[go: up one dir, main page]

UA122148C2 - Сполуки як модулятори ror-гамма - Google Patents

Сполуки як модулятори ror-гамма Download PDF

Info

Publication number
UA122148C2
UA122148C2 UAA201800444A UAA201800444A UA122148C2 UA 122148 C2 UA122148 C2 UA 122148C2 UA A201800444 A UAA201800444 A UA A201800444A UA A201800444 A UAA201800444 A UA A201800444A UA 122148 C2 UA122148 C2 UA 122148C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
acetamide
pyrazin
mmol
difluoropropyl
Prior art date
Application number
UAA201800444A
Other languages
English (en)
Inventor
Санджіб Дас
Санджиб Дас
Лаксмікант Атмарам Гарат
Лаксмикант Атмарам Гарат
Раджендра Лаксман Харде
Сандіп Ядунат Шелке
Сандип Ядунат Шелке
Шайлеш Рамеш Пардеши
Абрахам Томас
Нееліма Каіраткар-Джоши
Неелима Каираткар-Джоши
Дайсі Маніш Шах
Дайси Маниш Шах
Маліні Баджпай
Малини Баджпай
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютікалс С.А.
Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютікалс С.А., Гленмарк Фармасьютикалс С.А. filed Critical Гленмарк Фармасьютікалс С.А.
Publication of UA122148C2 publication Critical patent/UA122148C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей, де кільце А, кільце В, L, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, n, m, р і q є такими, як визначено в даному описі, які мають активність модуляторів ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма t (RORRt). Зазначені сполуки запобігають, інгібують або пригнічують дію RORRt і, таким чином, підходять для лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, опосередкованих RORRt, таких як, наприклад, біль, запалення, ХОХЛ, астма, ревматоїдний артрит, коліт, розсіяний склероз, псоріаз, нейродегенеративні захворювання та рак. (І)

Description

наприклад, біль, запалення, ХОХЛ, астма, ревматоїдний артрит, коліт, розсіяний склероз, псоріаз, нейродегенеративні захворювання та рак. и (вав, я ую АН (Я
МАН ИМ чия моих ща Кк |! ій Е
З й тещі ГО! вве Е (Я ( ів ве до В! ()
Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент Індії мМо2930/МИМ/2015, поданої З серпня 2015 року, зміст якої включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Область техніки
Дана патентна заявка відноситься до нових сполук, які можна застосовувати в якості модуляторів ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма І (КОКУЙО.
Рівень техніки
Ретиноїд-споріднені орфанні рецептори (КОК) являють собою фактори транскрипції, які належать до суперсімейства ядерних рецепторів стероїдних гормонів. Сімейство КОК складається з трьох членів, КОК альфа (КОКО), КОК бета (КОКВ) і КОК гамма (КОКУ), також відомих як МАКТЕТ, МАТЕ2 ї МК1ЕЗ, відповідно (кожний з яких кодується окремим геном, КОКА,
КОКВ їі КОКС, відповідно). КОК містить чотири основні домени, які являються спільними для більшості ядерних рецепторів: М-термінальний А/В домен, ДНК-зв'язуючий домен, шарнірний домен і ліганд-зв'язуючий домен. Кожний ген КОР. виробляє декілька ізоформ, які відрізняються тільки М-термінальним А/В доменом. Були виявлені дві лізоформи та КОКу - КОКУ!1 і КОКУуїЇ (також відомий як КОКУЗ2).
КОРУ являє собою усічену форму КОКУ, у якій відсутня 21 амінокислота, починаючи з М- кінця, й яка експресується винятково в клітинах лімфоїдної лінії й ембріональних індукторах лімфоїдної тканини (з5ип еї аї., 5сіепсе, 2000, 288, 2369-2372; Ереї!! вї аї., Маї Іттипої., 2004, 5: 64-73), на відміну від КОКУу, який експресується в множині тканин (у серці, мозку, нирках, легенях, печінці та м'язах).
Було встановлено, що КОКУЇ є ключовим регулятором диференціювання клітин ТП17.
Клітини ТПІ7 являють собою підгрупу Т-хелперів, які виробляють 1ІЇ-17 й інші протизапальні цитокіни, було показано, що вони виконують ключові функції в декількох моделях аутоїмунних захворювань у мишей, включаючи експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт (ЕАЕ) і колаген-індукований артрит (КІА). Крім того, клітини ТПІ7 також пов'язані з патологією різних запальних й аутоїмунних порушень у людини, включаючи розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, хворобу Крона й астму (ЧеНеп еї аї., Мисі. Кесері. Зідпаї, 2009, 7:е003; Мапеї еї а!., Маї. Іттипої., 2008, 9, 641-649). Патогенез хронічних аутоїмунних захворювань, включаючи
Зо розсіяний склероз і ревматоїдний артрит, виникає в результаті порушення переносимості власних антигенів і розвитку аутоагресивних ефекторних Т-клітин, що інфільтрують тканинні мішені. У дослідженнях було показано, що клітини ТПІ/ є одними з важливих посередників розвитку запального процесу тканиноспецифічного аутоімунітету (5(еіптап еї аї., У. Ехр. Меад., 2008, 205: 1517-1522; ІЇецпд єї аї., СеїЇ. Мої. ІттипоїЇ., 2010 7: 182-189). Клітини Тп17 активуються під час протікання захворювання та відповідають за рекрутинг інших типів запальних клітин, зокрема нейтрофілів, опосередковуючи патологію в тканинних мішенях (Когп еї аІ,, Аппи. Веєум. Іттипої., 2009, 27: 485-517), було показано, що КОКУї відіграють важливу роль у патогенній відповіді клітин ТПІ7 (Імапом еї аї., СеїІ, 2006 126: 1121-1133). У мишей з дефіцитом КОКУЇ клітини ТПІ7 були відсутні, що також призводило до ослаблення ЕАБЕ.
Генетичне руйнування КОКу у моделі коліту в мишей також запобігало розвитку коліту (Виопосоге еї аї., Маште, 2010, 464: 1371-1375). Роль КОКУуї у патогенезі аутоїмунних або запальних захворювань докладно описана в літературі. (ЧенНеп еї аї., Адм. Оему. Віої., 2006, 16: 313-355; Меїег єї аї. Іттипйну, 2007, 26: 643-654; Аіоіві єї а!., Маї. Нем. Іттипої., 2006, 6: 205-217;
Уадег еї аї., У. Іттипої., 2009, 183: 7169-7177; Бегаїті єї аї., Вгаіп Раїйої., 2004, 14: 164-174;
Мадіог і еї а!., Вгаіп, 2007, 130: 1089-1104; Ваттез еї аї., Маї. Нем. Іттипої!., 2008, 8: 183-192).
Крім того, також показано, що КОКУЇї відіграє важливу роль в інших клітинах, відмінних від
ТА, таких як мастоцити (Ниебег еї аї.,.) Іттипої., 2010, 184: 3336-3340). Експресія КОКУ)! і секреція цитокінів ТІ 7-типу також описана для МК Т-клітин (Ебегі еї аї., Маї. Іттипої., 2004, 5: 64-73) ії Т-клітин гамма-дельта (Зийоп еї аї, Маї. Іттипої!., 2009, 31: 331-341; І ошеп еї аї.,
АПегду Сіїп. Іттипої., 2009, 123: 1004-1011), що свідчить про важливу функцію КОКУЇ у зазначених клітинах.
У публікаціях РСТ УМО 2012/1139775, УМО 2012/027965, МО 2012/028100, МО 2012/100732,
МО 2012/100734, МО2012/064744, МО 2013/171729 і УМО 2015/008234 описані гетероциклічні сполуки, які є модуляторами рецепторної активності ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (КОКУ).
З урахуванням вищесказаного існує потреба в нових терапевтичних агентах, які модулюють активність КОКУ/Її і, таким чином, забезпечують нові способи лікування захворювань або станів, пов'язаних з модуляцією КОКУЇ.
Дана заявка відноситься до сполук, які Є модуляторами рецептора КОКУЇ. (510)
Короткий опис винаходу
Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до сполуки формули (І)
ОВ ш 5 у -н (В)
М з х М / / Е (ВЗ пе ни ці
Во в! (І) або її таутомеру, стереоїзомеру або фармацевтично прийнятної солі, де кільфе А вибране з" , М , М | у , У , и Су су Су Со С
Ї -дйО я 4 ЕЕ" Зи
У я
ХХ Ма Су:
А / Х -З-М і М- : кільце В вибране з Сз-є циклоалкілу, Св-4 арилу, 3-15-членного гетероциклілу та 5-14- членного гетероарилу;
Ї відсутній або являє собою у -Х-(САХВУн-7; Х вибраний з О, МЕХ і оо ; кожний з х, у і 7 являє собою місце приєднання;
В" вибраний з гідроксилу, С:-валкілу й С:-в алкокси; у кожному випадку К2 незалежно вибраний з ціано, галогену, гідроксилу, С:-в алкілу, Сі-в алкокси, Сі-в алкоксі-Сі-в алкілу, галоген-С:-в алкілу, галоген-С:-в алкокси, гідроксі-Сі-в алкілу,
С(О)Сі.:в алкілу, Сз-є циклоалкілу, С(О)Сз.є циклоалкілу та 3-15-членного гетероциклічного кільця; у кожному випадку КЗ незалежно вибраний з галогену, ціано, Сз-в алкілу; галоген-С:-в алкілу та Сз.єв циклоалкілу; у кожному випадку КЕ" незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-в алкілу; галоген-С:і-в алкілу та Сз.єв циклоалкілу; у кожному випадку РЕ? незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-в алкілу; галоген-С:-в алкілу та Сз.єв циклоалкілу; кожний з Р і ЕЄ, які можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню й
С..-в алкілу; кожний з Ех і КУ, які можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню,
С.і.-валкілу та гідроксі-С:-в алкілу; або Ех і КУ спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б--ленне циклоалкільне кільце;
ВА" вибраний з водню або С.-валкілу;
Ко) "п" дорівнює 0, 1, 2 або 3; "т" дорівнює 0, 1 або 2; "р" дорівнює 0, 1 або 2; "д" дорівнює 0, 1, 2 або 3, і "" дорівнює 0, 1, 2 або 3.
Сполуки формули (І) можуть включати один або більше варіантів реалізації. Варіанти реалізації формули (І) включають сполуки формули (ІЇ) та формули (ІІ), як описано далі. Слід розуміти, що наведені нижче варіанти реалізації призначені для ілюстрації даного винаходу та не обмежують формулу винаходу конкретними запропонованими варіантами реалізації. Також слід розуміти, що варіанти реалізації, визначені в даному описі, можна застосовувати незалежно або разом з будь-яким визначенням або будь-яким іншим варіантом реалізації, що визначено в даному описі. Таким чином, до винаходу включені всі можливі комбінації та перестановки різних незалежно написаних варіантів реалізації. Наприклад, у винаході запропоновані сполуки формули (І), як визначено вище, де Г відсутній (відповідно до одного з варіантів реалізації, що визначено нижче), В' являє собою гідроксил, метил або метокси (згідно з іншим варіантом реалізації, що визначено нижче), і "р" дорівнює 0 (згідно з ще одним варіантом реалізації, що визначено нижче).
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (1), в яких кільце В являє собою Сз-є циклоалкіл (наприклад, циклогексил), Св-4 арил (наприклад, феніл), 3-15-ч-ленний гетероцикліл (наприклад, 6б-оксо-1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл) або 5-14-ч-ленний гетероарил (наприклад, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл або піримідиніл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кільце В являє собою циклогексил, феніл, б-оксо-1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл або піримідиніл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Ї. відсутній.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Ї. являє собою /-Х-(САХВУН-», і" дорівнює 0.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Г. являє собою у -Х-(СВХВУн-, і" дорівнює 1. У вказаному варіанті реалізації Ех являє собою водень, і КУ являє собою водень, метил або гідроксиметил, або Кх і КУ, взяті разом, утворюють циклопропільне кільце.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Ї. являє собою у -Х-(СВХАУХ-, і " дорівнює 2. У вказаному варіанті реалізації ЕХ ї КУ являють собою водень.
Згідно з іншим варіантом реаліз ції, зокрема запропоновані сполурі формулі 4), в в ул зем у що й Ї й Ж и. Щ ті нм
Ум У ве Ж ж являє собою ; ; Н ; Н У У , 7 ; ; і: Г 7 Я в ї щч 7 бот Ж о о
В і я | | Ї у у" бУтзот У то ;ух ;Ух У оучоит у оооуї або 7 «Ко
У" .
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких ЕЕ" являє собою гідроксил, С.-в алкіл (наприклад, метил) або С.-в алкокси (наприклад, метокси).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких ЕЕ" являє собою гідроксил, метил або метокси.
Зо Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кожний К2 являє собою ціано, галоген (наприклад, Е або СІ), Сі-в алкіл (наприклад, метил або етил), Сі-я алкокси (наприклад, метокси), С:і-яз алкоксі-Сі-я алкіл (наприклад, метоксієтил), галоген-С:-в алкіл (наприклад, трифторметил), Сз.є циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), С(О)Сч- в алкіл (наприклад, С(О)метил), С(О)Сзє циклоалкіл (наприклад, С(О)циклопропіл) або 3-15- членне гетероциклічне кільце (наприклад, оксетан-3-іл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кожний БК? являє собою ціано, ЕР, Сі, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил, циклопропіл, С(О)метил, С(О)циклопропіл або оксетан-З-іл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кожний К2 являє собою ціано, Е, Сі, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил, циклопропіл, С(О)метил, С(О)циклопропіл або оксетан-З-іл, і "п" дорівнює 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кожний КЗ являє собою Сі-в алкіл (наприклад, метил або трет-бутил) або галоген-Сі-в алкіл (наприклад, трифторметил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кожний ЕЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких ВЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил, і "т" дорівнює 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких К"7 являє собою галоген (наприклад, Е або СІ).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких В" являє собою Б.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких К" являє собою БЕ, і р дорівнює 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких один із Ка і Б? являє собою водень, і другий являє собою водень або С(.-в алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких один із Кз і Р? являє собою водень, і другий являє собою водень або метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Кз Її
Ве являють собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Ка являє собою водень, і Р? являє собою Св алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Ка являє собою водень, і Е? являє собою метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Е" являє собою метил; Бе являє собою водень, і ЕР? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких К' являє собою метокси; Кг являє собою водень, і Р? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких К' являє собою гідроксигідроксил; Ба являє собою водень, і 2? являє собою метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрама запропонфвані сполукії формули (В в яких пиши у х Її ж (вт являє собою йо ; 4 ; 4 ; 4 ; 4 ; т у У с. (о) М А ' з у
Ом см й Зм-х й -кфі - Я-к ун
З , , г або Ме- ,
Згі з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких а в) . . . . являє собою циклогексил, феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4- ціанофеніл, 2-циклопропілфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2- хлор-4-метилфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2- фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4- (трифторметил)феніл, о-толуїіл, п-толуіл, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-ацетил-2-метилпіперазин-1- іл, 4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл, 4,4-дифторпіперидин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 4- метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридин-З-іл, 4- (оксетан-3-іл)піперазин- 1-іл, морфолін-4-іл, (25, 6к)-2,6-диметилморфолін-4-іл, 3,5- диметилізоксазол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 4-метилтіазол-5-іл, піридин-4-іл або піримідин-
Б-іл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких "п" дорівнює 0, 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких "т" дорівнює 0 або 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких "р" дорівнює 0 або 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких "д" дорівнює 0.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких
Кл КЛ У КЛ У со су су Су Со
М М - М кільце А являє собою Ї я , й , й ; М ; 4 ;
У) --- (в) М я У У 9 й що Су
М з О5-кКМ або М-- : кільце В являє собою циклогексил, феніл, б-оксо-1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, іридиніл або піримідиніл; у ї ї 7 й їх щ учи я ух В. у ХХ НМ у пи ле син
Ї відсутній або являє собою ; ; Н ; Н , У ;
Х і Х Ж ХХ ті пу ши т 7 їв 7 о пу о о ж у? У У обо У то У У | н
Я | 4
АЖ о НМ ОН ж шт 7 | Ї усто УТ У або у" ;
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В2 являє собою ціано, РЕ, СІ, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил, циклопропіл,
С(О)метил, С(О)циклопропіл або оксетан-З-іл;
ВЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил;
В" являє собою Е;
Ва являє собою водень;
Ве? являє собою водень або метил; "я" дорівнює 0, 1 або 2; "т" дорівнює 0 або 1; "р" дорівнює 0 або 1; і "4" дорівнює 0. ще ще що що
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема здпропоновані|сполуки фодмули (І), в яких
С опонононое; у х Її 3 М М р М (Ат являє собою й , 4 , 4 ше , й ,
У Кл М те о М х я й я й У х М - х
ІФ ра Ї г зе - --
ЗО, ; о 7 або М- ; вав являє собою циклогексил, феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4- ціанофеніл, 2-циклопропілфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2- хлор-4-метилфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2- фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4- (трифторметил)феніл, о-толуїіл, п-толуіл, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-ацетил-2-метилпіперазин-1- іл, 4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл, 4,4-дифторпіперидин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 4- метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридин-З-іл, 4- (оксетан-3-іл)піперазин- 1-іл, морфолін-4-іл, (25, 6к)-2,6-диметилморфолін-4-іл, 3,5- диметилізоксазол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 4-метилтіазол-5-іл, піридин-4-іл або піримідин-
Б-іл;
Ж 5;
У ше ЩО у ї- А Ї Х НМ Що пи ме лан
Ї відсутній або являє собою ; ; Н ; Н , У ;
ХХ Код Ж с ти Ди у" у у" уо у о у у н з з 7 з з з з з з
Я | с
Х
(в) о НМ он ж шт їх | Ї усто УТ У або у" ;
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В" являє собою Е;
Ве являє собою водень;
Ве? являє собою водень або метил; "р" дорівнює 0 або 1; і "д" дорівнює 0.
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), що мають значення ІСво менше 1000 нМ, переважно менше 500 нМ, більше переважно менше 100
НМ стосовно активності КОКУЇ.
Додаткові варіанти реалізації, пов'язані з кільцем А, кільцем В, групами Ї, А", 82, ВЗ, ВУ, В»,
Ва, ЕЕ, п, т, р і а (і групами, що визначені далі), описані далі для сполук формули (ІІ) або сполук формули (ІІ). Слід розуміти, що вказані варіанти реалізації не обмежені застосуванням у відношенні формули (ІЇ) або (ІІ), але можуть застосовуватися й окремо до сполук формули (1).
Наприклад, в одному з варіантів реалізації що описаний далі, у винаході, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ) або (ІІ), в яких "т" дорівнює 0 або 1, і, відповідно, також запропонована сполука формули (І), в якій "т" дорівнює 0 або 1.
У винаході також запропонована сполука формули (Ії), що являє собою варіант реалізації сполуки формули (1).
Відповідно, у винаході запропонована сполука формули (ІІ) 2 т єв
СА во В ї (Вр а 7
В св! (1) або її таутомер, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятна сіль, де кільще А вибране 37 У у У У) х х х А, Ах (Ф) М А
Ї с х" Ї с х | с х | с х | б х й
М М М М ще з й з й з ща з й з й: з
У У
Ж М М хх З / Х - М та М--я ;
Зо кільце В вибране з Сз-є циклоалкілу, Св-4 арилу, 3-15-членного гетероциклілу та 5-14- членного гетероарилу; кожний з х і у являє собою місце приєднання;
ВЕ" вибраний з гідроксилу, С.-валкілу й Сі-в алкокси;
у кожному випадку К2 незалежно вибраний з ціано, галогену, гідроксилу, Сі-в алкілу, Сі-в алкокси, Сі-в алкоксі-С1-в алкілу, галоген-С:-в алкілу, галоген-Сі-в алкокси, гідроксі-С:і-в алкілу,
С(О)Сі.:в алкілу, Сз-є циклоалкілу, С(О)Сз.є циклоалкілу та 3-15-членного гетероциклічного кільця; у кожному випадку ЕК? незалежно вибраний з галогену, ціано, С.-в алкілу; галоген-С:-в алкілу та Сзє циклоалкілу; у кожному випадку КЕ" незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-в алкілу; галоген-С:і-в алкілу та Сз.єв циклоалкілу; кожний з з і Ре, які можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибрані з водню й
С..-в алкілу; "п" дорівнює 0, 1, 2 або 3; "т" дорівнює 0, 1 або 2; і "р" дорівнює 0, 1 або 2.
Сполуки формули (Ії) можуть включати один або більше варіантів реалізації. Слід розуміти, що наведені нижче варіанти реалізації ілюструють даний винахід і не обмежують формулу винаходу конкретними запропонованими варіантами реалізації. Також слід розуміти, що варіанти реалізації, визначені в даному описі, можна застосовувати незалежно або разом з будь-яким визначенням, будь-яким варіантом реалізації, що визначений в даному описі. Таким чином, до винаходу включені всі можливі комбінації та перестановки різних описаних незалежно варіантів реалізації. Наприклад, у винаході запропоновані сполуки формули (І), як визначено вище, де КЕ" являє собою гідроксил, метил або метокси (відповідно до одного з варіантів реалізації, що визначено нижче), Кг являє собою водень (згідно з іншим варіантом реалізації, що визначено нижче), і "пт" дорівнює 0 або 1 (згідно з ще одним варіантом реалізації, що визначено нижче).
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких кільце В являє собою Св-4 арил (наприклад, феніл), 3-15-членний гетероцикліл (наприклад, 6-оксо-1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл) або 5-14- членний гетероарил (наприклад, піразоліл, піридиніл або піримідиніл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кільце В являє собою феніл, б6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, піперидиніл, піперазиніл,
Зо морфолініл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (Ії), в яких В! являє собою гідроксил, С.-в алкіл (наприклад, метил) або С.-в алкокси (наприклад, метокси).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких ЕК! являє собою гідроксил, метил або метокси.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний К2 являє собою ціано, галоген (наприклад, Е або СІ), Сі-в алкіл (наприклад, метил або етил), Сі-я алкокси (наприклад, метокси), С:і-яз алкоксі-Сі-я алкіл (наприклад, метоксієтил), галоген-С:-в алкіл (наприклад, трифторметил), С(О)С:-в алкіл (наприклад, С(О)метил), С(О)Сз-в циклоалкіл (наприклад, С(О)циклопропіл) або 3-15-членне гетероциклічне кільце (наприклад, оксетан-З-іл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний ВН? являє собою ціано, ЕР, СІ, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил,
С(О)метил, С(О)циклопропіл або оксетан-3-іл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний К2 являє собою ціано, Е, СІ, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил,
С(О)метил, С(О)циклопропіл або оксетан-З-іл, і "п" дорівнює 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний КЗ являє собою Сі-в алкіл (наприклад, метил або трет-бутил) або галоген -С:-в алкіл (наприклад, трифторметил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний ЕЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких КЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил, і "т" дорівнює 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (Ії), в яких В" являє собою галоген (наприклад, Е або СІ).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких К" являє собою Б.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких КК" являє собою Р, і "р" дорівнює 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких один із Ка ії Б? являє собою водень, і другий являє собою водень або С:-в алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких один із Р2 і Е? являє собою водень, і другий являє собою водень або метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІЇ), в яких Кз: Її
В? являють собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІЇ), в яких Ка являє собою водень, і ЕК? являє собою С.-в алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Ка являє собою водень, і Е? являє собою метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких К' являє собою метил; Б2г являє собою водень, і 2? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких ЕК! являє собою метокси; Б2 являє собою водень, і Е? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (Ії), в яких В! являє собою гідроксил; Ка? являє собою водень, і Кк? являєсобою метил. що
Згідно з іншим варіантом реялізації, зокрема запропонУЧвані сполуки! формули (ІМ, в яких і-Сю-! пав ау ие би их й й Її и | ! | ра | М (в о в НН а маше
У) у У --- (0) М х ч ї У х" ях Ма 7 Ма ж х -иі / 7-х ХА
М --М й: , ; ас або М-ж; .
Згідно, з р варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких б являє собою феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 2,4- дихлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2- метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-(трифторметил)феніл, о-толуїл, п-толуїіл, 4-ацетилпіперазин-1- іл, 4-ацетил-2-метилпіперазин-1-іл, 4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл, 4,4- дифторпіперидин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин- 1-іл, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, 4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, (25, 68)-2,6-диметилморфолін-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, піридин-4-іл або піримідин-5-іл.
Зо Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких "п" дорівнює 0, 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких "пт" дорівнює 0 або 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких "р" дорівнює 0 або 1. Шо що Що Що що
Згідно з іншим варіантом реадізації, зокрема запропоновані сполуки Ффрмули (ІІ), в Яких
М М - М кільце А являє собою С ; 4 ; 4 , м ; 4 ;
У) --- о М МУ Я х іодешках
М сх О- або М- : кільце В являє собою феніл, б-оксо-1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл;
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В2 являє собою ціано, Е, СІ, метил, етил, метокси, метоксіетил, трифторметил, С(О)метил,
С(О)циклопропіл або оксетан-З-іл;
ВЗ являє собою метил, трет-бутил або трифторметил;
В" являє собою Е;
Ва являє собою водень;
Ве? являє собою водень або метил; "п" дорівнює 0, 1 або 2; "т" дорівнює 0 або 1; і "р" дорівнює 0 або 1. що що Що Що
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані|сполуки фодмули (ІЇ), в Яких -- су сус се
У х (Вт являє собою щ ; 4 ; - ; й ; й ; я у" у: це о М х я й я й У х М - х дитя -і -
З, ув або -
М являє собою феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 2,А4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2- метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-«(трифторметил)феніл, о-толуїл, п-толуіл, 4-ацетилпіперазин-1- іл, 4-ацетил-2-метилпіперазин-1-іл, 4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл, 4,4- дифторпіперидин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин- 1-іл, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, 4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, (25, 68)-2,6-диметилморфолін-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, піридин-4-іл або піримідин-5-іл;
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В" являє собою Е;
Ве являє собою водень;
Ве? являє собою водень або метил; і "р" дорівнює 0 або 1.
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), що мають значення ІСво менше 1000 нМ, переважно менше 500 нМ, більше переважно менше 100
НМ стосовно активності КОКУЇ.
У винаході також запропонована сполука формули (ІІ), що являє собою варіант реалізації
Зо сполуки формули (1).
Відповідно, у винаході запропонована сполука формули (І) 2 тов) вх у Н
Х сту . Е мух, о Е
Чем (Ар ве.
В св! (ПІ) або її таутомер, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятна сіль, де кільце В вибране з Сз-є циклоалкілу, Св-4 арилу, 3-15-членного гетероциклілу та 5-14- членного гетероарилу; -М -
Х вибраний з -О-, -МАХ- і фо ;
ВЕ" вибраний з гідроксилу, С.-валкілу й Сі-в алкокси; у кожному випадку В? незалежно вибраний з ціано, галогену, гідроксилу, С:-в алкілу, Сі-в алкокси, Сі-в алкоксі-С1-в алкілу, галоген-С:-в алкілу, галоген-Сі-в алкокси, гідроксі-С:і-в алкілу,
С(О)Сі.:в алкілу, Сз-є циклоалкілу, С(О)Сз.є циклоалкілу та 3-15-членного гетероциклічного кільця;
у кожному випадку К" незалежно вибраний з галогену, ціано, С-в алкілу; галоген-С:-в алкілу та Сз.єв циклоалкілу; кожний з 2 і Б, які можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню й
С:-валкілу; кожний з ЕХ і КУ, які можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню,
С.і.-валкілу та гідроксі-С:-в алкілу; або Ех і КУ спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б--ленне циклоалкільне кільце;
ВА" вибраний з водню або С.-в алкілу; "п" дорівнює 0, 1, 2 або 3; "р" дорівнює 0, 1 або 2; і "" дорівнює 0, 1, 2 або 3.
Сполуки формули (ІІЇ) можуть включати один або більше варіантів реалізації. Слід розуміти, що наведені нижче варіанти реалізації ілюструють даний винахід і не обмежують формулу винаходу конкретними запропонованими варіантами реалізації. Також слід розуміти, що варіанти реалізації, визначені в даному описі, можна застосовувати незалежно або разом з будь-яким визначенням, будь-яким варіантом реалізації, визначеним в даному описі. Таким чином, до винаходу включені всі можливі комбінації та перестановки різних описаних незалежно варіантів реалізації. Наприклад, у винаході запропоновані сполуки формули (ІІ), як визначено вище, де Х являє собою О (відповідно до одного з варіантів реалізації, що визначено нижче), ЕК являє собою гідроксил або метил (згідно з іншим варіантом реалізації, що визначено нижче), і "п" дорівнює 0, 1 або 2 (згідно з ще одним варіантом реалізації, що визначено нижче).
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кільце В являє собою Сз-є циклоалкіл (наприклад, циклогексил), Св-4 арил (наприклад, феніл), 3-15-членний гетероцикліл (наприклад, піперазиніл) або 5-14--ленний гетероарил (наприклад, ізоксазоліл або тіазоліл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кільце В являє собою циклогексил, феніл, піперазиніл, ізоксазоліл або тіазоліл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Х являє собою 0.
Зо Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Х являє собою МЕ. У вказаному варіанті реалізації МЕ" являє собою водень або метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації їзокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Х являє собою -0-, -МН-, -М(СНвз)- або Мо .
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких КхХ являє собою одень; КУ являє собою водень; і ї дорівнює 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких КхХ являє собою водень; КУ являє собою метил або гідроксіметил; або Ех і КУ спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; і "" дорівнює 1.
Те з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких в Ж 7, ву 7 ж ї 7 Х її Убити у А й у ! й Х НМ ук у
Му являє собою | , | , Н, Н У ,
І 7 7 ре Ї 7 7 ї ла ви Щ; і | Х оо Ж 97 7 у у у уо у о у ! у 4 7
Ге) о «Ж у жу их 7 | Ї | . Н ів) У У або У , де у і 7 являють собою місце приєднання.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких В! являє собою гідроксил або С.і-валкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких К' являє собою гідроксил або метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний К- являє собою галоген (наприклад, Е або СІ), С:і-в алкіл (наприклад, метил) або Сз-6 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний КЗ: являє собою Е, СІ, метил або циклопропіл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кожний КЗ: являє собою Е, СІ, метил або циклопропіл, і "п" дорівнює 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких В" являє собою галоген (наприклад, Е або СІ).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких К" являє собою Б.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких КК" являє собою Р, і "р" дорівнює 1.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких один із Ка і Б? являє собою водень, і другий являє собою водень або С(.-в алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких один із Раз і Е? являє собою водень, і другий являє собою водень або метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких Кз: їі
В? являють собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Ка являє собою водень, і ЕК? являє собою С.-в алкіл (наприклад, метил).
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких Ка являє собою водень, і Е? являє собою метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких ЕЕ" являє собою метил; Бе являє собою водень, і ЕР? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких В! являє собою метокси; Рг являє собою водень, і ЕР? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких В!"
Ко) являє собою гідроксил; Ва являє собою водень, і Е? являє собою метил.
Згідна, З іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких 2-й - (хв | . . . . в являє собою циклогексил, феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2- циклопропілфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 4-фтор-2- метилфеніл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл або 4-метилтіазол-5-іл.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІІ), в яких "п" дорівнює 0, 1 або 2.
Згідно з іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (ІІ), в яких кільце В являє собою циклогексил, фен ізоксазоліл або тіазоліл; -М 0о-
Х являє собою -0-, -МН-, -М(СНз)- або .
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В2 являє собою ЕК, СІ, метил або циклопропіл;
В" являє собою Е;
Де являє собою водень; РЕ? являє собою водень або метил;
Ах являє собою водень; КУ являє собою водень, метил або гідроксиметил; або Ех і КУ, взяті разом, утворюють циклопропільне кільце; "п" дорівнює 0, 1 або 2; "р" дорівнює 0 або 1; і "" дорівнює 0, 1 або 2.
Згідно 2іншим варіантом реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), в яких (янв І , . . . являє собою циклогексил, феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2- циклопропілфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 4-фтор-2- метилфеніл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл або 4-метилтіазол-5-їіл;
що х 7 «ЗК І 7 7 що Х
Х у бемитя ук ; і й Х п, и
А. | | шк шк х
Й У являє собою ; ; Н ; Н У ;
ДОД А КК у ї ла, «ЖК ке; і | Х о (в; о у у у уо у о у у у ще 7
Ге) о «Ж у дит я І, Я) | . . (в) У У або У , у і 7 являють собою місце приєднання;
В' являє собою гідроксил, метил або метокси;
В" являє собою Е;
Ве являє собою водень;
Ве? являє собою водень або метил; і "р" дорівнює 0 або 1.
Відповідно до одного з варіантів реалізації, зокрема запропоновані сполуки формули (І), що мають значення ІСво менше 1000 нМ, переважно менше 500 нМ, більше переважно менше 100
НМ стосовно активності КОКУЇ.
Сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки, наведені у прикладах 1-99. Слід розуміти, що структури, які відповідають формулам (1), (ІІ) ії (І), включають всі геометричні ізомери, стереоізомери, енантіомери та діастереомери, М-оксиди та фармацевтично прийнятні солі, що можуть бути запропоновані на підставі хімічної структури видів, що описані у даному винаході.
У даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку, що описана у даному винаході, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину (таку як фармацевтично прийнятний носій або розчинник).
Переважно фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, що описана у даному винаході. Сполуки, які описані у даному винаході, можуть бути зв'язані з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною (такою як носій або розчинник), розведені носієм або поміщені всередині носія, який може мати форму таблетки, капсули, саше, паперового пакета або іншого контейнера.
Сполуки та фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом підходять для інгібування активності КОМУЇ. Таким чином, у даному винаході додатково запропонований спосіб інгібування КОКУїЇ у суб'єкта, що потребує цього, шляхом введення суб'єкту однієї або більше сполук, що описані у даному винаході, в кількості, яка являється ефективною для інгібування вказаного рецептора.
Згідно з додатковим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, порушення або стану, що модулюється КОКУїЇ, такого як аутоімунне захворювання, запальне захворювання, респіраторне захворювання, біль та рак, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації, що описані у даному винаході.
Згідно з другим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, порушення або стану, що модулюється КОКУї, такого як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма, кашель, біль, запальний біль, хронічний біль, гострий біль, артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, коліт, виразковий коліт і запальне захворювання кишківника, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації, що описані у даному винаході.
Докладний опис винаходу
Визначення
Терміни "галоген" або "галоген-" означають фтор (фтор-), хлор (хлор-), бром (бром-) або йод (йод-).
Термін "алкіл" відноситься до радикалу з вуглеводневим ланцюгом, що містить виключно атоми вуглецю та водню в кістяку, що не містить ненасичених ділянок, що містить від одного до восьми атомів вуглецю (тобто Сі-в алкіл), який приєднаний до залишку молекули простим зв'язком, включаючи, але не обмежуючись ними, такі групи як метил, етил, н-пропіл, 1-
метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил і 1,1-диметилетил (трет-бутил). Термін "С:-в алкіл" відноситься до алкільного ланцюга, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю. Термін "С--4 алкіл" відноситься до алкільного ланцюга, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо не вказано або не описано інакше, всі алкільні групи, описанні або заявлені в даному описі, можуть бути лінійними або розгалуженими.
Термін "алкокси" означає алкільну групу, яка приєднана через атом кисню до залишку молекули (наприклад, С:-в алкокси). Типовими прикладами вказаних груп являються -ОСНз і -
ОбоНь. Якщо не вказано або не описано інакше, всі алкоксигрупи, описані або заявлені в даному описі, можуть бути лінійними або розгалуженими.
Термін "галогеналкіл" відноситься щонайменше до однієї галогенової групи (вибраної з Е, СІ,
Вг або І), приєднаної до алкільної групи, такої як визначено вище (тобто галоген-С:-в алкіл).
Приклади вказаних галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, трифторметильну, дифторметильну та фторметильну групи. Термін "галоген-Сі-в алкіл" відноситься щонайменше до однієї галогенової групи, приєднаної до алкільного ланцюга, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю. Якщо не вказано або не описано інакше, всі галогеналкільні групи, описані у даному винаході, можуть бути лінійними або розгалуженими.
Термін "галогеналкокси" відноситься до алкоксигрупи, що заміщена одним або більше атомами галогенів (тобто галоген-С:-в алкокси). Приклади "галогеналкокси" включають, але не обмежуються ними, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси, пентахлоретокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси та 1- брометокси. Якщо не вказано або не описано інакше, всі галогеналкоксигрупи, описані у даному винаході, можуть бути лінійними або розгалуженими.
