UA124818C2 - Композиція для ін'єкції - Google Patents

Abstract

Винахід стосується композиції для ін'єкції, яка містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1, та одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози як стабілізуючий агент, який має покращену стабільності.

Description

Винахід стосується композиції для ін'єкції, що містить (5)-4((5,7-дифлуорхроман-4-іл)окси)-

М, М-2-триметил-1 Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та способу її отримання. (5)-4-((5,7-дифлуорхроман-4-іл)окси)-М, М-2-триметил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-карбоксамід, представлений наступною Формулою 1, є фармацевтично активним компонентом, який має молекулярну масу 387,39:

ІФормула 11 (в) щ н

М М

»-

М

Ко, б - "Е

Е !

Сполука є фармацевтичною сировиною, яка має застосування для профілактики та лікування захворювань, опосередкованих антагоністичною активністю кислотного насоса, включаючи (але не обмежуючись)» шлунково-кишкові захворювання, наприклад, гастроезофагеальна хвороба, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, пептична виразка, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, індукована НПЗП виразка, гастрит,

Неїїсорасіег Руїогі інфекція, диспепсія, функціональна диспепсія, синдром Золлінгера-Еллісона, неерозійна рефлюксна хвороба (МЕНЮ), вісцеральний гетеротопічний біль, печія, нудота, езофагіт, дисфагія, слиновиділення, ураження дихальних шляхів або астма.

Однак, сполука має дуже низьку розчинність в воді (0,02 мг/мл, рН 6,8), яка зростає (0,7 мг/мл, рН 3,0) в кислотних умовах, але недостатньо, щоб мати значний ефект. Вона нерозчинна у воді та має дуже низьку розчинність, зокрема, в середовищі з нейтральним або більш високим рівнем рН, тому має багато труднощів при формуляції в препарати через своє розчинення та стабілізацію в водних розчинах. Крім того, продукти його розкладання збільшуються в кислотних умовах, таким чином призводячи до низької стабільності, та викликаючи обмеження щодо вибору солей. Крім того, в разі використання солюбілізаторів, таких як поверхнево-активні речовини тощо, для покращення розчинності, вимагається надмірна кількість допоміжних речовин, таким чином, викликаючи труднощі.

Надмірна кількість солюбілізатор та органічних розчинників є необхідною для того, щоб розробляти лікарські засоби, які, як правило, мають дуже низьку розчинність в воді, включаючи сполуку, представлену Формулою 1, наведеною вище, в композиціях для ін'єкцій. Однак, в разі фармацевтичних композицій, що містять солюбілізатори та органічні розчинники в великих

Зо кількостях, існує проблема в тому, що гіперчутливість може виникати при введенні високої дози таких компонентів.

Наприклад, доксетаксел, добре відомий погано розчинний у воді лікарський засіб, солюбілізується з використанням полісорбату з високою в'язкістю. В даному випадку, проблема виникає під час його приготування, оскільки важким є здійснювати процес фільтрації 0,22 мкм, що є необхідним для отримання композиції для ін'єкцій. Крім того, існує також проблема в тому, що реакції гіперчутливості можуть виникати через високу дозу, використовуваного полісорбату.

В міжнародному патенті Мо М/099/24073 розкрито, що розчинність в воді доксетакселу було підвищено певним циклодекстрином. Зазначений патент включає спосіб розчинення доксетакселу в невеликій кількості етанолу, додаючи ацетил-гамма-циклодекстрин (Ас-гамма-

ЦД) або гідроксипропіл-бета-циклодекстрин (НР-бета-СО)) в ньому, та розчинення отриманого в результаті розчину суміші у водному розчиннику. Крім того, розкритим є спосіб видалення етанолу з отриманого в результаті розчину, наведеного вище, та висушування при заморожуванні отриманих в результаті залишків для отримання ліофілізованої композиції.

Відповідно до вищезазначеного патенту, однак, є недоліки в тому, що дуже велика кількість циклодекстрину використовується для солюбілізації доксетакселу, що, таким чином, призводить до великого об'єму ліофілізованих продуктів, дуже низької комерційної продуктивності та дуже високої ймовірності того, що етанол, використовуваний в розчиненні доксетакслу, буде залишатися.

