ES2940443T3

ES2940443T3 - Composición para inyección

Info

Publication number: ES2940443T3
Application number: ES18828340T
Authority: ES
Inventors: Hyo Jin Kim; Sung Jun Kim; Min Kyoung Lee; Sung Ah Lee; Mi Young Yoon
Original assignee: HK Inno N Corp
Current assignee: HK Inno N Corp
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2023-05-08
Anticipated expiration: 2038-07-06
Also published as: EP3648739B1; MX393429B; KR102262743B1; JP2020525516A; UA124818C2; KR20190005674A; US20200146974A1; CN110876259A; SG11201912186SA; BR112020000174A2; EP3648739B8; EP3648739A4; EA202090040A1; JP6882538B2; US10828253B2; EP3648739A1; PH12019502868A1; WO2019009661A1; CN110876259B

Abstract

La presente divulgación se refiere a una composición para inyección, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la Fórmula 1 y uno o más seleccionados entre manitol, trehalosa, lactosa y glucosa como agente estabilizante, que tiene una estabilidad mejorada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para inyección

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a una composición para inyección que comprende (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un método (no reivindicado) para la preparación del mismo.

Antecedentes

(S)-4-((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida, representado por la siguiente fórmula 1, es un componente farmacéuticamente activo que tiene un peso molecular de 387,39:

El compuesto es una materia prima farmacéutica que se utiliza para prevenir y tratar enfermedades mediadas por la actividad antagonista de la bomba de ácido, que incluye (pero no se limita a) enfermedades gastrointestinales, por ejemplo, una enfermedad gastroesofágica, una enfermedad por reflujo gastroesofágico, una úlcera péptica, una úlcera gástrica, una úlcera duodenal, una úlcera inducida por un MAINE, una gastritis, una infección por Helicobacterpylori, una dispepsia, una dispepsia funcional, un síndrome de Zollinger-Ellison, una enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), un dolor visceral referido, una pirosis, una náuseas, una esofagitis, una disfagia, una salivación, una lesión de las vías respiratorias o un asma.

Sin embargo, el compuesto tiene una solubilidad en agua muy baja (0,02 mg/ml, pH 6 ,8), que aumenta (0,7 mg/ml, pH3,0) en condiciones ácidas, pero no lo suficiente como para tener un efecto significativo. Es insoluble en agua y tiene una solubilidad muy baja, en particular, en ambientes de pH neutro o superior, por lo que tiene muchas dificultades para ser formulado en preparaciones mediante su disolución y estabilización en soluciones acuosas. Además, sus productos de degradación aumentan bajo condiciones ácidas, lo que conduce a una mala estabilidad y provoca una restricción en la selección de sales. Además, en caso de utilizar solubilizantes tales como surfactantes, etc., para mejorar la solubilidad, se requiere una cantidad excesiva de excipientes, lo que provoca dificultades.

Se requiere una cantidad excesiva de solubilizantes y disolventes orgánicos para desarrollar fármacos que generalmente tengan una solubilidad en agua muy baja, incluido el compuesto representado por la Fórmula 1 anterior, en composiciones para inyección. Sin embargo, en el caso de las composiciones farmacéuticas que contienen solubilizantes y disolventes orgánicos en grandes cantidades, existen el problema que puede producirse hipersensibilidad al administrar una dosis alta de componentes de este tipo.

Por ejemplo, el doxetaxel, un fármaco muy conocido, poco soluble en agua, se solubiliza mediante el uso de un polisorbato altamente viscoso. En este caso, se produce un problema durante su preparación porque es difícil realizar un proceso de filtración de 0,22 um, lo cual es esencial para preparar una formulación para inyección. Además, también existe el problema de que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad debido a la alta dosis de polisorbato utilizada. La patente internacional N° WO99/24073 desvela que se incrementó la solubilidad en agua del doxetaxel mediante una determinada ciclodextrina. Dicha patente comprende el proceso de disolver el doxetaxel en una pequeña cantidad de etanol, añadir ahí acetil-gamma-ciclodextrina (Ac-gamma-CD) o hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-beta-CD) y disolver la solución de mezcla resultante en un disolvente acuoso. Además, se desvela un método para eliminar el etanol de la solución resultante anterior y liofilizar los residuos resultantes para preparar una composición liofilizada. Sin embargo, según la patente anterior, existen desventajas en el sentido de que se utiliza una gran cantidad de ciclodextrina para solubilizar el doxetaxel, lo que conduce a un gran volumen de productos liofilizados, un una productividad comercial muy baja y una probabilidad muy alta de que se mantenga el etanol utilizado para disolver el doxetaxel.

