UA123218C2

UA123218C2 - Солі палбоциклібу

Info

Publication number: UA123218C2
Application number: UAA201805312A
Authority: UA
Inventors: Дьюла Лукач; Еде Ласло Марваньош; Эде Ласло Марваньош; Габор БЕРЕЦ; Янош Левенте Хедер; Матьяш Мілен; Матьяш Милен; Балаж Перегі; Балаж Переги; Роберт Гудор; Балаж Вольк; Лауріц Маріа Тотне; Лауриц Мариа Тотне
Original assignee: Егіш Дьйодьсердьяр Зрт.; Эгиш Дьйодьсердьяр Зрт.
Priority date: 2015-10-28
Filing date: 2016-10-26
Publication date: 2021-03-03
Also published as: EA035346B1; HU230962B1; EP3368527B1; LT3368527T; EA201890963A1; EP3368527A1; HUE054908T2; WO2017072543A1; EP3368527A4; HUP1500506A2; PL3368527T3; ES2875402T3

Abstract

Предмет даного винаходу належить до різних нових солей палбоциклібу, крім того, до їх гідратної і сольватної форм, таких як бромводнева сіль палбоциклібу (1:1), дигідратна сіль бромводню палбоциклібу (1:2), Форма Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1), дигідратна сіль сульфату палбоциклібу (2:1), камзилатна сіль палбоциклібу (1:1), напзилатна сіль палбоциклібу (1:1), дигідратна сіль напзилату палбоциклібу (1:2), тозилатна сіль палбоциклібу (1:1), моногідратна сіль цитрату палбоциклібу (1:1), Форма І малеатної солі палбоциклібу (1:1), Форма II малеатної солі палбоциклібу (1:1) і оксалатна сіль палбоциклібу (1:1). Предмет даного винаходу також належить до одержання зазначених вище солей палбоциклібу, лікарських препаратів, що містять ці солі, і застосування в медицині зазначених вище форм.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Винахід відноситься до різних нових солей палбоциклібу, до їх безводних форм, їх гідратів і сольватів, до їх одержання і до лікарських препаратів, що містять дані форми, а також до медичного застосування вищевказаних форм.

Структурна формула б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-1(5-(1-піперазиніл)-2- піридиніл|іаміно)піридо(2,3-4|піримідин-7(8Н)-ону, міжнародна непатентована назва: палбоцикліб (1) |ІСА5: 571190-30-2Ї, виглядає наступним чином:

Хе хх ММ М М с) о к о

М й (1)

ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Відомо, що палбоцикліб селективно блокує два важливих клітинних ферменти регуляції клітинного циклу, які відповідальні за ріст і проліферацію пухлинних клітин, циклінзалежної кінази типу 4 і 6 (СОКА і СОКб).

Палбоцикліб пропонує можливість прогресивної терапії для пацієнтів з раком молочної залози на пізній стадії. Терапія на основі палбоциклібу, доповнена летрозолом, значно покращує виживаність без прогресування пацієнтів з раком молочної залози ЕК:/НЕВ, що вважаються підходящими для такого лікування, на відміну від монотерапії на основі летрозолу.

У міжнародній заявці на патент номер УМО 2003/062236 описаний палбоцикліб формули (1) і його хлористоводнева сіль. Стехіометрія хлористоводневої солі (приклад 36), що описана в даній заявці, є наступною: палбоцикліб х 2,4 НгО х 1,85 НС.

У міжнародній заявці на патентній номер УМО 2005/005426 зазначено, що внаслідок більш низької розчинності основи (9 мкг/мл) необхідно одержувати солі. У заявці представлені Форма

А ізетіонату палбоциклібу, Форма В ізетіонату і Форми О ізетіонату. Також в заявці описана

Форма А, Форма В, Форма С і Форма ОО мономезілату палбоциклібу, моногідрохлорид, дигідрохлорид і форма тозилатної солі. На підставі зазначеного в даній заявці, дигідрохлоридна сіль палбоциклібу демонструє прийнятну розчинність в воді, але також вона здатна до абсорбції великої кількості води (більше 2 мас. 90) навіть при низькій відносній вологості (10 96 КН (відносна вологість)), внаслідок цього вона не підходить для розробки фармацевтичних препаратів. Крім того, на підставі зазначеного, представлена форма моногідрохлоридної солі палбоциклібу також не підходить для розробки лікарських засобів, так як при відносній вологості

Зо вище 80 95 вона здатна абсорбувати більше ніж 2 95 води, крім того існують проблеми при одержанні даної солі на етапі її виробництва в промислових масштабах.

У міжнародній заявці на патент номер УМО 2014/128588 описана Форма А і Форма В кристалічних основ палбоциклібу. Заявка описує Форму А як форму, одержану з кращими фізико-хімічними властивостями, розмір її зерен характеризується параметрами 010: 5-10 мкм,

ОБО: 10-45 мкм, 090: 30-125 мкм, в порівнянні з основою, одержаною в основному патенті.

МЕТА ВИНАХОДУ

У фармацевтичній промисловості існує постійна потреба в відтворюваному одержанні чистих і морфологічно однорідних активних речовин. Це є основною умовою одночасного задоволення вимог щодо фармацевтичного складу, забезпечення якості, а також вимог реєстраційного органу. Добре відомо, що для різних солей і поліморфів існують відмінності у важливих властивостях, таких як розчинність, хімічна стабільність, стабільність поліморфів, швидкість розчинення, біодоступність, здатність до фільтрації, здатність до висихання і утворення таблеток. Крім того, з точки зору рентабельності виробництва вкрай важливим є одержання продукту способом, який також може бути реалізований в промисловому масштабі, який легко відтворюється і призводить до одержання морфологічно однорідної солі, яка не містить домішок.

У водному середовищі основа палбоциклібу має низьку розчинність, яка обмежує його біодоступність. Низька розчинність також обмежує спосіб введення даної сполуки і її формування у вигляді твердого лікарського засобу.

Таким чином, існує потреба в одержанні нових солей основи палбоциклібу формули (1), які мають кращі властивості, у порівнянні з основою і солями, одержаними на сьогоднішній день.

Таким чином, мета розробки даного винаходу полягала в одержанні високочистих нових солей палбоциклібу з однорідною морфологією, стабільність і фізико-хімічні властивості яких більш переважні, ніж властивості основи і вже відомих солей, які мають хімічну стабільність, яка є щонайменше такою ж високою, як і основи палбоциклібу або відомих солей, і, крім того, які можуть бути одержані відтворювано і в промислових масштабах.

Зазначену вище мету реалізовували шляхом одержання нових солей і нових поліморфів палбоциклібу згідно з винаходом, більш конкретно шляхом одержання солей палбоциклібу, утворених бромводнем, соляною кислотою, сірчаною кислотою, камфорсульфоновою кислотою, 2-нафталінсульфоновою кислотою, 4- толуолсульфоновою кислотою, лимонною кислотою, малеїновою кислотою і щавлевою кислотою.

Загальна ідея, що лежить в основі винаходу, полягає в одержанні нових солей палбоциклібу, що мають кращу розчинність у водному середовищі, ніж основа палбоциклібу, і кращу стабільністю та фізико-хімічними властивості, в порівнянні з солями палбоциклібу, що охарактеризовані в більш ранніх заявках на винахід, і основами палбоциклібу.

Було несподівано зіткнутися з тим, що нові солі палбоциклібу, що представляють собою предмет винаходу, мають кращу розчинність у певних умовах, в порівнянні з даними розчинності основи, описаними в літературі. Опис випробування розчинності представлено в даному винаході після подання морфологічних даних.

Серед солей палбоциклібу згідно із винаходом Форма Е гідрохлориду палбоциклібу згідно із винаходом і форма тозилатної солі палбоциклібу, як виявилося, є особливо переважними, так як дані форми, з одного боку, є більш стабільними, ніж стандартні форми палбоциклібу, тобто в них утворюється менше домішок під час зберігання, наприклад, і, з іншого боку, вони мають значно кращу розчинність в злегка кислому (значення рН дорівнює 4,5) середовищі. Крім того, дані форми солей мають несподівано низьку гігроскопічність.

КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

Фіг. 1: порошкова рентгенівська дифрактограма бромводневої солі палбоциклібу (1:1);

Фіг. 2: ізотерми сорбції води при 25 "С бромводневої солі палбоциклібу (1:1).

Зо Фіг. 3: порошкова рентгенівська дифрактограма дигідратної солі бромводню палбоциклібу (122).

Фіг. 4: ізотерми сорбції води при 25 "С дигідратної солі бромводню палбоциклібу (1:2).

Фіг. 5: порошкова рентгенівська дифрактограма Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (17).

Фіг. 6: ізотерми сорбції води при 25 "С Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1.1).

Фіг. 7: порошкова рентгенівська дифрактограма дигідратної солі сульфату палбоциклібу (27).

Фіг. 8: ізотерми сорбції води при 25 "С дигідратної солі сульфату палбоциклібу (2:1).

Фіг. 9: порошкова рентгенівська дифрактограма камзилатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 10: ізотерми сорбції води при 25 "С камзилатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 11: порошкова рентгенівська дифрактограма напзилатної солі палбоциклібу (1-1).

Фіг. 12: ізотерми сорбції води при 25 "С напзилатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 13: порошкова рентгенівська дифрактограма дигідратної солі напзилату палбоциклібу (122).

Фіг. 14: ізотерми сорбції води при 25 "С дигідратної солі напзилату палбоциклібу (1:2).

Фіг. 15: порошкова рентгенівська дифрактограма тозилатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 16: ізотерми сорбції води при 25 "С тозилатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 17: порошкова рентгенівська дифрактограма моногідратної солі цитрату палбоциклібу (17).

Фіг. 18: ізотерми сорбції води при 25 "С моногідратної солі цитрату палбоциклібу (1:1).