Термін "гідроксі-С:-в алкіл" відноситься до Сі-в алкільної групи, такої як визначено вище, де від одного до трьох атомів водню при різних атомах вуглецю замінені на гідроксильні групи (тобто гідроксі-Сі-4 алкіл). Приклади гідроксі-Сі-я алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, -СН2ОН і -С2НАОН.
Термін "С.:-валкоксі-С:-в алкіл" відноситься до С-в алкільної групи, такої як визначено вище, де від одного до трьох атомів водню при різних атомах вуглецю замінені на алкоксигрупи, як визначено вище. Приклади Сі- алкоксі-С-в алкільних фрагментів включають, але не
Ко) обмежуються ними, -СНгОсСнНз і -С2НаОСснН».
Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну систему кілець, що містить від З до приблизно 12 атомів вуглецю (тобто Сз-і2 циклоалкіл). Приклади моноциклічних циклоалкілів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, пергідронафтильні, адамантильні та норборнільні групи, місткові циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл. Термін "Сзє циклоалкіл" відноситься до циклічного кільця, що містить від З до б атомів вуглецю. Приклади "Сз-є циклоалкілів" включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "циклоалкілалкіл" відноситься до радикалу, що містить циклічне кільце, що містить від З до приблизно 6 атомів вуглецю, яке напряму приєднане до алкільної групи (наприклад, Сз-6 циклоалкіл-С:-в алкіл). Циклоалкілалкільна група може бути приєднана до основної структури через будь-який атом вуглецю в алкільній групі з утворенням стабільної структури.
Необмежуючі приклади вказаних груп включають циклопропілметил, циклобутилетил і циклопентилетил.
Термін "арил" відноситься до ароматичного радикалу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю (тобто до Св-4 арилу), включаючи моноциклічні, біциклічні та трициклічні ароматичні системи, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл і біфеніл.
Термін "гетероциклічне кільце" або "гетероцикліл", якщо не вказано інакше, відноситься до радикалу у вигляді незаміщеного неароматичного 3-15-членного кільця (тобто до 3-15-членного гетероциклілу), який складається з атомів вуглецю та містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних із азоту, фосфору, кисню та сірки. Гетероциклічний кільцевий радикал може являти собою моно-, бі- або трициклічну систему кілець, яка може включати конденсовані, місткові або спіро-системи кілець, і атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільцевому радикалі можуть бути необов'язково окислені до різних ступенів окислення. Крім того, атом азоту може бути необов'язково четвертинним; також, якщо у визначенні відсутні інші обмеження, гетероциклічне кільце або гетероцикліл можуть необов'язково містити один або більше олефінових зв'язків. Приклади вказаних гетероциклічних кільцевих радикалів включають, але не обмежуються ними, азепініл, азетидиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, хроманіл, діоксоланіл, діоксафосфоланіл, декагідроїізохіноліл, інданіл, індолініл, ізоіндолініл, 60 ізохроманіл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідиніл, 2-
оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, 6-оксо-1,б-дигідропіридин-
З-іл, оксагідроіїндоліл, октагідроіїзоіїндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хінуклідиніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил або тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид і тіаморфолініл сульфон. Гетероциклічний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом або атому вуглецю з утворенням стабільної структури. Якщо не вказано або не описано інакше, всі гетероциклільні групи, описані або заявлені в даному описі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Термін "гетероарил", якщо конкретно не зазначено інше, відноситься до 5-14-членного ароматичного гетероциклічного кільцевого радикалу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із М, О або 5 (тобто до 5-14-членного гетероарилу). Гетероарильна група може являти собою моно-, бі- або трициклічну систему кілець. Гетероарильний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом або атома вуглецю з утворенням стабільної структури. Приклади вказаних гетероарильних кільцевих радикалів включають, але не обмежуються ними, оксазоліл, імідазоліл, фурил, індоліл, ізоіндоліл, піроліл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, тієніл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, бензопіраніл, карбазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, пуриніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізиніл, акридиніл, феназиніл і фталазиніл.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає солі, отримані з фармацевтично прийнятних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи та неорганічні або органічні кислоти. Приклади вказаних солей включають, але не обмежуються ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, нафзилат, нітрат, амонійну сіль М-метилглюкаміну, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат. Приклади солей, отриманих з неорганічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (ІІ), літію, магнію, марганцю (11), марганцю (ІІ), калію, натрію та цинку.
Термін "лікування" або "спосіб лікування" захворювання, порушення або стану включає: (а) попередження або відтермінування виникнення клінічних симптомів захворювання, порушення або стану, що розвиваються у суб'єкта, який може бути уражений або схильним до виникнення захворювання, розладу або патологічного стану, але ще не відчуває або не проявляє клінічних або субклінічних симптомів захворювання, порушення або стану; (Б) пригнічення захворювання, розладу або стану, тобто зупинку або зниження розвитку захворювання або щонайменше одного його клінічного або субклінічного симптому; або (с) полегшення захворювання, тобто забезпечення регресії захворювання, порушення або стану або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів.
Термін "суб'єкт" включає ссавців (зокрема людину та інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, домашні улюбленці, включаючи котів і собак) та не одомашнені тварини (такі як дикі тварини)). "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що при введенні суб'єкту для лікування захворювання, порушення або стану, являється достатньою для втілення вказаного лікування. "Терапевтично ефективна кількість" може бути різною в залежності від сполуки, захворювання та його тяжкості та віку, маси тіла, стану здоров'я та сприйнятливості суб'єкта, що піддається лікуванню.
Сполуки формули (І), (І) або (І) можуть містити асиметричні або хіральні центри їі, таким чином, існувати в різних стереоїзомерних формах. Припускають, що всі стереоїзомерні форми сполук формули (1), (І) або (ІІ), а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Крім того, у даний винахід включені всі геометричні та позиційні ізомери. Діастереомерні суміші можна розділяти на індивідуальні діастереомери на основі відмінностей в їх фізико-хімічних властивостях способами, що добре відомі спеціалістам в даній області техніки, такими як хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери можна розділяти шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш за допомогою 60 взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, з хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), разділення діастереомерів і перетворення (наприклад, шляхом гідролізу) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можна розділяти із застосуванням колонки для хіральної ВЕРХ. Хіральні центри згідно з даним винаходом можуть мати 5- або БК-конфігурацію відповідно до визначення ІЮПАК 1974.
Фармацевтичні композиції
Сполуки згідно з даним винаходом зазвичай вводять у формі фармацевтичної композиції.
Фармацевтична композиція, описана у даному винаході, містить одну або більше сполук, описаних у даному винаході, і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Як правило, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини схвалені регулювальними органами або вважаються, у цілому, безпечними для застосування у людини або тварин.
Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини включають, але не обмежуються ними, носії, розріджувачі, ковзаючі добавки та змащувальні речовини, консерванти, буферні агенти, хелатоутворюючі агенти, полімери, гелеутворюючі агенти, загусники, розчинники та т.п.
Приклади носіїв, які підходять, включають, але не обмежуються ними, воду, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, арахісове масло, оливкове масло, желатин, лактозу, високосортний гіпс, сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, амілозу, стеарат магнію, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь, стеаринову кислоту, прості нижчі алкілові ефіри целюлози, кремнієву кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, складні ефіри жирних кислот і поліоксіетилен.
Фармацевтичні композиції, описані у даному винаході, також можуть містити один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних агентів, зволожувачів, суспендуючих агентів, консервантів, буферів, підсолоджувачів, смакоароматичних добавок, барвників або будь-яку комбінацію перерахованих вище речовин.
Введення сполук згідно з даним винаходом у чистій формі або у формі підходящої фармацевтичної композиції можна проводити за допомогою будь-якого способу введення, такого як пероральний або парентеральний. Спосіб введення може являти собою будь-який спосіб, який забезпечує ефективне перенесення активної сполуки згідно з даною патентною заявкою у відповідне або необхідне місце дії.
Зо Способи лікування
Сполуки згідно з даним винаходом є особливо ефективними, тому що вони інгібують активність ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма, зокрема ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма ї (КОМУ), тобто вони запобігають, інгібують або пригнічують дію
КОРУ і/або можуть забезпечувати дію, що модулює КОКУї. Сполуки згідно з даним винаходом, таким чином, підходять для лікування тих станів, при яких інгібування активності КОК гамма та, зокрема, КОКУЇ викликає сприятливі ефекти.
Сполуки згідно з даною патентною заявкою є модулятором КОКУїЇ і можуть підходити для лікування захворювань або порушень, опосередкованих КОКУї. Відповідно, сполуки та фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть підходити для лікування запальних, метаболічних й аутоїмунних захворювань, опосередкованих КОКУІ.
Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що термін "аутоіїмунні захворювання" відноситься до стану, що виникає, якщо імунна система помилково атакує та руйнує здорові тканини організму. Аутоїмунне порушення може виникати в результаті руйнування одного або більше типів тканин організму, аномального росту органу та змін функції органу. Аутоїмунне порушення може вражати один або більше органів або типів тканин, включаючи, але не обмежуючись ними, кровоносні судини, сполучні тканини, ендокринні залози, такі як щитовидна або підшлункова залоза, суглоби, м'язи, червоні кров'яні тільця та шкіру. Приклади аутоїмунних (або пов'язаних з аутоїмунними захворюваннями) порушень включають розсіяний склероз, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хворобу Крона, порушення шлунково-кишкового тракту, запальну хворобу кишківника, синдром подразненого кишківника, коліт, виразковий коліт, синдром Шегрена, атопічний дерматит, неврит зорового нерва, респіраторне порушення, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), астму, діабет І типу, нейромієліт зорового нерва, важку міастенію, увеїт, синдром Гійєна-Барре, псоріатичний артрит, хворобу Грейвса, алергію, остеоартрит, хворобу Кавасакі, слизуватий лейшманіоз, тиреоїдит Хашимото, перниціозну анемію, хворобу Аддісона, системну червону вовчанку, дерматоміозит, синдром
Шегрена, червону вовчанку, важку міастенію, реактивний артрит, спру-целіакію (глютенозалежну ентеропатію), хворобу Грейвса, тимопоез і вовчанку.
Сполуки згідно з даною патентною заявкою також можна застосовувати для лікування запалення. Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що термін "запалення" включає 60 будь-який стан, що характеризується локалізованою або системною захисною відповіддю, яка може бути викликана фізичною травмою, інфекцією, хронічними захворюваннями і/або хімічними, і/або фізіологічними реакціями на зовнішні стимули (наприклад, як частина алергійної відповіді). Будь-яка із зазначених відповідей, що може служити для знищення, розведення або ізоляції агента, що ушкоджує, й ушкодженої тканини, може проявлятися, наприклад, у вигляді жару, набряку, болі, почервоніння, розширення кровоносних судин і/або посилення кровотоку, побіління ураженої ділянки.
Також слід розуміти, що термін "запалення" включає будь-яке запальне захворювання, порушення або стан, як такий, будь-який стан, з яким пов'язаний компонент запалення, і/або будь-який стан, що характеризується запаленням в якості симптому, включаючи крім іншого гостре, хронічне, виразкове, специфічне, алергійне запалення, інфекцію, викликану патогенами, імунні реакції, викликані підвищеною чутливістю, влучення сторонніх предметів, фізичне ушкодження та некротичне запалення й інші форми запалення, відомі фахівцям в даній області техніки. Таким чином, термін також включає для завдань даної патентної заявки запальний біль, генералізований біль та/або жар.
Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування артриту, включаючи, але не обмежуючись ними, ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, септичний артрит, спондилоартропатії, подагричний артрит, системну червону вовчанку й юнацький артрит, колаген-індукований артрит (КІА) й інші артритні стани.
Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування респіраторних порушень, включаючи, але не обмежуючись ними, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), астму, спазми бронхів і кашель.
Інші респіраторні порушення включають, але не обмежуються ними, бронхіт, бронхіоліт, бронхоектаз, гострий назофарингіт, гострий та хронічний синусит, гайморит, фарингіт, тонзиліт, ларингіт, трахеїт, епіглотит, круп, хронічне захворювання мигдалин й аденоїдів, гіпертрофію мигдалин й аденоїдів, паратонзилярний абсцес, риніт, абсцес або виразку в носі, пневмонію, вірусну та бактеріальну пневмонію, бронхопневмонію, грип, екзогенний алергійний альвеоліт, пневмоконіоз шахтарів, асбестоз, пневмоконіоз, пневмонопатію, респіраторні стани, викликані хімічними парами, парами й іншими зовнішніми агентами, емфізему, плеврит, пневмоторакс, абсцес легень та середостенія, застій та гіпостаз легенів, постзапальний фіброз легенів, інші
Зо альвеолярні та парієто-альвеолярні пневмонопатії, ідіопатичний фіброзний альвеоліт, синдром
Хаммена-Річа, ОРДС, гостру дихальну недостатність та медіастиніт.
Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати для лікування болючих станів. Біль може являти собою гострий або хронічний біль. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування, наприклад, запального болю, артритного болю, невропатичного болю, післяопераційного болю, болю після хірургії болю внутрішніх органів, зубного болю, передменструального болю, центрального болю, болю при раку, болю, викликаного опіками, мігрені або кластерних головних болів, ушкодження нерву, невриту, невралгіії, отруєння, ішемічного ушкодження, інтерстиціального циститу, вірусної, паразитарної або бактеріальної інфекції, посттравматичного ушкодження або болю, що пов'язаний із синдромом подразненого кишківника.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування порушення шлунково-кишкового тракту, включаючи, але не обмежуючись ними, синдром подразненого кишківника, запальну хворобу кишківника, коліт, виразковий коліт, печінкові кольки й інші порушення жовчі, ниркові кольки, СРК з перевагою діареї та біль, що пов'язаний зі здуттям шлунково-кишкового тракту.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування раку та болю, що пов'язаний з раком. Зазначені ракові захворювання включають, наприклад, множинну мієлому та захворювання кістки, пов'язане з множинною миїєломою, меланому, медулобластому, гострий мієлогений лейкоз (ГМЛ), пласкоклітинну карциному голови і шиї, печінкоклітинну карциному, рак шлунка, карциному сечового міхура та рак товстої кишки.
Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування захворювання, порушення, синдрому або стану, вибраного з хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), астми, кашлю, болю, запального болю, хронічного болю, гострого болю, артриту, остеоартриту, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, коліту, виразкового коліту та запальної хвороби кишківника.
Будь-які способи лікування, описані у даному винаході, включають введення ефективної кількості сполуки формули (І), (І) або (ІП) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту (зокрема, людині), що потребує цього.
Даний винахід додатково відноситься до застосування сполук, описаних у даному винаході, бо для одержання лікарського засобу для лікування захворювань, опосередкованих КОКУІ.
Сполуки згідно з даним винаходом є ефективними у відношенні терапевтичного та/або профілактичного лікування вищевказаних станів. Для згаданого вище терапевтичного застосування доза, що вводиться, може бути різною залежно від застосовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування та порушення.
Денне дозування сполуки, що вводиться, згідно з даним винаходом може перебувати в діапазоні від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 100 мг/кг.
Загальні способи одержання
Сполуки, описані у даному винаході, включаючи сполуки загальної формули (а), (ІБ) і (ІВ), проміжні сполуки та конкретні сполуки, наведені у прикладах, одержували способами синтезу, такими як зображені на схемах 1-14. Крім того, слід розуміти, що якщо на наступних схемах зазначені конкретні кислоти, основи, реагенти, агенти комбінації, розчинники тощо, то можна застосовувати й інші підходящі кислоти, основи, реагенти, агенти комбінації, розчинники тощо, які включені в обсяг даного винаходу. Модифікації реакційних умов, наприклад, температури, тривалості взаємодії або їх комбінації, розглядають як частину даного винаходу. Сполуки, отримані із застосуванням загальних реакційних послідовностей, можуть мати недостатню чистоту. Зазначені сполуки можна очищати за допомогою будь-яких способів очищення органічних сполук, відомих фахівцям в даній області техніки, наприклад, шляхом кристалізації або хроматографії на колонку із силікагелем або оксидом алюмінію із застосуванням різних розчинників з відповідними співвідношеннями. Всі можливі геометричні ізомери та стереоізомери розглядають в рамках обсягу даного винаходу.
Вихідні речовини, застосовувані у даному винаході, є комерційно доступними або були отримані способами, відомими фахівцям в даній області техніки, або способами, описаними у даному винаході. У цілому, проміжні сполуки та сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати відповідно до наступних реакційних схем. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом зміни замісників. Зазначені зміни можуть включати, але не обмежуються ними, відновлення, окиснення, алкілування, ацилювання, гідроліз і відщеплення захисних груп тощо способами, відомими в області органічного синтезу.
Загальний підхід для одержання сполук формули (Іа) і (ІБ) (де кільце А і кільце В, Ї, КЕ", В,
ВАЗ, В, Ве, Ве "п", "т", "р" і "д" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі
Зо синтезу 1.
Схема синтезу 1 «БЕ ви (м ія 4 7 агент поєднання в їх 7 а Е (Кв основа, розчинник (в о яЕЕ агент НА ав) в! поєднання щ ;
ЯКО КЕ, розчинник но д- о (3 2 я жвуть І ВУ) й вв - вн поши
Що їюНСН 7 А відновлення ей ей й (Кіш І | Е - " ува о ж (ї"ю о рах розчинник ль Е нео оон (4) Чо)
Поєднання амінової сполуки формули (1) з карбоновою кислотою формули (2) у присутності відповідного(-их) агента(-ів) поєднання й основи призводить до отримання сполуки формули (Іа). Відповідний(-ї) агент(-и) поєднання, застосовуваний(-ї) в реакції, може(можуть) являти собою 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕОСІ), ангідрид пропілфосфонової кислоти (ТзР), М, М'-дициклогексилкарбодімід (ОСС) або гексафторфосфат З-оксиду -1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридинію (НАТІШ). Відповідна основа, застосовувана в реакції може являти собою ЕїзМ, ОІРЕА, піридин або ОМАР. Реакцію поєднання можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників. Відповідний розчинник може бути вибраний з СНоСі», СНСІз, ДМФ і ТГФ або їх комбінації. В якості альтернативи поєднання амінової сполуки формули (1) з карбоновою кислотою формули (3) у присутності відповідного(-их) агента(-іву поєднання та відповідної основи призводить до отримання аміду сполуки формули (4). Відновлення кетонової групи в сполуці формули (4) із застосуванням відповідного відновника у відповідному розчиннику призводить до отримання відповідного рацемату гідроксилвмісної сполуки формули (ІБ). Відповідний відновник, який застосовується у реакції, може являти собою боргідрид натрію, та відповідний розчинник може являти собою метанол або ТГФф або їхню комбінацію.
Загальний підхід для отримання сполук загальної формули (ІІ) (де кільце А, кільце В, ї., В,
ВЗ, В В», "п", "т", "а" і "р" такі, як визначено в загальному описі, і 25 являє собою С-в алкіл) зображений на схемі синтезу 2.
Схема синтезу 2 5 м п--я (во -- в'-ї г ї й - у ит Н (Кк ів -- б и не ли в ААУ Мити
ОА -МНІ 7 О ОО ОО (Кия ! и ШЕ (в чі агент поеднання (вв Те п (т І основа, роз (В "ов
Поєднання амінової сполуки формули (1) з карбоновою кислотою формули (5) у присутності відповідного(-их) агентас-ів) поєднання й основи призводить до отримання сполуки формули (І).
Відповідний агент поєднання, який застосовується у реакції, може являти собою ангідрид пропілфосфонової кислоти (ТзР) або НАТО. Відповідна застосовувана основа може являти
РІРЕА, піридин або ОМАР. Реакцію поєднання можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників. Відповідний розчинник може бути вибраний з СНСІз, ДМФ, СНеСі» і ТГФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (Та) (де кільце В, К2, ВЗ, ВУ "т", "п" і "р" такі, як визначено в загальному описі, і будь-який(с-ї) один або два з Х", Х2, ХЗ ії Х" представляє(- ють) собою М, та інші являють собою СН) зображений на схемі синтезу 3.
Схема синтезу З ода Гол , ' (вв )-вонь ов олоснз х (в (р 3-х на ще Св) | В 0. бЯ3 3 хх ва т сову ю Я ву
Ху наро Рі каталізатор Ху На! о// Ра каталізатор х ФІ основа, аснова, розчинник в МН (8) розчинник (8 а)
Взаємодія відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (6) (де На! являє собою галоген) із заміщеною бороновою кислотою формули (7) із застосуванням паладієвого
Зо каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (8). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Відповідний розчинник, який застосовується у реакції, може бути незалежно вибраний з ТГФ, ДМСО, води та СНесСі» або їх комбінації. Взаємодія сполуки формули (8) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти формули (9) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи призводить до отримання заміщеної анілінової сполуки формули (12). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою МаСОз,
КСО», ПІРЕА, піридин або ОМАР. Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників. Відповідний розчинник може бути вибраний з 1,4-діоксану, ДМСО, води,
ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Другий підхід для отримання сполуки формули (Та) (де кільце В, К2, ВУ, Ве, "т", "п" і "р" такі, як визначено в загальному описі, і будь-який(-ї) один або два з Х', Х?, ХЗ і Х" представляє(-ють) собою М, та інші являють собою СН) зображений на схемі синтезу 4.
Схема синтезу 4
НЄ сна ня о й ув. го сна ' 2 Св) ї 7 щз. вх Нас дв) ви й св) то я (Е Зх ХУ Я 8--йЯтЬ- ИТТ ОТО 2 Ху й пнпжжчаачааааааанннниннй х -хі й: хна Ро каталізатор ме чо Ра кат. і р основа, Втр -2 основа, (я МО»
Ів) розчинник (о розчинник п ссновя (вгн-їв вон» відновник розчинник (7 Нас сна розчинник р, о осн З їз» ї -у вве - , (вух щі й Сн хх ши ах (ву пу ех по (Кіт х. 1 ц БІДНОВНИК Ями
Хна; ра каталізатор хх т р розчинник ох ге основа, розчинник во МО» я ре ше мно 18) (п) в)
Взаємодія відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (6) (де На! являє собою галоген) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти формули (10) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (11). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Розчинник може бути вибраний з ДМСО, ДМФ, води або їх суміші. Взаємодія нітровмісної сполуки формули (11) із заміщеною бороновою кислотою формули (7) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (12). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію. Відповідний розчинник може бути вибраний з
ДМСО, води, ДМФ і ТГФ або їх комбінації. В якості альтернативи взаємодія заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (6) із заміщеною бороновою кислотою формули (7) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки загальної формули (8), з якої при взаємодії зі складним пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти формули (10) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику утворюється сполука формули (12) в тих самих реакційних умовах, що вказані вище.
Відновлення нітрогрупи в сполуці формули (12) із застосуванням порошку заліза у присутності водної оцтової кислоти або хлориду амонію призводить до отримання відповідної амінової сполуки формули (Та). Розчинник, який застосовується у реакції, може бути вибраний з етанолу, води, ДМФ, ДМСО або їх суміші.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (16) (де К2, ВУ, ВУ, "т", "п" ії "р" такі, як визначено в загальному описі, і Х? являє собою С, М або 0) зображений на схемі синтезу 5.
Схема синтезу 5
НЄ сна ; 2 : о (3 р (Кв й (Кк в В АСМУ ще 5
Гу кою Го гех
Моя На! шт . ОМ. М. НМ й (8) ї М. «Мо (ва НВ в нини нн С ОО
Ж тна хип. пу» на ра кат., основа м осн., розчинн. розчинник (Фу МН (ба) (14) (1в)
Зо
Взаємодія відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (ба) (де На! являє собою сгалоген) з гетероаліциклічною сполукою формули (13) у присутності основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (14). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат калію, карбонат натрію або фторид цезію. Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників.
Відповідний розчинник може бути вибраний з СНоСі», СНСІз, ДМФ і ТГФф або їх комбінації. Зі сполуки формули (14) при взаємодії з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4- амінофенілборонової кислоти формули (9) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи утворюється анілінова сполука формули (16). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат калію, карбонат натрію, триетиламін або РІРЕА. Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників.
Відповідний розчинник може бути вибраний з СНеСіг2, СНСЇз, ДМФ, ацетонітрилу або ТГФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (1с) (де К-, ВЗ, В, "п" і "р" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 6.
Схема синтезу 6 сн 4 й й й ше сни о-обНі з нов (вл А сн (в,
ОО 0 яЗщ-мн. дух вка сом (юю) ге ре ї зі Ї А КЕ й. -. МН
Ї ї СН (16) Ї МВ. ТЕ Ре кат., осн. ІЙ щі г ? (вл розчинник в М розчинник даму Ве ТТвідновникО З в? дей (я ще: розчинник пз) 7 (18) Пс)
Конденсація відповідної заміщеної ацетофенонової сполуки формули (15) з похідною гідразину (16) у відповідному розчиннику призводить до отримання зв'язаної з піразолом заміщеної фенілової сполуки формули (17). Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників. Відповідний розчинник може бути вибраний з етанолу,
СНесСі2, СНОЇз, ДМФ і ТГФф або їх комбінації. Селективне бромування сполуки формули (17) із застосуванням М-бромсукциніміду (МВ5) у відповідному розчиннику, такому як ДМФ або ТІ/Ф, призводить до отримання сполуки формули (18). Взаємодія сполуки формули (18) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти формули (10) у присутності відповідної основи і розчинника та наступне відновлення нітрогрупи із застосуванням порошку заліза у присутності водної оцтової кислоти або хлориду амонію приводять до отримання відповідної амінової сполуки формули (1с). Відповідна основа, яка застосовується у реакції поєднання, може являти собою МагСОз, ЕїзМ, ОІРЕА, піридин або
Ко) ОМАР. Відповідний розчинник може бути вибраний з етанолу, ДМСО, води, СНоСі», ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (14) (де К2, ВУ, "п" і "р" такі, як визначено в загальному описі, і Б" являє собою Сі-в алкіл або галоген-С:і-в алкіл) зображений на схемі синтезу 7.
Схема синтезу 7 ; вв «У г щі є І в М й і Ге , " ве о Ко ду 9 о ГУ Ми УФ відновн. щи я МН сн.- 09) бут ся о) ХА у "сн. ЦО розчинн. А св (Кр розчини. Св 7, 4,
ЩА розчинн. | Ва. в" шк
Взаємодія відповідної заміщеної ацетофенонової сполуки формули (15) зі складним етиловим ефіром формули (19) у присутності основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (20). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою гідрид натрію, метоксид натрію (2595 в метанолі), ОІРЕА або піридин. Відповідний розчинник може бути вибраний з метил-трет-бутилового ефіру, СНСІзЗ, ДМФ і ТГФ або їх комбінації. Взаємодія сполуки формули (20) з відповідною заміщеною фенілгідразиновою сполукою формули (21) у відповідному розчиннику призводить до отримання зв'язаної з піразолом заміщеної фенілової сполуки формули (22). Відповідний розчинник може бути вибраний з етанолу, 2,2,2-трифторетанолу, ДМФ і ТГФ або їх комбінації. Відновлення нітрогрупи в сполуці формули (22) із застосуванням порошку заліза у присутності водної оцтової кислоти або хлориду амонію призводить до отримання відповідної амінової сполуки формули (19).
Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику, що вибраний з етанолу, води, СНесСі»,
СНО», ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Підхід для отримання сполуки формули (Те) (де К2, ВУ, ВУ, Ах, ВУ, Х, "т", "п", "р" їі" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 8.
Схема синтезу 8 ду охота «яв їх ( вул ВА сн ду | В тв, СН М.. На! ву Ду 5 уиМУНа бом по) (833,5. Її 3) ЖНОоо оеМаХ (ЯЗ ЯМ000---5 55 В х уро лю О0С-- «6 Ж 5 ю« А ' М ж т
МО На! ра каталізатор о основа, М Ї й: (єв) оснава, розчинник (8 | 2 РА (83 рай МО» (ів) р осн. се ши (24) розчинник Й)
А в відновн. оз" х-Н розчинн о НЄ сн. (в) В (в) (вм (В) (Кв (В ЗД х в гу СН Че в, а, | сна в : , «Кр м В, ву М - по) : "М Х ВІДНОВНИК й й Х (вт Ї ра каталізатор в р розчинник Я» п
Мо На! основа, розчинник в МО» що БА (25) М в (Кк (24 Пе)
Взаємодія відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (ба) (де Наї являє собою галоген) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти формули (10) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (11а). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Розчинник може бути вибраний з ДМСО, ДМФ, води або їх суміші. Заміщення галогеніду в сполуці формули (11а) на сполуку формули (23) із застосуванням відповідної основи в розчиннику призводить до отримання сполуки формули (24). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або фторид цезію. Відповідний розчинник може бути вибраний з ДМСО, води, ДМФ і ТГФф або їх комбінації. В якості альтернативи реакція заміщення відповідної заміщеної дигалогенпіразинової сполуки формули (ба) зі сполукою формули (23) із застосуванням відповідної основи в розчиннику призводить до отримання сполуки формули (25), з якої шляхом взаємодії з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти формули (10) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності відповідної основи у відповідному розчиннику утворюється сполука формули (24) в тих самих реакційних умовах, що описано вище. Відновлення нітрогрупи в сполуці формули (24) із застосуванням
Зо порошку заліза у присутності водної оцтової кислоти або хлориду амонію призводить до отримання відповідної амінової сполуки формули (1е). Розчинник, який застосовується у реакції, може бути вибраний з етанолу, води, ДМФ, ДМСО або їх суміші.
Другий підхід для отримання сполуки формули (Те) (де К-, ВЗ, Ве, Ах, ВУ, Х, "т", "п", "рії такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 9.
Схема синтезу 9 ня ит, ; бруд (яв (ви НЄ сна (ву кт Зтбвх о (В о Квихи
Кк най ї- РЕ Р. в А-СНУ Вк ду ди ев КГ сн ; «М. .На! оз) хН мМ ох а З я «Мих пи Дн о нен й "М На! основа, "бу на РО каталізатор М її рі розчинник основа, розчинник ві рий М Не (ва) (25) (Кв де)
Реакція заміщення відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (ба) (де Наї являє собою галоген) зі сполукою формули (23) із застосуванням відповідної основи та розчинника призводить до отримання сполуки формули (25). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або фторид цезію. Відповідний розчинник може бути вибраний з ДМСО, води, ДМФ і ТГФф або їх комбінації. Взаємодія сполуки формули (25) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти формули (9) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності основи та відповідного розчинника призводить до отримання анілінової сполуки формули (1є). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою МагСОз,
К»бОз або карбонат цезію. Взаємодію можна проводити в розчиннику, що вибраний з 1,4- діоксану, ДМСО, води, ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Підхід для отримання сполуки формули (10) (де МК, ВУ, Ве, Ах, ВУ, Х, "т", "п", "р" її" такі, як визначено в загальному описі, і КЗ являє собою С.-в алкіл) зображений на схемі синтезу 10.
Схема синтезу 10 (вен В) пвх (взяту хт ох рух зр ву «ММ Худ си Мне (б Кт (в (ВЗ Ї
М МНаї основа, М Ннаї М-алкілування "М На (ба) розчинник от (28) с Мах ЧИ 2 Е дон (в'я ( Ів ло В о-еСНз -вх
М 7 сна "тв
НМ з «ММ да стаття (У каталізатор М з хх основа, розчинник г пон (р й 15
Реакція заміщення відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (ба) (де Наї являє собою галоген) зі сполукою формули (26) із застосуванням відповідної основи та розчинника призводить до отримання сполуки формули (27). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або фторид цезію. Відповідний розчинник може бути вибраний з ДМСО, води, ДМФ і ТГФф або їх комбінації. М-алкілування амінової похідної формули (27) з відповідним алкілгалогенідом (К8-Х) у присутності відповідної основи, такої як гідрид натрію, і розчинника, такого як ТГФ, ДМФ або 1,4-діоксан, призводить до отримання сполуки формули (28). Реакція поєднання сполуки формули (28) з відповідним заміщеним складним пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти формули (9) із застосуванням паладієвого каталізатора у присутності основи та відповідного розчинника призводить до отримання анілінової сполуки формули (10). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою МагСОз, КгСОз або карбонат цезію.
Взаємодію можна проводити в розчиннику, що вибраний з 1,4-діоксану, ДМСО, води, ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (2) (де К", ВЗ ї "д" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 11.
Схема синтезу 11 (бу хх т д! я (8 «а - (875 ЕЕ г-бутил ацетат
Ї зе ще НВО ее "В! Не-піридин ре
Нар к-та Льюїса Ж ре юаоиННиКо А - я ра кат., осн., (29) розчинник На! 80) й На! (37 розчинник я КЯвоотво (бю Б є в! хралия розчинник ноя я в (32) 2
Взаємодія відповідної заміщеної фенілкетонової сполуки формули (29) (де НаїЇ являє собою галоген) з етан-1,2-дитіолом у присутності відповідної кислоти Льюїса у відповідному розчиннику призводить до отримання тіоацеталевої сполуки формули (30). Відповідна кислота
Льюїса, яка застосовується в реакції, може являти собою діетилефірат трифториду бора, і відповідний розчинник може бути вибраний з СНеСіг, СНСІз, ДМФ і ТГф. Зі сполуки формули (30) при взаємодії з комплексом НЕ-піридин у присутності М-йодсукциніміду у відповідному розчиннику утворюється дифторвмісна сполука формули (31). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою піридин. Заміщення галогенової групи в сполуці формули (31) трет-бутилацетатом у присутності паладієвого каталізатора та відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання складноефірної сполуки формули (32).
Відповідна основа може являти собою дициклогексиламін літію, і відповідний розчинник може являти собою толуол. Зі сполуки формули (32) при видаленні захисних груп із застосуванням трифтороцтової кислоти у відповідному розчиннику утворюється сполука формули (2).
Відповідний розчинник може бути вибраний з СНесСіг, СНСІз, ДМФ і ТГгФ.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (3) (де Ре, В5 і "д" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 12.
Схема синтезу 12 о (я Вехгов ФК о: ФО ВЕ Ов ФР ен
Неби Си, но Осн. -го розчинн. ро (331 розчинн. (33) (36) | (37) (ов ко ОН тем кв. ТтФО (б) вв, з (сосів о бу у"Мосну темах о ри І нак Я ррпупрауютии Ж же о оо ни 8 п А г 0 2. мМесоме)наї люко тя розчинн. ро мит розчинно нос (8) (383 (з)
Конденсація відповідної заміщеної фенілоцтової кислоти формули (33) (де НаїЇ являє собою галоген) з етил-бромідифтор)ацетатом (34) у присутності порошку міді у відповідному розчиннику призводить до отримання дифторвмісної складноефірної сполуки формули (35).
Зо Відповідний розчинник, який застосовується у вказаній реакції, може являти собою ДМСО або
ДМФ. Введення захисних груп в карбонову кислоту (35) із застосуванням трет-бутилброміду у присутності карбонату срібла в якості основи й із застосуванням відповідного розчинника призводить до отримання сполуки формули (36). Відповідний розчинник може являти собою
СНесСіг, ТГФ або їх суміш. Селективний гідроліз групи складного етилового ефіру в сполуці формули (36) із застосуванням моногідрату гідроксиду літію у відповідному розчиннику призводить до отримання кислотної сполуки формули (37). Відповідний розчинник може являти собою ТГФ, СНЗОН, воду або їх суміш. Взаємодія сполуки (37) з хлорангідридом щавелевої кислоти призводить до отримання відповідного хлорангідриду, з якого при взаємодії з гідрохлоридом М, О-диметилгідроксиламіну й у присутності основи у відповідному розчиннику утворюється амід Вайнреба формули (38). Відповідний розчинник може являти собою СНесСіг або ТГФ. Взаємодія за реакцією Гріньяра сполуки формули (38) з відповідним галогенідом алкілмагнію формули РБеУМОоХ у відповідному розчиннику, такому як ТГФ, призводить до отримання дифторкетонової сполуки формули (39). Гідроліз складноефірної групи в сполуці (39) із застосуванням трифтороцтової кислоти у відповідному розчиннику призводить до отримання кислоти формули (3). Відповідний розчинник може бути вибраний з СНеосСіг, СНСІз, ДМФ і ТГгФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполуки формули (5) (де БК? і "д" такі, як визначено в загальному описі, і КУ являє собою Св алкіл) зображений на схемі синтезу 13.