Además, la patente europea número 2.409.699 describe una composición que comprende hidroxipropilbeta-ciclodextrina (HP-beta-CD) y glicina para estabilizar el voriconazol, que es un fármaco poco soluble en agua, pero que aun así tiene un efecto insuficiente para mantener la estabilidad en condiciones aceleradas o de estrés a largo plazo.

El documento WO 2016/200148 desvela comprimidos para administración oral que comprenden el compuesto de fórmula I y manitol como agente de relleno. No se describe ningún agente estabilizante para inyección.

En otras palabras, en caso de que la mayoría de los fármacos tengan una baja solubilidad en agua, como se mencionó anteriormente, es muy difícil convertirlos en una preparación que tenga una solubilidad tan alta que pueda usarse como inyección y, al mismo tiempo, que tenga una excelente estabilidad.

Por lo tanto, existe la demanda de estudiar una formulación del compuesto que no utilice un solubilizante como el etanol o el polisorbato, que pueden tener un efecto nocivo como inyección, al tiempo que tenga una excelente estabilidad y asegure una solubilidad suficiente para usarse como inyección.

En consecuencia, con respecto al compuesto representado por la Fórmula 1, los presentes inventores han intentado desarrollar una preparación para inyección termodinámicamente muy estable y que, al mismo tiempo, tenga una solubilidad en agua y una estabilidad excelentes, realizando así una composición para inyección que comprende el compuesto representado por la Fórmula 1.

Referencias de la técnica anterior

Documentos de patente

Patente internacional N° WO 99/24073

Patente europea N° 2.409.699

Solicitud de patente internacional N° WO 2016/200148

Descripción detallada de la invención

Problema técnico

El objetivo de la presente divulgación es proporcionar una composición para inyección que comprenda una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como agente estabilizante, así como un método para prepararla:

Solución técnica

Como medio para resolver el problema anterior, la presente divulgación proporciona una composición para inyección que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la Fórmula 1 y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como agente estabilizante.

En la presente divulgación, el compuesto representado por la Fórmula 1 es un material novedoso para prevenir y tratar enfermedades gastrointestinales, y hemorragias relacionadas con las mismas, según el mecanismo farmacológico del bloqueador de ácido competitivo con potasio (P-CAB). El compuesto representado por la Fórmula 1 no es acuoso o es poco soluble en agua en ambientes neutros a alcalinos y, por lo tanto, es difícil que se convierta en inyecciones y también tiene el problema de que su estabilidad estructural química es extremadamente pobre en ambientes ácidos en los que la solubilidad aumenta comparativamente, provocando por lo tanto un aumento de los productos de degradación. Para formular el compuesto representado por la Fórmula 1 en una composición para inyección, es necesario lograr la disolución del compuesto representado por la Fórmula 1, garantizando al mismo tiempo la estabilidad de la composición resultante.

Los presentes inventores han intentado formular diversas preparaciones con el fin de desarrollar una composición para inyección que comprenda una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1, que sea un fármaco poco soluble en agua y, por lo tanto, han descubierto que la composición para inyección puede lograr su completa disolución y estabilidad a la degradación, siempre que comprenda uno o más productos seleccionados de entre manitol y trehalosa como agentes estabilizantes. Además, su eficiencia al prepararlo podría mejorarse simplificando el proceso de preparación por medio de una solubilidad mejorada.