Фіг. 19: порошкова рентгенівська дифрактограма Форми І малеатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 20: ізотерми сорбції води при 25 "С Форми І малеатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 21: порошкова рентгенівська дифрактограма Форми ІІ малеатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 22: ізотерми сорбції води при 25 "С Форми ЇІ малеатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 23: порошкова рентгенівська дифрактограма оксалатної солі палбоциклібу (1:1).

Фіг. 24: ізотерми сорбції води при 25 "С оксалатної солі палбоциклібу (1:1).

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Предмет винаходу відноситься до нормальних або кислих солей палбоциклібу, а також до гідратної і сольватної форм даних сполук. Предметом винаходу більш конкретно є: 60 - бромводнева сіль палбоциклібу (11),

- дигідратна сіль бромводню палбоциклібу (1:2), - Форма Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1), - дигідратна сіль сульфату палбоциклібу (2:1), - камзилатна сіль палбоциклібу (1:1), - напзилатна сіль палбоциклібу (11), - дигідратна сіль напзилату палбоциклібу (1:2), - тозилатна сіль палбоциклібу (1:1), - моногідратна сіль цитрату палбоциклібу (11), - Форма І малеатної солі палбоциклібу (1:1), - Форма ІІ малеатної солі палбоциклібу (1:1), - оксалатна сіль палбоциклібу (1:1).

Умови ЯМР вимірювань:

Спектри ЯМР (ядерний магнітний резонанс) нових солей згідно з винаходом записували з використанням наступних пристроїв: - МАКІАМ ІМОМА 500 (500 МГц) - ВКОКЕК АМАМСЕ ПІ 400 (400 МГц)

ЯМР вимірювання нових солей проводили у всіх випадках у фазі розчину, як розчинник використовували дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-авб).

Аналіз динамічної сорбції парів (ОМ 5):

Прилад: аналізатор динамічної сорбції парів ЗМ5 УЗ Адмапіаде

І рмумзА1Т-5Т70

Атмосфера: азот

Загальний газовий потік: 200 мл/хв.

Розчинник: вода

Температура: 2576

Регуляція: Відкритий контур

Розмір кроку: 5 У ВН

Критерій 0,002 об/хв. стабільності:

Вікно: 5 хв.

Секції: оМот Мінімальний час 30 хв. стабільності: максимальний час 360 хв. секції:

Частота зберігання й 1 хв. даних:

Діапазон 1: фактичний 95 КН -» 95 95 КН

Діапазони Діапазон 2: 9595 ВН -» 0 95 ВН вимірювання:

Діапазон 3: 0 96 КН -» фактичний 95 КН

Умови вимірювання порошкової рентгенівської дифракції:

У випадку всіх речовин, що описані в даному документі, дані порошкової рентгенівської дифракції, записані для нових солей згідно із винаходом, одержували в наступних умовах вимірювання:

Прилад: порошковий рентгенівський дифрактометр

РАМаїуїїса! Етругеап

Режим вимірювання: Пропущення

Рентгенівська трубка

Тип: Довга гострофокусна трубка високої роздільної здатності Етрутгеап

Анод: Си

Довжина хвилі: Ка (1,541874 А)

Фокусування: лінійний фокус

Бічний оптичний пристрій джерела випромінювання

Щілина розходження: Щілина фіксованого розміру 1/2

Дзеркало: Еліптичне фокусувальне дзеркало

Щілина Соллера: 0,04 рад

Щілина зі зменшенням дисперсії: Щілина фіксованого розміру 1/27

Бічний оптичний пристрій детектора

Щілина з пригніченням дисперсії: Програмована щілина, в фіксованому режимі: 1/27

Щілина Соллера: 0,04 рад

Предметний столик

Тип: Обертовий столик по типу "відображення- пропускання"

Швидкість обертання 1 об/с зразка:

Ніж для одержання З використанням блокування пропускання зразка: випромінювання

Детектор

Тип: Площинний детектор РіхХсеї! 30 1х1

Режим детектування: Режим лінійного сканування з детектора (10)

Активна довжина: 3,3473

Одержання зразка: Неподрібнені зразки поміщали між листами Майлара

Установки вимірювання

Температура: кімнатна температура

Прискорювальна 45 кВ напруга:

Анодний струм розжарювання: 40 мА

Сканування: Безперервне гоніо-сканування (8/8)

Діапазон вимірювання: 2,0000 - 34,99647 26

Проміжок між стадіями: 0,013" 26

Тривалість стадії: 109,650 с

Кількість циклів 1 вимірювання:

Час вимірювання: приблизно 20 хв.

Більш конкретно, предметом винаходу є кристалічна форма бромводневої солі палбоциклібу, яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають таке значення 28 (ж50,27 28): 7,46; 9,52; 11,39; 19,09; 21,82. Більш конкретно, її можна охарактеризувати наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (40,27 29): 7,46; 9,52; 11,39; 14,71; 16,41; 19,09; 20,67; 21,82; 23,44; 25,02. Ще більш конкретно, її можна охарактеризувати наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (50,27 26): 4,89; 7,46; 8,28; 9,52; 9,79; 11,39; 13,20; 14,71; 16,41; 16,85; 17,49; 18,04; 19,09; 20,29; 20,67; 21,82; 22,26; 22,86; 23,15; 23,44; 23,73; 24,36; 24,62; 25,02; 25.39; 25,73; 26,55; 26,86; 28,83; 29,69; 30,31; 30,58; 31,22; 32,25; 32,65; 33,19; 33,68; 34,34. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 1, і сигнали з інтенсивністю 195 або вищою інтенсивністю узагальнені в наступній таблиці 1.

Таблиця 1

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми бромводневої солі палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше або рівні 195) нирРТІЛТЖПИЬННИИТКИШЙШХтНИшШИшЕс жи нини нини: пиши п Ес С: ПО: ТО нини нини сли ши ТУ ПО СПО ни нин ше СТ а ТЯ ПО С 17171122 77711399 | 77777179 25... 2559.4.ЙЙ | 2 Ю.Ь 350 | 971 7728 | 7772686, | 773832 | ...::: 9 77777ССу 777729. 2883 | ..ЮюЮюьз3з09 2 2 щЩ | 6 2 щ К;д 85611111 3а66 7111274 | 77777716 нин ж инших зм ше: и по

Ізотерми сорбції води бромводневої солі палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, що записані при 25 "С, представлені на Фіг. 2. Явно видно, що ця сіль переважно не демонструє значущої гігроскопічності.

Предметом винаходу більш конкретно також є кристалічна дигідратна форма бромводневої солі палбоциклібу (1:22), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають таке значення 29 (10,27 28): 3,16; 6,31; 9,22; 9,48; 27,30. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 28 (10,27 28): 3,16; 6,31; 9,22; 9,48; 15,85; 19,18; 21,61; 22,44; 26,39; 27,30. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 26 (140,27 28): 3,16; 6,31; 8,08; 9,22; 9,48; 12,63; 12,88; 13,62; 14,00; 15,85; 16,17; 19,18; 19,64; 19,96; 20,24; 20,93; 21,61; 22,44; 23,22; 23,76; 24,12; 24,90; 25,13; 25,39; 25,93; 26,39; 26,93; 27,30; 28,23; 28,47; 29,66; 30,46; 31,44; 31,98; 32,21; 32,74; 33,56. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 3, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 495 узагальнені в наступній таблиці 2.

Таблиця 2

Дані порошкової рентгенівської дифракції дигідратної форми бромводневої солі палбоциклібу (1:2) (відносні інтенсивності більше або рівні 4905) пік 177717117129603.7777 |... 40 7 | Відносна інтенсивність (95) нини ЕЕ Я ПО т НЯ ПО по 77111288 1711111 687 11111116 ши зи ПЕ ЕТ: Я ПОН СЯ Я ПО ПОЛ ниши пи Є ЕЕ Я ПО Я ПО Є ПО 17847717 17711118198 1711111 280Ї11111111181СсСсСщС 85822112 11111116

Ізотерми сорбції води дигідратної солі бромводню палбоциклібу (1:2) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 4. Явно видно, що речовина демонструє значиму гігроскопічність.

Предметом винаходу більш конкретно також є кристалічна Форма Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 289 (150,27 26): 4,94; 9,88; 11,47; 19,01; 22,16. Більш конкретно, ця сіль може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 28 (10,27 26): 4,94; 9,47; 9,88; 11,47; 14,83; 16,31; 17,19; 19,01; 20,88; 22,16. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 26 (10,27 28): 4,94; 7,41; 8,31; 9,47; 9,88; 11,47; 13,19; 14,83; 15,65; 16,31; 17,19; 17,54; 18,26; 19,01; 19,23; 19,84; 20,18; 20,88; 22,16; 23,13; 23,58; 24,38; 24,81; 25,52; 25,87; 26,79; 27,32; 28,57; 29,07; 29,57; 30,08; 30,58; 30,97; 31,57; 32,18; 32,93; 33,75. Ії характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 5, і сигнали з інтенсивністю 195 або вище узагальнені в наступній таблиці 3.

Таблиця З

Дані порошкової рентгенівської дифракції Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше або рівні 1905) нн лиш ши ха ПИ нини и п ЕЕ: Я ПОСТ До ПО РУ 81111111 1565|Ї777111566.4...ЦЇ|...К, 1 щЩД (КРЕ 21511111 л82е3 11111461 Ї11111111191сСсС1С 21111111 2358 1111113 11111118 0283 1111113097. | ..юЮюю.288... | щ.( 8ССсСсСсСс2с20

Ізотерми сорбції води Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 6. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Предметом винаходу більш конкретно також є кристалічна дигідратна форма сульфатної солі палбоциклібу (2:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (50,27 26): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 11,09.

Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (50,27 28): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 9,84; 11,09; 11,24; 14,57; 20,61; 24,28. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (40,27 29): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 9,84; 11,09; 11,24; 12,17; 12,42; 19,05; 14,41; 14,57; 15,45; 17,07; 17,48; 18,22; 18,41; 18,62; 18,91; 19,30; 19,89; 20,20; 20,61; 21,22; 22,10; 22,31; 22,69; 22,86; 23,80; 24,28; 24,49; 25,05; 2669; 27,61; 29,36. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 7, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 295 узагальнені в наступній таблиці 4.