Схема синтезу 13 а (і Вбхоов (бю в й в Б трет-бутил- пен Е К; 3 ре г «БК відн. еокоон дех. Кл Мр ацетат
Найбяя Си, найбтя «Ж осн. «Ав ва Щ (40) розчинн. (4) Нео) розчини. Наї 3) га кат. осн. о мч ПО с дрон б розчинн. доля
Що (44) 5)
Взаємодія відповідної заміщеної дигалогенвмісної сполуки формули (40) (де На! ії На? являють собою галоген) з етил-бром(ідифтор)ацетатом формули (34) у присутності порошку міді у відповідному розчиннику призводить до отримання дифторвмісної складноефірної сполуки формули (41). Відповідний розчинник, який застосовується у вказаній реакції, може являти собою ДМСО або ДМФ. Зі сполуки формули (41) при відновленні із застосуванням відповідного відновника у відповідному розчиннику утворюється гідроксилвмісна сполука формули (42).
Відповідний застосовуваний розчинник може являти собою етанол або метанол, і відповідний відновник може являти собою боргідрид натрію. Взаємодія сполуки формули (42) з алкілуючою сполукою формули (КУ-Х) (де Х являє собою галоген) із застосуванням відповідної основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (43). Відповідна основа може являти собою гідрид натрію, і розчинник може бути вибраний з СНесСі2, СНСІз, ДМФ і ТГФ або їх комбінації. Заміщення галогеніду в сполуці формули (43) трет-бутилацетатом у присутності паладієвого каталізатора, основи у відповідному розчиннику призводить до отримання сполуки формули (44). Відповідна основа, яка застосовується в реакції, може являти собою Е6БМ, ОІРЕА, піридин або ОМАР. Видалення захисних груп в сполуці (44) із застосуванням трифтороцтової кислоти призводить до отримання карбонової кислоти формули (5). Взаємодію можна проводити у відповідному розчиннику або в суміші розчинників.
Відповідний розчинник може бути вибраний з СНосСіг, СНСЇІз, ДМФ і ТГФ або їх комбінації.
Загальний підхід для отримання сполук формули (Ір-ї) (де кільце А, кільце В, І, ЕК, В-г, ВУ,
ВУ, В», "п", "т", "р" її "д" такі, як визначено в загальному описі) зображений на схемі синтезу 14.
Схема синтезу 14 зер чий Вд-чв й (В Іл ХВ Ї хе р (2) | ( п «В Її з я- ( во а СА НК О-МНА я хіральне я МАННУ, МН очи (бу А ння в я ге (в'ю Я я ЧЕ відновлення фр я во (8) во сь) пон
Відновлення кетонової групи в сполуці формули (4) із застосуванням відповідного хірального відновника у відповідному розчиннику призводить до отримання одного з ізомерів гідроксилвмісної сполуки формули (Ір-ї) в якості основного продукту. Відповідний хіральний відновлювач може бути вибраний з (К або 5)-2-метил-СВ5-оксазаборолідину у присутності диметилсульфіду борану, гідрування із застосуванням дигалогеніду ВІМАР-Ви, Но/комплекс рутеній-(дифосфан)»г(діамін)2г тощо. Відповідний розчинник може являти собою ТГФ, ДХМ або
ДМФ. Отриманий ізомер можна додатково очищати згідно з різними способами очищення, які відомі в даній області техніки.
Експериментальна частина
Якщо не зазначено інше, обробка продукту включає розподіл реакційної суміші між органічною та водною фазою, як зазначено в дужках, поділ шарів і сушіння органічного шару над сульфатом натрію, фільтрування та випаровування розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, включає очищення способами хроматографії на силікагелі, звичайно із застосуванням суміші етилацетат/петролейний ефір відповідної полярності в якості рухомої фази. Використання інших систем елюентів зазначене в дужках.
Скорочення, символи і терміни, які використані у прикладах і дослідженнях, мають наступні значення: ДХМ: дихлорметан; ДМСО-4бв: гексадейтеродиметилсульфоксид; ДМСО диметилсульфоксид; "Но ЯМР: опротонний ядерний магнітний резонанс; ДМФ: М, М- диметилформамід; ЕОСІ-НСЇ: гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду; НОВТ: 1-гідроксибензотриазол; Маон: гідроксид натрію; КОН: гідроксид калію; ІОН: гідроксид літію;
РІРЕА: М, М-діізопропілетиламін; ТГф: тетрагідрофуран; НС: хлороводнева кислота; Ма»5Ох: сульфат натрію; Мансоз: бікарбонат натрію; У: константа спін-спінової взаємодії в Гц; год.: годинас-и); хв: хвилини; КТ або к.т.: кімнатна температура (22-26 ес); о-: орто-; м-: мета-; п-: пара; ХІАТ-МС: мас-спектрометрія з хімічною іонізацією при атмосферному тиску; МГц: мегагерц; водн.: водний.
Проміжні сполуки
Проміжна сполука 1 4-ІЗ-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін
СІ
(З МН» кА
К.М
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-хлорфеніл)піразин
СІ с
Кам
В розчин 2,3-дихлорпіразину (500 мг, 3,35 ммоль), 4-хлорфенілборонової кислоти (472 мг, 3,02 ммоль) та моногідрату карбонату натрію (1,2 г, 10,05 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:11) при перемішуванні додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ) (122 мг, 0,16 ммоль) при КТ. Реакційну суміш тричі дегазували та продували азотом перед нагріванням при 80 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до КТ і розводили етилацетатом (30 мл).
Органічний розчин промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (30 мл). Видаляли
Зо розчинник при пониженому тиску й очищували отриманий залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 320 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,47 (а, 9-72 Гц, 2Н), 7,76 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 8,35 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,58 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, отриманої на стадії 1 (310 мг, 1,38 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (302 мг, 1,38 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (513 мг, 4,14 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (50 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 2:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 270 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,42 (5, 2Н), 6,46 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,47 (т, 4Н), 8,51 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/27) 282 (МН).
Проміжна сполука 2
І4-(1,1-дифторпропіл)феніл|оцтова кислота но оо
ЕЕ
Стадія 1: 2-(4-бромфеніл)-2-етил-1,3-дитіолан 85 вени
В розчин 4-бромпропіофенону (2,01 г, 9,43 ммоль) у безводному дихлорметані (20 мл) при перемішуванні додавали діетилефірат трифториду бору (0,49 мл, 4,71 ммоль) й етан-1,2-дитіол (1,57 мл, 18,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ. Суміш розводили дихлорметаном (10 мл), промивали 10 95 розчином гідроксиду натрію (10 мл), водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску з отриманням 2,21 г титульного продукту; "Н ЯМР (300
МГц, СОС») б 0,89 (І, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,33 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 3,19-3,32 (т, 2Н), 3,34-3,41 (т, 2Н), 7,А1 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,56 (а, 9-81 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (ітп/2) 288 (М).
Стадія 2: 1-бром-4-(1,1-дифторпропіл)бензол щоб
ЕЕ
В розчин М-йодсукциніміду (704 мг, 3,13 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) при -20 "С при перемішуванні додавали фтороводень у піридині (70 95 (мас./мас.), 520 мкл, 20,88 ммоль) та перемішували розчин при вказаній температурі протягом 2 хвилин. В реакційну суміш додавали розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (302 мг, 1,04 ммоль), в дихлорметані (5,0 мл). Отриману суміш перемішували при -20 "С протягом 30 хвилин. Суміш розводили н- гексаном (5,0 мл), фільтрували через основний оксид алюмінію та промивали н-гексаном (30 мл). Концентрували фільтрат і розводили залишок етилацетатом (50 мл). Об'єднані фільтрати промивали 10 95 тіосульфатом натрію (20 мл), 2 956 перманганатом калію (20 мл), водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 203 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,97 (ї, 9У-7,5 Гц, ЗН), 2,02- 2,21 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,56 (9, 9-81 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (т/з7) 231 (М-НУ.
Стадія 3: трет-бутил-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл|ацетат і) че
ЕЕ
В розчин дициклогексиламіну (2,04 мл, 10,25 ммоль) у безводному толуолі (20 мл) при перемішуванні при 0 "С додавали н-бутиллітій (1,6 М, 6,41 мл, 10,26 ммоль). Через 5 хвилин в суміш додавали трет-бутилацетат (1,15 мл, 8,55 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. В окремій колбі змішували тетрафторборат три-трет-бутилфосфонію (248 мг, 0,85 ммоль) та біс(дибензиліденацетон)паладій (0) (245 мг, 0,42 ммоль) та колбу тричі вакуумували і
Зо заповнювали азотом. Тверду суміш поміщали в толуол (10 мл) і в отриману суспензію додавали проміжну сполуку, отриману на стадії 2 (2,01 г, 8,55 ммоль), потім першу суміш. Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ. Суміш розводили діетиловим ефіром (50 мл), фільтрували через підкладку з целітом і промивали діетиловим ефіром (30 мл).
Концентрували фільтрат й очищували отриманий залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 1,43 г цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,98 (І, 9У-7,5 Гц,
ЗН), 1,44 (5, 9Н), 2,04-2,22 (т, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 7,91 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9-81 Гу, 2Н).
Стадія 4: (4-(1,1-дифторпропіл)/феніл|оцтова кислота
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії З (1,42 г, 5,25 ммоль), в дихлорметані (20 мл) при перемішуванні при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (10 мл) та перемішували суміш протягом 1 години при КТ. Випарювали розчинник з реакційної суміші й очищували отриманий залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 491 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (1, 9У-6,0 Гц, ЗН), 2,11-2,28 (т, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 7,33 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 12,42 (шир.5, 1Н); ХІАТ-МС (іт/з) 213 (М-Н).
Проміжна сполука З 4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)феніл|оцтова кислота но о дове
ЕЕ
Стадія 1: (4-(2-етокси-1,1-дифтор-2-оксоетил)феніл|оцтова кислота но. (в) во
ЕЕ
У перемішувану суспензію 4-йодфенілоцтової кислоти (203 мг, 0,76 ммоль) та порошку міді (193 мг, 3,05 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) в герметичній пробірці додавали етил-бромдифторацетат (196 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60"С. Суміш охолоджували до КТ, гасили водним хлоридом амонію (30 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 171 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,22 (І, 9-6,0
Гц, ЗН), 3,67 (5, 2Н), 4,31 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,44 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,53 (а, 9-81 Гц, 2Н), 12,45 (5, 1Н).
Стадія 2: етил-2-(4-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)феніл)-2,2-дифторацетат
КЕ ов ни хо й
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (3,3 г, 12,77 ммоль), в суміші дихлорметану та ТГФ (2:1, 90 мл) при перемішуванні додавали молекулярні сита (4 А, 3,3 г) і карбонат срібла (10,6 г, 38,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, охолоджували до 0 "С. В реакційну суміш по краплях додавали трет-бутилбромід (7,3 мл, 63,89 ммоль). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Фільтрували суміш через підкладку з целітом і промивали дихлорметаном (100 мл).
Концентрували фільтрат при пониженому тиску й очищували отриманий залишок шляхом колонкової хроматографії з отриманням 1,82 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,19 (ї, 35-6,9 Гц, ЗН), 1,37 (5, 9Н), 3,64 (5, 2Н), 4,28 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,52 (а, 9-78
Гц, 2Н).
Стадія 3: 2-(4-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)феніл)-2,2-дифтороцтова кислота фе сс 6) 6) зо Ж
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 2 (915 мг, 2,91 ммоль), в суміші ТГФ, метанолу та води (3:2:1, 30 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали моногідрат гідроксиду літію (366 мг, 8,73 ммоль) та перемішували суміш протягом 1 години при КТ. Реакційну суміш підкислювали ін. НСІ до рН 2-3 й екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску з отриманням 839 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,40 (5, 9Н), 3,64 (5, 2Н), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (а, 9-81 Гц, 2Н).
Стадія 4: трет-бутил-(4-11,1-дифтор-2-|метокси(метил)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетат
Е Е 1 дет
Зо В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії З (833 мг, 2,90 ммоль), в дихлорметані (15 мл) при перемішуванні при 0 "С додавали хлорангідрид щавелевої кислоти (2,2 мл, 4,36 ммоль) ії каталітичну кількість ДМФ. Реакційну суміш залишали поступово нагріватися ДО Кт і перемішували протягом З годин. Концентрували реакційну суміш в інертній атмосфері з отриманням залишку, який розбавляли дихлорметаном (15 мл) й охолоджували до 0 "С. Після цього додавали гідрохлорид М, О-диметилгідроксиламіну (425 мг, 4,36 ммоль), потім триєтиламін (1,6 мл, 11,63 ммоль) і перемішували суміш протягом ночі при КТ. Суміш розводили дихлорметаном (15 мл), промивали насиченим водн. розчином МансСоОз (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Концентрували органічний шар й очищували отриманий неочищений залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 581 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГу, СОС») б 1,43 (5, 9Н), 3,21 (5, 2Н), 3,56 (5, 5Н), 7,34 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,50 (а, уУ-7,8 Гц, 2Н).
Стадія 5: трет-бутил-(4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)/феніл|ацетат
КО
(в)
ЕЕ
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 4 (572 мг, 1,73 ммоль), в ТГФ (15 мл) при перемішуванні при 0"С додавали бромід метилмагнію (1,15 мл, 3,47 ммоль) та перемішували суміш протягом 2 годин. Реакцію гасили водним розчином хлориду амонію (20 мл) й екстрагували суміш етилацетатом (50 мл х2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл) і концентрували при пониженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 369 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,43 (5, 9Н), 2,31 (5, ЗН), 3,56 (5, 2Н), 7,36 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,50 (8, 9-7,8 Гц, 2Н), ХІАТ-МС (іт/з) 285 (МН).
Стадія 6: 4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)феніл|оцтова кислота
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 5 (501 мг, 1,76 ммоль), з трифтороцтовою кислотою (10 мл) в дихлорметані (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 2, отримували 379 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,36 (5, ЗН), 3,66 (5, 2Н), 7,43 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,52 (й, 9-84 Гц, 2Н), 12,22 (шир.5, 1Н).
Проміжна сполука 4 4-ІЗ-(3-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін
СІ
(С С МН»
М
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(3-хлорфеніл)піразин
СІ
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (500 мг, 3,35 ммоль) з 3- хлорфенілбороновою кислотою (472 мг, 3,02 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (1,2 г, 10,05 ммоль) та (|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероценідихлорпаладію (ІІ) (122 мг, 0,16 ммоль) в суміші ДМСО та води (15 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 350 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС Із) б 7,41-7,50 (т, 2Н), 7,71 (й, 9-74 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 8,38 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9-18 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ-(З-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (250 мг, 1,11 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (243 мг, 1,11 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (412 мг, 3,3 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (Ії) (36 мг, 0,05 ммоль) в суміші ДМСО (15 мл) та води (5,0 мл) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 273 мг продукту. Продукт використовували далі без визначення характеристик.
Проміжна сполука 5 4-ІЗ3-(4-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Е
Ф МН» «А зо ам
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-фторфеніл)піразин
Е
Ф. й ем
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (3,0 г, 20,13 ммоль) з 4- фторфенілбороновою кислотою (2,68 г, 19,13 ммоль) із застосуванням 2М розчину карбонату натрію (30 мл, 60,40 ммоль) та (1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (1,16 г, 1,00 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) при 90 С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 1,74 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 7,37 (ї, 9У-9,3 Гц, 2Н), 7,83 (Ї, 9-81 Гц, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 209 (М.Н).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(4-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (503 мг, 2,39 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (787 мг, 3,59 ммоль) у присутності біс(дибензиліден)-ацетонпаладію (0) (276 мг, 0,23 ммоль) із застосуванням 2М розчину карбонату натрію (2,9 мл, 5,99 ммоль) в суміші 1,4-діоксану та води (15 мл, 2:1) при
80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 321 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,38 (5, 2Н), 6,44 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,06 (й, 9У-8,4
Гу, 2Н), 7,17 (І, 929,0 Гу, 2Н), 7,44 (І, 9-81 Гц, 2Н), 7,46-7,61 (т, 2Н).
Проміжна сполука 6 4-ІЗ3-(3,4-дифторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Е
Е
(А Ф МН»
Ме
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(3,4-дифторфеніл)піразин
Е
Е мисі
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (500 мг, 3,35 ммоль) з 3,4-дифторфенілбороновою кислотою (477 мг, 3,02 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (1,2 г, 10,05 ммоль) та (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) (122 мг, 0,16 ммоль) в суміші ДМСО та води (15 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 347 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 7,23-7,34 (т, 1Н), 7,59-7,72 (т, 2Н), 8,37 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,58 (й, 9-24 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(3,4-дифторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (250 мг, 1,10 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (290 мг, 1,10 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (409 мг, 3,3 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (40 мг, 0,05 ммоль) в суміші ДМСО та води (15 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 256 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,44 (5, 2Н), 6,48 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,20-7,26 (т, 1Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н).
Проміжна сполука 7 4-І3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піразин-2-іл|анілін
ЕЕ во)
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піразин
ЕЕ со мер
Сом
В розчин 2,3-дихлорпіразину (973 мг, 6,53 ммоль) в ДМФ (10 мл) при перемішуванні додавали гідрохлорид 4,4-дифторпіперидину (1,03 г, 6,53 ммоль) та карбонат калію (2,7 г, 19,59
Зо ммоль) та перемішували отриману суміш протягом 16 годин при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли водою (50 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) і концентрували при пониженому тиску.
Неочищену сполуку очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 1,12 г титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 2,08-2,21 (т, 4Н), 3,58 (ад, 9-66 Гц, 4Н), 7,92 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,12 (й, 2-24 Гу, 1Н).
Стадія 2: 4-І3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (500 мг, 2,14 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (703 мг, 3,21 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (796 мг, 6,42 ммоль) у присутності тетракіс(трифенілфосфін)-паладію (0) (247 мг, 0,21 ммоль) в суміші 1,4-діоксану та води (10 мл, 2:71) при 80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1,
отримували 316 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,90-2,12 (т, 4Н), 3,18-3,26 (т, 4Н), 5,46 (5, 2Н), 6,62 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,68 (а, 9-81 Гц, 2Н), 8,02 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,13 (й, 9-24 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 8 4-ІЗ-«морфолін-4-іл)піразин-2-іл|анілін в)
СО лот
Фо
Кам
Стадія 1: 4-(З-хлорпіразин-2-іл)уморфолін
СО
М мус!
Кам
Суміш 2,3-дихлорпіразину (1,2 г, 8,05 ммоль) та морфоліну (700 мг, 8,05 ммоль) в етанолі (10 мл) кип'ятили при температурі зворотньої конденсації протягом ночі. Суміш охолоджували до КТ, розбавляли етилацетатом (30 мл) і промивали водою (30 мл), потім сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 1,57 г цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,46 (І, 9У-6,9 Гу,
АН), 3,86 (І, У-6,9 Гц, 4Н), 7,91 (й, 9-24 Гц, 1Н), 8,12 (а, 9-24 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ-«морфолін-4-іл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (500 мг, 2,36 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (518 мг, 2,36 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (879 мг, 7,09 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (ІІ) (86 мг, 0,11 ммоль) в суміші ДМСО та води (15 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 150 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,05 (Її, 9-48 Гц, 4Н), 3,63 (Її, 9-48
Гц, 4Н), 5,45 (5, 2Н), 6,62 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,68 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,11 (а, 3-24 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 9 4-1 -трет-бутил-5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл|анілін
Е
МН» збо
М--
Стадія 1: 1-трет-бутил-5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол
Е зе
Ме
Зо Суміш 4-фторацетофенону (2,01 г, 14,47 ммоль) та диметилацеталю М, М'- диметилформаміду (2,07 г, 17,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагрівали при 80 "С протягом 1,5 години.
Концентрували суміш при пониженому тиску. До залишку додавали етанол (20 мл) і гідрохлорид трет-бутилгідразину (5,41 г, 43,61 ммоль). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 5 годин, після чого охолоджували до КТ і виливали у воду (70 мл). Відфільтровували осаджену тверду речовину, промивали водою (20 мл) та сушили у вакуумі з отриманням 841 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,46 (5, 9Н), 6,14 (5, 1Н), 7,08 (Її, 9-84, 2Н), 7,25-7,34 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-бром-1-трет-бутил-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол
Зо
Е зі»
Ме
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (803 мг, 3,67 ммоль), у безводному
ДМФ (8,0 мл) при перемішуванні додавали М-бромсукцинімід (720 мг, 4,04 ммоль) і перемішували суміш при КТ протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл), відфільтровували осаджену тверду речовину, промивали водою (10 мл) та ретельно сушили з отриманням 981 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,43 (5, 9Н), 7,15 (Ї, 9У-8,7, 2Н), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,49 (5, 1Н).
Стадія 3: 1-трет-бутил-5-(4-фторфеніл)-4-(4-нітрофеніл)-1 Н-піразол
Е
МО» зб су
Мм-
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (603 мг, 2,02 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (505 мг, 2,02 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (754 мг, 6,08 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (74 мг, 0,10 ммоль) в суміші ДМСО та води (371, 10 мл) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 321 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,4 (5, 9Н), 7,24-7,38 (т, 4Н), 7,51 (Її, 95,7 Гц, 2Н), 7,97-8,09 (т, ЗН).
Стадія 4: 4-П1-трет-бутил-5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл|анілін
В суспензію проміжної сполуки, що отримана на стадії З (306 мг, 0,90 ммоль), та хлориду амонію (482 мг, 9,01 ммоль) в суміші етанолу та води (1:1, 10 мл) при 70 "С додавали порошок заліза (151 мг, 2,70 ммоль) та перемішували отриману суміш при 100 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, виливали у насичений водний розчин МансСОз й екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Органічний шар ретельно сушили та концентрували.
Отриманий залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 210 мг титульної сполуки; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,35 (5, 9Н), 4,89 (5, 2Н), 6,31 (а, 9-81
Гу, 2Н), 6,66 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,38 (, 9-81 Гу, 2Н), 7,54 (5, 1Н).
Проміжна сполука 10
І4-(1,1-дифтор-2-метоксіетилуфеніл|оцтова кислота но
ЕЕ
Стадія 1: етил-(4-бромфеніл)(дифтор)ацетат
Зо Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 1-бром-4-йодбензолу (1,0 г, 3,55 ммоль) з етил-бромдифторацетатом (1,43 г, 7,06 ммоль) із застосуванням порошку міді (903 мг, 14,2 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 3, отримували 623 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,30 (ї, 9У-7,2 Гц, ЗН), 4,29 (4, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,47 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,59 (а, У-8,4 Гц, 2Н).
Стадія 2: 2-(4-бромфеніл)-2,2-дифторетанол
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (206 мг, 0,73 ммоль), в етанолі (4,0 мл) при -10 "С при перемішуванні додавали хлорид кальцію (25 мг, 0,22 ммоль), потім боргідрид натрію (70 мг, 1,84 ммоль). Отриману суміш перемішували при КТ протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водн. розчином Мансо»з (10 мл) й екстрагували суміш етилацетатом (40 мл х2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Неочищену сполуку очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 176 мг титульного продукту; "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 3,95 (І, 9У-13,2 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (а, 9-81 Гц, 2Н).
Стадія 3: 1-бром-4-(1,1-дифтор-2-метоксіетил)бензол
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 2 (170 мг, 0,71 ммоль), у безводному
ДМФ (20 мл) при перемішуванні додавали гідрид натрію (60 95 (мас./мас.), 37 мг, 0,93 ммоль) при 0 "С. Через 15 хвилин додавали метилйиодид (68 мкл, 1,07 ммоль) і перемішували суміш при
КТ протягом 2 годин. Реакцію гасили водою (30 мл) й екстрагували суміш етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 141 мг титульного продукту; "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,42 (5, ЗН), 3,78 (І, 9-12,6 Гц, 2Н), 7,39 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,56 (а, У-8,4
Гу, 2Н).
Стадія 4: трет-бутил-(4-(1,1-дифтор-2-метоксіетилуфеніл|ацетат
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії З (506 мг, 2,01 ммоль), з трет-бутилацетатом (272 мкл, 2,01 ммоль) у присутності н-бутиллітію (1,51 мл, 2,41 ммоль), тетрафторборату три-трет-бутилфосфонію (58 мг, 0,20 ммоль), біс(дибензиліден)ацетонпаладію (0) (58 мг, 0,10 ммоль) та дициклогексиламіну (782 мкл, 2,41 ммоль) в толуолі (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії З отримання проміжної сполуки 2, отримували 398 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 1,44 (5, 9Н), 3,43 (5, ЗН), 3,55 (5, ЗН), 3,79 (Ї, 9У-13,2 Гц, 2Н), 7,36 (0, 9У-13,8 Гц, 2Н), 7,46 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н); ІЕР-МС (Іп/2) 283 (М- ну.
Стадія 5: |4-(1,1-дифтор-2-метоксіетилуфеніл|оцтова кислота
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 4 (386 мг, 1,38 ммоль), з трифтороцтовою кислотою (3,0 мл) в дихлорметані (6,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 2, отримували 161 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 3,31 (5, ЗН), 3,62 (5, 2Н), 3,86 (ї, У-14,1 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9-78 Гц, 202 Н), 7,46 (й, 9-81 Гц, 2Н), 12,41 (шир.5, 1Н).
Проміжна сполука 11 4-ІЗ-(2-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін сі фі фі МН»
М
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразин сі МО»
М кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (1,44 г, 9,62 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (2,01 г, 8,05 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (2,99 г, 24,19 ммоль) та |(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію (ІІ) (294 мг, 0,40 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний
Зо на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 1,12 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 8,00 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,35 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,44 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,65 (а, 9-21 Гц, 1Н).
Стадія 2: 2-(2-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин сі СА фі МО»
М й ем
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (305 мг, 3,35 ммоль), з 2-хлорфенілбороновою кислотою (246 мг, 1,57 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (417 мг, 3,93 ммоль) та 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) (48 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1 отримували 149 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,34-7,42 (т, 4Н), 7,59 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,12 (а, 9-9,3 Гц, 2Н), 8,74 (а, 9-5,4 Гц, 2Н).
Стадія 3: 4-ІЗ-(2-хлорфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (140 мг, 0,44 ммоль), із застосуванням порошку заліза (75 мг, 1,34 ммоль) та хлориду амонію (240 мг, 4,49 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 1:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 110 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,36 (5, 2Н), 6,36 (й, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,02 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (шир.5, 4Н), 8,53 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н).
Проміжна сполука 12 4-ІЗ3-(4-хлор-2-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
СІ
Е Фі фі МН»
М й ам
Стадія 1: 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
СІ
Е Фі С МО»
М/о
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (403 мг, 1,73 ммоль) з 4-хлор-2-фторфенілбороновою кислотою (362 мг, 2,07 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (550 мг, 5,19 ммоль) та (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (63,3 мг, 0,08 ммоль) в суміші
ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 376 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 6,99 (й, 9-96 Гц, 1Н), 7,29 (І, 9У-8,1 Гц, 1), 7,55-7,65 (т, ЗН), 8,18 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,73 (5, 2Н).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(4-хлор-2-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
СІ
Е Фі фі МН»
М
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (367 мг, 1,11 ммоль), із застосуванням порошку заліза (186 мг, 3,33 ммоль) та хлориду амонію (595 мг, 11,13 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 240 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 5,42 (5, 2Н), 6,44 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,07 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9-8,7 Гу, 2Н), 7,59 (І, 9у-7,2
Гу, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н).
Проміжна сполука 13 4-І3-(2,4-дифторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Е
Е фі С МН»
Мо
Кам
Стадія 1: 2-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Е
Е Ф фі МО»
М
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (503 мг, 2,16 ммоль) з 2,4-дифторфенілбороновою кислотою (409 мг, 2,59 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (687 мг, 6,48 ммоль) та
П,1-бісбідифенілфосфіно)фероценіІідихлорпаладію (І) (79 мг, 0,10 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 365 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 6,66-6,75 (т, 1Н), 7,04 (ї,
Зо 9-6,3 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (т, ЗН), 8,17 (й, 929,0 Гц, 2Н), 8,72 (5, 2Н).
Стадія 2: 4-І3-(2,4-дифторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Е
Е Фі фі Мне
Мо
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (351 мг, 1,12 ммоль), із застосуванням порошку заліза (187 мг, 3,36 ммоль) та хлориду амонію (600 мг, 11,20 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 203 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,36 (5, 2Н), 6,42 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,06 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,18 (Ї, 9-8,7 Гу, ЗН), 7,58 (а, 9У-6,9
Гц, 1Н), 8,54 (а, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,62 (й, 9-24 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 14 4-ІЗ-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|анілін
СІ
(Я Мне
Ф в 2М
Стадія 1: 3-бром-2-(4-нітрофеніл)піридин
Вг МО» 7 2М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дибромпіридину (1,0 г, 4,22 ммоль) з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (1,26 г, 5,06 ммоль) із застосуванням карбонату калію (1,75 г, 12,66 ммоль) та |1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (1) (172 мг, 0,21 ммоль) в суміші ДМСО та води (25 мл, 4:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 658 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц,
СОсІз») 6 7,21-7,28 (т, 1Н), 7,68 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 8,06 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,34 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,68 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н).
Стадія 2: 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-нітрофеніл)піридин (о фі МО»
С
М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (250 мг, 0,89 ммоль), з 4-хлорфенілбороновою кислотою (209 мг, 1,34 ммоль) із застосуванням карбонату калію (371 мг, 2,69 ммоль) та (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію (ІІ) (73 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 227 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) б 7,23 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,40 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,57 (І, 9-84 Гц, ЗН), 7,92 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 8,16 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 8,74 (й, 9-48 Гц, 1Н).
Стадія 3: 4-ІЗ3-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|анілін
Зо Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (220 мг, 0,70 ммоль), із застосуванням порошку заліза (198 мг, 3,54 ммоль) та хлориду амонію (379 мг, 7,08 ммоль) в суміші етанолу (15 мл) та води (3,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 178 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) б 5,25 (шир.5, 2Н), 6,41 (й, 9-8,4 Гу, 2Н), 6,97 (а, 9-81 Гу, 2Н), 7,21 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,41 (т, ЗН), 7,70 (а, 9-63 Гц, 1Н), 8,58 (а, 9-4,5 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 15 4-ІЗ3-(2-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Е Фі фі МН»
М
Кам
Стадія 1: 2-(2-фторфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Е Фі фе МО»
Мо
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (306 мг, 1,31 ммоль) з 2-фторфенілбороновою кислотою (221 мг, 1,57 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (419 мг, 3,95 ммоль) та (1,1"- бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (Ії) (48 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 348 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 6,94 (ї, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,29 (І, 9-93 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (т, 1Н), 7,62 (а, 9-8,7 Гц, ЗН), 8,15 (а, У-9,0 Гу, 2Н), 8,72 (й, 9-21 Гц, 2Н).
Стадія 2: 4-ІЗ-(2-фторфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (312 мг, 1,05 ммоль), із застосуванням порошку заліза (177 мг, 3,16 ммоль) та хлориду амонію (565 мг, 10,56 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 211 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 5,38 (5, 2Н), 6,40 (й, 9-84 Гу, 2Н), 7,04-7,17 (т, ЗН), 7,29 (Ї, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (т, 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,64 (й, 9-2,1 Гц, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 266 (МН).
Проміжна сполука 16 4-(3-(4-(трифторметил)феніл|піразин-2-іл)анілін
СЕз
ФІ МН»
КИ
І ам
Стадія 1: 2-(4-нітрофеніл)-3-І(4-«трифторметил)феніл|піразин
СЕЗ фі С МО»
Мо
Ком
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (308 мг, 1,32 ммоль) з 4-трифторметилфенілбороновою кислотою (301 мг, 1,58 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (421 мг, 3,97 ммоль) та (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І) (48 мг, 0,06 ммоль) в суміші
ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 371 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,53-7,67 (т, 6Н), 8,19 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,71 (5, 2Н).
Стадія 2: 4-І(3-(4-(трифторметил)феніл|піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії
Зо 1 (346 мг, 1,00 ммоль), із застосуванням порошку заліза (167 мг, 3,00 ммоль) та хлориду амонію (536 мг, 10,02 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 241 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,42 (5, 2Н), 6,44 (а, 9-8,4 Гу, 2Н), 7,05 (й, 9-78 Гу, 2Н), 7,62 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9у-8,4
Гу, 2Н), 8,56 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 316 (М--Н)».
Проміжна сполука 17 4-ІЗ3-(4-метилфеніл)піразин-2-іл|анілін
СНз
Ф МН» « й ам
Стадія 1: 2-(4-метилфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
СсНз
Ф С МО»
Мо
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,28 ммоль) з 4-метилфенілбороновою кислотою (210 мг, 1,54 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (410 мг, 3,86 ммоль) та (1,1'- бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (47,14 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 248 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 6 2,38 (5, ЗН), 7,15 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,30 (і 9У-7,8 Гц, 2Н), 8,18 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,65 (й, 9-11,4 Гц, 2Н).
Стадія 2: 4-І(3-(4-метилфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (240 мг, 0,83 ммоль), із застосуванням порошку заліза (139 мг, 2,49 ммоль) та хлориду амонію (445 мг, 8,32 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 176 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 2,31 (5, ЗН), 5,37 (5, 2Н), 6,44 (й, 9-7,68 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-7,68 Гц, 2Н), 7,14 (а, 2-8,7 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 8,51 (а, 9-9,0 Гц, 2Н).
Проміжна сполука 18 4-ІЗ3-(4-фторфеніл)піридин-2-іл|анілін
Е
(С МН» чу фі 2М
Стадія 1: 3-(4-фторфеніл)-2-(4-нітрофеніл)піридин
Е
(С ф МО» тх 2М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 3-бром-2-(4-нітрофеніл)піридину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 14) (250 мг, 0,89 ммоль) з 4-фторфенілбороновою кислотою (188 мг, 1,34 ммоль) із застосуванням карбонату калію (371 мг, 2,69 ммоль) та (П,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (73 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 238 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,02 (ї, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (т, 2Н), 7,А1-7,46 (т, 1Н), 7,52 (а, 9-8,7 Гц, 2), 7,77 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,12 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,74 (а, 3-4,5 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(4-фторфеніл)піридин-2-іл|анілін
Зо Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (230 мг, 0,78 ммоль), із застосуванням порошку заліза (218 мг, 3,91 ммоль) та хлориду амонію (418 мг, 7,81 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 164 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,22 (5, 2Н), 6,39 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,96 (а, 9У-7,68 Гц, 2Н), 7,13-7,24 (т, 4Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,69 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н).
Проміжна сполука 19 4-(3-фенілпіразин-2-іл)анілін (С фі Мне
Мо
І ам
Стадія 1: 2-(4-нітрофеніл)-3-фенілпіразин фі МО»
Я
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (403 мг, 1,73 ммоль) з фенілбороновою кислотою (253 мг, 2,07 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (550 мг, 5,19 ммоль) та (1,1"- бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (Ії) (63 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 356 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,26-7,45 (т, 5Н), 7,64 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,16 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,68 (а, У-9,0 Гц, 2Н).
Стадія 2: 4-(З-фенілпіразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (341 мг, 1,22 ммоль), із застосуванням порошку заліза (206 мг, 3,68 ммоль) та хлориду амонію (657 мг, 12,29 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 219 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 5,39 (5, 2Н), 6,44 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (т, 5Н), 8,52 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н).
Проміжна сполука 20 4-ІЗ3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|Ібсензонітрил
СМ фі Мне «
Кам
Стадія 1: 4-(З-хлорпіразин-2-іл)бензонітрил
СМ с ,/СІ
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (1,0 г, 6,77 ммоль) з 4- ціанофенілбороновою кислотою (896 мг, 6,10 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (2,5 г, 20,32 ммоль) та (|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероценідихлорпаладію (І) (245 мг, 0,33 ммоль) в суміші ДМСО та води (25 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 810 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС Із) б 7,80 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,95 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 8,43 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,65 (й, 9У-2,4 Гу, 1Н).
Стадія 2: 4-І3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл|бензонітрил
СМ фі С МО»
М
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1
Зо (503 мг, 2,33 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (581 мг, 2,33 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (867 мг, 6,99 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (85 мг, 0,11 ммоль) в суміші ДМСО та води (371, 10 мл) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 526 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,55-7,66 (т, 6Н), 8,20 (а, 9У-8,1 Гц, 2Н), 8,73 (5, 2Н).
Стадія 3: 4-І3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|брензонітрил
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (503 мг, 1,66 ммоль), із застосуванням порошку заліза (279 мг, 4,99 ммоль) та хлориду амонію (890 мг, 16,64 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 313 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 5,42 (5, 2Н), 6,45 (а, 9-81 Гу, 2Н), 7,06 (й, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,59 (й, 9-78 Гц, 2Н), 7,80 (а, 9-81
Гу, 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н).
