[go: up one dir, main page]

UA122332C2 - Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання - Google Patents

Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання

Info

Publication number
UA122332C2
UA122332C2 UAA201709412A UAA201709412A UA122332C2 UA 122332 C2 UA122332 C2 UA 122332C2 UA A201709412 A UAA201709412 A UA A201709412A UA A201709412 A UAA201709412 A UA A201709412A UA 122332 C2 UA122332 C2 UA 122332C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
salt
formula
disease
lymphoma
Prior art date
Application number
UAA201709412A
Other languages
English (en)
Inventor
Лей Цяо
Лінкай Вен
Линкай Вен
Чуншен Ерік Ши
Чуншен Эрик Ши
Девід Мелоні
Девид Мелони
Циянь Лін
Циянь Лин
Майкл Ся
Вакар Шариф
Вакар Шириф
Вільям Фритце
Вильям Фритце
Чжунцзян Цзя
Юнчунь Пань
Юнчун Пань
Пінлі Лю
Пинли Лю
Тай-Юйень Юе
Цзячен Чжоу
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55854770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122332(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA122332C2 publication Critical patent/UA122332C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

У цій заявці запропоновані способи отримання (R)-4-(3-((S)-1-(4-аміно-3-метил-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону, який придатний як інгібітор фосфоінозитид-3-кінази-дельта (PI3Kδ), а також солі і проміжних сполук, пов'язаних з ним.

Description

СОЛІ ІНГІБІТОРА РІЗК І СПОСОБИ ЇХ ОТРИМАННЯУ
Дана заявка просить пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/121697, поданою 27 лютого 2015 р., яка включена до цього документу в повному обсязі шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
У цій заявці запропоновано спосіб отримання /(К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону, який придатний як інгібітор фосфоінозитид-3-кінази-дельта (РІЗКО), а також солі і проміжних сполук, пов'язаних з ним.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК) належать до великої родини ліпідних сигнальних кіназ, які фосфорилюють фосфоінозитиди у положенні ОЗ інозитольного кільця (Сапіієу, бсієпсе, 2002, 296(5573):1655-7). РІЗК поділяють на три класи (клас І, І ї І) відповідно до їх структури, регуляції і субстратної специфічності. Клас І РІЗК, який включає РІЗКа, РІЗКРД, РІЗКУ їі РІЗКб, являє собою родину ліпідних кіназ і протеїнкіназ з подвійною специфічністю, які каталізують фосфорилювання фосфатидилінозит-4,5-біросфату (РІРг), даючи фосфатидилінозит-3,4,5- трифосфат (РІРз). РІРз функціонує як вторинний посередник, що регулює ряд клітинних процесів, включаючи ріст, виживання, адгезію і міграцію. Усі чотири ізоформи класу І РІЗК існують у вигляді гетеродимерів, які складаються з каталітичної субодиниці (р110) ії жорстко зв'язаної регуляторної субодиниці, яка регулює їх експресію, активацію і внутрішньоклітинне розташування. РІЗКа, РІЗКВ і РІЗКО зв'язані з регуляторною субодиницею, відомою як рв5, і активуються факторами росту і цитокінами шляхом механізму, що залежить від тирозинкіназ (Чітепел, єї а. У Віої Спет., 2002, 277(44):А41556-62), тоді як РІЗКу зв'язана з двома регуляторними субодиницями (р101 і р84), і її активація запускається активацією рецепторів, спряжених з с-білком (Вгоск, еї аї!., У СеїІ Віо!., 2003, 160(1):89-99). РІЗКа і РІЗКВ експресуються всюди. На відміну від цього РіЗКуї РІЗКО експресуються переважно у лейкоцитах (Маппаєзебгоєеск, вї а!., Ттепаз Віоспет 5сі., 2005, 30(4):194-204).
Різний розподіл ізоформ РІЗК у тканинах призводить до їх різних біологічних функцій.
Генетична відсутність як РІЗКа, так і РІЗКВ призводить до загибелі ембріону, вказуючи на те, що
Зо РІЗКа ї РІЗКВД мають суттєво важливі і ненадлишкові функції, щонайменше протягом розвитку (мМаппаєзебгоесК, еї аІ., 2005). На відміну від цього миші, у яких відсутні РІЗКУ ї РІЗКб, життєздатні, здатні до розмноження і мають нормальну тривалість життя, хоча у них змінена імунна система. Дефіцит РІЗКу призводить до порушень рекрутингу макрофагів і нейтрофілів до ділянок запалення, а також до порушень активації Т-клітин (Завзакі, еї аї., зЗсіепсе, 2000, 287(5455):1040-6). Миші з мутантною РІЗКО мають специфічні порушення сигнальної системи В- клітин, які призводять до порушень розвитку В-клітин і ослаблення відповідей антитіл після антигенної стимуляції (Сіауюп, еї аіІ., ) Ехр Мей. 2002, 196(6):753-63; доц, еї аї., Мої Сеї! Віої. 2002, 22(24):8580-91; ОКкепнацоя, вї а!., Зсіепсе, 2002, 297(5583):1031 -4).
Фенотипи мишей з мутантними РІЗКУ і РІЗКО свідчать, що ці ферменти можуть відігравати роль у запаленні і інших захворюваннях, зв'язаних з імунною системою, і це підтверджується у доклінічних моделях. Миші з мутантною РІЗКу значною мірою захищені від захворювання у мишачих моделях ревматоїдного артриту (РА) і астми (Сатрх», еї аїЇ., Маї Мед. 2005, 11(9):936- 43; Тпотазв, єї а!., Єшиг. У. Іттипої. 2005, 35(4):1283-91). Додатково було показано, що лікування мишей дикого типу селективним інгібітором РІЗКу ослаблює гломерулонефрит, і покращує виживаність у моделі системного червоного вовчаку (СЧВ) на мишах МРЇІ-Ірг, ії пригнічує запалення і пошкодження суглобів у моделях РА (Вагбрег, еї аїІ., Маї Мей. 2005, 11(9):933-5;
Сатр», еї аї., 2005). Аналогічно, показано, що як у мишей з мутантною РІЗКО, так і у мишей дикого типу, яких лікували селективним інгібітором РІЗКО, спостерігається ослаблене алергічне запалення дихальних шляхів і гіперреактивність на мишачій моделі астми (АЇЇ, еї аї., Маїиге. 2004, 431(7011):1007-11; І ее, єї аі., ЕАЗЕВ у. 2006, 20(3):455-65) і спостерігається ослаблена форма захворювання в моделі РА (Капаї», еї аї., Єиг. 9. Іттипої., 2008, 38(5):1215-24).
Показано, що проліферація В-клітин відіграє ключову роль у розвитку запальних аутоїмунних захворювань (Ригі, Егопіег5 іп Іттипооду (2012), З(256), 1-16; Уаїб5Н, Кідпеу
Іптетаїййопаї! (2007) 72, 676-682). Наприклад, В-клітини підтримують аутореактивність Т-клітин, важливий компонент запальних аутоїмунних захворювань. Після активації і визрівання В-клітини можуть переміщатися до ділянок запалення і рекрутувати клітини зони запалення або диференціюватися у плазмобласти. Отже, на активність В-клітин можна вплинути, діючи на цитокіни, що стимулюють В-клітини, рецептори на поверхні В-клітин, або шляхом пригнічення В- клітин. Показано, що ритуксимаб, химерне моноклональне антитіло миші/людини Ідс1к, бо спрямоване проти рецептора СО20 на поверхні В-клітин, пригнічує СО20ж-В-клітини. Показано,
що використання ритуксимабу ефективно при лікуванні ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, аутоїмунної гемолітичної анемії або васкуліту. Наприклад, лікування ритуксимабом викликало ремісію захворювання у пацієнтів, які страждають від асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АНЦА) системного васкуліту (ААСВ) з продемонстрованим пригніченням В-клітин у периферичній крові (мавп, 2007; Гомгіс, Мернго!
Віа! Тгтап5ріапі (2009) 24:179-185). Аналогічно, повідомлялося про повну відповідь у від однієї третини до двох третин пацієнтів, які страждають від змішаного кріоглобулінемічного васкуліту, після лікування ритуксимабом, включаючи пацієнтів, які страждають від тяжкої форми васкуліту, яка стійка до або характеризується непереносимістю інших способів лікування (Сасоцб, Апп
Апейт бів 2008;67:283-287). Аналогічно, показано, що ритуксимаб ефективний при лікуванні пацієнтів з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (або імунною тромбоцитопенічною пурпурою) (Сагмеу, Війй5п дошигпа! ої Наетайоіоду, (2008) 141, 149-169; Содеаицй, Віоса (2008), 112(4), 999-1004; Медео, Еиореап доштаї ої Наєтаїйоіоаду, (2008) 81, 165-169) і аутоїмунною гемолітичною анемією (Сагмеу, Вгйізп дошигпаї ої Наетацо!оду, (2008) 141, 149-169).
Передача сигналу за допомогою РІЗКО зв'язана з виживаністю, міграцією і активацією В- клітин (Риїї, Егопіієг5 іп Іттипоіоаду, 2012, З(256), 1-16, аї радез 1-5; і Сіауюп, ) Ехр Мед, 2002, 196(6):753-63). Наприклад, РІЗКОонеобхідна для залежної від антигену активації В-клітин, яка запускається В-клітинним рецептором. Шляхом блокування адгезії, виживаності, активації і проліферації В-клітин, інгібування РІЗКО може порушувати здатність В-клітин активувати Т- клітини, запобігаючи їх активації і зменшуючи секрецію аутоантитіл і прозапальних цитокінів.
Отже, внаслідок їх здатності інгібувати активацію В-клітин, очікується, що інгібітори РІЗКб будуть лікувати захворювання, опосередковані В-клітинами, які піддаються лікуванню схожими способами, такими як пригнічення В-клітин ритуксимабом. Справді, показано, що інгібітори
РІЗКО є ефективними у мишачих моделях різних аутоїмунних захворювань, які також піддаються лікуванню ритуксимабом, таких як артрит (Ригі (2012)). Додатково, подібні вродженим В-клітини, які зв'язані з аутоїмунітетом, чутливі до активності РІЗКО, оскільки клітини
МА ії В-1 практично відсутні у мишей, у яких відсутній ген р110б (Ригі (2012). Інгібітори РІЗКО можуть зменшувати спрямовану міграцію і активацію клітин МА і В-1, які втягнуті у аутоїмунні захворювання.
Зо На додаток до їх можливої ролі у запальних захворюваннях усі чотири ізоформи РІЗК класу І можуть відігравати роль при раку. Ген, що кодує р110са, часто мутує при розповсюджених типах раку, включаючи рак молочної залози, передміхурової залози, товстої кишки і ендометрію (Затиєї!в5, єї аї!., Зсіепсе, 2004, 304(5670):554; Зативі!в, єї аі., Си Оріп Опсої. 2006, 18(1):77-82).
Вісімдесят відсотків цих мутацій представлені однією з трьох амінокислотних замін у спіральному або кіназному доменах ферменту і призводять до значної позитивної регуляції кіназної активності, яка спричиняє онкогенну трансформацію у клітинній культурі і на тваринних моделях (Капо, еї а!., Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А. 2005, 102(3):802-7; Вадег, єї аї!., Ргос Маї! Асай
Зсі 0 5 А. 2006, 103(5):1475-9). Жодної з цих мутацій не було виявлено в інших ізоформах РІЗК, хоча відомі факти, що вони можуть робити внесок у розвиток і прогресування злоякісних новоутворень. Відповідна надекспресія РІЗКО спостерігається при гострому мієлобластному лейкозі (Зцйціобег"ї, еї аї!., Віоса, 2005, 106(3):1063-6), а інгібітори РІЗКО можуть запобігати росту лейкозних клітин (ВіПокбеї, єї аІ., Опсодепе. 2006, 25(50):6648-59). Підвищена надекспресія РІЗКУ спостерігається при хронічному мієлоїдному лейкозі (НісКеу, еї аї., У ВіоІЇ. Спет. 2006, 281(5):2441-50). Зміна експресії РІЗКДВ, РІЗКУ ї РІЗКО також спостерігається при раку мозку, товстої кишки їі сечового міхура (Вепігєїапі, єї аіІ., Опсодепе, 2000, 19(44):5083-90; Мі2одисні, еї а!., Вгаіп Раїпої. 2004, 14(4):372-7; Кпорре, евї а!., Меигораїної Аррі Мешгобіо!. 2005, 31(5):486-90).
Додатково показано, що усі ці ізоформи є онкогенними у клітинній культурі (Капо, еї а!., 2006).
Внаслідок цих причин існує необхідність у розробці нових інгібіторів РІЗК, які можна використовувати при запальних розладах, аутоїмунних захворюваннях і раку. Цей винахід спрямований на задоволення цієї та інших потреб.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У цій заявці запропоновані способи отримання сполуки формули І:
о ни (5
Н
Е ог
СІ т
М
М М
У
--М
НМ
І. або її фармацевтично прийнятної солі, яка придатна як інгібітор РІЗКО.
У цій заявці додатково запропонована гідрохлоридна сіль сполуки формули І. 5 У цій заявці також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сіль хлоридної кислоти, описану у цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій.
У цій заявці додатково запропоновані способи інгібування активності кінази РІЗК, що включають приведення кінази у контакт з гідрохлоридною сіллю сполуки формули Ї.
У цій заявці також запропоновані способи лікування захворювання у пацієнта, причому вказане захворювання пов'язане з аномальною експресією або активністю кінази РІЗК, що включають введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості гідрохлоридної солі сполуки формули І.
У цій заявці додатково запропонована гідрохлоридна сіль сполуки формули | для застосування у будь-якому зі способів, описаних у цьому документі.
У цій заявці додатково запропоновано застосування гідрохлоридної солі сполуки формули для виробництва лікарського препарату для застосування у будь-якому зі способів, описаних у цьому документі.
У цій заявці також запропоновано спосіб отримання гідрохлоридної солі сполуки формули І, що включає приведення сполуки формули І: о
НМ
Н
Е ог 5
СІ т
М
М М ї / У -М
НЬМ
Ї у контакт з хлоридною кислотою з отриманням вказаної солі.
У цій заявці додатково запропоновано спосіб отримання сполуки формули І, що включає приведення сполуки формули ХМІ: о
НИ
В
Н
Е ог 5
СІ у
А МН
У см
ХМ у контакт з ацетатом формамідину з отриманням вказаної сполуки формули І:
ни о
Н
Е ог сі З
М
М М
У
--М
НМ
І.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХІМ: ню о в
Н
Е ог сі В
О. ОВО»СНУ
ХІМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці також запропонована сполука формули ХУ: о
НМ
Н
Е ОЕЇ! сі З
МНМН»
ХУ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХМІ: о
НИ в
Н
Е ог сі З
А МН
У
М
СМ
ХМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХІХ:
о
НМ
Н
Е ОЇ
СІ о
ХІХ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці також запропонована сполука формули ХХ: о
НИ
В
Н
Е ОЕЇ
СІ
М.
МНВос хх або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХХІ: о
НМ в
Н
Е ОЕЇ сі З
НМ.
МНВос
ХХІ або її фармацевтично прийнятна сіль.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фіг. 1 ілюструє термограму ДСК, типову для солі прикладу 3.
Фіг. 2 ілюструє дані ТГА, типові для солі прикладу 3.
Фіг. З ілюструє дифрактограму ПРД (ХКРО), типову для солі прикладу 3.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Сполуки та солі
У цій заявці запропоновані способи отримання сполуки формули І: о
НМ
Н
Е ог сі З
М
М М ї / У -М
НЬМ
І або її фармацевтично прийнятної солі, яка придатна як інгібітор РІЗКО, де Еї являє собою етил.
У цій заявці додатково запропонована сіль сполуки формули І.
Отже, у деяких варіантах реалізації винаходу у цій заявці запропонована гідрохлоридна сіль
4-(3-(1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- флуорофеніл)піролідин-2-ону. У деяких варіантах реалізації винаходу у цій заявці запропонована гідрохлоридна сіль (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин- 1-іл)уетил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону. У деяких варіантах реалізації винаходу сіль являє собою стехіометричне відношення 1:1 (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-З-метил-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону до хлоридної кислоти.
Різні форми однієї і тієї самої речовини мають різні об'ємні властивості, що стосується, наприклад, гігроскопічності, розчинності, стабільності тощо. Форми з високими точками плавлення часто мають гарну термодинамічну стабільність, що корисно для подовження терміну зберігання лікарських препаратів, які містять тверду форму. Форми з більш низькими точками плавлення часто менш термодинамічно стабільні, але зручні тим, що мають підвищену розчинність у воді, що відповідає підвищеній біодоступності лікарського засобу. Форми, які є слабо гігроскопічними, доцільні внаслідок їх стабільності при нагрівання і дії вологи, і вони стійкі до деградації при тривалому зберіганні.
У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули ІШ0Ї, запропонована у цьому документі, є кристалічною. При використанні у цьому документі, "кристалічний" або "кристалічна форма" стосується певної конфігурації гратки кристалічної речовини. Різні кристалічні форми однієї і тієї ж речовини зазвичай мають різні кристалічні гратки (наприклад, одиничні комірки), що відповідають різним фізичним властивостям, які є характерною особливістю кожної з кристалічних форм. У деяких випадках різні конфігурації гратки характеризуються різним вмістом води або розчинника.
Різні сольові форми можуть бути ідентифіковані за допомогою методів дослідження твердого стану, таких як порошкова рентгенівська дифракція, ПРД (ХКРО). Інші методи дослідження, такі як диференційна сканувальна калориметрія (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА), динамічна сорбція парів, ДСП (0М5) і таке інше, додатково допомагають встановлювати форму, а також допомагають визначати стабільність і вміст розчинника/води.
Набір відбиттів ПРД (ХКРО) (піки) зазвичай вважають характерною ознакою конкретної кристалічної форми. Добре відомо, що відносні інтенсивності піків ПРД (ХКРО) можуть сильно
Зо змінюватися в залежності від, серед іншого, способу отримання зразка, розподілу кристалів за розмірами, різних фільтрів, що використовуються, способу становлення зразка і конкретного приладу, який застосовується. У деяких випадках можна спостерігати появу нових піків або зникнення існуючих піків в залежності від типу приладу або параметрів. При використанні у цьому документі, термін "пік" стосується відбиття, яке має відносну висоту/інтенсивність, що становить щонайменше приблизно 4 95 від максимальної висоти/інтенсивності піка. Крім того, зміна обладнання і інші фактори можуть вплинути на значення 2-тета. Таким чином, задані значення піків, як, наприклад, наведені у цьому документі, можуть відрізнятися на плюс або мінус приблизно 0,2" (2-тета), і термін "практично" або "приблизно", при використанні у зв'язку з
ПРД (ХКРО) у цьому документі, охоплює вищенаведені коливання.
У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули !| має щонайменше один пік ПРД (ХЕРБО), в одиницях 2-тета вибраний з приблизно 11,3", приблизно 16,47, приблизно 21,0", приблизно 23,0", приблизно 28,17, приблизно 31,2" і приблизно 32,8". У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має щонайменше два піки ПРД (ХЕРБ), в одиницях 2-тета вибрані з приблизно 11,3", приблизно 16,4", приблизно 21,07, приблизно 23,0", приблизно 28,17, приблизно 31,2" і приблизно 32,8". У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має щонайменше три піки ПРД (ХАРО), в одиницях 2-тета вибрані з приблизно 11,37, приблизно 16,4", приблизно 21,0", приблизно 23,07, приблизно 28,17, приблизно 31,27 і приблизно 32,87. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має щонайменше чотири піки ПРД
БО (ХАРО), в одиницях 2-тета вибрані з приблизно 11,37, приблизно 16,47, приблизно 21,0", приблизно 23,07, приблизно 28,17, приблизно 31,27 і приблизно 32,87. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули | має щонайменше п'ять піків ПРД (ХАРО), в одиницях 2-тета вибраних з приблизно 11,37, приблизно 16,4", приблизно 21,0", приблизно 23,07, приблизно 28,17, приблизно 31,27 і приблизно 32,87. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має практично таку ж дифрактограму
ПРД (ХКРО), як показано на фіг. 3.
Аналогічно, показання температури у зв'язку з ДСК, ТГА або іншими термічними експериментами можуть змінюватися на приблизнож3 С в залежності від обладнання, конкретних параметрів, пробопідготовки тощо. Отже, кристалічна форма, описана у цьому бо документі, має термограму ДСК "практично" таку ж, як показано на будь-якій з фігур, або вважають, що термін "приблизно" компенсує таку відмінність. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має термограму ДСК, на якій спостерігається ендотермічний пік при приблизно 207 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули І має термограму ДСК практично таку ж, як показано на фіг. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрохлоридна сіль сполуки формули | має термограму ТГА практично таку ж, як показано на фіг. 2.
У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки, описані у цьому документі (наприклад, сполука формули І або гідрохлоридна сіль сполуки формули І), виділені значною мірою. Під "виділені значною мірою" розуміють, що сіль або сполука щонайменше частково або значною мірою відділена від середовища, у якому вона була отримана чи виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену солями, описаними у цьому документі.
Відділення значною мірою може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 956, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 9995 за масою солей, описаних у цьому документі, або їх солей.
Способи виділення сполук і їх солей відомі у цій галузі техніки.
Проміжні сполуки
У цій заявці додатково запропоновані проміжні сполуки, які придатні для отримання сполуки формули І.
Отже, у деяких варіантах реалізації винаходу у цій заявці запропонована сполука формули
ХІМ: о ню в
Н
Е ог сі В о 7"БОСНз
ХІМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХУ: о
НМ
Н
Е ОЕЇ! сі З
МНМН»
ХУ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХМІ: о
НИ в
Н
Е ог сі З
А МН
У
М
ХМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХІХ:
о
НМ
Н
Е ОЇ
СІ о
ХІХ або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХХ: о
НИ
В
Н
Е ОЕЇ
СІ
М.
МНВос хх або її фармацевтично прийнятна сіль.
У цій заявці додатково запропонована сполука формули ХХІ: о
НМ в
Н
Е ОЕЇ сі З
НМ.
МНВос
ХХІ або її фармацевтично прийнятна сіль.
Способи
У цій заявці додатково запропоновано спосіб отримання солі формули І: о
НМ в.
Н
Е ог сі 5
М
М М
// У -М
НьМ
І.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає приведення сполуки формули І:
о ни (5
Н
Е ог сі З м" М
У
--М
НМ
Ї у контакт з хлоридною кислотою з отриманням вказаної солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана хлоридна кислота являє собою 1 М водний розчин хлоридної кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули І використовують від приблизно 3,3 до приблизно 3,7 еквіваленти хлоридної кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при температурі від приблизно 45 "С до приблизно 55 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає стадії, в яких: до сполуки формули І при кімнатній температурі додають хлоридну кислоту з утворенням суспензії; нагрівають вказану суспензію до температури від приблизно 45 "С до приблизно 55 С з утворенням розчину; і охолоджують розчин до температури від приблизно 0"С до приблизно 5"С для кристалізації вказаної солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає приведення сполуки формули ХМ/І: )
НМ
(5
Н
Е ОЕ! сі З
А Мне
У х
СМ
ХМ у контакт з ацетатом формамідину з отриманням сполуки формули І: о
НМ в.
Н
Е ог сі 5 м" М // У -М
НьМ
І.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт сполуки формули ХМІ з ацетатом формамідину здійснюють у компоненті розчинника, що містить 1,2-етандіол.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт сполуки формули ХМІ з ацетатом формамідину здійснюють при температурі від приблизно 100 "С до приблизно 105 76.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХМіІ використовують від приблизно 8 до приблизно 10 еквівалентів ацетату формамідину.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХМІ за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХУ: о
НМ
В.
Н
Е ОЇ
5, сі У
МНМН»
ХУ з (1-етоксиетиліден)малононітрилом у присутності третинного аміну.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний третинний амін являє собою М- метилпіролідинон.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт сполуки формули ХМ з (1-етоксиетиліден)малононітрилом здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХМ за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХіІМ-а: о ни
Н
ЕР ОЇ
КЕ,
СІ
ОР!
ХІМ-а з гідразином у присутності третинного аміну, де Р' являє собою Сів алкілсульфоніл.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний третинний амін являє собою М- метилпіролідинон.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт сполуки формули ХІМ- а з гідразином здійснюють при температурі від приблизно 35 "С до приблизно 60 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт сполуки формули ХІМ- а з гідразином здійснюють у компоненті розчинника, що містить дихлорометан.
