UA122053C2 - Склади на основі придопідину з модифікованим вивільненням - Google Patents
Склади на основі придопідину з модифікованим вивільненням Download PDFInfo
- Publication number
- UA122053C2 UA122053C2 UAA201608936A UAA201608936A UA122053C2 UA 122053 C2 UA122053 C2 UA 122053C2 UA A201608936 A UAA201608936 A UA A201608936A UA A201608936 A UAA201608936 A UA A201608936A UA 122053 C2 UA122053 C2 UA 122053C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- pridopidine
- oral dosage
- solid oral
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
Abstract
Заявлений винахід передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтично ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість вивільнення, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові in vivo із середнім значенням Cmax приблизно 1400 нг/мл або менше. Заявлений винахід також передбачає спосіб лікування індивідуума, що страждає від нейродегенеративного захворювання або захворювання, пов'язаного із дофаміном, який включає введення один раз на добу твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням. WO 2015/112601 PCT/US2015/012248
Description
Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/050626, поданою 15 вересня 2014 року, та попередньою заявкою на патент США Мо 61/930358, поданою 22 січня 2014 року, повний зміст кожної з яких включений у даний документ за допомогою посилання.
У всій даній заявці посилання на різні публікації наведені за першим автором та роком публікації. Повні цитування для даних публікацій представлено у розділі, що називається «Цитована література» безпосередньо перед формулою винаходу. Розкриття даних публікацій у всій їх повноті, таким чином, включено в дану заявку за допомогою посилання для більш повного опису стану рівня техніки, до якого належить даний винахід.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Придопідин (Нипіехії) являє собою унікальну сполуку, розроблену для лікування пацієнтів із руховими симптомами, пов'язаними із хворобою Гентінгтона. Його хімічною назвою є 4-(3- (метилсульфоніл)феніл)-1-пропілпіперидин, а хімічним реєстраційним номером - 882737-42-0 (публікація заявки на патент США Мо Ш5-2013-0267552-А1). Способи синтезу придопідину та його фармацевтично прийнятної солі розкриті у патенті США Мо 7923459. У патенті США Мо 6903120 заявлено придопідин для лікування хвороби Паркінсона, дискінезій, дистоній, хвороби
Туретта, ятрогенних та неятрогенних психозів та галюцинозів, афективних та тривожних розладів, розладу сну, розладу аутичного спектра, АОНО, хвороби Гентінгтона, вікового когнітивного порушення та розладів, які пов'язані зі зловживанням алкоголем та зловживанням наркотичними речовинами.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтино ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 1400 нг/мл або менше.
Даний винахід також передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтино ефективну кількість придопідину або його
Зо фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість, і при цьому тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із Стах від приблизно 244 нг/мл до приблизно 1002 нг/мл - у разі одноразового введення, та від приблизно 244 нг/мл до приблизно 1568 нг/мл - у разі введення в рівноважному стані.
Даний винахід також передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтино ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість, і при цьому тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль конценцентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із Стах, яка є нижчою за Стах, одержану в результаті введення б.ї4. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить: а) половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або
Б) від 1095 до 4995 кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
Заявлений винахід також передбачає фармацевтичний склад, який містить тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин.
Заявлений винахід також передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням або фармацевтичний склад для застосування у лікуванні хвороби Гентінгтона, хвороби Паркінсона, ятрогенного та неятрогенного паркінсонізму, дискінезій, дистоній, хвороби
Туретта, ятрогенних та неятрогенних психозів та галюцинозів, шизофренічного розладу або шизофреніформного захворювання, афективних та тривожних розладів, маніакально- депресивного психозу, депресивного синдрому, обсесивно-компульсивного синдрому, розладу сну, розладу аутичного спектра, АОНО, вікового когнітивного порушення, зловживання алкоголем та речовинами, які застосовують як наркотичні засоби, хвороби Альцгеймера або синдрому Ретта.
Заявлений винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає від стану, вибраного із групи, що включає хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, ятрогенний та неятрогенний паркінсонізм, дискінезії, дистонії, хворобу Туретта, ятрогенні та неятрогенні психози та галюцинози, шизофренічний розлад або шизофреніформне захворювання, 60 афективні та тривожні розлади, маніакально-депресивний психоз, депресивний синдром,
обсесивно-компульсивний синдром, розлад сну, розладу аутичного спектра, АЮСНО, вікове когнітивне порушення, зловживання алкоголем та речовинами, які застосовують як наркотичні засоби, хворобу Альцгеймера та синдром Ретта, при цьому спосіб включає введення твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу суб'єкту, що потребує цього.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування індивідуума, що страждає від нейродегенеративного захворювання або захворювання, пов'язаного із дофаміном, який включає введення один раз на добу твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фігура 1. Залежність середніх геометричних значень із прикладу 1 щодо концентрації придопідину у плазмі від часу.
Фігура 2. Спостережуваний та очікуваний зв'язок між рівнями придопідину в плазмі та
АЛОТеРЕ; лінія представляє прогнози щодо середніх значень генеральної сукупності. 5
Фігура 3. Швидкості розчинення іп міго лікарських форм МА-1, МА-2 та МЕА-3.
Фігура 4. Профілі концентрація придопідину в плазмі-час після введення б.і4 одноразової дози: спосіб валідації сзабігоРінє: моделювання одноразової дози 22 мг придопідину з ІК та порівняння з даними дослідження. На фігурі 4а показані дані моделювання, а на фігурі 465 - дані із дослідження. 10
Фігура 5. Профілі концентрація придопідину в плазмі-час після введення Б.і.а4 багаторазової дози: спосіб валідації (зазігоРіиє: моделювання (рівноважний стан) фармакокінетичного (РК) профілю після введення бій 45 мг придопідину з ІК та порівняння з даними дослідження. На фігурі 5а показані дані моделювання, а на фігурі 560 - дані із дослідження. 15
Фігура 6. (а-Б) Криві залежності середніх значень рівня придопідину в плазмі після перорального введення придопідину у вигляді різних складів 3 МЕ та еталонних складів з ІК, період 0-12 год. (а) та напівлогарифмічна презентація (б).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтично ефективну кількість придопідину або його
Зо фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 1400 нг/мл або менше.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 1157 нг/мл або менше.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 906 нг/мл або менше.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 499 нг/мл або менше.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 718 нг/мл або менше, яку вимірюють після введення одноразової дози.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 486 нг/мл або менше, яку вимірюють після введення одноразової дози.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах приблизно 327 нг/мл або менше, яку вимірюють після введення одноразової дози.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із Стах від приблизно 382 нг/мл до приблизно 1568 нг/мл.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із Стах від приблизно 244 нг/мл до приблизно 1002 нг/мл. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові іп мімо із Стах від 244 нг/мл до 813 нг/мл. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові 60 іп мімо із Стах від 493 нг/мл до 1002 нг/мл. В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові іп мімо із Стах від 324 нг/мл до 813 нг/мл. В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові іп мімо із Стах від 871 нг/мл до 1568 нг/мл.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові іп мімо із Стах від 382 нг/мл до 1287 нг/мл.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації в плазмі крові іп мімо із Стах від 639 нг/мл до 1287 нг/мл.
В одному варіанті здійснення середнє значення АОСаау становитьстановить приблизно 5253 нггодо/мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення /АПШсСіви становитьстановить приблизно 7178 нггод./мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення АОсСізуи становитьстановить приблизно 14185 нг"год./мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення Асізау становитьстановить приблизно 18065 нг"год./мл або більше.
В одному варіанті здійснення АОСо-яй становитьстановить приблизно 2249 нггод./мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення АсСо-пї становитьстановить приблизно 5043 нггод./мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення АОсСо-п становитьстановить приблизно 7897 нггод./мл або більше. В іншому варіанті здійснення середнє значення АсСо-и становитьстановить приблизно 13594 нг-"год./мл або більше.
В одному варіанті здійснення лікарська форма містить від приблизно 22,5 мг до приблизно 350 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить від приблизно 45 мг до приблизно 300 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить від приблизно 90 мг до приблизно 250 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 90 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 100 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 125 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно
Зо 135 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 150 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 180 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або більше цього значення. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 200 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або більше цього значення. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 225 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або більше цього значення. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 250 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або більше цього значення. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить щонайменше приблизно 315 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або більше цього значення. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 90 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 100 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 125 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 135 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 150 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 180 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 200 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 225 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 250 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення лікарська форма містить приблизно 315 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення профіль концентрації в плазмі крові іп мімо вимірюється в рівноважному стані.
В одному варіанті здійснення профіль концентрації в плазмі крові іп мімо вимірюється після введення одноразової дози. бо Даний винахід також передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтично ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість, і при цьому тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах, яке є нижчим за середнє значення Стах, одержане в результаті введення Бб.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить: а) половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі або
Б) від 1095 до 4995 кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить більше 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 90 мг придопідину, а лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 100 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 125 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 135 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно135 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно150 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно150 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням
Зо містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину.
В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину.
В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна бо лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма із негайним вивільненням містить приблизно 157,5 мг придопідину.
В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 90 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або
Зо його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 100 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 125 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 135 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 150 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 180 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 200 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 225 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 250 мг. В іншому варіанті здійснення кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становитьстановить приблизно 315 мг.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АШсСау, яке становитьстановить щонайменше приблизно 5095 від середнього значення АС, одержаного за допомогою введення Бб.і.а4. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АОсСіау, яке становитьстановить щонайменше приблизно 6095 від середнього значення АШСіш), одержаного за допомогою введення б.і.а4. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АШСіа),, яке становитьстановить щонайменше приблизно 7095 від середнього значення АШсСтіа), одержаного за допомогою введення рб.і.й. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АС, яке становить щонайменше приблизно 8095 від середнього значення АШсСіа),, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської бо форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АШсСіау, яке становить щонайменше приблизно 90 95 від середнього значення АОсСіаи, одержаного за допомогою введення б.іа. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АШсСіау, яке становить щонайменше приблизно 9595 від середнього значення АШСів), одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення введення б... твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 5- 10 годин. В іншому варіанті здійснення введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 6-8 годин.
В іншому варіанті здійснення введення Бб.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 6,5 годин. В іншому варіанті здійснення введення б.їа. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 7 годин.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням Стах, яке знижене на відсоток порівняно з середнім значенням Стах, одержаним в результаті введення Б.1.а. лікарської форми із негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому відсоток становить щонайменше 5 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 1095. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 2095. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 30 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 40 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 50 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 6095. В іншому варіанті здійснення відсоток становить щонайменше 70 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить від 10 95 до 60 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить від 20 9о до 50 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить приблизно 25 95. В іншому варіанті здійснення відсоток становить приблизно 35 95.
В іншому варіанті здійснення відсоток становить приблизно 50 95.
В одному варіанті здійснення середній час, необхідний для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові після введення даного лікарського засобу, становить більше 2 годин. В іншому варіанті здійснення середній час, необхідний для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові після введення даного лікарського засобу, становить більше 4 годин.
В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль придопідину являє собою хлористоводневу сіль.
В іншому варіанті здійснення профіль концентрації в плазмі крові іп мімо вимірюється в рівноважному стані.
В одному варіанті здійснення профіль концентрації в плазмі крові іп мімо вимірюється після введення одноразової дози.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АОсСо-п, яке становить щонайменше приблизно 5095 від середнього значення АШсСо-п, одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АОсСо-п, яке становить щонайменше приблизно 5595 від середнього значення АШсСо-п, одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові іп мімо із середнім значенням АОсСо-п, яке становить щонайменше приблизно 7595 від середнього значення АШсСо-п, одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не бо більше 50 95 придопідину через 1 годину після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С. В одному варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не більше 75 95 придопідину через З години після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин. В іншому варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не менше 8095 придопідину через 10 годин після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин. В іншому варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не більше 30 95 придопідину через 2 години після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин. В іншому варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не більше 50 95 придопідину через 4 години після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин. В іншому варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не більше 65 95 придопідину через 6 години після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин. В іншому варіанті здійснення із твердої пероральної лікарської форми вивільнюється не менше 75905 придопідину через 12 годин після поміщення даної пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а згодом - у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин.
В одному варіанті здійснення лікарська форма представлена у вигляді капсули. В іншому варіанті здійснення лікарська форма представлена у вигляді таблетки.
В одному варіанті здійснення допоміжна речовина, що регулює швидкість, являє собою
Зо полімерний матеріал.
В одному варіанті здійснення полімер може бути гідрофобним або гідрофільним. В одному варіанті здійснення полімерний матеріал вибраний із групи, яка включає гідрогенізовану рицинову олію, поліетиленоксид, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМОС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), полівініловий спирт (РМА), полімер на основі вінілового спирту, поліакрилати, поліметакрилати, сополімери етилакрилату "та метилметакрилату, гліцерилмоностеарат та їх суміші.
В одному варіанті здійснення допоміжна речовина, що регулює швидкість, являє собою комбінацію двох або більше полімерних матеріалів, при цьому переважно допоміжна речовина, що регулює швидкість, являє собою комбінацію щонайменше гідроксипропілметилцелюлози (НРМОС) та гідрогенізованої рицинової олії. в одному варіанті здійснення полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал являє собою гідрогенізовану рицинову олію.
В одному варіанті здійснення загальна кількість допоміжних речовин, що регулюють швидкість, становить від приблизно 8 95 до приблизно 70 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 10 95 до приблизно 5095 від загальної ваги лікарської форми, або від приблизно 20 95 до приблизно 50 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 3095 до приблизно 95, або від приблизно 30 95 до приблизно 4095 від загальної ваги лікарської форми.
В одному варіанті здійснення полімерний матеріал становить від 10 95 до 50 956 за вагою 50 твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення полімерний матеріал становить від 20 95 до 50 956 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить від 30 95 до 5095 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить від 30 95 до 40 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить від 3595 до 4090 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить щонайменше 1095 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить щонайменше 20 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить бо щонайменше 25905 за вагою твердої пероральної лікарської форми. Віншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить щонайменше 30 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить щонайменше 35 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить щонайменше 4095 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить приблизно 37 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В іншому варіанті здійснення полімерний матеріал становить приблизно 4095 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням додатково містить етилцелюлозу.
В одному варіанті здійснення загальна кількість етилцелюлози становить від приблизно 0,596 до приблизно 1095 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 0,595 до приблизно 7,2 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 5 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 3,0 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 від загальної ваги лікарської форми або від приблизно 1,5 95 до приблизно 2,4 95 від загальної ваги лікарської форми.
В іншому варіанті здійснення етилцелюлоза становить приблизно 1,5 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В одному варіанті здійснення етилцелюлоза становить приблизно 3,0 95 або приблизно 2,4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. в іншому варіанті здійснення полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, і при цьому гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 38 905 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення полімерний матеріал являє собою гідрогенізовану рицинову олію, і при цьому гідрогенізована рицинова олія становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. в одному варіанті здійснення полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, при цьому гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 37 до за вагою твердої пероральної лікарської форми, і при цьому етилцелюлоза становить від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
Зо В одному варіанті здійснення співвідношення ваги придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та допоміжної речовини, що регулює швидкість, становить від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1, переважно від приблизно 0,3:1 до приблизно 0,8:1, більш переважно від приблизно 0,5:1 до приблизно 0,7:1.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням додатково містить мукоадгезивну речовину.
