UA123637C2 - Заміщені аналоги нуклеозидів для застосування як інгібіторів prmt5 - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується нових заміщених аналогів нуклеозидів формули (I): , де змінні мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом придатні як інгібітори PRMT5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату.

Description

(57) Реферат:

Даний винахід стосується нових заміщених аналогів нуклеозидів формули (1): 1 10 » ньо 8 11 в й 9 щи 7

В х в"

Н 7Ь в Ф 7

У,

Неї 1 в- 1 -

В' Ок де змінні мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом придатні як інгібітори РЕМТУ5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату. 1 10 х В й 8 11 в і 9 ку 7а

Кк х І54 ' 7ь ше () 7

У

Неє 2 |!

КЕ у і Кк

З 2 у а є

ВО ОВ

Галузь техніки, до якої належить винахід

Даний винахід стосується нових заміщених аналогів нуклеозидів, придатних як інгібітори

РЕМТУ»5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату.

Передумови створення винаходу

РЕМТ»5, також описаний як Н5іІ7, Урр1, ЗКО1, Сархшіееп або Багі5, є однією з основних метилтрансфераз, відповідальних за моно- та симетричне диметилювання залишків аргініну. Як вважається, посттрансляційне метилювання аргініну на гістонах і білках, відмінних від гістонів, має вирішальне значення для більшості біологічних процесів, таких як організація геному, транскрипція, диференціація, функціонування сплайсосом, передача сигналу і регуляція ходу клітинного циклу, спрямування розвитку стовбурових клітин і Т-клітин (Фора, М. еї аї., Сеї! Мої!

Пе зЗсі, 2015. 72(11): р. 2041-59) |деоднедап, УМ. еї аїІ., Маї Соттип, 2015. 6: р. 6758). РАМТ5 багатоклітинних організмів утворює функціональний комплекс із метилосомним білком 50 (МЕРФБО), який також називається Умаг77, коактиватором р44 андрогенового рецептора і Ма|поїі5.

Як підвищений рівень білка РЕМТ5-МЕР5БО, так і цитоплазматичне накопичення безпосередньо пов'язані з онкогенезом раку, і при цьому нещодавно був встановлений їх взаємозв'язок з несприятливим клінічним результатом (|Зпйо, К. еї аїЇ., Оіадп РаїйоїЇ, 2013. 8: р. 2011.

Експерименти щодо відновлення клітин, які направлені як на каталітичну, так і на каркасну функцію комплексу РЕМТ5-МЕР5БО, окрім всебічних ферментативних досліджень, довели онкологічний зв'язок між рівнем білка, локалізацією і ферментативною функцією |Си, 2. еї аї.,

Віоснет У, 2012. 446(2): р. 235-411 (і І огеп2о, А. єї. аІ., РЕВ5 І ей, 2011. 585(13): р. 2024-31)

ІСпап-Репебге, Е. єї аї., Ма Спет Віої, 2015. 11(6): р. 432-7). Такий взаємозв'язок перетворює

РЕМТ5 на важливу мішень для низькомолекулярних лікарських засобів проти раку й інших захворювань |Біора, М. еї аІ., Сеї!ї Мої Се Зсі, 2015. 72(11): р. 2041-59).

РЕМТ5 є представником підродини РЕМТ І типу, що передбачає застосування 5- аденозилметіоніну (ЗАМ) для одержання симетричного диметильованого аргініну на гістонах і білкових субстратах, відмінних від гістонів, і 5-аденозилгомоцистеїну (БАН). За допомогою кристалічної структури гетеро-октамерного комплексу (РКЕМТ5)(МЕРБО): людини, співкристалізованого зі БАН і субстратом на основі пептиду гістону Н4, спостерігають механізм

Зо метилювання і розпізнавання субстрату |Апіопузату, 5. еї а!., Ргос Маї! Асай Зсі О 5 А, 2012. 109(44): р. 17960-5). Регуляція активності РЕМТ5 відбувається завдяки величезній кількості різних учасників зв'язування, впливу на посттрансляційну модифікацію, тікМА і субклітинній локалізації.

Метилювання гістонів Н2А і НА за АгоЗ і гістону НЗ за Агуд8 регулює організацію хроматину щодо специфічного пригнічення експресії генних транскриптів, які залучені до диференціації, трансформації, ходу клітинного циклу і пригнічення пухлин І(КагКкпапів, М. еї а!., Ттепаз Віоспет

Зсі, 2011. 36(12): р. 633-41)|. Окрім того, опосередковане РЕМТ5 метилювання гістону Н4 за

Аг9З3 може сприяти залученню ДНК-метилтрансферази ЮММТЗА зі зв'язуванням гістону і метилюванням ДНК для довготривалого сайленсингу генів (2йао, с). еї аїІ., Маї 5ігисі Мої! Віої, 2009. 16(3): р. 304-111.

Не пов'язане з гістонами метилювання може відбуватися або в цитоплазмі, або в ядрі, що залежить від клітинної локалізації РКМТ5. Метилювання 5т білків О1 і ОЗ, які необхідні для збирання ядерної сплайсоми, відбувається в цитоплазмі як частини "метилосоми", яка містить

РАМТ»5 ГЕпезеп, М/.У. єї аї., Мої! Сеї! Віої, 2001. 21(24): р. 8289-3001. Додаткові докази того, що

РЕМТ5 залучений до сплайсингу, були одержані за допомогою умовного нокауту РЕМТ5 в нейральних стовбурових клітинах миші. Клітини, в яких був відсутній РЕМТ»5, показали вибіркове утримування інтронів і пропускання екзонів зі слабкими 5'-донорними ділянками

ІВег7і, М. егаІ., Сепез Оєм, 2013. 27(17): р. 1903-161.

Окрім участі в сплайсингу, РКМТ»5 впливає на ключові шляхи, задіяні в спрямуванні розвитку і гомеостазі клітин, шляхом безпосереднього метилювання ключових вузлів передачі сигналу подібно р53 Шапвзоп, М. еї аї., Маї Сеї! Віої, 2008. 10(12): р. 1431-9), ЕСЕВ |Нзи, ..М. еї аї., Маї

Сеїї Віої, 2011. 19(2): р. 174-81), СВАЕ (Апагеи-Регег, Р. єї аї., 5сі Зідпаї, 2011. 4(190): р. таб581І,

РІЗК/АКТ |МУеї, Т.М. еї аї., Сеї! бБідпа!, 2014. 26(12): р. 2940-50), МЕКВ |МУеї, Н. еї аї., Ргос Маї!

Асад 5сі ОО 5 А, 2013. 110(33): р. 13516-211.

Оскільки РЕМТ5 є однією з основних 5ут-Агд метилтрансфераз і задіяний в більшості клітинних процесів, підвищена експресія білка, схоже, є важливим фактором в його онкогенності. Цікаво, що трансляція РЕМТ5 у випадку лімфоми з клітин мантійної зони (МС), імовірно, регулюється за допомогою тікМА. Хоча клітини МС характеризуються меншою кількістю ТЕМА і більш повільною швидкістю транскрипції РКМТ»5, аніж нормальні В-лімфоцити, бо рівень РЕМТ?5 і метилювання НЗЕ8 і НАКЗ значно збільшені ГРаї, 5. еї аІ., ЕМВО У, 2007. 26(15):

р. 3558-69). Повторна експресія тікМА, у разі якої зв'язується ділянка З'ЮТК РЕМТ»5, знижує рівень білла РЕМТ5 |(Муапо, Г. еї аї!., Мої! Сеїї Віої, 2008. 28(20): р. 6262-77). Дивовижно те, що антисмислова РНК рпті5 була виявлена в гені рпті5 людини, що підтверджує гіпотезу про специфічну регуляцію трансляції, а не про високий рівень експресії тЕкМА |-юора, М. еї аї., СеїЇ

МОЇ те бсі, 2015. 72(11): р. 2041-59).

Хоча РЕМТ5 розглядається як клінічно придатна мішень, поки що опубліковані дані про досить небагато селективних інгібіторів РКМТ5. Зовсім нещодавно був описаний новий субнаномолярний сильний інгібітор РЕМТ5 (ЕР20О15666) з протипухлинною активністю в багатьох моделях ксенотрансплантатів МСІ як перша хімічна молекула, придатна для додаткового підтвердження біологічних властивостей РЕМТ5 і його ролі у виникненні раку

ІСпап-Репебге, Е. єї а!., Маї Снет Віої, 2015. 116): р. 432-7).

Подальша розробка специфічних низькомолекулярних інгібіторів РКМТ5 може привести до нових хіміотерапевтичних підходів для лікування раку.

У документі МО 2014100695А1 розкриті сполуки, придатні для інгібування активності

РЕМТ»5; також описані способи застосування сполук для лікування опосередкованих РЕМТ5 порушень.

У документі МО 2014100730А1 розкриті інгібітори РАМТ5, які містять дигідро- або тетрагідроізохінолін, і шляхи їх застосування.

В ОєукКоїа, К. єї аІ., АС5 Мей Сет г ейї, 2014. 5: р. 293-297 описаний синтез ряду аналогів природного продукту синефунгіну і здатність цих аналогів інгібувати ЕНМТІ і ЕНМТ?2.

У документі УМО 2003070739 розкриті часткові та повні агоністи аденозинових рецепторів А1, їх одержання та їх терапевтичне застосування.

У документі МО 2012082436 розкриті сполуки і композиції як модулятори метилтрансфераз гістонів і для лікування захворювань, на які можна впливати модуляцією активності метилтрансфераз гістонів.

У документі УМО 2012075500 розкриті модулятори метилтрансферази гістонів, що являють собою 7-деазапурини, і способи їх застосування.

У документах МО 2016135582 і 005 20160244475 описані заміщені похідні нуклеозидів, придатні як протиракові засоби.

Зо У документі УУО 2014100719 розкриті інгібітори РАМТ?5 і шляхи їх застосування.

У документі М/О 03074083 розкриті комбіновані терапевтичні засоби, які селективно знищують дефектні за метилтісаденозинфосфорилазою клітини. Аналоги МТА описані в цьому документі як антитоксичні засоби.

В Кипа, Р.-Р. єї аї., Віосогд Мед Спет І ей, 2005. 15: р. 2829-2833 описані структура, синтез і біологічна оцінка нових субстратів для 5'-дезокси-5'-метилтінзаденозинфосфорилаз (МТАР) людини.

Таким чином, існує сильна потреба в нових інгібіторах РЕМТ5, за рахунок яких забезпечується відкриття нових шляхів для лікування або попередження раку, такого як, наприклад, лімфома з клітин мантійної зони. Відповідно до цього, метою даного винаходу є забезпечення таких сполук.

Стислий опис винаходу

Було виявлено, що сполуки за даним винаходом є придатними як інгібітори РЕМТ5. Сполуки згідно з даним винаходом і композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоїмунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит, поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легені тощо.

Даний винахід стосується нових сполук формули (1):

х! в! й я й ві х в ' 7ь в () 7

У

Неї

Су в

Ї 2 в ов" де

А! являє собою водень або СН»;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

А? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -0О-, -СНо- або -СЕ2-;

Да являє собою водень;

А? являє собою водень або Сі-4залкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СР2-, -СНаСНе-, -«СЕ2СНе- або -«СНС-; за умови, що Х2 являє собою ковалентний зв'язок, -СН»е- або -СЕ2-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М або СН; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х? являє собою С; кожен із КЗ ії Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Р? ії КЕ"! незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 і Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МНАЗаде»ь; або ЕКЗ ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нега;

Зо Сз-вциклоалкілу; -Сі-4алкіл-С(-0)-МАзаВ»ь; Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Ага, -О-Ага, Неїге і -О-Неїс; або ВО ї В"! зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Неї»,

Сз-вциклоалкілу, -С:-4алкіл-С(-0)-МАбаве», Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС: залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Аг», -О-Аг», Не» і -О-Неге;

2 являє собою -СНе-, -0(-0)- або -СН(Сі-залкіл)-; й у випадку, якщо Х? являє собою С, 7 також може являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХУ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; кожен із Ка і ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

Сі-лалкілу; або ча і рьЬ зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і ВЕ» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу;

Неї: і Неї"? приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Нейа ії Не? незалежно являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5, 5(-О)рі М; кожен із Ага ії Аг'? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Неїга і Неї? незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Неїйг: і Неї! приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Неїге і Неї незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Ка і Ве» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу; р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2), (а-3) та (а-4):

п-У 0-9 и хх х в 14е п

Ач Кк в Ач 8 9 и и о о зла / Х ді дл Шк (-) М (а-3) й со 5, ца жо) в г (а-23 (2-4) кожен із За, ДЗ, Дзг | За незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА гад'гь, С лалкілу та -0О-С.-залкілу; кожен із В'2а | В'» незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, -ОС:-залкілу, -ОН і Сі-лалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із ла, В, дес, ДЯ, де і Ел незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МА'Зад'зь і С..залкілу; кожен із В/За і ВЗ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу;

ОС" являє собою М або Сіла; 0: являє собою М або СІ!76;

ССЗ являє собою М або СІВ!тс;

СО" являє собою М або СІВ!9; за умови, що максимум один із 23 та 07 являє собою М;

ОЗ являє собою М або СІВ!79;

СУ являє собою М або СВ; 0? являє собою М або СВ;

О" являє собою М або СВ";

С: являє собою СІ34: (6 являє собою М; і 07 являє собою СЕ": або

С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕе; і 07 являє собою М; або

С: являє собою М; 05 являє собою Се; і 07 являє собою СЕ": або

С» являє собою М; 09 являє собою СЕе; і 07 являє собою М; або

С являє собою М; 05 являє собою М; і 07 являє собою СЕ; або

С» являє собою М; 05 являє собою М; і 07 являє собою М; кожен із ла, ДВ, Д'яс, да, де, ДЯ, Дтяо, Дт, ДЯ і В'яї незалежно вибраний із групи, що

Ко) складається з водню, галогену, С:-алкілу, -МН'зан'» і Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Б/за і В незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу; за умови, що В' ї В" можуть бути не зв'язані разом, якщо ЕЗ і В? зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із 8, ВУ, ВЗ ї КЕ" містить атом азоту; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

Даний винахід також стосується способів одержання сполук за даним винаходом і фармацевтичних композицій, які містять їх.

Сполуки за даним винаходом, як було виявлено, самі по собі інгібують РЕМТ5 або можуть бути піддані метаболізму до (більш) активної форми іп мімо (проліки), а значить, можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоїмунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит,

поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легені тощо.

Із вищезгаданої фармакології сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів випливає, що вони можуть бути придатними для застосування як лікарський препарат.

Зокрема, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання та сольвати можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, будь-якого із захворювань або станів, вказаних раніше або далі в даному документі, зокрема раку.

Даний винахід також стосується застосування сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для одержання лікарського препарату для інгібування РКМТ5, для лікування або попередження будь-якого із захворювань або станів, вказаних раніше або далі в даному документі, зокрема раку.

Даний винахід буде описано далі. У наступних параграфах більш докладно визначені різні аспекти даного винаходу. Кожен аспект, визначений таким чином, може бути об'єднаний з будь- яким іншим аспектом або будь-якими іншими аспектами, якщо чітко не вказано протилежне.

Зокрема, будь-яка ознака, вказана як така, що є переважною або найкращою, може бути об'єднана з будь-якою іншою ознакою або будь-якими іншими ознаками, вказаними як такі, що є переважними або найкращими.

Докладний опис

У випадку опису сполук за даним винаходом використовувані терміни слід тлумачити відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не зазначено інше.

Якщо будь-яка змінна зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або будь- якій формулі (наприклад, формулі (І)), то її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку.

Передбачається, що термін "заміщений" в усіх випадках застосування в даному винаході означає, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, що один або декілька атомів водню, зокрема від 1 до З атомів водню, переважно 1 або 2 атоми водню, більш переважно 1 атом водню, при атомі або радикалі, позначеному із використанням виразу "заміщений", замінені вибраним із вказаної групи, за умови, що не перевищується нормальна валентність і

Зо що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатного ступеня чистоти і складання в терапевтичний засіб.

Якщо при фрагменті присутні два або більше замісників, то вони можуть, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, заміняти атоми водню при одному й тому самому атомі або ж вони можуть заміняти атоми водню при різних атомах у фрагменті.

Вираз "щонайменше один", зокрема, означає "один, два або три", більш конкретно "один або два", ще більш конкретно "один".

Неїга ї Неїе за необхідності можуть бути приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці або гетероатома, якщо не вказано інше. Таким чином, наприклад, якщо гетероцикліл являє собою імідазоліл, він може являти собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл тощо.

Фахівцю у даній галузі буде очевидно, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, що замісник при 4-, 5-, 6- або 7--ленному моноциклічному ароматичному або неароматичному гетероциклілі, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(О)р і М (як у визначенні Неїге, Неїгь, Неїгг: і Неї29), може заміщати будь-який атом водню при атомі вуглецю у кільці або, де це можливо, при атомі азоту у кільці (у цьому випадку водень при атомі азоту може бути заміщений замісником).

Префікс "Сху' (де х та у являють собою цілі числа), що використовується в даному документі, стосується числа атомів вуглецю в даній групі. Таким чином, С:--алкільна група містить від 1 до 4 атомів вуглецю, Сі-залкільна група містить від 1 до З атомів вуглецю тощо.

Термін "галоген" як група або частина групи є загальною назвою для фтору, хлору, брому, йоду, якщо інше не зазначено або чітко не випливає з контексту.

Термін "Сі-алкіл" як група або частина групи стосується гідрокарбільного радикала формули СоНгопи, де п являє собою число в діапазоні від 1 до 4. С.-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно від 1 до З атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 2 атомів вуглецю. Сі-алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як вказано в даному документі. Якщо в даному документі застосовується нижній індекс після атома вуглецю, то нижній індекс означає число атомів вуглецю, які може містити названа група. бо Сі-залкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю і, отже,

включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н- бутил, ізобутил і трет-бутил) тощо.

Подібним чином, використовуваний у даному документі термін "С:і-валкіл, як група або частина групи, означає насичений вуглеводневий радикал із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як групи, визначені для С:-алкілу, і н- пентил, н-гексил, 2-метилбутил тощо.

У випадку, якщо 7 являє собою «СН-, передбачається, що подвійний зв'язок приєднаний до

ХЗ, що являє собою С.

В усіх випадках, коли замісники представлені хімічною структурою, "--" означає зв'язок приєднання до решти молекули формули (1). Лінії, проведені від замісників до кільцевих систем, вказують на те, що такий зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з придатних атомів кільця.

Необмежувальними прикладами Не!" г і Нег'е є зв'язаний із вуглецем оксетаніл (наприклад,

З-оксетаніл), піперидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тіоланіл, піперазиніл, тетрагідропіраніл тощо.

Необмежувальними прикладами Неїе- і Неїго є зв'язаний з вуглецем оксетаніл (наприклад, 3- оксетаніл), піперидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тіоланіл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, фураніл, піридазиніл, тіазоліл, бензімідазоліл тощо; кожен із яких необов'язково може бути заміщеним, де це можливо, за атомами вуглецю та/або азоту згідно з будь-яким із варіантів здійснення.

Необмежувальними прикладами Неїгаг і Неї? є зв'язаний з вуглецем або азотом оксетаніл, піперидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тіоланіл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, фураніл, піридазиніл, тіазоліл, бензімідазоліл тощо; кожен із яких необов'язково може бути заміщеним, де це можливо, за атомами вуглецю та/або азоту згідно з будь-яким із варіантів здійснення.

Необмежувальними прикладами КЗ і ЕР або КС ЕК", узятих разом з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклілу, є піперидиніл, азетидиніл, піролідиніл, морфолініл, гексагідро-1Н-азепініл; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, де це можливо, за атомами вуглецю та/або азоту згідно з будь-яким із варіантів здійснення.

Зо Термін "суб'єкт", використовуваний у даному документі, стосується тварини, переважно ссавця (наприклад, кішки, собаки, примата або людини), більш переважно людини, яка є або була об'єктом лікування, спостереження або експерименту.

Термін "т"ерапевтично ефективна кількість", використовуваний у даному документі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка спричинює біологічний або медичний ефект в системі тканин, у тварини або людини, необхідний для дослідника, ветеринара, лікаря або іншого клініциста, що включає полегшення або нівелювання симптомів захворювання або порушення, що підлягає лікуванню.

Термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, який одержують, безпосередньо або опосередковано, в результаті комбінацій визначених інгредієнтів у визначених кількостях.

Термін "лікування", використовуваний в даному документі, призначений для позначення всіх способів, які можуть передбачати сповільнення, призупинення, гальмування або зупинку розвитку захворювання, але необов'язково означає повне усунення всіх симптомів.

Передбачається, що термін "сполуки за (даним) винаходом", використовуваний у даному документі, включає сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання та сольвати.

Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їхній таутомерній формі. Термін "гтаутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різними значеннями енергії, які здатні до взаємоперетворення внаслідок низького енергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) передбачають взаємоперетворення внаслідок міграції протону, як, наприклад, кето-енольна й імін-єнамінна ізомеризація. Валентні таутомери передбачають взаємоперетворення шляхом перегрупування деяких електронів зв'язку.

Передбачається, що такі форми, з огляду на те, що вони можуть існувати, хоча явно й не показані у вищенаведеній формулі (І), включені в обсяг даного винаходу.

Будь-яка хімічна формула, використовувана в даному документі, зі зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, передбачає кожен можливий 60 стереоїзомер або суміш двох або більше стереоізомерів. Якщо стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана в структурах, показаних в даному документі, тоді всі стереоїзомери розглядаються і включені як сполуки за даним винаходом або як чистий стереоізомер, або як суміш двох або більше стереоізомерів.

Вище й нижче в даному документі мається на увазі, що термін "сполука формули ()" включає її стереоіїзомери та її таутомерні форми. Проте, якщо стереохімія, як зазначено в попередньому параграфі, вказана за допомогою зв'язків, що представлені у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків або іншим чином показані як такі, що мають конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5), то таким чином вказується і визначається даний стереоізомер. Буде зрозуміло, що це також стосується підгруп формули (1).

Із цього випливає, що одна сполука може, за можливості, існувати як у стереоізомерній, так і в таутомерній формах.

Терміни "стереоізомери", "стереоіїзомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" вище або нижче в даному документі використовуються взаємозамінно.

Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою незбіжні під час накладання дзеркальні відображення один одного. Суміш 1:11 пари енантіомерів являє собою рацемат або рацемічну суміш.

Атропізомери (або атропоїзомери) являють собою стереоізомери, які мають конкретну просторову конфігурацію, утворену в результаті обмеженого обертання навколо одинарного зв'язку, внаслідок значної стеричної невідповідності. Передбачається, що усі атропізомерні форми сполук формули (І) включені в обсяг даного винаходу.

Діастереомери (або діастереоїзомери) являють собою стереоіїзомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення.

Аномери являють собою діастереоізомери циклічних форм цукрів або подібних молекул, що відрізняються конфігурацією при аномерному атомі вуглецю (атомі С-1 альдози або атомі С-2 2- кетози). Циклічні форми вуглеводнів можуть існувати в двох формах, са і ДВ, залежно від положення замісника при аномерному центрі. Аномери позначають як са, якщо конфігурація при аномерному атомі вуглецю є такою самою, як при еталонному асиметричному атомі вуглецю у проекції Фішера. Якщо конфігурація відрізняється, аномер позначають як ВД. Наприклад, а-О- глюкопіраноза і В-ЮО-глюкопіраноза, дві циклічні форми глюкози, які є аномерами.

Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть знаходитися в Е- або 2- конфігурації. Замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть знаходитись або в цис-, або в трансо-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть знаходитися в цис- або транс-конфігурації. Таким чином, даний винахід включає енантіомери, атропізомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші, у випадках, коли це можливо з хімічної точки зору.

Значення всіх даних термінів, тобто енантіомери, атропізомери, діастереомери, рацемати,

Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші відомі фахівцю в даній галузі.

Абсолютну конфігурацію визначають згідно із системою Кана-Інгольда-Прелога.

Конфігурацію при асиметричному атомі визначають або як КЕ, або як 5. Виділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатись як (х) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають площину поляризації світла. Наприклад, виділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (х) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають площину поляризації світла.

Якщо вказаний конкретний стереоізомер, це означає, що вказаний стереоізомер практично не містить інших ізомерів, тобто зв'язаний з менше ніж 5095, переважно з менше ніж 2095, більш переважно з менше ніж 1095, ще більш переважно з менше ніж 595, зокрема з менше ніж 295 і найбільш переважно з менше ніж 195 інших стереоізомерів. Таким чином, якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як (К), то це означає, що сполука практично не містить (5)- ізомеру; якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як Е, то це означає, що сполука практично не містить 2-ізомеру; якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як цис-, то це означає, що сполука практично не містить транс-ізомеру.

Для терапевтичного застосування солі сполук формули (І) і їх сольвати є такими, протиїон яких є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот й основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знаходити застосування, наприклад, під час одержання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними або ні, включені в обсяг даного винаходу.

Фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання кислоти і солі приєднання основи. Такі солі можна одержати за допомогою традиційних способів, наприклад, за бо допомогою проведення реакції форми вільної кислоти або вільної основи з одним або декількома еквівалентами відповідної кислоти або основи, необов'язково у розчиннику або в середовищі, в якому сіль є нерозчинною, з наступним вилученням вказаного розчинника або вказаного середовища із застосуванням стандартних методик (наприклад, іп масио, за допомогою сублімаційного висушування або фільтрації). Солі також можна одержувати шляхом обміну протиіїону сполуки за даним винаходом у формі солі з іншим протиіїоном, наприклад із застосуванням придатної іонообмінної смоли.

Припускається, що фармацевтично прийнятні солі приєднання, що згадуються вище або нижче в даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти й основи, які можуть утворювати сполуки формули (І) і їх сольвати.

Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова кислоти тощо. | навпаки, вказані форми солей можна перетворити шляхом обробки відповідною основою на форму вільної основи.

Сполуки формули (І) і їх сольвати, які містять кислотний протон, також можна перетворити у форми їх нетоксичних солей приєднання металу або аміну шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами.

Відповідні основні форми солей включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію тощо, солі з органічними основами, наприклад первинними, вторинними і третинними аліфатичними й ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н- бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін й ізохінолін; солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин тощо. | навпаки, форму солі можна перетворити шляхом обробки кислотою на форму вільної кислоти.

Для цілей даного винаходу проліки також включені в обсяг даного винаходу.

Термін "проліки" відповідної сполуки за даним винаходом включає будь-яку сполуку, яка після перорального або парентерального введення, зокрема перорального введення, метаболізується іп мімо з утворенням такої сполуки у кількості, яку можна визначити експериментально, і протягом попередньо визначеного часу (наприклад, протягом інтервалу між прийомом дози від 6 до 24 годин (тобто у разі прийому дози від одного до чотирьох разів щодня)). Щоб уникнути непорозумінь термін "парентеральне" введення включає всі форми введення, відмінні від перорального введення, зокрема внутрішньовенну (ІМ), внутрішньом'язову (ІМ) і підшкірну (5С) ін'єкції.

Проліки можна одержувати за допомогою такої модифікації присутніх у сполуці функціональних груп, таким чином що дані результати модифікації відщеплюються іп мімо, коли такі проліки вводять суб'єкту-ссавцю. Модифікації зазвичай одержують шляхом синтезу вихідної сполуки із замісником проліків. Загалом проліки включають сполуки за даним винаходом, де гідроксильна, аміно, сульфгідрильна, карбоксильна або карбонільна група в сполуці за даним винаходом зв'язана з будь-якою групою, яка може бути відщеплена іп мімо з відновленням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної, карбоксильної або карбонільної групи відповідно; зокрема, де гідроксильна група в сполуці за даним винаходом зв'язана з будь-якою групою (наприклад, -С(-0)-С1-лалкілом), яка може бути відщеплена іп мімо з відновленням вільного гідроксилу. У контексті даного винаходу проліки, зокрема, являють собою сполуки формули (1) або їх підгрупи, де К2 та/або ЕР являють собою -С(-0)-С.-залкіл.

Приклади проліків включають без обмеження естери і карбамати для гідроксильних функціональних груп, естерні групи для карбоксильних функціональних груп, М-ацильні похідні та М-основи Манніха. Загальну інформацію стосовно проліків можна знайти, наприклад, в

Випадедаага, Н. "Оєвідп ої Ргодгцдв" р. І-92, ЕІвемівтї, Мем Могк-Охіога (1985).

Термін "сольват" включає гідрати і форми приєднання розчинника, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо.

Сполуки за даним винаходом, одержані за допомогою описаних нижче способів, можуть бути синтезовані у формі сумішей енантіомерів, зокрема рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відділити один від одного згідно з відомими з рівня техніки процедурами розділення. бо Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів включає рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо необхідний певний стереоізомер, то вказану сполуку будуть синтезувати за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні речовини.

Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які ідентичні наведеним у даному документі за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом з атомною масою або масовим числом, які відрізняються від атомної маси або масового числа, зазвичай поширених у природі (або найбільш розповсюджених серед поширених у природі).

Усі ізотопи й ізотопні суміші будь-якого конкретного атома або елемента, які визначені в даному документі, розглядаються в рамках сполук за даним винаходом, чи то вони зустрічаються в природі або одержані синтетичним шляхом або з природним ізотопним складом, або в ізотопно-збагаченій формі. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені до сполук за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як Н.Н, "С, 130, 10, 19М, 150, 170,80, гр, зр, 355 тв, 360, 122, 123, 125, 1, 79Ву, 75Ву, 77Вг та 82Вг. Переважно радіоактивний ізотоп вибраний із групи, яка складається з "Н, ЗН, "С та "ЗЕ. Більш переважно радіоактивний ізотоп являє собою 2Н. Зокрема передбачається, що дейтеровані сполуки включені в обсяг даного винаходу.

Певні мічені ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН і 7) є придатними щодо сполук і в аналізах розподілу субстрату в тканинах. Ізотопи тритій (ЗН) і вуглець-14 (17С) є придатними через легкість їх одержання і можливість виявлення. Окрім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або знижені вимоги відносно дози) і, отже, можуть бути переважними у деяких випадках. Позитронно-активні ізотопи, такі як 720, 3М, "с і 8Е, є придатними для досліджень за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для оцінки ступеня зайнятості рецептора субстратом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

Ко) В' являє собою водень або СНз;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -О0-, -СНо- або -СЕ»-;

Да являє собою водень;

В? являє собою водень або Сі-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х2 являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СЕ2-, -СНаСНе-, -СЕР2СНо- або -«СНоС»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНео- або -СЕ2-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М або СН; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х? являє собою С; кожен із КЗ ї КО незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нега;

Сз-вциклоалкілу; -С1-лалкіл-С(-0)-МАзаньяв; Сі-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг, -0-Ага, Неї і -0О-Неге-; або КО ії К" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони 60 приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Неї»,

Сз-вциклоалкілу, -С:-4алкіл-С(-0)-МАбаве», Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Аг, -0-АГь, Неї» і -0О-Неїга; 2 являє собою -СНе-, -0(-0)- або -СН(Сі-залкіл)-; й у випадку, якщо Х? являє собою С, 7 також може являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; кожен із Кг і ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або Ба і ЕР зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і ВЕ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;

Неї: і Неї"? приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Нема і Неї? незалежно являє собою 4-, 5-, 6б- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5, 5(-О)рі М; кожен із Ага ії Аг'? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Ко) кожен із Неїга і Неї» незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Неїйг: ії Неї приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Неїге і Неї незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Ка і р? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2) і (а-3); кожен із За, ДЗЬ і фЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА гад'гь, С лалкілу та -0О-С.-залкілу; кожен із В'2а | В'» незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, -ОС:-залкілу, -ОН і Сі-лалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами

Гс10) галогену;

кожен із ла, Вл і с незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА зад'зь і С. далкілу; кожен із К/За і ВЗ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сз-залкілу;

ОС" являє собою М або Сіла;

ОО: являє собою М або СВ'"9;

ОЗ являє собою М або СІВ с;

С" являє собою М або СВ; за умови, що максимум один із ОЗ та 07 являє собою М; кожен із Бла, ДЛ, Д'яс, да, де | В'Я незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-залкілу, -МА зад» і Сі. 4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із В'за | В'ЄЄ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; за умови, що КО ії К" можуть бути не зв'язані разом, якщо КЗ і Р зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, В" ї К"! містить атом азоту; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

В' являє собою водень або СНз;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою водень;

В? являє собою водень;

У являє собою -0О-, -СНо- або -СЕ2-;

Фа являє собою водень;

В? являє собою водень або Сі-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СР2-, -«СНаСНе-, -СЕР2СНе- або -СНоСЕ»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНео- або -СЕ2-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М або СН; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х? являє собою С; кожен із КЗ ії Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нега;

Сз-вциклоалкілу; -С1-лалкіл-С(-0)-МАзаняв; Сі-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -0С0:-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Ага, -0-Ага, Неїге і -0-Нес; або КО ії К" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Неї»,

Сз-вциклоалкілу, -С1-лалкіл-С(-0)-МАбадеь, (С.і-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:-4алкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг», -0-Аге, Неїгь і -0О-Неїга; 2 являє собою -СНе-, -0(-0)- або -СН(Сі-залкіл)-; й у випадку, якщо Х? являє собою С, 7 також може являти собою «СН-; 60 пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; кожен із Кг і ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або Ба і ЕР зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і В» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу;

Неї: і Неї"? приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Нема і Неї? незалежно являє собою 4-, 5-, 6б- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із о, 5, 5(-О)рі М; кожен із Ага ії Аг'? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Неїга і Неї» незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Неїйг: ії Неї приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Неїге і Неї незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний

Зо ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Ка і Ве» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу; р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2) і (а-3); кожен із За, ДЗЬ і ВЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА гад'гь, С лалкілу та -0О-С.-залкілу; кожен із В'2а | В'» незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, -ОС:-залкілу, -ОН і Сі-лалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

БО кожен із Кла, ВД» і дл незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА Зад'зь і С.-залкілу; кожен із К/За і ВЗ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сз-залкілу;

ОС" являє собою М або Сіла;

ОО: являє собою М або СВ'"9;

ОЗ являє собою М або СЕ чес;

СО" являє собою М або СІВ!9; за умови, що максимум один із 23 та 07 являє собою М; кожен із Бла, ДЛ, Д'яс, да, де | В'Я незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-залкілу, -МА зад» і Сі. 4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами

Гс10) галогену;

кожен із В'за | В'ЄЄ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; за умови, що КО ії К" можуть бути не зв'язані разом, якщо КЗ і Р зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту; та їх фФбармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

В' являє собою водень або СНз;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою -С(-0)-С.1.-залкіл;

Ве являє собою -С(-0)-С.1.-залкіл;

У являє собою -0О-, -СНо- або -СЕ2-;

Фа являє собою водень;

В? являє собою водень або Сі-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СР2-, -«СНаСНе-, -СЕР2СНе- або -СНоСЕ»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНео- або -СЕ2-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М або СН; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х? являє собою С; кожен із КЗ ії Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений

Зо за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нега;

Сз-вциклоалкілу; -С1-лалкіл-С(-0)-МАзаняв; Сі-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг, -0-Ага, Неї і -0О-Неге-; або о Її КК! зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Неї", Сз-ециклоалкілу, -С1-4алкіл-С(-0)-МАбадеь, С.-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг», -0-Аге, Неїг»ь ії -О-Неїге; 2 являє собою -СНе-, -0(-0)- або -СН(Сі-залкіл)-; й у випадку, якщо Х? являє собою С, 7 також може являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній

БО являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; кожен із Кг і ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або Ба і ЕР зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і ВЕ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;

Неї: і Неї"? приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Нема і Неї? незалежно являє собою 4-, 5-, 6б- або 7-ч-ленний насичений 60 гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із о, 5,

5(-О)рі М; кожен із Ага ії Аг? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Неїга і Неї» незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Не і Неї приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Неїге і Неї незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Ра і РЕЯ» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2) і (а-3); кожен із За, ДЗЬ і фЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

Зо МА гад'гь, Су лалкілу та -О-С.-лалкілу; кожен із Ка і В? незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, -ОС:-залкілу, -ОН і Сі-лалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із ла, Вл і с незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -

МА зад'зь і С. далкілу; кожен із К/За і ВЗ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сз-залкілу;

ОС" являє собою М або Сіла;

ОО: являє собою М або СВ'"9;

ОЗ являє собою М або СІВ с;

С" являє собою М або СВ; за умови, що максимум один із 23 та 07 являє собою М; кожен із Бла, ДЛ, Д'яс, да, де | В'Я незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-залкілу, -МА зад» і Сі. 4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із В'за | В'ЄЄ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; за умови, що КО ії К" можуть бути не зв'язані разом, якщо КЗ і Р зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

В' являє собою водень або СНз; зокрема, водень;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -О- або -СНо-;

Фа являє собою водень;

В? являє собою водень або Сі-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 60 Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х2 являє собою ковалентний зв'язок, -СНег-,-СЕР2ОНе- або -СНеСЕ»-; за умови, що Х2 являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С; кожен із КЗ ії Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Р? ії КЕ"! незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 і Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МНАЗаде»ь; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Нега,

Сз-вциклоалкілу, -С1-лалкіл-С(-0)-МАзан»ь, С.і-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:.-4алкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Ага, -О-Аг а і Неїге; або ВО ї В"! зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, які являють собою атом галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С:-валкілу та Сі-алкілу, заміщеного одним Аг"е; 2 являє собою -СНо- або -С(-0)-; й у випадку, якщо Х? являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХУ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; кожен із Ра ії ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-алкілу; або Уа і Ерь зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і ЕВ» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу;

Нега приєднаний до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці;

Негг являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О; кожен із Ага ії Аг'? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену;

Негг являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із

О, 5, 5(-О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11-членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, що являють собою Сі-залкіл;

БО р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2) і (а-3); кожен із За, ДЗЬ і вЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та -

М гад'гь; кожен із В'2а | В'» незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; кожен із Ва, |Д"5 ї Ес незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу;

ОС" являє собою СІ ча; бо 0: являє собою М або СІ!76;

ОЗ являє собою СІ чес;

СО" являє собою М; кожен із Ба, ДТ, Д'яс, де | ДЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; за умови, що В" ії К" можуть бути не зв'язані разом, якщо КЗ ії Е? зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

В' являє собою водень або СНз; зокрема, водень;

В2 являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -О- або -СНо-;

Фа являє собою водень;

А? являє собою водень або Сі-4залкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СР2СН»е- або -СНеСЕ»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок або -СНео-, якщо Х' являє собою -О-;

ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х" являє собою С; кожен із КЗ ї КО незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або ЕКЗ ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.-