Проміжна сполука 21 4-ІЗ-(піридин-4-іл)піразин-2-іл|анілін
М
- МН»
М ем
Стадія 1: 2-(4-нітрофеніл)-3-(піридин-4-іл)піразин
М
--7О МО»
Мо
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з піридин-4-бороновою кислотою (188 мг, 1,52 ммоль) із застосуванням карбонату калію (528 мг, 3,2 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (52 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (16 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 208 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 7,40 (й, 9-4,2 Гц, 2Н), 7,69 (й, 9-81
Гу, 2Н), 8,22 (9, 9-8,4 Гу, 2Н), 8,58 (5, 2Н), 8,67 (5, 2Н).
Стадія 2: 4-ІЗ-(піридин-4-іл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (200 мг, 0,71 ммоль), із застосуванням порошку заліза (200 мг, 3,69 ммоль) та хлориду амонію (384 мг, 7,18 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 132 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 5,48 (5, 2Н), 6,47 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,09 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,40 (й, 9-5,7 Гу, 2Н), 8,54-8,65 (т, 4Н).
Проміжна сполука 22 4-І5-(4-фторфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл|анілін
Е
С
Їм -
Стадія 1: 1-(4-фторфеніл)бутан-1,3-діон оо пода
В розчин 4-фторацетофенону (1,02 г, 7,38 ммоль), у безводному ТГФ (10 мл) при перемішуванні частинами додавали гідрид натрію (60 9о (мас./мас.), 886 мг, 22,15 ммоль) при
КТ. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, в суміш додавали етилацетат (3,0 мл, 29,5
Зо ммоль) і додатково перемішували при 40 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до КТ, гасили ін. НСІ й екстрагували етилацетатом (100 мл х2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриману неочищену сполуку очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 813 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,19 (5, ЗН), 6,13 (5, 1Н), 7,12 (І, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,89 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 16,16 (шир.5, 1Н).
Стадія 2: 5-(4-фторфеніл)-З-метил-1-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол
Е о "м
М
Суміш проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (202 мг, 1,12 ммоль), і 4- нітрофенілгідразину (206 мг, 1,34 ммоль) в етанолі (10 мл) кип'ятили при температурі зворотньої конденсації протягом З годин. Відганяли розчинник й отриманий, таким чином,
залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 231 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,29 (5, ЗН), 6,54 (5, 1Н), 7,21-7,33 (т, 4Н), 7,46 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,22 (й, 9-8,7 Гц, 2Н)У; ІЕР-МС (іт/2) 298 (М.Н).
Стадія 3: 4-І5-(4-фторфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (221 мг, 0,74 ммоль), із застосуванням порошку заліза (125 мг, 2,23 ммоль) та хлориду амонію (408 мг, 7,43 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 151 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 2,20 (5, ЗН), 5,27 (5, 2Н), 6,33 (5, 1Н), 6,48 (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 6,682 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,10-7,21 (т, 4Н); ІЕР-МС (т/2) 268 (МАН).
Проміжна сполука 23 4-ІЇ3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразин-2-іл|анілін
М-М я МН» во.
К.М
Стадія 1: 2-хлор-3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразин
СНз
М-М я
М» СІ
Мам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (200 мг, 1,34 ммоль) з пінаколовим ефіром 1-метилпіразол-4-боронової кислоти (335 мг, 1,61 ммоль) із застосуванням карбонату калію (557 мг, 4,02 ммоль) та (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І) (55 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (16 мл, 3:1) при 90 С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 156 мг продукту; "Н ЯМР (300
МГц, ДМСОО-ав) 6 3,92 (5, ЗН), 8,13 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-І3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (150 мг, 0,77 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (203 мг, 0,92 ммоль) із застосуванням 2М розчину карбонату натрію (1,2 мл, 2,31 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (89 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (2,3 мл) при 90 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 86 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,78 (5, ЗН), 5,43 (5, 2Н), 6,60 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,17 (ї, 3-81 Гц, ЗН), 7,74 (5, 1Н), 8,41 (а, 9-9,3 Гц, 2Н).
Зо Проміжна сполука 24 1-(4-І3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|піперазин-1-ілуетанон (в) м си МН» во й ам
Стадія 1: 1-І(4-(З-хлорпіразин-2-іл)піперазин-1-іл|етанон (в) о
М мус
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (300 мг, 2,01 ммоль) з 1- ацетилпіперазином (258 мг, 2,01 ммоль) із застосуванням карбонату калію (278 мг, 2,01 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при 100 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 247 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 2,15 (5, ЗН), 3,44 (шир.5, 4Н), 3,64 (шир.5, 2Н), 3,77 (шир.5, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н).
Стадія 2: 1-(4-І3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл|піперазин-1-іл)етанон ио
М
СО лоно, «Л
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (200 мг, 0,83 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (248 мг, 0,99 ммоль) із застосуванням карбонату калію (344 мг, 2,49 ммоль) та П,- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (34 мг, 0,04 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 127 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,08 (5, ЗН), 3,15-3,26 (т, 4Н), 3,48 (шир.5, 2Н), 3,61 (шир.5, 2Н), 8,15 (І, У-8,7 Гц, ЗН), 8,30 (Її, 9У-8,7 Гц, ЗН).
Стадія 3: 1-(4-І3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|піперазин-1-ілуетанон
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (100 мг, 0,30 ммоль), із застосуванням порошку заліза (85 мг, 1,52 ммоль) та хлориду амонію (163 мг, 3,05 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 87 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 1,98 (5, ЗН), 3,06 (шир.5, 4Н), 3,47 (шир.5, 4Н), 5,46 (5, 2Н), 6,62 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,70 (а, 928,4 Гц, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 8,12 (5, 13); ІЕР-МС (т/2) 298 (М.Н) х.
Проміжна сполука 25 5-ІЗ-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|-1-метилпіридин-2(1 Н)-он (е)
Го - МН»
Мо
Кам
Стадія 1: 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2(1Н)-он в) - обо | !
У перемішувану суспензію 5-бром-1-метилпіридин-2(1Н)-ону (470 мг, 2,49 ммоль), ацетату калію (736 мг, 7,49 ммоль) та біс(пінаколато)удибору (952 мг, 3,74 ммоль) в дегазованому поліетиленгліколі 400 (15 мл) додавали (|1,1"-біс(ідифенілфосфіно)-фероцені|дихлорпаладій (І) (204 мг, 0,24 ммоль) при КТ. Отриману суспензію перемішували протягом З годин при 80 "с.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли етилацетатом (100 мл) і промивали водою (100 мл), потім сольовим розчином (100 мл). Концентрували органічний шар й очищали отриманий залишок шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням 160 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,30 (5, 12Н), 3,54 (5, ЗН), 6,53 (й, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 3-9,0 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 236 (МАН).
Зо Стадія 2: 1-метил-5-|3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл|піридин-2(1 Н)-он в) фі - МО»
М
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (90 мг, 0,38 ммоль) з проміжною сполукою, що отримана на стадії 1 (100 мг, 0,42 ммоль), із застосуванням карбонату калію (176 мг, 1,27 ммоль) та (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (35 мг, 0,04 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 63 мг продукту. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,59 (5, ЗН), 6,40 (й, 9-93 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-96 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 8,28 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,61 (5, 2Н).
Стадія 3: 5-І3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл|-1-метилпіридин-2(1Н)-он
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (160 мг, 0,51 ммоль), із застосуванням порошку заліза (145 мг, 2,59 ммоль) та хлориду амонію (278 мг, 5,19 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 93 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,44-3,58 (т, ЗН), 6,38-6,42 (т, 1Н), 7,04 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,78 (шир.5, 1Н), 8,45-8,56 (т, 2Н).
Проміжна сполука 26 4-ІЗ-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл|-2-фторанілін сі
Я А
МН»
К ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-хлорфеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 1) (300 мг, 1,33 ммоль) з пінаколовим ефіром 4-аміно-3- фторфенілборонової кислоти (380 мг, 1,63 ммоль) із застосуванням карбонату калію (552 мг, 3,99 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І) (109 мг, 0,13 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 196 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 3,85-3,89 (т, 2Н), 6,82-6,86 (т, 1Н), 7,03 (й, У-7,2 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (т, ЗН), 7,42 (а, 9-8,4 Гу, 2Н), 8,56 (5, 2Н).
Проміжна сполука 27 4-ЇЗ3-(4-метоксифеніл)піразин-2-іл|анілін ке) (А МН2
КО
Кам
Стадія 1: 2-(4-метоксифеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин ке) фі МО»
Й ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,28 ммоль) з 4-метоксифенілбороновою кислотою (235 мг, 1,54 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (410 мг, 3,86 ммоль) та
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (47 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 298 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,82 (5, ЗН), 6,85 (а, 9-8,7
Гц, 2Н), 7,37 (9, 9-81 Гу, 2Н), 7,66 (й, 9-81 Гц, 2Н), 8,19 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,64 (а, 9У-10,2 Гц, 2Н).
Стадія 2: 4-І(З-(4-метоксифеніл)піразин-2-іл|анілін
Зо Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (277 мг, 0,90 ммоль), із застосуванням порошку заліза (151 мг, 2,70 ммоль) та хлориду амонію (482 мг, 9,13 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 199 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 3,76 (5, ЗН), 5,37 (5, 2Н), 6,45 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,37 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,49 (а, 9-10,2 Гц, 2Н).
Проміжна сполука 28 4-І5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|анілін
Е с
ЯМ
М
ЕзС
Стадія 1: 4,4,4-трифтор-1-(4-фторфеніл)бутан-1,З-діон оо ру
Е
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 4-фторацетофенону (2,1 г, 15,23 ммоль) з етил-трифторацетатом (2,0 мл, 16,79 ммоль) із застосуванням метоксиду натрію (2595 в
СНЗОН, 1,14 мл, 18,2 ммоль) в метил-трет-бутиловому ефірі (4,5 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 22, отримували 2,10 г продукту; "Н ЯМР (300
МГу, СОСІз) 6 6,53 (5, 1Н), 7,10-7,26 (т, 2Н), 7,95-8,01 (т, 2Н).
Стадія 2: 5-(4-фторфеніл)-1-(4-нітрофеніл)-3-«(трифторметил)-1Н-піразол
Е
/ощ
М
М
ЕзС
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (1,02 г, 4,35 ммоль), з 4-нітрофенілгідразином (667 мг, 4,35 ммоль) в 2,2,2-трифторетанолі (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 22, отримували 613 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІзв) 6 6,77 (5, 1Н), 7,10 (Її, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (Її, 9-4,8 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,24 (й, 9-84 Гц, 2Н).
Стадія 3: 4-(І5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (511 мг, 1,59 ммоль), із застосуванням порошку заліза (266 мг, 4,77 ммоль) та хлориду амонію (850 мг, 15,90 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 314 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 5,48 (5, 2Н), 6,53 (й, 9-84 Гц, 2Н), 6,95 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 7,21-7,26 (т, 2Н), 7,30- 7,33 (т, 2Н).
Проміжна сполука 29 4-(5-(2-хлорфеніл)-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл|анілін ще ув
ЯМ
М
ЕзС
Стадія 1: 1-(2-хлорфеніл)-4,4 4-трифторбутан-1,З-діон оо
Со ее
СІ
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлорацетофенону (1,10 г, 7,11 ммоль) з етил-трифторацетатом (929 мкл, 7,82 ммоль) із застосуванням метоксиду натрію (2595 в
СНЗОН, 1,84 мл, 8,53 ммоль) в метил-трет-бутиловому ефірі (10 мл) згідно зі способом, що
Зо описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 22, отримували 1,05 г продукту; "Н ЯМР (300
МгГу, СОСІз») 6 6,57 (5, 1Н), 7,32-7,49 (т, ЗН), 7,67 (а, 927,5 Гц, 1Н).
Стадія 2: 5-(2-хлорфеніл)-1-(4-нітрофеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол сі ув
ЯМ
М
ЕзС
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (1,12 г, 4,86 ммоль), з 4-нітрофенілгідразином (745 мг, 4,86 ммоль) в 2,2,2-трифторетанолі (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 22, отримували 813 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 6,80 (5, 1Н), 7,25 (5, 2Н), 7,35-7,47 (т, 4Н), 8,16 (й, 3-9,3 Гц, 2Н).
Стадія 3: 4-(І5-(2-хлорфеніл)-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (709 мг, 1,93 ммоль), із застосуванням порошку заліза (323 мг, 5,79 ммоль) та хлориду амонію (1,33 г, 19,32 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 412 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Б дв) 6 5,38 (5, 2Н), 6,44 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,03 (5, 1Н), 7,40-7,51 (т, 4Н);
ХІАТ-МС (т/:) 338 (МН).
Проміжна сполука 30 4-ІЗ-(2-хлорфеніл)піридин-2-іл|анілін
АМ
Стадія 1: 3-(2-хлорфеніл)-2-(4-нітрофеніл)піридин сі фі фі МО» 5 2М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 3-бром-2-(4-нітрофеніл)піридину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 14) (250 мг, 0,89 ммоль) з 2-хлорфенілбороновою кислотою (209 мг, 1,34 ммоль) із застосуванням карбонату калію (371 мг, 2,69 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|-дихлорпаладію (ІІ) (73 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 193 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,40-7,62 (т, 7Н), 7,86 (й, 9У-7,8 Гу, 1Н), 8,11 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 8,79 (й, 9-3,0 Гц, 1Н).
Стадія 2: 4-ІЗ-(2-хлорфеніл)піридин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (184 мг, 0,59 ммоль), із застосуванням порошку заліза (165 мг, 2,96 ммоль) та хлориду амонію (316 мг, 5,92 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 127 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- в) 6 5,17 (5, 2Н), 6,31 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,23-7,32 (т, 4Н), 7,40-7,43 (т, 1Н), 7,60 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н).
Проміжна сполука 31 4-ІЗ3-(2-метилфеніл)піразин-2-іл|анілін ніс Фі З МН»
М
І им
Стадія 1: 2-(2-метилфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин ніс (7 фі МО»
М зо кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (309 мг, 1,28 ммоль) з о-толуїілбороновою кислотою (210 мг, 1,54 ммоль) із застосуванням моногідрату карбонату натрію (410 мг, 3,86 ммоль) та (1,1"- бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (47 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) при 100 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 258 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 2,01 (5, ЗН), 7,20-7,33 (в, АН), 7,58 (й, уУ-8,7 Гц, 2Н), 8,10 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 8,71 (5, 2Н); ХІАТ-МС (т/з) 292 (МН).
Стадія 2: 4-ІЗ3-(2-метилфеніл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (223 мг, 0,76 ммоль), із застосуванням порошку заліза (128 мг, 2,29 ммоль) та хлориду амонію (410 мг, 7,65 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 1:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 153 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 1,89 (5, ЗН), 5,36 (5, 2Н), 6,36 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,03 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,20-7,27 (т, 4Н), 8,52 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 262 (МН).
Проміжна сполука 32
4-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-ілІанілін
І
М
Си МН»
М
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин
І со
М мус
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (1,0 г, 6,71 ммоль) з М- метилпіперазином (988 мг, 9,86 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 658 мг продукту; "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ») 6 2,40 (5, ЗН), 2,58-2,65 (т, 4Н), 3,52 (5, АН), 7,86 (й, 9-21 Гу, 1Н), 8,09 (5, 1Н).
Стадія 2: 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
І
М
СО доле
М
Ком
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (300 мг, 1,41 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (422 мг, 1,69 ммоль) із застосуванням карбонату калію (585 мг, 4,23 ммоль) та (|,1"-бісідифенілфосфіно) фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (58 мг, 0,07 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при 807 згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 208 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 2,38 (5, ЗН), 2,53 (5, 4Н), 3,30 (5, 4Н), 8,12-8,21 (т, 4Н), 8,32 (а, 9-8,7 Гц, 2Н).
Стадія 3: 4-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-ілІанілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (200 мг, 0,66 ммоль), із застосуванням порошку заліза (186 мг, 3,34 ммоль) та хлориду амонію (358 мг, 6,68 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 129 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 2,41 (5, АН), 2,60 (5, 4Н), 3,34 (5, ЗН), 3,85 (шир.5, 2Н), 6,73 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,74 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н); ХІАТ-МС (тп/2) 270 (МАН).
Проміжна сполука 33 4-(3-(4-етилпіперазин-1-іл)піразин-2-іліІанілін т
М
ОО хол
М
К.М
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-етилпіперазин-1-іл)піразин т со
М мус ам
Зо Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (1,0 г, 6,71 ммоль) з М- етилпіперазином (1,13 г, 9,86 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 958 мг продукту; ІЕР-МС (т/2) 227 (МН).
Стадія 2: 2-(4-етилпіперазин-1-іл)-3-(4-нітрофеніл)піразин т
М
СО доле "«Л
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (300 мг, 1,32 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (396 мг, 1,59 ммоль) із застосуванням карбонату калію (549 мг, 3,97 ммоль) та І1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (54 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) при 80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 196 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,14 (ї, 9-8,4 Гц, ЗН), 2,49-2,56 (т, 6Н), 3,31 (5, 4Н), 8,10-8,22 (т, 4Н), 8,30 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (т/лг) 314 (МАН) ».
Стадія 3: 4-(ІЗ-(4-етилпіперазин-1-іл)піразин-2-іл|анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (190 мг, 0,60 ммоль), із застосуванням порошку заліза (169 мг, 3,03 ммоль) та хлориду амонію (324 мг, 6,06 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 108 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 1,13 (1, У-6,9 Гц, ЗН), 2,48-2,57 (т, 6Н), 3,30 (5, 4Н), 3,83 (шир.5, 2Н), 6,72 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н); ХІАТ-МС (ітп/2) 285 (МАН).
Проміжна сполука 34 4-(2-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)анілін
СІ фі МН» во 2
Стадія 1: 3-бром-2-(4-хлорфеніл)піридин
СІ
» ;Вг 2
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дибромпіридину (803 мг, 3,39 ммоль) з 4- хлорфенілбороновою кислотою (530 мг, 3,39 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (1,06 г, 10,16 ммоль) та (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладію (ІІ) (124 мг, 0,17 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 1:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 378 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,12-7,19 (т, 1Н), 7,43 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,63 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,99 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,61 (й, 9-45 Гц, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 268 (М)», 270 (М--2Н) У.
Стадія 2: 4-(2-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1
Зо (203 мг, 0,76 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (264 мг, 0,91 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (238 мг, 2,27 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (28 мг, 0,04 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 137 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 5,20 (5, 2Н), 6,48 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,81 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,32 (5, АН), 7,38-7,42 (т, 1Н), 7,72 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 281 (МН).
Проміжна сполука 35 4-(4-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)анілін
СІ
(З ф МН» і,
М
Стадія 1: 3-бром-4-(4-хлорфеніл)піридин
СІ х ;Вг
М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 3,4-дибромпіридину (1,02 г, 4,30 ммоль) з 4- хлорфенілбороновою кислотою (673 мг, 4,30 ммоль) із застосуванням карбонату цезію (2,10 г, 6,45 ммоль) та (|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (І) (157 мг, 0,22 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 513 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,25 (й, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,37 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,44 (а, 2-8,4 Гц, 2Н), 8,54 (й, 9-51 Гц, 1Н), 8,81 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 268 (М)", 270 (М--2Н)
Стадія 2: 4-(4-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (251 мг, 0,93 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (326 мг, 1,12 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (294 мг, 2,80 ммоль) та (1,1-бісі(ідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (34 мг, 0,05 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 123 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 5,20 (5, 2Н), 6,47 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,79 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,20 (І, 9-84 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (т, ЗН), 8,51 (5, 2Н).
Проміжна сполука 36 4-(3-(25, 68)-2,6-диметилморфоліно)піразин-2-іл)анілін (в) по МН»
ЛІ
Кам
Стадія 1: (25, 6К)-4-(З-хлорпіразин-2-іл)-2,6-диметилморфолін й
М мус!
К.М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (200 мг, 1,34 ммоль) з (28, 65)-2,6-диметилморфоліном (186 мг, 1,61 ммоль) у присутності карбонату калію (278 мг, 2,01 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 252 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,24 (й, 9-5,7 Гц, 6Н), 2,64 (І, 9У-11,4 Гц, 2Н), 3,85 (й, 9-12,3 Гц, 4Н), 7,88 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) 228 (МАН.
Стадія 2: (25, 6К)-2,6-диметил-4-(3-(4-нітрофеніл)піразин-2-ілуморфолін (9)
ТО ло о
Кам
Зо Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (252 мг, 1,11 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (330 мг, 1,33 ммоль) із застосуванням карбонату калію (459 мг, 3,32 ммоль) та комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (45 мг, 0,06 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) при 80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 228 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б 1,11 (а, 9-5,7 Гц, 6Н), 2,55 (Її, 9-11,1 Гц, 2Н), 3,41 (а, 9-12,3 Гц, 2Н), 3,64-3,68 (т, 2Н), 8,10-8,22 (т, 4Н), 8,32 (а, 3-84 Гц, 2Н).
Стадія 3: 4-(3-(25, 68)-2,6-диметилморфоліно)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (215 мг, 0,68 ммоль), із застосуванням порошку заліза (190 мг, 3,42 ммоль) та хлориду амонію (366 мг, 6,84 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 137 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз)
б 1,11 (а, 9-6,3 Гц, 6Н), 2,45 (І, 9-12,3 Гц, 2Н), 3,48 (й, 9-12,3 Гц, 4Н), 3,68 (шир.5, 2Н), 6,85 (а, у-7,8 Гц, 2Н), 7,80 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н); ХІАТ-МС (тп/2) 285 (МН)».
Проміжна сполука 37 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)анілін
СІ
СІ ув
М в М
Стадія 1: 1-(2,4-дихлорфеніл)бутан-1,З-діон оо
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,4-дихлорацетофенону (1,03 г, 5,44 ммоль) з етилацетатом (2,1 мл, 21,7 ммоль) у присутності гідриду натрію (60 95 (мас./мас.), 653 мг, 16,3 ммоль) у безводному ТГФ (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 22, отримували 561 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,19 (5, ЗН), 6,04 (5, 2Н), 7,32 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,55 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н).
Стадія 2: 5-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-1-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол
СІ сі /вше 7 М нік
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (503 мг, 2,17 ммоль), з 4-нітрофенілгідразином (334 мг, 2,17 ммоль) в 2,2,2-трифторетанолі (5,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 22, отримували 498 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,32 (5, ЗН), 6,55 (5, 1Н), 7,41 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,56 (5, 2Н), 7,74 (5, 1Н), 8,22 (0, 9-8,7 Гц, 2Н); ІЕР-МС (ітп/2) 248 (М-Н).
Стадія 3: 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (496 мг, 1,42 ммоль), із застосуванням порошку заліза (238 мг, 4,27 ммоль) та хлориду амонію (761 мг, 714,2 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 210 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 2,25 (5, ЗН), 5,21 (5, 2Н), 6,30 (5, 1Н), 6,43 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,79 (а, У-8,7 Гц, 2Н), 7,32 (й, 97,6 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (т, 1Н), 7,67 (й, 9У-9,9 Гц, 1Н); ІЕР-МС (т/г) 318 (МАН) ».
Проміжна сполука 38 4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин-2-іл)анілін
Е
М
К.М
Стадія 1: 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Е
М
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (1,0 г, 4,24 ммоль) з 2-хлор-4-фторфенілбороновою кислотою (888 мг, 5,09 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (1,35 г, 12,73 ммоль) та (1,1"- бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (151 мг, 0,21 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 1,14 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 7,37 (І, 9-84 Гу, 1Н), 7,48 (а, 9-9,0
Гу, 1Н), 7,62 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,64-7,69 (т, 1Н), 8,20 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,86 (й, 9-11,4 Гц, 2Н);
ХІАТ-МС (т/) 330 (МН).
Стадія 2: 4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (1,1 г, 3,34 ммоль), із застосуванням порошку заліза (559 мг, 10,0 ммоль) та хлориду амонію (1,8 г, 33,36 ммоль) в суміші етанолу та води (50 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 732 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 5,40 (5, 2Н), 6,42 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,03 (9, 9-84 Гц, 2Н), 7,33 (І, 95,7 Гц, 1Н), 7,43-7,53 (т, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н).
Проміжна сполука 39 4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)анілін (А МН»
А
Кам
Стадія 1: 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Фі фі МО»
М ос
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (1,0 г, 4,24 ммоль) з 2-етилфенілбороновою кислотою (764 мг, 5,09 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (1,35 г, 12,73 ммоль) та (,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (ІІ) (151 мг, 0,21 ммоль) в суміші ДМСО та води (30 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 1,23 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 0,91 (ї, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,33 (д, 9-7,5
Гу, 2Н), 7,16-7,20 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-84 Гц, 2Н), 8,13 (а, 9-84 Гц, 2Н), 8,83 (й, 9У-5,4 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (т/:) 306 (МАН).
Стадія 2: 4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (1,2 г, 3,93 ммоль), із застосуванням порошку заліза (658 мг, 11,8 ммоль) та хлориду амонію (2,1 г, 39,3 ммоль) в суміші етанолу та води (60 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 790 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 0,84 (1, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,26 (а, 97,5 Гц, 2Н), 5,35 (5, 2Н), 6,36 (й, 9-78 Гу, 2Н), 7,05 (а, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,17-7,34 (т, 4Н), 8,51 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 276 (МН).
Зо Проміжна сполука 40 4-(3-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл)піразин-2-іл)анілін сто
М
Си МН»
І
Кам
Стадія 1: 2-хлор-3-(4-(2-метоксієетил)піперазин-1-іл)піразин сто со
М мус!
К.М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (300 мг, 2,01 ммоль) з гідрохлоридом 1-(2-метоксіетил)піперазину (364 мг, 2,01 ммоль) у присутності карбонату калію (556 мг, 4,03 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 108 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,68- 2,73 (т, 6Н), 3,37 (5, ЗН), 3,52-3,62 (т, 6Н), 7,85 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н); ІЕР-МС (тп/27) 257 (МН).
Стадія 2: 4-(3-(4-(2-метоксієетил)піперазин-1-іл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (100 мг, 0,39 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (102 мг, 0,46 ммоль) із застосуванням карбонату калію (161 мг, 1,17 ммоль) та комплексу |(1,1'-
бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 98 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 2,19-2,23 (т, 2Н), 2,64-2,72 (т, 6Н), 3,32-3,36 (т, 7Н), 3,60 (шир.5, 2Н), 6,74 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,75 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,99 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н).
Проміжна сполука 41 1-(4-(3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)етанон б
М
ХО ль ов)
К.М
Стадія 1: 1-(4-(З-хлорпіразин-2-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)етанон (о) ї.
А, мс! ма
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (100 мг, 0,67 ммоль) з 1- (З-метилпіперазин-1-іл)уетаноном (119 мг, 0,84 ммоль) у присутності карбонату цезію (437 мг, 1,34 ммоль) в ацетонітрилі (5,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 46 мг продукту; ХІАТ-МС (т/27) 255 (МАН).
Стадія 2: 1-(З-метил-4-(3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл)піперазин-1-іл)етанон (9) т
ХО домо о й ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (200 мг, 0,78 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (235 мг, 0,94 ммоль) із застосуванням карбонату калію (326 мг, 2,36 ммоль) та комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (32 мг, 0,04 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 219 мг продукту; ХІАТ-МС (т/2) 342 (МаеН)».
Стадія 3: 1-(4-(3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)уетанон
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (200 мг, 0,59 ммоль), із застосуванням порошку заліза (164 мг, 2,93 ммоль) та хлориду амонію (313 мг, 5,86 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 147 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,96, 1,02 (а, 9-6,3 Гц, ЗН, ротамер), 2,04, 2,10 (5, ЗН, ротамер), 2,92-2,96 (т, 2Н), 3,07-3,15 (т, 2Н), 3,28-3,39 (т, 2Н), 3,65-3,72 (т, 1Н), 3,82-4,09 (т, 2Н), 6,85 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,78 (й, У-5,4
Зо Гу, 2Н), 8,04 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:2) 312 (МАН).
Проміжна сполука 42 4-(3-(піримідин-5-іл)піразин-2-іл)анілін
ММ
Її 2 МН» що ам
Стадія 1: 5-(З-хлорпіразин-2-іл)піримідин
ММ
--
Мом
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (500 мг, 3,36 ммоль) з піримідин-5-бороновою кислотою (499 мг, 4,03 ммоль) у присутності карбонату калію (1,39 г,
10,1 ммоль) та комплексу (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|І-дихлорпаладію (І) з дихлорметаном (137 мг, 0,17 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 147 мг продукту; "Н ЯМР (300
МГу, ДМСОО-ав) 6 8,61 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 9,20 (5, 2Н), 9,31 (5, 1Н); ХІАТ-МС (іт/2) 193 (МАН).
Стадія 2: 5-(3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл)піримідин
ММ ц - МО» що
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (140 мг, 0,73 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (217 мг, 0,87 ммоль) із застосуванням карбонату калію (301 мг, 2,18 ммоль) та комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (30 мг, 0,04 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 156 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,65 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,25 (а, 9-72 Гц, 2Н), 8,77 (5, 2Н), 8,83 (5, 2Н), 9,22 (5, 1Н); ХІАТ-МС (іт/2) 280 (МН).
Стадія 3: 4-(3-(піримідин-5-іл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (150 мг, 0,54 ммоль), із застосуванням порошку заліза (150 мг, 2,69 ммоль) та хлориду амонію (287 мг, 5,37 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 97 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 3,23 (шир.5, 2Н), 6,71 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 8,60 (а, 9У-12,9 Гц, 2Н), 8,85 (5, 2Н), 9,15 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 250 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 43 4-(3-(4-фтор-2-метилфеніл)піразин-2-іл)анілін
Е
С МН» «Я
Кам
Стадія 1: 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Е фі МО»
КО сам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з 4-фтор-2-метилфенілбороновою кислотою (294 мг, 1,90 ммоль) із застосуванням карбонату калію (528 мг, 13,8 ммоль) та комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 223 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 1,98 (5, ЗН), 7,01 (ї, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,21 (1, 9-81 Гц, 1Н), 7,57 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 8,13 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,80 (й, 9-51 Гц, 2Н).
Стадія 2: 4-(3-(4-фтор-2-метилфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (215 мг, 0,69 ммоль), із застосуванням порошку заліза (194 мг, 3,47 ммоль) та хлориду амонію (372 мг, 6,95 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 163 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 1,90 (5, ЗН), 5,38 (5, 2Н), 6,40 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (т, 4Н), 7,21-7,26 (т, 1Н), 8,53 (5 1Н), 8,63 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/2) 280 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 44 4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-4-іл)анілін 5О0
СІ
Ф С МН» ї 5
Ме
Стадія 1: 3-бром-4-(4-нітрофеніл)піридин
МО» и ;Вг
М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 3,4-дибромпіридину (1,01 г, 4,26 ммоль) з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (1,06 г, 4,26 ммоль) із застосуванням карбонату цезію (2,07 г, 6,39 ммоль) та (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (І) (155 мг, 0,21 ммоль) в суміші ДМСО та води (20 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 455 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,33 (9, 9-48 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,35 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,64 (й, 9-51 Гц, 1Н), 8,89 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/27) 281 (Ма2Н)».
Стадія 2: 3-(4-хлорфеніл)-4-(4-нітрофеніл)піридин сі
Фі фі МО» ї "х
Мая
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (451 мг, 1,62 ммоль), з 4-хлорфенілбороновою кислотою (253 мг, 1,62 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (514 мг, 4,85 ммоль) та (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію (ІІ) (59 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 279 мг продукту; ХІАТ-МС (т/2) 311 (МАН).
Стадія 3: 4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-4-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (221 мг, 0,71 ммоль), із застосуванням порошку заліза (119 мг, 2,13 ммоль) та хлориду амонію (380 мг, 7,11 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 113 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,28 (5, 2Н), 6,43 (й, 9-81 Гу, 2Н), 6,79 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,16 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,38 (т,
ЗН), 8,42 (5, 1Н), 8,49 (й, 9-5,4 Гц, 1Н); ХІАТ-МС (Ітп/2) 281 (М«-Н)».
Проміжна сполука 45 4-(3-(2,4-диметилфеніл)піразин-2-іл)анілін фі С МН»
Мо
М
Стадія 1: 2-(2,4-диметилфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин фі ф МО»
М с
Зо ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з 2,4-диметилфенілбороновою кислотою (286 мг, 1,91 ммоль) із застосуванням карбонату калію (528 мг, 3,81 ммоль) та комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 298 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,97 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН),
6,99-7,07 (5, ЗН), 7,59 (а, 9У-8,1 Гу, 2Н), 8,10 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,68 (5, 2Н); ХІАТ-МС (т/2) 306 (МАН.
Стадія 2: 4-(3-(2,4-диметилфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (290 мг, 0,95 ммоль), із застосуванням порошку заліза (265 мг, 4,75 ммоль) та хлориду амонію (508 мг, 9,5 ммоль) в суміші етанолу та води (24 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 243 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 1,92 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 3,75 (шир.5, 2Н), 6,53 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 7,02 (й, 9-81
Гц, 1), 7,15 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (т, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) 276 (МАН)».
Проміжна сполука 46 4-(3-(2-фтор-4-метилфеніл)піразин-2-іл)анілін
М с
Кам
Стадія 1: 2-(2-фтор-4-метилфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Мо
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з 2-фтор-4-метилфенілбороновою кислотою (294 мг, 1,90 ммоль) із застосуванням карбонату калію (528 мг, 13,8 ммоль) та комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 298 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,33 (5, ЗН), 6,95 (й, 9-11,4 Гу, 1Н), 7,15 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,54 (І, 97,8 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,18 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 8,83 (5, 2Н); ІЕР-МС (іт/2) 310 (МН).
Стадія 2: 4-(3-(2-фтор-4-метилфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (290 мг, 0,94 ммоль), із застосуванням порошку заліза (262 мг, 4,69 ммоль) та хлориду амонію (501 мг, 9,38 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 163 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 2,34 (5, ЗН), 5,36 (5, 2Н), 6,42 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,96 (а, 9-11,1 Гу, 1Н), 7,05-7,10 (т, ЗН),
Зо 7,41 (9-78 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н); ІЕР-МС (ітп/2) 280 (МАН) ».
Проміжна сполука 47 2-(4-амінофеніл)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)піримідин-4(ЗН)-он
Е ом
І уч:
Стадія 1: (М)-М'Є(2-хлор-4-фторфеніл)-М-((диметиламіно)метилен)-4-нітробензімідамід
Е
М с ом Ки
Суміш 4-нітробензонітрилу (250 мг, 1,69 ммоль), 2-хлор-4-фтораніліну (243 мкл, 2,02 ммоль) та хлориду алюмінію (247 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагрівали при 100 "С протягом ночі.
Реакцію гасили водою та концентрованою хлороводневою кислотою, після чого екстрагували продукт етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали ДМФ-ДМА
(338 мкл, 2,53 ммоль) при КТ. Суміш кип'ятили при температурі зворотньої конденсації протягом ночі, після чого охолоджували до КТ і концентрували з отриманням 537 мг неочищенного продукту, який використовували у такому вигляді на наступній стадії.
Стадія 2: 3-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-(4-нітрофеніл)піримідин-4(ЗН)-он
Е
«ХО дю, 99. й уч:
В розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (537 мг, 1,54 ммоль), в етилацетаті (10 мл) при перемішуванні додавали (триметилсиліл)кетен (527 мг, 4,62 ммоль) і кип'ятили суміш при температурі зворотньої конденсації протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до
КТ ї концентрували при пониженому тиску. Отриманий, таким чином, залишок очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням 236 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) б 6,68 (а, 9У-6,9 Гу, 1Н), 7,31 (Ії, У-6,9 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-5,4 Гу, 1Н), 7,64 (й, 9-8,7
Гу, 2Н), 7,75-7,682 (т, 1Н), 8,13-8,20 (т, ЗН); ХІАТ-МС (т/лг) 346 (МАН).
Стадія 3: 2-(4-амінофеніл)-3-(2-хлор-4-фторфеніл)піримідин-4(ЗН)-он
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (151 мг, 0,44 ммоль), із застосуванням порошку заліза (73 мг, 1,30 ммоль) та хлориду амонію (234 мг, 4,37 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 102 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 5,59 (5, 2Н), 6,34 (й, 9-7,2 Гу, 2Н), 6,43 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 6,99 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,50-7,63 (т, 2Н), 8,05 (а, 9-6,3 Гц, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 316 (МАН).