Таблиця 4

Дані порошкової рентгенівської дифракції дигідратної форми сульфатної солі палбоциклібу (2:1) (відносні інтенсивності більше 295) 717141111717111111969 | 7192 | 77771717171171292С 26111110 Ї17111117871Ї1111111111301с1 71112111 787 11111118 81111111 11111713 8 11111111111а42а |7111117ла |Ї11111111116сс1 нти ВЕ ЕТ: Я У по ПО: ПО 8111111111112449 17711363 11111116 сс 82111111 2505. | 355... | ...ЙЮюЮюЙ СЮОб ж

Продовження таблиці 4 11183 177711112669 | 3384 | -: 6 г «

Ізотерми сорбції води дигідратної форми сульфатної солі палбоциклібу (2:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 8. Явно видно, що речовина демонструє значиму гігроскопічність.

Більш конкретно, предметом винаходу також є форма камзилатної солі палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (20,27 26): 5,19; 8,42; 10,40; 12,58; 14,54. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками рентгенівської порошкової дифракції: 289 (ї50,27 28): 4,95; 5,19; 8,42; 10,40; 12,58; 14,54; 16,45; 18,54; 18,73; 23,56. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (ї0,27 28): 4,95; 9,19; 8,42; 10,40; 11,06; 11,29; 12,58; 12,92; 13,39; 14,16; 14,54; 15,52; 16,45; 16,89; 17,74; 18,54; 18,73; 19,29; 19,84; 20,53; 20,87; 21,35; 21,90; 22,33; 22,92; 23,56; 25,69; 29,20. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 9, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 495 узагальнені в наступній таблиці 5.

Таблиця 5

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми камзилатної солі палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше 495) 05 1171111117ло6 Ї7711111799 | 77771116 С 22611112 11111783 11111117 108 1111171711111171292 | 7 685..ЙДЙЦЙ | .ЙЙЙЙЮЙл5 ДС 0298 11711111171389 | 77766117 лава 71111609 177771111111155721 02718 71171771111171929 | 460 | 7 6 сс 11281111111112920 | 306 | 6 сс

Ізотерми сорбції води камзилатної солі палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25"С, представлені на Фіг. 10. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Більш конкретно, предметом винаходу є форма напзилатної солі палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (20,27 26): 4,41; 8,37; 12,90; 15,65; 25,45. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (10,27 28): 4,41; 8,37; 11,76; 12,90; 15,65; 16,52; 16,90; 21,05; 24,79; 25,45. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (50,27 28): 4,41; 7,17; 8,37; 8,83; 10,04; 11,76; 12,90; 15,25; 15,65; 16,16; 16,52; 16,90; 17,38; 17,72; 17,82; 18,29; 19,19; 19,52; 20,15; 20,51; 21,05; 21,63; 22,39; 23,00; 23,80; 24,79; 25,45; 28,54; 29,28; 30,70; 32,12. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 11, |і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 195 узагальнені в наступній таблиці 6.

Таблиця 6

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми напзилатної солі палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше 195) 05.1.....7004 | 884 2 щЩЦ(| 6 г « 61111716 1111111752 | 77777111 28 1111111711111171325 | 668.00 | (АС 8 11111111565|711111566.4.4...ЙЦЙЇ |... щД 2 щ « 2718 1111171788 11115 11111118 1112716171111171829. | 485..ЙДЙД( | 6 Ф ( 28111111 2854 | зи |7777777711716 сс

Ізотерми сорбції води форми напзилатної солі палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 12. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Більш конкретно, предметом винаходу також є дигідратна форма напзилатної солі палбоциклібу (1:2), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають таке значення 289 (350,27 28): 4,66; 9,37; 11,25; 17,11; 24,46. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (140,27 28): 4,66; 8,06; 9,37; 11,25; 12,10; 12,70; 16,14; 17,11; 19,20; 24,46. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (ї0,27 28): 4,66; 8,06; 9,37; 9,56; 11,25; 12,10; 12,25; 12,70; 13,16; 13,52; 14,54; 14,77; 16,14; 16,68; 17,11; 17,38; 17,67; 17,91; 18,19; 18,33; 19,20; 19,62; 19,87; 20,03; 20,56; 20,87; 21,40; 21,92; 22,55; 23,04; 2446; 25,13; 25,71; 26,56; 27,25; 28,13; 28,48; 28,96; 33,20. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 13, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 495 узагальнені в наступній таблиці 7.

Таблиця 7

Дані порошкової рентгенівської дифракції дигідратної форми напзилатної солі палбоциклібу (1:2) (відносні інтенсивності більше 495) 22211111 8606 |... 71096. | ..ЙЮЙЮЙ9 6 ЖБ5юК.юЖжкьк.-4,44. нини ЕХ ТЯ ПО ЕХ ПОЯВУ 71111115 11111722 |Ї11111111119с1 28111712 71111687 1777111111111291 81111111 13м6 | 672|Ї11111111156ЮЖщ РМК ние с ПО СУ ЗДНЯ ПОН ЗК Я ПОЛ У нн лиши ШЕ т ДИ ПС: Я ПОЛ по 1811111 111111485 1777711111171811 1111251... 2056... | ...юю432 | Ю.П. 12841111 2656 | 7717385... | ...ЙЮЙ.9..Є:(

Продовження таблиці 7 28817111 2896 | 77771308 | .77777771717171911771 40111 171111832о0 71111270 |Ї111111111198сСс1

Ізотерми сорбції води дигідратної форми напзилатної солі палбоциклібу (1:2) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 14. Явно видно, що речовина демонструє значиму гігроскопічність.

Предметом винаходу більш конкретно також є сіль 4 толуолсульфонової кислоти і палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають таке значення 289 (250,27 28): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (140,27 28): 5,18; 9,49; 10,25; 10,76; 13,45; 16,08; 17,97; 19,39; 21,56; 22,33. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (750,27 29): 5,18; 8,40; 9,49; 10,25; 10,76; 12,48; 12,80; 13,45; 13,92, 14,37; 14,56; 16,08; 16,86; 17,27; 17,97; 18,39; 19,07; 19,39; 20,59; 21,25, 21,56; 22,03; 22,33; 23,21; 23,57; 24,37, 24,99; 25,55; 25,82; 26,72; 27,10; 28,05; 28,99; 29,35; 29,78; 30,21; 30,71; 31,26; 33,43. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 15, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 195 узагальнені в наступній таблиці 8.

Таблиця 8

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми солі 4-толуолсульфонової кислоти і палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше 195) нини и ЕЕ: З ПО Ж о ПО о 028 1111117111111345 | 658... | .ЙЙЮЙЮЙЮЄЮЛг щюсИс72Ф 08 111111111392 | 636 | юю 14771 225 Ї111112357. | 3 11111118

Продовження таблиці 8 27171111 2499.. |... 356. | о вс 827111 2во6 | 77773 | 77777797 п ВЕ: Є ПО: ОО ПО ПО

Ізотерми сорбції води солі 4-толуолсульфонової кислоти і палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 16. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Предметом винаходу більш конкретно також є моногідратна сіль цитрату палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (40,27 28): 4,16; 6,72; 8,33; 18,16; 24,40. Більш конкретно, ця сіль може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (0,27 28): 4,16; 6,72; 8,33; 8,98; 11,47; 13,17; 15,78; 18,16; 21,81; 24,40. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (50,27 28): 4,16; 5,34; 6,72; 7,91; 8,33; 8,98; 9,87; 10,71; 10,91; 11,47; 11,70;12,14; 12,51; 13,17; 13,46; 14,10; 15,78; 16,40; 16,82; 17,91; 17,63; 18,16; 18,89; 19,25; 19,69; 20,11; 20,38; 20,69; 21,05; 21,81; 22,А7; 22,92; 23,88; 24,40; 25,53; 26,50; 26,79; 27,17; 27,55. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 17, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 290 узагальнені в наступній таблиці 9.

Таблиця 9

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми моногідратної солі цитрату палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше 295) 228 11111111111554.Й.ЙМЙ |. ЮюЮюЙ1653..ЮЮ | 8 г щДщ 41111119 71717761 898. |. 984 2 щЩщ | (Б 46 г ( 28 111111111ло111111118626 | 77771719 шили зи п ТТ ПЕК Тс НЯ ПО Р: ОО 0271611171771111ламо | 7771628 | 77777779 1125 .17711117196977 | 450... | ......ЙЙЙ.8 г щДщ 11186 177711112650 | 336. | КВ 28711111 2679 | ...юю.3533 | щ(- 6 ЖРСКФ(«сС(

Ізотерми сорбції води моногідратної солі цитрату палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 18. Явно видно, що речовина демонструє значиму гігроскопічність.

Предметом винаходу більш конкретно також є малеатна сіль палбоциклібу (Форма І) (11), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають таке значення 29 (0,27 26): 4,12; 8,00; 9,81; 10,10; 19,70. Більш конкретно, ця сіль може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (50,27 28): 4,12;

8,00; 9,81; 10,10; 16,02; 17,46; 19,70; 21,56; 22,48; 23,63. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 289 (150,27 28): 4,12; 7,71; 8,00; 8,25; 9,81; 10,10; 10,72; 12,41; 12,76; 13,14; 15,61; 16,02; 16,26; 16,51; 17,18; 17,46; 19,70; 21,56; 22,07; 22,48; 23,63; 24,59; 25,76; 27,61; 28,71; 29,30; 29,79. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 19, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 395 узагальнені в наступній таблиці 10.

