UA45974C2 - Терпеноїдні похідні (саркодиктиїни), що застосовуються як протипухлинні засоби - Google Patents
Терпеноїдні похідні (саркодиктиїни), що застосовуються як протипухлинні засоби Download PDFInfo
- Publication number
- UA45974C2 UA45974C2 UA97020639A UA97020639A UA45974C2 UA 45974 C2 UA45974 C2 UA 45974C2 UA 97020639 A UA97020639 A UA 97020639A UA 97020639 A UA97020639 A UA 97020639A UA 45974 C2 UA45974 C2 UA 45974C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- benzocyclodecen
- octahydro
- acrylate
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- VNBNQVPWVAJOJL-UHFFFAOYSA-N sarcodictyin C Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC(C(C(O)C=C1C)C(C)C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 VNBNQVPWVAJOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N (E)-sarcodictyin A Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N sarcodictyin a Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(=O)OC)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKTZOKHVUJKIP-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(1-methylimidazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1C=NC(\C=C\C(O)=O)=C1 WBKTZOKHVUJKIP-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується терпеноїдних похідних, відомих як саркодиктиїни, для використання як терапевтичних засобів та до фармацевтичних композицій, що містять ці речовини. Зокрема, саркодиктиїни можуть бути корисними як терапевтичні антинеопластичні агенти при лікування злоякісних пухлин людини та тварин.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к терпеноидньм производньм, известньм как саркодиктиинь! (Загсодісіуіпв) (Неїмейса СпПпітіса Асіа, том 70, 1987, 2019-2027 и Неїмеїйса СНітіса Асіа, том 71, 1988, 964-976), которне могут бьіть полезньіми в качестве терапевтических агентов.
О возможном терапевтическом применениий саркодиктиинов, упомянутьїх в настоящей заявке, ранее не сообщалось.
В частности, согласно настоящему изобретению, саркодиктиинь! ввиду их цитотоксической активности могут 70 использоваться в качестве терапевтических антинеопластических агентов при лечении злокачественньх опухолей человека или животньх.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, вьібранному из следующей группь!: (-(4К 4ак,к,105,115,12ак,127,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4,4а,7,10,11,12,12а-октагидро-7-гидрокси-6-(метоксикар бонил)-1,10-диметил-4-(1-етилотил)бензоциклодецен-11-ил (Е)-3- (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилат 12 (саркодиктийн А); (3-(4К 4ак,к,105,115,12ак,17,5Е,82)-7,1О-зпокси-6-(зтоксикарбонил)-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-7-гид рокси-1,10-диметил-4-(1-метилзатил) бензоциклодецен-11-ил (Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилат (саркодиктийн В); (-)-(ЗК,45,4а5,75,10К11К,12а5,12,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-3,7-дигидрокси-6-(мет оксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил) бензоциклодецен-11-ил (Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) акрилат (саркодиктиин С); (-)-(ЗК,45,4а5,75510К11К,12а5,12,5Е,82)-3-ацетокси-7,10-зпокси-3,4 4а,7,10,11,12а-октагидро-7-гидрокси-6- метоксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилзтил) бензоциклодецен-11-ил (Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) акрилат (саркодиктиин 0); с (-)-(З3К,4554а5575,10К,11К,12а5,12,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-3,7-дигидрокси-6б-(мет Ге) оксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил) бензоциклодецен-11-ил (7)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) акрилат (саркодиктин Е); и (-3-(ІК, ЯК 4ак,к,105,115,12ак,22,5Е,82)-7,10-зпокси-1,4,4а,7,10,11,12,12а-октагидро-1,7-дигидрокси-6-(мет оксикарбонил) -1,10-диметил-4-(1-метилотил) бензоциклодецен-11-ил (Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) акрилат З 3о (саркодиктийн Б); - для использования в качестве терапевтического агента.
Структурнье формуль! вьішеперечисленньіїх соединений представлень! в таблице 1, ниже, со ссьілкой на Ф следующие формуль!: ІС) 7 т - вн н нич ую в ( о х , - с Бон ;» б о о
Ві до
ЧК» . 2. н с 2 Н аз. (о з ка (се) Кк за дм - ваг її: ї» (А) (А) 59 В приведенньїх вьіше формулах символ" представляет хиральньй центр.