Проміжна сполука 48 4-(3-(2,4-дихлорфеніл)піразин-2-іл)анілін
СІ сі (а С МН»
М ам
Стадія 1: 2-(2,4-дихлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)піразин
СІ аа суч
М
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з 2,4-дихлорфенілбороновою кислотою (364 мг, 1,91 ммоль) із застосуванням карбонату калію (528 мг, 3,81 ммоль) та комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної
Ко) сполуки 1, отримували 223 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,55-7,68 (т, 5Н), 8,20 (й, 3У-8,7 Гц, 2Н), 8,88 (й, 9-11,1 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (т/7) 346 (Ман).
Стадія 2: 4-(3-(2,4-дихлорфеніл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (220 мг, 0,64 ммоль), із застосуванням порошку заліза (177 мг, 3,18 ммоль) та хлориду амонію (339 мг, 6,36 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 162 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 0 5,41 (5, 2Н), 6,42 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,03 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,51 (5, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:) 316 (МН).
Проміжна сполука 49 (4-(3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)піперазин-1-іл)у(циклопропіл)уметанон ог
М
Са Мне "«Л
Кам
Стадія 1: (4-(З-хлорпіразин-2-іл)піперазин-1-іл)у(циклопропіл)метанон о сЙ
М мус
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (100 мг, 0,67 ммоль) з трифторацетатною сіллю циклопропіл(піперазин-1-іл)уметанону (180 мг, 0,67 ммоль) із застосуванням карбонату калію (93 мг, 0,67 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при 80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 49 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,78-0,82 (т, 2Н), 0,98-1,03 (т, 2Н), 1,75-1,79 (т, 1Н), 3,46-3,550 (т,
АН), 3,80-3,84 (т, 4Н), 7,93 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н).
Стадія 2: (4-(3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)піперазин-1-іл)(циклопропіл)метанон
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (250 мг, 0,93 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (246 мг, 1,13 ммоль) із застосуванням карбонату калію (389 мг, 2,81 ммоль) та комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (77 мг, 0,09 ммоль) в суміші
ДМСО та води (16 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 198 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,68-0,72 (т, АН), 1,95- 1,99 (т, 1Н), 3,07-3,12 (т, 4Н), 3,51-3,55 (т, 2Н), 3,70-3,74 (т, 2Н), 5,46 (5, 2Н), 6,62 (а, 9-6,9 Гу, 2Н), 7,71 (а, 9У-6,9 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) 324 (МН).
Проміжна сполука 50 3-(4-амінофеніл)-М-(4-хлорфеніл)-М-метилпіразин-2-амін сі о Мне 58) ем
Стадія 1: З-хлор-М-(4-хлорфеніл)піразин-2-амін чо "Мо сі
В розчин 4-хлораніліну (645 мг, 5,06 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при перемішуванні додавали біс(триметилсиліл)амід натрію (1М, 5,0 мл, 5,06 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш протягом хвилин при вказаній температурі. В реакційну суміш повільно додавали розчин 2,3- дихлорпіразину (503 мг, 3,38 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом ночі при КТ. Реакцію гасили водним розчином хлориду амонію (10 мл) та розводили суміш водою (10 мл). Водну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали
Зо сольовим розчином (25 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Видаляли розчинник при пониженому тиску й очищували отриманий залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 63 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,36 (а, 9У-8,7
Гц, 2Н), 7,72 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:) 240 (М'Н)», 242 (МА2Н)».
Стадія 2: З3-хлор-М-(4-хлорфеніл)-М-метилпіразин-2-амін сх "мс сі
У перемішувану суспензію проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (1,06 г, 4,43 ммоль), в
ДМФ (5,0 мл) додавали гідрид натрію (60905 (мас./мас.), 213 мг, 5,32 ммоль) при 07сС і перемішували суміш протягом 10-15 хвилин при КТ. В реакційну суміш додавали метилйодид (333 мкл, 5,32 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при КТ. Реакцію гасили водним розчином хлориду амонію (20 мл) та розводили суміш водою (10 мл). Водну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Видаляли розчинник при пониженому тиску з отриманням 723 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б 3,38 (5, ЗН), 7,02 (а, 3-9,0 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н); ІЕР-МС (іт/з) 254 (М).
Стадія 3: 3-(4-амінофеніл)-М-(4-хлорфеніл)-М-метилпіразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (203 мг, 0,78 ммоль), з 4-амінофенілбороновою кислотою (280 мг, 0,96 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (254 мг, 2,39 ммоль) та (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію (І) (59 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 143 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,22 (5, ЗН), 5,40 (шир.5, 2Н), 6,43 (й, 9-81 Гц, 2Н), 6,70 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,23 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н); ХІАТ-МС (тп/2) 311 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 51 3-(4-амінофеніл)-М-бензил-М-метилпіразин-2-амін о. МН»
КД
Сам
Стадія 1: М-бензил-З-хлорпіразин-2-амін
Є, мус
К.М
В розчин 2,3-дихлорпіразину (1,0 г, 6,71 ммоль) та бензиламіну (880 мкл, 8,05 ммоль) в 1,4- діоксані (20 мл) при перемішуванні додавали триетиламін (1,4 мл, 10,07 ммоль) і нагрівали суміш протягом ночі при 100"С. Реакційну суміш охолоджували до КТ і розводили етилацетатом (50 мл). Органічний екстракт промивали ін. НСІ (50 мл), потім сольовим розчином (30 мл). Концентрували органічний шар при пониженому тиску й очищували отриманий, таким чином, залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 613 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б 4,57 (а, 9У-6,3 Гц, 2Н), 7,19-7,31 (т,
БН), 7,55 (5, 1Н), 7,65-7,72 (т, 1Н), 7,96 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/зг) 220 (МАН).
Стадія 2: М-бензил-З3-хлор-М-метилпіразин-2-амін
Є. мус
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (599 мг, 2,72 ммоль), з метилиодидом (205 мкл, 3,27 ммоль) у присутності гідриду натрію (60 Фо (мас./мас.), 130 мг, 3,27 ммоль) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 50, отримували 573 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 3,92 (5, ЗН), 4,66 (5, 2Н), 7,25-7,38 (т, 5Н), 7,91 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 234 (МН).
Стадія 3: 3-(4-амінофеніл)-М-бензил-М-метилпіразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (333 мг, 1,42 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (498 мг, 1,71 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (452 мг, 4,27 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (52 мг, 0,07 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 270 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,59 (5, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 6,60 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-72 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (т, ЗН), 7,53 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н).
Проміжна сполука 52 3-(4-амінофеніл)-М-бензилпіразин-2-амін т, МН»
Ім ше:
К.М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії М-бензил-З-хлорпіразин-2-аміну (стадія 1 отримання проміжної сполуки 51) (203 мг, 0,92 ммоль) з пінаколовим ефіром 4- амінофенілборонової кислоти (323 мг, 1,10 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (294 мг, 2,717 ммоль) та (1,1-бісбідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (І) (66 мг, 0,09 ммоль) в суміші ДМСО та води (8,0 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 152 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 4,51 (а, 9У-6,0
Гу, 2Н), 5,46 (шир.5, 2Н), 6,67 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,74-6,78 (т, 1Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,28-7,32 (т,
АН), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/2) 277 (МН):
Проміжна сполука 53 3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін о, МН»
Ме
К.М
Стадія 1: З-хлор-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін у, мус!
Ком
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (2,3 г, 15,4 ммоль) з ОІ - 1-фенілетанаміном (2,16 мл, 17,0 ммоль) із застосуванням М, М-дізопропілетиламіну (7,9 мл, 46 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 353 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,53 (й, 9У-6,9 Гц, ЗН), 5,19-5,23 (т, 1Н), 7,17-7,32 (т, ЗН), 7,39 (й, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н).
Стадія 2: 3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (206 мг, 0,88 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (308 мг, 1,06 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (280 мг, 2,64 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (63 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 105 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 1,44 (й, 9-5,4 Гц, ЗН), 5,11-5,12 (т, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 6,06-6,10 (т, 1Н), 6,67 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,19-7,41 (т, 6Н), 7,72 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н).
Проміжна сполука 54 (8!)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін т, МН»
Ме
Кам
Стадія 1: (К)-З-хлор-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін т, мис
І ем
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (503 мг, 3,37 ммоль) з (8)-(4)-а-метилбензиламіном (430 мкл, 3,37 ммоль) із застосуванням карбонату калію (1,4 г, 10,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 243 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,53 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 5,17-5,23
(т, 1Н), 7,17-7,32 (т, 4Н), 7,39 (й, 9-7,2 Гу, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г2) 234 (МАН.
Стадія 2: (К)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (232 мг, 0,99 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (435 мг, 1,49 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (370 мг, 3,49 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (71 мг, 0,09 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 210 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 1,45 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН), 5,12-5,18 (т, 1Н), 5,46 (5, 2Н), 6,09 (а, 9У-6,9
Гц, 1Н), 6,67 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,28 (1, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,34-7,44 (т, 4Н), 7,72 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 291 (МН).
Проміжна сполука 55 (8!)-3-(4-амінофеніл)-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Є. МН» «М
К.М
Стадія 1: (К)-3-хлор-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Є. мус
КАМ
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії (К)-3-хлор-М-(1-фенілетил)піразин-2-аміну (стадія 1 отримання проміжної сполуки 54) (503 мг, 2,15 ммоль) з метилиодидом (180 мкл, 2,79 ммоль) у присутності гідриду натрію (60 95 (мас./мас.), 103 мг, 2,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 50, отримували 323 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,56 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 2,66 (5, ЗН), 5,40-5,44 (т, 1Н), 7,30-7,36 (т, 5Н), 7,93 (5, 1Н), 8,91 (в, 13); ІЕР-МС (ітп/2) 248 (МН) х.
Стадія 2: (К)-3-(4-амінофеніл)-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (302 мг, 1,22 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (530 мг, 1,82 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (388 мг, 3,65 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (44 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 183 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 5 1,42 (й, 9У-6,9 Гц, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 5,22-5,26 (т, 1Н), 5,36 (5, 2Н), 0 6,60 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,12 (й, 9-5,7 Гц, 2Н), 7,19-7,28 (т, ЗН), 7,48 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г2) 305 (МАН).
Проміжна сполука 56 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін х, МН
М з
КАМ
Стадія 1: (5)-3-хлор-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін , мис
І Ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (2,0 г, 13,4 ммоль) з (5)-(- )-а-метилбензиламіном (4,56 мл, 20,13 ммоль) із застосуванням карбонату калію (5,56 г, 40,2 ммоль) в ДМФ (30 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 2,3 г продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,53 (й, 9У-6,9 Гц, ЗН), 5,16-5,23 (т, 1Н), 7,17-7,32 (т, 4Н), 7,39 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 234 (МН).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (250 мг, 1,07 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (374 мг, 1,28 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (340 мг, 3,20 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (38 мг, 0,05 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 190 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,45 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 5,12-5,16 (т, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 6,12 (й, 9-6,9
Гц, 1Н), 6,67 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,19 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,28 (І, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,44 (т, ЗН), 7,72 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 291 (МН).
Проміжна сполука 57 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Є. МН» бо
Кам
Стадія 1: (5)-3-хлор-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Є. мус
Ком
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії (5)-3-хлор-М-(1-фенілетил)піразин-2-аміну (стадія 1 отримання проміжної сполуки 56) (503 мг, 2,15 ммоль) з метилиодидом (180 мкл, 2,79 ммоль) у присутності гідриду натрію (60 95 (мас./мас.), 103 мг, 2,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 50, отримували 402 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,53 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 2,63 (5, ЗН), 5,37-5,42 (т, 1Н), 7,28-7,33 (т, 5Н), 7,91 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н); ХІАТ-МС (Іп/2) 248 (МН).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-метил-М-(1-фенілетил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (302 мг, 1,22 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (425 мг, 1,46 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (388 мг, 3,65 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (44 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 230 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,42 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 5,22-5,28 (т, 1Н), 5,37 (в, 2Н), 6,60 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9У-6,9 Гц, 2Н), 7,20-7,28 (т, ЗН), 7,50 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/2) 305 (М.Н).
Зо Проміжна сполука 58 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
СІ ра МН
Ме
Кам
Стадія 1: (5)-3-хлор-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
СІ за мис!
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (320 мг, 2,15 ммоль) з (5)-1-(4-хлорфеніл)етанаміном (456 мкл, 3,22 ммоль) із застосуванням карбонату калію (890 мг, 6,44 ммоль) в ДМФ (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 243 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,49 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН),
5,13-5,17 (т, 1Н), 7,32 (а, 9-8,7 Гу, 2Н), 7,39 (а, 9-7, Гц, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 269 (МН).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (253 мг, 0,94 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (330 мг, 1,13 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (300 мг, 2,83 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладію (ІІ) (67 мг, 0,09 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 4:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 162 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,43 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 5,08-5,12 (т, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 6,24 (а, 9-6,9
Гц, 1Н), 6,65 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 8,31 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:) 325 (МН)».
Проміжна сполука 59 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(З-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
СІ с, МН»
М
К.М
Стадія 1: (5)-М-(1-(З-хлорфеніл)етил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін
СІ х, МО»
М ос
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (101 мг, 0,43 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(З-хлорфеніл) етанаміну (82 мг, 0,43 ммоль) із застосуванням фториду цезію (268 мг, 1,71 ммоль) в ДМСО (6,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 106 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,45 (а, 9-66 Гц, ЗН), 5,17-5,21 (т, 1Н), 6,95-6,99 (т, 1Н), 7,23-7,35 (т, ЗН), 7,45 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,02 (а, 9-9,6 Гц, ЗН), 8,37 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(З-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (101 мг, 0,28 ммоль), із застосуванням порошку заліза (48 мг, 0,85 ммоль) та хлориду амонію (152 мг, 2,85 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 79 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 1,42 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 5,08-5,12 (т, 1Н), 5,44 (5, 2Н), 6,28-6,33 (т, 1Н), 6,65-7,69 (т, 2Н), 7,21-7,32 (т, ЗН), 7,41-7,45 (т, ЗН), 7,74 (а, 9-7,8 Гц, 2Н).
Зо Проміжна сполука 60 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)-М-метилпіразин-2-амін
СІ о. МН» ові
Кам
Стадія 1: (5)-3-хлор-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)-М-метилпіразин-2-амін
СІ о. мус
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії (5)-3-хлор-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)піразин-2- аміну (стадія 1 отримання проміжної сполуки 51) (371 мг, 1,38 ммоль) з метилиодидом (130 мкл, 2,08 ммоль) у присутності гідриду натрію (60 95 (мас./мас.), 83 мг, 2,08 ммоль) згідно зі способом, що описаний на стадії 2 отримання проміжної сполуки 50, отримували 352 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 1,54 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 2,66 (5, ЗН), 5,35-5,40 (т, 1Н), 7,34 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н); ХІАТ-МС (іт/7) 283 (М.Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил)-М-метилпіразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (341 мг, 1,20 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (422 мг, 1,45 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (381 мг, 3,60 ммоль) та (1,1"-бісбідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладію (І) (43 мг, 0,06 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 162 мг продукту; "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-абв) 6 1,40 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 5,25-5,28 (т, 1Н), 5,36 (5, 2Н), 6,58 (й, 9У-7,8
Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,46 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 338 (Мен).
Проміжна сполука 61 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін «То
МН МНо
М ам
Стадія 1: (5)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін «о
МН МО»
М
КК аеМ
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (202 мг, 0,86 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(2- хлорфеніл)етанаміну (198 мг, 1,03 ммоль) із застосуванням фториду цезію (390 мг, 2,57 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 219 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,42 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 5,42-5,49 (т, 1Н), 7,05 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 7,38 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,03 (й, 9-8,7 Гц, ЗН), 8,37 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (192 мг, 0,54 ммоль), із застосуванням порошку заліза (90 мг, 1,62 ммоль) та хлориду амонію (290 мг, 5,41 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 140 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
З0 дв) б 1,43 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 5,37-5,45 (т, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 6,33 (а, 9У-6,9 Гу, 1Н), 6,68 (а, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,19-7,26 (т, 2Н), 7,38 (й, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,46 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-51 Гц, 2Н); ХІАТ-
МС (т/7) 325 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 62 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-фтор-2-метилфеніл)етил)піразин-2-амін
Е в МН
М а
Стадія 1: (5)-М-(1-(4-фтор-2-метилфеніл)етил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін
Е й МО»
М
Кам бо
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(4-фтор-2- метилфеніл)етанаміну (197 мг, 1,03 ммоль) із застосуванням фториду цезію (523 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 190 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,37 (а, 9У-7,5 Гц, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 5,26-5,30 (т, 1Н), 6,88-6,95 (т, ЗН), 7,38-7,45 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,95-8,01 (т, ЗН), 8,36 (а, 9-8,7 Гц, 2Н); ІЕР-МС (т/2) 353 (МАН).
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(4-фтор-2-метилфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (181 мг, 0,51 ммоль), із застосуванням порошку заліза (86 мг, 1,54 ммоль) та хлориду амонію (275 мг, 5,14 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 130 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 1,37 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 5,18-5,22 (т, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 6,16 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,91-6,95 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-81 Гц, ЗН), 7,69 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н); ХІАТ-МС (ті/з) з23(МАН).
Проміжна сполука 63 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2,4-диметилфеніл)етил)піразин-2-амін у, МН
М о
К.М
Стадія 1: (5)-М-(1-(2,4-диметилфеніл)етил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін о. МО»
М ос ом
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(2,4- диметилфеніл)етанаміну (176 мг, 0,95 ммоль) із застосуванням фториду цезію (523 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 216 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,36 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 5,26-5,30 (т, 1Н), 6,82-6,92 (т, ЗН), 7,26 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,96 (а, 9У-8,7 Гц, ЗН), 8,36 (а, У-8,4 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (ітп/2) 349 (МЕАН)».
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2,4-диметилфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії
Зо 1 (209 мг, 0,60 ммоль), із застосуванням порошку заліза (100 мг, 1,80 ммоль) та хлориду амонію (320 мг, 5,99 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 140 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 1,37 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 5,20-5,24 (т, 1Н), 5,56 (шир.5, 2Н), 5,97-6,02 (т, 1Н), 6,67 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 6,92 (5, 2Н), 7,23 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,70 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 319 (МАН) ».
Проміжна сполука 64 (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)етил)піразин-2-амін
Е но
Мн МН
Мо
Кам
Стадія 1: (5)-М-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)етил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін
Е не че МО»
М
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(2-хлор-4- фторфеніл)етанаміну (217 мг, 1,03 ммоль) із застосуванням фториду цезію (524 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 103 мг продукту. Продукт використовували у такому вигляді на наступній стадії без визначення характеристик.
Стадія 2: (5)-3-(4-амінофеніл)-М-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (98 мг, 0,26 ммоль), із застосуванням порошку заліза (44 мг, 0,79 ммоль) та хлориду амонію (140 мг, 2,63 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 62 мг продукту. Продукт використовували у такому вигляді на наступній стадії без визначення характеристик.
Проміжна сполука 65 3-(4-амінофеніл)-М-(циклогексилметил)піразин-2-амін т, МН»
Мо
Кам
Стадія 1: М-(циклогексилметил)-3-(4-нітрофеніл)піразин-2-амін т, МО»
М ос
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з циклогексилметанаміном (146 мг, 1,29 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 121 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85-0,95 (т, 2Н), 1,07-1,17 (т, ЗН), 1,51-1,80 (т, 6Н), 3,14 (1, 9-6,6 Гц, 2Н), 6,64-6,68 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,90 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,33 (й, у81 Гц, 2Н); ХІАТ-МС (тп/2) 311 (М-Н).
Стадія 2: 3-(4-амінофеніл)-М-(циклогексилметил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (115 мг, 0,37 ммоль), із застосуванням порошку заліза (62 мг, 1,10 ммоль) та хлориду амонію (197 мг, 3,68 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на
Зо стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 84 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 0,88-0,93 (т, ЗН), 1,12-1,18 (т, ЗН), 1,60-1,76 (т, 5Н), 3,12 (Її, 9У-5,7 Гц, 2Н), 5,42 (5, 2Н), 6,02-6,06 (т, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,33 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/2) 283 (М.АН)х.
Проміжна сполука 66 (5)-3-(4-аміно-3-фторфеніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін о
М» Е
Кам
Стадія 1: (5)-3-хлор-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін де
МН мус!
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (130 мг, 0,87 ммоль) з гідрохлоридом (5)-1-(2-хлорфеніл)етанаміну (250 мг, 1,31 ммоль) із застосуванням фториду цезію (530 мг, 3,48 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 159 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,51 (а, 9-6,9 Гу, ЗН), 5,42-5,47 (т, 1Н), 7,21-7,30 (т, ЗН), 7,37-7,42 (т, 2Н), 7,48-7,56 (т, 2Н), 7,92 (5, 1Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-аміно-3-фторфеніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (151 мг, 0,56 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-аміно-3-фторфенілборонової кислоти (160 мг, 0,68 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (180 мг, 1,9 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) (46 мг, 0,06 ммоль) в суміші ДМСО та води (8,0 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 159 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,43 (й, 9-6,6 Гц, ЗН), 3,94 (5, 1Н), 5,38-5,42 (т, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 6,60 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 6,83-6,91 (т, 1Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 7,36- 7,А1 (т, 2Н), 7,46 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,72-7,78 (т, 2Н); ПЕР-МС (т/7) 343 (Ман).
Проміжна сполука 67 (5)-3-(4-аміно-2-фторфеніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2-амін о
МН МН м/с
КМ
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії (5)-3-хлор-М-(1-(2-хлорфеніл)етил)піразин-2- аміну (стадія 1 отримання проміжної сполуки 66) (206 мг, 0,77 ммоль) з пінаколовим ефіром 4- аміно-2-фторфенілборонової кислоти (273 мг, 1,15 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (244 мг, 2,30 ммоль) та (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|ідихлорпаладію (І) (63 мг, 0,08 ммоль) в суміші ДМСО та води (10 мл, 3:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 149 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 1,37 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 5,38-5,43 (т, 1Н), 5,69 (5, 2Н), 6,27 (а, 9-66 Гц, 1Н), 6,39-6,51 (т, 2Н), 7,09-7,23 (т, ЗН), 7,35 (й, 9-6,0 Гу, 1Н), 7,41-7,45 (т, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/л) 343 (М-АН)».
Проміжна сполука 68
Зо 4-(3-(бензилокси)піразин-2-іл)анілін о МН» "МАХ
Кам
Стадія 1: 2-(бензилокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Ом вові
К.М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (109 мг, 0,46 ммоль) з бензиловим спиртом (72 мкл, 0,69 ммоль) із застосуванням фториду цезію (280 мг, 1,84 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 96 мг продукту;
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 5,52 (5, 2Н), 7,36-7,40 (т, ЗН), 7,45-7,49 (т, 2Н), 8,31-8,35 (т, 5Н), 8,44 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 308 (МН).
Стадія 2: 4-(3-(бензилокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (89 мг, 0,29 ммоль), із застосуванням порошку заліза (49 мг, 0,87 ммоль) та хлориду амонію (155 мг, 2,89 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 72 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) 6 5,46 (5, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 6,58 (а, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,41 (т, ЗН), 7,43-7,48 (т, 2Н), 7,85 (й, 3-8,4 Гц, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 278 (МН).
Проміжна сполука 69 4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін ря МН» "МАХ
Кам
Стадія 1: 2-(4-нітрофеніл)-3-(1-фенілетокси)піразин ря МО» вові
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з 1-фенілетанолом (156 мкл, 1,29 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 196 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 6,28-6,32 (т, 1Н), 7,26-7,34 (т, ЗН), 7,42 (а, 9-6,9
Гц, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 8,35 (5, 5Н); ХІАТ-МС (т/з2) 322 (МН).
Стадія 2: 4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (189 мг, 0,59 ммоль), із застосуванням порошку заліза (99 мг, 1,76 ммоль) та хлориду амонію (315 мг, 5,88 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 141 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 1,63 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 5,67 (шир.5, 2Н), 6,25 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,24- 7,43 (т, 5Н), 7,92 (а, У-8,4 Гц, ЗН), 8,14 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 292 (МН).
Проміжна сполука 70 4-(3-(2-хлор-4-фторбензил)окси)піразин-2-іл)анілін
Е ще о МН» "МАХ
Кам
Стадія 1: 2-((2-хлор-4-фторбензил)окси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Е о т! МО»
Мо
І
Зо сам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з 2-хлор-4-фторбензиловим спиртом (152 мкл, 0,94 ммоль) із застосуванням фториду цезію (261 мг, 1,72 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 261 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 5,56 (5, 2Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,53 (а, У-9,3 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (т, 1Н), 8,28-8,37 (т, 5Н), 8,46 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 360 (М.Н).
Стадія 2: 4-(3-(2-хлор-4-фторбензил)окси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (249 мг, 0,69 ммоль), із застосуванням порошку заліза (116 мг, 2,08 ммоль) та хлориду амонію (370 мг, 6,92 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 120 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 5,49 (5, 2Н), 5,58 (шир.5, 2Н), 6,58 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,56 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,64 (1, 9-81 Гц, 1Н), 7,82 (й, 9-81 Гу, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:) 330 (МН).
Проміжна сполука 71 (Н)-4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін
Є МН» вові
Кам
Стадія 1: (К)-2-(4-нітрофеніл)-3-(1-фенілетокси)піразин
Є МО» вові
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з (К)-1-фенілетанолом (109 мкл, 0,95 ммоль) із застосуванням фториду цезію (326 мг, 2,15 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 211 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,64 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 6,29 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (т, ЗН), 7,42 (й, 9-6,9 Гц, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 8,35 (5, 5Н).
Стадія 2: (Н)-4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (204 мг, 0,70 ммоль), із застосуванням порошку заліза (118 мг, 2,10 ммоль) та хлориду амонію (374 мг, 70,0 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 142 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 5,56 (шир.5, 2Н), 6,25 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,24- 7,44 (т, 5Н), 7,89-7,93 (т, ЗН), 8,14 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/зг) 292 (МАН).
Проміжна сполука 72 (5)-4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін ій Мне вові
Кам
Стадія 1: (5)-2-(4-нітрофеніл)-3-(1-фенілетокси)піразин ій МО» вові
І зо Мам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з (5)-1-фенілетанолом (114 мкл, 0,91 ммоль) із застосуванням фториду цезію (325 мг, 2,15 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 130 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,66 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 6,29-6,33 (т, 1Н), 7,28 (й, У-6,9
Гц, 1Н), 7,35 (І, У-6,9 Гц, 2Н), 7,44 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 8,26 (5, 1Н), 8,37 (5, 5Н); ХІАТ-МС (Ітп/2) 322 (МАН.
Стадія 2: (5)-4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (120 мг, 0,41 ммоль), із застосуванням порошку заліза (69 мг, 1,23 ммоль) та хлориду амонію (220 мг, 4,11 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 87 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) б 1,63 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 5,56 (5, 2Н), 6,23-6,27 (т, 1Н), 6,63 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,26 (а, 9-6,9 Гу, 1Н), 7,34 (1, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,89-7,93 (т, ЗН), 8,14 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з2) 292 (МАН).
Проміжна сполука 73 4-(3-(1-(-2-циклопропілфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
М ій Мне вові
Кам
Стадія 1: 2-(1-(2-циклопропілфеніл)етокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин х Я МО» вові
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (400 мг, 1,69 ммоль) з 1-(2-циклопропілфеніл)етанолом (275 мг, 1,69 ммоль) із застосуванням фториду цезію (770 мг, 5,07 ммоль) в ДМСО (15 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 260 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,59-0,63 (т, 1Н), 0,73-0,77 (т, 1Н), 0,89-0,94 (т, 2Н), 1,67 (а, 9-63 Гц, ЗН), 2,09-2,13 (т, 1Н), 6,76-6,81 (т, 1Н), 7,00-7,03 (т, 1Н), 7,11-7,15 (т, 2Н), 7,31-7,35 (т, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,33-8,37 (т, 5Н); ХІАТ-МС (т/:2) 362 (МАН).
Стадія 2: 4-(3-(1-(2-циклопропілфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (200 мг, 0,55 ммоль), із застосуванням порошку заліза (92 мг, 1,65 ммоль) та хлориду амонію (296 мг, 5,53 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 140 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-
Ов) б 0,60-0,64 (т, 1Н), 0,74-0,78 (т, 1Н), 0,90-0,95 (т, 2Н), 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 2,11-2,15 (т, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 6,64 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,72-6,76 (т, 1Н), 7,01-7,05 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, 2Н), 7,34-7,38 (т, 1Н), 7,89-7,96 (т, ЗН), 8,12 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 332 (МАН).
Проміжна сполука 74 4-(3-(1-фенілциклопропокси)піразин-2-іл)анілін га 9)
Кам
Стадія 1: 2-(4-нітрофеніл)-3-(1-фенілциклопропокси)піразин
Оля о ду
Кам
Зо Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (151 мг, 0,64 ммоль) з 1-фенілциклопропанолом (129 мг, 0,96 ммоль) із застосуванням фториду цезію (389 мг, 2,56 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 76 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,39-1,43 (т, 2Н), 1,49-1,53 (т, 2Н), 7,20-7,28 (т, 5Н), 8,21 (5, 1Н), 8,30- 8,41 (т, 5Н).
Стадія 2: 4-(3-(1-фенілциклопропокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (72 мг, 0,22 ммоль), із застосуванням порошку заліза (36 мг, 0,64 ммоль) та хлориду амонію (116 мг, 2,16 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 65 мг продукту. Продукт використовували у такому вигляді на наступній стадії без визначення характеристик.
Проміжна сполука 75 (8)-4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін -о чо МН» вові кам
Стадія 1: (К)-2-(1-(2-хлорфеніл)етокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
СІ7 В
Уо МО» вові
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з (К)-1-(2-хлорфеніл)етанолом (209 мг, 1,33 ммоль) із застосуванням фториду цезію (580 мг, 3,82 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 374 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,66 (а, У-6,3 Гц, ЗН), 6,50-6,54 (т, 1Н), 7,29-7,36 (т,
ЗН), 7,44-7,49 (т, 2Н), 8,25 (5, 1Н), 8,38 (5, АН).
Стадія 2: (К)-4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (366 мг, 1,03 ммоль), із застосуванням порошку заліза (172 мг, 3,08 ммоль) та хлориду амонію (550 мг, 10,28 ммоль) в суміші етанолу та води (25 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 230 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 5,58 (5, 2Н), 6,45-6,50 (т, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,29-7,32 (т, 2Н), 7,43-7,47 (т, 2Н), 7,90-7,95 (т, ЗН), 8,15 (5, 1Н).
Проміжна сполука 76 (5)-4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін о те) МН» вові
К.М
Стадія 1: (5)-2-(1-(2-хлорфеніл)етокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин - ко МО» вові ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (300 мг, 1,27 ммоль) з (5)-1-(2-хлорфеніл)етанолом (209 мг, 1,33 ммоль) із застосуванням фториду цезію (580 мг, 3,82 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 398 мг
Коо) продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,66 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 6,50-6,54 (т, 1Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,43-7,47 (т, 2Н), 8,25 (5, 1Н), 8,38 (5, 5Н).
Стадія 2: (5)-4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (392 мг, 1,10 ммоль), із застосуванням порошку заліза (185 мг, 3,30 ммоль) та хлориду амонію (589 мг, 11,01 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 246 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 5,57 (5, 2Н), 6,44-6,48 (т, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,32 (т, 2Н), 7,42-7 46 (т, 2Н), 7,89-7,95 (т, ЗН), 8,14 (5, 1Н).
Проміжна сполука 77 4-(3-(2-хлорфенокси)піразин-2-іл)анілін
СІ
Фа Мне вові
Кам
Стадія 1: 2-(2-хлорфенокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
СІ
Фа МО» «КЛ
І ем
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (200 мг, 0,85 ммоль) з 2-хлорфенолом (131 мг, 1,02 ммоль) із застосуванням карбонату цезію (415 мг, 1,27 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 151 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,63 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,41 (5, АН), 8,60 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-(3-(2-хлорфенокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (151 мг, 0,46 ммоль), із застосуванням порошку заліза (129 мг, 2,30 ммоль) та хлориду амонію (247 мг, 4,61 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 89 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 5,62 (5, 2Н), 6,66 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,61 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,90-7,97 (т, ЗН), 8,35 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 298 (МАН).
Проміжна сполука 78 (8)-4-(3-(1-(2-хлор-4-метилфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін с. ко МН» вові
Кам
Стадія 1: (К)-2-(1-(2-хлор-4-метилфеніл)етокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин с. єо МО» вові
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з (К)-1-(2-хлор-4-метилфеніл) етанолом (147 мг, 0,86 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 161 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 1,64 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 6,46-6,50 (т, 1Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 8,37 (5, 5Н); ХІАТ-МС (т/2) 370 (МАН)».
Стадія 2: (К)-4-(3-(1-(2-хлор-4-метилфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії
Зо 1 (188 мг, 0,51 ммоль), із застосуванням порошку заліза (85 мг, 1,52 ммоль) та хлориду амонію (272 мг, 5,08 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 140 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 1,61 (а, 9-6,3 Гу, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 5,55 (5, 2Н), 6,41-6,45 (т, 1Н), 6,63 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,26-7,34 (т, 2Н), 7,87-7,91 (т, ЗН), 8,13 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 340 (МАН).
Проміжна сполука 79 4-(3-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2-іл)анілін
Мо щ- о МН»о вові
Кам
Стадія 1: 3,5-диметил-4-(((3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл)окси)метил)ізоксазол
М-о ща о МО» ов)
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (112 мг, 0,48 ммоль) з (3,5-диметилізоксазол-4-іл)у метанолом (61 мг, 0,48 ммоль) із застосуванням фториду цезію (216 мг, 1,43 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 109 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 2,22 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 5,33 (5, 2Н), 8,22 (а, 9-8,7 Гу, 2Н), 8,32-8,38 (т, ЗН), 8,43 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-(3-((3,5-диметилізоксазол-4-іл)уметокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (102 мг, 0,31 ммоль), із застосуванням порошку заліза (52 мг, 0,94 ммоль) та хлориду амонію (167 мг, 3,13 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 56 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 2,23 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 5,27 (5, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 6,57 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,79 (а, 9-8,7 Гу, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н).
Проміжна сполука 80 4-(3-(2-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Мо в о МН»
М їз, М
Стадія 1: 3,5-диметил-4-(2-((3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл)окси)етил)ізоксазол
Мм-о ва о МО»
Мт їзхц, М
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з 2-(3,5-диметилізоксазол-4-іл) етанолом (121 мг, 0,86 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 149 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 2,10 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,84 (ї, 9-6,6 Гц, 2Н), 4,51 (ї, 9-66 Гц, 2Н), 8,18 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,28-8,33 (т, ЗН), 8,40 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-(3-(2-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії
Зо 1 (141 мг, 0,41 ммоль), із застосуванням порошку заліза (70 мг, 1,24 ммоль) та хлориду амонію (221 мг, 4,14 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 121 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 2,14 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,683 (І, 9-6,6 Гц, 2Н), 4,45 (1, 9-6,6 Гц, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 6,58 (а, 3-81 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н); ІЕР-МС (іт/з) 311 (МН).
Проміжна сполука 81 4-(3-(2-хлорбензил)окси)піразин-2-іл)анілін де о МН» вові
К.М
Стадія 1: 2-(2-хлорбензил)окси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Йо о МО» ов)
Кам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з 2-хлорбензиловим спиртом (123 мг, 0,86 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 110 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,59 (5, 2Н), 7,38-7 42 (т, 2Н), 7,49-7,53 (т, 2Н), 8,28- 8,32 (т, 5Н), 8,46 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-(3-(2-хлорбензил)окси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (101 мг, 0,29 ммоль), із застосуванням порошку заліза (49 мг, 0,88 ммоль) та хлориду амонію (158 мг, 2,95 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 78 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 5,52 (5, 4Н), 6,58 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,53-7,57 (т, 2Н), 7,83 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н); ІЕР-МС (ті/з7) 312 (МН).
Проміжна сполука 82 4-(3-(2-(4-метилтіазол-5-іл)етокси)піразин-2-іл)анілін и ба о МН» "АХ
І ам
Стадія 1: 5-(2-((З-хлорпіразин-2-іл)оксі)етил)-4-метилтіазол
СІ муром ам 8-7
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (200 мг, 1,34 ммоль) з 2- (4-метилтіазол-5-іл)уетанолом (230 мг, 1,61 ммоль) із застосуванням фториду цезію (612 мг, 4,01 ммоль) в ДМСО (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 326 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,46 (5, ЗН), 3,31 (ї, У-6,3
Гу, 2Н), 4,55 (І, 9-6,3 Гц, 2Н), 7,93-8,01 (т, 2Н), 8,63 (5, 1Н).
