ES2911800T3

ES2911800T3 - Formulaciones de liberación modificada de pridopidina

Info

Publication number: ES2911800T3
Application number: ES15740303T
Authority: ES
Inventors: Daniella Licht; Ioana Lovinger; Laura Yehudit Guilatt; Merav Bassan
Original assignee: Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Current assignee: Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Priority date: 2014-01-22
Filing date: 2015-01-21
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2035-01-21
Also published as: IL246598B; HUE058288T2; JP2020023518A; MX2016009427A; UA122053C2; EP3096759B1; CN106170287A; KR102479759B1; PE20161220A1; JP6949487B2; KR20160125385A; CA2937243A1; US20150202302A1; EA201691454A1; JP2017503823A; EP3096759A4; CL2016001874A1; CA2937243C; AU2015209411A1; IL280485B2

Abstract

Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente controlador de velocidad farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente controlador de velocidad es un polímero hidrofílico o hidrofóbico seleccionado de aceite ricino hidrogenado, óxido de polietileno, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico (PVA), polímero de alcohol vinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos, en los que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo con una Cmax media de 1400 ng/ml o menos o con una Cmax de 244 ng/ml a 1568 ng/ml en estado estacionario.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de liberación modificada de pridopidina

[0001] A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones por primer autor y año de publicación. Las citas completas de estas publicaciones se presentan en una sección titulada Referencias que precede inmediatamente a las reivindicaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La pridopidina (Huntexil) es un compuesto único desarrollado para el tratamiento de pacientes con síntomas motores asociados con la enfermedad de Huntington. Su nombre químico es 4-(3-(Metilsulfonil)fenil)-1 -propilpiperidina, y su número de Registro Químico es 882737-42-0 (Publicación de EE. UU. N.° US-2013-0267552-Al). Los procesos de síntesis de pridopidina y una de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7.923.459. La Patente EE. UU. N.° 6.903.120 reivindica la pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, discinesias, distonías, enfermedad de Tourette, psicosis y alucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, enfermedad de Huntington, enfermedades relacionadas con la edad, deterioro cognitivo y trastornos relacionados con el abuso del alcohol y el abuso de sustancias estupefacientes.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0003] Esta invención proporciona una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente de control de la velocidad farmacéuticamente aceptable, en el que el excipiente de control de la velocidad es un polímero hidrofílico o hidrofóbico seleccionado de aceite de ricino hidrogenado, óxido de polietileno, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico (PVA), polímero de alcohol vinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos, en los que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de 1.400 ng/ml o menos.

[0004] Esta invención también proporciona una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente de control de la velocidad farmacéuticamente aceptable, en el que el excipiente de control de la velocidad es un polímero hidrofílico o hidrofóbico seleccionado a partir de aceite de ricino hidrogenado, óxido de polietileno, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico (PVA), polímero de alcohol vinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos, y en el que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxde 244 ng/ml a 1568 ng/ml cuando se administra en estado estacionario.

[0005] En una forma de realización, el excipiente que controla la velocidad es una combinación de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aceite de ricino hidrogenado.

[0006] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxde 244 ng/ml a 1002 ng/ml cuando se administra como dosis única.

[0007] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia y un AUC^taumedio que es menor que una C^maxmedia y un AUC^taumedio, respectivamente, resultantes de la administración b.i.d. de un sólido de liberación inmediata. forma de dosificación oral que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0008] En una forma de realización, el tiempo medio requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco en plasma, suero o sangre, después de la administración del fármaco es más de 2 horas.

[0009] En una forma de realización, la cantidad total de excipientes que controlan la velocidad es del 8 % al 70 % del peso total de la forma de dosificación, del 10 % al 50 % del peso total de la forma de dosificación, o del 20 % al 50 % del peso total de la forma farmacéutica, del 30 % al 50 % o del 30 % al 40 % del peso total de la forma farmacéutica.

[0010] En una forma de realización, la forma de dosificación comprende entre 22,5 mg y 350 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

[0011] En una forma de realización, la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende del 15 % al 60 % en peso de la forma de dosificación.

[0012] En una forma de realización, la relación en peso de pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma al excipiente de control de la velocidad es de 0,2:1 a 1:1, preferiblemente de 0,3:1 a 0,8:1, más preferiblemente de 0,5:1 a 0,7:1.

[0013] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada comprende además etilcelulosa, en la que la cantidad total de etilcelulosa es del 0,5 % al 10 % del peso total de la forma de dosificación.

[0014] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada comprende además un mucoadhesivo, en el que el mucoadhesivo se selecciona de polímeros hidrofílicos solubles o insolubles en agua, polímeros que tienen redes hinchables, hidrogeles y polímeros con grupos que pueden entrecruzarse con otros polímeros o con una mucosa, donde preferentemente el mucoadhesivo es el óxido de polietileno.

[0015] En una forma de realización, la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es una sal de clorhidrato.

[0016] En una forma de realización, la forma de dosificación oral comprende cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos revestidos o no revestidos y una combinación de los mismos.

[0017] La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de aglutinantes, rellenos, plastificantes, deslizantes y lubricantes y mezclas de los mismos.

[0018] En una forma de realización, el aglutinante es almidón, almidón pregeletinizado, óxido de polietileno, polímeros de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o una mezcla de los mismos.

[0019] En una forma de realización, el relleno es celulosa microcristalina, esferas de azúcar, lactosa, sorbitol, dextrosa, sacarosa, manitol, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio, almidón, retalac o una mezcla de los mismos, donde opcionalmente el relleno es una celulosa microcristalina silicificada.

[0020] En una forma de realización, el plastificante es polietilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, glicerina, sebacato de dibutilo, triacetina, ftalato de dietilo o una mezcla de los mismos.

[0021] En una forma de realización, el deslizante es almidón, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, dióxido de silicona coloidal, talco o una mezcla de los mismos.

[0022] En una forma de realización, el lubricante es estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o una mezcla de los mismos.

[0023] La presente invención también proporciona la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, las discinesias, las distonías, la enfermedad de Tourette, las psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas. y alucinaciones, trastorno de esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, enfermedad manodepresiva, depresión, enfermedad obsesivo-compulsiva, un trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, deterioro cognitivo relacionado con la edad, abuso de alcohol y sustancias utilizadas como estupefacientes, enfermedad de Alzheimer o Síndrome de Retts, en el que la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica se adaptan para la administración una vez al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS VARIAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

[0024]

Figura 1: Concentraciones plasmáticas medias geométricas de pridopidina frente al tiempo del Ejemplo 1.

Figura 2: Relación observada y predicha entre los niveles plasmáticos de pridopidina y AAQTcF; la línea representa las predicciones de la media de la población.

Figura 3: Velocidades de disolución in vitro de las formas de dosificación MR-1, MR-2 y MR-3.

Figura 4: Perfiles de concentración plasmática-tiempo de pridopidina después de la administración de una dosis única dos veces al día: Validación del método GastroPlus: Simulación de una dosis única de 22 mg de pridopidina IR y comparación con los datos del estudio. La Figura 4a son datos simulados y la Figura 4b son datos del estudio.

Figura 5: Perfiles de concentración plasmática-tiempo de pridopidina después de la administración de múltiples dosis b.i.d.: Validación del Método GastroPlus: Simulación del perfil farmacocinético (PK) (estado estacionario) después de 45 mg dos veces al día de pridopidina IR y comparación con los datos del estudio. La Figura 5a son datos simulados y la Figura 5b son datos del estudio.

Figura 6: (a-b) Curvas de niveles plasmáticos medios de pridopidina después de la administración oral de pridopidina como diversas formulaciones MR e IR de referencia, período de 0-12 h (a) y presentación semilogarítmica (b).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0025] Esta invención proporciona una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente de control de la velocidad farmacéuticamente aceptable, en el que el excipiente de control de la velocidad es un polímero hidrofílico o hidrofóbico seleccionado de aceite de ricino hidrogenado, óxido de polietileno, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico (PVA), polímero de alcohol vinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, monoestearato de glicerilo, y mezclas de los mismos, en los que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 1400 ng/ml o menos o que tiene una C^maxde aproximadamente 244 ng/ml a aproximadamente 1568 ng/ml en estado estacionario.

[0026] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 1.157 ng/ml o menos.

[0027] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 906 ng/ml o menos.

[0028] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 499 ng/ml o menos.

[0029] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 718 ng/ml o menos medida después de la administración de una dosis única.

[0030] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 486 ng/ml o menos medida después de la administración de una dosis única.

[0031] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia de aproximadamente 327 ng/ml o menos medida después de la administración de una dosis única.

[0032] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxde aproximadamente 382 ng/ml a aproximadamente 1568 ng/ml.

[0033] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxde aproximadamente 244 ng/ml a aproximadamente 1002 ng/ml. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una C^maxentre 244 ng/ml y 813 ng/ml. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una C^maxentre 493 ng/ml y 1002 ng/ml. En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una C^maxentre 324 ng/ml y 813 ng/ml. En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una C^maxentre 871 ng/ml y 1568 ng/ml.

[0034] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una C^maxentre 382 ng/ml y 1287 ng/ml.

[0035] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una C^maxentre 639 ng/ml y 1287 ng/ml.

[0036] En una forma de realización, el AUC^taumedio es de aproximadamente 5253 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^taumedio es de aproximadamente 7178 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^taumedio es de aproximadamente 14.185 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^taumedio es de aproximadamente 18.065 ng h/ml o más.

[0037] En una forma de realización, el AUC^0-infes de aproximadamente 2249 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^0-infmedio es de aproximadamente 5.043 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^0-infmedio es de aproximadamente 7.897 ng h/ml o más. En otra forma de realización, el AUC^0-infmedio es de aproximadamente 13.594 ng h/ml o más.

[0038] En una forma de realización, la forma de dosificación comprende de aproximadamente 22,5 mg a aproximadamente 350 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 300 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0039] En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende de aproximadamente 90 a aproximadamente 250 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 90 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 100 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 125 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 135 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 150 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 180 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o más. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 200 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o más. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 225 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o más. En una forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 250 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o más. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o más. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 90 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 100 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 125 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 135 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 150 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

[0040] En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 180 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 200 mg de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 225 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 250 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación comprende aproximadamente 315 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0041] En una forma de realización, el perfil de plasma ¡n vivo se mide en estado estacionario.

[0042] En una forma de realización, el perfil de plasma in vivo se mide después de la administración de una dosis única.

[0043] Esta invención también proporciona una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente de control de la velocidad farmacéuticamente aceptable, y en la que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de plasma in vivo de concentración de pridopidina que tiene una Cmax media que es inferior a la Cmax media resultante de la administración dos veces al día de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0044] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es más de 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 90 mg de pridopidina y la forma de dosificación de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 100 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 125 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 135 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 135 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 150 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 150 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 180 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina.

[0045] En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 180 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 180 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 90 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 200 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 200 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 200 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 90 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 225 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 225 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina.

[0046] En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 225 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 90 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 225 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 112,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 250 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 250 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 250 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 90 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 250 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 112,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 45 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 67,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 90 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 112,5 mg de pridopidina. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de al menos aproximadamente 315 mg de pridopidina y la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata contiene aproximadamente 157,5 mg de pridopidina.

[0047] En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 90 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 100 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 125 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 135 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 150 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 180 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 200 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 225 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 250 mg. En otra forma de realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de aproximadamente 315 mg.

[0048] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 50 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 60 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma ¡n vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 70 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 80 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 90 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^taumedio que es al menos aproximadamente el 95 % del AUC^taumedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0049] En una forma de realización, la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata tiene un intervalo de tiempo entre dosis de 5-10 horas. En otra forma de realización, la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata tiene un intervalo de tiempo entre dosis de 6-8 horas. En otra forma de realización, la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata tiene un intervalo de tiempo entre dosis de 6,5 horas. En otra forma de realización, la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata tiene un intervalo de tiempo entre dosis de 7 horas.

[0050] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia que se reduce en un porcentaje en comparación con la C^maxmedia resultante de la administración dos veces al día de una forma de dosificación de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que el porcentaje es de al menos 5 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 10 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 20 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 30 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 40 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 50 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 60 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de al menos el 70 %. En otra forma de realización, el porcentaje está entre el 10 % y el 60 %. En otra forma de realización, el porcentaje está entre el 20 % y el 50 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de alrededor del 25 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de alrededor del 35 %. En otra forma de realización, el porcentaje es de alrededor del 50 %.

[0051] En una forma de realización, el tiempo medio requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco en plasma, suero o sangre, después de la administración del fármaco es más de 2 horas. En otra forma de realización, el tiempo medio requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco en plasma, suero o sangre, tras la administración del fármaco es superior a 4 horas.

[0052] En una forma de realización, la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es una sal de clorhidrato.

[0053] En otra forma de realización, el perfil de plasma in vivo se mide en estado estacionario.

[0054] En una forma de realización, el perfil plasmático in vivo se mide después de la administración de una dosis única.

[0055] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^0-infmedio que es al menos aproximadamente el 50 % del AUC^0-infmedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0056] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^0-infmedio que es al menos aproximadamente el 55 % del AUC^0-infmedio proporcionado por la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0057] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene un AUC^0-infmedio que es al menos aproximadamente el 75 % de la AUC^0-infmedia proporcionada por la administración dos veces al día de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0058] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida libera no más del 50 % de pridopidina después de 1 hora cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato de cesta en 500 ml de HCl 0,1 N a una temperatura de 37°C rotando a 100 °C. revoluciones por minuto. En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida libera no más del 75 % de pridopidina después de 3 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato de cesta

en 500 ml de HCl 0,1 N a una temperatura de 37°C que gira a 100 revoluciones por minuto durante 120 minutos y luego

en tampón fosfato de pH 6,8, durante 12 horas. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida libera no

menos del 80 % de pridopidina después de 10 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato de

cesta en 500 ml de HCl 0,1 N a una temperatura de 37°C que gira a 100 revoluciones por minuto durante 120 minutos y

luego en tampón fosfato de pH 6,8, durante 12 horas. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida

libera no más del 30 % de pridopidina después de 2 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato

de cesta en 500 ml de HCl 0,1 N a una temperatura de 37°C que gira a 100 revoluciones por minuto durante 120 minutos

y luego en tampón fosfato de pH 6,8, durante 12 horas. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral sólida

libera no más del 50 % de pridopidina después de 4 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato

libera no más del 65 % de pridopidina después de 6 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato

libera no menos del 75 % de pridopidina después de 12 horas cuando la forma de dosificación oral se coloca en un aparato

y luego en tampón fosfato de pH 6,8, durante 12 horas.

[0059] En una forma de realización, la forma de dosificación está en forma de cápsula. En otra forma de realización, la

forma de dosificación tiene la forma de una tableta.

[0060] En una forma de realización, el excipiente que controla la velocidad es una combinación de dos o más materiales

poliméricos, y preferiblemente el excipiente que controla la velocidad es una combinación de al menos una

hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aceite de ricino hidrogenado.

[0061] En una forma de realización, el material polimérico es hidroxipropilmetilcelulosa. En otra forma de realización, el

material polimérico es aceite de ricino hidrogenado.

[0062] En una forma de realización, la cantidad total de excipientes que controlan la velocidad es de alrededor del 8 % a

alrededor del 70 % del peso total de la forma de dosificación, de alrededor del 10 % a alrededor del 50 % del peso total

de la forma de dosificación, o desde alrededor del 20 % hasta alrededor del 50 % del peso total de la forma de dosificación,

desde alrededor del 30 % hasta alrededor del 50 % o desde alrededor del 30 % hasta alrededor del 40 % del peso total

de la forma de dosificación.

[0063] En una forma de realización, el material polimérico está entre el 10 % y el 50 % en peso de la forma sólida de

dosificación oral.

[0064] En una forma de realización, el material polimérico está entre el 20 % y el 50 % en peso de la forma sólida de

dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico está entre el 30 % y el 50 % en peso de la forma

sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico está entre el 30 % y el 40 % en peso de la

forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico está entre el 35 % y el 40 % en peso

de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es al menos de la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es aproximadamente el 37 %

en peso de la forma de dosificación oral sólida. En otra forma de realización, el material polimérico es aproximadamente

el 38 % en peso de la forma de dosificación oral sólida. En otra forma de realización, el material polimérico es

aproximadamente el 40 % en peso de la forma de dosificación oral sólida.

[0065] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada comprende además una

etilcelulosa.

[0066] En una forma de realización, la cantidad total de etilcelulosa es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente

10 % del peso total de la forma de dosificación, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 7,2 % del peso total de

la forma de dosificación, de aproximadamente del 1,0 % al 5 % del peso total de la forma de dosificación, del 1,0 % al 3,0

% del peso total de la forma de dosificación, del 1,5 % al 3,0 % del peso total de la forma de dosificación, o de

aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 2,4 % del peso total de la forma de dosificación.

[0067] En otra forma de realización, la etilcelulosa es aproximadamente el 1,5 % en peso de la forma sólida de dosificación

oral.

[0068] En una forma de realización, la etilcelulosa es aproximadamente el 3,0 % o aproximadamente el 2,4 % en peso de

la forma sólida de dosificación oral. En otra forma de realización, el material polimérico es hidroxipropilmetilcelulosa, y en el que la hidroxipropilmetilcelulosa es aproximadamente el 38 % en peso de la forma sólida de dosificación oral.

[0069] En una forma de realización, el material polimérico es aceite de ricino hidrogenado, y en el que el aceite de ricino hidrogenado es aproximadamente el 38 % en peso de la forma sólida de dosificación oral.

[0070] En una forma de realización, el material polimérico es hidroxipropilmetilcelulosa, en el que la hidroxipropilmetilcelulosa es aproximadamente el 37 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, y en el que la etilcelulosa está entre aproximadamente el 1,5 % y aproximadamente el 3,0 % en peso de la forma de dosificación sólida oral.

[0071] En una forma de realización, la relación en peso de la pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma al excipiente que controla la velocidad es de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 0,8:1, más preferiblemente aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 0,7:1.

[0072] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada comprende además un mucoadhesivo.

[0073] En una forma de realización, el mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en polímeros hidrofílicos solubles o insolubles en agua, polímeros que tienen redes hinchables, hidrogeles y polímeros con grupos que pueden entrecruzarse con otros polímeros o con una membrana mucosa, preferiblemente el mucoadhesivo es óxido de polietileno.

[0074] En una forma de realización, la pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 60 % en peso de la forma de dosificación. En otra forma de realización, la pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % en peso de la forma de dosificación.

[0075] En una forma de realización, la pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende aproximadamente el 25 % en peso de la forma de dosificación.

[0076] La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un grupo que consiste en: aglutinante, relleno, plastificante, deslizante y lubricante y mezclas de los mismos.

[0077] En una forma de realización, el aglutinante se selecciona de un grupo que consiste en: almidón, almidón pregeletinizado, óxido de polietileno, polímeros de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos.

[0078] En una forma de realización, la carga se selecciona de un grupo que consiste en: celulosa microcristalina, esferas de azúcar, lactosa, sorbitol, dextrosa, sacarosa, manitol, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio, almidón, retalac y mezclas de los mismos.

[0079] En una forma de realización, la carga es celulosa microcristalina y es una celulosa microcristalina silicificada.

[0080] En una forma de realización, el relleno es lactosa. En otra forma de realización, la carga es una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa, y en la que la celulosa microcristalina es una celulosa microcristalina silicificada.

[0081] En una forma de realización, el relleno está entre el 5 % y aproximadamente el 64 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 10 % y aproximadamente el 50 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 15 % y aproximadamente el 45 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 20 % y el 40 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida, aproximadamente el 34 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida, aproximadamente el 16 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida, aproximadamente el 17 % en peso de la forma de dosificación oral sólida o aproximadamente el 18 % en peso de la forma de dosificación oral sólida.

[0082] En una forma de realización, el relleno es una mezcla de celulosa microcristalina silicificada y lactosa y en la que la celulosa microcristalina silicificada es aproximadamente el 16 % en peso de la forma sólida de dosificación oral y la lactosa es aproximadamente el 17 % o aproximadamente el 18 % en peso de la forma sólida de dosificación oral. En una forma de realización, el plastificante se selecciona de un grupo que consiste en: polietilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, glicerina, sebacato de dibutilo, triacetina, ftalato de dietilo y mezclas de los mismos.

[0083] En una forma de realización, el deslizante se selecciona de un grupo que consiste en: almidón, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, dióxido de silicona coloidal, talco y mezclas de los mismos. En una forma de realización, el deslizante es dióxido de silicona coloidal.

[0084] En una forma de realización, el deslizante es dióxido de silicona coloidal.

[0085] En una forma de realización, el deslizante está entre el 0,2 % y aproximadamente el 4 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 0,4 % y aproximadamente el 3 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, o entre el 0,43 % y aproximadamente el 2,0 % en peso de la forma sólida de dosificación oral.

[0086] En una forma de realización, el deslizante está entre el 1,7 % y aproximadamente el 4 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1,7 % y aproximadamente el 3 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1.7 % y aproximadamente el 2,0 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1,7 % y el 1,8 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida, aproximadamente el 1,7 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida o aproximadamente el 1,8 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida.

[0087] En una forma de realización, el lubricante se selecciona de un grupo que consiste en: estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.

[0088] En una forma de realización, el lubricante es estearato de magnesio.

[0089] En una forma de realización, el lubricante está entre el 0,3 % y aproximadamente el 4 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 0,5 % y aproximadamente el 3 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, o entre el 1,1 % y aproximadamente el 2,0 % en peso de la forma sólida de dosificación oral.

[0090] En una forma de realización, el lubricante está entre el 1,7 % y aproximadamente el 4 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1,7 % y aproximadamente el 3 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1.7 % y aproximadamente el 2,3 % en peso de la forma de dosificación oral sólida, entre el 1,8 % y aproximadamente el 2,2 % en peso de la forma de dosificación oral sólida o aproximadamente el 2 % en peso de la forma de dosificación oral sólida.

[0091] La presente invención también proporciona la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias, distonías, enfermedad de Tourette, psicosis iatrogénica y no iatrogénica y alucinaciones, trastorno de esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, enfermedad manodepresiva, depresión, enfermedad obsesivo-compulsiva, un trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, deterioro cognitivo relacionado con la edad, abuso de alcohol y sustancias utilizadas como estupefacientes, enfermedad de Alzheimer o síndrome de Rett, en donde la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica se adaptan para la administración una vez al día.

[0092] En una forma de realización, se administran al individuo dos dosis de la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o formulación farmacéutica y el intervalo entre las dos dosis es de aproximadamente 24 horas.

[0093] En una forma de realización, el sujeto es un paciente humano.

[0094] En una forma de realización, la forma de dosificación tiene las siguientes concentraciones de perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo en estado estacionario: una C^maxde aproximadamente 499 ng/ml a aproximadamente 1400 ng/ml, una C^maxmedia de aproximadamente 499 ng/ml a aproximadamente 1157 ng/ml, o una C^maxmedia de aproximadamente 906 ng/ml a aproximadamente 1157 ng/ml. La invención también proporciona un método para tratar a un individuo que padece una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad relacionada con la dopamina, que comprende la administración una vez al día de la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o formulación farmacéutica.

[0095] En una forma de realización, la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica se adapta para la administración una vez al día.

[0096] Para las formas de realización anteriores, cada forma de realización descrita en el presente documento se contempla como aplicable a cada una de las otras formas de realización descritas. Además, los elementos enumerados en las formas de realización de la composición farmacéutica se pueden usar en las formas de realización de uso médico descritas en el presente documento.

Términos:

[0097] Como se usa en el presente documento, el término "C" se refiere a la concentración en plasma/suero/sangre de un ingrediente farmacéutico activo, o fármaco, después de la administración del fármaco, por ejemplo, pridopidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una muestra biológica, tal como una muestra de un paciente (por ejemplo, sangre, plasma, suero y líquido cefalorraquídeo). La concentración del fármaco en la muestra biológica puede determinarse mediante cualquier método de ensayo estándar conocido en la técnica. El término C incluye mediciones de concentraciones como C^min, C^maxy C^ss(concentración promedio en estado estacionario), y permite el cálculo de parámetros PK como AUC. Normalmente, el término C se refiere a la concentración en plasma, suero o sangre.

[0098] Como se usa en este documento, estado estacionario se refiere a la situación en la que la cantidad de fármaco eliminada en cada intervalo de dosis es igual a la dosis para ese intervalo. En una forma de realización, la administración en estado estacionario como se usa en el presente documento se alcanza después de 7 días. En una forma de realización, la administración en estado estacionario como se usa en el presente documento se alcanza después de 9 días. En una forma de realización, la administración en estado estacionario como se usa en el presente documento se alcanza después de 14 días.

[0099] Como se usa en el presente documento, el término "Cmax" se refiere a la concentración máxima en plasma, suero o sangre de un fármaco, después de la administración del fármaco, por ejemplo, pridopidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La Cmax medida en estado estacionario a veces se denomina Cmax,ss. "Cmax media", "Cmax,ss" y "Cmax0-t media" son la media de la Cmax respectiva medida en una muestra de pacientes. En una forma de realización, la muestra de pacientes incluye cuatro pacientes o más. Preferiblemente, la muestra debe incluir diez pacientes o más.

[0100] Como se usa en el presente documento, el término "Cmin" se refiere a la concentración mínima en plasma, suero o sangre de un fármaco, después de la administración del fármaco, por ejemplo, pridopidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La Cmin medida en estado estacionario a veces se denomina Cmin,ss.

[0101] Como se usa en el presente documento, el término "Tmax" se refiere al tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima en plasma, suero o sangre ("Cmax") del fármaco, después de la administración del fármaco, por ejemplo, pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable. del mismo. La Tmax medida en estado estacionario a veces se denomina Tmax ,ss.

[0102] Como se usa en el presente documento, el término "AUC" se refiere al área bajo la curva de concentración en plasma, suero o sangre frente al tiempo.

[0103] Como se usa en el presente documento, los términos "AUCt" y "AUC0-t" se refieren al área bajo la curva de concentración en plasma, suero o sangre frente al tiempo en la que t es el último punto de tiempo medido.

[0104] Como se usa en el presente documento, los términos "AUCinf", "AUCo-inf", "AUC~", "AUCo-~" y AUCinfinity se refieren al área bajo la curva de concentración en plasma, suero o sangre frente al tiempo extrapolada al infinito.

[0105] Como se usa en el presente documento, los términos "AUCtau" y "AUCo-tau" se refieren al área bajo la curva de una concentración de plasma, suero o sangre frente a la curva de tiempo de un fármaco durante un intervalo de dosificación, después de la administración del fármaco. como pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El área bajo la curva se mide durante un tiempo tau, donde tau es la duración del intervalo de dosificación. El término AUCtau,ss mide la exposición durante el intervalo de dosificación en estado estacionario. Como se usa aquí, tau es un intervalo de 24 horas, esto incluye casos en los que el fármaco se administra b.i.d. "AUC media", "AUCt media", "AUCo-t media", "AUCinf media", "AUCtau media" y "AUCt media". AUCo-tau" son la media de las respectivas AUC medidas en una muestra de pacientes. En una forma de realización, la muestra de pacientes incluye cuatro pacientes o más. Preferiblemente, la muestra debe incluir diez pacientes o más.

[0106] Como se usa en el presente documento, administración de "dosis única" significa que el fármaco se administra durante un intervalo de 24 horas, una vez al día (qd) o dos veces al día (b.i.d.).

[0107] Como se usa en el presente documento, el término "liberación inmediata" o "IR" significa que el escape o la liberación en el cuerpo de un fármaco, como la pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de una forma de dosificación (tableta, cápsula, gránulo, etc.) ocurre inmediatamente o poco después de la administración, generalmente en minutos a unas pocas horas. Por ejemplo, el 8o % del fármaco puede disolverse durante la primera hora. El fármaco se libera en una sola acción y el tiempo de acción del fármaco suele ser limitado.

[0108] Como se usa en el presente documento, el término "liberación modificada" o "MR" significa que el escape o la liberación de un fármaco, como la pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de la forma de dosificación (tableta, cápsula, gránulo, etc.) se ha modificado para que la tasa de liberación sea más lenta que en una forma de dosificación de liberación inmediata o no modificada. La liberación del fármaco tiene lugar en un momento dado después de la administración o durante un período prolongado después de la administración o hacia un objetivo específico en el cuerpo. La liberación del fármaco puede ocurrir durante varias horas o durante varios días para mantener una concentración plasmática terapéuticamente eficaz del fármaco. La liberación modificada abarca la liberación retardada (liberación en un momento que no sea inmediatamente después de la administración), liberación prolongada (liberación durante un período de tiempo prolongado), liberación sostenida (la tasa de liberación del fármaco se mantiene durante un período de tiempo) y liberación controlada (tasa de la liberación del fármaco se controla para obtener un perfil particular de concentración del fármaco en el cuerpo).

[0109] Tal como se usa en el presente documento, un perfil de disolución más lento es aquel en donde el escape o la liberación de un fármaco de la forma de dosificación es más lento, es decir, se necesita más tiempo para que el fármaco se libere en un perfil de disolución más lento que en un perfil de disolución más rápido.

[0110] Como se usa en el presente documento, el término "excipiente que controla la velocidad" se refiere a un excipiente o una combinación de excipientes presentes en cantidades suficientes para reducir la velocidad de liberación del fármaco de una forma de dosificación, como pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un excipiente que controla la velocidad o una combinación de los mismos controla la velocidad de liberación del fármaco desde una forma de dosificación.

[0111] Como se usa en el presente documento, el término "al menos un excipiente de control de velocidad farmacéuticamente aceptable" o "uno o más excipientes de control de velocidad farmacéuticamente aceptables" se refiere a la presencia de uno, dos, tres, cuatro o más excipientes de control de velocidad en el forma de dosificación.

[0112] Como se usa en el presente documento, el término "pridopidina" se refiere a la base libre de pridopidina. En determinadas formas de realización, la pridopidina también incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable, como la sal de HCl. Preferiblemente, en cualquier forma de realización de la invención como se describe en el presente documento, la pridopidina está en forma de su sal clorhidrato.

[0113] Como se usa en el presente documento, una "cantidad" o "dosis" de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de base de pridopidina presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Una dosis de "90 mg de pridopidina" significa que la cantidad de base de pridopidina en una preparación es de 90 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por lo tanto, cuando está en forma de sal, por ejemplo, una sal de clorhidrato de pridopidina, el peso de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 90 mg de pridopidina sería mayor que mg de pridopidina debido a la presencia del ion de sal adicional.

[0114] Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria", "dosis unitarias" y "forma(s) de dosificación unitaria" significan una única entidad o entidades de administración de fármacos.

[0115] Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico o rango significa ±10 % del valor numérico o rango indicado o reivindicado.

[0116] Como se usa en el presente documento, el término "una vez al día" significa administrar una dosis una vez cada 24 horas. Como se usa en el presente documento, el término "QD" se refiere a una administración una vez al día.

[0117] Como se usa en el presente documento, la referencia al peso total de una forma de dosificación se refiere al peso total de una tableta (incluida cualquier capa de acabado), y en el caso de una cápsula, se refiere al peso total del contenido de la cápsula, excluyendo el peso de la propia cápsula.

[0118] Como se usa en el presente documento, el término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y la medida en que un ingrediente farmacéutico activo se absorbe de una forma de dosificación y se vuelve disponible en el sitio de acción.

[0119] Un parámetro farmacocinético o combinaciones de dichos parámetros indican la biodisponibilidad de un ingrediente farmacéutico activo, tal como pridopidina después de la administración de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichos parámetros farmacocinéticos son conocidos por el experto en la materia. Los ejemplos de tales parámetros incluyen: C^max, AUC, AUC^tauy T^max.

[0120] Las formas de dosificación de la presente invención se formulan de manera que la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tiene un perfil de disolución in vitro que es más lento que el de una formulación de liberación inmediata (IR). Las formas de dosificación de la presente invención pueden contener componentes de liberación inmediata, liberación sostenida o prolongada o liberación retardada, o combinaciones de los mismos.

[0121] La pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención se puede proporcionar en una forma de liberación modificada tal como una forma de liberación modificada, controlada o extendida (ER), con o sin un componente de liberación inmediata (IR).

[0122] Las formas de dosificación de liberación modificada se pueden preparar, entre otros, haciendo gránulos de diferentes espesores para que los más delgados liberen el fármaco primero y los más gruesos al final, incluida una matriz o recubrimiento de disolución lenta, incluido un recubrimiento que no se disuelve alrededor de una tableta o cápsula con pequeños orificios para dejar salir el fármaco (por difusión o solvatación), controlando la liberación del fármaco por difusión a través de un recubrimiento o matriz o por erosión de la matriz o recubrimiento por un proceso dependiente en, por ejemplo, una condición particular tal como la presencia de enzimas o un pH particular. Las formas de dosificación de liberación modificada tienen cantidades más altas del fármaco que la cantidad presente en una forma de dosificación de liberación inmediata o no modificada.

[0123] Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables de pridopidina. Preferiblemente, la pridopidina está en su forma de sal clorhidrato.

[0124] La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de la presente invención es adecuada para la administración en una forma de dosificación unitaria. Las formas de dosificación oral para los fines de la presente invención incluyen cápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos, polvos revestidos o no revestidos y combinaciones de los mismos. Opcionalmente, si la forma de dosificación es una cápsula, la pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se proporciona en forma de pelets, gránulos, polvos, minitabletas, tabletas o cápsulas recubiertas o sin recubrir.

[0125] Como se usa en este documento, un "material polimérico" incluye cualquier polímero. Puede usarse cualquier material polimérico adecuado de acuerdo con las enseñanzas presentadas en este documento. El material polimérico puede tener cualquier forma adecuada y puede adoptar cualquier forma adecuada.

[0126] Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir mucoadhesivos para retardar el paso de la forma de dosificación a través del cuerpo de modo que la forma de dosificación permanezca en el cuerpo el tiempo suficiente para que se libere toda la pridopidina en el cuerpo.

[0127] Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención pueden comprender además uno o más mucoadhesivos. Los mucoadhesivos ralentizan el paso de la forma de dosificación a través del cuerpo, de modo que la forma de dosificación está dentro del cuerpo durante el intervalo entre administraciones, de modo que la pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se libera en el cuerpo. Los mucoadhesivos son sustancias que se adhieren a un tejido biológico durante un período prolongado de tiempo mediante fuerzas interfaciales. El tejido biológico es una membrana mucosa. La mucoadhesión se produce cuando un mucoadhesivo entra en contacto y se adhiere a una membrana por humectación de la superficie mucoadhesiva o por el hinchamiento del mucoadhesivo. Se produce una mayor adhesión cuando el mucoadhesivo penetra en la hendidura de la superficie de la membrana o cuando las cadenas del mucoadhesivo interactúan con las del moco de la membrana. Los mucoadhesivos adecuados son polímeros que son polímeros hidrofílicos solubles o insolubles en agua, polímeros que tienen redes hinchables, hidrogeles y polímeros con grupos que pueden entrecruzarse con otros polímeros o con una membrana mucosa.

[0128] Las formas sólidas de dosificación oral de liberación modificada de la presente invención pueden comprender al menos un mucoadhesivo con o sin un componente de liberación inmediata. Por ejemplo, las formas de dosificación de la presente invención pueden comprender al menos un mucoadhesivo con solo un componente de liberación prolongada.

[0129] La celulosa microcristalina silicificada puede ser cualquier forma comercialmente disponible de este excipiente, por ejemplo, Prosolv® SMCC 90.

[0130] La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) puede ser cualquier forma comercialmente disponible de este vehículo hidrofílico, por ejemplo, Methocel™ K100 Premium CR, Methocel DC2, Benecel ME 233P.

[0131] La lactosa secada por pulverización (SD), la lactosa anhidra y la lactosa monohidratada se pueden usar de manera intercambiable a lo largo de esta invención.

[0132] El dióxido de silicio coloidal (CSD) es una sílice pirogénica preparada generalmente por hidrólisis en fase de vapor de un compuesto de silicio, tal como tetracloruro de silicio. El producto en sí suele ser un polvo que está comercialmente disponible de varias fuentes, incluyendo Degussa, Inc. (bajo el nombre comercial Aerosil®); Cabot Corporation (bajo el nombre comercial Cab-O-Sil); Materiales de ingeniería de Huber (Huber GL100 y GL200); Wacker (Wacker HDK®); y EI DuPont & Co. El dióxido de silicio coloidal también se conoce como sílice coloidal, sílice pirogénica, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido silícico y dióxido de silicio pirogénico, entre otros. Se produce una variedad de grados comerciales de CSD variando el proceso de fabricación.

[0133] Se puede añadir etilcelulosa a la formulación en forma de dispersión, por ejemplo, Surelease®.

[0134] El almidón pregelatinizado puede ser cualquier forma comercialmente disponible de esta sustancia, por ejemplo, Starch 1500®.

[0135] LubriTose™ es lactosa más entre 2 % y 10 % de monoestearato de glicerilo (GMS), LubriTose™ Yellow contiene 10 % de GMS y LubriTose™ blue contiene 2 % de GMS.

[0136] Las tabletas pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, colorantes, aromatizantes, inductores de fluidez, agentes de fusión y plastificantes adecuados. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de unidad de dosificación de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, como xilosa, gelatina, agar, almidón, metilcelulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, povidona, polividona, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los deslizantes usados en estas formas de dosificación incluyen dióxido de silicio y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico y similares, los plastificantes adecuados incluyen triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol y similares.

[0137] Las formas sólidas de dosificación oral de liberación modificada de la presente invención pueden comprender además uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0138] Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables son cargas, aglutinantes, deslizantes, plastificantes y lubricantes.

[0139] Las tabletas de acuerdo con esta invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales de mezcla, trituración y formación de tabletas que son bien conocidas en la industria de formulaciones farmacéuticas. La tableta de liberación modificada, por ejemplo, se puede obtener por compresión directa mediante punzones y troqueles instalados en una prensa rotatoria de tabletas, moldeo por eyección o compresión, granulación seca o húmeda seguida de compresión, o formación de una pasta y extrusión de la pasta en un molde o cortar el extruido en longitudes cortas. Preferiblemente, el proceso utilizado para preparar comprimidos es la compresión directa de la mezcla.

[0140] La compresión se puede lograr usando equipo convencional. Típicamente, la mezcla de ingredientes activos con o sin excipientes se pasa a través de un aparato de rodillos para su compactación. Sin embargo, se pueden usar otros medios para compactar la mezcla de API, por ejemplo, compactación en slugs (o "slugging").

[0141] Para lograr las velocidades de liberación modificada deseadas, la forma de dosificación de liberación modificada se puede formular como un revestimiento o matriz poliméricos.

[0142] El aparato USP N° 1 (canasta) es el aparato 1 descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos, 29.a edición, capítulo 711. El aparato se puede construir de la siguiente manera:

El conjunto consta de lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio o otro material inerte y transparente; un motor; un eje de transmisión metálico; y una cesta cilindrica. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua adecuado de cualquier tamaño conveniente o se coloca en una camisa calefactora. El baño de agua o camisa calefactora permite mantener la temperatura dentro del recipiente a 37 ± 0,5 durante la prueba y mantener el fluido del baño en constante movimiento suave. Ninguna parte del conjunto, incluido el entorno en donde se coloca el conjunto, contribuye con un movimiento, agitación o vibración significativos más allá de los debidos al elemento de agitación que gira suavemente. Es preferible un aparato que permita la observación de la muestra y el elemento de agitación durante la prueba. El recipiente es cilindrico, de fondo hemisférico y con una de las siguientes dimensiones y capacidades: para una capacidad nominal de 1 L, la altura es de 160 mm a 210 mm y su diámetro interior es de 98 mm a 106 mm; para una capacidad nominal de 2 L, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interior es de 98 mm a 106 mm; y para una capacidad nominal de 4 L, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interior es de 145 mm a 155 mm. Sus lados están rebordeados en la parte superior. Se puede usar una cubierta ajustada para retardar la evaporación. El eje se coloca de modo que su eje no esté a más de 2 mm en cualquier punto del eje vertical del recipiente y gire suavemente y sin oscilaciones significativas. Se utiliza un dispositivo regulador de velocidad que permite seleccionar y mantener la velocidad de rotación del eje en la tasa especificada en la monografía individual, dentro del 64 %. Los componentes del eje y la cesta del elemento agitador están fabricados con acero inoxidable tipo 316 o equivalente.

[0143] A menos que se especifique lo contrario en la monografía individual, use un paño de 40 mesh. Se puede utilizar una cesta que tenga un revestimiento de oro de 0,0001 pulgadas (2,5 pm) de espesor. La unidad de dosificación se coloca en una cesta seca al comienzo de cada prueba. La distancia entre el fondo interior del recipiente y la cesta se mantiene en 25 ± 2 mm durante la prueba.

Pridopidina

[0144] La pridopidina se absorbe relativamente rápido después de la administración oral con tmax entre 0,5 y 4 horas (Lindskov 2012). Después de la absorción, la pridopidina se elimina en parte por excreción urinaria, en parte por metabolismo hepático y principalmente por N-despropilación a través de la vía CYP2D6 en un metabolito inactivo principal, 4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina, con una vida media de eliminación. después de dosis repetidas de 10-14 horas. Los polimorfismos de CYP2D6 se pueden clasificar según uno de cuatro niveles de actividad: metabolizadores lentos (PM), metabolizadores intermedios (IM), metabolizadores rápidos (EM) y metabolizadores ultrarrápidos (UM). El fenotipo EM lo expresa la mayoría de la población (alrededor del 90 %). Aproximadamente el 5-10 % de la población caucásica europea y norteamericana, y el 1 % de las poblaciones china, japonesa y coreana son PM. Los PM heredan dos alelos CYP2D6 deficientes y, como resultado, metabolizan los fármacos a un ritmo notablemente más lento. El fenotipo de metabolizadores ultrarrápidos (UM) es causado por la duplicación, multiduplicación o amplificación de genes CYP2D6 activos, que incluyen principalmente el alelo CYP2D6*2, pero también involucran a CYP2D6-1 y otros. Los individuos con el fenotipo UM metabolizan los fármacos a un ritmo ultrarrápido. Por último, los individuos que son heterocigotos para un alelo CYP2D6 defectuoso a menudo muestran un fenotipo IM con un amplio espectro de actividad metabólica que puede variar desde marginalmente mejor que el fenotipo PM hasta una actividad cercana a la del fenotipo EM (Bernard 2006).

[0145] Un estudio de fase 2, de búsqueda de dosis, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, que evalúa la seguridad y eficacia de 45 mg, 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg de pridopidina dos veces al día frente a placebo para el tratamiento sintomático en pacientes con enfermedad de Huntington (Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472). Por lo tanto, es deseable una forma de dosificación que comprenda pridopidina a estas dosis con un buen perfil de seguridad. Además, una forma de dosificación administrada con menos frecuencia que dos veces al día aumentaría el cumplimiento y sería preferible para los pacientes y cuidadores.

[0146] La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el alcance de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1: Seguridad de la administración de pridopidina tras la administración de formas de dosificación de liberación inmediata.

Estudio de dosis múltiple ascendente (MAD)

[0147] En un estudio de dosis múltiple ascendente (MAD), treinta y seis (36) voluntarios sanos de ambos sexos (de 18 a 55 años de edad) del genotipo CYP2D6 EM se aleatorizaron en 3 cohortes. Dentro de cada cohorte, 9 sujetos fueron aleatorizados a 2 dosis ascendentes de pridopidina dos veces al día en una secuencia fija (45-67,5 mg, 67,5-90 mg y 90 112,5 mg) y 3 sujetos al tratamiento equivalente con placebo dos veces al día en ambos períodos de tratamiento. Cada período constaba de nueve días consecutivos de dosificación ofertada (con un intervalo de 6,5 horas entre la dosis de la mañana y la de la tarde) hasta el estado estacionario (0sterberg 2012). Las concentraciones del fármaco de pridopidina se controlaron hasta 24 horas después de la primera dosis y se determinaron los parámetros de dosis única (asociados con el primer intervalo de 24 horas). Las concentraciones plasmáticas medias geométricas frente al tiempo durante el estudio se presentan en la Figura 1.

[0148] La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron monitorizando los eventos adversos (AE), midiendo los signos vitales, electrocardiogramas (ECG) y valores de laboratorio clínico. Los parámetros farmacocinéticos de la pridopidina se calcularon utilizando métodos no compartimentales y se resumieron mediante estadísticas descriptivas por tratamiento/nivel de dosis (Tabla 1A y 1B para el Día 9 y el Día 1 respectivamente). El intervalo de dosificación en este ensayo (tau) se definió como 24 horas.

Tabla 1A: Resumen de parámetros farmacocinéticos en estado sicady (media ± DE)

Tabla 1B: Resumen de los parámetros farmacocinéticos después de la administración de una dosis única (media ± DE)

[0149] Como se muestra en la Tabla 2, los eventos adversos, tales como trastornos gastrointestinales, aumentaron en frecuencia con dosis crecientes. Los trastornos psiquiátricos se observaron principalmente con la dosis de 90 mg dos veces al día, con una observación de trastorno psiquiátrico con la dosis de 45 mg dos veces al día.

[0150] Un intervalo QT prolongado se ha asociado con mayores riesgos de Torsade de Points. Se recogieron resultados de electrocardiograma (ECG) en la línea de base (antes de la dosis el primer día) y en serie el día 9 (acoplado a las muestras de PK). Se implemento una técnica de medición de QT de alta precisión. El criterio principal de valoración para el análisis de QTc fue el cambio de QTcF desde el inicio corregido con placebo (QT corregido a través de la corrección de Fredericia, AAQTcF). La relación entre las concentraciones plasmáticas de pridopidina y AAQTcF se cuantificó utilizando un enfoque de modelado lineal de efectos mixtos.

[0151] Los resultados mostraron un efecto dependiente de la concentración de la pridopidina sobre el AAQTcF, lo que sugiere que las concentraciones más altas dan como resultado una prolongación del QT más prolongada. La intersección y la pendiente estimadas de la población fueron de 3,82 ms y 0,0185 ms por ng/mL (IC: 0,0139 a 0,0231), respectivamente (Figura 2).

Tabla 2: Resumen de los eventos adversos más comunes (> 10 %) en clase de órgano sistémico seleccionado del interés especial

N: Número de sujetos, %: percentaje de sujetos en grupo de análisis de seguridad, E: Número de eventos

Resumen de los resultados del Ejemplo 1

[0152] Los resultados presentados en la Tabla 1A mostraron que una C^max,ssmedia tan alta como aproximadamente 1157 ng/ml (con un valor máximo medido de 1568 ng/ml) puede administrarse de forma segura a humanos. Los resultados presentados en la Tabla 1A también muestran que la administración IR de 45 mg dos veces al día dio como resultado un valor medio de C^max,ssde 499 ng/ml y un valor medio de AUC^tau,ss(tau definida como un intervalo de 24 horas que cubre dos dosis) de 7178 h*ng/mL; se sabe que estos valores muestran un beneficio terapéutico. El intervalo de AUC^tau,ssresultante de la administración de 45-90 mg dos veces al día fue de 5253-24151 h*ng/mL. De manera similar, los resultados que se presentan en la Tabla 1B mostraron que una C^maxmedia tan alta como aproximadamente 718 ng/ml en el día 1 (con un valor máximo medido de 1002 ng/ml), se puede administrar de manera segura a humanos. Los resultados presentados en la Tabla 1B también muestran que la administración IR de 45 mg dos veces al día dio como resultado un valor medio de C^maxde 327 ng/ml y un valor medio de AUC^0-infde 5043 h*ng/ml. El rango de AUC^0-infresultante de la administración de 45-90 mg dos veces al día fue de 2249-22138 h*ng/mL.

[0153] Además, los resultados presentados en la Figura 2 muestran que una concentración tan alta como 1400 ng/ml puede considerarse segura en relación con la prolongación potencial del intervalo QT.

[0154] Los resultados en las Tablas 1A, 1B y 2 muestran que cuando se administran ciertas dosis de pridopidina, existe el riesgo de aumentar la frecuencia de reacciones adversas. eventos en comparación con la frecuencia de eventos adversos en dosis seguras de pridopidina probadas previamente. Los eventos adversos incluyen, entre otros, prolongación del intervalo QT, trastornos gastrointestinales y trastornos psiquiátricos. El problema a resolver por esta solicitud es proporcionar nuevas formulaciones de pridopidina en dosis altas que reduzcan la frecuencia de los eventos adversos. Al evitar que la Cmax alcance valores muy altos, los solicitantes pueden limitar los eventos adversos, como los que se muestran en el Ejemplo 1. No se sabía que se debería evitar que la Cmax de pridopidina alcance un valor máximo para minimizar algunos o todos los eventos adversos relacionados con una dosis de pridopidina. Con la comprensión del problema, los solicitantes inventaron la presente invención, una forma de dosificación de liberación modificada de pridopidina que evita que la Cmax se eleve por encima de las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 2: Formas de dosificación de pridopidina.

[0155] Se formularon formas de dosificación que comprendían 90 mg de pridopidina y se probó la velocidad de disolución in vitro.

[0156] Se formularon formas de dosificación que comprendían 101,6 mg de pridopidina HCl (equivalente a 90 mg de pridopidina base) mediante un mecanismo de matriz usando excipientes en combinación con varios vehículos hidrofílicos (solubles en agua) y/o hidrofóbicos (insolubles en agua).

[0157] Un sistema de liberación modificada de matriz hidrófila es un sistema dinámico que implica la humectación del polímero, la hidratación del polímero, la formación de gel, el hinchamiento y la disolución del polímero. La tasa de liberación del fármaco está determinada por la difusión (si es soluble) a través del gel y por la tasa de erosión de la tableta. Al mismo tiempo, otros excipientes o fármacos solubles también humedecerán, disolverán y difundirán fuera de la matriz, mientras que los materiales insolubles se mantendrán en su sitio hasta que el complejo circundante de polímero/excipiente/fármaco se erosione o se disuelva.

Fabricación de formas de dosificación de pridopidina de liberación modificada (MR)

[0158] Se preparó un comprimido de matriz mediante el método de granulación en húmedo. Se preparó un gránulo para usar en combinación con un vehículo o vehículos y excipientes seleccionados para obtener formulaciones de liberación modificada.

Fabricación de granulados de pridopidina:

[0159] Granulación de alto cizallamiento: Todos los ingredientes de granulación se agregaron al recipiente del granulador y se premezclaron (picador a velocidad media/alta; impulsor a velocidad media/baja) durante un tiempo suficiente para garantizar la uniformidad de la mezcla y para romper cualquier aglomerado. Se añadió líquido granulado y se mezcló (picador a alta velocidad; impulsor a velocidad media). La cantidad de fluido de granulación requerida depende en gran medida de la formulación. Los gránulos se secaron usando un secador de lecho fluido y se molieron por Quadro Comill.

[0160] Los gránulos de 90 mg y dosis altas de pridopidina se presentan en la Tabla 3.1, Tabla 3.2 y Tabla 3.3, respectivamente.

Tabla 3.1: Composición de los Gránulos R1-R3

Tabla 3.2: Composición de Gránulos R4 basada en la formulación de Cápsulas HD IR

Tabla 3.3: Composición de Gránulos R5

Prueba de disolución de las formas de dosificación:

[0161] Una disolución típica para tabletas de pridopidina utiliza un aparato USP N° 1 (canasta), girando a 100 RPM y 37° C en 500mL de HCl 0,1n por 2 horas y luego en tampón fosfato pH 6,8, por 12 horas. El tampón fosfato se prepara disolviendo 6,805 g de KH2PO4 fosfato dibásico y 4,48 ml de NaOH 5 M, se diluye hasta 1000 ml con agua desionizada y se mezcla bien. La muestra se prueba con un detector UV ajustado a 268 nm y luego se devuelve al recipiente de disolución. Se obtuvieron los mismos resultados de disolución usando un aparato USP N° 2 (paleta) a 75 RPM.

Ejemplo 3: Formas de dosificación de pridopidina de liberación modificada (MR) de la invención.

[0162] Las formas de dosificación se formaron con el granulado R5 y se incluyen dentro de la invención. Las formas de dosificación incluidas dentro de la invención se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Formas farmacéuticas incluidas en la presente invención

[0163] Los resultados de la disolución in vitro se presentan en la Tabla 5 y la Figura 3.

Tabla 5: Perfil de disolución in vitro de las formas de dosificación MR-1, MR-2. y MR-3

[0164] Además de los perfiles de disolución de las formulaciones determinadas poco después de la formación (T0), los perfiles de disolución de las formulaciones MR-1, MR-2 y MR- 3 también se determinaron después de 3 meses (3M) y 4 meses (4M), como se presenta en la Tabla 5A. Además, se determinaron los perfiles de disolución de diferentes lotes y también se presentan en la Tabla 5A. Para cada formulación, el Lote 1 es el mismo lote presentado en la Tabla 5.

Tabla 5A: Perfil de disolución de diferentes lotes de formulaciones MR-1, MR-2 y MR-3

(Continuación)

Ejemplo 4: Formas de dosificación de pridopidina de liberación inmediata (IR)

[0165] En comparación con las formas de dosificación de pridopidina MR, las formas de dosificación de IR de pridopidina se disolvieron casi por completo después de unos 20-30 minutos. En la Tabla 5.1 se presentan ejemplos de perfiles de disolución de formas de dosificación IR de pridopidina. La composición de las formas de dosificación IR de la Tabla 5.1 se presenta en la Tabla 5.2:

Tabla 5.1: Desarrollo de disolución para cápsulas de pridopidina - Formas de dosificación IR

Tabla 5.2: Composición de las formas de dosificación IR

[0166] Las formulaciones adicionales desarrolladas durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invención se presentan en la Tabla 5.3. Como puede verse, la formulación A se formuló sin vehículo. Algunas formulaciones, como la formulación B, C y D, incluían excipientes de control de velocidad (Tabla 5.3).

[0167] Los perfiles de disolución de las formulaciones A, B, C y D se presentan en la Tabla 5.4. Como se muestra en la Tabla 5.4, la formulación A proporciona una liberación inmediata del principio activo (1 hora).

[0168] La presencia de hasta un 16 % de aceite de ricino hidrogenado (HCO) como vehículo hidrofóbico en tabletas de matriz con (formulación B) o sin (formulación C) relleno soluble (lactosa), no resultó en una liberación retardada de pridopidina, que fue liberado después de aproximadamente 1 hora en ambos casos.

[0169] Los resultados de la disolución de la formulación D mostraron que el 10 % de vehículo hidrofóbico (HCO) en la formulación D también proporcionó una liberación de pridopidina en 1 hora.

Tabla 5.3 Formulaciones con diferentes vehículos y cantidades de vehículos

Tabla 5.4 Perfiles de disolución de las formulaciones de la Tabla 5.3

Resumen de los Ejemplos 2-4

[0170] Las formas de dosificación ejemplificadas presentadas en el Ejemplo 3 (Tabla 5) mostraron un perfil de disolución in vitro en donde aproximadamente el 41 % (MR-1), aproximadamente el 36 % (MR-2) y tan bajo como aproximadamente 9 % (MR-3) se disolvieron en la primera hora. Después de 4 horas, se disolvieron aproximadamente el 75 % (MR-1), aproximadamente el 76 % (MR-2) y aproximadamente el 48 % (MR-3) de la pridopidina. Incluso después de diez horas, no se disolvió toda la pridopidina en la forma de dosificación MR-1, y solo se disolvió el 86 % de la pridopidina incluida en la forma de dosificación MR-3, en comparación con las formas de dosificación IR de pridopidina que se muestran en el Ejemplo 4, donde más del 20 % de la pridopidina ya se había disuelto después de 5 minutos, y se disolvió casi por completo después de aproximadamente 20-60 minutos. Como se muestra en el Ejemplo 4, se encontró que algunas formulaciones que contienen excipientes que controlan la velocidad no actúan como formulación de liberación modificada.

Ejemplo 5: Desarrollo de un modelo farmacocinético útil para la simulación del perfil PK después de la administración de pridopidina.

[0171] Los perfiles de plasma PK resultantes de la administración de las formas de dosificación se calcularon usando un programa de simulación. La parte del módulo PKPlus™ del software de simulador Gastroplus™ disponible de Simulations Plus, Incorporated, se utilizó por primera vez para determinar el mejor tipo de modelo ACAT (Advanced Compartmental Absorption and Transit) para la dosificación de pridopidina de liberación inmediata.

[0172] Los datos de concentración obtenidos tras la administración de una liberación inmediata de pridopidina (IR) se usaron como una aproximación para IV. Los datos de IR se obtuvieron del estudio publicado por Helldén et al. (2012). La pridopidina se dosificó como 25,4 mg de clorhidrato de pridopidina (22,5 mg de base de pridopidina) o 50,8 mg de pridopidina (45 mg de base de pridopidina) de una cápsula IR para metabolizadores lentos (PM) y metabolizadores rápidos (EM), respectivamente. Las muestras de PK se tomaron más de 50 horas después de la dosis. Los datos de concentración plasmática media frente al tiempo para el grupo PM después de la dosis única se extrajeron utilizando gráficos de resumen del software de digitalización de gráficos UN-SCAN-ITTM disponible de Silk Scientific Inc. La concentración plasmática para los siguientes puntos de tiempo se ingresó en el módulo PK Plus en horas: 0,0, 0,9, 2, 3, 4, 6, 9, 10,6, 19,7, 25, 33 y 50 horas. La porción del módulo PK Plus estimó los parámetros farmacocinéticos medios y realizó cálculos para la bondad de ajuste y el criterio de información de Akaike para modelos sin compartimento, de un compartimento, de dos compartimentos y de tres compartimentos. Sobre la base del valor más bajo del criterio de información de Akaike, se seleccionó el modelo de dos compartimentos por tener el mejor ajuste. El modelo fue validado por comparación con los datos de otro estudio de pridopidina (Linskov 2013, Hellden 2012) como se presenta en las Figuras 4 y 5.

[0173] El modelo puede simular la concentración plasmática de metabolizadores lentos (PM) de pridopidina administrada con una dosis única como así como dosis múltiples (estado estacionario). Es importante destacar que se ha demostrado que durante la administración de dosis múltiples, la pridopidina puede inhibir su propio metabolismo impulsado por CYP2D6 en sujetos con EM, lo que significa que, con dosis repetidas, los PM y los EM exhiben una exposición comparable debido a una reducción en el metabolismo de la pridopidina relacionado con CYP2D6 en los EM a lo largo del tiempo. (Lindskov 2012). En relación con el modelo presentado, esto significa que, si bien la simulación de las concentraciones plasmáticas después de la administración de una dosis única sería relevante solo para los PM, los resultados del PM en estado estacionario se pueden aplicar al estado estacionario en los EM y, por lo tanto, a una población general que incluye tanto a los EM como a los EM. PM Por las mismas razones, se espera que el modelo se ajuste también a los fenotipos UM e IM.

Ejemplo 6: Parámetros farmacocinéticos previstos tras la administración de las formas de dosificación orales.

[0174] Usando los perfiles de disolución de las formas de dosificación descritas en los Ejemplos 2-4, y el modelo farmacocinético descrito en el Ejemplo 5, se calcularon las concentraciones plasmáticas predichas resultantes de múltiples administraciones de formas de dosificación MR de pridopidina. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos para la administración dos veces al día (b.i.d.) de formulaciones IR que contenían diferentes dosis de pridopidina (con un intervalo de 6,5 h y un intervalo de 7 h entre dosis), y la administración una vez al día de las formas de dosificación de liberación modificada MR-1, MR-2, y MR-3 que contiene diferentes dosis de pridopidina, tanto después de la administración de una dosis única como en el estado estacionario. Los datos de las formas de dosificación de 45 a 157,5 mg administrados por vía IR dos veces al día o MR (90 a 315 mg) administrados una vez al día se presentan en la Tabla 6 (día 1) y la Tabla 7 (estado estacionario). La simulación calculó un valor PK equivalente a la Cmax media.

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos de pridopidina observados y simulados el día 1 después de una dosis única de formas de dosificación IR b.i.d. o formas de dosificación MR QD

(Continuación)

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos (PK) de pridopidina después de múltiples dosis diarias de pridopidina (forma de dosificación IR b.i.d. o forma de dosificación MR QD), en estado estacionario

(Continuación)

[0175] Los datos de disolución presentados para las formas de dosificación de 90 mg se probaron experimentalmente como se describe en los Ejemplos 2-4. Los datos de disolución presentados para formas de dosificación superiores a 90 mg se presentan en base a una simulación que utilizó los perfiles de muestras de 90 mg.

Resultados y discusión de los Ejemplos 5-6:

[0176] Los problemas de seguridad tales como trastornos gastrointestinales, trastornos psiquiátricos y eventos cardíacos adversos dependen de la dosis. Particularmente para QT, estos problemas de seguridad están relacionados con las concentraciones máximas del fármaco (C^max) en lugar de con el AUC. Sin embargo, no se sabe si la C^maxo el AUC son responsables de otros eventos adversos, como los relacionados con el SNC y el GI.

[0177] Se demostró que las formas de dosificación de la presente invención proporcionan una concentración sanguínea máxima (C^max) reducida en comparación con la administración b.i.d. de la misma dosis de fármaco por día, mientras mantienen un AUC similar al de estudios previos (Huntington Study Group HART Investigators 2013, Yebenes 2011).

[0178] Se encontró que la C^maxcalculada resultante de la administración de 90 mg de pridopidina en una forma de dosificación MR de la presente invención era menor en comparación con la C^maxresultante de la oferta administrada IR de 45 mg (Tabla 7), presentando un mejor perfil de seguridad. Además, el AUC^tau,sscalculado para la administración MR de 90 mg fue comparable al AUC^tau,ssencontrado en sujetos a los que se les administró 45 mg IR dos veces al día en el estudio MAD. De manera similar, la C^maxcalculada resultante de la administración de 135 mg de pridopidina en una forma de dosificación MR fue menor en comparación con la C^maxresultante de la administración IR de 67,5 mg dos veces al día; la C^maxcalculada resultante de la administración de 180 mg de pridopidina en una forma de dosificación MR fue menor en comparación con la C^maxresultante de la oferta administrada IR de 90 mg; la C^maxcalculada resultante de la administración de 225 mg de pridopidina en una forma de dosificación MR fue menor en comparación con la C^maxresultante de la oferta administrada de 112,5 mg de IR, y la C^maxcalculada resultante de la administración de 315 mg de pridopidina en una forma de dosificación MR fue menor en comparación con la C^maxresultante de la oferta admitida de IR de 157,5 mg (Tabla 7). El AUC^tau,ssde estas dosis es mayor que el AUC^tau,ssrelacionado con 45 mg IR dos veces al día. El experto en la materia apreciaría que el AUC^tau,ssde estas dosis es relevante para cantidades terapéuticamente eficaces de la formulación.

[0179] Además, la C^max.sscalculada resultante de la administración de formas de dosificación MR que comprenden 100 mg y 125 mg de pridopidina, fue menor que la C^maxresultante de 45 mg administrados por vía IR dos veces al día (una dosis total de 90 mg por día; véase la Tabla 7). Para la forma de dosificación MR de 100 mg, el AUC^tau,sscalculado fue aproximadamente el 80 % de la dosificación IR de 45 mg, y el AUC^tau,sscalculado para la forma de dosificación MR de 125 mg fue similar a la dosificación IR de 45 mg de la administración IR b.i.d. de 45 mg en el estudio MAD. Estos resultados muestran que incluso para las formas de dosificación de MR que comprenden más de la misma dosis por día administrada dos veces al día, se mejoró el perfil de seguridad, mientras que se mantuvo la actividad clínica.

Ejemplo 7

[0180] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina según los Ejemplos 2 y 3, MR-1, MR-2 y MR-3. La administración oral periódica de MR-1, MR-2 o MR-3 a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington muestra que la frecuencia de eventos adversos disminuye en comparación con la frecuencia de eventos adversos en el Ejemplo 1.

Ejemplo 8

[0181] Tres formas de dosificación de pridopidina se preparan de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 100 mg (113 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR- 2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas de dosificación a un paciente humano afectado por la enfermedad de Hungington muestra que la C^maxes igual o menor que las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 9

[0182] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 125 mg (141 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR-2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas de dosificación a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington muestra que la C^maxes igual o inferior a las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 10

[0183] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 135 mg (153 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR-2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas farmacéuticas a un paciente humano aquejado de la enfermedad de Huntington muestra que la C^maxes igual o menor que las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 11

[0184] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 150 mg (170 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR-2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas de dosificación a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington muestra que la C^maxes igual o inferior a las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 12

[0185] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 180 mg (203 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR-2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas de dosificación a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington muestra que la Cmax es igual o inferior a las dosis seguras probadas previamente.

Ejemplo 13

[0186] Se preparan tres formas de dosificación de pridopidina de acuerdo con los Ejemplos 2-3, MR-1, MR-2 y MR-3, sin embargo, la cantidad de pridopidina es de 225 mg (254 mg de pridopidina HCl) y cada uno de los otros componentes de MR-1, MR-2 y MR-3 aumentan proporcionalmente. La administración oral periódica de las formas de dosificación a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington muestra que la Cmax es igual o inferior a las dosis seguras probadas previamente.

[0187] Para resumir, los inventores de la presente invención lograron formular formas de dosificación terapéuticamente eficaces con un perfil de seguridad aumentado en comparación con la administración b.i.d. de la misma dosis por día o menos.

[0188] Además, los tratamientos de enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas agudas y crónicas, como la enfermedad de Huntington, tienen el problema del cumplimiento del tratamiento porque el paciente o el cuidador pueden olvidarse de administrar la medicación. En consecuencia, las formas de dosificación oral de la presente invención proporcionan ventajas sobre las dosificaciones orales anteriormente conocidas (b.i.d.). Las formas de dosificación oral de la presente invención están adaptadas para la administración una vez al día, proporcionando una carga reducida de píldoras para los pacientes que se resisten al tratamiento, aumentando la comodidad para los pacientes y cuidadores y conduciendo a un mayor cumplimiento y menos carga para los miembros de la familia.

Ejemplo 14: Estudio PK en perros Beagle después de la administración de dosis única de las formulaciones MR-1, MR-2 y MR-3.

[0189] La farmacocinética de la pridopidina en perros Beagle macho se probó después de la administración oral de una formulación de liberación inmediata (IR) y tres formulaciones de liberación modificada (MR). Los perros se dividieron en 4 grupos: el Grupo 1 recibió una administración de la formulación MR-1, el Grupo 2 recibió una administración de la formulación MR-2 y el Grupo 3 recibió una administración de la formulación MR-3. Cada formulación comprendía 90 mg de pridopidina. La concentración plasmática de pridopidina se midió en varios puntos de tiempo entre 0,5 y 36 horas después de la administración.

[0190] El grupo 4 recibió 45 mg de pridopidina en formulación IR dos veces con un intervalo de 3 h. La concentración plasmática de pridopidina se midió en varios puntos de tiempo entre 0,5 y 36 horas después de la primera administración.

[0191] El estudio se realizó en ayunas comenzando 12 horas antes de la administración y durando 7 horas adicionales después de la primera administración.

[0192] Los resultados se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8

Ejemplo 15: Análisis adicional de parámetros PK.

[0193] La concentración de pridopidina en las muestras de plasma del Ejemplo 14 se determinó usando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem LC-MS/MS. En un análisis adicional, las muestras que contenían una concentración más alta de un analito que el límite superior de la cuantificación (ULOQ: 2000 ng/ml de pridopidina) se volvieron a analizar después de una dilución de 10 veces.

[0194] Brevemente, las muestras de sangre se centrifugaron (dentro de un máximo de 60 minutos después de la recolección) a 2500 g a 5°C durante 15 minutos. Las muestras de plasma congeladas se almacenaron en un ultracongelador (-70±10°C). En las muestras de plasma se determinó la concentración de pridopidina mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem LC-MS/MS. Tal como se describe, las muestras que contenían una concentración más alta de un analito que el límite superior de la cuantificación (ULOQ: 2000 ng/ml de pridopidina) se volvieron a analizar después de una dilución de 10 veces.

[0195] Para cada formulación a partir de los datos individuales, se calcularon los valores medio y DE para cada punto de tiempo generando una curva de concentraciones plasmáticas medias frente al tiempo.

[0196] El análisis farmacocinético se realizó utilizando el software validado Phoenix WinNonlin Versión 6.3 (Pharsight Corporation, EE. UU.). Los parámetros farmacocinéticos individuales y medios se calcularon utilizando un método no compartimental.

Resultados:

[0197] La figura 6 muestra las curvas de nivel plasmático medio (con DE) de pridopidina (6a-b) para las formulaciones MR-1, MR-2 y MR-3. Dos administraciones de la formulación de liberación inmediata (IR) administradas con 3 horas de diferencia dieron como resultado una concentración pico inicial seguida de una disminución inicial y luego un segundo pico seguido de la fase de eliminación terminal. En comparación, la formulación MR tuvo una absorción prolongada de las formulaciones MR que resultó en una concentración máxima seguida de una fase de eliminación terminal.

[0198] Para todas las formulaciones, los valores AUC^(0-inf)y C^maxse normalizaron a la dosis nominal de pridopidina de 12 mg/kg. La T^max, la C^maxnormalizada por dosis y las exposiciones totales normalizadas por dosis (valores AUC ^(0-inf).nom) se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

[0199] Como puede verse, las formulaciones MR-1 y MR-2 mostraron perfiles cinéticos similares mientras que la absorción más retrasada se observó para la formulación MR-3. La formulación IR dio como resultado el primer pico de pridopidina dentro del período posdosis más corto: aproximadamente 1 hora. Para las formulaciones MR, los picos de pridopidina ocurrieron más tarde: aproximadamente a las 2 horas para la formulación MR-1, a las 2,5 horas para la formulación MR-2 y a las 3,5 horas para la formulación MR-3.

[0200] Los niveles máximos relativos de las formulaciones MR en comparación con el segundo nivel máximo más alto de la formulación IR de referencia (F^rel_C^max), y la exposición total relativa (F^relAUC ^inf) se calcularon a partir de las medias del grupo total (Tabla 10).

Tabla 10

[0201] Los resultados muestran que la C^maxresultante de la administración una vez al día de 90 mg de pridopidina en las formulaciones MR-1, MR-2 y MR-3, fue 55 %, 58 % y 40 %, respectivamente, de la C^maxresultante de 45 mg de pridopidina en formulación IR dos veces al día. El AUC ^infresultante de la administración única una vez al día de 90 mg de pridopidina en las formulaciones MR-1, MR-2 y MR-3 fue del 72 %, 75 % y 63 %, respectivamente, del AUC ^infresultante de la administración dos veces al día de 45 mg de pridopidina en la formulación IR.

Ejemplo 16

[0202] Se prepararon formas de dosificación de comprimidos de pridopidina con granulados R1-R4 (Tablas 3.1 o 3.2) y se presentan en la Tabla 11. El perfil de disolución de estas formas de dosificación también se enumera en la Tabla 11. Las pruebas de disolución se realizaron usando USP aparato I a 100rpm, en 900mL de agua purificada a 37°C. Los perfiles de disolución detallados de las formas de dosificación enumeradas en la Tabla 11 se muestran en la Tabla 12.

[0203] El experto en la materia apreciaría que las Formas de Dosificación presentadas en la Tabla 11 tienen un perfil de disolución de forma de dosificación de liberación modificada.

Tabla 12: Perfiles de disolución de las formulaciones en la Tabla 11

Referencias:

[0204]

Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472, "A Phase 2, to Evaluating the Safety and Efficacy of Pridopidine Versus Placebo for Symptomatic Treatment in Patients With Huntington's Disease."

de Yebenes JG, Landwehrmeyer B, Squitieri F, Reilmann R, Rosser A, Barker RA, Saft C, Magnet MK, Sword A, Rembratt A, Tedroff J; MermaiHD study investigators, "Pridopidine for the treatment of motor function in patients with Huntington's disease (MermaiHD): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial," Lancet Neurol. 2011 Dic;10(12):1049-57. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70233-2. Epub 2011 Nov 7.

Huntington Study Group HART Investigators, "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pridopidine in Huntington's disease," Mov Disord. 2013 Sep;28(10):1407-15. doi: 10.1002/mds.25362. Epub 2013 Feb 28.

Helldén A, Panagiotidis G, Johansson P, Waters N, Waters S, Tedroff J, Bertilsson L. "The dopaminergic stabilizer pridopidine is to a major extent N-depropylated by CYP2D6 in humans" Eur J Clin Pharmacol. 2012 Sep; 68(9):1281-6. Epub 2012 Mar 8.

Lindskov Krog P, Osterberg O, Gundorf Drewes P, Rembratt A, Schultz A, Timmer W. "Pharmacokinetic and tolerability profile of pridopidine in healthy-volunteer poor and extensive CYP2D6 metabolizers, following single and multiple dosing" Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2013 Mar; 38(1):43-51. Epub 2012 Sep 5.

0sterberg, et al. "A single center, randomized, placebo-controlled, double-blind study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple-ascending doses of pridopidine in healthy volunteers" Cartel presentado en el Sixth Annual Huntington Disease Clinical Research Symposium, Nov 2012, Seattle, Washington, EE. UU. Neurotherapeutics.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente controlador de velocidad farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente controlador de velocidad es un polímero hidrofílico o hidrofóbico seleccionado de aceite ricino hidrogenado, óxido de polietileno, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico (PVA), polímero de alcohol vinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos, en los que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo con una C^maxmedia de 1400 ng/ml o menos o con una C^maxde 244 ng/ml a 1568 ng/ml en estado estacionario.

2. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el excipiente que controla la velocidad es una combinación de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aceite de ricino hidrogenado.

3. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada según la reivindicación 1, en la que el excipiente que controla la velocidad comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o aceite de ricino hidrogenado.

4. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una Cmax de 244 ng/ml a 1002 ng/ml cuando se administra como dosis única.

5. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la forma de dosificación oral sólida proporciona un perfil de concentración de pridopidina en plasma in vivo que tiene una C^maxmedia y un AUC^taumedio que es inferior a una C^maxmedia y un AUC^taumedio, respectivamente. resultante de la administración b.i.d. de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que contiene la mitad de la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el tiempo medio requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco en plasma, suero o sangre, tras la administración del fármaco es superior a 2 horas.

7. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad total de los excipientes que controlan la velocidad es del 8 % al 70 % del peso total de la forma de dosificación, del 10 % al 50 % del peso total de la forma farmacéutica, o del 20 % al 50 % del peso total de la forma farmacéutica, del 30 % al 50 % o del 30 % al 40 % del peso total de la forma farmacéutica.

8. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la forma de dosificación comprende entre 22,5 mg y 350 mg de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende del 15 % al 60 % en peso de la forma de dosificación.

10. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 9, en la que la relación en peso de pridopidina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al excipiente que controla la velocidad es de 0,2:1 a 1:1, preferiblemente de 0,3:1 a 0,8:1, más preferiblemente 0,5:1 a 0,7:1.

11. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además etilcelulosa, en la que la cantidad total de etilcelulosa es del 0,5 % al 10 % del peso total de la forma de dosificación.

12. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además un mucoadhesivo, en donde el mucoadhesivo se selecciona de polímeros hidrofílicos solubles o insolubles en agua, polímeros que tienen redes hinchables, hidrogeles y polímeros con grupos que puede entrecruzarse con otros polímeros o con una membrana mucosa, en donde preferiblemente el mucoadhesivo es óxido de polietileno.

13. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 12, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es sal clorhidrato.

14. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la forma de dosificación oral comprende cápsulas, tabletas, gránulos, gránulos, polvos recubiertos o sin recubrir y combinaciones de los mismos.

15. Una formulación farmacéutica que comprende la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de aglutinantes, rellenos, plastificantes, deslizantes y lubricantes y mezclas de los mismos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que:

(a) el ligante es almidón, almidón pregeletinizado, óxido de polietileno, polímeros de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o una mezcla de los mismos;

(b) la carga es celulosa microcristalina, esferas de azúcar, lactosa, sorbitol, dextrosa, sacarosa, manitol, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio, almidón, retalac o una mezcla de los mismos, opcionalmente donde la carga es una celulosa microcristalina silicificada;

(c) el plastificante es polietilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, glicerina, sebacato de dibutilo, triacetina, dietilftalato o una mezcla de los mismos;

(d) el deslizante es almidón, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, dióxido de silicona coloidal, talco o una mezcla de los mismos;

(e) el lubricante es estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o una mezcla de los mismos.

17. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, para usar en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias, distonías, enfermedad de Tourette, psicosis y alucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas, trastorno de esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, enfermedad manodepresiva, depresión, enfermedad obsesivo-compulsiva, un trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, deterioro cognitivo relacionado con la edad, abuso de alcohol y sustancias utilizadas como narcóticos, enfermedad de Alzheimer o síndrome de Retts, en donde la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada o la formulación farmacéutica se adaptan para la administración una vez al día.