Ф) з й бе
В таблицеї: символ Ме означаєет метил; символ ЕгГозначает зтил; символ оАс означает ОСОСНЗ; символь! (Е)и и (2)и представляют, соответственно, (Е) и (7) уроканоильньій фрагмент формуль!:
С ху
М
М. о « / з ! ИЙ
М ри с
В частности, виішеперечисленнье саркодиктииньі А-Р могут бьіть полезньї в качестве терапевтических агентов при лечении злокачественньх опухолей человека и животньїх, благодаря их цитотоксической противоопухолевой активности. Злокачественная опухоль может представлять собой саркомьі, карциномьі, лимфомь!, нейробластомьї, меланомьї, миеломь, опухоль Вильмса, лейкемии и аденокарциномь!.
Саркодиктииньі настоящего изобретения могут получаться вьіделением из средиземноморского образующего столоньі коралла "Загсодісіуоп Козецт" (КоЇапаіа гозеа) (Богрез 1847), согласно методике, С описанной в Неїмейїса Спітіса Асіа, том 70, 1987, стр.2025. о
Биологическая активность саркодиктиинов настоящего изобретения бьіла продемонстрирована с помощью (а) испьітания іп міо по оценке их активности в отношений стимулирования сборки тубулина и (Б) испьітания іп міо по оценке их цитотоксической активности в отношений как клеток | 1210, так и клеток | 1210, резистентньїх к доксорубицину (І. 1210/Ох). Й
В качестве примера, активность саркодиктиина А (внутренний код ЕСЕ 29123) и саркодиктиина С (внутренний код ЕСЕ 29119) оценивали согласно методикам, описанньїм в испьітаниях (а) и (б). - (а) испьітание по сборке тубулина Ге)
Тубулин из мозга теленка приготавливали посредством двух циклов сборки-деструктурирования (Зпеїапекі
М.Г., СавКіп Р. апа Сапіог С.К., Ргос.МайнН.Асайд.Зсі. ОБА 70, 765-768, 1973) и хранили в жидком азоте в МАВ о (01 М МЕБ5, 2.595 ММ ЕСТА, 0.5ММ Мао50,5, 0.1мММ ЕОТА, 0.1мМ ОТ, рн 6.4). «І
Все зксперименть! вьіполнялись на белке, которьйй хранился менее 4 недель.
Перед каждьмм зкспериментом тубулин хранился в течение 30 минут при 4"С. Сборку оценивали по методу
Савкіп еї а!. (СавкКіп ЕР., СапіогО.К. апа Зпеїапекім.Г., У.Моїес.Віоі. 89, 737-758, 1974). «
Кювету (длина оптического пути 1см), содержащую тубулин (Імг/мл) и їМмМ СТР, нагревали до 37"С и производили непрерьвньіє измерения мутности при З40нм на двухлучевом двухволновом спектрофотометре -- с Регкіп-ЕІтег 557, снабженном автоматическим регистратором и термостатически регулируемой камерой для а образцов. "» Спустя 30 минут добавляли 4мМ Сасі » и измеряли деполимеризацию в течение 10 минут по уменьшению мутности.
С регулярньіми интервалами в 15 минут добавляли масштабньсе дозь! испьітуемьїх соединений и оценивали т. изменения мутности. сл Данньсе вьіражали в виде процента реполимеризации, вьізванной испьітуемьіми соединениями. Полученнье результать! представлень в таблице 2. се) я.
І.
І» нн нн ЕС
ОО вю111111тз іФ) Вьішеприведеннье табличнье даннье ясно показьвают, что испьтуемье саркодиктиинь! способнь ко стимулировать реполимеризацию тубулина даже в присутствий Сасі2, которьій обьічно ингибирует сборку тубулина. во Хорошо известно, что микротрубочки являются одними из найболее стратегически важньїх субклеточньх мишеней противоопухолевьїх химиопрепаратов (Ком/іпекКу еї аі!., Кеміему, том 82, Мо15, 1 августа 1990).