Стадія 2: 4-метил-5-(2-((3-(4-нітрофеніл)піразин-2-іл)оксі)етил)тіазол
М а о МО» вові
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1
Зо (160 мг, 0,63 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-нітрофенілборонової кислоти (187 мг, 0,75 ммоль) із застосуванням карбонату калію (259 мг, 31,8 ммоль) та комплексу (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (26 мг, 0,03 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) при КТ згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 96 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 2,27 (5, ЗН), 3,32 (І, 9-6,3 Гц, 2Н), 4,61 (І, 9У-6,3 Гу, 2Н), 8,16 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,26-8,33 (т, ЗН), 8,41 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н); ІЕР-МС (іт/:) 343 (Мен).
Стадія 3: 4-(3-(2-(4-метилтіазол-5-іл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (90 мг, 0,26 ммоль), із застосуванням порошку заліза (73 мг, 1,31 ммоль) та хлориду амонію (141 мг, 2,63 ммоль) в суміші етанолу та води (18 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 56 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 2,32 (5, ЗН), 3,31 (І, 9У-6,3 Гу, 2Н), 4,54 (І, 9У-6,3 Гц, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 6,56 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н); ІЕР-МС (іт/:) 313 (МАН).
Проміжна сполука 83 4-(3-(циклогексилметокси)піразин-2-іл)анілін о МН» ові
Кам
Стадія 1: 2-(циклогексилметокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин о дл вові
М ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,86 ммоль) з циклогексилметанолом (99 мг, 0,86 ммоль) із застосуванням фториду цезію (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 17 отримання проміжної сполуки 51, отримували 141 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,03-1,28 (т, 5Н), 1,68-1,81 (т, 6Н), 4,24 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 8,25-8,32 (т, 2Н), 8,33-8,41 (т, 4Н).
Стадія 2: 4-(3-(циклогексилметокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (132 мг, 0,42 ммоль), із застосуванням порошку заліза (70 мг, 1,26 ммоль) та хлориду амонію (225 мг, 4,21 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 103 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) б 1,00-1,24 (т, 5Н), 1,68-1,81 (т, 5Н), 3,15-3,21 (т, 1Н), 4,16 (й, 9У-3,9 Гц, 2Н), 5,51 (5, 2Н), 6,61 (а, У-8,7 Гц, 2Н), 7,83 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н); ІЕР-МС (іт/з) 282 (М-Н).
Проміжна сполука 84 4-(3-(3-(бензилоксі)азетидин-1-іл)піразин-2-іл)анілін о с» МН»
А
Кам
Стадія 1: 2-(3-(бензилоксі)азетидин-1-іл)-3-(4-нітрофеніл)піразин їй «А
Кам
Зо Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (162 мг, 0,69 ммоль) з гідрохлоридом 3-(бензилоксі)азетидину (151 мг, 0,76 ммоль) із застосуванням фториду цезію (418 мг, 2,75 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 217 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,52-3,59 (т, 2Н), 3,84-3,92 (т, 2Н), 4,33-4,39 (т, ЗН), 7,27-1,31 (т, 5Н), 7,83 (а, 9-81 Гу, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,31 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н); ЮІЕР-МС (т/2) 363 (МАН) х.
Стадія 2: 4-(3-(3-(бензилоксі)азетидин-1-іл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (209 мг, 0,57 ммоль), із застосуванням порошку заліза (97 мг, 1,72 ммоль) та хлориду амонію (308 мг, 5,76 ммоль) в суміші етанолу та води (10 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 161 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) б 3,32-3,57 (т, 2Н), 3,86-3,91 (т, 2Н), 4,34-4,37 (т, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 6,61 (а, 928,4 Гц, 2Н), 7,28-7,32 (т, 7Н), 7,96 (5, 2Н); ІЕР-МС (іт/2) 333 (МАН).
Проміжна сполука 85 2-(3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)аміно)-2-фенілетанол о, МН»
М с
Ком
Стадія 1: 2-((З-хлорпіразин-2-іл)аміно)-2-фенілетанол о, ие
І ам
Суміш 2,3-дихлорпіразину (1,0 г, 6,71 ммоль) та (ж5)-2-аміно-2-фенілетанолу (1,02 г, 7,45 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) кип'ятили при температурі зворотньої конденсації протягом ночі.
Суміш охолоджували до КТ і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розбавляли етилацетатом (30 мл) і промивали водою (30 мл), потім сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску.
Отриманий залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 548 мг цільового продукту; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 3,60-3,65 (т, 1Н), 3,86-3,91 (т, 1Н), 4,96- 5,02 (т, 1Н), 5,63 (шир.5, 1Н), 7,28-7,41 (т, 5Н), 7,62 (в, 1Н), 7,93 (5, 1Н).
Стадія 2: 2-((3-(4-амінофеніл)піразин-2-іл)аміно)-2-фенілетанол
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (200 мг, 0,80 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (210 мг, 0,96 ммоль) із застосуванням карбонату натрію (255 мг, 2,40 ммоль) та комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (65 мг, 0,08 ммоль) в суміші
ДМСО та води (12 мл, 3:1) при 80 "С згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 127 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,34-3,42 (т, 1Н), 3,56-3,62 (т, 1Н), 4,80-4,84 (т, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,56-5,58 (т, 1Н), 6,01 (шир.5, 1Н), 6,62 (а, 928,4 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,32-7,36 (т, 5Н), 7,75 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н).
Зо Проміжна сполука 86 (Н)-4-(3-(1-(2,4-диметилфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін о) МН» о)
Кам
Стадія 1: (К)-2-(1-(2,4-диметилфеніл)етокси)-3-(4-нітрофеніл)піразин
Уго МО» ков)
І ам
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2-хлор-3-(4-нітрофеніл)піразину (стадія 1 отримання проміжної сполуки 11) (203 мг, 0,85 ммоль) з (К)-1-(2,4-диметилфеніл)етанолом (128 мг, 0,85 ммоль) із застосуванням фториду цезію (386 мг, 2,54 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 51, отримували 123 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,60 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 6,35-6,42
(т, 1Н), 6,91-6,96 (т, 2Н), 7,23 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,29-8,36 (т, 5Н); ХІАТ-МС (т/зг2) 350 (МАН).
Стадія 2: (К)-4-(3-(1-(2,4-диметилфеніл)етокси)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом відновлення проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (117 мг, 0,33 ммоль), із застосуванням порошку заліза (56 мг, 1,00 ммоль) та хлориду амонію (180 мг, 3,34 ммоль) в суміші етанолу та води (12 мл, 5:1) згідно зі способом, що описаний на стадії 4 отримання проміжної сполуки 9, отримували 72 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 1,58 (а, 9-6,3 Гу, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 5,52 (5, 2Н), 6,33-6,37 (т, 1Н), 6,63 (й, 9-81
Гу, 2Н), 6,93-6,99 (т, 2Н), 7,21-7,27 (т, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н).
Проміжна сполука 87 4-(3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піразин-2-іл)анілін і
М
СО лль ов
Ком
Стадія 1: трет-бутил-4-(З-хлорпіразин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
СО
М о
Ком
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії 2,3-дихлорпіразину (500 мг, 3,35 ммоль) з трет-бутил-піперазин-1-карбоксилатом (625 мг, 3,35 ммоль) у диметилацетаміді (10 мл) згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 7, отримували 882 мг продукту;
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,48 (5, 9Н), 3,39-3,45 (т, 4Н), 3,57-3,60 (т, 4Н), 7,91 (5, 1Н), 8,11 (в, 1Н).
Стадія 2: 2-хлор-3-(піперазин-1-іл)піразин
Н со
М мус
КУМ
У розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (870 мг, 2,92 ммоль), в дихлорметані (10 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали трифтороцтову кислоту (4,0 мл) та перемішували суміш протягом 6 годин при КТ. Реакційну суміш підлуговували (рН 10) 50 95 водним розчином гідроксиду натрію й екстрагували водну суміш дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (50 мл). Видаляли розчинник у вакуумі з отриманням 378 мг титульного продукту; ХІАТ-МС (т/2) 199 (М.Н).
Стадія 3: 2-хлор-3-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл)піразин ій со
М мус
КМ
Зо Суміш проміжної сполуки, що отримана на стадії 2 (378 мг, 1,90 ммоль), З-оксетанону (205 мг, 2,85 ммоль) та каталітичної кількості оцтової кислоти в 1,2-дихлоретані (10 мл) перемішували протягом 2 годин при КТ. В реакційну суміш додавали триацетоксиборгідрид натрію (806 мг, 3,85 ммоль) та залишали перемішуватися на ніч при КТ. Реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х 30 мл), потім сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 273 мг титульного продукту; "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,52-2,56 (т, 4Н), 3,52-3,62 (т, 5Н), 4,65-3,73 (т, ЗН), 7,89 (5, 1Н), 8,11 (5, 2Н); ХІАТ-МС (Ітп/2) 255 (МН).
Стадія 4: 4-(3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піразин-2-іл)анілін
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки, що отримана на стадії З (255 мг, 1,00 ммоль), з пінаколовим ефіром 4-амінофенілборонової кислоти (263 мг, 1,20 ммоль) із застосуванням карбонату калію (415 мг, 3,00 ммоль) та (|,1"-бісідифенілфосфіно) фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (82 мг, 0,10 ммоль) в суміші ДМСО та води (12 мл, 31) при 807 згідно зі способом, що описаний на стадії 1 отримання проміжної сполуки 1, отримували 123 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,28-2,32 (т, ЗН), 3,08-3,12 (т, 4Н), 3,37-3,46 (т, 2Н), 4,41 (1, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,52 (І, 9У-6,3 Гц, 2Н), 5,42 (шир.5, 2Н), 6,60 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,65 (а, 9У-8,1
Гц, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н); ПІЕР-МС (іт/:) 312 (МН).
Приклади
Сполуки, наведені у прикладах, отримували відповідно до способів, що описані нижче:
Спосіб А
Отримання М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)- ацетаміду (приклад 1)
СІ фі Н
Ф М ве го ам
У розчин проміжної сполуки 1 (92 мг, 0,32 ммоль) і проміжної сполуки 2 (70 мг, 0,32 ммоль) в
ДМФ (5,0 мл) при 0 С при перемішуванні додавали М, М'-дізопропілетиламін (160 мкл, 0,97 ммоль), потім ангідрид пропілфосфонової кислоти (50 9о в Е(ОАс, 194 мкл, 0,65 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш розводили водою (20 мл) й екстрагували етилацетатом (75 мл х2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриману неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 53 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,88 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,26 (т, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 7,29-7,45 (т, 1ОН), 7,56 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,66 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 10,32 (5, 1Н); ХІАТ-МС (Ітп/2) 477 (МАН.
Спосіб В
Отримання М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)
Зо феніл)ацетаміду (приклад 2)
СІ бо й ї
М б, ам но
Стадія (1:00 М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)/феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)-феніл) ацетамід
СІ бо й ї
М» ов ще о
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки 1 (133 мг, 0,47 ммоль) і проміжної сполуки З (120 мг, 0,52 ммоль) із застосуванням М, М'-дізопропілетиламіну (269 мкл, 1,57 ммоль) й ангідриду пропілфосфонової кислоти (50 95 в ЕІОАсС, 624 мкл, 1,05 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) при КТ згідно зі способом, що описаний в способі А, отримували 143 мг продукту; ХІАТ-
МС (т/7) 492 (Ма-Н)».
Стадія 2: М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл) феніл)ацетамід
У розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії 1 (134 мг, 0,27 ммоль), в метанолі (5,0 мл) при 0"С при перемішуванні додавали боргідрид натрію (125 мг, 0,32 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водн. хлоридом амонію (20 мл), виливали суміш у воду (20 мл) й екстрагували етилацетатом (70 мл хг). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску.
Отриману неочищену речовину очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 64 мг продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9-5,7 Гц, ЗН), 3,70 (5, 2Н), 3,99-4,06 (т, 1Н), 5,51 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-81 Гц, ЗН), 7,39-7,45 (т, 7Н), 7,56 (й, 9-81 Гу, 2Н), 8,67 (0, 9-3,9 Гц, 2Н), 10,34 (5, 1Н)У; ІЕР-МС (т/з2) 494 (МН).
Спосіб С:
Отримання (5)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2- іл)феніл)ацетаміду (приклад 52)
ОА
С
Е
М» щі Е
Мам но"
Стадія (1:00 2-(4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)феніл) ацетамід 3 АД
С
Е м» о Е
Кам о
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки 39 (60 мг, 0,22 ммоль) і проміжної сполуки З (50 мг, 0,22 ммоль) із застосуванням М, М'-діїззопропілетиламіну (113 мкл, 0,66 ммоль) й ангідриду пропілфосфонової кислоти (50 95 в ЕІОАсС, 263 мкл, 0,44 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) згідно зі способом, що описаний в способі А, отримували 103 мг продукту; "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (І, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,26 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 3,70 (5, 2Н), 7,16-7,30 (т, 5Н), 7,43-7,52 (т, 5Н), 7,95 (5, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н).
Стадія 2: (5)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2-іл) феніл)ацетамід (неочищений) 3 Ай
С
Е вок
Кам но"
У розчин (К)-(-)-2-метил-СВ5-оксаборолідину (1М в толуолі, 0,41 мл) |см.: (ії) Согеу, Е. 5;
Негаї, С. У. Апдем. Спет. Іпі. Ед. 1998, 37, 1986-2012 (ії) Согеу, Е. у.; Ваквпі, В. К.;епівагїа, 5. 5.
Ат. Спет. бос. 1987, 109 (18), 5551-5553| у безводному ТГФ (10 мл) при перемішуванні додавали комплекс борану з диметилсульфідом (86 мкл, 0,91 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш протягом 20 хвилин при вказаній температурі. В реакційну суміш по краплях додавали розчин проміжної сполуки, що отримана на стадії 1 (400 мг, 0,82 ммоль), в ТГФ (10 мл) протягом 10 хвилин при 0 "С. Отриману суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин. Реакцію гасили метанолом (10 мл) і концентрували суміш при пониженому тиску. Отриманий залишок
Зо очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням 371 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (І, 9-72 Гц, ЗН), 1,06 (й, 9У-6,3 Гц, ЗН), 2,26 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 5,50 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,14-7,34 (т, 6Н), 7,36-7,49 (т, 6Н), 8,67 (5, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 10,28 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/:) 488 (МН)»; хіральна чистота згідно з ВЕРХ: 84,85 95.
Стадія 3: (5)-(5)-1-(4-(2-((4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-ілуфеніл)аміно)-2-оксоетил)-феніл)-1,1- дифторпропан-2-іл-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-фенілпропаноат 3 Ай
С
Е
К.М о сто о)
НМ в)
У розчин продукту, що отриманий на стадії 2 (300 мг, 0,62 ммоль), М-бензилоксикарбоніл-і - фенілаланіну (239 мг, 0,80 ммоль) та ОПІРЕА (0,3 мл, 1,84 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при перемішуванні додавали ВОР (354 мг, 0,80 ммоль) і ОМАР (38 мг, 0,31 ммоль) при 0 "б.
Отриману суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (200 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл), водою (100 мл) та сольовим розчином (100 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували й очищали отриманий, таким чином, залишок шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням 738 мг титульного продукту; ХІАТ-МС (т/л:) 769 (МН).
Стадія 4:00 (5)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2-іл) феніл)ацетамід
У розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії З (96 мг, 0,13 ммоль), в суміші ТГФ (3,0 мл), метанолу (1,0 мл) та води (1,0 мл) при перемішуванні додавали моногідрат гідроксиду літію (16 мг, 0,38 ммоль) та перемішували суміш при КТ протягом 30 хвилин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (10 мл) й екстрагували продукт етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням 38 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,05 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 2,26 (4, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 4,02-4,05 (т, 1Н), 5,49 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,16- 7,34 (т, 6Н), 7,39-7,49 (т, 6Н), 8,66 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 488 (МН); хіральна чистота згідно з ВЕРХ: 97,34 9.
Отримання (К)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2- іл)/феніл)ацетаміду (приклад 53)
Фф Н фі М щи ГО
Мам но
Стадія (1:00 2-(4-(1,1-дифтор-2-оксопропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)феніл) ацетамід фі Н
Ф М ве ГО
Кам о
Вказану сполуку отримували шляхом взаємодії проміжної сполуки 39 (60 мг, 0,22 ммоль) і проміжної сполуки З (50 мг, 0,22 ммоль) із застосуванням М, М'-діїззопропілетиламіну (113 мкл, 0,66 ммоль) й ангідриду пропілфосфонової кислоти (50 95 в ЕІОАс, 263 мкл, 0,44 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) згідно зі способом, що описаний в способі А, отримували 103 мг продукту у вигляді твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (І, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,26 (а, 9-72 Гц, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 3,70 (5, 2Н), 7,16-7,30 (т, 5Н), 7,43-7,52 (т, 5Н), 7,95 (5, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н).
Стадія 2: (К)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2-іл) феніл)ацетамід (неочищений) фі Н
С М оо
Кам но
У розчин (5)-(-)-2-метил-СВ5-оксаборолідину (1М в толуолі, 0,36 мл) |см.: (і) Согеу, Е. 5;
Негаї, С. У. Апдем. Спет. Іпі. Ед. 1998, 37, 1986-2012 (ії) Согеу, Е. у.; Ваквнпі, А. К.; Зпіраца, 5. 9.
Ат. Спет. бос. 1987, 109 (18), 5551-5553| у безводному ТГФ (10 мл) при перемішуванні додавали комплекс борану з диметилсульфідом (75 мкл, 0,79 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш протягом 20 хвилин при вказаній температурі. В реакційну суміш по краплях додавали розчин проміжної сполуки, що отримали на стадії 1 (350 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ (5,0 мл) протягом 10 хвилин при 0 "С. Отриману суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин.
Реакцію гасили метанолом (10 мл) і концентрували суміш при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням 338 мг титульного продукту; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (І, 9-72 Гц, ЗН), 1,06 (й, 9У-6,3 Гц, ЗН), 2,26 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 5,50 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,14-7,34 (т, 6Н), 7,36-7,49 (т, 6Н), 8,67 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 10,28 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/;) 488 (МН); хіральна чистота згідно з ВЕРХ: 84,85 95.
Стадія 3: (5)-(Н)-1-(4-(2-((4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)аміно)-2-оксоетил)-феніл)-1,1- дифторпропан-2-іл-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-фенілпропаноат
Фі Н
С М оо; г
Сом о стю нМро і)
У розчин продукту, що отриманий на стадії 2 (150 мг, 0,30 ммоль), М-бензилоксикарбоніл-і - фенілаланіну (120 мг, 0,40 ммоль) та ОІРЕА (0,16 мл, 0,92 ммоль) в дихлорметані (15 мл) при перемішуванні додавали ВОР (177 мг, 0,40 ммоль) і ОМАР (19 мг, 0,15 ммоль) при 0 "с.
Отриману суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (50 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл), водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували й очищали отриманий, таким чином, залишок шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням 108 мг титульного продукту; ХІАТ-МС (т/2) 769 (МН).
Стадія 4: (К)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-етилфеніл)-піразин-2-іл) феніл)ацетамід
У розчин проміжної сполуки, що отриманий на стадії З (105 мг, 0,14 ммоль), в суміші ТГФ (3,0 мл), метанолу (1,0 мл) та води (1,0 мл) при перемішуванні додавали моногідрат гідроксиду літію (17 мг, 0,40 ммоль) та перемішували суміш при КТ протягом 30 хвилин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (10 мл) й екстрагували продукт етилацетатом (2 х мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з 20 отриманням 48 мг титульного продукту у вигляді твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,84 (1, 9-7,8 Гц, ЗН), 1,06 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 2,26 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 5,50 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 7,14-7,34 (т, 6Н), 7,40-7,49 (т, 6Н), 8,66 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 10,28 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 488 (М.Н); хіральна чистота згідно з ВЕРХ: 95,86 Об.
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладів 3-51 і 54-99 наведені нижче в таблиці 1.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 лен ееннюестнни ЕІ ленню
Приклад Хімічна назва та структура : Дані аналізу спосіб
СІ
Щі Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
М 3,35 (5, ЗН), 3,71 (5, 2Н), 3,88 (ї,
Приклад Фі 0 Е пром спол. 1. 1д-13,8 гц, 2Н), 7,34 (4, У-8.1 Гц,
З м Е пром. спол. 10 2Н), 7,39-7,52 (т, 7Н), 7,56 (4, 7 о Спосіб А 3-8,1 Гу, ЗН), 8,67 (а, 9У-3,9 Гц,
М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2- 2Н), 10,35 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- 434 (МАН). метоксіетил)феніл)іацетамід
Фі сн І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б фі М Е пром. спол. З 1,07 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 3,70 (5,
Приклад М» (в) Е І ! І 2Н), 3,99-4,05 (т, 1Н), 5,49 (а,
А І.М пром. споп. 4 9-6,0 Гу, 1Н), 7,21-7,43 (т, 8Н), го он ром. спол. | 742-757 (т, АН), 8,68 (а, 9-81 м-(4-(3-(З-хлорфеніл)піразин-2- Спосіб В Гц, 2Н), 10,33 (5, 1Н). ХІАТ-МС іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- ' (т/г) 494 (Ма НУ». гідроксипропіл)/феніл)-ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб фі М ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б сі фі т Е пром. спол.2 | 0,87 (ї, 9-72. Гц, ЗН), 2,13-2,20
Приклад Моз Е і (т, 2Н), 3,66 (5, 2Н), 7,26 (4,
Кам пром. спол. 11 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,51 (т, ТОН),
М-(4-(3-(2-хлорфеніл)піразин-2- Спосіб А 8,67 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 10,27 (в, іл)феніл)-2-(4-(1,1- 19; ЛТЕР-МС (іт/2) 479 (Ма-Н)». дифторпропіл)феніл)ацетамід (3
Фі Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Е М пром. спол. 2 | 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22
Приклад М» Фі о і (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 7,30-7,45 6 І ОМ пром. спол. 12 | (т, 8Н), 7,52-7,64 (т, ЗН), 8,71
М-(4-(3-(4-хлор-2-фторфеніл)піразин- Спосіб А (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 10,33 (в, ТН); 2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- ХІАТ-МС (т/2) 497 (МН). дифторпропіл)феніл)ацетамід
СІ ф Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
М 0,87 (І, 9-6,9 Гц, ЗН), 2,12-2,19
Приклад фі |у Е пром. пот. 2. | (т, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 714-720 7 й Е пром. спол. 14 (т, 4Н), 7,33-7,45 (т, 9Н), 7,74- 2М р с І б А 7,77 (т, 1Н), 8,63 (шир.5, 1Н),
М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-2- посі 10,25 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/») 477 іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- (МАН)». дифторпропіл)феніл)ацетамід
Е
Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Фі М 1,05 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 3,68 (5,
Фі є) Е пром. спол. З 2Н), 3,99-4,04 (т, 1Н), 5,48 (а,
Приклад М Е і У-6,3 Гц, 1Н), 7,15 (ї, У-8,7 Гц, 8 ем Ген! пром. спол. 5 2Н), 7,29-7,42 (т, 7Н), 7,54 (й, 2-(4-(1,1-дифтор-2- Спосіб В у-8,4 Гц, 2Н), 8,64 (й, 9У-3,3 Гц, гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(4- 2Н), 10,31 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) фторфеніл)піразин-2- 478 (МЕН). іл)/уфеніл)ацетамід
Е фі Е Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
М 1,05 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 3,68 (5,
Ф є) Е пром. спол. З 2Н), 3,99-4,05 (т, 1Н), 5,49 (а,
Приклад М з Е і -6,0 Гц, 1Н), 7,14-7,17 (т, 2Н), 9 ам он пром. спол. б | 7,32-7,42 (т, 7Н), 7,56 (й, 9-8,7 2-(4-(1,1-дифтор-2- Спосіб В Гц, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(3,4- 10,33 (5, 1Н); ХІАТ-МС (п/г) 496 дифторфеніл)піразин-2- (Ман). іл)/уфеніл)ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб
Й І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б фі Н 0,87 (і, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,09-2,20
Е М пром. спол. 2 | (т, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 7,13-7,22
Приклад Мт» Фі Ге) Ге і (т, 2Н), 7,30 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н),
І ям пром. спол. 13 | 7,42 (й, 9-3,3 Гц, 4Н), 7,53 (4,
М-(4-(3-(2 4-дифторфеніл)піразин-2- Спосіб А 9-81 Гц, 2Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 8,69 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 10,31 (5, дифторпропіл)феніл)ацетамід ТН) ТЕРМО (т/г) 480 (МЕНУ. фі Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б
Е фі М пром спол? 1,89 (5 3-7,8 Гц, ЗНУ, 2,11-2,27
Прикла м» о ТЕ ром. спол? тн), 3,09 (в, 2Н), 7.11 (Б, 228,7
Ре д І ям пром. спол. 15 ГЦ, 1), 7,31 (9, 9-81 Гц, ЗН), 2-(4-1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4-) СпосібА //|72977,59 (т, ВН), 8,71 (5, 1Н), (3-(2-фторфеніл)піразин-2- 8,74 (5, 1Н), 10,31 (5, 1Н); ІЕР- іл)уфеніл)ацетамід МС (т/г) 462 (МЕН).
СЕЗ ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б
С Н 1,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,14-2,19
М пром. спол. 2 (т, 2Н), 3,70 (в, 2Н), 7,34 (4,
Приклад м» Фі Ге) Ге і 98,4 Гу, 2Н), 7,49 (шир., 4Н), 12 І ям пром. спол. 16. | 7,54-7,64 (т, 4Н), 7,72 (а, 9-81 . | Спосіб А Гц, 2Н), 8,73 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н 2-(4-1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- посі тя 1 ЕР-МО (тий 512 (3-(4--'трифторметил)феніл)піразин- ' ' М НУ 2-іл)феніліацетамід (Мену.
Н І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б
Фі М пром спол? 990 (5 9-7,5 Гц, ЗН), 2,16-2,23
Прикла Фі о Е ром. ше (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 3,70 (5, 2Н), риє д .ф Е пром споло17.| 713 (й, У-7,8 Гц, 2Н), 7,26-7,35 ; вн МоспосбА (т. Ну, 7,45 (д,5-3,6 Гу, 4Н), 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- посі 7,54 (4, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,63 (5, (3-(п-толуіл)піразин-2- 2Н), 10,32 (в, 1Н). іл)/уфеніл)ацетамід
Й "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,99
Фі Н (5 9-7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,15 (т,
М пром. спол. 2. |2Н), 3,74 (5, 2Н), 6,99 (ї, У-9,0 Гц,
Приклад ч Фі Ге) ГЕ і 2Н), 7,09-7,12 (т, 2Н), 7,27 (д, 14 Ії м пром. спол. 18 | У-8,7 Гц, ЗН), 7,38 (й, У-9,3 Гц, . | Спосіб А 5Н), 7,47 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,69 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- посі (4 3-7 ву 1н) 867 що н); (3-(4-фторфеніл)піридин-2- ХІАТ-МС (т/») 461 (Ме Ну. іл)/уфеніл)ацетамід "
Н 1 фі М Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б прикла фі її Е пром. спол. 2 | 089 (і, 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22
Р д М Е пром спол. 19 | (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 7,33-7,57 кам | ро нів А (т, ТЗН), 8,67 (з, 2Н), 10,32 (в, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 1Н); ТЕР-МС (т/») 444 (МН).
З-фенілпіразин-2-іл)уфеніл)ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб у 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- сб) 5
Фі н 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,23
С М пром. спол. 2 (т, 2Н), 3,71 (5, 2Н), 7,33 (д,
Приклад м» го і 9-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (5, 4Н), 7,57 16 М ам пром. спол. 20 | (а, 9У-8,1 Гц, 4Н), 7,82 (й, 9-78 . су. Спосіб А Гц, 2Н), 8,72 (а, 9-66 Гц, 2Н),
М-(4-(34-ціанофеніл)піразин-2- 10,35 (5, ІН); ІЕР-МС (т/2) 469 іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- (Ману дифторпропіл)феніл)ацетамід "
М Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 4 М 2 0,89 (ї, 9-5,7 Гц, ЗН), 2,18-2,22 п вові ве: пром. спол. (т, 2Н), 3,36 (шир.5, 2Н), 7,32- риклад іх Е
І М 7,47 (т, 8Н), 7,56 (а, 9-81 Гц, 17 ви пром. спол.21 | 2р), 8,55 (5, 2Н), 8,74 (а, 4-9,6 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- Спосіб А ду " р. пли - с. Гц, 2Н), 10,36 (5, 1Н); І ЕР-МС (3З-(піридин-4-іл)піразин-2- /ях 445 (Ман) іл)/уфеніл)ацетамід (т/г) (Ману.
ЕЕ с Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
М М 1,05 (а, 9-7,5 Гц, ЗН), 1,94-2,07 ув є) Е пром. спол. З |(т, 4Н), 3,19 (5, 4Н), 3,71 (5, 2Н),
Приклад г ГО і 4,02 (т, 1Н), 5,49 (а, 9-6 Гц, 1Н), 18 2 Ген! пром. спол. 7 7,43 (5, 4Н), 7,70 (а, 9-7,8 Гц, 2-(4-(1,1-дифтор-2- Спосіб В 2Н), 7,87 (9, 9-7,8 Гц, 2Н), 8,12 гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(4,4- (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 10,37 (шир.5, дифторпіперидин-1-іл)піразин-2- 1Н)) ІЕР-МС (іт/2) 503 (МА-Н)». іл)/феніл)ацетамід 9); ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Си М 1,08 (а, 92-6,9 Гц, ЗН), 3,06
Е (шир.5, 4Н), 3,61 (шир.5, 4Н),
Приклад «ЛЯ г пром. спол. 5) 3,73 (5, 2Н), 4,00-4,07 (т, 1Н), 19 Ком ОН пром. спол. 8 5,51 (а, 95,7 Гц, 1Н), 7,44 (5, 2-(4-(1,1-дифтор-2- Спосіб в АН), 7,72 (0, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,89 гідроксипропілуфеніл)-М-(4-(3- (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 8,14 (5, 1Н), морфолінопіразин-2- 8,18 (5, 1Н), 10,38 (5, 1Н) ХІАТ- ілуфеніл)ацетамід МС (т/г) 469 (МЕН).
Е
М ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б / Фі Е пром. споп. 2 і 0,90 (ї, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,25 (5, 5Н),
Приклад Хм о Е поОМ спол. 22 3,70 (в, 2Н), 6,42 (5, 1Н), 7,14- -М Р Спосіб А 7,22 (т, 6Н), 7,45 (в, АН), 7,60 (а, . . 9У-7,2 Гц, 1Н), 10,36 (5, 1Н); ІЕР- 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- МС (т/») 464 (МаН)». (5-(4-фторфеніл)-3-метил-1 Н- піразол-1-іл/уфеніл)ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
Е
Ка Н І'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Ф М пром спол. 21 0,88 (Ь 957,5 ГЦ, ЗН), 1,38 (5, 9Н),
Приклад У. ч о Ге ом спол 9 214-220 (т, 2Н), 3,64 (в, 2Н), 21 М ром. спол. 6,94 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,27-7 ДА
М Спосіб А ТОН), 7,70 (в, 1Н), 10И11
М-(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфеніл)- (т. | ве Ме б. до ше 1Н-піразол-4-іл)феніл)-2-(4-(1,1- З ЕР-МС (пу/г) 505 (МЕН. дифторпропіл)феніл)ацетамід
Е
«3 Ч І'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Ф Е 1,05 (а, 9-7,5 Гц, ЗН), 1,38 (5, гг) . с Е пром. спол. Зі | ОН), 3,63 (в, 2Н), 4,01 (т, 1Н), правд не он пром. спол.9 | 5,49 (а, 3-6,0 Гц, 1Н), 6,94 (й,
М(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфенілу. Спосіб В /|ч-8и Гц, 2Н), 7,24-7,41 (т, 10Н),
Ні . : 7,70 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н); ІЕР- -піразол-4-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- МС (т/») 522 (Ману дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)- (т/г) ( у. ацетамід
М Н І'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2 М 0,90 (ї, 9-5,7 Гц, ЗН), 2,18-2,23
Прикла Мт» Ге) Ге пром. спол. 2 (т, 2Н), 3,77 (85, 5Н), 7,11 (5, 1Н), ще д І ем пром. спол. 23 | 7,44-7,48 (т, 6Н), 7,68-7,75 (т, 2-(4-(1,1-дифторпропілуфеніл)-М-(4-| Спосіб А й 8 б. їй бо» (5 й (3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразин- А в, Х но (п/з) 2-іл)/феніл)ацетамід (Мену. (Ф) те ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 0,99
С Н (Б 9-7,5 Гц, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 2,15
М «1 (а, 9У-9,3 Гц, 2Н), 3,10-3,19 (т,
Приклад її Е пром. спол. 2 | 4Н), 3,44 (шир.5, 2Н), 3,57
Б: о пром. спол. 24 24 г Е Спосіб А (шир.5, 2Н), 3,78 (5, 2Н), 7,26 (5, 2 , 1Н), 7,40-7,57 (т, 6Н), 7,67 (й, /М-(4-(3-(4-ацетилпіперазин-1- 9-84 Гц, 2Н), 8,07 (в, 1н), 8,17 іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1 1- (в, 1н); ІЕР-МС (т/2) 494 (Ма-Ну». дифторпропіл)феніл)ацетамід (о)
М Н ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б 0,98 я М (5 9-7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,20 (т,
Е | 2Н), 3,56 (5, ЗН), 3,77 (5, 2Н),
Приклад ме го пром спол зв 6,36 (а, 4-9,3 Гц, 1Н), 7,15 (4,
І ам р спосіб А у-9,3 Гц, 1Н), 7,26-7,53 (т, 7Н), 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 7,66 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 8,49 (в, (3-(1-метил-б-оксо-1,6- 1Н), 8,53 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) дигідропіридин-З-іл)піразин-2- 475 (МАН)». іл)/уфеніл)ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб
СІ фі Е н "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,99 фі Е пром. спол. 2 і (ї, 9у-7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,17 (т,
Приклад ме (о) Е пром спол. 26 2Н), 3,80 (5, 2Н), 7,20-7,40 (т, 26 І ям Р етос А ОН), 7,49 (в, 2Н), 8,29-8,31 (т,
М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)-2- 1Н), 8,59 ев кА Мо (п/з) фторфеніл)-2-(4-(1,1- (мену. дифторпропіл)феніл)ацетамід то "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,90 фі М (ї, 9у-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,23 (т, прикла Фі її Е пром. спол. 2і | 2Н), 3,70-3,76 (т, 5Н), 6,89 (а,
Ро д Іф Е пром. спол. 27 | 9-7,2 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9-7,8 Гу, 2М Спосіб А АН), 7,46 (5, 4Н), 7,56 (а, У-7,8 2-(4-(11-дифторпропіл)феніл)-М-(4- Гц, 2Н), 8,61 (5, 2Н), 10,33 (5, (3-(4-метоксифеніл)піразин-2- 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 474 (М.-Н)». іл)/уфеніл)ацетамід
Е
Н ув "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Ге! Е пром. спол.2і | 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,17-2,22
При ад См го пром. спол. 28 | (т, 2Н), 3,72 (в, 2Н), 7,18-7,31
ЕЗС Спосіб А (т, 7Н), 7,46 (шир.5, 4Н), 6,67 (й, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 9У-7,8 Гу, 2Н), 10,45 (5, 1Н). (5-(4-фторфеніл)-3-«трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл/уфеніл)ацетамід
Н вій
Хм о ГЕ ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б
Прикла -М пром. спол.2і | 0,98 (ї, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,20 ще д ЕЗС пром. спол. 29. |(т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,14 (5, 1Н),
М-(4-(5-(2-хлорфеніл)-3- Спосіб А 7,20 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,42-7,60 (трифторметил)-1Н-піразол-1- (т, ТОН), 10,38 (5, 1Н). ілуфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетамід сі фі М "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,99 фі т Е промосполо2і 9-72 Гу, ЗН), 2,08-2,22 (т,
Приклад Ї се Е п ОМ. спол. 30 2Н), 3,72 (5, 2Н), 7,12-7,38 (т, 0) 2М шо Р Спосіб А 12Н), 7,47 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,66
Пе фенів (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н); зе: ХІАТ-МС (т/з) 477 (МАН): дифторпропіл)феніл)ацетамід фі Н І'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б фі М 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,90 (5, ЗН),
Прикла М» о ГЕ пром. спол. 2 | 2,15-2,24 (т, 2Н), 3,68 (5, 2Н), що д І ам пром. спол. 31 | 7,20-7,29 (т, 6Н), 7,42-7,49 (т, 2-(4-(1 М-дифторпропіл)феніл)-М-(4- Спосіб А бН), 8,67 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Нн), (3-(о-толуїл)піразин-2- 10,28 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) 458 іл)феніл)ацетамід (Ману.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 "Н'ЯМР (300 МГЦ, СОСІ») 5 0,98
З Н (5 9-7,2 Гц, ЗН), 2,06-2,22 (т,
М М 2Н), 2,50 (з, ЗН), 2,72 (5, 4Н),
Приклад Я б Е пром. спол.2і | 3,39 (5, 4Н), 3,79 (5, 2Н), 7,42- 82 Іф Е пром. спол. 32 | 7,48 (т, ЗН), 7,59 (а, 9-81 Гц, 2 Спосіб А 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,82 (ад, 9-8,7 2-(4-(1,1-дифторпропілуфеніл)-М-(4- Гц, 2Н), 8,05 (4, У-1,8 Гц, 1Н), (3-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин-2- 8,16 (й, 9-21 Гц, 1Н); ХІАТ-МС ілуфеніл)ацетамід т/г) 466 (М.-Н)». - "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,98
М (б 9-7,2 Гц, ЗН), 1,23 (ї, 9У-6,9 ГЦ,
С М ЗН), 2,07-2,20 (т, 2Н), 2,62-2,73
Приклад в 0 Е пром. спол. 2 ії. (т, 6Н), 3,40 (в, 4Н), 3,79 (в, 2Н), 83 Ме Е пром. спол. 33 | 7,43-7,47 (т, ЗН), 7,58 (а, 9-84
КАМ Спосіб А Гц, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,83 (д, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 4-84 ГЦ, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,15 (3-(4-етилпіперазин-1-іл)піразин-2- (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) 480 іл)/феніл)ацетамід М.--Н)Х. сі "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,11-2,27 фі М (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 7,11 (а,
Приклад Фі І Е пром. спол. 2і | У-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-84 Гц, 34 М Е пром. спол. 34. | 2Н), 7,33 (а, 4-81 Гц, 2Н), 7,44- 4 Спосіб А 7,49 (т, 5Н), 7,55 (а, 9-81 Гц,
М-(4-(2-(4-хлорфеніл)піридин-3- 2Н), 7,80 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,64 іл)феніл)-2-(4-(1,1- (д, 9-42 Гц, 1Н), 10,28 (5, 1Н); дифторпропіл)феніл)ацетамід ХІАТ-МС (т/г2) 477 (МАН). у І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б
Фі Ч 0,90 (ї, 9У-6,9 Гц, ЗН), 2,17-2,23 (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,09 (а,
Приклад в (а о) ГЕ пром. спол. зв У-7,8 Гц, 2Н), 7,18 (д, 9-72 Гу, | Тест б А 2Н), 7,36-7,46 (т, 7Н), 7,55 (4,
М с. посі 4-8,4 Гц, 2Н), 8,57 (5, 1Н), 8,61
М-(4-(4-(4-хлорфеніл)піридин-3- (а, 9-48 Гц, 1Н), 10,27 (в, 1Н); ілуфенілу 2 ХІАТ-МС (т/т) 477 (МеНУ». дифторпропіл)феніл)ацетамід "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 0,99 чу Н (і 9-7,2 Гц, ЗН), 1,08 (а, 9У-6,3 в Е Гц, 6Н), 2,07-2,22 (т, 2Н), 2,45 (Ї, о Ш-11,1 Гц, 2Н), 3,42 (а, 9У-12,3 Гц,
Приклад ле го пром. спол. 21 | 2Н), 262-272 (т, 2Н), 3,78 (в, 36 сем пром. спол. 36 | 2), 7,31 (5, 18), 7,41 (а, 4-7,8 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- Спосіб А Гц 2н) 7 47-7 57 (т АН) 7 86 (3-(25, 6Н)-2,6- (а, 9-84 ГЦ, 2Н), 8,07 (5, 1Н), диметилморфоліно)піразин-2- 811 (в, 1Н); ХІАТ-МС (т/7) 481 іл)/уфеніл)ацетамід ' ' " Ману
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 ф Н "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в) б сі М 1,06 (й, 9-6,3 Гц, ЗН), 3,68 (5,
Фі о Е пром спол. Зі | 2Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 5,49 (й,
Приклад г Е ПОМ спол 110) 79,0 Гц, 1Н)У, 7,28 (й, 958,4 Гу, 37 2 но Р спосіб В 2Н), 7,39-7,45 (т, 8Н), 7,49 (а,
М-(4-(3-(2-хлорфеніл)піразин-2- У-7,8 ГЦ, 2Н), 8,69 (5, 1Н), 8,77 іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н); ІЕР-МС гідроксипропіл/феніл)-ацетамід т/2) 494 (М.Н).