В одному варіанті здійснення мукоадгезивна речовина вибрана із групи, яка включає розчинні у воді або нерозчинні у воді гідрофільні полімери, полімери, які мають сітки, що здатні до набухання, гідрогелі та полімери з групами, які можуть перехресно зшиватись з іншими полімерами або зі слизовою оболонкою, при цьому переважно мукоадгезивна речовина являє собою поліетиленоксид.
В одному варіанті здійснення придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у кількості від приблизно 15 95 до приблизно 60 95 за вагою лікарської форми. В іншому варіанті здійснення придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у кількості від приблизно 25 95 до приблизно 50 95 за вагою лікарської форми.
В одному варіанті здійснення придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у кількості приблизно 25 95 за вагою лікарської форми.
Заявлений винахід також передбачає фармацевтичний склад, який містить тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин.
В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятні носії або допоміжні речовини вибрані із групи, яка включає зв'язувальну речовину, наповнювач, пластифікатор, регулятор сипучості та змащувальну речовину, а також їх суміші.
В одному варіанті здійснення зв'язувальна речовина вибрана із групи, яка включає крохмаль, пептизований крохмаль, поліетиленоксид, полімери на основі целюлози, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, полівінілпіролідон, полівініловий спирт та їх суміші.
В одному варіанті здійснення наповнювач вибраний із групи, яка включає мікрокристалічну целюлозу, цукрові сфери, лактозу, сорбіт, декстрозу, цукрозу, маніт, двохосновний або трьохосновний фосфат кальцію, сульфат кальцію, крохмаль, Кеїаїас та їх суміші. бо В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу, зокрема,
являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою лактозу. В іншому варіанті здійснення наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та лактози, та при цьому мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
В одному варіанті здійснення наповнювач становить від 5 95 до приблизно 64 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1095 до приблизно 5095 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1595 до приблизно 4595 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 20 95 до 40 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 3495 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 1695 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 17 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 18 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою суміш силікатованої мікрокристалічної целюлози та лактози, і при цьому силікатована мікрокристалічна целюлоза становить приблизно 16 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, а лактоза становить приблизно 17 95 або приблизно 18 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми. В одному варіанті здійснення пластифікатор вибраний із групи, яка включає поліетиленгліколь, триетилцитрат, трибутилцитрат, гліцерин, дибутилсебацинат, триацетин, діетилфталат та їх суміші.
В одному варіанті здійснення регулятор сипучості вибраний із групи, яка включає крохмаль, пептизований крохмаль, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, тальк та їх суміші.
В одному варіанті здійснення регулятор сипучості являє собою колоїдний діоксид кремнію.
В одному варіанті здійснення регулятор сипучості становить від 0,2 956 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 0,4 95 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або від 0,43 95 до приблизно 2,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення регулятор сипучості становить від 1,7 96 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 96 до приблизно 2,0 956 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до 1,8 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно
Зо 1,7 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 1,8 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення змащувальна речовина вибрана із групи, яка включає стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, тальк, гліцерил бегенат, гліцерилмоностеарат та їх суміші.
В одному варіанті здійснення змащувальна речовина являє собою стеарат магнію.
В одному варіанті здійснення змащувальна речовина становить від 0,3 95 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 0,5 956 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або від 1,1 95 до приблизно 2,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
В одному варіанті здійснення змащувальна речовина становить від 1,7 95 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 96 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 96 до приблизно 2,3 956 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,8 95 до приблизно 2,2 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 2 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
Заявлений винахід також передбачає тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням або фармацевтичний склад для застосування у лікуванні хвороби Гентінгтона, хвороби Паркінсона, ятрогенного та неятрогенного паркінсонізму, дискінезій, дистоній, хвороби
Туретта, ятрогенних та неятрогенних психозів та галюцинозів, шизофренічного розладу або шизофреніформного захворювання, афективних та тривожних розладів, маніакально- депресивного психозу, депресивного синдрому, обсесивно-компульсивного синдрому, розладу сну, розладу аутичного спектра, АОНО, вікового когнітивного порушення, зловживання алкоголем та речовинами, які застосовують як наркотичні засоби, хвороби Альцгеймера або синдрому Ретта.
Заявлений винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає від стану, вибраного із групи, що включає хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, ятрогенний та неятрогенний паркінсонізм, дискінезії, дистонії, хворобу Туретта, ятрогенні та неятрогенні психози та галюцинози, шизофренічний розлад або шизофреніформне захворювання, афективні та тривожні розлади, маніакально-депресивний психоз, депресивний синдром, обсесивно-компульсивний синдром, розлад сну, розладу аутичного спектра, АЮСНО, вікове 60 когнітивне порушення, зловживання алкоголем та речовинами, які застосовують як наркотичні засоби, хворобу Альцгеймера та синдром Ретта, при цьому спосіб включає введення твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу суб'єкту, що потребує цього.
В одному варіанті здійснення індивідууму вводять дві дози твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу, при цьому інтервал між двома дозами становить приблизно 24 години.
В одному варіанті здійснення суб'єкт є пацієнтом-людиною.
В одному варіанті здійснення лікарська форма характеризується наступним плазмовим профілем концентрації придопідину іп мімо в рівноважному стані: Стах - від приблизно 499 нг/мл до приблизно 1400 нг/мл, середнє значення Стах - від приблизно 499 нг/мл до приблизно 1157 нг/мл або середнє значення Стах - від приблизно 906 нг/мл до приблизно 1157 нг/мл. Даний винахід також передбачає спосіб лікування індивідуума, який страждає від нейродегенеративного захворювання або захворювання, пов'язаного із дофаміном, який включає введення один раз на добу твердої пероральної лікарської форми із модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням або фармацевтичний склад пристосовані для введення один раз на добу.
Щодо наведених вище варіантів здійснення передбачається, що кожний розкритий в даному документі варіант здійснення може застосовуватись для кожного з інших розкритих варіантів здійснення. Крім того, елементи, які перераховані у варіантах здійснення фармацевтичної композиції, можна застосовувати у варіантах здійснення способу та застосування, розкритих у даному документі.
Терміни
Застосовуваний у даному документі термін "С" стосується концентрації активного фармацевтичного інгредієнта в плазмі/сироватці/крові або лікарського засобу після введення даного лікарського засобу, наприклад, придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, у біологічному зразку, такому як зразок, взятий в пацієнта (наприклад, кров, плазма, сироватка та спинномозкова рідина). Концентрацію лікарського засобу в біологічному зразку можна визначити за допомогою будь-якого стандартного способу аналізу, відомого із рівня техніки.
Термін "С" охоплює такі виміри концентрацій, як Сти, Стах та Се: (середня рівноважна концентрація), та забезпечує можливість розрахунку РК-параметрів, таких як АОС. Як правило, термін "С" стосується концентрації в плазмі, сироватці або крові.
Застосовуваний у даному документі "рівноважний стан' стосується випадку, за якого кількість лікарського засобу, виведеного за кожен інтервал між дозами, дорівнює дозі для такого інтервалу. В одному варіанті здійснення рівноважний стан після введення, застосовуваний у даному документі, досягається через 7 днів. В одному варіанті здійснення рівноважний стан після введення, застосовуваний у даному документі, досягається через 9 днів. В одному варіанті здійснення рівноважний стан після введення, застосовуваний у даному документі, досягається через 14 днів.
Застосовуваний у даному документі термін "Стах" стосується максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові після введення даного лікарського засобу, наприклад, придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. Стах, виміряну за рівноважного стану, іноді називають Стахєз. Середнє значення Стах", "СОтахвв' та "середнє значення Стахо- є середніми значеннями відповідної Стах, виміряної у зразку, взятому у пацієнтів. В одному варіанті здійснення зразок, взятий у пацієнтів, включає зразок, взятий у чотирьох пацієнтів або більше. Переважно, зразок повинен бути взятий у десяти пацієнтів або більше.
Застосовуваний у даному документі термін "Сті стосується мінімальної концентрації лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові після введення даного лікарського засобу, наприклад, придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. Стій», виміряну за рівноважного стану, іноді називають Стіп,ев.
Застосовуваний у даному документі термін "Ттах" стосується часу, необхідного для досягнення максимальної концентрації ("Стах") лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові після введення даного лікарського засобу, наприклад, придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. Гтах, виміряний за рівноважного стану, іноді називають Т пахв.
Застосовуваний у даному документі термін "АОС" стосується площі під кривою залежності концентрації в плазмі, сироватці або крові від часу.
Застосовувані у даному документі терміни "АОС" та "АОСої" стосуються площі під кривою бо залежності концентрації в плазмі, сироватці або крові від часу, де ї являє собою останній моменту часу, що вимірюється.
Застосовувані у даному документі терміни "АОС", "Або "АОС»" "АОбо-є" та
АШснескінченнсть СТОСуЮТЬСЯ площі під кривою залежності концентрації в плазмі, сироватці або крові від часу, яка екстрапольована до нескінченності.
Застосовувані у даному документі терміни "АОСаи" та "АОСолаи" стосуються площі під кривою залежності концентрації лікарського засобу в плазмі, сироватці або крові від часу за один інтервал між введеннями доз після введення лікарського засобу, такого як придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль. Площу під кривою вимірюють відносно часу їЇац, де їай являє собою тривалість інтервалу між введеннями доз. Термін АШСтіацеє стосується вимірів впливу впродовж інтервалу між введеннями доз за рівноважного стану. У контексті даного документа їаи являє собою 24-годинний інтервал, причому це розповсюджується на випадки, за яких лікарський засіб вводять Б.і4. "Середнє значення АОС", "середнє значення ЛИС", "середнє значення АОсСо-", "середнє значення Асі", "середнє значення АОсСтау" та "середнє значення
АШсСолаи" являють собою середнє значення відповідного значення АС, виміряного у зразку, взятому у пацієнтів. В одному варіанті здійснення зразок, взятий у пацієнтів, включає зразок, взятий у чотирьох пацієнтів або більше. Переважно зразок повинен бути взятий у десяти пацієнтів або більше.
Застосовуване у даному документі введення "одноразової дози" означає, що лікарський засіб вводять впродовж 24-годинного інтервалу або один раз на добу (да), або двічі на добу (рід).
Застосовуваний у даному документі термін "негайне вивільнення" або "ІК" означає, що виділення або вивільнення лікарського засобу, такого як придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль, із лікарської форми (таблетки, капсули, пелети тощо) в організм відбувається негайно або незабаром після введення, зазвичай від декількох хвилин до декількох годин.
Наприклад, 8095 лікарського засобу може розчинитись впродовж першої години. Лікарський засіб вивільняється одноразово, при цьому час дії лікарського засобу часто є обмеженим.
Застосовуваний у даному документі термін "модифіковане вивільнення" або "МК" означає, що виділення або вивільнення лікарського засобу, такого як придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль, із лікарської форми (таблеки, капсули, пелети тощо) було модифіковано таким чином, що швидкість вивільнення є повільнішою за швидкість вивільнення в лікарській формі із немодифікованим або негайним вивільненням. Вивільнення лікарського засобу відбувається в момент часу після введення, або протягом тривалого періоду після введення, або після досягнення конкретної мішені в організмі. Вивільнення лікарського засобу може відбуватись впродовж декількох годин або впродовж декількох днів з метою підтримки терапевтично ефективної концентрації лікарського засобу в плазмі. Модифіковане вивільнення охоплює відстрочене вивільнення (вивільнення в момент, відмінний від негайного після введення), сповільнене вивільнення (вивільнення впродовж тривалого періоду часу), пролонговане вивільнення (швидкість вивільнення лікарського засобу підтримується на рівні впродовж періоду часу) та контрольоване вивільнення (швидкість вивільнення лікарського засобу контролюється з одержанням конкретного профілю концентрації лікарського засобу в організмі).
Застосовуваний у даному документі повільніший профіль розчинення являє собою профіль, за якого виділення або вивільнення лікарського засобу із лікарської форми є повільнішим, тобто вивільнення лікарського засобу займає більше часу у випадку повільнішого профілю розчинення, ніж у випадку швидшого профілю розчинення.
Застосовуваний у даному документі термін "допоміжна речовина, що регулює швидкість" стосується допоміжної речовини або комбінації допоміжних речовин, присутніх у таких кількостях, які є достатніми для зниження швидкості вивільнення лікарського засобу, такого як придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль, із лікарської форми. Допоміжна речовина, що регулює швидкість, або її комбінації регулюють швидкість вивільнення лікарського засобу із лікарської форми.
Застосовувані у даному документі вирази "цонайменше одна фармацевтично прийнятна допоміжна речовина, що регулює швидкість" або "одна або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, що регулюють швидкість" стосуються присутності в лікарській формі однієї, двох, трьох, чотирьох або більше допоміжних речовин, що регулюють швидкість.
Застосовуваний у даному документі термін "придопідин" стосується вільної основи придопідину. У певних варіантах здійснення придопідин також включає в себе будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль НСІ. Переважно у будь-яких варіантах здійснення даного винаходу, описаних у даному документі, придопідин представлений у формі його 60 хлористоводневої солі.
Застосовувані у даному документі "кількість" або "доза" придопідину, які вимірюються в міліграмах, стосуються міліграмів основи придопідину, яка присутня в препараті незалежно від форми препарату. Доза "90 мг придопідину" означає, що кількість основи придопідину у препараті становить 90 мг незалежно від форми препарату. Таким чином, якщо він перебуває у формі солі, наприклад, хлористоводневої солі придопідину, вага сольової форми, що необхідна для забезпечення дози, яка становить 90 мг придопідину, буде більшою ніж мг придопідину у зв'язку з присутністю додаткового іону солі.
Застосовувані у даному документі "одинична доза", "одиничні дози" та "одинична лікарська форма(одиничні лікарські форми)" означають одиницю/одиниці для одноразового введення лікарського засобу.
Застосовуване у даному документі "приблизно" в контексті числового значення або діапазону означає 1095 від перерахованого або заявленого числового значення або діапазону.
Застосовуваний у даному документі термін "один раз на добу" означає введення дози один раз кожні 24 години. Застосовуваний у даному документі термін "0ОЮ" стосується введення один раз на добу.
Застосовуване у даному документі посилання на загальну вагу лікарської форми стосується загальної ваги таблетки (в тому числі будь-якого кінцевого покриття), а у випадку капсули - стосується загальної ваги вмісту капсули за винятком ваги самої капсули.
Застосовуваний у даному документі термін "біодоступність" стосується швидкості та ступеня, з якими активний фармацевтичний інгредієнт абсорбується з лікарської форми і стає доступним у місці його дії.
Фармакокінетичний параметр або комбінації таких параметрів вказують на біодоступність активного фармацевтичного інгредієнта, такого як придопідин, після введення придопідину або його фармацевтично прийнятної солі. Такі фармакокінетичні параметри відомі фахівцю в даній галузі. Приклади таких параметрів включають Стах, АОС, АОСтаи та Т тах.
Лікарські форми за даним винаходом складені так, що придопідин або його фармацевтично прийнятні солі характеризуються профілем розчинення іп міо, який є повільнішим, ніж профіль розчинення для складу з негайним вивільненням (ІК). Лікарські форми за даним винаходом можуть містити компоненти із негайним вивільненням, пролонгованим або сповільненим
Зо вивільненням або відстроченим вивільненням або їх комбінації.