En la presente divulgación, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1 comprende una sal de adición de ácido. La sal de adición de ácido es, por ejemplo, sal de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicontinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato o dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, xinofoato, pidolato.

Específicamente, una sal del compuesto representado por la Fórmula 1 puede ser una sal de pidolato representada por la Fórmula 2 siguiente:

[F o rm u la 2]

La composición para inyección de acuerdo con la presente divulgación puede comprender uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como agente estabilizante. Pueden ser una forma anhidra o hidratada. Al comprender el agente estabilizante, puede tener una excelente solubilidad al tiempo que minimiza la producción de impurezas procedentes de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1.

La composición de la presente divulgación se prepara antes de un proceso de liofilización de una solución y comprende la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1 y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa. En la presente divulgación, puede ayudar a ajustar el proceso la determinación de la estabilidad de almacenamiento antes de liofilizar la solución.

Además, la composición de la presente divulgación comprende, por ejemplo, una solución preparada de entre liofilización, polvo o torta, que se reconstituye con solución salina u otros diluyentes farmacéuticamente aceptables. La composición de la presente divulgación comprende además una solución obtenida de tal manera que la solución reconstituida se diluye con un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Una composición para inyección según la presente divulgación puede comprender un producto farmacéuticamente aceptable, sal del compuesto representado por la Fórmula 1 y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como agente estabilizante. El contenido de dicho agente estabilizante es de 0,5 a 3,0 partes en peso, más particularmente de 0,7-2,0 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1. En caso de usar de 3,0 partes en peso del agente estabilizante, existe la desventaja de que la viscosidad de su solución aumenta demasiado y, por lo tanto, su filtración se hace imposible después de la disolución y su liofilización lleva demasiado tiempo.

Específicamente, la composición para inyección según la presente divulgación está en forma líquida o de polvo seco. El polvo seco para inyección puede administrarse a los pacientes de tal manera que sea reconstituido por medio de API, solución salina fisiológica, solución de glucosa, solución de aminoácidos, etc.

El secado puede realizarse mediante un método de secado convencional, por ejemplo, liofilización, secado por pulverización o secado en lecho fluido, preferentemente liofilización.

En una realización de la presente divulgación, en el caso de la composición para inyección que comprende el sal aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1 y el agente estabilizante en una cantidad de 0,7 a 2,0 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto, se encontró que no había cambios en sus características y ningún aumento drástico de sus impurezas totales y de las impurezas individuales en condiciones de estrés, y podía mantener la estabilidad de la composición.

Según la presente divulgación, el pH de la composición para inyección puede estar presente en un intervalo de 3,0 a 5,0, particularmente en un intervalo de 3,5 a 4,5. Si el pH de la composición para inyección es de 3,0 o menos, aumentan los productos de degradación de los principios activos. Si su pH es de 5,0 o más, existe el problema de que disminuye el contenido de principios activos en la composición. El pH se puede ajustar añadiendo a la composición un agente de control del pH, etc., en donde los agentes de control del pH convencionales, por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o similares, utilizados para regular el pH de las composiciones al preparar las composiciones para inyección, se pueden usar en las mismas sin limitación.

En una realización de la presente divulgación, como resultado del análisis de la estabilidad de las composiciones para inyección con diferentes pH, que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1 y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como constituyentes de la composición para inyección, se encontró que la composición que tenía un pH de 3,0 a 5,0 no presentaba cambios en sus características de composición, producía una cantidad menor de impurezas totales y el contenido del compuesto de Fórmula 2 se mantenía estable durante un período de almacenamiento, mientras que la composición con un pH de 2,0 o menos presentaba un aumento de las impurezas y una disminución del contenido del compuesto de Fórmula 2 durante el mismo período. Del mismo modo, la composición para inyección de la presente divulgación tiene la ventaja de que puede garantizar la solubilidad necesaria para constituir la composición para inyección y se puede almacenar de forma estable durante un largo período de tiempo, con tal de que comprenda uno o más productos seleccionados de entre manitol y trehalosa y que su pH se ajuste para que esté dentro de un intervalo de 3,0 a 5,0.

La cantidad de principios activos contenidos en la composición para inyección de la presente divulgación varía, dependiendo del estado del paciente objetivo para su administración, del grado de tratamiento específico, etc. Preferentemente, la composición de la presente divulgación puede estar comprendida en una concentración de 1 a 200 mg/ml basado en el compuesto de Fórmula 1, preferentemente a una concentración de 1 a 50 mg/ml. Si los principios activos están comprendidos en una concentración baja de 1 mg/ml o menos, se requiere una gran dosis de solución para inyección para que presenten un efecto terapéutico suficiente, lo que provoca dificultades para administrarlo a una zona afectada de un paciente. Si están comprendidos en una concentración alta de 200 mg/ml o más, es difícil conseguir que la composición disuelva de manera uniforme el agente estabilizante y puede tener lugar una precipitación o pueden aparecer impurezas durante la resuspensión o la disolución.

Al preparar la composición para inyección de acuerdo con la presente divulgación, para hacerlo se puede usar API. Una inyección que contiene la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 según la presente invención no tiene porqué comprender otros aditivos que no sean un agente estabilizante y un agente de control del pH, pero, opcionalmente y sin limitación, puede incluir además un agente isotónico, una solución tampón, un agente osmótico, etc., que se utilizan convencionalmente en la técnica.

Efectos ventajosos

Una composición para inyección según la presente divulgación puede usarse de manera muy útil como inyección porque puede disolver completamente los principios activos, muestra una tasa de generación de impurezas muy baja y puede ser almacenada durante un largo periodo de tiempo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el resultado de 1H-RMN de un compuesto representado por la fórmula 2, preparado según una realización de la presente divulgación.

Modo de la invención

En lo sucesivo se describirá en detalle la presente divulgación por medio de los ejemplos preferentes para lograr una mejor comprensión de la misma. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con el fin de ilustrarla y, por lo tanto, la presente divulgación no se limita a ellos.

Ejemplo de preparación: preparación de una sal de pidolato representada por la Fórmula 2

Se disolvieron completamente 100 g de un compuesto cristalino de Fórmula 1 y ácido L-piroglutámico (34,98 g, 1,05 eq.) a 25 °C en 1000 ml de metanol, después de lo cual se concentró la mezcla preparada de este modo mientras se agitaba bajo presión reducida a 50 °C hasta que precipitaron los sólidos. Se añadió al concentrado resultante anterior a 25 °C un codisolvente, que era una mezcla de acetona/acetato de etilo = % (500 ml), y después se agitaron violentamente durante 30 minutos. A continuación, se separaron los sólidos por filtración a presión reducida y se lavaron con 100 ml de acetato de etilo, tras lo cual se secaron los sólidos resultantes, al vacío y a 40 °C durante 16 horas, para obtener 113,8 g (rendimiento del 85,4 %) de un compuesto amorfo en forma de polvo blanco, representado por la Fórmula 2 (figura 1).

Ejemplos 1 a 9: Identificación de las características del compuesto para inyección y la cantidad de impurezas totales en el mismo cuando se añade manitol

Se disolvió en API (50 ml) el compuesto (1000 mg) representado por la Fórmula 2 para preparar una solución a granel. Se disolvió una alícuota (5 ml) de la solución, que contiene aproximadamente 100 mg del ingrediente principal (el compuesto representado por la Fórmula 2), en cada uno de los viales de 20 ml que contenían 100 mg de manitol, tras lo cual se añadió HCl 1,0 N a cada una de las mezclas preparadas anteriormente, de tal manera que el pH se ajustó a 2,0, 2,5, 3,0 y 4,0 respectivamente. Se depositó una alícuota de la solución a granel en un vial de muestra vacío de 20 ml, sin ajustar el pH, y se liofilizaron todas las soluciones preparadas. Cada liofilización se realizó utilizando un liofilizador. Una vez completada la liofilización, se dejaron las muestras liofilizadas en una cámara a 60 °C/humedad relativa del 80 % durante 4 semanas. A continuación, se analizaron las muestras mediante una HPLC, se evaluó su estabilidad en función de la cantidad de impurezas totales producidas durante el almacenamiento, y las condiciones de análisis para medir el contenido de las impurezas fueron las que se muestran a continuación:

Columna: Una columna llena de gel de octadecil sílice para cromatografía líquida Temperatura de la columna: temperatura constante alrededor de 30 °C

Detector: absorciómetro UV (longitud de onda medida: 220 nm)

Velocidad de flujo: 0,8 ml/min

Condiciones de gradiente de fase móvil

Los resultados se indicaron en un área de pico (%) para las impurezas totales en relación con el área total de los picos, tal como se muestra en un siguiendo la Tabla 1.

[Tabla 1]

En el ejemplo 1, en el que solo se liofilizó el ingrediente principal, se puso de manifiesto que la cantidad (%) de las impurezas totales representaba el 0,42 %, mostrando así una estabilidad bastante pobre. Por otro lado, en el ejemplo 2 , según la presente divulgación, la cantidad de impurezas totales representó el 0,17 %, mostrando así un gran aumento de la estabilidad. Sin embargo, la observación de un cambio en las impurezas totales dependiendo del pH, demostró que la cantidad de impurezas tendía a aumentar a un pH más bajo, es decir, a un pH de entre 3,0 y 5,0 se producía un ligero aumento del total de impurezas. Además, se realizó un experimento con diferentes condiciones de pH mediante el mismo método que en los ejemplos 1 a 5 anteriores.

Para preparar una composición para inyección, se disolvió en API (50 ml) el compuesto (1000 mg) representado por la Fórmula 2 para preparar una solución a granel. De acuerdo con el mismo método para preparar la solución como en el ejemplo 1, se añadió NaOH 1,0 N a cada una de las soluciones que contenían el ingrediente principal (aproximadamente 100 mg) y 100 mg de manitol, después de lo cual se ajustó el pH a aproximadamente 4,5, 5,0, 5,5 y 6,0. Y a continuación, todas las muestras se secaron usando el liofilizador Christi Epsilon 2-10D. Se dejaron las muestras liofilizadas en una cámara a 60 °C/humedad relativa del 80 % durante 4 semanas, tras las cuales, una vez finalizado el almacenamiento, se analizaron sus impurezas con una HPLC, indicándose los resultados de la misma tal como se muestra en la Tabla 2. Después de completar el almacenamiento durante 4 semanas, se reconstruyeron las tortas liofilizadas a una concentración de 10 mg/ml mediante el uso de una solución salina fisiológica, después de lo cual se almacenaron a temperatura ambiente las soluciones preparadas.

[Tabla 2]

Como resultado de la identificación de las características después de una reconstitución se demostró que, después de la reconstitución, las muestras de este tipo tenían un baja cantidad de impurezas totales a un ph 5,0 o inferior y presentaban características transparentes.

Ejemplos 10 a 11: Identificación de la cantidad de impurezas totales de la composición para inyección, dependiendo de los tipos y de las cantidades de agentes estabilizantes

Se disolvió en API (50 ml) el compuesto (1000 mg) representado por la Fórmula 2 para preparar una solución. Se disolvió una alícuota (5 ml) de la solución, que contenía aproximadamente 100 mg del ingrediente principal, en cada uno de los viales que contenían 100 mg de manitol o 100 mg de trehalosa, tras lo cual se secaron todas las soluciones preparadas por medio de un método de liofilización sin ajuste del pH. A continuación, se dejaron las muestras liofilizadas preparadas en una cámara a 60 °C/humedad relativa del 80 % durante 4 semanas. Después se analizaron las muestras por medio de una HPLC, tras la cual se resumieron sus resultados en una Tabla 3 para mostrar los resultados de los productos de degradación principales con respecto a cada una de las tortas.