У деяких варіантах реалізації винаходу Р' являє собою метансульфонільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХІМ за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХП: в) ни (5
Н
Е ог:
В
СІ он
ХП
3 Сі алкілсульфонілгалогенідом у присутності третинного аміну.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний С-є алкілсульфонілгалогенід являє собою
Зо метансульфонілхлорид.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний третинний амін являє собою М, М- діізопропілетиламін.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХІЇ використовують від приблизно 1,1 до приблизно 1,5 еквівалента алкілсульфонілгалогеніду.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХІЇЇ у контакт 3 Сів алкілсульфонілгалогенідом здійснюють при температурі від приблизно -10С до приблизно 5 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХІІ у контакт 3 Сів алкілсульфонілталогенідом здійснюють у компоненті розчинника, що містить дихлорометан.
У деяких варіантах реалізації винаходу стадії, в яких: (ії) приводять вказану сполуку формули
ХІІ у контакт з С:-єв алкілсульфонілгалогенідом; (ії) приводять вказану сполуку формули ХІМ-а у контакт з гідразином у присутності третинного аміну з утворенням сполуки формули ХУ; і (її) приводять вказану сполуку формули ХМ у контакт з ацетатом формамідину з утворенням сполуки формули ХМІ, здійснюють в одному і тому ж реакторі без виділення сполуки формули
ХІМ-а або сполуки формули ХУ.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХМІ за допомогою способу, що включає приведення у контакт солі формули ХМ-а: ни о
В
Е Н о сі З
МНМНо - ТОН хХУ-а з (1-етоксиетиліден)малононітрилом у присутності третинного аміну, де ТОН являє собою п-толуенсульфонову кислоту.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний третинний амін являє собою М, М- діізопропілетиламін.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення солі формули ХМ-а у контакт з (1-етоксиетиліден)малононітрилом здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент солі формули ХМ-а використовують від приблизно 1,3 до приблизно 1,6 еквівалента (1-етоксиетиліден)малононітрилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення солі формули ХМ-а у контакт з (1-етоксиетиліден)малононітрилом здійснюють у компоненті розчинника, що містить етанол.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання солі формули
ХМ-а за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХХІ:
НМ о
В
Е Н ог сі З
НК ОНА Вос
ХХІ з п-толуенсульфоновою кислотою, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана п-толуенсульфонова кислота являє собою моногідрат п-толуенсульфонової кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХХІ
Зо використовують від приблизно 1,3 до приблизно 1,6 еквівалента п-толуенсульфонової кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт вказаної сполуки формули ХХІ з п-толуенсульфоновою кислотою здійснюють при температурі від приблизно 45 "С до приблизно 65 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення вказаної сполуки формули ХХІ у контакт з п-толуенсульфоновою кислотою здійснюють у компоненті розчинника, що містить етанол.
У деяких варіантах реалізації винаходу стадії, в яких: (ії) приводять вказану сполуку формули
ХХІ у контакт з п-толуенсульфоновою кислотою з утворенням солі формули ХуУ-а; і (ії) приводять вказану сіль формули ХМ-а у контакт з (1-етоксиетиліден)умалононітрилом, здійснюють в одному і тому ж реакторі без виділення солі формули Хм-а.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХХІ за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХХ:
ни о (У
Е Н ОЕЇ
М. ОМНВОс хх з газоподібним воднем у присутності одного або більше незалежно вибраних каталізаторів гідрування, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХХ у контакт з газоподібним воднем здійснюють у присутності двох незалежно вибраних каталізаторів гідрування.
У деяких варіантах реалізації винаходу один каталізатор гідрування являє собою біс(1,5- циклооктадієн)родію() тетрафлуороборат, а інший являє собою /(Н)-(-)-1-(5)-2-|біс(4- трифлуорометилфеніл)фосфініфероценіл)іетил-ди-трет-бутилфосфін.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХХ використовують від приблизно 13,5 до приблизно 14,5 еквівалентів біс(1,5- циклооктадієн)родію(І) тетрафлуороборату.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХХ використовують від приблизно 12 до приблизно 13 еквівалентів (Н)-(-)-1-5(5)-2-|біс(4- трифлуорометилфеніл)фосфінІіфероценіл)етил-ди-трет-бутилфосфіну.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХХ у контакт з газоподібним воднем здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХХ у контакт з газоподібним воднем здійснюють у компоненті розчинника, що містить метанол.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХХ за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХІХ:
НМ о
Е Н ОЕІ
СІ о
ХІХ з трет-бутилкарбазатом.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХІХ у контакт з трет-бутилкарбазатом здійснюють при температурі від приблизно 60 "С до приблизно 70 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення сполуки формули ХІХ у контакт з трет-бутилкарбазатом здійснюють у компоненті розчинника, що містить метанол.
Зо У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає отримання сполуки формули ХІХ за допомогою способу, що включає окиснення сполуки формули ХІПІ-а: о
НМ
Е Н ОЕЇ
СІ он х-а у присутності окиснюючого агента.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний окиснюючий агент являє собою перйодинан Десса-Мартіна.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ХІПІ-а використовують від приблизно 1,2 до приблизно 1,7 еквівалента вказаного окиснюючого агента.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане окиснення сполуки формули ХІПІ-а здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане окиснення сполуки формули ХПІ-а здійснюють у компоненті розчинника, що містить дихлорометан.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули Хі отримують за допомогою способу, що включає нагрівання сполуки формули ХІЇ: о
НИ
В,
Н СОН
Е ог! (5
СІ он
ХІЇ у присутності компонента розчинника.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане нагрівання здійснюють при температурі від приблизно 95 "С до приблизно 105 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний компонент розчинника містить 1,4-діоксан.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний компонент розчинника містить толуен.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний компонент розчинника містить 1,4-діоксан і толуен.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули Хі! отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ХІ: о
НИ
В
Н СОоМе
Е ог в
СІ он
ХІ у присутності сильної основи.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана сильна основа являє собою гідроксид натрію.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана сильна основа являє собою 1 М водний розчин гідроксиду натрію.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули Хі отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули Х:
МО» СОоМе ке " "бОМе
Е ог
СІ
Х з газоподібним воднем у присутності нікелю Ренея.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 70 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули Х отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ІХ:
МО» СО»Ме
КС
" "со Ме
Е ог
СІ о
ІЇХ у присутності етерату трифлуориду бору, каталізатора (За5)-1-метил-3,3-дифенілтетрагідро-
ЗН-піроло|1,2-с1/11,3,2)|оксазаборолу (5)-МеСВ5) і комплексу борану.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІХ використовують від приблизно 0,03 до приблизно 0,07 еквівалента етерату трифлуориду бору.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІЇХ використовують від приблизно 0,05 до приблизно 0,15 еквівалента каталізатора (За5)-1-метил-3,3- дифенілтетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|/1,3,2|оксазаборолу (5)-МесСв5).
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний комплекс борану являє собою 1,0 М комплекс боран-ТГ Ф у ТІ Ф.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІХ використовують від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 еквівалента комплексу борану.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при приблизно кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули ІХ отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули МІ:
ІФ СООМе
Ж
" "СО Ме
СІ 0 о
МІ! з йодом у присутності компонента розчинника.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний компонент розчинника містить ацетон.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули МІЇЇ використовують від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 еквівалента йоду.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули МІ отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули МІ!:
МО» хх
Е ог
СІ 0 го
МІ з диметилмалонатом у присутності каталізатора.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний каталізатор являє собою (15, 25)-М, М'-
Зо дибензилциклогексан-1,2-діамінодибромонікель (каталізатор Еванса).
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули МіЇ використовують від приблизно 1,1 до приблизно 1,3 еквівалента диметилмалонату.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули Мії використовують від приблизно 0,02 до приблизно 0,03 еквівалента каталізатора, що містить перехідний метал.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули МІ! отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули МІ:
сно
СІ о го
МІ з нітрометаном у присутності органічної кислоти для отримання першої суміші.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана органічна кислота являє собою льодяну оцтову кислоту.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули МІ використовують від приблизно 9,5 до приблизно 10,5 еквівалентів нітрометану.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт додатково включає додавання амінної основи до вказаної першої суміші з утворенням другої суміші.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана амінна основа являє собою бензиламін.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули МІ використовують від приблизно 0,2 до приблизно 0,3 еквівалента амінної основи.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану другу суміш нагрівають при від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули МІ отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули У:
І
СІ о о
У з комплексом (Сз.-4 алкіл)магнійгалогеніду з утворенням першої суміші.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний комплекс (С.-4 алкіл)умагнійгалогеніду являє собою комплекс ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію з концентрацією 1,3 М.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули М використовують від приблизно 1,1 до приблизно 1,3 еквівалента вказаного комплексу.(С1-4 алкіл)магнійгалогеніду.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт додатково включає додавання М-формілморфоліну до вказаної першої суміші з утворенням другої суміші.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули М використовують від приблизно 1,8 до приблизно 2,2 еквіваленти М-формілморфоліну.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при температурі від приблизно -5 "С до приблизно 10 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули М отримують відповідно до методик, описаних у публікації США Мо 2013-0059835А1.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули МІ отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули У-а:
СІ оо
ЗБ М.
МУ-а з М, М-диметилформамідом у присутності діїзопропіламіду літію.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний діїзопропіламід літію отримують шляхом приведення у контакт М, М-діїзопропіламіну у присутності н-бутиллітію.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний діїзопропіламід літію отримують при температурі від приблизно -75 "С до приблизно 5 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу: (ії) вказану сполуку формули У-а приводять у контакт з діїізопропіламідом літію з утворенням першої суміші; і (і) до вказаної першої суміші додають М, М-диметилформамід з утворенням другої суміші.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули МУ-а використовують від приблизно 1,2 до приблизно 1,3 еквівалента амінної основи.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули У-а використовують від приблизно 1,4 до приблизно 1,6 еквівалента М, М-диметилформаміду.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули М-а отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ІМ-а:
Е ог!
У о
ІмМ-а з 1,2-етандіолом у присутності п-толуенсульфонової кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана п-толуенсульфонова кислота являє собою моногідрат п-толуенсульфонової кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІМ-а використовують від приблизно 2,2 до приблизно 2,7 еквіваленти 1,2-етандіолу.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІМ-а використовують від приблизно 0,05 до приблизно 0,1 еквівалента п-толуенсульфонової кислоти.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули ІМ-а отримують за допомогою способу, що включає приведення у контакт сполуки формули ІІ:
Е он о
І! з СНеСНе-Х! у присутності основи карбонату лужного металу, де:
Х' являє собою галогенід.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х' являє собою йодид.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана основа карбонат лужного металу являє собою карбонат калію.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІІ використовують від приблизно 1,1 до приблизно 1,3 еквівалента СН2СНе-Х!.
У деяких варіантах реалізації винаходу на 1 еквівалент сполуки формули ІІ використовують
Зо від приблизно 1,8 до приблизно 2,2 еквіваленти основи карбонату лужного металу.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане приведення у контакт здійснюють при температурі від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказану сполуку формули ЇЇ отримують відповідно до методик, описаних у публікації США Мо 2013-0059835А1.
Зрозуміло, що деякі ознаки винаходу, які для ясності описані в різних варіантах реалізації винаходу, також можуть бути об'єднані в один варіант реалізації винаходу (хоча припускається, що варіанти реалізації об'єднані, як якщо б вони були записані у багатозалежній формі). З іншої сторони, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в одному варіанті реалізації винаходу, також можуть бути подані окремо або у будь-якій придатній підкомбінації.
Солі і сполуки, описані у цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад такими, що мають один або більше стереоцентрів). Якщо стереохімія не вказана, то передбачаються усі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, якщо структурою або назвою не вказано інше. Солі і сполуки за цією заявкою, які містять асиметрично заміщені атоми Карбону, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. Способи отримання оптично активних форм із оптично неактивних вихідних речовин відомі у цій галузі техніки, як, наприклад, розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу.
Також у солях і сполуках, описаних у цьому документі, можуть бути присутні різні геометричні ізомери олефінів, подвійних зв'язків С-М і такого іншого, і усі такі стабільні ізомери передбачені у цій заявці. Описані цис їі транс геометричні ізомери солей і сполук за цією заявкою, і вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм.
Розділення рацемічних сумішей солей і сполук може бути здійснено будь-яким з численних способів, відомих у цій галузі техніки. Ілюстративний спосіб включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною органічною кислотою, що може утворювати солі. Придатні розділяючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- і І - форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфокислот, таких як
В-камфорсульфокислота. Інші розділяючі агенти, придатні для способів фракційної перекристалізації, включають стереоізомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5- і
В-форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрін, ефедрін, М- метилефедрін, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і таке інше.
Розділення рацемічних сумішей також можна проводити елююванням на колонці, що містить оптично активний розділяючий агент (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Фахівець у цій галузі техніки може визначити придатний склад розчинників для елюювання.
Солі і сполуки за цим винаходом можуть також містити усі ізотопи атомів, які зустрічаються в проміжних або кінцевих солях або сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають Тритій і
Дейтерій.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки або солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані у цьому документі, або їх солі (наприклад, гідрохлоридна сіль сполуки формули |), значною мірою виділені. Під "виділені значною мірою" розуміють, що сполука щонайменше частково або значною мірою відділена від середовища, у якому вона була отримана чи виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за цим винаходом. Відділення значною мірою може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 96, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 99 95 за масою сполук за цим винаходом або їх солей. Способи виділення сполук і їх солей відомі у цій галузі техніки.
Фразу "фармацевтично прийнятний" використовують у цьому документі для позначення
Зо таких сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які за результатами ретельної медичної оцінки придатні для використання у контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем чи ускладнень, відповідно до прийнятного відношення користь/ризик.
Необхідно розуміти, що сполуки, наведені у цьому документі, включаючи їх солі, можуть бути отримані з використанням відомих методик органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-якого з різноманітних можливих синтетичних підходів. Способи, описані у цьому документі, можна контролювати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у цій галузі техніки. Наприклад, за утворенням продукту можна спостерігати за допомогою спектроскопії, такої як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, 1Н або 13С), інфрачервона спектроскопія або спектрофотометрія (наприклад, Уф і видимого діапазону); або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ), або за допомогою інших споріднених методів.
При використанні у цьому документі, термін "приведення у контакт" використовують так, як це відомо у цій галузі техніки і зазвичай стосується об'єднання хімічних реагентів таким чином, що забезпечується можливість їх взаємодії на молекулярному рівні для досягнення хімічного або фізичного перетворення. У деяких варіантах реалізації винаходу приведення у контакт включає два реагенти, причому використовують один або більше еквівалентів другого реагенту у порівнянні з першим реагентом. Стадії реакцій способів, описаних у цьому документі, можуть бути здійснені протягом часу та в умовах, придатних для отримання вказаного продукту.
Реакції способів, описаних у цьому документі, можуть бути здійснені у придатних розчинниках, які легко можуть бути підібрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатними розчинниками можуть бути розчинники, які практично не реагують з вихідними речовинами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах проведення реакцій, наприклад, при температурах, які можуть змінюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції можуть бути підібрані придатні розчинники для конкретної стадії реакції.
Придатні розчинники можуть включати галогеновані розчинники, такі як тетрахлорид карбону, бромодихлорометан, дибромохлорометан, бромоформ, хлороформ, 60 бромохлорометан, дибромометан, бутилхлорид, дихлорометан, тетрахлоретилен,
трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2-трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлоропропан, 1,2- дихлоретан, 1,2-диброметан, гексафлуоробензен, 1,2,4-трихлоробензен, 1,2-дихлоробензен, хлоробензен, флуоробензен, їх суміші і таке інше.
Придатні етерні розчинники включають: диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4- діоксан, фуран, діетиловий етер, диметиловий етер етиленгліколю, діетиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, діетиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер триетиленгліколю, анізол, метил-трет-бутиловий етер, їх суміші і таке інше.
Придатні протонні розчинники можуть включати, як приклад і без обмеження, воду, метанол, етанол, 2-нітроетанол, 2-флуороеєтанол, 2,2,2-трилуороетанол, етиленгліколь, 1-пропанол, 2- пропанол, 2-метоксиетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ізобутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, 2- етоксиетанол, дієтиленгліколь, 1-, 2- або З-пентанол, неопентиловий спирт, трет-пентиловий спирт, монометиловий етер діетиленгліколю, моноетиловий етер діетиленгліколю, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол або гліцерин.
Придатні апротонні розчинники можуть включати, як приклад і без обмеження, тетрагідрофуран (ТГФ), М, М-диметилформамід (ДМФА), М, М-диметилацетамід (ДМА), 1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (ОМРИ), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ОМІ), М- метилпіролідинон (ММР), формамід, М-метилацетамід, М-метилформамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, метилетилкетон, етилацетат, сульфолан, М, М-диметилпропіонамід, тетраметилсечовину, нітрометан, нітробензен або гексаметилфосфорамід.
Придатні вуглеводневі розчинники включають бензен, циклогексан, пентан, гексан, толуен, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензен, м-, о- або п-ксилен, октан, індан, нонан або нафтален.
Реакції способів, описаних у цьому документі, можуть бути здійснені при придатних температурах, які легко можуть бути підібрані фахівцем у цій галузі техніки. Температури реакції залежать, наприклад, від температур плавлення і кипіння реагентів і розчинника, якщо він є; термодинаміки реакції (наприклад, для проведення бурхливих екзотермічних реакцій можуть бути необхідні знижені температури); і кінетики реакції (наприклад, при високому активаційному енергетичному бар'єрі можуть бути необхідні підвищені температури).
Зо Вирази "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура", при використанні у цьому документі, зрозумілі у цій галузі і стосуються зазвичай температури, наприклад температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, у якій проводять реакцію, наприклад температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 С.
Реакції способів, описаних у цьому документі, можуть бути здійснені на повітрі або в інертній атмосфері. Зазвичай реакції що включають реагенти або продукти, які значною мірою взаємодіють з повітрям, можуть бути здійснені з використанням чутливих до повітря синтетичних прийомів, добре відомих фахівцям у цій галузі техніки.
Способи застосування
Солі і сполуки за цим винаходом можуть модулювати активність однієї або більше різних кіназ, зокрема, наприклад, фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК). Термін "модулювати" стосується здатності підвищувати або зменшувати активність однієї або більше членів родини РІЗК. Отже, солі і сполуки за цим винаходом можна використовувати у способах модулювання РІЗК шляхом приведення РІЗК у контакт з однією або більше солями, сполуками або композиціями, описаними у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цією заявкою можуть діяти як інгібітори однієї або більше РІЗК. У додаткових варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом можна використовувати для модулювання активності
РІЗК у індивіда, якому необхідне модулювання рецептора, шляхом введення модулюючої кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації винаходу модулювання являє собою інгібування.
У зв'язку з тим, що на ріст і виживаність клітин раку впливають численні сигнальні шляхи, цей винахід підходить для лікування хворобливих станів, які характеризуються мутантами кіназ, стійкими до лікарських засобів. Додатково, різні інгібітори кіназ, які модулюють активність різних кіназ, можна використовувати в комбінації. Цей підхід може виявитися високоефективним при лікуванні хворобливих станів шляхом впливу на декілька сигнальних шляхів, зменшувати імовірність виникнення стійкості до лікарських засобів у клітині і зменшувати токсичність лікування захворювання.
Кінази, з якими зв'язуються і/або модулюються (наприклад, інгібують) солі і сполуки за цим винаходом, включають будь-якого члена родини РІЗК. У деяких варіантах реалізації винаходу
РІЗК являє собою РІЗКа, РІЗКВ, РІЗКО або РІЗКУ. У деяких варіантах реалізації винаходу РІЗК 60 являє собою РІЗКО або РІЗКУ. У деяких варіантах реалізації винаходу РІЗК являє собою РІЗКО.
У деяких варіантах реалізації винаходу РІЗК являє собою РІЗКУ. У деяких варіантах реалізації винаходу РІЗК містить мутацію. Мутація може являти собою заміну однієї амінокислоти на іншу або видалення однієї або більше амінокислот. У таких варіантах реалізації винаходу мутація може бути присутня у кіназному домені РІЗК.
У деяких варіантах реалізації винаходу більш ніж одну сіль або сполуку за цим винаходом використовують для інгібування активності однієї кінази (наприклад, РІЗКО або РІЗКУ).
У деяких варіантах реалізації винаходу більш ніж одну сіль або сполуку за цим винаходом використовують для інгібування більш ніж однієї кінази, як, наприклад, щонайменше двох кіназ (наприклад, РІЗКО і РІЗКУ).
У деяких варіантах реалізації винаходу одну або більше солей або сполук використовують в комбінації з іншим інгібітором кінази для інгібування активності однієї кінази (наприклад, РІЗКО або РІЗКУ).
У деяких варіантах реалізації винаходу одну або більше солей або сполук використовують в комбінації з іншим інгібітором кінази для інгібування активності більш ніж однієї кінази (наприклад, РІЗКО або РІЗКУ), як, наприклад, щонайменше двох кіназ.
Солі і сполуки за цим винаходом можуть бути селективними. "Селективний" означає, що сполука зв'язується з або інгібує кіназу з більшою афінністю або ефективністю, відповідно, у порівнянні з щонайменше однією відмінною кіназою. У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом являють собою селективні інгібітори РІЗКО або РІЗКУ у порівнянні з РІЗКа і/або РІЗКВД. У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом являють собою селективні інгібітори РІЗКО (наприклад, у порівнянні з РІЗКа, РІЗКР і
РІЗКУ). У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом являють собою селективні інгібітори РІЗКО (наприклад, у порівнянні з РІЗКа, РІЗКВ і РІЗКУ). У деяких варіантах реалізації винаходу селективність може являти собою відмінність щонайменше в приблизно 2 рази, 5 разів, 10 разів, щонайменше в приблизно 20 разів, щонайменше в приблизно 50 разів, щонайменше в приблизно 100 разів; щонайменше в приблизно 200 разів, щонайменше в приблизно 500 разів або щонайменше в приблизно 1000 разів. Селективність може бути виміряна способами, відомими у цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу селективність може бути досліджена при концентрації Кт АТФ для кожного ферменту. У деяких
Зо варіантах реалізації винаходу селективність солей і сполук за цим винаходом можна визначити з використанням клітинних аналізів, зв'язаних з активністю конкретної кінази РІЗК.
Інший аспект цієї заявки стосується способів лікування захворювання або розладу, пов'язаного з кіназою (такою як РІЗК), у індивіда (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивіду, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості або дози однієї або більше солей або сполук за цією заявкою або фармацевтичної композиції на їх основі.
Захворювання, пов'язане з РІЗК, може включати будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який прямо або непрямо пов'язаний з експресією або активністю РІЗК, включаючи надекспресію і/або аномальну активність. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання може бути пов'язане з АКІ (протеїнкіназа В), мішенню рапаміцину у клітинах ссавців (ТОК) або фосфоінозитид-залежною кіназою 1 (РОКІ). У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, пов'язане з тТОм, може являти собою запалення, атеросклероз, псоріаз, рестеноз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, ураження кісток, панкреатит, ангіогенез, діабетичну ретинопатію, атеросклероз, артрит, імунологічні розлади, захворювання нирок або рак. Захворювання, пов'язане з РІЗК, може також включати будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який можна попередити, ослабити або вилікувати модулюванням активності РІЗК. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання характеризується аномальною активністю РіІЗК. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання характеризується мутантною РІЗК. У таких варіантах реалізації винаходу мутація може бути присутня у кіназному домені РІЗК.
Приклади захворювань, пов'язаних з РІЗК, включають імунні захворювання, зокрема системні, включаючи, наприклад, ревматоїдний артрит, алергію, астму, гломерулонефрит, вовчак або запалення, пов'язане з будь-яким захворюванням з вищенаведених.
Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з РІЗК, включають рак, такий як рак молочної залози, передміхурової залози, товстої кишки, ендометрію, мозку, сечового міхура, шкіри, матки, яєчника, легень, підшлункової залози, нирок, шлунку або гемобластоз.
Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з РІЗК, включають захворювання легень, такі як гостре ушкодження легень (ГУЛ) і гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у дорослих.