Таблиця 10

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми малеатної солі палбоциклібу (Форма І) (1:1) (відносні інтенсивності більше 3905) 71714 1171111111825. | лот | 77777718 нини шо Сх ох С ПО х ХО 81111173 11111111 0298 1111111171276 | 77111693. | 771717 01201711 2248 | 395... | ....ЙЙюЮюЮюЮЙ66.ДЙ.Г 11122111111112а59 77711362 | 77777778 25111128 1111131 Ї11111111116сС1С 27111111111112979 | 300 | 776 с

Ізотерми сорбції води малеатної солі палбоциклібу (Форма І) (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 20. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Предметом винаходу більш конкретно також є форма малеатної солі палбоциклібу (Форма

І) (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (50,27 28): 5,63; 7,00; 9,49; 11,27; 20,42. Більш конкретно, ця сіль може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 20 (50,27 28): 5,63; 7,00; 9,49; 11,27; 14,71; 16,55; 17,60; 20,42; 21,10; 22,46. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (0,27 28): 5,63; 7,00; 8,28; 8,82; 9,49; 10,68; 11,27; 14,03; 14,71; 15,01;16,15; 16,55; 16,93; 17,60; 18,03; 18,83; 19,34; 20,42; 21,10; 21,46; 22,46; 22,92; 23,27; 23,95; 24,23; 24,88; 25,79; 26,23; 26,47; 26,69; 27,07; 27,64; 28,26; 28,69; 29,67; 30,50; 31,08; 32,88; 34,74. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 21, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 1905 узагальнені в наступній таблиці 11.

Таблиця 11

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми малеатної солі палбоциклібу (Форма ІЇ) (1:1) (відносні інтенсивності більше 195) 28171118 7711 лов |7777777117117161 11761 ловв 77771828. | 7777737 81114316 11111114 нини нн Ех А ПЛ ХП ПОЛ ГПО 16 1711111548 781 7111116931711111523. | 7716721 027167177111лв83 11114118 20117111 1111144 |111111111716 0222 111112292 | 388. |77771717171717111911 11711261 2488.|711111358 77777119 1180 17111112669 | 3384 | -: 6 «

Ізотерми сорбції води малеатної солі палбоциклібу (Форма ІІ) (1:1) згідно із винаходом, записані при 25 "С, представлені на Фіг. 22. Явно видно, що речовина переважно не демонструє значимої гігроскопічності.

Предметом винаходу більш конкретно також є форма оксалатної солі палбоциклібу (1:1), яка відрізняється тим, що її характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції мають наступні значення 29 (340,27 26): 7,88; 11,75; 13,53; 16,59; 22,00. Більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (0,27 28):

7,88; 8,79; 11,75; 13,53; 16,59; 17,48; 18,91; 20,34; 21,41; 22,00. Ще більш конкретно, вона може бути охарактеризована наступними піками порошкової рентгенівської дифракції: 29 (50,27 26): 4,49; 7,88; 8,79; 9,00; 11,75; 13,53; 15,30; 15,78; 15,94; 16,59; 17,04; 17,48; 18,27; 18,91; 19,43; 20,34; 20,85; 21,04; 21,41; 22,00; 22,83; 23,81; 24,09; 24,84; 25,48; 26,32; 27,02; 27,46; 27,16; 28,17; 29,33; 29,97; 30,64; 31,13; 31,91; 32,36; 32,64; 33,21; 34,22. Її характеристична порошкова рентгенівська дифрактограма показана на Фіг. 23, і сигнали з інтенсивністю вище, ніж 1905 узагальнені в наступній таблиці 12.

Таблиця 12

Дані порошкової рентгенівської дифракції форми оксалатної солі палбоциклібу (1:1) (відносні інтенсивності більше 195) 77174 711111111900 | 988 2ЮЩщ | Д2г г ( 16171353 | 654 | щБ 4 « 28 11117111111715578 71111561 Ї7777771117181 0298 11111111715584.... |... 556 Й. | 7 СС 27 11711112о8511111111426 77777118 нн ни ТЕХ Я ПО СОНЯ ПОЛО: т по 11717241 2484 77711358 00288111 2746 |771111325. | 77/79 008711111111113264 | 7274 | 77777718 02881111171111113321 11111270 |Ї11111118

Ізотерми сорбції води оксалатної солі палбоциклібу (1:1) згідно із винаходом, записані при 25"С, представлені на Фіг. 24. Явно видно, що речовина не демонструє значимої гігроскопічності.

Інший предмет винаходу стосується способу одержання солей палбоциклібу, що характеризується тим, що аморфна або кристалічна, безводна, гідратна або сольватна форма палбоциклібу формули (1) взаємодіє з бажаною органічною або неорганічною кислотою в придатному органічному розчиннику, потім сіль, що утворюється, виділяють.

Солі та поліморфи солі згідно із винаходом можуть, з одного боку, бути одержані за допомогою розчинення вільної основи палбоциклібу (1) в органічному розчиннику і його взаємодії з бажаною кислотою при відповідній температурі, кристалізовану сіль виділяють і промивають при необхідності органічним розчинником, потім сушать при відповідній температурі.

Солі та поліморфи солей згідно із винаходом можуть бути також одержані в результаті взаємодії підходящої солі палбоциклібу з основою в належних умовах, кристалізовану сіль виділяють, промивають органічним розчинником при необхідності, потім сушать при відповідній температурі.

Солі та поліморфи солей згідно із винаходом можуть бути також одержані за допомогою сушіння підходящої солі палбоциклібу у відповідних умовах, під час якого в продукті відбувається морфологічна трансформація твердої фази, і одержують речовину з кристалічною структурою, яка відмінна від структури оригіналу.

Гідратна форма солей згідно із винаходом може, по-перше, також бути одержана за допомогою сушіння підходящої солі палбоциклібу, з наступним залишенням солі на повітрі, це, таким чином, дозволяє продукту абсорбувати воду з навколишнього середовища аж до досягнення стехіометричної кількості.

З іншого боку, гідрат солей згідно із винаходом може бути також одержаний за допомогою проведення процесу солеутворення в суміші розчинника, що змішується з водою, і води, гідрат солі, що кристалізується, потім виділяють.

Для виділення даної солі можна використовувати будь-який спосіб, який використовується у фармацевтичній промисловості, який служить для розділення твердої і рідкої фази, наприклад,

Зо її можна відфільтрувати в умовах атмосферного тиску з використанням вакуумного фільтрування або навіть під тиском, або також можна використовувати навіть центрифугування.

Для солеутворення згідно із винаходом можна використовувати неорганічні або органічні кислоти, які можуть являти собою наступні кислоти: бромводень, соляна кислота, сірчана кислота, камфорсульфонова кислота, 2 нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота і щавлева кислота.

Реакцію можна проводити в органічних розчинниках, таких як аліфатичні спирти з 1-6 атомами вуглецю, в нерозгалуджених або циклічних простих ефірах з 1-5 атомами вуглецю, в складних ефірах з 1-6 атомами вуглецю, в асиметричних і симетричних кетонах з відкритим ланцюгом і в диполярних апротонних розчинниках, в адитивних сумішах перерахованих розчинників, а також сумішах перерахованих розчинників, що містять воду.

Прості ефіри з 1-4 атомами вуглецю, складні ефіри або спирти, кетони з відкритим ланцюгом, або диполярні апротонні розчинники можна переважно використовувати як органічні розчинники для проведення даної реакції, особливо бажані розчинники включають тетрагідрофуран, диетиловий ефір, етилацетат, ацетонітрил, ацетон, метиловий спирт, етиловий спирт, 2-пропанол, метилетилкетон або їх суміші, а також суміші перерахованих розчинників, що містять воду.

Сполука формули (1) має більше ніж один центр основи, внаслідок цього солі палбоциклібу, описані в даному винаході, можуть бути утворені з різною стехіометрією. Під "моносолями" мається на увазі, що співвідношення сполуки (1) і кислотного компонента становить 1:1, під "дисолями" мається на увазі, що співвідношення сполуки (1) і кислотного компонента становить 1:22.

Кількість кислоти, що використовується для солеутворення, що розраховане відносно кількості палбоциклібу (1), становить переважно 0,3-3,0 моль-еквіваленту, більш переважно 0,5- 2,5 моль-еквіваленту.

Переважний спосіб передбачає, що застосовують розчин органічної кислоти, і реакцію солеутворення проводять при температурі від 0 "С до температури кипіння розчинника, або при температурі кипіння розчинника.

Особливо переважний спосіб передбачає, що спиртова суспензія або розчин палбоциклібу (1) ії кислотний розчин в кількості 0,3-3,0 моль-еквіваленту взаємодіють при температурі,

близькою до температури кипіння розчинника. Продукт, який одержують із реакційної суміші, переважно отри одержують за допомогою фільтрації.

Переважний спосіб передбачає, що кислоту використовують в твердому, кристалічному стані, і реакцію проводять при температурі від 0 "С до температури кипіння розчинника або при температурі кипіння розчинника.

Особливо переважний спосіб передбачає, що спиртова суспензія або розчин палбоциклібу (1) і тверда органічна кислота в кількості 0,3-3,0 моль-еквіваленту взаємодіють при температурі, близької до температури кипіння розчинника. Продукт, який одержують із реакційної суміші, переважно одержують за допомогою фільтрації.

Нові солі палбоциклібу (1) згідно із даним винаходом можуть, з одного боку, бути одержані за допомогою розчинення або суспендування основи палбоциклібу (1) у відповідному розчиннику, переважно в спирті з нерозгалудженим або розгалудженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю, особливо переважно в метанолі, етанолі або 2-пропанолі, потім в нього додають 0,3-3,0 моль, переважно 0,5-2,5 моль кислоти в чистому вигляді або у формі розчину при температурі від 0 "С до температури флегми розчинника. Якщо сіль осідає при даній температурі в процесі додавання або при охолодженні, то після необхідного періоду кристалізації продукт фільтрують, промивають і сушать. Якщо сіль не осідає, то кристалізацію ініціюють затравочним кристалом, потім осаджені кристали відфільтровують. Крім того, даний спосіб може включати розчинник, який випарюють у вакуумі, і залишкова речовина, яка кристалізується в результаті додавання відповідного розчинника або суміші розчинників, нарешті кристалічну речовину відфільтровують, промивають і сушать.