Ко) валкілу, Нега,

Сз-вциклоалкілу, -С:-4алкіл-С(-0)-МАЗаВ»», Сі-лалкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Ага, -О-Ага і Неїга; або КО ії К" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, які являють собою атом галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С:-валкілу та Сі-алкілу, заміщеного одним Аг"е; 27 являє собою -СНе- або -С(-0)-; й у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (ї) К"2 відсутній, або (ії) КЗ відсутній, або (іїї) 7 являє собою -СН-; кожен із Кг і ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або Ба і ЕРь зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і В» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу;

Нега приєднаний до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці;

Неї: являє собою 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О; кожен із Ага ії Аг? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; 60 Негг являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із

О, 5, 5(-О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11-членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, що являють собою Сі-залкіл; р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2), (а-3) та (а-4); кожен із За, ІДЗе, Дзс | За незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та -МВгад!гь; кожен із К'га і Б!» незалежно вибраний із групи, що складається з водню, Сз.єциклоалкілу,

Сі-залкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; кожен із ла, В», дес і В незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.- 4алкілу;

В" являє собою водень;

СО" являє собою СІ ча;

ОО: являє собою М або СВ'"9;

ОЗ являє собою СЕС;

СО" являє собою М;

ОЗ являє собою Со;

С? являє собою СЕМ;

СО: являє собою СІ3а: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; кожен із ла, ДТлЬ, дес, Д/че | ДЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену;

В! і В'яп являють собою водень; за умови, що В' ї В" можуть бути не зв'язані разом, якщо ЕКЗ і Е? зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту;

Зо та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

Інший варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де застосовується одне або декілька з наступних обмежень: (Ї) В' являє собою водень; (її) М являє собою -0- або -СНе-; (ії) Хг являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-,-СЕР2СНе- або -СНоСг»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок або -СНео-, якщо Х' являє собою -О-; (м) Х" являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х"? являє собою С; (м) кожен із 28 ї КЕ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або К8 ї ЕЕ: зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Нега, 5О Сз-вциклоалкілу, -С:-4алкіл-С(-0)-МАЗаВ»», Сі-лалкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-лалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:.-4алкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Ага, -О-Аг а і Неїге; або ВО ї В"! зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, які являють собою атом галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С:-валкілу та Сі-алкілу, бо заміщеного одним Аг"е;

(м) 2 являє собою -СНо- або -С(-0)-; й у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХУ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (і) ЕК": відсутній, або (ії) ЕЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою «СН-; (мії) Неї"2 приєднаний до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці;

Неї: являє собою 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О; (мії) кожен із Аг: і Аг'є незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; (їх) Неїг: являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із ОО, 5, 5(-О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11-ч-ленний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, який містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, що являють собою С.-алкіл; (х) кожен із За, ДЗь і ЕЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та -

МА гад'гь; (хі) кожен із "22 і В/2ь незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які являють собою атом галогену; (хі) кожен із ла, ВД? і дл незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сч- 4алкілу; (хії) О' являє собою СІК "а; (хім) 0? являє собою М або СІВ'6;

Зо (ху) ОЗ являє собою СІ с; (хмі) 0" являє собою М; (хмії) кожен із Ба, ДТ, Де, Іде | В'Я незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де

В' являє собою водень; Е2 являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -О- або -СНо-;

Да являє собою водень;

ВД"? являє собою водень;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х2 являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-;

ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х" являє собою С; кожен із 8 ї Е"9 незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; кожен із Е? і Е" незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за

БО одним атомом М у кільці С.-валкілом; або ВО ї В"! зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним атомом М у кільці С.-валкілом; за умови, що КО ї КЕ" або КВ і РУ зв'язані разом; 7 являє собою -СНе-; й у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 72 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; 60 у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (ї) К"2 відсутній, або (ії) КЗ відсутній, або (іїї) 7 являє собою -СН-;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1) та (а-г2);

Вза ії ЕЗс являють собою МН;

Да і Кс являють собою водень;

СО" являє собою СІ ча; 0: являє собою СЕ"; кожен із Б'ла, Д'лЬ, дме і В'Я незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-1): 1 10 ньо в й ві х Кк"

ДК в" (-у 7

У,

Неї 1 в- '/и-в в'о ОВ де всі змінні визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь- якому з інших варіантів здійснення.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (1-1), 1 10 х ьо 8 11 ве В ві х в ! 7ть р в а-1) / й

У,

Неї 1 в-яя /-в во ОВ де

В' являє собою водень; БЕ? являє собою водень;

Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

А? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;

У являє собою -О- або -СНо-;

Да являє собою водень;

Ко) В? являє собою водень;

Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-;

Х2 являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-;

ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, Х" являє собою С;

Во являє собою водень або галоген;

В" являє собою водень або галоген;

ВВ ї У зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним атомом М у кільці С.-валкілом; 7 являє собою -СНе-; й у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо Х? являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С, та (ї) К"2 відсутній або (ії) 2 являє собою «СІН-;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1);

ВзЗа являє собою МНе; "2 являє собою водень;

ОС! являє собою СЕ 72; 2 являє собою СЕ"; кожен із Б'ла і В/ї5 незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; зокрема, К/72 являє собою водень; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

Інший варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де застосовується одне або декілька з наступних обмежень: (Ї) В' являє собою водень; (її) М являє собою -0- або -СНе-; (ії) В?» являє собою водень; (ім) Х? являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-; (м) Х? являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий

Ко) зв'язок, Х"? являє собою С; (мі) кожен із 28 і Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; кожен із ЕЗ і Е" незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; або КЗ ї Е? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним атомом М у кільці С.-валкілом; або КО ії К" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним атомом М у кільці С.-валкілом; (мії) 7 являє собою -СНе-; й у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою -СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок,

ХЗ являє собою С та (ї) К"2 відсутній, або (ії) КЗ відсутній, або (іїї) 7 являє собою -СН-; (мії) Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1) та (а-2); (їх) вза і вес являють собою МНе; (х) В"2г та Вс являють собою водень; (хі) СО являє собою СІК "а; (хії) 02 являє собою СІВ'"5; (хії) кожен із ла, Дт, де і В'їЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Вз і Е? являють собою водень. бо В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Ве являє собою -С(-0)-С.1-залкіл; ЕР? являє собою -С(-0)-Сізалкіл.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-1): 1 10 юс 1 в В 9 х 1

В х в"

Бов" (-у 7

У.

Неї в-А- і-ї во ОВ. де Р ї Е? завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-1), де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), і при цьому КЗ ії Е? завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-2): 1 10 ньо 1 ви В

В М в" ть в а-2 7

У.

Неї 1 2 і -в в'о ОВ де всі змінні визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь- якому з інших варіантів здійснення.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-2):

Коо)

1 10 х ес 8 1 ви В

В М в" ть вк а-2) 7

У.

Неї 2 і -в ко ов де Р ї Е? завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де ЕЗ і Е? завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-3): 1 10

Хх ьо 8 11

Е Кк 9 ця ро 7

В ; в" , 7ь

В а-3) 7

У

Неї 1 в- 1 / в

Во ок де всі змінні визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь- якому з інших варіантів здійснення.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-За):

1 10 х юс 8 11

Е Кк во ; в" : 7ь ік (І-За) 7

У

Неї 1 в-єя і -К в Ок де всі змінні визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь- якому з інших варіантів здійснення.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-За): 1 10 є юс 8 11

КЕ 54 9 р 1

В : в" : 7ь і В (І-За) 7

У

Неї 1 в- я 1 -ія в Ок ; де В8 ї В? завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (1-3):

1 10

Хх хи Й 8 11

Е Е

9 «р 7а

Е й Кк ' 7ь ще а-3) 7

У

Неї 2 1

КЕ У І Кк

КЗ -ь в'о Ок і де щонайменше одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-За): 1 10 х 7 Й 8 11

Е КЕ

9 р 7а

Е ; 14

Н ть ж: (-За) /

У,

Неї 2 1

Е А І І ах ко ок де В8 ї В? завжди зв'язані разом, і при цьому щонайменше одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок.

Усі змінні в структурах формули (1-1), (І-2), (І-3) або (І-За) можуть бути визначені так, як вони визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де щонайменше одна з пунктирних ліній, якщо це можливо, являє собою додатковий зв'язок.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (ЇЇ) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де ХЗ являє собою М.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Х" являє собою С або СН.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де КЗ і КЕ" або КЗ і Е? зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх

Зо фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), і при цьому КЗ і КУ завжди зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), і при цьому Всі В" або Р ї ЕР? зв'язані разом.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де кожен із КЗ ї "о незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗареь; або 8 ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Неїга; Сз-еєциклоалкілу; -С1-4алкіл-С(-0)-МАзаньь; С.і-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Ага, -0-Ага, Неїге і -0-Неїес; або Во та КЕ" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Неї; Сз-ециклоалкілу; -С1-4алкіл-С(-0)-МНбадсь; С.і-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-алкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг'є, -0-Аге, Неїгь ії -О-Неїга,

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Х: є відмінним від ковалентного зв'язку; кожен із КЗ ії Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або К8 ї ЕЕ: зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нега; Сзециклоалкілу; -Сі-лалкіл-С(-0)-МАаВ; Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Ага, -0-Ага, Неїге і -0-Неїес; або Ко та АК" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці 60 одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Нег'є; Сзвциклоалкілу; -С1-алкіл-С(-0О)-МАбадев;

С:-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-4залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:-4алкілу, ціано, Сз.єциклоалкілу,

Аг, -0-Аге, Нетев ї -О-Неїге,

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Х! являє собою ковалентний зв'язок;

Х: є відмінним від ковалентного зв'язку; кожен із КЗ ї КО незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Р? ії КЕ"! незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 і Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МНЗаДеЬ; або ЕКЗ ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Неїга; Сз-еєциклоалкілу; -С1-4алкіл-С(-0)-МАзаньь; С.і-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Аг'з, -О-Ага, Неїгег і -0-Неїгс; або Во та КЕ" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Неї»; Сзвциклоалкілу; -С1-4алкіл-С(-0)-Мбадеь;

С:-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-4залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС:-4алкілу, ціано, Сз.єциклоалкілу,

Аг, -0-Аге, Нетев ї -О-Неїге,

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Х! являє собою ковалентний зв'язок;

Х: є відмінним від ковалентного зв'язку; кожен із КЗ ї КО незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С- валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КЕ? і К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»5 їі Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗаВеь; або ЕКЗ ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Неїга; Сз-еєциклоалкілу; -С1-4алкіл-С(-0)-МАзаньь; С.і-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Ага, -0-Ага, Неїге і -0-Неїес; 60 або о Її КК" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу; Не; Сзециклоалкілу; -С1-алкіл-С(-0)-МАаве; Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг», -0-Аге, Неїг»ь ії -О-Неїге;

Неї являє собою (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Х' являє собою ковалентний зв'язок;

Х: є відмінним від ковалентного зв'язку;

ВВ ї У зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 5-, 6б- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений за одним або двома атомами М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.- валкілу, Неїга, Сз-єциклоалкілу, -С1-4алкіл-С(-0)-МАзав»ь, С.і-4алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОС.-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Аг'з, -О-Ага, Неїгег і -0-Неїгс;

В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С.:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Ко) А" вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»г та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним -МАЗадеь;

Неї являє собою (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Х' являє собою ковалентний зв'язок.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де всі 4-, 5-, 6- або 7-членні насичені гетероцикліли обмежені 5-, 6- або 7-членними насиченими гетероциклілами, кожен із яких може бути необов'язково заміщеним згідно з будь-яким із інших варіантів здійснення; при цьому Х' являє собою ковалентний зв'язок; і Неї являє собою (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де М являє собою -СНго- або -СЕ2г-; зокрема, де У являє собою -СНе-.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де максимум один із 0! і 02 являє собою М.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де С! являє собою Сіла; і 02 являє собою СІВ"; зокрема, де 0! являє собою СН; і 02 являє собою СН.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою (а-1); СО" являє собою Са: і 02 являє собою СІВ'"е: зокрема, де О! являє собою СН; і 02 являє собою СН.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де 60 В'ї 22 являють собою водень; і Х являє собою -О-.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Ве ї Е? являють собою водень; і У являє собою -О-.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Ве ї Е? являють собою водень; Е" і 22 являють собою водень; і У являє собою -О-.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1) та (а-г).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується будь-якої зі сполук формули (1-1), (І- 2), (І-3) або (І-За), де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1) та (а-2), зокрема, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2), (а-3) та (а-4); кожен із За, ІДЗ5, Дзе і за незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та -МАгад'гь; кожен із Ка і В незалежно вибраний із групи, що складається з водню,

Сз-циклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-лалкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; кожен із ла, В», дес і В незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.- 4алкілу;

В" являє собою водень;

ОС" являє собою СІ ча; 0: являє собою М або СІ!76;

ОЗ являє собою СІ чес;

СО" являє собою М;

ОЗ являє собою СІ г9;

СУ являє собою СЕ";

С: являє собою СІЕ34: (6 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; кожен із Ба, ДТ, Д'яс, де | ДЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену;

В і в'я являють собою водень.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

ВА ї 2 являють собою водень.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

В" ї 2? являють собою водень; У являє собою -О-; і Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Ваг і Р? являють собою водень; У являє собою -О-; і Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані 60 в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Ваг ії 2? являють собою водень; Е! і В2 являють собою водень; У являє собою -О-; і Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

ВзЗа, Дзс, ДЗь являють собою водень; і да, Вес, ІД? являють собою водень, галоген або Сі-залкіл; зокрема, Ба, ІД, ДВ'Є являють собою галоген або С.-залкіл.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

Вза, дДзс, А являють собою водень, галоген, -МА'2аВ/!2ь або -0-С:-4алкіл; зокрема, Ка, ІДзе,

ВЗь являють собою галоген, -МВ122В12ь або -0-С.-алкіл;

Вила, Дс, Дб являють собою водень.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де за, зе, ДЗ» являють собою водень, якщо 72, Вис, В" є відмінними від водню.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де да, дес, В? являють собою водень, якщо За, ДЗес, ДЗ» є відмінними від водню.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де

В: і 2? являють собою водень.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою (а-1); НЗа являє собою -

Зо МА гад'гь: та га та Е/2ь являють собою водень.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де КЗа, ВЗ» і ВЗс є відмінними від галогену.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де КЗа, ВЗ» і КЗс являють собою -МН».

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неїге; Неїг», Неїг: і Неїгі є ароматичними.

В одному варіанті здійснення даний винахід стосується підгрупи формули (І), визначеної на загальних схемах реакцій.

В одному варіанті здійснення сполука формули (І) вибрана із групи, що складається зі сполук 19, 29, 74, 94, 95а, 950, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181, 206 і 207.

В одному варіанті здійснення сполука формули (І) вибрана із групи, що складається зі сполук 19, 29, 74, 94, 95а, 950, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181, 206 і 207, та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання, вільних основ і сольватів.

В одному варіанті здійснення сполука формули (І) вибрана із групи, що складається з будь- яких наведених як приклад сполук та їх вільних основ, фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів.

Припускається, що всі можливі комбінації вищезазначених варіантів здійснення підпадають під обсяг даного винаходу.

Способи одержання

У цьому розділі, як і в усіх інших розділах, якщо контекст не вказує на інше, посилання на формулу (І) також включають усі інші підгрупи та їх приклади, визначені в даному документі.

Загальні способи одержання деяких типових прикладів сполук формули (І) описані в даному документі та в конкретних прикладах, і, зазвичай, їх одержують з вихідних речовин, які є або комерційно доступними, або які одержують за допомогою стандартних способів синтезу, широко застосовуваних фахівцями в даній галузі. Наступні схеми призначені тільки для представлення прикладів даного винаходу та в жодному разі не маються на увазі як такі, що обмежують даний 60 винахід.

Зо

Альтернативно, сполуки за даним винаходом можна також одержувати за допомогою протоколів реакцій, аналогічних описаним на загальних схемах нижче, в поєднанні зі стандартними способами синтезу, зазвичай застосовуваними фахівцями в галузі органічної хімії.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в реакціях, описаних на схемах, може бути потрібен захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад гідрокси-, аміно- або карбоксигруп, якщо вони необхідні в кінцевому продукті, для того, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Традиційні захисні групи можна застосовувати згідно зі стандартною практикою. Це проілюстровано в конкретних прикладах.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в реакціях, описаних на схемах, можливо буде доцільним або необхідним проведення реакції в інертній атмосфері, такій як, наприклад, атмосфера газоподібного Мг, наприклад у разі використання Ман в реакції.

Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що можливо буде необхідним охолодження реакційної суміші перед виділенням продукту реакції (стосується низки маніпуляцій, необхідних для виділення й очищення продукту(продуктів) хімічної реакції, такої як, наприклад, гасіння, колонкова хроматографія, екстракція).

Фахівцю ов даній галузі буде зрозуміло, що нагрівання реакційної суміші під час перемішування може збільшити вихід реакції. У деяких реакціях можна застосовувати нагрівання за допомогою мікрохвильового випромінювання замість традиційного нагрівання для скорочення загального часу реакції.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що інша послідовність хімічних реакцій, показаних на схемах нижче, може також давати в результаті необхідну сполуку формули (1).

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що проміжні сполуки та кінцеві сполуки, показані на схемах нижче, можуть бути додатково функціоналізовані згідно зі способами, добре відомими фахівцю в даній галузі Наприклад, первинну або вторинну аміногрупу можна піддавати відновлювальному алкілуванню шляхом проведення реакції з альдегідом або кетоном у присутності придатного відновлювального реагенту, такого як, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію (Мавн(АсО)з), разом із придатним розчинником, таким як, наприклад, ОСМ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або,

Зо альтернативно, у присутності МавнзсМ разом із придатним розчинником, таким як, наприклад,

Меон, за придатної температури, такої як, наприклад, від кімнатної температури до 50 "С.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що хімію, аналогічну описаній на схемах 1-6, можна також застосовувати для одержання сполук формули (І), де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-4). Деякі типові приклади показані в конкретних прикладах. Крім того, цю інформацію можна поєднати зі стандартними способами синтезу, зазвичай застосовуваними фахівцями в галузі органічної хімії, для одержання більшої кількості сполук формули (І), де Неї являє собою (а-4).

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що більшу кількість сполук формули (І) можна одержувати шляхом застосування протоколів синтезу, подібних до тих, які описані на схемах нижче.

У тому випадку, якщо одна з вихідних речовин доступна у формі солі, фахівцю буде зрозуміло, що спочатку може бути необхідним обробити сіль основою, такою як, наприклад,

М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА).

Усі змінні визначені, як згадано вище в даному документі, якщо не вказано інше або чітко не випливає з контексту.

Загалом сполуки формули (І), де Х? являє собою М, при цьому Ка і Б? являють собою водень, і при цьому Неї показаний на схемі нижче, можна одержувати згідно зі схемою 1.

Схема 1 ков вКОВи КОво х хх і ОХ її но ". Ле Ї Те с. Хе 5 . 7а 2 Й З 7 2 з 5 й 7я 2 За 4 М В ши - з В Б х д -- як В ї і ук 03 о В. т Ітв оо к В 1 Цей 9 -0 В чи дн ЧИ ел З

Є вом Б. дом Ге ко ї за В Й ї зо ще ї тан Ве й і о ши -к но г х

Пром. спол., Й Пром. спол., НІ ма -.х! ко? дя в де в" р х х и

С. ге ї4е НК Є. Де їз 14 КК. Де кА 7 са моде ий є І У и В Кк М нн И Х х ух у шк у як

УМ Ар ЕФ. ще я к,ї че Е" пе щу ! Оу Її. 2 в ві і

Е тк Е Кк / А ще ; . ; во

Пром. спол. ТМ Пром. спол, МУ -1 ЩІ 1 12 М й кн ке: их к

З, ; зви й ? мер в з» і : той зь ру са дя пушн й Крдяк ан К й М 5 х ; : ; й М 1 . Й М х , М - вок І-е во шк ! ку й я» че кН зв х ї ся 46 0.00 КЕ бо Е чне ан В

ХК Їх й Щ іс

Пром. спол., МІ Пром. спол. МИ

На схемі 1 0 визначена як група, що відходить, така як галоген; 7 2 визначена як група, що відходить, така як галоген або -5СНз; ї/ 3 визначена як група, що відходить, така як галоген або -5СН». Усі інші змінні на схемі 1 визначені в межах обсягу даного винаходу.

На схемі 1 зазвичай застосовані наступні умови реакції: 1: різні сукупності умов реакції залежать від визначення За, ДЗ» або с:

Та: якщо за, ДЗе або з: являє собою галоген, то стадію 1 можна виключити. 16: якщо КЗа, ВЗ» або ВКЗс являють собою МЕ /2ад/2Ь, у присутності придатного аміну формули

НМВ'гад'гь, з придатним розчинником, таким як, наприклад, НО, метанол (МеонН) або етанол (ЕЮН), за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, зазвичай в умовах обробки за допомогою мікрохвильового випромінювання або із застосуванням автоклава для нагрівання; 1с: якщо За, ВЗ» або ВЗ: являє собою -0-С.залкіл, у присутності придатного НО-С. -залкілу, з придатною основою, такою як, наприклад, Ман, трет-бутоксид калію (ВиИОК), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), за придатної температури.

Альтернативно, в присутності придатного НО-

С:-«алкілу як розчинника з придатною кислотою, такою як, наприклад, НОСІ. 14: якщо За, ВЗ або БКЗс являє собою водень, за умов гідрування: в атмосфері газоподібного Н5 у присутності каталізатора, такого як, наприклад, Мі Ренея, Ра/С (наприклад, 5 ваг. У5 або 10 ваг. 95) або РИС (наприклад, 5 ваг. У) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеОнН), етанол (ЕН) або ТНЕ;

Те: якщо КЗа, ВЗЬ або Зс являють собою С:-залкіл, у присутності придатної боронової кислоти або її естеру, такої як, наприклад, метилборонова кислота, з придатним каталізатором, таким як, наприклад, 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен, і з придатною основою, такою як, наприклад, КзРОз, у придатному розчиннику або у суміші розчинників, такій як, наприклад,

діоксан/Нго, зазвичай у відношенні 5 до 1, за придатної температури, такої як, наприклад, 80- 100 С; 2: у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, 4 М НОСІ в діоксані або 4 М НСІ в

Меон, з придатним розчинником, таким як, наприклад, Меон, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота (ТРА) в дихлорметані (ОСМ), за придатної температури, або оцтова кислота в ТНЕ і воді, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура.

Вихідні речовини на схемі 1 є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються на наступних загальних схемах.

Загалом проміжні сполуки формули ІЇ, ІМ та МІ, де 7 являє собою -СН»г-, можна одержувати згідно зі схемою 2а. Усі інші змінні на схемі 2а визначені в межах обсягу даного винаходу. 1 1 10 кю в хх ВЕ ві в"! 2 ві в"! 9 7а 2 120 ІС Кк М Ол 1-0 Іо, 0- 1 9 7а Е 19)

КЕ М іл ось ЧА ДИ ОК НЕ ди

М ЗШ---7- і М ві у / в! М- 1 во у / в М- с 7 да Кк 2 да

Ак Ак 1 10 1 10 р. В хо м х 14 вх пов в в/е В: ВЕ. КЕ 9 тав!е вії 9 та Кк М |БЕ

В М" |БЕ Е о-оом НЕ І х 105 У о й і і 2

Май ' КМ

Я: як 1 10 х Е 1 га ра Во 8 х 11 х В В

А во в" 9 та 4 3.

Го) го Іс У. та Е М зт 0-9, Іс

О- - В Мм7|хВ М

У с Х НЕ ч п- М 1 в МВ--6863533 М ві А І Е н- во в! к-

ЕД ль ! 2 ль

ТК як

На схемі 2а застосовані наступні умови реакції: 1: у присутності придатного відновлювального реагенту, такого як, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію (Мавн(АсО)з), разом із придатним розчинником, таким як, наприклад, ОСМ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, МавНзСМ разом з придатним розчинником, таким як, наприклад, МеОнН, за придатної температури, такої як, наприклад, від кімнатної температури до 50 "С.

Альтернативно, проміжні сполуки формули Ії, де 7 являє собою -СНо-, На являє собою

МНВ;2 (872 являє собою бензоїл) і Неї показаний на схемі нижче, можна одержувати згідно зі схемою 2. Усі інші змінні на схемі 25 визначені в межах обсягу даного винаходу. 1 10 х в м юие в" 8 х 11

ЕЕ Кк

М 8 11 ен 0- МНВ ви й вч вим рей но | Й в? М ве в? 0- МНВг

У ж х Нодт і

М - .щ ЖБж У, У М М во в' - 4 М 7 т, 2 1 М- ї 2 реа - -- ГА-к - о о В 2 да ве шк й

На схемі 265 застосовані наступні умови реакції: 1: у присутності придатного відновлювального реагенту, такого як, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію (Мавн(АсоО)з), разом із придатним розчинником, таким як, наприклад, ОСМ за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, МавнНзСМ разом із придатним розчинником, таким як, наприклад, МеОн, за придатної температури, такої як, наприклад, від кімнатної температури до 50 "С.

Загалом проміжні сполуки формули ЇЇ, ІМ і МІ, де 7 являє собою -0(-0)-, можна одержувати згідно зі схемою 3. Усі інші змінні на схемі З визначені вище або в межах обсягу даного винаходу.

х. в' 1 10 уч хх в су в" вх м » Я і і 2 9 та он 1-0 ІС е М в 9 7а 2

Шк З 7 р ! Нв Кк М йо А д- Ів, (9)

У - й У, -- 53 о У дк

М

1 ін. в: Ї Кк м 1 2 1 М-

Ї 7 да в г 7 в ці Ге) ие « 7 да тк Кк 1 10 х в 1 ю в" 8 я 11 14е 14 в в" в й 14е 14 в Кк 9 7а В Кк он 9 7а Кк М ть к / е М тв в / о У Х Іс, о У Х о,

І

2 ! 2 "І! 1

Кк т ся Кк МІ М й - - й М М 0/0 Ши о. /0 пт

Кох Ко 1 х в'ї 1 й юю в" в х в" 4 в в"! й о 9 7а 4 он с-г іс З. в А МТА дво (оз ш- М Е м" |в в

ІФ) Н в - М

М -- М 2 1 МІ: -- в Ї і в І х й ! в у / в' я т 7 Ї 7 ль

Кк Кк

На схемі З застосовані наступні умови реакції: 1: у присутності придатного реагенту для реакцій сполучення, такого як, наприклад, гексафторфосфат /2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-т-етраметилуронію (НВТІО), разом (Із придатним розчинником, таким як, наприклад, ОМЕ, та придатною основою, такою як ОІРЕА, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура.

Загалом сполуки формули (І), де ХЗ являє собою С або СН, та 7 являє собою «СН- або -

СнНе-, можна одержувати згідно зі схемою 4.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки, де Х" являє собою С або СН, і 7 являє собою -0(-0)- або -СН(С:-залкіл)-, можна також одержувати за допомогою протоколу реакції, аналогічного описаному на схемі 4, починаючи з відповідних вихідних речовин, які є комерційно доступними, можна одержувати за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцям у даній галузі, або які можна одержувати за допомогою протоколу реакції, аналогічного описаному на схемі 5а (для 7, що являє собою -СН(Сі-залкіл)-) або за допомогою протоколу реакції, описаного на схемі 55 (для 7, що являє собою -С(-0)-).

УЗ Іо З їв і НІ хх Кк -,Х в .х В сх «Кк : сх ; ві | вк! « в! ві Тв і рай то й й Зиму та З За Вищу та А 3з у сей НИ В : | в . и - і-й

В йек о -0) о; В ; їв оі- є Е ; ЦЕ 9-9 В . Н , ки їх КИ з А і з І тех 1 тен 2 І ше

Ве В. ож в-- вон є т ла - - да - п За

Бк в нон Х св век уч 7 щ не

Пром. снол., МИ Пром. спол. М ва их дк?! их ві ХК! во хх Х Н 5 хо ( 5 х в ж в я! Кеш в. в? веж

З и Ії Воях дея та х в ни дит 7 в ге й Кк ГУ тр К ге їх й Кк , ; п г 4 ч Й х ІЙ о ч Й х ям ч / х « ги в? Й вк Е| І 1 ві. в! Н І Й а - в! ! б 20, 6-2 но оно т, - ре п Кк ве

Пром. спол., ІХ. Пром. спол., Х ге з! ві? | що в'? що ві? з Х ЩІ вх В ав М

В В ї в В ї

З пд их тай У иа 78, 4 зе у 7а Що зв

Е се В ра: ек 7 3 шо

КЕ. : г "як 1, : в о ще Кк Кк , дек 9 Кк з Н М З 4 І ; М 2 - І М д--- КОМ - А 5 в-- Кк нм кишке ле є 2 ле кКЯ 3ь

ШИ Кк ши й ; ; І

Пром. спол., ХІ Пром. спол... АТ

На схемі 4 "0 визначена як група, що відходить, така як галоген; 7 2 визначена як група, що відходить, така як галоген або -5СНз; ї/ 3 визначена як група, що відходить, така як галоген або -5СН». Усі інші змінні на схемі 4 визначені в межах обсягу даного винаходу.

На схемі 4 зазвичай застосовані наступні умови реакції: 1: різні сукупності умов реакції залежать від визначення За, ДЗ» або с: 1а: якщо За, ДЗ» або З: являє собою галоген, то стадію 4 можна виключити. 1р: якщо За, ДЗ» або вЗ3с являють собою МЕ"2аД'г», у присутності придатного аміну формули

НМА 2ад'гЬ, з придатним розчинником, таким як, наприклад, НгО, метанол (МеОонН) або етанол (ЕЮН), за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, зазвичай в умовах обробки за допомогою мікрохвильового випромінювання або із застосуванням автоклава для нагрівання; 1с: якщо За, ВЗ» або ВЗ: являє собою -0-С.залкіл, у присутності придатного НО-С. -залкілу, з придатною основою, такою як, наприклад, Ман, трет-бутоксид калію (ВиИОК), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), за придатної температури.

Альтернативно, в присутності придатного НО-С.-залкілу як розчинника з придатною кислотою, такою як, наприклад, НСІ. 14: якщо За, ВЗ або БКЗс являє собою водень, за умов гідрування: в атмосфері газоподібного Н5 у присутності каталізатора, такого як, наприклад, Мі Ренея, Ра/С (наприклад, 5 ваг. У5 або 10 ваг. 95) або РИС (наприклад, 5 ваг. 95) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеОнН), етанол (ЕН) або ТНЕ; 1Тє: якщо За, ВЗ» або БЗс являють собою Сі-4залкіл, у присутності придатної боронової кислоти або її естеру, такої як, наприклад, метилборонова кислота, з придатним каталізатором, таким як, наприклад, 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен, і з придатною основою, такою як,

Зб наприклад, КзРОз, у придатному розчиннику або у суміші розчинників, такій як, наприклад, діоксан/Нго, зазвичай у відношенні 5 до 1, за придатної температури, такої як, наприклад, 80- 100 С; 2: у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, 4 М НОСІ в діоксані або 4 М НСІ в

Меон, з придатним розчинником, таким як, наприклад, Меон, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота (ТРА) в дихлорметані (ОСМ), за придатної температури, або оцтова кислота в ТНЕ і воді, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура.

Вихідні речовини на схемі 4 є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються на наступній загальній схемі 5а. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що аналогічний протокол реакції можна застосовувати для одержання відповідних проміжних сполук, де 7 являє собою -

СН(Сі-лалкіл)-. щі 1 1 хо (24 ух я

І фі д"! щі зв" 2 М Ши ів м що за їй хх взір ся да рфо з м - в Ши: ШИ ів 9 о, й і о ЧИ ДК С че ож у Мк й зи о У Н т жк че т в! на не7отон г нище к- -45 ю5х у шт за Кон В м шт ла Ще: це нн З та ра м ЧИ ри й

Кк з ре !

Пром. спол, МИ 1 15 -, х хх х

ГУ ж й о дих. в" та їж ле 14 к в я ї в е В т-й в и ди тод їв: щі Не одія

Й і Й Їх ть бод

Ол У Ц Х із Мих я Х. їсСе в ц Й їх ще п 1 . и Кая но7о тон ри це. із а І нн НН МЕ КУ ще що Кг 45 Бе: я пк Км 2 в : Ж зи и Пром. спол., ЇХ в х з х! Кк шй в в! Ж Кк : з г. ев ев 3-0 гг. В зей й ГгУ в" по з : ат "м шк тв от с й е ; їх сіно, їв бе У доле їх Мол ХУ к- ІЗ х Ї М з Й й х но7 о Тов нер ве в не нин 2 1 щу м А Й М

Ох кль в- -- шк пдннннтсссссссо ві (В не о о ни КЕ: а де І т. за

К : х, я

Пром, спол. ХІ

На схемі 5а застосовані наступні умови реакції: 1: у присутності п-толуолсульфоногідразиду разом із придатним розчинником, таким як

Меон, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; 2: у присутності придатної боронової кислоти разом із придатним розчинником, таким як 1,4- діоксан, та придатною основою, такою як К2СОз, за придатної температури, такої як, наприклад, 11076.

Загалом проміжні сполуки формули МІІ-а, ІХ-а і ХіІ-а, де ХЗ являє собою С або СН, і 7 являє собою -0(-0)-, можна одержувати згідно зі схемою 56, де інші змінні визначені вище або в межах обсягу даного винаходу. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що проміжні сполуки формули МІІ-а, ІХ-а і ХІ-а можна додатково піддавати реакції за протоколом реакції, аналогічним описаному на схемі 4, з одержанням відповідних кінцевих сполук.

у 10 рак в

В х 11 х во іх. к ж тих 8 11 9 7а в в --о в ть к гра 7а 2 х 2 в е ть В а-9 (ке

М- 3: 1-9 ІС іх 7 а- 1 До - о- |! Й Вг о У М Й Х

У. М Х М

М 2 1 М-- щ- ---1, - -Кк « вВ2 3 Ї в м- КЗ 2 рда - 2 ді (9)

Ко Кк у 10 х 7 й. х д' в 11 7

Ів к в 11 ши т в 14е --0 й щи та рах та в в'я (є в'я н'ї Кк тв А в ву:

МА- В й / Х -- Ма о У м о) є / М Іс, в М і б

М 2 І в і 1 -.-3- КР МодМ 25 ММ "м; тр (о) (о) Ши 1 в ве пот х! во 7 х! в'о

Г-х в" в 7 и ще 47 и к -о е и Ве та 4 х

М- жк дім ІС в й в в 0- о ес ш- М Ма о- - о У щш- - ви М ше Ме

М в: в! ну в: и Ї. в М ю - ----- Ї - ль бо в о о й в; в;

На схемі 556 застосовані наступні умови реакції: 1: у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, ТНЕ, та за придатної температури, такої як, наприклад, -40 "С.

Загалом сполуки формули (І), де 22 та/або Р? являють собою -С(-0)-С.-залкіл, і кожен із Ка,

ВЗ ї вс незалежно являє собою водень, галоген, МЕ/2ад'Ь. С.алкіл або -0О-Сі.алкіл, можна одержувати згідно зі схемою 6. Усі інші змінні на схемі б визначені в межах обсягу даного винаходу.

1 чо і о дя іяу хи Кк вх н 8 " ва ва ще Й 2 Хе. ит т. й су К вес а- о в е х й Й а-н- о в її і ' й І 7 че М й і є М й і ри ; 1 те 3 в! м ве у І в ну

Ї т за « - ь 4а но ОН в я-о0-й в

Пром. спол., ХШ іо 1 10 1 1а 227 Кк сих Кк 8 х Ко 8 х нн во ва ше тд ів ЦЯ ди й 1 сх я. ГЕ 4 7 в? хх в к Кк ве Х ев і-ч ь в : Е в / - У / Х де У Х до

ГО нн |і ро ті 4 Ка 1 я-- А мМ в---- мМ те ра - - но он тр оз (о; р дос а де до:

Пром. спол. ХІУ ни 1 щ до ло д'о 8 чн 8 х с порівня я ви 7а 4 в сук 7а я е "7 з зо о кім х Толя ух в Кк ву; о в й | М й М м ні х птн у пе М , М З М в-- 8. во во с - ар Ї т 4 но он й я. О-

Пром. спол. ХУ їі

На схемі 6 застосовані наступні умови реакції:

Та: якщо За, ДЗЬ або Кс являє собою водень, галоген, С:-4алкіл, -0-С1-4алкіл або МА! гаВ'гЬ, при цьому як Н"7а, так і В?» являють собою Сз-єциклоалкіл або необов'язково заміщений С-- 4алкіл: у присутності придатного ангідриду, такого як ізомасляний ангідрид або оцтовий ангідрид, у придатному розчиннику, такому як піридин, за придатної температури, такої як, наприклад, 50 "С; 10: якщо БКЗа, ВЗ» або вЗс являє собою МЕ2аВ!2Ь, при цьому НВ'2а або В?» являє собою водень: у присутності придатного ангідриду, такого як ізомасляний ангідрид або оцтовий ангідрид, у придатному розчиннику, такому як піридин, за придатної температури, такої як, наприклад, 50 "С, і на наступній стадії у присутності придатного розчинника, такого як Мен, за придатної температури, такої як 130 "С.

В усіх цих способах одержання продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та, за необхідності, додатково очищати згідно з методиками, зазвичай відомими з рівня техніки, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання та хроматографія.

Хірально чисті форми сполук формули (І) утворюють переважну групу сполук. Із цього випливає, що хірально чисті форми проміжних сполук та їх сольові форми є особливо придатними в одержанні хірально чистих сполук формули (І). Також енантіомерні суміші проміжних сполук є придатними в одержанні сполук формули (І) з відповідною конфігурацією.

Фармакологія

Було виявлено, що сполуки за даним винаходом інгібують активність РЕМТ5.

Таким чином, передбачається, що сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоімунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит, поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легені тощо.

Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як алергія, астма, рак гемопоетичної системи, рак легені, рак передміхурової залози, меланома, порушення обміну речовин, діабет, ожиріння, захворювання крові, серповидноклітинна анемія тощо.

Сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як проліферативне порушення, наприклад аутоїмунне порушення, рак, доброякісна пухлина або запальне захворювання.

Сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, таких захворювань, як порушення обміну речовин, що включає діабет, ожиріння; проліферативне порушення, яке включає рак, рак гемопоетичної системи, рак легені, рак передміхурової залози, меланому або рак підшлункової залози; захворювання крові; гемоглобінопатія; серповидноклітинна анемія; Ір- таласемія, запальне захворювання та аутоїмунне захворювання, наприклад ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, діарея, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання тощо.

У деяких варіантах здійснення інгібування РАМТ»5 за допомогою передбаченої сполуки може

Зо бути придатним в лікуванні або попередженні, зокрема лікуванні, наступного необмежувального переліку видів раку: рак молочної залози, рак легені, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак гемопоетичної системи, лімфома, медулобластома, аденокарцинома прямої кишки, аденокарцинома товстої кишки, рак шлунка, рак підшлункової залози, рак печінки, аденокістозна карцинома, аденокарцинома легені, плоскоклітинна карцинома голови та шиї, пухлини головного мозку, гепатоцелюлярна карцинома, нирково-клітинна карцинома, меланома, олігодендрогліома, світлоклітинна карцинома яєчників та серозна цистаденома яєчників.