Крім того, в европейському патенті Мо 2,409,699 описано композицію, що містить гідроксипропіл-бета-циклодекстрин (НР-бета-СО) та гліцин для того, щоб стабілізувати вориконазол, який є погано розчинним у воді лікарським засобом, але він все ще має недостатній ефект підтримування стабільності в межах довгострокових прискорених або стресових станів.

Іншими словами, у випадку більшості лікарських засобів, що мають низьку розчинність в воді, як зазначалося вище, дуже важко розробити їх у вигляді препарату, який має таку високу розчинність так, що може використовуватися як ін'єкція, при цьому маючи чудову стабільність.

Таким чином, існує потреба у вивченні композиції сполуки, яка не використовує солюбілізатор, такий як етанол або полісорбат тощо, щоб не мати шкідливого впливу у вигляді ін'єкції, в той же час, маючи чудову стабільність та забезпечуючи достатню розчинність для використання у вигляді ін'єкції.

Відповідно, стосовно сполуки, представленої Формулою 1, винахідники цього винаходу спробували розробити термодинамічно дуже стабільний ін'єкційний препарат, в той же час, маючи чудову розчинність та стабільність, тим самим завершуючи композицію для ін'єкції, що містить сполуку, представлену Формулою 1.

Посилання рівня техніки

Патентні документи

Міжнародний патент Мо МУО99/24073

Європейський патент Мо 2,409,699

Детальний опис винаходу

Технічна проблема

Метою винаходу є створення композиції для ін'єкції, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої наступною Формулою 1, та одну або більше речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози як стабілізуючого агента, а також способу її отримання:

ІФормула 1) (в)

Н

»,»-

М

Ко, б ь АЕ

Е .

Технічне рішення

Зо Як засіб вирішення зазначеної вище проблеми, у винаході передбачено композицію для ін'єкції, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1, та одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози як стабілізуючого агента.

У винаході, сполука, представлена Формулою 1, є новим матеріалом для профілактики та лікування шлунково-кишкових захворювань та кровотечі, пов'язаної з ними, відповідно до фармакологічного механізму калій конкурентного блокатора кислоти (Р-САВ). Сполука, представлена Формулою 1, є нерозчинною у воді або погано розчинною у воді в нейтральних і лужних середовищах, та, таким чином, виникають складності при розробці ін'єкційних препаратів на її сонові, та також є проблема, яка полягає в тому, що її хімічна структурна стабільність є надзвичайно поганою в кислих середовищах, в яких розчинність порівняно збільшується, таким чином викликаючи збільшення продуктів розкладання. Для того, щоб утворити сполуку, представлену Формулою 1, в композицію для ін'єкції, необхідним є досягти успіху в розчиненні сполуки, представленої Формулою 1, в той же самий час, забезпечуючи при цьому стабільність отриманої в результаті композиції.

Винахідники цього винаходу зробили спробу розробити різні препарати для того, щоб розробити композицію для ін'єкцій, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1, яка є лікарським засобом, погано розчинним у воді, та, таким чином, було виявлено, що композиція для ін'єкції може досягти свого повного розчинення та стабільності при розкладанні, оскільки вона містить одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози, як стабілізуючого агента. Крім того, ефективність препарату може бути підвищена за рахунок спрощення процесу отримання шляхом поліпшення розчинності.

У винаході, фармацевтично прийнятна сіль сполуки, представленої Формулою 1, містить кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивною сілллю є, наприклад, наступні солі: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафлуорфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, трифлуорацетат, ксинофоат, підолат.

Зокрема, сіллю сполуки, представлена Формулою 1, може бути підолатна сіль, представлена Формулою 2, нижче:

ІФормула 2) 6)

Н мог »-

М хо 7 рен о Е М і)

Е .

Композиція для ін'єкції за винаходом може містити одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози, як стабілізуючого агента. Вони можуть бути в безводній або гідратованій формі. При включенні стабілізуючого агента, він може мати відмінну розчинність, в той же час, мінімізуючи утворення домішок з фармацевтично прийнятної солі сполуки, представленої Формулою 1.

Композицію за винаходом отримують до процесу ліофілізації розчину, та вона містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1, та одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози. У винаході, це може надати допомогу щодо параметрів процесу шляхом з'ясування стабільності при зберіганні перед ліофілізацією розчину.

Крім того, композиція за винаходом містить, наприклад, розчин, приготовлений з ліофілізованого порошку або таблетки, який відновлюють сольовим розчином або іншими фармацевтично прийнятними розчинниками. Композиція за винаходом додатково містить

Зо розчин, отриманий таким чином, що відновлений розчин розбавляють фармацевтично прийнятним розчинником.

Композиція для ін'єкції за винаходом може містити фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1 та одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози, як стабілізуючого агента. Вміст зазначеного стабілізуючого агента становить 0,5-3,0 частин за масою, більш конкретно 0,7-2,0 частин за масою на 1 частину за масою фармацевтично прийнятної солі сполуки за представленою Формулою 1. У випадку використання більш ніж 3,0 частин за масою стабілізуючого агента, існує негативний чинник в тому, що в'язкість його розчину збільшується занадто сильно, та таким чином його фільтрація стає неможливою після розчинення та висушування при заморожуванні (ліофілізація) займає надто багато часу.

Зокрема, композиція для ін'єкції за винаходом знаходиться в вигляді рідини або сухого.

Сухий порошок для ін'єкцій, може вводитись пацієнтам, таким чином, що він є відновленим водою для ін'єкції (ВДІ), фізіологічним сольовим розчином, розчином глюкози, розчин амінокислоти, тощо.

Сушка може бути виконана з допомогою звичайного способу висушування, наприклад, висушування при заморожуванні, висушування при розпилюванні або висушування в псевдозрідженому шарі, переважно висушування при заморожуванні.

В одному з варіантів здійснення винаходу, у випадку композиції для ін'єкції, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1, та стабілізуючий агент в кількості від 0,7 до 2,0 частин за масою на 1 частину за масою сполуки, було встановлено, що не було ніяких змін в її властивостях та ніякого різкого збільшення в загальній кількості домішок та окремих домішок в стресових умовах, та стабільність композиції може бути збережена.

Відповідно до винаходу, рН композиції для ін'єкції може знаходитись в діапазоні від 3,0 до 5,0, зокрема, в діапазоні від 3,5 до 4,5. Якщо рН композиції для ін'єкції становить 3,0 або менше, продукти розкладання активних компонентів збільшуються. Якщо її рН становить 5,0 або більше, існує проблема в тому, що вміст активних компонентів в композиції зменшується. рн може регулюватися шляхом додавання рН-контролюючого агента в композицію, тощо, де загальноприйняті рН-контролюючі агенти, наприклад, гідрохлоридна кислота, гідроксид натрію, тощо, які використовуються для регулювання рН композицій при отриманні композицій для ін'єкції, можуть використовуватися в ній без обмеження.

В одному з варіантів здійснення за винаходом, в результаті аналізу стабільності композицій для ін'єкції з різними рН, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представлену

Формулою 1, та одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози як розріджувача для композиції для ін'єкції, було встановлено, що композиція, яка має рН від 3,0 до 5,0 не показала ніяких змін в своїх властивостях як композиції, продукувала меншу кількість загальних домішок, та стабільно підтримувала вміст сполуки Формули 2 протягом періода зберігання, тоді як композиція, яка має рН 2,0 або менше, показала збільшення домішок та зменшення вмісту сполуки Формули 2 протягом такого ж періоду.

Аналогічно, композиція для ін'єкції за винаходом має переваги в тому, що вона може забезпечити розчінність, необхідну для створення композиції для ін'єкції, та може стабільно зберігатися протягом тривалого періоду часу за рахунок того, що вона містить одну або декілька речовин, вибраних з маніту, трегалози, лактози та глюкози, та її рН регулюється так, щоб знаходився в діапазоні від 3,0 до 5,0.