В отличие от классических агентов, действующих против микротрубочек, таких как колхицин и винка алкалоидьі, которье вьізьвают деполимеризацию микротрубочек, саркодиктииньі, как представляется, обладают механизмом действия, сходньіїм с таковьм таксола, одного из найболее интересньїх противораковьх б5в агентов, появившихся в результате скрининга природньїх продуктов, которьій заключаєтся в индуцирований полимеризации тубулина и образований чрезвьмайно стабильньх, не способньїх функционировать микротрубочек.
Таким образом, саркодиктиинь! могут использоваться как терапевтические антинеопластические агенть! при лечении злокачественньїхх опухолей человека и животньїх, ввиду их способности катализировать бьістрое образование и стабилизацию микротрубочек, что приводит к приостановке деления опухолевьх клеток. (Б) культурь! клеток и анализ чувствительности к лекарству
Клеточнье линии мьішиной лейкемии 1 1210 и І 1210/ОХ (устойчивье к доксорубицину) вніращивали іп міо в виде стационарной культуральной суспензии в среде КРМІ 1640 (СІВСО, Огапа ізіапа, МУ), с добавлением 1095 сьворотки плода коровьі (Біому, Ігміпе ШК) 2мММ І-глутамина (Сірсо, Еигоре, СіІаздом, ШК), 70. ЛОмкМ р-меркаптозтанола, 100 ЕД/мл пенициллина и 100мкг/мл стрептомицина.
Зкспоненциально растущиє клетки вьісевали (1 х 10? клеток/мл) на 12-луночнье планшеть (Совіаг,
Сатргідде, МА) и сразу же после вьісевания добавляли испьітуемье соединения в различньїх концентрациях.
Планшеть инкубировали в течение 48 часов при 37"С в увлажненной атмосфере с содержанием 595 СО».
Ингибирование клеточного роста оценивали путем подсчета вьіживших клеток на счетчике 7В!І СоциЦег 75 (Ніаїєєан, РІ). 5095 ингибирующую концентрацию (ІСво) Расчитьвали по полученной кривой зависимости концентрация-ответ. Для каждой концентрации испьітуемого соединения использовали дубликатньсе культурні.
Полученньве результать! представлень в таблице 3. 00010100 боединени во (МУйе ов озлоюх с "обработка в течение 48 часов о
И.Р. - индекс резистентности ІС 1 2 діє но) сло з 5 м
Как видно из приведенньїх в таблице данньїх, саркодиктииньї демонстрировали хорошую цитотоксическую /-Ф3 активность іп міго в отношений клеток І 1210, а также в отношений клеток І 1210, устойчивьїх к доксорубицину ю (І1210/0Х).
В силу их зффективности в отношений клеток І1210/0Х саркодиктииньі! могут бьіть полезньь при леченим Я опухолей, резистентньїх к химиотерапевтическим агентам, таким как, например, антрациклиновье гликозидь, в частности, доксорубицин.
Человека или животное можно лечить способом, которьій включает введение ему фармацевтически « зффективного количества соединения, вьібранного из саркодиктиина А, саркодиктиина В, саркодиктиина С, саркодиктиина О, саркодиктиина Е и саркодиктиина Р. Посредством зтого состояние человека или животного т с может улучшаться. в Саркодиктииньі изобретения можно назначать для приема в виде множества лекарственньїх форм, ни например, перорально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрьітьїх сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий? ректально в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримьшечно, или путем внутривенньїх иньекций или инфузий. ве Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, доза, предназначенная сл для перорального приема взросльми, например, для типичного соединения настоящего изобретения, ЕСЕ 29213 (саркодиктиина А), может варьировать приблизительно от 0.01г до 1г в день. іс) Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие саркодиктиин -1 50 настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в сочетаний с фармацевтически приемлемьм зксципиентом (которьім может бьіть носитель или разбавитель). їз» Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, обьічно приготавливают стандартньіми способами и назначают для приема в фармацевтически подходящей форме.
Например, твердье формь! для перорального приема могут содержать, помимо активного соединения, 25 разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузньій или картофельньй крахмал; о смазьшвающие агентьї, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полизтиленгликоли; связующие агентьї, например, крахмаль, аравийскую камедь, желатин, ко метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агентьі, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинатьь или гликолят натрий-крахмала; шипучие смеси; красители; 60 подсластители; увлажняющие агентьї, такие как лецитин, полисорбатьї, лаурилсульфатьї и обьічнье нетоксичнье и фармакологически неактивнье вещества, которье используются в фармацевтических рецептурах.
Указаннье фармацевтические препаратьії могут производиться известньми способами, например, посредством процессов смешения, гранулирования, таблетирования, нанесения пленки или покрьтия из 65 сахара.
Жидкие дисперсии для перорального приема могут представлять собой, например, сиропьі, змульсий и суспензии.
Сиропь! могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и/или сорбит.
Суспензии и змульсий могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловьй спирт.
Суспензия или раствор для внутримьшечньїх иньекций может содержать, например, вместе с активнь!м соединением, фармацевтически приемлемьй носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если зто желательно, подходящее количество гидрохлорида 7/0 лидокайна.
Растворьї для внутривенньїх иньекций или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или, предпочтительно, могут находиться в виде стерильньїх водньїх изотонических солевьсх растворов.
Суппозитории могут содержать вместе с активньм соединением фармацевтически приемлемьїй носитель, /5 например, масло какао, полизтиленгликоль, сложньй зфир полиоксизтиленсорбитана в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.
Claims (5)
1. Соединение, вьібранное из группьї, состоящей из (3-(4К 4ак,к,105,115,12ак,12,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-7-гидрокси-6-(метоксикар бонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил)бензоциклодецен-11-ил-(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата (саркодиктийн А); сч (3-(4К 4ак,к,105,115,12ак,17,5Е,82)-7,10-зпокси-6-(зтокси-карбонил)-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-7-ги дрокси-1,10-ди-метил-4-(1-метилазтил)бензоциклодецен-11-ил-(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата (о) (саркодиктийн В); (-)-(ЗК,45,4а5,75,10ОК11К,12а5,127,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4,4а,7,10,11,12,12а-октагидро-3,7-дигидрокси-6-(мет оксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил)бензоциклодецен-11-ил-(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата «т зо (саркодиктийин С); (-)-(З3К,45,4а5,75510К11К,12а5,12,5Е,82)-3-ацетокси-7,10-зпокси-3,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-7-гидрокси і - -6-(метоксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилаотил)бензоциклодецен-11-ил-(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ак о рилата (саркодиктиин 0); (-(3К,4554а5575,10К,11К,12а5,127,5Е,82)-7,10-зпокси-3,4,4а,7,10,11,12,12а-октагидро-3,7-дигидрокси-6-(мет ів) оксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил)бензоциклодецен-11-ил-(2)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата «т (саркодиктийин Е); и (--(1кК4Кк4ак,к,105,115,12ак,22,5Е,82)-7,10-зпокси-1,4 4а,7,10,11,12,12а-октагидро-1, 7-дигидрокси-6-(мет оксикарбонил)-1,10-диметил-4-(1-метилотил)бензоциклодецен-11-ил-(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата (саркодиктийн Б), « 20 для использования в качестве терапевтического агента. ш-в с 2.
Соединение по п. 1 для получения медикамента для применения в качестве терапевтического антинеопластического агента при лечении злокачественньїх опухолей человека или животньх. :з» З.
Фармацевтическая композиция, которая включаєет в качестве активного ингредиента соединениепо п. 1 и фармацевтически приемлемьй носитель и/или разбавитель.
4. Фармацевтическая композиция по п. З для использования в качестве активатора сборки тубулина, їз вьізьівающего приостановку деления опухолевьїх клеток.