СІ
Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б сі М 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22
Прикла /в/ Ге! Е пром. спол. 2 ії. (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 3,68 (5, 2Н),
Р дв д М Е пром. спол. 37 | 6,39 (5, 1Н), 7,08 (а, 9У-9,0 Гц,
М Спосіб А 2Н), 7,44-7,53 (т, 8Н), 7,66 (5,
М-(4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил- 1Н), 10,30 (5, 1Н); ІЕР-МС (т/хг) 1Н-піразол-1-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 514 (М). дифторпропіл) феніл)ацетамід
Е
Ф ч 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ов) б сі 1 1,06 (й, 9-6,6 Гц, ЗН), 3,68 (5,
Приклад м ф о Ге пом спол за 2Н), 4,00-4,05 (т, 1Н), 5,49 (4, 39 І ам но Р спосіб В 9-51 Гц, 1Н), 7,25-7,54 (т, 11Н),
М-(4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин- 8,69 (8, 1Н), Не 1Н), 10,30 (в, 2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- І гідроксипропіл)феніл)-ацетамід
Фф ч 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ов) б фі т Е 0,85 (ї, У-6,9 Гц, ЗН), 1,06 (а, м» Е | 9-6,0 Гц, ЗН), 2,27 (д, 9-6,9 Гц,
Приклад І ам пром. спол. ЗЇ | 2н), 3,67 (в, 2Н), 4,03-4,07 (т, но пром. спол. 39 40 ; 1Н), 5,49 (шир.5, 1Н), 7,17-7,49 2-(4-(1,1-дифтор-2- Спосіб В ! ! ; (т, 12Н), 8,66 (5, 1Н), 8,72 (5, гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2- 1Н), 10,27 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/») етилфеніл)піразин-2- ши 488 М. НУ іл/феніл)ацетамід (Ману. (то "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 1,00
М (5 9-7,8 Гц, ЗН), 2,08-2,21 (т, (7 Ч ЗН), 2,65-2,71 (т, БН), 3,33 (5,
М пром. спол.2і | 6Н), 3,60-3,64 (т, 2Н), 3,80 (5,
Приклад о Р у м Е пром. спол. 40 | 2Н), 7,43 (а, 9-84 Гц, ЗН), 7,50
Сам Спосіб А (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,56 (й, 9-8,4 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- Гц, 2Н), 7,86 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), (3-(4-(2-метоксіетил) піперазин-1- 8,06 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н); ХІАТ- іл)піразин-2-іл) феніл)ацетамід МС (т/2) 510 (МАН).
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 о "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в) б
М 0,90 (1, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,19-2,23 рі ) ч (т, 2Н), 2,94-3,10 (т, 2Н), 3,20-
Прикла М Е пром. спол.2і | 3,35 (т, 9Н), 3,73 (5, 2Н), 3,74-
Ро д М» б; Е пром. спол. 41. 3,84 (т, 2Н), 7,47 (5, 4Н), 7,72 (4,
І ам Спосіб А У-7,8 Гц, 2Н), 7,88 (а, 9-7,8 Гц,
М-(4-(3-(4-ацетил-2-метилпіперазин- 2Н), 8,16 (а, У-11,1 Гу, 2Н), 10,38 1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) 508 дифторпропіл)феніл)ацетамід (Ман). мм Н "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 0,99 2 М й (і, 4-7,8 Гц, ЗН), 2,07-2,22 (т,
Приклад М» о Е пром. спол. 2 і 2Н), 3,77 (5, 2Н), 7,34-7 41 (т, 43 " пром. спол. 42 | 6Н), 7,49 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 8,66 2-(4-(1.1-дифторпропіл)феніл)-М-(4-| Спосіб А (д, 554,8 Гц, 2Н), 8,82 (5, 2Н), (З-(піримідин-5-іл)піразин-2- 9,15 (5, 1Н); ПЕР-МС (ті/г) 446 іл)феніл)ацетамід (Ману.
Е
Н І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б
С М 0,89 (ї, 9-7,8 Гц, ЗНУ, 1,91 (5, ЗН), (З Е пром. спол. 2і | 2,16-2,18 (т, 2Н), 3,69 (в, 2Н),
Приклад м» г пром. спол. 43 | 7,03-7,07 (т, 2Н), 7,04-7,29 (т,
Сом Спосіб А ЗН), 7,42-7,53 (т, 5Н), 8,67 (5, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 1Н), 8,72 (5, 1Н), 10,30 (5, 1Н); (3-(4-фтор-2-метилфеніл)піразин-2- ХІАТ-МС (т/г2) 476 (МАН). іл)феніл)ацетамід
Е фі Н "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б сі фі М пром. спол.2і 9,89 (і, 2-6,9 Гц, ЗН), 216-222
Приклад м» о Ге пром. спол. 38 (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,28 (д, 45 І ам Спосіб А 9-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,60 (т, 9Н),
М-(4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин- и ЛАТ МЕ (ті) ук му 2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл) " І феніл)ацетамід
СІ
Фі Н 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-в) б
С М пром спол ?і 9,89 (5, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,19
Приклад с (в) Ге поОМ спол. 44 (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,08-7,18 46 , Р спосіб А (т, 4Н), 7,36-7,53 (т, 9Н), 8,54 м-(4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-4- ее б, прив (5 Ну ілуфеніл)-2-(4-(1,1- -МО (т/г) 477 (МЕН). дифторпропіл)феніл)ацетамід "Н ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) б 0,99 фі Ч (ї, 94-72. Гц, ЗН), 1,90 (5, ЗН), . 2,07-2,22 (т, 2Н), 2,31 (5, ЗН),
Приклад м» (А о Ге пром. спол в 3,73 (5, 2Н), 6,94-7,01 (т, 2Н), 47 Й ям спосіб А 7,06-7,12 (т, 2Н), 7,34-7,39 (т, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 5Н), 7,49 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 8,56 (3-(-2,4-диметилфеніл) піразин-2- (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н); ХІАТ-МС іл)феніл)ацетамід (т/г) 472 (МЕНУ.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б фі Ч 0,90 (1, 9-7,8 Гц, ЗН), 2,17-2,25
Е (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 3,69 (5, 2Н),
Приклад м» 5 Ге пром. спол | 6,91-6,97 (т, ТН), 712 (д,4-7,2 48 І ям Р спосіб А Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- ТАЗ 55 (т, 7Н), 8,70 (0, 9-93 (3-(2-фтор-4-метилфеніл) піразин-2- Гц, 2Н), 10,31 (5, 1Н); ХІАТ-МС іл)феніл)ацетамід (т/г) 476 (МЕН.
Е
Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б сі ду Е 0,88 (і, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,39
О.М (е; пром. спол. 2 і (т, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 6,56 (а,
Приклад щі: Е пром. спол. 47. | У-6,3 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (т, 4Н), . Спосіб А 7,40-7 Н), 7,70 (в, Т1Н
М-(4-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)-6-оксо- посі ц ? ( поь т. (В св, З е 1,6-дигідропіримідин-2-іл) феніл)-2- 1); ХІАТ-МС (т/т) 51? (МжН)» (4-(1,1-дифторпропіл) ' І феніл)ацетамід
СІ
Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б ф М 0,89 (ї, У-7,8 Гц, ЗН), 2,16-2,22
СІ Е пром. сспол.2і | (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,29 (а,
Приклад с (о)
БО М Е пром. спол. 48 | У-8,1 Гц, 2Н), 7,42-7,55 (т, 7Н),
Сом Спосіб А 7,63 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,79 (5,
М-(4-(3-(2,4-дихлорфеніл) піразин-2- 1Н), 10,32 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/») ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 512 (МаН)». дифторпропіл)феніл)ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 1,23 фі Ч (а, 95,7 Гц, ЗНУ, 1,91 (5, ЗН),
Фі Е 2,31 (в, ЗН), 3,72 (з, 2Н), 4,13-
М» ів; Е пром. спол. Зі |4,17 (т, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,99 (4,
Приклад І ві І ем но пром. спол. 45 | 9-6,9 Гц, 1Н), 7,10 (а, 927,8 ГЦ, 2-(4-(1 1-дифтор-2- Спосіб В 1Н), 7 9 (5, 1Н), 7,35-7,40 (т, гідроксипропілуфеніл)-М-(4-(3-(2,4- ог вою, них о. яв диметилфеніл)піразин-2-іл) (а, 5-8,7 Гц, 28); и (т/г) феніл)ацетамід 488 (МН). о "Н ЯМР (300 МГЦ, ДМСО-сб) б
М 0,63-0,70 (т, 4Н), 1,07 (а, 9-63 ( у Н Гц, ЗН), 1,91-1,95 (т, 1Н), 3,08-
М | 3,12 (т, 4Н), 3,49-3,53 (т, 2Н),
Приклад « го пром. спол зо 3,68-3,72 (т, 2Н), 3,73 (в, 2Н),
І " " - - 54 І ам но спосіб В 4,02-4,06 (т, 1Н), 5,47-5,51 (т, . 1Н), 7,44 (в, 4Н), 7,73 (а, 9-8,4
М-(4-(3-(4-(циклопропанкарбоніл)- Гц, 2), 7,90 (а, 9-72 Гц, 2Н) піперазин-1-іл)піразин-2-іл) феніл)-2- 8 14 (5 1Н), 8 19 (5 1н) 10 з8 (в 00 дифторї 1Н); ТЕР-МС (т/) 536 (Ме НУ». гідроксипропіл)/феніл)-ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб та Н ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б дв 0,88 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,21
Го! Е пром. спол. 2 і. |(т, 2Н), 3,27 (5, ЗН), 3,68 (5, 2Н),
Пред г го пром. спол. 50 | 6,72-6,76 (т, 2Н), 7,06 (4, 9-63
М-(4-(3-((4-хлорфеніл) (метил). Спосіб А Гц, 2Н), 7,42-7,55 (т, ВН), 8,34- аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 8,43 Ме (тя) вот їм "в ХІТ. дифторпропіл)феніл) ацетамід "
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 0,89 (ї, У-7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,23 й М
М Кт, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 3,72 (в, 2Н),
Приклад "Л о й поОМ спол 51 4,42 (5, 2Н), 7,12 (д, 9-6,9 ГЦ, 56 І ром. спол. 2Н), 7,23-7,31 (т, ЗН), 744-748 2 Спосіб А т, 4Н), 7,70 (в, 4Н), 8,08 (с
М-(4-(3-(бензил(метил)аміно) піразин- (т, 4Н), 7,70 (в, 4Н), 8, " (о, 2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- -6,3 Гу, 2Н), 10,36 (5, тн ХІАТ- дифторпропіл)феніл)ацетамід МС (т/г) 487 (МЕНУ..
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б н 0,89 (і, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,18-2,22
МН - (т, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 4,50 (5, 2Н),
Приклад ев о де пом спол 52 6,90-6,95 (т, 1Н), 7,25-7,32 (т, 57 І ем ром. спол. БН), 7,44-7,48 (т, АН), 7,64 (й, 2 Спосіб А | у-7,2 Гц, 2Н), 768-774 (т, ЗН)
М-(4-(3-(бензиламіно)піразин-2- цель ові (ть 97), ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 7,89 (5, 1Н), 10,39 (5, 1); Хіт. дифторпропіл)феніл)ацетамід МС (т/г) 473 (МЕНУ.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (і, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,43 (й,
Н у7,2 Гу, ЗН), 2,18-2,23 (т, 2Н),
М | 3,74 (в, 2Н), 5,14-5,18 (т, 1Н)
МН з з з з з з з
Приклад ев) оо пром оплот ва 6,31-6,35 (т, 1Н), 7,17 (а, 9-63 58 ! ЕЕ ром. спол. Гц, 1Н), 7,25-7,37 (т, 4Н), 7,45- им Спосіб А 7,49 (т, 4Н), 7,65 (9, 9-72 Гц 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 2Н) 7 70-7 75 (т зн) 7 86 (в, 3-(1-фенілетил)аміно) піразин-2- ри ' й кл, й (8 Те фенілацетамій, 1Н), 10,40 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) 487 (МАН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (і, 9-7,8 Гц, ЗН), 1,43 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 2,18-2,25 (т, 2Н), . М 3,74 (в, 2Н), 5,14-5,18 (т, 1Н),
Прикла У МН т Е пром. спол. 2і |) 6,32-6,36 (т, 1Н), 7,17 (д,5-7,2 во й М» Е пром. спол. 54 | Гц, 1Н), 7,27 (Її, 9-7,8 Гц, 2Н),
КОМ Спосіб А 7,35 (й, 9-72 Гц, 2Н), 7,45-7,49 (В)-2-(4-(1,1-дифторпропіл) феніл)-М- (т, 4Н), 7,65 (а, 9-84 Гц, 2Н), (4-(3-(1-фенілетил) аміно)піразин-2- 7,72-7,78 (т, ЗН), 7,86 (5, 1Н), ілуфеніл) ацетамід 10,41 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/2) 487
М--Н)Х.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 0,87 (ї, 9-7,5 Гц, ЗНУ, 1,41 (й,
У Сг Е 9-6,9 Гу, ЗН), 2,13-2,17 (т, 2Н),
Ге) пром. спол. 2 | 2,31 (5, ЗН), 3,69 (в, 2Н), 5,25- й:
Прилад оф СО пром. спол. 55. | 5,29 (т, 1Н), 7,13 (9, 9-72 ГЦ, (8)-2-(4-01 1 -дифторпропіл) феніл)-М- Спосіб А 2Н), 7,18-7,27 (т, ЗН), 741-745 (4-(3-(метил(1- (т, 4Н), 7,65 (з, 4Н), 8,05 (5, 2Н), фенілетил)аміно)піразин-2- 10,32 (5, то (т/г) 501 іл)/уфеніл)ацетамід (Ману.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,43 (й,
Н у7,2 Гу, ЗН), 2,16-2,25 (т, 2Н), н 3,74 (в, 2Н), 5,14-5,18 (т, 1Н),
Поикла ВІ т Е пром. спол.2і | 6,35 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,17 (ї, що д М Е пром. спол. 56 | 9-7,2 Гц, 1Н), 7,27 (ї, 957,8 Гц,
Ком Спосіб А 2Н), 7,36 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,45- (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл) феніл)-М- 7,49 (т, 4Н), 7,65 (й, 9У-9,0 Гц, (4-(3-(1-фенілетил) аміно)піразин-2- 2Н), 7,72-7,79 (т, ЗН), 7,67 (5, ілуфеніл) ацетамід 1Н), 10,41 (5, 1Н); ХІАТ-МС (п/з) 487 (М-АН)».
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,43 (й, ой 9-6,3 Гу, ЗН), 2,16-2,25 (т, 2Н), о) Е пром. спол. 2і | 2,33 (5, ЗН), 3,72 (в, 2Н), 5,29-
Привад ІФ о пром. спол. 57. 5,35 (т, 1Н), 7,16 (9, 9-7,2 ГЦ, (8)-2-4-41 1 -дифторпропіл) феніл)-м- СлосібА ОН), 722-729 (т, ЗН), 7,44-7,48 (4-(3-(метилі- (т, 4Н), 7,67 (5, 4Н), 8,08 (в, 2Н), фенілетил)аміно)піразин-2- 10,34 (5, то (т/г) 501 іл)/уфеніл)ацетамід (Ману. сі ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 0,90 (ї, 9-7,5 Гц, ЗНУ, 1,42 (й, 9-6,3 Гу, ЗН), 2,17-2,91 (т, 2Н),
М пром спол? 3474 (85, 2Н), 5,13 (ії, 926,3 Гц, 1Н),
Приклад МН Е поОМ спол 580648 (0, 927,5 Гц, 1Н), 7,32 (й, 63 М» о Е Р етос А у-7,8 Гц, 2Н), 7,39 (а, 9-78 Гу,
Кам 2Н), 745-749 (т, 4Н), 7,65 (й, (5)-М-(4-(3-((1-(4-хлорфеніл)- -7,8 Гу, 2Н), 7,72-7,78 (т, ЗН), етил)аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4- 7,85 (5, 1Н), 10,42 (5, 1Н); ХІАТ- 1,1-дифторпропіл)феніл) ацетамід МС (т/2) 521 (МН). сі ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,43 (й,
Н 9-6,3 Гу, ЗН), 2,18-2,32 (т, 2Н),
М - 3,75 (5, 2Н), 5,14 (ї, 9-63 Гц, 1Н),
Приклад в Є Е пром. спол. зі 6,55 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,22 (а, 64 М Е ши У-7,8 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (т, 2Н), в Спосіб А | 742-750 (т, 4Н), 7,67 (9, 9-84 (5)-М-(4-(3-(1-(3-хлорфеніл)- Гц, 2Н), 7,73-7,79 (т, ЗН), 7,86 етил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4- (5, 1Н), 10,42 (5, 1Н); ХІАТ-МС (1,1-дифторпропіл)феніл) ацетамід т/7) 521 (МаНу».
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 (Фі
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,43 (й, . М 9-6,3 Гц, ЗН), 2,18-2,22 (т, 2Н),
Приклад "ві Є Е пром. спол.2і | 2,32 (5, ЗН), 3,72 (5, 2Н), 5,26- 65 М» Е пром. спол.бО | 5,31 (т, 1Н), 7,19 (а, 9У-7,8 Гц, й ,Мм Спосіб А 2Н), 7,34 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,44- (5)-М-(4-(3-((1-(4-хлорфеніл)- 7,48 (т, 4Н), 7,65-7,69 (т, 4Н), етилуметил)аміно)піразин-2- 8,08 (9, 9-51 Гц, 2Н), 10,35 (5, іл)феніл)-2-(4-(1,1- 1Н). дифторпропіл)феніл)ацетамід
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б «1 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,41 (й,
М 9-6,9 Гц, ЗН), 2,13-2,23 (т, 2Н),
Приклад ві її Е пром. спол. 2і | 3,75 (5, 2Н), 5,39-5,43 (т, 1Н), 66 М й: Е пром. спол. 61 | 6,57 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,21-7,25
Кам Спосіб А (т, 2Н), 7,38 (й, 9-72 Гц, 1Н), (5)-м-(4-(3-((1-(2-хлорфеніл)- 7,45-7,49 (т, 5Н), 7,70-7,84 (т, етил)аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4- ЄН), 10,42 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/з) (1,1-дифторпропіл)феніл) ацетамід 520 (М).
Е
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,36 (й,
М 9-6,3 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (т, 2Н),
Приклад І її Е пром. спол.2і | 2,40 (5, ЗН), 3,74 (в, 2Н), 5,21- 67 М» Е пром. спол.б2 | 5,25 (т, 1Н), 6,44 (а, 9У-6,3 Гц,
І ем Спосіб А 1Н), 6,92-7,01 (т, 2Н), 7,39-7,50 (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)-феніл)-М- (т, 5Н), 7,63 (9, У-8,4 Гц, 2Н), (4-(3-(1-(4-фтор-2- 7,74 (а, 9-8,4 Гц, ЗН), 7,86 (5, метилфеніл)етил)аміно)-піразин-2- 1Н), 10,42 (5, 1Н). іл)/уфеніл)ацетамід
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б
СІ Н 1,07 (й, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,41 (а,
МН М 9-6,9 Гц, ЗН), 3,74 (5, 2Н), 4,06
Приклад вові о Ге пром. спол. З і (шир.5, 1Н), 5,39-5,43 (т, 1Н), 68 І ам ОН пром. спол. 61 /| 6,57 (а, 9У-6,9 Гу, 1Н), 7,21-7,26 . Спосіб В (т, ЗН), 7,36-7,46 (т, 6Н), 7,70
М-(4-(3-К(5)-1-(2-хлорфеніл)- (а, 9-8,4 ГЦ, 2Н), 7,77 (й, 958,4 етил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4- гц 2н) 7 ВА (в в) 10 42 (в (1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл) - 1н); ХІАТ-МС (т/г) 537 (Мену». ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,88 (ї, 9-7,2 Гц, ЗНУ, 1,34 (й, ц у-5,7 Гц, ЗН), 2,15-2,25 (т, 5Н),
МН «1 2,32 (5, ЗН), 3,73 (в, 2Н), 5,21-
Приклад «КА го пром. спол са 5,25 (т, 1Н), 6,24 (4, 9-63 ГЦ, 69 І ем док 1Н), 6,88-6,90 (т, 2Н), 7,21 (а,
Спосіб А | уе7,8 Гц, 1Н), 745-747 (т, 4Н) (5)-2-(4-(1 п ві 7 во ет Гц 2н) 7 73 (а ' - охоп Б у-8,4 Гу, ЗН), 7,85 (5, 1Н), 10,39
ПАН ки 2 (в, 1Н)У; ХІАТ-МС (т/»7) 513 (М-НУ.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
Е
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б с 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,40 (4, н У-6,9 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (т, 2Н), п І Е пром. спол. 2і | 3,75 (з, 2Н), 5,35-5,39 (т, 1Н), риклад є! 70 М» Е пром. спол. 64 | 6,62-6,65 (т, 1Н), 7,11-7,15 (т,
І ем Спосіб А 2Н), 7,35 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,45- (5)-М-(4-(3-(1-(2-хлор-4- 7,49 (т, 5Н), 7,67-7,85 (т, 5Н), фторфеніл)етил)аміно)-піразин-2- 10,42 (5, 1Н); ХІАТ-МС (ті/з) 539 ілуфеніл)-2-(4-(1,1- (Ману дифторпропіл)феніл)ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 0,83-0,88 (т, 2Н), 1,07 (а, 9-6,3
МН М Гц, ЗН), 1,11-1,15 (т, 2Н), 1,62-
Е «1 1,72 (т, БН), 2,99-3,13 (т, 2Н),
Приклад «А ГО пром. спол. за 3,10-3,15 (т, ЗН), 3,73 (5, 2Н), 7 ам он В 0 ОЗ (шир.5, 1Н), 5,52 (й, 9-5,7
М-(4-(3-((циклогексилметил)- Гц, 1Н), 6,25 (шир.5, 1Н), 7,42- аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- 7,46 (т, ЗН), 7,57 (й, 9-84 Гу, дифтор-2-гідроксипропіл) феніл)- 2Н), 7,69-7,75 (т, ЗН), 77,91 (5, ацетамід 1Н), 10,39 (5, 1Н).
СІ
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9-6,9 Гц, ЗНУ, 1,42 (а,
М У-6,3 Гц, ЗН), 3,74 (5, 2Н), 4,05
Приклад ві Є Е пром. спол. Зі | (шир.5, 1Н), 5,11-5,15 (т, 1Н), 72 М йо: Е пром. спол. 58 | 5,49-5,53 (т, 1Н), 6,49 (0, 9-7,5
С»Мм я Спосіб В Гц, 1Н), 7,32-7,40 (т, 7Н), 7,65
М-(4-(3-((5)-1-(4-хлорфеніл)- (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,72-7,76 (т, етил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4- ЗН), 7,82-7,86 (т, 2Н), 10,41 (5, (1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)- 1Н). ацетамід
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 1,07 (а, 9-6,3 Гц, ЗНУ, 1,42 (а, сі Н у-6,6 Гц, ЗН), 3,85 (5, 2Н), 4,05 ех, Е (шир.5, 1Н), 5,39-5,46 (т, 1Н), щ о пром. спол. Зі | 5,52 (4, У-6,0 Гц, 1Н), 6,83 (а,
Приклад г ох пром. спол. 66. | 9-6,9 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (т, 2Н),
ОН Спосіб В 7,38 (а, 9-7,8 ГЦ, 1Н), 7,45 (5,
М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)- АН), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,79 (в, етил)аміно)піразин-2-іл)-2- 1Н), 7,87 (в, 1Н), 8,12 (, 9-7,8 ГЦ фторфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- 2Н), 10,19 (в, 1); ІЕР-МС (т/7). гідроксипропіл)феніл)-ацетамід 7 БВ (Ману.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б сі Н 1,07 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,37 (й,
М 96,6 Гц, ЗН), 3,76 (5, 2Н), 4,05 м І т Е зі | (шир.5, 1Н), 5,40-5,45 (т, 1Н),
Приклад М Е пром. спол, 57 5,52 (а, 5-6,0 Гц, 1Н), 6,62 (а, 74 САМЕ он спосіб В001772 Гц, 1Н), 718-725 (т, ЗН),
М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)- 7,37 (0, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,45 (5, етил)аміно)піразин-2-іл)-3- 6Н), 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,90 (в, фторфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- 1Н), 10,61 (5, 1Н); ПЕР-МС (т/хг) гідроксипропіл)феніл)-ацетамід 255 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б н 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,18-2,25 о (т, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 5,48 (5, 2Н),
Приклад вові о Ре пром. спол са 6,01 (шир.5, 1Н), 7,35-7,47 (т, 75 І ям Спосіб А 8Н), 7,69 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 8,03 . (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,17 (5, 1Н),
М-(4-(3-(бензилокси)піразин-2- 8,31 (5, ІН), 10,40 (5, 1Н); ХІАТ- іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- Ме (ту) 474 (МАНІ дифторпропіл)феніл)ацетамід " "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,63 (й,
М 96,3 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (т, 2Н),
Приклад ві І Е пром. спол.2і | 3,75 (5, 2Н), 6,21-6,26 (т, 1Н), 76 М йо: Е пром. спол. 69 | 7,30-7,35 (т, ЗН), 7,40-7,50 (т,
Сом Спосіб А 6Н), 7,73 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,06- 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 8,12 (т, ЗН), 8,25 (5, 1Н), 10,43 (3-(1-фенілетокси)-піразин-2- (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) 488 іл)/феніл)ацетамід М.--Н)Х.
Е
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б сі 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,21
М (т, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 5,51 (5, 2Н),
Приклад "ві 5 Е пром. спол. 21 | 7,24-7,27 (т, 1Н), 7,44-7,48 (т, 77 М» Е пром. спол. 70 |4Н), 7,55 (й, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,65-
К.М Спосіб А 7,70 (т, ЗН), 8,00 (а, 9-9,0 Гц,
М-(4-(3-((2-хлор-4- 2Н), 8,19 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), фторбензил)окси)піразин-2- 10,39 (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/г) 526 іл)феніл)-2-(4-(1,1- (Ману. дифторпропіл)феніл)ацетамід "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 1,06 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 3,72 (5,
Го) | 2Н), 4,03 (шир.5, 1Н), 5,46-5,60
Приклад ові о Р пром. спол. ЗА (т, ЗН), 7,37-7,50 (т, 9Н), 7,70 78 І ам ром. спол. (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 8,03 (а, 9-8,4 он Спосіб В ру он), 8,17 (5, 1Н), 8,32 (5, 18)
М-(4-(3-(бензилокси)піразин-2- 10 39 (в 1н); ХІАТ-МС (т/т) 490 іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- ' ' (Ману. гідроксипропіл)/феніл)-ацетамід
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б н 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,63 (а,
ТО М пром. споп. 2 і 9-6,3 Гц, ЗН), 2,12-2,26 (т, 2Н),
Приклад вові го пром, спол 5 | 3,75 (в, 2Н), 6,24-6,28 (т, 1Н), 79 І ям Ак 7,24-7,49 (т, 9Н), 7,73 (0, 5-84
Спосіб А ОЇ гу, 2н), 8,05-8,09 (т, ЗН), 8,25 (8!)-2-(4-(1,1-дифторпропіл) феніл)-М- (вн) 10 44 (в 18); ХІАТ-МС (4-(3-(1-фенілетокси) піразин-2- ' у /7 488 М Не іл)/уфеніл)ацетамід (т/г) (Ману.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,64 (а,
М 9-6,3 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (т, 2Н),
Приклад ві т Е пром. спол. 2і | 3,75 (5, 2Н), 6,25-6,29 (т, 1Н), 80 М й Е пром. спол. 72 | 7,27-7,35 (т, АН), 7,39-7,48 (т,
Ком Спосіб А БН), 7,73 (ай, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,05- (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл) феніл)-М- 8,09 (т, ЗН), 8,24 (5, 1Н), 10,43 (4-(3-(1-фенілетокси) піразин-2- (5, 1Н); ХІАТ-МС (Ітп/г2) 488 іл)/феніл)ацетамід М.--Н)Х.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,88-0,93 (т, 5Н), 1,20-1,25 (т,
Н 1Н), 1,66 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН), 2,14- о «| 2,18 (т, 4Н), 3,75 (5, 2Н), 6,73-
Приклад вові о м Пов 21 677 (т, 1н), 7,01-7,05(т, 1Н),
В пром. спол. 73 | 712-716 (т, 2Н), 7,32-7,36 (т 2М , , , "1, , ,
Спосіб А он), 745-749 (т, ЗН), 7,75 (4
М-(4-(3-(1-(2-циклопропілфеніл) ев 7г 2) 8 08-8 14 (т зн) етокси)-піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 8 22 (в чі) 10 42 (в, 1н); ХІАТ- дифторпропіл)феніл) ацетамід ' ' мі " Й
МС (т/2) 528 (МАН)».
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 1,07 (а, У-6,9 Гц, ЗН), 1,39-1,46 и Е (т, 4Н), 3,74 (5, 2Н), 4,03 (шир.5, с (в) пром. спол. Зі | 1Н), 5,51-5,55 (т, 1Н), 7,17 (й,
Прав ад ІФ ГО пром. спол. 74 | У-6,9 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9-69 Гу, 24411 дифторо? он Спосіб В 2Н), 7,45 (5, 5Н), 7,75 (д, 9-8,7 гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(1- ву ода 1) ХІТ Ме фенілциклопропокси)-піразин-2- ' (т/г) Бі 6 (Ману. іл)/уфеніл)ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б -о 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,64 (а, е М 35-6,9 Гц, ЗН), 2,18-2,23 (т, 2Н),
Приклад х "ві т Е пром. спол.2і | 3,75 (5, 2Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 83 М й: Е пром. спол. 75 | 7,29-7,32 (т, ЗН), 7,45-7,49 (т,
Сом Спосіб А 5Н), 7,74 (ай, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,06- (п)-Мм-(4-(3-(1-(2-хлорфеніл) 8,12 (т, ЗН), 8,26 (5, 1Н), 10,44 етокси)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- (5, 1Н); ХІАТ-МС (т/зг) 522 дифторпропіл)феніл) ацетамід М--Н)Х.