Додаткові приклади РіЗК-зв'язаних захворювань включають остеоартрит, рестеноз, бо атеросклероз, ураження кісток, артрит, діабетичну ретинопатію, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, запалення, ангіогенез, панкреатит, захворювання нирок, запальне захворювання кишечнику, міастенію гравіс, розсіяний склероз або синдром Шегрена і таке інше.
Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з РІЗК, включають ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), аутоїмунну гемолітичну анемію (АГА), васкуліт, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, пемфігус, мембранозну нефропатію, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), волосатоклітинний лейкоз, лімфому з клітин мантійної зони, лімфому Беркітта, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, фолікулярну лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому, екстранодальну лімфому з клітин маргінальної зони, дифузну В-крупноклітинну лімфому з клітин, подібних активованим В- клітинам (АВК), або дифузну В-крупноклітинну лімфому з В-клітин зародкового центру (З3ЦВ).
У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання вибрано з ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), аутоїмунної гемолітичної анемії, васкуліту, системного червоного вовчаку, вовчакового нефриту, пемфігусу, аутоїмунної гемолітичної анемії (АГА), мембранозної нефропатії, хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), неходжкінської лімфоми (НХЛ), волосатоклітинного лейкозу, лімфоми з клітин мантійної зони, лімфоми Беркітта, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми, лімфоплазмоцитарної лімфоми, екстранодальної лімфоми з клітин маргінальної зони, лімфоми Ходжкіна, макроглобулінемії Вальденстрема, пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, мієлофіброзу, лімфоми, що виникає з лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками (МАТ), В-клітинної лімфоми, медіастинальної (тимічної) В-крупноклітинної лімфоми, лімфогранулематозу, лімфоми з клітин маргінальної зони селезінки, первинної випотної лімфоми, внутрішньосудинної В-крупноклітинної лімфоми, плазмоклітинного лейкозу, екстрамедулярної плазмоцитоми, тліючої мієломи (яку також називають безсимптомною мієломою), моноклональної гамапатії невизначеного значення (МГНЗ) і В-клітинної лімфоми.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб являє собою спосіб лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), вибраної з рецидивуючої ІТП і рефрактерної ІТП.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб являє собою спосіб лікування васкуліту, вибраного з хвороби Бехчета, синдрому Когана, гігантоклітинного артеріїту, ревматичної
Зо поліміалгії (РП), артеріїту Такаясу, хвороби Бюргера (облітеруючого тромбангіїту), васкуліту центральної нервової системи, хвороби Кавасакі, нодозного поліартеріїту, синдрому Чарга-
Стросса, змішаного кріоглобулінемічного васкуліту (есенціального або викликаного вірусом гепатиту С (ВГС)) пурпури Шенлейна-Геноха (ПШГ), лейкоцитокластичного васкуліту, мікроскопічного поліангіїту, гранулематозу Вегенера і асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АНЦА) системного васкуліту (ААСВ).
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб являє собою спосіб лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), вибраної з рецидивуючої НХЛ, рефрактерної НХЛ і вторинної фолікулярної
НХЛ.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб являє собою спосіб лікування В-клітинної лімфоми, причому вказана В-клітинна лімфома являє собою дифузну В-крупноклітинну лімфому (ДВККЛ).
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб являє собою спосіб лікування В-клітинної лімфоми, причому вказана В-клітинна лімфома являє собою дифузну В-крупноклітинну лімфому з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), або дифузну В-крупноклітинну лімфому з В- клітин зародкового центру (ЗЦВ).
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане захворювання являє собою остеоартрит, рестеноз, атеросклероз, ураження кісток, артрит, діабетичну ретинопатію, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, запалення, ангіогенез, панкреатит, захворювання нирок, запальне захворювання кишечнику, міастенію гравіс, розсіяний склероз або синдром Шегрена.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане захворювання являє собою ревматоїдний артрит, алергію, астму, гломерулонефрит, вовчак або запалення, пов'язане з будь-яким захворюванням з вищенаведених.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний вовчак являє собою системний червоний вовчак або вовчаковий нефрит.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане захворювання являє собою рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак ендометрію, рак мозку, рак сечового міхура, рак шкіри, рак матки, рак яєчника, рак легень, рак підшлункової залози, рак нирки, рак шлунку або гемобластоз.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний гемобластоз являє собою гострий 60 мієлобластний лейкоз або хронічний мієлоїдний лейкоз.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний гемобластоз являє собою В-клітинні лімфолейкози, зокрема індолентну / агресивну В-клітинну неходжкінську лімфому (НХЛ) і лімфому Ходжкіна (ХЛ).
У деяких варіантах реалізації винаходу вказане захворювання являє собою гостре ушкодження легень (ГУЛ) або гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у дорослих.
При використанні у цьому документі, термін "приведення у контакт" стосується об'єднання вказаних фрагментів у системі іп міго або у системі іп мімо. Наприклад, "приведення у контакт"
РІЗК зі сполукою за цим винаходом включає введення сполуки за цією заявкою індивіду або пацієнту, такому як людина, який має РІЗК, а також, наприклад, введення сполуки за цим винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить РІЗК.
При використанні у цьому документі, терміни "індивід" або "пацієнт", які використовується взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів і головним чином людей.
При використанні у цьому документі, фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічний або медичний відгук у тканині, системі, тварині, індивіді або людині, необхідний досліднику, ветеринару, лікарю або іншому клініцисту. У деяких варіантах реалізації винаходу дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яке вводять пацієнту або індивіду, становить від приблизно 1 мг до приблизно 2 г, від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 1 мг до 50 мг або від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг.
При використанні у цьому документі, термін "лікувати" або "лікування" стосується одного або більше з: (1) попередження захворювання; наприклад, попередження захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану або розладу, але ще не відчуває або не демонструє патології або симптоматології захворювання; (2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або розладу у індивіду, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто зупинка
Зо подальшого розвитку патології і/або симптоматології); і (3) ослаблення захворювання; наприклад, ослаблення захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто реверсія патології і/або симптоматології), такого як зменшення тяжкості захворювання.
Комбінована терапія
Для лікування захворювань, розладів або патологічних станів, зв'язаних з РІЗК, у комбінації з солями або сполуками за цією заявкою можна використовувати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні агенти, протизапальні агенти, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори кіназ Всг-АБІ, ЕК-3, ЕСЕ, НЕК, дАК (наприклад,
ЧУАКІ або ЗАК2), с-МЕТ, МЕСЕВ, РОСЕВ, сКії, ІЯБЕ-1К, КАБ, БАК, АК тТОК, РІМ ї АКТ (наприклад, АКТІ, АКТ2 або АКТЗ), такі як, наприклад, описані у УМО 2006/056399, або інші агенти, такі як терапевтичні антитіла. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можна вводити пацієнту одночасно або послідовно.
У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий фармацевтичний агент являє собою інгібітор У-АКІ1 і/або ЗАК2. У деяких варіантах реалізації винаходу у цій заявці запропоновано спосіб лікування захворювання, описаного у цьому документі (наприклад, В-клітинного злоякісного новоутворення, такого як дифузна В-клітинна лімфома), у пацієнта, що включає введення пацієнту сполуки, описаної у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі і інгібітора ЗАКІ і/або ЗАК2. В-клітинні злоякісні новоутворення можуть включати ті, що описані у цьому документі і в публікації США Мо 61/976815, яка подана 8 квітня 2014 р.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор ЗАКІ1 і/або УЖАК2 являє собою сполуку з
Таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки у Таблиці 1 являють собою селективні інгібітори ЗАКІ (селективні у порівнянні з "АК2, УАКЗ і ТУК2). У Таблиці 1 наведені значення
ІСво, отримані способом, наведеним у Аналізі А, при 1 мМ АТФ.
Таблиця 1
ЧУАКІ ЮАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (нм) ЮАКІ (28, 55)-5-2-(18)-1- М 2014/0121 | гідроксиетилі|-1Н-імідазої|4,5- он о 198 да|гієноЇ3,2-б|піридин-1- де 1 | (приклад | ілутетрагідро-2Н-піран-2- ум Їмо 20) іл)яацетонітрил М З
АХ
М
5 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(3,5'- Е 2014/0343 | диметил-1Н, 1'Н-4,4"- МЕ о оо біпіразол-1-іл)азетидин- 1-іл|- ХМ о | приклад. | 2,5-дифлуоро-М-(15)-2,2,2- М-М НМ У ! 7) трифлуоро-1- я и є Е тек 10 метилетилі|бензамід /
НнМм-М
О52010/ 1|3-П1-(б-хлоропіридин-2- Ме. 0298334 | іл)піролідин-З-ілІ|-3-(4-(7Н- ОХ сш вш- (приклад |піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- К Я КО У г) 1Н-піразол-1-іл|пропаннітрил м'я; ку 6
З ЗЕ СІ - 510
ЗКУ» ВН
О52010/ 13-(1-П1,3|оксазолої|5,4- - 0298334 |Б|піридин-2-ілпіролідин-З-іл)- М-Х и (приклад | 3-(4-(7Н-піроло|2, 3- М- у М 1Зс) а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- т- М о 1-іл|Іпропаннітрил
М-М 4 / щ 210 р а чо
М
М н 5 20117. | 4-((4-(3-ціано-2-І4-(7Н- о л- 0059951 |піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- М М (приклад | Н-піразол-1- Х/ ут 12) іл|Іпропіл)/піперазин-1- Е іл)укарбоніл|-3- МАМ 5 флуоробензонітрил в Її щ 210 1 -
М
Мн
ЧУАКІ шАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (НМ) ЮШАК! 520117 14-(4-(3-ціано-2-І3-(7Н- Е 0059951 |піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- о (приклад | Н-пірол-1- СМ 13) іл|пропіл)піперазин-1- М іл)карбонілі|-3- ча флуоробензонітрил /
СМ и Ж »10
М
Ї її
Її «-
М
М Н
20117. 1 11-11-ІЗ-флуоро-2- як 0224190 |(трифлуорометил)ізонікотиної (приклад | лі|піперидин-4-іл)-3-І4-(7УН- о сх СЕЗ 1) піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- М Е 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3- іліацетонітрил
М
7 ж »10 да М
М-М що
І пд
М М
5 2011/ | 4-33-(ціанометил)-3-І4-(7Н- Е 0224190 |піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- (приклад | Н-піразол-1-іліазетидин-1- 154) іл)-М-(4-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл|піпер СЕЗ идин-1-карбоксамід ОхаиМН
М си ж »10
М
Кн
М р ї Хо - м в
ЧАК юАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (НМ) ЮШАК!
ОБ 20117. 113-І4-(7Н-піролої|2,3- о - 0224190 |а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол- УК ж (приклад | 1-іл|-1-(1-(2- М м- 85) (трифлуорометил)піримідин- СЕЗ 4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)яазетидин-3-іліацетонітрил М
М я 510 ой що
М
С.
М
Мн 05 2012/ | |(трансо-1-(4-(7Н-піролої|2,3- ЕЕ 0149681 |а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол- Е (приклад | 1-іл|-3-(4-Ц2- 76) (трифлуорометил)піримідин- М М 4-ілікарбоніл)піперазин-1- пшо- іл)уциклобутиліацетонітрил о со 10 М «010 ям
ММ я
М х ок мн 2012/ | (транс-3-(4-Ц4-((3- он 0149681 |)/гідроксиазетидин-1-іл)метилі|- ди й (приклад |6-(«трифлуорометил)піридин- М 157) 2-іл|окси)піперидин-1-іл)-1-(4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- їЇ іл)-1Н-піразол-1- ХХ, іл|Іциклобутил)ацетонітрил о М ве 11 о я 510 / "і
М-М є
Хі х ба
М
М Н
ЧУАКІ шАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (НМ) ЮШАК! 2012/ | "транс-3-(4-Ц4-Щ(25)-2- 0149681 | (гідроксиметил)піролідин- 1- М (приклад | іл|метил)-6- 161) (трифлуорометил)піридин-2- он іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(4- Ак Е (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- ІМ Е іл)-1Н-піразол-1- о Е іл|Іциклобутил)ацетонітрил (З 12 М щ 10 ко
Мм-М а
М х
І
Бик 5 2012/ | "транс-3-(4-ЦА-К28)-2- 0149681 | (гідроксиметил)піролідин- 1- М. (приклад | іл|метил)-6- 162) (трифлуорометил)піридин-2- он іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(4- ак Е (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- ЗЕМ Е іл)-1Н-піразол-1- о Е іл|Іциклобутил)ацетонітрил (З 13 М щ 10 ко
Мм-М а
М х
І
Бк -К
О52012/ |4-(4-15- щ о р 0149682 ||((диметиламіно)метилі-5- і а 14 (приклад | флуорофенокси)піперидин-1- й мМ 10 29)р іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- є а хе х ? д9|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол- Мо Л-мн 1-ілбутаннітрил Хм 5 2013/ | 5-3-(ціанометил)-3-І4-(7Н- Ме М- о 0018034 | піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- х я-5-4 (приклад | Н-піразол-1-іліазетидин-1- М-М М н- 18) іл)-М-ізопропілпіразин-2- Її карбоксамід я »10
КО се
М
Мн
ЧУАКІ шАК2 (НМ) ЮШАК! 2013/ | 4-3-(ціанометил)-3-І4-(7Н- 0018034. | піроло|2,3-4Іпіримідин-4-іл)- М-- р (приклад | Н-піразол-1-іліазетидин-1- а 28) ілу-2,5-дифлуоро-М-(15)- М-м и 16 2,2 2-трифлуоро-1- А Е "У е 10 метилетилі|бензамід Р
Що,
М М
5 2013/ | 5-3-(ціанометил)-3-І(4-(1 Н- Ме- М-х о 0018034 | піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1 Н- х я (приклад | піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М- жк М нм 34) ізопропілпіразин-2- я 17 карбоксамід х 510
ГО
М Й
5 2013/ | 11-(цис-4-116-(2-гідроксиетил)- М в с он 0045963 |2- М сх Кк (приклад | (трифлуорометил)піримідин- ММ Х 18 145) 4-іл|окси)циклогексил) -3-|4- й ЕСЕ я 510 (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин- й --У
З-іліацетонітрил Ще М 5 2013/ | 11-(цис-4-Ц4- М О. хх 0045963 |Кетиламіно)метил|/-6- М М М (приклад | (трифлуорометил)піридин-2- 65) іл|оксиуциклогексил)-3-І4-(7Н-| ММ ЕЕ 19 піроло|2,3-аІпіримідин-4-іл)- 2 г то тн піразоя ліво Гн,
М
Мн 5 2013/ | 11-(цис-4-Щ14-(1-гідрокси- 1- о он 0045963 | метилетил)-6- м ХУ Га (приклад | (трифлуорометил)піридин-2- Ху М. 2 69) іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н- мм піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)- / Е ЕЕ - 510 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3- 7 іллацетонітрил
С ке М 5 2013/ | 11-(цис-4-Ч4-(Ф(3А)-3- чу 0045963 |гідроксипіролідин-1-ілметил)- он (приклад |б-(трифлуорометил)піридин- в Й 5-М 95) 2-іл|оксизциклогексил)-3-|(4- КД Доу 21 (7Н-піроло|2,3-аІпіримідин-4- о ММ о |510 іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин- й
З-іліацетонітрил м
І
Се М
ЧУАКІ шАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (НМ) ЮШАК! 2013/ | 11-(цис-4-Ц4-1(35)-3- М.Х 0045963 |гідроксипіролідин-1-іл|метилу- Ще (приклад |б-(трифлуорометил)піридин- в й 5М 95) 2-іл|окси)уциклогексил)-3-|(4- Ем Су 22 (7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-4- г я 510 іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-
З-іліацетонітрил Мои
Ї ще М 5 2014/ | "транс-3-(4-Ц4А-(0115)-2- ОН 0005166 | гідрокси-1- -к (приклад | метилетилі|аміно)метил)-6- МН 1) (трифлуорометил)піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(4- й х Е (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- що Е іл)-1Н-піразол-1- о М іл|Іциклобутил)ацетонітрил (З 23 М щ 10 т М й и
М-М са ми
І дик 5 2014/ | "транс-3-(4-ЦА-(((28)-2- 0005166 |гідроксипропіл|аміно)метил)- Он (приклад |б-(трифлуорометил)піридин- 14) 2-іл|окси)піперидин- 1 -іл)-1-(4- МН (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- 7 Х Е іл|Іциклобутил)ацетонітрил по
М Е о Е 24 (З щ 10
М.
М й и
М-М 2
Ж З
Ш
М
М Н
ЧУАКІ шАК2
Ж | Отрим. Назва Структура ІСво / (НМ) ЮШАК! 2014/ | "транс-3-(4-ЦА-(((25)-2- т 0005166 |гідроксипропіл|аміно)метил)- (Тон (приклад |б-(трифлуорометил)піридин- 15) 2-іл|окси)піперидин- 1 -іл)-1-(4- МН (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- М є іл|Іциклобутил)ацетонітрил щш-
М Е о Е 25 (З щ 10
М.
М й и
М-М -
М Х
Шо мн 5 2014/ | "транс-3-(4-Ц4-(2- но 0005166 |гідроксиетил)-6- (приклад | (трифлуорометил)піридин-2- 20) іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(4- Її (7Н-піроло|2,3-аІпіримідин-4- МЕ іл)-1Н-піразол-1- М Е іл|Іциклобутил)ацетонітрил 0 Е 26 М. щ 10 и
М-М да
М
Ж
М Н ж позначає «10 нм ж- позначає х 100 нм ж--я- позначає х 300 нм аДані для енантіомеру 1
ЬДані для енантіомеру 2
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор ЧАК! і/або ЧАК? являє собою (1-11-І(3- флуоро-2-(«трифлуорометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-ілліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. 5 У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор УАКІТ і/або ЗАК?2 являє собою сіль адипінової кислоти 41-(1-(З-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Ііазетидин-З3-іл)іацетонітрилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор ЧАК! і/або ЧАК? являє собою 4-13- (ціанометил)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-2,5-дифлуоро-
М-К15)-2,2,2-трифлуоро-1-метилетилі|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор УЗАКІ і/або УХАК2 вибраний з: (К)-3-(11-(6-
хлоропіридин-2-іл)піролідин-З-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрилу, (К)-3-(1-11,3|оксазолої|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрилу, (К)-4-(4-(3-ціано-2-І4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|пропіл)піперазин-1 -ілукарбоніл|-3-флуоробензонітрилу, (К)-4- (4-13-ціано-2-(3-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-пірол-1-іл|Іпропіл)піперазин-1-ілукарбоніл|-3- флуоробензонітрилу, або (К)-4-(4-13-(Кдиметиламіно)метил|-5-флуорофенокси)піперидин- 1-іл)- 3-І4-(7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|бутаннітрилу, (5)-3-(1-(6б-хлоропіридин-2- іл)піролідин-3-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрилу, (5)-3-(1-
П,З|оксазолої|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрилу, (5)-4-К(4-(3-ціано-2-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|пропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3-флуоробензонітрилу, (5)-4-((4-13-ціано-2-І3-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл|пропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3-флуоробензонітрилу, (5)-4-(4-
ІЗ3-Кдиметиламіно)метил|-5-флуорофенокси)піперидин-1-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|бутаннітрилу; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищенаведених сполук.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор ЗАКІ і/або ЗАК2 вибраний зі сполук, наведених в публікації патенту США Мо 2010/0298334, яка подана 21 травня 2010 р., публікації патенту США Мо 2011/0059951, яка подана 31 серпня 2010 р., публікації патенту США Мо 2011/0224190, яка подана 9 березня 2011 р., публікації патенту США Мо 2012/0149681, яка подана 18 листопада 2011 р., публікації патенту США Мо 2012/0149682, яка подана 18 листопада 2011 р., публікації патенту США 2013/0018034, яка подана 19 червня 2012 р., публікації патенту США Мо 2013/0045963, яка подана 17 серпня 2012 р. і публікації патенту США
Мо 2014/0005166, яка подана 17 травня 2013 р., кожна з яких включена до цього документу у повному обсязі шляхом посилання.
Приклади антитіл для застосування у комбінованій терапії включають, але не обмежуючись ними, трастузумаб (наприклад, анти-НЕК2), ранібізумаб (наприклад, анти-МЕСРЕ-А), бевацизумаб (Амавіїп"М, наприклад, анти-МЕСРЕ), панітумумаб (наприклад, анти-ЕСЕРВ), цетуксимаб (наприклад, анти-ЕСЕК), ритуксимаб (Ейихап'"мМ, анти-СО20) і антитіла, спрямовані на с-МЕТ.
Зо Один або більше з наступних агентів, які можна використовувати у комбінації з солями або сполуками за цією заявкою, подані у вигляді необмежуючого переліку: цитостатичний агент, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, камптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотилони, тамоксифен, 5-флуорурацил, метотрексат, темозоломід, циклофосфамід, 5СН 66336, К115777, І 778123, ВМ5 214662, іресса, тарцева, антитіла проти
ЕСЕК, СіІеемес"м, інтрон, ага-С, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, урамустин, хлорометин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабін, 6- меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабіну фосфат, оксаліплатин, лейковірин, ЕГОХАТІМ "М, пентостатин, вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І1- аспарагіназа, теніпозид, 17а-етинілестрадіол, діетилстилбестрол, тестостерон, преднізон, флуоксиместерон, дромостанолону пропіонат, тестолактон, мегестролу ацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, триамцинолон, хлоротрианізен, гідроксипрогестерон, аміноглютетимід, естрамустин, медроксипрогестерону ацетат, лейпролід, флутамід, тореміфен, гозерелін, цисплатин, карбоплатин, гідроксисечовина, амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, дролоксафін, гексаметилмеламін, авастин, герцептин, бексар, велкейд, зевалін, трисенокс, кселода, вінорелбін, порфімер, ербітукс, ліпосомальний препарат, тіотепа, алтретамін, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, ексеместан, фулвестрант,
БО іфосфамід, ритуксимаб, С225, кампат, клофарабін, кладрибін, афідиколін, ритуксан, сунітиніб, дазатиніб, тезацитабін, 5ті1, флударабін, пентостатин, триапін, дидокс, тримідокс, амідокс, 3-
АР, МОЇ -101731, бендамустин (треанда), офатумумаб і 55-1101 (також відомий як СА -101).
Приклади хіміотерапевтичних агентів включають інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід і ДНК-пошкоджуючі агенти, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин і таке інше.
Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон.
Приклади інгібіторів Всг-АБІ включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі типу і виду, наведених у патенті США Мо 5521184, МО 04/005281 і публікації США Мо 60/578491.
Приклади придатних інгібіторів ЕК-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, 60 описані у УУО 03/037347, УМО 03/099771 і УМО 04/046120.
Приклади придатних інгібіторів КАЕ включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані у УМО 00/09495 і УМО 05/028444.
Приклади придатних інгібіторів РЕАК включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані у УМО 04/080980, МО 04/056786, УМО 03/024967, МО 01/064655, МО 00/053595 і УМО 01/014402.
Приклади придатних інгібіторів тТОмк включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані у УМО 2011/025889.
У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом можна використовувати у комбінації з одним або більше іншими інгібіторами кінази, включаючи іматиніб, особливо для лікування пацієнтів, стійких до іматинібу або інших інгібіторів кінази.
У деяких варіантах реалізації винаходу солі і сполуки за цим винаходом можна використовувати у комбінації з хіміотерапевтичним агентом при лікуванні раку, такого як множинна мієлома, і вони можуть покращувати відповідь на терапію у порівнянні з відповіддю на хіміотерапевтичний агент окремо, не підсилюючи його токсичну дію. Приклади додаткових фармацевтичних агентів, які використовують при лікуванні множинної мієломи, можуть включати, наприклад і без обмеження, мелфалан, мелфалан і преднізон ІМПІ, доксорубіцин, дексаметазон і велкейд (бортезоміб). Додаткові агенти, які використовують при лікуванні множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Всгі-АБІ, ЕИ-3, КАБ і РАК. Адитивні або синергетичні ефекти є бажаними результатами об'єднання інгібітора РІЗК за цією заявкою з додатковим агентом. Крім того, стійкість клітин множинної мієломи до таких агентів, як дексаметазон, може бути оборотною при лікуванні інгібітором РІЗК за цією заявкою. Агенти можна об'єднати зі сполукою за цим винаходом у разову або пролонговану лікарську форму, або агенти можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнту вводять кортикостероїд, такий як дексаметазон, у комбінації з солями і сполуками за цим винаходом, при цьому дексаметазон вводять періодично на відміну від неперервного введення.
