[go: up one dir, main page]

UA123948C2 - Модулятори фарнезоїдного х-рецептора - Google Patents

Модулятори фарнезоїдного х-рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA123948C2
UA123948C2 UAA201804942A UAA201804942A UA123948C2 UA 123948 C2 UA123948 C2 UA 123948C2 UA A201804942 A UAA201804942 A UA A201804942A UA A201804942 A UAA201804942 A UA A201804942A UA 123948 C2 UA123948 C2 UA 123948C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
disease
present
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201804942A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберто Пеллічарі
Роберто ПЕЛЛИЧАРИ
Антімо Джойєлло
Антимо Джойелло
Original Assignee
Інтерсепт Фармасьютікалз, Інк.
Интерсепт Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтерсепт Фармасьютікалз, Інк., Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Інтерсепт Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA123948C2 publication Critical patent/UA123948C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

У даній заявці представлена сполука формули І бе, ж СН у хе ПОМЕТУ пт (СН не
ІЙ дк да
Ку т Шк
КЕ У з Х рах Ж 4 в КУ о на чи гий Й « й ні в () або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, як описано в даному документі. Загалом, даний винахід стосується модуляторів ЕХК і способів одержання і застосування вказаних сполук.
Рівень техніки
Фарнезоїдний Х-рецептор (ЕХК) являє собою ядерний рецептор, який функціонує як сенсор жовчних кислот, що контролює гомеостаз жовчних кислот. ЕХК експресується у різних органах та, як показано, залучений до багатьох захворювань і станів, таких як захворювання печінки, захворювання легень, захворювання нирок, захворювання кишківника та захворювання серця, і біологічних процесів, у тому числі метаболізмі глюкози, метаболізмі інсуліну та метаболізмі ліпідів. Багато природних жовчних кислот є модуляторами ЕХК і вони здатні регулювати ЕХК- опосередковані захворювання і стани (сіоіейо, еї аїЇ., 2014 Си. Тор. Мей. Спет. 14, 2159).
Наприклад, природні жовчні кислоти, такі як хенодезоксихолева кислота (СОСА), дезоксихолева кислота (ОСА), літохолева кислота (І СА) та таурин, а також їхні гліцинові кон'югати виступають як ліганди ЕХЕ.
Похідні природних жовчних кислот також були описані як модулятори ЕХЕ. У європейському патенті Мо 0312867 описані б-метильні похідні природних жовчних кислот, таких як урсодезоксихолева кислота, урсохолева кислота, хенодезоксихолева кислота та холева кислота. У ММО 2002/75298 розкриті За, 7а-дигідрокси-ба-етил-5рД-холан-24-ова кислота (далі у даному документі також називається б-етилхенодезоксихолевою кислотою або 6-ЕСОСА), її солі, сольвати та кон'югати з амінокислотами як модулятори ЕХКЕ, які можна застосовувати для попередження або лікування ЕХЕ-опосередкованих захворювань або станів.
Тим не менш, добре відомо, що природні жовчні кислоти та похідні жовчних кислот модулюють не лише інші рецептори ядерних гормонів, але також є модуляторами для о- білокспряженого рецептора (СРСЕ) ТОК. Селективність рецептора є проблемою, пов'язаною з розробкою терапевтичної сполуки, яка направлена на модулювання рецептора ядерного гормона, наприклад ЕХК. Неселективна терапевтична сполука може забезпечувати підвищений ризик побічних ефектів. Інші перешкоди, які необхідно подолати під час розробки терапевтичної сполуки, включають непридатний фармакокінетичний профіль, проблеми безпеки, такі як токсичність (наприклад, для печінки) і небажані взаємодії між лікарськими засобами.
Таким чином, залишається потреба у додаткових селективних модуляторах ЕХК, що придатні для розробки лікарського засобу, наприклад, сполуки, яка є селективною щодо інших ядерних рецепторів та/або не активує значною мірою СРС ТОК5 жовчних кислот.
Зо Короткий опис
Метою даного винаходу є забезпечення сполук, які модулюють ЕХК. В одному аспекті у даному винаході представлена сполука формули Ї, 7, и СНАВ)н --- (СНАУ) --- (СН) о 5 во Н 3 т (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
В' являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо; кожен із 2 і КЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл; кожен із ЕЕ: і КУ незалежно являє собою Н, ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або
В? і Р», взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В' являє собою ОН, О5ОЗН, 5ОзН, О502МН»:, 5О2МН»:, ОРОзНег, РОзНге, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4- дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із К8, В? ії БК"? незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К8 ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне
БО кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або ЕЗ і В'"Є, взяті разом із агомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5;
т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, за умови, якщо кожен -- являє собою одинарний зв'язок, сума т, п і р дорівнює 2, К' являє собою ОН, та кожен із Б8, В? ії Б'Є являє собою Н, то В" не являє собою СО2Н.
У даному винаході додатково представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою і фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб.
У даному винаході також представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого ЕХЕ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою.
У даному винаході також представлений спосіб виготовлення лікарського препарату, що призначений для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого ЕХЕ, при цьому лікарський препарат містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
У даному винаході додатково представлені композиції, у тому числі фармацевтичні композиції, призначені для застосування у лікуванні або попередженні захворювання або стану, опосередкованого ЕХЕ, при цьому композиція містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, які застосовуються в даному документі, мають таке саме значення, яке зазвичай є зрозумілим для фахівця у даній галузі, до якої належить даний винахід. Хоча способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, що описані в даному документі, можна застосовувати в практичному здійсненні або тестуванні даного винаходу, придатні способи та матеріали описані нижче. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними і не призначені для обмеження.
Інші ознаки та переваги даного винаходу стануть очевидні з нижченаведеного докладного опису.
Докладний опис
Визначення
Певні терміни, що використовуються в описі та формулі винаходу, зібрані у цій частині.
Застосовувана в даному документі фраза "сполука за даним винаходом" стосується сполуки будь-якої із формул Ї, ПІ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІ, а, ІБ, Іс, 1а, Іеє, 14 або будь-якої сполуки, розкритої у явній формі у даному документі.
Застосовуваний у даному документі термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводневого фрагмента з прямим або розгалуженим ланцюгом. Термін "Сі-Свалкіл" стосується вуглеводневого фрагмента з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. "Сі-Сзалкіл" стосується вуглеводневого фрагмента з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін "алкеніл" стосується вуглеводневого фрагмента з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Як транс-, так і цис-ізомери вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку охоплені терміном "алкеніл". Приклади алкенільних фрагментів включають без обмеження вініл, аліл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл і 2- гексеніл.
Як використовується у даному документі, "алкініл" стосується вуглеводневого фрагмента з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Приклади алкінільних фрагментів включають без обмеження етиніл, 2- пропініл, 5-бут-1-ен-З-ініл і З-гексиніл.
Термін "алкокси" стосується насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, ковалентно зв'язаного з атомом кисню. Приклади алкоксифрагментів включають без обмеження метокси, етокси, ізопропілокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси та пентокси.
Застосовуваний у даному документі термін "галоген" стосується фтору, брому, хлору та йоду.
Термін "необов'язково заміщений" стосується вказаного фрагмента, який може бути заміщеним або не заміщеним, та, у разі заміщення, означає моно-, ди- або тризаміщений, наприклад, 1, 2 або З замісниками. У деяких випадках замісник являє собою галоген або ОН.
Як використовується у даному документі, "карбоцикл", "карбоциклічний" або "карбоциклічне 60 кільце" призначені для включення будь-якого стабільного моноциклічного або біциклічного кільця, що містить певне число атомів вуглецю, кожне з яких може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним. Карбоциклічне кільце включає циклоалкіл та арил. Наприклад,
Сз-Свкарбоциклічне кільце призначене для включення моноциклічного або біциклічного кільця, що містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Приклади карбоциклів включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогептеніл, циклогептил, циклогептеніл, адамантил, циклооктил, циклооктеніл і феніл.
Як використовується у даному документі, "гетероцикл", "гетероциклічний" або "гетероциклічна група" включають будь-яку кільцеву структуру (насичену, ненасичену або ароматичну), яка містить щонайменше один кільцевий гетероатом (наприклад, М, О або 5).
Гетероцикл включає гетероциклоалкіл і гетероарил. Приклади гетероциклів включають без обмеження морфолін, піролідин, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, оксетан, піран, тетрагідропіран, азетидин і тетрагідрофуран. Приклади гетероциклічних груп включають без обмеження бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізатиноїл, ізобензофураніл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, морфолініл, піридиніл, піридил і піримідиніл.
Застосовуваний у даному документі термін "циклоалкіл" стосується насиченої або ненасиченої неароматичної вуглеводневої моно- або багатокільцевої (наприклад, конденсованої, місткової або спіро-кільцевої) системи, що містить 3-10 атомів вуглецю (наприклад, Сз-Св). Приклади циклоалкілу включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл.
Термін "гетероциклоалкіл" стосується насиченої або ненасиченої неароматичної 3-8-ч-ленної моноциклічної або біциклічної (конденсованої, місткової або спіро-кільцевої) системи, що містить один або декілька гетероатомів (таких як О, М або 5), якщо не вказане інше. Приклади гетероциклоалкільних груп включають без обмеження піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, діоксаніл, тетрагідрофураніл, ізоіндолініл, індолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, піраніл, морфолініл. («Ї
Зо тетрагідротіопіраніл тощо.
Як використовується у даному документі, будь-який вказаний фрагмент, що включає без обмеження алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, карбоциклічне кільце, гетероциклічне кільце, циклоалкіл, гетероциклоалкіл тощо, може бути необов'язково заміщений.
Термін "модулятор ЕХЕ" стосується будь-якої сполуки, яка взаємодіє із рецептором ЕХЕ.
Взаємодія не обмежена дією сполуки як антагоніста, агоніста, часткового агоніста або зворотного агоніста рецептора ЕХК. В одному варіанті здійснення сполука за даним винаходом діє як антагоніст рецептора ЕХК. В іншому аспекті сполука за даним винаходом діє як агоніст рецептора ЕХК. В іншому аспекті сполука за даним винаходом діє як частковий агоніст рецептора ЕХК. В іншому аспекті сполука за даним винаходом діє як зворотний агоніст рецептора ЕХК. "Сольват", застосовуваний у даному документі, стосується форми приєднання розчинника сполуки за даним винаходом, яка містить або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника. Деякі сполуки мають схильність захоплювати молекули розчинника у фіксованому молярному відношенні в кристалічному твердому стані, утворюючи, таким чином, сольват. Якщо розчинником є вода, то утворений сольват являє собою гідрат, і, якщо розчинником є спирт, то утворений сольват являє собою алкоголят. Гідрати утворюють шляхом об'єднання однієї або декількох молекул води з однією з речовин, в яких вода зберігає свій молекулярний стан Но, при цьому така комбінація здатна утворювати один або декілька гідратів.
Застосовуваний у даному документі термін "кон'югати з амінокислотами" стосується кон'югатів сполуки за даним винаходом із будь-якою придатною амінокислотою. Таурин (-
МН(СНг)»25ОзН), гліцин (-МНОН2СО»Н) і саркозин (-М(СНз)СНгСОзН) є прикладами кон'югатів із амінокислотами. Придатні кон'югати сполук із амінокислотами мають додаткову перевагу підвищеної цілісності в жовчі або кишковому соку. Придатні амінокислоти не обмежені таурином, гліцином і саркозином.
Використовуваний у даному документі термін "метаболіт" стосується глюкуронідованих і сульфатованих похідних сполук, описаних в даному документі, де один або декілька фрагментів глюкуронової кислоти або сульфатних фрагментів зв'язані зі сполукою за даним винаходом.
Фрагменти, що являють собою залишки глюкуронової кислоти, можуть бути зв'язані зі сполуками за допомогою глікозидних зв'язків із гідроксильними групами сполук (наприклад, 3- бо гідроксил, 7-гідроксил, 11-гідроксил та/або гідроксил К" групи). Сульфатовані похідні сполук можуть бути утворені шляхом сульфатування гідроксильних груп (наприклад, З-гідроксил, 7- гідроксил, 11-гідроксил та/або гідроксил К/ групи). Приклади метаболітів включають без обмеження 3-О-глюкуронід, 7-О-глюкуронід, 11-О-глюкуронід, 3-0-7-О-диглюкуронід, 3-0-11-0- триглюкуронід, 7-0-11-О-триглюкуронід і 3-0-7-0-11-О-триглюкуронід сполук, описаних у даному документі, та З-сульфат, 7-сульфат, 11-сульфат, 3,7-бісульфат, 3,11-бісульфат, 7,11- бісульфат і 3,7,11-трисульфат сполук, описаних у даному документі.
Як використовується у даному документі, фраза "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних сполуки за даним винаходом, де вихідна сполука модифікована шляхом утворення її кислих або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають без обмеження солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти тощо. Фармацевтично прийнятні солі включають стандартні нетоксичні солі або солі четвертинного амонію вихідної сполуки, утворені, наприклад, за допомогою нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Наприклад, такі стандартні нетоксичні солі включають без обмеження солі, утворені за допомогою неорганічних і органічних кислот, вибраних із 2-ацетоксибензойної, 2- гідроксиетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, бікарбонової, карбонової, лимонної, етилендіамінтетраоцтової, етандисульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамової, гліколевої, гліколіларсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамової, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, субоцтової, бурштинової, сульфамової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної і толуолсульфонової кислот.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій" відома у даній галузі та включає, наприклад, фармацевтично прийнятні матеріали, композиції або середовища-носії, такі як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжний засіб, розчинник або інкапсулювальний матеріал, залучені до переносу або транспортування будь-якої заявленої композиції із одного органа або частини тіла до іншого органа або частини тіла. Кожен носій є "прийнятним" з погляду сумісності з іншими інгредієнтами заявленої композиції і відсутності шкоди для пацієнта. У певних варіантах здійснення фармацевтично прийнятний носій є апірогенним. Деякі приклади матеріалів, які можуть виступати як фармацевтично прийнятні носії, включають наступні: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу та її похідні, такі як натрій- карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; (4) порошкоподібна трагакантова камедь; (5) мальтоза; (б) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні засоби, такі як масло какао і супозиторні воски; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) естери, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатно-буферні розчини та (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних складах. "Композиція" або "фармацевтична композиція" являє собою склад, який містить сполуку за даним винаходом або її сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться у вигляді нерозфасованої або стандартної лікарської форми. Одинична лікарська форма являє собою будь-яку з багатьох форм, у тому числі, наприклад, капсулу, пакет для ІМ-вливання, таблетку, одноциліндровий насос в аерозольному інгаляторі або флакон. Кількість активного інгредієнта (наприклад, складу на основі сполуки за даним винаходом або її солей) у стандартній дозі композиції являє собою ефективну кількість і варіює відповідно до конкретного застосовуваного лікування. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що може бути необхідне проведення стандартних змін дози залежно від віку та стану пацієнта. Доза також буде залежати від шляху введення.
Розглядаються різні шляхи, у тому числі пероральний, в око, офтальмічний, внутрішньолегеневий, ректальний, парентеральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, інтраназальний, тощо. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даною заявкою включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та засоби для інгаляції. В іншому варіанті здійснення активну сполуку змішують у стерильних умовах із фармацевтично бо прийнятним носієм і з іншими консервантами, буферами або газами-витискувачами, які є необхідними.
Термін "лікування", застосовуваний у даному документі, стосується полегшення, послаблення, зниження, усунення, модулювання або нейтралізації, тобто забезпечення регресії хворобливого стану або стану.
Термін "попередження", застосовуваний у даному документі, стосується повного або практично повного купірування хворобливого стану або стану, що виникають у пацієнта або суб'єкта, зокрема, якщо пацієнт або суб'єкт схильний або піддається ризику виникнення у нього хворобливого стану або стану. Попередження також може включати пригнічення, тобто зупинку розвитку хворобливого стану або стану, та полегшення або нейтралізацію, тобто забезпечення регресії хворобливого стану або стану, наприклад, якщо хворобливий стан або стан вже можна діагностувати.
Фраза "зниження ризику", застосовувана у даному документі, стосується зниження вірогідності або можливості виникнення захворювання центральної нервової системи, запального захворювання та/або метаболічного захворювання, що виникають у пацієнта, особливо якщо суб'єкт схильний до їх виникнення. "Комбінована терапія" (або "котерапія") стосується введення сполуки за даним винаходом і щонайменше другого засобу як частини конкретної схеми лікування, призначеної для забезпечення сприятливого ефекту від спільної дії даних терапевтичних засобів (тобто сполуки за даним винаходом і щонайменше другого засобу). Сприятливий ефект комбінації включає без обмеження фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну дію у результаті об'єднання терапевтичних засобів. Введення даних терапевтичних засобів у комбінації, як правило, здійснюють протягом визначеного періоду часу (зазвичай хвилин, годин, днів або тижнів залежно від вибраної комбінації). Вираз "комбінована терапія" може бути призначено, але, як правило, не призначено, для охоплення введення двох або більше із даних терапевтичних засобів як частини окремих схем монотерапії, які випадковим і довільним чином забезпечують у результаті комбінації за даним винаходом. "Комбінована терапія" призначена для включення введення даних терапевтичних засобів послідовно, тобто коли кожен терапевтичний засіб вводять у різний час, а також введення даних терапевтичних засобів або щонайменше двох терапевтичних засобів, по суті, одночасно. По суті, одночасне введення можна виконувати, наприклад, шляхом введення суб'єкту однієї капсули з фіксованим співвідношенням кожного терапевтичного засобу або декількох окремих капсул для кожного терапевтичного засобу.
Послідовне або, по суті, одночасне введення кожного терапевтичного засобу можна здійснювати будь-яким доступним шляхом, у тому числі без обмеження пероральним шляхом, внутрішньовенним шляхом, внутрішньом'язовим шляхом і безпосереднім поглинанням через тканини слизової оболонки. Терапевтичні засоби можна вводити за допомогою одного і того самого шляху або за допомогою різних шляхів. Наприклад, перший терапевтичний засіб із вибраної комбінації можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції при цьому інші терапевтичні засоби з комбінації можна вводити перорально. Як альтернатива, наприклад, усі терапевтичні засоби можна вводити перорально або всі терапевтичні засоби можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Послідовність, у якій вводять терапевтичні засоби, значною мірою необмежена. "Комбінована терапія" також охоплює введення терапевтичних засобів, як описано вище, у наступній комбінації з іншими біологічно активними інгредієнтами та застосуванням немедикаментозних засобів терапії (наприклад, хірургічного втручання або механічних способів лікування). Якщо комбінована терапія додатково включає немедикаментозне лікування, то немедикаментозне лікування можна здійснювати у будь-який слушний час, допоки не досягається сприятливий ефект спільної дії комбінації терапевтичних засобів і немедикаментозного лікування. Наприклад, у відповідних випадках сприятливий ефект все ще досягається, якщо немедикаментозне лікування тимчасово виключають із спільного з введенням терапевтичних засобів застосування, можливо, на дні або навіть тижні. "Ефективна кількість" сполуки за даним винаходом або комбінації сполук являє собою кількість (вміст або концентрацію) сполуки або сполук. В одному варіанті здійснення, якщо терапевтично ефективну кількість сполуки вводять суб'єкту, який потребує лікування, то симптоми, що виникають під час захворювання, нейтралізуються негайно або після введення сполуки один або декілька разів. Кількість сполуки, що підлягає введенню суб'єкту, буде залежати від конкретного порушення, способу введення, сполук, що спільно вводять, якщо такі є, та характеристик суб'єкта, таких як загальний стан здоров'я, інші захворювання, вік, стать, генотип, вага тіла і переносимість лікарських засобів. Фахівець у даній галузі буде здатен визначити відповідні дози залежно від даних та інших факторів. бо Термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість (вміст або концентрацію)
сполуки за даним винаходом або комбінації сполук, які вводять для попередження або зниження ризику виникнення захворювання - іншими словами, у кількості, необхідній для забезпечення попереджувального або профілактичного ефекту. Кількість сполуки за даним винаходом, що підлягає введенню суб'єкту, буде залежати від конкретного порушення, способу введення, сполук, що спільно вводять, якщо такі є, і характеристик суб'єкта, таких як загальний стан здоров'я, інші захворювання, вік, стать, генотип, вага тіла та переносимість лікарських засобів. Фахівець у даній галузі буде здатен визначити відповідні дози залежно від даних та інших факторів. "Суб'єкт" включає ссавців, наприклад, людей, домашніх тварин (наприклад, собак, котів, птахів тощо), сільськогосподарських тварин (наприклад, корів, овець, свиней, коней тощо) і лабораторних тварин (наприклад, щурів, мишей, морських свинок тощо). Як правило, суб'єктом є людина.
Застосовуваний у даному документі термін фарнезоїдний Х-рецептор або ЕХК стосується всіх форм такого рецептора, що зустрічається у ссавців, у тому числі, наприклад, альтернативно сплайсовані ізоформи й ізоформи, що зустрічаються у природі (див., наприклад,
Нибег еї аЇ., Сепе 290:35-43 (2002)). Ілюстративні види ЕХК включають без обмеження ЕХЕ. щура (Ме доступу сСепВапк ММ 021745), ЕХК миші (Ме доступу СепВапк ММ 009108) та ЕХК людини (Ме доступу зепВапк ММ 005123).
Сполуки за даним винаходом
В одному аспекті в даному винаході представлена сполука формули І, 75, (СН -- (СНАУ) -- (СН) з 5 во Н 3 в (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
А! являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо; кожен із 2 і КЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл; кожен із ЕЕ: і КУ незалежно являє собою Н, ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або
Зо Во її Ке, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою ОН, О5ОЗН, 50зН, О502МН»г, 502МНег, ОРОзЗН», РОзНег, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4- дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із Б8, В? і Во незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К8 ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або ЕЗ і В'"Є, взяті разом із агомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, за умови, якщо кожен -- являє собою одинарний зв'язок, сума пт, п і р дорівнює 2, КЕ! являє собою ОН, та кожен із К8, ВУ і КО являє собою Н, то ЕЕ" не являє собою СОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Іа, б
7, (СН: (СНАУ) --- (СНА р
Е!
КК, сад? до Н ве в (іа), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули ІБ або Іс, 7, (СН: (СНАУ) (СНИ) в! 5 в, апр в? Н в в (Ів) або 75, (ОНА --- (СНЕУ)-я (СНА")в-ВИ в! 5
К,, ди2 в? Н Ге 5 Мо (іс), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
А! являє собою ОН, алкокси або оксо.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
В' являє собою ОН або алкокси.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВА' являє собою галоген.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВА" являє собою ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВА' являє собою алкокси.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВЗ являє собою Н.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВЗ являє собою ОН або галоген.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул | і Іа-Іс, де
ВЗ являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
Ве являє собою ОН або Н.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іс, де
ВУ являє собою О5ОзЗН, ОСОСН» або ОРОзН».
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Іа, 75, ААСНАВ ди (СНАУ) дет (СНАЮ--ВИ но во т (ів), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Зо В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука, що стосується формули Іе, 75, ААСНАВ дет (СНАУ) (СН В но
ХУ о) во Н , Кк
Кк (Ів), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою ОН, О5ОЗН, 5ОзЗН, О5О»МН», 5О2МНег, ОРОзН», РОзНе, СОН або С(І)МНОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою ОН, О503зН, О502МН», ОРОзНе або СОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В' являє собою ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В" являє собою СОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою О5ОЗН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою 5ОЗН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В' являє собою О5О2МН» або 5О2МН».
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою ОРОзН», РОзНег або С(ІООМНОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В' являє собою тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4- тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиізоксазоліл, З-гідроксиіїзотіазоліл або 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В' являє собою ОН, О50зН, О502МНг, ОРОзНе, СОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5- оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, /3- гідроксиізоксазоліл, 3-гідроксиізотіазоліл або 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В? являє собою ОН.
Зо В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В? являє собою Н або галоген.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В? являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В: являє собою ОН або Н.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В? являє собою О5ОЗзН, ОСОСН» або ОРОзН».
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В» та Ре, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою Н або галоген.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою С:-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де В'являє собою С2-Свалкеніл або Сг-Свалкініл.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В" являє собою метил, етил або пропіл.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де т дорівнює 0.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де т дорівнює 1.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де т дорівнює 2.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де п дорівнює 1.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де р дорівнює 0.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В" знаходиться у а-положенні.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В" знаходиться в Д-положенні.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формули Ї, де сполука вибрана із наступного:
Н у. ОБОМА їх
Н од на Коон , но : "он , -е ода нм. ИО но ну он і нау сон -о Кк й
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені солі сполук формул І і Та-Ід.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Іа-Іа, де
В' являє собою О505.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлені сполуки формул І і Та-Іа, де
В' являє собою О5Оз' Ма".
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули І, 7, (СН) --- (СНАУ) рн (сне')- 5
ЦО
Б
«СТ ве Н 3 ке (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
В' являє собою алкокси або оксо; кожен із 2 і КЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл; кожен із ЕЕ: і КУ незалежно являє собою Н, ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або
В? і Р», взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою ОН, О5ОЗН, 50зН, О502МН»г, 502МНег, ОРОзЗН», РОзНег, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4- дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із К8, В? ії БК"? незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К8 ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або З ї КС, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2;
п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Ї, 75, (СН) (СНАУ) ее (СН) В зо ов во Н 3 5 мі (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
В' являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо; кожен із К2 і ЕЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл; кожен із 5 ії ЕЗ незалежно являє собою Н, ОН, О50зН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або
Во і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
АВ" являє собою О5ОЗзЗН, О502МН», ОРОзН»г, С(О)МНОН, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-окКсо- 1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиізоксазоліл, 3- гідроксиізотіазоліл або 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із ВЗ, В? і Б'Є незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або КЗ ії КС, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Ї, 7, И(СНАВ) в --- (СНАУ) рн (снеЕ')-- 652 з 5 «С во Н ВЗ ке (),
Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
В' являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо;
В2 являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К2 та КЗ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
ВЗ являє собою ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К2 та КЗ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл; кожен із ЕЕ: і КУ незалежно являє собою Н, ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або
В? і Р», взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою ОН, О5ОЗН, 50зН, О502МН»г, 502МНег, ОРОзЗН», РОзНег, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4-
дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із К8, В? ії БК"? незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або ЕЗ і В'"Є, взяті разом із агомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Ї, 75, (СНАВ) т (СНАУ); --- (СН) в! «ТА п" сід2 во Н 3 т (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
В' являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо; кожен із К2 і ЕЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або ЕКЗ: і З, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл;
АВ:5 являє собою ОН, О50ОзН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген;
А? являє собою Н, ОН, ОБОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або В: та КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В' являє собою ОН, О5ОЗН, 5ОзН, О502МН»:, 5О2МН»:, ОРОзНег, РОзНге, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4- дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із Б8. В? і Б'б незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або ВВ ї РУ, взяті разом із атомами
Зо вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або ЕЗ і В'"Є, взяті разом із агомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули І, 7 и СНЕВ дет (СНАУ) (СН) 8 в! 5 во Н 3 й (), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою, де:
А! являє собою ОН, алкокси, галоген або оксо; кожен із 2 і КЗ незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або КЗ і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, алкеніл або алкініл;
В? являє собою Н, ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген;
ВУ являє собою ОН, О5ОЗН, ОСОСН», ОРОзН» або галоген, або Р: та Р», взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл;
В" являє собою ОН, О5ОЗН, 50зН, О502МН»г, 502МНег, ОРОзЗН», РОзНег, СОН, С(О)МНОН, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиїзоксазоліл, З-гідроксиізотіазоліл або 2,4- дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із К8, В? ії БК"? незалежно являє собою Н, ОН, галоген або алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, або К8 ї РУ, взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, або Р: і ВХ, взяті разом із агомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; та -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули І, де К7 являє собою ОН.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена сполука формули Ї, де сполука вибрана із наступного: - нас Кон і на тон
В одному варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули ЇЇ, 7, ЯСНА) (СНАУ) В" в! т, сир? во Н 1 в в (1), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Зо В іншому варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули ЇЇ, 7 (СН (СНА-В в!
В, сив? т ні, в т (11), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
У ще одному варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули ІМ, 7 (сне -(СНА)-В в!
В, ев до Н А в а (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В одному варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули У, 7, (сне) (СНАУ -В в!
В, сив? во на. еЗ к (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В іншому варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули Мі, 7, (СН (СНВУ)- (СН О)р-В7 в! во, сив? во ні В вк (МІ), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В іншому варіанті здійснення представлена сполука, що стосується формули МІ, 7-Х (сне) (сне) - (СН О)р-В в!
Во, сив? т НІ, В в (М'Ї), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де КЕ! являє собою ОН. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, Ш, ІМ, М, МІ або Мі, де К! являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення ЕК! являє собою фтор. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули Ї,
І, Ш, М, М, МІ або МІІ, де ЕЕ! являє собою С:і-Свалкокси. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, Ії або І, де К! являє собою оксо.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або
МІ, де В? являє собою ОН. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ПП, ІМ, М, МІ або МІЇ, де К2 являє собою Н або галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, Ії, Ш, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Кг являє собою Сі1-
Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Е! являє собою ОН, і 22 являє собою ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Е! являє собою ОН, і 22 являє собою Н або галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де В' являє собою ОН, і К? являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де ЕКЗ являє собою Н. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки
Ко) формули І, ПІ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де КЗ являє собою ОН або галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули Ї, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де КЗ являє собою С.:-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Е! являє собою ОН, К2 являє собою ОН, та ЕЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Е! являє собою ОН, В: являє собою ОН, і ЕЗ являє собою ОН або галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МИ, де Б' являє собою ОН, Б? являє собою ОН, та БЕЗ являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де РК: і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІ, де Б" являє собою Н або галоген. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І!, Ії, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де КК" являє собою С:-Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН. В одному варіанті здійснення Б" являє собою Сг-Свалкеніл або алкініл. В одному варіанті здійснення БК" являє собою метил, етил або пропіл. В одному варіанті здійснення КЕ" являє собою етил.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де Е! являє собою ОН, Кг являє собою ОН, ЕЗ являє собою Н, і КЕ" являє собою метил, етил або пропіл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де ЕЕ! являє собою ОН, КК? являє собою ОН, КЗ являє собою Н, і КЕ" являє собою С1-
Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де В' являє собою ОН, ВБ2 являє собою ОН, ЕЗ являє собою Н, і Б" являє собою Се2-
Свалкеніл або алкініл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де Е? являє собою ОН або Н. В іншому варіанті здійснення В? являє собою О5ОЗН,
ОСОснН» або ОРОЗН». В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де Е!" являє собою ОН, 2 являє собою ОН, ЕЗ являє собою Н, ЕК" являє собою метил, етил або пропіл, і КЕ? являє собою ОН або Н.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де КЕ" являє собою ОН, К2 являє собою ОН, КЗ являє собою Н, КК" являє собою С:1-
Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з галогену або ОН, і ЕЕ? являє собою
ОН або Н.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де Р являє собою ОН або Н. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується
Ко) сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де 25 являє собою О5ОзН, ОСОСН»: або ОРОЗН». В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де Р і КУ, взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоніл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де К" являє собою ОН. В одному варіанті здійснення К" являє собою СОН. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІ, де К" являє собою О5ОзН. В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ або МІЇ, де КЕ" являє собою 5ОЗН. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де Е" являє собою О5О2МН» або
ЗО2МН». В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ПІ, ПІ, ІМ,
М, МІ або МІ, де КЕ" являє собою ОРОЗзН», РОзНго або С(ІФОМНОН.
В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули Ї, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де К" являє собою тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5- оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідин-діоніл, тіазолідин-діоніл, З-гідроксиіїзоксазоліл, 3- гідроксиізотіазоліл або 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл. В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де К" являє собою тетразоліл. В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ПЇ, Ш, ІМ, М, МІ або
МІ, де К" являє собою оксадіазоліл. В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де В" являє собою тіадіазоліл. В окремому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де К" являє собою 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де КЕ" являє собою оксазолідин-діоніл. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, де ВК" являє собою тіазолідин-діоніл. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІ, де К" являє собою 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де КУ являє собою Н. В одному варіанті здійснення КЗ незалежно являє собою Н або
ОН. В одному варіанті здійснення КЗ? незалежно являє собою Н або галоген. В одному варіанті здійснення КЗ незалежно являє собою Н або алкіл. В одному варіанті здійснення КУ? незалежно 60 являє собою Н або алкіл, заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де ЕК? являє собою Н. В одному варіанті здійснення К? являє собою Н або ОН. В одному варіанті здійснення Е? являє собою Н або галоген. В одному варіанті здійснення Е? являє собою
Н або алкіл. В одному варіанті здійснення Е? являє собою Н або алкіл, заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МИ, де КЗ ї КЕ? являють собою алкіл і взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільце з 3, 4, 5 або 6 атомів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, МІ або МІЇ, де Ко являє собою Н. В одному варіанті здійснення К'? являє собою Н або ОН. В одному варіанті здійснення К'о являє собою Н або галоген. В одному варіанті здійснення Ко являє собою Н або алкіл. В одному варіанті здійснення К'? являє собою Н або алкіл, заміщений одним або декількома з галогену або ОН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, МІ або МІЇІ, де КУ та КК"? являють собою алкіл і взяті разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільце з 3, 4, 5 або 6 атомів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де т дорівнює 0. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІЇ, де т дорівнює 1. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ПІ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІІ, де т дорівнює 2.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ або МІ, де п дорівнює 0. В одному варіанті здійснення п дорівнює 1.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, МІ або МІЇ, де р дорівнює 0. В одному варіанті здійснення р дорівнює 1.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, де сполука вибрана з наступного: - - ї З Є -о5ома да
Оо5ОМа еВ 4 "он , на У он , -е
З 5 нано М на НУ он і на сну он , - о о 6 7
В одному з варіантів здійснення даний винахід стосується сполуки формули І, де сполука вибрана з наступного: чАтоон ь нок "он ! ноту тон - - 2 4 30 .
Сполуки за даним винаходом мають центри асиметрії і можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. У даній галузі добре відомо, як одержати оптично активні форми, наприклад, шляхом розділення рацемічних форм або шляхом синтезу з оптично активних вихідних матеріалів. Безліч геометричних ізомерів олефінів та їм подібних також можуть бути присутні в сполуках, описаних у даному документі, та всі подібні стабільні ізомери розглядаються в даному винаході. Цис- і транс- геометричні ізомери сполук за даним винаходом і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. Передбачаються усі хіральні, діастереомерні, рацемічні та геометричні ізомерні форми структури, якщо чітко не вказана конкретна стереохімічна або ізомерна форма. Усі способи, застосовувані для одержання сполук за даним винаходом і проміжних сполук, одержаних згідно із даним документом, вважаються частиною даного винаходу. Усі таутомери показаних або описаних сполук також вважаються частиною даного винаходу. Крім того, даний винахід також включає метаболіти сполук, описаних у даному документі.
Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або кон'югати із амінокислотами, що ідентичні наведеним у формулі даної заявки та з урахуванням її, але за винятком того факту, що один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, що найчастіше зустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або кон'югати з амінокислотами, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, фтору, такі як ЗН, "о, ис і тер,
Ізотопи тритій, тобто ЗН, та вуглець-14, тобто "С, можна застосовувати з урахуванням простоти їх одержання та виявлення. Крім того, заміна на важчі ізотопи, такі як дейтерій, тобто гН, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, зумовлені кращою метаболічною стабільністю, наприклад збільшенням періоду напіввиведення іп мімо або зниженням потреб відносно доз, і, отже, може застосовуватися за певних умов. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або кон'югати з амінокислотами, як правило, можна одержувати шляхом здійснення процедур, розкритих у розділах Схеми та/або в розділі Приклади, шляхом заміни не міченого ізотопом реагенту легко доступним міченим ізотопом реагентом Однак фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що не всі ізотопи можуть бути включені шляхом заміни не міченого ізотопом реагенту. В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або кон'югати з амінокислотами не є міченими ізотопами. В одному варіанті здійснення дейтеровані сполуки за даним винаходом придатні для біоаналітичних аналізів. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або кон'югати з амінокислотами є міченими радіоактивним ізотопом.
Зо Фармацевтичні композиції "Фармацевтична композиція" являє собою склад, що містить одну або декілька сполук за даним винаходом у формі, придатній для введення суб'єкту. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться у вигляді нерозфасованої або стандартної лікарської форми. Може бути переважним складання композицій у вигляді стандартної лікарської форми для полегшення введення та забезпечення рівномірності дозування. Стандартна лікарська форма, як використовується в даному документі, означає фізично окремі одиниці, придатні як одиничні дози для суб'єкта, лікування якого здійснюється; при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного реагенту, розраховану на одержання бажаного терапевтичного ефекту, спільно з необхідним фармацевтичним носієм. Технічні вимоги до одиничних лікарських форм продиктовані унікальними характеристиками активних реагентів, а також конкретним терапевтичним ефектом, який повинен бути досягнутий, і обмеженнями, притаманними галузі одержання такого активного засобу для лікування індивідуумів, і безпосередньо залежать від них.
Можливі склади включають склади, придатні для перорального, сублінгвального, букального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного), ректального, місцевого, у тому числі трансдермального, інтраназального та інгаляційного введення.
Найбільш придатні засоби введення для конкретного пацієнта будуть залежати від природи та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, або природи застосовуваної терапії й від природи активної сполуки, але, де це можливо, для попередження та лікування ЕХК- опосередкованих захворювань і станів можна застосовувати пероральне введення. Склади, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, таких як пігулки, капсули, саше, пастилки для розсмоктування, при цьому кожна із них містить попередньо визначену кількість активної сполуки; у вигляді порошків або гранул; у вигляді розчинів або суспензій у водних або неводних рідинах; або у вигляді емульсій типу "масло у воді" або "вода у маслі". Склади, придатні для сублінгвального або букального введення, включають пастилки для розсмоктування, що містять активну сполуку та, як правило, ароматизовану основу, наприклад, цукор і акацієву камедь або трагакантову камедь, і пастилки, що містять активну сполуку в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахарозу й акацієву
Гс10) камедь.
Склади, придатні для парентерального введення, зазвичай включають стерильні водні розчини, що містять попередньо визначену концентрацію активної сполуки; розчин може бути ізотонічним з кров'ю ймовірного одержувача. Додаткові склади, придатні для парентерального введення, включають склади, що містять фізіологічно придатні співрозчинники та/або комплексоутворювачі, наприклад, поверхнево-активні речовини та циклодекстрини. Емульсії типу "масло у воді" також є придатними формами для складів для парентерального введення.
Незважаючи на те, що такі розчини можна вводити внутрішньовенно, їх також можна вводити за допомогою підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції.
Склади, придатні для ректального введення, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв із одиничною дозою, що містять активний інгредієнт в одному або декількох твердих носіях, які утворюють основу супозиторію, наприклад, масло какао.
Склади, придатні для місцевого або інтраназального застосування, включають мазі, креми, лосьйони, пасти, гелі, розчини для розпилення, аерозолі та масла. Придатні носії для таких складів включають вазелінове масло, ланолін, полієтиленгліколі, спирти та їх комбінації.
Склади за даним винаходом можна одержувати за допомогою будь-якого придатного способу, зазвичай шляхом однорідного та ретельного змішування активної сполуки з рідинами або тонкоподрібненими твердими носіями або і тим, і іншим, у необхідних пропорціях, а потім, за необхідності, надання одержаній у результаті суміші необхідної форми.
Наприклад, пігулюу можна одержати шляхом пресування однорідної суміші, що містить порошок або гранули активного інгредієнта та один або декілька необов'язкових інгредієнтів, таких як зв'язувальна речовина, змащувальний засіб, інертний розріджувач або поверхнево- активний диспергувальний засіб, або шляхом формування однорідної суміші порошкоподібного активного інгредієнта та інертного рідкого розріджувача. Придатні склади для введення шляхом інгаляції включають пилоподібні речовини з тонкодисперсними частинками або аерозолі, які можуть бути утворені за допомогою різних типів дозувальних аерозольних балонів, що знаходяться під тиском, небулайзерів або інсуфляторів.
Для внутрішньолегеневого введення через порожнину рота розмір частинок порошку або крапель зазвичай знаходиться у діапазоні 0,5-10 мкм або може становити приблизно 1-5 мкм для забезпечення доставки у бронхіальне дерево. Для введення через носову порожнину
Зо можна застосовувати частинки з розміром у діапазоні 10-500 мкм для забезпечення утримування в порожнині носа.
Дозувальні інгалятори являють собою аерозольні дозатори під тиском, що зазвичай містять суспендований або розчинений склад активного інгредієнта в зрідженому газі-витискувачі. Під час застосування дані пристрої вивільняють склад через клапан, пристосований для доставки дозованого об'єму, зазвичай від 10 до 150 мкм із одержанням тонкодисперсного розпиленого складу, що містить активний інгредієнт. Придатні гази-витискувачі включають певні хлорофторвуглеводневі сполуки, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан та їх суміші. Склад може додатково містити один або декілька співрозчинників, наприклад, етанольні поверхнево-активні речовини, наприклад, олеїнову кислоту або сорбітан триолеат, антиоксиданти і придатні ароматизувальні засоби.
Небулайзери являють собою комерційно доступні пристрої, які трансформують розчини або суспензії активного інгредієнта в терапевтичний аерозоль або шляхом прискорення стисненого газу, як правило, повітря або кисню, через вузький дифузійний отвір, або шляхом ультразвукової активації. Придатні склади для застосування в небулайзерах складаються із активного інгредієнта в рідкому носії і містять не більше 40 95 вага/вага складу, переважно менше 20 95 вага/вага. Носієм, як правило, є вода або розведений водний розчин спирту, переважно зроблений ізотонічним із фізіологічними рідинами шляхом додавання, наприклад, хлориду натрію. Необов'язкові добавки включають консерванти, якщо склад одержаний нестерильним, наприклад, метилгідроксибензоат, антиоксиданти, ароматизувальні засоби, леткі масла, буферні засоби та поверхнево-активні речовини.
Придатні склади для введення шляхом інсуфляції включають дрібно подрібнені порошки, які можуть бути доставлені за допомогою інсуфлятора або вносяться у порожнину носа шляхом вдихання. В інсуфляторі порошок міститься у капсулах або картриджах, зазвичай зроблених із желатину або пластику, які або проколюються, або відкриваються іп 5йи і порошок доставляється повітрям, що проходить крізь пристрій під час інгаляції або за допомогою насоса з ручним управлінням. Порошок, застосовуваний в інсуфляторі, складається або лише з активного інгредієнта, або з порошкової суміші, що містить активний інгредієнт, придатний порошковий розріджувач, наприклад лактозу, та необов'язково поверхнево-активну речовину.
Активний інгредієнт зазвичай становить від 0,1 до 100 95 вага/вага складу. бо У наступному варіанті здійснення у даному винаході представлена фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за даним винаходом разом і/або в суміші щонайменше з одним фармацевтичним носієм або розріджувачем. Дані фармацевтичні композиції можна застосовувати для попередження або лікування представлених вище захворювань або станів.
Носій є фармацевтично прийнятним і повинен бути сумісним, тобто не мати шкідливої дії на інші інгредієнти у композиції. Носій може бути твердим або рідким і переважно складений у вигляді складу стандартної дози, наприклад, пігулки, яка може містити від 0,05 до 95 95 за вагою активного інгредієнта. За необхідності, інші фізіологічно активні інгредієнти також можуть бути включені у фармацевтичні композиції за даним винаходом.
Окрім інгредієнтів, конкретно згаданих вище, склади за даним винаходом можуть включати інші засоби, відомі фахівцям у галузі фармацевтики, з урахуванням типу складу. Наприклад, склади, придатні для перорального введення, можуть включати ароматизувальні засоби, а склади, придатні для інтраназального введення можуть включати віддушки.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлена фармацевтична композиція, що містить сполуки формули І! і Іа-(ї4 та фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб.
Способи лікування
Сполуки за даним винаходом придатні для терапії суб'єктів, наприклад ссавців, у тому числі людей. Зокрема, сполуки за даним винаходом придатні для способу лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення захворювання або стан опосередковані ЕХЕ. (наприклад, ЕХК відіграє роль в ініціюванні або прогресуванні захворювання або стану). В одному варіанті здійснення захворювання або стан опосередковані зниженою активністю ЕХ. В одному варіанті здійснення захворювання або стан вибраний із серцево-судинного захворювання, хронічного захворювання печінки, порушення ліпідного обміну, шлунково-кишкового захворювання, захворювання нирок, метаболічного захворювання, раку та неврологічного захворювання.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або
Зо попередження серцево-судинного захворювання у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування серцево-судинного захворювання. В одному варіанті здійснення серцево-судинне захворювання вибране з атеросклерозу, артеріосклерозу, дисліпідемії, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, гіперліпопротеїнемії і гіпертригліцеридемії.
Термін "гіперліпідемія" стосується наявності аномально підвищеного рівня ліпідів у крові.
Гіперліпідемія може виникати щонайменше у трьох формах: (1) гіперхолестеринемія, тобто підвищений рівень холестерину; (2) гіпертригліцеридемія, тобто підвищений рівень тригліцеридів; і (3) об'єднана гіперліпідемія, тобто комбінація гіперхолестеринемії й гіпертригліцеридемії.
Термін "дисліпідемія" стосується аномального рівня ліпопротеїнів у плазмі крові, у тому числі знижені та/або підвищені рівні ліпопротеїнів (наприклад, підвищені рівні ОЇ, МІ О1 і знижені рівні НОЇ).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу, вибраного із зниження рівнів холестерину або модулювання метаболізму холестерину, катаболізму, поглинання харчового холестерину та зворотного транспорту холестерину в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження захворювання, що негативно впливає на рівні холестерину, тригліцериду або жовчних кислот у суб'єкта, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження кількості тригліцеридів у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження хворобливого стану, пов'язаного з підвищеним рівнем холестерину в суб'єкта, що бо включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування хворобливого стану, пов'язаного з підвищеним рівнем холестерину в суб'єкта. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження хворобливого стану, пов'язаного з підвищеним рівнем холестерину в суб'єкта. В одному варіанті здійснення хворобливий стан вибраний з ішемічної хвороби серця, стенокардії, захворювання сонної артерії, інсультів, артеріосклерозу головного мозку та ксантоми.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження розладу ліпідного обміну в суб'єкта що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування розладу ліпідного обміну. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження розладу ліпідного обміну.
Порушення ліпідного обміну являють собою термін для аномалій, пов'язаних із холестерином і тригліцеридами. Ліпідні аномалії пов'язані з підвищеним ризиком судинного захворювання й, зокрема, серцевих нападів та інсультів. Аномалії у випадку порушень ліпідного обміну являють собою комбінацію генетичної схильності, а також природи харчового раціону.
Безліч порушень ліпідного обміну пов'язані з наявністю зайвої ваги. Порушення ліпідного обміну також можуть бути пов'язані з іншими захворюваннями, у тому числі з діабетом, метаболічним синдромом (іноді називається синдромом резистентності до інсуліну), гіпоактивною щитовидною залозою, або результатом деяких лікарських препаратів (таких як препарати, застосовувані у схемах для попередження відторгнення у людей, у яких були трансплантації органів).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження одного або декількох симптомів захворювання, що негативно впливає на метаболізм ліпідів (тобто ліподистрофії) у суб'єкта, та включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування одного або декількох симптомів захворювання, що негативно впливає на метаболізм ліпідів. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження одного або декількох симптомів захворювання, що негативно впливає на метаболізм ліпідів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зменшення накопичення ліпідів у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження хронічного захворювання печінки у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування хронічного захворювання печінки. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження хронічного захворювання печінки.
В одному варіанті здійснення хронічне захворювання печінки вибране з первинного біліарного цирозу (РВС), церебросухожильного ксантоматозу (СТХ), первинного склерозивного холангіту (РЗС), холестазу, спричиненого лікарськими засобами, внутрішньопечінкового холестазу вагітних, пов'язаного з парентеральним харчуванням холестазу (РМАС), пов'язаного з надмірним ростом бактерій або сепсисом холестазу, автоїмунного гепатиту, хронічного вірусного гепатиту, алкогольної хвороби печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МА5ЗН), пов'язаної із трансплантацією печінки хвороби "трансплантат проти хазяїна", регенерації печінки живого донора, вродженого фіброхолангіокістозу печінки, холедохолітіазу, гранулематозного захворювання печінки, внутрішньо- або зовнішньопечінкового злоякісного новоутворення, синдрому Шегрена, саркоїдозу, хвороби Вільсона, хвороби Гоше, гемохроматозу і дефіциту альфа-1-антитрипсину.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження одного або декількох симптомів холестазу, у тому числі ускладнень холестазу в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування одного або декількох симптомів холестазу. В одному варіанті здійснення даний винахід 60 стосується попередження одного або декількох симптомів холестазу.
Холестаз зазвичай спричинений факторами всередині печінки (внутрішьнопечінковими) або ззовні печінки (зовнішньопечінковими) і призводить до накопичення жовчних солей, жовчного пігменту білірубіну і ліпідів у кровотоці замість нормального виведення. Внутрішньопечінковий холестаз характеризується поширеним закупорюванням невеликих каналів або порушеннями, такими як гепатит, який погіршує здатність організму виводити жовч. Внутрішньопечінковий холестаз також може бути спричинений алкогольною хворобою печінки, первинним біліаарним цирозом, раком, який розповсюдився (метастазував) з іншої частини організму, первинним склерозивним холангітом, каменями у жовчному міхурі жовчною о колікою і гострим холециститом. Він також може виникати як ускладнення внаслідок хірургічного втручання, серйозної травми, муковісцидозу, інфекції або внутрішньовенного харчування або може бути спричинений застосуванням лікарських засобів. Холестаз також може виникати як ускладнення під час вагітності та часто розвивається протягом другого та третього триместрів.
Зовнішньопечінковий холестаз найчастіше спричинений холедохолітіазом (каменями у жовчних протоках), доброякісними біліарними стриктурами (незлоякісне звуження загальної протоки), холангіокарциномою (карциномою із епітелію проток) та карциномою підшлункової залози. Зовнішньопечінковий холестаз може виникати як побічний ефект багатьох лікарських препаратів.
Сполуку за даним винаходом можна застосовувати для лікування або попередження одного або декількох симптомів внутрішньопечінкового або зовнішньопечінкового холестазу, у тому числі без обмеження атрезії жовчних проток, холестазу вагітних, неонатального холестазу, холестазу, спричиненого лікарськими засобами, холестазу, що виникає у випадку зараження гепатитом С, хронічного холестатичного захворювання печінки, такого як первинний біліарний цироз (РВС) і первинний склерозивний холангіт (РЗС).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу підвищення регенерації печінки у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення спосіб являє собою підвищення регенерації печінки для трансплантації печінки.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або
Зо попередження фіброзу в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування фіброзу. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження фіброзу.
Відповідно, застосовуваний у даному документі термін фіброз стосується всіх визнаних фіброзних порушень, у тому числі фіброзу внаслідок патологічних станів або захворювань, фіброзу внаслідок фізичної травми ("травматичний фіброз"), фіброзу внаслідок радіаційного пошкодження та фіброзу внаслідок дії хіміотерапії. Застосовуваний у даному документі термін "фіброз органів" включає без обмеження фіброз печінки, фіброз нирок, фіброз легені та фіброз кишківника. "Травматичний фіброз" включає без обмеження фіброз, що виникає після хірургічного втручання (хірургічне рубцювання), випадкову фізичну травму, опіки та гіпертрофічне рубцювання.
Як використовується у даному документі "фіброз печінки" включає фіброз печінки внаслідок будь-якої причини, у тому числі без обмеження вірусний фіброз печінки, який, наприклад, спричинений вірусом гепатиту В або С; дією алкоголю (алкогольна хвороба печінки), певних фармацевтичних сполук, у тому числі без обмеження метотрексатом, деякими хіміотерапевтичними засобами і тривалим прийомом миш'яковистих препаратів або вітаміну А в дуже великих дозах, окислювальним стресом, променевою терапією раку або певними промисловими хімічними речовинами, у тому числі без обмеження тетрахлоридом вуглецю і диметилнітрозаміну; та захворюваннями, такими як первинний біліарний цироз, первинний склерозивний холангіт, жирова дегенерація печінки, ожиріння, неалкогольний стеатогепатит, муковісцидоз, гемохроматоз, автоїмунний гепатит і стеатогепатит. Наявна в даний час терапія фіброзу печінки перш за все направлена на видалення збудника захворювання, наприклад, видалення надлишкового заліза (наприклад, у випадку гемохроматозу), зниження вірусного навантаження (наприклад, у випадку хронічного вірусного гепатиту) або усунення чи зменшення дії токсинів (наприклад, у випадку алкогольної хвороби печінки). Протизапальні лікарські засоби, такі як кортикостероїди та колхіцин, також відомі для застосування при лікуванні запалення, яке може призвести до фіброзу печінки. Як відомо у даній галузі, фіброз печінки може бути клінічно класифікований на п'ять ступенів 60 тяжкості (50, 51, 52, 53 і 54), зазвичай на основі гістологічного дослідження біопсійного зразка.
50 вказує на відсутність фіброзу, тоді як 54 вказує на цироз. Хоча існують різні критерії встановлення тяжкості фіброзу печінки, загалом на ранніх стадіях фіброзу виявляють окремі локалізовані ділянки рубцювання в одному порталі (зоні) печінки, тоді як пізніші стадії фіброзу ідентифікують за містковим фіброзом (рубцювання, яке перетинає зони печінки).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження фіброзу органів у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення фіброз являє собою фіброз печінки.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження шлунково-кишкового захворювання в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування захворювання шлунково-кишкового тракту. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження захворювання шлунково- кишкового тракту. В одному варіанті здійснення захворювання шлунково-кишкового тракту вибране із запального захворювання кишківника (ІВО), синдрому подразненого кишківника (ІВ5), надмірного росту бактерій, мальабсорбції, пострадіаційного коліту та мікроскопічного коліту. В одному варіанті здійснення запальне захворювання кишківника вибране з хвороби Крона та виразкового коліту.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження захворювання нирок у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування захворювання нирок. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження захворювання нирок. В одному варіанті здійснення захворювання нирок вибране з діабетичної нефропатії, фокально-сегментарного гломерулосклерозу (БОБ), гіпертонічного нефросклерозу, хронічного гломерулонефриту, хронічної посттрансплантаційної нефропатії, хронічного інтерстиціального нефриту та
Зо полікістозного захворювання нирок.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження метаболічного захворювання у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування захворювання нирок. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження захворювання нирок. В одному варіанті здійснення метаболічне захворювання вибране з резистентності до інсуліну, гіперглікемії, цукрового діабету, спричиненого ожирінням діабету та ожиріння. В одному варіанті здійснення цукровий діабет являє собою діабет І типу. В одному варіанті здійснення цукровий діабет являє собою діабет ЇЇ типу.
Цукровий діабет, більш відомий як діабет, стосується захворювання або стану, який зазвичай характеризується метаболічними дефектами у виробленні та утилізації глюкози, що призводить до нездатності підтримувати рівень цукру в крові та організмі.
У випадку діабету ІЇ типу, захворювання характеризується резистентністю до інсуліну, під час якої інсулін втрачає здатність проявляти свої біологічні ефекти у широкому діапазоні концентрацій. Ця резистентність що перешкоджає чутливості до інсуліну, призводить до недостатньої активації інсуліну під час поглинання глюкози, окиснення та зберігання у м'язах, а також недостатнього пригнічення інсуліном ліполізу в жировій тканині та вироблення глюкози і секреції в печінці. У результаті виникає підвищений рівень глюкози в крові, що називають "гіперглікемією". Неконтрольована гіперглікемія пов'язана з підвищеною та передчасною смертністю внаслідок підвищеного ризику мікросудинних і макросудинних захворювань, у тому числі ретинопатії (погіршення або втрата зору через пошкодження кровоносних судин в очах); нейропатії (пошкодження нервів і проблеми з ногами внаслідок пошкодження кровоносних судин нервової системи) і нефропатії (захворювання нирок внаслідок пошкодження кровоносних судин у нирках), підвищеного кров'яного тиску, порушення мозкового кровообігу та ішемічної хвороби серця. Таким чином, контроль гомеостазу глюкози є критично важливим підходом для лікування діабету.
Була сформована гіпотеза, що резистентність до інсуліну об'єднує кластеризацію гіпертонії, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемію, підвищені рівні тригліцеридів і знижений бо холестерин НОЇ і центральне та загальне ожиріння. Асоціація резистентності до інсуліну з порушенням толерантності до глюкози, збільшенням рівня тригліцеридів у плазмі та зниженням концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності, гіпертонією, гіперурікемією, меншими щільнішими частинками ліпопротеїнів низької щільності та вищими рівнями циркуляції інгібітора активатора плазміногену 1-го типу була названа "синдром Х". Відповідно, представлені способи лікування або попередження будь-яких порушень, пов'язаних з резистентністю до інсуліну, у тому числі кластер захворювань, станів або порушень, які становлять "синдром Х". В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження метаболічного синдрому в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування метаболічного синдрому. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження метаболічного синдрому.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження раку в суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування раку. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження раку. В одному варіанті здійснення рак вибраний із гепатоцелюлярної карциноми, колоректального раку, раку шлунка, раку нирок, раку передміхурової залози, раку наднирників, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку слинних залоз, раку яєчників, раку тіла матки та раку легень. В одному варіанті здійснення рак являє собою гепатоцелюлярну карциному. В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальньй рак. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунка. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак нирок. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак передміхурової залози. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак наднирників. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак підшлункової залози. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак сечового міхура.
В одному варіанті здійснення рак являє собою рак слинних залоз. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак яєчників. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак тіла матки. В
Зо одному варіанті здійснення рак являє собою рак легень.
В іншому варіанті здійснення щонайменше один із засобів, вибраних із сорафенібу, сунітинібу, ерлотинібу або іматинібу, вводять спільно зі сполукою за даним винаходом для лікування раку. В одному варіанті здійснення щонайменше один із засобів, вибраних із абареліксу, алдеслейкіну, алопуринолу, алтретаміну, аміфостину, анастрозолу, бевацизумабу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, доцетакселу, доксорубіцину, ерлотинібу, ексеместану,
Б-фторурацилу, фулвестранту, гемцитабіну, ацетату гозереліну, іринотекану, лапатинібу дитозилату, летрозолу, лейковорину, левамізолу, оксаліплатину, паклітакселу, панітумумабу, пеметрекседу динатрію, порфимеру натрію, тамоксифену, топотекану та трастузумабу, вводять спільно зі сполукою за даним винаходом для лікування раку.
Відповідне лікування видів раку залежить від типу клітини, із якої утворена пухлина, ступеня та тяжкості злоякісного новоутворення та генетичного порушення, яке сприяє розвитку пухлини.
Системи встановлення стадії раку описують ступінь прогресування раку. Загалом, системи встановлення стадії описують, як далеко розповсюдилась пухлина. та розподіляють пацієнтів із подібним прогнозом і лікуванням у групу з тією самою стадією. Як правило, існують гірші прогнози для пухлин, які стали інвазивними або метастазованими.
В одному типі системи встановлення стадії випадки групують у чотири стадії, позначені римськими цифрами від І до ІМ. На стадії І види раку часто локалізовані та зазвичай виліковні.
Види раку на стадії ІІ ї ША зазвичай більш розвинені та, можливо, розповсюдилися у навколишні тканини та поширились на лімфатичні вузли. Види раку на стадії ІМ включають метастатичні види раку, які поширились на ділянки за межами лімфатичних вузлів.
Інша система встановлення стадії являє собою встановлення стадії ТММ, що позначає категорії: пухлина, вузли та метастази. У цій системі злоякісні пухлини описані залежно від тяжкості окремих категорій. Наприклад, Т класифікує ступінь первинної пухлини від 0 до 4, при цьому 0 являє собою злоякісну пухлину, яке не має інвазивної активності, а 4 являє собою злоякісну пухлину, яка розповсюдилась в інші органи, поширюючись із вихідної ділянки. М класифікує ступінь залученості лімфатичних вузлів, при цьому 0 являє собою злоякісне новоутворення без участі лімфатичних вузлів, а 4 являє собою злоякісне новоутворення з великим залученням лімфатичних вузлів. М класифікує ступінь метастазування від 0 до 1, при цьому 0 являє собою злоякісне новоутворення без метастазів, а 1 являє собою злоякісне 60 новоутворення з метастазами.
Дані системи встановлення стадії або варіації даних систем встановлення стадії або інші придатні системи встановлення стадії можна застосовувати для опису пухлини, наприклад, гепатоцелюлярної карциноми. Для лікування гепатоцелюлярного раку в залежності від стадії та особливостей раку доступно лише декілька варіантів. Варіанти лікування включають хірургічне втручання, лікування за допомогою сорафенібу та види таргетної терапії. Загалом, хірургічне втручання є першою лінією лікування ранньої стадії локалізованого гепатоцелюлярного раку.
Для лікування інвазивних і метастатичних пухлин можуть використовуватись додаткові систематичні способи лікування.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження каменів у жовчному міхурі у суб'єкта що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування каменів у жовчному міхурі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження каменів у жовчному міхурі.
Жовчний камінь являє собою кристалічний конкремент, утворений у жовчному міхурі шляхом відкладення жовчних компонентів. Ці камені утворюються у жовчному міхурі, але можуть дистально проходити в інші частини жовчного тракту, такі як міхурова протока, загальна жовчна протока, протока підшлункової залози або фатерова ампула. Рідко, у випадках сильного запалення, жовчні камені можуть прориватись через жовчний міхур у суміжну кишку, потенційно спричиняючи обструкцію, яку називають жовчнокам'яною непрохідністю кишківника. Наявність каменів у жовчному міхурі може призводити до гострого холециститу, запального стану, який характеризується утриманням жовчі в жовчному міхурі та часто вторинною інфекцією кишковими мікроорганізмами, переважно Е5сапегіспіа сої, і видами бактероїдів.
Наявність жовчних каменів у інших частинах міхурової протоки може спричиняти обструкцію міхурових проток, яка може призводити до серйозних станів, таких як висхідний холангіт або панкреатит.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження холестеринової жовчнокам'яної хвороби у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її
Зо фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування холестеринової жовчнокам'яної хвороби. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження холестеринової жовчнокам'яної хвороби.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження неврологічного захворювання у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування неврологічного захворювання. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження неврологічного захворювання. В одному варіанті здійснення неврологічне захворювання являє собою інсульт.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу, описаного в даному документі, та в якому, крім того, сполуку вводять за допомогою шляху, вибраного із перорального, парентерального, внутрішньом'язового, інтраназального, сублінгвального, інтратрахеального, інгаляційного, очного, вагінального, ректального Й інтрацеребровентрикулярного. В одному варіанті здійснення шлях являє собою пероральний шлях.
В одному варіанті здійснення сполука, використовувана в одному або декількох способах, описаних у даному документі, являє собою агоніст ЕХЕ. В одному варіанті здійснення сполука являє собою селективний агоніст ЕХК. В іншому варіанті здійснення сполука не активує ТОК.
В одному варіанті здійснення сполука не активує інші ядерні рецептори, залучені до метаболічних шляхів (наприклад, як виміряно за допомогою аналізу АіІрпазЗсгееп). В одному варіанті здійснення такі інші ядерні рецептори, залучені до метаболічних шляхів, вибрані з
ХВ, РХК, САК, РРАКа, РРАКб, РРАКУХ, КАК, КАКа, МОК, ТК, РК, ЕХК, ОК і ЕК. В одному варіанті здійснення сполука індукує апоптоз.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу регулювання рівня експресії одного або декількох генів, залучених до гомеостазу жовчної кислоти.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження рівня експресії одного або декількох генів, вибраних із СУР7аї і ЗКЕВР-ІС, в клітині шляхом введення у клітину сполуки за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу бо підвищення регулювання рівня експресії одного або декількох генів, вибраних із О5Та, О5ТВД,
В5ЕР, 5НР, О0с1Т284, МАР2, БСЕ-19, РРАКУ, РІ ТР, АРОСІЇ і РЕРСК, в клітині шляхом введення у клітину сполуки за даним винаходом.
Даний винахід також стосується виготовлення лікарського препарату для лікування або попередження захворювання або стану (наприклад, захворювання або стану, опосередкованих
ЕХЕК), де лікарський препарат містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується виготовлення лікарського препарату для лікування або попередження будь- якого з захворювань або станів, описаних вище в даному документі, де лікарський препарат містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Даний винахід також стосується композиції для застосування у способі лікування або попередження захворювання або стану (наприклад, захворювання або стану, опосередкованих
ЕХЕ), де композиція містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується композиції для застосування у способі лікування або попередження будь-якого із захворювань або станів, описаних вище в даному документі, де композиція містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Способи за даним винаходом включають стадію введення ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Застосовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки за даним винаходом, яка є достатньою для досягнення вказаного ефекту.
Відповідно, ефективна кількість сполуки за даним винаходом, застосовувана в способі попередження або лікування опосередкованих ЕХК захворювань або станів, буде являти собою кількість, достатню для попередження або лікування опосередкованого ЕХК захворювання або стану.
Подібним чином, ефективна кількість сполуки за даним винаходом для застосування у способі попередження або лікування холестатичного захворювання печінки або збільшення відтоку жовчі буде являти собою кількість, достатню для підвищення відтоку жовчі в кишківник.
Кількість сполуки за даним винаходом, яка потрібна для досягнення необхідного біологічного ефекту, буде залежати від ряду факторів, таких як застосування, для якого вона
Зо призначена, засобів введення й одержувача, та в кінцевому рахунку буде на розсуд супутнього лікаря або ветеринара. Як правило, очікується, що звичайна добова доза для лікування опосередкованого ЕХЕ захворювання та стану, наприклад, буде знаходиться у діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг. Дану дозу можна вводити у вигляді одиничної дози або у вигляді декількох окремих стандартних доз або у вигляді неперервної інфузії. Подібні
З5 дозування будуть застосовуватись для лікування інших захворювань, станів та в способах лікування, у тому числі в профілактиці та лікуванні холестатичних захворювань печінки.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули | або Іа-ІЯ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою, та при цьому захворювання або стан опосередковані
ЕХВ.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули | або Іа-Ії, де захворювання вибране із серцево- судинного захворювання, хронічного захворювання печінки, порушення ліпідного обміну, захворювання шлунково-кишкового тракту, захворювання нирок, метаболічного захворювання, раку та неврологічного захворювання.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули | або Іа-ІЇ, де захворювання являє собою серцево- судинне захворювання, вибране з атеросклерозу, артеріосклерозу, дисліпідемії, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, гіперліпопротеїнемії та гіпертригліцеридемії.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або Іа-ІЗ, де захворювання являє собою хронічне захворювання печінки, вибране з первинного біліарного цирозу (РВС), церебросухожильного ксантоматозу (СТХ), первинного склерозивного холангіту (РБС), холестазу, спричиненого лікарськими засобами, внутрішньопечінкового холестазу вагітних, пов'язаного із парентеральним харчуванням холестазу (РМАС), пов'язаного з надмірним ростом бактерій або 60 сепсисом холестазу, автоіїмунного гепатиту, хронічного вірусного гепатиту, алкогольної хвороби печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МАН), пов'язаної з трансплантацією печінки хвороби "трансплантат проти хазяїна", регенерації печінки живого донора, вродженого фіброхолангіокістозу печінки, холедохолітіазу, гранулематозного захворювання печінки, внутрішньо- або зовнішньопечінкового злоякісного новоутворення, синдрому Шегрена, саркоїдозу, хвороби Вільсона, хвороби Гоше, гемохроматозу та дефіциту альфа-1-антитрипсину.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або Іа-Ій, де захворювання являє собою захворювання шлунково-кишкового тракту, вибране із запального захворювання кишківника (ІВО), синдрому подразненого кишківника (ІВ5), надмірного росту бактерій, мальабсорбції, пострадіаційного коліту та мікроскопічного коліту.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або Іа-Ід, де запальне захворювання кишківника являє собою хворобу Крона або виразковий коліт.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або Іа-Ій, де захворювання являє собою захворювання нирок, вибране з діабетичної нефропатії, рокально-сегментарного гломерулосклерозу (Е5О5), гіпертонічного нефросклерозу, хронічного гломерулонефриту, хронічної посттрансплантаційної нефропатії, хронічного інтерстиціального нефриту та полікістозного захворювання нирок.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І! або Іа-ІЗ, де захворювання являє собою метаболічне захворювання, вибране з резистентності до інсуліну, гіперглікемії, цукрового діабету, спричиненого ожирінням діабету та ожиріння.
В одному з варіантів здійснення у даному винаході представлений спосіб лікування або попередження захворювання або стану в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення
Зо ефективної кількості сполуки формули І або Іа-Іа, де захворювання являє собою рак, вибраний із гепатоцелюлярної карциноми, колоректального раку, раку шлунка, раку нирок, раку передміхурової залози, раку наднирників, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку слинних залоз, раку яєчників, раку тіла матки та раку легень.
Синтез сполук за даним винаходом
Наступні схеми та приклади є ілюстративними і не повинні будь-яким чином розумітися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.
У даному винаході представлений спосіб синтезу сполук формули Ї, 7, (СН) (СН) (СН р-В
ОО во Н ВЗ в (), або їхньої фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою, де В!-
Ве, т, п, р, та --- визначені в даному документі.
Спосіб синтезу за даним винаходом може допускати широке різноманіття функціональних груп, відтак, можна застосовувати різні заміщені вихідні матеріали. Зазвичай способи забезпечують бажану кінцеву сполуку в кінці або ближче до кінця всього способу, хоча у деяких випадках може бути бажано додатково перетворити сполуку на її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або кон'югат із амінокислотою.
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані різними способами з використанням комерційно доступних вихідних матеріалів, сполук, відомих у літературі, або з легко одержуваних проміжних продуктів, шляхом використання стандартних способів синтезу та процедур, або відомих фахівцю у даній галузі, або які будуть очевидні досвідченому фахівцеві з огляду на викладені у даному документі ідеї. Стандартні способи синтезу та процедури одержання органічних молекул і трансформації та перетворення функціональної групи можуть бути одержані з відповідної наукової літератури або зі стандартних підручників у даній галузі.
Хоча, без обмеження одним або декількома джерелами, класичні тексти, такі як Зтйй, М. В.,
Магсни, ., Магсн'5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу: Неасіїоп5, Меспапівтв, апа Бігисішиге, Бій еайіоп,
Уопп У/Пеу б опе: Мем МоїК, 2001; апа Стеепе, Т.МУ/., МУців, Р.а. М., Ргоїесіїме Стоирз іп Огодапіс
Зупіпезіз, За еайіоп, допйп УмМіеу 5 Боп5: Мем/ МогК, 1999, включені в даний документ за допомогою посилання, є придатними та визнаними довідковими підручники з органічного синтезу, відомі фахівцям у даній галузі. Наступні описи способів синтезу призначені для ілюстрації, а не обмеження, загальних процедур одержання сполук за даним винаходом.
Всі скорочення, застосовувані у даній заявці, знаходяться в "Ргоїесіїме сСгоирз5 іп Огдапіс
Зупіпевіз" бу Чопп УмМіеу 5 Бопв5, Іпс., або в МЕКСК ІМОЕХ Бу МЕКСК 8. Со., Іпс., або в інших хімічних книгах або хімічних каталогах постачальників хімічних речовин, такими як Аїагісп, або відповідно до використання, відомого в даній галузі.
Спосіб синтезу для одержання сполук за даним винаходом можна застосовувати згідно з процедурами, що наведені нижче на схемах 1-6.
Фармакологія сполук за даним винаходом
Як правило, потенціал сполуки за даним винаходом як лікарського засобу-кандидата може бути протестований з використанням різних аналізів, відомих у даній галузі. Наприклад, для підтвердження іп-міго ЕХРЕ, її активність і селективність можна оцінювати з використанням
АІрпазсгееп (біохімічного аналізу); експресію генів можна оцінювати з використанням КТ-РСВ (цільовий ген ЕХК); і цитотоксичність (наприклад, Нерс2) можна оцінювати з використанням вмісту АТР, вивільнення ГОН та активації каспази-3. Для підтвердження іп-міго для ТОК» її активність і селективність можна оцінювати з використанням НТК-ЕКЕТ (клітинний аналіз); експресію генів можна оцінювати з використанням КТ-РСК (цільовий ген ТОК5 (тобто, СЕО5)); і цитотоксичність (наприклад, Нерс2) можна оцінювати з використанням вмісту АТР, вивільнення
ІОН та активації каспази-3. Наступні сполуки можна застосовувати як контролі у прикладах нижче.
Застосовувана у даному документі сполука А являє собою би
Кф оон тних, фо, - ча Я
ОО!
Не я зов йе- л яка також відома як обетихолева кислота, ІМТ-747, 6-
ЕСОСА, 6б-альфа-етилхенодезоксихолева кислота або ба-етил-За,7а-дигідрокси-5р-холан-24- ова кислота.
Застосовувана у даному документі сполука В являє собою й рутовох яти щі | І. Й Ма т ер В. шення нот ЖК
У ШЕ ме ,л яка також відома як ІМТ-767 або ба-етил-За,7а,23- тригідрокси-24-нор-5фД-холан-23-сульфатна натрієва сіль.
Застосовувана у даному документі сполука С являє собою 7, ре ще що
Ме ;л яка також відома як ІМТ-777 або боа-етил-23(5)-метил-
За,7а,12а тригідрокси-5Д-холан-24-ова кислота.
Застосовувана у даному документі сполука О являє собою но" і: "он - ; яка також відома як ба-етил-23(Н)- метилхенодезоксихолева кислота, та 5-ЕМСОСА.
Застосовувана у даному документі сполука Е являє собою те, г о ессьн ск яв -ї
ПО аовн
НО ОН
Не
З.
Застосовувана у даному документі холева кислота являє собою пое
КА "он . й , яка також відома як СА.
Застосовувана у даному документі хенодезоксихолева кислота являє собою
З І й їй - | я ї ко пак в ре кит ях ТИ о. штурм ано нин сн . . -, яка також відома СОСА.
Застосовувана у даному документі урсодезоксихолева кислота являє собою о ди Ж . я о, шт Я вай щ ін сь сов А
М ; яка також відома ООСА.
Застосовувана у даному документі таурохенодезоксихолева кислота являє собою ? по ит М ка Ой а ча 7 сану їн ди ДЯН н
Її! я й з вий ноги он " ; яка також відома ТСОСА.
Застосовувана у даному документі тауроурсодезоксихолева кислота являє собою о бо будите Х сте КУ й я "ди Меч СВ паї н і НІВ ноти тон м , яка також відома ТООСА.
Застосовувана у даному документі літохолева кислота являє собою о ше Ж га н ра
Ін р; ше нот
М , яка також відома І СА.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-ової кислоти (сполука 1) у он но
Ге) с що но ні он -ж
Сполуку 1 одержували згідно з процедурами, описаними на схемі 1 та з б-етилхолевої кислоти (6-ЕСА, сполука АТ) як вихідного матеріалу. Сполуку АТ одержували за допомогою способів, відомих у даній галузі. Наприклад, сполука АТї може бути одержана за допомогою процедур, описаних у Реїіссіагі, К., еї аї., У. Мед. Спет. 2009, 52, 7958-7961.
Схема 1. он з сон он т о Я аб Фо; Г с,д,е Фо; Г
Со шов шко нут он ноу тон Ас У Оле т о -о 6-ЕСА (А1) в1 с1
Ге! т о т т
СОоМе Вт СсОМе і»; СОоМе
ЩЕ п і ---? -н Я 56 ж -- -Ьь-
СО" їн "Одес со ін "Одес АСО" їн "Одес
Я-е - - р1 Е1 1 1 7 т но о. А СОоМе о сон но, сон ік І т п --- 5 --- 5 --- - - 5
Асо Ін "Одес но" ІД "он но" Ін "он - - -к б1 ні 1
Схема 1. Реагенти й умови: а) МеОН, р-Т5ЗА, ультразвук; Б) РИМОВг в ЕСО, ТНЕ, за температури утворення флегми; НСІ, ЕЮН, за температури утворення флегми, а потім за кімнатної температури; с) МеОАс, р-Т5А, за температури утворення флегми; 4) РОСС, СНеоСі»; є)
АсгО, ВІ(ОТІ)з, СНеСі»; У МаїОх, НгО, Не5О», ВНисСіз, МесСмМм, ЕАс; 9) Меон, р-Т5А, за температури утворення флегми; П) Вгг, бензол, 30 "С; ї) МаВН»е, МаобАс, піридин, 25 "С; Ї) НІ,
АсОН; К) СтОз, АсОН; І) 7п пил, МабАс, АсОнН, за температури утворення флегми; т) Ммаон,
Меон, Нео, за температури утворення флегми; та п) Мавнае, ТНЕ, НгО.
За,7а,120-Тригідрокси-ба-етил-5рД-біснорхоланілдифенілетилен (сполука ВІ)
Розчин сполуки А! (8 г, 18,32 ммоль) і пара-толуолсульфонової кислоти (р-Т5А) (352 мг, 1,83 ммоль) в МеонН (200 мл) обробляли ультразвуком протягом З год. Суміш концентрували під вакуумом, розбавляли СНСІз та промивали насиченим розчином Мансоз. Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О:4, і концентрували за зниженого тиску з одержанням 7,96 г похідної метил-ба-етилхолату. Метиловий естер, утворений таким чином (17,66 ммоль), розчиняли в свіжодистильованому ТНЕ (80 мл) і суміш нагрівали до 50 "С під час магнітного перемішування та в атмосфері аргону. Потім по краплях додавали РИМОВг в ЕСО (176,6 ммоль) та одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 14 год. Суспензію обробляли водним НСІ (50 мл) та екстрагували
ЕОАс (З х 120 мл). Зібрані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоз, сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували за зниженого тиску. Одержане в результаті масло обробляли 160 мл НСГЕЮН (3:1, об./06.), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 год. і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. ЕЮН видаляли під вакуумом і суміш екстрагували ЕТОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином МансСОз, сольовим розчином, висушували над безводним
Ма?5О. і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту ВІ з 76 95 виходом (7,7 г, 13,85 ммоль).
За,7а-Діацетокси-12-оксо-ба-етил-5Д-біснорхоланілдифенілетилен (сполука С1)
Розчин сполуки ВІ (7,7 г, 13,85 ммоль) і р-Т5А (266 мг, 1,38 ммоль) у МеОАс (70 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Суміш промивали насиченим розчином
Мансо», сольовим розчином, висушували над безводним Маг50 і концентрували під вакуумом з одержанням 8,15 г За-ацетокси-7а,12а-дигідрокси-ба-етил-5ВД-біснорхоланілдифенілетилену.
Зо Неочищений продукт (8,18г) розчиняли в сухому СНоСі» (270 мл). Додавали піридинію хлорхромат (РСС) (2,95 г) і суміш перемішували протягом 4 год. Одержану в результаті коричневу суспензію фільтрували, обробляли водним НСІ та органічний шар промивали НО і сольовим розчином. Після висушування над безводним Ма»50Ох і концентрування за зниженого тиску неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 5,6 г (9,39 ммоль) необхідної 12-оксо похідної. Проміжну сполуку потім розчиняли в
СНеСіг (80 мл), обробляли АсгО (4,5 мл, 46,95 ммоль), ВІ(ОТОз (306 мг, 0,469 ммоль) і перемішували протягом 40 хв. Суспензію, одержану таким чином, фільтрували та підкислювали водним НС. Органічну фазу промивали НО і сольовим розчином, висушували над безводним
Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт фільтрували на подушці з силікагелем із одержанням 5,3 г (8,29 ммоль) сполуки С1 з 60 95 виходом.
Метил-За, 7а-діацетокси-12-оксо-ба-етил-24-нор-5рД-холан-23-оат (сполука 01)
МаїОх (15,97 г, 74,66 ммоль) перемішували в 15 мл НО і 2 М. Н»5Ох (2,4 мл). Через 1 год. розчин охолоджували за 0 "С, додавали Кисіз (85,9 мг, 0,415 ммоль) та суміш перемішували на магнітній мішалці протягом 1 год. МесМ (23,5 мл) додавали як засіб для фазового переносу та через 5 хв. розчин сполуки С1 (5,3 г, 8,29 ммоль) в Е(ОАс (32,5 мл) по краплях додавали та залишали реагувати протягом 1 год. Суміш відфільтровували, виливали в НгО та екстрагували
ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О» та концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок фільтрували на подушці з силікагелем з одержанням похідної 5,33 г ба-етил-24-норхолевої кислоти, яку розчиняли в Меон (90 мл), обробляли ультразвуком у присутності р-ТЗА (160 мг, 0,829 ммоль) протягом З год., а потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш концентрували під вакуумом, розбавляли СНСіІз та промивали насиченим розчином Мансоз.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 01 з 86 95 виходом (3,73 г, 7,19 ммоль).
Метил-1Та-бром-За, 7а-діацетокси-12-оксо-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-оат (сполука ЕТ)
Розчин Вгг у безводному бензолі (2 М, 4,67 мл) по краплях додавали до розчину сполуки 01 (3,73 г, 7,19 ммоль) у бензолі (156 мл). Одержаний у результаті червоний розчин залишали реагувати за 30 "С під вакуумом в атмосфері аргону протягом З днів. Суміш виливали у водний 60 розчин Маго2Оз і жовту суспензію екстрагували ЕТАс (3 х 100 мл). Зібрані органічні шари промивали НО та сольовим розчином, висушували над безводним Маг505 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки ЕЇ у вигляді біло-жовтої твердої речовини (2,65 г, 4,43 ммоль).
Метил-За, 7а-діацетокси-11рф8,12рф-оксо-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-оат (сполука Е1)
Маодс (2,65 г, 32,81 ммоль) і Мавн» (808 мг, 21,27 ммоль) додавали до розчину сполуки Еї (2,65 г, 4,43 ммоль) у свіжо дистильованому піридині (27,5 мл) та суспензію залишали реагувати за 25 "С в атмосфері М2 протягом 14 год. Суміш обробляли водним НСІ та екстрагували ЕЮАс (3х80 мл). Об'єднані органічні фази промивали Н2О, сольовим розчином і висушували під вакуумом. Неочищене масло очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 1,52 г (2,85 ммоль) сполуки НЕ1 з 64 95 виходом.
Метил-12а-йод-За, 7а-діацетокси-11-оксо-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-оат (сполука С11)
До розчину сполуки НЕ1 (1,52 г, 2,85 ммоль) в АСОН (40 мл) по краплях додавали НІ 57 95 (3,6 г, 28,5 ммоль) і суміш залишали реагувати за кімнатної температури протягом 30 хв. Суміш обробляли водним розчином МанзоОз, виливали в льодяну НгО, фільтрували та одержану в результаті тверду речовину розчиняли в АСОН (35 мл). По краплях додавали розчин СгоОз (1,4 г, 14,3 ммоль) в АСОН (40 мл) і НгО (8 мл) та суміш перемішували протягом 45 хв. Реакцію гасили водним розчином МанНбЗОз та виливали у льодяну воду. Суспензію фільтрували та тверду речовину розчиняли в СНСіз. Розчин потім промивали НгО, сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О» і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки (11 у вигляді чистого продукту (1 г, 1,67 ммоль).
За,7а-Дигідрокси-11-оксо-ба-етил-24-нор-5р-холан-23-ова кислота (сполука НІ)
Маодс (3,8 г, 46,76 ммоль) і 2п пил (3,8 г, 58,45 ммоль) додавали до розчину сполуки С (1 г, 1,69 ммоль) в АСОН (30 мл) й одержану в результаті суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш фільтрували та фільтрат обробляли НгО за 0 "С до осадження. Осад розчиняли в СНСіІз і водну фазу екстрагували СНСІз (3 х 50 мл). Зібрані органічні шари обробляли насиченим розчином МанНсСОз, промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг50О5, а потім концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (880 мг) розчиняли в МеоН і Н2гО, додавали Маон (25,45 ммоль) та суміш нагрівали зі
Зо зворотним холодильником протягом 36 год. Одержаний у результаті розчин концентрували за зниженого тиску, розбавляли НО та обробляли водним НСІ. Його екстрагували СНСІз (3х50 мл) та об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням сполуки НІ.
За,7а,11р-Тригідрокси-ба-етил-24-нор-5рД-холан-23-ова кислота (сполука 1)
До розчину сполуки НІ (650 мг, 1,54 ммоль) у ТНЕ:Н2гО (33 мл, 4:1 об./06.) додавали порціями МавВна (407 мг, 10,78 ммоль) за 0 "С та одержану в результаті суспензію залишали реагувати за кімнатної температури протягом 5 год. Після обробки НО і водним НСІ неочищену реакційну суміш екстрагували СНСіз (3 х 50 мл). Зібрані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням 650 мг сполуки 1 (1,69 ммоль, кількісний вихід) (9 9о загальний вихід із 1).
Сполука 1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 0,89 (ЗН, ї, 9У-7,33 Гц, СНз-25), 0,94 (ЗН, 5, СНз-18), 1,04 (ЗН, а, У-5,46 Гц, СНз-21), 1,13 (ЗН, 5, СНз-19), 3,30-3,35 (1Н, т, СН-3), 3,71 (1Н, 5, СН-7), 4,19 (1Н, 5, СН-11). ЗС-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 12,0, 14,6, 19,9, 23,5, 24,6, 27,7, 29,1, 31,9, 34,7, 35,2, 36,4, 36,9, 38,3 (2 х), 42,6 (2 х), 42,8, 49,5, 49,9, 52,2, 57,9, 69,0, 71,4, 73,3, 177,7.
Приклад 2. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-24-нор-5р-холан-23-олу (сполука 2) м Що но ні он -
Сполуку 2 одержували згідно з процедурами, наведеними на схемі 2. Сполуку 2 одержували зі сполуки 1 як вихідного матеріалу.
Приклад 3. Синтез За,7а,11рф,23-тетрагідрокси-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-О-сульфатної натрієвої солі (сполука 3)
Зо дБ
М що но ні он з
Сполуку З одержували згідно з процедурами, наведеними на схемі 2. Сполуку З одержували зі сполуки 1 як вихідного матеріалу.
Схема 2. но, сон но, сон но що о р - --- - - - 5 3 но їх он АсОо т пон АсО ІН "он - З й, 1 41 КІ дО дО а я - вт но т оон но" Шон - - 2 з
Схема 2. Реагенти та умови: о) АсгО, ТНЕ, за температури утворення флегми; р) ЕІСОСІ,
ЕїзМ, ТНЕ; МаВвнНае, ТНЕ, НгО; та 4) Руг5Оз, піридину МасонН, Меон, НгоО, за температури утворення флегми.
За-Ацетокси-7а,11р-дигідрокси-ба-етил-24-нор-5ф-холан-23-ова кислота (сполука 1)
АсгО (2,08 мл, 21,6 ммоль) додавали до розчину сполуки 1 (460 мг, 1,08 ммоль) в ТНЕ (35 мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Одержаний у результаті розчин обробляли водним НОСІ, екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали НО, сольовим розчином, висушували над безводним Маг50О54 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки ./1 (255 мг, 0,548 ммоль).
За-Ацетокси-7а,11р-дигідрокси-ба-етил-24-нор-5ф-холан-23-ол (сполука КІ)
Розчин сполуки 91 (250 мг, 0,538 ммоль), ЕЇСОСІ (0,51 мл, 5,326 ммоль) і ЕМ (0,81 мл, 5,649 ммоль) в ТНЕ (7,5 мл) залишали реагувати протягом 14 год. за кімнатної температури.
Потім реакційну суміш фільтрували, обробляли суспензією МавВна (306 мг, 8,07 ммоль) в Нго (2,5 мл) і перемішували протягом 2 год. Суміш підкислювали водним НС й екстрагували ЕЮАсС (3х30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О4 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт фільтрували на подушці з силікагелем з одержанням сполуки К1 (150 мг, 0,333 ммоль).
За,7а,11р-Тригідрокси-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-ол (2) і За,7а,11р,23-тетрагідрокси-ба- етил-24-нор-5Д-холан-23-О-сульфатна натрієва сіль (сполука 3)
До розчину сполуки К1 (150 мг, 0,333 ммоль) у піридині (б мл) додавали РугбОз (133 мг, 0,832 ммоль) та одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли НО (2 мл) і концентрували за зниженого тиску для видалення
Зо піридину. Залишок обробляли розчином Маон (200 мг, 4,995 ммоль) в Меон:нНо (10 мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш висушували під вакуумом із видаленням Меон, розбавляли НгО (2 мл) і промивали ЕСО (З х 20 мл): об'єднані етерні фази промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О04 та очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням За, 7а,11ДВ-тригідрокси-ба-етил-24-нор-5р-холан-23-олу (2) у вигляді чистої білої твердої речовини (55 мг, 0,134 ммоль). Водну лужну фазу фільтрували на подушці КР-18 для обернено-фазової хроматографії з одержанням сполуки З у вигляді чистої білої твердої речовини (60 мг, 0,117 ммоль).
Сполука 2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІвз): б 0,88-0,92 (6Н, т, СНз-25, СНз-18), 0,97 (ЗН, а, 9У-6,5 Гц, СНз-21), 1,14 (ЗН, 5, СНз-19), 3,40-3,47 (1Н, т, СН-3), 3,62-3,72 (2Н, т, СНе-23), 3,80 (ІН, 5, СН-7), 4,25 (1Н, а, 9у-2,72 Гц, СН-11). "ЗС-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 11,6, 14,4, 18,8, 22,2, 23,8, 27,0, 28,0, 31,1, 32,9, 34,1, 35,3, 35,7, 36,4, 37,1, 38,8, 40,6, 41,6, 47,7, 48,8, 50,9, 56,8, 60,7, 68,8, 71,0, 72,3.
Сполука 3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 0,90-0,94 (6Н, т, СНз-25, СНз-18), 1,04 (ЗН, а, 3-64 Гц, СНз-21), 1,15 (ЗН, 5, СНз-19), 3,32-3,40 (1Н, т, СН-3), 3,74 (1Н, 5, СН-7), 4,02-4,08 (2Н, т, СНег-23), 4,21 (1Н, 5, СН-11). ЗС-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 12,0, 14,6, 19,1, 23,5, 24,7, 27,7, 29,1, 31,9, 34,3, 34,8, 36,4, 36,5, 36,9, 38,3 (х2), 42,6, 42,8, 49,5, 50,0, 52,2, 58,2, 67,2, 69,0, 71,4, 73,3.
Приклад 4. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-5Д-холан-24-олу (сполука 4) но : тон
Я: 4 одержували згідно з процедурами, наведеними на схемі 3. Синтез 4 проводили зі сполуки
Ї1 як вихідного матеріалу. Сполуку Її одержували за допомогою способів, відомих у даній галузі. Наприклад, сполука 1 може бути одержана за допомогою процедур, описаних у публікації заявки на патент США Мо 2014/0371190.
Схема 3. ; сон З но НО ОН
Їй ----Ае но" й Н "он но Ї : пон й Бе
Ім 4
Схема 3. Реагенти та умови: г) ГІАІНае, ТНЕ, від 0 "С до кімнатної температури.
За,7а,118-Тригідрокси-ба-етил-5Д-холан-24-ол (сполука 4)
Розчин сполуки 11 (25 мг, 0,057 ммоль) в ТНЕ (2 мл) по краплях додавали до суспензії ГіІАІНа (21,8 мг, 0,572 ммоль) в ТНЕ (1 мл), охолоджували за 0 "С. Одержану в результаті суміш залишали реагувати в атмосфері аргону та за кімнатної температури протягом 12 год.
Суспензію розбавляли ЕОАс (5 мл), обробляли спочатку НгО, а потім водним НСІ, а в кінці екстрагували ЕТОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням сполуки 4 у вигляді чистої білої твердої речовини (21 мг, 0,051 ммоль, 90 95 вихід).
Зо Сполука 4: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 0,88-0,92 (6Н, т, СНз-26, СНз-18), 1,00 (ЗН, а, 3-6,25 Гц, СНз-21), 1,14 (ЗН, 5, СНз-19), 3,31-3,40 (1Н, т, СН-3), 3,48-3,55 (2Н, т, СНе-24), 3,73 (ІН, 5, СН-7), 4,19 (1Н, 5, СН-11). "ЗС-ЯМР (400 МГц, СОзОб): 12,0, 14,6, 19,2, 23,5, 24,7, 27,7, 29,1, 30,3, 31,9, 33,2, 34,8, 36,4, 36,9, 37,2, 38,3 (хг), 42,6, 42,7, 49,5, 50,1, 52,2, 58,1, 63,6, 6911, 71,4, 73,3.
Приклад 5. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-5ф-холан-24-О-сульфату, натрієвої солі (сполука 5) ноут тон о
Сполуку 5 одержували згідно з процедурами, наведеними на схемі 4. Синтез сполуки 5 проводили зі сполуки МІ як вихідного матеріалу. Сполуку МІ одержували за допомогою способів, відомих у даній галузі. Наприклад, сполука МІ може бути одержана за допомогою процедур, описаних у публікації заявки на патент США Мо 2014/0371190.
Схема 4. о сон о щ 85, и -- - -- - но" т тон АсО Ін тон - о
Мі м но. он но. О5ОзМа
М
-- - дсо" т "он но Ін "он - -
РІ 5
Схема 4. Реагенти та умови: 5) Асго, МаНсСо»з, ТНЕ, температура утворення флегми; ) ЕМ,
СІССЬКЕЇ, ТНЕ, к.т.; МаВнНае, ТНЕ, НгО; и) МавВна, ТНЕ, Нео; та м) РугзОз, піридин; Масон, меон,
Но.
За-Ацетокси-7а-гідрокси-11-оксо-ба-етил-5В-холан-24-ол (сполука МІ)
До розчину сполуки М1 (120 мг, 0,27 ммоль) у свіжо дистильованому ТНЕ (4 мл) додавали
Мансо:з (417 мг, 4,97 ммоль) і АсгО (0,47 мл, 4,97 ммоль) та суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 год. в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли водним НСІ та екстрагували ЕІЮАс (3х10 мл). Зібрані органічні фази послідовно промивали водним НСІ, водою, насиченим розчином МанНсоз, сольовим розчином і висушували над безводним Ма»5О:. Після концентрування за зниженого тиску, неочищений продукт розчиняли в свіжодистильованому ТНЕ (3 мл), обробляли ЕЇзМ (0,22 мл, 1,54 ммоль) і
СІСОЬКІ (0,14 мл, 1,45 ммоль) та суміш залишали реагувати за кімнатної температури протягом 2 год. в атмосфері аргону. Суспензію фільтрували та фільтрат обробляли суспензією Мавна (125 мг, 3,30 ммоль) в НгО (1 мл) і перемішували протягом З год. Суміш підкислювали водним
НОЇ й екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали НО, сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О: і концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням таким чином сполуки М1 (70 мг, 0,15 ммоль).
За-Ацетокси-7а,11р-дигідрокси-ба-етил-5рД-холан-24-ол (сполука РІ)
До розчину сполуки М1 (0,15 ммоль) у двокомпонентній суміші ТНЕ і НгО додавали МавнНа (3,75 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Суспензію обробляли водним НС та екстрагували ЕІОАсС (З3х10 мл). Зібрані органічні фази промивали НО, сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О» і концентрували за зниженого тиску з одержанням сполуки РІ із кількісним виходом.
Зо За,7а,118-Тригідрокси-ба-етил-5Д-холан-24-О-сульфат, натрієва сіль (сполука 5)
РугзО:з (48 мг, 0,30 ммоль) додавали до розчину сполуки РІ (70 мг, 0,15 ммоль) у піридині (2,7 мл) та залишали реагувати за кімнатної температури протягом 30 год. в атмосфері аргону.
Піридин видаляли під вакуумом та залишок перемішували з розчином Маон (60 мг, 1,5 ммоль) у суміші МеоОН та Н2гО протягом З днів. Суміш концентрували за зниженого тиску для випарювання Меон, розбавляли НО (2 мл) і промивали ЕСО (3 х 10 мл). Водну лужну фазу фільтрували на подушці КР-18 для обернено-фазової хроматографії з одержанням сполуки 5 (47 мг, 0,085 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді чистої білої твердої речовини.
Сполука 5: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 0,88-0,92 (6Н, т, СНз-18, СНз-26), 1,00 (ЗН, а, У-6,3
Гц, СНз-21), 1,14 (ЗН, 5, СНз-19), 3,32-3,35 (1Н, бит, СН-3), 3,72 (1Н, біз, СН-7), 3,94-3,97 (2Н,
Бргт, СНе-24), 4,20 (1Н, рів, СН-11). "ЗС-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 12,1, 14,7, 19,1, 23,6, 24,7, 271, 27,7, 29,1, 31,9, 33,1, 34,6, 36,4, 36,9, 37,0, 38,3 (х 2), 42,6, 42,7, 49,5, 50,1, 52,2, 58,0, 69,1, 69,7, 71,4, 73,3.
Приклад 6. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-22-(1,2,4-оксадіазол-5-оксо-3-іл)-23,24- біснор-5В-холану (сполука 6)
Схема 5.
но, сон АсО сон АдсО СМ в, У, ноу Тон дО Од до ТИ Од то - - 1 1 к1 т т Н но см доб он ншьшш СК о 1, г, но НІ "он не НІ "он - - 51 ті т Н о т, м
У не НІ "он не НІ "он є
У У
1
Схема 5. Реагенти та умови: а) АсгО, ВІ(ОТІ)з, СНеСІі2; В) ТЕАА, Мамо», ТЕА; с) масн, меон; а) МНгОН-УНСЇІ, МагбОз:10 НгО, ЕН; є) СІСО»ЕЇ, піридин, ТНЕ; У піридин, толуол.
За,7а,118-Триацетокси-ба-етил-5рД-холан-24-ова кислота (сполука 1)
До суспензії сполуки І 1 (660 мг, 1,5 ммоль) в СНеСіг (15 мл) додавали АсгО (22,7 ммоль) і
Ві(ОТОз (0,08 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Реакційну суміш фільтрували та фільтрат обробляли 37 95 НСІ. Органічну фазу промивали НО, насиченим розчином МанНСОз і сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували за зниженого тиску з одержанням О1 (820 мг, 1,46 ммоль, 96 95 вихід), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука 01: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,76 (ЗН, 5, СНз-18), 0,87-0,90 (6Н, т, СНз-21, СНз- 26), 1,04 (ЗН, 5, СНз-19), 2,03-2,05 (6Н, т, ОСОСНЗ х 2), 2,08 (ЗН, 5, ОСОСН»), 4,52-4,61 (1Н, т,
СН-3), 5,20 (1Н, 5, СН-7), 5,25 (1Н, 5, СН-11).
За,7а,11р8-Триацетокси-ба-етил-24-нор-5Д-холан-23-нітрил (сполука НІ)
Суспензію сполуки О1 (820 мг, 1,46 ммоль) в ТЕА (4,6 мл) за 0 "С обробляли ТЕАА (1,55 мл) та перемішували за 0 "С протягом 45 хв. Додавали Мамо» (4,4 ммоль) та суміш піддавали реакції за 0 "С протягом 45 хв. і за 50 "С протягом ще 45 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у подрібнений лід. Водну фазу фільтрували під вакуумом та одержану в результаті жовто-оранжеву тверду речовину розчиняли в ЕІОАс (30 мл), промивали насиченим розчином МансСоОз, Н2О і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Маг250»4, концентрували за зниженого тиску та з одержанням сполуки ВІ (770 мг) у вигляді неочищеного продукту, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука В1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,76 (ЗН, 5, СНз-18), 0,84-0,87 (ЗН, т, СНз-25), 1,02 (ЗН, 5, СНз-19), 1,08 (ЗН, а, 9У-6,4 Гц, СНз-21), 2,01 (6Н, рі5, ОСОСН:» х 2), 2,07 (ЗН, 5, ОСОСН В), 4,52-4,61 (1Н, т, СН-3), 5,18 (1Н, 5, СН-7), 5,24 (1Н, 5, СН-11).
За,7а,11р-Тригідрокси-ба-етил-24-нор-5рД-холан-23-нітрил (сполука 51)
Сполуку ВІ (770 мг) розчиняли в Меон (10 мл) і нагрівали зі зворотним холодильником
Зо протягом З днів із МасонН (1,2 г). Після видалення розчинника залишок розчиняли в СНСіз (30 мл) та обробляли 1 М. НСІ. Водну фазу екстрагували СНСіз та об'єднані органічні шари промивали
НО і сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5Ох4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням СНесСі» і МеонН як елюювальних розчинників із одержанням сполуки 51 (180 мг, 0,445 ммоль) з високим ступенем чистоти.
Сполука 51: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,87-0,91 (6Н, т, СНз-18, СНз-25), 1,13 (ЗН, 5, СНз- 19), 1,17 (ЗН, а, 9-6,5 Гц, СНз-21), 3,42-3,50 (ІН, т, СН-3), 3,77 (1Н, 5, СН-7), 4,28 (1Н, 5, СН-11).
За,7а,11р-Тригідрокси-ба-етил-24-нор-М-гідрокси-5р-холан-23-амідин (сполука 11)
МН2ОН-НСЇІ (557 мг) і МагбОз:10 Н2гО (2,30 г) додавали до розчину сполуки 51 (180 мг, 0,445 ммоль) в ЕН (8 мл) та одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Суспензію охолоджували до кімнатної температури та фільтрували під вакуумом. Тверду речовину промивали ЕОАс та органічну фазу промивали
НгО, сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт, що містить необхідну проміжну сполуку Т1, застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука Т1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 0,90 (ЗН, ї, 9-7,3 Гц, СНз-25), 0,96-0,98 (6Н, т, СНз- 18, СНз-21), 1,14 (ЗН, 5, СНз-19), 3,31-3,40 (1Н, т, СН-3), 3,72 (1Н, 5, СН-7), 4,20 (1Н, 5, СН-11).
За,7а,118-Тригідрокси-ба-етил-24-нор-М-Кетоксикарбоніл)окси|-5В8-холан-23-амідин (сполука
М)
До розчину сполуки Т1 (180 мг) в ТНЕ (2 мл) та піридину (50 мкл, 0,6 ммоль), охолодженого за 0"С, по краплях додавали розчин СІСО2ЕЇ (0,45 ммоль) в ТНЕ (1 мл) та одержану в результаті суспензію перемішували в атмосфері аргону протягом 30 хв. Суміш обробляли НгО та екстрагували ЕОАс (3 х 10 мл). Зібрані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг50»5, концентрували під вакуумом з одержанням сполуки О1, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука Ш1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,86-0,92 (6Н, т, СНз-25, СО2СНеСН 5), 1,00 (ЗН, а, 9-61 Гц, СНз-21), 1,11 (ЗН, 5, СНз-18), 1,23 (ЗН, 5, СНз-19), 3,35-3,44 (1Н, т, СН-3), 3,77 (1Н, в,
СН-7), 4,13-4,39 (ЗН, т, СН-11, СО2СНеСН»), 4,90-5,05 (1Н, т, МН).
За,7а,118-Тригідрокси-ба-етил-22-(1,2,4-оксадіазол-5-оксо-3-іл)-23,24-біснор-5Д-холан (сполука 6)
Сполуку ШТ (210 мг, 0,412 ммоль) розчиняли в толуолі (б мл) та піридині (0,6 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) і промивали 1 М. НОЇ, Но, насиченим розчином МансСОз та сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Маг250О54, концентрували за зниженого тиску та очищали з одержанням сполуки 6 (35 мг, 0,076 ммоль). сполука 6: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 0,89-0,93 (ЗН, ї, 9-7,3 Гц, СНаз-24), 0,96-0,99 (6Н, т,
Зо СНз-18, СНз-21), 1,15 (ЗН, 5, СНз-19), 2,09 (1Н, а, 9У-141 Гу), 2,37 (ІН, а, 9У-12,3 Гу), 2,57 (ІН, а, 913,4 Гу), 3,31-3,40 (1Н, т, СН-3), 3,66 (1Н, 5, ОН), 3,73 (1Н, 5, СН-7), 4,21 (1Н, 5, СН-11). 736-
ЯМР (100,6 МГц, СОзОб): б 12,0, 14,7, 19,2, 23,5, 24,7, 27,6, 29,1, 31,9, 34,5, 34,7, 36,1, 36,4, 36,9, 38,2 (хг), 42,6, 43,0, 49,4, 49,9, 52,2, 58,4, 68,9, 71,3, 73,3, 169,3, 173,0.
Приклад 7. Синтез За,7а,11р-тригідрокси-ба-етил-23-(1,2,4-оксадіазол-5-оксо-3-іл)-23-нор- 5р-холану (сполука 7)
Схема 6. но сон моМО ; сОМе МОоМО Ї, сОМмн; аб с,а - - -6о54 -- - но Н он момо" У "омМом момо" У омМом то йо о
Ім М М т т МН е ї й 9 - - 3 35 - - - -фю - - 53» моМо" їтт "оМмоМ момо" т "омМоМм - ї- х1 ча , , () деле) Ї й Ге) но, / гу
М -ок М
ОБ уд ні до ее ні "МОМ но ні "он 7
Я-о - 21
Схема 6. Реагенти та умови: а) МеОн, р-Т5А, ультразвук; Б) МОМСЇІ, БІРЕА, ОМАР, СНесі»; с) масн, мМмеон; а) СіСО»іВи, ЕїзМ, ТНЕ, МНАОН 30 95; є) СМС, ОМЕ; У МНгОН.-НСЇІ, Маг2СО:»:10
НгО, ЕЮН; 9) СІССЬКЇ, піридин, ТНЕ; Пп) піридин, толуол; і) З н. НСІ, ацетон.
Метил-ба-етил-За,7а,11 ВД-триметоксиметилокси-5рД-холан-24-оат (сполука М1)
Розчин сполуки І 1 (730 мг, 1,7 ммоль) і р-тТЗА (0,17 ммоль) в МеонН (10 мл) обробляли ультразвуком протягом З год. Розчинник видаляли, залишок розчиняли в ЕОАс (10 мл) і промивали насиченим розчином МансСОз. Водну фазу екстрагували ЕАс (2 х 10 мл) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5Ох і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (700 мг, 1,55 ммоль) розчиняли в СНеСі» (20 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником із СІРЕА (18,6 ммоль), ОМАР (0,16 ммоль) і
МОМСЇІ (15,5 ммоль) протягом З днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно промивали насиченим розчином МНАСІ, НгО і сольовим розчином. Органічну фазу висушували над безводним Маг5О., концентрували за зниженого тиску та одержували неочищену сполуку М1, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука М1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 0,81 (ЗН, 5, СНз-18), 0,85-0,89 (ЗН, т, СНз-26), 0,93 (ЗН, а, У-6,2 Гц, СНз-21), 1,10 (ЗН, 5, СНз-19), 3,34-3,40 (1ОН, т, СН-3, ОСНгОСН» х 3), 3,53 (1Н, 5, СІН-7), 3,65 (ЗН, 5, СО2СН»), 3,93 (1Н, 5, СН-11), 4,55-4,70 (6Н, т, ОСНгОСН з х 3). ба-Етил-За,7а,11В-триметоксиметилокси-5р-холан-24-амід (сполука УМ1)
До розчину сполуки М1 (980 мг, 1,6 ммоль) в Меон (10 мл) додавали Маон (15,5 ммоль) та суміш залишали реагувати за 50 "С. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в
НгО (5 мл) та обробляли 1 н. НСІ. Суспензію екстрагували СНСІз (3х10 мл) та об'єднані органічні фази промивали Н2гО і сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт (840 мг) розчиняли в свіжодистильованому ТНЕ (18 мл), охолоджували за 0 "С та перемішували з ЕВМ (0,288 мл) і
СіббріВи (0,250 мл) протягом 20 хв. в атмосфері аргону. Додавали 30 95 МНАОН (0,28 мл) та одержану в результаті суспензію піддавали реакції протягом 40 хв. за кімнатної температури.
Суміш обробляли НгО та екстрагували ЕІЮАсС (З х 10 мл). Зібрані органічні фази промивали 1 н.
НОЇ, НгО, насиченим розчином Мансо»з, НО і сольовим розчином, висушували над безводним
Ма?5О4 та концентрували за зниженого тиску з одержанням сполуки МУ1 (900 мг), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука М/1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,62-0,82 (9Н, т, СНз-18, СНз-21, СНз-26), 0,99 (ЗН, 5, СНа-19), 3,22-3,30 (1ОН, т, СН-3, ОСН2гОСН: х 3), 3,42 (1Н, 5, СН-7), 3,82 (1Н, 5, СН-11), 4,46- 4,57 (6Н, т, ОСН2ОСН зх 3), 6,03 (1Н, Бі, СОМН5»), 6,27 (1Н, бі, СОМН 5). ба-Етил-За,7а,11В-триметоксиметилокси-5р-холан-24-нітрил (сполука Х1)
Розчин сполуки М/1 (890 мг) Її СМСІ (578 мг) в ОМЕ (22 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері аргону протягом 12 год. Одержану в результаті суспензію розбавляли
ЕОАс (50 мл) і промивали НО (3 х 15 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»50О5 і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням РЕТ-ЕОАсС як системи елюювальних розчинників з одержанням сполуки Х! у вигляді блідо-жовтого масла (260 мг, 0,473 ммоль). сполука Х1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,83-0,88 (6Н, т, СНа-18, СНз-26), 0,95 (ЗН, а, У-6,0
Гц, СНз-21), 1,05 (ЗН, 5, СНз-19), 3,33-3,40 (ТОН, т, СН-3, ОСНгОСН з х 3), 5,52 (1Н, 5, СН-7), 3,91 (ІН, 5, СН-11), 4,55-4,69 (6Н, т, ОСНгОСН: х 3). ба-ЄЕЄтил-За,7а,11р-триметоксиметилокси-М-гідрокси-5рД-холан-24-амідин (сполука У1)
МН2гОН.-НСІ (386 мг) і Маг2Сб Оз»: (1,6 г) додавали до розчину сполуки Х1 (170 мг, 0,309 ммоль) в
ЕН (б мл) та нагрівали зі зворотним холодильником до витрати вихідного матеріалу.
Суспензію охолоджували до кімнатної температури та фільтрували під вакуумом. Тверду речовину, що залишилася, промивали ЕЮАс (15 мл) і фільтровану органічну фазу промивали
НгО, сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт, що містить необхідну проміжну сполуку У1, застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука У1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,77 (ЗН, 5, СНз-18), 0,81-0,84 (ЗН, ї, У-6,8 Гц, СНз- 26), 0,90 (ЗН, а, 9-6,2 Гц, СНз-21), 1,05 (ЗН, 5, СНз-19), 3,30-3,36 (ТОН, т, СН-3, ОСНгОСН» х 3), 3,48 (1Н, 5, СН-7), 3,88 (ІН, 5, СН-11), 4,51-4,65 (6Н, т, ОСНгОСН:» х 3), 4,76 (2Н, біз, МН, МН-
ОН). ба-Етил-За,7а,11рф-триметоксиметилокси-М-(етоксикарбоніл)окси|-58-холан-24-амідин (сполука 21)
До розчину сполуки М1 (200 мг) в ТНЕ (2 мл) та піридину (0,46 ммоль), охолодженого за 0 "С, бо по краплях додавали розчин СІСО»2ЕЇ (0,534 ммоль) в ТНЕ (1 мл) та одержану в результаті
Зб суспензію перемішували в атмосфері аргону протягом 30 хв. Суміш обробляли НгО й екстрагували ЕОАс (3 х 10 мл). Зібрані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг50», концентрували під вакуумом з одержанням сполуки 71, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. сполука 71: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,77 (ЗН, 5, СНз-18), 0,81-0,84 (ЗН, ї, 9У-6,8 Гц, СНз- 26), 0,92 (ЗН, а, 9-61 Гц, СНз-21), 1,05 (ЗН, 5, СНз-19), 1,27 (ЗН, 1, 9У-7,0 Гц, ОСНоСН»), 3,30-3,36 (ТОН, т, СН-3, ОСНгОСН;» х 3), 3,48 (1Н, 5, СН-7), 3,88 (1Н, 5, СН-11), 4,21 (2Н, а, 9-70 Гц,
ОСНеСН:»), 4,51-4,65 (6Н, т, ОСН2ОСН: х 3), 4,88 (2Н, рит, МН, МН-ОН).
За,7а,11р-Тригідрокси-ба-етил-23-(1,2,4-оксадіазол-5-оксо-3-іл)-24-нор-5р-холан (сполука 7)
Сполуку 21 (200 мг), одержану на попередній стадії, розчиняли в толуолі (5 мл) та піридині (0,5 мл), нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 8 год. і перемішували за кімнатної температури протягом ще 12 год. Суміш розбавляли ЕОАсС (10 мл) та послідовно промивали 1 н. НС, Н2О, насиченим розчином МанНсСоО»з і сольовим розчином.
Органічний шар висушували над безводним Маг25О:4 та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний у результаті неочищений продукт розчиняли в ацетоні (15 мл) та перемішували з
Зн. НСІ (1,5 мл) за 40С протягом б год. Суміш розбавляли Н2О та органічний шар концентрували за зниженого тиску. Водну фазу потім екстрагували ЕТОАс (3 х 10 мл) та об'єднані органічні шари обробляли насиченим розчином МансСоОз, промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О:4 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням сполуки 7 (29,6 мг, 0,062 ммоль) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 7: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОбБ): б 0,89-0,93 (6Н, т, СНа-18, СНз-25), 1,05 (ЗН, а, 9-63
Гц, СНа-21), 1,15 (ЗН, 5, СНз-19), 2,07-2,11 (1Н, т), 2,20-2,24 (1Н, т), 2,45-2,50 (1Н, т, СН-23), 2,58-2,68 (ІН, т, СН-23), 3,32-3,36 (1Н, т, СН-3), 3,73 (1Н, 5, СН-7), 4,20 (ІН, 5, СН-11). ЗС-ЯМР (100,6 МГц, СОзО0): 12,0, 14,6, 18,7, 23,0, 23,5, 24,7, 27,7,29,1, 30,8, 31,9, 33,1, 34,7, 36,4, 36,8, 36,9, 38,3 (хг), 42,6, 42,8, 50,0, 52,2,57,6, 69,0, 71,4, 73,3, 162,2, 162,8.
Приклад 6. Активність щодо ЕХК/ТОК5 сполук 1-7
У ядрі зв'язані з лігандом ядерні рецептори (МК) модулюють ініціювання транскрипції шляхом безпосередньої взаємодії з базальним транскрипційним механізмом або шляхом
Зо контактування із факторами, що забезпечують утворення містків, які називають коактиваторами (Опаге, єї аІ., бсіепсе, 1995, 270, 1354-1357; ММапо, єї а!., ) Віої Снет, 1998, 273, 30847-30850; і 7пи, еї аІ., Сепе Ехрг, 1996, 6, 185-195). Ліганд-залежна взаємодія МЕ з їхніми коактиваторами відбувається між активаційною функціональною ділянкою 2 (АБ-2), розташованою в ліганд- зв'язувальному домені (80) рецептора, та боксами для ядерного рецептора (МЕ бокс), розташованими на коактиваторах (Могке, еї а!., Маїиге, 1998, 395, 137-143). Деякі дані показали, що пептидна послідовність ЇХХІЇ, яка присутня у МК боксі, являє собою розпізнавальний мотив, що полегшує взаємодію різних білків з ділянкою АЕ-2 (Неегу, вї аї., Маїшиге, 1997, 387, 733-736; і Тогопіа, еї аї., Маїитге, 1997, 387, 677-684).
АІрпазЗсгееп застосовували з метою ідентифікації нових модуляторів, використовуючи перевагу бімолекулярної взаємодії між ЕХЕ та мотивом ЇХХІЇ, що присутній у МК боксі коактиватора 1 стероїдних рецепторів (ЗКСО-1).
ЕХВА-І80-55Тї людини інкубували зі зростаючими концентраціями вказаних лігандів у присутності біотинільованого пептиду ХХІ ЗКСО-1. Сигнал АІрпабсгееп збільшується, коли утворюється комплекс рецептор-коактиватор. Сполуки за даним винаходом є сильними агоністами ЕХЕ. Дані наведені у таблицях 1 і 2.
Жовчні кислоти (ВА) модулюють не лише декілька рецепторів ядерних гормонів, але також є агоністами для С-білокспряженого рецептора (СРС) ТОК5 (Макістпіта, еї аї., Зсіепсе, 1999, 284, 1362-1365; Рагк5, єї а!., 5сіепсе, 1999, 284, 1365-1368; Мапуата, єї аї., Віоснет Віорпувє
Вез Соттип, 2002, 298, 714-719; ії Кажатаї:га, еї аїЇ., 9 Віої Спет, 2003, 278, 9435-9440).
Передача сигналу за допомогою ЕХК та ТОК5 модулює декілька метаболічних шляхів, що регулюють не лише синтез ВА і кишково-печінкову рециркуляцію, але також гомеостаз тригліцеридів, холестерину, глюкози й енергетичний гомеостаз. Для оцінювання здатності сполуки за даним винаходом активувати ТОК» сполуку за даним винаходом та інші порівняльні сполуки піддавали скринінгу стосовно підвищення рівня внутрішньоклітинного СсСАМР як показника активації ТОК5. Ентероендокринні клітини МСІ-Н716 людини, які конститутивно експресують ТОК5, піддавали дії зростаючих концентрацій сполук за даним винаходом і внутрішньоклітинні рівні САМР вимірювали за допомогою ТК-ЕКЕТ. Літохолеву кислоту (І СА) застосовували як позитивний контроль. Сполуки за даним винаходом демонструють високу селективність щодо ЕХК порівняно з ТОК». Дані наведені в (510)
Таблиця 1
Активність щодо ЕХК/ТОК»5 сполук 1-5 . НТВ-ЕВЕТ (сАМР)
Сполука днапів дірпабсгевг ТОК5 людини
А (клітини МСІ-НЯ16 ни Етал. СОСА-15:53 МКМ Етал. ГСА-753 МКМ 0,0075:50,0005 0,264ж0,016 13,752,3 0,01510,004 0,220,018
ІСпллукас./ | //7/7/7/7р77175.7777777777777777171Ї7717171717171717И1И171710871
Таблиця 2
Активність щодо ЕХАК/ТОК5 сполук! 1, 3, 5,6 і 7
АІрназстеєп НТВА-ЕВЕТ (сАМР)
Сполука ЕХЕ людини ТОК5 людини
ЕСзхо (мкМ) ЕСво (мкМ) 0,15-0,5 0,0075:50,0005 0,01510,004 0,04220,002 0,02920,005
Таблиця З
Активність агоніста ЕХК в ортологах людини, миші, пацюка та собаки
АІрпабстееп АІрназстееп АІрпабстееп АІрпабстееп
Сполука яЕхХА тЕХА "ЕХ агхв
ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) 0,15:ж0,5 0,99ж0,05 1,0ж0,03 0,0075:0,0005 0,25-0,04 0,1350,01 0,920, 1 0,015--0,004 0,1220,02 0,140,02 0,7350,01 0,0420,002 0,27-0,02 0,24-0,01 0,820, 0,02920,005 0,210,01 0,2--0,01 0,7-0,01
Таблиця 4
Активність щодо ТОК у різних видах нтань ттавь тптавдь атавь
Сполука сно сно сно сно
ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) ЕСво (мкМ) активності активності активності активності активності активності активності активності активності активності активності активності активності
Приклад 7. Профіль селективності щодо ядерного рецептора
З використанням аналізу АіІрпазсгееп можна оцінити селективність сполуки за даним винаходом щодо наступних ядерних рецепторів, залучених до метаболічних шляхів: І ХЕВД, РХЕ,
САРЕ, РРАКа, РРАКб, РРАКАХ, КАК, КАКа, МОК, ТЕ, РЕ, ЕХЕ, ОК і ЕК.
Сполуки 11, 3, 5, 6 і 7 тестували щодо ряду доступних ядерних рецепторів як в агоністичному, так ї в антагоністістичному режимах дії. Жодна сполука не активувала який- небудь із рецепторів в агоністичному режимі дії (дозозалежний ефект не більше 200 мкМ) або антагоністичному режимі дії (фіксована концентрація за 10 мкМ).
Приклад 8. Панель цільових генів ЕХК
Для оцінювання здатності сполуки за даним винаходом модулювати цільові гени ЕХК проводили кількісні КТ-РСВ-аналізи. Клітини Нерс2 були вибрані як відповідна клітинна лінія для визначення того, чи може сполука за даним винаходом регулювати генну мережу ендогенного ЕХК. Здатність сполуки за даним винаходом індукувати цільові гени ЕХК оцінювали шляхом виділення загальної РНК із клітин, оброблених протягом ночі за допомогою 1
МКМ сполук А, В і сполуки за даним винаходом. Сполуку А визначали як сильний селективний агоніст ЕХЕК, а сполуку В визначали як подвійний агоніст ЕХК/ТОК5.
ЕХК регулює експресію декількох цільових генів, що залучені до гомеостазу ВА. Коротко,
ЕХК відіграє центральну роль у декількох метаболічних шляхах, у тому числі, наприклад, метаболізмі ліпідів, метаболізмі жовчних кислот і вуглеводневому обміні. Що стосується визначення профілю експресії генів, гени, які кодують білки, що залучені до метаболізму ліпідів, включають, наприклад, АРОСІЇ, АРОЕ, АРОАЇ, ЗКЕВР-1С, МІ 0ОІ-К, РІ ТР і ІРІ; гени, що кодують білки, залучені до метаболізму жовчних кислот, включають, наприклад, О5Та/рв, В5ЕР,
МКР2, ЗНР, СУР7ТАТ, БОБ19, БОГ Т2А1 і ОСтТ284; та гени, що кодують білки, залучені до вуглеводневого обміну, включають, наприклад, РоСіа, РЕРСК і І 0Т2. Цільові гени ЕХЕ:
ВЗЕР, ЗНР, О5ТВ ії СУР7А1 оцінювали після стимуляції за допомогою сполук 3, 5, 6 та 7 на клітинах Нерба2 протягом 18 годин. Сполуку І 1 застосовували як контроль. Сполуки 3, 5, 6 Її 7 значною мірою зв'язуються з ЕХК у клітинах печінки, модулюючи цільові гени ЕХЕ.
Зо Приклад 9. Цитотоксичність іп-міго
Для оцінювання іп-міго цитотоксичності сполук за даним винаходом застосовували два різних способи аналізу. Під час аналізів оцінювали життєздатність клітин за допомогою вимірювання рівнів АТР та цитотоксичності за допомогою вимірювання вивільнення ІОН.
Нуклеотидна похідна аденозинтрифосфат (АТР) являє собою джерело енергії на основному молекулярному рівні, оскільки він являє собою багатофункціональну молекулу, яка використовується у кожній клітині як кофермент та є невід'ємною частиною мітохондріальної
ДНК (Капоахв, еї а!., Медіса! Віоіоду, 1984, 62, 338-343; Стоиси, евї аї., У Іттипої. Меїйоа35, 1993, 160, 81-88; і Рецу, ві а!., У Віоїштіп. Спетіїчтіп. 1995, 10, 29-34). Його називають "молекулярною одиницею валюти", коли мова заходить про внутрішньоклітинну передачу енергії. Це роблять для відображення важливої ролі АТР у метаболізмі, а зниження вмісту АТР є першою стадією під час виявлення клітинного пошкодження (500огег, еї аіІ., Мшайцоп Кезеагсі, 1996, 368, 59-101; і
Стеє апа Апагеонці, ТохісоЇоду Іп-Міо, 1997, 11, 553-556).
Додатковим способом визначення життєздатності клітин є визначення цілісності мембрани,
яка визначає клітинну компартменталізацію. Вимірювання витоку компонентів із цитоплазми у разі пошкоджених клітинних мембран вказує на втрату цілісності мембрани, а вивільнення І ОН являє собою спосіб, що застосовується для визначення загальної токсичності у клітинах.
Клітини Нерс2 обробляли за допомогою сполуки за даним винаходом і здійснювали послідовні розбавлення. Розбавлені розчини І СА додавали до висіяних клітин як контролі аналізу разом зі зразком без клітин і необробленими клітинами. Аналіз проводили в трьох повторностях для кожної концентрації тестової сполуки.
Життєздатність клітин визначали у вигляді кількісної оцінки внутрішньоклітинного рівня АТР, пов'язаного з часом дії і концентрації тестових сполук (Зибз5тап, Рготеда Сеї! Моїев, Ів5це 3, 2002). Дані наведені в таблицях 5А і 5В.
Таблиця 5А
Цитотоксичність іп міго сполук З і 5
Вміст АТР
Сполука ЕСво (мкМ)
Етал. тамоксифен ЕСзо 49249 мкм
Відсутність токсичності
Відсутність токсичності " Ні220 еї аї., Мої. Ріагт. 2010, 78, 617-630.
Таблиця 5В
Цитотоксичність іп міїго сполук 6 і 7 (вивільнення ГГ ОН і вміст АТР у разі стимуляції за допомогою сполук 6 і 7 на Нерс2.
Сполука Цілісність мембрани Вміст АТР
У (кількісна оцінка СОН) Со (мкм) ЕСво (мкМ) 35510 100ж5
Відсутність токсичності й й й
Тамоксифен використовували як позитивний контроль аналізу, а СА використовували як еталон.
Приклад 10. Скринінг СМР450
Для оцінювання потенціалу сполуки за даним винаходом під час взаємодії між лікарськими засобами були досліджені шість основних ізоформ СУР450 (СУРІА2, СУР2С9, СУР2С19,
СУР2Об, СУР2ЕТ, СУРЗА4) (ОБбаси, вї аї., У Рнаптасої. Ехр. ТНег, 2006, 316, 336-348).
Для визначення взаємодії між сполукою за даним винаходом і ферментами цитохрому Р4А50 сполуку за даним винаходом аналізували щодо її здатності пригнічувати (або не пригнічувати) генерування флуоресцентного сигналу з використанням рекомбінантних білків СУРА5О (расшозотев, Іпмігодеп), субстратів та інгібіторів (Відвігир, еї аї., Вг У СіІїп. Рпаптасої, 2003, 56, 305-14). Як позитивний контроль селективний інгібітор для кожної ізоформи СУР450 тестують у тому самому планшеті.
Таблиця 6
Інгібування СУР450 (тест щодо 6 основних ізоферментів)
ІСво (мкМ) | ІСво (мкМ) | ІСво (мкМ) | ІСво (мкМ) | ІСво (мкм)
СУРЗАА (субстрат, що забезпечує синю флуоресценцію
Приклад 11. Калієвий канал ЕКО людини
Для визначення функціонування іонного каналу застосовували флуоресцентний поляризаційний аналіз Ргедісог"м ЕКС, оскільки він забезпечує ефективний спосіб початкового визначення схильності тестових сполук до блокування каналу ПЕКО (Бог, еї аї.
Віотої. Зстеєеп, 2005, 10, 339-347). Аналіз грунтується на припущенні, що активність калієвого каналу ПЕКО сприяє збереженню мембранного потенціалу в стабільно трансфікованих клітинах, і, таким чином, блокування ПЕКС-каналів повинно приводити до деполяризації клітинної мембрани. Аналіз призначений для виявлення потенційних блокаторів каналів НЕКО шляхом одержання даних, які точно корелюють із електрофізіологічним дослідженням із використанням способу локальної фіксації потенціалу. Результати аналізу РгедадісіогтмМ демонструють високу кореляцію з результатами, одержаними за допомогою методик локальної фіксації потенціалу (Согп, еї аї. У Віотої! 5сгееєп, 2005, 10, 339-347).
Мембранні препарати з клітин яєчника китайського хом'ячка, стабільно трансфіковані калієвим каналом ПЕКС, використовували для оцінювання потенційної інгібувальної дії сполуки за даним винаходом щодо даного каналу з використанням флуоресцентного поляризаційного аналізу Ргедісіог"м, Зменшення поляризації мембрани в результаті інгібування калієвого каналу
ПЕКО безпосередньо корелює зі зменшенням поляризації флуоресценції (ЕР).
Аналіз проводили у трьох повторностях із використанням кривої доза-ефект, побудованої на 16 точках, для тестової сполуки та позитивних контролів Е-4031 і тамоксифену. Були одержані
ІСво 15 нМ (АтР-163) для Е-4031 і 1,4 мкМ (АптР-183) для тамоксифену. Вікно аналізу більше ніж 100 мП (міліполяризація) вважається добрим. Криві нелінійної регресії були одержані за допомогою аналізу сгарпРаай Ргізт (СгарпРай Зоїпмаге Іпс.) для розрахунку значень ІСво.
Таблиця 7
Інгібування калієвого каналу ЕКО людини
ІСво (МКМ)
Сполуки 11, 3, 5, 6 і 7 не інгібували калієвий канал ПЕКО.
Приклад 12. Фізико-хімічні властивості
Фізико-хімічні властивості сполуки за даним винаходом, такі як розчинність у воді, критична
Зо концентрація міцелоутворення, поверхневий натяг і ГодРа, визначали з використанням способів, відомих у даній галузі. Дані наведені у таблиці 8.
Таблиця 8
Фізико-хімічні властивості сМое(ММ)
Сполука? 77771111
Сполука (1
Сполухаб.///////С11111111111С1111111111111111129 а СМС: критична концентрація міцелоутворення визначена в 0,15 М водному розчині Масі
Ь Ії одРа: коефіцієнт розподілу 1-октанол-вода в досліджуваних жовчних кислотах у вигляді іонізованих форм

Claims (6)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули МІЇ з. (НА СнАу (СМеу В Кк м я М Ве, Ї ОТ, рака кана в но: в що (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль або тауриновий, гліциновий і саркозиновий кон'югати, де: В' являє собою ОН; В являє собою ОН; ВЗ являє собою Н; В" являє собою С.і-Свалкіл; В? являє собою ОН; ВУ являє собою Н; В' являє собою ОН, О5ОзН, 5ОЗН, О502МН:, 502МН:, СО2Н, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, оксазолідиндіоніл, тіазолідиндіоніл, З-гідроксіїззоксазоліл, З-гідроксіїзотіазоліл або 2,4-дифтор-3-гідроксифеніл; кожен із 8, В? і Б'Є являє собою Н; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; за умови, що, коли сума п, п і р дорівнює 2, то К/"/ не може означати СОН.
2. Сполука за п. 1, де К" являє собою ОН, О5ОЗН, О502МН», СОН, тетразоліл, оксадіазоліл, 5- оксо-1,2,4-оксадіазоліл, оксазолідиндіоніл або З-гідроксіїзоксазоліл.
3. Сполука за п. 1, де сполука вибрана із:
ї Но 8 с ват 5 дя с ві я са Но в. Но, о Но Ше чи я З ОН зо У ; ке х, шив их ко Й кава а Со Со Со набу тон ної тон бовабну оно. з - КЕ ; у -ОВОзМа ; т, ж й ех, НО ще ро ще ро соч Ма С СОС но о НАЙ он ' нор Й он ч М,
Ко. що щ-- з но й м НО м -Ї рем 7 і: Н НА. ко СЕ ні - р 7 о ШВИ! ах ач мух де ких но 7 ОН і пен М З о я
4. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, опосередкованого ЕХЕ і вибраного із серцево-судинного захворювання, хронічного захворювання печінки, порушення ліпідного обміну, захворювання шлунково-кишкового тракту, захворювання нирок, метаболічного захворювання, раку і неврологічного захворювання, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятну сіль або тауриновий, гліциновий і саркозиновий кон'югати і фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб.
5. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або кон'югата з амінокислотою, і при цьому захворювання або стан опосередковані ЕХЕ і вибрані із серцево-судинного захворювання, хронічного захворювання печінки, порушення ліпідного обміну, захворювання шлунково-кишкового тракту, захворювання нирок, метаболічного захворювання, раку і неврологічного захворювання.
6. Спосіб за п. 5, де захворювання являє собою хронічне захворювання печінки, вибране з первинного біліарного цирозу (РВС), церебросухожильного ксантоматозу (СТХ), первинного склерозуючого холангіту (РБЗС), холестазу, викликаного лікарськими засобами, внутрішньопечінкового холестазу вагітних, холестазу, пов'язаного з парентеральним харчуванням (РМАС), холестазу, пов'язаного з надмірним ростом бактерій або сепсисом, автоїмунного гепатиту, хронічного вірусного гепатиту, алкогольної хвороби печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), хвороби "трансплантат проти хазяїна", пов'язаної з трансплантацією печінки, регенерації печінки живого донора, вродженого фіброхолангіокістозу печінки, холедохолітіазу, грануломатозного захворювання печінки, внутрішньо- або позапечінкового злоякісного новоутворення, синдрому Шегрена, саркоїдозу, хвороби Вільсона, хвороби Гоше, гемохроматозу і дефіциту альфа-1-антитрипсину.
UAA201804942A 2015-10-07 2016-10-07 Модулятори фарнезоїдного х-рецептора UA123948C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562238246P 2015-10-07 2015-10-07
PCT/US2016/055980 WO2017062763A1 (en) 2015-10-07 2016-10-07 Farnesoid x receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123948C2 true UA123948C2 (uk) 2021-06-30

Family

ID=58488545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804942A UA123948C2 (uk) 2015-10-07 2016-10-07 Модулятори фарнезоїдного х-рецептора

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11034717B2 (uk)
EP (2) EP3981779A1 (uk)
JP (2) JP7021080B2 (uk)
KR (2) KR20250120445A (uk)
CN (1) CN108348530B (uk)
AR (1) AR106293A1 (uk)
AU (1) AU2016335765B2 (uk)
BR (1) BR112018006892B1 (uk)
CA (1) CA3000881C (uk)
CL (1) CL2018000883A1 (uk)
CO (1) CO2018003728A2 (uk)
CR (1) CR20180201A (uk)
DK (1) DK3359160T3 (uk)
EA (1) EA038665B1 (uk)
EC (1) ECSP18030284A (uk)
ES (1) ES2898705T3 (uk)
IL (1) IL258359B2 (uk)
MA (2) MA45761A (uk)
MX (1) MX387172B (uk)
PH (1) PH12018500777A1 (uk)
SV (1) SV2018005662A (uk)
TN (1) TN2018000106A1 (uk)
TW (1) TW201718621A (uk)
UA (1) UA123948C2 (uk)
WO (1) WO2017062763A1 (uk)
ZA (1) ZA201802901B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201703717SA (en) 2014-11-06 2017-06-29 Enanta Pharm Inc Bile acid analogs an fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
KR20170099909A (ko) 2014-11-26 2017-09-01 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법
US11578097B2 (en) 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CN107249594A (zh) 2015-02-11 2017-10-13 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法
SG10201910670RA (en) 2015-03-31 2020-01-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
ES2898705T3 (es) 2015-10-07 2022-03-08 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de los receptores farnesoides x
US10364267B2 (en) 2016-02-23 2019-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017147137A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147174A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
JP7057783B2 (ja) 2016-11-29 2022-04-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド スルホニル尿素胆汁酸誘導体の調製方法
US10472386B2 (en) 2017-02-14 2019-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
BR112019020780A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Enanta Pharm Inc processo para preparação de derivados de ácido biliar de carbamato de sulfonila
AU2018288883B2 (en) 2017-06-23 2022-06-02 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
MX2020000873A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Derivados de ácidos biliares marcados isotópicamente.
US11028111B2 (en) 2017-12-19 2021-06-08 Xi' An Biocare Pharma Ltd. Compound for treating metabolic diseases and preparation method and use thereof
GB201812382D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
JP2022536060A (ja) 2019-05-30 2022-08-12 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胆汁鬱滞性肝疾患の処置で使用するためのｆｘｒアゴニストおよびフィブラートを含む医薬組成物
WO2023288123A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Interecept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of 3.alpha.,7.alpha.,11.beta.-trihydroxy-6.alpha.-ethyl-5.beta.-cholan-24-oic acid

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2599481A (en) * 1948-09-28 1952-06-03 Ciba Pharm Prod Inc Reduction of steroid epoxides
DE3366932D1 (en) * 1982-07-29 1986-11-20 Lehner Ag New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IT1223313B (it) 1987-10-20 1990-09-19 Gipharmex Spa Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE10113257C1 (de) 2001-03-19 2002-11-14 Inst Mikrotechnik Mainz Gmbh Elektrophoresevorrichtung und ihre Verwendung
US20070197484A1 (en) * 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2656320C (en) * 2006-06-27 2015-04-28 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions
PL2698375T3 (pl) * 2008-11-19 2018-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Modulatory TGR5 i sposób ich zastosowania
SG10201607230SA (en) 2012-06-19 2016-10-28 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, Uses And Solid Forms Of Obeticholic Acid
AU2013352288B2 (en) * 2012-11-28 2017-11-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pulmonary disease
PL2997035T3 (pl) * 2013-05-14 2018-10-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. 11-hydroksy-6-podstawione pochodne kwasów żółciowych i ich koniugaty aminokwasowe jako modulatory receptorów farnezoidu x
US9351083B2 (en) 2013-10-17 2016-05-24 Turtle Beach Corporation Transparent parametric emitter
KR20170099909A (ko) * 2014-11-26 2017-09-01 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법
US11578097B2 (en) * 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CN108347941B (zh) 2015-10-07 2021-06-01 斯托尔勒企业公司 使用含有二酰基脲或二芳基脲和至少一种金属配合物的具有协同作用的农业配方管理植物中的乙烯
ES2898705T3 (es) 2015-10-07 2022-03-08 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de los receptores farnesoides x
PT3426348T (pt) * 2016-03-11 2021-06-28 Intercept Pharmaceuticals Inc Derivado de 3-desoxi e composições farmacêuticas do mesmo
AU2018288883B2 (en) 2017-06-23 2022-06-02 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
JP2022536060A (ja) 2019-05-30 2022-08-12 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胆汁鬱滞性肝疾患の処置で使用するためのｆｘｒアゴニストおよびフィブラートを含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3359160B1 (en) 2021-08-25
AU2016335765A1 (en) 2018-04-19
KR20180061351A (ko) 2018-06-07
EP3359160A4 (en) 2019-06-05
KR20250120445A (ko) 2025-08-08
US11034717B2 (en) 2021-06-15
US12291549B2 (en) 2025-05-06
MX387172B (es) 2025-03-19
CN108348530B (zh) 2023-09-29
TW201718621A (zh) 2017-06-01
JP2018530559A (ja) 2018-10-18
BR112018006892A2 (pt) 2018-10-16
US20250376488A1 (en) 2025-12-11
CA3000881C (en) 2024-03-19
PH12018500777A1 (en) 2018-10-29
CL2018000883A1 (es) 2018-06-29
EP3981779A1 (en) 2022-04-13
CN108348530A (zh) 2018-07-31
IL258359B1 (en) 2023-07-01
ZA201802901B (en) 2019-07-31
US20170101434A1 (en) 2017-04-13
WO2017062763A1 (en) 2017-04-13
CO2018003728A2 (es) 2018-07-31
CR20180201A (es) 2018-08-24
IL258359B2 (en) 2023-11-01
MA45761A (fr) 2021-04-21
DK3359160T3 (da) 2021-11-22
AR106293A1 (es) 2018-01-03
NZ741058A (en) 2024-05-31
EP3359160A1 (en) 2018-08-15
JP2019210297A (ja) 2019-12-12
IL258359A (en) 2018-06-28
ECSP18030284A (es) 2018-05-31
AU2016335765B2 (en) 2022-01-06
JP7021080B2 (ja) 2022-02-16
SV2018005662A (es) 2018-12-14
CA3000881A1 (en) 2017-04-13
HK1253558A1 (zh) 2019-06-21
BR112018006892B1 (pt) 2023-04-11
MX2018004186A (es) 2018-05-17
EA201890899A1 (ru) 2018-09-28
ES2898705T3 (es) 2022-03-08
MA42339A1 (fr) 2019-01-31
EA038665B1 (ru) 2021-09-30
TN2018000106A1 (en) 2019-10-04
US20210269475A1 (en) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123948C2 (uk) Модулятори фарнезоїдного х-рецептора
US11319337B2 (en) 3-desoxy derivative and pharmaceutical compositions thereof
HK1253558B (zh) 法尼醇x受体调节剂
HK1259145B (zh) 3-脱氧衍生物及其药物组合物