Нові солі палбоциклібу (1) згідно із даним винаходом, з іншого боку, також можуть бути одержані за допомогою розчинення або суспендування основи палбоциклібу (1) у відповідному розчиннику, переважно в спирті з нерозгалудженим або розгалудженим вуглецевим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю, або асиметричному, або симетричному кетоні з відкритим ланцюгом, або галогенованому вуглеводні, особливо переважно метанолі, етанолі, 2-пропанолі, ацетоні або дихлорметані, необов'язково в сумішах цих розчинників з водою, потім в нього додають 0,3-3,0 моль, переважно 0,5-2,5 моль кислоти в чистому вигляді або у формі розчину при температурі від 0 "С до температури флегми розчинника. Після необхідного періоду кристалізації продукт

Зо фільтрують, промивають і сушать.

Одержання форми бромводневої солі палбоциклібу може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику, типу спирту з нерозгалудженим ланцюгом, найбільш переважно етанолі, водний розчин бромводню додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 80 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання дигідратної форми бромводневої солі палбоциклібу (1:2) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику типу спирту з нерозгалудженим ланцюгом, найбільш переважно етанолі, водний розчин бромводню додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 80 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 18 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику типу спирту з нерозгалудженим ланцюгом, найбільш переважно етанолі, 1 М розчин соляної кислоти додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 80 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 93 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання дигідратної форми сульфатної солі палбоциклібу (2:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в диполярному апротонному розчиннику, найбільш переважно ацетонітрилі, концентрований розчин сірчаної кислоти додають до суміші при температурі від 0"С до температури кипіння даного розчинника, переважно від 0 "С до кімнатної температури, найбільш переважно при 0 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми камзилатної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що бо вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в асиметричних або симетричних кетонах з відкритим ланцюгом, найбільш переважно ацетоні, 15-(-)- камфор-10-сульфонову кислоту додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 С, найбільш переважно при 56 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 24 годин при кімнатній темпера турі.

Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми напзилатної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в асиметричних або симетричних кетонах з відкритим ланцюгом, найбільш переважно ацетоні, нафталін-2-сульфонову кислоту додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння розчинника, переважно від кімнатної температури до 80"С, найбільш переважно при 56"С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання дигідратної форми напзилатної солі палбоциклібу (1:2) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в суміші асиметричного або симетричного кетону з відкритим ланцюгом і галогенованих вуглеводнів, найбільш переважно ацетону і дихлорметану, нафталін-2-сульфонову кислоту додають до суміші при температурі від 0 С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 40 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми тозилатної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в асиметричному або симетричному кетоні з відкритим ланцюгом, найбільш переважно ацетоні, моногідрат 4-толуолсульфонової кислоти додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 С, найбільш переважно при 56 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі.

Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать. Речовину, одержану даними шляхом, змішують протягом 48 годин при кімнатній температурі в суміші розчинника спирту з нерозгалудженим ланцюгом, найбільш переважно етанолу, і води, потім осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Зо Одержання моногідратної форми цитратної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику спирті з нерозгалудженим вуглецевим ланцюгом, найбільш переважно метанолі, моногідрат лимонної кислоти додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 С, найбільш переважно при 65 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі.

Одержання форми малеатної солі палбоциклібу (Форма /!) (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в диполярному апротонному розчиннику, найбільш переважно ацетонітрилі, малеїнову кислоту додають до суміші при температурі від 0"С до температури кипіння даного розчинника, переважно від 0 "С до кімнатної температури, найбільш переважно при 80С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 48 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми малеатної солі палбоциклібу (Форма І) (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику спирті з нерозгалудженим ланцюгом, найбільш переважно етанолі, малеїнову кислоту додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 80 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 24 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Одержання форми оксалатної солі палбоциклібу (1:11) може переважно передбачати, що вільну основу палбоциклібу (1) перемішують в розчиннику спирті з нерозгалуженим вуглецевим ланцюгом, найбільш переважно етанолі, щавлеву кислоту додають до суміші при температурі від 0 "С до температури кипіння даного розчинника, переважно від кімнатної температури до 80 "С, найбільш переважно при 80 "С, і реакційну суміш додатково перемішують, переважно протягом 24 годин при кімнатній температурі. Осаджені кристали відфільтровують, промивають і сушать.

Оцінка термального стресу і дослідження форсованої стабільності по суті забезпечують прискорену модель деградації, що відбувається в фармацевтичних препаратах під час 60 зберігання. Результати цих випробувань прогнозують те, що нові солі палбоциклібу (1) згідно із винаходом будуть більш стабільними у фармацевтичних препаратах в умовах форсованої стабільності, аніж відомі солі, що описані в літературі. Дана переважна характеристика солей палбоциклібу даного винаходу є дуже важливою з точки зору виготовлення фармацевтичного препарату, його зберігання та мінімізації шкідливих впливів на організм людини.

Стабільність нових солей палбоциклібу, що складають предмет цієї заявки, піддавали детальному випробуванню. Стандарти представляли собою Форму А основи палбоциклібу, яка також була виявлена в оригінальному препараті ІбгапсефФ, і Форму В ізетіонатної солі, що використовується протягом тривалого часу в розробці фармацевтичних препаратів для людини.

Було несподівано зіткнутися з тим, що деякі з солей палбоциклібу згідно із даним винаходом демонструють таку ж або більш високу стабільність протягом З тижнів зберігання, здійснюваного в різних форсованих умовах, в порівнянні з основою палбоциклібу та ізетіонатною сіллю. Виявили, що серед нових солей, одержаних авторами винаходу, Форма Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) і сіль палбоциклібу з 4-толуолсульфоновою кислотою (171), як було показано, є особливо стабільними.

Результати представлені в наступних таблицях 13-16. У таблицях вказана виражена у відсотках кількість домішок і їх зміна. Як показують дані вимірювань, на основі збільшення кількості домішок як тозилатна, так і Форма Е гідрохлоридної солі є більш стабільними, ніж

Форма А основи при вимірюванні в декількох різних умовах. Особливо значною перевагою солей авторів винаходу, в порівнянні з основою, є те, що в той час як в основі кількість "ІНШИХ невідомих домішок" значно збільшується навіть через З тижні зберігання, дана кількість в гідрохлоридній і тозилатній солях залишається незмінною. Так як в посібниках з фармацевтичної промисловості існує суворе обмеження менше 0,10 95, що відноситься до невідомих домішок, то в даному випадку після декількох років зберігання такий ступінь збільшення кількості домішки в Формі А основи є критичною.

Таблиця 13

Дані випробування стабільності стандарту, що представляє собою Форму А основи палбоциклібу

ШО зразок . 2576 40 о

Відомадомішат | 185 |: 1 003351... | 00355

Відома домішка 2 0,04. 95 0,04 95 0,05 95 0,05 95 0043 об | 00535 | оозе 0,05 з 0,07 зь 0,04 зь 0,06 зе

Невідомадоміша | 304 | 1 00535 | 00435 | 005зе

Сумарна невідома о о о о домішка 0,09 95 0,16 95 0,13 95 0,15 95

Загальне забруднення 0,13 95 0,23 9 0,17 95 0,23 9

Вміст вологи мас. 9бо| 0,23 90 0,42 95 0,41 95 0,39 9о

Таблиця 14

Дані випробування стабільності стандарту, який представляє собою Форму В ізетіонату палбоциклібу

ПИ ШО ПОС зразок . 2576 40 о

Відомадомшеат 18561100 0,09 зе 0,09 зе 0,10 зе 0.09 зь оо3з5 | 00355 | 00335 | 0035 04 о 0,16 зе 0,14 о 016 зь

Фо 170-001 домішка

Загальне забруднення 0,29 95 0,28 95 0,27 9 0,28 95

Вміст вологи мас. 9р| 0,36 9о 0,97 9о 0,76 90 0,83 95

Таблиця 15

Дані випробування стабільності нової Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) згідно із даною заявкою

ПИ ШО ПОС зразок . 2576 40 о

Відомадомшеат 18561100 1 0,05 зе 0,06 зе 0,06 зе 0,06 зь оо5т | 00635 | 00635 | ов 0,10 зе 0,10 зе 0,07 зе Ом вь домішка

Загальне забруднення 0,20 9 0,22 90 0,19 95 0,23 9

Вміст вологи мас. 9р| 0,21 95 0,45 95 0,41 95 0,42 95

Таблиця 16

Дані випробування стабільності нової тозилатної солі палбоциклібу (1:1) згідно із даною заявкою 22ОШ0Ц01 1 зразок . 2576 40 о вт (хв. ші зозевно | тозевн

Відомадоміша! | 185 | - | - | | - 00436 | 00435 | 0055 о0Бт, 0,04 зь 0,05 зо 0,04 зь 0,05 зо

Сумарна невідома ОО 0,08 95 0,09 95 0,09 95 010 95 домішка

Загальне забруднення 0,08 95 0,09 95 0,09 95 0,10 95

Вміст вологи мас. 9р| 0,34 95 0,51 95 0,49 95 0,49 95

Умови вимірювання (спосіб, елюент і т. д.) є такими ж, як і умови, описані у випадку аналізу чистоти, що наведені в цьому описі.

У таблицях 13-16 можна також побачити, що переважно Форма Е гідрохлориду палбоциклібу (171), і тозилатна (1:11) форма демонструють значно меншу абсорбцію води в різних умовах, аніж ізетіонатна сіль. Внаслідок цього, Форма Е гідрохлориду (1:1) і тозилатні (1:11) солі можна переважно використовувати для виготовлення фармацевтичних препаратів як з точки зору хімічної стабільності, так і гігроскопічності.

Однак пероральна композиція вимагає, щоб активна речовина було біодоступною, і що ступінь зазначеної біодоступності не повинен змінюватись в широкому діапазоні. У випадку перорально введеного препарату на дану біодоступність може впливати безліч факторів, таких як розчинність і стабільність даного лікарського засобу, а також його абсорбція в шлунково кишковому тракті.