У деяких додаткових варіантах реалізації винаходу комбінації солей і сполук за цим винаходом з іншими терапевтичними агентами можна вводити пацієнту до, під час і/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурових клітин.
Зо Фармацевтичні препарати і лікарські форми
Коли сполуки і солі за цим винаходом використовуються як фармацевтичні препарати, їх можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна отримати за допомогою способів, добре відомих в галузі фармації, і їх можна вводити різними способами, в залежності від того, потрібне місцеве або системне лікування, і від ділянки, яку піддають лікуванню. Введення може бути місцевим (в тому числі трансдермальним, епідермальним, через око і в слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), пульмональним (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолей, зокрема за допомогою розпилювача; інтратрахеальним або інтраназальнм), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревну, внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або інтракраніальне, наприклад інтратекальне або інтравентрикулярне, введення. Парентеральне введення можна здійснювати у формі одиничної болюсної дози або, наприклад, неперервно за допомогою перфузійного насосу. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Необхідними або бажаними можуть бути традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і таке інше.
Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт сполуку або сіль за цим винаходом (наприклад, гідрохлоридну сіль сполуки формули І) у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах реалізації винаходу композиція придатна для місцевого введення. Для приготування композицій за цим винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або включають у носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакета або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина слугує розріджувачем, вона може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка слугує наповнювачем, носієм або середовищем для активного інгредієнта.
Отже, композиції можуть бути у формі таблеток, драже, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, настоїв, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (твердих або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів і стерильних упакованих бо порошків.
Зо
Для отримання препарату активну сполуку або сіль можна розмелювати, щоб забезпечити потрібний розмір частинок, до об'єднання з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука або сіль практично нерозчинні, їх можна розмелювати до отримання частинок розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука або сіль добре розчиняються у воді, розмір частинок можна регулювати розмелюванням, щоб забезпечити практично однорідний розподіл у препараті, наприклад, приблизно 40 меш.
Сполуки і солі за цим винаходом можна розмелювати, використовуючи відомі способи помелу, такі як мокрий помел, для отримання частинок з розміром, який підходить для формування таблеток і для препаратів іншого типу. Дрібно подрібнені (у формі наночастинок) препарати солей і сполук за цим винаходом можна отримувати з використанням способів, відомих у цій галузі техніки, див., наприклад, міжнародну заявку Мо ММО 2002/000196.
Деякі приклади придатних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, патоку і метилцелюлозу. Препарати також можуть додатково містити: мастильні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоат; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції за цим винаходом можуть бути розроблені так, що будуть забезпечувати швидке, сповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту з використанням способів, відомих у цій галузі техніки.
Композиції можуть бути розроблені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), звичайно від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" стосується фізично дискретних об'єктів, придатних як разові дозування для людей та інших ссавців, причому кожна одинична доза містить заздалегідь задану кількість активної речовини, розраховану так, щоб вона викликала бажаний терапевтичний ефект, в поєднанні з придатною фармацевтичною допоміжною речовиною.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції за цим винаходом містять від приблизно 5 до приблизно 50 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що це охоплює композиції, які містять від приблизно 5 до приблизно 10, від приблизно 10 до приблизно 15, від приблизно 15 до приблизно 20, від приблизно 20 до приблизно 25, від приблизно 25 до приблизно 30, від приблизно 30 до приблизно 35, від приблизно 35 до приблизно 40, від приблизно 40 до приблизно 45 або від приблизно 45 до приблизно 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції за цим винаходом містять приблизно 2,5, приблизно 5, приблизно 7,5, приблизно 10, приблизно 12,5, приблизно 15, приблизно 17,5, приблизно 20, приблизно 22,5 або приблизно 25 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу композиції за цим винаходом містять приблизно 5 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції за цим винаходом містять приблизно 10 мг активного інгредієнта.
Аналогічні дозування можна використовувати для сполук і солей, описаних у цьому документі, у способах і варіантах застосування винаходу.
Активна сполука або сіль може бути ефективною у широкому інтервалі дозувань, і її зазвичай вводять у фармацевтично ефективній кількості. Проте зрозуміло, що кількість сполуки або солі, яка фактично вводиться, звичайно визначається лікарем відповідно до існуючих обставин, в тому числі патологічного стану, яке піддають лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної сполуки або солі, яку вводять, віку, ваги і відгуку конкретного пацієнта, тяжкості симптомів пацієнта і такого іншого.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною, щоб отримати тверду композицію попереднього препарату, яка містить гомогенну суміш сполуки або солі за цією заявкою. Коли вказують, що ці композиції попередніх препаратів гомогенні, то розуміють, що активний інгредієнт зазвичай диспергований рівномірно по всій композиції, так що її легко можна розділити на рівноефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, драже і капсули. Цей твердий попередній препарат потім розділяють на одиничні лікарські форми наведених вище типів, які містять від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта за цією заявкою.
Таблетки або драже за цією заявкою можуть бути покриті або модифіковані іншим способом для отримання лікарської форми, що має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або бо драже може містити внутрішній компонент дозування і зовнішній компонент дозування, причому останній у вигляді оболонки для першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розкладу у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту в незмінному вигляді попасти до дванадцятипалої кишки або вивільнюватися відстрочено. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можна використовувати різноманітні речовини, такі речовини включають ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт або ацетилцелюлоза.
Рідкі форми, до складу яких можуть бути включені сполуки, солі і композиції за цією заявкою, для перорального введення або введення шляхом ін'єкції включають водні розчини, необхідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, сезамова олія, кокосова олія або арахісова олія, а також настої і подібні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. У деяких варіантах реалізації винаходу композиції вводять перорально або в дихальні шляхи через ніс для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпилювати, використовуючи інертні гази. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна під'єднати до маски для лиця, кисневої палатки або дихального апарату з переміжним додатнім тиском. Розчини, суспензії або порошкові композиції можна вводити перорально або через ніс, використовуючи пристрої, які доставляють препарат відповідним чином.
Препарати для місцевого застосування можуть містити один або більше традиційних носіїв.
У деяких варіантах реалізації винаходу мазі можуть містити воду і один або більше гідрофобних носіїв, обраних з, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру поліоксиетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Носії для композицій кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад гліцерилмоностеаратом, ПЕГ-гліцерилмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можна приготувати, використовуючи ізопропіловий спирт і воду, у комбінації з іншими придатними компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксиетилцелюлоза і таке інше. У деяких
Зо варіантах реалізації винаходу препарати для місцевого застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5, щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 5 95 мас. сполуки або солі за цим винаходом. Препарати для місцевого застосування можуть бути упаковані у придатні тюбики місткістю, наприклад, 100 г, які необов'язково можуть містити інструкцію для лікування вибраного симптому, наприклад псоріазу або іншого патологічного стану шкіри.
Кількість сполуки, солі або композиції, яку вводять пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводиться, мети введення, як, наприклад, профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення і такого іншого. Для терапевтичних цілей композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає від захворювання, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового ослаблення симптомів захворювання чи його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який піддають лікуванню, а також від висновку лікаря, виходячи з таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта і таке інше.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можна стерилізувати, використовуючи традиційні способи стерилізації або використовуючи стерилізувальне фільтрування. Водні розчини можна упаковувати для застосування у незмінному вигляді або ліофілізувати, причому ліофілізований препарат об'єднують зі стерильним водним носієм до введення. Значення рН препаратів зі сполуками зазвичай повинні становити від З до 11, краще від 5 до 9 і найкраще від 7 до 8.
Зрозуміло, що використання деяких з вищезгаданих допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів буде спричиняти утворення фармацевтично прийнятних солей.
Терапевтичне дозування сполуки або солі за цією заявкою може змінюватися, наприклад, згідно з конкретною метою, для якої здійснюється лікування, способом введення сполуки або солі, станом здоров'я і патологічним станом пацієнта і висновком лікаря. Доля або концентрація сполуки або солі за цим винаходом у фармацевтичній композиції може змінюватися в залежності від ряду факторів, зокрема дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) і способу введення. Наприклад, сполуки і солі за цим винаходом можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 (маса до об'єму) сполуки, для парентерального введення. Деякі типові дози 60 знаходяться в інтервалах від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу доза знаходиться в інтервалі від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування може залежати від таких факторів, як тип і ступінь прогресування хвороби або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжних речовин і спосіб введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності "доза-відповідь", отриманих іп міїго, або із тестових модельних систем на тваринах.
Композиції за цим винаходом можуть додатково містити один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичний агент, стероїд, протизапальна сполука або імунодепресант, приклади яких наведені у цьому документі.
Набори
Ця заявка також включає фармацевтичні набори, ефективні, наприклад, при лікуванні або профілактиці захворювань або розладів, зв'язаних з РІЗК, таких як рак, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію з терапевтично ефективною кількістю сполуки за цим винаходом. Такі набори можуть додатково містити, якщо необхідно, один або більше різноманітних традиційних компонентів для фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що очевидно для фахівців у цій галузі техніки. Також у набір можна включати інструкції або у вигляді вкладишу, або у вигляді етикетки, з зазначенням кількостей компонентів, які необхідно прийняти, вказівками щодо прийому і/або вказівками щодо змішування компонентів.
Винахід буде більш детально описано на конкретних прикладах. Наступні приклади слугують для ілюстративних цілей і жодним чином не призначені для обмеження цього винаходу. Фахівці у цій галузі техніки легко знайдуть велику кількість некритичних параметрів, які можна змінити або модифікувати, щоб отримати такі ж самі результати. Встановлено, що гідрохлоридна сіль сполуки формули І і сполуки формули І є інгібіторами РІЗК відповідно до щонайменше одного аналізу, описаного у цьому документі.
ПРИКЛАДИ
Винахід буде більш детально описано на конкретних прикладах. Наступні приклади слугують для ілюстративних цілей і жодним чином не призначені для обмеження цього
Зо винаходу. Сполуки прикладів або їх солі, що містять один або більше хіральних центрів, були отримані у рацемічній формі або у вигляді сумішей ізомерів, якщо не вказано інше.
Загальні методики
Очищення деяких отриманих сполук за допомогою препаративної РХ/МС виконували на системах фракціонування М/агег5 з мас-спектрометричним детектором. Основне обладнання, протоколи та керуюче програмне забезпечення для експлуатації цих систем докладно описані в літературі. Див., наприклад, Віот, "Тмо-Ритр Аг Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І С-
М5", К. Віот, у). Сотбрі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпд Ргерагаїме ГСО-М5 Сопіїдигайоп5 апа
Меїїподз ог Рагаїєї Зупіпевзів Ригітісайоп", К. Віот, В. 5рагк5, у. Ооцдніу, сх. Емепої, Т. Надие, А. ботбр», У. ботбрі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагаїме І С-М5 Рипіісайоп: Ітргомед Сотропа
Зресіїйс Меїной Оріїітігайоп", К. Віот, В. Сіавзв, В. брагКк5, А. ботрв, У. Сотрбі. Снет., 6, 874-883 (2004). Виділені сполуки зазвичай піддавали аналізу з використанням аналітичної рідинної хроматографії з мас-спектрометричним детектором (РХ/МС) для визначення чистоти при наступних умовах: прилад Адіїепі серії 1100, РХ/МСД, колонка: Ууаїег5 Бипійте"М Сів 5 мкм, 2,1 х 50 мм, буферні розчини: рухома фаза А: 0,025 95 ТФО у воді, і рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 2 Фо до 80 95 В за З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хвилина.
Деякі отримані сполуки також розділяли у препаративному масштабі за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з мас- спектрометричним детектором або флеш-хроматографії (силікагель), як вказано у Прикладах.
Типові умови препаративної колонкової обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) наведені нижче.
Очищення при рН-2: колонка У/аїєт5 бипітге"М Сів 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФО (трифлуороцтової кислоти) у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хвилина, розділяючий градієнт оптимізували для кожної сполуки з використанням протоколу оптимізації методики, специфічної до сполуки, як описано в літературі див. "Ргерагаїме І! СМ5 Ригіїсайоп: Ітргохед Сотрошпа 5ресіїйїс Меїноа Оріїтігайоп",
К. Віот, В. Сіавз5, В. брагКк5, А. ботбрв, у). боть. Спет., 6, 874-883 (2004)|. Зазвичай швидкість потоку, яку використовували для колонки 30 х 100 мм, становила 60 мл/хвилина.
Очищення при рН-10: колонка Умаїег5 ХВгідде Стів 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,15 95 МНАОН у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 бо мл/хвилина, розділяючий градієнт оптимізували для кожної сполуки з використанням протоколу оптимізації методики, специфічної до сполуки, як описано в літературі див. "Ргерагаїме ! СМ5
Ритітісайоп: Ітргомедй Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіавв5, В. брагКк5, А.
Сотрбрзв, у). боть. Спет., 6, 874-883 (2004)|. Зазвичай швидкість потоку, яку використовували для колонки 30 х 100 мм, становила 60 мл/хвилина.
Деякі з отриманих сполук також аналізували за допомогою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК). Типові параметри обладнання для ДСК є наступними: прилад для диференційної сканувальної калориметрії ТА Іпбзігитепі, модель 0200 з автоматичним пробовідбирачем: 30-350 "С при 10 "С/хв.; алюмінієвий тигель для зразків з кришкою Т-7его; потік газоподібного азоту зі швидкістю 50 мл/хв.
Прилад для диференційноїсканувальної калориметрії (ДСК) 822 виробництва Мешег ТоїІедо: 40 - 340 "С зі швидкістю нагріву 10 "С/хв.
Деякі з отриманих сполук також аналізували за допомогою термогравіметричного аналізу (ТГА). Типові параметри обладнання для ТГА є наступними: термогравіметричний аналізатор ТА Іпзігитепі, модель Ругів: діапазон температур від 2520 до 300 еС при 10 еС/хв.; потік газоподібного азоту для продувки зі швидкістю 60 мл/хв.; керамічний тигель для зразків для ТГА.
Прилад ТА Іпзігитепів 2500: діапазон температур від 20 "С до 300 С при 10 "С/хв.
Деякі з отриманих сполук також аналізували за допомогою порошкової рентгенівської дифракції, ПРД (ХАЕРО). Типові параметри обладнання для ПРД (ХЕРО) є наступними: порошковий рентгенівський дифрактометр Вгикег 02 РНАБЕК: довжина хвилі рентгенівського випромінювання: 1,05406 А СиКАЇ; потужність рентгенівського випромінювання:
ЗО кВ, 10 мА; порошкоподібний зразок: диспергований у тримачі для зразка з нульовим фоном; загальні умови вимірювань: початковий кут - 5 градусів, граничний кут - 60 градусів, крок - 0,015 градуса, швидкість сканування -- 2 градуси/хв.
Порошковий дифрактометр РБідаки МіпШйех: Си при 1,054056 А з Кр-фільтром; загальні умови вимірювань: початковий кут - З градуси, граничний кут - 45 градусів, крок - 0,02 градуса, швидкість сканування -- 2 градуси/хв.
Приклад 1. Синтез (К)-4-(3-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)піролідин- 2-ону
Зо - В и ШК ; ! ! ом, Я ! ки :
Бо діти дог що Кї З бод ВЕ юбОх, Код ше достєвон ЗЕ Іра Тл щи А; Фет аб шій п ЛДМФА аеБечне ще вет о шо шо но ба роейяя дна 17 мес ехо те це ЕН по» ци т дае оон НК МеЕМОї Ш 0007 ацетон сер огже: ова прооониє нікепь Ренея що т дж ен Я АД КВІООИ Ву у аВЮО7 ях 7 ок да оку цих се ор
МОЯ п яму їх й х он
НК Нв пе вк хесьме маєм Сенд нагрівання. ад
Бош ОВ і Би Я в ЗК ов дути мВ ср те чеки дробу чву я іа "хй вн хй Її
Стадія 1. 1-(5-Хлоро-4-флуоро-2-гідроксифеніл)етанон (ії)
Е ОН й о
У колбу місткістю 5 л при кімнатній температурі поміщали 4-хлоро-3-флуорофенол (і, 166 г, 1,11 моль) і ацетилхлорид (107 мл, 1,50 моль). Реакційну суміш перемішували, і вона перетворювалася у прозорий розчин у той час, як було зареєстровано, що температура суміші зменшилася до 6 "С. Потім реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 2 год. До реакційної суміші додавали нітробензен (187,5 мл, 1,82 моль), а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім до суміші додавали хлорид алюмінію (160 г, 1,2 ммоль) трьома порціями (50 г, 50 г і 60 г з інтервалами 5 хв.). Після припинення додавання температура суміші збільшилася до 78 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при 100-120 "С протягом З год., у цей момент ВЕРХ- аналіз показав, що реакція завершена. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали суміш ізомерів гексану (0,45 л), етилацетат (0,55 л), а потім повільно при кімнатній температурі додавали 1,0 н. водний розчин хлоридної кислоти (1,0 л). Додавання водного розчину хлоридної кислоти було екзотермічним, і температура суміші збільшилася з 26 "С до 60 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Шари розділяли і органічний шар послідовно промивали 1,0 н. водним розчином хлоридної кислоти (2 х 600 мл) і водою (400 мл). Потім органічний шар екстрагували 1,0 н. водним розчином гідроксиду натрію (2 х 1,4 л). Об'єднаний основний розчин підкислювали до рН 2 шляхом додавання 12 н. водного розчину хлоридної кислоти доти, поки не переставав утворюватися осад. Отриману тверду речовину відділяли фільтруванням, промивали водою і сушили на фільтр-лійці під вакуумом, що давало сполуку ії у вигляді жовтої твердої речовини (187,4 г, 89,5 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 12,44 (д, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН).
Стадія 2. 1-(5-Хлоро-4-флуоро-2-гідрокси-3-йодофеніл)етанон (її)
І
Е он
СІ й о 1-(5-Хлоро-4-флуоро-2-гідроксифеніл)етанон (ії, 100,0 г, 530,3 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (302 мл) і до розчину додавали М-йодосукцинімід (179,2 г, 796,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при від приблизно 61 "С до приблизно 71 "С протягом 2 год., у цей час
ВЕРХ-аналіз показав, що реакція завершена. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду (613 мл) і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Продукт збирали за допомогою фільтрування і промивали водою,
Зо щоб отримати коричневу тверду речовину. Вологий продукт розчиняли в оцтовій кислоті (400 мл) при 60 "С. До розчину додавали (протягом 15 хв.) воду (800 мл) для осадження чистого продукту. Продукт збирали за допомогою фільтрування і промивали водою (100 мл). Продукт сушили на фільтр-лійці під вакуумом протягом 18 год., що давало сполуку її у вигляді коричневої твердої речовини (164,8 г, вихід 95,0 95). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 13,34 (с, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,68 (с, ЗН).
Стадія 3. 1-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-йодофеніл)етанон (ім)
І
Е ог
СІ їі м о
У тригорлій круглодонній колбі місткістю 5 л, яка оснащена холодильником і термометром, 1-(5-хлоро-4-флуоро-2-гідрокси-З3-йодофеніл)етанон (ії, 280 г, 840 ммоль) розчиняли у М, М- диметилформаміді (600 мл). У процесі розчинення внутрішня температура впала з 19,3 "С до 17,07С. До отриманої суміші додавали йодетан (81,2 мл, 1020 ммоль). Потім до реакційної суміші додавали карбонат калію (234 г, 1690 ммоль) протягом 2 хв., у температурі суміші не спостерігали жодних змін. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом З год., у цей час ВЕРХ- аналіз показав, що реакція завершена. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і продукт збирали за допомогою фільтрування. Тверді речовини розчиняли у суміші ДХМ (1,0 л), гексану (500 мл) і води (2,1 л). Двофазну систему перемішували при 20 С протягом 20 хв. Шари розділяли і водний шар екстрагували ДХМ (1,0 л). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2 х 250 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл).
Органічну фазу відділяли, сушили над безводним Маг50», фільтрували й упарювали у вакуумі досуха, що давало сполуку ім у вигляді жовтої твердої речовини (292 г, вихід 94 95). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 7,69 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,95 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,49 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
РХ/МС для СіоНіоСіІРІО» (МаАНУ: т/2-342,9.
Стадія 4. 2-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-йодофеніл)-2-метил-1,3-діоксолан (м)
І
СІ оо
М М
Розчин 1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-З-йодофеніл)етанону (ім, 250,0 г, 693,4 ммоль) і 1,2- етандіолу (58,0 мл, 1040 ммоль) у толуені (1,5 л) обробляли моногідратом п-толуенсульфонової кислоти (10,6 г, 55,5 ммоль). На реакційну колбу встановлювали пастку Діна-Старка і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7 год. РХ/МС-аналіз показав, що реакційна суміш містила 8,3 95 вихідної речовини і 91,7 95 продукту. Реакційну суміш охолоджували до 106 "С ї за допомогою шприца додавали додаткову кількість 1,2-етандіолу (11,6 мл, 208 ммоль).
Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще 8 год. РХ/МС-аналіз показав, що реакційна суміш містила 3,695 вихідної речовини і 96,4 96 продукту. Реакційну суміш охолоджували до 106 "С і за допомогою шприца додавали додаткову кількість 1,2- етандіолу (7,73 мл, 139 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще 15,5 год. РХ/МС-аналіз показав, що реакційна суміш містила 2,2 905 вихідної речовини і 97,8 95 продукту.
Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали воду (200 мл) і водний насичений розчин МанНсСОз (300 мл), щоб довести рН суміші до 9. Додавали ДХМ (200 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Шари розділяли і водний шар екстрагували толуеном (300 мл).
Об'єднаний органічний шар послідовно промивали сумішшю води (200 мл) і насиченого водного розчину МанНсСоО»з (200 мл), водою (300 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили над безводним Маг50», фільтрували й упарювали у вакуумі досуха, щоб отримати неочищену сполуку м у вигляді світло-коричневої твердої речовини (268 г, вихід 100 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,59 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,26-3,96 (м, 4Н), 3,92-3,72 (м, 2Н), 1,74 (с, ЗН), 1,50 (т, 927,0 Гц, ЗН). РХ/МС для С12Н1«СІРІоз (МАН): т/2-387,0.
Стадія 5. 3-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)бензальдегід (мі) сно
СІ сов'бо мі М.І
До розчину 2-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3З-йодофеніл)-2-метил-1,3-діоксолану (м, 135,0 г, 349,2 ммоль) (чистота, визначена за допомогою ВЕРХ, 86,8 95 з 5,5 95 кетону) у безводному тетрагідрофурані (300 мл) при від приблизно 0 С до приблизно 3 "С при перемішуванні повільно додавали комплекс ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію у ТГФ з концентрацією 1,3
М (322,3 мл, 419,0 ммоль) протягом 1 год. Реакційну суміш перемішували при від приблизно 0 "С до приблизно 5 "С протягом 30 хв., у цей час ВЕРХ-аналіз показав, що реакція заміщення йоду на магній завершена. Потім до реакційної суміші додавали М-формілморфолін (71,1 мл, 700 ммоль) протягом 1 год. при від приблизно 0"С до приблизно 8 "С. Реакційну суміш перемішували при від приблизно 0 "С до приблизно 8 "С протягом ще 1 год., у цей момент
РХ/МС- і ВЕРХ-аналіз показали, що вихідна сполука була витрачена, і спостерігалася значна кількість побічного продукту дейодування, 2-(5-хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)-2-метил-1,3- діоксолану. Реакцію гасили водним розчином лимонної кислоти (120,8 г, 628,6 ммоль) у воді (1,20 л) при 0 "С. Погашену реакційну суміш потім екстрагували Е(ОАс (2 х 600 мл). Фази легко розділяли. Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою (300 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й упарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 0-10 906 ЕІЮАс/гексан, що давало неочищений продукт мі у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яка являла собою суміш, що містить необхідний продукт, 3-
хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)бензальдегід (мі, 80 г, 80 95), і 36 мол. 95 побічного продукту дейодування, 2-(5-хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)-2-метил-1,З-діоксолану, що встановлено за допомогою ЯМР-аналізу. Неочищений продукт мі додатково очищали шляхом утворення відповідного адукту з гідросульфітом натрію.