Кількість активних компонентів, яка міститься в композіції для ін'єкції за винаходом варіює в залежності від стану цільового пацієнта, якому вводиться, ступеня цільовий лікування, тощо.

Переважно, композиція за винаходом может міститися в концентрації від 1 до 200 мг/мл на основі сполуки Формули 1, переважно в концентрації від 1 до 50 мг/мл. Якщо активні компоненти містяться в низькій концентрації 1 мг/мл або менше, потрібною є велика доза

Зо ін'єкційного розчин, щоб продемонструвати достатній терапевтичний ефект, тим самим спричиняючи труднощі при введенні в уражену ділянку пацієнта. Якщо вони містяться у високій концентрації 200 мг/мл або більше, важко задовольнити композицію, яка розчиняє навіть стабілізуючий агент, та може відбуватися осадження, або можуть виникати домішки під час ресуспензування або розчинення.

Коли готують композицію ін'єкції за винаходом, то для цього можуть використовуватися ВДІ.

Ін'єкційний препарат, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули 1 за винаходом не повинен містити інших добавок, ніж стабілізуючий агент та рН-контролюючий агент, але додатково може додатково містити, без обмеження, ізотонічний агент, буферний розчин, осмотичний агент тощо, які звичайно використовуються в даній галузі техніки.

Позитивні ефекти

Композиція для ін'єкції за винаходом може ефективно використовуватися як ін'єкційний препарат, оскількі вона може повністю розчиняти активні компоненти, показує дуже низьку швидкість утворення домішок, та може зберігатися протягом тривалого періоду часу.

Короткий опис креслень

Фіг 1 - результат "Н-ЯМР аналізу сполуки, представленої Формулою 2, отриманою відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу.

Метод винаходу

Далі в даному документі, винахід буде детально описано з допомогою переважних прикладів для кращого розуміння цього винаходу. Однак, наступні приклади надаються лише з метою ілюстрації винаходу, та таким чином винахід не обмежується цим.

Приклад отримання: Отримання підолатної солі, представленої Формулою 2 100 г кристалічної сполуки Формули 1 та І-піроглютамінової кислоти (34,98 г, 1,05 екв.) повністю розчиняли при 25"С в 1000 мл метанолу, після чого таку отриману суміш концентрували при перемішуванні при зниженому тиску при 50 "С поки тверді речовини не осаджувалися. Співрозчинник, яким є суміш ацетон/етилацетат - 1/4 (500 мл), додавали до зазначеного вище, отриманого в результаті концентрату при 25 "С, та після чого їх інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин. Потім тверді речовини відфільтровували при зниженому тиску, та промивали 100 мл етилацетату, після чого отримані тверді речовини сушили в вакуумі при 40"С протягом 16 годин, отримуючи 113,8 г (вихід 85,4 95) аморфної сполуки, бо представленої Формулою 2 у вигляді білого порошку (фіг. 1).

Приклади 1-9: Визначення властивостей сполуки для ін'єкцій та кількості загальних домішок в ній при додаванні маніту

Сполуку (1000 мг), представлену Формулою 2, розчиняли в ВДІ (50 мл) для отримання об'много розчину. Аліквоту (5 мл) розчину, що містить приблизно 100 мг основного інгредієнта (сполуку, представлену Формулою 2) розчиняли в кожному з флаконів по 20 мл, що містять 100 мг маніту, після чого 1,0 М НСІ додавали в кожну із зазначених вище, отриманих сумішей, таким чином, що рН доводили до 2,0, 2,5, 3,0 та 4,0, відповідно. Аліквоту об'много розчину поміщають в порожній 20 мл флакон зразка, без регулювання рн, та всі отримані розчини висушували при заморожуванні. Кожне висушування при заморожуванні проводили з використанням ліофільної сушарки. Після того, як висушування при заморожуванні завершилось, висушені при заморожуванні (ліофілізовані) зразки залишали в камері при 60 "С/відносній вологості 80 95 протягом 4 тижнів. Потім зразки аналізували за допомогою ВЕРХ, їх стабільність оцінювали, грунтуючись на кількості загальних домішок, що утворюються під час зберігання, та умови аналізу для вимірювання вмісту домішок були такими, як показано далі:

Колонка: колонка, заповнена октадецилсилікагелем для рідинної хроматографії

Температура колонки: Постійна температура приблизно 30 С

Детектор: вимірювач УФ поглинання (довжина хвилі вимірювання: 220 нм)

Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.