У твердих пероральних лікарських формах за даним винаходом придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути представлені у формі з модифікованим вивільненням, такій як форма з модифікованим, контрольованим або сповільненим вивільненням (ЕК), із компонентом із негайним вивільненням (ІК) або без нього.
Лікарські форми з модифікованим вивільненням можна одержати без обмеження шляхом одержання пелет різної щільності, так що найдрібніші вивільнятимуть лікарський засіб у першу чергу, а найщільніші - в останню, включання у склад повільнорозчинної матриці або оболонки, у тому числі нерозчинної оболонки навколо таблетки або капсули із невеликими отворами для забезпечення виходу лікарського засобу (за допомогою дифузії або сольватації), контролю вивільнення лікарського засобу за допомогою дифузії через оболонку або матрицю або за допомогою руйнування матриці або оболонки в результаті процесу, який, наприклад, залежить від конкретної умови, такої як присутність ферментів або конкретного значення рн. Лікарські форми із модифікованим вивільненням характеризуються вищими кількостями лікарського засобу, ніж кількість, яка присутня в лікарських формах із немодифікованим або негайним вивільненням.
Тверді пероральні лікарські форми за даним винаходом включають усі фармацевтично прийнятні солі придопідину. Переважно, придопідин знаходиться у формі його хлористоводневої солі.
Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за даним винаходом є придатною для введення у вигляді одиничної лікарської форми. Пероральні лікарські форми для цілі даного винаходу включають капсули, таблетки, пелети, гранули, порошки, вкриті оболонкою або не вкриті нею, та їх комбінації. Необов'язково, якщо лікарська форма являє собою капсулу, придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль представлені у вигляді пелет, які вкриті оболонкою або не вкриті нею, гранул, порошків, мікротаблеток, таблеток або капсул.
Застосовуваний у даному документі "полімерний матеріал" охоплює будь-який полімер.
Будь-який придатний полімерний матеріал можна застосовувати відповідно до ідей, викладених у даному документі. Полімерний матеріал може бути будь-якої конфігурації та може набувати будь-якої придатної форми. бо Лікарські форми за даним винаходом можуть включати мукоадгезивні речовини для сповільнення проходження лікарської форми через організм, так що лікарська форма залишається в організмі достатньо довго для повного вивільнення придопідину в організм.
Тверді пероральні лікарські форми за даним винаходом можуть додатково містити одну або декілька мукоадгезивних речовин. Мукоадгезивні речовини сповільнюють проходження лікарської форми через організм, так що лікарська форма перебуває в організмі протягом інтервалу між введеннями, таким чином, придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється в організм. Мукоадгезивні речовини являють собою речовини, які прилипають до біологічної тканини на тривалий період часу в результаті сил міжфазових взаємодій. Біологічна тканина являє собою слизову оболонку. Мукоадгезія відбувається, коли мукоадгезивна речовина стикається з оболонкою та прилипає до неї в результаті зволоження поверхні мукоадгезивної речовини або в результаті набухання мукоадгезивної речовини. Додаткова адгезія відбувається, коли мукоадгезивна речовина проникає у борозни поверхні оболонки або коли ланцюги молекул мукоадгезивних речовин взаємодіють з ланцюгами молекул слизу на мембрані. Придатні мукоадгезивні речовини являють собою полімери, які є розчинними у воді або нерозчинними у воді гідрофільними полімерами, полімерами, які мають сітки, що здатні до набухання, гідрогелями та полімерами з групами, які можуть перехресно зшиватись з іншими полімерами або із слизовою оболонкою.
Тверді пероральні лікарські форми із модифікованим вивільненням за даним винаходом можуть містити щонайменше одну мукоадгезивну речовину з компонентом із негайним вивільненням або без нього. Наприклад, лікарські форми за даним винаходом можуть містити щонайменше одну мукоадгезивну речовину тільки з компонентом зі сповільненим вивільненням.
Силікатована мікрокристалічна целюлоза може являти собою будь-яку комерційно доступну форму цієї допоміжної речовини, наприклад, РгозоЇїме 5МСОС 90.
Гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС) може являти собою будь-яку комерційно доступну форму цього гідрофільного носія, наприклад, Меїпосеі м К100 Ргетішт СК, Меїйпосе! ОС2,
Вепесе! МЕ 23ЗР.
Висушена розпиленням лактоза (50), безводна лактоза та моногідрат лактози можуть застосовуватись взаємозамінно у даному винаході.
Колоїдний діоксид кремнію (С5О) являє собою пірогенний кремнезем, який звичайно
Зо одержують за допомогою парофазного гідролізу кремнійвмісної сполуки, такої як тетрахлорид кремнію. Продукт як такий зазвичай являє собою порошок, який є комерційно доступним від ряду джерел, у тому числі Оедизза, Іпс. (під торговою назвою Аегозік); Сарої Согрогайоп (під торговою назвою Сар-О-5іЇ); Нибег Епдіпеегей МаїегіаїБ (Нибег 51100 та 01200); УасКег (Уумаскег НОКФ)) та Е.І. ОбиРопі 5 Со. Колоїдний діоксид кремнію серед іншого також відомий як колоїдний кремнезем, пірогенний кремнезем, легка безводна кремнієва кислота, кремнієвий ангідрид та пірогенний діоксид кремнію. Безліч комерційних сортів С5О одержують за допомогою різноманітних способів виготовлення.
Етилцелюлозу можна додавати до складу у формі дисперсії, наприклад, ЗигеїеазеФф).
Пептизований крохмаль може являти собою будь-яку комерційно доступну форму цієї речовини, наприклад, З(агсп 1500).
ГибгіТозе"Мм являє собою лактозу разом із від 2 95 до 10 95 гліцерилмоностеарату (СМ5),
ГибгіТозе "м ХеППому містить 10 95 ЗМ5, а ГибгіТозе м ріце містить 295 ОМ5.
Таблетки можуть містити придатні зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, дезінтегранти, барвники, смако-ароматичні речовини, засоби, що перешкоджають злежуванню, засоби, що сприяють плавленню, та пластифікатори. Наприклад, для перорального введення в одиничній лікарській формі, яка являє собою таблетку або капсулу, активний компонент лікарського засобу можна поєднувати з призначеним для перорального введення нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як ксилоза, желатин, агар, крохмаль, метилцелюлоза, фосфат дикальцію, сульфат кальцію, маніт, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза тощо. Придатні зв'язувальні речовини включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як кукурудзяний крохмаль, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, повідон, полівідон, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь, воски тощо. Регулятори сипучості, застосовувані в даних лікарських формах, включають діоксид кремнію тощо. Змащувальні речовини, застосовувані в даних лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, тальк тощо. Розпушувачі включають без обмеження крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь, кроскармелозу натрію, крохмальгліколят натрію тощо, придатні пластифікатори включають триацетин, триетилцитрат, дибутил себацинат, поліетиленгліколь тощо. бо Тверді пероральні лікарські форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом можуть додатково містити один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин.
Прикладами фармацевтично прийнятних допоміжних речовин є наповнювачі, зв'язувальні речовини, регулятори супочості, пластифікатори та змащувальні речовини.
Таблетки відповідно до даного винаходу можна одержати за допомогою традиційних методик змішування, розтирання та таблетування, які є добре відомими в промисловості фармацевтичних складів. Таблетки із модифікованим вивільненням можна одержати, наприклад, прямим пресуванням за допомогою пуасонів та матриць, встановлених на ротаційному таблетковому пресі, литтєвим або компресійним формуванням, сухим або вологим гранулюванням із наступним пресуванням або утворенням пасти та екструзією пасти в форму або нарізанням екструдату на шматки невеликої довжини. Переважно спосіб, застосовуваний для одержання таблеток, являє собою пряме пресування суміші.
Пресування можна здійснювати із застосуванням традиційного обладнання. Як правило, суміш активних інгредієнтів із допоміжними речовинами або без них пропускають через роликовий пристрій для ущільнення. Проте можна використовувати інші способи ущільнення суміші АРІ, наприклад, ущільнення в грудки (або "грудкування").
Для досягнення необхідних швидкостей модифікованого вивільнення лікарські форми із модифікованим вивільненням можна складати з полімерною оболонкою або матрицею.
Прилад ОБР Мо1 (кошик) являє собою прилад 1, описаний в розділі 711 фармакопеї США 29- ого видання. Прилад може бути побудованим таким чином.
Установка становитьться з наступного: закрита кришкою посудина, виготовлена зі скла або іншого інертного прозорого матеріалу; мотор; металевий приводний вал і циліндричний кошик.
Посудина частково занурена у придатну водяну баню будь-якого відповідного розміру або поміщена в нагрівальну сорочку. Водяна баня або нагрівальна сорочка дозволяє підтримувати значення температури всередині посудини на рівні 37 ж 0,5 протягом тестування та утримувати рідину бані в постійному плавному русі. Жодна з деталей установки, включаючи навколишнє середовище, в якому вона знаходиться, не сприяє значному руху, коливанню або вібрації, окрім того, що спричиняється елементом перемішування, який плавно обертається. Переважним є апарат, що дозволяє робити спостереження за зразком і елементом перемішування протягом
Зо тестування. Посудина є циліндричною, з напівсферичним дном і з одним із наступних розмірів і об'ємів: для номінального об'єму 1 л висота становить 160-210 мм, і її внутрішній діаметр становить 98-106 мм; для номінального об'єму 2 л висота становить 280-300 мм, і її внутрішній діаметр становить 98-106 мм; і для номінального об'єму 4 л висота становить 280-300 мм, і її внутрішній діаметр становить 145-155 мм. ЇЇ боки зверху ребристі. Підігнана кришка може використовуватися для уповільнення випаровування. Вал розташований так, що його вісь проходить не далі ніж 2 мм від будь-якої точки вертикальної осі посудини, і він обертається плавно і без значного хитання. Використовують пристрій для регулювання швидкості, що дозволяє вибрати швидкість обертання валу і підтримувати при швидкості, визначеній в окремій фармакопейній статті, в межах 54 95. Компоненти елемента перемішування - вал і кошик - зроблені з нержавіючої сталі типу 316 або її еквіваленту.
Якщо в окремій фармакопейній статті не визначено інше, використовують сито 40 меш.
Можна використовувати кошик із золотим покриттям товщиною 0,0001 дюймів (2,5 мкм).
Дозовану одиницю поміщають в сухий кошик на початку кожного тестування. В ході тестування відстань між внутрішнім дном посудини та кошиком підтримують на рівні 25 5 2 мм.
Придопідин
Після перорального введення придопідин абсорбується відносно швидко із їЇтах від 0,5 до 4 годин (ГіпабКом 2012). Після абсорбції придопідин частково виводиться за рахунок сечовиділення, частково за рахунок печінкового метаболізму, а головним чином відщепленням
М-пропільної групи через шлях СУР2Об з одержанням одного з головних неактивних метаболітів 4-(3-(метилсульфоніл)феніл)піперидину, із періодом напіввиведення після повторних доз, який становить 10-14 годин. Поліморфізми
СУР2Об можна класифікувати відповідно до одного із чотирьох рівнів активності: повільні метаболізатори (РМ), проміжні метаболізатори (ІМ), швидкі метаболізатори (ЕМ) та надшвидкі метаболізатори (ОМ). Фенотип ЕМ експресується у переважної більшості населення (приблизно 9095). Близько 5-1095 європейського і північноамериканського населення, а також 190 китайського, японського та корейського населення належать до РМ. У РМ успадковуються два дефіцитні алелі СУР2Об, і в результаті цього лікарські засоби метаболізуються зі значно повільнішою швидкістю. Фенотип надшвидких метаболізаторів (М) виникає внаслідок дуплікації, мультидуплікації або накопичення активних генів СМР2Об, включаючи головним 60 чином алель СУР20О6"2, а також включаючи СУР20О6"1 та інші. У індивідуумів із фенотипом ОМ лікарські засоби метаболізуються із надвисокою швидкістю. Зрештою, індивідууми, які є гетерозиготними за дефектним алелем СУР2Об6, часто проявляють фенотип ІМ із широким спектром метаболічної активності, яка може змінюватись від трохи кращої ніж у фенотипу РМ до активності, яка наближена до активності фенотипу ЕМ (Вегпага 2006).
Сплановано рандомізоване, з підбором дози, у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 2 фази, що оцінює безпеку та ефективність придопідину у дозі 45 мг, 67,5 мг, 90 мг та 112,5 мг, який вводять двічі на добу, порівняно з плацебо для симптоматичного лікування пацієнтів із хворобою Гентінгтона (СіїпісангіаІ5.дом, ідентифікатор клінічного випробування - МСТО2006472). Таким чином, необхідною є лікарська форма, яка містить придопідин у цих дозах, із належним профілем безпеки. Крім того, лікарська форма, яку вводять рідше ніж двічі на добу, буде покращувати дотримання режиму лікування та буде переважною для пацієнтів та доглядачів.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, які не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Слід взяти до уваги, що різноманітні модифікації знаходяться в межах суті та обсягу даного винаходу.
Приклади
Приклад 1. Безпека введення придопідину після введення лікарських форм із негайним вивільненням
Дослідження із багаторазовою зростаючою дозою (МАБ)
У дослідженні із багаторазовою зростаючою дозою (МАЮ) тридцять шість (36) здорових добровольців обох статей (віком 18-55 років) із генотипом ЕМ за СУР2О6 рандомізували на З когорти. У кожній когорті 9 суб'єктів рандомізували в групу з удвічі зростаючою дозою придопідину Б.і4. з фіксованою послідовністю (45-67,5 мг, 67,5-90 мг та 90-112,5 мг) та З суб'єкти - у групу лікування відповідним плацебо Б.і.а. в обох періодах лікування. Кожен період складався із 9 послідовних днів введення дози б.і.а4. (із 6,5 год. інтервалом між ранковою та обідньою дозами) з досягненням рівноважного стану (5їегрегу 2012). Концентрації лікарського засобу придопідину відслідковували до 24 годин після введення першої дози та визначали параметри від одноразової дози (пов'язаної із першим 24-годинним інтервалом). Середні геометричні значення концентрацій в плазмі в залежності від часу, визначені в ході дослідження, представлені на фігурі 1.
Безпеку та переносимість оцінювали шляхом спостереження за небажаними явищами (АЕ), вимірюючи показники життєдіяльності, електрокардіограми (ЕСс) та клініко-лабораторні показники. РК-параметри придопідину розраховували із застосуванням некомпартментних способів та представляли у вигляді зведених даних за допомогою описової статистики відносно лікування/рівень дози (таблиці ТА та 1В для дня 9 та дня 1 відповідно). Інтервал між введеннями доз у даному випробуванні (аи) приймали за 24 години.
Таблиця 1А
Зведені дані фармакокінетичних параметрів за рівноважного стану (середнє значення ж 50) ж дзвтжею кбхе То тд Тв
М оза та режим АШсСіац,зв Стах,вв Ттахвв (ГОД. мете 28117711 171111и7178 71111499, | 105 | 15 « 11111111 | вабмово | жт672 | 97 | 305 | (10-25) 11111111 5253-0458 | зв26в4 | (КО 7777777 21671771 лав 71711906, | 104 | 20 2
І нм | т 151 поза 17111111 логав-ато65 | 6391287 | :/ ЇЇ 77777777 22147 177777711111111111711л8во65 | 71157 | 1б2е/ 17777120 11117111 | вбмово | жзаї3 | 190 | ж21 | (10-40) 11111111 левосяіві! | 8711568 | 77777777 Її
Таблиця 18
Зведені дані фармакокінетичних параметрів після введення одноразової дози (середнє значення х 50)
ЕЕ ас: пис зма нн й режим й й год.нг/мл нг/мл діапазон діапазон оореенню| врю | дов | ба соб
ІВ 45 мг ВІО т 3276 х 99,3 (4,31-15,4) (1,00-2,50) 2249-12570 244-545 оозженнне! ще | зщв | Ма 0 побю
ІВ 67,5 мг ВІО ж 2811 116 (4,39-11,2) (1,00-2,50) 3907-14620 324-813
По реене| них, | ШТ. | б | сю
ІВ 90 мг ВІО т 3880 х 144 (6,61-14,0) (1,00-2,50) 7934-22138 493-002
Як показано в таблиці 2, частота небажаних явищ, таких як шлунково-кишкові розлади, підвищувалась із підвищенням доз. Психічні розлади в основному спостерігали за дози 90 мг р.і.а., із одним спостереженням психічного розладу за дози 45 мг б.1і.а.
Тривалий інтервал СОТ був пов'язаним з підвищеними ризиками виникнення піруетної шлуночкової тахікардії. Дані вимірів електрокардіограми (ЕСс) збирали на вихідному рівні (перед введенням дози у 1-ий день) та послідовно у день 9 (в поєднанні зі зразками для РК дослідження). Застосовували високоточну методику вимірювання ОТ. Основним критерієм аналізу ОТс була скоригована щодо плацебо зміна від вихідного рівня ОТСЕ (ОТ, скоригований відповідно до формули Фредеріка; АДОТСЕ). Взаємозв'язок між значеннями концентрації придопідину в плазмі та АЛОТСЕ кількісно виражали за допомогою підходу із застосуванням лінійної моделі змішаних ефектів.
Результати продемонстрували залежні від концентрації ефекти придопідину щодо ДЛОТСЕ, що свідчить про те, що вищі концентрації призводять до тривалішого подовження ОТ. Відрізок, який відсікається на координатній осі, та нахил щодо генеральної сукупності, яку оцінювали, складали 3,82 мс та 0,0185 мс на нг/мл (СІ: від 0,0139 до 0,0231) відповідно (фігура 2).
Таблиця 2
Зведені дані щодо найбільш поширених небажаних явищ (» 10 95) у вибраному системно-органному класі особливого значення 45 мг ріа 67,5 мг ріа 90 мг ріа тля ядер ях
М-9 М-17 М-18 (Непритомність 7 Ї77171717171717101171717171711 1 1011931 | 10659931 | 0 2 ж ж ОН
Парестезя.//-/-/-:///777777111ї111111111011111111 17 1 Її
Нудотаї 77777777 | (214903 | 2 ющ-:хГ: 0 .Ю | 2(011,8965)5 | 4(22295)8
Блювота: | 20493902 | -( 0 | 2(011,895)2 | 3(16.795)6
Сухістьтуротії 7777 | 1071931 17777110 7771110 | 50278955
Діарея /////7777777777711111111111111101111171171111111110111111 1 2011,896)2 | 3(16,795)3
Закреп//////777777777771111111Ї7117171717171011117171171 1 101 9)1 111101 165691 оДиспепсія.д/////7777777711111Ї111171171011111117111111110111 | 20189)2 | щЩщ 0 г -Яе0
Твердийкал.////////77777771Ї77717171711011717171711 1 109) 11101110
Психчнірозлади./////7СЇ777771711701717171717171 1 1011931 | щ-БхБ 0 | 7(38,990)12
Безсоння.д//-/-/://77/17717171711110111117117111111101111117 11171710 111117 3(6,790)3
Оніродиня.у//////777777777111Ї1111117101111111711111111011117 1111110 | 2013 (Депресивнийнастрій.ї/ ЇЇ 07777777 17717171711710111117 11711101 | (г (Емоційнийрозлад.ї///-:://///Ї 7777/7077 1 101 9)1 | 77707110
М: кількість суб'єктів, 9о: відсоток суб'єктів серед популяції, вибраної для аналізу безпеки, Е: кількість явищ.
Узагальнення результатів прикладу 1
Результати, представлені у таблиці 1А, продемонстрували, що дозу із середнім значенням
Стахв на рівні приблизно 1157 нг/мл (із максимальним виміряним значенням 1568 нг/мл) можна безпечно вводити людям. Результати, представлені у таблиці ТА, також демонструють, що введення рій 45 мг ІК давало в результаті середнє значення Стахех 499 нг/мл та середнє значення АМсСізизє Чаи визначається як 24-годинний інтервал, що охоплює дві дози) 7178 год."нг/мл; при цьому відомо, що дані значення демонструють терапевтичну користь. Діапазон
АШМгвсіваиев, який одержували в результаті введення 45-90 мг бр.і.а, складав 5253-24151 год"нг/мл.
Подібним чином, результати, представлені в таблиці 18, продемонстрували, що дозу із найвищим середнім значенням Стах на рівні приблизно 718 нг/мл у день 1 (із максимальним виміряним значенням 1002 нг/мл) можна безпечно вводити людям. Результати, представлені в таблиці 18, також демонструють, що введення рій 45 мг ІК давало в результаті середнє значення Стах 327 нг/мл та середнє значення АОСо-ї 5043 год."нг/мл. Діапазон АОсСо-ім, який одержували в результаті введення 45-90 мг Б.і.а, складав 2249-22138 год."нг/мл.
Крім того, результати, представлені на фігурі 2, демонструють, що концентрацію на рівні 1400 нг/мл можна розглядати як безпечну стосовно потенційного подовження інтервалу ОТ.
Результати із таблиць ТА, 18 та 2 демонструють, що у разі введення певних доз придопідину спостерігався ризик збільшення частоти небажаних явищ в порівнянні з частотою небажаних явищ від попередньо протестованих безпечних доз придопідину. Небажані явища включали без обмеження подовження інтервалу ОТ, шлунково-кишкові розлади та психічні розлади. Проблемою для вирішення за допомогою даної заявки було передбачення нових складів із вищою дозою придопідину, які знижують частоту небажаних явищ. Запобігаючи досягненню дуже високих значень Стах заявники можуть обмежити небажані явища, як такі, що показані у прикладі 1. Невідомим було те, що з метою зведення до мінімуму деяких або усіх небажаних явищ, пов'язаних із дозою придопідину, необхідно було не допускати підвищення
Стах придопідину до пікового значення. Із розумінням проблеми, заявники винайшли даний винахід - лікарську форму придопідину із модифікованим вивільненням, яка запобігала
Зо підвищенню Стах вище попередньо протестованих безпечних доз.
Приклад 2. Лікарські форми придопідину
Складали лікарські форми, які містили 90 мг придопідину, та тестували їх іп міго щодо швидкості розчинення.
Лікарські форми, які містили 101,6 мг придопідину НС! (еквівалентно 90 мг основи придопідину), складали матричним способом із застосуванням допоміжних речовин у комбінації із декількома гідрофільними (розчинними у воді) та/або гідрофобними (нерозчинними у воді) носіями.
Гідрофільна матриця, система із модифікованим вивільненням, являє собою динамічну систему, яка включає зволоження полімерів, гідратацію полімерів, утворення гелю, набухання та розчинення полімерів. Швидкість вивільнення лікарського засобу визначається за дифузією (якщо він розчинний) через гель та швидкістю руйнування таблетки. Разом з цим, інші розчинні допоміжні речовини та лікарські засоби будуть також змочуватись, розчинятись та дифундувати з матриці, у той час як нерозчинні матеріали будуть утримуватись на місці, доки навколишній комплекс із полімеру/допоміжної речовини/лікарського засобу не зруйнується або розчиниться.
Одержання лікарських форм придопідину із модифікованим вивільненням (МК)
Матричну таблетку одержували за допомогою способу вологої грануляції. Гранулу одержували для застосування у комбінації з носієм або носіями та вибраними допоміжними речовинами з одержанням складів із модифікованим вивільненням.
Одержання гранулятів придопідину
Грануляція з великим зусиллям зсуву. Усі інгредієнти для грануляції додавали в чашу гранулятора та попередньо змішували (подрібнювач в режимі середньої/високої швидкості; мішалка в режимі середньої/низької швидкості) протягом часу, достатнього для забезпечення однорідності суміші та руйнування будь-яких агломератів. Додавали гранулюючу рідину та суміш (подрібнювач в режимі високої швидкості; мішалка в режимі середньої швидкості).
Необхідна кількість гранулюючої рідини в значній мірі залежить від складу. Гранули висушували за допомогою сушарки з псевдозрідженим шаром та мололи за допомогою млина Оцайго Сотії.
Дані щодо гранул із дозою придопідину 90 мг або вищою наведені у таблиці 3.1, таблиці 3.2 та таблиці 3.3 відповідно.
Таблиця 3.1
Композиція гранул К1-НЗ 1111110 Композицяд/////// | 77717111 | молабл. | мг/лтабл. | мг/габл. 1111111 банРО; 0 | о Нерозчиннийналовнювач.ї/ | -- | 178,0 | 101,6
Олтшиении | ес | 25 ше (8їагсп 1500) зв'язувальна речовина ' (1111 Загальнаваа./// | 77771711 | 171220 | 3000 | 3048
Таблиця 3.2
Композиція гранул КА на основі складу капсул НО із ІВ 11110000 Композицяї////// ЇЇ 77777717 11111111омглтабл./ исеї! 11111111 Загальнаваа.7////// | 77777717 -11111111111111111111111111112020с1
Таблиця 3.3
Композиція гранул 5 11111111 Композвицяд///// | 77777771 11111111 мотабл.///:
Придопідин НСІ 101,6
Силікатована мікрокристалічна
Тестування лікарських форм на розчинність
Для звичайного розчинення таблеток придопідину застосовували прилад ОБР Мої (із кошиком), який обертався зі швидкістю 100 об./хв. протягом 2 годин, за 37 "С у 500 мл 0,1 н. НСІ ла потім у фосфатному буфері з рН 6,8 протягом 12 годин. Фосфатний буфер одержували шляхом розчинення 6,805 г двохосновного фосфату КНеРоОз та 4,48 мл 5М Маон, розведеного до 1000 мл деіонізованою водою, та ретельно перемішували. Зразок тестували за допомогою набору з УФ-детектором при 268 нм і згодом повертали до посудини, в якій відбувалось розчинення. Такі ж результати щодо розчинення одержували із застосуванням приладу ОБР Ме2 (із лопаттю) зі швидкістю 75 об./хв.
Приклад 3. Лікарські форми придопідину із модифікованим вивільненням (МК) за даним винаходом
Лікарські форми утворювали з грануляту К5 та включали у даний винахід. Лікарські форми, включені у даний винахід, представлені у таблиці 4.
Таблиця 4
Лікарські форми, включені у даний винахід
Композиція (мг)/Ме дослідного зразка 11111111 мп- | ма2 | мвЗз
Придопідин НСІ 101,6 101,6 101,6
Силікатована мікрокристалічна целюлоза (Ргозоїме МСС 90) 63,2 63,2 63,2
Гідроксипропілметилцелюлоза як (Меїтосеїтм КТООМ Ргетічт СР) 150,0 150,0
Гідрогенізована рицинова оліяє(НСО 150,0
Колоїдний діоксид кремнію (Дегозіко)
Стваратманію. 77777711 111180 1111180 | 2 щ 80 г (
Етилцелюлоза (ЗигеІеазеф)) 6,0-12,0 х 406,0-
Результати розчинення іп міїго представлені в таблиці 5 та на фігурі 3.
Таблиця 5
Профіль розчинення іп міго лікарських форм МЕ-1, МА-2 та МА-3
Час відбору ц /о розчинення в тоб б) | ма 1маг | вмгетделюоннавлтоу 8 мг етилцелюлози/таблетка 16017112 71141111 35 11111181 180.68 2 | 68 | 67 | щ( 3 17124077... 68 2 | 7 6 Щ | 7 | БМ 48 360.1 68 | 86 | 88 | Гб 7.480777... 68 2 | 9 | 9 | г л7л 77760071 .68 | 2 щь.97 | лм | 77777786 щДщ2ЗКБ них Р ПИ: З ПО ПОЛЯ ПООООО: У УОО
Окрім профілів розчинення складів, визначених одразу ж після їх одержання (ТО), також визначали профілі розчинення складів МК-1, МА-2 та МЕ-3 через З місяці (ЗМ) та 4 місяці (4М), як показано у таблиці 5А. Крім того, визначали профілі розчинення різних партій, і вони також показані у таблиці 5А. Для кожного складу партія 1 є тією ж партією, показаною у таблиці 5.
Таблиця 5А
Профіль розчинення різних партій складів МЕ-1, МА-2 та МЕ-3 71 60 | 4 | з | 34 | 936 | 35 | 34 з | 180 | 68 | 60 | 65 | 60 | 58 | 56 74 ЇЇ 240 | 75 | 67 | 72 | 68 | 65 | 6 6 ЇЇ з60 | 86 | 77 | 82 | 7 | 75 | 7 78 ЇЇ 480 | 92 | 84 | 89 | 87 | 83 1 8 ло | во | 97 | 89 | 95 | 92 | 89 | 87 12. | 720 | 100 | 92 | 99 | 9 | 93 | 92 14 | 840 | 102 | 95 | ло | 99 | 9 | 9 |/ 17160 | 36 | з | з | 36 | 28 3 | 180 | 67 | 61 | 62 | 66 | 55 | 42 74 ЇЇ 240 | 76 | 69 | 72 | 76 0 щЩ | 6 | 54 6 | з60 | 88 | 81 | 87 | 89 | 7 | 6 78 | 480 | 96 | 88 | 92 | 9 | 88 | 75 10 | 600 | 101 | 93 | 97 | 103 | 94 | 83 12. | 720 | 104 | 96 | л00 | 107 | 98 | 88 14 | 840 | 106 | 98 | 102 | 109. | 100 | 92 1 160 ЇЇ 9 Щ ! 5 | 6 | 16 76 Її 960 | щ(Рб4 | 50 1777777758.. | 777 78 Її 480 | щк 77 | .....6 2 щЩщЩщ| 72 | - ло Її 600 | 7771787. 17711173 17771111 -11111171 11111190 12 | 7200. ЮюЮКБ 4 6ЮБюжКжх | 82 щЩ | 9 | 9 14 | 840 | лоб 17771788 ЇЇ і. 8 мгетилцелюлози/таблетка і. 10 мг етилцелюлози/таблетка ії. 7 мгетилцелюлози/таблетка
Приклад 4. Лікарські форми придопідину з негайним вивільненням (ІК)
У порівнянні з лікарськими формами придопідину з МК лікарські форми придопідину з ІК майже повністю розчинялись через приблизно 20-30 хвилин. Ілюстративні профілі розчинення лікарських форм придопідину з ІК показані в таблиці 5.1. Композиція лікарських форм із ІК із таблиці 5.1 показана у таблиці 5.2.
Таблиця 5.1
Зміна розчинності капсул із придопідином - лікарські форми з ІК
Діюча Партія Н до розчинення речовина р («м | 777771 | хв. | лох. | ї15хв. | 20хв. | ЗОхв. | бОхв. 225 | АА | Тї2 | 621 | 975 | 994 | 994 | 999 | 996 225 | АА | 68 | 653 | 941 | 961 | 967 | 969 | 970 45 2 | ро | 72 | з00 | 8333 | 935 | 969 | 983 | 984 45 2 | ро 1 40 | 303 | 823 | 940 | 974 | 977 | 978 45 | ро | 68 | 234 | 674 | 940 | 965 | 968 | 966
Таблиця 5.2
Композиція лікарських форм із ІК 11111111 Мепартї//////// | АА | 00 мг/капсула
Придопідин НСІ
Силікатована мікрокристалічна
Змащувальна речовина
Додаткові склади, розроблені в ході розробки складів за даним винаходом, представлені у таблиці 5.3. Як можна побачити, склад А складали без носія. Деякі склади, такі як склад В, С та р, містили допоміжні речовини, що регулюють швидкість вивільнення (таблиця 5.3).
Профілі розчинення складів А, В, С та О представлені у таблиці 5.4. Як показано в таблиці 5.4, склад А забезпечував негайне вивільнення лікарської речовини (1 година).
Присутність в матричних таблетках гідрофобного носія - гідрогенізованої рицинової олії (НСО) - у кількості до 1695 із розчиненим наповнювачем (лактозою) (склад В) або без нього (склад С) не призводила до відстроченого вивільнення придопідину, який вивільнявся через приблизно 1 годину в обох випадках.
Результати щодо розчинення складу Ю, продемонстрували, що 1095 гідрофобного носія (НСО) у складі О також забезпечувало вивільнення придопідину за 1 годину.
Таблиця 5.3
Склади з різними носіями та кількостями носіїв 11111111 Мепартї 0 | Застссування|/-/ А | В | с | 0 (Композиція 77717717 - 11111 | мго/таблетка | мг/таблетка | мг/таблетка | мг/таблетка ваг З З 4 1
Гідроксипропіл- Я Я я метилцелюлоза (Меїпосе!| "М підпофільний х х х х
КІООМ Ргетішт СА
Гідрогенізована рицинова олія | Гідрофобний ж 230 нСО носій й наповнювач
Мікрокристалічна целюлоза та Розчинний гліцерилмоностеарат наповнювач х х х х (Сир озе "м Віце)
Засіб, що шо, ! перешкоджає
Колоїдний діоксид кремнію зпежуванню, БО 5 БО 10 (аеросил) або регулятор сипучості
Я Змащувальна
Вагатаблеткхи.///--:// 17717171 310,0 450,0 375,0 228,5 за 1 год. за 1 год. за 1 год. за 1 год. 1 Гранули К2, КЗ та КА перелічені у таблиці 3.1 або 3.2. 2 Тестування на розчинність проводили за допомогою приладу І із ОБР за швидкості 100 об./хв. у 900 мл очищеної води за 37 "С.
Таблиця 5.4
Профілі розчинення складів, наведених в таблиці 5.3 11111111 |, Час/ме партії
Ступіньвивільнення(9)ї | А | 23 | 101 | 109 | / ї/ ни п: о Я ПО: т ДЯ ПО ОЛЯ НОЯ НОЯ 11111111 в | лов ЇЇ 121111 111о1111711 22 | 88 | лоб | Й її!
Узагальнення прикладів 2-4
Ілюстративні лікарські форми, представлені у прикладі З (таблиця 5), показали профілі розчинення іп міо, за яких приблизно 4195 (МЕ-1), приблизно 3695 (МЕ-2) та всього лише 995 (МА-3) розчинялось за першу годину. Через 4 години розчинялось приблизно 7595 (МЕ-1), приблизно 7695 (МЕ-2) та приблизно 4895 (МЕ-3) придопідину. Навіть через десять годин не вся кількість придопідину розчинялась у лікарській формі МА-1, а тільки 8695 придопідину, включеного у лікарську форму МЕК-3, розчинялось в порівнянні з лікарськими формами придопідину ІК, показаними в прикладі 4, при цьому більше 2095 придопідину зрештою розчинялось через 5 хвилин та майже повністю розчинялось через приблизно 20-60 хвилин. Як показано у прикладі 4, було виявлено, що деякі склади, які містили допоміжні речовини, що регулюють швидкість вивільнення, не діяли як склад із модифікованим вивільненням.
Приклад 5. Розробка фармакокінетичної моделі, придатної для моделювання РК профілю після введення придопідину
РК профілі в плазмі, одержані в результаті введення лікарських форм, розраховували за допомогою програми для моделювання. Ділянку модуля РКРІи5"М моделюючого програмного забезпечення Савігорій5"М, доступного від Зітціацоп5 Рій, Іпсогрогаїед, спочатку застосовували для визначення найкращого типу моделі АСАТ (Адмапсеа Сотраптепіа!
Арзогрійп апа Тгапзі) для дозування придопідину із негайним вивільненням.
Дані щодо концентрації, одержаної після введення придопідину у формі із негайним вивільненням (ІК), застосовували як апроксимацію для ІМ. Дані щодо ІК одержували із дослідження, опублікованого НеїЇдап еї аїІ. (2012). Придопідин давали дозами у кількості або 25,4 мг придопідину НСІ (22,5 мг основи придопідину), або 50,8 мг придопідину (45 мг основи придопідину) в капсулах ІК повільним метаболізаторам (РМ) і швидким метаболізаторам (ЕМ) відповідно. Зразки для РК дослідження відбирали впродовж 50 годин після введення дози.
Середні дані концентрації в плазмі залежно від часу для групи РМ після одноразової дози добували із застосуванням зведених діаграм за допомогою програмного забезпечення цифрового перетворення діаграм ОМ-5САМ-ІТТМ, доступного від 5ІЇК Зсіепійіс Іпс. В модуль РК
Ріи5 вводили дані концентрації в плазмі для наступних моментів часу в години: 0,0, 0,9, 2, 3, 4, б, 9, 10,6, 19,7, 25, 33 та 50 годин. Ділянка модуля РК Ріи5 оцінювала середні значення фармакокінетичних параметрів та здійснювала розрахунки критерію згоди та інформаційного критерію Акаїке для некомпартментної, однокомпартментної, двокомпартментної та трьохкомпартментної моделей. На основі найнижчого значення інформаційного критерію Акаїке обирали двохкомпартментну модель як таку, що має найкращу відповідність. Модель валідували шляхом порівняння із даними із іншого дослідження придопідину (ІГіп5Ком 2013,
НеїІідеп 2012), як показано на фігурах 4 та 5.
Модель могла імітувати концентрацію придопідину в плазмі повільних метаболізаторів (РМ), введеного одноразовою дозою, а також багаторазовими дозами (рівноважний стан). Важливо відмітити, що було показано, що в ході введення багаторазових доз придопідин міг інгібувати власний метаболізм, що керується СУР2Об, у ЕМ-суб'єктів, що означає, що в результаті повторного введення доз РМ та ЕМ характеризувались аналогічною незахищеністю внаслідок пригнічення пов'язаного з СУР2О6 метаболізму в ЕМ впродовж часу (ГіпазКком 2012). Згідно із представленою моделлю це означає, що у той час як імітація концентрацій в плазмі після введень одноразових доз буде відповідною тільки для РМ, результати від рівноважного стану
РМ можна застосовувати щодо рівноважного стану в ЕМ і, таким чином, генеральної сукупності, що включає як ЕМ, такі РМ. З тих же причин, очікується, що модель в рівній мірі буде відповідати фенотипам ОМ та ІМ.
Приклад 6. Очікувані РК параметри після введення пероральних лікарських форм
Із застосуванням профілів розчинення лікарських форм, описаних у прикладах 2-4, та фармакокінетичної моделі, описаної у прикладі 5, розраховували очікуванні значення
Зо концентрації в плазмі внаслідок багаторазових введень лікарських форм придопідину МЕ.
Фармакокінетичні параметри розраховували для введення двічі на добу (бБ.і.а.) складів із ІК, які містили різні дози придопідину (з інтервалом 6,5 год. та інтервалом 7 год. між дозами), та введення один раз на добу лікарських форм із модифікованим вивільненням МЕ-1, МА-2 та МЕ-
З, які містили різні дози придопідину, як після введення одноразової дози, так і за рівноважного стану. Дані стосовно 45-157,5 мг ІК, введених б.і.а., або лікарських форм із МК (90-315 мг"), введених один раз на добу, представлені у таблиці 6 (день 1) та таблиці 7 (рівноважний стан).
РК значення, розраховане моделюванням, було рівнозначним середньому значенню С птах.
Таблиця 6
Спостережувані та змодельовані РК параметри придопідину у день 1 після введення одноразової дози лікарських форм із ІК Б.І.4 або лікарських форм із МА 00 ж « АЦС день 1, 0-
Назва зразка АЦС день 1, 0-Звгод. Стах БО год. " нг/мл"год. (нг/мл) х нг/мл"год
Спостережувані, ІК 45 мг ВІО
Змодельовані, ІЄ 45 мг ВІО (6,5 год. між ранковою та обідньою дозами 9178 10323
Змодельовані, ІЄ 45 мг ВІО (7 год. між ранковою та обідньою дозами) 9092 10301 ранковою та обідньою дозами
Змодельовані, І 90 мг ВІО (7 год. між ранковою та обідньою дозами) |в го166
Змодельовані, ІЕЕ 112,5 мг ВІО (7 год. між ранковою та обідньою дозами) ни 1025 25280
Змодельовані, ІК 157,5 мг ВІО
МВ-2 (один раз на добу, 90 мг) 6780 7714
МВА-3 (один раз на добу, 90 мг) 4809 5647
МВА-1 (один раз на добу, 90 мг) 6890 7825
МА-2 (один раз на добу, 125 мг 11111111 11111352 | 10427
МА-3 (один раз на добу, 125 мг 11111117 1111209 17117587
МА-1 (один раз на добу, 125 мг) 11110111111367. | 10583
МА-2 (один раз на добу, 135 мг) 11111381 11111276
МА-3 (один раз на добу, 135 мг) 11111112 | 8207
МА-1 (один раз на добу, 135 мг 111111 11111397 71111445
МА-2 (один раз на добу, 150 мг 11111112 | 2ББ
МА-З (один раз на добу, 150 мг) 11111111252 77171 9138
МА-1 (один раз на добу, 150 мг) 11111144 | 12737
МА-2 (один раз на добу, 180 мг) 11111115 ротом
МА-3 (один раз на добу, 180 мг 11111111 71113047 | ло
МА-1 (один раз на добу, 180 мг 11111115 1771 15325
МА-2 (один раз на добу, 200 мг) 11110111111567 | 16802
МА-3 (один раз на добу, 200 мг) 11111111 171111398. | 12244
МА-1 (один раз на добу, 200 мг) 11111511 17050
МА-2 (один раз на добу, 225 мг 11111111 639 | 18929
МА-1 (один раз на добу, 225 мг) 11111111111581 1777 13864
МА-3 (один раз на добу, 225 мі) 11111111 666 | 19208
МА-2 (один раз на добу, 250 мг) 11111111 21057
МА-3 (один раз на добу, 250 мг 11111111 4и24 | 15427
МА-1 (один раз на добу, 250 мг 11111111 11111740 | 219367
МА-2 (один раз на добу, 315 мг) 111111111897. | 26593
МА-3 (один раз на добу, 315 мг) 11111111 171111536 1771 19493
МА-1 (один раз на добу, 315 мг) 11111111 934 | 26879
АЦШМсСо-зв та АОСо-хо може вважатись належною оцінкою АШОсСп;
Таблиця 7
Фармакокінетичні (РК) параметри придопідину після багаторазового введення добових доз придопідину (лікарські форми ІК бБріа або лікарські форми зі МЕ ОБ) за рівноважного стану год.нг/мл нг/мл
Спостережувані, ІК 45 мг ВІО
Змодельовані, ІЄ 45 мг ВІО 7 год. між ранковою та обідньою дозами
Змодельовані, ІК 6,7 мг ВІО
Змодельовані, І 90 мг ВІО
Змодельовані, ІЕЕ 112,5 мг ВІО
Змодельовані, ІК 157,5 мг ВІО х Інтервал між введеннями доз (ай) - 24 години.
Дані щодо розчинення, представлені для 90 мг лікарських форм, експериментально тестували, як описано в прикладах 2-4. Дані щодо розчинення лікарських форм із дозою вище 90 мг представлені на основі моделювання, для якого використовували профілі від 90 мг зразків.
Результати та обговорення прикладів 5-6
Проблеми безпеки, такі як шлунково-кишкові розлади, психічні розлади та кардіологічні небажані явища, залежать від дози. Зокрема, для ОТ ці фактори небезпеки пов'язані з максимальною концентрацією (Стах) лікарського засобу, а не з АОС. Однак невідомо чи Стах, ЧИ
АЦС відповідають за інші небажані явища, такі як небажані явища, пов'язані з СМ5, та небажані явища, пов'язані з (1.
Було показано, що лікарські форми за даним винаходом забезпечують знижену максимальну концентрацію в крові (Стах) порівняно з введенням б... такої ж дози лікарського засобу на добу, при цьому підтримуючи значення АС на рівні значень із попередніх досліджень (Нипіїпдіоп 5ішау сСгоимир НАКТ Іпмезіїдайог5 2013, Мерепев 2011).
Було виявлено, що розрахована Стах, одержана в результаті введення 90 мг придопідину в лікарській формі з МК за даним винаходом, була нижчою порівняно з Стах, одержаною від 45 мг
ІБ, введеної Б.і.4 (таблиця 7), забезпечуючи кращий профіль безпеки. Крім того, розраховану
АШМгвсіваиеє для введення 90 мгМА можна було порівняти з АОсСтацез, знайденою для суб'єктів, яким вводили 45 мг ІК Б.ї4 у дослідженні МАЮ. Подібним чином, розрахована Стах, одержана в результаті введення 135 мг придопідину у лікарській формі МЕ, була нижчою порівняно з Стах, одержаною від 67,5 мг ІК, введеної Б.іа4; розрахована Стах, одержана в результаті введення 180 мг придопідину в лікарській формі МЕ, була нижчою порівняно з Стах, одержаною від 90 мг ІК, введеної Б.іл; розрахована Стах, одержана в результаті введення 225 мг придопідину у лікарській формі з МЕ, була нижчою порівняно з Стах, одержаною від 112,5 мг ІК, введеної Б.1і.а, та розрахована Стах, одержана в результаті введення 315 мг придопідину в лікарській формі з
МК, була нижчою порівняно з Стах, одержаною від 157,5 мг ІК, введеної Б.і4 (таблиця 7).
Значення Асівзуех для цих доз було вищим, ніж значення АОсСівауеє ЩОДО 45 мг ІК б.і.а. Значення
АШвбСівиеє для цих доз буде зрозумілим фахівцю в даній галузі як відповідне до терапевтично ефективних кількостей складу.
Крім того, розрахована Стахех, одержана в результаті введення лікарських форм із МЕ, які містили 100 мг та 125 мг придопідину, була нижчою, ніж Стах, одержана від 45 мг ІК, введеної р.їа4 (загальна доза 90 мг на добу; див. таблицю 7). Для 100 мг лікарської форми з МК розраховане значення Асізиех складало приблизно 8095 від 45 мг ІК б.і.а., а значення АсСаиц вв, розраховане для 125 мг лікарської форми МК, було подібним до значення 45 мг ІК Б..а.
Важливо відмітити, що обидва значення були вищими ніж середнє значення АОсСізуех, ОДержане в результаті введення 45 мг ІК б.і.4. у дослідженні МАЮ. Одержані результати демонструють, що навіть для лікарських форм МК, які містять більше ніж одну дозу на добу, введену Б.1.а., покращувався профіль безпеки, у той час як клінічна активність підтримувалась.
Приклад 7
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2 та 3, МК-1, МВ-2 та
МВА-3. Періодичне пероральне введення МК-1, МА-2 або МЕА-3 пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гентінггона, продемонструвало, що частота небажаних явищ зменшувалась порівняно з частотою небажаних явищ із прикладу 1.
Приклад 8
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВА-3, однак кількість придопідину складала 100 мг (113 мг придопідину НС), а кожен з інших компонентів в МВА-1, МВА-2 та МА-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гантінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Приклад 9
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВ-3, однак кількість придопідину складала 125 мг (141 мг придопідину НС), а кожен з інших компонентів в МЕК-1, МА-2 та МА-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнтуллюдині, що страждав від хвороби Гентінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Приклад 10
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВА-3, однак кількість придопідину складала 135 мг (153 мг придопідину НС), а кожен з інших компонентів в МВ-1, МВА-2 та МА-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гентінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Приклад 11
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВ-3, однак кількість придопідину складала 150 мг (170 мг придопідину НС), а кожен з інших компонентів в МЕК-1, МА-2 та МА-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гентінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Приклад 12
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВ-3, однак кількість придопідину складала 180 мг (203 мг придопідину НС), а кожен з інших бо компонентів в МЕК-1, МВА-2 та МЕ-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гентінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Приклад 13
Три лікарські форми придопідину одержували відповідно до прикладів 2-3, МАВ-1, МВ-2 та
МВ-3, однак кількість придопідину складала 225 мг (254 мг придопідину НОСІ), а кожен з інших компонентів в МЕК-1, МА-2 та МА-3 збільшували пропорційно. Періодичне пероральне введення даних лікарських форм пацієнту-людині, що страждав від хвороби Гентінгтона, продемонструвало, що Стах дорівнювала попередньо протестованим безпечним дозам або була меншою за них.
Підводячи підсумок, авторам даного винаходу вдалося скласти терапевтично ефективні лікарські форми з підвищеним профілем безпеки порівняно з введенням Бб.ї.а. тієї ж дози на добу або меншої.
Крім того, для схем лікування гострих і хронічних неврологічних і психоневрологічних захворювань, таких як хвороба Гентінгтона, існує проблема дотримання режиму лікування, так як пацієнт чи наглядач може забути про введення лікарського препарату. Відповідно, пероральні лікарські форми за даним винаходом забезпечують переваги над раніше відомими пероральними лікарськими формами (бБ.і.4.). Пероральні лікарські форми за даним винаходом пристосовані для введення один раз на добу, що призводить до зменшення кількості таблеток, прийнятих пацієнтами, яким проводять лікування, поліпшення зручності для пацієнтів та доглядачів та призводить до кращого дотримання режиму лікування та менше обтяжує членів сім'ї.
Приклад 14. РК-дослідження на собаках породи бігль після введення одноразової дози складів МК-1, МА-2 та МА-3
Фармакокінетику придопідину на самцях собаки породи бігль досліджували після перорального введення складу із негайним вивільненням (ІК) та трьох складів із модифікованим вивільненням (МК). Собак розподіляли на 4 групи: група 1 одержувала одне введення складу
МВ-1, група 2 одержувала одне введення складу МЕ-2, та група З одержувала одне введення складу МЕ-3. Кожен зі складів містив 90 мг придопідину. Концентрацію придопідину в плазмі вимірювали у декілька моментів часу через 0,5-36 годин після введення.
Група 4 одержувала 45 мг придопідину в складі з ІК двічі з інтервалом З год.. Концентрацію придопідину в плазмі вимірювали у декілька моментів часу через 0,5-36 годин після першого введення.
Дослідження проводили натщесерце, починаючи за 12 год. до введення та продовжуючи ще 7 год. після першого введення.
Результати представлено у таблиці 8.
Таблиця 8
Придопідин п/г Ттах Стах АШМсСіме АЦШсСо-га
Мо групи середнє) середнє середнє | середнє| середнє Еге! стах Егеі АОсСо-2а значенні значенн т-т- т-т- я я значення значення| значення
Приклад 15. Додатковий аналіз РК параметрів
Концентрацію придопідину в зразках плазми із прикладу 14 визначали за допомогою рідинної хроматографії в поєднанні з масс-спектрометрією І С-М5/М5. У додатковому аналізі зразки, в яких аналіт містився у вищій концентрації, ніж верхня межа кількісного визначення (ОГО: 2000 нг/мл придопідину), повторно аналізували після 10-кратного розведення.
Коротко, зразки крові центрифугували (не пізніше ніж протягом 60 хвилин після їх забору) при 2500 д за 5"С протягом 15 хвилин. Заморожені зразки плазми зберігали в ультранизькотемпературній морозильній камері (-70ж-410 С). У зразках плазми концентрацію придопідину вимірювали за допомогою рідинної хроматографії в поєднанні з масс- спектрометрією І С-М5/М5. Як було описано, зразки, в яких аналіт містився у вищій концентрації, ніж верхня межа кількісного визначення (000): 2000 нг/мл придопідину),
повторно аналізували після 10-кратного розведення.
Для кожного складу з окремих даних розраховували середні значення та значення 5.0. у кожний момент часу з одержанням кривої залежності середніх значень концентрації в плазмі від часу.
Фармакокінетичний аналіз проводили із застосуванням валідованого програмного забезпечення РПоепіх М/іпМопіїп Мегсіоп 6.3 (Рпагзідчні Согрогайоп, США). Окремі та середні значення фармакокінетичних параметрів розраховували за допомогою некомпартментного способу.
Результати
На фігурі 6 показані криві залежності (з 5.0.) середніх значень рівня придопідину в плазмі (ба-б) для складів МК-1, МА-2 та МЕ-3. Два введення складів із негайним вивільненням (ІК), введених з інтервалом у З години, призводили до початкової пікової концентрації із наступним початковим зниженням, згодом до другого піку із наступною кінцевою фазою виведення. Для порівняння, склад МК мав тривалу абсорбцію із складів МК, що призводило до максимальної концентрації із наступною кінцевою фазою виведення.
Для усіх складів значення АМОСу(ошпо та Стах нормалізували щодо номінальної дози придопідину, яка складала 12 мг/кг. Значення Т тах, Стах, нормалізованої за дозою, та сумарного впливу, нормалізованого за дозою (значення А!Шс (о-іпі) пот), Підсумовані в таблиці 9.
Таблиця 9
ШИ; он НИ; ЛИ і 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1110 1170 803 1550 2030 0,904 1,03 1,62 0,351 1,14
Бій 01 с | де 1165 год.-нг/мл 1610 3520 2830 3380
Як можна побачити, склади МЕК-1 та МЕ-2 показали подібні кінетичні профілі, при цьому найбільш повільну абсорбцію спостерігали для складу МЕК-3. Склад ІК призводив до досягнення першого піку придопідину за коротший час після введення дози: через приблизно 1 годину. Для складів МК пікові значення придопідину досягались пізніше: через приблизно 2 години для складу МЕА-1, 2,5 години для складу МЕ-2 та 3,5 години для складу МЕ-3.
Відносні пікові рівні складів із МК в порівнянні з вищим другим піковим рівнем еталонного складу з ІВ (Рі Стах), та відносний сумарний вплив (Ре АШОсСіпй) розраховували із загальних середніх групових значень (таблиця 10).
Таблиця 10 11111111 1омя-) | 2(ома-3 | з(ма33)
Зо
Результати показали, що Стах, одержана в результаті введення один раз на добу 90 мг придопідину в складах МК-1, МА-2 та МЕ-3, складала 5595, 5895 та 4095, відповідно, від Стах одержаної від 45 мг придопідину в складі з ІК, введеного Брід. АОС, одержана в результаті одноразового введення один раз на добу 90 мг придопідину у складах МК-1, МА-2 та МА-3, складала 7295, 7595 та 6395, відповідно, від АОСім, одержаної в результаті введення бБіа 45 мг придопідину в складі з ІК.
Приклад 16
Таблетовані лікарські форми придопідину одержували із грануляту К1-К4 (таблиці 3.1 або 3.2), і вони представлені в таблиці 11. Профілі розчинення для даних лікарських форм також перелічені в таблиці 11. Тестування на розчинність проводили із застосуванням приладу | із
О5Р при 100 об./хв. у 900 мл очищеної води за 37 "С. Детальні профілі розчинення лікарських форм, перелічених в таблиці 11, показано в таблиці 12.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що лікарські форми, представлені в таблиці 11, характеризуються профілем розчинності лікарських форм із модифікованим вивільненням.
Таблиця 11 о овен мно ння Г мке Інно Гн мет сування
Композиця | - |мг/габл.| мг/табл. |мг/габл. | мг/табл. | мг/габл. | мг/табл. | мг/габл. | мг/габл. пватре до бе де |зйе| бо (бо або збі. 101 122,0 163,2 304,8 304,8 122,0 122,0 300,0 163,2
Двохосновний | Нерозчин- фосфат ний х х х х 154,0 х х х кальцію наповнювач
Гідрокси-
Пропілметил- Я
Гідро- (РМ фільний | 122,0 х 120,0. | 120,0 150,0
Мейшосеї! носій
К100 РА СА (НРМС) Гідро-
Мейшосеї! КІМ фільний х х х х х х 25,0 св носій
Гідрогені- й зована Гідро-. фобний 30,0 175,0 х х х х х рицинова носій олія
Засіб, що пере-
Аеросил шкоджає х х 5,0 5,0 2,0 2,0 5,0 х злежу- ваньню
Змащу-
Стеарат магнію| вальна 2,0 1,8 5.2 5,2 2,0 2,0 5,0 1,8 речовина
Змащу-
І шргіТозе Віпе? вальна х 160,0 х х х х х х речовина . Змащу- ем речовина
Безводна Розчинний ж ж ламоза наенючі 7700) 750) во) о
Вагатаблетки | | 276,0 | 500,0 | 5550 | 540,0 | 400,0 | 400,0 | 500,0 | 500,0 вивіль- | вивіль- Я Я Я Я Я вивіль-
Профіль нення нення ///Віль- | вивіль- | вивіль- | вивіль- | вивіль-| ення розчинення за12 | зад-1о | нення | нення нення нення | нення / 34 9-12 за 9 год. |за 9 год. | за 9 год. |за 9 год. |за 9 год. год. год. год. 1 Гранули КІ, К2, КЗ та КА перелічені в таблицях 3.1 або 3.2. 2 Лактоза я (295 - 1095 гліцерилмоностеарату): уеіІїом містить 1095 ЗМ, а ріце містить 2956 М5.
Тестування на розчинність проводили за допомогою приладу І із ОБР за швидкості 100 об./хв. у 900 мл очищеної води за 37 "С.
Таблиця 12
Профілі розчинення складів із таблиці 11 717111... | Час/Лартія | Бхв. | год. | Згод. | бгод. | Огод. | 12год. ен |в ||| вв вивільнення МА-4 37 62 83 94 о 11000 мА5 1777712 17171140 17165 | 83 Брю 94 | 101 111101 маб | 3 | 30 | 60 | 84 | 92 | 5 10001 мА-7 177775 5 щ | 36 | 67 | 88 | Ююж 97 | 00 1110001 м!8 177776 7717171737 | 68 | 9 | 103 1000 м!е 177773 17711732 | 68 | 94 | 105 111000 мало 17774 717771738 |1772 | 95 6 щ| 102 11111101 мвлі | 75 | 32 | 60 | 82 | 93 | 00
Джерела інформації:
Сіїпісайгіа!в.дом Сіїпіса! Та! Ідепійег МСТО2006472, "А РНазе 2, іо Емаїцаїйпуд Те Заїеїу апа
ЕпНісасу ої Ргіідорідіпе Мегзив Ріасеро г бЗутріотаїййс Тгеаїтепі іп Райепі5 МУйй Нипііпдюп'5 різеазе-" де Мерепез УС, І апауенттеєуег В, Здийнетгі Е, Вейтапп НЕ, Воззег А, Вакег ВА, Заїй С, Мадпеї
МК, бугога А, Ветьгаї! А, Теагой у); МептаіїНО 5щау іпуевіїдаюгв, "Ріідоріаіпе ог їІйе Ігєаїтепі ої тоїог ТШпсїйоп іп раїїєпів мйй Нипііпдіоп'є дізеазе (МептаїНО): а рпазе 3, гапаотівзей, аоибріе-
Біїпа, ріасеро-сопігоПей ігіамї, " Гапсеї МешигоЇї. 2011 ЮОес; 10(12): 1049-57. дої: 10.1016/51474- 4422(11)70233-2. Ерир2011 Мом 7.
Нипііпдюп 5ішау Стоир НАВТ Іпуезіїдаюгв, "А гапдотіед, доиріє-Біїпа, ріасеро-сопігоїІєс іга! ої ргідорідіпе іп Нипііпдіоп'є дібеазе, " Мом Оізога. 2013 БЗер;28(10):11407-15. до: 10.1002/таз.25362. Ериб 2013 Реб 28.
Неїідеп А, Рападіоїідіє С, дУоНапезоп Р, МУаїєте М, МУаїег5 5, Тедтой У, Вепіїввоп Ї. "ТНе доратіпегдіс віабіїїгег ріідоріаіпе із Ю а тайог ехіепі М-дергоруїаїва Бу СУР2Об іп питапв" Єиг У
Сіїп Ріаптасої. 2012 Зер; 68(9): 1281-6. Ериб 2012 Маг 8.
СіпазКом Кгод Р, О5їегрегд ОО, Сипаогі Огежше5з Р, Кетргай А, Зспий» А, Тіттег УМ. "РпаптасокКіпеїїс апа юоїегарішу ргоййе ої ргідорідіпе іп Неаййпу-моіїшпівег роог апа ехіепвіме
СУР2Об те!їабоїїгегв, тоПом/іпд 5іпаіє апа тийіріє дозіпд" Ек У Опа Меїаь РіаптасокКіпеї. 2013
Маг38(1):43-51. Ериб 2012 бер 5.
О5їегрего, еї аї. "А зіпдіє сепієг, гапдотіей, ріасеро-сопігоїПей, аДоибіе-Бріїпа 5щшау юю емаїчаїе
Ше заїеїу, юїіегарійу, апа рпаптасокКіпеїйс5 ої тийПріе-азсепаїпа до5ев5 ої ргідорідіпе іп пеайшу моЇшпівегв" Ровієг ргезепівс аї 5іхій Аппиа! Нипіїпдюп бізеавзе Сіїпіса! Везеатгсп Зутровішт, Мом 252012, Зеаше, УМавзпіпаїюп, ОБА. Мейгоїпегарешісв.
Claims (22)
1. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням, яка містить Зо терапевтично ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість вивільнення, де допоміжна речовина, що регулює швидкість вивільнення, являє собою полімерний матеріал, вибраний із групи, яка включає гідрогенізовану рицинову олію, поліетиленоксид, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМО), гідроксипропілцелюлозу (НРС), полівініловий спирт (РМА), полімер на основі вінілового спирту, поліакрилати, поліметакрилати, співполімери етилакрилату та метилметакрилату, гліцерилмоностеарат та їх суміші, і де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /лп у//о із середнім значенням Стах приблизно 1400 нг/мл або менше або зі значенням Стах від приблизно 244 нг/мл до приблизно 1568 нг/мл в рівноважному стані.
2. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за п.1, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п умо із середнім значенням Стах а) приблизно 1157 нг/мл або менше, Б) приблизно 906 нг/мл або менше або с) приблизно 499 нг/мл або менше, або тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л мімо із середнім значенням Стах а) приблизно 718 нг/мл або менше, виміряним після Зо введення одноразової дози, Б) приблизно 486 нг/мл або менше, виміряним після введення одноразової дози, або с)приблизно 327 нг/мл або менше, виміряним після введення одноразової дози, або тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п м/уо із Стах а) від приблизно 382 нг/мл до приблизно 1568 нг/мл, Б) від приблизно 871 до 1568 нг/мл, с) від 382 до 1287 нг/мл або а) від 639 до 1287 нг/мл, або тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л умо із Стах а) від приблизно 244 нг/мл до приблизно 1002 нг/мл, Б) від 244 до 813 нг/мл, с) від 493 до 1002 нг/мл або а) від 324 до 813 нг/мл.
3. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за п. 1 або п.2, де АШМгсіваи становить приблизно 5253 нг'"год./мл або більше, або АШМсСо-п становить приблизно 2249 нг"год./мл або більше, або середнє значення АШсСізи становить а) приблизно 7178 нггод./мл або більше, 5) приблизно 14185 нг"год./мл або більше або с) приблизно 18065 нг'"год./мл або більше, або де середнє значення АОСо-яїї становить приблизно а) 5043 нг'"год./мл або більше, 5) приблизно 7897 нг'год./мл або більше або с) приблизно 13594 нг"год./мл або більше.
4. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-3, де лікарська форма містить приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 135 мг, приблизно 150 мг, приблизно 180 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг або приблизно 315 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
5. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-4, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л мімо із середнім значенням Стах, яке знижене на величину у відсотках порівняно з середнім значенням Стах, одержаним в результаті введення Б.і.а. лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, де величина у відсотках становить щонайменше 5 95, або де величина у відсотках становить а) щонайменше 10 95, Б) щонайменше 20 95, с) щонайменше 96, 4) щонайменше 40 95, е) щонайменше 50 95, ї) щонайменше 60 9о, ду) щонайменше 70 95, М) від 10 до 60 9б, ї) від 20 до 50 9б, |) приблизно 25 95, К) приблизно 35 95 або І) приблизно 50 95. Зо
6. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-5, де середній час, необхідний для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі крові, сироватці крові або крові після введення лікарського засобу становить більше 2 годин або більше 4 годин, або де фармацевтично прийнятна сіль придопідину являє собою хлористоводневу сіль.
7. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-6, де профіль в плазмі крові /л у//о виміряний у рівноважному стані або після введення одноразової дози і де необов'язково АсСо-пї розрахований виходячи з АОсСо-га, і де а) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п уїуо із середнім значенням АсСо-и, яке становить щонайменше приблизно 50 95 від середнього значення АШОсСо-п, одержаного за допомогою введення Бб.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; 5) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л у//о із середнім значенням АШОсСо-п, яке становить щонайменше приблизно 55 95 від середнього значення АШсСо-п, одержаного за допомогою введення б.і.а4. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; або с) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п уїуо із середнім значенням АОсСо-и, яке становить щонайменше приблизно 75 95 від середнього значення АШОсСо-п, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
8. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-7, де а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 50 95 придопідину через 1 годину після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С; Б) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 75 95 придопідину через З години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; або с) із твердої пероральної лікарської форми бо вивільняється не менше 80 9о придопідину через 10 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин, або де а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 30 95 придопідину через 2 години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; Б) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 50 95 придопідину через 4 години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; с) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 65 95 придопідину через 6 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; або а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не менше 75 906 придопідину через 12 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "Сб, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин, де переважно лікарська форма представлена у вигляді таблетки.
9. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-8, де полімерний матеріал являє собою комбінацію щонайменше гідроксипропілметилцелюлози (НРМОС) та гідрогенізованої рицинової олії, або де: (а) полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, і гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, (Б) полімерний матеріал являє собою гідрогенізовану рицинову олію, і гідрогенізована рицинова олія становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, або (с) полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, і гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 37 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, і етилцелюлоза становить від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 за вагою Зо твердої пероральної лікарської форми.
10. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за п. 9, де загальна кількість допоміжних речовин, що регулюють швидкість вивільнення, становить від приблизно 8 Фо до приблизно 70 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 10 95 до приблизно 50 Фо від загальної ваги лікарської форми або від приблизно 20 95 до приблизно 50 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 30 95 до приблизно 50 95 або від приблизно 30 95 до приблизно 40 95 від загальної ваги лікарської форми, або де полімерний матеріал становить від 10 до 50 905, від 20 до 50 95, від ЗО до 50 95, від ЗО до 40 Фо, від 35 до 40 965, щонайменше 10 95, щонайменше 20 95, щонайменше 25 9565, щонайменше 30 до, щонайменше 35 95, щонайменше 40 95, приблизно 37 95, приблизно 38 95 або приблизно 40 Фо за вагою твердої пероральної лікарської форми, де необов'язково співвідношення ваги придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та допоміжної речовини, що регулює швидкість вивільнення, становить від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1, переважно від приблизно 0,3:1 до приблизно 0,8:1, переважно від приблизно 0,5:1 до приблизно 0,71.
11. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1- 10, яка додатково містить (а) етилцелюлозу, де загальна кількість етилцелюлози переважно становить від приблизно 0,5 956 до приблизно 10 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 0,5 95 до приблизно 7,2 90 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 5 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 3,0 90 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,5 95 до приблизно 2,4 95 від загальної ваги лікарської форми, приблизно 1,5 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 2,4, або 2,9 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, або (б) мукоадгезивну речовину, вибрану з групи, яка включає розчинні у воді або нерозчинні у воді гідрофільні полімери, полімери, які мають сітки, що здатні до набухання, гідрогелі та полімери з групами, які можуть перехресно зшиватися з іншими полімерами або із слизовою оболонкою, при цьому переважно мукоадгезивна речовина являє собою полієтиленоксид, і де придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у кількості від приблизно 15 95 до приблизно 60 95, від приблизно 25 95 до приблизно 50 95 або приблизно 25 95 за вагою лікарської форми.
12. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням, яка містить терапевтично ефективну кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, що регулює швидкість вивільнення, де допоміжна речовина, що регулює швидкість вивільнення, являє собою полімерний матеріал, вибраний із групи, яка включає гідрогенізовану рицинову олію, поліетиленоксид, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМО), гідроксипропілцелюлозу (НРС), полівініловий спирт (РМА), полімер на основі вінілового спирту, поліакрилати, поліметакрилати, співполімери етилакрилату та метилметакрилату, гліцерилмоностеарат та їх суміші, і при цьому тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л м/о із середнім значенням Стах, яке є нижчим за середнє значення Стах, одержане в результаті введення Бб.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить: а) половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, або Б) від 10 до 49 95 кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, або де а) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить більше 45 мг придопідину; Б) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 90 мг придопідину, а лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; с) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 100 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; а) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 125 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; е) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 135 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; ї) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 135 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; 9) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 150 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; ПП) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 150 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; ї) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; |) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; К) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 180 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину; І) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; т) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; п) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 200 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину; 0) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; р) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; 4) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину; г) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 225 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину; 5) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним бо вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; | кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; и) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину; м) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 250 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину; м/) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 45 мг придопідину; х) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 67,5 мг придопідину; у) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 90 мг придопідину; 7) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 112,5 мг придопідину, або аа) кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше приблизно 315 мг придопідину, а тверда пероральна лікарська форма з негайним вивільненням містить приблизно 157,5 мг придопідину, або де кількість придопідину або його фармацевтично прийнятної солі становить приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 135 мг, приблизно 150 мг, приблизно 180 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг або приблизно 315 мг, де необов'язково введення Бб.і.й4. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 5-10 годин, 6-8 годин, 6,5 години або 7 годин.
13. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за п. 12, де а) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /и умо із середнім значенням АсСіау, яке становить щонайменше приблизно 50 95 від середнього значення АШсСізу, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської Зо форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; 5) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л умо із середнім значенням АЇОсСіау, яке становить щонайменше приблизно 60 95 від середнього значення АШсСіз), одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; або с) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п умо із середнім значенням АсСіау, яке становить щонайменше приблизно 70 95 від середнього значення АШсСізу, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; 4) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л умо із середнім значенням АЇОсСіау, яке становить щонайменше приблизно 80 95 від середнього значення АШСіз), одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; е) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л у//о із середнім значенням АЇОсіау, яке становить щонайменше приблизно 90 95 від середнього значення АЦОсаи, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; або Її) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п м/о із середнім значенням АОсСіау, яке становить щонайменше приблизно 95 905 від середнього значення Асіа), одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, де необов'язково введення б.іа. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням характеризується проміжком часу між дозами, який становить 5-10 годин, 6-8 годин, 6,5 години або 7 годин.
14. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 13, де тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л у/уо із середнім значенням Стах, яке знижене на величину у відсотках порівняно з середнім значенням Стах, одержаним в результаті введення б.і.а. лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі, де величина у відсотках становить щонайменше 5 95, або де величина у відсотках становить а) щонайменше 10 95, Б) щонайменше 20 95, с) щонайменше 30 9о, 4) щонайменше 40 95, е) щонайменше 50 95, 7) щонайменше 60 95, у) щонайменше 70 905, М) від 10 до 60 9б, ії) від 20 до 50 95, Ї) приблизно 25 95, К) приблизно 35 95 або І) приблизно 50 95.
15. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 14, де середній час, необхідний для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі крові, сироватці крові або крові після введення лікарського засобу становить більше 2 годин або більше 4 годин, або де фармацевтично прийнятна сіль придопідину являє собою хлористоводневу сіль.
16. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 15, де профіль в плазмі крові /л м/о виміряний у рівноважному стані або після введення одноразової дози і де необов'язково АОсСо-пї розрахований, виходячи з АОсо-га, і де а) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п уїуо із середнім значенням АсСо-и, яке становить щонайменше приблизно 50 95 від середнього значення АШОсСо-п, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; б) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /л у//о із середнім значенням АШОсСо-п, яке становить щонайменше приблизно 55 95 від середнього значення АШсСо-п, одержаного за допомогою введення б.ї.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі; або с) тверда пероральна лікарська форма забезпечує профіль концентрації придопідину в плазмі крові /п уїуо із середнім значенням АсСо-и, яке становить щонайменше приблизно 75 95 від середнього значення АШОсСо-п, одержаного за допомогою введення б.і.а. твердої пероральної лікарської форми з негайним вивільненням, яка містить половину кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі.
17. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 16, де а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 50 95 придопідину Зо через 1 годину після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С; Б) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 75 95 придопідину через З години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; або с) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не менше 80 95 придопідину через 10 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин, або де а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 30 95 придопідину через 2 години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; Б) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 50 95 придопідину через 4 години після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; с) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не більше 65 95 придопідину через 6 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "С, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин; або а) із твердої пероральної лікарської форми вивільняється не менше 75 95 придопідину через 12 годин після поміщення пероральної лікарської форми у прилад із кошиком, що обертається зі швидкістю 100 обертів за хвилину протягом 120 хвилин, у 500 мл 0,1 н. НСІ за температури 37 "б, а потім у фосфатний буфер із рН 6,8 протягом 12 годин, де переважно лікарська форма представлена у вигляді таблетки.
18. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 17, де полімерний матеріал являє собою комбінацію щонайменше гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) та гідрогенізованої рицинової олії, або де: (а) полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, і бо гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, (Б) полімерний матеріал являє собою гідрогенізовану рицинову олію, і гідрогенізована рицинова олія становить приблизно 38 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, або (с) полімерний матеріал являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, і гідроксипропілметилцелюлоза становить приблизно 37 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, і етилцелюлоза становить від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
19. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за п. 18, де загальна кількість допоміжних речовин, що регулюють швидкість вивільнення, становить від приблизно 8 Фо до приблизно 70 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 10 95 до приблизно 50 Фо від загальної ваги лікарської форми або від приблизно 20 95 до приблизно 50 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 30 96 до приблизно 50 95 або від приблизно 30 95 до приблизно 40 95 від загальної ваги лікарської форми, або де полімерний матеріал становить від 10 до 50 9б, від 20 до 50 905, від 30 до 5095, від 30 до 40 95, від 35 до 40 9565, щонайменше 10 95, щонайменше 20 95, щонайменше 25 95, щонайменше 30 95, щонайменше 35 95, щонайменше 40 95, приблизно 37 95, приблизно 38 95 або приблизно 4095 за вагою твердої пероральної лікарської форми, де необов'язково співвідношення ваги придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та допоміжної речовини, що регулює швидкість вивільнення, становить від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1, переважно від приблизно 0,3:1 до приблизно 0,8:1, переважно від приблизно 0,5:1 до приблизно 0,7:1.
20. Тверда пероральна лікарська форма з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 12- 19, яка додатково містить (а) етилцелюлозу, де загальна кількість етилцелюлози переважно становить від приблизно 0,5 95 до приблизно 10 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 0,5 95 до приблизно 7,2 90 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 5 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,0 95 до приблизно 3,0 90 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,5 95 до приблизно 3,0 95 від загальної ваги лікарської форми, від приблизно 1,5 95 до приблизно 2,4 95 від загальної ваги лікарської форми, приблизно 1,5 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, або приблизно 2,4, або 2,9 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, або Зо (5) мукоадгезивну речовину, вибрану з групи, яка включає розчинні у воді або нерозчинні у воді гідрофільні полімери, полімери, які мають сітки, що здатні до набухання, гідрогелі та полімери з групами, які можуть перехресно зшиватися з іншими полімерами або із слизовою оболонкою, при цьому переважно мукоадгезивна речовина являє собою полієтиленоксид, і де придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у кількості від приблизно 15 95 до приблизно 60 95, від приблизно 25 95 до приблизно 50 95 або приблизно 25 95 за вагою лікарської форми.
21. Фармацевтичний склад, який містить тверду пероральну лікарську форму з модифікованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-20 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин, вибраних із групи, яка включає зв'язувальну речовину, наповнювач, пластифікатор, регулятор сипучості та змащувальну речовину, а також їх суміші, де необов'язково (а) зв'язувальна речовина вибрана із групи, яка включає крохмаль, пептизований крохмаль, поліетиленоксид, полімери на основі целюлози, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, полівінілпіролідон, полівініловий спирт та їх суміші, (5) наповнювач вибраний із групи, яка включає мікрокристалічну целюлозу, цукрові сфери, лактозу, сорбіт, декстрозу, цукрозу, маніт, двоосновний або триосновний фосфат кальцію, сульфат кальцію, крохмаль, Кеїаїас та їх суміші, де необов'язково наповнювач являє собою (і) мікрокристалічну целюлозу, (ії) силікатовану мікрокристалічну целюлозу або (іїї) їх суміш, де наповнювач переважно становить від 5 95 до приблизно 64 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 10 95 до приблизно 50 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 15 95 до приблизно 45 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 20 до 40 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 34 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 16 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 17 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 18 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, найбільш переважно, де наповнювач являє собою суміш силікатованої мікрокристалічної целюлози та лактози, і де силікатована мікрокристалічна целюлоза становить приблизно 16 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, а лактоза становить приблизно 17 95 або приблизно 18 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, (с) пластифікатор вибраний із групи, яка включає поліетиленгліколь, триетилцитрат, бо трибутилцитрат, гліцерин, дибутилсебацинат, триацетин, діетилфталат та їх суміші, Зб
(4) регулятор сипучості вибраний із групи, яка включає крохмаль, пептизований крохмаль, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, тальк та їх суміші, і де регулятор сипучості переважно становить від 0,2 96 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 0,4 95 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 0,43 905 до приблизно 2,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до приблизно 2,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до 1,8 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, приблизно 1,7 96 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 1,8 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, (6) де змащувальна речовина вибрана із групи, яка включає стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, тальк, гліцерилбегенат, гліцерилмоностеарат та їх суміші, де змащувальна речовина переважно становить від 0,3 95 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 0,5 956 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,1 95 до приблизно 2,0 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 95 до приблизно 4 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 96 до приблизно З 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,7 96 до приблизно 2,3 956 за вагою твердої пероральної лікарської форми, від 1,8 95 до приблизно 2,2 95 за вагою твердої пероральної лікарської форми або приблизно 295 за вагою твердої пероральної лікарської форми.
22. Застосування твердої пероральної лікарської форми з модифікованим вивільненням або фармацевтичного складу за будь-яким із пп. 1-21 у лікуванні хвороби Гентінгтона, хвороби Паркінсона, ятрогенного та неятрогенного паркінсонізму, дискінезій, дистоній, хвороби Туретта, ятрогенних та неятрогенних психозів та галюцинозів, шизофренічного розладу або шизофреніформного захворювання, афективних та тривожних розладів, маніакально- депресивного психозу, депресивного синдрому, обсесивно-компульсивного синдрому, розладу сну, розладу аутичного спектра, АОНО, вікового когнітивного порушення, зловживання алкоголем та речовинами, які застосовують як наркотичні засоби, хвороби Альцгеймера або синдрому Ретта. і вень 9 Група їз 2345 му : НН де ке дозою 22507,5 мг і ХХ пот ШК й УЖУ Ес і - о забої о ток : - те КИ, шо бук У о Я сжжц сш М Ши Ше: Ж ж нн НО в: пн, з ла 4 цй Мі кума ПеАухнає учи, : т о Час год
Фіг. 1
Со ме врадопідину Де мг придотіанну --67,5 му прилопілину се росноювані середні п те ТМ еВ НЕСЕ ЕЕ КК КК КК У Ух хх ухх чі мо клала -Е і мя З щи з й К-е Я -к 9 А т х КУ Фо х у «ух а я Її Га ; «ЖЕ «фе А ший Н З й А -Кк ще ! Б ек і Ку й ку мок і з з А ах дк 24 й ня ;: ей ! и: я ча І За є КС У ЛИ Ф е г У ой г в ря а ХЕ Гоа: ож вки т в до ва я А в а, Е з» ; а а. хх до ши -- 2 вд дню х їх «об Є бе Як ярок ре 2 є в Ко ж я Ж СУ З де А Е дк ХЕ «и «- каф ко ля чл ко с ВАТУ У фл Чо КА мо лк, ху ху инях пек Ме В суха спр мА РЕВЕ СРІОЯВЕЯРЕ ЧК СВБ МВА ЗРК те РТВ о жетх Ж - - | о а я" З КУ а. Ж . КхЯ «к о реа з о Фе вот ї че Кв). У Ку х хе пт 7 НІ її зи й Е Е Же А ва їх Ж : «2 їх ще ях а і ьо г 2 їх за жу - їх чек У ' и їжи і Я поонеулнтня нн когіветі вк ги куки ткккктн терен ковососкхх вкл орАнАнААн пн - Ї Ж Ї ШЕ Її шк и пн пон мини 0 200 400 600 800 00001200 14 Концентрація прилонідиву (нг/мл)
Фіг. 2 і со розчинення ! : 120,0 рення в и а а : Н 100,0 пре продо ЗОН о ВИМ тн ; : ж і З св Й фен й, і щ 800 «фунхкеюттоитчнкхютнкжч сич з я: МИШИК МО м удлю зонах али пух пезлая нут ляти ; іш бо Як ш ринко ! ' 5 , й тм р: ее рок ден в А В ОК зовн ії г ше ВИН АЙ зу ВАВ і в 40,0 К- і у ння пут окт тот тет птн тт еттоюктнтснся ее МАХ о ЩЕ: о софт НЯ 200 1. й упспт тету ппткт тет пкт ме ; і лк па нн ! 0 я 200 ва во ЗО і час переходу (хв.) !
Фіг. З р ОТИТ : пюююююююкконнях (С П«ПРИДОПіДИН, ПОВІЛЬНІ Метабол., одноразова доза Се-придопідин. повільні метабол., одноразова доза, ши спостереж. спонтанно СТ-ПрИдопідян, повільні метабол., одноразова доза, --Ї С похибка че чин я АКААККК АМКУ АЛАНА АК й 3 ле5 х З рі ша і 5 й чек КЕ: х З с ж 3,025 ' щ шщ що ; ; ї т ш 258 я 3 ї "вк ЖЕ у й Ж З І 5 5 її 205 У ; й Бех х. У ! щ її Б Н Ф я У Е ія щ- 3 З. й Ц нк бек КОМ, ь і
5.0г4 4: їз я Н
К. З воду юкннюх ск Й їх О,беб А ос ооо расою ро ооосо рового оо фролоо ордени есери п ос ВОВК ДЯН ор в Ап Ко вною осо осо о 50 100 150 Час моделювання (год.)
Фіг. 4а і ; : БО мен КЗ І Е тахюмехе ДМ, лень ї р ЗЕ от хюожкююх ТМ, день 1 шо 4004 ! ; тп і СКМ а еще й Е- В 3003 » | Є СИМ А її З Б ло т че Що В; ІВ . Ф - 800 1 І | с 5 в ІЕЕ ж Е З к , ц - Е кЕ к х. й 3 Я ї ех У шок вн ше Шен ко М : ре жюотьніди п ЩА а і. я шт пятя ї Ї | пет сюфраєктютеваьютнянноя Мо Не 18 а ге ЗВ о те Час (год.)
Фіг. 4р чекоеоккюююююююююювмя (ОреППИдОопідин, повільні метабол., рівноважний стан Ср-придопіднн, повільні метабол., рівноважний стан, г т спостереж. ї опннснкинвнюдананнкимьи ОО" придопідин, повільні метабол,, рівноважний стан, З похибка : ' т ццщтцчч'т'тф'чщццнфнтфтт тт тт Ж 7,065 «є б,5ех я че ши шк ше ши ше З У я і: 55 і; З 33 ї 5 55 8 й 35 З 33 КК: 6де5 ни ши ши ши ШИК шк; З ) іш и шви й шш я 5025 є Баш иш ши ши шини «ШІ і ВІ шО ни о, 4,5е5 "аг ; ; ! ! ; ; ї | ша 405 я , ще 5 і - 5 З |: Ї і Ї у З ! р 3 5 ї з : 5 з є Ем 34 З ї Е 2,525 їх. Е Е ! Ф 205 є Е 1565 СО
1.0е5 З а І СКУ Ще Ге ії г ;
І. 50 100 150 200 250 300 Час моделювання (год.)
Фіг. ба
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461930358P | 2014-01-22 | 2014-01-22 | |
| US201462050626P | 2014-09-15 | 2014-09-15 | |
| PCT/US2015/012248 WO2015112601A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | Modified release formulations of pridopidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122053C2 true UA122053C2 (uk) | 2020-09-10 |
Family
ID=53543863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201608936A UA122053C2 (uk) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | Склади на основі придопідину з модифікованим вивільненням |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150202302A1 (uk) |
| EP (2) | EP4049657A1 (uk) |
| JP (2) | JP6949487B2 (uk) |
| KR (1) | KR102479759B1 (uk) |
| CN (1) | CN106170287A (uk) |
| AU (1) | AU2015209411A1 (uk) |
| CA (1) | CA2937243C (uk) |
| CL (1) | CL2016001874A1 (uk) |
| DK (1) | DK3096759T3 (uk) |
| EA (1) | EA201691454A1 (uk) |
| ES (1) | ES2911800T3 (uk) |
| HU (1) | HUE058288T2 (uk) |
| IL (2) | IL246598B (uk) |
| MX (1) | MX377576B (uk) |
| PE (1) | PE20161220A1 (uk) |
| PL (1) | PL3096759T3 (uk) |
| TW (1) | TW201605446A (uk) |
| UA (1) | UA122053C2 (uk) |
| UY (1) | UY35962A (uk) |
| WO (1) | WO2015112601A1 (uk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| MX2013002453A (es) | 2010-09-03 | 2013-08-01 | Ivax Int Gmbh | Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos. |
| UY34503A (es) | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
| UA122999C2 (uk) | 2013-06-21 | 2021-02-03 | Прайлінія Н'Юротерапьютікс Лтд. | Застосування придопідину для лікування хвороби гантінгтона |
| US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
| DK3096759T3 (da) | 2014-01-22 | 2022-05-09 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidinformuleringer med modificeret frigivelse |
| TW201613859A (en) | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
| MX2017008136A (es) | 2014-12-22 | 2018-03-06 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Sal de l-tartrato de pridopidina. |
| MX378579B (es) | 2015-02-25 | 2025-03-11 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Uso de pridopidina para mejorar la funcion cognitiva y para tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
| US11471449B2 (en) | 2015-02-25 | 2022-10-18 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
| AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
| WO2017015615A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pridopidine base formulations and their use |
| WO2017147366A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine |
| AU2017315781B2 (en) * | 2016-08-24 | 2021-01-28 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Use of pridopidine for treating dystonias |
| FI3504187T3 (fi) | 2016-08-24 | 2025-04-05 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidiinin käyttö toiminnallisen heikkenemisen hoitoa varten |
| US12102627B2 (en) * | 2016-09-16 | 2024-10-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| EP3512506B1 (en) * | 2016-09-16 | 2022-01-26 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| PL3570940T3 (pl) | 2017-01-20 | 2024-06-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidyna do zastosowania w leczeniu zespołu łamliwego chromosomu x |
| LT4154882T (lt) | 2017-08-14 | 2025-11-25 | Amiotrofinės lateralinės sklerozės gydymas pridopidinu | |
| CA3073568A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | High concentration dosage forms of pridopidine |
| US12036213B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-07-16 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating drug induced dyskinesias |
| WO2019050775A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF DYSKINESIC INDUCED BY A MEDICINAL PRODUCT |
| KR20200056071A (ko) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 한화토탈 주식회사 | 내열성, 강성 및 용융 강도가 우수한 폴리올레핀 수지 조성물 |
| EP3920924A4 (en) * | 2019-02-04 | 2022-11-16 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | LOW-DOSE PRIDOIDIN FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND OTHER PARKINSONIC-RELATED DISEASES |
| WO2024258929A1 (en) * | 2023-06-12 | 2024-12-19 | Unravel Biosciences, Inc. | Methods for treating diseases associated with taf1 loss of function |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4020983B2 (ja) * | 1995-07-07 | 2007-12-12 | 帝國製薬株式会社 | 持続性製剤およびその製法 |
| SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| CA2403380A1 (en) * | 2000-03-21 | 2002-09-19 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Sustained release oral preparations |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| GB0125088D0 (en) * | 2001-10-18 | 2001-12-12 | Smithkline Beecham Cork Ltd | New use |
| CN1874761A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-12-06 | 辉瑞产品公司 | 齐拉西酮的持续释放剂型 |
| CA2584831C (en) | 2004-10-13 | 2013-09-17 | Neurosearch Sweden Ab | Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine |
| US20110206782A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-08-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine modulators of dopamine receptor |
| UY34503A (es) * | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
| JP6177875B2 (ja) * | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 併用療法のための医薬組成物 |
| UA122999C2 (uk) * | 2013-06-21 | 2021-02-03 | Прайлінія Н'Юротерапьютікс Лтд. | Застосування придопідину для лікування хвороби гантінгтона |
| DK3096759T3 (da) | 2014-01-22 | 2022-05-09 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidinformuleringer med modificeret frigivelse |
-
2015
- 2015-01-21 DK DK15740303.1T patent/DK3096759T3/da active
- 2015-01-21 ES ES15740303T patent/ES2911800T3/es active Active
- 2015-01-21 US US14/601,920 patent/US20150202302A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-21 EP EP22163271.4A patent/EP4049657A1/en not_active Withdrawn
- 2015-01-21 EP EP15740303.1A patent/EP3096759B1/en active Active
- 2015-01-21 KR KR1020167022884A patent/KR102479759B1/ko active Active
- 2015-01-21 AU AU2015209411A patent/AU2015209411A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-21 HU HUE15740303A patent/HUE058288T2/hu unknown
- 2015-01-21 WO PCT/US2015/012248 patent/WO2015112601A1/en not_active Ceased
- 2015-01-21 CA CA2937243A patent/CA2937243C/en active Active
- 2015-01-21 JP JP2016547847A patent/JP6949487B2/ja active Active
- 2015-01-21 PL PL15740303T patent/PL3096759T3/pl unknown
- 2015-01-21 UA UAA201608936A patent/UA122053C2/uk unknown
- 2015-01-21 CN CN201580005659.9A patent/CN106170287A/zh active Pending
- 2015-01-21 PE PE2016001263A patent/PE20161220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-01-21 EA EA201691454A patent/EA201691454A1/ru unknown
- 2015-01-21 MX MX2016009427A patent/MX377576B/es active IP Right Grant
- 2015-01-22 TW TW104102153A patent/TW201605446A/zh unknown
- 2015-01-22 UY UY0001035962A patent/UY35962A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-07-04 IL IL246598A patent/IL246598B/en active IP Right Grant
- 2016-07-22 CL CL2016001874A patent/CL2016001874A1/es unknown
-
2018
- 2018-08-28 US US16/115,105 patent/US20190209542A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-30 JP JP2019179329A patent/JP7266298B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-28 IL IL280485A patent/IL280485B2/en unknown
-
2023
- 2023-10-23 US US18/491,871 patent/US20240041855A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA122053C2 (uk) | Склади на основі придопідину з модифікованим вивільненням | |
| AU2019268052B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| DK2564839T3 (en) | A pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix | |
| US20170020854A1 (en) | Pridopidine base formulations and their use | |
| TWI859242B (zh) | 嘧啶基胺基-吡唑化合物之修飾釋放調配物及治療方法 | |
| HK40077943A (en) | Modified release formulations of pridopidine | |
| EA040574B1 (ru) | Твердая пероральная лекарственная форма модифицированного высвобождения, содержащая придопидин | |
| CN121175036A (zh) | 药物组合物 | |
| HK40009517A (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| HK1180943B (en) | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |