейших 4 часов. Добавляют 20мл водьії и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан удаляют в вакууме, и остаток «їз» подают в зтилацетат, промьівают солевьм раствором, продукт отделяют и сушат над сульфатом магния. В результате упаривания получают твердое вещество, которое растирают в порошок с применением пентана. б Получают 1г (З,1ммоль, 8795) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета. -і Точка плавления: 258 - 26070 цу 5 Значение К.: 0,82 (смесь метанола и хлористого метилена в соотношениий 1:1)

Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенньсе в таблице 1. с» іме) 60 б5

Таблица 1

Е

Ії 1,2 мн-с-МА

ДС о о7 "7со-н3 то в 1. 18 рас Тюоівнюдо | ттоео| во бримера М" | й й й (6 творим)) 7 (злюнт ке) 2 -ОСН,; н н сі 82 218 (разл.)| 0,2 (У)

Ве І сі 20.

Е

-ОСН, н н мо, | 59 23 02 -0 о о 7 н.со,-о Н н в 53 208-9 о6(У) І «

Таблица 1 (продолжение) «-

Й -

Совдиненигє Ї. ве в Вьход Т. пл. (с В, І«о) прикра Ме (96 теорий) ізлюент МУ) ши но Нн Н сі 65 337-9 012 (Я -їу. « 9 нс-о -сн, с 56 174 0,87 (У) ) у - с сі хз» нус-о -сн, | -СН,; сі 22 204 07 СУ -- «їз» НаУС-о Н не 217 0,62 (У) і г ї- -І | не а ю І? нзс-о Нн н Ве 200 050У В х -3 13 н,с-о н Нн осн, 201 04 (0) щ вд, о юю 14 наС-о н Н Ес 93 212 02 (и) 65

Таблица 1 (продолжение)

Соединенив І, | вЗ Вьход Т. пл. 203 1 В, примера М". (6 теории) (злюент МЕ) г Щ

Ш те ЗІ Щ

І7 н,Сс-о Е 0

Н.,сС-о Н Вг 142 0,49 (Ії) й 19 Н,Сс-0 н й 207 0,21

З, «сну з (У сч (8) 20 НС-о сі І87 0,89 (У) ( | Й а | «І вва ВИН ВИ он ННЯ ВОНО -- ДОВ Во ово ВОНО во оо «-

Пример 21 М

М-бензоил-М'-(3-(2-(2'4"-дихлорбензоил)-6-метоксибензофуранил)тиомочевина о (Се) мн- чн о «

Ф х сі - с ноо о ;» сі «їз» 1,35г (Аммоль) соединения примера ІМ и 72Омг (4,4ммоль) бензоилизотиацианата в 20мл ацетона нагревают с обратньм холодильником в течение 24 часов, затем реакционную смесь охлаждают и при перемешиваний б вливают в ледяную воду. Осадок отфильтровьшают и промьмшвают водой. После сушки в вакууме, -І осуществляемой в зксикаторе, получают 1,6бг (3,Зммоль) целевого соединения в качестве твердого вещества ЖжЖелтого цвета, вніход 8490. - Точка плавления: 100 - 10270

Та» Значение КК. 0,67 (злюент Мо ІМ).

Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенньсе в таблицах 2 - 6.

Claims (4)

1. 59 Формула винаходу Ф) ка 1. Производнье М-(3-бензофуранил)мочевиньі общей формульі (1): І що бо І 1-2 Мн-0-МК Ак 3 а В о7 7тсо-в где А и О одинаковьї или различньї и означают водород, прямой или разветвленньй ацил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленньій алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формуль -ОВЯ, где ЕК? означаеєт водород, прямой или разветвленньй алкил с 1-8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формуль -505-Б2, где В? означаєт прямой или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, или группу формуль -мн-50285, где 2 означаєт фенил, І - атом кислорода или серні, В" и 82 одинаковь! или различньі и означают водород, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1-8 атомами углерода, или бензоил, или В и В? вместе с атомом азота образуют 5-7-ч-ленньй насьіщенньй гетероцикл, ВЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй 1-3 одинаковьми или различньмми заместителями из группь, 75 включающей галоид, нитро, трифторметил, и прямье или разветвленнье алкил и алкокси, каждьй с 1-8 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельньсе изомерь и их соли.
2. 2. Производнье М-(3-бензофуранил)мочевинь!ї формульі (І) по п.1, где А и О одинаковьї или различньї и означают водород, прямой или разветвленньй ацил с 1-5 атомами гр Углерода, алкоксикарбонил с 1-5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формуль! -ОК7, где БК? означает водород, прямой или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленньій алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формуль! -805-22, где Е? означаєт прямой или разветвленньій алкил с 1-3 атомами углерода, или группу -МН-50 25, где 2 означаєт фенил, Ге! І - атом кислорода или серні, о В и В2 одинаковь или различньі и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1-6 атомами углерода, или бензоил, или В и В2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, ВЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй 1-3 одинаковьми или различньмми заместителями из группь, З включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, прямье или разветвленнье алкил и алкокси, каждьй -чее с 1-6 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельньсе изомерь и их соли. -
3. 3. Производнье М-(3З-бензофуранил)мочевиньі формульі (І) по п.1, где Ге) А и О одинаковьї или различньї и означают водород, прямой или разветвленньй ацил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формуль! З -ОВ, где 7 означаеєт водород, прямой или разветвленньй алкил с 1-3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формуль -502Е2, где К5 означаєт метил, или группу формуль! -Мн-505-85, где 25 означаєт фенил, « І - атом кислорода или серні, шщ с В и В2 одинаковь; или различньї и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или ц разветвленньй алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждьй с 1-5 атомами углерода, или бензоил ,» или В и В? вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо, ВЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй 1-3 одинаковьми или различньмми заместителями из группь, пи включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямье или разветвленньюе алкил, алкокси, каждьй с 1-5 атомами ФО углерода, смесь их изомеров или отдельньсе изомерь и их соли.

   і
4. 4. Производное М-(3-бензофуранил)мочевиньії формуль (І) по п.1ї7, представляющее собой -Щ 70 2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-б-иловьій зфир метансульфокислотьі, смесь его изомеров или отдельнье изомерь и его соли. с» Ф) іме) 60 б5