[Tabla 3]

Como resultado de los ejemplos 10 y 11, se demostró que había una gran mejora en la estabilidad del compuesto que comprende el ingrediente principal, manitol y trehalosa.

Sin embargo, en caso de que la composición para inyección comprenda 50 mg de manitol o trehalosa en las mismas condiciones, la cantidad de impurezas totales aumentaba considerablemente debido al bajo contenido de un agente estabilizante. Además, en caso de contener 300 mg o más de manitol o trehalosa, lo que representa un peso elevado, existía la desventaja de que el volumen se volvía excesivamente grande y se tardaba mucho en preparar la composición mediante el método de liofilización.

Ejemplos 12 a 17: Identificación de las características de la composición para inyección y del contenido de impurezas totales

Se disolvió en API (50 ml) el compuesto (1000 mg) representado por la Fórmula 2 para preparar una solución. Se disolvió una alícuota (5 ml) de la solución, que contenía aproximadamente 100 mg del ingrediente principal, en cada uno de los viales que contenían 100 mg de manitol o 100 mg de trehalosa, después de lo cual se añadieron a cada uno de los productos preparados anteriores HCl 1,0 N y NaOH 1,0 N, se prepararon mezclas para ajustar el pH a 2,0, 4,0 y 6,0 respectivamente y se realizó la liofilización. A continuación, se dejaron las muestras liofilizadas en una cámara a 60 °C/humedad relativa del 80 % durante 4 semanas. Tras dicho almacenamiento, se analizaron las muestras para determinar sus impurezas totales y la tendencia de sus características después de la reconstitución.

[Tabla 4]

Tal como se muestra en la tabla 4, en el caso de las composiciones de los ejemplos 13, 14, 16 y 17 según la presente divulgación, se pudo observar que las cantidades de impurezas totales permanecen constantes cuando cambia el pH. Sin embargo, en caso de preparar una composición a un pH 6,0, se demostró que la composición era inapropiada debido a sus características de opacidad después de la reconstitución. En el caso de los ejemplos 12 y 15, se pudo observar que se incrementó la cantidad de impurezas debido a la influencia del pH 2,0. Por lo tanto, en el caso de una preparación que comprenda manitol, trehalosa o ambos, y en la que la composición tenga un pH comprendido entre 3,0 y 5,0, se puede observar que dicha preparación es una formulación que puede mantener su aspecto de torta durante el almacenamiento, así como su solubilidad tras la reconstitución, y que también puede tener una excelente estabilidad sin cambios en el contenido y con poca generación de impurezas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para inyección que comprende:

una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, representado por la siguiente fórmula 1, y uno o más seleccionados de entre manitol y trehalosa como agente estabilizante:

2. La composición para inyección según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1 es un compuesto representado por la siguiente Fórmula 2:

3. La composición para inyección según la reivindicación 1, en la que el agente estabilizante es manitol o trehalosa.

4. La composición para inyección según la reivindicación 1, en la que el agente estabilizante está presente en una cantidad de 0,5 a 3,0 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1.

5. La composición para inyección según la reivindicación 1, en donde el pH de la composición para inyección varía de 3,0 a 5,0.

6. La composición para inyección según la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de líquido o de polvo seco.

7. La composición para inyección según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además uno o más seleccionados de entre agentes isotónicos, solución tampón, agentes osmóticos y agentes de control del pH.

8. La composición para inyección según la reivindicación 2, en la que el agente estabilizante es manitol o trehalosa.

9. La composición para inyección según la reivindicación 2, en la que el agente estabilizante está presente en una cantidad de 0,5 a 3,0 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la Fórmula 1.

10. La composición para inyección según la reivindicación 2, en donde el pH de la composición para inyección varía de 3,0 a 5,0.

11. La composición para inyección según la reivindicación 2, en donde la composición está en forma de líquido o de polvo seco.

12. La composición para inyección según la reivindicación 2, en donde la composición comprende además uno o más seleccionados de entre agentes isotónicos, solución tampón, agentes osmóticos y agentes de control del pH.