Гідросульфіт натрію (36,91 г, 354,7 ммоль) розчиняли у воді (74,3 мл, 4121 ммоль). До розчину неочищеного З3-хлоро-б-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)бензальдегіду (мі, 80,00 г, 177,3 ммоль) в етилацетаті (256,0 мл) при перемішуванні однією порцією додавали свіжоприготований розчин гідросульфіту натрію. Розчин перемішували протягом приблизно 10 хв. і спостерігали утворення осаду. Суспензію потім перемішували протягом ще 1 год. Адукт альдегіду с гідросульфітом збирали за допомогою фільтрування, промивали ЕОАс і сушили під вакуумом і в атмосфері азоту протягом 20 год., що давало білу тверду речовину (58,2 г, вихід 83,6 90). До адукту альдегіду з гідросульфітом (58,2 г, 148 ммоль), який перемішували в 1,0 М водному розчині гідроксиду натрію (296 мл, 296 ммоль), додавали метил-трет-бутиловий етер (600 мл) (МТБЕ). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 хв., що давало прозору двофазну суміш, і перемішування продовжували протягом ще 5 хв. Органічну фазу збирали, а водний шар екстрагували МТБЕ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили над безводним
Маг5О», фільтрували й упарювали у вакуумі досуха, що давало чисту сполуку мі у вигляді білої кристалічної речовини (31,4 г, вихід 73,4 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,27 (с, 1Н), 7,78 (д, 928,5 Гц, 1Н), 4,10-3,96 (м, 4Н), 3,87-3,76 (м, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,44 (т, 9-7,0 Гу, З Н). РХ/МС для
СізНіБСІЄОХ (М.Н): т/2-289,0.
Стадія 6. (Е)-2-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(2-нітровініл)уфеніл)-2-метил-1,3-діоксолан (мії)
МО» хх
Е ог!
СІ мії о 7
У 4-горлу круглодонну колбу місткістю 5 л, яка оснащена верхньопривідною мішалкою, мембраною, термопарою, отвором для підведення азоту і холодильником, поміщали З3-хлоро-6- етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)бензальдегід (мі, 566,2 г, 1961 ммоль), нітрометан (1060 мл, 19600 ммоль) і льодяну оцтову кислоту (1120 мл). Потім до реакційної суміші додавали бензиламін (53,6 мл, 490 ммоль) і отриману суміш нагрівали до 60 "С, за реакцією слідкували за допомогою РХ/МС протягом 5,5 год. Початковий аналіз вихідного рівня
Зо виконували при 1-0. Реакцію контролювали через 2 год. і 5 год. Через 2 год. залишилось приблизно 20 95 вихідного альдегіду, який не прореагував. Через 5 год. профіль реакції був наступним: вихідна сполука мі (« 2 95), проміжний імін (« 4 95), одержана сполука мії (» 93 905) і адукт Міхаєля бензиламіну (не виявлений). Через 5,5 год. реакцію вважали завершеною.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (3,0 л).
Для обробки суміш розділяли навпіл внаслідок великого об'єму, що був задіяний.
Кожну половину обробляли відповідно до наступної методики. Спочатку реакційну суміш промивали 1,5 М розчином Масі у воді (2 х 1500 мл; після кожного промивання вихідний об'єм водного розчину збільшувався у порівнянні з введеним, що вказувало на видалення оцтової кислоти і/або нітрометану). Потім суміш охолоджували до приблизно 15 "С і промивали 4 М водним розчином Маон (4 х 300 мл) доти, поки водний екстракт не досяг рН 8-9. При початкових промиваннях водний шар залишався кислотним, але у процесі того, як водний шар ставав трохи основним при наступних промиваннях, суміш нагрівалась і екстракт ставав темним. Шари розділяли. Потім органічний шар після коректування рН промивали 1,5 М розчином хлориду натрію у воді (1000 мл) і водою (500 мл). У процесі цих кінцевих промивань спостерігали утворення емульсії і повільне розділення. Органічну фазу сушили над безводним
Ма5о», фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Отриману янтарну в'язку рідину поміщали під високий вакуум на ніч. В'язка рідина тверднула, було отримано 740 г неочищеного продукту.
До неочищеного продукту додавали гептан (1,3 л), отримуючи суспензію, яку нагрівали на водяній бані з температурою 60 "С, поки не розчинились усі тверді речовини. Отриманий розчин фільтрували на дрібнопористому фільтрі у чисту 4-горлу круглодонну колбу місткістю З л, яка оснащена верхньопривідною мішалкою і отвором для підведення азоту. Фільтр промивали гептаном (40 мл). Відфільтрований розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 5 год. Спостерігали утворення осаду і суспензію охолоджували до 0 С на льодяній бані протягом 1 год. Продукт збирали за допомогою фільтрування і отриманий вологий осад на фільтрі промивали 500 мл льодяного гептану. Продукт частково сушили на фільтрі під вакуумом і додатково сушили під високим вакуумом протягом ночі. Фільтрат і промивний розчин упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок піддавали очищенню на колонці.
Тверді речовини, отримані при кристалізації у гептані, розчиняли у невеликому об'ємі ДХМ і 2095 ЕМОАс/гексан і вводили у колонку, яка містила приблизно 1 кг силікагелю. Колонку елюювали сумішшю 2095 ЕАс/гексан. Необхідні фракції об'єднували й упарювали при зниженому тиску, що давало жовту тверду речовину. Тверду речовину сушили під високим вакуумом протягом ночі, що давало 497 г продукту мії у вигляді блідо-жовтої кристалічної речовини.
Концентрований фільтрат і промивну рідину від кристалізації у гептані вводили у ту ж колонку з використанням 20 95 ЕІОАс/гексан. Колонку елюювали з використанням тієї ж системи розчинників для видалення вихідних домішок і залишкової оцтової кислоти. Необхідні фракції об'єднували й упарювали при зниженому тиску, що давало червонувато-янтарне масло. Масло поміщали під високий вакуум і отримували приблизно 220 г неочищеного продукту. Цей неочищений продукт розчиняли у гептані (500 мл) і затравлювали невеликою кількістю першої порції твердого продукту Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., а потім охолоджували на льодяній бані протягом З год. Другу порцію продукту збирали за допомогою фільтрування. Продукт сушили під високим вакуумом і отримували 110 г продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Загальна кількість продукту мії становила 607 г (вихід 93,3 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,94 (с, 2Н), 7,68 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,07-3,95 (м, 4Н), 3,82-3,73 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,39 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). РХ/МС для С14НівСІЕМО» (МаН): т/2-332,0.
Стадія 7. (К)-Диметил-2-(1-(3-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)феніл)- 2-нітроетил)малонат (мії)
МО» СОоМе
Кщ 7" "бОохМе
СІ мій 97
У круглодонну колбу місткістю 2 л з магнітною мішалкою і отвором для підведення азоту, яка містить (Е)-2-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(2-нітровінілуфеніл)-2-метил-1,3-діоксолан (мії, 352,8 г, 1064 ммоль), додавали безводний тетрагідрофуран (1,06 л) і диметилмалонат (146 мл, 1280 ммоль). До реакційної суміші додавали (15, 25)-М, М'-дибензилциклогексан-1,2- діамінодибромонікель (каталізатор Еванса, 21,4 г, 26,6 ммоль). Реакційна суміш ставала коричневого кольору і спостерігалося утворення гомогенного розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18,5 годин. Через 18,5 год. реакційну суміш аналізували за допомогою ВЕРХ. Вихідна речовина, яка не прореагувала, сполука мії, була присутня у кількості 2 95. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску для видалення ТІ Фф і отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (для введення використовували ДХМ/суміш ізомерів гексану, для цієї колонки використовували 1422 г силікагелю, і колонку елюювали сумішшю 10 95-20 95 ЕОАс/гексан; за фракціями з колонки спостерігали за допомогою ТШХ, використовуючи 30 96 ЕЮАс/гексан як елюент, і візуалізували за допомогою УФ). Необхідні фракції об'єднували й упарювали при зниженому тиску. Залишок сушили під високим вакуумом. З часом в'язка рідина перетворювалась на світло-жовті тверді речовини (503,3 г), відбирали зразок для хірального ВЕРХ-аналізу. Хіральна чистота становила 95,7 96 потрібного (К)-енантіомеру і 4,3 95 небажаного (5)-енантіомеру. До твердих речовин додавали етанол (1,0 л) і суміш нагрівали на водяній бані з температурою 60 "С, поки не розчинились усі тверді речовини. Розчин фільтрували на дрібнопористому фільтрі з використанням фільтрувального паперу Мо 1 УМпайтап у чисту 4-горлу круглодонну колбу місткістю З л. Відфільтрований розчин охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні. Після 30 хв. перемішування спостерігали утворення кристалів і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суспензію охолоджували на льодяній бані протягом 1 год. Продукт збирали за допомогою фільтрування і отриманий осад на фільтрі промивали льодяним етанолом (500 мл) і частково сушили на фільтрі. Тверді речовини сушили під високим вакуумом, що давало потрібний продукт міїї (377,5 г) у вигляді білих кристалічних речовин. Хіральна чистота, визначена за допомогою хіральної ВЕРХ, становила 100 95 потрібного (К)-енантіомеру і 0 95 небажаного (5)-енантіомеру.
Фільтрат і промивну рідину об'єднували й упарювали при зниженому тиску, отримуючи масло (118,9 г). Масло розчиняли в етанолі (475,0 мл) (4 мл/г) і затравлювали першою порцією кристалів. Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., а потім охолоджували на льодяній бані протягом 5,5 год. Другу порцію продукту виділяли за допомогою фільтрування і частково сушили на фільтрі. Її сушили під високим вакуумом, що давало другу порцію продукту (31,0 г). Хіральна чистота, визначена за допомогою хіральної
ВЕРХ, становила 98,3 95 потрібного (К)-енантіомеру і 1,7 96 небажаного (5)-енантіомеру.
Об'єднаний вихід першої і другої порцій продукту становив 408,5 г (вихід 82,8 95). "Н ЯМР (500
МГц, ДМСОСО-ав) б 7,51 (д, 929,0 Гу, 1Н), 5,20-4,81 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,14-4,03 (м, 2Н), 4,03-3,97 (м, 2Н), 3,95-3,88 (м, 1Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,39 (т, 9У-6,9
Гц, ЗН). РХ/МС для С1Нг«СІРОзв (М.Н): т/2-463,9.
Стадія 8. (К)-Диметил-2-(1-(3-ацетил-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)-2-нітроетил)малонат (їх)
МО» СО»Ме о. сожме
Е ог
СІ їх о
До розчину (А)-диметил-2-(1-(3-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2- ілуфеніл)-2-нітроетилумалонату (мії, 244,0 г, 526,0 ммоль) в ацетоні (1,2 л) у тригорлій круглодонній колбі місткістю 5 л, яка оснащена механічною мішалкою, при перемішуванні додавали йод (13,4 г, 52,6 ммоль) при кімнатній температурі. Отриманий коричневий розчин нагрівали при 50 "С на водяній бані протягом 30 хв. у цей момент РХ/МС-аналіз показав завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім гасили розчином тіосульфату натрію (17,0 г, 108 ммоль) у воді (160 мл), що давало блідо-жовтий прозорий розчин. У цей момент у погашений розчин додавали додаткову кількість води (1,2 л) і отриману білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і повторно розчиняли у ацетоні (1,4 л) при 40 "с.
Розчин охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали додаткову кількість води (1,4 л). Отриману білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і промивали водою (3 х 100 мл). Твердий
Зо продукт сушили на фільтр-лійці під вакуумом у потоці азоту протягом 46 год., що давало сполуку їх у вигляді білої твердої речовини (212 г, вихід 96 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 7,54 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 5,09-4,67 (м, ЗН), 4,10-3,83 (м, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,46 (т, у-7,0 Гц, ЗН). РХ/МС для С17НгоСІєМО в (МАН): т/2-420,1.
Стадія 9. Диметил-2-((Н)-1-(3-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)-2- нітроетил)малонат (х)
МО» СОоМе . содме
Е ог
СІ х он
До розчину (За5)-1-метил-3,3-дифенілтетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|П1,3,2|оксазаборолу, ((5)-
МесвВев, 16,39 г, 59,12 ммоль, 0,1 екв.) у безводному ТГФ (100 мл) у круглодонній колбі місткістю 5 л при перемішуванні при кімнатній температурі додавали 1,0 М розчин комплексу боран-ТГ Ф у
ТГФ (591 мл, 591 ммоль, 1 екв.), а потім етерат трифлуориду бору (3,75 мл, 29,6 ммоль, 0,05 екв.). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім по краплях за допомогою крапельної лійки протягом 60 хв. додавали розчин диметил-|(1 К)-1-(3- ацетил-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)-2-нітроетил|малонату (їх, 253,0 г, 591,2 ммоль) у безводному ТГФ (1,7 л). Колбу, яка містила кетон їх, промивали безводним ТГФф (135 мл) і розчин по краплях додавали за допомогою крапельної лійки до реакційної суміші. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ще 10 хв., у цей момент РХ/МС-аналіз показав повне перетворення кетону у спирт. Реакційну суміш гасили шляхом додавання по краплях метанолу (71,8 мл, 1770 ммоль) при 0 "С. Погашену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. до того, як її упарювали під вакуумом, що давало неочищений продукт. Неочищені продукти з цієї порції й аналогічної порції (з використанням 200 г вихідної речовини) об'єднували й очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелю з використанням 0-5 95 МеоОн/ДХМ як елюенту, що давало сполуку х у вигляді білої твердої речовини (437 г, вихід 97,9 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,50 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,13 (к, 35-6,3 Гу, 1Н), 5,01-4,65 (м, ЗН), 4,14-3,89 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 1,57-1,42 (м, 6Н).
РХ/МС для С17Н2«СІЕММасв (М--Ма)»: т/2-444,0.
Стадія 10. (4К)-Метил-4-(З-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)-2- оксопіролідин-3-карбоксилат (хі) нм о
Н СОоМе
Е ог си -Асо хІ ОН
З-горлу круглодонну колбу Мортона, яка містила диметил-(1Н)-1--3-хлоро-6-етокси-2- флуоро-5-(1 8)-1-гідроксиетил|феніл)-2-нітроетилумалонат (х, 100,0 г, 237,1 ммоль) у тетрагідрофурані (800,0 мл) і нікель Ренея (120 г після видалення води за допомогою піпетки), оснащували холодильником, механічною мішалкою (скляний стрижень для перемішування і тефлонова опора) і двома кулями, заповненими газоподібним воднем (продування після вакуумування). Колбу поміщали на масляну баню при 65 "С. Суміш енергійно перемішували протягом 16 год., а кулі періодично знімали і знову наповнювали воднем. Відбирали зразок і аналізували за допомогою ВЕРХ. Продукт, сполука хі, був присутній у кількості 83 95. У реакційній суміші було 7,895 не замкненого у цикл аміну і 5,5 95 гідроксиламіну як побічні продукти. Каталізатор відфільтровували (необхідно слідкувати за тим, щоб нікель Ренея не висихав і не зазнавав впливу повітря). Фільтрат випаровували досуха, що давало 91 г неочищеного продукту у вигляді білої піни. Неочищений продукт (91 г, чистота 82,6 95 за площею) об'єднували з такою ж порцією неочищеного продукту (93 г, чистота 72,8 95) для очищення. Об'єднаний неочищений продукт (184 г) очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гексан як елюент), що давало сполуку хі (101,1 г, чистота, визначена за допомогою ВЕРХ, 9395, вихід неочищеного продукту 59,3 965). Неочищену речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ/МС для / СівбНгоСІєМО» (Ман): т/2-360,0.
Стадія 11. (4К)-4-(3-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)-2-оксопіролідин-
З-карбонова кислота (хії) ни о
В ц сон е ОЕЇ сив хй онН
У 4-горлу круглодонну колбу місткістю 5 л, оснащену верхньопривідною мішалкою і отвором для підведення азоту, поміщали розчин (4Н)-метил-4-(3-хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1- гідроксиетил)феніл)-2-оксопіролідин-З-карбоксилату (хі, 268 г, 581 ммоль) у тетрагідрофурані (2150 мл, 26500 ммоль). До розчину додавали 1,0 М розчин гідроксиду натрію у воді (1420 мл, 1420 ммоль). Отриманий каламутний розчин ставав прозорим протягом 1 хв. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС через 15 год., і реакцію вважали завершеною, оскільки не спостерігалося вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані до внутрішньої температури 9,57 ї суміш підкислювали до рН 1-2 шляхом додавання 6,0 М водного розчину хлоридної кислоти (237,0 мл, 1422 ммоль) за допомогою крапельної лійки протягом 30 хв. Реакційну суміш розділяли навпіл і кожну половину екстрагували етилацетатом (2 х 1 л). Об'єднані водні шари додатково екстрагували етилацетатом (500 мл). Два органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 95 мас. Масі/ вода, 2 х 1000 мл), сушили над безводним
Ма5Ої, фільтрували й упарювали, що давало неочищену проміжну кислоту хії у вигляді жовтуватої піни, яку використовували безпосередньо на наступній стадії реакції. "Н ЯМР (400
МГу, ДМСО-ав) б 12,68 (ш. с., 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,27 (ш. с., 1Н), 4,90 (к, 3-6,3 Гц, 1Н), 4,28 (к, У-8,8 Гц, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,57 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 3,46 (д, 9-9,4 Гу, 1Н), 3,23 (к, 929,5 Гу, 1Н), 1,33 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,28 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХ/МС для С1і5НІ17СІЕММас» (М--Ма)": т/2-368,0.
Стадія 12. (К)-4-(3-Хлоро-б-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)піролідин-2-он (хіїї)
НМ о
В,
Е Н ої сі В хій Он
Неочищену сполуку хії розчиняли у 1,4-діоксані (976 мл) і толуені (976 мл) і отриманий жовтий розчин нагрівали при 100 "С. У процесі реакції колір розчину ставав коричневим. Зразки відбирали в моменти часу: 1 год., 2 год. і 2,5 год. Через 2,5 год. ВЕРХ-аналіз показав, що кислота, сполука 12, була присутня у кількості 0,38 95, а необхідний продукт, сполука хії, у кількості 78,8 96. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували на дрібнопористому фільтрі у чисту круглодонну колбу місткістю З л. Потім розчин упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок поміщали під високий вакуум, що давало коричневу піну (254 г).
До коричневої в'язкої рідини додавали ацетонітрил (350 мл) і нагрівали на водяній бані при 65 С до розчинення. Розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 16 год. Тверді речовини відділяли від розчину. Отриману суспензію охолоджували на льодяній бані протягом 1 год. Продукт збирали за допомогою фільтрування і отриманий осад на фільтрі промивали 400 мл льодяного ацетонітрилу. Тверді речовини, певно, гігроскопічні. Тверду речовину розчиняли у ДХМ (2,0 л) й упарювали до в'язкої рідини, яку поміщали під високий вакуум, що давало сполуку хіїї у вигляді білої піни (106,4 г).
Фільтрат упарювали до темної в'язкої рідини (приблизно 120 г), яку очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонки з силікагелю 4 х 330 г, вводили з використанням ДХМ, елюювали сумішшю від 50 9о до 100 956 Е(Ас/гексан, контролювали за допомогою ТШХ з використанням 100 96 Ес як елюенту). Фракції, отримані при хроматографуванні, упарювали при зниженому тиску і поміщали під високий вакуум, що давало світло-коричневу піну (54.4 г). До піни додавали
МТБЕ (400 мл) і Меон (10 мл) і нагрівали на водяній бані при 56 "С протягом 15 хвилин, залишилася деяка кількість твердих речовин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні. Суспензію фільтрували для видалення нерозчинних речовин.
Фільтрат упарювали до в'язкої рідини і поміщали під високий вакуум, що давало піну. До піни додавали ацетонітрил (72 мл, 1,5 мл/г) і нагрівали на водяній бані при 60 "С протягом 15 хвилин, поки розчин не ставав гомогенним. Розчин охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні, тверді речовини осаджувалися з розчину, і він ставав дуже густим. Додавали додаткову кількість ацетонітрилу (24 мл) так, щоб розведення становило 2 мл/г. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., а потім охолоджували на льодяній бані протягом 1 години. Продукт збирали за допомогою фільтрування і промивали ацетонітрилом. Сполуку хіїї (25 г) отримували у вигляді другої порції. Усього було отримано 131,4 г сполуки хіїї з виходом 74,9 905 зі сполуки хі. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,83 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,24 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,96-4,85 (м, 1Н), 4,08-3,92 (м, 1Н), 3,80 (кт, У-6,9, 3,5 Гц, 2Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,25 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 2,61-2,50 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,33 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,27 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХ/МС для С14НівСІєМО»з (МН): т/2-302,0.
Приклад 2. Альтернативний синтез (К)-4-(3-хлоро-6б-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1- гідроксиетил)феніл)піролідин-2-ону щ ні - нір ХВО хг ук СНО. в ЕН;КОСЮ» Пий, М пен рве ПДАДМФА КК. е св шт ГЕ щи ит МИ о предки вв їж-й ї чої око
Хе ях іно руку до в Мох СОММе
І" Меси ОМе Її" ї ема. і. ре ї о Її т каеКЗ. сх па у ТОМ дае кою ва СВК ту лоб;Мме ої а дво дея ро СОне СВ юн
Й Р шенк ни бе й що я Ж Ной ит ня я С Г. СА : С Є х . Ї де ра ЯК ово ок до вт пох те Не 5 в
Не 5 НИ хо М хо . се и ка ато 0 надівання; я нікепь Ренея те 4 под МЕН ен о топувв Те пня В дей пиття Бо пет р себя ЕЙ т ЖЕ ян т ху Й, - ХНН Її, "
Стадія 1. 1-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)етанон (ім-а)
Е (о) щі з іма О 1-(5-Хлоро-4-флуоро-2-гідроксифеніл)етанон (сполука ії з прикладу 1, стадія 1, 1350 г, 7160 ммоль), М, М-диметилформамід (3,32 л), йодетан (1340 г, 8590 ммоль) і карбонат калію (1980 г, 14300 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв.
Температура суміші підвищилася з 22 "С до 55 "С. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 год. (температура суміші досягла 67 "С через 30 хв., а потім впала до 60 "С). ВЕРХ-аналіз показав, що була використана уся вихідна речовина. Однією порцією додавали воду (10 л) (збовтування припиниться, якщо воду додавати порціями). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Продукт збирали за допомогою фільтрування і промивали водою (3 л). Продукт сушили на фільтрі під вакуумом протягом 5 днів, що давало сполуку ім-а у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини (1418 г). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 7,69 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,15 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,37 (т, У9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2. 2-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)-2-метил-1,3-діоксолан (м-а)
Е ог м-а о
Розчин 1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)етанону (ім-а, 1481,0 г, 6836,3 ммоль) розчиняли у толуені (б л). До розчину додавали 1,2-етандіол (953 мл, 17100 ммоль) і моногідрат п- толуенсульфонової кислоти (104 г, 547 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 104-110 "С протягом 17,4 год. з використанням пастки Діна-Старка для видалення води. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося 3795 вихідної речовини, що не прореагувала. Відганяли приблизно 600 мл дистиляту і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще 5 год. (усього 22 год.). ВЕРХ-аналіз показав, що реакція більше не протікала.
Припустили, що залишкова кількість КгСОз у вихідній сполуці ім-а може зупиняти реакцію.
Тому реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали 1 н. водним розчином хлоридної кислоти (3 х 6,66 л). Після промивання водним розчином кислоти
Зо органічний шар переносили назад у реакційну посудину. Додавали 1,2-етандіол (381 мл, 6840 ммоль) ії моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (104 г, 547 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося приблизно 2095 вихідної речовини, що не прореагувала. Відганяли приблизно 100 мл дистиляту. Додавали 1,2-етандіол (380 мл, 6800 ммоль) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 год. (усього 22 год.). ВЕРХ показала, що залишилося 7 95 вихідної речовини, що не прореагувала. Відганяли приблизно 125 мл дистиляту. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 год. (усього 28 год.). ВЕРХ показала, що залишилося 5,4 95 вихідної речовини, що не прореагувала. Відганяли приблизно 125 мл дистиляту. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще 7 год. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося 3,595 вихідної речовини, що не прореагувала. Відганяли приблизно 80 мл дистиляту. У цей момент реакцію вважали завершеною.
Реакційну суміш промивали 1 н. водним розчином хлориду натрію (2 х 5,5 л). Перший основний промивний розчин екстрагували толуеном (2,1 л). Об'єднаний толуеновий розчин промивали водою (7 л) й упарювали, що давало 2153 г темного масла. ВЕРХ-аналіз показав, що чистота продукту становила 93,8 95 з 1,9095 вихідної речовини і 0,7995 продукту дейодування. "Н ЯМР-аналіз показав, що в продукті залишилося приблизно 0,5 еквівалента толуену (приблизно 256 г). Скоректований вихід сполуки му-а становив 88,0 95. "Н ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 7,51 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,91-3,80 (м, 2Н), 1,75 (с,
ЗН), 1,46 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 3. 3-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)бензальдегід (мі) сно
СІ боо м
У висушену в печі 4-горлу круглодонну колбу місткістю З л, яка оснащена верхньопривідною мішалкою, крапельною лійкою місткістю 500 мл, отвором для підведення азоту, мембраною і термопарою, поміщали М, М-діззопропіламін (87,8 мл, 626 ммоль) і безводний тетрагідрофуран (1090 мл, 13500 ммоль). Цей розчин охолоджували до -72 "С і до нього додавали 2,5 М н- бутиллітію у суміші ізомерів гексану (261 мл, 652 ммоль). Розчин н-бутиллітію додавали протягом 18 хв. Максимальна внутрішня температура у процесі додавання становила -65 "С.
Баню, яка містила сухий лід і ацетон, заміняли на баню, яка містила лід та воду, і реакційну суміш нагрівали до від приблизно -5 "С до приблизно 0 "С і витримували протягом 15 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до -74,5 76.
Зо В окрему круглодонну колбу місткістю 1 л, яка містить 2-(5-хлоро-2-етокси-4-флуорофеніл)- 2-метил-1,3-діоксолан (у-а, 136,1 г, 52211 ммоль), додавали безводний тетрагідрофуран (456 мл) для розчинення твердих речовин. Отриманий розчин охолоджували на льодяній бані до приблизно 0 "С. Розчин, який містить сполуку ч-а, переносили у розчин ЛДА протягом 40 хвилин за допомогою голки, при цьому підтримуючи температуру реакції між -70 "С і -72,5 "С. Реакційна суміш ставала жовтою суспензією, і її перемішували протягом 37 хв. при -74 "С. Однією порцією за допомогою шприца додавали М, М-диметилформамід (60,6 мл, 783 ммоль), це додавання спричиняло виділення тепла і підвищення температури від -74,57С до -66,5 С. Реакцію контролювали за допомогою ВЕРХ через 90 хв. після додавання. Вихідна речовина була присутня у кількості 2,9 96. Охолоджувальну баню забирали і реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища. Через З год. відбирали зразок реакційної суміші і його аналізували, вихідна речовина, що не прореагувала, була присутня у кількості 1,5 95. Реакцію вважали завершеною, і гасили шляхом додавання реакційного розчину у льодяну воду (1,4 л), і розбавляли етилацетатом (1,5 л). Водний шар екстрагували етилацетатом (1,5 л), а органічні шари об'єднували, і промивали насиченим розчином хлориду натрію (20 95 мас. водн. Масі, 2 х 600 мл), і сушили над безводним Ма5О54. Ма5Ох видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали до масла, в якому була деяка кількість твердих речовин. Залишок розчиняли у метиленхлориді і вносили у шар силікагелю (586 г). Шар силікагелю елюювали сумішшю 295 ЕЮАсС/ДХМ (слідкували за допомогою ТШХ з використанням 100 95 ДХМ як елюенту). Необхідні фракції об'єднували й упарювали при зниженому тиску, що давало світло-янтарне масло. Масло поміщали під високий вакуум, що давало сполуку мі у вигляді жовтої твердої речовини (146,5 г, вихід 95,1 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,27 (с, 1Н), 7,78 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,10-3,96 (м, 4Н), 3,87-3,76 (м, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,44 (т, У-7,0 Гц, З Н). РХ/МС для СізНіБСІРО»х (МАН) т/2-289,1.
Стадії 4-10. (Н)-4-(3-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)піролідин-2-он (хіїї)
Цільову сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним у Прикладі 1,
стадії 6-12.
Приклад 3. (К)-4-(3-((5)-1-(4-Аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2- етокси-б-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлорид
Ач що . в ек НК: та
НМенняйх | Не ВВ-яй ше щи ше Са ожю см т, ! Уч ще в й ; худне ко ов 0 Ме ДпВА око Мов Мене лкоюю о 00 б лих а ї о ті ки т : пий акт пери в зм жи щі Он : хі ОМ хм ЩНМНЬ 0 а пк
Ніни НМ вет че а тр с - З З ог
І Змнуномє ЇЇ водн"неЗ я КТ ш не сх ад снжкккккккккккккккккккккккк клинок ТЕ рих оду Ви «ежеедедедедепепе пе пе пежерередедедедедедеде де же пе реж ееекофдц. с-г м т МС но Ї носно ї що В
В. ВВ; ме ОМ й Оу ян о-А ї ДО же ді ком шк Й Ї В в кі ха мМ ХУ тях
Стадія 1. (Н)-1-(5-Хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-((В)-5-оксопіролідин-3- іл)феніл)етилметансульфонат (хім) о
НМ
Н
Е ОЇ сі В хім ОМ5 (Н)-4-(3-Хлоро-6б-етокси-2-флуоро-5-((Н)-1-гідроксиетил)феніл)піролідин-2-он (хіїї, 172,0 г, 570,0 ммоль) (складається з 147 г, 99,83 95: хіральна чистота 0,09 95, хімічна чистота 99,33 90; і 25 г, 87,46 9о: хіральна чистота 12,54 95, хімічна чистота 86,74 95) розчиняли у метиленхлориді (860 мл). До розчину додавали М, М-діізопропілетиламін (149 мл, 855 ммоль) при температурі від приблизно -7 "С до приблизно 2 "С. До реакційної суміші протягом 25 хв. по краплях додавали метансульфонілхлорид (57,4 мл, 741 ммоль). Суспензія перетворювалася у прозорий розчин. Через 30 хв. протікання реакції ВЕРХ показала завершення реакції. Реакційну суміш, яка містила сполуку хім, використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2. (К)-4-(3-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-((5)-1-гідразинілетил)феніл)піролідин-2-он (хм) о
НМ в,
Н
Е ог сі З хм о МНМНо
При 0 "С однією порцією додавали гідразин (178,9 мл, 5,7 моль), а потім М-метилпіролідинон (860 мл) до реакційної суміші, що містила сполуку хім із стадії 1. Реакційна суміш ставала каламутною, і утворювалася деяка кількість осаду. Суміш нагрівали до 40-57 "С в атмосфері азоту протягом 90 хв. ВЕРХ показала, що весь мезилат був витрачений.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію (28,3 г) у воді (300 мл). Суміш перемішували протягом 20 хв., після чого додавали дихлорометан (300 мл). Органічний шар відділяли і перемішували з розчином гідрокарбонату натрію (14,2 г) у воді (150 мл). Водний шар екстрагували дихлорометаном (200 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над безводним Маг25О4 (311 г), упарювали і переганяли у вигляді азеотропної суміші з толуеном (250 мл), що давало безбарвний розчин, який містить сполуку хм у М- метилпіролідиноні, який використовували безпосередньо для наступної реакції. Зразок очищали для ЯМР-аналізу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв), б 7,88 (с, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,42 (Кк, 9-6,7 Гу, 1Н), 4,06-3,688 (м, 2Н), 3,79-3,66 (м, 1Н), 3,65-3,51 (м, 1Н), 3,24 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,60- 2,46 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 1,37 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,26 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХ/МС для
Сіа4НіеСТЕМзО» (МАН): т/2-316,1.
Стадія 3. 5-Аміно-1-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(А)-5-оксопіролідин-3- іл/уфеніл)етил)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбонітрил (хмі)
НИ о
В.
Е й ОЕЇ сі З л МН» я у
СМ хмі
При перемішуванні до розчину сполуки хм із стадії 2 у М-метилпіролідиноні порціями додавали (1-етоксиетиліденумалононітрил (101 г, 741 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Через 15 хв. ВЕРХ-аналіз показав 11 95 вихідного гідразину, сполуки хм, відносно продукту, сполуки хмі. Додавали М, М-діїізопропілетиламін (15 мл, 86 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. ВЕРХ- аналіз показав, що залишилося 5,6 95 вихідної речовини, що не прореагувала. Додавали М, М- діізопропілетиламін (5 мл, 30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. ВЕРХ показала, що залишилося 5,695 вихідної речовини. Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 днів, і об'єднували з двома подібними порціями, і обробляли разом.
Об'єднували реакційні суміші трьох порцій сполуки хм. Додавали 0,5 М водний розчин гідроксиду натрію (3,8 л) при 10-20 "С і перемішували протягом 5 хв. ВЕРХ показала, що була витрачена уся вихідна речовина, (1-етоксиетиліден)малононітрил. Додавали етилацетат (4,0 л) і суміш перемішували протягом 15 хв. Шари розділяли. Органічний шар промивали 0,5 М розчином гідроксиду натрію у воді (2,38 л). Шари розділяли. Об'єднаний органічний шар екстрагували етилацетатом (2 х 2 л). Об'єднані органічні шари промивали 1,0 М водним розчином хлоридної кислоти (3,56 л), і значення рН отриманого водного шару становило 2-3.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 л), сушили над
Зо безводним Маг5О4, упарювали і сушили під високим вакуумом протягом 40 год., що давало сполуку хмі у вигляді світло-коричневої твердої речовини, що піниться (702,7 г). "Н ЯМР (500
МГу, ДМСОСО-ав) б 7,78 (с, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 5,64 (к, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1,57 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,37 (т, У-6,9 Гц, ЗН). РХ/МС для С1і9НггСТЕМ5О» (М.Н) т/2-406,1.
Розраховано, що загальний вихід сполуки хмі за три стадії (мезилювання, гідразиноліз і утворення піразолу), становив 72,8 95 від загальної введеної кількості сполуки хіїї. Чистота, визначена за допомогою ВЕРХ, становила приблизно 80 95. ВЕРХ-аналіз вказав на продукт, що знаходився у основному водному шарі, який послідовно екстрагували ЕОАс (2 л), промивали 1,0 М водним розчином хлоридної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, упарювали і сушили за допомогою високовакуумного насосу протягом 40 год., щоб отримати сполуку хмі у вигляді коричневого масла (134 г, 13,9 Урб).
Стадія 4. (К)-4-(3-((5)-1-(4-Аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2- етокси-б-флуорофеніл)піролідин-2-он (хмії)
о
НМ в
Н
Е ог сі З
М
М М х// 5
М
НЬМ хмії
У реакційну посудину з формамідину ацетатом (1802 г, 17,31 моль) і 1,2-етандіолом (3,51 л) додавали 5-аміно-1-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-((В)-5-оксопіролідин-З-іл)уфеніл)етил)-3- метил-1Н-піразол-4-карбонітрил (хмі, 702,7 г, 1731 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 102- 103 С при перемішуванні протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і додавали етилацетат (7 л) і воду (6 л), і двофазну суміш перемішували протягом 15 хв. Органічний шар відділяли, і водний шар розбавляли додатковою кількістю води (4,5 л) і етилацетату (3 л), і перемішували протягом 10 хв. Органічний шар відділяли. Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2 л). Органічні шари об'єднували і змішували з водою (4,5 л). Водний шар відділяли і органічний шар фільтрували через шар целіту (приблизно 1 кг).
Органічний шар екстрагували 1,0 М водним розчином хлоридної кислоти (7 л) шляхом перемішування суміші протягом 10 хв. Водний шар відділяли. Прозорий коричневий органічний шар перемішували з додатковою кількістю 1,0 М водного розчину хлоридної кислоти (3 л) протягом 10 хв. Водний шар відділяли. Водні кислі шари об'єднували і промивали толуеном (500 мл). Водний кислий розчин охолоджували на бані з льодом і водою і додавали метиленхлорид (4 л). Повільно додавали розчин гідроксиду натрію (530 г) у воді (530 мл) (50 9о- й розчин Маон) при 5-15 "С, поки значення рН розчину не становило 11-12. Спостерігалося утворення осаду. Додавали додаткову кількість метиленхлориду (3,5 л) і метанолу (300 мл) і суміш перемішували протягом 10-15 хв. Твердий продукт збирали фільтруванням і сушили на фільтрі під вакуумом протягом 16 год., що давало сполуку хмії (289,7 г) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,11 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (ш. с., 2Н), 6,23 (к, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,97 (п, У-9,2 Гц, 1Н), 3,90-3,73 (м, 2Н), 3,57 (т, У-9,9 Гц, 1Н), 3,25 (дд, 9У-9,2, 8,7 Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,36-2,20 (м, 1Н), 1,69 (д, 9-71 Гу,
З Н), 1,39 (т, У-6,9 Гц, ЗН). РХ/МС для СгоНгзСІєМеО» (М.Н): т/2-433,3.
Фільтрат переносили у ділильну лійку і органічний шар відділяли. Водний шар перемішували з метиленхлоридом (5 л) і метанолом (200 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, упарювали, сушили з використанням високовакуумного насосу протягом 16 год., що давало додаткову кількість 259,3 г у вигляді коричневої твердої речовини.
Загальний вихід хмії становив 548,3 г (вихід 73,2 Убо).
Зо Стадія 5. (К)-4-(3-((5)-1-(4-Аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2- етокси-б-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлорид (хміїї) о) ни в
Н
Е ОЕЇ сі З неї
М
М М х/ 5 -М хій Нам 1,0 М водний розчин хлоридної кислоти (НСІ, 5,0 л, 5,0 моль) додавали до (К)-4-(3-((5)-1-(4- аміно-З-метил-1Н-піразолої3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- флуорофеніл)піролідин-2-ону (хмії, 609,8 г, 1,409 моль) при кімнатній температурі. Потім отриману густу суспензію нагрівали до 50 "С, щоб отримати прозорий розчин. До прозорого розчину при 50 "С додатково додавали 1,82 л 1,0 М водного розчину хлоридної кислоти (НОЇ, 1,82 л, 1,82 моль; усього 6,82 л, 6,82 моль, 4,84 екв.), а потім розчин фільтрували через дрібнопористий фільтр при приблизно 50 "С. Відфільтровану на дрібнопористому фільтрі реакційну суміш поступово охолоджували до кімнатної температури протягом 2 год., перш ніж її додатково охолоджували до 0-5"С. Реакційну суміш перемішували при 0-57 протягом щонайменше 20 хв. для ініціювання утворення осаду. Отримані тверді речовини збирали фільтруванням, промивали порцією холодного маточного розчину, потім 1,0 М водним розчином хлоридної кислоти (НСІ, 200 мл) і сушили на фільтр-лійці при кімнатній температурі під вакуумом до постійної маси (протягом приблизно 39 год.), щоб отримати гідрохлоридну сіль сполуки формули І: (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5- хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлорид (хмії, 348,7 г, теоретично 661,2 г, 52,7 У) у вигляді білого кристалічного порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,39 (ш. с., 1Н), 9,05 (ш. с., 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,59 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,28 (к, У-6,9 Гц, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,55 (ддд, У-16,8, 10,3, 2,3 Гц, 1Н), 2,28 (ддд, у-16,8, 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 1,73 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,38 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц,
ДМСО-406) б 175,3, 156,4 (Осе-249,8 ГЦ), 153,8 (Осе-7/,0 Гц), 152,4, 150,8, 147,3, 144,3, 131,4 (Осе-3,5 Гц), 127,3, 126,4 (дсе-12,6 Гу), 116,1 (дсе-18,4 Гу), 98,0, 72,1, 49,1, 46,6, 36,0, 29,4, 21,0, 15,4, 14,6 м. ч. "г ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6 - 113,6 (д, Уен-7,7 Гц) м. ч. СгоНгзСі2ЕМеО» (мол. маса 469,34); РХ/МС (ЕЇ) т/е 433,2 (М к Н; точна маса хмії: 432,15). Вміст води за методом КФ: 3,63 95 за масою; вміст хлоридів (СІ), визначений за допомогою титрування: 7,56 96 за масою (теоретичний 7,56 9).
Інтервал плавлення/розкладання кристалічної форми солі (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил- 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлориду визначали за допомогою ДСК від вихідної температури 30 "С до кінцевої температури 350 "С, використовуючи швидкість нагріву 10 "С/хв. На термограмі ДОК спостерігався один ендотермічний процес з початком при 194,37 "С і піком при 206,55 "С, як показано на фіг. 1.
Термограма ТГА показала загальну втрату маси, яка становила 4,395 до 210 7С. Вище 210 С сіль починає розкладатися, як показано на фіг. 2.
Типова дифрактограма, отримана за допомогою порошкової рентгенівської дифракції, ПРД (ХЕРОБ), показана на фіг. 3, а Таблиця 2 демонструє відповідні піки і інтенсивності.
Таблиця 2 сне інн, | ее фін | ее (й, інтенсивність інтенсивність інтенсивність 5739 | 22096 | | 25098 | 22095 | | 42916 | 24095 733 | тТеоов | 25,66 | 70095 | | 43373 | 05Ось 7736 | лось | 25895 | 40095 | | 44148 | оо лб2га5 | 23096 | | 27168 | злою | | 4529 | 03095 11283 | 990095 | 27792 | 85095 | | 46089 / 14095 1303 | о4лоою | 2в | 100096 | | 47572 | 0409 13,66 | 29095 / | 28464 | 55095 | | 48897 / 07095 лалвб | 09096 / | з0и34 | 32095 | | 49647 | 05Ось 714833 | лось | 31239 | 13,70956 | | 50589 | 09095 155364 | 38095 | | 1918 | 13095 | | 51042 | олось 16354 | 97095 | | 32827 | 95095 | | 51687 | 04096 17236 | 050 | з3818 | 07096 | | 52624 | оо 16866 | 27095 | | 34198 | 28095 | | 53287 | 05Ось 17435 | 550 | | 35033 | 2096 | | 54104 | бговь 17635 | 33096 | | 35423 | 2096 | | 54127 | оловь
Лв | БЛось | 36226 | 03095 | | 54159 | бговь 18898 | 6606 | 36676 | 09095 | | 5542 | 03095 19603 | 506 | 3747 | 09095 | | 56821 | олобь 2057 | 8096 | 37951 | 05096 | | щ ( 20593 | 050 | 38457 | 17095 | | ( 21039 | їїло96 | 39055 | бгоб | | (
І 21308 | 38095 | | 39968 | бго
Відносна Відносна Відносна 2-тета Ід . 2-тета Ід . 2-тета Ід . інтенсивність інтенсивність інтенсивність 22169 75095 | | 40184 бо | 77177711 23,002 175095 | | 40962 без | 77/17 24828 бо | | 42 | лабо
Приклад 4. Альтернативний синтез /(Н)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлориду
НК неЕ- що- -- с
Ям -- 6 НАА- ь ММ ШК й суякя реактив І са Яви ІН. ке : хН ЛессамМартняа б 0 МНМНВоє Гн де. каталізатори Я де Зв
Зк КН пннннннннву Баку пет Рой к р Боді и Та ї і сн с Меси В мес ! І Ін бе оку яп пкт дом де ит нн а
Ех г р її ЕЛ мя се пи УКЛ фра ОН й й хх Ж, ХХ МК хіба хіх МНВоє Я вн Воє
С ЇМ шо : НВ не М ну 7 н-й я ЕВ : М и хар чх 5 ОМ щ Но ї ні дн Боян. ВВ не в. СЯ ов
Екс АХ Є яп ОНИ АД ди М че г Кок Г Ї хо МНеНОде Ї
Пи що пли не опт ооо: бекон зах дих плппчаплклпсттптюя с те -О сечі І и Тр Укрит Ох ши НОТУ ДПА ВОК що щи ОСС є : "тва ЗК З щ Ж М ко ков -ж6 хо вк ісгвря | я ву
Б дек ВА г Ї не й ; ж Не
Стадія 1. (2)-4-(3-Ацетил-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-он (хіх) о
НМ
В
Н
Е ОЇ
СІ о хіх (48)-4-ІЗ-Хлоро-6-етокси-2-флуоро-5-(1-гідроксиетил)феніл|піролідин-2-он (у вигляді суміші двох діастереомерів з К-конфігурацією на піролідиноні і К- або 5-конфігураціями на вторинному спирті) (хіїї, 16,7 г, 55,3 ммоль) розчиняли у дихлорометані (167 мл). Розчин охолоджували на бані з льодом і водою і невеликими порціями додавали перйодинан Десса-Мартіна (35,2 г, 83,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., у цей час
ВЕРХ-аналіз показав, що реакція завершена. До реакційної суміші додавали розчин сульфіту натрію (28 г, 220 ммоль) у воді (70 мл) і суміш перемішували протягом 20 хв. До суміші додавали 1,0 М розчин гідроксиду натрію і перемішували протягом 10 хв. Шарам давали відстоятися і органічний шар відділяли і послідовно промивали 1 М водним розчином гідроксиду натрію (66 мл) і водою (60 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію.
Осушувач видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали, що давало (К)-4-ІЗ-ацетил-5-хлоро-
2-етокси-б-флуорофеніл|піролідин-2-он у вигляді масла, яке використовували для наступної реакції без додаткового очищення.
Стадія 2. (КБ, Е)-трет-Бутил-2-(1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(5-оксопіролідин-3- іл)феніл)етиліден)гідразинкарбоксилат (хх) о
НИ в
Н
Е ОЕЇ
СІ
М.
МНВос хх
Неочищений (К)-4-(З-ацетил-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл|піролідин-2-он (сполука хіх із стадії 1) розчиняли у метанолі (60 мл) і до розчину додавали трет-бутилкарбазат (8,04 г, 60,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 3,5 днів, у цей момент ВЕРХ-аналіз показав, що реакція завершена. Суміш упарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0 - 5 96 метанолу в етилацетаті, що давало (8, Е)-трет-бутил-2-(1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(5-оксопіролідин-3- іл/феніл)етиліден)гідразинкарбоксилат (хх, 19,5 г, 85 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,83 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,36 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,07 (п, 9-91 Гц, 1Н), 3,84-3,69 (м, 2Н), 3,59 (т, У-9,5 Гу, 1Н), 3,28 (т, У-9,5 Гц, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 1,25 (т, 9У-7,0 Гц, 15. ЗН). РХ/МС для СізН25СІЕМзМабх (М--Ма)": т/2-436,1.
Стадія 3. трет-Бутил-2-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-((А)-5-оксопіролідин-3- іл)феніл)етил)гідразинкарбоксилат (ххі) і)
НИ
В
Н
Е ОЇ сі З
НМ.
ХХІ МНВос (8, Е)-трет-Бутил-2-(1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(5-оксопіролідин-3- іл/феніл)етиліден)гідразинкарбоксилат (хх, 0,5 г, 1,2 ммоль) розчиняли у метанолі (25 мл) і через розчин барботували газоподібний азот протягом 5 хв. До розчину додавали біс(1,5- циклооктадієн)родію(І) тетрафлуороборат (35 мг, 0,086 ммоль) і (К)-(-)-1-(5)-2-І|біс(4- трифлуорометилфеніл)/фосфініфероценіл)іетил-ди-трет-бутилфосфін (64 мг, 0,094 ммоль) і через отриману реакційну суміш барботували газоподібний азот протягом 30 хв. Потім реакційну суміш струшували під тиском водню (56 фунтів на квадратний дюйм) протягом 2,5 днів. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем елююванням сумішшю метанолу (0-10 95) в етилацетаті. Потрібні фракції упарювали, що давало трет-бутил-2-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4- флуоро-3-((В)-5-оксопіролідин-3-іл)уфеніл)етил)гідразинкарбоксилат (ххі, 428 мг, вихід 85 96). "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 8,18 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,41 (ш. с., 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,29 (дд, У-17,6, 8,6 Гц, 1Н), 1,32 (с, 12Н), 1,10 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н). РХ/МС для СізНа7СІєМзМаОг (М--Ма)": т/2-437,9.
Хіральний ВЕРХ-аналіз показав, що продукт містив потрібний діастереомер трет-бутил-2-((5)-1- (5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(А)-5-оксопіролідин-3-іл)уфеніл)етил)гідразинкарбоксилат (ххі). у кількості 85,6 95 і небажаний діастереомер трет-бутил-2-((Н)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3- ((8)-5-оксопіролідин-3-іл/феніл)етил)гідразинкарбоксилат у кількості 14,3 95.
Стадія А. 5-Аміно-1-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(А)-5-оксопіролідин-3- іл/уфеніл)етил)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбонітрил (хмі)
о ни
В.