Приклади порушень обміну речовин, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження діабет або ожиріння.

Приклади захворювань крові, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження гемоглобінопатію, таку як серповидноклітинна анемія або рД- таласемія.

Приклади видів раку, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмежень невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надниркової залози, рак анального каналу, ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліальну саркому, гемангіосаркому), рак апендикса, доброякісну моноклональну гамапатію, рак жовчних проток (наприклад, холангіокарциному), рак сечового міхура, рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярну карциному молочної залози, рак грудної залози, медулярну карциному молочної залози), рак головного мозку (наприклад, менінгіому; гліому, наприклад, астроцитому, олігодендрогліому; медулобластому), рак бронхів, карциноїдну пухлину, рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки), хордому, хоріокарциному, краніофарингіому, колоректальний рак (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальну аденокарциному), епітеліальну карциному, епендимому, ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоші, ідіопатичну множинну геморагічну саркому), рак ендометрію (наприклад, рак матки, саркому матки), рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барета), саркому Юінга, рак ока (наприклад, внутрішньоочну меланому, ретинобластому), сімейну гіпереозинофілію, рак жовчного міхура, рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка), гастроїнтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т), рак голови та шиї (наприклад, плоскоклітинну карциному голови та шиї), рак ротової порожнини (наприклад, плоскоклітинну карциному ротової порожнини (0500), рак глотки (наприклад, бо фарінгеальний рак, рак гортані, рак носоглотки, рак ротоглотки)), види раку гемопоетичної системи (наприклад, лейкоз, такий як гострий лімфоцитарний лейкоз (А!) (наприклад, В- клітинний АЇ Її, Т-клітинний АГ), гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ) (наприклад, В-клітинний

АМІ, Т-клітинний АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ) (наприклад, В-клітинний СМІ, Т- клітинний СМІ) і хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ!) (наприклад, В-клітинний СІ, Т- клітинний СІ І)); лімфому, таку як лімфома Ходжкіна (НІ) (наприклад, В-клітинна НІ, Т-клітинна

НІ) ії неходжкінська лімфома (МНІ) (наприклад, В-клітинна МНІ, така як дифузна великоклітинна лімфома (0ІСІ) (наприклад, дифузна В-клітинна великоклітинна лімфома (ПІ ВСУ), фолікулярна лімфома, хронічний лімфолейкоз/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (СПУ, лімфома з клітин мантійної зони (МС), типи В-клітинної лімфоми маргінальної зони (наприклад, типи лімфоми маргінальної зони, що виникає з лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками (МАЇТ), нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони, В-клітинна лімфома маргінальної зони селезінки), первинна медіастинальна В-клітинна лімфома, лімфома

Беркіта, лімфоплазматична лімфома (тобто "макроглобулінемія Вальденстрема"), імунобластна великоклітинна лімфома, волосатоклітинний лейкоз (НСІ), В-лімфобластна лімфома з клітин- попередників та первинна лімфома центральної нервової системи (СМ); і Т-клітинна МНІ., така як Т-лімфобластна лімфома з клітин-попередників/Ї-лімфобластний лейкоз з клітин- попередників, периферична Т-клітинна лімфома (РТС) (наприклад, Т-клітинна лімфома шкіри (СТО) (наприклад, грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), ангіоммунобластомна Т-клітинна лімфома, екстранодальна Т-клітинна лімфома із природних клітин-кіллерів, Т-клітинна лімфома ентеропатичного типу, підшкірна панікуліт-подібна Т-клітинна лімфома, анапластична великоклітинна лімфома)); поєднання одного або декількох видів лейкозу/лімфоми, описаних вище; та множинну мієлому (ММ), хворобу важких ланцюгів (наприклад, хворобу альфа- ланцюгів, хворобу гамма-ланцюгів, хворобу мю-ланцюгів), гемангіобластому, запальні міофібробластичні пухлини, імуноцитарний амілоїдоз, рак нирок (наприклад, нефробластому нирки, яка також називається пухлиною Вільмса, нирково-клітинну карциному), рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярний рак (НСС), злоякісну гепатому), рак легені (наприклад, бронхогенна карцинома, недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), плоскоклітинний рак легені (5ІС), аденокарциному легені, карциному легені Льюїса, нейроендокринні пухлини легені: типовий карциноїд, атиповий карциноїд, дрібноклітинний рак легені (5СІ С) і великоклітинну

Зо нейроендокринну карциному), лейоміосаркому (ІМ5), мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз), мієлодиспластичні синдроми (МОБ), мезотеліому, мієлопроліферативне порушення (МРО) (наприклад, справжню поліцитемію (РУ), есенціальний тромбоцитоз (ЕТ), агногенну мієлоїдну метаплазію (АММ), яка також називається мієлофіброзом (МЕ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ), хронічний нейтрофільний лейкоз (СМІ), гіпереозинофільний синдром (НЕ5Х)), нейробластому, нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) 1-го типу або 2-го типу, шваноматоз), нейроендокринний рак (наприклад, нейроендокринну пухлину шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози (СЕР-МЕТ), карциноїдну пухлину), остеосаркому, рак яєчників (наприклад, цистаденокарциному, ембріональну карциному яєчників, аденокарциному яєчників), папілярну аденокарциному, рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокову папілярно-муцинозну пухлину (ІРММ), пухлину острівців підшлункової залози), рак статевого члена (наприклад, хворобу Педжета статевого члена та мошонки), пінеалому, примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ), рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози), рак прямої кишки, рабдоміосаркому, рак слюнних залоз, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинну карциному (5С0С), кератоакантому (КА), меланому, базальноклітинну карциному (ВСС)), рак тонкої кишки (наприклад, рак апендиксу), саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонок периферійних нервів (МРМ5Т), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому), карциному сальних залоз, карциному потових залоз, синовіому, рак яєчка (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчка), рак щитовидної залози (наприклад, папілярну карциному щитовидної залози, папілялрний рак щитовидної залози (РТС), медулярний рак щитовидної залози), рак уретри, рак піхви, рак вульви (наприклад, хворобу Педжета вульви).

Приклади нейродегенеративних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження захворювання рухових нейронів, прогресуючий над'ядерний параліч, кортикобазальну дегенерацію, хворобу Піка, хворобу Альцгеймера, деменцію, асоційовану зі СНіДом, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, пігментний ретиніт, спінальну м'язову атрофію та мозочкову дегенерацію.

Приклади серцево-судинних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження гіпертрофію серця, рестеноз, атеросклероз та бо гломерулонефрит.

Приклади запальних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження запалення, асоційоване з акне, анемію (наприклад, апластичну анемію, гемолітичну аутоїмунну анемію), риніт, астму, артеріїт (наприклад, поліартеріїт, скроневий артеріїт, вузловий періартеріїт, артеріїт Такаясу), артрит (наприклад, кристалічний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, подагричний артрит, реактивний артрит, ревматоїдний артрит та артрит Рейтера), захворювання верхніх дихальних шляхів, анкілозуючий спондиліт, амілоз, бічний аміотрофічний склероз, аутоїмунні захворювання, алергії або алергічні реакції, атеросклероз, бронхіт, бурсит, хронічний простатит, кон'юнктивіт, хворобу Чагаса, хронічне обструктивне захворювання легені, дивертикуліт, дерматоміозит, діабет (наприклад, цукровий діабет І-го типу, цукровий діабет 2-го типу), захворювання шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, реакції гіперчутливості у випадку екземи, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), ендометріоз, синдром Гієна-Барре, інфекцію, ішемічну хворобу серця, хворобу

Кавасакі, гломерулонефрит, гінгівіт, гіперчутливість, головні болі (наприклад, головні болі під час мігрені, головні болі напруги), кишкову непрохідність (наприклад, післяопераційну кишкову непрохідність та кишкову непрохідність у випадку сепсису), ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, інтерстиціальний цистит (синдром подразненого сечового міхура), порушення роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибрані з пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних порушень роботи шлунково- кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ОКО або її синонім СЕКО), запальних захворювань кишечника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, запалення у відключеній кишці, синдрому Бехчета, неуточненого коліту) та синдрому запаленого кишечника (ІВ5)), вовчак, кільцеподібну склеродермію, міастенію, ішемію міокарда, розсіяний склероз, нефротичний синдром, звичайну пухирчатку, перніціозну анемію, пептичні виразки, поліміозит, первинний біліарний цироз, нейрозапалення, асоційоване з порушеннями роботи головного мозку (наприклад, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона та хворобу Альцгеймера), простатит, хронічне запалення, асоційоване з променевим ураженням черепа, запальне захворювання органів таза, реперфузійне пошкодження, регіонарний ентерит,

Зо ревматичну атаку, системний червоний вовчак, склеродермію, склеродерму, саркоїдоз, види спондилоартропатії, синдром Шегрена, тиреоїдит, відторгнення трансплантата, тендиніт, травму або пошкодження (наприклад, обмороження, дія хімічних подразників, токсини, рубцювання, опіки, фізичне пошкодження), васкуліт, вітиліго та гранулематоз Вегенера.

Зокрема, запальне захворювання являє собою гостре запальне захворювання (наприклад, запалення внаслідок інфекції). Зокрема, запальне захворювання являє собою хронічне запальне захворювання (наприклад, стани, спричинені астмою, артритом та виразковим захворюванням кишечнику). Сполуки також можуть бути придатні в лікуванні запалення, асоційованого з травмою та міалгією незапального характеру. Сполуки також можуть бути придатні в лікуванні запалення, асоційованого з раком.

Приклади аутоіїмунних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмежень артрит (зокрема ревматоїдний артрит, види спондилоартропатії, подагричний артрит, дегенеративні ураження суглобів, такі як остеоартрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, анкілозуючий спондиліт, недиференційований спондиліт, хворобу

Бехчета, гемолітичні аутоїмунні анемії, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, розсіяний склероз, гострий плечекистьовий синдром, псоріатичний та хронічний артрит у дітей), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхіт, тендиніт, бурсит, захворювання шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, реакції гіперчутливості у випадку екземи, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), енурез, еозинофільну хворобу, порушення роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибрані з пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних порушень роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗОКО або її синонім СЕКО), запального захворювання кишечника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, запалення у відключеній кишці, синдрому Бехчета, неуточненого коліту) та синдрому запаленого кишечника (ІВ5)) і порушення, які полегшуються прокінетичними засобами (наприклад, кишкова непрохідність, післяопераційна кишкова непрохідність та кишкова непрохідність у випадку сепсису; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ЗОМКО або її синонім СЕКО); еозинофільний езофагіт, парез шлунка, такий як діабетичний парез шлунка; харчова непереносимість і харчові бо алергії та інші функціональні порушення роботи кишечника, такі як невиразкова диспепсія (МОЮ)

та екстракардіальний біль у грудях (МССР, у тому числі реберний хондрит)).

У конкретному варіанті здійснення передбачена сполука може бути придатною в перепрограмуванні соматичних клітин, такому як перепрограмування соматичних клітин у стовбурові клітини. У конкретному варіанті здійснення передбачена сполука може бути придатною в розвитку технології на основі зародкових клітин і, таким чином, передбачається, що вона придатна в галузях репродуктивної технології та регенеративної медицини.

Інші захворювання, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження ішемічне пошкодження, асоційоване з типами інфаркту міокарда, імунні захворювання, інсульт, аритмію, захворювання печінки, спричинені токсинами або пов'язані з прийомом алкоголю, чутливий до аспірину риносинусит, муковісцидоз, біль у випадку раку та захворювання крові, наприклад хронічну анемію й апластичну анемію.

Сполуки за даним винаходом також можуть мати терапевтичні шляхи застосування у підвищенні чутливості пухлинних клітин до променевої терапії та хіміотерапії.

Таким чином, сполуки за даним винаходом можна застосовувати як "радіосенсибілізатор" та/або "хемосенсибілізатор" або їх можна давати в комбінації з іншим "радіосенсибілізатором" та/або "хемосенсибілізатором".

Термін "радіосенсибілізатор", використовуваний у даному документі, визначений як молекула, переважно молекула з низькою молекулярною масою, яку вводять тваринам у терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до іонізуючого випромінення та/(або для підвищення ефективності лікування захворювань, які піддаються лікуванню іонізуючим випроміненням.

Термін "хемосенсибілізатор", використовуваний у даному документі, визначений як молекула, переважно молекула з низькою молекулярною масою, яку вводять тваринам у терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до хіміотерапії та/або для підвищення ефективності лікування захворювань, які піддаються лікуванню хіміотерапевтичними засобами.

У літературі були запропоновані декілька механізмів способу дії радіосенсибілізаторів, що включають радіосенсибілізатори, які приводять до гіпоксії клітин (наприклад, 2-нітроімідазольні сполуки та сполуки, що включають бензотриазину діоксид), які імітують кисень або,

Ко) альтернативно, поводять себе як біовідновлювальні засоби під час гіпоксії; радіосенсибілізатори, що не приводять до гіпоксії клітин (наприклад, галогеновані піримідини), можуть бути аналогами основ ДНК і переважно включатися в ДНК ракових клітин і таким чином вони сприяють індукованому опроміненням руйнуванню молекул ДНК та/або запобігають нормальним механізмам репарації ДНК; і різні інші передбачувані механізми дії були висунуті як гіпотези для радіосенсибілізаторів в лікуванні захворювання.

У багатьох протоколах лікування раку в даний час застосовують радіосенсибілізатори разом з опроміненням рентгенівськими променями. Приклади радіосенсибілізаторів, які активуються рентгенівськими променями, включають без обмеження наступні: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин С, КО 1069, 5К 4233,

ЕО9У, КВ 6145, нікотинамід, 5-бромдезоксиуридин (ВОК), 5-йоддезоксиуридин (ШК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (Биак), гідроксисечовину, цисплатин і жяїх терапевтично ефективні аналоги та похідні.

Під час фотодинамічної терапії (РОТ) видів раку застосовують видиме світло як радіаційний активатор сенсибілізатора. Приклади фотодинамічних радіосенсибілізаторів включають без обмеження наступні: похідні гематопорфірину, фотофрин, похідні бензопорфірину, етіопорфірин олова, феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафталоціаніни, фталоціаніни, фталоціанін цинку та їх терапевтично ефективні аналоги та похідні.

Радіосенсибілізатори можна вводити разом з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, у тому числі без обмеження сполук, які сприяють включенню радіосенсибілізаторів у цільові клітини; сполук, що контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин та/або кисню до цільових клітин; хіміотерапевтичних засобів, які діють на пухлину за допомогою додаткового опромінення або без нього; або інших терапевтично ефективних сполук для лікування раку або інших захворювань.

Хемосенсибілізатори можна вводити разом з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, у тому числі без обмеження сполук, які сприяють включенню хемосенсибілізаторів у цільові клітини; сполук, що контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин та/або кисню до цільових клітин; хіміотерапевтичних засобів, які діють на пухлину, або інших терапевтично ефективних сполук для лікування раку або іншого захворювання. Виявлено, що антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, придатні в комбінації з бо протипухлинними засобами для надання чутливості до хіміотерапії пухлинним клітинам, стійким до загальноприйнятих хіміотерапевтичних засобів, і для підсилення ефективності таких сполук у випадку чутливих до лікарського засобу злоякісних новоутворень.

Сполуки за даним винаходом можуть також знижувати ризик рецидиву раку.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для застосування як лікарського препарату.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для застосування в інгібуванні активності РЕМТ5.

Сполуки за даним винаходом можуть бути "протираковими засобами", цей термін також охоплює "засоби проти росту пухлинних клітин" і "протипухлинні засоби".

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для застосування в лікуванні згаданих вище захворювань.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для лікування або попередження, зокрема для лікування, вказаних захворювань.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для лікування або попередження, зокрема для лікування, опосередкованих РЕМТ5 захворювань або станів.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для виготовлення лікарського препарату.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для виготовлення лікарського препарату для інгібування РКЕМТ5.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для виготовлення лікарського препарату для лікування або попередження, зокрема для лікування, будь-якого із хворобливих станів, згаданих вище в даному документі.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для виготовлення лікарського препарату для лікування будь-якого із хворобливих станів, згаданих вище в даному документі.

Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей

Зо приєднання та сольватів, які можна вводити ссавцям, переважно людям, для лікування або попередження будь-якого із захворювань, згаданих вище в даному документі.

З огляду на застосовність сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів представлений спосіб лікування теплокровних тварин, зокрема людей, які страждають від будь-якого з вищезгаданих у даному документі захворювань, або спосіб попередження у теплокровних тварин, зокрема людей, будь-якого з вищезгаданих у даному документі захворювань.

Указані способи передбачають введення, тобто системне введення або місцеве застосування, переважно пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату теплокровним тваринам, зокрема людям.

Фахівці в галузі лікування таких захворювань зможуть визначити ефективну терапевтичну добову кількість з результатів випробувань, представлених нижче в даному документі.

Ефективна терапевтична добова кількість буде становити від приблизно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, зокрема від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш конкретно від 0,01 мг/кг до 25 мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 15 мг/кг, більш переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, ще більш переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг, найбільш переважно від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 1 мг/кг ваги тіла. Особливо ефективна терапевтична добова кількість може становити від приблизно 0,01 до 1,00 г два рази на добу (ВІ), більш конкретно від 0,30 до 0,85 г ВІЮ; ще більш конкретно 0,40 г ВІЮ. Кількість сполуки згідно з даним винаходом, що також називається в даному документі як активний інгредієнт, яка потрібна для досягнення терапевтичної дії, буде, звісно, різною в кожному конкретному випадку, наприклад, для певної сполуки, шляху введення, віку та стану пацієнта, який одержує лікування, а також певного порушення або захворювання, що підлягає лікуванню.

Спосіб лікування може також передбачати введення активного інгредієнта згідно зі схемою від одного до чотирьох введень на добу. У таких способах лікування сполуки згідно з даним винаходом переважно складають перед введенням. Як описано в даному документі нижче, придатні фармацевтичні склади одержують за допомогою відомих процедур із застосуванням широковідомих і загальнодоступних інгредієнтів.

Сполуки за даним винаходом, які можуть бути придатними для лікування або попередження 60 раку або пов'язаних з раком станів, можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Комбінована терапія включає введення єдиного дозованого фармацевтичного складу, який містить сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, а також введення сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату та кожного додаткового терапевтичного засобу у своєму власному окремому дозованому фармацевтичному складі. Наприклад, сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват і терапевтичний засіб можна вводити пацієнту разом в єдиній дозованій композиції для перорального застосування, такій як таблетка або капсула, або кожний засіб можна вводити окремо в дозованих складах для перорального застосування.

Хоча активний інгредієнт можна вводити окремо, переважно, щоб він був представлений у вигляді фармацевтичної композиції.

Отже, в даному винаході додатково передбачається фармацевтична композиція та, як активний інгредієнт, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату.

Отже, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату.

Носій або розріджувач повинен бути "прийнятним" у тому сенсі, що він повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для пацієнтів, які його одержують.

Для полегшення введення сполуки згідно з даним винаходом можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. Сполуки згідно з даним винаходом, зокрема сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання та сольвати або будь-яка їх підгрупа або комбінація, можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як відповідні композиції можна зазначити всі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводяться системно.

Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість певної сполуки, як активний інгредієнт, об'єднують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним

Зо носієм, при цьому носій може приймати широку різноманітність форм залежно від форми препарату, яка необхідна для введення. Дані фармацевтичні композиції доцільно знаходяться в одиничній лікарській формі, придатній, зокрема, для введення перорально, ректально, через шкіру, шляхом парентеральної ін'єкції або шляхом інгаляції. Наприклад, під час одержання композицій у лікарській формі для перорального введення, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настої, емульсії та розчини, можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, наприклад воду, гліколі, масла, спирти тощо; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх введення таблетки та капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у цьому випадку, звісно, використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентерального введення носій, як правило, щонайменше значною мірою буде містити стерильну воду, хоча може містити й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Наприклад, можна одержувати розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, які містять сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват, можуть бути складені в маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для даних цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні гліцеринові естери довголанцюгових жирних кислот, а також суміші цих та інших масел. Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть застосовуватися відповідні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені препарати у твердій формі, які призначені для перетворення, безпосередньо перед застосуванням, на препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для введення через шкіру, носій необов'язково містить засіб, що підвищує проникність, талабо придатний змочувальний засіб, необов'язково в комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Указані добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/або можуть бути корисними під час одержання необхідних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад у формі трансдермального пластиру, шляхом точкового нанесення, у формі мазі. Солі приєднання кислоти або основи сполук формули (І) завдяки їх бо підвищеній водорозчинності порівняно з відповідною формою основи або кислоти є більш придатними під час одержання водних композицій.

Особливо переважним є складання вищезгаданих фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що використовується в даному документі, означає фізично окремі одиниці, придатні як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання потрібного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами цих одиничних лікарських форм є таблетки (в тому числі подільні або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також багато окремих варіантів з ними.

Для підвищення розчинності та/або стабільності сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів у фармацевтичних композиціях може бути переважним застосування а-, В- або у-циклодекстринів або їх похідних, зокрема, заміщених гідроксиалкілом циклодекстринів, наприклад /2-гідроксипропіл-В-циклодекстрину або сульфобутил-В-циклодекстрину. Співрозчинники, такі як спирти, також можуть поліпшувати розчинність та/або стабільність сполук згідно з даним винаходом у фармацевтичних композиціях.

Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде переважно містити від 0,05 до 9995 за вагою, більш переважно від 0,1 до 7095 за вагою, ще більш переважно від 0,1 до 5095 за вагою сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату та від 1 до 99,9595 за вагою, більш переважно від 30 до 99,995 за вагою, ще більш переважно від 50 до 99,995 за вагою фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі відсоткові вмісти наводяться із розрахунку на загальну вагу композиції.

Як інший аспект даного винаходу передбачена комбінація сполуки за даним винаходом з іншим протираковим засобом, зокрема для застосування як медикаменту, більш конкретно для застосування в лікуванні раку або пов'язаних захворювань.

Для лікування вищевказаних станів сполуки за даним винаходом можна переважно використовувати в комбінації з перенацілюванням імунних клітин за допомогою антитіл, наприклад перенацілюванням Т-клітин/нейтрофілів. Цього можна досягнути, наприклад, за

Зо допомогою біспецифічних моноклональних антитіл або штучних рецепторів Т-клітин.

Для лікування вищезгаданих станів сполуки за даним винаходом можна переважно застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими медичними засобами, більш конкретно, з іншими протираковими засобами або допоміжними засобами, які застосовують під час терапії раку. Приклади протиракових засобів або допоміжних засобів (підтримуючих засобів під час терапії) включають без обмеження - координаційні сполуки платини, наприклад цисплатин, необов'язково комбінований з аміфостином, карбоплатин або оксаліплатин; - сполуки на основі таксану, наприклад, паклітаксел, зв'язані з білком частинки паклітакселу (Абгахапе М) або доцетаксел; - інгібітори топоізомерази І, такі як сполуки основі камптотецину, наприклад іринотекан, ЗМ- 38, топотекан, топотекан НОСІ; - інгібітори топоіїзомерази ІІ, такі як протипухлинні похідні епіподофілотоксинів або подофілотоксину, наприклад етопозид, етопозиду фосфат або теніпозид; - протипухлинні алкалоїди барвінку, наприклад вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні похідні нуклеозидів, наприклад 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабін, гемцитабін НСІ, капецитабін, кладрибін, флударабін, неларабін; - алкілувальні засоби, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, наприклад циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин, тіотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамін, бусульфан, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, необов'язково в комбінації з месною, піпоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломід, урацил; - протипухлинні похідні антрацикліну, наприклад даунорубіцин, доксорубіцин, необов'язково в комбінації з дексразоксаном, доксил, ідарубіцин, мітоксантрон, епірубіцин, епірубіцин НСІ, валрубіцин; - молекули, які цілеспрямовано діють на рецептор ІСЕ-1, наприклад пікроподофілін; - похідні тетракарцину, наприклад тетрокарцин А; - глюкокортикоїди, наприклад преднізон; - антитіла, наприклад трастузумаб (антитіло до НЕК2), ритуксимаб (антитіло до СО20), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, екулізумаб, ібритумомаб тіуксетан, нофетумомаб, панітумумаб, тозитумомаб, СМТО 328; бо - антагоністи естрогенових рецепторів, або селективні модулятори естрогенових рецепторів,

або інгібітори синтезу естрогену, наприклад тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен або летрозол; - інгібітори ароматази, такі як ексеместан, анастрозол, летразол, тестолактон і ворозол; - засоби, які сприяють диференціюванню, такі як ретиноїди, вітамін ОО або ретиноєва кислота, та засоби, що блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА), наприклад акутан; - інгібітори ДНК-метилтрансферази, наприклад азацитидин або децитабін; - антифолати, наприклад преметрексед динатрій; - антибіотики, наприклад антиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, дактиноміцин, карміноміцин, дауноміцин, левамізол, плікаміцин, мітраміцин; - антиметаболіти, наприклад клофарабін, аміноптерин, цитозин-арабінозид або метотрексат, азацитидин, цитарабін, флоксуридин, пентостатин, тіогуанін; - засоби, які індукують апоптоз, та антиангіогенні засоби, такі як інгібітори ВсіІ-2, наприклад

МУ 137, ВН 312, АВТ 737, госипол, НА 14-1, ТУУ 37 або деканова кислота; - тубулін-зв'язувальні засоби, наприклад комбрестатин, колхіцини або нокодазол; - інгібітори кіназ (наприклад, інгібітори ЕСЕК (рецептора епідермального фактора росту),

МТКІ (багатоцільові інгібітори кіназ), інгібітори ттТОК), наприклад флавоперидол, іматинібу мезилат, ерлотиніб, гефітиніб, дазатиніб, лапатиніб, лапатинібу дитозилат, сорафеніб, сунітиніб, сунітинібу малеат, темсиролімус; - інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад типіфарніб; - інгібітори гістондеацетилази (НОАС), наприклад бутират натрію, субероїланілідгідроксамова кислота (ЗАНА), депсипептид (ЕЕ 901228), ММР-І АОВ824, 306465,

УМ-26481585, трихостатин А, вориностат; - інгібітори убіквітин-протеасомного шляху, наприклад РЗ-341, МІ М .41 або бортезоміб; - йонделіс; - інгібітори теломерази, наприклад теломестатин; - інгібітори матриксної металопротеїнази, наприклад батимастат, маримастат, приностат або метастат; - рекомбінантні інтерлейкіни, наприклад альдеслейкін, денілейкін дифтитокс, інтерферон- альфа га, інтерферон-альфа 2, пегінтерферон-альфа 26;

Ко) - інгібітори МАРК; - ретиноїди, наприклад алітретиноїн, бексаротен, третиноїн; - триоксид арсену; - аспарагіназу; - стероїди, наприклад дромостанолону пропіонат, мегестролу ацетат, нандролон (деканоат, фенпропіонат), дексаметазон; - агоністи або антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону, наприклад абарелікс, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, лейпроліду ацетат; - талідомід, леналідомід; - меркаптопурин, мітотан, памідронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа; - міметики ВНЗ, наприклад АВТ-737; - інгібітори МЕК, наприклад РОЗ8059, А2Об6244, СІ-1040; - аналоги колонієстимулюючого фактора, наприклад філграстим, пегфілграстим, сарграмостим; еритропоетин або його аналоги (наприклад, дарбепоетин-альфа); інтерлейкін- 11; опрелвекін; золедронат, золедронова кислота; фентаніл; бісфосфонат; паліфермін; - стероїдний інгібітор цитохрому РаіЩабО 17-альфа-гідроксилази-17,20-ліази (СУРІ17), наприклад абіратерон, абіратерону ацетат; - інгібітори гліколізу, такі як 2-дезоксиглюкоза; - інгібітори ттоР, такі як рапаміцини та рапалоги, та інгібітори тТОК-кінази; - інгібітори РІЗК та подвійні інгібітори тТОг/РІЗК; - інгібітори аутофагії, такі як хлорохін і гідроксихлорохін; - антитіла, які повторно активують імунну реакцію на пухлини, наприклад ніволумаб (до РО- 1), ламбролізумаб (до РО-1), іпілімумаб (до СТІ А4) та МРОЇ 3280А (до РО-Ї 1).

Даний винахід також стосується продукту, який містить як перший активний інгредієнт сполуку згідно з даним винаходом і як додатковий активний інгредієнт один або декілька протиракових засобів, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в лікуванні пацієнтів, які страждають від раку.

Один або декілька інших медичних засобів і сполуку згідно з даним винаходом можна вводити одночасно (наприклад, в окремих або єдиних композиціях) або послідовно в будь- якому порядку. В останньому випадку дві або більше сполук будуть вводити протягом періоду, 60 та в кількості, та способом, які є достатніми для гарантування того, що досягнута переважна або синергічна дія. Слід мати на увазі, що переважний спосіб і порядок введення та відповідні величини доз і схеми для кожного компонента комбінації будуть залежати від конкретного іншого медичного засобу та сполуки за даним винаходом, що підлягають введенню, їх шляху введення, конкретної пухлини, яка підлягає лікуванню, та конкретного хазяїна, що підлягає лікуванню. Оптимальні спосіб, і порядок введення, та величини доз, і схема можуть бути легко визначені фахівцями в даній галузі із застосуванням традиційних способів і з урахуванням інформації, викладеної в даному документі.

Вагове співвідношення сполуки згідно з даним винаходом і одного іншого протиракового засобу або декількох інших протиракових засобів, що вводять у вигляді комбінації, може бути визначено фахівцем в даній галузі. Вказані співвідношення, і точна доза, і частота введення залежать від конкретної сполуки згідно з даним винаходом та іншого(інших) протиракового(протиракових) засобу(засобів), що застосовують, конкретного стану, який підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, ваги тіла, статі, раціону, часу введення та загального фізичного стану конкретного пацієнта, способу введення, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. Більш того, очевидно, що ефективна добова кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, який назначає сполуки за даним винаходом. Конкретне вагове співвідношення для сполуки формули (І) за даним винаходом та іншого протиракового засобу може знаходитись у діапазоні від 1/10 до 10/1, більш конкретно від 1/5 до 5/1, ще більш конкретно від 13 до 3/1.

Координаційну сполуку платини переважно вводять в дозі, яка становить від 1 до 500 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 50 до 400 мг/м, зокрема для цисплатину - в дозі, яка становить приблизно 75 мг/м, і для карбоплатину - в дозі, що становить приблизно 300 мг/м: за курс лікування.

Сполуку на основі таксану переважно вводять в дозі, яка становить від 50 до 400 мг на квадратний метр (мг/м7) площі поверхні тіла, наприклад від 75 до 250 мг/м, зокрема для паклітакселу - в дозі, що становить від приблизно 175 до 250 мг/м, і для доцетакселу - в дозі, яка становить від приблизно 75 до 150 мг/м: за курс лікування.

Сполуку на основі кампотецину переважно вводять в дозі, яка становить від 0,1 до 400 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 1 до 300 мг/м, зокрема для іринотекану - в дозі, що становить від приблизно 100 до 350 мг/м, і для топотекану - в дозі, яка становить від приблизно 1 до 2 мг/м: за курс лікування.

Протипухлинне похідне подофілотоксину переважно вводять в дозі, яка становить від 30 до 300 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад від 50 до 250 мг/м-, зокрема для етопозиду - в дозі, що становить від приблизно 35 до 100 мг/м, і для теніпозиду - в дозі, яка становить від приблизно 50 до 250 мг/м: за курс лікування.

Протипухлинний алкалоїд барвінку переважно вводять в дозі, яка становить від 2 до 30 мг на квадратний метр (мг/м7) площі поверхні тіла, зокрема для вінбластину - в дозі, яка становить від приблизно З до 12 мг/м, для вінкристину - в дозі, що становить від приблизно 1 до 2 мг/м, і для вінорелбіну -- в дозі, яка становить від приблизно 10 до 30 мг/м? за курс лікування.

Протипухлинну похідну нуклеозиду переважно вводять в дозі, яка становить від 200 до 2500 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад від 700 до 1500 мг/м-, зокрема для 5-РИШ - в дозі, що становить від 200 до 500 мг/м-, для гемцитабіну -- в дозі, яка становить від приблизно 800 до 1200 мг/м, і для капецитабіну - в дозі, яка становить від приблизно 1000 до 2500 мг/м: за курс лікування.

Алкілувальні засоби, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, переважно вводять в дозі від 100 до 500 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад від 120 до 200 мг/м2, зокрема для циклофосфаміду -- в дозі від приблизно 100 до 500 мг/м-, для хлорамбуцилу - в дозі від приблизно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустину - в дозі від приблизно 150 до 200 мг/м" і для ломустину - в дозі від приблизно 100 до 150 мг/м: за курс лікування.

Протипухлинне похідне антрацикліну переважно вводять в дозі, яка становить від 10 до 75 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 15 доп 60 мг/м, зокрема для доксорубіцину - в дозі, що становить від приблизно 40 до 75 мг/м7, для даунорубіцину -- в дозі, яка становить від приблизно 25 до 45 мг/м-, і для ідарубіцину - в дозі, що становить від приблизно 10 до 15 мг/м: за курс лікування.

Засіб на основі антиестрогену переважно вводять в дозі, яка становить від приблизно 1 до 100 мг щодоби, залежно від конкретного засобу та стану, що підлягає лікуванню. Тамоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить від 5 до 50 мг, переважно від 10 до 20 мг 60 два рази на добу, продовжуючи терапію протягом достатнього часу для досягнення та підтримання терапевтичного ефекту. Тореміфен переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 60 мг один раз на добу, продовжуючи терапію протягом достатнього часу для досягнення та підтримання терапевтичного ефекту. Анастрозол переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 1 мг один раз на добу. Дролоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить від приблизно 20 до 100 мг один раз на добу.

Ралоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 60 мг один раз на добу. Ексеместан переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 25 мг один раз на добу.

Антитіла переважно вводять в дозі, яка становить від приблизно 1 до 5 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, або, як відомо з рівня техніки, в іншій дозі. Трастузумаб переважно вводять в дозі, яка становить від 1 до 5 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла, зокрема від 2 до 4 мг/м, за курс лікування.

Дані дози можна вводити, наприклад, один раз, два рази або більше за курс лікування, який можна повторювати, наприклад кожні 7, 14, 21 або 28 діб.

Наступні приклади ілюструють даний винахід. Стереоцентри, для яких не вказана конкретна стереохімія, одержували у вигляді суміші К і 5.

Фахівець у даній галузі зрозуміє, що зазвичай після очищення за допомогою колонки збирали необхідні фракції та випарювали розчинник з одержанням необхідної сполуки або проміжної сполуки.

Приклади

Далі в даному документі термін "кт" або "к. т." означає кімнатну температуру; "Ме" означає метил; "МеоОнН" означає Меон; "ЕгГ означає етил; "ЕН" означає етанол; "НМРА" означає триамід гексаметилфосфору; "То5ОН" означає 4-метилбензолсульфонову кислоту; "Мавн(АсО)з" або "Мавн(ОАс)з" означає триацетоксиборогідрид натрію; "ЕОАс" означає етилацетат; "ЕвВМ" означає триетиламін; "ОСМ" означає дихлорметан; "д.5.7" означає у достатній кількості; "пром. спол." означає проміжну сполуку "АСМ" означає ацетонітрил; "ОМЕ" означає

М,М-диметилформамід; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; їРГОН" означає 2-пропанол; "ІС" означає рідинну хроматографію; "/СМ5" означає рідинну хроматографію/мас-спектрометрію; "(преп.) НРІ С" означає (препаративну) високоефективну рідинну хроматографію; "ТЕА" означає

Зо трифтороцтову кислоту; "т. пл." означає точку плавлення; "КР" означає обернену фазу; "хв." означає хвилину(хвилини); "год." означає годину(години); "РЕ" означає петролейний етер; "СУ" означає об'єм(об'єми) колонки; "Сеїйе?" означає діатомову землю; "ОМ5О" означає диметилсульфоксид; "ЗЕС" означає надкритичну флюїдну хроматографію; "СІРЕА" означає

М,М-діїізопропілетиламін; "РРиз" означає трифенілфосфін; "ЕБбО" означає дієтиловий етер; "ра/сС" означає паладій на вуглеці; "РУС" означає платину на вуглеці; ""ТВАЕ" означає фторид тетрабутиламонію; "реії" означає фунт-силу на квадратний дюйм; "екв." означає еквівалент(еквіваленти); "АСОН" означає оцтову кислоту; "перйодинан Десса-Мартіна" означає 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он; "РеазРОСН»зВг" означає бромід метилтрифенілфосфонію; "Вп" означає бензил; "В;" означає бензоїл; "р-ТЗА" означає 4- метилбензолсульфонову кислоту; "ВЕз.ЕБО" означає комплекс трифториду бору та етилового етеру; "МТВЕ" означає метил-трет-бутиловий етер; "АсгО" означає оцтовий ангідрид; "спол." означає кінцеву сполуку; "К" означає фактор утримування; "МН.аАс" означає ацетат амонію; "РРТ5" означає п-толуолсульфонат піридинію; "ІНМО5" означає гексаметилдисилазан літію; "НОАс" означає оцтову кислоту; "МесСмМ" означає метилціанід; "Вос" або "ВОС" означає трет- бутоксикарбоніл; "атм." означає атмосферу; "СІРЕ" означає діїзопропіловий етер; "НВТИ" означає гексафторфосфат 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксиду; "ТМ" означає триметилсилілхлорид; "ВІМАР" означає П,1-бінафталін)|-2,27- діїлбісїдифенілфосфіні (рацемічний); "Разхава)з" означає трис(дибензиліденацетон)дипаладій;

З-ВиОМа" означає трет-бутоксид натрію; "КОАс" означає ацетат калію; ""СЕМРО" означає 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси; "Т5ОН.Н2О" означає моногідрат п-толуолсульфонової кислоти; "Т85" або "То5" означає тозил (п-толуолсульфоніл); "То означає трифторметансульфоніл (трифліл); і "ТС" означає тонкошарову хроматографію.

Звичайна концентрація аміаку в Меон, який застосовують у реакціях нижче, становить 7 н.

А. Одержання проміжних сполук

Приклад А1

Одержання проміжної сполуки 1 сі с

М / (е) Хх - -7 но -

ЕІ ів) ж

У суміш б-хлор-7-деазапуринбета-а-рибозиду (25,0 г, 87,5 ммоль) в ацетоні (330 мл) однією порцією додавали 2,2-диметоксипропан (18,2 г, 175 ммоль) і То5ОН (1,51 г, 8,75 ммоль) за 257 в атмосфері М». Суміш перемішували за 60 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25 70.