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б сі Н 1,07 (а, 9-6,9 Гц, ЗНУ, 1,64 (а,
Уо М У-6,3 Гц, ЗН), 3,75 (5, 2Н), 4,04
Приклад вові ів) Ге пром. спол. З і (шир.5, 1Н), 5,52 (а, 9-5,7 Гу, 84 І ем оно пром. спол. 75 | 1Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 7,29-7,32 . Спосіб В (т, ЗН), 7,45 (5, БН), 7,75 (й,
М-(а-(3-(А)-1-(2-хлорфеніл) Ч-8,7 Гц, 2Н), 8,06-8,12 (т, ЗН) етокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 8.26 (в 1н) 10 44 (в, 1Н); ХІАТ- дифтор-2-гідроксипропіл) феніл)- ме (т/з) 538 (Мяну». ацетамід
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б
СІ Н 0,90 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,64 (й, о М пром споло?і | 26,3 Гц, ЗН), 2,12-2,27 (т, 2Н),
Приклад вові о Ге пром. спол 76 | 375 (в, 2Н), 6,46-6,52 (т, 1Н), 85 І ОМ Спосіб А 7,27-7,32 (т, ЗН),7,42-7,45 (т, . 5Н), 7,74 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 8,07- (5)-М-(4-(3-11(а-хлорфеніл) 8,12 (т, ЗН), 8,26 (5, 1Н), 10,45 етокси)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- (в в); ХІАТ-МС (т/») 520 (М-НУ дифторпропіл)феніл) ацетамід " " "
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б сі Н 1,07 (а, 9-6,3 Гц, ЗНУ, 1,64 (а, в) М у-6,9 Гц, ЗН), 3,75 (5, 2Н), 4,05
Приклад вові го пром. спол. З і (шир.5, 1Н), 5,52 (а, 9-63 Гц, 86 І ям оно | пром. спол. 76 | 1Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 7,29-7,32 . Спосіб В (т, ЗН), 7,45 (5, БН), 7,75 (й,
М-(4-(3-45)-1-(2-хлорфеніл) у-9,0 Гц, 2Н), 8,07-8,12 (т, ЗН) етокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 827 (в 1н) 10 45 (в, 1Н); ХІАТ- дифтор-2-гідроксипропіл) феніл)- ме (т/з) 538 (Мяну». ацетамід (Фі ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
С М 1,89 (і, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,21 (т, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 7,28-7,35
Приклад ов) ГО пром. спол, 71 (т, 2Н),7,43-7,47 (т, 5Н), 7,62 (а, 87 Сом Тест б А У-7,8 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-8,7 ГЦ,
М-(4-(3-(2-хлорфенокси) піразин-2- посі 2Н), 8,06-8,16 (т, ЗН), 8,46 (в, ілуфеніл)-2-(4-(1,1- 1Н), 10,47 (в, 1Н); ІЕР-МС (т/») дифторпропіл)феніл)ацетамід 494 (М.Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9-6,6 Гц, ЗНУ, 1,62 (а,
СІ Н 9-6,3 Гц, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 3,74
Уго М 31 | 8, 2Н), 4,04 (шир.5, 1Н), 5,52 (4,
Приклад ч о Г пром. спол. 5 1 | у-5,7 Гц, 1Н), 6,43-6,47 (т, 1Н),
М Е пром. спол. 78 88 й ам он Спосіб В 7,10 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,27-7,34
М-(4-(3-((В)-1-(2-хлор-4- (т, 2Н), 7,45 (5, АН), 7,74 (й, і | 9-9,0 Гц, 2Н), 8,05-8,11 (т, ЗН), метилфеніл)етокси)піразин-2- 8,24 (5, 1Н), 10,44 (5, 1Н); ХІАТ- іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- ' Ме (т/т) 553 (Ману гідроксипропіл)феніл) -ацетамід І
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
Мм-о я "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-в) б о М 0,89 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,11-2,19 (т, 2Н), 2,21 (з, ЗН), 2,43 (5, ЗН),
Приклад вові г пром. спол. 723.) 3,73 (5, 2Н), 5,29 (в, 2Н), 7,43- 89 Сом Тест б А 7,48 (т, 4Н), 7,68 (д, 9-8,7 Гу, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- посі 2Н), 7,95 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,19 (3-(3,5-диметилізоксазол-4- (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н); іл)уметокси)піразин-2-іл) ІЕР-МС (т/2) 493 (МАН). феніл)ацетамід
З "Н ЯМР (300 МГЦ, ДМСО-сб) б 1,07 (а, 9-5,7 Гц, ЗН), 2,12 (5, р М ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,84 (І, У-6,3 Гц, о Е пром. спол. Зі | 2Н), 3.74 (5, 2Н), 4,04 (шир.5,
Приклад ме 9) Е пром споло80 | 11). 448 (й, 3-63 Гц, 2Н), 5,51 90 М Спосіб В (9, 4-6,0 Гц, 1Н), 7,44 (в, 4Н), 244411 дифтор? он 7,69 (а, 4-84 ГЦ, 2Н), 7,89 (4, гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-(2-(3,5- тв но Те В. Те диметилізоксазол-4-іл) ' (т/г) 523 (Ману. етокси)піразин-2-іл)уфеніл) ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б сі Н 1,04 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 3,70 (5, о М пром спол.зі | 2Н), 4,00 (шир.5, 1Н), 5,53 (5,
Приклад вові г, пром. спол 81 | 2Н), 7,36-7,42 (т, 6Н), 7,50-7,54 91 ІМ - СПОЛ. (т, 2Н)У, 7,66 (9, 9-81 Гц, 2Н), он Спосіб В 8,00 (а, 9-84 ГЦ, 2Н), 8,17 (5 -(4-(3-(2-хлорбензил)окси) піразин- 1н) 8 31 (в чн 1058 (в 1Н); 2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор'2- ХІАТ-МС (т/г) 524 (МЕН. гідроксипропіл) феніл)-ацетамід
М "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ов) б с ц 1,07 (4, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,30 (5,
М ЗН), 3,32 (5, 2Н), 3,74 (5, 2Н), ві її Е пром. спол.зі | 205 (шир'5, ТН), 4,57 (шир'5,
Приклад М» Е пром спол 8? 2). 5,52 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,44 92 Ком ще Р спосіб В (5, 4Н), 7,67 (9, 9-84 Гц, 2Н), 2-(4-(1,1-дифтор-2- 7,90 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 8,14 (5, гідроксипропілуфеніл)-М-(4-(3-(2-(4- 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), метилтіазол-5-іл)етокси) піразин-2- 10,41 (5, 1Н); ТЕР-МС (ті/г) 525 іл)уфеніл)ацетамід (Ман).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
Н 1,07 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 1,18-1,45
М (т, 6Н), 1,72-1,82 (т, 5Н), 3,73
Приклад ов) б й пром. спол. Зї (5, 2Н), 4,06 (шир.5, 1Н), 4,19 (й, 93 І пром. спол. 83 | 96,0 Гц, 2Н), 5,49 (а, 9-60 Гу,
Сом ОН Спосіб В 1Н), 7,44 (в, АН), 7,71 (9, 9-9,0
М-(4-(3-(циклогексилметокси) Гц, 2Н), 8,02 (9, 5-8,7 Гц, 2Н), піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор- ве (т, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 10,39 2-гідроксипропіл) феніл)-ацетамід (5, 1); ТЕР-МС (т/г2) 496 (МАН).
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99 спосіб в І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б о 1,07 (д, 9-5,7 Гц, ЗН), 3,50-3,55
Н (т, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 3,84-3,88 о М 31) (т, 2Н), 4,05 (шир.5, 1Н), 4,30-
Приклад М Е пром. спол. 21) 4 з5 (т, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 5,47- 94 м» о Е промо ВИ вт (т, 1НУ, 7,26-7,30 (т, 5Н),
Сом щ- посі 7,45 (5, 4Н), 7,53 (а, 9-84 Гц,
М-(4-(3-(3-(бензилоксі)-азетидин-1- 2Н), 7,69 (0, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,02 іл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 10,57 (5, 1Н); дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)- ІЕР-МС (ті/г) 543 (МАН). ацетамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 1,36 (4, ч 9-6,9 Гц, ЗН), 2,19 (з, ЗН), 2,19
МН Е (5, ЗН), 3,74 (5, 2Н), 4,08 (шир.5,
Приклад вві дове пром. спол. Зі | 1Н), 5,23-5,27 (т, 1Н), 5,48-5,52 95 їм но пром. спол. 63 | (т, 1Н), 6,20-6,24 (т, 1Н), 6,89-
Спосіб В 6,93 (т, 2Н), 7,21-7,26 (т, 2Н), 2-(41,1-дифтор-2- 7,А5 (в, 4Н), 7,62 (4, 4-9,0 ГЦ, гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-((5)-1- 2Н), 7,74 (д, 94-72 Гц, 2Н), 7,87 (б, п-диметилфенік. (в, 1Н), 10,39 (5, 1); ХІАТ-МС ин двтамід іл)уфеніл) (т/2) 531 (Ма Н)». о І'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б
М 0,66-0,76 (т, 4Н), 0,90 (ї, 9-72 ( ) М Гц, ЗН), 1,91-1,95 (т, 1Н), 2,19-
Приклад М Е пром. спол. 21 | 2,46 (т, 2Н), 3,08-3,12 (т, 4Н), 96 м (е); Е пром. спол. 49 | 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,65-3,72 (т,
І ом Спосіб А 2Н), 3,74 (8, 2Н), 7,47 (5, 4Н),
М-(4-(3-(4-(циклопропанкарбоніл)- 113 (а, 5-8,4 Гц, 2Н), 7,90 (а, піперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2- 29,0 Гц, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 8,20 4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетамід (5, ТН), 10,99 (5, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (і, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,14-2,25 но. Ан М (т, 2Н), 3,34-3,38 (т, 1Н), 3,56-
І оо пром. спол. 2 і 3,61 (т, 1Н), 3,74 (8, 20), 2,83
Приклад пом ЕЕ пром. спол. 85 (шир.5, 1Н), 5,52 (шир.5, 1Н), 97 |, 2 , | Спосіб А 6,02 (9, 9-4,8 ГЦ, 1Н), 7,25-7,35 -(А-(1 "-дифторпропіл)феніл)-М-(4- (т, 6Н), 7,47 (5, ЗН), 7,53 (й, о (Ветідроксит У-8,7 ГЦ, 2Н), 7,71 (д, 9-87 Гу, фенілетил)аміно)піразин-2-іл) 2Н), 7,81 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), феніл)ацетамід 10,39 (5, 1Н).
Таблиця 1:
Хімічна назва, структура проміжної сполуки, спосіб отримання та дані аналізу сполук відповідно до прикладу 3-51 і 54-99
Реннцснененнетстене КИ ян
Приклад Хімічна назва та структура : Дані аналізу спосіб
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 1,07 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,59 (й,
М 3-6,3 Гц, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,34 єго он «| (85, ЗН), 3,56 (5, 1Н), 3,74 (5, 2Н),
Приклад ов) фа пром. спол. ЗІ | 75 04 (шир.5, 1Н), 5,50 (4, 7-6,3 пром. спол. 86 "7 98 І ем ЕЕ спосіб В Гц, 1Н), 6,35 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 2-(4-(1,1-дифтор-2- 6,91-6,98 (т, 2Н), 7,23 (й, У-7,6 гідроксипропіл)феніл)-М-(4-(3-((В)-1- Гу, 1НУ, 7,45 (5, 4Н), 7,73 (й, (2,4-диметилфеніл) етокси)піразин-2- 2-81 Гц, 2Н), 8,08 (4, 92871 Гу, ілуфеніл) ацетамід 2Н), 8,22 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н). (в) ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б си 0,90 (ї, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,18-2,28
У Н (т, 6Н), 3,08-3,12 (т, 4Н), 3,34- «13,44 (т, 1Н), 3,73 (в, 2Н), 4,39 (ї,
Приклад М М Е пром. спол, 57 -6,3 Гц, 2Н), 4,50 (ї, У-6,3 ГЦ, 99 М о Е Тест б А 2Н), 7,46-7,50 (т, 4Н), 7,70 (а,
Й ам посі Ч-8,7 Гц, 2Н), 7,85 (а, 9-81 Гц, 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-М-(4- 2Н), 8,12 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), (3-(4-(оксетан-3-іл) піперазин-1- 10,37 (5, 1Н); ХІАТ-МС (іт/г) 508 іл)піразин-2-іл) феніл)ацетамід (МН).
Фармакологічна активність
Біологічне дослідження
Проводили скринінг сполук, описаних у даному винаході, щодо активності модулятора КОК- гамма із застосуванням дослідження ТЕ-ЕВЕТ (І апіпнабстееп"М, доступно в Іпмігодеп, Сагізбай,
СА) згідно з описом УВС 2011, 286, 26: 22707-10; і Огид Меїароїїзт апа Оізрозйоп 2009, 37, 10: 2069-78.
Дослідження ТЕ-ЕВЕТ ВОВ-гамма:
Дослідження засноване на тому принципі, що зв'язування агоніста з КОК-гамма викликає зміну конформації навколо спіралі 12 у ліганд-сполучному домені, що призводить до збільшення афінності до коактиваторного пептиду. При постійній підтримці активності КОК-гамма відбувається рекрутинг коактиваторного пептиду флуоресцеїну-022, використовуваного в дослідженні, під час відсутності ліганду. Зв'язування коактиваторного пептиду викликає збільшення сигналу ТРК-ЕКЕТ, при цьому зв'язування антагоніста знижує рекрутинг коактиваторного пептиду, що призводить до зменшення сигналу ТК-ЕКЕТ у порівнянні з контролем, де не використовують сполуку. Дослідження проводили за допомогою двостадійного способу, що включає стадію попередньої інкубації разом зі сполукою та наступну стадію детектування при додаванні міченого тербієм (ТБ) антитіла до 51 і мічених флуоресцеїном фторофорів у якості акцептора.
Досліджувані сполуки або сполуки порівняння, такі як Т0901317 (СаІБіоспет), розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) для одержання 10,0 мМ маткових розчинів і розбавляли до бажаної концентрації. Кінцева концентрація ДМСО в реакційній суміші складала 4 95 (0б./06.).
Досліджувану суміш одержували шляхом змішування 10 нМ міченого 551 ліганд-сполучного домену (ВО) КОЕ-гамма у буфері для дослідження, що містить 25 ММ НЕРЕЗ (рН 7,4), 100 мМ масі, 5 мМ ОТ і 0,01 95 БСА разом зі сполукою у бажаній концентрації або без неї. Реакційну суміш інкубували при 22 "С протягом 1 години. Стадію попередньої інкубації обривали шляхом додавання детектуючої суміші, що містить 300 нМ коактиваторного пептиду флуоресцеїну-022 і 10 мМ антитіла до С5Т, міченого Тр, виробництва Гапіпа Зсгееп, у реакційну суміш. Після струшування протягом 5 хвилин реакційну суміш додатково інкубували протягом 1 години при
Зо кімнатній температурі й аналізували при 4 "С на аналізаторі Іпїпіе Е500 згідно з інструкціями, що містяться в наборі (Іпмйгодеп). Активність досліджуваної сполуки в якості інгібітора обчислювали на підставі співвідношення сигналів ТК-ЕКЕТ 520/495. Активність обчислювали у відсотках щодо контрольної реакційної суміші. Значення ІСво обчислювали за кривими залежності доза-відповідь за допомогою аналізу нелінійної регресії із застосуванням програмного забезпечення сгарпРаай Ргізт.
Отримані сполуки досліджували за допомогою описаного вище способу, результати наведені в таблиці 1. В таблиці наведені значення інгібування у відсотках при концентраціях 1,0
МКМ і 10,0 мкМ, а також опис ІСзо (НМ) для деяких прикладів. Було показано, що сполуки мають
ІСво менше 500 нМ, переважно менше 100 нМ, більше переважно менше 50 нМ.
В таблиці 1 наведені значення ІСвхо (НМ), де "А" відноситься до значення ІСвзо менше 50 нМ; "В" відноситься до значення ІСвхо у діапазоні від 50,01 до 100,0 нМ; "С" відноситься до значень
ІСво від 100,01 до 500,0 нМ, і "О" відноситься до значень ІСво більше 500 нМ.
Таблиця 2:
Результати скринінгу іп-мйко 1 о, 178. | Приклад3 | 73,97 | 8476. | в' 174. | | Приклад4 | 6073 | 7781 | 0 гФжфєс 6. | Прикладб, | 8742 | 8639. | А / 78. | Прикладв8. | 73,56 | 8553 2 Щ | с 1778. | Приклад9 | 5524 | 7212 | : 0 ге" 170. | Прикладт0 | 7816 | 8296. | в ' 1716. | Прикладїб,./ | 6991 | 6055 | - 1717. | Прикладї7.// | 6046 | 7444 | - 1718. | Прикладї8.// | за | 716 | 7777-77 17719. | Прикладтї9. | 4216 | 4879. | - 11720. | Приклад2о./ | 6547 | 7801 | - 121. | Приклад2!.// | 3741 | 3832 | - 1122. | Приклад22. | 4668 | 5620 Щ | - 1123. | Приклад23 | 3656 | 6859.ЙД | - 1124. | Приклад24, / | 661 | 8362 | -: - 1125. | Приклад25 | 1889 2 2щЩ | 5974 | - 132. | Приклад32// | 1529. | 6507 | - 11733. | Приклад33./// | 2732 | 7576. | -:и - 11734. | Приклад34./ | 5791 | 6683 | - 1736. | Приклад3б./// | 26 | 83 | - 1739. | Приклад39. | 655 | 7258 | - 41. | о Приклад4аї.// | 42 | 487 | (-
Таблиця 2:
Результати скринінгу іп-мйко ї о 1742. | Приклад42// | (55 76171111 143. | Приклад43. | 1221 | 2 3358..ЙДЙ|.:К; 46. | Приклад4б6, | 69596 | 7708 |: с 1154. | Прикладб4// | -/(231 | 42417711 1155. | Приклад55 | 5652 мКРЗ| 646 | - 1157. | Приклад57 | 694 2 2 | 852 щЩ | - 11583. | Приклад59 | 5865 2 Щ | 7973 | - 60. | Прикладбо./ | 69557 | 8297 | с 161. | Прикладбї./ | 8415 | 9158. |:УУьХ.ВГ/Г/Г/:МГУ 62. | Прикладб2// | 656 | 8479... |.:К«Х- щ-::З 63. | Прикладб3 | 8685 2 | 9123 | В 66. | Прикладбб/ | 8841 | 9015 Щ | А 685. | Прикладб8. | 9352 2 Щ | 969 2 А 69. | Прикладдб9 | 9705 2 | 9709 | А 7. | о Приклад7її// | 2049 | 737 | (7 - 2 174. | Приклад74,/ | 7925 2 | 8987. |:УУ ЧВ Ж КК 1075. | Приклад75 | (757 | 8425 |: М... В 80. | Приклад80// | 6947 | 8627.....|(:К/:.. С г г:(:( 82. | Приклад82 | 3788 | 8006 Щ(|4-.:/:;:бСО 83. | Приклад83. | 7967 | 7818 |:/Г|./УЙВ 84. | Приклад84, | 8377. | 8193 ГГ В гФ 86. | Приклад8б./ | 8451 | 8605..ЙД | в ' 187. | Приклад87 | 1628 | 3243 7-7 789. | Приклад89 | 5875 2 | 7457 | ::/.- 7890. | Приклад90 | 9071 | 9386 ЙЩЦ|( А 792. | Приклад92 | 83,54 | 8804....|..-К«/.::Г В
Таблиця 2:
Результати скринінгу іп-мйко
Інгібування, 95, при . девпазон Ся
Приклад 94 15,85 45,59 нн
Приклад 95 93,66 95,43 96. | Приклад 96 47,68 ле | 1111-11
Приклад 97 46,22 нн 98. 2 щ | Приклад 98 89,55 89,01 989. | Приклад 99 79,16 91,88 в' (--): не визначали

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) зе пе Ве СВ речи Є я ую М (У ХАН М ни и у е си ни и не ші Яр В Сд! () або її таутомер, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А вибране з З - КІ - ї - и Я Б ух х х я ре ї А т 5 ї М КУ 7 Хнтю р яти их кт Ми нд и ни ЧИНИ шщ ши ши а: У | й . що ! що ї ях я ща я х Н і ви в ше І ше І - Ко й Ме , -жм і й Й ун ху вря ; кільце В вибране з Сз-єциклоалкілу, Св-л4-арилу, 3-15-членного гетероциклілу та 5-14-членного гетероарилу; є я мо г лк Ї відстутній або являє собою у"-Х-(СВАХВУ)-"7; Х вибраний з О, МАХ і ; кожний з х, у і 7 являє собою місце приєднання; В" вибраний з гідроксилу, С.-валкілу й С:-валкокси; у кожному випадку К2? незалежно вибраний з ціано, галогену, гідроксилу, С:-валкілу, Сі-валкокси, С:-валкоксі-С:-валкілу, галоген-С:-валкілу, галоген-С:-валкокси, гідроксі-Сі-валкілу, С(О)С:-валкілу, Сз-вциклоалкілу, С(О)Сз-вциклоалкілу та 3-15-членного гетероциклічного кільця; у кожному випадку ЕЗ незалежно вибраний з галогену, ціано, С.і-валкілу; галоген-С:-валкілу та Сз- вциклоалкілу; у кожному випадку К" незалежно вибраний з галогену, ціано, С.і-валкілу; галоген-С:-валкілу та Сз- вциклоалкілу; у кожному випадку Е? незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-валкілу; галоген-С:-валкілу та Сз. вциклоалкілу; кожний з Ре і РЕ, що можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню й Сі-валкілу;
кожний з Ех і КУ, що можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню, Сч1- валкілу та гідроксі-Сі-валкілу; або Ех і КУ спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б--ленне циклоалкільне кільце; ВА" вибраний з водню або С.-валкілу; "М дорівнює 0, 1, 2 або 3; "т" дорівнює 0, 1 або 2; "р дорівнює 0, 1 або 2; "я дорівнює 0,1,2 або 3 і т дорівнює 0, 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кільце В являє собою циклогексил, феніл, б-оксо- 1,6-дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл або піримідиніл.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 5 ТХ у (ее являє собою Я т М - ї я є я її КУ ца Шк ме ри ра чих шити Ша ех чі т їх шишшишшшиешшннш б дов я | ше | оц | з я ек з І шля ой бе деку А. ше У Є Мк Є Щи й і х І А й ка йез шк лухух в: У дит я киш М ух хх М Мене - х в « зб нні " або .
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що влив г являє собою циклогексил, феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 2- циклопропілфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2-хлор-4- метилфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4- (трифторметил)феніл, о-толуїл, п-толуїл, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-ацетил-2-метилпіперазин-1- іл, 4--(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл, 4,4-дифторпіперидин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 4- метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридин-З-іл, 4- (оксетан-3-іл)піперазин- 1-іл, морфолін-4-іл, (25,6К)-2,6-диметилморфолін-4-іл, 3,5- диметилізоксазол-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, 4-метилтіазол-5-іл, піридин-4-іл або піримідин- Б-іл. Зо 5. Сполука формули (Ії) що дк, АВ в. З Ще ГА є шк н (83 Лк ща І 7 Шо Е Кк ГІ (Н З (Й. ай йй Е Нр, в (1) або її таутомер, стереоіїзомер або фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А вибране з
А У - х А, х а х А. х х кі м Ме ик нон й ре ок Ме ет сей З дих и ду х нання метх ре х шини ши ши ши ши ши шу ши ши ва вия | Мо де ем зхудевив Без Хлттх км і У і ми кільце В вибране з Сз-єциклоалкілу, Св-л4-арилу, 3-15-членного гетероциклілу та 5-14-членного гетероарилу; кожний з х і у являє собою місце приєднання; В" вибраний з гідроксилу, С.-валкілу й С:-валкокси; у кожному випадку К2? незалежно вибраний з ціано, галогену, гідроксилу, С:-валкілу, Сі-валкокси, С:-валкоксі-С:-валкілу, галоген-С:-валкілу, галоген-С:-валкокси, гідроксі-Сі-валкілу, С(О)С:-валкілу, Сз-вциклоалкілу, С(О)Сз-вциклоалкілу та 3-15-членного гетероциклічного кільця; у кожному випадку ЕЗ незалежно вибраний з галогену, ціано, С.і-валкілу; галоген-С:-валкілу та Сз- вциклоалкілу; у кожному випадку Е7 незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-валкілу; галоген-С:-валкілу та Сз. вциклоалкілу; кожний з Ре і РЕ, що можуть бути однаковими або відмінними, незалежно вибраний з водню й Сі-валкілу; "М дорівнює 0, 1, 2 або 3; "т дорівнює 0, 1 або2 і "р дорівнює 0, 1 або 2.
б. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що кільце В являє собою феніл, 6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл.
7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що у ї- Сл) Ш ії х (рн являє собою У У" У - У що У ж т ж ря х 1 х й І х ск Я Й ; хо Уві АХ я З ще ме вих шк Зо и За де Шо шу І І Н Н шшш шшшши шшшши ш ши но о Ем М ий . шк Зк сто оо. В я ес я те ше ; бо 7 5 їі Ь, р; з я М и в-снй М ну й і рас ї Шу кВ шен ї / КХ ше Менні або .
8. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що пе ч В я як ) являє собою феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2- Зо хлор-4-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4- метоксифеніл, 4-"«трифторметил)феніл, о-толуїл, Л-толуїл, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-ацетил-2- метилпіперазин-і-іл, 4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-і1-іл, 4,4-дифторпіперидин-1-іл, 4- етилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 1-метил-6б-оксо-1,6- дигідропіридин-З-іл, 4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, (25,68)-2,6- диметилморфолін-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, піридин-4-іл або піримідин-5-іл.
9. Сполука, яка вибрана з:
М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; Мм-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-метоксіетил)-феніл)ацетаміду; Мм-(4-(3-(З-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)ацетаміду;
М-(4-(3-(2-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; М-(4-(3-(4-хлор-2-фторфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)-феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(4-фторфеніл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(3,4-дифторфеніл)піразин-2-
іл)/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2,4-дифторфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)-феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(2-фторфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(4-"-трифторметил)феніл)піразин-2-іл)феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(п-толуїл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду;
2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(4-фторфеніл)піридин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-фенілпіразин-2-іл)феніл)ацетаміду; Мм-(4-(3-(4-ціанофеніл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(піридин-4-іл)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)піразин-2-
іл)/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛА(4-(З-морфолінопіразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(5-(4-фторфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)ацетаміду; М-(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду;
М-(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піразин-2-
Зо іл)/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піразин-2-іл)-2-фторфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(4-метоксифеніл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(5-(4-фторфеніл)-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1- іл/уфеніл)ацетаміду;
М-(4-(5-(2-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2-хлорфеніл)піридин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(о-толуїл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду;
2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(4-етилпіперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; М-(4-(2-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; М-(4-(4-(4-хлорфеніл)піридин-3-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(25,68)-2,6-диметилморфоліно)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду;
М-(4-(3-(2-хлорфеніл)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)ацетаміду; Мм-(4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду;
2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-ацетил-2-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду;
2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(піримідин-5-іл)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(4-фтор-2-метилфеніл)піразин-2-іл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2-хлор-4-фторфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)-феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-хлорфеніл)піридин-4-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(2,4-диметилфеніл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду;
бо 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(2-фтор-4-метилфеніл)піразин-2-іл)/феніл)ацетаміду;
М-(4-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2,4-дихлорфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл) -ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(2,4-диметилфеніл)піразин-2-
іл)/феніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; (8!)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропілуфеніл)-ЛА-(4-(3-(2-етилфеніл)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду;
Мм-(4-(3-(4-хлорфеніл)(метил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(бензил(метил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)-феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(бензиламіно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл) -ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-((1-фенілетил)аміно)піразин-2-ілуфеніл) ацетаміду; (8!)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-((1-фенілетил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду;
(8!)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(метил(1-фенілетил)аміно)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-((1-фенілетил)аміно)піразин-2-іл)феніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(метил(1-фенілетил)аміно)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду;
(5)-М-(4-(3-((1-(4-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; (5)-М-(4-(3-((1-(З-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; (5)-А(4-(3-(1-(4-хлорфеніл)етил)(метил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-
дифторпропіл)феніл)ацетаміду; (5)-М-(4-(3-((1-(2-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-((1-(4-фтор-2-метилфеніл)етил)-аміно)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду;
Зо М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)уфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-((1-(2,4-диметилфеніл)етил)аміно)-піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; (5)-А(4-(3-(1-(2-хлор-4-фторфеніл)етил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-
дифторпропіл)феніл)ацетаміду; Мм-(4-(3-(циклогексилметил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-((5)-1-(4-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду;
М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)-2-фторфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)етил)аміно)піразин-2-іл)-3-фторфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(бензилокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду;
2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-іл)уфеніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2-хлор-4-фторбензил)окси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(бензилокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)ацетаміду; (8!)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду; (5)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА(4-(3-(1-фенілетокси)піразин-2-ілуфеніл)ацетаміду;
М-(4-(3-(1-(2-циклопропілфеніл)етокси)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(1-фенілциклопропокси)-піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; (8А)-ЛА(4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду;
Мм-(4-(3-((8)-1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-іл)феніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; (5)-АК(4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)ацетаміду; М-(4-(3-((5)-1-(2-хлорфеніл)етокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду;
бо М-(4-(3-(2-хлорфенокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ацетаміду;
М-(4-(3-((8)-1-(2-хлор-4-метилфеніл)етокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метокси)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(2-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)етокси)піразин-2- іл/уфеніл)ацетаміду; М-(4-(3-(2-хлорбензил)окси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛІ-(4-(3-(2-(4-метилтіазол-5-іл)етокси)піразин-2- іл)/феніл)ацетаміду; М-(4-(3--(циклогексилметокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(3-(бензилоксі)азетидин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гідроксипропіл/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)- ЛА (4-(3-(((5)-1-(2,4-диметилфеніл)етил)аміно)піразин- 2-іл)/феніл)ацетаміду; М-(4-(3-(4-(циклопропанкарбоніл)піперазин-1-іл)піразин-2-ілуфеніл)-2-(4-(1,1- дифторпропіл)феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-Л-(4-(3-((2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)піразин-2- іл)/феніл)ацетаміду; 2-(4-(1,1-дифтор-2-гідроксипропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-((Н)-1-(2,4-диметилфеніл)етокси)піразин-2- іл)феніл)ацетаміду; або 2-(4-(1,1-дифторпропіл)феніл)-ЛА-(4-(3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піразин-2- іл)/уфеніл)ацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
10. Сполука формули о А. -і пре М чен Ж мА 0 я ой но» або її стереоїзомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука формули га М х й, -і «лм, М мох чо лк ЗЕ її дує м" зу с В 4 ще 5 Й ях се ом де Коо) або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука формули ВШ: ва ЗИ в й ще Аж М Море або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-12 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтично прийнятна допоміжна речовина являє собою носій або розчинник.
15. Спосіб лікування захворювання, порушення, синдрому або стану, опосередкованого КОКУЇ, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-12.
16. Спосіб лікування захворювання, порушення, синдрому або стану, вибраного з групи, що складається з ревматоїдного артриту, псоріазу, атопічного дерматиту, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), астми, бронхоспазму, кашлю, розсіяного склерозу, коліту, виразкового коліту та запальної хвороби кишечнику, який включає введення сполуки за будь-яким із пп. 1-12.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що вказане захворювання, порушення, синдром або стан являють собою хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), астму, бронхоспазм або кашель.
18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що вказане захворювання, порушення, синдром або стан являють собою атопічний дерматит або псоріаз.
UAA201800444A 2015-08-03 2016-08-02 Сполуки як модулятори ror-гамма UA122148C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2930MU2015 2015-08-03
PCT/IB2016/054639 WO2017021879A1 (en) 2015-08-03 2016-08-02 Novel compounds as ror gamma modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122148C2 true UA122148C2 (uk) 2020-09-25

Family

ID=56799510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201800444A UA122148C2 (uk) 2015-08-03 2016-08-02 Сполуки як модулятори ror-гамма

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9975887B2 (uk)
EP (2) EP3686187A1 (uk)
JP (1) JP6661749B2 (uk)
KR (1) KR102229608B1 (uk)
CN (1) CN108026050B (uk)
AU (1) AU2016303540B2 (uk)
BR (1) BR112018001469B1 (uk)
CA (1) CA2993304C (uk)
CL (1) CL2018000289A1 (uk)
CY (1) CY1122916T1 (uk)
DK (1) DK3331863T3 (uk)
EA (1) EA034201B1 (uk)
ES (1) ES2791496T3 (uk)
HU (1) HUE048902T2 (uk)
IL (1) IL256805B (uk)
MX (2) MX386111B (uk)
MY (1) MY198809A (uk)
NZ (1) NZ739228A (uk)
PE (1) PE20180686A1 (uk)
PH (1) PH12018500251B1 (uk)
PL (1) PL3331863T3 (uk)
PT (1) PT3331863T (uk)
SI (1) SI3331863T1 (uk)
UA (1) UA122148C2 (uk)
WO (1) WO2017021879A1 (uk)
ZA (1) ZA201800506B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111024099B (zh) 2013-06-13 2023-10-27 移动眼视力科技有限公司 用于导航的移动装置、非暂时性机器可读介质和设备
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
TW201718536A (zh) 2015-08-03 2017-06-01 必治妥美雅史谷比公司 可作為ＴＮＦα調節劑之雜環化合物
WO2017047602A1 (ja) 2015-09-18 2017-03-23 科研製薬株式会社 ビアリール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
WO2018193297A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as ror-gamma modulators
CN107805242A (zh) * 2017-10-31 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种吡嗪联嘧啶衍生物及其有机发光器件
WO2019119207A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2021528405A (ja) * 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
EP3806958B1 (en) * 2018-06-18 2022-09-07 Janssen Pharmaceutica NV 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
KR20220080127A (ko) 2019-10-11 2022-06-14 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 폐 질환을 위한 흡입 가능한 건조 분말 조성물
AR120598A1 (es) * 2019-12-02 2022-02-23 Fmc Corp Proceso para la síntesis de un 2-(5-isoxazolil)-fenol
CN116669733A (zh) 2020-09-03 2023-08-29 格兰马克专业公司 RORγ抑制化合物的多晶型形式及其制备方法
TW202404957A (zh) * 2022-06-29 2024-02-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
HRP20120577T1 (hr) 2008-07-24 2012-08-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarilpirazoli kao inhibitori proteinskih kinaza
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US8377970B2 (en) * 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
AU2011326071A1 (en) 2010-11-08 2013-05-23 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of RORy activity and the treatment of diseases
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012158784A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
WO2015008234A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators
SG11201607518RA (en) * 2014-04-16 2016-10-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
TW201718536A (zh) 2015-08-03 2017-06-01 必治妥美雅史谷比公司 可作為ＴＮＦα調節劑之雜環化合物
AR105556A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
SI3331863T1 (sl) 2020-07-31
KR102229608B1 (ko) 2021-03-19
BR112018001469A2 (pt) 2018-09-11
EA034201B1 (ru) 2020-01-16
ZA201800506B (en) 2019-07-31
JP2018522047A (ja) 2018-08-09
EP3331863B1 (en) 2020-03-11
US10344024B2 (en) 2019-07-09
AU2016303540B2 (en) 2019-07-11
CL2018000289A1 (es) 2018-07-06
HUE048902T2 (hu) 2020-08-28
MX2018001464A (es) 2018-05-28
PH12018500251B1 (en) 2023-01-11
AU2016303540A1 (en) 2018-02-08
PE20180686A1 (es) 2018-04-23
CA2993304C (en) 2021-06-22
JP6661749B2 (ja) 2020-03-11
MX386111B (es) 2025-03-18
CN108026050B (zh) 2021-04-30
PH12018500251A1 (en) 2018-08-13
MX2020001361A (es) 2021-09-13
CN108026050A (zh) 2018-05-11
US10988467B2 (en) 2021-04-27
WO2017021879A1 (en) 2017-02-09
PT3331863T (pt) 2020-05-22
US20170233380A1 (en) 2017-08-17
CY1122916T1 (el) 2021-10-29
MY198809A (en) 2023-09-28
DK3331863T3 (da) 2020-04-27
US20190256508A1 (en) 2019-08-22
NZ739228A (en) 2019-11-29
EA201890072A1 (ru) 2018-07-31
ES2791496T3 (es) 2020-11-04
US9975887B2 (en) 2018-05-22
KR20180032645A (ko) 2018-03-30
HK1254692A1 (en) 2019-07-26
US20180237428A1 (en) 2018-08-23
IL256805B (en) 2018-07-31
EP3331863A1 (en) 2018-06-13
EP3686187A1 (en) 2020-07-29
BR112018001469B1 (pt) 2023-04-25
PL3331863T3 (pl) 2020-08-10
CA2993304A1 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122148C2 (uk) Сполуки як модулятори ror-гамма
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3698782B1 (en) Carbamate compounds for use in therapy
ES2582576T3 (es) Derivados de ciclohexilamida y su uso como antagonistas del receptor de CRF-1
KR102232742B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
ES2690790T3 (es) Derivados del ácido heterobutílico butanoico como inhibidores de LTA4H
CN110300589A (zh) 作为cftr增效剂的双环异杂芳基衍生物
CN108601769A (zh) 吡唑化合物及其制备和使用方法
CN110678456A (zh) 吡唑magl抑制剂
WO2017051319A1 (en) Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
BRPI0911659B1 (pt) composto 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
CN108026039A (zh) 作为RORγ调节剂的新型碳环化合物
CN102971286B (zh) 用于治疗例如自身免疫病症、过敏和慢性疼痛病状的新组织蛋白酶s蛋白酶抑制剂
KR20240121786A (ko) H－pgds를 저해하는 아자인돌 유도체
WO2018185675A1 (en) Substituted oxoazetidine analogues as ror gamma modulators
HK1254692B (en) Novel compounds as ror gamma modulators
HK40036787B (en) Carbamate compounds for use in therapy
WO2017199103A1 (en) Benzamide compounds as ror gamma modulators
HK1147262A (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique