UA128601C2 - Застосування нор-урсодезоксихолевої кислоти для зниження печінкового жиру - Google Patents

Abstract

Винахід стосується застосування Nor-UDCA як лікарського засобу при лікуванні гепатостеатозу, де вказане лікування включає введення пацієнту-людині ефективної кількості Nor-UDCA, і де у вказаного пацієнта-людини частка печінкового жиру складає більше 10 %, де доза Nor-UDCA, яку вводять пацієнту, складає від 1000 до 2500 мг/доба, де у пацієнта немає первинного склерозуючого холангіту, або у нього не був діагностований первинний склерозуючий холангіт.

Description

(57) Реферат:

Винахід стосується застосування Мог-ООСА як лікарського засобу при лікуванні гепатостеатозу, де вказане лікування включає введення пацієнту-людині ефективної кількості Мог-ОШОСА, їі де у вказаного пацієнта-людини частка печінкового жиру складає більше 10 95, де доза Мог-ООСА, яку вводять пацієнту, складає від 1000 до 2500 мг/доба, де у пацієнта немає первинного склерозуючого холангіту, або у нього не був діагностований первинний склерозуючий холангіт.

Передумови створення винаходу

Гепатостеатоз є станом, при якому надлишковий жир накопичується в клітинах печінки в процесі стеатозу (тобто аномальне утримування ліпідів в клітині). Гепатостеатоз може розвиватись з різних причин, наприклад, надмірне споживання алкоголю, токсичність лікарських засобів, порушення обміну речовин або харчування.

Гепатостеатоз може перероджуватись в прогресуюче запалення печінки (гепатит), яке називають стеатогепатитом. Такий стан більш важкого ступеня можна назвати або алкогольним стеатогепатитом або неалкогольним стеатогепатитом (МАБН). На більш важких стадіях у пацієнтів, які страждають на МА5Н, може розвиватись фіброз печінки і в кінцевому підсумку, цироз печінки.

Сучасні можливості терапевтичного лікування гепатостеатозу обмежені. В основному, рекомендуються зміни в раціоні харчування та зміна способу життя, включаючи зниження маси тіла і збільшення фізичної активності. Для підтримуючої терапії відсутні безпечні та ефективні лікарські засоби, здатні запобігти прогресуванню захворювання до МАБ5Н. Різні лікарські препарати були або знаходяться в стадії вивчення. Позитивний ефект спостерігався для піоглітазону, який свідчив про попереважнішення стеатоза.

Широко використовуваним лікарським засобом для лікування захворювань печінки є урсодезоксихолева кислота (ШОСА), існуюча в природі жовчна кислота, яка знаходиться в невеликих кількостях в жовчі і в крові людини. Однією з найбільш важливих областей показань до застосування ОСА є розчинення каменів в жовчному міхурі і лікування первинного біліарного цирозу (РВС). ОШОСА має цитопротекторні, мембраностабілізуючі та антиапоптотичні ефекти.

Похідне 24-нор-урсодезоксихолевої кислоти (Мої-ООСА) являє собою аналог ООСА з модифікованими фізико-хімічними властивостями. Хоча обидві речовини є структурно спорідненими, при введенні ссавцям Мо/-ООСА і ООСА виявляють різні характеристики. На відміну від ШОСА, Мо/-ООСА є малоефективним субстратом ацил-коензим А синтази і піддається тільки мінімальному М-ациламідуванню таурином або гліцином. Експерименти іп мімо показали, що Мо/-ООСА проявляє ефективність на моделях тварин з холестатичним захворюванням печінки (М/О 2006/119803 АТ1). Крім того, в заявці на видачу патенту УУХО 2006/119803 А1 описана протизапальна активність Мог-ООСА і, отже, заявлено застосування

Мої-ОШОСА для лікування різних форм гепатиту, включаючи алкогольний стеатогепатит, неалкогольний стеатогепатит і вірусний гепатит.

В статті Наїїравіс та ін., Оід Оі5 35: 288-292 (2017) обговорюється сучасний прогрес застосування Мог-ООСА як нового терапевтичного підходу при холестатичних і метаболічних захворюваннях печінки, при цьому особлива увага спрямована на первинний склерозуючий холангіт (РОС).

В статті Зівіпаснег та ін., доигпа! ої Нераїоіоду т. 66; 595-59532 (2017), Абзігтасї ТНО-385, повідомляється про те, що Мог-ШОСА покращує пошкодження печінки і стан метаболізму на мишачих моделях ожиріння і стеатозу. В цій статті описано значне зниження рівня аланінтрансамінази (АТ). Проте на використаній мишачій моделі було встановлено, що у тварин звичайно спостерігаються дуже високі рівні АСТ. Отже здається малоймовірним, що рівні

АЇ Т були дійсно знижені приблизно до величини верхньої межі норми (ІМ) або менше.

В статті 5івіпаспег та ін., Нерайоіоду т. 62, Мо 1 (Биррі.) С. 689А (2015), Арзігасі 977, повідомляється, що Мог-ШОСА знижує пошкодження печінки і покращує чутливість до глюкози на мишачій моделі ожиріння і стеатозу. На використаній мишачій моделі було встановлено, що у тварин звичайно спостерігаються дуже високі рівні АТ. В цій статті описано значне зниження рівня АТ. Проте на використаній мишачій моделі було встановлено, що у тварин звичайно спостерігаються дуже високі рівні АТ. Отже здається малоймовірним, що рівні АЇ-Т були дійсно знижені приблизно до величини верхньої межі норми (ЦІМ) або менше.

В статті ВеіІопоузкКауа та ін., Екзрепїтепіаїпауа І КііпіспезКауа РагтакКо!одіуа т.76, Мо 1: 25-29 (2013) повідомляється про дослідження профілактичного введення нових похідних ООСА на експериментальній моделі алкогольного стеатогепатиту. Було встановлено, що Мог-ООСА проявляє найбільшу ефективність, запобігаючи накопиченню тригліцеридів в печінці порівняно з

ОСА. Ця стаття не стосується лікування стеатозу, а відноситься до профілактичній дії похідних

ОСА на розвиток експериментального алкогольного стеатогепатиту.

В статті Каїлісм, Сііпіс5 апа Кезеагсії іп Нерайіоду апа СавзігоепіегоЇоду т.15, Мо 2: сс. 41-45 (2012), обговорюється лікування МАН препаратами ООСА. Далі автори вказують на те, що нові похідні ШОСА продемонстрували багатообіцяючу активність в доклінічних моделях, і що доцільно провести їх клінічні випробування. 60 На даний час існує необхідність в розробці терапевтичних способів лікування гепатостеатозу, який ще не перейшов в стеатогепатит.

Короткий виклад суті винаходу

Авторами винаходу несподівано було встановлено, що введення Мог-ОПОСА може значно знизити печінковий жир. Отже, Мог-ОШОСА є придатною для зниження частки печінкового жиру у пацієнтів, які страждають на гепатостеатозу. Перш за все, цей ефект також спостерігається у пацієнтів, у яких ще відсутні симптоми запалення або гепатиту. Крім того, було встановлено, що найбільша ефективність лікування спостерігається при введенні Мог-ШОСА в дозі більше 500 мг/доба. Ще одне відкриття полягає в тому, що навіть у пацієнтів зі стеатозом легкого ступеня і рівнем аланінтрансамінази (АГ Т), нижчим верхньої межі норми, спостерігається сприятлива дія профілактичного лікування. Крім того, авторами винаходу було встановлено, що Мог-ОПОСА здатна знижувати рівні фрагментів цитокератину 18 в сироватці, які відомі як маркери апоптозу або некрозу. Таким чином предмет даного винаходу визначено в наступних пунктах 1-65. 1. Мої-ЮШОСА для застосування при лікуванні гепатостеатозу, де вказане лікування включає введення пацієнту-людині ефективної кількості Мої-ООСА і де частка печінкового жиру складає більше 10 95. 2. Мої-ШОСА для застосування при лікуванні гепатостеатозу, де вказане лікування включає введення пацієнту-людині ефективної кількості Мої-ЮШОСА. 3. Мої-ООСА для застосування за п. 1 або п. 2, де у пацієнта встановлений гепатостеатоз середнього ступеня. 4. Мої-ШОСА для застосування за п. 1 або п. 2, де у пацієнта встановлений гепатостеатоз важкого ступеня. 5. Мо -ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта концентрація аланінтрансамінази (АГТ) в сироватці знижена менш, ніж в 4 рази порівняно з верхньою межею норми (ШІ М), наприклад, спостерігається від 0,8-кратного зниження ЦІМ до 4- кратного зниження порівняно з ШІ М. б. Мо/-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в пацієнта концентрація АТ в сироватці знижена менш, ніж в З рази порівняно з ШІ М, наприклад, спостерігається від 0,8-кратного зниження ШІ-М до З-кратного зниження порівняно з ШІ М. 7. Мо/-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в пацієнта концентрація АТ в сироватці знижена менш, ніж в 2 рази порівняно з ШІ М, наприклад, спостерігається від 0,8-кратного зниження ШІ-М до 2-кратного зниження порівняно з ШІ М. 8. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в пацієнта концентрація АТ в сироватці дорівнює або є меншою порівняно з ЦІМ, наприклад, спостерігається від 0,8-кратного зниження ШІ-М до 1-кратного зниження порівняно з ШІ М. 9. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта концентрація аспартаттрансамінази (А5Т) в сироватці знижена менш, ніж в 4 рази порівняно з

ОМ. 10. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта концентрація А5Т в сироватці знижена менш, ніж в З рази порівняно з ШІ М. 11. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта концентрація А5Т в сироватці знижена менш, ніж в 2 рази порівняно з ШІ М. 12. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта концентрація АЗТ в сироватці дорівнює або є меншою порівняно з ШІ М. 13. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частка печінкового жиру пацієнта становить принаймні 12 95, наприклад, від 12 95 до 50 9рб. 14. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частка печінкового жиру пацієнта становить принаймні 15 95, наприклад, від 15 95 до 40 95. 15. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частка печінкового жиру пацієнта становить принаймні 20 95, наприклад, від 20 95 до ЗО ро. 16. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частку печінкового жиру визначають за допомогою магнітно-резонансної томографії або магнітно-резонансної спектроскопії (МК5). 17. Мої-ШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру пацієнта принаймні на 1 95. 18. Мої-ШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру пацієнта принаймні на 2 95. 19. Мої-ШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру пацієнта принаймні на З 95. 20. Мої-ПШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування 60 знижує частку печінкового жиру пацієнта принаймні на 4 95.

21. Мої-ОПОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру пацієнта принаймні на 5 95. 22. Мої-ОПОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане зниження частки печінкового жиру пацієнта відбувається протягом 12 тижнів. 23. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частку печінкового жиру визначають за допомогою магнітно-резонансної томографії (МН). 24. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 25 кг/м. 25. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 26 кг/м. 26. Мої-ОШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 27 кг/м. 27. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 28 кг/м. 28. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 29 кг/м. 29. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла пацієнта складає більше 30 кг/м. 30. Мо-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта встановлений фіброз печінки. 31. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в печінці пацієнта не спостерігаються ознаки запалення і/або де в пацієнта не встановлено гепатит. 32. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де доза Мог-ШОСА, яку вводять пацієнту, складає від 750 мг/доба до 2500 мг/доба. 33. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де доза Мог-ООСА, яку вводять пацієнту, складає від 1000 мг/доба до 2000 мг/доба, переважно від 1250 мг/доба до 1750 мг/доба, найбільш переважно приблизно 1500 мг/доба. 34. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де Мої-ШОСА вводять пацієнту один раз на добу. 35. Мої-ШОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування включає введення активного агента, який відрізняється від Мо/-ООСА, причому вказаний активний агент, який відрізняється від Мо/-ОШОСА вибирають з групи, що складається з протифіброзних агентів, протизапальних агентів, імуномодуляторів, біопрепаратів, що знижують холестерин речовин, антагоністів лейкотрієну, агоністів РРАКо/б, інгібіторів ССВА2/5, інгібіторів

АЗВТ і їх комбінацій. 36. Мої-ООСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою протифіброзний агент, вибраний з групи, що складається з пірфенідону, фібратів, агоністів ЕХЕ та їх комбінацій. 37. Мої-ОПОСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою протизапальний агент, вибраний з групи, що складається з нестероїдних протизапальних лікарських засобів (М5АЇІО), кортикостероїдів та їх комбінацій. 38. Мо--ООСА для застосування за п. 37, де вказане М5АЇЮО вибирають з групи, що складається з ацетилсаліцилової кислоти, целекоксибу, дексдетопрофену, диклофенаку, дифлунізалу, етодолаку, еторикоксибу, фенопрофену, фірококсибу, флурбіпрофену, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, кеторолаку, лікофелону, лорноксикаму, локсопрофену, луміракоксибу, меклофенамової кислоти, мефенамінової кислоти, мелоксикаму, набуметону, напроксену, німесуліду, оксапорозину, парекоксибу, піроксикаму, рофекоксиба, салсалату суліндаку, теноксикаму, толфенамової кислоти, валдекоксибу та їх комбінацій. 39. Мої-ШОСА для застосування за п. 37, де вказаний кортикостероїд вибирають з групи, що складається з будесоніду, флутиказону, флунізоліду, циклесоніду, мометазону, беклометазону та їх комбінацій. 40. Мої-ООСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою імуномодулятор, вибраний з групи, що складається з азатіоприну, 6- меркаптопурину, циклоспорину А, такролімусу, метотрексату та їх комбінацій. 41. Мої-ООСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою речовину, що знижує холестерин, вибрану з групи, яка складається зі статинів, інгібіторів абсорбції холестерину (наприклад, езетиміб), секвестрантів, ніацину та їх комбінацій. 42. Мо-ООСА для застосування за п. 41, де вказаний статин вибирають з групи, що 60 складається з аторвастатину, флувастатину, ловастатину, пітавастатину, правастатину,

розувастатину, симвастатину та їх комбінацій. 43. Мої-ОПОСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою біопрепарат, вибраний з групи, що складається з антагоністів ТМЕ- аірна, антагоністів молекули (клітинної) адгезії (наприклад, ведолізумаб, етролізумаб), інгібіторів "АК (наприклад, тофацитиніб) та їх комбінацій. 44. Мої-ООСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мог-ООСА, являє собою антагоніст ТМЕ-аІрна, вибраний з групи, що складається з адалімумабу, інфліксімабу, голімумабу, етанерцепту, цертолізумабу та їх комбінацій. 45. Мої-ООСА для застосування за п. 35, де вказаний активний агент, який відрізняється від

Мо/-ООСА, являє собою антагоніст лейкотриєну, вибраний з групи, що складається з монтелукасту, зафірлукасту, меклофенамату, зилеутону та їх комбінацій. 46. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказануМої-ШОСА вводять вказаному пацієнту-людині перорально. 47. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на цукровий діабет типу 2. 48. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на гіпертензію. 49. Мої-ОПОСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на гіперхолестеринемію. 50. Мої-ОЮСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на гіперліпідемію. 51. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на дисліпідемію.

Б2. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на спленомегалію. 53. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина, крім того, страждає на ожиріння. 54. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказана Мої-ПШОСА являє собою хімічно чисту поліморфну форму, де кількість хімічних домішок становить менш ніж 0,5 мас. 90, і розмір принаймні 60 9о поліморфних частинок становить «10 мкм. 55. Мої-ОШОСА для застосування за п. 54, де кількість хімічних домішок в поліморфній формі становить менш ніж 0,1 мас. 95, переважно менш ніж 0,05 мас. 9». 56. Мо--ООСА для застосування за п. 54 або п. 55, де вказана поліморфна форма є термодинамічно стабільною. 57. Мо-ООСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-56, де вказана Мо/-ОПОСА представлена в безводній формі. 58. Мої-ООЮСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-56, де вказана поліморфна форма характеризується піками за даними порошкового рентгеноструктурного аналізу (ХАР) при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 і 16,6:0,2 градуса 2-тета. 59. Мої-ООСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-58, де вказана поліморфна форма характеризується дифракційної кривої ХКРО, показаної на фіг. 5 в заявці УМО 2012/072689 А1. 60. Мої-ООЮСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-59, де вказана поліморфна форма не містить аморфну форму Мог-ООСА в детектованій кількості. 61. Мої-ООСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-60, де вказана поліморфна форма характеризується середньозваженими за об'ємом діаметром частинок О50 менш ніж 10 мкм. 62. Мої-ОЮСА для застосування за будь-яким з пунктів 54-61, де вказана поліморфна форма характеризується середньозваженими за об'ємом діаметром частинок 095 менш ніж 30 мкм. 63. Мої-ООСА для застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де зазначений пацієнт- людина є дорослою людиною, переважно дорослою людиною у віці від 18 до75 років. 64. Застосування Мог-ООСА, як визначено в будь-якому з пунктів 54-62, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування стеатозу, як визначено в будь-якому з пунктів 1- 53 або п. 63. 65. Мої-ШОСА для застосування при зниженні печінкового жиру, де вказане застосування необов'язково включає лікування, як визначено в будь-якому із попередніх пунктів.

Детальний опис винаходу

В даному винаході пропонується застосування Мог-ОШОСА для лікування гепатостеатозу в пацієнта, в якого частка печінкового жиру складає більше 10 95. Лікування включає введення пацієнту-/людині ефективної кількості Мог-ООСА, і необов'язково принаймні одного іншого активного агента. 60 Мог-ООСА

Використаний в даному контексті термін Мог-ООСА відноситься до сполуки 24-нор- урсодезоксихолевої кислоти, яка характеризується наступною структурною формулою: не сь Ссоон сн.

Н но он

Н

Мої-ШОСА можна використовувати відповідно до даного винаходу і його одержання особливо не обмежене. Переважно, Мої-ШОСА представлена в формі кристалу, одержаного, як описано в заявці УМО 2012/072689 А1. В переважних варіантах здійснення даного винаходу використовують чисту поліморфну форму або її фармацевтично прийнятну сіль. Поліморфна форма переважно є термодинамічно стабільною. Поліморфна форма Мо/-ООСА або її фармацевтично прийнятна сіль звичайно представлена в її безводній формі. Тобто поліморфні кристали в основному не містять воду. Кількість води в кристалух в основному становить менше 195, переважно менше 0,595, ще переважніше менше 0,1 95 в розрахунку на загальну масу кристалу. Поліморфна форма звичайно характеризується піками за даними ХАРО при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 і 16,620,2 градусів 2-т-ета. Переважно поліморфна форма характеризується дифракційною кривою ХАРО, показаною на фіг. 5 для "форми А" в заявці МО 2012/072689 А1.

Розкриття МО 2012/072689 АТ однозначно згадано в даному контексті і його опис в повному обсязі включено в даний опис як посилання.

Поліморфна Мог-ОЮОСА переважно є одно-поліморфною, тобто в основному складається з однієї поліморфної форми і/або вона характеризується поліморфною чистотою. Кількість аморфної Мог-ОШОСА звичайно є мізерно малою. Переважно аморфна Мог-ООСА в поліморфній формі відповідно до даного винаходу не детектується, наприклад, за даними ХКРО. Більш переважно поліморфна форма в основному не містить аморфну форму Мог-ООСА. Найбільш переважно поліморфна форма даного винаходу не містить будь-яку аморфну форму Мог-ПШОСА.

Кількість полиморфної форми А в складі полиморфної форми даного винаходу переважно становить принаймні 99 95, більш переважно принаймні 99,5 95, ще переважніше принаймні 99,9 95, найбільш переважно в основному 100 95 в розрахунку на загальну масу Мог-ПШОСА.

Розподіл часток за розмірами поліморфної форми переважно характеризується наступним чином: принаймні 60 95 кристалів характеризуються розміром частинок менше 10 мкм. 050 поліморфної форми переважно становить менше 10 мкм. Наприклад, 050 може перебувати в інтервалі від 0,5 мкм до 10 мкм, більш переважно від 1 мкм до 9 мкм, більш переважно від 2 мкм до 8 мкм, найбільш переважно від З мкм до 7 мкм. 090 поліморфної форми переважно не перевищує 30 мкм. Наприклад, 090 може перебувати в інтервалі від 2 мкм до 30 мкм, більш переважно від 5 мкм до 25 мкм, більш переважно від 8 мкм до 20 мкм, найбільш переважно від 10 мкм до 18 мкм. 095 поліморфної форми переважно не перевищує 30 мкм. Наприклад, 095 може перебувати в інтервалі від З мкм до 30 мкм, більш переважно від 6 мкм до 28 мкм, більш переважно від 9 мкм до 25 мкм, найбільш переважно від 10 мкм до 20 мкм. р50, 0090 ії 095 складають медіану або 50-й процентиль, 90-й процентиль і 95-й процентиль розподілу часток за розмірами відповідно, виміряні за об'ємом. Тобто 050 (090, 095) являє собою таку величину розподілу, що 50 95 (90 95, 95 95) частинок характеризуються об'ємом цієї величини або менше.

Розподіл розміру частинок можна визначити відповідно до Європейської фармакопеї (Р.

Еншг.), видання 6.6, розділ 2.9.31, переважно з використанням приладу Мабвіег5ігег 2000 фірми

Маїмет. Оцінку результатів звичайно проводили з використанням моделі Фраунгофера.

Пацієнти з діагнозом гепатостеатозу.

У пацієнта-людини, що потребує лікування, встановлено діагноз гепатостеатозу.

Гепатостеатоз визначається присутністю внутрішньоклітинного жиру принаймні в 595 гепатоцитів. Більш конкретно, гепатостеатоз можна визначити за допомогою гістологічного методу, як стан, коли принаймні 5 95 гепатоцитів в зрізі тканини, забарвленому гематоксиліном і еозином, містять макровезікулярний стеатоз. Стеатоз можна оцінювати за ступенем від 0 до З залежно від його тяжкості: ступінь 0 (нормальний) - «5 о, ступінь 1 (мінімальний) - 5-33 о, ступінь 2 (середній) - 34-66 90 і ступінь З (важкий) - принаймні 67 95 гепатоцитів, що характеризуються макроскопічним стеатозом (Ківїпег та ін., НерайфіІоду, 41, 1313-1321 (2005).

Стеатоз печінки можна діагностувати за допомогою наступних методів: гістологічне дослідження біопсійного матеріалу печінки, ультразвукове дослідження, комп'ютерна томографія або магнітно резонансна томографія.

Частка печінкового жиру у пацієнта, який потребує лікування, згідно з цим варіантом здійснення винаходу, становить понад 10 95. Частку печінкового жиру можна визначати за допомогою методів МКІ або МК, як описано в даному контексті нижче в прикладі 3. Переважно частку печінкового жиру визначають за допомогою методів МКІ. Метод МК також описаний в статті Оіхоп, УМУ.Т., Кадіоіоду, 153, 189-194 (1984). В конкретному варіанті частка печінкового жиру являє собою жирову частку, яка визначається за допомогою методів ХКРО за густиною протонів (РОРЕ). Цей метод забезпечує кількісне, стандартизоване і об'єктивне МКРІ- вимірювання печінкового жиру на основі притаманних властивостей тканини (див. Ніпезеї та ін., "Т1 іпаерепаепі, Т2 " соїтесієй спетісаї! 5пій Бразеа Таї-маїег зерагайоп мій типйі-реак Таї 5ресігаї тоадвеїїпу із ап ассигаїе апа ргесізе теазиге ої Пераїйс в5ієаїовів ". У. Мадп. Незоп. Ітадіпа, З3, 873-881 (2011), і Меіїзату та ін.," Оцапійісайоп ої Нераїййс зієаювзівз м/йй Т1-іпаерепаепі, Т2 "7 - сотесієй МЕ ітадіпд м/йй 5ресігаІ! тоадеїїпу ої Таї: Біпаєа сотрагізоп мій МА зресігов5сору ".

ВНадіоіоду, 258, 767-775 (2011).

В іншому варіанті здійснення даного винаходу частка печінкового жиру у пацієнта складає більше 12 95 або більше 15 95, або більше 20 95. Наприклад, частка печінкового жиру може становити принаймні 16 95, або принаймні 17 95, або принаймні 18 95, або принаймні 19 95, або принаймні 2095, або принаймні 21 95, або по принаймні 2295, або принаймні 23 95, або принаймні 24 95, або принаймні 25 95.

В ще одному варіанті вміст тригліцеридів в печінці у пацієнта, який потребує лікування, визначений за допомогою методів протонної магнітно-резонансної спектроскопії (1Н-МА5), становить принаймні 6 95, або принаймні 8 95, або принаймні 10 95, або принаймні 12 95, або принаймні 15 95, або принаймні 20 95. Цей метод забезпечує точне і відтворене вимірювання вмісту печінкового жиру (див., наприклад, Вопіе та ін., Єиг. Кадіої., 21, 87-97 (2011)).

Переважно захворюванням, таким, що підлягає лікуванню, є неалкогольний гепатостеатоз, який визначається як гепатостеатоз печінки, що не викликаний надмірним споживанням алкоголю (» 30 г/доба у чоловіків і» 20 г/доба у жінок), гепатитом В або С, аутоіїмунним гепатитом, перенасиченням залізом, лікарськими засобами або токсинами.

В одному варіанті здійснення даного винаходу пацієнт-людина, що потребує лікування, відповідно до даного винаходу, не страждає на алкогольний стеатогепатит або неалкогольний стеатогепатит або в нього не було встановлено діагноз алкогольний стеатогепатит або неалкогольний стеатогепатит. Відсутність запалення в печінці можна визначити під час гістологічного дослідження біопсійного матеріалу печінки або за допомогою неінвазивних методів, наприклад, транзієнтною еластографією.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу пацієнт-людина, що потребує лікування, не страждає на артеріосклероз або в нього не було встановлено діагноз артеріосклерозу.

В одному варіанті здійснення даного винаходу пацієнт-людина, що потребує лікування, відповідно до даного винаходу, не страждає від стану або у нього не було встановлено діагноз стану, вибраного з групи, що складається з первинного склерозуючого холангіту (РОС), первинного біліарного цирозу (РВ5), прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу, більш конкретно, прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу типу 1, 2 і 3, муковісцидозу, лікарського холестазу, хронічного вірусного гепатиту (В, С, 0), алкогольного стеатогепатиту, неалкогольного стеатогепатиту, аутоїмунного гепатиту, гемохроматозу, хвороби

Вільсона і дефіциту альфа-1-антитрипсину. Діагноз цих станів добре відомий спеціалістам в даній галузі техніки.

Рівень АГТ в сироватці пацієнта звичайно знижений менш, ніж в 4 рази порівняно з верхньою межею норми (ШТ). Переважно рівень АЇТ в сироватці знижений менш, ніж в З рази або менше, менше, ніж в 2 рази або дорівнює або менше порівняно з ШТ. Величина ШІ Т для

А Т становить 50 О/л для дорослих чоловіків і 35 О/л для дорослих жінок. Переважно в ході лікування рівень АЇТ в сироватці знижується принаймні на 5 95, або принаймні на 10 95, або принаймні на 15 95, або принаймні на 20 95. Крім того переважно, щоб в ході лікування рівень

АТ знижувався до величини менше ШІ Т. В ще одному переважному варіанті спостерігається зниження рівня АТ в сироватці до х0,8-кратного зниження порівняно з ОТ. В ще одному варіанті у пацієнта, що потребує лікування, спостерігається» 1,5-кратне збільшення рівня АЇТ в сироватці порівняно з ШТ, ії в результаті лікування спостерігається менш, ніж 1,5-кратне зниження рівня АЇТ в сироватці порівняно з ОТ. В іншому варіанті у пацієнта, що потребує лікування, рівень АЇТ в сироватці вище ШІ М, і в результаті лікування спостерігається зниження 60 рівня АЇТ в сироватці до величини менш ШІ М. В ще одному варіанті у пацієнта, що потребує лікування, спостерігається » 0,в-кратне збільшення рівня АЇТ в сироватці порівняно з ЇМ, Її в результаті лікування спостерігається менш, ніж 0,8-кратне зниження рівня АТ в сироватці порівняно з ЦІ Т.

Використаний в даному контексті термін "дорослий" відноситься до індивідуума-людини віком принаймні 18 років. Якщо в даному контексті згадується певний ефект, що спостерігається або досягається в ході лікування, або термін "в ході лікування", то він відноситься до періоду лікування протягом 12 тижнів, якщо не вказано інше.

Рівень АЗТ в сироватці пацієнта звичайно знижений менш, ніж в 4 рази порівняно з верхньою межею норми (ШТ). Переважно рівень А5Т в сироватці знижений менш, ніж в З рази або менше, менше, ніж в 2 рази або дорівнює або менше ОТ. Величина ШТ для А5Т становить 50 О/л для дорослих чоловіків і 35 О/л для дорослих жінок. Переважно також, щоб в ході лікування рівень А5Т знижувався до величини менш ШТ. Переважно також, щоб в ході лікування рівень А5Т в сироватці знижувався принаймні на 5 95, або принаймні на 10 95, або принаймні на 15 95.

В одному варіанті рівень гамма-глутамілтранспептидази (5051) в сироватці пацієнта звичайно збільшений порівняно з ОЇ Т. Величина ШТ для ОСТ становить 71 О/л для дорослих чоловіків і 42 О/л для дорослих жінок. Переважно також, щоб в ході лікування рівень ОСТ в сироватці знижувався принаймні на 5 95, або принаймні на 10 95, або принаймні на 15 95, або принаймні на 20 95, або навіть принаймні на 25 95. В конкретному варіанті в результаті лікування в ході лікування рівень СОТ знижується до величини менше ЦІ Т.

Рівень лужної фосфатази (АР) в сироватці пацієнта звичайно знижений порівняно з ШІ Т.

Величина ЦІ Т для АР становить 129 О/л для дорослих чоловіків і 104 О/л для дорослих жінок.

Переважно рівень АР в сироватці не підвищується в ході лікування.

В одному варіанті здійснення даного винаходу пацієнт страждає на стеатозу тяжкого ступеня. В іншому варіанті пацієнт страждає на стеатоз помірного ступеня. В ще одному варіанті пацієнт страждає на стеатоз в мінімальному об'ємі. Ступені гапатостеатозу (мінімальний, середній або важкий) визначені вище в даному контексті і їх можна оцінювати під час гістологічного дослідження біопсійного матеріалу печінки.

В ході лікування відповідно до даного винаходу частку печінкового жиру можна знизити до

Зо менше 25 95, або менше 20 95, або менше 18 95, або менше 16 95, або менше 14 95, або менше 1295, або менше 1095, або менше 895, або менше 695. В іншому варіанті в результаті лікування частка печінкового жиру знижується принаймні на 5 95, принаймні на 10 95, принаймні на 1595 порівняно з величиною на початку лікування. В ще одному варіанті в результаті лікування частка печінкового жиру знижується принаймні на 1 95, або принаймні на 2 95, або принаймні на З 95, або принаймні на 4 95 або принаймні на 5 95 порівняно з величиною на початку лікування. Як приклад, зниження частки печінкового жиру від 20 95 до 18 95 являє собою "зниження до 18 95», "зниження на 10 90» або "зниження на 2 95», щоб лише проілюструвати різницю між зниженням частки печінкового жиру до певного відсотка, зниженням во і зниженням в процентному вираженні.

В іншому варіанті у пацієнта, що потребує лікування, рівень цитокератину 18 (Мб65) в сироватці становить менше 750 О/мл, або менше 600 О/мл, або менше 500 О/мл, або менше 400 О/мл, або менше 300 О/мл, або менше 250 О/мл. Рівень фрагмента Мб65 цитокератину 18 можна визначати за допомогою відомих методів, наприклад, за допомогою методів твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА).

В ще одному варіанті у пацієнта, що потребує лікування, рівень цитокератину 18 (М30) в сироватці становить менше 500 О/мл, або менше 400 О/мл, або менше 300 О/мл, або менше 200 О/мл, або менше 150 О/мл. Рівень фрагмента М3О цитокератину 18 можна визначати за допомогою відомих методів, наприклад, за допомогою методів твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА).

Повідомлялося, що у пацієнтів, які страждають на МАБ5Н, підвищуються рівні розчинних форм цитокератину 18. Перш за все, відщеплений фрагмент М3О був визнаний маркером апоптозу, а фрагмент Мб65 - маркером некрозу. Авторами винаходу було встановлено, що Мог-

ОСА здатна знижувати рівні фрагмента М3З0О і фрагмента Мб5 в сироватці.

В ході лікування відповідно до даного винаходу рівень цитокератину 18 (Мб5) в сироватці можна знизити принаймні на З 95, або принаймні на 5 95, або принаймні на 7 95, або принаймні на 10 95, порівняно з величиною на початку лікування.

В ході лікування відповідно до даного винаходу рівень цитокератину 18 (М30) в сироватці можна знизити принаймні на З 95, або принаймні на 5 95, або принаймні на 7 95, або принаймні на 10 95, порівняно з величиною на початку лікування. бо Пацієнт, що потребує лікування, переважно являє собою дорослу людину, більш переважно пацієнта-людину у віці від 18 до 75 років.

Маса тіла пацієнта, що потребує лікування, звичайно становить від 40 кг до 200 кг, переважно від 50 кг до 150 кг, більш переважно від 60 кг до 120 кг.

ВМІ пацієнта, що потребує лікування, звичайно становить понад 25 кг/см-. В інших варіантах

ВМІ пацієнта може становити принаймні 26, або принаймні 27, або принаймні 28, або принаймні 29, або принаймні 30 кг/см-. ВМІ визначають при розподілі маси тіла на зростання тіла в квадраті, і завжди виражають в одиницях кг/см", тобто масу виражають в кілограмах, а ріст - в метрах.

В одному варіанті у пацієнта виявлена жорсткість печінки ступеня 2 або вище, визначена за величиною акустичного радіаційного тиску (АКРЕІ). Ця величина відповідає швидкості зсувної хвилі більше 1,34 м/с. Ступені жорсткості печінки, виміряні за величиною АКРІ, визначали, як описано нижче в прикладі 2. В іншому варіанті у пацієнта виявлена жорсткість печінки ступеня З або вище, визначена за величиною АКРІ. В ще одному варіанті у пацієнта виявлена жорсткість печінки ступеня 4. В іншому варіанті в ході лікування жорсткість печінки, визначена за величиною АКРІ, знижується на один ступінь (наприклад, зі ступеня 2 до ступеня 0/1, або зі ступеня З до ступеня 2, або зі ступеня 4 до ступеня 3). Переважно жорсткість печінки, визначена за величиною АКРЇ, в ході лікування знижується до ступеня 0/1. В конкретному варіанті у пацієнта на початковому рівні був виявлений ступінь 2, а при завершенні лікування - ступінь 0/1.

Метод АКРІ є ультразвуковим методом, за допомогою якого визначають локальні механічні властивості тканини, наприклад, печінки. Короткочасні акустичні імпульси послідовно генеруються поблизу зазначеної досліджуваної ділянки. Відповідне локалізоване механічне збудження тканини призводить до зміщення тканини і формування зсувної хвилі від ділянки збудження. Розраховують швидкість поширення хвилі, виражену в метрах в секунду, що дозволяє оцінювати в'язко-еластичні властивості тканини печінки. Чим еластичніша тканину, тим більшим є ступінь її зміщення. Це дозволяє провести кількісну оцінку, оскільки швидкість поширення зсувної хвилі пропорційна квадратному кореню еластичності тканини; отже, чим жорсткіше печінку, тим вище зареєстрована швидкість зсувної хвилі. висока жорсткість свідчить про поганий стан тканини печінки.

Фармацевтичні композиції і лікування

Мої/-ООСА звичайно вводять в формі фармацевтичної композиції, яка може включати один або більшу кількість придатних ексципієнтів, які є фармацевтично прийнятними.

Мо/-ШОСА можна переробляти для перорального введення, причому ці склади додатково включають фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти, ексципієнти і/або наповнювачі.

Тверді лікарські форми для перорального введення можуть включати таблетки, переважно шипучі або жувальні таблетки, капсули, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах Мог-ООСА можна змішувати з широко використовуваними речовинами, такими як сахароза, маніт, сорбіт, крохмаль і похідні крохмалю, целюлоза і похідні целюлози (наприклад, мікрокристалічна целюлоза), кальцій фосфорнокислий двозаміщений, лактоза, колоїдний безводний діоксид кремнію, тальк, змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, макроголи), дезінтегруючі агенти і буферні речовини. На таблетки і пігулки можна також наносити ентеросолюбільную покриття для запобігання впливу на Мог-ШОСА шлункових кислот і ферментів.

Лікарські форми, що містять Мо/-ООСА, можуть додатково включати стандартні наповнювачі, переважно фармацевтично прийнятні органічні і неорганічні речовини-носії, які не взаємодіють з активною сполукою. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають, наприклад, воду, сольові розчини, спирт, масла, переважно рослинні масла, поліетиленгліколі, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магнію, ПАР, парфумерні масла, моно- і дигліцериди жирних кислот, складні ефіри жирних кислот з нафти (реїгоеїпгаї) гідроксиметилцелюлозу, полівінілпліролідону і т.п. Фармацевтичні препарати можна стерилізувати і за необхідності змішувати з допоміжними агентами, такими як змащувальні речовини, консерванти, стабілізатори, змочують агенти, емульгатори, солі для впливу на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, ароматизатори і/або запашні речовини і т.п., які при взаємодії з активними речовинами не чинять на них негативний вплив. Для парентерального введення, перш за все придатні наповнювачі, складаються з розчинів, переважно масляних або водних розчинів, а також суспензій, емульсій або імплантатів.

Відомі різні системи для доставки лікарських засобів, які можна використовувати для введення Могї-ШОСА, включаючи, наприклад, включення в ліпосоми, емульсії, мікрочастинки, мікрокапсули і мікрогранули. Необхідну дозу можна вводити у вигляді єдиної стандартної лікарської форми або форми з уповільненим вивільненням. Необхідну лікарську форму можна 60 також вводити у вигляді лікарської форми з безліччю доз, в формі з негайним, уповільненим,

пролонгованим або тривалим вивільненням, отриманої при нанесенні покриття, у вигляді матричного складу і т.п.

Біодоступність Мог-ООСА можна підвищити при мікронізації складів з використанням стандартних технологій, таких як розмелювання, дроблення і висушування з розпиленням у присутності придатних ексципієнтів або агентів, таких як фосфоліпіди або ПАР. Проте в конкретному варіанті не потрібно ні розмелювання, ні дроблення, так як поліморфна форма Мог-

ОСА відповідно до винаходу характеризується придатним розміром частинок.

Мог-ШОСА можна переробляти в форму фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі Мог-ШОСА включають переважно солі металів, перш за все солі лужних металів, або інші фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають солі металів - літію, кальцію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів.

Фармацевтична композиція включає переважно ефективну кількість Мо/-ООСА і фармацевтично прийнятний носій і/або ексципієнт.

Доза Мог-ООСА особливо не обмежена. Проте переважні дози більше 500 мг/доба, наприклад, від 750 до 2500 мг/доба, або від 1000 до 2000 мг/доба, або від 1250 до 1750 мг/доба, наприклад, 1500 мг /доба. Зазначені кількості вводять переважно один раз в одній дозі або, можливо, більше однієї дози (принаймні, 2, 3, 4, 5 або 10 доз) на добу. Лікарський засіб або фармацевтичну композицію можна вводити протягом більше одного тижня, переважно, понад чотири тижні, більш переважно, понад шість місяців, найбільш переважно, більше одного року, перш за все, до регресії гепатостеатозу.

Комбінована терапія

Мог-ООСА або її солі можна вводити не тільки в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями і у вигляді описаних в даному контексті лікарських форм, але, природно, також в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових активних інгредієнтів (наприклад, урсодезоксихолева кислота, М5ЗАЇО, такі як суліндак і ібупрофен), які таже відомі як ефективні засоби проти того ж самого або аналогічного захворювання, яке необхідно лікувати (наприклад, урсодезоксихолева кислота), або проти іншого захворювання, яке може переважно призвести до захворювання печінки, або станоу, такому як метаболічний синдром або цукровий діабет типу 2.

Комбінована терапія відповідно до даного винаходу, може включати введення активних агентів у вигляді суміші або у вигляді окремих лікарських форм. Комбінована терапія може включати введення активних агентів одночасно або через певні періоди часу, наприклад, послідовно.

Лікування може включати введення активного агента, що відрізняється від Мог-ООСА, де вказаний активний агент, що відрізняється від Мог-ШОСА вибирають з групи, що складається з протифіброзних агентів, протизапальних агентів, імуномодуляторів, біопрепаратів, речовин, що знижують холестерин, антагоністів лейкотрієну і їх комбінацій.

Придатні протифіброзні агенти включають, але не обмежуючись перерахованим, ценекрівірок, елефібранор, пірфенідон, фібрати, агоністи ЕХК (наприклад, обетихолева кислота) та їх комбінації. Фібрати включають, але не обмежуючись перерахованим, клофібрат алюмінію, безафібрат, ципрофібрат, холін фенофібрат, клінофібрат, клофібрат, клофібрід, фенофібрат, гемфіброзил, роніфібрат, сімфібрат та їх комбінації.

Придатні протизапальні агенти включають, але не обмежуючись перерахованим, М5АЇО, кортикостероїди та їх комбінації. МЗАЮ можна вибрати з групи, що складається з ацетилсаліцилової кислоти, целекоксибу, дексдетопрофену, диклофенаку, дифлунісалу, етодолаку, еторикоксибу, фенопрофену, фірококсибу, флурбіпрофену, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, кеторолаку, лікофелону, лорноксикаму, локсопрофену, луміракоксибу, меклофенамової кислоти, мефенамінової кислоти, мелоксикаму, набуметону, напроксену, німесуліду, оксапрозину, парекоксибу, піроксикаму, рофекоксибу, салсалату, суліндаку, теноксикаму, толфенамової кислоти, валдекоксибу та їх комбінацій. Кортикостероїд можна вибрати з групи, що складається з будесоніду, флутиказону, флунізоліду, циклесоніду, мометазону, беклометазону та їх комбінацій.

Придатні імуномодулятори включають, але не обмежуючись перерахованим, азатіоприн, 6- меркаптопурин, циклоспорин А, такролімус, метотрексат та їх комбінації.

Придатні біопрепарати включають, але не обмежуючись перерахованим, антагоністи ТМЕ- аІрпа (наприклад, адалімумаб, інфліксімаб, голімумаб, етанерцепт, цертолізумаб), антагоністи молекули (клітинної) адгезії (наприклад, ведолізумаб, етролізумаб), інгібітори ЗАК (наприклад, тофацітініб) та їх комбінації. бо Придатні речовини, що знижують холестерин, включають, але не обмежуюються перерахованим, статини, інгібітори абсорбції холестерину (наприклад, езетимібу), секвестранти, ніацин та їх комбінації. Придатні статини включають, але не обмежуючись перерахованим, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин та їх комбінації.

Придатні антагоністи лейкотрієну можуть включати, але не обмежуючись перерахованим, монтелукаст, зафірлукст, меклофенамат, зилеутон та їх комбінації.

Іншим об'єктом даного винаходу є застосування Мог-ШОСА для зниження печінкового жиру.

Переважні варіанти цього об'єкта відповідають переважному об'єкту, описаному в даному контексті вище для інших об'єктів винаходу.

Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб для зниження печінкового жиру, що включає введення пацієнту, який потребує лікування, ефективної кількості Мог-ООСА. Переважні варіанти цього об'єкта відповідають переважному об'єкту, описаному в даному контексті вище для інших об'єктів винаходу.

Приклади

Рандомізовані клінічні випробування подвійним сліпим за допомогою методів з контролем плацебо, фаза ІІ, проводили наступним чином, як описано нижче.

Основні критерії включення:

МАРІО (неалкогольна жирова хвороба печінки) визначали за трьома наступними критеріями: (1) Гепатостеатоз, виявлений за допомогою методів ультразвукового дослідження (принаймні ступінь 1) або іншим за допомогою методів візуалізації, таким як магнітно- резонансна томографія (МК), візуалізація за хімічним зрушенням (С5І) і/або магнітно- резонансна спектроскопія (МК) (частка жиру» 10 95) протягом принаймні 4 тижнів (2) Стеатоз принаймні ступеня 1 (210 95) (фібросканування з функцією САР (контрольований параметр ослаблення)) протягом принаймні останніх 4-х тижнів (3) Діагностичні гістологічні дослідження, одержані на зразках біопсійних матеріалів протягом останніх 5 років

А Т»0,8 ЦИМ

У пацієнтів, які страждають на цукровий діабет типу 2, слід встановити діагноз за одним із наступних критеріїв АБА (американська асоціація діабетології): (1) Випадкова концентрація глюкози в плазмі 2200 мг/дл (2) Концентрація глюкози натщесерце »126 мг/дл (7,0 ммоль/л) (3) Концентрація глюкози 2200 мг/дл через 2 год. після введення дози 75 мг під час проведення перорального тесту на толерантність до глюкози (4) НБАТе » 6,5 95

Основні критерії виключення

Анамнез значного (в середньому» 20 г/доба у жінок, » 30 г/доба у чоловіків) споживання алкоголю в період більше З послідовних місяців протягом 1 року до фази скринінгу або анамнез алкогольного захворювання.

Анамнез або присутність інших супутніх захворювань печінки, включаючи: - позитивний серологічний аналіз на гепатит В або С (НВ5 Ад-, апіі-НВс-, апі-НОСУ.к; пацієнти, в яких виявлено тільки апіі-НВся, можуть бути включені у випробування, якщо у них негативний тест НВМ-ОМА) - первинний біліарний цироз (позитивний тест на антимітохондріальні антитіла (АМА)) - первинний склерозуючий холангіт - хвороба Вільсона - гемохроматоз - аутоїмунний гепатит - недостатність альфа-1-антитрипсину (СТАТ) - відома непрохідність жовчовивідних шляхів - медикаментозно індуковане захворювання печінки - підозрюваний або встановлений рак печінки - присутність цирозу» А за шкалою Чайлда-П'ю - неконтрольований цукровий діабет, визначений за показником НЬАїс » 9,5 95, під час візиту для скринінгу і/або візиту до початку дослідження -А5Таро А Т» 4 х ЦІМ під час візиту для скринінгу і/або візиту до початку дослідження.

Пацієнтів з клінічним діагнозом неалкогольного гепатостеатозу рандомізували для лікування протягом 12 тижнів і з подальшою оцінкою клінічних результатів протягом 4 тижнів. Пацієнтів розподіляли в три групи. Пацієнти з першої групи одержували Мог-ООСА в дозі 1500 мг на добу 60 (6 капсул по 250 мг Мог-ООСА в кожній капсулі). Пацієнти з другої групи одержували Мог-ООСА в дозі 500 мг на добу (2 капсули по 250 мг Могї-ОШОСА в кожній капсулі і 4 капсули по 250 мг плацебо в кожній капсулі). Пацієнти з третьої групи одержували 6 капсул з 250 мг плацебо в кожній капсулі.

Мог/-ООСА одержували як описано в заявці МО 2012/072689 А1.

Нижче представлені скорочення, прийняті для позначення візитів до лікаря:

М1 - візит для скринінгу (від 20 до 10 днів до початку дослідження)

М2 візит до початку дослідження (тиждень 0)

УЗ - проміжний візит (тиждень 2)

У4 - проміжний візит (тиждень 4)

У5 - проміжний візит (тиждень 8)

Уб - завершення лікування (ЕОТ)/візит дострокового припинення участі з випробуваннях (тиждень 12)

М7 візит для подальшої оцінки клінічних результатів (БО) (4 тижня після ЕОТ)/після дострокового припинення участі).

Нижче представлені скорочення, прийняті для позначення груп лікування:

М1500-6 х 250 мг Мої-ШОСА в капсулах для перорального застосування

М500-2 х 250 мг Мої-ШОСА в капсулах для перорального застосування і 4 х 250 тд плацебо в капсулах

Плацебо - 6 х 250 мг в капсулах

Розподіл і демографічні дані пацієнтів до початку дослідження, які брали участь у випробуваннях, представлені нижче.

Таблиця 1

Розподіл пацієнтів

Рандомізовані///////// | 68 | 68 2 щЩ (| 64 | 200 ( ше і 201101 випробування пре 51751315 випробувань

Таблиця 2

Сумарні демографічні дані до початку досліджень

Плацебо Всього теє, | 00000 яю еютс| Певе | вк

Приклад 1

Ультразвукове дослідження печінки

Метод

Ультразвукове дослідження (УЗД) проводили у візит М1 або протягом 4 тижнів перед М1 і через 1 тиждень після М1 і Мб. Перш за все досліджували такі показники:

Печінка: розмір, ехогенність, загальні показники (нормальні, аномальні - клінічно незначущі, аномальні - клінічно значущі),

Стеатогепатит оцінювали за чотирибальною шкалою, відповідно до наступних ступенів:

Відсутність /мінімальний стеатоз: реєстрували нормальну ехотекстуру за відсутності стеатозу або мінімальні ознаки стеатозу вказували на злегка збільшену ехогенність печінки в ділянці правої нирки, але чітко виявляли ехогенність стінок внутрішньопечінкових судин і діафрагми.

Стеатоз легкого ступеня: визначали за помірно-підвищеною ехогенністю печінки порівняно з правою ниркою з трохи зниженою видимістю стінок внутрішньопечінкових судин і зниженою відбивною здатністю правого купола діафрагми.

Стеатоз середнього ступеня: визначали за помірно-підвищеною ехогенністю печінки порівняно з правою ниркою з поганою візуалізацією стінок внутрішньопечінкових судин і зниженою відбивною здатністю правого купола діафрагми.

Стеатоз тяжкого ступеня: визначали за значно підвищеною ехогенністю печінки порівняно з правою ниркою, відсутністю візуалізації стінок внутрішньопечінкових судин і значно зниженою відбивною здатністю правого купола діафрагми.

Печінку оцінювали в найбільш уражених ділянках.

Результати

Підсумовані результати представлені нижче в табл. 3. Частка пацієнтів зі стеатозом тяжкого ступеня в групі, що одержувала 1500 мг Мог-ШОСА, знижувалася з 20,3 95 до 19,9 95. Частка пацієнтів, які отримували 500 мг Мог-ШОСА, знижувалась з 27,3 95 до 16,7 95. Частка пацієнтів зі стеатозом тяжкого ступеня в групі плацебо практично не змінювалась.

Ці результати підтверджують ефективність Мог-ООСА при лікуванні гепатостеатозу, перш за все гепатостеатозу тяжкого ступеня.

Таблиця З

Ультразвукове дослідження печінки оотлянне 0 веб ант квт тео

Параметр (Ступіньстеатоепатозу | | | / |! / її її її пет о/з оо 2 зо т тв тв, стеатоз (50 ступеня (52 ступеня(53 (Данівідсутнії: | 3| |з |1/ 11! 101172

Приклад 2

Жорсткість печінки за даними фібросканування або методу АКРІ в ході випробувань

Методи

А) За наявності обладнання, фібросканування проводили у візит М1 або протягом 4 тижнів до М1 або через 1 тиждень після візитів М! ії Мб. Для вимірювання на цьому приладі пацієнти повинні бути натщесерце.

Вимірювання жорсткості печінки/транзієнтна еластографія

Фіброскан є неінвазивним приладом (Еспозеп5, Франція) для виявлення стеєатогепатиту за допомогою методів транзієнтної еластографії із застосуванням контрольованого вібраційного тиску. Прилад включає вібратор, з'єднаний з ультразвуковою системою. Сигнал, який реєструється на цьому приладі, дозволяє розраховувати жорсткість сканованої тканини і тим самим оцінити ступінь захворювання. Результати оцінки еластичності печінки слід виражати в одиницях твердості (кПа) і показника ефективності (зиссез5 гаїе) (90).

Під час вимірювання випромінюється надшвидкий імпульсний луна-сигнал (частота повторення імпульсів 6 кГц) під час поширення контрольованої зсувної хвилі. Тривалість збору даних становила всього 80 мс, і напруги, індуковані в печінці при поширенні зсувної хвилі, вимірювали з використанням стандартного підходу автокореляції між послідовними ультразвуковими лініями. Значення жорсткості одержували в кПа.

Жорсткість печінки вимірювали з використанням двох датчиків (М-датчик і Хі -датчик) і результати реєстрували з використанням наступних меж, що відповідають різним ступеням жорсткості печінки:

М-датчик:

Ступінь 0/ (тобто « стадии 2): « 7,0 кПа (межа)

Ступінь 2 2: 2 7,0 кПа

Ступінь 2 3: 2 8,8 кПа

Ступінь - 4: » 10,3 кПа

ХІ -датчик:

Ступінь 0/ (тобто « ступеня 2): « 6.2 кПа (межа)

Ступінь 2 2: 2 6,2 кПа

Ступінь 2 3: 2 7,2 кПа

Ступінь :- 4: » 7,9 кПа

Б) За наявності обладнання, проводили дослідження за допомогою акустичного радіаційного тиску (АКРІ) під час візиту М1 або протягом 4 тижнів до МІ і через 1 тиждень після візитів М1 ії Мб. Результати вимірювань АКРІ реєстрували з використанням наступних меж для різних ступенів жорсткості печінки:

Ступінь 0/ (тобто « ступінь 2): « 1,34 м/с (межа)

Ступінь 2 2: 2 1,34 м/с

Ступінь 2 3: 2 1,55 м/с

Ступінь :- 4: » 1,8 м/с

Результати

Як показано в табл. 4, в групі пацієнтів, які одержували 1500 мг Мог-ООСА, частка пацієнтів зі ступенем жорсткості печінки 0 або 1 збільшувалась з 55,6 95 до 67,5 905. В групі пацієнтів, які одержують 500 мг Мог-ООСА, і в групі пацієнтів, які одержували плацебо, частка пацієнтів зі ступенем жорсткості печінки 0/1 знижувалась.

Так як висока жорсткість печінки вказує на низький статус печінки, результати свідчать про те, що введення 1500 мг Мог-ШОСА на добу покращує функцію печінки.

Таблиця 4

Жорсткість печінки, виміряна в ході випробувань на приладі Рібгозсап або за допомогою методів АКРІ

Категорія

Жорсткістьпечінкиї | ЇЇ / її ЇЇ ЇЇ її 1

Ступнь»2 | 6 |176| 5 |125 7 /146| п |229| 0 |00| 7 М

Ступнь-4 | 7 |194| 6 |150) 6 /125| 5 |104| 8 |242| 5 | 59

Даннівідсутні | ЗІ | /|27| 191 |19| /|з| /28

ГОСЕ - аналіз даних з урахуванням відомостей про пацієнтів, що вибули

Приклад З

Частка печінкового жиру, виміряна за допомогою методів магнітно-резонансної томографії (МВІ) і/або магнітно-резонансної спектроскопії (МК5)

Метод

За наявності обладнання, дослідження проводили за допомогою методів МКІ/МА5 під час візиту М1 або протягом 4 тижнів до М1 і через 1 тиждень після візитів М1 і Мб. Обидва методи -

МЕ ї МК5 -грунтуються на магнітному резонансі для розділення сигналу печінки на його водні та жирні компоненти. Резонансні частоти, що відповідають протонам у воді і домінуючим протонам в жирі, відрізняються один від одного і їх можна визначати кількісно безпосередньо при розшифровці спектра.

Для розрахунку частки печінкового жиру використовували наступне рівняння і дані візуалізації за хімічним зрушенням (С51):

С5І частка печінкового жи ру без корекциїї - Бу фазі - ОІпротилежна фаза/2ХО1Їу фазі

Щоб врахувати відмінності в інтенсивності сигналу, незалежні від вмісту жиру, досліджувану ділянку також поміщали в селезінку на одному і тому ж зображенні в ході проведення вимірювань в печінці. Щоб розрахувати частку жиру в печінці з корекцією інтенсивності сигналу (використовуючи вимірювання в селезінці), наведене вище рівняння перетворювали в такий спосіб:

С5І частка печінкового жиру: корекцією за селезінкою - (Бу фазі печінки/ ФІселезінка) - (Біпротил. фаза печінки/ ФІселезінка)/2 х (Бу фазі печінки/ОІселезінка)

Якщо розрахунки призводять до одержання негативних середніх значень частки печінкового жиру, ці значення розглядаються як частка печінкового жиру, що дорівнює нулю, так як негативні значення неможливі.

Для визначення вмісту тригліцеридів (во) в печінці вимірювання за допомогою методу МК5 проводили в інтервалі від 1,5 до 3,0 Т (тесла).

Результати

Середня частка печінкового жиру, визначена за допомогою методу МК, в групі пацієнтів, які одержували 1500 мг Мог/-ООСА, знижувалась з 21,395 до 16,395. В групі пацієнтів, які одержують 500 мг Мог-ООСА, і в групі пацієнтів, які одержували плацебо, значного зниження частки печінкового жиру не спостерігалось (див. табл. 5).

Таблиця 5

Частка печінкового жиру, виміряна за допомогою методів МК і/або МА5 77111111, М | СереднехСО | М )| СереднеєСО | М | Середнєе« СО

М 178 | 23-54 | 7 | 1465145 | 5 | 17054123

І оУбоСсЕ | 8 | 163-144 | 8 | 15555135 | 5 | 1608-37

Приклад 4

Рівні ферментів в печінці

Методи

Ефект Мої-ООСА на вміст ферментів в печінці оцінювали за динамікою рівнів АЇТ, А5Т, аОТт, АР ї сироваткового білірубіну. Крім того, досліджували ефекти лікування з урахуванням попередньо визначених критеріїв результату захворювання, встановлених за верхніми межами норми ШІ-М) для ферментів АГТ, А5Т і ОСТ.

Рівні АТ, А5Т, ОСТ, АР ії сироваткового білірубіну визначали за допомогою стандартних методів лабораторних аналізів.

Результати

Ефекти лікування препаратами Мої-ОШОСА можна спостерігати із впровадженням параметрів вмісту ферментів АЇ Т, АТ і СОТ в печінці. Середня абсолютна зміна рівня АЇ Т в період візитів

М2-У6-ГОЕТ значно відрізнялась в групах лікування, що вказувало на статистично значуще зниження в групі М1500 (-17,2 О/л), помірне зниження в групі М500 (7,0 О/л) і незначне зниження в групі плацебо (5,3 О/л).

Помірну залежність від дози можна також спостерігати для зміни рівнів АЄТ (М1500: -8,7 О/л,

М5О0: -3,8 О/л, плацебо: -0,9 О/л) і співвідношення АГ Т/А5Т (М1500: -0,14, М5О00: 0,05, плацебо: 0,10).

Щодо динаміки ОТ спостерігався чітко виражений і дозозалежний ефект лікування препаратом Мог-ООСА: у пацієнтів в групі М1500 спостерігалось чітке зниження рівнів СТ від 178,8 О/л під час візиту М2 в 111,7 О/л під час візиту Мб І ОСЕ, в той час як рівні ОСТ лише незначно знижувались в групі М5О0 (візит М2: 144,7 О/л, Мб ГОСЕ: 137,6 О/л) і практично не змінювались в групі плацебо (М2: 150,0 О/л, Мб І ОСЕ: 152,9 О/л).

Достовірні відмінності динаміки рівнів АР і сироваткового білірубіну не спостерігались в групах М1500, М5О0 і плацебо.

Чітко виражені і дозозалежні ефекти лікування препаратом Мог-ООСА можна спостерігати за критеріями результату захворювання АЇТ х 0,8 ЦІ М для пацієнтів з рівнем АТ» 0,8 до початку дослідження (М1500: 17,5 95, МБ5О0: 14,8 956, плацебо: 5.2 90), АТ «ЦІ М для пацієнтів з рівнем

АЇ Т» 1,0 до початку дослідження (М1500: 35,7 95, М5О0: 16,9 95, плацебо: 7,5 90) і рівнем АЇТ «1,5 ЦІМ для пацієнтів з рівнем АТ» 1,5 до початку дослідження (М1500: 53,1 95, М5О0: 37,9 95, плацебо: 24,1 95).

Щодо рівня А5Т дозозалежні відмінності в групах лікування спостерігалися по відношенню до критерію АЗТ від» 0,33 ОЇ М до х 0,67 ШІ М (М1500: 32,7 95, М5О0: 26,4 95, плацебо: 6,9 95).

Щодо критерію АТ «ШІ М (М1500: 54,5 95, М5БО0: 27,3 95, плацебо: 37,9.95) і АБТ «1,5 ОЇ М (М1500: 75,0 У5, М5О0: 50,0 95, плацебо: 66,7 95) в групі М1500 спостерігалось збільшення частки пацієнтів, які відповідають критерію, порівняно з групою М500 або плацебо.Більша кількість пацієнтів відчувала покращення в групі Мо/-ОШОСА, ніж в групі плацебо, щодо зниження

БО комбінованого критерію зниження АЇ Т і/або А5ЗТ 2 15 95 (М1500: 71,6 95, М5О00: 49,3 95, плацебо: 35,9 б).

Дозозалежний ефект лікування препаратом Мог-ОЮОСА спостерігався за критерієм результату захворювання за рівнем ОСТ від» 0,33 ОЇ М до х 0,67 (М1500: 21,6 У5, М5О0: 13,0 95, плацебо: 7,4 95). Щодо рівня СТ «х ЦІ М, частка пацієнтів в групі М1500 підвищувалася (31,0 95), ніж в групах М500 (12,2 95) і плацебо (14,0 95).

Опис динаміки рівнів ферментів в печінці в ході випробувань ЕА5 (РиїЇ Апаїузіз Зеї, повна вибірка для аналізу), представлено в табл. 5.

Таблиця 5

Рівні ферментів в печінці, визначені в ході випробувань 00111000 Середнеєбєо | М О| СереднеєСОо | М | СереднеєСО

АЛЛО! ЇЇ Її 11111111 7777.7.7.7М2 | 63| 786х342 166| 803333 | 63| 7745302 ЦЗ 777.7Ю7М3 1 65| 2 щющ7гвхз3! 1 66| 7945406 |63| 8085423 777117 М5 | 60| 6б2бохал9 1 65| 2 756:368 | б2 | 7805329 щ 777... М6 7 |160| блвхаби 164 | 708316 | 60| 8235476 Ц|(

АТОМ Ї Її 111111 77771717.7М2 | 63| 49352051 166| 2 498:274 |63 | 5165235 7777717И7М3 165 2 юЦ437:157 166| 5 479:224 |63| 502 7771177 МБ5 | 60| -4б55163 / 165| 5 щ 46,9:244 | б2| 50о 7771.7.М6 7 |60| 4135198 164| 5 439:204 | 60| 4935241 р 1 АШАЗТГС ЇЇ Її 11111111 777717.7М2 | 63| тлбвхов3 / 166| 2 щ ї7їо5о | 63| 5 т6о056 777.7Ю7М3 1 65| 2 щтбеході 1 66| 2 щ тї7охобі | 63| 1675064 Ц 7771117 М5 | 60| 754:034 165| 5 щ 166:047 |62| ТбБО56 Цфи 777.7.И7М6 7 |160| 755:х034 1 64| 5 166:045 |60| 7725057 ( бот) ЇЇ! 77771717 М2 164 | 178,6:2056 166| 5 144,7:1600 | 63 | 1500-1408 777.75 М3 77 166| 7 170их217,р9 166| 5 15т951664 | 63| 466 7711117 МБ5 160 7 ллтбк112,7 165| 5 щ 133651242 | б2 | 143,051552 777... М6 | 60| 7 лоббктт58 0 64| 13921476 | 61 | 1542-1699 1 АРО ЇЇ Її 77171717 М2 1 64| 920х36б6 1 66| 5 839:276 | 63| 943321 777.7Ю7М3 1 66| 9545401 166| 88354343 | 63| 9415397 Ц(( 77777177 М5 160 7 - 9їихз33 / 165| 5 щ 8блєзО0 | 62| 9265327 777... М6 7 160 9233 164| 874327 | 61 | 9565385

Еш ше 5. тя 5 тяж мг/дл 777717И7м4 | 60| 053х026 | 64| обіюоз38 | б2| 0565039 КЦ(К 7777717.7МБ5 | 60| 05абг8 / 165| 5 щ ббаюоді | 59 | 0545046 777..7.М6 7 |60| 0565032 160| 06б2б36 | 58 0595039

І Уб(ОосСР)-М2 |66| -0035020 |67| -001:022 |64| 0025024

Приклад 5

Рівні цитокератину 18 в ході лікування

В усіх групах лікування середні значення цитокератину 18 (фрагмент М30) у візит М2 знаходились на аналогічному рівні (М1500: 333,7 О/л, М500: 389,4 О/л, плацебо: 357,6 О/л). В ході випробувань ці значення співзіставно знижувались у всіх групах лікування (М1500: -30,3

О/л, М500: -34 4 О/л, плацебо: -9,3 О/л).

В усіх групах лікування середні значення цитокератину 18 (фрагмент Мб65) у візит М2 знаходились на аналогічному рівні (М1500: 519,9 О/л, М500: 590,2 О/л, плацебо: 584,2 О/л). В ході випробувань середнє значення в групі М500 знижувалося значною мірою (-106,0 О/л), ніж в групі М1500 (-80,6 О/л) або групі плацебо (-34,6 О/л).

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування Мог-ШОСА як лікарського засобу при лікуванні гепатостеатозу, де вказане лікування включає введення пацієнту-людині ефективної кількості Мог-ОШОСА, і де у вказаного пацієнта-людини частка печінкового жиру складає більше 10 95, де доза Мог-ПШОСА, яку вводять пацієнту, складає від 1000 до 2500 мг/доба, де у пацієнта немає первинного склерозуючого холангіту або у нього не був діагностований первинний склерозуючий холангіт.

2. Застосування за п. 1, де у пацієнта встановлений стеатоз середнього або важкого ступеня.

3. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта спостерігається зниження концентрації аланінтрансамінази (АТ) в сироватці від 0,8-кратного зниження верхньої межі норми (СІМ) до 4-кратного зниження ШІ М.

4. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування знижує концентрацію АЇТ в сироватці менше ШІ-М.

5. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування знижує концентрацію АЇТ в сироватці в 0,9 разу або менше, порівняно з ШІ М.

6. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування знижує концентрацію АЇТ в сироватці в 0,8 разу або менше, порівняно з ШІ М.

7. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування знижує концентрацію аспартаттрансамінази (А5Т) в сироватці менше ніж в 4 рази, порівняно з верхньою межею норми (ШІ-М).

8. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де частка печінкового жиру у пацієнта становить більше 20 95.

9. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру у пацієнта принаймні на 10 95.

10. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування знижує частку печінкового жиру у пацієнта принаймні на 2 95.

11. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де індекс маси тіла у пацієнта становить більше 25 кг/м".

12. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де у пацієнта встановлений фіброз печінки.

13. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де доза Мог-ШОСА, яку вводять пацієнту, складає від приблизно 1000 до приблизно 1500 мг/доба.

14. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де доза Мог-ШОСА, яку вводять пацієнту, становить приблизно 1500 мг/доба.

15. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де Мог-ШОСА вводять пацієнту один раз на добу.

16. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де Мог-ООСА вводять пацієнту перорально.

17. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказане лікування додатково включає введення активного агента, який відрізняється від Мог-ЮШОСА, причому вказаний активний агент, який відрізняється від Мог-ООСА, вибирають з групи, що складається з протифіброзних агентів, протизапальних агентів, імуномодуляторів, біопрепаратів, речовин, що знижують холестерин, антагоністів лейкотрієну та їх комбінацій.

18. Застосування за п. 17, де вказаний активний агент, який відрізняється від Мог-ООСА, вибирають з групи, що складається з пірфенідону, фібратів, будесоніду, флутиказону, флунізоліду, циклесоніду, мометазону, беклометазону та їх комбінацій.

19. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де вказана Мог-ОШОСА знаходиться в поліморфній формі, яка характеризується піками за даними порошкового рентгеноструктурного аналізу (ХКРО) при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 і 16,6:-0,2 градуса 2-тета.