5. Фармацевтическая композиция по п. З для использования в качестве терапевтического о антинеопластического агента при лечении злокачественньїх опухолей человека или животньх. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Їх» науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9509888.5A GB9509888D0 (en) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Terpenoidic derivatives useful as antitumour agents |
| PCT/EP1996/001688 WO1996036335A1 (en) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | Terpenoidic derivatives (sarcodictyins) useful as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45974C2 true UA45974C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=10774540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97020639A UA45974C2 (uk) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | Терпеноїдні похідні (саркодиктиїни), що застосовуються як протипухлинні засоби |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869514A (uk) |
| EP (1) | EP0773782B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10503218A (uk) |
| KR (1) | KR100420018B1 (uk) |
| AT (1) | ATE199641T1 (uk) |
| AU (1) | AU717028B2 (uk) |
| CA (1) | CA2194463A1 (uk) |
| DE (1) | DE69612056T2 (uk) |
| DK (1) | DK0773782T3 (uk) |
| ES (1) | ES2159357T3 (uk) |
| GB (1) | GB9509888D0 (uk) |
| GR (1) | GR3035982T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9702443A3 (uk) |
| IL (1) | IL118218A (uk) |
| MX (1) | MX9700359A (uk) |
| NO (1) | NO312614B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ307540A (uk) |
| PL (1) | PL183644B1 (uk) |
| PT (1) | PT773782E (uk) |
| RU (1) | RU2179441C2 (uk) |
| UA (1) | UA45974C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996036335A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA963784B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965718A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-12 | The Scripps Research Institute | Analogs of sarcodictyin and eleutherobin |
| AU1912299A (en) * | 1997-12-11 | 1999-06-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | A synthetic process toward total synthesis of eleutherubin and its analogues nduses thereof |
| KR20010041905A (ko) * | 1998-03-16 | 2001-05-25 | 시토비아 인크. | 디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도 |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2290316A1 (en) | 1999-11-24 | 2001-05-24 | The University Of British Columbia | Novel source of eleutherobin and related antimitotic diterpenes |
| IL155291A0 (en) * | 2000-10-16 | 2003-11-23 | Neopharm Inc | Liposomal formulation of mitoxantrone |
| US7067494B2 (en) | 2001-06-22 | 2006-06-27 | The University Of British Columbia | Antimitotic eleuthesides |
| GB0122257D0 (en) * | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Pharmacia & Upjohn Spa | Simplified sarcodictyin derivatives |
| GB0131034D0 (en) * | 2001-12-28 | 2002-02-13 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity |
| JP4364554B2 (ja) * | 2002-06-07 | 2009-11-18 | 株式会社ルネサステクノロジ | スイッチング電源装置及びスイッチング電源システム |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861776A (en) * | 1987-01-30 | 1989-08-29 | Syntex (U.S.A) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof, compositions and use |
| IL91542A0 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-29 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-05-16 GB GBGB9509888.5A patent/GB9509888D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-23 PT PT96914976T patent/PT773782E/pt unknown
- 1996-04-23 KR KR1019970700287A patent/KR100420018B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 DK DK96914976T patent/DK0773782T3/da active
- 1996-04-23 UA UA97020639A patent/UA45974C2/uk unknown
- 1996-04-23 ES ES96914976T patent/ES2159357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 US US08/765,436 patent/US5869514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 CA CA002194463A patent/CA2194463A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-23 JP JP8534492A patent/JPH10503218A/ja not_active Withdrawn
- 1996-04-23 EP EP96914976A patent/EP0773782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 WO PCT/EP1996/001688 patent/WO1996036335A1/en not_active Ceased
- 1996-04-23 AT AT96914976T patent/ATE199641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 PL PL96318130A patent/PL183644B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 RU RU97102163/14A patent/RU2179441C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 NZ NZ307540A patent/NZ307540A/en unknown