Розчинність основи палбоциклібу у воді строго залежить від значення рН водного середовища. Нормальне значення рН шлунку варіюється в діапазоні від 1,2 до 1,8 |НетіпдіоМм:

Тне Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнагтасу, 201Н едйіоп (2000, едпог: А.В. Сеппаго); спарієї 32; 0.3.

Регідага: Сіїпіса! Апаїузів|. Пацієнти, які страждають від ракових захворювань, також отримують інші лікарські засоби для полегшення побічних ефектів та інших скарг, і таким чином вони можуть також отримувати антациди або інгібітори протонної помпи, які підвищують значення рн шлунку.

Вищесказане пояснює те, що експерименти з розчинності виконують при трьох різних значеннях рН (рН дорівнює 1, рН дорівнює 4,5 і рН дорівнює 6,8).

Нові солі палбоциклібу і поліморфи солей згідно даному винаходу підходять для одержання фармацевтичних препаратів, які зменшують коливання, що зустрічаються у випадку біодоступності основи палбоциклібу (1), відповідно, на відміну від утворення палбоциклібу, що використовується в препараті ІбгапсеФф, нові солі палбоциклібу можуть демонструвати кращу біодоступність.

Визначення розчинності солей палбоциклібу, здійснення вимірювання

Зо Одержання розчину зразка для вимірювання розчинності:

З аналітичної точністю 500 мг форми солі відміряють в 20,0 мл колбу Ерленмейєра.

Додають 10 мл середовища, потім струшують протягом 6 годин зі швидкістю 100 хв." при 36 "С.

Після струшування розчин залишають відстоятися протягом 18 годин при 36 "С. Відстояний розчин фільтрують через 0,45 мкм фільтр. 1 мл відфільтрованого розчину розводять середовищем до 100,0 мл.

Результати вимірювання розчинності:

Стандарт 1: Стандарт 2: Форма Е Тозилат

Форма А Форма В гідрохлорид палбоциклібу (1:1) основи ізетіонату палбоциклібу палбоциклібу палбоциклібу (17) (17)

РН дорівнює 4,5 осаджений осаджений 21 02 фосфатний буфер д д " "

РН дорівнює 6,8Ї/енше003 Менше 0,03 Менше 0,03 Менше 0,03 осаджений буфер

З сумарної таблиці результатів видно, що при значенні рН, що дорівнює 1, дані про стабільність нових солей, що складають предмет даного винаходу, тобто Форми Е гідрохлориду палбоциклібу (1:1) і тозилату палбоциклібу (1:11), можна порівняти зі значеннями розчинності стандарту, який представляє собою Форму А основи палбоциклібу, в той час як при значенні рн, що дорівнює рівному 4,5, розчинність нових солей значно краща.

Визначення чистоти солей палбоциклібу

Для визначення чистоти солей палбоциклібу згідно із винаходом використовували метод вимірювання НВРХ (надвисокоефективна рідинна хроматографія).

Використовували пристрій У/аїег5 Асдийу ОРІС з колонкою Асдийу ВЕН СТ18. 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Під час процесу вимірювання отримували такі дані по чистоті:

Стандарт 1: Форма | Стандарт 2: Форма Форма Е Тозилатна

А основи В ізетіонату гідрохлориду сіль палбоциклібу палбоциклібу палбоциклібу | палбоциклібу (17) (17)

Домішка Виявлені домішки (90)

РТ (хв.) А й ник ли не 0,03 55 ни ш ве ЕН ПО ПО ПОНИНІ 006 5 009 5 бо 113 0,05 95 0,03 95 0,05 95 0,04 95 0,03 96 0,14 96 0,10 96 0,04 96 0,13 9 0,29 95 0,20 9 0,08 95

З даних по чистоті видно, що нова тозилатна сіль палбоциклібу, що фігурує в даному винаході, може бути одержана з переважно більш високою чистотою, в порівнянні з чистотою основи палбоциклібу та ізетіонатної солі, що використовуються як стандарти.

Предмет винаходу також відноситься до лікарського препарату, що містить терапевтично ефективну кількість будь-який з солей палбоциклібу згідно із винаходом і, необов'язково, один або більше ексципієнт, який використовується в одержанні лікарських засобів. Крім того, він відноситься до способу одержання лікарського препарату, який відрізняється тим, що будь-яку сіль палбоциклібу згідно із винаходом змішують з відповідною кількістю прийнятного з медичної точки зору носія і, необов'язково, інших відповідних з медичної точки зору ексципієнтів, і перетворюють на галенову композицію.

Лікарські препарати згідно із винаходом переважно вводять перорально. Перорально вводяться препарати включають, наприклад, таблетки, капсули, драже, розчини, еліксири, суспензії і емульсії.

Лікарські препарати згідно із винаходом можуть містити звичайні лікарські носії та/або наповнювачі. Носії включають, наприклад, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор,

лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, легкоплавкий віск, ПЕГ (поліетиленгліколь), какао-масло і т.д. У випадку капсул, часто саме речовина капсули є носієм і, таким чином, при цьому немає необхідності в окремому носії. Препарати, які вводяться перорально, також включають пакетики і пастилки для розсмоктування. Таблетки, порошки, капсули, пігулки, пакетики і пастилки для розсмоктування є особливо придатними твердими формами препаратів.

Таблетки можуть бути одержані за допомогою змішування активної речовини з речовинами носія з відповідними характеристиками у відповідному співвідношенні і за допомогою пресування таблеток бажаної форми і розміру з суміші.

Порошки одержують за допомогою змішування тонкоподрібненої активної речовини і тонкоподрібнених носіїв. Рідкі препарати включають розчини, суспензії і емульсії, з яких необов'язково активна речовина може бути вивільнена з затримкою. Водні розчини або водні розчини пропіленгліколю є переважними. Рідкі препарати, що слугують для парентерального введення, можна переважно одержувати в формі водного розчину поліетиленгліколю.

Лікарські препарати згідно із винаходом переважно одержують в формі одиниць дози.

Одиниці дози містять бажану кількість активної речовини. Одиниці дози можуть поширюватися в упакованій формі, яка містить розділені кількості препаратів (наприклад, упаковані таблетки, капсули, порошок у флаконі або ампулі). Одиниця дози відноситься до капсули, таблетки, пастилки для розсмоктування, а також до упаковки, що містить достатню кількість одноразових доз.

Предмет винаходу також відноситься до способу одержання згаданих вище лікарських препаратів, таким шляхом, що одну з солей палбоциклібу або суміш цих солей змішують з відповідним з медичної точки зору твердим або рідким розчинником і/або ексципієнтом, і цю суміш поміщають в галенову форму.

Лікарські препарати згідно із винаходом одержують з використанням звичайних способів фармацевтичного виробництва. При необхідності, лікарські препарати згідно із винаходом можуть також містити додаткові лікарські активні речовини зі сполуками або сумішшю сполук згідно із винаходом.

Предмет винаходу також відноситься до застосування сполук згідно із даним винаходом як

Зо лікарської активної речовини.

Предмет даного винаходу відноситься до застосування будь-якої солі палбоциклібу згідно із винаходом для одержання лікарського препарату для лікування ракових захворювань.

Предмет винаходу також відноситься до застосування будь-якої солі палбоциклібу згідно із винаходом для лікування ракових захворювань. Ракові захворювання включають: рак молочної залози на пізній стадії, рак молочної залози типу ЕК:/НЕВ"-.

Перевага винаходу полягає в тому, що сполуки згідно із даним винаходом переважно є кристалічними речовини з однорідною морфологією. Відповідно, дані речовини мають переважні і відтворювані характеристики з точки зору швидкості розчинення, біодоступності, хімічної стабільності, гігроскопічності і технологічності (фільтрування, сушіння, таблетування і т. п.).

Активні речовини згідно із винаходом можуть бути одержані відтворюваними способами, які можуть бути легко реалізовані навіть в промисловому масштабі.

Додаткові подробиці рішення згідно з винаходом представлені в наступних прикладах без обмеження яким би то не було чином обсягу правової охорони винаходу згаданими прикладами.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1:

Одержання бромводневої солі палбоциклібу (1:1) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу і 20 мл етанолу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування. Під час кипіння 257,6 мл (2,23 ммоль) 47 95 водного розчину НВг додають по краплі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу, потім сушать в вакуумній сушильній шафі (40 "С, 13 мбар, 18 год.).

Вихід: 1,038 г (88,1 90)

Мр (температура плавлення): немає характеристичного значення, термічне розкладення відбувається при температурі вище 300 С

Аналіз хімічної формули СгаНзоВиМ?О» (528,46):

Розрахунковий С: 54,55 96 Н: 5,72 95 М: 18,55 95 Вг: 15,12 96

Виміряний С: 54,46 95 Н: 5,80 95 М: 18,05 95 Вг: 14,77 96

"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 10,26 (р5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,81 (Б, 2Н), 8,12 (а, 9-28 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-9,0 Гу, 1Н), 7,57 (ад, 91-28 Гц, 929,1 Гц, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 3,44 (т, 8Н), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1, 78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-адв, 125 МГц): 202,62, 160,90, 158,61, 158,40, 154,94, 145,44, 142,47, 142,21, 135,99, 129, 63, 126,05, 115,23, 106,97, 53,12, 45,83, 42,81, 31,49, 27,75, 25,32, 13,84.

Приклад 2:

Одержання дигідратної солі бромводню палбоциклібу (1:22), 5 г (1,12 ммоль) основи палбоциклібу і 10 мл етанолу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником в нього по краплі додають 258,8 мл (2,24 ммоль) 47 95 водного розчину НВг. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 18 годин, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу, потім сушать в вакуумній сушильній шафі (40 "С, 12 мбар, 19 год).

Вихід: 0,624 г (86,3 90)

Мр: 263-26570

Аналіз хімічної формули СгаНз5Вг2М7О4 (645,40):

Розрахунковий С: 44,67 95 Н: 5,47 Фо М: 15,19 95 Вг: 24,76 Фо

Виміряний С: 44,67 95 Н: 5,56 Фо М: 14,91 95 Вг: 24,26 Фо "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц):11,34 (Б, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,91 (Б, 2Н), 8,06 (т, 2Н), 7, 77 (й, 3-9,4 Гц, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 3,46 (т, 4Н), 3,29 (т, 4Н), 2,45 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,21 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н). 1300-ЯМР (ДМСО-ав, 125 МГц): 202,38, 160,69, 157,34, 157,12, 155,21, 143,28, 142,32, 141,71, 131,99, 131, 27, 127,68, 116,73, 108,76, 53,31, 45,27, 42,57, 31,46, 27,88, 25,49, 14,01.

Приклад 3:

Одержання Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) 1,5 г (3,35 ммоль) основи палбоциклібу і 30 мл етанолу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час кипіння в нього по краплі додають 3,18 мл (3,18 ммоль) 1 М соляної кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 93 годин, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу і потім МТБЕ (метил-трет-бутиловий ефір), потім сушать на повітрі.

Вихід: 0,62 г (90,8 95)

Коо) Мр: 288-290 70

Аналіз хімічної формули СгаНзоС1ІМ7О» (484,00):

Розрахунковий С: 59,56 95 Н: 6,25 95 М: 20,26 95 СІ: 7,32 9о

Виміряний С: 59,40 95 Н: 6,26 95 М: 20,00 95 СІ: 7,30 бо "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц):10,21 (65, 1Н), 9,27 (Б, 2Н), 8,97 (5, 1Н), 8,12 (а, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,92 (а, 99,0 Гу, 1), 7,54 (да, 91-2,9 Гу, 92-91 Гц, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 3,40 (т, 4Н), 32,25 (т,

АН), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 1, 89 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-адв, 125 МГц): 202,52, 160,87, 158,62, 158,37, 154,90, 145,45, 142,48, 142,16, 136,28, 129, 53, 125,73, 115,11, 106,86, 53,11, 45,76, 42,61, 31,42, 27,70, 25,25, 13,76.

Приклад 4:

Одержання Форми Е гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:1) 1,0 г гідрохлоридної солі палбоциклібу (1:22) (1,92 ммоль), одержаного з використанням способу, відомого з літератури, 20 мл етанолу і 268 мкл триетиламіну (1,92 ммоль) відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування. Суспензію перемішують протягом 2 годин при 60 "С. Розчин охолоджують до кімнатної температури, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу, потім сушать на повітрі.

Вихід: 0,79 г (85,1 95)

Мр: 288-290 70

Приклад 5:

Одержання дигідратної солі сульфату палбоциклібу (СгаНгоМ7О»2 х 75 Н2бОх х 2 Н2гО) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу і 20 мл ацетонітрилу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час охолодження крижаною водою до нього по краплі додають 59,7 мл (1,12 ммоль) розчину концентрованої Н»2г5О4, одержаного 3 5 мл ацетонітрилу. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного ацетонітрилу і потім сушать у вакуумній сушильній шафі (50 "С, 15 мбар, 17 год.).

Вихід: 1,061 г (89,3 90)

Мр: відсутнє характеристичне значення, термічний розклад відбувається при температурі вище 2407

Аналіз хімічної формули СавНевМ14Очо5 (106524):

Розрахунковий С: 54,12 95 Н: 6,43 95 М: 18,41 95 З: 3,01 95

Виміряний С: 54,56 95 Н: 6,44 95 М: 18,43 95 95: 3,17 90 "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц):10,015 (р5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,88 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 3,23 (т, 4Н), 3,08 (т, 4Н), 2,42 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-адв, 125 МГц): 202,59, 160,92, 158,71, 158,40, 155,03, 143,24, 142,21, 139,83, 136,00, 129, 49, 125,35, 115,30, 106,84, 53,11, 47,47, 44,02, 31,46, 27,72, 25,26, 13,78.

Приклад 6:

Одержання камзилатної солі палбоциклібу (1:1) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу і 20 мл ацетону відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 558,2 мг (2,23 ммоль) 15-(-)-камфор-10-сульфонової кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 24 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного ацетону і потім сушать на повітрі.

Вихід: 1,38 г (91,0 95)

Мр: відсутнє характеристичне значення, термічний розклад відбувається при температурі вище 29070

Аналіз хімічної формули СзаНа5М7Оч115 (679,84):

Розрахунковий С: 60,07 96 Н: 6,67 95 М: 14,42 95 5:4,72 96

Виміряний С: 59,66 95 Н: 6,66 95 М: 14,35 95 З: 4,76 95 "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц):10,21 (65, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,75 (Б, 2Н), 8,12 (а, 9-28 Гц, 1Н), 7,92 (9, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,54 (аа, 91-2,9 Гц, 9У2-9,0 Гц, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 3,39 (т, 4Н), 3,27 (т, 4Н), 2,688 (й, 9-14,7 Гц, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,39 (а, 9У-14,7 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,24 (т, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1, 86 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,28 (т, 2Н), 1,05 (5, ЗН), 0,74 (5, ЗН). 1302-ЯМР (ДМСО-дв, 125 МГц): 216,51, 202,60, 160,90, 158,67, 158,43, 154,92, 145,50, 142,52, 142,21, 136, 33, 129,55, 125,76, 115,17, 106,88, 58,41, 53,11, 47,23, 46,89, 45,92, 42,91, 42,43, 42,31, 31,47, 27,73, 26,57, 25,29, 24,32, 20,30, 19,73, 13,80.

Приклад 7:

Одержання напзилатної солі палбоциклібу (1:1) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу і 25 мл ацетону відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником

Зо додають 505,44 мг (2,23 ммоль) моногідрату нафталін-2-сульфонової кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного ацетону і потім сушать у вакуумній сушильній шафі (55 "С, 6 мбар, 18 год.).

Вихід: 1,32 г (90,3 95)

Мр: відсутнє характеристичне значення, термічний розклад відбувається при температурі вище 2807

Аналіз хімічної формули СзаНз?М7О55 (655,77):

Розрахунковий С: 62,27 96 Н: 5,69 95 М: 14,95 95 З:4,89 95

Виміряний С: 61,83 95 Н: 5,67 95 М: 14,90 95 З:4,85 90 "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц):10,17 (65, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,62 (Б, 2Н), 8,14 (5, 1Н), 8, 12 (а, у-2,8 Гц, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,85 (й, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7, 72 (да, 91-1,5 Гц, 9У2-8,6 Гу, 1Н), 7,54 (да, 91-28 Гц, 9У2-9,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 5,83 (т, 1Н), 3,38 (т, 4Н), 3,27 (т, 4Н), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2, 25 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1300-ЯМР (ДМСО-ав, 125 МГц): 202,50, 160,86, 158,62, 158,34, 154,90, 154,86, 145,83, 145,47, 142,42, 142, 14, 132,84, 132,29, 129,57, 128,56, 127,56, 127,38, 126,50, 126,38, 125,85, 124,14, 115,18, 106,90, 53,10, 45,86, 42,85, 31,42, 27,69, 25,24, 13,76.

Приклад 8:

Одержання дигідратної солі напзилату палбоциклібу (1:2) 500 мг (1,12 ммоль) основи палбоциклібу, 20 мл дихлорметану і 5 мл ацетону відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 505,44 мг (2,23 ммоль) моногідрату нафталін-2-сульфонової кислоти.

Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного МТБЕ і потім сушать у вакуумній сушильній шафі (50 "С, 7 мбар, 18 год).долЛжнь!

Вихід: 0,849 г (87,7 90)

Мер: 211-2147С

Аналіз хімічної формули Сл4На?7М7О 1052 (898,05):

Розрахунковий С: 58,85 95 Н: 5,28 95 М: 10,92 95 5:7,14 96

Виміряний С: 58,88 95 Н: 5,39 95 М: 10,84 95 5:7,12 95 "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц):11,57 (Б, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,82 (Б, 2Н), 8,17 (р5, 2Н), 8, 12 (аа, 31-2,6 Гц, 92-9,5 Гц, 1Н), 8,04 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 7,86 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,74 (да, 91-1,6 Гц, 92-8,5 Гц, 2Н), 7,68 (й, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,51 (т, 4Н), 5,86 (т, 1Н), 3,45 (т, 4Н), 3,32 (т, АН), 2,46 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-адв, 125 МГц): 202,32, 160,60, 156,92, 156,63, 155,20, 145,42, 142,74, 142,17, 141,53, 132, 93, 132,28, 131,66, 128,62, 127,63, 127,60, 126,71, 126,54, 124,30, 124,03, 116,98, 109,14, 53,33, 45,13, 42,61, 31,44, 27,92, 25,56, 13,96.

Приклад 9:

Одержання тозилатної солі палбоциклібу (1:1) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу, 20 мл ацетону і 4 мл води відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 424,2 мг (2,23 ммоль) моногідрату 4 толуолсульфонової кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодної суміші ацетон-вода і потім сушать на повітрі.

Одержану речовину перемішують при кімнатній температурі в суміші 20 мл етанолу і 0,2 мл води, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного ацетону і сушать на повітрі.

Вихід: 0,85 г (62,9905)

Мр: відсутнє характеристичне значення, термічний розклад відбувається при температурі вище 25070

Аналіз хімічної формули СзіНзеМ7О55 (621,76):

Розрахунковий С: 59,89 95 Н: 6,32 95 М: 15,77 90 З: 5,16 95

Виміряний С: 59,69 95 Н: 6,08 95 М: 15,46 95 З: 5,69 95 "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц):10,26 (р5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,71 (Б, 2Н), 8,12 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-91 Гц, 1н), 7,57 (да, 91-2,9 Гц, 92-91 Гц, 1ТН), 7,48 (ча, У-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (ча, 9У-8,4

Гц, 2Н), 5,83 (т, 1Н), 3,37 (т, 4Н), 3,29 (т, 4Н), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1300-ЯМР (ДМСО-ав, 125 МГц): 202,62, 160,390, 158,62, 158,40, 154,94, 145,86, 145,45, 142,47, 142,21, 137,82, 135,98, 129,64, 128,25, 126,06, 125,67, 115,26, 106,98, 53,11, 45,87, 42,87, 31,49,

Зо 27,75,25, 32, 20,96, 13,84.

Приклад 10:

Одержання моногідратної солі цитрату палбоциклібу (1:1) 1,0 г (2,23 ммоль) основи палбоциклібу, 20 мл метанолу та 0,1 мл води відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 468,6 мг (2,23 ммоль) моногідрату лимонної кислоти.

Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного метанолу, потім МТБЕ і потім сушать на повітрі.

Вихід: 1,20 г (83,9 95)

Мр: 192-19670

Аналіз хімічної формули СзоНз?М7Оо (639,67):

Розрахунковий С: 56,33 90 Н: 5,83 Фо М: 15,33 Фо

Виміряний С: 56,12 95 Н: 6,13 Фо М: 15,33 Фо "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 мГц):10,18 (65, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,10 (а, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9У-9,0

Гц, 1), 7,52 (да, 91-30 Гц, 92-91 Гц, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 3,31 (т, 4Н), 3,18 (т, 4Н), 2,55 (й, 915,5 Гу, 2Н), 2,48 (4), 2,42 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-дв, 500 МГц): 202,53, 177,25, 171,39, 160,89, 158,67, 158,37, 154,90, 145,24, 142,86, 142, 18, 136,14, 129,50, 125,52, 115,21, 106,84, 71,24, 53,10, 46,72, 44,62, 43,43, 31,44, 27,70, 25,24, 13,75.

Приклад 11:

Одержання малеатної солі палбоциклібу (Форма І) (121)

Відміряють 500 мг (1,12 ммоль) основи палбоциклібу і 10 мл ацетонітрилу, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 130 мг (2,23 ммоль) малеїнової кислоти.

Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 48 годин, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного ацетонітрилу і потім сушать на повітрі.

Вихід: 0,585 г (92,7 90)

Мр: 198-200 70

Аналіз хімічної формули СгвНззМ7Ов (563,61):

Розрахунковий С: 59,67 95 Н: 5,90 Фо М: 17,40 Фо

Виміряний С: 59,20 95 Н: 5,687 95 М: 17,17 96 "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц):10,15 (Б, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,12 (9, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-91

Гц, 1Н), 7,54 (ад, 91-3,0 Гц, 92-9,1 Гц, 1Н), 6,03 (5, 2Н), 5,83 (т, 1Н), 3,37 (т, 4Н), 3,28 (т, 4Н), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,26 (т, 2Н), 1, 90 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1300-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 202,52, 167,31, 160,88, 158,64, 158,37, 154,90, 145,52, 142,44, 142,16, 136, 33, 136,13, 129,54, 125,75, 115,15, 106,88, 53,11, 45,90, 42,85, 31,43, 27,70, 25,24, 13,77.

Приклад 12:

Одержання малеатної солі палбоциклібу (Форма Ії) (1:1) 1000 мг (2,23 ммоль) основи палбоциклібу і 20 мл етанолу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 260 мг (2,23 ммоль) малеїнової кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 24 годин, потім кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу і потім сушать на повітрі.

Вихід: 1,135 г (90,3 90)

Мр: 219-221760

Аналіз хімічної формули СгвНззМ7Ов (563,61):

Розрахунковий С: 59,67 95 Н: 5,90 Фо М: 17,40 Фо

Виміряний С: 59,69 95 Н: 5,96 Фо М: 17,16 Фо "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц):10,15 (Б, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,12 (9, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-91

Гц, 1Н), 7,54 (ад, 91-3,0 Гц, 92-9,1 Гц, 1Н), 6,03 (5, 2Н), 5,83 (т, 1Н), 3,37 (т, 4Н), 3,28 (т, 4Н), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,26 (т, 2Н), 1, 90 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1302-ЯМР (ДМСО-дв, 500 МГц): 202,52, 167,31, 160,88, 158,64, 158,37, 154,90, 145,52, 142,44, 142,16, 136, 33, 136,13, 129,54, 125,75, 115,15, 106,88, 53,11, 45,90, 42,85, 31,43, 27,70, 25,24, 13,77.

Приклад 13:

Одержання оксалатної солі палбоциклібу (1:1)

Зо 1,5 г (3,35 ммоль) основи палбоциклібу і 30 мл етанолу відміряють в пристрій, що забезпечує інтенсивне перемішування, потім під час нагрівання зі зворотним холодильником додають 0,302 г (3,35 ммоль) щавлевої кислоти. Розчин охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 24 годин, потім цей кристалічний продукт відфільтровують, промивають невеликою кількістю холодного етанолу, потім МТБЕ і потім сушать на повітрі.

Вихід: 1,03 г (57,2 95)

Мр: 245-246 70

Аналіз хімічної формули СгвНззМ7Ов (563,61):

Розрахунковий С: 58,09 95 Н: 5,81 95 М: 18,24 96

Виміряний С: 57,96 95 Н: 5,79 Фо М: 17,87 Фо "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц):10,20 (65, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,12 (й, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, У-9,0

Гу, 1Н), 7,54 (аа, 91-3,0 Гу, 929,1 Гц, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 3,37 (т, АН), 3,24 (т, АН), 2,43 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1, 78 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). 1300-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 202,63, 163,29, 160,91, 158,68, 158,45, 154,93, 145,51, 142,53,

Claims

142,23, 136, 34, 129,56, 125,77, 115,18, 106,89, 53,11, 45,92, 42,74, 31,49, 27,74, 25,31, 13,82. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сіль 4-толуолсульфонової кислоти і палбоциклібу (1:11) у формі, яка має наступні характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції 20 (50,27 26): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56, як виміряно на довжині хвилі СиКо;.

2. Спосіб одержання солі палбоциклібу за п. 1, який відрізняється тим, що основу палбоциклібу піддають взаємодії в органічному розчиннику, який є симетричним або асиметричним кетоном з відкритим ланцюгом, або в суміші зазначеного органічного розчинника і води з 4-толуолсульфоновою кислотою, потім виділяють утворену сіль палбоциклібу.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що використовують кислоту в кількості 0,3-3,0 моль- еквівалента, переважно кислоту в кількості 0,5-2,5 моль-еквівалента.

4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що ацетон або суміш ацетону з водою використовують як розчинник.

5. Спосіб за пп. 2-4, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 0 "С до температури кипіння зазначеного розчинника, переважно при температурі від кімнатної температури до 80 "с.

6. Лікарський препарат, що містить сіль палбоциклібу за п. 1 і один або більше ексципієнт, який використовується у фармацевтичній промисловості.

7. Застосування солі палбоциклібу за п. 1 для одержання лікарського препарату, що призначений для лікування ракових захворювань.

8. Застосування солі палбоциклібу за п. 1 для лікування ракових захворювань.

9. Спосіб лікування ракових захворювань, який відрізняється тим, що вводять терапевтично ефективну кількість солі палбоциклібу за п. 1.

10. Застосування за п. 7 або 8, або спосіб за п. 9, яке відрізняється тим, що раковим захворюванням є рак молочної залози на пізній стадії.

11. Застосування за п. 7 або 8, або спосіб за п. 9, яке відрізняється тим, що раковим захворюванням є стан раку молочної залози ЕК"/НЕН", у випадку, коли попереднє лікування не було ефективним.

Фіг. Ж. отеарми сороції води при й бромводненої солі папбоцяклібу

(В. др НН нт нт ! Я лий Н як р. і ! й і ї й Ко і Я й і Н ГА ой Ка 1 : а й : Ї ; 7 й і ще. я ра і У Я р рей і Ко - Я « Б ! о ра й шк ит Замах Й НІ дов. г ж ци т | Кошк Ин ех: З | ож ПО ке і Кай Кз ' ро

В. й Жов К-й ! р шо - ОК і Щи і ГУ їв зо ЗЕ КІ о ха 7 як в МЕ Відносна вогимість (СК)

Фіг. 3. Порошкова ренттенінська дифрактограма дигідратної солі бромводню папбоциклібу (1:95) 8 Ле Е : в і І І: Й : їз Н Н прос Я Ї Н г і ї : х Н ї Я ОО Я кі Тож | і що ши ше рі її | | | ше Щ во. ШІ І ЛЕ 14 й ! цАКІ І й й ? Н ІЙ 1 І ! Ї и Ії І Ії | Ще йіх : Д/ ЦІ ДИ: як 4 Мн Х дня ух й З ї щ і й іч ук й М М Ух у їх Ба АВ м І ння МА , С я -я Доу Но полова ооо мов пов і іні ово о по пн Піни х НИ 1 2 х. ще щ еТета(

Фіг 4. МШотерми сорбції води при 25 дигідратної солі бромводню панбоциклібу (:2І І : ше щ й : я Й і : дет І ! Шк ан ЕЕ і ко жен Ж у нен р Я ще оКя: ще ай ' ву Я Є ре бно В: ой кох не НІНІ ши Іще і«йрикп ; х ож лик с МНН; !

5. рах КН гОжН ше : ЩЕ і шо й НІ 20 З 39 ха 5 7 хе З 18) І Відносна вологість (5)

Фіг. 5. Порошкова рентгенівська дифрактограма Форми Є гідрохплоридної соплі папбоцикпібу (Б Ку - І її шояк з : Га | ! КУ ! | ! Гу І Н І ! Ж же Б ! : |! ї : Е ї і Е І | | Н яо-4 НІ. ІК ! ши ши ! ГЕ, 51 Я АЖ ХА КЛИ Ж ААЛ ! п АТ ША КАМ А И М к АЯ дня У Бо 5 КУ КУ з щ й еТетаг"