Н
Е ОЕ сі З
А АМНе
У
М
СМ хмі трет-Бутил-2-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-((А)-5-оксопіролідин-3- іл)/феніл)етил)гідразинкарбоксилат (ххі, 130 мг, 0,31 ммоль) і моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (86 мг, 0,45 ммоль) додавали до етанолу (З мл) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 20 год. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося приблизно 88 95 вихідної речовини, що не прореагувала. Додавали додаткову кількість п-толуенсульфонової кислоти (86 мг, 0,45 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 24 год. ВЕРХ-аналіз показав повне зняття
Вос-захисту. До цієї реакційної суміші додавали (1-етоксиетиліден)малононітрил (61 мг, 0,45 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (260 мкл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. ВЕРХ показала завершення утворення піразольного кільця. До реакційної суміші додавали 1,0 М водний розчин гідроксиду натрію і перемішували протягом 20 хв. До суміші додавали етилацетат (20 мл) і перемішували. Двофазній суміші давали відстоятися. Етилацетатний шар збирали і водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл). В об'єднаний етилацетатний розчин додавали 1 М водний розчин хлоридної кислоти (5 мл) і перемішували протягом 15 хв. Двофазній суміші давали відстоятися і органічний шар збирали і сушили над безводним сульфатом натрію. Сульфат натрію видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали, що давало 5-аміно-1-((5)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(А)-5-оксопіролідин-3- іл/уфеніл)етил)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбонітрил (хмі, 126 мг, кількісний вихід неочищеного продукту), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 5. (К)-4-(3-((5)-1-(4-Аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2- етокси-б-флуорофеніл)піролідин-2-он (хмії) о ни
В
Н
Е ог сі З м М ї// У -Кк хмії НМ
До 5-аміно-1-15)-1-(5-хлоро-2-етокси-4-флуоро-3-(5-оксопіролідин-3-іл)уфеніл|етил)-3- метил-1Н-піразол-4-карбонітрилу (хмі, 126 мг, 0,31 ммоль) додавали формамідину ацетат (323 мг, 3,1 ммоль) і 1,2-етандіол (2 мл). Реакційну суміш нагрівали при 104-105" при перемішуванні. Через 18 год. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося приблизно 44 95 вихідної сполуки хмі. Реакційну суміш нагрівали до 115 "С протягом 24 год. ВЕРХ-аналіз показав, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат (10 мл) і воду (5 мл). Двофазну суміш перемішували. Шарам дозволяли
Зо розділитися. Органічний шар збирали, а водний шар екстрагували етилацетатом (5 мл).
Об'єднаний етилацетатний розчин промивали водою (5 мл), сушили над безводним сульфатом натрію. Сульфат натрію видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали и до залишку. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Колонку елюювали сумішшю метанолу (0- 5 95) у метиленхлориді. Потрібні фракції об'єднували і випаровували, що давало (К)-4-(3-((5)-1- (4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- флуорофеніл)піролідин-2-он (хмії, 94 мг, вихід 69,9 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,11 (с, 5О0
1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,52 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (ш. с., 2Н), 6,23 (к, 9У-7,0 Гц, 1Н), 3,97 (п, 9У-9,2 Гц, 1Н), 3,90-3,73 (м, 2Н), 3,57 (т, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,25 (дд, У-9,2, 8,7 Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,36-2,20 (м, 1Н), 1,69 (д, 9У-7,1 Гц, З Н), 1,39 (т, У-6,9 Гц, ЗН). РХ/МС для СгоНгзСІєМеО» (МаАН): т/2-433,3.
Хіральний ВЕРХ-аналіз продукту показав, що він містив потрібний діастереомер (К)-4-(3- ((5)-1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- флуорофеніл)піролідин-2-он (хмії) у кількості 87 95 і небажаний діастереомер (К)-4-(3-(А)-1-(4- аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- флуорофеніл)піролідин-2-он у кількості 13 95.
Стадія 6. (К)-4-(3-((5)-1-(4-Аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2- етокси-б-флуорофеніл)піролідин-2-ону гідрохлорид
Цільовий продукт отримували відповідно до методики, описаної у прикладі 3, стадія 5.
Отримана гідрохлоридна сіль добре відповідає речовині, отриманій з використанням способу синтезу, описаного у Прикладі З, у кожному зіставному аспекті, включаючи хімічну чистоту, хіральну чистоту і характеристики твердого стану.
Приклад А1. Аналіз ферментів РІЗК
Набір для люмінесцентного аналізу РІЗ-кінази, який включає ліпідний субстрат для кінази, Ю- міофосфатидилінозитол-4,5-біфосфат (РіаІп5(4,5)Р2), О. (ж)-5п-1,2-ди-О-октаноїлгліцерил, 3-0- фосфо-зв'язанний (РІР2), біотинильований 1(1,3,4,5)Р4, білок для виявлення РІ(3,4,5)РЗ, придбаний в Еспеіюп Віозсіепсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта). Набір для виявлення Г5тТ
АІрнабстеєп "М, який включає донорні і акцепторні кульки, придбаний в РегкіпЕІтег І їе Зсіепсе5 (Уолтем, Массачусетс). РІЗКО (р1106 /рв5а) придбана в МійПроге (Бедфорд, Массачусетс). АТФ,
Масіг, ДТТ, ЕДТК, НЕРЕЗ і СНАРЗ придбані в бідта-ЛА|агісп (Сент-Луїс, Міссурі).
Аналіз АІрпабсгееп"М для РІЗКО
Реакцію з кіназою проводять у 384-лунковому планшеті КЕМР виробництва Тпепто Різпег
Зсіепійіс, кінцевий об'єм становить 40 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавляють ДМСО і додають у лунки планшету до додавання інших компонентів реакції. Кінцева концентрація
ДМСО для аналізу становить 2 95. Аналіз РІЗК проводять при кімнатній температурі у 50 мМ
НЕРЕ5, рН 7,4, 5 мМ МосіІ», 50 мМ Масі, 5 мМ ДТТ і 0,04 95 СНАРЗ. Реакції ініціюють
Зо додаванням АТФ, при цьому кінцеву реакційну суміш, яка складається з 20 мкМ РІР2, 20 мкм
АТФ, 1,2 НМ РІЗКО, інкубують протягом 20 хвилин. 10 мкл реакційної суміші потім переносять до 5 мкл біотинильованого І(1,3,4,5)Р4 з концентрацією 50 нМ у буфері для гасіння: 50 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,4, 150 мМ Масі, 10 мМ ЕДТК, 5 мм ДТТ, 0,1 95 твін-20, потім додають 10 мкл донорних і акцепторних кульок АІрпабсгееп"М, суспендованих у буфері для гасіння, який містить 25 нм білка для виявлення РІ(3,4,5)Р3. Кінцева концентрація як донорних, так і акцепторних кульок становить 20 мг/мл. Після запечатування планшетів їх інкубують у темному місці при кімнатній температурі протягом 2 годин. Активність продукту визначають на рідері для мікропланшетів
Еивіоп-аірна (РегКкіп-ЕІтег). Визначення ІСво виконують за допомогою апроксимації кривої залежності частки від активності контрольного зразка (у відсотках) від логарифму концентрації інгібітора, використовуючи програмне забезпечення СгарпРаа Р'гіхт 3.0.
Приклад А2. Аналіз ферментів РІЗК
Речовини. Ліпідний субстрат для кінази, фосфоінозитол-4,5-біфосфат (РІР2), придбаний в
Еспеїоп Віозсіепсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта). Ізоформи РІЗК а, ДВ, б і у придбані в МійПіроге (Бедфорд, Массачусетс). АТФ, МоСіІ», ДТТ, ЕДТК, МОР5 і СНАРЗ придбані в бідта-ЛАіагісн (Сент-Луїс, Міссурі).
Реакції з кіназою проводять у 96-лунковому планшеті з прозорим дном виробництва Тпегто
Еі5пег Зсіепійіс, кінцевий об'єм становить 24 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавляють
ДМСО і додають у лунки планшету до додавання інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО для аналізу становить 0,595. Аналіз РІЗК проводять при кімнатній температурі у 20 мМ МОРБ, рН 6,7, 10 мМ Маосі»г, 5 мМ ДТТ і 0,03 965 СНАР5. Реакційну суміш готують так, щоб вона містила 50 мкМ РІР2, кіназу і різні концентрації інгібіторів. Реакції ініціюють додаванням АТФ, який містить 2,2 мкКі (у-РІАТФ, так, щоб кінцева концентрація становила 1000 мкМ. Кінцеві концентрації ізоформ РІЗК а, р, б і у для аналізу становлять 1,3, 9,4, 2,9 і 10,8 нМ, відповідно. Реакційні суміші інкубують протягом 180 хв., і реакції завершують шляхом додавання 100 мкл буферу для гасіння, який містить 1 М фосфату калію, рН 8,0, 30 мМ
ЕДТК. Аліквоту 100 мкл реакційного розчину потім переносять у 9б6-лунковий фільтруючий планшет з ПВДФ з розміром пір 0,45 мкм Мійїроге МийіЗсгееп ІР (фільтруючий планшет попередньо по черзі змочують 200 мкл 100 95 етанолу, дистильованої води і 1 М розчину фосфату калію з рН 8,0). Рідину з фільтруючого планшету аспірують під вакуумом з бо використанням Мійїйроге Мапітоїд і планшет промивають 18 Пп 200 мкл промивного буферного розчину, який містить 1 М фосфату калію з рН 8,0 і 1 мМ АТФ. Після висушування за допомогою аспірації і усмоктування планшет сушать на повітрі в термостаті при 37 "С протягом ночі. Потім до планшету приєднують адаптер Раскагі ТорСоцпі (Мійроге) після додавання 120 мкл сцинтиляційного коктейлю Місгозсіп!і 20 (РегКіп ЕІтег) у кожну лунку. Після запечатування планшету визначають радіоактивність продукту шляхом підрахунку сцинтиляцій на приладі
Торсошпі (РеїКіп-ЕІтег). Визначення ІСво виконують за допомогою апроксимації кривої залежності частки від активності контрольного зразка (у відсотках) від логарифму концентрації інгібітора, використовуючи програмне забезпечення СсСгарпРаай Ргіхт 3.0.
В аналізі прикладу А2 досліджували гідрохлоридну сіль (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н- піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону, і було встановлено, що вона є селективним інгібітором РІЗКО.
В аналізі прикладу А2 досліджували гідрохлоридну сіль (К)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н- піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6-флуорофеніл)піролідин-2-ону, і було встановлено, що вона є у 100 раз більш селективним інгібітором РІЗКО у порівнянні з кожною з
РІЗКа, РІЗКВ ії РІЗКУ.
Приклад АЗ. Сцинтиляційний проксимальний аналіз РІЗКО
Речовини
ІМ-ЗРІАТФ (10 мКі/мл) придбаний в Регкіп-ЕЇІтег (Уолтем, Массачусетс). Ліпідний субстрат для кінази, Ю-міо-фосфатидилінозитол-4,5-біфосфат (РІдІп5(4,5)Р2), Ю(Сю)-5п-1,2-ди-О- октаноїлгліцерил, 3-О-фосфо-зв'язанний (РІР2), САБ 204858-53-7, придбаний в Еспеїоп
Віозсіепсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта). РІЗКО (р110б6 /рв5оа) придбана в Міййроге (Бедфорд,
Массачусетс). АТФ, МоСі», ДТТ, ЕДТК, МОРЗ і СНАРЗ придбані в 5бідпта-А|їагісп (Сент-Луїс,
Міссурі). Сцинтиляційні кульки для 5РА-аналізу з імобілізованим аглютиніном зародків пшениці (АЗП) і у5і придбані в СЕ Неайсаге І їе 5сіепсез (Піскатавей, Нью-Джерсі).
Реакцію з кіназою проводили у 384-лунковому матричному білому полістирольному планшеті виробництва Тпепто Різпег Зсіепійіс, кінцевий об'єм становив 25 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавляли ДМСО і додавали у лунки планшету до додавання інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО для аналізу становила 0,5 95. Аналіз РІЗК проводили при кімнатній температурі у 20 мМ МОР», рн 6,7, 10 мМ Маосіг, 5 мМ ДТ і 0,03 95
Зо СНАРЗБ. Реакції ініціювали додаванням АТФ, кінцева реакційна суміш складалася з 20 мкм
РІР2, 20 мкМ АТФ, 0,2 мккКі (у-9РІ АТФ, 4 нМ РІЗКО. Реакційні суміші інкубували протягом 210 хвилин, і реакції завершували шляхом додавання 40 мкл кульок для З5РА-аналізу, суспендованих у буфері для гасіння: 150 мМ фосфату калію, рН 8,0, 20 95 гліцерину, 25 мМ
ЕДТК, 400 мкм АТФ. Кінцева концентрація кульок для 5РА-аналізу становила 1,0 мг/мл. Після запечатування планшетів їх струшували протягом ночі при кімнатній температурі і центрифугували при 1800 об/хв. протягом 10 хвилин, радіоактивність продукту визначали шляхом підрахунку сцинтиляцій на приладі Торсоцпі (РегКіп-ЕІтег). Визначення ІСво виконували за допомогою апроксимації кривої залежності частки від активності контрольного зразка (у відсотках) від логарифму концентрації інгібітора, використовуючи програмне забезпечення сгарпРай Ргіхт 3.0. Встановлено, що сполука формули І в аналізі прикладу АЗ має ІСво, яка становить х 10 нМ.
Приклад ВІ. Аналіз проліферації В-клітин
Для отримання В-клітин МКПК людини виділяють з периферичної крові здорових донорів, які не приймають лікарських засобів, за допомогою стандартного центрифугування в градієнті густини на РісоїІ-Нурадне (СЕ НеаїВсаге, Піскатауей, Нью-Джерсі) та інкубують з мікрокульками з імобілізованими анти-СО19 (Мінепуїі Віотесі, Оберн, Каліфорнія). Потім В-клітини очищають за допомогою позитивного імуносортингу з використанням ашоМасз (Мінепуї Віоїтесі) відповідно до інструкції виробника.
Очищені В-клітини (2х105/лунка/200 мкл) культивують у 96б-лункових планшетах з наднизьким зв'язуванням (Согпіпд, Корнінг, Нью-Йорк) у середовищі ЕРМІ1640, яке містить 10 95 ФБС і козячі Е(аб")2 проти людських ДМ (10 мкг/мл) (Іпийгодеп, Карлобад, Каліфорнія), у присутності різних кількостей досліджуваних сполук протягом трьох днів. Потім до культур В- клітин ще на 12 годин додають |І"НІ-тимідин (1 мкКі/лунка) (РегкіпЕІтег, Бостон, Массачусетс) у
ФСБ, після чого введену радіоактивність відділяють за допомогою фільтрування з водою через фільтри СБГ/В (РасКага Віозсієпсе, Меріден, Коннектикут) і визначають шляхом підрахунку сцинтиляцій у рідкій фазі з використанням ТорсСоипі (РаскКага Віозсіепсе).
Приклад В2. Аналіз проліферації клітин РТеійНег
Клітинна лінія РієїНег (дифузна В-крупноклітинна лімфома) придбана в АТСС (Манассас,
Вірджинія), і її зберігають у рекомендованому живильному середовищі (КРМІ і 10 95 ФБС). Для бо вимірювання антипроліферативної активності сполук клітини РіейШег висівають у живильному середовищі (2 х 103 клітин / лунка/ на 200 мкл) в 9б-лункові планшети з наднизьким зв'язуванням (Согпіпд, Корнінг, Нью-Йорк) в присутності або за відсутності досліджуваних сполук у різних концентраціях. Через 3-4 дні до культури клітин ще на 12 годин додають |ІЗНІ- тимідин (1 мкКі/лунка) (РегКіпЕІтег, Бостон, Массачусетс) у ФСБ, після чого введену радіоактивність відділяють за допомогою фільтрування з водою через фільтри СБ/В (РаскКага
Віозсіепсе, Меріден, Коннектикут) і визначають шляхом підрахунку сцинтиляцій у рідкій фазі з використанням ТорсСоипі (РаскКага Віозсіепсе).
Приклад ВЗ. Аналіз проліферації клітин «ХЮОНІ- -6
Клітинна лінія БЗЮОНІ--6 (дифузна В-крупноклітинна лімфома) придбана в АТСС (Манассас,
Вірджинія), і її зберігали у рекомендованому живильному середовищі (ЕРМІ і 10 95 ФБС). Для вимірювання антипроліферативної активності сполук шляхом кількісного визначення АТФ клітини ЗШОНІ-6б висівали у живильному середовищі (5000 клітин/лунка/ на 200 мкл) у 96- лунковому полістирольному прозорому чорному планшеті, обробленому для культивування тканин (Сгеіпег-рбіо-опе за посередництвом УМУК, Нью-Джерсі), у присутності або за відсутності досліджуваних сполук у різних концентраціях. Через З дні в кожну лунку на 10 хвилин при кімнатній температурі додавали агент для клітинних культур Сеї! Тйег-ОГ О (люмінесцентний) (Рготеда, Мадісон, Вісконсин) для стабілізації люмінесцентного сигналу. Цей аналіз визначає кількість життєздатних клітин у культурі на основі кількісного визначення наявного АТФ, який вказує на наявність метаболічно активних клітин. Люмінесценцію вимірювали за допомогою
ТорСоишпі 384 (РаскКага Віозсієпсе за посередництвом РегкКіп ЕІтег, Бостон, Массачусетс).
Приклад С. Аналіз фосфорилювання АКІ
Клітини Катоз (В-лімфоцити, отримані з лімфоми Беркітта) отримані в АТСС (Манассас,
Вірджинія), і їх зберігають у середовищі ЕРМІ1640 і 10 95 ФБС. Клітини (З3х107 клітин /пробірка/3 мл в ЕРМІ) інкубують з різними кількостями досліджуваних сполук протягом 2 год. при 37 "С, а потім стимулюють козячими Е(ар")2 проти ІДМ людини (5 мкг/мл) (Іпмігодеп) протягом 17 хвилин на водяній бані з температурою 37 "С. Стимульовані клітини центрифугують при 4 "С і готують цільний клітинний екстракт з використанням 300 мкл буферу для лізису (СеїЇ 5ідпаїйпу
ТесппоЇоду, Данверс, Массачусетс). Отримані лізати обробляють ультразвуком і збирають надосадкові рідини. Рівень фосфорилювання АКІ у надосадкових рідинах визначають з
Зо використанням наборів РаїййбЗсап рпозрпо-АКИ (Зег473) для проведення ІФА "сендвіч»-типу (Сеї!І Зідпаїїпуд Тесппоіоду) відповідно до інструкції виробника.
Для фахівців у цій галузі техніки із вищенаведеного опису будуть очевидні різні модифікації винаходу на додаток до описаних у цьому документі. Припускається, що такі модифікації також входять до обсягу доданої формули винаходу. Кожне джерело, включаючи всі патенти, патентні заявки і публікації, процитовані у цій заявці, включені до цього документу в повному обсязі шляхом посилання.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сіль, яка є солянокислою сіллю (Н)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3З-метил-1 Н-піразоло|3,4-4піримідин- 1-іл)уетил)-5-хлор-2-етокси-6-фторфеніл)піролідин-2-ону, яка є кристалічною.
2. Сіль за п. 1, яка є стехіометричним відношенням 1:1 (Н)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3З-метил-1 Н- піразоло|3,4-«Іпіримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6-фторфеніл)піролідин-2-ону до соляної кислоти.
З. Сіль за п. 1 або 2, яка характеризується термограмою ДСК, на якій спостерігається ендотермічний пік при 207 "С.
4. Сіль за будь-яким з пп. 1-3, яка має термограму ДСК, як показано на наступній фігурі:
0 194,34" і 652,89 Дж/г Кі Тепловий потік (Вт/г) 7 -9- -3 208557 -4 Єкзо вгору 9 50 100 150 200 250 300 350 Температура (70)
5. Сіль за будь-яким з пп. 1-4, яка має термограму ТГА, як показано на наступній фігурі: 107,4 Ї : Дельта у - 1,8602 95 Дедьтаж - 1 469 Зпочаток У: 95 ВАВА ши КАТ ит Її м зе бо КК НОЇ сіль формули | тн 20,06 ; : - -38,28 0 100 206 300 дО 500 600525 Температура (С)
6. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка характеризується щонайменше одним піком ПРД, в одиницях 2--ета, вибраним з 11,37-0,27, 16,470,27, 21,070,27, 23,07-0,27, 28,1750,27, 31,270,27 і 32,870,27.
7. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка характеризується щонайменше двома піками ПРД, в одиницях 2-тета, вибраними з 11,3750,27, 16,4750,27, 21,0750,27, 23,0750,27, 28,17520,27, 31,270,27 і 32,8750,27.
8. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка характеризується щонайменше трьома піками ПРД, в одиницях 2-тета, вибраними з 11,3750,27, 16,4750,27, 21,0750,27, 23,0750,27, 28,17520,27, 31,270,27 і 32,8750,27.
9. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка характеризується щонайменше чотирма піками ПРД, в одиницях 2-тета, вибраними з 11,37-0,27, 16,470,27, 21,070,27, 23,07-0,27, 28,17, 31275027 їі 32,8750,27.
10. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка характеризується щонайменше п'ятьма піками ПРД, в одиницях 2-тета, вибраними з 11,3750,27, 16,470,27, 21,070,27, 23,070,27, 28,1750,27, 31,2750,27 і 32,8750,27.
11. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, яка має дифрактограму ПРД, як показано на наступній фігурі: ВОЮ 50000. -О 00004 ЕЕ т 300003 ї- по 000 10009 В а денний дай МАЛ Де у АЛЬ лах со м сно стоків іЕ 2 36 40 БО 2-тета (узгоджений 2-тета/тета) Довжина хвилі - 1,54060
12. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за будь-яким з пп. 1-11 їі фармацевтично прийнятний носій.
13. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, в якому вказане захворювання пов'язане з аномальною експресією або активністю кінази РІЗК, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості солі за будь-яким з пп. 1-11.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що захворювання вибрано з ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), аутоїмунної гемолітичної анемії, васкуліту, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, пемфігусу, аутоїмунної гемолітичної анемії (АГА), мембранозної нефропатії, хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), неходжкінської лімфоми (НХЛ), волосатоклітинного лейкозу, лімфоми з клітин мантійної зони, лімфоми Беркітта, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми, лімфоплазмоцитарної лімфоми, екстранодальної лімфоми з клітин маргінальної зони, лімфоми Ходжкіна, макроглобулінемії Вальденстрема, пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, мієлофіброзу, лімфоми, що виникає з лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками (МАТ), В-клітинної лімфоми, медіастинальної (тимічної) В-крупноклітинної лімфоми, лімфогранулематозу, лімфоми з клітин маргінальної зони селезінки, первинної випітної лімфоми, внутрішньосудинної В-крупноклітинної лімфоми, плазмоклітинного лейкозу, екстрамедулярної плазмоцитоми, тліючої мієломи (яку також називають безсимптомною мієломою), моноклональної гамапатії невизначеного значення (МГНЗ) і В-клітинної лімфоми. Зо
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що являє собою спосіб лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), вибраної з рецидивуючої ІТП і рефрактерної ІТП.
16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що являє собою спосіб лікування васкуліту, вибраного з хвороби Бехчета, синдрому Когана, гігантоклітинного артеріїту, ревматичної поліміалгії (РП), артеріїту Такаясу, хвороби Бюргера (облітеруючого тромбангіїту), васкуліту центральної нервової системи, хвороби Кавасакі, нодозного поліартеріїту, синдрому Чарга- Стросса, змішаного кріоглобулінемічного васкуліту (есенціального або викликаного вірусом гепатиту С (ВГС)), пурпури Шенлейна-Геноха (ПШГ), лейкоцитокластичного васкуліту,
мікроскопічного поліангіїту, гранулематозу Вегенера і асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АНЦА) системного васкуліту (ААСВ).
17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що є способом лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), вибраної з рецидивуючої НХЛ, рефрактерної НХЛ і вторинної фолікулярної НХЛ.
18. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що є способом лікування В-клітинної лімфоми, причому вказана В-клітинна лімфома є дифузною В-крупноклітинною лімфомою (ДВККЛ).
19. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що є способом лікування В-клітинної лімфоми, причому вказана В-клітинна лімфома є дифузною В-крупноклітинною лімфомою з клітин, подібних до активованих В-клітин (АВК), або дифузною В-крупноклітинною лімфомою з В-клітин зародкового центру (З3ЦВ).
20. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказаним захворюванням є остеоартрит, рестеноз, атеросклероз, ураження кісток, артрит, діабетична ретинопатія, псоріаз, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, запалення, ангіогенез, панкреатит, захворювання нирок, запальне захворювання кишечнику, міастенія гравіс, розсіяний склероз або синдром Шегрена.
21. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказаним захворюванням є ревматоїдний артрит, алергія, астма, гломерулонефрит, вовчак або запалення, пов'язане з будь-яким захворюванням з вищенаведених.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що вовчак є системним червоним вовчаком або вовчаковим нефритом.
23. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказаним захворюванням є рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак ендометрія, рак мозку, рак сечового міхура, рак шкіри, рак матки, рак яєчника, рак легені, рак підшлункової залози, рак нирки, рак шлунка або гемобластоз.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що вказаний гемобластоз є гострим мієлобластним лейкозом або хронічним мієлоїдним лейкозом.
25. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказаним захворюванням є гостре ушкодження легень (ГУЛ) або гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у дорослих.
26. Спосіб отримання солі за будь-яким з пп. 1-11, який включає приведення сполуки формули НМ о В, Е й ОЕЇ сі З й М ї // 5 ХО НьЬМ Ї у контакт з соляною кислотою з отриманням вказаної солі.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вказаною соляною кислотою є 1М водний розчин соляної кислоти.
28. Спосіб за п. 26 або 27, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули використовують від 3,3 до 3,7 еквівалента соляної кислоти.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 26-28, який відрізняється тим, що вказане приведення у контакт здійснюють при температурі від 45 до 55 20.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 26-28, який відрізняється тим, що спосіб включає стадії: додавання до сполуки формули І при кімнатній температурі соляної кислоти з утворенням суспензії; нагрівання вказаної суспензії до температури від 45 до 55 С з утворенням розчину; і охолодження розчину до температури від 0 до 5 "С для кристалізації вказаної солі.
04 х які 198,34 / ! у ВТ. 89 дуг / ння у Ж Тепловий 4 КЕ і. / ідтт ! ! У і зі "ши і і -3 зов Екзо вгору 9 во 100 150 200 5 Зоо зяо Температура С)
Фк. 17 т тт : : зво тата є НОВА В Дельтау х 1896 початок Ух ЗБ КИВЯ ЗК нн нення на, Початок Хе во Ї і ш у і І ОО ді френттуфнну В вдддн НС сіль формули | | С ЗОВ ні «БВ і 100 ЖК ю я0о щи ВОЮ 25 Температура (С Фо вою: осе ! в ЗЖМЮ; Ге) Х я ни ! 2-тетв (узгоджений д-тетв/тета! Довжина хвилі х З,54060 Фічг.
З
UAA201709412A 2015-02-27 2016-02-26 Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання UA122332C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562121697P 2015-02-27 2015-02-27
PCT/US2016/019741 WO2016138363A1 (en) 2015-02-27 2016-02-26 Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122332C2 true UA122332C2 (uk) 2020-10-26

Family

ID=55854770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709412A UA122332C2 (uk) 2015-02-27 2016-02-26 Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання

Country Status (36)

Country Link
US (4) US10336759B2 (uk)
EP (3) EP3831833B1 (uk)
JP (2) JP6816005B2 (uk)
KR (2) KR20240132104A (uk)
CN (4) CN117777139A (uk)
AR (1) AR103804A1 (uk)
AU (3) AU2016222556B2 (uk)
BR (1) BR122021004509B1 (uk)
CA (2) CA3285092A1 (uk)
CL (2) CL2017002179A1 (uk)
CO (1) CO2017008924A2 (uk)
CR (2) CR20170389A (uk)
CY (1) CY1123729T1 (uk)
DK (2) DK3262046T3 (uk)
EA (1) EA201791923A1 (uk)
EC (2) ECSP17064131A (uk)
ES (2) ES2933694T3 (uk)
HR (2) HRP20210036T1 (uk)
HU (2) HUE053025T2 (uk)
IL (1) IL254093B (uk)
LT (2) LT3262046T (uk)
MA (2) MA41607B1 (uk)
MD (2) MD3262046T2 (uk)
MX (2) MX373232B (uk)
MY (1) MY187502A (uk)
PE (2) PE20230156A1 (uk)
PH (3) PH12021551128A1 (uk)
PL (2) PL3262046T3 (uk)
PT (2) PT3831833T (uk)
RS (2) RS63963B1 (uk)
SG (3) SG10201907576SA (uk)
SI (2) SI3262046T1 (uk)
SM (2) SMT202200503T1 (uk)
TW (2) TWI764392B (uk)
UA (1) UA122332C2 (uk)
WO (1) WO2016138363A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482278B (zh) 2009-06-29 2015-04-22 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
TWI648277B (zh) 2011-09-02 2019-01-21 美商英塞特控股公司 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之雜環基胺
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
MY185686A (en) 2014-04-08 2021-05-30 Incyte Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
CA3285092A1 (en) 2015-02-27 2025-11-29 Incyte Holdings Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
HK1250707B (zh) 2015-12-11 2020-07-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及用途
RS63124B1 (sr) 2018-03-08 2022-05-31 Incyte Corp Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori
CN120053645A (zh) * 2018-06-01 2025-05-30 因赛特公司 治疗pi3k相关病症的给药方案
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP2023551519A (ja) 2020-11-30 2023-12-08 インサイト・コーポレイション 抗ｃｄ１９抗体とパルサクリシブの組み合わせ療法
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
TW202329976A (zh) 2021-12-16 2023-08-01 美商英塞特公司 Ｐ１３Ｋ—δ抑制劑之局部調配物
CN114409654A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 安徽普利药业有限公司 一种btk抑制剂的中间体合成方法

Family Cites Families (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169967A (en) 1957-11-14 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Methyl o-lower alkanoyl-reserpates
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
US3506643A (en) 1966-12-09 1970-04-14 Max Thiel N**6-aralkyl-adenosine derivatives
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3962443A (en) 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
DE2248232A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 4-thiopyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
AR204003A1 (es) 1973-04-03 1975-11-12 Dainippon Pharmaceutical Co Procedimiento para preparar compuestos derivados del acido 2-(1-piperazinil)-5-oxopirido-(2,3-d)pirimidino-6-carboxilico y sus sales farmaceuticamente aceptables
US3936454A (en) 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
US3862189A (en) 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
DK3375A (uk) 1974-01-25 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
JPS587626B2 (ja) 1974-02-13 1983-02-10 大日本製薬株式会社 ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
JPS5359663A (en) 1976-11-09 1978-05-29 Sumitomo Chem Co Ltd 2-halogeno methyl indole derivatives and process for praparation of the same
JPS52106897A (en) 1977-01-10 1977-09-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Synthesis of piperazine derivatives
JPS5392767A (en) 1977-01-27 1978-08-15 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 2-phthalimidomethylindole derivatives
JPS5625234A (en) 1979-08-02 1981-03-11 Hitachi Denshi Ltd Dropout display system
JPS56123981A (en) 1981-02-23 1981-09-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1,4-disubstituted piperazine
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS58162949A (ja) 1982-03-20 1983-09-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS6067709U (ja) 1983-10-14 1985-05-14 三洋電機株式会社 ヘア−ドライヤ−
JPS60140373U (ja) 1984-02-28 1985-09-17 東洋ハ−ネス株式会社 ワイヤハ−ネスのア−ス構造
JPS6190153A (ja) 1984-10-09 1986-05-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPS6263591U (uk) 1985-06-29 1987-04-20
JPS62103640A (ja) 1985-07-18 1987-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS635783Y2 (uk) 1985-10-17 1988-02-17
JPH07119970B2 (ja) 1986-04-18 1995-12-20 富士写真フイルム株式会社 画像形成方法
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
CA1324609C (en) 1986-07-30 1993-11-23 Eastman Kodak Company Photographic element and process
JPS6427257U (uk) 1987-08-11 1989-02-16
US4861701A (en) 1987-10-05 1989-08-29 Eastman Kodak Company Photographic element and process comprising a compound which comprises two timing groups in sequence
AT388372B (de) 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01250316A (ja) 1987-12-28 1989-10-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
WO1989008113A1 (en) 1988-03-02 1989-09-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-DIHYDROTHIENO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
JPH054831Y2 (uk) 1988-11-22 1993-02-08
ATE194835T1 (de) 1990-04-25 2000-08-15 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivat
SU1712359A1 (ru) 1990-05-07 1992-02-15 Уфимский Нефтяной Институт Гидрохлорид 8 @ -гидроксихинолинового эфира 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты, в качестве бактерицида дл подавлени сульфатвосстанавливающих бактерий и культур РSеUDомоNаS и АRтнRовастеR
DE69129389T2 (de) 1990-06-28 1998-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd Photographische Silberhalogenidmaterialien
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
JPH04190232A (ja) 1990-11-26 1992-07-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU1625192A (en) 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
HUT64064A (en) 1992-02-13 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU3933493A (en) 1992-04-24 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
TW229140B (uk) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
FR2714907B1 (fr) 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
JPH09176162A (ja) 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH1025294A (ja) 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JPH10231297A (ja) 1997-02-20 1998-09-02 Japan Energy Corp 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
CN1130363C (zh) 1997-11-12 2003-12-10 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EA200000873A1 (ru) 1998-02-25 2001-04-23 Дженетикс Инститьют, Инк. Ингибиторы фосфолипазы a
SK12742000A3 (sk) 1998-02-25 2001-05-10 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
AU752464B2 (en) 1998-05-04 2002-09-19 Zentaris Gmbh Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
JP4549534B2 (ja) 1998-05-26 2010-09-22 中外製薬株式会社 複素環を有するインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体
JP3997651B2 (ja) 1998-06-24 2007-10-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 新規色素及び画像記録材料及び感熱転写材料及びインクジェット記録液
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
JP2002523412A (ja) 1998-08-25 2002-07-30 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ阻害剤
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CZ20012765A3 (cs) 1999-02-01 2002-08-14 Cv Therapeutics, Inc. Purinové inhibitory kinasy 2 a Ikappa - Aalfa dependentní na cyklinu
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000281654A (ja) 1999-03-26 2000-10-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリン誘導体
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
EP1138328A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Eli Lilly And Company Limited Naphthalene derivatives as CNS drugs
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
CN1331340A (zh) 2000-06-30 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人拓扑异构酶12.1和编码这种多肽的多核苷酸
US6960591B2 (en) 2000-07-05 2005-11-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Propane-1,3-dione derivative
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
PL365027A1 (en) 2001-03-01 2004-12-27 Shionogi & Co, Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US20050107400A1 (en) 2001-03-30 2005-05-19 Boyd Leslie F. Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
ATE296826T1 (de) 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo(1,5)pyridinderivate
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
JP2005504808A (ja) 2001-09-26 2005-02-17 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 抗糖尿病薬としての１，６−ナフチリジン誘導体
AU2002341920A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK1441737T3 (da) 2001-10-30 2006-11-13 Novartis Ag Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet
JP4663233B2 (ja) 2001-11-09 2011-04-06 エンゾン，インコーポレーテッド ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
ES2291543T3 (es) 2001-12-06 2008-03-01 MERCK & CO., INC. Inhibicion de kinesina mitotica.
TW200301135A (en) 2001-12-27 2003-07-01 Otsuka Maryland Res Inst Inc Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
AU2003225668A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceutical, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AU2003222106A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiopene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
DE60322920D1 (de) 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
JP4190232B2 (ja) 2002-08-26 2008-12-03 富士通株式会社 機械研磨を行う方法
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
MXPA05005477A (es) 2002-11-21 2005-07-25 Chiron Corp Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer.
WO2004048326A1 (ja) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ４−ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004058682A1 (ja) 2002-12-26 2004-07-15 Eisai Co., Ltd. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
CZ294538B6 (cs) 2002-12-30 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Akademie Vědčeské Re Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
RU2233842C1 (ru) 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
AR043692A1 (es) 2003-02-06 2005-08-10 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas y sus usos farmaceuticos
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
WO2004107863A1 (en) 2003-05-05 2004-12-16 Neurogen Corporation Sustituted imidazolopyrazine and triazolopyrazine derivatives: gabaa receptor ligands
MXPA05013142A (es) 2003-06-20 2006-03-17 Chiron Corp Compuestos de piridinio [1,2-a]pirimidin-4-ona como agentes anticancer.
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP4570015B2 (ja) 2003-07-14 2010-10-27 クミアイ化学工業株式会社 ２−イソオキサゾリン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
SG145748A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
AU2004289186B2 (en) 2003-09-23 2010-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP2007520559A (ja) 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
CN1560035A (zh) 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
WO2005091857A2 (en) 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
CN1972945A (zh) 2004-04-02 2007-05-30 腺苷治疗有限责任公司 A2a腺苷受体的选择性拮抗剂
HRP20161751T1 (hr) 2004-05-13 2017-04-07 Icos Corporation Kinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
CA2574204A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones useful in the treatment and the prevention of cancer
CA2575188A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Astrazeneca Ab Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and preventi on of cancer
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006049835A2 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Indole and benzimidazole derivatives
EP1807417A2 (en) 2004-11-04 2007-07-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
JP2008546843A (ja) 2005-06-27 2008-12-25 アムゲン インコーポレイティッド 抗炎症性アリールニトリル化合物
FR2889192A1 (fr) 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
US20070066624A1 (en) 2005-08-16 2007-03-22 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding compounds
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
MX362412B (es) 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DK1954274T3 (da) 2005-11-10 2011-01-31 Chemocentryx Inc Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
EP1984375A2 (en) 2006-01-25 2008-10-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
CA2909277A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Kevan M. Shokat Kinase antagonists
CA2656067C (en) 2006-06-23 2014-08-12 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
EP2044086A2 (en) 2006-06-30 2009-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20080009508A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 Lucie Szucova 6,9-Disubstituted Purine Derivatives And Their Use For Treating Skin
EP2046788A1 (en) 2006-07-12 2009-04-15 Syngeta Participations AG Triazolopyridine derivatives as herbicides
PT2050749T (pt) 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
BRPI0716239A2 (pt) 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP1972631A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Novartis AG Imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
WO2008055013A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
AU2007323836B2 (en) 2006-11-13 2013-04-18 Icos Corporation Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
BRPI0719333A2 (pt) 2006-11-22 2014-02-04 Incyte Corp Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase
EP2134713A2 (en) 2006-12-20 2009-12-23 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
EP2125827B1 (en) 2006-12-29 2010-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Azaspiro derivatives
US20080194616A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
MX2009008439A (es) 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
US7919498B2 (en) 2007-03-23 2011-04-05 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as PI3K inhibitors
CN101715453B (zh) 2007-03-23 2012-06-27 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
MX2009013832A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
WO2009026701A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Sirtuin inhibitors
JP2009076865A (ja) 2007-08-29 2009-04-09 Fujifilm Corp 有機電界発光素子
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
JP2009080233A (ja) 2007-09-26 2009-04-16 Kyocera Mita Corp 電子写真感光体
CZ300774B6 (cs) 2007-10-05 2009-08-05 Univerzita Palackého Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptoru a prípravky obsahující tyto slouceniny
EP2217239A2 (en) 2007-11-07 2010-08-18 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
WO2009063235A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Astrazeneca Ab Derivatives of 1,9-dihydro-6h-purin-6-one and uses thereof-018
JP2009120686A (ja) 2007-11-14 2009-06-04 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光重合開始剤、重合性組成物、および重合物の製造方法。
US7820665B2 (en) 2007-12-19 2010-10-26 Amgen Inc. Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
WO2009081105A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
JP2011507900A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ワイス・エルエルシー イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
PL2228370T3 (pl) 2007-12-28 2012-10-31 Topharman Shanghai Co Ltd N-{1-[3-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazynylo)benzenosulfonylo)-4,5-dihydro-5-okso-1,2,4-triazyn-6-yl]etylo}butyroamid, sposób jego wytwarzania i zastosowanie
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101965350A (zh) 2008-01-11 2011-02-02 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
CA2711759A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
WO2009140215A2 (en) 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
WO2009151972A1 (en) 2008-05-28 2009-12-17 , The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Materiel Command Small molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
US20110294836A1 (en) 2008-06-20 2011-12-01 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US8026271B2 (en) 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
PT2355828T (pt) 2008-11-13 2018-07-02 Gilead Calistoga Llc Terapias para malignidades hematológicas
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
AU2009330821B2 (en) 2008-12-24 2015-06-11 Bial - Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
WO2010083444A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Anvyl, Llc Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
US8513284B2 (en) 2009-02-13 2013-08-20 Ucb Pharma, S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
EP2414044A1 (en) 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US8546409B2 (en) 2009-04-20 2013-10-01 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
UY32743A (es) 2009-06-25 2010-12-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
FR2947269B1 (fr) 2009-06-29 2013-01-18 Sanofi Aventis Nouveaux composes anticancereux
CN102482278B (zh) 2009-06-29 2015-04-22 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
SG177434A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
BR112012001325A2 (pt) 2009-07-21 2017-05-02 Gilead Calistoga Llc tratamento de distúrbios do fígado com inibidaores de pi3k
ES2432315T3 (es) 2009-08-28 2013-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos de hexahidrooxazinopterina para su uso como inhibidores de mTOR
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
SG10201406813RA (en) 2009-10-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
EP3444242A3 (en) 2009-11-05 2019-03-20 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel benzopyran kinase modulators
EP2499139B1 (en) 2009-11-10 2013-12-11 Pfizer Inc N1-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EP2499126B1 (en) 2009-11-12 2015-01-07 UCB Pharma, S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2011058111A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
CN102812033B (zh) 2009-12-10 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途
EP2513109A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US8680108B2 (en) 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
IN2012DN06323A (uk) 2010-01-07 2015-10-02 Dow Agrosciences Llc
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
PE20130038A1 (es) 2010-03-10 2013-01-28 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de jak1
EP2549998A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a pyrimidineone derivative
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CA2802484A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Gilead Calistoga Llc Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012003274A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
JP2013530236A (ja) 2010-07-01 2013-07-25 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３ｋ活性の阻害剤としての複素環式化合物およびその用途
US20130096134A1 (en) 2010-07-02 2013-04-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US20130324561A1 (en) 2010-09-24 2013-12-05 Gilead Calistroga Llc. Atropisomers of p13k-inhibiting compounds
JP2013541591A (ja) 2010-11-04 2013-11-14 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれらの使用
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
EA026201B1 (ru) 2010-11-19 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
WO2012106343A2 (en) 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
TWI648277B (zh) 2011-09-02 2019-01-21 美商英塞特控股公司 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之雜環基胺
JP2014528451A (ja) 2011-10-04 2014-10-27 ギリアード カリストガ エルエルシー Ｐｉ３ｋの新規キノキサリン阻害剤
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
BR112015009942A2 (pt) 2012-11-01 2017-07-11 Incyte Corp derivados de tiofeno fundidos tricíclicos como inibidores de jak
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
JP6777398B2 (ja) * 2013-03-15 2020-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 薬剤を調製するための方法と中間体
PT4275756T (pt) 2013-05-17 2025-10-31 Incyte Holdings Corp Derivados de bipirazole como inibidores da jak
MY185686A (en) 2014-04-08 2021-05-30 Incyte Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor
WO2015181052A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Almirall, S.A. Addition salts of (s)-2-(1-(6-amino-5-cyanopyrimidin-4-ylamino)ethyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
TWI770525B (zh) 2014-12-30 2022-07-11 美商瓦洛健康公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
CA3285092A1 (en) 2015-02-27 2025-11-29 Incyte Holdings Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
CN120053645A (zh) 2018-06-01 2025-05-30 因赛特公司 治疗pi3k相关病症的给药方案

Also Published As

Publication number Publication date
IL254093A0 (en) 2017-10-31
AU2020217339A1 (en) 2020-08-27
EP3831833B1 (en) 2022-10-26
EP4183789A1 (en) 2023-05-24
NZ773226A (en) 2024-03-22
US20160257689A1 (en) 2016-09-08
SG10201907576SA (en) 2019-09-27
MX2019012927A (es) 2020-01-14
MA41607A (fr) 2018-01-03
PH12020550575A1 (en) 2021-07-26
PT3262046T (pt) 2020-12-24
EP3262046A1 (en) 2018-01-03
MY187502A (en) 2021-09-24
HUE053025T2 (hu) 2021-06-28
SI3262046T1 (sl) 2021-01-29
CN117777139A (zh) 2024-03-29
PH12017501538B1 (en) 2024-02-14
PH12017501538A1 (en) 2018-02-05
LT3831833T (lt) 2023-02-27
EA201791923A1 (ru) 2018-03-30
ES2843522T3 (es) 2021-07-19
CR20170389A (es) 2018-01-26
MD3262046T2 (ro) 2021-03-31
AU2021282550A1 (en) 2022-01-06
HK1248229A1 (en) 2018-10-12
MA41607B1 (fr) 2021-01-29
CO2017008924A2 (es) 2018-01-16
LT3262046T (lt) 2021-01-11
IL254093B (en) 2022-02-01
US12024522B2 (en) 2024-07-02
PH12021551128A1 (en) 2023-06-14
CL2017002179A1 (es) 2018-04-20
PL3262046T3 (pl) 2021-05-04
EP3262046B1 (en) 2020-11-04
US20250129079A1 (en) 2025-04-24
PL3831833T3 (pl) 2023-03-20
TWI764392B (zh) 2022-05-11
KR20240132104A (ko) 2024-09-02
AU2016222556B2 (en) 2020-08-27
ES2933694T3 (es) 2023-02-13
SI3831833T1 (sl) 2023-03-31
TW202124388A (zh) 2021-07-01
US20220024934A1 (en) 2022-01-27
US20190308979A1 (en) 2019-10-10
NZ734993A (en) 2024-03-22
CN117800973A (zh) 2024-04-02
CY1123729T1 (el) 2022-05-27
WO2016138363A1 (en) 2016-09-01
MX2017010918A (es) 2018-05-04
TWI748941B (zh) 2021-12-11
AR103804A1 (es) 2017-06-07
JP6816005B2 (ja) 2021-01-20
BR122021004509A2 (uk) 2018-04-17
BR112017018312A2 (pt) 2018-04-17
US10336759B2 (en) 2019-07-02
PE20230156A1 (es) 2023-02-01
HUE060953T2 (hu) 2023-04-28
BR112017018312A8 (pt) 2023-01-24
PE20180129A1 (es) 2018-01-18
PT3831833T (pt) 2023-02-06
MD3831833T2 (ro) 2023-04-30
SMT202200503T1 (it) 2023-03-17
MX388606B (es) 2025-03-19
MA55193B1 (fr) 2022-10-31
KR20170132185A (ko) 2017-12-01
SMT202100015T1 (it) 2021-03-15
HRP20210036T1 (hr) 2021-03-05
CL2019003188A1 (es) 2020-02-21
TW201636351A (zh) 2016-10-16
DK3262046T3 (da) 2021-01-11
CA2977659A1 (en) 2016-09-01
AU2016222556A1 (en) 2017-09-21
JP7080941B2 (ja) 2022-06-06
CA3285092A1 (en) 2025-11-29
EP3831833A1 (en) 2021-06-09
BR122021004509A8 (pt) 2023-01-24
MA55193A (fr) 2022-01-12
HRP20221444T1 (hr) 2023-02-17
MX373232B (es) 2020-05-08
AU2020217339B2 (en) 2021-09-16
SG11201706917WA (en) 2017-09-28
BR122021004509B1 (pt) 2023-11-07
CR20210055A (es) 2021-04-27
CN107580597A (zh) 2018-01-12
RS63963B1 (sr) 2023-03-31
DK3831833T3 (da) 2022-11-14
US11084822B2 (en) 2021-08-10
SG10201912302VA (en) 2020-02-27
RS61233B1 (sr) 2021-01-29
JP2021006532A (ja) 2021-01-21
ECSP17064131A (es) 2017-11-30
ECSP21014448A (es) 2021-04-29
JP2018510144A (ja) 2018-04-12
KR102698327B1 (ko) 2024-08-26
CN117736209A (zh) 2024-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122332C2 (uk) Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання
US11999751B2 (en) Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
HK40095366A (en) Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
HK40053475A (en) Processes for the preparation of a pi3k inhibitor
HK40053475B (en) Processes for the preparation of a pi3k inhibitor
HK1248229B (en) Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
BR112017018312B1 (pt) Sais de inibidor de pi3k, composições que as compreende, seu uso, processos para seu preparo e método de inibição de uma atividade de uma quinase pi3k