- 1996-04-23 AU AU56917/96A patent/AU717028B2/en not_active Ceased
- 1996-04-23 MX MX9700359A patent/MX9700359A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 DE DE69612056T patent/DE69612056T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 HU HU9702443A patent/HUP9702443A3/hu unknown
- 1996-05-10 IL IL11821896A patent/IL118218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ZA ZA9603784A patent/ZA963784B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-15 NO NO19970178A patent/NO312614B1/no unknown
-
1998
- 1998-08-07 US US09/131,290 patent/US5922750A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400833T patent/GR3035982T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970704436A (ko) | 1997-09-06 |
| JPH10503218A (ja) | 1998-03-24 |
| NO970178D0 (no) | 1997-01-15 |
| AU5691796A (en) | 1996-11-29 |
| HUP9702443A2 (hu) | 1998-06-29 |
| GB9509888D0 (en) | 1995-07-12 |
| EP0773782A1 (en) | 1997-05-21 |
| DK0773782T3 (da) | 2001-06-25 |
| KR100420018B1 (ko) | 2004-05-31 |
| NZ307540A (en) | 1998-02-26 |
| HUP9702443A3 (en) | 2000-08-28 |
| GR3035982T3 (en) | 2001-08-31 |
| PL183644B1 (pl) | 2002-06-28 |
| NO970178L (no) | 1997-01-15 |
| ES2159357T3 (es) | 2001-10-01 |
| NO312614B1 (no) | 2002-06-10 |
| PT773782E (pt) | 2001-08-30 |
| DE69612056D1 (de) | 2001-04-19 |
| EP0773782B1 (en) | 2001-03-14 |
| RU2179441C2 (ru) | 2002-02-20 |
| CA2194463A1 (en) | 1996-11-21 |
| MX9700359A (es) | 1997-04-30 |
| IL118218A0 (en) | 1996-09-12 |
| ATE199641T1 (de) | 2001-03-15 |
| US5922750A (en) | 1999-07-13 |
| US5869514A (en) | 1999-02-09 |
| ZA963784B (en) | 1997-11-13 |
| WO1996036335A1 (en) | 1996-11-21 |
| AU717028B2 (en) | 2000-03-16 |
| PL318130A1 (en) | 1997-05-12 |
| DE69612056T2 (de) | 2001-08-23 |
| IL118218A (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6020315A (en) | Preparation having increased in vivo tolerability | |
| Esterly et al. | Neutrophil chemotaxis in patients with acne receiving oral tetracycline therapy | |
| UA45974C2 (uk) | Терпеноїдні похідні (саркодиктиїни), що застосовуються як протипухлинні засоби | |
| US20020165258A1 (en) | Treatment of refactory tumors using epothilone derivatives | |
| US5049396A (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer sensitive to treatment | |
| KR20070086895A (ko) | 〔３．２．０〕헤테로사이클릭 화합물 및 그의 유도체의사용방법 | |
| DE69427130T2 (de) | Ssi tyrphostine und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| Razek et al. | Survival of hematopoietic and leukemic colony-forming cells in vivo following the administration of daunorubicin or adriamycin | |
| US20130012466A1 (en) | Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use | |
| Araujo et al. | The ketolide antibiotics HMR 3647 and HMR 3004 are active against Toxoplasma gondii in vitro and in murine models of infection | |
| US5134156A (en) | Pharmaceutical composition and method for angiogenesis inhibition | |
| CN109745333B (zh) | 一种用于膀胱癌治疗的药物组合物及其应用 | |
| US5413992A (en) | Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells | |
| Massey et al. | Identification of children for whom routine monitoring of aminoglycoside serum concentrations is not cost effective | |
| US5994328A (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as anticancer agents | |
| CN1427719A (zh) | 取代的丙烯酰基司他霉素衍生物在治疗与高水平谷胱甘肽相关的肿瘤中的用途 | |
| Chitnis et al. | Potentiation of adriamycin cytotoxicity in P388 murine leukemia sensitive and resistant to adriamycin by use of lonidamine and hyperthermia | |
| CN111249274B (zh) | 银杏内酯b在制备胶质瘤细胞活性抑制剂中的应用 | |
| JPH11106335A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| Sousa et al. | Effects of Modified Melatonin Release on Human Colostrum Neutrophils to Induce Death in the MCF‐7 Cell Line | |
| Saridomichelakis et al. | Serum pharmacokinetics of clindamycin hydrochloride in normal dogs when administered at two dosage regimens | |
| US20090082304A1 (en) | Methods of Treating Hematological Malignancies with Nucleoside Analog Drugs | |
| EP3777852B1 (en) | Pharmaceutical composition including 1,2-naphthoquinone derivative compound for prevention or treatment of solid cancers or blood cancers | |
| Efimov et al. | The influence of 1′-methyl-and 1′-ethylascorbigen on metabolism of arachidonic acid in murine spleen cells | |
| Ganapathi | Twenty years of antibiotics—A review |