Градієнтні умови рухомої фази нини: нин шини шиишшшш нини шини шишишш шишиш нн и а ТЕ Я ПО Тео нин жиннншЕ шиншили

Результати показані як площа піка (95) для загальних домішок по відношенню до загальної площі піків, як показано в наступній таблиці 1.

ІТаблиця 11) ни ни Сай відновлення

Висушування при заморожуванні -

В прикладі 1, в якому тільки основний інгредієнт висушували при заморожуванні, було продемонстровано, що кількість (Ус) загальних домішок нараховувала 0,42 95, таким чином, показуючи досить низьку стабільність. З іншого боку, в прикладі 2 за винаходом, кількість загальних домішок нараховувала 0,1795, таким чином, показуючи значне збільшення стабільності. Тим часом, спостереження за зміною загальних домішок, що є залежним від рн, показало, що кількість домішок, як правило, збільшується при більш низькому рН, тобто, що низька кількість загальних домішок виникає при рН від 3,0 до 5,0.

Крім того, експеримент проводили в умовах з різним значенням рН, використовуючи той самий спосіб, що й в прикладах 1-5, наведених вище.

Для того, щоб отримати композицію для ін'єкції, сполуку (1000 мг), представлену Формулою 2, розчиняли в ВДІ (50 мл), отримуючи об'ємний розчин. Відповідно до такого ж способа отримання розчин що й в прикладі 1, 1,0 н. МаснН додавали до кожного з розчинів, що містить основний інгредієнт (приблизно 100 мг) та 100 мг маніту, після чого рН регулювали до приблизно рн 4,5, 5,0, 5,5 та 6,0, та потім, всі зразки сушили використовуючи ліофільну сушарку

СНгівії Ервіоп 2-100. Зразки, висушені при заморожуванні залишали в камері при 60 "С/відносній вологості 8095 протягом 4 тижнів, після чого, по завершені зберігання, аналізували їх домішки з використанням ВЕРХ, таким чином, що результати були вказані, як показано в таблиці 2. Після завершення зберігання протягом 4 тижнів, таблетки, висушені при заморожуванні, відновлювали до концентрації 10 мг/мл, використовуючи фізіологічний сольовий розчин, після чого отримані розчини зберігали при кімнатній температурі.

ІТаблиця 21 ни пи СЕС о ий

Загальні домішки (95) . відновлення

В результаті ідентифікації властивостей після такого відновлення, було продемонстровано, що зразки після відновлення мали низьку кількість загальних домішок при рН 5,0 або менше та продемонстрували прозорі властивості.

Приклади 10-11: Визначення кількості загальних домішок композиції для ін'єкції, що є залежним від типів та кількостей стабілізуючих агентів.

Сполуку (1000 мг), представлену Формулою 2, розчиняли в ВДІ (50 мл), отримуючи розчин.

Аліквоту (5 мл) розчина, що містить приблизно 100 мг основного інгредієнта розчиняли в кожному з флаконів, що містить 100 мг маніту або 100 мг трегалози, після чого всі отримані розчини сушили, використовуючи спосіб висушування при заморожуванні без регулювання рн.

Після цього, отримані зразки, висушені при заморожуванні залишали в камері при 60 "С/відносній вологості 80 906 протягом 4 тижнів. Потім, зразки аналізували з використанням

ВЕРХ, після чого їх результати були наведені в таблиці 3, показуючи результати ключових продуктів розкладання щодо кожної таблетки.

ІТаблиця 3) 11111111 Загальнідомішки(об)З/

В результаті прикладів 10 та 11 було продемонстровано, що стабільність сполуки була значно покращена, що містить основний інгредієнт, та маніт, трегалозу, лактозу або глюкозу.

Однак, у випадку композиції для ін'єкції, що містить 50 мг маніту або трегалози за тих самих умов, кількість загальних домішок значно збільшувалася через низький вміст стабілізуючого агента. Крім того, у випадку, коли міститься 300 мг або більше маніту або трегалози, кількості яких мають велику масу, існували недоліки, які полягали в тому, що об'єм став надмірно

Зо великим та отримання композиції за способом висушування при заморожуванні займало тривалий час.

Приклади 12-17: Визначення властивостей композиції для ін'єкції та вміст загальних домішок

Сполуку (1000 мг), представлену Формулою 2, розчиняли в ВДІ (50 мл), отримуючи розчин.

Аліквоту (5 мл) розчину, що містить приблизно 100 мг основного інгредієнта розчиняли в кожному з флаконів, що містить 100 мг маніту або 100 мг трегалози, після чого 1,0 н. НОЇ та 1,0 н. МаОнН додавали в кожну із зазначених вище отриманих сумішей, регулюючи рнН до 2,0, 4,0 та 6,0, відповідно, та здійснювали висушування при заморожуванні. Після цього, отримані в результаті зразки, висушені при заморожуванні, залишали в камері при 60 "С/відносній вологості 80 95 протягом 4 тижнів. Після такого зберігання, зразки аналізували, щоб з'ясувати вміст загальних домішок в них та тенденцію їх властивостей після відновлення.

ІТаблиця 41 . Властивість

Загальні : рН омішки (95) після д 27 | відновлення

Приклад 12. | Основний інгредієнт - Маніт 100мг

Приклад 13 | Основний інгредієнт - Маніт 100мг

Приклад 14 | Основний інгредієнт - Маніт 100мг 60 | 018 | Непрозорий

Приклад 15 | Основний інгредієнт - Трегалоза 100мг

Приклад 16 | Основний інгредієнт - Трегалоза 100мг

Приклад 17 | Основний інгредієнт - Трегалоза 100мг 60 | 0,005 | Непрозорий

Як показано в Таблиці 4, у випадку композицій з прикладів 13, 14, 16 та 17 за винаходом, видно, що кількості загальних домішок залишалися постійними при зміні рН. Однак, у випадку отримання композиції при рН 6,0, було продемонстровано, що композиція після відновлення була невідповідною через свої непрозорі властивості. У випадку прикладів 12 та 15, може бути видно, що кількості домішок збільшшилися через вплив рН 2,0. Таким чином, у випадку препарату, який містить маніт, трегалозу або їх обох, та коли композиція має рнН в діапазоні від 3,0 до 5,0, може бути видно, що таким препаратом є препарат, який може підтримувати зовнішній вигляд такої таблетки під час зберігання, а також її розчинність при відновленні, та також може мати чудову стабільність без будь-яких змін вмісту та незначним утворенням домішок.

Хоча конкретні частини винаходу були детально описані вище, фахівцям в даній галузі техніки очевидно, що такі докладні описи є представленими лише для ілюстрації ілюстративних варіантів здійснення, але не розглядаються як обмеження обсягу винаходу. Таким чином, буде зрозуміло, що суттєвий обсяг винаходу визначається формулою винаходу, яка додається, та її еквівалентами.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Композиція для ін'єкції, що містить: фармацевтично прийнятну сіль сполуки, представленої Формулою 1; та одну або декілька речовин, вибраних з маніту та трегалози як стабілізуючий агент:

ї й. М А пи рин М ! Ж гани во М т ке: и те Е ІФормула 11.

2. Композиція для ін'єкції за п. 1, в якій Фбармацевтично прийнятна сіль сполуки, представленої Формулою 1, є сполукою, представленою Формулою 2:

аз о «А ж й че х чі ка -о Й ре ху Н Н Пн І К яні ТМ й г ва АВ) ї ї Й йо Щи г ШК дня КН В і й м ок: и В д ІЙ | г: Зрни К ІФормула 21.

3. Композиція для ін'єкції за п. 1, в якій стабілізуючий агент є манітом або трегалозою.

4. Композиція для ін'єкції за п. 1, в якій стабілізуючий агент є присутнім в кількості від 0,5 до 3,0 частин за масою на 1 частину за масою фармацевтично прийнятної солі сполуки, представленої Формулою 1.

5. Композиція для ін'єкції за п. 1, в якій рН композиції для ін'єкції складає 3,0-5,0.

6. Композиція для ін'єкції за п. 1, яка знаходиться у вигляді рідини або висушеного порошку.

7. Композиція для ін'єкції за п. 1, яка додатково містить одну або декілька речовин, вибраних з ізотонічних агентів, буферного розчину, осмотичних агентів та рН-контролюючих агентів.

8. Композиція для ін'єкції за п. 2, в якій стабілізуючий агент є манітом або трегалозою.

9. Композиція для ін'єкції за п. 2, в якій стабілізуючий агент є присутнім в кількості від 0,5 до 3,0 частин за масою на 1 частину за масою фармацевтично прийнятної солі сполуки, представленої Формулою 1.

10. Композиція для ін'єкції за п. 2, в якій рН композиції для ін'єкції складає 3,0-5,0.

11. Композиція для ін'єкції за п. 2, яка знаходиться в вигляді рідини або висушеного порошку.

12. Композиція для ін'єкції за п. 2, яка додатково містить одну або декілька речовин, вибраних з ізотонічних агентів, буферного розчину, осмотичних агентів та рН-контролюючих агентів.

ке Ше з я Ще АЗШЕ АЧС х ох Б Б 85 Б Б 83 Б Б 5 5 т БОБ ка се ех кю ЄМ Ж Ох Ме Со БООщА У Гез Ж М У -х . 5 пови НК НЕ А ОВО НН В М С В в В М С М В ЕВ ї 1 ї ї ІЗ ї З і ї ї т не Ним НЕ ПИ ЗНУ НН НУ ІВ сх ! 1 : ! ї ! ї Н Н Н Н пк во Як ї 5 пи нини нин ни вини нн сення пиши ноя

ОК. З ше ни ши Но и НО Ж НИ З ЇВ КАС одні І 4 Н НН . НЯ ан: смаком ми мамин свмвесавня киш ниолся памв и Зилава мила аа З МеВ ЩЕ и ни м МЕ НЕ: СВ ік 1 3 Н Я І І ї ї І: : 7 фа ПО 1 1 1 у Я ї К ї. ї Ка К-й і і: мк ще і кофту скани змі ін вони зн пон зи жене мо ванн зн нин вн и г Н 1 і Н Н 1 ї Я ї Н І : Н К «Ж КГ дей 5 і нн НИ НИ БОР ї БО ЕВ З Я, 1 і Н Н Н ї Н У ї ІЗ ї. і ЗК їй х Я: ренефнеееетвннння пани пише мн на Ви Пи ння пан зн перен порти пессен і5 - У ШВЕЯ Н | Її т ї Я Е ї ІЗ І е. СЯ: ВЩЕНШЕ ШЕ А НИ НЕ ШЕ МИ ОК ей КК щу БО, скине осонні пен вини ан пан зни ня М ВН Ах КК УМ й Ко ЕЕ пе НЕ З ПИ имя ЯКА З х їі з І ДМ У НИК М ; як Кия ос Я плед вв о У ДККиКАКАКюр ЯБЕссо ех м КЕ КК У Я ни зи: гаиних м ІЗ їх 535 вк - БА : Е 3 ї ї ІЗ ЗК я ї 3 ї ї ї ІЗ НО ЖЕ ї 1 ї ї ї ІЗ З ца ін о ЗИ МИ: г ай З Міна | ЕН Н Ше Я ї УК ії 1 : ї П : ї і Х п нен пл зиівовако НН З Жжих рез шини ше Ши НЕ ШЕ ; Гор р; 4 І і ї ' ї ї ї ІЗ І ся КЗ о: Н 3 ї Н Н Н і Н ї Мел кл вх ее за нн нн нин: нн нас нн пф ни ни тн з: Ко: НЕ ЗК ВИ КВ Ко Н 1 їм! : їх ї і Н кх ш ок ЩЕ ме БО: В ; -к КИ не вин и вд п п п п п п п пн ві М С З

БУВ. ї 1 ї Н Н ї ї І ї ІЗ я

КС. рр. Ро і ЕНН: кт Ж Я Н 3 ї : Я х Ї ' 1 їх цк се ее ізн мини ни ин пив повели зни п ХАЛАТА нини и ллллляфляляя. Еш: с т Н Н І Н ї І : 5 В Н Н ї : ї ї Ї Н Я їн рені рн ни ши нин фен нення 4 сни - І ї : А ! хх й т 13 Н ДА ДЕ ШИ Ї і ЖЕ ж ех ж осн нн нн и нн нн ни нн но песни несе нано вне фест 1 525е і і ї Н ї ї ї Н СУ: ен Ех Н ії КОЖ : ї Ї | ня: св 1 1 І ї ота ї ї ї Н : І: ї пень Но: смще в ни Но В ше щоки ме нам жи и ПИ ЗВ ЕТ Ні Кай р сок о Ши Щ ! - ен ІЗ м ї ї Те Н ї Е іч ї Ж - Зк роки Н щу - і т г з І рин В ША МОЇ а З НЕ | і ше НИ хек ЗБ. їі : ОКО ве ії п и М кАМАДАККААНЯ х. аААМАфАААКАКД АЛАКЖ ВАК КК Кк з Для ще ? ї я винне вас З щі дея Кх дк 3 Н ї : ї і ї В А я т їх р я х КЕ їх х Ко 2 с: Тік Не ІЗ ї є сх їщй о на нн п я М НИ М В М В НК М сь Ве ІЗ : ї Н Я ї ї ' КЕ В ї ї ї Н я ІЗ ї 1 Н х 1 Кк Я З Н ї Н Ї ї Я ї і х В) Щі кот З Е я А ї - Декнннк ві і Я М: ; Ба ЕВ В Я бо х ї І Я 1 ї ' ІЗ З х Е ЗИ ПИ Я ШУ ЕЕ -х в- полі ? ї ї пи нн ник шик нин нин Ку Е З ї Я ІЗ І ! ІЗ 3 Ко : їі ! ; З я ГдВе: ї НЕ Я і ї ЕНН як ї ї Я ї 1 ї ІЗ 1 КО Е 1 ІЗ 1 ї 1 І 3 ех ник и ми и па п ча а зн я ва зони мона висенас мвавня звана зви. ЩЕ ї Рі ; ЩЕ М З КОЖ Е Я : ІЗ І са ІК НИ Еш ИМЕНИ ЗИ МЕ І А х | З Е З Ук Вокер сен ння зни нин ННЯ синнк нини сін нні: нні чні винні мн шини нини в в яв ї ' ї 1 ІЗ 1 ІЗ і 3 я КЕ Н СН З 1 ЕЕ | Е ка нн ван манні звів зимнни він ск рггете ін ванн воолос зонах пен си во СЕ В їх ЕОР ОЇ і ЩЕ НИ З : ЩЕ НИ НИ: і НЕ ВЕНИ З ж ГЕ нин нини но зві нон зна за мини зни с зни кине зник ст ення -е :вкай НШКоЯ з ї Н І ї І ї : З 3 ще он ИН У : Н ША ї ; Кт м на вна вв вна я зак -х ни зни виш сни кис У р М У З В М З ств 2 ой ї 4 І З-ЗА ЯКЕ Я Солод лес уасиіс о нн в в МАК ще ї ї й З ІЗ І В т Я ї як Коже я і нин НН: | ШЕ НИ : ЕЕ; КЕ ВИНЕН НК п о МН ЗА ЕЕ ЗА МАК МАЕ МАН ВИЩА Ь

Фіг. 1

ІС. -::::::::.:.:.:.:.:.:.:.:.::.:.:.!.:.:.).:.:.:.::.::.:.::::: : :./(ШУСТ 2222 / 2 2 2 ЖЗ2 2 «2 2 2 2 СК 2 2 « ВНЗ 2 З «2 З «2 З 2 «2 2 « ЛЬ«-« ИЛ Ь« Лю« «Р 6 О «ОС Є Є Є Є ..:ЙКИНИВ992(«Кли/ 8)