Реакцію гасили шляхом повільного додавання насиченого МанНСОз (100 мл) та потім екстрагували етилацетатом (5 разів по 125 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (120 мл), висушували за допомогою безводного Мд5О».4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/етилацетат від 1:0 до 2:1) з одержанням неочищеної проміжної сполуки 1 (38,0 г) у вигляді світло-жовтої смоли.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 1, із застосуванням відповідних вихідних речовин: проміжну сполуку 4 одержували, починаючи з б-хлор-9-(2-С-метил-В-Ю-рибофуранозил)-9Н- пурину, сі

М

-/ У

Й Дн

М

-О. но г т

Проміжна сполука 4

Приклад А2

Одержання проміжної сполуки З х1 5і-о то сі

АК

М г

Кк СІ

У розчин 5-О-трет-бутилдиметилсиліл-2,3-о-ізопропіліден-Ю-рибофуранози (- проміжна сполука 2 - комерційний продукт) (79,8 ммоль) в ССі»в (12,8 мл, 133 ммоль) і толуолі (200 мл) по краплях додавали НМРА (16,32 г, 100 ммоль) за -50"С протягом 30 хвилин. Після перемішування за -507С протягом 2 годин реакційну суміш швидко промивали крижаним

Зо сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Ма»25О:4 та одразу додавали в інтенсивно перемішану суміш порошкоподібного КОН (6,5 г, 117 ммоль), 2,4-дихлор-7Н- піролопіримідину (10,0 г, 53 ммоль), трис(3,6-діоксагептил)аміну (8,27 мл, 26,6 ммоль) і толуолу (200 мл). Суміш перемішували за к. т. протягом 48 годин. Потім розчинник концентрували.

Залишок обробляли 250 мл розчину МНАСІ та екстрагували етилацетатом (два рази по 300 мл).

Органічні шари об'єднували та висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: петролейний етер/етилацетат від 25:1 до 15:1). Фракції, що містять продукт, збирали та розчинник випарювали з одержанням необхідної проміжної сполуки

З (6,50 г, вихід 21905).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 3, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 1).

Таблиця 1

Пром. Структура Вихідні речовини спол. / зі-о -- / О.М СІ Проміжна сполука 2 5 С і яз М. М 4-хлор-2-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин ко -Х / Е зЗі-о - / щу а (Фу Проміжна сполука 2 3 І я М. 2М 4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин

ОК

СІ

-

М о и, Проміжна сполука 2 -ї-- - 4-хлор-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин 4

І сі -

МА- кх / Проміжна сполука 2 (о) - - і

ГИ, 4-хлор-5-йод-7Н-піроло|2,3-й1-піримідин а

Приклад АЗ

Одержання проміжної сполуки 9 но -- ї -Е тя Ми р:

У розчин проміжної сполуки 5 (9,50 г, 20,9 ммоль) у ТНЕ (82 мл) додавали 1 М розчин ТВАЕ у ТНЕ (41,8 мл, 41,8 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Суміш випарювали до сухого стану. Залишок поміщали у воду та екстрагували за допомогою ЮСМ (два рази по 150 мл). Органічні шари висушували (Маг25О:), фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: петролейний етер/етилацетат від 10/1 до 4/1) з одержанням необхідної проміжної сполуки 9 (3,68 г, вихід 5195).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 9, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 2).

Таблиця 2

Структура

Е

ІФ) --

О.М сі 10 и ех Проміжна сполука 6 ж

СІ он

М / 14 с х Проміжна сполука 7 но -х

ЕІ (в; ах

І

СІ ль

М // () хе В 12 - -7 Проміжна сполука 8 но -х

Е і) же но тт сі (е) М щ--

Хом

М- МО Проміжна сполука З

Бо в сі

Приклад А4 15 Одержання проміжної сполуки 13 но -отО сі

МК

!

М ке Машу но он

У суміш 4,6-дихлор-5-(2,2-діетоксиетил)піримідину (14,0 г, 52,8 ммоль) і гідрохлориду (18,25,38,58)-3-аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1 2-діолу (10,7 г, 58,1 ммоль) у пропан-2- олі/НнгО (208 мл, 7:1) однією порцією додавали ЕїзМ (13,4 г, 132 ммоль) за 25 "С в атмосфері М».

Суміш перемішували за 90 "С протягом 23 годин. Суміш охолоджували до 50 "С та повільно додавали 4 М НС (24 мл, 106 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С і повільно додавали Мансоз (14 г, 100 ммоль).

Додавали етилацетат (230 мл) з наступним додаванням напівнасиченого розчину Мансоз.

Органічну фазу виділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (два рази по 230 мл).

Об'єднану органічну фазу висушували за допомогою безводного Моа5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням проміжної сполуки 13 у вигляді жовтої твердої речовини (17,40 г, кількісний вихід за 2 стадії). Неочищений продукт безпосередньо використовували як такий на наступній стадії реакції без додаткового очищення.

Одержання проміжної сполуки 14 но -5-оту СІ

М м !

М

КУ 7, е- р;

У суміш проміжної сполуки 13 (17,4 г, 52,7 ммоль) в ацетоні (250 мл) однією порцією додавали 2,2-диметоксипропан (11,0 г, 105 ммоль) і Т5ОН.Н2О (908 мг, 5,27 ммоль) за 25 "С в атмосфері Мо. Суміш перемішували за 60 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25 С і розчин концентрували, повільно гасили за допомогою насиченого Мансоз (100 мл) та потім екстрагували етилацетатом (три рази по 100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували за допомогою безводного Мазох, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ЮОСМ/етилацетат від 1/0 до 2/1) з одержанням проміжної сполуки 14 у вигляді світло-жовтої смоли (15,50 г, вихід 89905).

Приклад АБ

Одержання проміжної сполуки 18

Зо х

З ід

Ге) М

Впо ме (Фін!

ВпО /-ОВп

Дві серії реакції, описаної нижче, проводили паралельно.

У висушену в печі колбу завантажували 7-бром-4-(метилтіо)піроло|2,1-41,2,А)гриазин (45,0 г, 184,3 ммоль) і сухий ТНЕ (1,20 л) в атмосфері М». Жовтий розчин охолоджували до -78 С, і при цьому утворювалась жовта суспензія. У реакційну суміш по краплях додавали п-Виї і (2,5 М, 79,63 мл, 1,1 екв.) протягом періоду 25 хвилин за -78 "С. Реакційну суміш перемішували за - 78 "С протягом 1 години, і при цьому утворювався жовто-коричневий розчин. Попередньо охолоджений розчин ЮО-ліксонової кислоти, 2,3,5-трис-О-(фенілметил)-, у-лактону (84,0 г, 201 ммоль (- проміжна сполука 17 - комерційний продукт) 1,09 екв.) у сухому ТНЕ (800 мл) в іншій колбі (-78 "С) додавали у розчин в атмосфері М2. Одержаний у результаті червоно-коричневий розчин перемішували за -78 "С протягом 1,5 год. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ (300 мл) за -78 "С і потім суміш нагрівали до 10 "С. Суміш екстрагували етилацетатом (3 рази по 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма505, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Об'єднані залишки двох реакцій завантажували на силікагель, потім очищували за допомогою колонкової хроматографії (5105, градієнтне елюювання: петролейний етер/етилацетат від 10/1 до 3:1) з одержанням проміжної сполуки 18 (148,50 г, 242 ммоль, вихід 65,695) у вигляді оранжевої смоли.

Одержання проміжної сполуки 19 о /(/Х в

ВпО М ї

Вп 00ОВа

Дві серії реакції, описаної нижче, проводили паралельно.

У перемішаний розчин проміжної сполуки 18 (74,0 г, 126,8 ммоль, 1,0 екв.) і триетилсилану (59,9 г, 514,7 ммоль, 4,1 екв.) у ОСМ (1,80 л) по краплях додавали ВЕз.ЕО (90,9 г, 640,2 ммоль, 5,1 екв.) за температури від -30 до -20"С. Одержаний у результаті оранжевий розчин перемішували за температури від -30 до -20 "С протягом 4,5 години. Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин МансСоОз (2,5 л) під час інтенсивного перемішування (виділення газу). Суміш перемішували протягом 2 годин. Органічний шар відділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (200 мл х3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (500 мл хг), висушували над М950О54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Об'єднані залишки двох реакцій очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, петролейний етер/етилацетат - від 12:11 до 8: 1) з одержанням проміжної сполуки 19 у вигляді світло-жовтої смоли (125,7 г, вихід 8395) (суміш аномерів а/В).

Одержання проміжної сполуки 20 о) ж 5 но М ї й ні оон Ми"

Коо)

По краплях додавали 1 М ВсСіз у СНеСі» (860 мл, 860 ммоль) за -78 "С у перемішаний розчин проміжної сполуки 19 (75,0 г, 132,1 ммоль) в ОСМ (1,20 л) протягом періоду 2,5 години в атмосфері Мг. Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 години. Реакційну суміш повільно нагрівали до -40 "С. Реакційну суміш виливали в Меон (2,5 л, 20 "С) під час перемішування.

Одержаний у результаті червоний розчин перемішували протягом З годин. У суміш додавали воду (250 мл) та залишали за 20 "С протягом 16 годин. Розчин порціями обережно виливали на твердий МансСоОз (500 г) під час інтенсивного перемішування (виділення газу, колір суміші змінився з оранжево-червоного на жовтий). Одержану в результаті суспензію фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок диспергували в ІРГОН/СНесСі»г (1:3, 1 л), потім фільтрували (для видалення деякої кількості неорганічної солі) і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок з петролейним етером (500 мл х3) з одержанням неочищеної проміжної сполуки 20 (40,2 г, неочищена речовина) (суміш аномерів а/В) у вигляді оранжевої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.

Одержання проміжної сполуки 21 ду е- но |у х ї,

Е 5 щ-

КО

У суспензію проміжної сполуки 20 (40,2 г, неочищена речовина) та 2,2-диметоксипропану (34 мл, 277,2 ммоль) в ацетоні (600 мл) додавали Т5ОН.Н2О (5,92 г, 31,1 ммоль, 0,23 екв.) за 2570 (рн - 2). Одержану в результаті суміш нагрівали за 60 "С протягом 2 годин. Після охолодження до 25"С реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між етилацетатом (500 мл) і насиченим водним розчином МансСоОз (500 мл). Шари розділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (три рази по 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над Моб5О»4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНаСіг/етилацетат - від 10/1 до 6/1). Фракції, що містять проміжну сполуку 21, об'єднували та концентрували за зниженого тиску. Залишок (28 г, чистота приблизно 8095) знову очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, петролейний етер/«етилацетат - від 20/1 до 4/1). Необхідні фракції об'єднували та концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою СНоСі» (15 мл), потім додавали петролейний етер/етилацетат (4:1, 200 мл). Суміш концентрували до приблизно 150 мл і тверді речовини осаджували. Завись розбавляли петролейним етером до приблизно 400 мл і перемішували протягом 16 годин за 20 "С. Суміш фільтрували й тверду речовину промивали петролейним етером/етилацетатом (20/1, 100 мл). Тверді речовини збирали та висушували під високим вакуумом з одержанням чистої проміжної сполуки 21 у вигляді білої твердої речовини (18,6 г, вихід 41,795 для 2 стадій) (чистий аномер ВД).

Приклад Аб

Одержання проміжної сполуки 22

Ж

Ал

М М Х

-

М

І

Розчин сполуки, що являє собою 8-йод-ЗН-піразоло|1,5-а|(/1,3,5)гриазин-4-он (2000 мг, 7,6 ммоль), оксихлориду фосфору (15 мл, 160,3 ммоль) і М,М-диметиламінопіридину (2798 мг, 22,9 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Леткі сполуки видаляли шляхом випарювання. Потім суміш висушували за зниженого тиску протягом 1 години. Залишок розчиняли в сухому СНоСі» та охолоджували на крижаній бані перед додаванням по краплях М- метиланіліну (3315 мкл, 30,5 ммоль) з наступним додаванням триметиламіну (6,4 мл, 45,8 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Додавали воду та водний шар екстрагували за допомогою СНеСі». Органічні шари об'єднували та промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та випарювали за зниженого тиску.

Додавали ЕЩТОАс до коричневої твердої речовини, яку відфільтровували, промивали за допомогою невеликих кількостей ЕІЮАсС і висушували під вакуумом протягом ночі з одержанням проміжної сполуки 22 (1542 мг, 4,39 ммоль, вихід 57,595) у вигляді білої твердої речовини.

Приклад А7

Одержання проміжної сполуки 23

Ж ра М пай -

М М Х щук

М о он (в) Е с

Проміжну сполуку 22 (1400 мг, 4 ммоль) розчиняли в 50 мл сухого ТНЕ (висушували над натрієм) й охолоджували до -78 "С в атмосфері М2. Хлорид ізопропілмагнію (3,4 мл, 4,4 ммоль, 1,3 М) по краплях додавали в реакційну колбу та перемішували суміш протягом 30 хв. О- ліксонову кислоту, 2,3,5-трис-О-(фенілметил)-, у-лактон («проміжна сполука 17 - комерційний продукт) розчиняли в 20 мл сухого ТНЕ ії по краплях додавали в реакційну суміш і реакційну суміш додатково перемішували за -78 "С. Через дві години забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та її перемішували ще 2 години. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного МНАСІ ії суміш розбавляли за допомогою ЕІАс. Шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували (Мд5О»5) та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (гептан/Е(ОАс: від 8/2 до 1/1) з одержанням проміжної сполуки 23 (170 мг, 0,26 ммоль, вихід 6,696).

Одержання проміжної сполуки 24 зе сита

СУБ с ХУ

М

(в! (о) : с

Однією порцією додавали ЕїЇзб5ін (2262,8 мкл, 14,17 ммоль) у перемішаний розчин проміжної сполуки 23 (2280 мг, 3,54 ммоль) в сухому СНесСіг (34 мл) на крижаній бані (0 "С) в атмосфері азоту. Через 5 хв. за допомогою шприца додавали етерат трифториду бору (2234 мкл, 17,7 ммоль) протягом 1 хв. Одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у насичений Маг2СбОз та екстрагували за допомогою СНеСі». Органічний шар висушували за допомогою Мо95О4 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (гептан/г(ОАс: від 8/2 до 1/1 з одержанням проміжної сполуки 24 (1810 мг, 2,88 ммоль, вихід 81,490).

Одержання проміжної сполуки 25 теми в ре М м см іх

Іо і

М

(о; : "он но он

Сіль НСІ

Додавали ВсСіз (1 М в ОСМ, 20,4 мл, 20,4 ммоль) у розчин проміжної сполуки 24 (1600 мг, 2,55 ммоль) і пентаметилбензолу (1889 мг, 12,7 ммоль) в ОСМ за -182С0. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, після чого реакцію гасили за допомогою Меон і потім концентрували іп масио. Тверду речовину розтирали в порошок з гептаном З рази та висушували іп масио з одержанням проміжної сполуки 25 (1100 мг, 2,79 ммоль) у вигляді солі НСІ, яку використовували як таку без додаткового очищення.

Одержання проміжної сполуки 26 тем В

Ж М

М см іх ї- і

М

(9; но о

Ж

Диметоксипропан (1417 мкл, 11,4 ммоль) додавали у суміш проміжної сполуки 25 (900 мг, 2,28 ммоль) і р-Т5А (434,7 мг, 2,28 ммоль) в ацетоні, реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Додавали насич. Мансоз і суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували за допомогою Мо95О4 та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат: від 20/80 до 50/50) з одержанням проміжної сполуки 26 (648 мг, 1,63 ммоль, вихід 71,3905).

Приклад АВ

Одержання проміжної сполуки 27

Вг но -6тт СІ (Ф) М и

М

С: Ме з

У перемішаний розчин проміжної сполуки 1 (5,39 г, 16,55 ммоль) в ОМЕ (25 мл) за кімнатної температури порціями додавали М-бромсукцинімід (2,95 г, 16,55 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ОСМ/Меон: 99/1) з одержанням проміжної сполуки 27 (1,8 г, 4,45 ммоль, вихід 26,85).

Приклад АЗ9

Одержання проміжної сполуки 28 но т МН» -У ЗХ : - Ше 5 о сх Й

У розчин проміжної сполуки 15 (1,8 г, 5 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) додавали МНз.НгО (30 мл). Реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 12 годин у герметизованій пробірці. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 28 (1,8 г, вихід 9895) у вигляді жовтого масла.

Приклад А10

Одержання проміжної сполуки 29

Ігу-о

М -- о М -У

ЗК

У суміш проміжної сполуки 1 (2,00 г, 6,18 ммоль) в ОСМ (40 мл) однією порцією додавали перйодинан Десса-Мартіна (5,24 г, 12,36 ммоль) за 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували за 0 "С протягом З годин. У суміш додавали Маг52Оз (4 г) у насиченому Мансоз (20 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (три рази по 20 мл).

Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (два рази 20 мл), висушували за допомогою безводного М95О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 29 (1,80 г, неочищена речовина) у вигляді світло-жовтої смоли.

Зо Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 29, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 3).

Таблиця З

Структура ласі с 30 (Ф) Ге! Ми б-Хлор-9-бета-а-(2,3- - т ізопропіліден)урибофуранозилпурин ок

Е о м с

М

31 "Я б Проміжна сполука 10

ЕЕ ЧК

ОК

Вг 7 о М Же с 32 б | і Проміжна сполука 27

ЕЕ М. р

І і - (о) сі

М й

ЗЗ ша | і Проміжна сполука 12

М 2

КО ом ХМ с у 34 я 7 М. М Проміжна сполука 15 бю хе о с и

Ек Мк Проміжна сполука 9 1 д- СІ

МИ

36 дай М-/ Проміжна сполука 14 4 аа я 7 М

М - 37 9-0 М-/М Проміжна сполука 21

Зо

Структура о М ЩІ Мн

У 2 ща | Промі 28

З8 я й роміжна сполука о о тр ж «А. о -

Ше 39 те | р Проміжна сполука 7 ве о

Жум 40 ЗИ Проміжна сполука 26 (о)

Се "о -- сі

М

-4 3

ЙО д-

М ді А Проміжна сполука 4 о І 5 в

Приклад А11

Одержання проміжної сполуки 42 мно

М Хо з

М М

Бо; но зо

Розчин аденозину (20 г, 74,8 ммоль) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (14,8 г, 77,9 ммоль) в ацетоні (786 мл) перемішували протягом 30 хв. за к. т., а потім додавали безводний триетилортоформіат (57 мл, 342,8 ммоль). Через 2 дні леткі речовини випарювали та залишок розділяли між водн. МансСоОз і СН2СіІ». Тверду речовину фільтрували та промивали водою та бо етером із одержанням 20,2 г проміжної сполуки 42. Фільтрат випарювали та залишок розділяли між водн. МанНСоОз і СНеоСі». Відділений органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Муо95О4 і випарювали. Жовту тверду речовину промивали етером із одержанням ще 1,89 г проміжної сполуки 42. Загалом утворювалось і виділили 22,1 г проміжної сполуки 42 (22.1 г, 69,7 ммоль, вихід 93905).

Одержання проміжної сполуки 43 ; й

М вх

То ие бе но нач

Розчин проміжної сполуки 42 (26 г, 84,6 ммоль) у піридині (436 мл) охолоджували на крижаній бані в атмосфері азоту та додавали хлортриметилсилан (54,1 мл, 423 ммоль) протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин.

Потім розчин знову охолоджували на крижаній бані та повільно додавали бензоїлхлорид (12,8 мл, 110 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Додавали додаткову кількість бензоїлхлориду (7 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш охолоджували до 02С і розбавляли водою (100 мл). Через 10 хв. додавали розчин МНз у воді (50 мл) і суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Додавали додаткову кількість аміаку (10 мл) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в СНеоСі» (100 мл), послідовно промивали за допомогою 1 М НСЇ (2 рази по 100 мл), насиченого Мансоз (100 мл), НгО (100 мл) і сольового розчину (100 мл), висушували над Мд5О» і випарювали з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину очищували за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію; ОСМ/МеонН від 100:0 до 0:100). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио з одержанням проміжної сполуки 43 (25,91 г, 62,3 ммоль, вихід 74905).

Одержання проміжної сполуки 44 о й

ІТ Ж то нь

Од с о Х- со

Розчин проміжної сполуки 43 (48,53 г, 0,12 моль) і М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (72,8 г,

Зо 0,35 моль) у безводному ОМ5О (266 мл) перемішували під час охолодження льодом, при цьому по краплях додавали дихлороцтову кислоту (4,87 мл, 0,06 моль). Суміш перемішували за к. т.

протягом 90 хв. до завершення реакції. Повільно додавали розчин щавлевої кислоти (21,2 г, 0,24 моль) у МеОнН (117,7 мл) і через 30 хв. за к. т. суміш фільтрували та кристалічний залишок дициклогексилсечовини промивали за допомогою холодного МеОоН. Додавали М,М'- дифенілетилендіамін (28,8 г, 0,14 моль) в об'єднаний фільтрат і розчини після промивання й одержаний у результаті розчин зберігали за кімнатної температури протягом 1 години. Потім додавали воду до одержання незначної мутності та тверду речовину фільтрували. Фільтрат розділяли між водою та хлороформом та органічну фазу двічі промивали водою, висушували над Мод5оО» і випарювали. Тверду речовину та залишок органічної фази перекристалізовували в етанолі з одержанням проміжної сполуки 44 (34,79 г, 47,8 ммоль, вихід 40905).

Одержання проміжної сполуки 45 ; і

М

М

( в й

М М

9) Не) но та он

Додавали Юоуех 50МУХ4 (САБ5Б: 69011-20-7) (26 г) у розчин проміжної сполуки 44 (13,05 г, 21,6 ммоль) у ТНЕ (520 мл) і воді (520 мл). Суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин. Смолу видаляли за допомогою фільтрації та промивали за допомогою ТНЕ (4 рази по 36 мл). Об'єднані фільтрати випарювали до половини їх об'єму та одержану в результаті білу тверду речовину фільтрували, промивали водою та висушували іп масио з одержанням проміжної сполуки 45 (5,90 г, 12,7 ммоль, вихід 64905)

Приклад А12

Одержання проміжної сполуки 46 ( 9 ,- ); в) о)

НОМ

По краплях додавали 5ОСІ» (11,25 мл, 1,64 г/мл, 155 ммоль) у перемішану суспензію 0 -2- аміноадипінової кислоти (10 г, 62,1 ммоль) в ЕН (200 мл) за 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 днів. Розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 46 (17,1 г, 78,7 ммоль), яку використовували як таку без додаткового очищення.

Зо Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 46, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 4).

Таблиця 4

Структура

Е о-/ 47 хх - 5,5-Дифтор-2-піперидинкарбонова кислота

Е Мі бе)

Н

Приклад А1З3

Одержання проміжної сполуки 48

СК

(о) М - ва О, ам р сі о

БМ М М те р:є -л

Триацетоксиборогідрид натрію (163,8 г, 772,7 ммоль) додавали у перемішаний розчин трет- бутилового естеру 1,8-діазоспіро|4.5|декан-8-карбонової кислоти (65 г, 270,4 ммоль) й оцтової кислоти (15,5 мл, 270,4 ммоль) в ОСМ (3000 мл). Потім по краплях додавали розчин проміжної сполуки 29 (125,1 г, 386,3 ммоль) в ОСМ (2500 мл) у реакційну суміш за кімнатної температури.

Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин.

Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту. Подушку промивали за допомогою ОСМ (3х). Розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ, промивали два рази насиченим водним розчином МанНсСОз, промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Мо95зО»:, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням проміжної сполуки 48 (188,1 г, 236,8 ммоль, вихід 61965).

Альтернативно, можна застосовувати також ціаноборогідрид натрію в Меон замість триацетоксиборогідриду в ОСМ для здійснення реакції.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 48, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 5).

Таблиця 5

Проміжна Структура Вихідні речовини та умови сполука

Ге;

АС а) Проміжна сполука 30

М р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ

М М

43 СУ ву с) Трет-бутиловий естер 1,8-

Ох нак діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової -й ЖК кислоти

М а) Проміжна сполука 30 ох М РОН дк с р) Мавн(ОАс)з у ОСМ 50 т у ! с) Трет-бутиловий естер 1,8-

Мі ть Ма |, діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової р: а кислоти

Проміжна Структура Вихідні речовини та умови сполука сі еЕ М а

Й Мк

М а) Проміжна сполука 31 о р) мавнзаомМ у Меон 52 с) Трет-бутиловий естер 1,8- й х жо діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової кислоти

М ре (о

Вг М а;

Й У-ь

М а) Проміжна сполука 32 о р) мавнзаомМ у Меон 53 с) Трет-бутиловий естер 1,8-

М лото діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової

Е / кислоти о.

М роя

СІ

І М а,

Й -к

М а) Проміжна сполука 33 (9; р) мавнзаомМ у Меон 54 с) Трет-бутиловий естер 1,8-

М Ше діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової

Е кислоти 5-й

М р обо

Проміжна Структура Вихідні речовини та умови сполука

СІ

М

- У

Й дм

М а) Проміжна сполука 41 (в; р) мавнасМ у Меон с) Трет-бутиловий естер 1,8-

М діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової г о кислоти й

М ХХ обо м т а) Проміжна сполука 39

І прим р) мавнасм у меон 96 у -у щи с) Трет-бутиловий естер 1,8- - й й й . о ЕК діазоспіро|(4.5|декан-8-карбонової

Ж ЖК кислоти

Шо а) Проміжна сполука 35 ко: С р) мавнесм у меон 57 5 -ду щи с) Трет-бутиловий естер 1,8- о Е а що діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової рай ЖК кислоти о

М Аум а) Проміжна сполука 40 щ Х р) Ммавн(ОАс)з у ОСМ 58 зи с) Трет-бутиловий естер 1,8- (о) діазоспіроІ(4.5|декан-8-карбонової - і кислоти

ОХ

Е

Е о а) Проміжна сполука 29 у- М -- р) Мавн(оОАс)з у ОСМ 59 д у АЖ с) Трет-бутиловий естер 3,3-дифтор-1,8-

Кк ху | діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбонової о 05000 Ми" кислоти

Кк

Проміжна НИ

М

СК ом Щщ с а) Проміжна сполука 29 д Ь) Мавн(одс)з у ОСМ ін ИН с) 8-Метил-1,8-діазоспіро|4.5|декан р: чи

М т. Мн с о С й а) Проміжна сполука 38 61 Ж і М р) мавнасМ у Меон 8» - с) 8-Метил-1,8-діазоспіро|4.5|декан в с се (в) 0 а) Проміжна сполука 34 62 й -д-у ХА Ь) мавнісм у меон

І в, до с) 8-Метил-1,8-діазаспіро|4.5|декан

М т-уА с с (в) М п-- а) Проміжна сполука 39 63 я у М р) мавнасМ у Меон ня 7 с) 8-Метил-1,8-діазаспіро|4.5|декан як

М щ-

С (в) а а) Проміжна сполука 35 64 7 хх Ь) мавнесм у Ммеон в, щі с) 8-Метил-1,8-діазаспіро|4.5|декан -і- А -ч - а) Проміжна сполука 29 о А, о жу 5) Мавн(Одс)з у ОСМ

А і-й с) Трет-бутил-5-окса-2,8- бе діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилат

Проміжна о. в) (в) ш-о-- а) Проміжна сполука 29

М о сі р) мавнусм у Меон

ШЕ с) Трет-бутил-1-окса-4,8-

М діазаспіро|5.5)ундекан-8-карбоксилат г 5 Ми

К с ий а) Проміжна сполука 29 67 Ь о сі р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ 4 4 і с) Трет-бутил-1-окса-4,8- її Маг діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилат ре - а

СХ а) Проміжна сполука 29 о/жно ом що сі р) Мавн(оОАс)з у ОСМ ї-6 с) Трет-бутил-1,8-діазоспіро|5.5)ундекан-

Х- рик М (Й 1-карбоксилат іх

СХ а) Проміжна сполука 29 очно о. сі р) Мавн(оОАс)з у ОСМ - | с) Трет-бутил-4-окса-1,8-

АХ- в Май діазоспіро|5.5)ундекан-1-карбоксилат

Е

Е

(Фе) й ок а) Проміжна сполука 29 70 о М - р) мавнзомМ у меон у с) Трет-бутил-10,10-дифтор-2,7-

А М ах діазоспіро|(4.5|декан-7-карбоксилат о. (в) ра о -- а) Проміжна сполука 29 74 о7 о ом р а р) Мавн(Одс)з у ром

А. Ї с) Трет-бутил-1,7-діазаспіро|4.5|декан-1- 6, Ма им карбоксилат

Проміжна НИ

Ф)

УКХ а) Проміжна сполука 29

Кх М вує р) МаВН(ОАсС)з у ОСМ 72 у с) Трет-бутил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2- шк); (й карбоксилат ре Мои в є оо - а) Проміжна сполука 29 (в) Кк сі р) мавн3смМ у Меон 73 Ше й: с) Трет-бутил-Це- б -Н- М ап (трифторметил)піролідин-2- з 5.4 іл|метил)карбамат -

М - а) Проміжна сполука 29 п о 9; о жу Ь) Мавн(Одс)» у ОСМ - и с) Трет-бутил-2,6-діазаспіро|3.5|нонан-2-

І - б

Е е карбоксилат щ

Фе) а) Проміжна сполука 29 75 ло р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ

Мн - с) Проміжна сполука 46 /

Мем

Н о. ще ик а) Проміжна сполука 29 76 я г. У а |В) МаВвН(Одс)зурсм і у Ї с) Трет-бутил-(2-морфолін-2- о Ми ілетил)карбамат (9) о. мови В) а) Проміжна сполука 29 77 ом р с р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ с) Трет-бутилморфолін-2- во Мей ілметилкарбамат о. в; а) Проміжна сполука 29 о о що р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ

М (о 78 -К в У с с) (5)-Трет-бутил(морфолін-3- о МоиМ ілметил)карбамат

Проміжна о. сполука Структура Вихідні речовини та умови о. н їй а) Проміжна сполука 29 с "у р) Мавн(ОАс)з у ОСМ

М. (о 79 Ж В у у с) (В)-Трет-бутил(морфолін-3-

Мем ілметил)карбамат

Е

Е о М о ц а а) Проміжна сполука 29 -/ -у Х, р) Мавн(ОАс)з у ОСМ о -ї Ма с) Проміжна сполука 47 5-4 (о) кова ав) й о - а) Проміжна сполука 29 81 и р) Мавн(оОАс)з у ОСМ зо. й с) 3-М-Вос-амінометилпіперидин о Й о - а) Проміжна сполука 29 82 -- у р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ зо. у; с) 2-(Вос-амінометил)піперидин о 8. о - а) Проміжна сполука 29 83 -- водо р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ б у; с) 3-Вос-амінопіперидин

Е

Е ц 5 -- сі а) Проміжна сполука 29

М Мо 0-х р) Мавн(ОдАс)з у ОСМ

Х ва - -А ми с) (5)-2-(Вос-амінометил)-4,4- се дифторпіролідин ху о ІФ а) Проміжна сполука 29 85 ї о / р) Мавн(ОАс)з у ОСМ її І бутоксикарбоніламіно)піролідин є Ми

Проміжна о. зу в) тв а) Проміжна сполука 29

М - р) Мавн(ОАс)з у ОСМ уки с) Трет-бутил-2-(піролідин-3- 1 Ї іл)/'етилкарбамат чи

Е

Е д -- сі а) Проміжна сполука 29 в7 о Ж М о Ох р) Мавн(ОАс)з у ОСМ -К - А ме) (8)-2-(Вос-амінометил)-4,4- о Бе дифторпіролідин ре й ж; а) Проміжна сполука 29 вв їв у р) Мавн(ОАс)з у ОСМ водо с) 3-Вос-амінометил м Мам піролідин о г б й з а) Проміжна сполука 29 ие У 0 ву мавніологу ром -- с) Трет-бутил-(2-(25)-піролідин-2- 4 іл|єтил)карбамат (9)

ХА АХ м а) Проміжна сполука 30 уки Ь) Мавн(одс)»з у ОСМ у у |, с) Трет-бутил-(2-К2А)-піролідин-2- є й іл|єтил)ікарбамат (9)

АС ОЮ м а) Проміжна сполука 30

УА и е) МаВН(ОАС)з у ОСМ і / ЇЇ І) Трет-бутил-і2-К25)-піролідин-2-

Я й ілюстилікарбамат о. р: 7 Хо 0 / а) Проміжна сполука 29 91 водо р) Мавн(ОАс)з у ОСМ 6, Мам с) 2-Вос-амінометилпіролідин

Приклад А14

Одержання проміжної сполуки 92

Е

ЕЕ

-3- СІ

М о. М х

М М

ЖК ж шк

Ж о 4

Додавали ТЕА (0,56 мл, 7,5 ммоль) у перемішаний розчин М,М'-ди-трет-Ббос-3- (трифторметил)-1,8-діазаспіро|4.5|декану (0,5 г, 1,2 ммоль) в ОСМ (20 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. У реакційну суміш додавали 50 мл ОІРЕ. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 18 годин за кімнатної температури. Осадок відфільтровували та висушували на повітрі. Залишок перемішували в ОСМ (15 мл), а потім додавали АСОН (0,07 мл, 1,2 ммоль) і

Мавн(оОАс)з (0,519 г, 2,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім по краплях додавали розчин проміжної сполуки 29 (0,55 г, 1,7 ммоль) у ОСМ (8 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин.

Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту. Подушку промивали три рази за допомогою ЮОСМ. Розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ, промивали два рази насиченим водним розчином МансСоО»з, промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5О», фільтрували та розчинники із фільтрату випарювали. Залишок розчиняли у рСМ й очищували на колонці з 5іОг типу Ссгасе Кемеїегі5 5КС, 12 г, 5і 40, на системі очищення

Агптеп рої Ії ОкКітаїйе із застосуванням ОСМ і Мен як елюентів у градієнті починаючи з 10095

ОСМ і закінчуючи 2095 Меон і 8095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 92 (218 г, вихід 8,790).

Приклад А15

Одержання проміжної сполуки 93

Іо. МНВ

М --

М г ГФ) М.Я

М -Т о) и

ЕЕ о щ АК

Проміжну сполуку 45 (0,48 г, 0,95 ммоль), трет-бутил-1,8-діазоспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (0,3 г, 1,051 ммоль) й ацетат натрію (0,0391 г, 0,477 ммоль) розчиняли в дихлоретані (9 мл) та перемішували протягом 30 хв. Потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,304 г, 1,433 ммоль) і розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл) і промивали за допомогою МагСбОз (1 М, 50 мл). Органічний шар

Зо висушували (Муд5О54) та фільтрували. Розчинники випарювали до сухого стану з одержанням неочищеної проміжної сполуки 93 (0,824 г, 1 ммоль, вихід 10395). Додаткове очищення не здійснювали.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 93, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 6).

Таблиця 6 ; 7 а) Проміжна сполука 45 94 М -ч Б) Трет-бутил-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8- о щ | А карбоксилат о-Х нь с) Мавн(ОАс)з у ОСМ

Шов

М че

І і ло а) Проміжна сполука 45 95 м а р) Трет-бутил-1,7-діазаспіро(4.4|Інонан-7- карбоксилат о Уушо с) Мавн(ОАс)з у ОСМ

М чо бу тк й й

М ЗМ а) Проміжна сполука 45 0 | А Ь) Трет-бутил-1,7-діазаспіро|4.А|нонан-1-

М М карбоксилат с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані

М М чо йо (в) ра

(Ф) чн

М. Бо а) Проміжна сполука 45 97 ч | А Ь) Трет-бутил-2,7-діазаспіро|4.А|нонан-2-

М 4 карбоксилат ба; с) МаВН(ОАСс)з у ОСМ (в) сто они

М

Ок в: ол а) Проміжна сполука 45 м Б) Оксалат трет-бутил-2,6- -т - -

Ї | діазаспіроІ3.5|нонан-6-карбоксилату си м А с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані

Без

СХ Кс

І М дах ч | А а) Проміжна сполука 45 мя 5) Трет-бутил-2,5-діазаспіро|3.5|нонан-2- карбоксилат

Я учню с) Мавн(Одс)з у дихлоретані -Ї о:

А.

о М . а) Проміжна сполука 45

М Б) Трет-бутил-2,5-діазаспіро|3.5|нонан-о- 100 ч | б Ікарбоксилат о м я с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані ) : . а) Проміжна сполука 45 о М р) Трет-бутил-1,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-

То А бр 4 | бно |карбоксилат

М М А с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані

М

) со

М ча о ; і

М с а) Проміжна сполука 45 102 | А р) Оксалат трет-бутил-2,6- си с діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилату

Бе; с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані че Кай ке

І - а) Проміжна сполука 45 103 М с Б) Трет-бутил-2,5-діазаспіро|3.октан-5- 0 | карбоксилат - М А с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані 9) д- Ге) зо

М

977 мн а) Проміжна сполука 45 104 М зо Б) Трет-бутил-2,6-діазаспіро|3.октан-6б- г В карбоксилат о с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані у-- бе5

М. бо-и й й / М а) Проміжна сполука 45 105 «| А 5) Трет-бутил-1,6-діазаспіро|3.4октан-1-

М Мі карбоксилат

Бе, с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані то годи

М ун ку

І МН

Ї м а) Проміжна сполука 45 106 Є ЩО |в) трет-бутил-2,б-діазаспіро|3.4|октан-2-

М карбоксилат

Бех с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані пит ней р

(в) Мн ж г | А а) Проміжна сполука 45 107 Мом Б) Трет-бутил-1,6-діазаспіро|3.4|октан-б- о карбоксилат то с) Мавн(одс)з у дихлоретані

Ки

М у й й

М

0 у а) Проміжна сполука 45 108 М а Б) Трет-бутил-2,5-діазаспіро|3.Яоктан-2- карбоксилат (о) што с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані паї

М

Коло ; й 4 тем а) Проміжна сполука 45 109 я а р) Трет-бутил-1,6-діазаспіро|3.3Ігептан-1-

М карбоксилат

Бе, с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані -о

М - ока

. Вихідні речовини й й

М с с ;

А а) Проміжна сполука 45 110 мом Б) Трет-бутил-1,6-діазаспіро|3.З)гептан-6- о карбоксилат "-о с) Мавн(ОАс)з у дихлоретані я

М ок

Приклад А17

Одержання проміжної сполуки 113 та проміжної сполуки 114

С й, М. СУА н, к її: М р:є Мои

Проміжна сполука 113

У ко »:

Проміжна сполука 114

Розчин неочищеної проміжної сполуки 50 (1,3 г, 2,37 ммоль) у МНЗз (0,34 мл, 2,4 ммоль, 7 М у

Меон) перемішували за 130 С протягом 4 годин у реакторі для мікрохвильової обробки

Віоїаде. Розчинник видаляли та проводили очищення за допомогою препаративної НРІС (нерухома фаза: ВР ХВіїддє Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,195 розчин ТЕА у воді ж 595 СНІСМ, СНІСМ) з одержанням проміжної сполуки 113 (90 мг, 0,17 ммоль) і проміжної сполуки 114 (300 мг, 0,567 ммоль, вихід 24965).

Приклад А18

Одержання проміжної сполуки 114

Кк її М М р:

Розчин проміжної сполуки 48 (52,3 г, 62 ммоль) у МНз (500 мл, 3500 ммоль, 7 М у Меон) перемішували та нагрівали за 130 С протягом 4 годин в автоклаві з нержавіючої сталі.

Розчинники випарювали. Залишок розчиняли у ОСМ й очищували на колонці з 5іОг типу Ссгасе

Кемеїегі5 ЗКС, 330 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої Ії ОШітаге із застосуванням ОСМ і

Меон як елюентів у градієнті починаючи з 10095 ОСМ і закінчуючи 595 МеонН і 9595 ОСМ.

Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням неочищеної проміжної сполуки 114. Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге С18 ОВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді,

СНіСМ) з одержанням чистої проміжної сполуки 114 (18,28 г, вихід 55,7 905).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 114, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 7).

Таблиця 7 сполука та умови

М

115 Х Ж о а мн, |а) Проміжна сполука 49 о | Б) МНз (7 М) у МеоНн є М ий шок 115 р З о чо мн. |а) Проміжна сполука 50 о і у Ї Б) МНз (7 М) у МеоНн 0 Ми

НОМ

Е М в, / М-к

М

117 о а) Проміжна сполука 52

М чу р) 2895 МНз у НгО 5 /

М ук обо

Нам

Вг М а;

Й М-

М

118 о а) Проміжна сполука 53

М чо р) 2895 МНз у НгО 1

М ок ном

І М а;

Й У-к

М

119 о а) Проміжна сполука 54 м о р) 2896 МН у НО --

М ок ном

М

-і 3 0 -к

М

120 о а) Проміжна сполука 55 хо р) МНАОН у ТНЕ

ЕЕ о

З

М ок с о о--0О мн, 121 о- - у Ше а) Проміжна сполука 57 во -- Ми р) МНз.НеО у 1,4-діоксані ли

Е

Е о М М 129 У- о - а) Проміжна сполука 59 й а Ма 5) МНз у МеОН

Меси сполука та умови

М т. Мн» в) М п--- й 123 рі -у Х а) Проміжна сполука 64 ---Ї МИ р) МНз.НеО у 1,4-діоксані у що о ще що 124 Д- й о - а) Проміжна сполука 65 ри» р) МНз у МеоНн / є Мои (в о -

КИ

М що Мне а) Проміжна сполука 66 о) 125 и Ь) МОН у діоксані 2 2 Ми" х с о му

М

126 мо з що МН а) Проміжна сполука 67 4 Хр вумнь (7 М) у Меон

Ме иМ

Кабов

СХ

Ло о о ши що а) Проміжна сполука 68 й Х- моде р) МНз (7 М) у МЕОН 8 г М М ре ди

Проміжна Структура Вихідні речовини сполука руктур та умови забок

СХ

128 ре ї о пох а) Проміжна сполука 68 о ношення Б) МНз (7 М) у МеоНн я Ма р М (в

С

Хо М ге (є щ а) Проміжна сполука 69 129 Х водо р) МН (7 М) у МеЕОН

М р:є Мои

Е

І од же 130 о М - а) Проміжна сполука 70 ни" р) МНАОН у діоксані ї 5 М их (в) (в) рай м

Хо - ото о М а) Проміжна сполука 71

Я Мей

ОО х і о що а) Проміжна сполука 72 132 А ин р) МН у МЕОН

Я Мей

Е й Е що Ше а) Проміжна сполука 92

М

133 є ав; р) МНз у МеоН

Го) з Я Мат р: бе сполука та умови в 134 НМ (в) о М жу МН а) Проміжна сполука 73 ва |! р) МНАОН у діоксані о ії 5 ми" вх о що о 135 Д- й о - а) Проміжна сполука 74 и р) МНз у МеоН і /

Ми (9) н о их -- Ї Щі ) Промі 76 ок мн, |а) Проміжна сполука 138 У й р) МНз у меон 5 Ми о о -- хи (о) н М о що а) Проміжна сполука 77

М Мн 139 наше |в) мнз умеОон ;:ж в

КА о о що а) Проміжна сполука 78

М Мн 140 - У 715) МНз у МеОоН у Мем

В о о що а) Проміжна сполука 79

М мно 1 х в -щУ и Б) МНз у МеОН о М ий сполука та умови

Е

Е

(; М о и а) Проміжна сполука 80

Х йо щ о -т Ми р) МНз у МеоН 4

Е

Е

-- мн, 143 ри М (в) М х а) Проміжна сполука 80 у - и 5) МНз у МеОН бе (е) -- Ху (о) н М

ДИ Мне а) Проміжна сполука 81 14 У и Б) МН у МЕОН

Мей 8, о о Що а) Проміжна сполука 82

М мно 145 -- У и Б) МН: у МеОН 0 Мои

Нн шо -- м с о а) Проміжна сполука 83

М Мн. 146 У у 7 1в)МНз у МеОН у Ми

Е

Е еще ф а) Проміжна сполука 84 147 о -Уу Ме р) МНз у МЕеОоН -К ді - у; ) МНз у 4

Проміжна Структура Вихідні речовини сполука руктур та умови он ху 148 Й о - а) Проміжна сполука 85 и Б) МНз у МеОН їі / о Мей (о) н ту р. та 149 М - а) Проміжна сполука 86 моде р) МНз у МеОН б а я

Е

Е

М М об ик а) Проміжна сполука 87

Х

150 я А Ми 5) МНз у МеОН (в) і 4 (е) лю н 151 Й о -ж а) Проміжна сполука 88 руки р) МНз у МеОоН 6600 оо в у о, 152 - ї Сех а) Проміжна сполука 89 - р) МНз у меон 54

Х АЖУ р М М и 15за у Як. лн; фа) Проміжна сполука 9ба у | р) МНз у МеОН в Маки о р, м 1Б5ЗЬ ун мн, с) Проміжна сполука 906 а) МНз у МеоН о 5 00 сполука та умови сло в) М

Др т (в) - 154 (в) у ро Мне а) Проміжна сполука 91

І у | Б) МНз у МеоН і:

Приклад А19

Одержання проміжної сполуки 155

М о т М о. -У й:

Ме чо і р і (е) її 5

Ж Кк

Проміжну сполуку 56 (290 мг, 0,53 ммоль), бензофенонімін (144 мг, 0,8 ммоль), Раз(ава)з (48,5 мг, 0,05 ммоль), ВІМАР (33,0 мг, 0,05 ммоль) і 1-«ВиОМа (101,9 мг, 1,06 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл). Суміш перемішували за 110 "С протягом 2 годин в атмосфері М», після чого її фільтрували та розчинник випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (градієнтне елюювання: 0,0595 МНз.НгО у СНзСМ/0,0595 МНз.НгО у НгО).

Об'єднані фракції випарювали з одержанням необхідної проміжної сполуки 155 (160 мг, вихід 409).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 155, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 8).

Таблиця 8

Структура Вихідні речовини та умови

Со

М й: а) Проміжна сполука 63 156 7 -у щ р) Бензофенонімін

Приклад А20

Одержання проміжної сполуки 157

М в) с Ге) / ї Из о її: М віх 5 Мои

Меон (50 мл) обережно додавали до 1095 Ра/С (87,7 мг) в атмосфері азоту. У розчин додавали 495 розчин тіофену в СІРЕ (0,5 мл) і КОАс (222 мг, 2,26 ммоль). Потім додавали проміжну сполуку 49 (620 мг, 1,13 ммоль), а потім реакційну суміш гідрогенізували за кімнатної температури за 1 атм. газоподібного водню до абсорбування 1 еквівалента водню. Каталізатор відфільтровували через подушку з дикаліту та залишок промивали за допомогою МмМеон.

Фільтрат розбавляли за допомогою ЕЇОАс (100 мл), після чого додавали МансСоОз (50 мл).

Органічний шар екстрагували та промивали водою (50 мл), висушували над Мо5ох і концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 157 (480 мг, 0,6 ммоль, вихід 56)

Приклад А21

Одержання проміжної сполуки 158 її усної о її М р: Мои

У розчин проміжної сполуки 49 (100 мг, 0,13 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали циклопропіламін (87,1 мкл, 1,26 ммоль). Потім флакон герметизували та нагрівали протягом 30 хвилин у мікрохвильовій печі за 150 "С. Реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної проміжної сполуки 158 (67 мг). Додаткове очищення не здійснювали.

Приклад А22

Одержання проміжної сполуки 159 й й

М Ж по

Бо; м і, Х-

Проміжну сполуку 93 (824 мг, 0,99 ммоль) розчиняли в ОСМ (10 мл) й охолоджували до 09С.

Суспензію обробляли по краплях трифтороцтовою кислотою (5,8 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш випарювали до сухого стану з одержанням неочищеної проміжної сполуки 159 (640 мг, вихід 10095), яку використовували як таку без додаткового очищення.

Зо Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 159, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 9).

Таблиця 9

Структура : 7

М а) Проміжна сполука 94 160 / у 5) ТРА у ОСМ

Н я

М оба у зо

МН

М м а) Проміжна сполука 95 161 7 у е у іє й А В) ТРА у ОСМ ро

М че ни. ! чн

М а) Проміжна сполука 96 162 / у 5) ТРА у ОСМ

М М с

ЩО че ! чн

М Зм а) Проміжна сполука 97 163 4 ІФ 5) ТРА у ОСМ

М 2

Соник

М

Н

Структура ! Тв!

М а) Проміжна сполука 98 164 й у 5) ТЕА у ОСМ

М М н

М Бе;

СХ чо о й ай Промі 99 165 ; ще а) Проміжна сполука

В) ТЕ у ОСМ

Є а ) ТРА у г Кая

М

Н

) І

М а) Проміжна сполука 100 166 2 5) ТЕА у ОСМ

М А

М о что !

М а) Проміжна сполука 101 167 ц Тс 5) ТЕА у ОСМ

М М 8 ра, шо

М , 5ї-

Структура у 7

М а) Проміжна сполука 102 168 4 у 5) ТЕА у ОСМ

М М нм " т у й

М а) Проміжна сполука 103 169 г у 5) ТЕА у ОСМ

М М

М є, бони у 7

М а) Проміжна сполука 104 170 4 у р) ТРА у ОСМ

М М

; Бе;

М є, бо і й

М Бе а) Проміжна сполука 105 171 б у В) ТРА у ОСМ

М М

Бе; сить

М нН

Структура о 7

М а) Проміжна сполука 106 172 0 у В) ТРА у ОСМ

М М

Бе; сить

НМ

; 7

М ХУ

173 по а) Проміжна сполука 107

М М В) ТЕ у ОСМ бах щи

М

Н

) й мим ! 174 0 | а) Проміжна сполука 108

М - Б) ТРА у ОСМ/НгО

М де х "он

М

Н

Структура у й

М с а) Проміжна сполука 109 175 г че б) ТРА у ОСМ

М М р

М ни

Н

; і

М М . 176 о а) Проміжна сполука 110

М 2 Б) ТРА у ОСМ б25 дих

М

Н що

М

Ге) щи а) Проміжна сполука 135 177 надо б) ТРА у ОСМ

Мои що

М

(є що а) Проміжна сполука 124 178 ри» В) ТЕА у ОСМ о Ме им

Е

Е

Щі у ) Промі 59 о опт а) Проміжна сполука 179 УА 5) ТЕА у ОСМ у

Приклад А23

Одержання проміжної сполуки 180

Е

Е т--- МН» но М о Ж М х

М

-Т и

Я

Алюмогідрид літію (0,765 мл, 0,765 ммоль, 1 М у ТНЕ) по краплях додавали у перемішаний розчин проміжної сполуки 143 (104 мг, 0,19 ммоль) в ТНЕ (4 мл, безводний) за 0 "С і в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хвилин.

Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили водою. Додавали МеоОН й одержану в результаті суспензію фільтрували. Залишок промивали за допомогою МеонН. Об'єднані розчинники з фільтрату випарювали. Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин

МНАаНСО: у воді та СНІСМ) з одержанням проміжної сполуки 180 (48 мг, вихід 57965).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 180, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 10).

Таблиця 10

Структура Вихідні речовини та умови

Е

Е

--- мно 180 но М о. и х а) Проміжна сполука 142 - у; р) 1 М алюмогідрид літію в ТНЕ

І о р:

Одержання проміжної сполуки 181

Е

(в)

Е Шк -8- МН о М М що о че о, | Ма

Е о р:

Метансульфонілхлорид (0,078 мл, 1,0 ммоль) по краплях додавали в перемішаний розчин проміжної сполуки 180 (173 мг, 0,39 ммоль) та ЕвМ (0,14 мл, 1,0 ммоль) у ОСМ (5 мл) за 0 "с.

Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години.

Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, а потім додавали додаткову кількість ЕЇзМ (0,28 мл, 2,0 ммоль) з наступним додаванням метансульфонілхлориду (0,16 мл, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 5 мл ОСМ, а потім гасили за допомогою З мл води. Органічний шар відділяли, висушували за допомогою

М95О4, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням неочищеної проміжної сполуки 181 (346 мг, вихід 63,695), яку безпосередньо застосовували як таку на

Зо наступній стадії реакції.

Одержання проміжної сполуки 182

Е

Е

- Мне, ном М о М ий х

М

М

5-4

Проміжну сполуку 181 (346 мг, 0,215 ммоль) розчиняли в МНЗз (5 мл, 35 ммоль, 7 М у МеОнН) в ємності для мікрохвильової обробки, а потім перемішували та нагрівали за 100 С із застосуванням мікрохвильового випромінювання протягом 2 годин. Розчинники випарювали та залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18

ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, МеОнН) з одержанням проміжної сполуки 182 (39,6 мг, вихід 3090).

Приклад А24

Одержання проміжної сполуки 186

Е

Е

М М - / ;;ч

У розчин проміжної сполуки 179 у меон (4 мл) додавали (1- етоксициклопропокси)триметилсилан (227 мг, 1,3 ммоль) і АСОН (0,025 мл, 0,4 ммоль) за кімнатної температури. Потім у реакційну суміш додавали МавнНзомМ (95,4 мг, 1,5 ммоль).

Одержану в результаті суміш перемішували за 60 С протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон (20 мл) та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували до сухого стану, після чого залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на діоксиді кремнію (градієнт: ОСМ/МеоОнН від 100:0 до 95:5). Необхідні фракції збирали та концентрували до сухого стану з одержанням проміжної сполуки 186 (50 мг, вихід 4490).

Приклад А25

Одержання проміжної сполуки 187

Мн.

ХХ М пай -

М М Х

- д-

М о. -ї ;

Х й

ОК

Розчин проміжної сполуки 58 (328 мг, 0,53 ммоль) та 7 М МНз у МеонН (3,78 мл, 26,462 ммоль) перемішували в ЕТОН за 110 С протягом 13 годин, після чого реакційну суміш

Зо перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випарювали за зниженого тиску та залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/Меон від 100/0 до 96/4, збір за 275 нм) з одержанням проміжної сполуки 187 (200 мг, вихід 71965).

Приклад А26

Одержання проміжної сполуки 188 зу

М

З

Н

Додавали 1095 Ра/С (0,67 г, 0,3 ммоль) до розчину трет-бутил-7-бензил-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилату (2 г, 6,26 ммоль) у МеОнН (50 мл) в атмосфері азоту за 096С.

Реакційну суміш гідрогенізували за кімнатної температури за 1 атм. газоподібного водню протягом 4 днів. Додавали додаткову кількість 1095 Ра/С (0,67 г, 0,63 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі. Неочищену речовину фільтрували через целіт і концентрували іп масцо з одержанням неочищеної проміжної сполуки 188 (1,25 г, вихід 87965). Додаткове очищення не здійснювали.

Одержання проміжної сполуки 189 (в) юю --

Проміжну сполуку 188 (250 мг, 1,1 ммоль) і 37 ваг. 96 розчин формальдегіду в НгО (0,09 мл, 1,21 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і суміш перемішували 30 хв. Потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (351,2 мг, 1,66 ммоль) і розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл) і промивали за допомогою насиченого 1 М Ма»жбОз (50 мл). Органічний шар висушували над Мо5ох. і фільтрували. Розчинники випарювали до сухого стану з одержанням неочищеної проміжної сполуки 189 (0,245 г, вихід 9095), яку використовували як таку без додаткового очищення.

Одержання проміжної сполуки 190

Коо)

Проміжну сполуку 189 розчиняли в ЮСМ (15 мл) й охолоджували до 09С. Суспензію обробляли по краплях за допомогою ТЕА (3,1 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Розчинники випарювали до сухого стану та продукт розтирали в порошок з етером із одержанням неочищеної проміжної сполуки 190 (0,273 г, вихід 10095), яку використовували як таку без додаткового очищення.

Приклад А27

Одержання проміжної сполуки 324

СК о (в) М - ж О, мМ ру МН о (о) їх М М й вс а в ве

Ізомасляний ангідрид (6,82 мл, 40,9 ммоль) додавали у перемішаний розчин проміжної сполуки 210 (2 г, 4,1 ммоль) у піридині (80 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розбавляли етилацетатом. Дану суміш промивали три рази водою й органічний шар висушували за допомогою Ма95О54, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок випарювали спільно з толуолом із одержанням неочищеної проміжної сполуки 324 (4,11 г, вихід 127965).

Одержання проміжної сполуки 325

СК в) М - (в) й М Мнь о

Ге) її М М ве

Розчин проміжної сполуки 324 (2,05 г, 2,6 ммоль) у МеОнН (20 мл) перемішували та нагрівали за 130 С із застосуванням мікрохвильового випромінювання протягом б годин. Розчинники випарювали, після чого проводили очищення за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,595 розчин МНААс у воді ж 1095 СНзСМ, СНІСМ). Органічні розчинники випарювали. Продукт екстрагували з водного шару, який залишився, три рази за допомогою ЮОСМ. Об'єднаний органічний шар промивали водою, промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5ЗО4, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням проміжної сполуки 325 (0,89 г, вихід 27,0905).

Приклад А28

Одержання проміжної сполуки 327

М -- р ваше

Ге! ї г М М і г) -д ви

Ізомасляний ангідрид (66,3 мл, 398 ммоль) додавали у перемішаний розчин сполуки 168 (18 г, 39,8 ммоль) у піридині (500 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за 50 С протягом б годин. Розчинники випарювали. Залишок випарювали

Зо спільно з толуолом. Рідину, що залишилась, розбавляли етилацетатом. Одержану в результаті суспензію фільтрували через дикаліт. Подушку з дикаліту промивали двічі етилацетатом.

Об'єднані фільтрати промивали три рази водою, один раз сольовим розчином, висушували за допомогою Мда5О»5, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок очищували на колонці з 5ІОг типу Сгасе Кемеїегіз ЗБКС, 80 г, 5і 40, на системі очищення ОСгасе Кемеїегіз Х2 із застосуванням дихлорметану та Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ до 2590 мМеон і 7595 ЮОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 10,5 г неочищеної проміжної сполуки 327. Об'єднані водні шари знову екстрагували три рази за допомогою ЮСМ з деякою кількістю Меон. Об'єднаний органічний шар висушували (М9505), фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням 6,62 г неочищеної проміжної сполуки 327. Водний шар випарювали з одержанням 12,3 г неочищеної проміжної сполуки 327. Три неочищені фракції об'єднували та очищували на колонці з 5іОо типу сгасе

Кемеїегіз ЗКС, 120 г, 5і 40, на системі очищення Сгасе Кемеїегіз Х2 з пристроєм для завантаження твердого зразку із застосуванням ОСМ і Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ до 2595 МеОнН і 7595 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 18,1 г чистої проміжної сполуки 327 (вихід 72,70).

Приклад А29

Одержання проміжної сполуки 329 ск 5

У бо -И

Ше

Додавали АсгО (54,8 мл, 579 ммоль) у перемішаний розчин сполуки 168 (26,2 г, 57,9 ммоль) у піридині (700 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 18 годин. Розчинники випарювали. Залишок випарювали спільно з толуолом й очищували на колонці з 5іО» типу ОСгасе Кемеїегіз ЗКС, 330 г, 5і 40, яку нейтралізували шляхом промивання за допомогою 295 розчину ЕЇїзМ у ОСМ для 5 об'ємів колонки, а потім за допомогою ОСМ для 5 об'ємів колонки на системі очищення (згасе Кемеїегіє Х2 із використанням ОСМ і Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 100956 ОСМ до 10095 МеОн.

Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинники випарювали. Залишок повторно очищували на колонці з 5іОг типу сгасе Кемеїегі5 5КС, 330 г, 5і 40, яку нейтралізували шляхом промивання за допомогою 295 розчину ЕВМ в ОСМ для 5 об'ємів колонки, а потім за допомогою

Зо ОСМ для 5 об'ємів колонки на системі очищення Сгасе Кемеїегі5 Х2 із використанням ОСМ і

Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ЮОСМ до 10095 Меон. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 329 (29,5 г, вихід 93,5965).

Приклад АЗО

Одержання проміжної сполуки 332

Е

Е се 0 пути ї 5 М но оон Ми

Суспензію сполуки 181 (1,14 г, 2,3 ммоль) в диметилацеталі М,М-диметилформаміду (3,8 мл) і ОСМ (200 мл) і ОМЕ (50 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин.

Реакційну суміш перемішували та нагрівали за 50 "С із забезпеченням випарювання ОСМ із реакційної суміші в потоці газоподібного азоту. Розчин, що залишився, в ОМЕ перемішували та нагрівали за 50 "С протягом З годин і потім за кімнатної температури протягом 18 годин.

Розчинники випарювали. Залишок випарювали спільно з толуолом із одержанням проміжної сполуки 332 (1,83 г).

Одержання проміжної сполуки 333

Е

Е і г

М - рай и о Її: М М ве і й

Ве

Ізомасляний ангідрид (1,07 мл, 6,45 ммоль) додавали у перемішаний розчин проміжної сполуки 332 (1,83 г, 2,15 ммоль) і піридині (50 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом З днів. Розчинники випарювали. Залишок випарювали спільно з толуолом. Залишок розчиняли в Е(Ас і промивали двічі насиченим водним розчином МансоОз, промивали водою, висушували за допомогою Мд5О», фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням проміжної сполуки 333 (1,10 г)

Приклад АЗІ1

Одержання проміжної сполуки 335

Е

Е

М с

М -- р ваше

Ге! ї ї М М о о ул ве

Ізомасляний ангідрид (2,4 мл, 14,4 ммоль) додавали у перемішаний розчин сполуки 181 (0,68 г, 1,44 ммоль) у піридині (30 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Розчинники випарювали.

Залишок випарювали спільно з толуолом. Залишок розчиняли в ОСМ та промивали двічі водою, один раз сольовим розчином, висушували за допомогою Му950О», фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням проміжної сполуки 335 (0,71 г).

Приклад АЗ2

Одержання проміжної сполуки 335

Е

Е

М - р их (о) Її 2 М М все ве

Ізомасляний ангідрид (86,4 мл, 518,7 ммоль) додавали у перемішаний розчин сполуки 181 (29,7 г, 51,9 ммоль) у піридині (1 л) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за 50 С протягом 18 годин. Розчинники випарювали. Залишок випарювали спільно з толуолом. Залишок розчиняли у ЮОСМ й очищували на колонці з 5іО» типу ОСгасе

Кемеїегі5 ЗКС, 330 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої Ії ОКітагце із застосуванням ОСМ і

Меон як елюентів у градієнті починаючи з 10095 ОСМ і закінчуючи 4095 МеонН і 60956 ЮОСМ.

Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням неочищеної проміжної сполуки 335 (18,1 г, вихід 40,2905).

Приклад АЗЗ

Одержання проміжної сполуки 340

МН» їх їх

М М

"ОВ

ВпОо Е

ВпОо

Суміш проміжної сполуки 19 (10,5 г, 18,5 ммоль) у ТНЕ (50 мл), ІРОН (50 мл) і МНАОН (100 мл) поміщали в автоклав. Суміш перемішували за 70 "С протягом 72 год. Реакційну суміш концентрували до сухого стану. Неочищену речовину очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (0956-7090 РЕ: ЕІОАсС) з одержанням проміжної сполуки 340 (4,30 г, 8,0 ммоль, вихід 43,395) у вигляді жовтого масла.

Одержання проміжної сполуки 341

Мне

О- о М х м- -у щі)

У розчин проміжної сполуки 340 (2,00 г, 3,7 ммоль) в оцтовій кислоті (100 мл) додавали Ра/С (2,0 г, 18,9 ммоль). Суспензію перемішували в атмосфері Но (15 фунтів/кв. дюйм) за 207 протягом 15 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищену речовину додавали в НСІ/Меон (10 мл) та концентрували до сухого стану. Проміжну сполуку 341 (900 мг, 2,53 ммоль, вихід 67,795) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.

Зо Одержання проміжної сполуки 342

МНо

І-ї о М м

М-/ но Е о

Кк

У розчин проміжної сполуки 341 (900 мг, 2,97 ммоль) у ОМЕ (10 мл) та ацетоні (10 мл) додавали 2,2-диметоксипропан (3,1 г, 29,7 ммоль) і Т5ОН.НгО (622 мг, 3,27 ммоль). Суміш перемішували за 60 "С протягом 15 год. В суміш додавали МанНсСоОз і суміш екстрагували за допомогою ЕЇТОАс (три рази по 50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над М95О05. Неочищену речовину очищували за допомогою колонки (СМ: Меон 201) з одержанням проміжної сполуки 342 (400 мг, 1,18 ммоль, вихід 39,7905).

Одержання проміжної сполуки 343

Мне - о ММ м-/

І го -

У розчин проміжної сполуки 342 (1,40 г, 4,57 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали імідазол (622 мг, 9,14 ммоль), І2 (1,51 г, 5,94 ммоль) і РРиз (1,56 г, 5,94 ммоль). Суміш перемішували за 40 С протягом 15 год. Додавали 1095 Маг52Оз. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О54 та концентрували з одержанням неочищеної речовини, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ: ЕН 20:1) з одержанням проміжної сполуки 343 (800 мг, 1,92 ммоль, вихід 42,090).

Одержання проміжної сполуки 344

МН» дк:

М / 16) че

Х.

М Мої

СО Я

У розчин проміжної сполуки 343 (100 мг, 240,2 мкмоль, 1 екв.-) у СНІСМ (5 мл) додавали трет-бутил-1,7-діазаспіроІ3.5|Інонан-7-карбоксилат (109 мг, 480,5 мкмоль, 2 екв.) і КСО: (199 мг, 1,44 ммоль, 6 екв.). Суміш перемішували за 70 "С протягом 15 год. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс й органічний шар концентрували до сухого стану. Неочищену речовину очищували за допомогою ТІ С (ЕІОАс) з одержанням проміжної сполуки 344 (40 мг, 54,4 мкмоль, вихід 22,6965).

Приклад АЗ4

Зо Одержання проміжної сполуки 345 що МН»

М

Си но М

Е 5 Млши ак

У суміш проміжної сполуки 14 (500 мг, 1,54 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (1,0 мл) і пропан-2-олу (3,0 мл) однією порцією додавали МНАОН (4,55 г, 129,8 ммоль, 84,3 екв.) за 25"С. Суміш перемішували за 85 "С протягом 5 днів у герметизованій пробірці. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ); 12 г колонка для флеш-хроматографії на діоксиді кремнію ЗерангБіазпФ, елюент 0-10095 етилацетат/осМм, 0-595 7 н. МНз в градієнті МЕОН/ОСМ за 30 мл/хв.). Проміжну сполуку 345 (490 мг, 1,53 ммоль, вихід 99,395) одержували у вигляді білої твердої речовини.

Одержання проміжної сполуки 346

Оу -6Й МН

Мих зт | М ее) . Ма нд

У суміш проміжної сполуки 345 (490 мг, 1,61 ммоль, 1 екв.) у піридині (10 мл) однією порцією додавали ТМЗСЇ (875 мг, 8,0 ммоль, 5 екв.) за 25 "С. Суміш перемішували за 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали бензоїлхлорид (294 мг, 2,1 ммоль, 1,3 екв.) за 25 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували до 0 "С та розбавляли водою (0,33 мл) і через 10 хв. додавали МНАОН (2,97 г, 84,85 ммоль, 52,7 екв.). Забезпечували нагрівання суміші до 25 "С протягом 30 хв. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ; 12 г колонка для флеш-хроматографії на діоксиді кремнію 5ЗерагБіазпФ, елюент в градієнті 0-5095 етилацетат/осСМ за 30 мл/хв.). Проміжну сполуку 346 (520 мг, 1,23 ммоль, вихід 76,795) одержували у вигляді білої твердої речовини.

Одержання проміжної сполуки 347

Оу -65ОЗ МН 9 МИ

М но . Маш 4

У суміш проміжної сполуки 346 (400 мг, 979 мкмоль, 1 екв.) у СНзЗСМ/НгО (111) (2,0 мл) однією порцією додавали ТЕМРО (30,8 МГ, 196 мкмоль, 02 екв.) і

Іацетокси(феніл)йоданіл|ацетат (694 мг, 2,15 ммоль, 2,2 екв.) за 25 "С. Суміш перемішували за 25"С протягом 4 год. Суміш промивали за допомогою іРггО (5 мл). Неочищений продукт

Зо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Проміжну сполуку 347 (420 мг, неочищена речовина) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Приклад АЗ5

Одержання проміжної сполуки 348 о) но /

МН». - р; Мах им

Розчин проміжної сполуки 21 (500 мг, 1,48 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (4,0 мл) і ІРОН (4,0 мл) поміщали в герметизовану пробірку. У суміш додавали МНАОН (7,28 г, 51,9 ммоль, 35 екв.) й одержану в результаті суспензію нагрівали за 80 "С протягом 2,5 дня. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ; 12 г колонка для флеш-хроматографії на діоксиді кремнію Зеранвіазнф), елюент у градієнті 0--396 МЕОН/ОСМ за 18 мл/хв.) з одержанням проміжної сполуки 348 (442 мг, 1,37 ммоль, вихід 92,695) у вигляді білої пінистої твердої речовини.

Одержання проміжної сполуки 349 (в) о); но ФІ.

МНо

М

Я І Ї ж Ме им

У розчин проміжної сполуки 348 (227 мг, 741 мкмоль, 1 екв.) у СНЗСМ (800 мкл) і води (800 мкл) додавали ТЕМРО (25 мг, 159 мкмоль, 0,21 екв.) з наступним додаванням

Іацетокси(феніл)/йоданіл|ацетату (478 мг, 1,48 ммоль, 2 екв.) за 25 "С. Суміш перемішували за 25 "7С протягом 16 годин. У реакційну суміш додавали МТВЕ (З мл) та її перемішували протягом 16 годин. Одержану в результаті суспензію фільтрували та тверду речовину збирали та розтирали в порошок з МТВЕ, висушували під високим вакуумом із одержанням необхідної проміжної сполуки 349 (138 мг, 383 мкмоль, вихід 51,790) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували як таку на наступній стадії реакції без додаткового очищення.

Приклад АЗб

Одержання проміжної сполуки 350 в) о-

М о о ЛИХ Мне м

М -- Ма

Кк

У розчин проміжної сполуки 349 (120 мг, 375 мкмоль, 1 екв.), трет-бутил-1,8- діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату, (110 мг, 458 мкмоль, 1,22 екв.) і ОІРЕА (150 мг, 1,16 ммоль,

Зо 3,1 екв.) у ОМЕ (5 мл) додавали НВТИО (175 мг, 462 мкмоль, 1,23 екв.) за 2070. Суміш перемішували за 25"С протягом 16 годин. Реакційну суміш очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150730 мм, 4 мкм; рухома фаза: від 2996 Месм у воді до 5995 Месм у воді, 0,195 ТЕА; час градієнтного елюювання: 8 хв.; швидкість потоку: 30 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм). Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням проміжної сполуки 350 (180 мг, 260 мкмоль, вихід 69,5905). у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 350, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 12).

Таблиця 12

Структура щу ів) 0-4 Проміжна сполука 347

М о -ш М Трет-бутил-1,8-

ЗБ - а жа! діазаспіро|4.5|декан-8- ша ши карбоксилат / -М о І Мне Проміжна сполука 349 з52 М М ї (Н)-2-(4,4-Дифторпіролідин-2- її Ми іл)-М,М-диметилетанамін дО. (е)

ЕЕ є ЖК

Приклад АЗ7 5 Спосіб А

Одержання проміжної сполуки 353 фо дв

Ом О.М нку ва (Ф) я З Ми

Кк

У перемішаний розчин трет-бутил-1,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (110 мг, 458 мкмоль, 1 екв.) у СНеСіг (8 мл) додавали розчин АСОН (28 мг, 466 мкмоль, 1,03 екв.) у СНоСі» (1 мл) за 0"С. У вищезазначений розчин додавали Мавн(ОдАс)з (195 мг, 920 мкмоль, 2 екв.).

Розчин проміжної сполуки 37 (152 мг, 453 мкмоль, 1 екв.) у СНеСі» (6 мл) по краплях додавали у реакційну суміш за 25 "С протягом періоду 1 години. Суміш перемішували за 25 "С протягом додаткових 1,5 години. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансо», потім екстрагували за допомогою СНоСі» (3 рази по 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над МБО», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (силікагель, СНесСі»:

КОАс 3:1) з одержанням необхідної проміжної сполуки 353 (199 мг, 352 мкмоль, вихід 77,7905) у вигляді жовтої смоли.

Спосіб В

Одержання проміжної сполуки 354 73

М що СІ

ОО. М не З» Ми рай К

У суміш солі НСІ трет-бутил-4-окса-1,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату (406 мг, 1,39 ммоль, 0,9 екв.) у СНоСі» (20 мл) додавали ЕМ (140 мг, 1,39 ммоль, 0,9 екв.) за ОС в атмосфері Маг. Суміш перемішували за 0 "С протягом 5 хв., потім нагрівали до 25 "С. Однією порцією додавали Мавн(оОдс)з (653 мг, 3,08 ммоль, 2 екв.), потім по краплях дуже повільно додавали проміжну сполуку 29 (500 мг, 1,54 ммоль, 1 екв.) у ОСМ (10 мл). Суміш перемішували

Б за 25 "С протягом 16 годин. Додавали насичений Мансоз (20 мл) і перемішували протягом 10 хв. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (два рази по 20 мл), висушували за допомогою безводного Мо5ЗО», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (висота колонки: 250 мм, діаметр: 20 мм, силікагель 100-200 меш,

СНеСіг/етилацетат-6б/1, 2/1) з одержанням продукту, який додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: сСетіпі 150725 мм, 5 мкм; рухома фаза: від 5095 МескМ у воді до 8090 Месм у воді, 0,595 МНз; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм) з одержанням необхідної проміжної сполуки 354 (160 мг, 265 мкмоль, вихід 17,2905) у вигляді світло-жовтого масла.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 354 або проміжної сполуки 353, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 13).

Таблиця 13 ів) гу ї о в Проміжна сполука 29

М й Трет-бутил-9-окса-2,6- . 355 ре А -Уу А діазаспіро|(4.5|декан-2- Спосіб А о7 зо вк карбоксилат сі ї З

М / / тромжна сполука 29 о Ме рет-бутил-1,7- . 356 - -5- діазаспіро|3.5|нонан- 7- Спосіб А а Ей - карбоксилат

Ге) (е) 7 о а Проміжна сполука 29 я Трет-бутил-1,9- .

М з 357 оз -Уу Мак діазаспіро|5.5)ундекан-9- Спосіб А

Ж МК карбоксилат сі ее 358 щи Ба: діазаспіро|5.5)ундекан-9- Спосіб А й / 79 карбоксилат

Соя (о)

Е

Е Проміжна сполука 29 и мо б Трет-бутиловий естер 2- лі о у трифторметил-1,8- . 359 т ду ; діазаспіро|4.5|декан-8- Спосіб А

Е З карбонової кислоти в

Структура

М що сі Проміжна сполука 29 - я Трет-бутил-1,8- 360 е- - Ма діазаспіро|4.бундекан-8- Спосіб А ( Ь К карбоксилат

М щи сі Проміжна сполука 29 -Уу я Трет-бутил-1,7

М 7 т :

З61 ре ра Ума діазаспіро|4.5|декан-7- Спосіб А 07 о вк карбоксилат

СІ

-

Де Проміжна сполука 29 зв2 МОЙ ме 000 Трет-бутил-2,8- Спосіб А в М - діазаспіро|5.5)ундекан-2- 0-Х 5. - карбоксилат (о)

Е ЕЕ СІ

- вд Проміжна сполука 36 363 М м--/ Сіль 2НСЇІ 3,3-дифтор-8- спосіб В - метил-1,8-

М о діазаспіро|4.5|декану / 5

СІ ї ЗХ -й / Проміжна сполука 36

М ме Трет-бутил-1,8- . зба 0, діазаспіро|4.5|декан-8- Спосіб А

М М 5--. карбоксилат (Фе) - сі

ХО а

М -/ Проміжна сполука 36 365 М -0, М 8-Метил-1,8- Спосіб А т діазаспіро|(4.5|декан / 5-

КЕ - сі м--Й Проміжна сполука 36 й м-/ Трет-бутил-3,3-дифтор-1,8- 366 . ! й й " Спосіб А м - діазаспіро|4.5|декан-8- о о карбоксилат кА й

Структура

І й

С м- Проміжна сполука 36 367 - . (5)-Трет-бутил-2-(піролідин- | Спосіб А х 279 2-іл)етилкарбамат у ун (в)

ГА

Ге) М,

М У .

У мн ЩІ Проміжна сполука 37 -ї-а о Сіль ТЕА (К)-трет-бутил(2- . 368 | (44-дифторпіперидин-2- Спосіб В й Н Ко іл)етил)карбамату

ДН

Е й Мк х в . о М Проміжна сполука 37 369 тт 4 | Сіль 2НСЇІ (К)-М,М-диметил-1-| Спосіб В

І Кл (морфолін-3-іл)уметанаміну

Го) я р:

М

М

Е ЛФ Проміжна сполука 37 370 Е о (8)-3-(3,3-Дифторпіролідин- | Спосіб А й А, 1-ілуметил)морфолін

Кк / ТК :

Ср

УМ х , що Проміжна сполука 37 371 о (А)-3-(Піролідин-1- Спосіб А

Ф; й ілметил)морфолін

М І 7 /

ТК

(й М о -( Я / Проміжна сполука 37 372 5-6 о (В)-Трет-бутил(морфолін-3- | Спосіб А є -х ілметил)карбамат

ОК

ТК о Мн ме о У Проміжна сполука 37 373 й: (2)-Трет-бутил-(2-(морфолін- | Спосіб А 1 У- З-ілуетил)карбамат я. як

Структура - дах о М, ---і/ Проміжна сполука 37 374 м М 8-Метил-1,8- Спосіб А ся діазаспіро|(4.5|декан

М Ех / 5--.

КЕ 8-1

І,

КД Проміжна сполука 37

М о М--/ Трет-бутил-3,3-дифтор-1,8- . 375 -« -, " діазаспіро|(4.5|декан-8- Спосіб А

М 5 о карбоксилат (о) (9)

В те

Е 8-

У Проміжна сполука 37

КО М 2/ Трет-бутиловий естер 2- 376 м трифторметил-1,8- Спосіб А -« м т діазаспіро|(4.5|декан-8- о- 5-К карбонової кислоти (в) 5- у-ту

У І Проміжна сполука 37 (в) Зм Трет-бутил-5-окса-2,8- . 377 ва г їй діазаспіроЇ3.5|нонан-2- Спосіб А зу о карбоксилат о 5--

С яю Проміжна сполука 37 й ; Сіль гне 8-(4- . 378 Мак Маший фторфенетил)-1,8- Спосіб В

К діазаспіро|4.5|декану

Е од ана Проміжна сполука 37 м м Сіль 2НСЇІ 2-(1,8- . 37 -- Каши діазаспіро|4.5|декан-8- Спосіб В

КВ хе

М 5 Кк іл)ацетонітрилу 58- 0, о ох Проміжна сполука 37

З80 й -/ Сіль 2НСЇІ 8-(2,2,2- спосіб В

К М 2-85 трифторетил)-1,8- -/ Кк діазаспіро|4.5|декану

Е

58--

Г-

М о М л Проміжна сполука 37 381 | М- Сіль 2НСЇ 8-етил-1,8- Спосіб В м Бе діазаспіро(4.5|декану

Структура

Ко

СЕ ГУ в Проміжна сполука 37 й о 718,3-Дифтор-8-(4- . 382 ух фторфенетилі 1 8- Спосіб А ке діазаспіро|4.5|декан й КЕ 8--

Ї У .

Кк У Проміжна сполука 37 чия х-/ 2-(3,3-Дифтор-1,8- . 383 , " діазаспіро(4.5|декан-8- Спосіб А ме Ж іл)лацетонітрил

КЕ в

У . ек Проміжна сполука 37

М о чих Сіль 2НСЇІ 3,3-дифтор-8- . -/ , зва чт що (2,2,2-трифторетил)-1,8-..00 | Спосіб В 2-7 -К діазаспіро|4.5|декану

КЕ в--

У

К о | М М Проміжна сполука 37 385 М-/ 8-Етил-3,3-дифтор-1,8- Спосіб А -5 іазаспіро|(4.5|декан /Л н й д рої4.5Ід

КЕ 8-- і» і

М У Проміжна сполука 37

М о і - -8- з86 --/ Сіль 2НСЇІ 3,3-дифтор-8 Спосіб В я метил-1,8- уд -К діазаспіро|(4.5|декану 8-- / ГО - о М ил Проміжна сполука 37 387 І мА Сіль 2НСЇ (5)-М,М-диметил-2-| Спосіб В

М го (піролідин-2-іл)/уетанаміну

Кк 8-- 27 у З М

Си о М -/ Проміжна сполука 37 389 м Сіль 2НСЇІ (5)-4-(2-(піролідин- | Спосіб В

М - Ме 2-іл)уетил)уморфоліну

КЕ в

У о м У Проміжна сполука 37

Кк ху Сіль 2НСЇ (5)-1-(4,4- . 390 Х Й М дифторпіролідин-2-іл)-М,М- Спосіб В

М- її 7 диметилметанаміну / 5

Структура

КЕ

5-- ,

К У Проміжна сполука 37

УМ о х Сіль 2НСЇІ (К)-2-(4,4- .

КЗ -/ з

Зв у Я й дифторпіролідин-2-іл)-М,М- Спосіб В 2 диметилетанаміну - М о х Чк

Ве й Ї У 8- Проміжна сполука 37

Ж о Х Сіль 2НСЇІ (К)-4-(2-(4,4- . 393 у! Ми дифторпіролідин-2- Спосіб В ак її 5 іл)етил)уморфоліну що К о Кк

Ве

Ї У 8- Проміжна сполука 37

Ж о ка Сіль 2НСЇІ (К)-4,4-дифтор-2- . 394 І МЛ (2-(піролідин-1- Спосіб В с ЕЕ іл)етил)піролідину о)

Е х 5 Ї У - Проміжна сполука 37 ло В)-Трет-бутил-(2-(4,4- . 395 3 ех дифторпіролідин-2- Спосіб А он Ме іл)етил)карбамат

М

СД іх / і х

М ій Їх Проміжна сполука 37 ра о с Сіль 2НСЇ (5)-1-(4,4- . 396 М дифторпіперидин-2-іл)-М,М- Спосіб В т1Г0ОЗ диметилметанаміну б о

Е

Ї ЖК

М

СД З /

Ї ІЄ І Х Проміжна сполука 37 398 о с Сіль 2НСЇ (5)-4,4-дифтор-2- Спосіб В

М (піролідин-1- її 5 ілметил)піперидину бо

Е

Ї х м / гу

М, о-ї "ту Проміжна сполука 37 (о) ше: (5)-Трет-бутил-((4,4- . 399 Нм дифторпіперидин-2- Спосіб А

М - іл)уметил)карбамат 5, ; ук

Е

Приклад АЗ8

Одержання проміжної сполуки 400

М / Мне хе)

УС ну і М о м чия

Кк

Розчин проміжної сполуки 353 (199 мг, 355,5 мкмоль, 1 екв.) у ТНЕ (1,5 мл) і ІРГОН (2,5 мл) поміщали в герметизовану пробірку. У суміш додавали МНАОН (4,55 г, 32,5 ммоль, 91,2 екв.) й одержану в результаті суспензію нагрівали за 80 "С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної ТІ С (силікагель, 10095 ЕОАсС) із одержанням необхідної проміжної сполуки 400 (150 мг, 272,4 мкмоль, вихід 76,6905) у вигляді жовтої твердої речовини.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 400, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 14).

Таблиця 14

Структура в

М що Мн» 401 М ї, Проміжна сполука 354 о І - Мои 0-х (фев)

Атом о х Мне : І А ух ра Аа и 402 сі бе хе )/ мк! Проміжна сполука 355 хі и р ря о реа Е т Ше о п рі р ох о- (Я ще дн Ка ЕН,

І х М о М У чн. і у м щі я тн 403 щі я - по у, Проміжна сполука 355 я Н ! у рад шт Мои оо ШК; й и х

Мне с (в) м-- . 404 м Проміжна сполука 356 - У ше 5-2. (о)

Структура 7 да (в) М Її 405 о. -у ї Проміжна сполука 357 - --0ом-и рай х

Мне

А

406 (в Проміжна сполука 358 щи ц С що 5- (в)

Кавове ; Е и І М й гу мно 407 ко -у 4 о Проміжна сполука 359

Ге) Р М пок о /х блок и Сх "М Е сан , Ї мн. м о. ам. Ин й 408 Шк -у в. г Проміжна сполука 359 о Е - М шок -ф -

Їх

ГУ - вдо Щек А Мн. с що у М Ка) ж в й ко Й І 409 м-- хі у що Проміжна сполука 360 6-й я з Ше -ї о би? к й ке т нт і ? засо

Джекі сі ГУ

С Я У оо ж - що 410 щі -- м М р Проміжна сполука 360 г 6. - си ях М

Структура

АТ їй айо Я М о і шо Мне - У й -ми -и ту Я й й

М « М

А | І і М М Проміжна сполука 361 - т М дя и рак: 5. о х хх деитх,

Я-4Х от 4 пихи ве 7 М о ! р: Мн; кри а и Лк 412 М сі їх Проміжна сполука 361 -. ря ї5 Ми ит о Се. чи

ЕХ ох

МНь а 413 о Проміжна сполука 362

М и Ше!

М е-1-

А,

Е ЕЕ МН»

ЙО

М -- 414 - Ме Проміжна сполука 363

М оо / -к

Мн» д

М мен 415 М Й Проміжна сполука 364 гоо -Х М 5- о - мно с

Х

С

416 М - м Проміжна сполука 365 ї Зо / 5-.

ЕЕ - МН

М / ме

М Мм- ! 417 Я Проміжна сполука 366

М Ре! (в) Ге) хх їй

Структура

Мне с - 418 ра . Проміжна сполука 367

КЗ 2 7 ген ун в)

Га МНь (с) М

У чн м іх

У фи 419 Проміжна сполука 368

М -Ох

Е (в) шк

Е

Е

Га Мне

М,

У

Ко, . 420 Ме о Проміжна сполука 369 / у ія -

Е (в) / 5 / ТК

М

Е Е У Мне з і Х 0/3 421 ХУ ха Проміжна сполука 370

М

У МН» х

М

(м о У 422 Х й: Проміжна сполука 371

М

М

- (в) У МН» ві - 423 ХУ о. ж Проміжна сполука 372

М

Мне дк

М

(в) Уцен/ 424 М , Проміжна сполука 353 оо нку М 5- ге)

Структура

М і СД З Амн. -- Хв х (о) М і" о. с . 425 м Проміжна сполука 373

Мне

З, да (в) Ума . 426 М Проміжна сполука 374 ь "о / 5-

Е Е Мне

У і

М о М / 427 | М- Проміжна сполука 375 - М о (в) о до --о

Е Мне

Е з

Е ) М

М

М о ре . 428 м Проміжна сполука 376 - М г 7 (9) (е)

В: т

Мне их

У / 429 І г о м Проміжна сполука 377 три " йо о 5-- 430 7 кс Проміжна сполука 378 гу 5 о

Е Х ск о І Мне 431А Ох Проміжна сполука 379 2 М х х МН» дк

М о М л 432 є й Мт Проміжна сполука 380 -К

Структура м МН фе

Кк о М о, 433 | мА Проміжна сполука 381

М 2-2 -/ 5 -

КЕ

СЕ о / У Мне 434 М у; Проміжна сполука 382

Ії Ми

С К

Е

КЕ

Мн 0 іх

КМ о Мом

АЗБА М-/ Проміжна сполука 383

НМ н 53 шк

КЕ ц мн, і

М о М 436 М-/ Проміжна сполука 384

Е -

ЕЕ Мн,

У дет е) 437 й М-/ Проміжна сполука 385

М ї - -/ 5 -

ЕЕ мн, ! У х

М (в) мм 438 Ме-/ Проміжна сполука 386

М 2-5 / 5 - ч Мн; / г - о М шуй 439 І ме Проміжна сполука 387

М оо шк

МН й о х

Ф нд -/ 441 Мт Проміжна сполука 389

М г то

Структура

КЕ

МН.

У

М о М М - 442 у м-/ Проміжна сполука 390

М-- -т- 2 / 5 -

БЕ ЕЕ МН іх х М о М м . 443 З М- Проміжна сполука 391 у Ео -УМ (Ф) х Чк

КЕ

Мн. с рух 445 ) М ух Проміжна сполука 393 ак - Мали

Е о я ще

Ве о о Ї У Мне 446 у мох Проміжна сполука 394

Ї Мои

М їі -

Як

ВЕ ге о ГУ и 447 3 мох Проміжна сполука 395 й Машу - о Й Я

М

У МН» і ); и ра о с : 448 ів Проміжна сполука 396

Е

Її ЖК

М

У МН» із

М

(м о І" 450 ів й: Проміжна сполука 398

М

Е

Її ЖК

Структура

М

-« Гу»

М о "М У он (в) ше: 451 НМ Проміжна сполука 399

ЕЕ

(е) ; І

Е

Приклад АЗО

Одержання проміжної сполуки 452

М

7

М о ЛИХ МН» м й її З Маший бо ! А

У суміш проміжної сполуки 431А (110 мг, 256,7 мкмоль, 1 екв.) у СНоСі» (20 мл) додавали

ЕМ (77,9 мг, 770 мкмоль, З екв.) і 2-хлорацетонітрил (23,26 мг, 308 мкмоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували за 25"С протягом 16 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Сетіпі 150725 мм, 5 мкм; рухома фаза: від 25956 МесмМ у воді до 4595 Месм у воді, 0,595 МНз; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм). Проміжну сполуку 452 (70 мг, 143,1 мкмоль, вихід 55,795) одержували у вигляді білої твердої речовини.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 452, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 15).

Таблиця 15

КЕ

Мне

У под

К о М М 453 М-/ Проміжна сполука 435А

М то

МЕЕ-Л 5-К.

Приклад А40

Одержання проміжної сполуки 454 о ул

М Їаааний

М.

Є ні ОН

ЕЕ

У суміш проміжної сполуки 417 (360 мг, 639,8 мкмоль, 1 екв.) у МеОнН (30 мл) однією порцією додавали РРТЗ (225 мг, 896 мкмоль, 1,4 екв.) за 25 "С. Суміш перемішували за 50 "С протягом днів. Суміш концентрували у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 454 (450 мг, неочищена речовина) у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 454, із застосуванням відповідних вихідних 10 речовин (таблиця 16).

Таблиця 16

Структура в о У Ма

М

0-4 "у м . 455 не (в) оку Проміжна сполука 427

М ", я он но

РЕ

Приклад А41

Одержання проміжної сполуки 457 х ук ШК

М і их х дО

Е Е ) о (Ф) 0 ре

У суміш сполуки 123 (60 мг, 137,5 мкмоль, 1 екв.) у піридині (З мл) однією порцією додавали ізомасляний ангідрид (217,5 мг, 1,37 ммоль, 10 екв.) за 25 "С. Суміш перемішували за 257 протягом 20 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (ОСМ: Меон - 10:11) з одержанням проміжної сполуки 457 (41 мг, 612 мкмоль, вихід 44,5905) у вигляді білої твердої речовини.

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 457, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 17).

Таблиця 17

Структура

М; гу о-4 -- 458 М М.Я Проміжна сполука 454

КЗ еу- о і

ЕЕ

М тах МН

Ме "м У с МУ 4 459 м о Сполука 135 ї- -« р т МН що -ух й У 461 ож Проміжна сполука 455

М (в) --

М с З -А-Ммн у - У о МУ г 462 М о Сполука 147

Е Е вд

Приклад А42

Одержання проміжної сполуки 464 5

М

М о У -мн,

М

0-4 -

М М. й

М с о о о7- і)

ЕЕ -ї

Суміш проміжної сполуки 458 (250 мг, 341,1 мкмоль, 1 екв.) у МеОнН (500 мкл) перемішували за 120"С протягом 5 год. в герметизованій пробірці. Суміш концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт очищували за допомогою ТС (ОСМ/етилацетат -1/2) із одержанням проміжної сполуки 464 (143 мг, 210,6 мкмоль, вихід 61,795) у вигляді білої твердої речовини.

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання проміжної сполуки 464, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 18).

Таблиця 18

Структура - МН» (9) в А, вд 165 же М ме--/ Проміжна сполука 351

М ї 7

Кк

Приклад А43

Синтез проміжної сполуки 525

ОТ

ОО»

Розчин 1 М ГІНМО5 в ТНЕ (63 мл, 63 ммоль, 2,0 екв.) по краплях додавали у розчин 1,1- диметилетилового естеру 1-оксо-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (8,0 г, 31,6 ммоль, 1,0 екв.) у безводному ТНЕ (200 мл) за -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за -78 "С, потім по краплях додавали розчин М,М-біс(трифторметилсульфоніл)аніліну (22,6 г, 63,0 ммоль, 2,0 екв.) у безводному ТНЕ (60 мл). Після завершення додавання охолоджувальну баню змінювали на баню за 0 "С і реакційну суміш підтримували за 0 "С протягом ночі. Реакцію гасили за допомогою насич. Маг2СбОз і потім додавали діетиловий естер, воду та сольовий розчин. Органічну фазу відділяли, промивали двічі насич. Маг2СОЗз, один раз сольовим розчином, висушували над Ма5О5, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою нормально-фазової флеш- хроматографії (330 г 5іОг) із застосуванням ЕОАСс, що містить 195 ЕМ, і гептану, що містить 1905

ЕВМ, як елюента (градієнт: від 095 до 1095 ЕІОАСс, що містить 195 ЕМ; ізократичний режим: 1090

ЕЮАс, що містить 195 ЕМ) з одержанням проміжної сполуки 525 у вигляді білої твердої речовини (9,4 г, 24 ммоль, вихід 78905).

Синтез проміжної сполуки 526 о. 8-0

ОО»

Коо)

Суспензію проміжної сполуки 525 (9,4 г, 25,5 ммоль, 1 екв.), біс(пінаколато)дибору (6,8 г, 26,9 ммоль, 1,1 екв.), феноксиду натрію (4,3 г, 36,7 ммоль, 1,5 екв.), КВг (4,4 г, 36,7 ммоль, 1,5 екв.) і трифенілфосфіну (1,3 г, 4,9 ммоль, 0,2 екв.) у безводному толуолі (200 мл) перемішували

З5 та продували за допомогою Ме протягом 20 хв. У розчин, що продувався, додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) (1,7 г, 2,5 ммоль, 0,1 екв.). Реакційну суміш знов продували протягом 5 хв. за допомогою Ме, а потім нагрівали за 50 "С. Після перемішування протягом 20 годин реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтр промивали за допомогою ЕІАс. Потім фільтрат промивали за допомогою води (Зх), 1 М розчину Маон (2х) і сольового розчину (1х), висушували над Мо95О5, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеної проміжної сполуки 526 у вигляді темного масла. Неочищений продукт перемішували в діізопропіловому етері, осад (головним чином трифенілфосфіноксид і невідомий продукт) видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували іп масио і одержаний залишок очищували за допомогою нормально-фазової флеш-хроматографії (51052) із застосуванням Е(АсС і гептану як елюента (ізократичний режим: 090 ЕІЮАсС, градієнт: від 095 до 12965) з одержанням проміжної сполуки 526 у вигляді білого твердого продукту (5,6 г, 15,3 ммоль, вихід 62965).

Синтез проміжної сполуки 527а но зв-он

Боронатний естер проміжної сполуки 526 (5,7 г, 15,3 ммоль, 1 екв.) розчиняли в суміші ацетону (200 мл) та води (50 мл). У дану суміш потім додавали МНАОСАс (7,1 г, 91,8 ммоль, 6,0 екв.) і перйодат натрію (19,6 г, 91,8 ммоль, 6,0 екв.), одержану суспензію перемішували протягом одного тижня за к. т. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс, осад, що залишився, відфільтровували. Органічну фазу відділяли, промивали три рази сольовим розчином, висушували над М9505, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт перекристалізовували в ЕЮАс з одержанням першої партії проміжної сполуки 527а у вигляді білої твердої речовини (1,36 г, 4,8 ммоль).

Фільтрат концентрували та одержаний продукт з домішками перекристалізовували в діізопропіловому етері з додаванням ЕОАс з одержанням другої партії проміжної сполуки 527а у вигляді білої твердої речовини (0,8 г, 2,8 ммоль). Продукт з домішками додатково очищували шляхом розтирання в порошок у діізопропіловому етері, це здійснювали двічі з одержанням проміжної сполуки 527а у вигляді білої твердої речовини (0,6 г, 2,1 ммоль). Фільтрати концентрували та продукт з домішками, що залишився, очищували за допомогою нормально- фазової флеш-хроматографії (5іО2) із застосуванням ОСМ, ЕТОАс і гептану як елюента (ізократичний режим: 10096 ЮОСМ), після чого слідувало градієнтне елюювання: починаючи з 70:30 ЕОАс: гептан до 10095 ЕОАс з одержанням проміжної сполуки 527а у вигляді твердого продукту (0,7 г, 2,4 ммоль). Загалом одержували 3,4 г проміжної сполуки 527а у вигляді боронової кислоти (12,2 ммоль, вихід 79905).

Синтез проміжної сполуки 527р

Коо)

Ах М СІ твнММИ 77 Си хо

Розчин проміжної сполуки 14 (3,07 г, 9,5 ммоль, 1,0 екв.) у безводному ОСМ (45 мл) по краплях додавали в суспензію перйодинану Десса-Мартіна (4,80 г, 11,40 ммоль, 1,2 екв.) у безводному ОСМ (45 мл) за 0 "С. Після додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури, її перемішували протягом двох годин, а потім додавали додаткову кількість перйодинану Десса-Мартіна (0,20 г, 0,48 ммоль, 0,05 екв.). Реакційну суміш перемішували ще півгодини, потім додавали МеоОН (приблизно 50 мл) і п- толуолсульфоногідразид (2,30 г, 12,34 ммоль, 1,3 екв.). Через 2,5 години перемішування додавали розбавлений насичений МагСОз/вода (50/50), органічний шар відділяли та водний шар екстрагували один раз за допомогою ЕЮАс. Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою насиченого МагСОз і сольового розчину, висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували іп масио. Неочищений продукт очищували за допомогою нормально-фазової флеш-хроматографії із використанням ОСМ і Мен як елюента (колонка з 510», градієнт: від 0905

Меон до 1,595 МеОнН, ізократичний режим: 1,590 МеОнН) з одержанням проміжної сполуки 52765 у вигляді жовтого/білого кристалу (4,16 г, 8,49 ммоль, вихід 89965).

Синтез проміжної сполуки 528 та проміжної сполуки 529

Вос

М -

Ії: М М р: чи

Проміжна сполука 528

Вос

М ом бо в Кк

Проміжна сполука 529

Реакційну суміш з проміжною сполукою 5275 (5,6 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.), проміжною сполукою 527а (3,2 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.), К»СОз (4,7 г, 34,1 ммоль, 3,0 екв.) і 1,4-діоксаном (60 мл) нагрівали за 110 "С і перемішували протягом шести годин. У реакційну суміш додавали

ЕТОАс, потім її промивали три рази розбавленим насич. МагСбОз/вода (50:50), один раз сольовим розчином, висушували над Му9аБзО»:, фільтрували та концентрували іп масио.

Неочищену суміш очищували за допомогою нормально-фазової флеш-хроматографії із застосуванням гептану та ЕІЮАс як елюента (колонка з 5іО», градієнт: від 2095 до 3095 ЕТОАсС) з одержанням основної фракції у вигляді суміші 8790 проміжної сполуки 528 та 1395 проміжної сполуки 529 (2,3 г, вихід 3695) й одержували побічну фракцію чистої проміжної сполуки 529 (246 мг, вихід 4905).

Синтез проміжної сполуки 530 та проміжної сполуки 531

Вос

М

Мн

І - М. М рх ЧИ

Проміжна сполука 530

Вос

М

Мн й Ки 2

М. зм « 2 р р;

Проміжна сполука 531

Розчин суміші проміжної сполуки 528 та проміжної сполуки 529 (співвідношення: 87:13, 2,3 г, 4,3 ммоль) у ТНЕ (20 мл) й аміаку у воді (25 ваг. 95, 20 мл) перемішували в автоклаві за 100 С до повного перетворення (чотири дні). Після повного перетворення реакційну суміш

Зо концентрували іп масо. Залишок розчиняли в МеонН й одержаний розчин знову концентрували з одержанням неочищеної суміші проміжної сполуки 530 та проміжної сполуки 531, яку застосовували на наступній стадії без будь-якого очищення.

В. Одержання кінцевих сполук

Приклад В1

Синтез кінцевої сполуки 1

Мн,

М

М с т

М й

М

М М о "он

М "он

Проміжну сполуку 159 (0,18 г, 0,278 ммоль) і 37 ваг. 96 розчин формальдегіду в Нго (0,023 мл, 0,305 ммоль) й ацетат натрію розчиняли в ТНЕ (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв.

Потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,088 г, 0,42 ммоль) і розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинники випарювали до сухого стану та до залишку в

Меон (3,4 мл) додавали 7 н. розчин аміаку в МеонН (17 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів. Розчинник випарювали до сухого стану, а потім залишок розчиняли в трифтороцтовій кислоті (16 мл) і воді (0,9 мл) та перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинники випарювали до сухого стану та продукт очищували за допомогою оберненої фази (водна фаза: 25 мМ МНАНСО» органічна фаза: Месм!: 1:1 градієнт від 95950 |водна фаза| - 595 (органічна фаза| до 6395 |Іводна фаза) - 3795 (органічна фазаїЇї) з одержанням кінцевої сполуки 1 (0,037 г, вихід 31905).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 1, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 19).

Таблиця 19

Структура мно

М Хе с Іф --и 2 дує а) Проміжна сполука 174 хо "он

І

Структура

МН»

М Ж

« го

М М

З де а) Проміжна сполука 173 й "он

М

Мн»

М с по

М Мі 4 а) Проміжна сполука 171 9 улон

М х

Мн»

М с по

М М а) Проміжна сполука 172

ФО учон тА "он ра

Мн»

М с /й по

М а) Проміжна сполука 170 х де

М є,

Мнь

М с / по 7 М а) Проміжна сполука 169 / ду

М а,

Структура

Мне

М сх

М а) Проміжна сполука 168 реф "он

МН.

М

ОС

КК

М М а) Проміжна сполука 167 фа, "он

М ї, он

Мне

М с по

М Мі а) Проміжна сполука 166

М "он

МН»

М с по

М Мі 11 бо а) Проміжна сполука 165 «пон щ он

М

/

Мне

М с по 12 у М Мі а) Проміжна сполука 164

М "он мно

М с по

М М

13 а) Проміжна сполука 161 о Ууєон р

Структура

Мн,

М Хе то 14 а а) Проміжна сполука 163 о "тон

СХ он

М. /

МН» то

М й :

М а) Проміжна сполука 162

МО-ь "он мно

М с по 16 Ме Мом а) Проміжна сполука 160 м "он мно

М с по

М М

17 а) Проміжна сполука 175 о "он

М т мно

М х по

М 2 18 дує а) Проміжна сполука 176

Х й

М

І

Приклад В2

Одержання кінцевої сполуки 19 та проміжної сполуки 210 се о) М Ш- у О, М ру Мне о її М М т но оно

Проміжна сполука 210

Се ни -

Ге)

СІЯ М М но он ва

Кінцева сполука 19

Додавали НСЇІ (104 мл, 416 ммоль, 4 М в діоксані) у перемішаний розчин проміжної сполуки 114 (22,7 г, 416 ммоль) у МеонН (1800 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали в 4 л

СІРЕ. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ОІРЕ із одержанням осаду 1 та фільтрату 1. Осад 1 розчиняли в Мео9н і трохи підлуговували за допомогою 7 н. розчину МНз у Ммеон. Потім розчинники випарювали з одержанням 16,51 г неочищеної кінцевої сполуки 19.

Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге С18 ООВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО»з у воді, СНз3СМ) з одержанням кінцевої сполуки 19 (9,18 г, 23,631 ммоль, вихід 56,895). Фільтрат 1 трохи підлуговували за допомогою 7 н. розчину МНз в МеоОН до випадення в осад. Осад відфільтровували та розчинники з фільтрату випарювали з одержанням 10,7 г неочищеної проміжної сполуки 210.

Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге С18 ОЮВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО»з у воді, СНз3СМ) з одержанням проміжної сполуки 210 (2,11 г, вихід 10,490).

Приклад ВЗ

Одержання кінцевої сполуки 20

М

ОА, МНо

М -- нм -Т

ЕЕ ОН он неї

Додавали НСІ (86,5 мл, 345,8 ммоль, 4 М у діоксані) у перемішаний розчин проміжної сполуки 114 (18,28 г, 34,6 ммоль) у МеОнН (1500 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш

Зо перемішували за кімнатної температури протягом 5 днів. Реакційну суміш виливали в 2 л СІРЕ.

Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури.

Розчинники декантували таким чином, що залишався клейкий осад. Даний залишок розчиняли в

МеонН і трохи підлуговували за допомогою 7 н. розчину МНз у МеонН. Потім розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 20 у вигляді солі НС. (17,40 г).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 20, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 20).

Таблиця 20

Структура 76 с от а) Проміжна сполука 115 водо Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН їі / но он Мои

НМ

Е М в,

Й М-к

М

24 о а) Проміжна сполука 117

Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН

М Н ""он он

М

Н

НОМ

Вг М в;

Й х-

М о а) Проміжна сполука 118

М чо Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН ит 7он

Он

М н

Сіль НОСІ (екв. не визначений)

НОМ

І М в,

Й М-к

М

26 о а) Проміжна сполука 119

Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН

М Н "зн

Он

М

Н

НьМ

М я-їі У

Фо

М

27 о а) Проміжна сполука 120

Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН

М 2 хо Е ОН он

М

Н

Структура 28 се О.М ик Мне а) Проміжна сполука 121 -у Хм 5) НСІ у МеоНн

І 5 я но он що

Е

Е

29 со -- а) Проміжна сполука 122 нм А ин БВ) НС! (4 М у діоксані) у МЕОН ї / но он Ми

С о КН с Мне а) Проміжна сполука 123

Й -у хх Ь) НС у Меон н-, ЩА но он щі "З 34 М - а) Проміжна сполука 124

А ин Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН і / но он Ми 42 К. пл а) Проміжна сполука 125 и 5) НСІ у МеонН 2 г їм но он ин або о 33 М о п- а) Проміжна сполука 126 ншо не Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН 8: М забок

С м 34 н це а) Проміжна сполука 126 ї о т Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН ом М ре мн. їх М. М

Структура

К або

С

Н М пт а) Проміжна сполука 127

Кит р) НС (4 М у діоксані) у МЕОН й і

У М М

Но ообно0 и

З або В.

С зв Н М ші а) Проміжна сполука 128

КА их Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН і т їх Ма ий но оон

С

37 МО - а) Проміжна сполука 129

УА ин р) НСІ (4 М у діоксані) у МЕОН і / но он Мий

Е

Е ни з8 М а) Проміжна сполука 130 о т мн, в) НСУМмеОнН у меон -у о

Її М. и нбобно

КО н М 39 ом що МН а) Проміжна сполука 131 -6 і 2 Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН но ен Ме ий

Сіль НСІ (екв. не визначений

ОО

М - а) Проміжна сполука 132

А ин БВ) НС! (4 М у діоксані) у МЕОН і / но ОН Меий

Е й Е ді -- мно а) Проміжна сполука 133

М (в) Я х Б) НС (4 М у діоксані) у мЕеЕОН ї - Му но 0/0

Структура

Е або 5

Е

2-У

КЕ М ке а) Проміжна сполука 134 12 ном нн р) НСі у МеОН " - нн нон зак

Е

КЕ . 43 Е М пт а) Проміжна сполука 134 мом они 5) НСІ у МеОоН ее М її Мо 2? но он -й о

Е М - : 44 о К мно а) Проміжна сполука 134

Мне хх В) НСІ у МеоНн но он о 45 М - а) Проміжна сполука 135 нодовн р) НС! (4 М у діоксані)

С / но бно жи" (о)

Нм В 47 ша о - а) Проміжна сполука 138 ри» В) НС! (4 М у діоксані) у МеОН ї / но он Меий (9) у 48 М о - а) Проміжна сполука 139 наше Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН у / но Он Мем в 49 ще о - а) Проміжна сполука 140 нодон р) НОЇ (4 М у діоксані) у МеОН ї / но Зно ши"

Е

Е

БО нк М Ц. Мне а) Проміжна сполука 182 з о у, В) НС! (4 М у діоксані) у МеОН

М но он

Структура ва ві й о - а) Проміжна сполука 144 нодовн Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН у / но о обно Му"

Бо ОО о - а) Проміжна сполука 145 наше Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН у / но он Ми

У

М о - а) Проміжна сполука 146 модних Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН / но он Ми "р

БА М - а) Проміжна сполука 148 наше р) НСІ (4 М у діоксані) у МЕОН /

НО ОН М ий нм

БВ то шк а) Проміжна сполука 149 водних Бр) НС (4 М у діоксані) у МЕОН і у но он Муий

ГУ

Бб х о - а) Проміжна сполука 151 мадонни Бр) НС (4 М у діоксані) у МЕОН ї / но оно и"

Об дм 57 ра о Ф-х а) Проміжна сполука 152

Нм -Т ми В) НС (4 М у діоксані) у меОН нб он

БВ й М вуж а) Проміжна сполука 153а вода Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН но бно у чо;

Ба й Й о /т с) Проміжна сполука 153р водо 4) НС (4 М у діоксані) у МЕОН но бно Ми

Структура

ОО, о - а) Проміжна сполука 154 руки» В) НС! (4 М у діоксані) у МеОН но оно Ми ві с б «у: а) Проміжна сполука 155 нм -у С 5) НСІ у МеОоН -- 7 не он

М во се о ут а) Проміжна сполука 157 ак Б) НС (4 М у діоксані) у МеОН / но он ММ

Е

Е

63 се -- а) Проміжна сполука 59 нм и 5) ТЕА у ОСМ ї /

НО он ММ ва СК о - а) Проміжна сполука 48 моде В) НС! (4 М у діоксані) у / но он М ий с о Си а) Проміжна сполука 61

А -у КА р) НСІ у МЕеОН но он т с б «ул а) Проміжна сполука 156

ИЙ -ду ще 5) НСІ у МеОН іч т й не он

Е со

М М -- а) Проміжна сполука 186 67 і я р) НС (4 М у діоксані) у МЕОН

Її т І но он Ми

Структура Вихідні речовини та умови мно

Фе се п-

Мо а) Проміжна сполука 187

Б) НС (4 М у діоксані) у МЕОН 27 "он і х ; 270 Не о /т а) Проміжна сполука 158 и Б) НС (4 М у діоксані) у мЕеЕОН її: М но он Ми

Приклад В4

Одержання кінцевих сполук 71а та 716

Е

Е

(5 -що м

НМ М (в) М Й Х

М

-у и

НОЇ (спол. 7Та), вільна основа (спол. 716)

Додавали НСІ (5,37 мл, 21,5 ммоль, 4 М у діоксані) в перемішаний розчин проміжної сполуки 147 (1,15 г, 2,15 ммоль) у МеоН (90 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів, після чого суміш виливали у хімічний стакан з 200 мл ОСІРЕ. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Розчинники декантували таким чином, що залишався клейкий осад.

Даний залишок розчиняли в МеонН і трохи підлуговували за допомогою 7 н. розчину МНз у

Меон. Потім розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 71а (моносіль НС) (1,037 г). 50 мг очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18

ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, МеОнН) з одержанням 25,0 мг кінцевої сполуки 7160 у вигляді вільної основи.

Приклад В5

Одержання кінцевої сполуки 72 с

НМ М -- -чЩ-и по он Неї

Додавали НСІ (0,106 мл, 0,4 ммоль, 4 М у діоксані) у перемішаний розчин проміжної сполуки 141 (24 мг, 0,04 ммоль) в Мен (5 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 днів. Реакційну суміш розбавляли за допомогою СІРЕ до 15 мл. Суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Розчинники декантували з клейкого осаду, що залишився. Осад розчиняли в 10 мл Меон, а потім розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 72 (15 мг, 0,0374 ммоль, вихід 88,4965) у вигляді моносолі НОСІ.

Приклад Вб

Одержання кінцевих сполук 7За та 73Б

Е

Е

-3О- мн. ном М о. им х

М

Ма

НОСІ (спол. 7За), вільна основа (спол. 7360)

Додавали НС (5,1 мл, 4 М, 20,4 ммоль) у перемішаний розчин проміжної сполуки 150 (1,09 г, 2,04 ммоль) у Меон (85 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин, після чого суміш виливали в 200 мл СІРЕ. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Розчинники декантували таким чином, що залишався клейкий осад. Даний залишок розчиняли в Мен і розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 7За (0,93 г, вихід 103,995) у вигляді моносолі НСІ. 50 мг очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде

Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО» у воді та Меон) з одержанням 29,9 мг кінцевої сполуки 7Збр у вигляді вільної основи.

Приклад В7

Одержання кінцевої сполуки 74 то

М її: Маю. М но -л он

У розчин проміжної сполуки 177 (120,6 мг) у МеОнН (7,8 мл) додавали формальдегід (0,066 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Потім у реакційну суміш додавали Мавнзом (73,15 мг). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Потім суміш розбавляли водою до одержання 20 мл суміші води та мМеон. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР БипРїге Ргер

С18 О8О-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, МеОН).

Друге очищення здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак

Зо Оіасе! АО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», МеОнН з 0,495 ІРГМН»г) з одержанням 49 мг кінцевої сполуки 74.

Приклад В8

Одержання кінцевої сполуки 75

Мн.

М

М

( т - н М

М М

М тон

Проміжну сполуку 160 (100 мг, 0,154 ммоль) розчиняли в Меон (1,5 мл) і додавали 7 н. розчин аміаку в Мен (6 мл). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Розчинники випарювали до сухого стану, а потім залишок розчиняли у суміші ТЕА (5 мл) та води (0,3 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинники випарювали до сухого стану та продукт очищували за допомогою оберненої фази в градієнті 9095 (0,495 МНАОН у водії - 1095 (МеОнНІ 5495 (0,495 МН.АОН у водії - 4695 |МеОнНІ з одержанням кінцевої сполуки 75 (16 мг, вихід 26965).

Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 75, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 21).

Таблиця 21

Вихідні речовини мно

М х «У

Н М А а) Проміжна сполука 159 76 М М Б) 7 н. розчин аміаку в МЕОН с) ТЕА у воді

М "он

Мне

М с по

М М а) Проміжна сполука 161 77 Б) 7 н. розчин аміаку в Меон о уон с) ТЕА у воді

М "он

НМ

МН» же г | А а) Проміжна сполука 162 78 М М Б) 7 н. розчин аміаку в МЕОН

Бе, с) ТЕА у воді

Й М "он

Вихідні речовини мно че г | а а) Проміжна сполука 164 79 М М Б) 7 н. розчин аміаку в меон

М Бе; с) ТЕА у воді

М тон

Мн,

М ех « г.

М 4 а) Проміжна сполука 165

Б) 7 н. розчин аміаку в Меон о «пон с) ТРА у воді

М "он

М

Н

Мне

М

І, н 8 а) Проміжна сполука 167 81 ух Ь) 7 н. розчин аміаку в МЕОН о с) ТЕА у воді тон

М ї, он

Мн. че г | А а) Проміжна сполука 168 82 г Б) 7 н. розчин аміаку в МЕОН дує с) ТЕА у воді ни М "он

Мнь ли

Є | А а) Проміжна сполука 169 83 М Б) 7 н. розчин аміаку в МЕеОоН

Н де с) ТЕА у воді

М / мно ле; с | а а) Проміжна сполука 170 84 м Ь) 7 н. розчин аміаку в МЕОН

Н де с) ТЕА у воді

М о

Вихідні речовини мн,

М

М с г

М М а) Проміжна сполука 171 85 Б) 7 н. розчин аміаку в МЕОН

Ге) «аоН с) ТЕА у воді

М н

МН

/ | М

М я а) Проміжна сполука 172

М Бр) 7 н. розчин аміаку в МЕОН д с) ТЕА у воді "тон тА "он ни мн.

М с то

М М а) Проміжна сполука 173 87 Ге; «пон Б) 7 н. розчин аміаку в меон с) ТЕА у воді х "он

М

Н мно че

Є | А а) Проміжна сполука 175 88 М Б) 7 н. розчин аміаку в МЕОН (о; «он с) ТЕА у воді

М т н мно

М

Ех «СУ

М А

М а) Проміжна сполука 176 о Б) 7 н. розчин аміаку в Меон "он с) ТРА у воді

Х "он

М

Н

Приклад ВУ

Одержання кінцевої сполуки 90

МН»о

М

М

« го

М М дує -М хх "он

Проміжну сполуку 45 (396 мг, 0,93 ммоль), проміжну сполуку 190 (273 мг, 1,02 ммоль) й ацетат натрію (79,2 мг, 0,97 ммоль) розчиняли в дихлоретані (9 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. Потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (295 мг, 1,39 ммоль) і розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл) і промивали за допомогою 1 М МагСОз (20 мл). Органічний шар висушували над Мо950О:» і фільтрували. Розчинники випарювали до сухого стану та до залишку додавали 7 н. розчин аміаку в МеонН (50 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Розчинники випарювали до сухого стану, а потім залишок розчиняли у воді (2,5 мл) і трифтороцтовій кислоті (47 мл) та перемішували за 02С протягом 5 год. Розчинники випарювали до сухого стану і продукт очищували три рази за допомогою оберненої фази із 9095 (0,495

МНАОН у водії - 1095 (МеОнНІ|І 5495 (0,495 МН.АОН у водії - 4695 |МеОнНІ|І. Продукт розтирали в порошок у АСМ з одержанням кінцевої сполуки 90 (4 мг, вихід 1905).

Приклад В10

Одержання кінцевої сполуки 91

Мне

М

М с го

М М ду хе "он

М

Н

Проміжну сполуку 174 (45 мг, 0,097 ммоль) у МеОнН (1 мл) додавали в 7 н. розчин аміаку в

МеонН (б мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинники випарювали до сухого стану та продукт очищували за допомогою оберненої фази із 9095 (0,490

МНАОН у водії - 1095 (МмеОнНІ 5495 (0,495 МНАОН у водії - 4695 |МеОнНІ| з одержанням кінцевої сполуки 91 (6 мг, вихід 16905).

Приклад В11

Одержання кінцевої сполуки 92

Коо)

в т: М М но оон

У розчин проміжної сполуки 178 (120,6 мг, 0,29 ммоль) у МеонН (5 мл) додавали формальдегід (0,0435 мл, 0,579 ммоль, 3795) за кімнатної температури та реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали Мавнзом (36,4 мг, 0,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Потім додавали молекулярні сита та реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації, після чого додавали НСІ у діоксані (0,0724 мл, 0,29 ммоль, 4 М) і суміш перемішували протягом ще 2 годин. Застосовували СІРЕ для осадження солі продукту. Тверду речовину висушували та очищували за допомогою КР-НРІС з одержанням кінцевої сполуки 92 (52 мг, вихід 46905).

Приклад В12

Одержання кінцевої сполуки 93

СІ в її М М но оон

У розчин проміжної сполуки 178 (120,6 мг, 0,29 ммоль) у Меон (5 мл) додавали 4- хлорбензальдегід (0,041 г, 0,29 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Потім у реакційну суміш додавали

МавнзомМ (36,4 мг, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали молекулярні сита та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації. У реакційну суміш додавали 4 н. НСІ у діоксані, після чого суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Застосовували СІРЕ для осадження солі продукту. Тверду речовину висушували та проводили очищення за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18

О0В-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО:» у воді, СНзСМ) з одержанням кінцевої сполуки 93 (73 мг, вихід 50,3905).

Одержання кінцевої сполуки 94 се

НМ -ш

Ге! її М М ве

Коо) НОЇ

Додавали НОСІ (4 М у діоксані) (2,31 мл, 4 М, 9,2 ммоль) у перемішаний розчин проміжної сполуки 325 (0,58 г, 0,92 ммоль) у МеонН (50 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів. Реакційну суміш виливали в 60 мл

СІРЕ. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Розчинники декантували таким чином, що залишався клейкий осад. Даний залишок розчиняли в Мен, а потім розчинники випарювали. Залишок розчиняли в Мен і додавали гель 5іО». Розчинники випарювали і залишок використовували в плунжері для завантаження твердої речовини для очищення на колонці з 5іОг типу Сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 12 г, зі 40, на системі очищення Агтеп рої Ії ОКітагйе із застосуванням ОСМ і Мен як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ і закінчуючи 6096 Меон і 4095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 94 (154 мг, вихід 29,595) у вигляді моносолі НОСІ.

Одержання кінцевих сполук 95а, 956, 96 і 97

Се

М - т ин

Ге) Ку г М М ве о -я ве

НС (спол. 95а), вільна основа (спол. 955)

СК

М -- - рин

Ге) ї ї М М

Кінцева сполука 96 с

М --

А и їх: М но 00 ве

Кінцева сполука 97

Розчин проміжної сполуки 327 (16,5 г, 26,4 ммоль) й ізомасляної кислоти (24,5 мл, 263,9 ммоль) у МеОнН (250 мл) перемішували та нагрівали за 110 "С в автоклаві з нержавіючої сталі протягом 4 годин. Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ та очищували на колонці з 5ІО» типу Сгасе Кемеїегі ЗКС, 120 г, 5і 40, на системі очищення Огасе Кемеїегі5 Х2 із застосуванням ОСМ і Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ до 4095 МеОнН і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 12,18 г фракції 1, що містить неочищену кінцеву сполуку 95а, та 1,9 г фракції 1, яка містить неочищену кінцеву сполуку 96.

Зо Фракцію 1, що містить неочищену кінцеву сполуку 95а, розчиняли в ОСМ й очищували на колонці з 5іО2 типу Сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 120 г, 5і 40, на системі очищення Сгасе Кемеїегі5 Х2 із застосуванням ОСМ та Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ до 4095 МеОнН і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 4,55 г фракції 2, що містить неочищену кінцеву сполуку 95а, та 5,43 г фракції 3, яка містить неочищену кінцеву сполуку 95а.

Додавали 400 мл СІРЕ до фракції, яка являє собою фракцію 2, що містить неочищену кінцеву сполуку 95а, з одержанням клейкої суспензії. Суміш перемішували та додавали НСІ (6 М в ІРОН) (1,4 мл, 6 М, 8,4 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин з одержанням у результаті суспензії дрібнодисперсної твердої речовини. Суспензію фільтрували та залишок промивали за допомогою СІРЕ. Тверду речовину висушували іп масо за 30 "С. Залишок розчиняли в ОСМ й очищували на колонці з 5іОг типу сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 40 г, 5і 40, на системі очищення Сгасе Кемеїйегі5 Х2 із застосуванням ОСМ та Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ЮОСМ до 4095 Меон і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 2,24 г фракції 1, що містить чисту кінцеву сполуку 95а у вигляді моносолі НОСІ.

Додавали 400 мл СІРЕ до фракції, яка являє собою фракцію 3, що містить неочищену кінцеву сполуку 95а, з одержанням у результаті суспензії дрібнодисперсної твердої речовини.

Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Суспензію фільтрували та залишок промивали за допомогою СІРЕ. Тверду речовину висушували іп масио за 30 "С з одержанням 2,85 г фракції 2, що містить кінцеву сполуку 95а у вигляді моносолі НОСІ.

Розчинники з фільтрату фракції 2, що містить кінцеву сполуку 95а, випарювали. Залишок випарювали спільно з СІРЕ. Тверду речовину висушували іп масцо за 30 "С з одержанням 2,22 г фракції 3, що містить кінцеву сполуку 9560 у вигляді вільної основи.

Фракцію, яка являє собою фракцію 1, що містить неочищену кінцеву сполуку 96, розчиняли в

ОСМ та очищували на колонці з 5іО2 типу Сгасе Кемеїегі5 БКС, 80 г, 5і 40, на системі очищення

Стасе Вемеїйегі5 Х2 із застосуванням ОСМ і Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095

ОСМ до 4095 Меон і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 0,46 г суміші 7095 кінцевої сполуки 96 у вигляді вільної основи та 30905 кінцевої сполуки 97 у вигляді вільної основи.

Приклад В1З3

Зо Одержання кінцевих сполук 98, 99 і 100

ОК СК

М -- й о, м М -5еИК378

У ие р ин (о; Її Маш ИМ ї--ї

Ге! - а Ге) в 5 М М їдь т он и

НОЇ НОЇ

Кінцева сполука 98 Кінцева сполука 99 се

М --

Ї : М М но о в о Неї

Кінцева сполука 100

Розчин проміжної сполуки 329 (27 г, 49,5 ммоль) й ізомасляної кислоти (45,9 мл, 495 ммоль) в Меон (450 мл) перемішували та нагрівали в автоклаві з нержавіючої сталі за 90 "С протягом 4 годин. Розчинники випарювали. Залишок розтирали в порошок в 400 мл ПІРЕ. Додавали НСІ (6

М в іІРГОН) (19,8 мл, 6 М, 119 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом

18 годин з одержанням у результаті суспензії разом із деякою кількістю клейкої речовини. Дану суміш фільтрували та промивали за допомогою ОІРЕ. Залишок об'єднували в колбі з клейкою речовиною, що залишилася, розчиняли в ЮОСМ та очищували на колонці з 5іО» типу Сгасе

Кемеїегі5 ЗКС, 330 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої Ії ОШітаге із застосуванням ОСМ і

Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ і закінчуючи 2095 МеОН їі 8095 ОСМ.

Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 0,936 г кінцевої сполуки 98 у вигляді моносолі НОСІ і 1,97 г неочищеної суміші кінцевих сполук 99 і 100.

Неочищену суміш кінцевих сполук 99 і 100 розчиняли в ОСМ та очищували на колонці з 5іО2 типу ОСгасе Кемеїєегіє ЗКС, 80 г, 5і 40, на системі очищення Аппеп Зрої ІП ОКітаїе із застосуванням ОСМ і Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ для 5 СМ і закінчуючи 2095 МеонН і 8095 ЮОСМ для 15 СУМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 1,41 г суміші 6595 кінцевої сполуки 99 і 3595 кінцевої сполуки 100 у вигляді моносолі НОСІ.

Приклад В14

Одержання кінцевої сполуки 101

Е

Е сю

М -- р и її : М 7 ве

Додавали фторид амонію (0,64 г, 17,4 ммоль) у перемішаний розчин проміжної сполуки 333 (1,1 г, 1,74 ммоль) у безводному Мен (50 мл) і молекулярних сит (2,5 г). Реакційну суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім її розбавляли за допомогою 50 мл МеонН їі 25 мл ОСМ. Одержану в результаті суспензію фільтрували через подушку з целіту. Подушку промивали два рази за допомогою ЮСМ. Об'єднані розчинники з фільтрату випарювали. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС (нерухома фаза: КР

ХВіїдде Ргер С18 ОВ8О-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді,

СНіСМ), після чого його знову очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза:

ВР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСОЗ у воді,

СНаСМ). Залишок знову містив домішки, та його очищували у третій раз за допомогою

Зо препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,595 розчин МНаОАс у воді ї- 1095 СНІЗСМ, СНІСМ) з одержанням кінцевої сполуки 101 (1,8 мг, 0,00308 ммоль, вихід 0,1890).

Приклад В15

Одержання кінцевої сполуки 101

Е

Е се

Ве

Розчин проміжної сполуки 335 (0,71 г, 1,0 ммоль) у МеОнН (10 мл) перемішували та нагрівали за 110 "С із застосуванням мікрохвильового випромінювання протягом 19 годин. Розчинники випарювали, після чого залишок розчиняли в ОСМ та очищували на колонці з 5іОг типу Сгтасе

Кемеїегі5 ЗКС, 12 г, 5і 40, на системі очищення Сгасе Кемеїегі5 Х2 із застосуванням ОСМ і

Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ до 1595 МеОнН і 8595 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням кінцевої сполуки 101 (0,34 г).

Приклад В16б

Одержання кінцевої сполуки 103

Е

Е се ве 2 НОЇ

Розчин проміжної сполуки 335 (17,9 г, 20,6 ммоль) та 5ОСІ» (1,5 мл, 20,6 ммоль) в Меон (260 мл) перемішували та нагрівали за 110 "С в герметизованому автоклаві з нержавіючої сталі протягом 5 годин. Розчинники випарювали та залишок розчиняли в ОСМ з деякою кількістю

Меон та очищували на колонці з 5іО» типу Сгасе Кемеїегіз ЗКС, 330 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої І ШШптасе із застосуванням ЮОСМ та Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ЮОСМ і закінчуючи 4095 Меон і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 9,77 г фракції 1, що містить неочищену кінцеву сполуку 103. Фракцію 1, що містить неочищену кінцеву сполуку 103, розчиняли в ОСМ з деякою кількістю Меон та очищували на колонці з 5іОг» типу Ссгасе Кемеїегіз КС, 120 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої І ОКітасе із застосуванням ОСМ та Меон як елюентів у градієнті, починаючи з 10095 ОСМ і закінчуючи 40956 Меон і 6095 ОСМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 7,22 г світло-коричневої твердої речовини. Даний залишок перекристалізовували в АСМ з одержанням білого осаду, який відфільтровували, промивали за допомогою АСМ, а потім висушували іп масо за 40 "с з одержанням 3,57 г фракції 1, що містить чисту кінцеву сполуку 103 у вигляді біс-солі НОСІ.

Розчинники з фільтрату фракції 1, що містить чисту кінцеву сполуку 103, випарювали.

Зо Залишок розтирали в порошок в СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували на повітрі з одержанням 2,75 г фракції 2, що містить неочищену кінцеву сполуку 103. Фракцію 2, що містить неочищену кінцеву сполуку 103, розчиняли в АСМ. Додавали воду та 1 еквівалент Мансоз (0,35 г, 4,2 ммоль). Залишок перемішували за кімнатної температури протягом 25 хвилин. Додавали

ОСМ ії продукт екстрагували з суміші. Органічний шар відділяли, висушували за допомогою

Маз5о», фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розтирали в порошок в

ОПІРЕ. Осад відфільтровували. Розчинники з фільтрату випарювали з одержанням 1,90 г фракції

З, що містить неочищену кінцеву сполуку 103. Фракцію 3, що містить неочищену кінцеву сполуку

103, розчиняли у суміші 200 мл ОіІРЕ і 5 мл АСМ. Додавали розчин 1,64 мл 2 М НСІ (3,28 ммоль) у діетиловому етері. Одразу утворювався білий осад. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ОІРЕ.

Залишок, що залишився, перекристалізовували в АСМ з одержанням білого осаду, який відфільтровували, промивали за допомогою АСМ, а потім висушували іп масо за 40 С з одержанням 1,24 г фракції 2, що містить чисту кінцеву сполуку 103 у вигляді біс-солі НС.

Фільтрат фракції 2, що містить чисту кінцеву сполуку 103, випарювали, розчиняли в ОСМ і промивали три рази насиченим водним розчином МанСОз з одержанням продукту у вигляді вільної основи після відділення органічного шару, висушування за допомогою МодзЗО4 та випарювання розчинників. Залишок розчиняли в суміші 200 мл ОІРЕ і 25 мл АСМ, а потім підкислювали за допомогою 1 еквівалента НСІ із застосуванням 2 М розчину НСІ в ЕСО. Білий осад, що утворився, відфільтровували, промивали за допомогою ОІРЕ і висушували. Одержану в результаті тверду речовину перекристалізовували в 40 мл АСМ. Осад відфільтровували та висушували іп масицо за 45 "С з одержанням 196,2 мг фракції 3, що містить чисту кінцеву сполуку 103 у вигляді біс-солі НС.

Приклад В17

Одержання кінцевої сполуки 104

М

МУ мн

Х М

М Х о с

М іо у

Суміш проміжної сполуки 459 (177 мг, 289 мкмоль, 1 екв.) у МеОнН (5 мл) нагрівали за 110 С протягом З годин. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: сСетіпі 150745 мм, 5 мкм; рухома фаза: від 2595 МесМ у воді до 65956 Месм у воді, 0,595 МН»; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм). Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням кінцевої сполуки 104 (78 мг, 140,9 мкмоль, вихід 48,895) у вигляді білої твердої речовини.

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 104, із застосуванням відповідних вихідних

Зо речовин (таблиця 22).

Таблиця 22

Структура

М

СД З --кн, х є - уж Промі 462 105 М о роміжна сполука

Е ЕЕ щі

Структура

М

Х 9

М шу

М А - 106 бу з Проміжна сполука 457

ОК»

КЕ -ї- рт

ЩІ МУ мн, "М

НМ

(в) фу 107 М о Проміжна сполука 461

Е Е щї

Приклад В18

Спосіб А

Одержання кінцевої сполуки 108

З

7 Що МН (в) . М

СІЯ Ма нбо0он ОО

У розчин проміжної сполуки 401 (100 мг, 183,6 мкмоль, 1 екв.) у МеОнН (2 мл) додавали

НсСі/діоксан (2 мл) і суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Розчинник видаляли та залишок розчиняли в Меон (5 мл) і підвищували основність до рН - 8 за допомогою 2595 водного аміаку. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка:

Сетіпі 15072,5 мм, 5 мкм; рухома фаза: від 2595 МесМм у воді до 3095 Месм у воді, 0,595 МНЗз; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм).

Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням кінцевої сполуки 108 (41,14 мг, 100,9 мкмоль, вихід 54,995) у вигляді білої твердої речовини.

Спосіб В

Одержання кінцевої сполуки 109 "З

М о ЛИХ МН»

М і М

І - Ми

НО /0ОоН

У перемішаний розчин проміжної сполуки 429 (142 мг, 275 мкмоль, 1 екв.) у СНеоСі» (6 мл) додавали ТЕА (1,5 мл) за 25 "С. Суміш перемішували за 25 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Розчинник видаляли та залишок розчиняли в Меон (5 мл) та підвищували основність до рН - 8 за допомогою 2595 водного аміаку. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Сетіпі 15072,5 мм, 5 мкм;

рухома фаза: від 2595 МесМ у воді до 2595 Месм у воді, 0,595 МН»з; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм). Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням кінцевої сполуки 109 (58 мг, 147,92 мкмоль, вихід 53,8905) у вигляді білої твердої речовини.

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 108 або кінцевої сполуки 109, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 23).

Таблиця 23

Структура 0- ця - й Ж ду ум ГО кв, пром 110 й у ОО. ам. Й роміжна сполука |спосібА н у ШЕ 402 н Х і | М

Мн, -

ЕН Мк но он жк х збо а гм пи МА

Й

Ї О.М и 0070 |Проміжна сполука . 1 З ча 7 т - Же 403 Спосіб А

Нн М -- тк, М щи - 7 но он

МН

ДО

/ У

М М Проміжна сполука о . . 112 к-т ме дб Спосіб В

НМ У "тон но

М Що МН Проміжна сполука . о М 113 оо сих 405 Спосіб А

З 5 Ма но ОН

МН» 114 о ме Проміжна сполука | спосіб А

М 406

НМ , "Чон он

Структура

Каб

КЕ

М Е що МН ! 115 нм -у її 7 й дримжна сполука спосіб А

М ї ж, М ший не ОН

Е

"М Е я--ет мн І мво|Ї нм и - АЙ 7 7 двкна сполука |спосіб А

М

КУ ж, Млошщий не Он

А, ст р ува й ч М й К Мне /К або 5) х о м. - Проміжна сполука 117 кч ра я ср о Х або Спосіб А нМ- іч М шення Ми

КЗ 7 не Он їй | 0; д-о Мн.

Запо

ІФ) М : 118 х -у 4 у ддоможна сполука |спосіб А

Нім ; Мати

Є 7, неон ши, х ра: що я рт, ее СЯ М о / і «МА» п й у дод М рай роміжна сполука . 119 -м - зу Я: т 414 Спосіб А

Н і, : М

КУ ше М У но 00оН р; ох бе вм о У ро п . ко ай роміжна сполука . 120 чу - у Я х 412 Спосіб А ! 1 ! - с М шк но 00оН

Структура ія і дн ше ше

М--і 124 т Ме 0-7 М дроможна сполука |спосібА а-ля ! ГУ

В або ка М. ц епоН й он й рез слі рани

Орон х / сах -К - п ї 122 т З 0-7 М дружна сполука |спосібА т і

Кер М ча НОВ з Е н Он

МН»

Е ЕЕ дЩ- м-ф їм 123 К ві м--/ проміжна сполука )спосібА 7 тон

М Е

/ но - МН»

М вд Проміжна сполука 124 - м--/ А15 Спосіб А

Нм 27 он но ру МН» ч-4 зм Проміжна сполука 125 М - С, ш-/ дя ука |спосібА

М У "он / но

КЕ

- МН» іх - 126 М ді уроміжна сполука |спосіб А м-/ 7

НМ У он но

Мне с шва: 127 а- Мм-/ дрдміжна сполука | спосіб А у, У он

Нам но

Структура

М

НьМ с МН»

ХМ щ 128 (в) сх Проміжна сполука Спосіб А 419

М не он

Е

Е ут

М МУ мн, х " Їх Проміжна сполука 129 / (в) сх 420 Спосіб А

М що. но "Он

М

Е й Че Мне 130 М о "У Проміжна сполука | спосіб А

Х то 421

М і, хи ні бН уж

М М мн, р; Їх Проміжна сполука і М . 131 (е) сх доо Спосіб А

М щу. но "он ут

ЩІ М мн,

М

" Х Проміжна сполука

НМ Я

132 (в) с 423 Спосіб А

М и не "Он

У Мне

М о м Проміжна сполука

М . 133 ще м-у 424 Спосіб А - он но

М

СД Мне

НМ х

МУ Проміжна сполука . 134 (о) - 425 Спосіб А

М г, я ні он

Структура

Ух МН»

М Ге) Їх - 135 М щу; прржна сполука |спосіб А

М Мен 7 - "ОН но

ВЕ

МН» . 136 ге о й х проміжна сполука спосіб А

М

НК ., Ма я он но

Е

Р МН м й | у І Промі 137 о М Х Ден сполука спосіб А

Нм Маші

КЗ "он но

М М : 139 с ; Проміжна сполука спосіб А но "он

Е се с жи Промі 140 М т ї Проміжна сполука | спосіб В

Й Її - Ма

М но ОН

М

Мне

У

М м о . 144 М - ддрмжна сполука |спосібА й М У он -/ но

Е

Мне

У дк я пром

М (в) і роміжна сполука . 142 м--/ 433 Спосіб А

М У оон - нб

Ко е м / У МН о Проміжна сполука 143 М М | Спосіб А шо; 434 ні он

Е

Структура

Е Є ц Мн що М Проміжна сполука 144 М / хе-/ 435 Спосіб В

М У "он

Мк / но

КЕ ЕЕ МН х 2

Го- що

М (е) М роміжна сполука й 145 і 436 Спосіб А

М 7 он 3-7 но

Е в МН ж 146 М Ге! М /Л дримжна сполука )спосібА ме

М ООН

-/ не

КЕ

МН

Пл 147 М о М У Проміжна сполука |спосібА

Ме

М он но / х МН» - Шк й ї М Проміжна сполука 148 Ма У |СпосібА

МО 87 он но

МН ще х

З

М о М М промі 150 м--/ Проміжна сполука | спосіб А

М У7о он но

ЕЕ МН» й: и 151 М-м (в) - проможна сполука |спосібд

Х Що м І Ге! / но

Структура

МН і 152 м о І Ух 2 Проміжна сполука | Спосіб А ) М ї 443 х М -еМ х в М щи

КЗ й у но он 5 154 Ум о / У мно Проміжна сполука )спосібА у с ;

Ся М, Ми щу пт он

У

155 М / іх Мн» Проміжна сполука Спосіб А у в) ак 446

М ї - Ми

НО ОН х 156 Км / у Мн» Проміжна сполука Спосіб А у о М ї 447

Нам З - Ми не "он

М т Мне

Х "м м о у Проміжна сполука 157 Ї й Спосіб А м 448

Е но "он

Е

М

ТУ МНь "км й у; о у Проміжна сполука 159 З Спосіб А м 450 ні "он

Е

Е

М їх МН» м

НМ І" й 160 2 (в) схо Проміжна сполука Спосіб А

М 451

Е ні "он

Е

Структура

МН» й и

М -

Проміжна сполука . (в) М рш- 161 ли ме ЗБо Спосіб А щи

НМ Го) ЕІ що но

КЕ

МН

162 --о М М пррмжна сполука | спосіб В ул шу м 900 У он но

МН» 7 й 4 м Проміжна сполука 163 у ві ме 462 Спосіб В зп

НМ Го) І що

НО її

НМ і

М й - "и б Проміжна сполука . 164 а де йо Спосіб В (є) о

ЕЕ -ї- ве

М

СД У мн. х

М . нм У Проміжна сполука . 165 є) ча 452 Спосіб А

М є, неон

Приклад В19

Синтез кінцевої сполуки 166 та кінцевої сполуки 167

Н

М у мн т ., М но оон

Кінцева сполука 166

Н

М

Мн й Ку 2 х/ й м но оно

Кінцева сполука 167

У розчин неочищеної суміші проміжної сполуки 530 та проміжної сполуки 531 у ЕЮН (50 мл) додавали 1 М НСІ у воді (54 мл, 54 ммоль, 12 екв.) за кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш нагрівали до 40 "С та додавали додаткову кількість 1 М НОСІ у воді (23 мл, 23 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин за 40 "С із забезпеченням повного перетворення, потім нейтралізували за допомогою аміаку у воді (25 ваг. 95) та концентрували іп масо. Неочищений продукт розтирали в порошок у воді з декількома краплинами ЕН і одержану суспензію фільтрували, залишаючи продукт у вигляді залишку. Фільтрат концентрували іп масцо і знову розтирали в порошок із водою та суспензію фільтрували. Залишки об'єднували та очищували за допомогою препаративної обернено-фазової флеш-хроматографії (нерухома фаза: Оріїєрпеге С18 ООВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО»з у воді, СНзСМ) з одержанням чистої фракції, що містить кінцеву сполуку 166, (354 мг, 0,92 ммоль, вихід за дві стадії: 21905) і фракції, яка містить неочищену кінцеву сполуку 167. Неочищену кінцеву сполуку 167 додатково очищували за допомогою препаративної обернено-фазової флеш-хроматографії (нерухома фаза: КР ХВгідде

Ргер С18 О0В- 5 мкм, 30 х 250 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, МеОнН) з одержанням кінцевої сполуки 167 (16 мг, 40 мкмоль, вихід за дві стадії: 190).

С. Перетворення кінцевих сполук

Приклад С1

Одержання кінцевої сполуки 168 се

М - її М М но оно

Ціаноборогідрид натрію (17,04 г, 271 ммоль) додавали у перемішаний розчин сполуки 19 (60 г, 135,5 ммоль) і формальдегіду (14,2 мл, 190 ммоль) у Меон (3000 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води та 5 мл насиченого водного розчину МаНсо», а потім фільтрували через подушку з целіту. Подушку промивали два рази за

Зо допомогою Меон. Розчинники з фільтрату випарювали та випарювали спільно з толуолом із одержанням кінцевої сполуки 168 (64,4 г, вихід 110,9965).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 168, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 24).

Таблиця 24

Структура Вихідні речовини та способи

І | М - а) Сполука 19 169 щ М МН. р) 3,3,3- Трифторпропаналь

Е | с) Оцтова кислота, МмавнзосМ у МЕеОН 2: М

Е і но он Ми

І | М - а) Сполука 19 о Б) Бензолацетальдегід 4- 170 М Мне , і фтороцтова кислота 7 М с) Мавнз3асмМ у Меон но он Ми

Е

Структура - мно

М о ЩА а) Сполука 19 171 Е М, р) 4-Фторбензальдегід

М і, Мат с) Оцтова кислота, МмавнзосМ у МЕеОН її Сон но с а) Сполука 19 172 є) - р) 3-Піридинкарбоксальдегід

М МН |с) Оцтова кислота, Мавн(оАдс)», ці Ме | оСсМ, меон

Її: М М --О но он Б се г ом щи мн. |8) Сполука 19 173 о 2 2 | в) 2-(4-Фторфенокси)ацетальдегід ї- М ЦІ с) Оцтова кислота, Мавн(оОдс)», но бно рем, меон

Е

М а) Сполука 19 174 й о - р) (1-

ХУ М МН» |Етоксициклопропокси)триметилсилан с) Оцтова кислота, мавнзосМ у МЕеЕеОН

СІЯ М М

НО оно сю а) Сполука 19 175 о - р) 3-Фурановий альдегід -2 М и Мне с) Оцтова кислота, Мавн(одс)з,

М, | рем, меОон (о) ЕЕ Ма. но он чи сю а) Сполука 19 176 о - Б) 4-Форміл-2-метилтіазол м М п МН» |с) Оцтова кислота, Мавн(одс)», ув, | рем, меон її М

З но он Мои

СЮ а) Сполука 19 й (є) К Щщ МН Б) 1Н-Бензоїмідазол-2- 177 ма: - 2 |карбоксальдегід

МН КГ / ЦІ с) Оцтова кислота, Мавн(одс)», но бно и рем, меон

Структура

НОМ

Е / М х дл, о у а) Сполука 24 178 р) Параформальдегід

М ва с) Ацетат калію, МавнНісМ у Меон он

М

НМ

Вг М в;

Й М-к

М о а) Сполука 25 179 р) Параформальдегід

М "он с) Ацетат калію, МавнзсМ у Меон бн

Ї ном

І М а,

Й М-к о у а) Сполука 26 180 В) Параформ

М ва с) Ацетат калію, МавнзсМ у Меон бн

М

Е

Е

М а) Сполука 29 181 М о - Юр) Формальдегід й ин с) мавнісм у меон їі но он М им

Е

Е

М а) Сполука 29 182 М о -Щ р) Ацетальдегід г ин с) мавнз3оМ у Меон у но он Ми

Структура

Й Е ср а) Сполука 29 183 М о. МН Б) (4А-Фторфеніл)ацетальдегід ка с) Мавнісм у МеОонН но он Мей

Е

Е

Е

М а) Сполука 29 184 М о - В) Ізовалеріановий альдегід -у дй мне с) мавнісмМ у Меон но бно ий

Е

Е а) Сполука 29 185 М - р) 2-Циклопропілацетальдегід: 5090

М ом МН (ваг./ваг.) у толуолі

Я -7 2. |с) мавнсмМ у Меон но он Мои

СХ

М а) Сполука 40 186 Ге) от Юр) Формальдегід

М Мне с) мавнасмМ у Меон її: М но он Мои о; пра Те 57

М Й а) Сполука 187 -м о 7 М 5) Формальдегід у - Ма с) мавнасмМ у Меон нбо он

М М т СЕ о - а) Сполука 64 208 М 2 сі р) Формальдегід с) мавнз3омМ у Меон їх: М но бно

Е

Е

М а) Сполука 63 188 М о - Юр) Формальдегід й УА с) мавнісм у меон у но ОН М ий

Приклад С2

Одержання кінцевої сполуки 189 вл

Е М -

М и" нш;

НЕРЧННН но он

Суміш сполуки 236 (210 мг, 0,46 ммоль), 1,4-дибромбутану (119 мг, 0,55 ммоль) та К»СОз (317 мг, 2,3 ммоль) в 20 мл АСМ перемішували за 66 "С протягом 24 годин. Тверду речовину відфільтровували, фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С, колонка: М/аїег5 Хбгідде 150725 5 мк, градієнт: СНЗСМ/ЛО мМ

МНАНСО»з 2096-5095; час градієнтного елюювання: 12 хв.; швидкість потоку: 25 мл/хв. з одержанням кінцевої сполуки 189 (14,7 мг, вихід 595) у вигляді білої твердої речовини.

Приклад ССЗ

Одержання кінцевої сполуки 168

СК

М - й и

СЕ М М но он у

Ра/Стог (50 мг, 0,047 ммоль) суспендували в МеонН (40 мл) в атмосфері азоту. Додавали 0,495 розчин тіофену в ОІРЕ (1 мл), кінцеву сполуку 19 (0,5 г, 1,29 ммоль) та параформальдегід (0,116 г, 3,86 ммоль). Реакційну суміш гідрогенізували в газоподібному водні за 1 атмосфери за 50 "С. Каталізатор відфільтровували через подушку з целіту та промивали декілька разів за допомогою Меон. Розчинники з фільтрату випарювали з одержанням кінцевої сполуки 168 (0,52 г, вихід 94,3965).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 168, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 25).

Таблиця 25

Структура Вихідні речовини та способи

М -М 194 і о /чх а) Сполукаб2 ра р Юр) Формальдегід її М М

НО ОН Ху

Приклад С4

Одержання кінцевої сполуки 192 се (в) у»

М / ЦІ - Я М но он у

Суміш кінцевої сполуки 19 (0,1 г, 0,26 ммоль), хлорацетонітрилу (0,019 г, 0,26 ммоль) та

МагСоО: (0,03 г, 0,28 ммоль) у АСМ (5 мл) перемішували та нагрівали за 80 "С протягом З годин.

Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в 20 мл Меон, а потім фільтрували. Фільтрат очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КЕР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО:» у воді, МеОнН) з одержанням кінцевої сполуки 192 (35 мг, 0,082 ммоль, вихід 31,8905).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 192, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 26).

Таблиця 26

Вихідні речовини сю - а) Сполука 19 193 г о, а МН Б) Акрилонітрил

МЕ -4 7 с) Карб і і

Ї рбонат натрію, ацетонітрил но Зно и" сю - а) Сполука 19 194 ГГ о, я мно р) 2-Брометилметиловий етер

Ї | с) Карбонат натрію, ацетонітрил но он Мей

Н С -- а) Сполука 19 195 А ОМ р мно р) З3-Хлор-М-метилпропанамід й | Ї с) Карбонат натрію, ацетонітрил но он Мей

СЮ -- а) Сполука 19 196 й о. 0 Ж ян, |В) 2-Йод-1,1-дифторетан я і с) Карбонат натрію, ацетонітрил но он МеиМ сю а) Сполука 19 197 о - р) 2-Хлор-М-метилацетамід не о ри» с) Карбонат натрію, ацетонітрил ї / но бно и"

РО - а) Сполука 19 198 о о, М М ян, |В) З-Бромоксетан

Ї с) Карбонат натрію, ацетонітрил но он М ий

Вихідні речовини

СЕ а) Сполука 19 199 о - Бр) З3-(«Бромметил)піридазину к--х уиия гідробромід

М/ Й с) Карбонат натрію, ацетонітрил д- но он Ху сю -- а) Сполука 19 200 А У я Мн» Б) 2-(Хлорметил)тіазол у; і у Ї с) Карбонат натрію, ацетонітрил но ОН М им

СЮ а) Сполука 19 - Б) 1-«"Бромметил)-3,4-дигідро-1 Н- 201 о ак МН - - 2 2-бензопіран ? ----14 1 с) Карбонат натрію, ацетонітрил но он ху

Приклад С5

Одержання кінцевої сполуки 202

СК

(в)

Ж ри» в У / ЦІ но оно и

Додавали 2,2,2-трифторетилметансульфонат (0,46 г, 2,57 ммоль) у перемішаний розчин сполуки 19 (125 мг, 0,32 ммоль) і Еї8зМ (0,36 мл, 2,57 ммоль) у ТНЕ (5 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 днів. Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в 10 мл Меон, а потім очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, МеОнН з одержанням кінцевої сполуки 202 (1 мг, 0,0021 ммоль, вихід 0,65905).

Приклад Сб

Одержання кінцевої сполуки 203

Е сю - ро їі у но он Мей

Сполуку 208 (100 мг, 0,24 ммоль) і 4-фторбензиламін (29,7 мг, 0,24 ммоль) в ЕЮН (5 мл) перемішували за 120 С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували до сухого стану.

Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ЗипрРїге Ргер С18

ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді та МесМ) з одержанням кінцевої сполуки 203 (27 мг, вихід 22905).

Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного застосованому для одержання кінцевої сполуки 203, із застосуванням відповідних вихідних речовин (таблиця 27).

Таблиця 27

Структура

Е

204 а) Сполука 208

А- М -- р) 4-Фторфенетиламін ї / но Зно Ми" ш--Щж М

ОС

М

205 о -о- в) Етиламін

М но он

Приклад С7

Синтез кінцевої сполуки 206 та кінцевої сполуки 207

М

М Мн усу же" 5 М М но оон

Кінцева сполука 206

М

М

Її 5 М М но оноО

Кінцева сполука 207

Додавали Мавн(ОАс)З (432,182 мг, 2,039 ммоль) у розчин суміші кінцевої сполуки 166 та кінцевої сполуки 167 (391 мг, 1 ммоль), формальдегіду (0,107 мл, 1,43 ммоль), АСОН (0,058 мл, 1 ммоль) у МеОнН (22 мл). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. У розчин знову додавали Мавн(одс)» (216 мг, 1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. У розчин знову додавали Мавн(ОАс)з (216 мг, 1 ммоль) і формальдегід (0,038 мл, 0,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакцію гасили за допомогою води/насич. МанНсСоО»з (50/50). Суміш концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 50х150 мм, рухома фаза: 0,2595 розчин МНАНСО: у воді, СНІСМ) з одержанням кінцевої сполуки 206 (220 мг, 54,395) та кінцевої сполуки 207 (18,5 мг, 4,690).

Аналітична частина

ГСМ5 (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія)

Вимірювання під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).

Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу витримки тощо) з метою одержання іонів, які забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної маси (МУ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.

Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Рі) та іонами. Якщо в таблиці даних не вказано інше, то вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонована молекула) та/або ІМ-НІ (депротонована молекула). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто |МАМНАГ, (МАНСООІ|: тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) описаним значенням є значення, одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.

Далі у даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "Кк. т" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає місточковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САМО" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "0О-Тої" означає квадрупольні часопролітні мас- спектрометри, "СІ/МО" означає хемілюмінесцентний азотний детектор, "Е!/50О" означає випаровувальний детектор світлорозсіювання.

Таблиця

Коди способів І СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в"С; час аналізу в хвилинах).

Швидкість

Код й потоку Час способу Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт --- аналізу

Т колонки

Від 9595 А до 595 А за

Уаїегв: о А: 10 ММ

Асдийує ММаїегв: ВЕН СНУСООМНА 1,3 хв., утримування 0,7

С18 протягом 0,2 хв., до 1 ОРІ С9 - в 9Б9ую НгО - 595 до тт 1,8 (1,7 МКМ, 9595 А за 0,2 хв., рдор та», СНнзсМ 70 оо 2,1750 мм) в: СНСМ утримування я протягом 0,1 хв.

Від 9595 А до 595 А за

Уаїегв: о А: 10 ММ дсдийує свт: ВЕН СНУСООМНА 1,3 хв., утримування 0,7

Ф о с/ протягом 0,2 хв., до 2 ОРІ С9 - в 9Б9ую НгО - 595 до тт 1,8 (1,7 МКМ, 9595 А за 0,2 хв., рдор та», СНнзсМ 70 оо 2,1750 мм) в: СНСМ утримування я протягом 0,1 хв.

Маг: о муарютв: нев 0100000 ММ відл009 А до

Асацйу тЗ СНЗСООМНаА Бор А 0,7

Фе о о о А за 2,10 хв.,

З ОРІ С9 - в 9Бую НгО - 595 о тяттння 3,5 (1,8 МКМ, до 095 А за 0,90 хв.,

БАО таз учормму |СНОМ до 595 А за 0,5 хв 55

ЗО " В: СНнзСМ ' І

Уаїегв: о Від 9695 А до дсдийує тівіотв: З до; МнінсО» 9095 А за 2,10 хв., 0,6 4 |ОРІ СО- Ада |до 095 А за 0,4 хв., ---241 .Б35 (1,6 мкм, В: СНзЗСМ рАЮ та 217100 мм) утримування 0,8 хв., 55 5ОЮ " до 9595 А за 0,2 хв.

Уаїегв: ВЕН колонкаАлоО мМ ацетат Від 9595 А і 595 В до

Асадийу? С18 (1,7 мкм, амонію 59 А ї 95956 В за 1,33 0,8 5 ОРІ С9 - 2,1х50 мм; НгО/ацетонітрилі хвилини М О0------ 2 рАр та| У/аїетг5 95/5; утримуванням 55

ЗО Асдиії В: ацетонітрил протягом 0,7 хвилини

Швидкість

Код й потоку Час способу Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт --- аналізу

Т колонки

Маг: о муарютв: нев 0100000 ММ відл009 А до

Асацйу тЗ СНІСООМНе Бор А 0,7

Ф о о о А за 2,10 хв.,

ОРІС - в 9595 Н2О - 595 о тя 3,5 (1,8 МКМ, до 095 А за 0,90 хв.,

БАО Ота учодмму |СНСМ о 595 А за 0,5 хв 55 ев) ' в: СнІСМ дою З ХВ.

Уаїегв:

Айапіїв?

Адііепі: ни з А: 0196 СЕЗСООН 0,8 7 1100/1200 -| діоксидом воді, В: 0,05951095 А протягом 10 хв.| ------ 10 рАар ім50 |кремнію (5 СЕЗСООН в СНІСМ 50 мкм, 4,6 150 мм)

Уаїегв:

АйЦапіїб?

Адііепі: ни з А: 0196 СЕЗСООН 0,8 1100/1200 -| діоксидом воді, В: 0,05952095 А протягом 10 хв.| /------ 10 рАар ім50 |кремнію (5 СЕЗСООН в СНІСМ 50 мкм, 4,6 150 мм

Від 10095 А протягом

Адіїіепі: Адієпт: | ТО- А: 0,195 СЕЗСООН у 1 хв., до 4095 А за 4 0,8 1100/1200 -С18 (5 мкм, воді, В: 0,0Б9біхв., до 1595 А за 2,5). ------ 10,5 рАрімБоОо 12,1 х50 мм) |СЕзЗСООН в СНІСМ | хв., назад до 10095 А 50 за 2 хв. о Від 10095 А протягом

Адіїепі: ХВгдсют 1 хв., до 4075 А за 4 0,8 9 ; ще А: 00595 МНАОН У хв., утримування ' 1100/1200 -5йпієй ВРІ8 м тля 10,5 й воді, В: СНЗСМ протягом 2,5 хв., рАБім5О /|(5 мкм, 2,1 х 40 назад до 10095 А за 2 мм) ХВ дайепі: УМО: Раск Від 9595 А до 595 А за 26 9 41005-А0 (ЗА: 0195 НСООН у4,8 хв., утримування ' 11 1100-БАО і св. шен

Ме мкм, 4,6 х 50| воді, В: СНзЗСМ протягом 1 хв., назад 35

ММ до 9595 А за 0,2 хв.

Система емуляції

ІЗЕТ 2М1.0 . Й для насоса Аодійепі

Аді: 1290)УМОРаСК |до 0195 НСООН ві С1312АМІО0 2,6

Іпйпйу ОАБІО05-АО С18 . о о 12 но Від 94,5195 А до 595 А| /--------

ТОБ-І С/М5 |(50 х 4,6 мм, в: СНсМ за 48 ХВ 35

О6224А З мкм) иа ' й утримування протягом 1,0 хв., до 9595 А за 0,2 хв.

Мате: о |муав: нев 100 ММ від 10095 д до

Асацйу тЗ СНСООМНА Бор А 0,7

Ф о о о А за 2,10 хв., 13 ОРІ С9- в 9595 Н2О - 595 о тя 3,5 (1,8 МКМ, до 095 А за 0,90 хв.,

БАО та» учоомм) |СНІСМ о 595 А за 0,5 хв 55 сіеїв) ' в: СНІСМ доз 7 ХВ.

Таблиця. Месполосаначає номерсполуки; чяс утримання (К.ф в охо Б. В. СсНІчає не визначено.

М | ТУ | Спюсю М | ІМЕНІ | Спасе

Сн СМ Сп іс рн хво ТІМНЕНК ОЇ Спесв Ме Ів | ТМЕНГ ОЇ Спосв

Сп см Сп Ї1сМ5 ол. М. 2052525 1 И52521-

Мк МЕНЕ | Єпосі хв |В ЇМАНГ | Спосю яв іс Сп КС ок п п По

Б ТУНІ | Спекю М | ІБН | Спо

Сн ісМма Ся І1СсМе дл. сл. ни ни ПИ

В и п НО но п по НОЯ ни и по ПО

Точки плавлення

Значення являють собою пікові значення, й їх одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. рзов82Зе

Для низки сполук значення температури плавлення визначали за допомогою 05С823Зе (МеШег-ТГоІедо). Точки плавлення вимірювали за градієнту температури, що становить "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С. 10 Спол. 183: 132,73"

Прилад МеШег Тоїеєдо МР5О

Для низки сполук т. пл. визначали у відкритих капілярних трубках на приладі МешШег Тоїедо

МР5БО. Т. п. визначали за температури в діапазоні від 50 С до 300 "С, із застосуванням градієнта 10 "С/хвилина. Значення т. п. зчитували з цифрового монітору.

Спол. 84: 115,1 С; Спол. 78: 132,4 "С; Спол. 13: 121,6 "С; Спол. 12: 109,87; Спол. 5: 219,8 С; Спол. 1: 140,1 "С; Спол. 83: 127,0 "С; Спол. 9: 219,0 "С; Спол. 79: 172,8 "С; Спол. 4: 107,7 "С; Спол. 16: 106,0 "С; Спол. 7: 181,3 "С; Спол. 81: 115,8 "С; Спол. 80: 102,8 "С; Спол. 82: 240,2 С; Спол. 8: 118,9 "С; Спол. 77: 223,970

ЯМР

Для низки сполук "Н ЯМР-спектри реєстрували на спектрометрі ВгиКкег ОРХ-400, який працює за 400 МГц, на Вгикег ОРХ-360, що працює за 360 МГц, на спектрометрі ВгиКег Амапсе 600, який працює за 600 МГц. Як розчинники застосовували ХЛОРОФОРМ-й (дейтерований хлороформ, СОСІз) або ОМ50-йдв6 (дейтерований ОМ5О, диметилсульфоксид-аб). Хімічні зсуви (б) наведені в частинах на мільйон (рріт) відносно тетраметилсилану (ТМ5), який використовували як внутрішній стандарт.

Спол. 166: "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-йдв) б ррт 1,24 (ад, 9У-13,6, 2,3 Гц, 1 Н) 1,30 (рг ад, 9-13,6, 2,3 Гц, 1 Н) 1,42 (ада, 9-12,9, 10,4, 8,5 Гц, 1 Н) 1,75 - 1,83 (т, 2 Н) 1,83 - 1,90 (т, 2 Н) 1,97 (рг аа, 9-15,7,8,9 Гц, 1 Н) 211-217 (т, 1 Н) 217-221 (т, 2 Н) 2,21 - 2,25 (т, 1 Н) 2,25- 2,30 (т, 1 Н) 2,687 (й, 9У-13,1, 2,9 Гц, 2 Н) 3,15 - 3,21 (т, 2 Н) 3,69 (ріг, 9-45 Гц, 1 Н) 4,30 (рії,

Зо 9-6,7 Гу, 1 Н) 4,66 (ре 5, 1 Н) 4,79 (аї, 9-10,3, 8,4 Гц, 1 Н) 4,85 (рг 5, 1 Н) 5,46 (І, 9-1,68 Гц, 1 Н) 6,53 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,90 (ріг 5, 2 Н) 7,22 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н).

Спол. 167: "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,19 - 1,91 (т, 2 Н) 1,35 - 1,49 (т, 2 Н) 1,49 - 1,68 (т, 5 Н) 2,20 - 2,32 (т, 2 Н) 2,35 - 2,41 (т, 1 Н) 2,52 - 2,60 (т, 2 Н) 2,64 (да, 9У-8,7, 4,8 Гу, 1

Н) 2,79 (р, 9У-12,9 Гу, 2 Н) 3,72 (І, 9-5,2 Гу, 1 Н) 4,20 (аа, 9-7,3, 5,9 Гц, 1 Н) 4,68 (Біг 5, 1 Н) 4,78 - 4,88 (т, 2 Н) 5,27 (йї, 9У-9,0, 2,5 Гц, 1 Н) 6,54 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,90 (рг 5, 2 Н) 7,25 (а, 9-3,5 Гц, 1

Н) 8,03 (5, 1 Н).

Спол. 29: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,31 (ргї, 9-10,6 Гц, 2 Н) 1,45 - 1,63 (т, 2 Н)

2,10 - 2,32 (т, 2 Н) 2,42 (ри, 9-121 Гц, 2 Н) 2,61 (да, 9-13,7, 5,7 Гц, 1 Н) 2,78 - 2,96 (т, З Н) 3,05 - 3,25 (т, 2 Н) 3,84 (а, 955,1 Гц, 1 Н) 4,05 (Бг 5, 1 Н) 4,35 (Бг 5, 1 Н) 5,13 (Бг 5, 1 Н) 5,34 (Бг 5, 1 Н) 6,03 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 6,60 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н) 7,02 (Бг 5, 2 Н) 7,28 (й, 92-3,7 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н).

Спол. 950: "Н ЯМР (360 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) б ррт 1,10 (ад, 9У-15,4, 7,0 Гц, 6 Н) 1,20 (аа, 9уУТ,0,1,1 Гц, 6 Н) 1,27 - 1,37 (т, 2 Н) 1,56 - 1,77 (т, 6 Н) 2,00 (р, 9У-11,2 Гц, 2 Н) 2,27 (5, З Н) 2,46 - 2,67 (т, 2 Н) 2,70 - 2,90 (т, 6 Н) 4,26 (д, 9У-4,6 Гц, 1 Н) 5,13 (5, 2 Н) 5,52 (Ї, 9-5,3 Гц, 1 Н) 5,67 (І, У-5,5 Гц, 1 Н) 6,39 - 6,47 (т, 2 Н) 7,18 (9, 9-4,0 Гу, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н).

Спол. 94: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,98 (й, 9-7,0 Гц, З Н) 1,03 (4, 9-7,0 Гц, З Н) 1,12 (а9, 9-68, 5,7 Гц, 6 Н) 1,35 (Бг а, 9У-13,5 Гц, 2 Н) 1,61 - 1,91 (т, 6 Н) 2,53 - 2,66 (т, 2 Н) 2,67 - 2,92 (т, 6 Н) 3,25 (ргї, 9-121 Гу, 2 Н) 4,14 (д, 955,1 Гу, 1 Н) 5,51 (Ї, 9-5,3 Гу, 1 Н) 5,74 (Ії, 90-5,7

Гу, 1 Н) 6,21 (а, 9-5,5 Гц, 1 Н) 6,65 (а, 9-3,7 Гу, 1 Н) 7,14 (рі 5, 2 Н) 7,34 (9, 9-3,7 Гц, 1 Н) 8,10 (5, 1 Н) 8,91 (ре5, 2 Н).

Спол. 207: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,14 - 1,39 (т, 2 Н) 1,48 - 1,63 (т, 7 Н) 1,87 - 2,02 (т, 2 Н) 2,15 (5, З Н) 2,20 - 2,42 (т, З Н) 2,57 - 2,68 (т, З Н) 3,71 (Її, 9У-5,2 Гц, 1 Н) 4,19 (аа, 9Уе7,5, 5,7 Гц, 1 Н) 4,64 - 4,90 (т, З Н) 5,23 - 5,32 (т, 1 Н) 6,54 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,88 (бБг5, 2 Н) 7,25 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н).

Спол. 19: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,08 - 1,19 (т, 2 Н) 1,39 (ід, 9У-12,5, 4,6 Гц, 1 Н) 1,46 - 1,73 (т, 5 Н) 2,40 - 2,48 (т, 2 Н) 2,52 - 2,57 (т, 1 Н) 2,61 - 2,72 (т, 1 Н) 2,75 - 2,93 (т, 4 Н) 3,79 - 3,89 (т, 1 Н) 4,03 (ї, 9-46 Гу, 1 Н) 4,37 (Ї, 9У-5,3 Гу, 1 Н) 5,11 (Брг 5, 1 Н) 5,32 (рг 5, 1 Н) 6,04 (а, 94-5,9 Гц, 1 Н) 6,60 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н) 7,02 (ріг 5, 2 Н) 7,33 (й, 9-3,7 Гц, 1 Н) 8,07 (5, 1 Н).

Спол. 206: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,02 - 1,15 (т, 2 Н) 1,32 - 1,43 (т, 1 Н) 1,63 - 1,79 (т, 4 Н) 1,87 - 2,00 (т, З Н) 2,05 - 2,91 (т, 8 Н) 2,61 - 2,70 (т, 2 Н) 3,61 - 3,74 (т, 1 Н) 4,27 (а9, 9У-8,1, 5,5 Гц, 1 Н) 4,41 - 5,00 (т, З Н) 5,38 (рі 5, 1 Н) 6,53 (й, 9У-3,5 Гц, 1 Н) 6,88 (бБг 5, 2 Н) 7,24 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н).

Спол. 181: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,32 (р, 9-11,2 Гц, 2 Н) 1,59 - 1,81 (т, 2 Н) 1,81 - 1,92 (т, 2 Н) 1,98 - 2,25 (т, 5 Н) 2,58 (да, 9У-13,5, 5,5 Гц, 1 Н) 2,73 (Бга, 9д-11,3 Гу, 2 Н) 2,85 (ад, 9У-13,4, 4,9 Гц, 1 Н) 2,97 - 3,26 (т, 2 Н) 3,84 (д, 9-51 Гу, 1 Н) 4,04 (І, 9-48 Гц, 1 Н) 4,13 (г 5, 1 Н) 4,36 (Її, 9У-5,3 Гц, 1 Н) 5,47 (рг 5, 1 Н) 6,03 (а, 9-5,5 Гу, 1 Н) 6,60 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н) 7,02 (рг5,2

Н) 7,91 (а, 9-3,7 Гу, 1 Н) 8,05 (5, 1 Н).

Зо Спол. 101: "Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) б ррт 1,09 (а, 9-7,0 Гц, З Н) 1,13 (а, 9-7,0 Гу,

З Н) 1,19 (а, 9-7,0 Гу, З Н) 1,20 (а, 9-6,9 Гц, З Н) 1,49 - 1,57 (т, 1 Н) 1,50 - 1,60 (т, 1 Н) 1,78 (ріг 5, 1 Н) 1,92 (Б, 911,2 Гу, 1 Н) 1,99 - 2,08 (т, 2 Н) 2,09 - 2,19 (т, 1 Н) 2,27 - 2,32 (т, 1 Н) 2,33 (5, З

Н) 2,48 - 2,56 (т, 1 Н) 2,56 - 2,63 (т, 1 Н) 2,76 (да, 9У-14,2, 3,6 Гу, 1 Н) 2,93 (Бгї, 9У-13,6 Гц, 2 Н) 2,98 (аа, 9У-14,4, 3,4 Гц, 1 Н) 3,08 (19, 915,1, 11,6 Гц, 1 Н) 3,34 - 3,41 (т, 1Н) 420-423 (т, 1 Н) 5,21 (5,2 Н) 5,52 (Ї, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 5,66 (І, У-5,9 Гу, 1 Н) 6,43 (а, 9-5,9 Гц, 1 Н) 6,45 (а, 9-3,7 Гц, 1

Н) 7,17 (9, 9-3,68 Гу, 1 Н) 8,35 (5, 1 Н).

Спол. 179: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,15 (р, 9У-11,7 Гц, 2 Н) 1,47 - 1,73 (т, 6 Н) 1,85 - 1,96 (т, 2 Н) 2,15 (5, З Н) 2,45 - 2,48 (т, 1 Н) 2,58 - 2,68 (т, 1 Н) 2,72 (бг а, 9-10,6 Гц, 2 Н) 2,16 - 2,88 (т, 2 Н) 3,86 (дії, 9У-6,3, 4,3 Гу, 1 Н) 4,02 (Бг 4, 9У-4,0 Гц, 1 Н) 4,34 (д, 9-51 Гу, 1 Н) 5,08 (бг а, 9-44 Гц, 1 Н) 5,32 (а, 9-6,2 Гц, 1 Н) 6,07 (а, 9У-5,5 Гу, 1 Н) 6,78 (бБг5, 2 Н) 7,78 (5, 1 Н) 8,11 (5,1 Н).

Спол. 168: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,10 - 1,20 (т, 2 Н) 1,50 - 1,76 (т, 6 Н) 1,87 - 1,98 (т, 2 Н) 2,16 (5, З Н) 2,44 - 2,48 (т, 1 Н) 2,59 - 2,86 (т, 5 Н) 3,80 - 3,89 (т, 1 Н) 3,98 - 4,07 (т, 1 Н) 4,37 (Ії, 95,3 Гц, 1 Н) 5,08 (рг 5, 1 Н) 5,27 (Бг 5, 1 Н) 6,04 (й, 9-5,9 Гц, 1 Н) 6,60 (а, 9-3,7

Гу, 1 Н) 7,01 (рг 5, 2 Н) 7,35 (а, 9-3,7 Гу, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н).

Спол. 108: "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт 1,57 - 1,81 (т, 4 Н) 2,68 (ргї, У-12,3 Гц, 2

Н) 2,74 - 2,91 (т, 4 Н) 2,96 (рг а, 9-13,1 Гу, 2 Н) 3,67 (Ббг а, У-4,8 Гц, 4 Н) 4,00 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н) 4,27 (1 925,6 Гу, 1 Н) 4,40 (І, 90-48 Гц, 1 Н) 6,15 (а, 2-43 Гц, 1 Н) 6,65 (9, 9У-3,8 Гц, 1 Н) 7,36 (а, 93,6 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н).

Спол. 74: "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,391 - 1,53 (т, 4 Н) 2,20 (5, З Н) 2,30 (бг 5, 2 Н) 2,44 (ріг ад, 9-13,4, 6,4 Гу, З Н) 2,64 (да, У-13,4, 4,2 Гц, 1 Н) 2,76 (І, 9У-6,4 Гц, 2 Н) 2,91 -2,98 (т, 2

Н) 3,87 - 3,98 (т, 1 Н) 4,02 (І, 925,3 Гу, 1 Н) 4,29 (Ї, 9-51 Гц, 1 Н) 5,16 (Бг 5, 1 Н) 5,34 (Бг 5, 1 Н) 6,03 (й, 9-48 Гц, 1 Н) 6,60 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н) 7,03 (Ббг 5, 2 Н) 7,30 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н).

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ іп міїго аналізу (аналіз 1)

Реагенти. Фермент РАМТ5-МЕРБО купували у Спапез Вімег (Агдепіа). Ферментний комплекс одержували в клітинах комах (509), інфікованих одночасно двома бакуловірусами. Один вірус експресує повнорозмірний РЕМТ5 людини із Ріад-міткою на М-кінці, другий вірус експресує повнорозмірний МЕР5БО із сайтом розщеплення Нізб-ТЕМ на М-кінці. Білок афінно очищували із застосуванням частинок, покритих антитілом до Ніад (М2), із наступним елююванням пептидом 60 ЗХЕГ АС, а потім Нібх-ЗеІесї, проводячи елюювання 0,5 М імідазолом. Елюйований білок потім піддавали діалізу проти трис-буферного сольового розчину (ТВ5) (рН 8,0), який містив 2095 гліцерину та З мМ дитіотреїтолу (ОТ).

Повнорозмірний немічений рекомбінантний гістон Н2А людини (залишки 1-130, номер доступу в Сепрапк ММ 021052, МУУ - 14,1 кДа), експресований в Е. соїї, купували у Кеасійп

Віоюсду Согрогайоп, Мо за кат. НМТ-11-146. Купували реагенти, які використовували для одержання реакційного буферу або буферу для зупинки реакції, зокрема основу Тгів (Мо за кат.

Зідта Т-1503), Масі (Мо за кат. Зідта КОСБЕ-3270), МасСі» (Мо за кат. Зідта МО250), ОТТ (Мо за кат. Іпмігодеп 15508-013) та мурашину кислоту (Кієдеї де Наеп, Мо за кат. 33015).

Аналіз она високопродуктивному мас-спектрометрі РЕМТ5 каталізує послідовні метилювання кінцевих атомів азоту на гуанідинових групах залишків аргініну в білках, використовуючи субстратний кофактор 5З-аденозил-і -метіонін (АдоМеї, ЗАМ), при цьому утворюється монометил (ММА), симетричний диметиларгінін (50ОМА) та 5-аденозилеї - гомоцистеїн (АдоНсу, БАН). Ферментативну активність визначали після утворення продукту

ЗАН, використовуючи високопродуктивну мас-спектрометрію (система Адіїепі Каріайсге 300 із триквадрупольним М5/М5 Зсієх 4000 серії ОТгар"). Реакційний буфер являв собою 20 мМ Ттгівз-

НОЇ, рН 8,5, 50 мМ Масі, 5 мм Масіг та 1 мм ОТТ. Реакцію зупиняли із застосуванням 195 мурашиної кислоти (кінцева концентрація).

Дослідження інгібування Дослідження щодо ІСвхо проводили із застосуванням одинадцяти точок доз, одержаних для кожної сполуки шляхом послідовного розведення 1:2 у диметилсульфоксиді (МО), при цьому точка 12 являла собою ЮОМ5О як контроль. Сполуки спершу наносили на планшети, а потім додавали суміш розчинів 2 мкМ ЗАМ та 0,6 мкМ Н2гА (гістон Н2А). Додавали такий самий об'єм ферментного розчину для ініціації ферментативних реакцій. Кінцеві концентрації реакційної суміші становили 1 мкМ ЗАМ, 0,3 мкМ НагА та 10 нм ферменту. Реакційну суміш інкубували за 30"С протягом 60 хвилин (хв.), а потім гасили шляхом додавання мурашиної кислоти до кінцевої концентрації 195. Інгібування утворення ЗАН у присутності сполук розраховували як відсоток контролю відносно неінгібованої реакційної суміші залежно від концентрації інгібітора. Дані апроксимували наступним чином:

У ж Нижнє значення « (Верхнє значення - Нижнє значення)/(«14-107((09 ІСво -Х) " М)), де ІСво являє собою концентрацію інгібітора (ті самі одиниці, що й Х) у випадку 5095

Зо інгібування, а п являє собою кутовий коефіцієнт Хілла. М являє собою відсоток інгібування, Х являє собою од концентрації сполуки. Нижнє та Верхнє значення являють собою значення для плато в тих самих одиницях, що й У.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ПРОЦЕДУРА аналізу РО (аналіз 2)

Реагенти

Клітини А549 (АТСС, Мо за кат. ССІ -185) культивували у середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко (ОМЕМ) (Зідта, Ме за кат. 05796), доповненому 1095 ембріональної телячої сироватки (ЕС5) (НуСіопе ", Мо за кат. 5М30160.03), 100 мМ пірувату натрію (Зідта, Ме за кат. 58636), 200 мМ І -глутаміну (Зідта, Мо за кат. 57513) та 50 мг/мл гентаміцину (сірсо, Мо за кат. 15750-037).

Купували реагенти, використовувані для буферів: фосфатно-сольовий буферний розчин

Дульбекко (ОРВ5) без Са/Ма (Зідта, Мо за кат. 08537), фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5З) 10Х (Коспе, Мо за кат. 11666789 001), розчин формаліну 1095 (Зідта, НТ5О-1-128-41), меон 100595 (Зідта, Мо за кат. 32213-2.5І), Тип Х-100 (Асго5, Мо за кат. 215680010), альбумін бичачої сироватки (ВЗА) (бідта, Мо за кат. А2153), антитіло кози до імуноглобуліну кролика, кон'юговане з АІеха Ріцог 488 (І їе ТесппоЇодіе5, Мо за кат. А11034), темно-червоний барвник

НО5 СеїїМахк (І їе ТесппоЇодіе5, Мо за кат. НЗ2721), барвник Ноеспві (Ге Тесппоіодібєб5, Мо за кат. 33258), антитіло до диметиларгініну, симетричне (З'ЯЄМ10) (МіПроге, 07-412).

Процедура імуногістохімічного аналізу

Клітини висівали в планшет по 400 клітин/40 мкл/лунка в 384-лункових чорних мікропланшетах з прозорим дном (РегкКкіп ЕЇІтег) та протягом ночі інкубували за 37 "С, 595 СО».

Дослідження щодо ІСво проводили із застосуванням дев'яти точок доз у діапазоні від 10 мкМ до 1 ПМ для кожної сполуки. По 80 нл відповідного розведення сполук додавали із застосуванням

ІГарсуїе РОО 810 (І арсуге), досягаючи кінцевої концентрації ОМ5О 0,295 у культурі клітин. Після періоду інкубування 48 год. за 37 "С і 595 СО»2 клітини фіксували в 1095 розчині формаліну протягом 15 хв. за к. т. і 20 хв. у крижаному Меон, після чого їх Зх промивали в ОРВ5. Потім клітини блокували протягом 1 год в блокувальному буфері (РВЗ «ж 195 В5А та 0,595 Ттійоп Х-100) та інкубували протягом ночі за 4 "С з антитіллом ЗУМ10, розведеним 1/2000 в блокувальному буфері. Клітини Зх промивали промивним буфером (РВЗ ж 0,195 Тгйоп Х-100) та інкубували з антитілом кози до імуноглобуліну кролика, кон'югованим з АїЇеха Пиог 488, розведеним 1/200 в бо блокувальному буфері, протягом 1 год за к. т. Потім їх Зх промивали промивним буфером та інкубували протягом 30 хв за к. т. з РВ5, який містив барвник Ноесп5і у розведенні 1/5000 та темно-червоний барвник НОЗ СеїїМавхк у розведенні 1/5000. Після останнього промивання із застосуванням РВ5 планшети візуально аналізували за допомогою 10хХУМ лінзи системи Орега? (Регкіп ЕІтег І Те 5сіепсе5), використовуючи наступні налаштування (значення в нм). . Первинне дихроїчне ихроїчне дзеркало для

Лазер Камера з фільтрами Р дихр Дихр дзер д дзеркало детектування 540/75 405/488/561/635 450/50 405/488/561/635 690/50 405/488/561/635

Проведення аналізів

Інгібування симетричного диметилювання аргініну у ядрі за присутності сполук (95 ефекту) розраховували як "медіанна інтенсивність ЗУМ10 у ядрі""медіанна інтенсивність ЗУМ10 у цитоплазмі", при цьому нормалізували згідно з нижченаведеним рівнянням: . таж:-ІожМейдіап погтаїїхлеій - 1020-20 - 2 ФЯх - 75 7 -- -ж. 100

НігнМедівп-|ІохжиМедіап

У вищевказаних рівняннях використовували наступні назви змінних величин:

Нормалізоване Нормалізоване значення ознаки

Вихідне Вихідне значення ознаки й Медіанне значення для вихідних значень контрольних лунок із низькою

Низьке медіанне й концентрацією й Медіанне значення для вихідних значень контрольних лунок із високою

Високе медіанне й концентрацією

У вищевказаних рівняннях для нормалізації використовували наступні контролі:

Контроль із низькою концентрацією: мінімальний рівень симетрично диметильованих аргінінів (клітини, оброблені еталонною сполукою за концентрації 10 мкМ).

Контроль із високою концентрацією: максимальний рівень симетрично диметильованих аргінінів (клітини, оброблені ОМ5О).

Значення ІСво та ріСво (-ІодіСво) розраховували із застосуванням відповідного програмного забезпечення.

Значення ріСзо (Мо спол. означає номер сполуки; н. в. означає не визначено).

У випадку, якщо для однієї і тієї самої сполуки проводили декілька вимірювань, усі окремі вимірювання показані в таблиці нижче.

Ме В ВВво ще Реле ВКле

ЄСполо | Аналіх | Андяв 2 Споло | йняття Знапи З 1 і пиши и НИ рр

Ме Сл ВНха «ЧЕ Ва НЕТУ

Ствол. | Андлю | ДналвОЇ ЄСпол. | дналів | Дндлі 7

ІЗ і

Ме ЇЇ віСя | ріСте МОЇ ве | віСз

Споло| Анадіз | надів З ЄСполо | Анзяли | Анали 7

У рез дя речо не ВЕК ВЕСле 1 Н ер гю

Споло | Анали | Аналі 7

Н

Приклади композицій

Використовуваний у всіх даних прикладах "активний інгредієнт" (а. і.) стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів; зокрема, будь- якої із наведених як приклад сполук.

Типовими прикладами рецептур для складу за даним винаходом є наведені нижче. 1. Таблетки

Активний інгредієнт від 5 до 50 мг

Фосфат дикальцію 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магнію 5 мг

Картопляний крохмаль до 200 мг 2. Суспензія

Водну суспензію для перорального введення одержують таким чином, щоб кожен мілілітр містив 1-5 мг активного інгредієнта, 50 мг натрій-карбоксиметилцелюлози, 1 мг бензоату натрію, 500 мг сорбіту та води, доданої до об'єму 1 мл. 3. Форма для ін'єкцій

Композицію для парентерального введення одержують шляхом перемішування 1,5 90 (вага/об'єм) активного інгредієнта в 0,995 розчині МаСі або в 1095 за об'ємом розчині пропіленгліколю у воді. 4. Мазь

Активний інгредієнт 5-1000 мг

Стеариловий спирт З г

Ланолін 5 г

Білий вазелін 15 г

Вода до 100 г

У даному прикладі активний інгредієнт можна замінити на таку саму кількість будь-якої зі сполук згідно з даним винаходом, зокрема на таку саму кількість будь-якої із наведених як

Зо приклад сполук.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): х! в! й я й ві х в Н 7ь в Ф 7 У Неї Ве Ї в З 2 в ов" ; де А! являє собою водень або СН»; В2 являє собою водень; Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл; Ве являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл; У являє собою -О-, -СНо- або -СЕ»-; Да являє собою водень; А? являє собою водень або С.-залкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; Х' являє собою ковалентний зв'язок або -О-; Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СЕ2-, -«СНаСНе-, -СР2СНе- або -СНоСЕе-; за умови, що Х2 являє собою ковалентний зв'язок, -СНо- або -СЕ»-, якщо Х" являє собою -О-; ХЗ являє собою М або СН; або, у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С; кожен із КЗ ї Ко незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КУ ї К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»е і Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МНУадеь; або ЕК8 ї З зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та Сі-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при Зо цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або двох атомах М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.і-валкілу, Нега, Сз-вциклоалкілу, -С1-4алкіл-С(-0)-МАзарь», С.-залкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та Сі-4залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -

Осі. лалкілу, ціано, Сзєциклоалкілу, Аг, -О-Ага, Неїга і -О-Негее; або КО ї В" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену та Сі-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або двох атомах М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С.і-валкілу, Неї»,

Сз-вциклоалкілу, -С1-4-алкіл-С(-0)-МАсаре», С. залкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -

ОСі.лалкілу, ціано, Сзвєциклоалкілу, Аг'є, -О-Аг», Неїгь і -О-Неїге;

27 являє собою -СНе-, -С(-0)- або -СН(С:-залкіл)-; й, у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 також може являти собою «СН-;

пунктирні лінії приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок;

у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С та (ії) "2 відсутній, або (ії) КЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою -СН-;

кожен із Ра ії ЕР» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу; або еа і Веь зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-, 5-,

6- або 7-членного насиченого гетероциклілу, який необов'язково містить один атом кисню; кожен із за і В? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу;

Неї: ї Нег? приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; кожен із Неї"2 і Неї!"є незалежно являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл,

що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5, (Ор і М; кожен із Ага і Аг? незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.:-4залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Неїга і Неї» незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.і-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену;

Не: ї Неїга приєднані до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці;

кожен із Несе і Неї? незалежно являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(:О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11- членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано та С.і-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із Ра і РЕЯ» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С: -залкілу;

р дорівнює 1 або 2;

Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2), (а-3) та (а-4):

в/з 147 1 2 КЕ я й 0-0 лим : м ці в / Х Зс шк у В ши ут ше В не і Я 7 а ка Ї Її М М Во ва ее да тях 4 В Кк в Кк (а-1) (а-2) їв-33 8 9 7-3 ьо рай З І 7 6 а а (а-4) , кожен із За, ДЗ, ДЗс | да незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, - МА гад'гь, С залкілу та -0-С.-залкілу; кожен із В'2а | В'» незалежно вибраний із групи, що складається з водню, Сзєциклоалкілу, Сі-алкілу та Сі-алкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, -ОС.і-залкілу, -ОН ії С:.залкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із ла, Вб, дис, ДЯ, діє Її В незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МА'Зад'зь і С..залкілу; кожен із В/За і ВЗ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та

С: .«алкілу; СО! являє собою М або СЕ за; 0: являє собою М або СІ!76; ССЗ являє собою М або СІВ!тс; СО" являє собою М або СІВ!9; за умови, що максимум один із ОЗ та 07 являє собою М; СО? являє собою М або СІ!79; СУ являє собою М або СВ; С: являє собою СІ34: (6 являє собою М; і 07 являє собою СЕ": або С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕе; і 07 являє собою М; або ОЗ являє собою М; 09 являє собою СВ"; і 07 являє собою СЕ"; або С» являє собою М; 09 являє собою СЕе; і 07 являє собою М; або С являє собою М; 05 являє собою М; і 07 являє собою СЕ; або С» являє собою М; 05 являє собою М; і 07 являє собою М; кожен із Ка, ІД, дл, Дю, де, ДЯ, До і в'я незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, -МА'заВ'»ь і С;.залкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із К/за і Б'Є незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сз-залкілу; за умови, що В' ї В" можуть бути не зв'язані разом, якщо Р і РЕ? зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання або сольват.

2. Сполука за п. 1, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1), (а-2) та (а-3).

3. Сполука за п. 2, де В' являє собою водень; У являє собою -О- або -СНе-; А? являє собою водень або С.-лалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; Х? являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СЕР2СНе- або -СНоСЕ»-; за умови, що Х? являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-, якщо Х' являє собою -О-; ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С; кожен із КЗ ї Ко незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; кожен із КУ ї К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, -МН»е і Сч- валкілу, необов'язково заміщеного одним -МНУадев; або КЗ ї ЕЕ? зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7--ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або двох атомах М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з С- валкілу, Не, Сзециклоалкілу, -С1-залкіл-С(-0)-МАаВя», Сі-алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, та С.:-залкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із групи, що складається з -ОСі-залкілу, ціано, Сз-єциклоалкілу, Ага, -О-Аг а і Неїга; або Ко ї АК" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого гетероциклілу, що містить один або два атоми М і необов'язково один атом кисню; при цьому вказаний 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю в кільці одним або декількома замісниками, які являють собою атом галогену; і при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному або двох атомах М у кільці замісником, вибраним із групи, що складається з Сі-валкілу та С:-залкілу, заміщеного одним Аг"е; Ко) 7 являє собою -СНе- або -С(-0)-; й, у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХЗ, являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С та (ії) "2 відсутній, або (ії) КЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою -СН-; Нега приєднаний до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю у кільці; Нег:г являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О; кожен із Ага ії Аг незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; Неїга являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний моноциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; або конденсований 8-, 9-, 10- або 11-членний біциклічний ароматичний або неароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом, причому кожен незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р і М; при цьому вказаний моноциклічний гетероцикліл або вказаний конденсований біциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою Сі-залкіл; БО кожен із За, ДЗЬ і БЗс незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену та - М гад'гь; кожен із Б'2а і Е/2о незалежно вибраний із групи, що складається з водню, Сз.єциклоалкілу, Сч- 4алкілу та Сі-алкілу, заміщеного одним фенілом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що являють собою атом галогену; кожен із Ва, |Д"5 ї Ес незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; ОС" являє собою СІ ча; 0: являє собою М або СІ!76; ОЗ являє собою СІ чес; СО" являє собою М; 60 кожен із ла, ДВ, Д'яс, Де | ЕК! незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; за умови, що КО ії К" можуть бути не зв'язані разом, якщо КЗ і Е? зв'язані разом; і при цьому щонайменше один із КУ, ВУ, Во і В" містить атом азоту.

4. Сполука за п. 2, де В' являє собою водень; У являє собою -О- або -СНе-; В? являє собою водень; Х2 являє собою ковалентний зв'язок або -СН»е-; ХЗ являє собою М; або у випадку, якщо одна з пунктирних ліній являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С; кожен із КЗ ії "9 незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; кожен із Е? і Е" незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену; або К8 ї КУ зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному атомі М у кільці С:-валкілом; або КО ї В" зв'язані разом із утворенням разом зі спільним атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого гетероциклілу, що містить один атом М; при цьому вказаний 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикліл необов'язково заміщений на одному атомі М у кільці С:-валкілом; за умови, що КО ії К" або 8 і Р зв'язані разом; 7 являє собою -СНе-; й, у випадку, якщо ХЗ являє собою С, 7 може також являти собою «СН-; пунктирні лінії, приєднані до ХЗ, являють собою необов'язкові зв'язки, які можуть бути присутніми, якщо ХЗ являє собою атом вуглецю, за умови, що максимум одна з пунктирних ліній являє собою необов'язковий зв'язок; у випадку, якщо одна з пунктирних ліній, приєднаних до ХУ, являє собою додатковий зв'язок, ХЗ являє собою С та (ї) 2 "2 відсутній, або (ії) ВЗ відсутній, або (ії) 7 являє собою -СІН-; Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з (а-1) та (а-г2); Ко) Вза ії ЕЗс являють собою МН; Да ї В: являють собою водень; ОС" являє собою СІ ча; Ое являє собою СЕ"; кожен із та, |ДлЬ, Де | ЕК! незалежно вибраний із групи, що складається з водню та галогену.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Ра і КУ? являють собою -С(-0)-С:-залкіл.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де 2 і Е? являють собою водень.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де К! і К2 являють собою водень.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Х? являє собою С або СН.

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Х? являє собою М.

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).

11. Сполука зап. 10, де ВзЗа являє собою -МА12аВ/!2ь: та В/га і В!» являють собою водень.

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, де В'Є ії ЕК" або КЗ і Е? зв'язані разом.

13. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-12.

14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 для застосування як лікарського препарату.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-12 для застосування в лікуванні або попередженні захворювання або стану, вибраного із захворювання крові, порушень обміну речовин, аутоїмунних порушень, раку, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, панкреатиту, поліорганної недостатності, захворювань нирок, агрегації тромбоцитів, недостатньої рухливості сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини та ушкоджень легені.

16. Сполука за п. 15, де захворювання або стан являє собою рак.