UA110616C2

UA110616C2 - ГЕТЕРОАРИЛЦИКЛОГЕКСИЛТЕТРААЗАБЕНЗО[е]АЗУЛЕНИ

Info

Publication number: UA110616C2
Application number: UAA201213888A
Authority: UA
Inventors: Козімо Долєнте; Козимо Доленте; Патрик Шнідер; Патрик Шнидер
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2011-09-05
Publication date: 2016-01-25
Also published as: EP2569319A1; BR112012028763A2; EA201291187A1; WO2011141396A1; CN102884065B; JP5868959B2; HRP20141250T1; NZ603223A; CA2797920A1; US8513238B2; CL2012003132A1; AU2011252116B2; TWI419892B; DK2569319T3; EA021441B1; IL222815A; CY1115820T1; MX2012012857A; ZA201208317B; PE20130401A1

Abstract

Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо[е]азуленів формули І, де R1, R1 та R2 є такими, як описано у даній заявці, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів. Сполуки відповідно до винаходу діють як модулятори рецептора V1a, зокрема як антагоністи рецептора V1a. Активні сполуки за даним винаходом є корисними як терапевтичні агенти, що діють периферично та центрально, при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. I

Description

печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. в е2

ММ і

М

/ в'

Попередній рівень техніки

Вазопресин є 9-амінокислотним пептидом, в основному, продукованим паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. На периферії вазопресин діє як о нейрогормон та стимулює вазоконстрикцію, глікогеноліз та антидіурез.

Відомі три рецептори вазопресину, які усі належать до класу | спряжених з С-білком рецепторів. Рецептор Міа експресується в головному мозку, печінці, гладкій мускулатурі судин, легені, матці та яєчку, рецептор М1р або М3 експресується в головному мозку та наднирковій залозі, рецептор М2 експресується у нирці, де він регулює реабсорбцію води та опосередковує антидіуретичні ефекти вазопресину (Рорбеп, еї аї. (2006). Ат У РНузіо! Непаї Рпузіої. 291, Б257- 70, "Сеї! ріоіодіса! азресів ої Ше мазоргезвзіп їуре-2 гесеріог апа адцарогіп 2 улаФег спаппеї іп перпгодепіс аіареїтез іпвірідиє"). Отже, сполуки з активністю рецептора М2 можуть викликати побічні ефекти на гомеостаз крови.

Рецептор окситоцину належить до сімейства рецепторів вазопресину та опосередковує ефекти нейрогормону окситоцину в головному мозку та на периферії. Вважають, що окситоцин виявляє центральні анксіолітичні ефекти (Меитапп (2008). У Меигоепадостіпої. 20, 858-65, "Вгаїп охуїюсіп: а Кеу гедшайг ої етоїйопаї апа 5осіа! репаміог: іп роїй Тетаї!е5 апа таї!е5"). Антагонізм центрального рецептора окситоцину може, таким чином, привести до анксіогенних ефектів, які вважають небажаними побічними ефектами.

В головному мозку вазопресин діє як нейромодулятор та підвищується в мигдалеподібному тілі під час стресу (Ерпег, єї аІ. (2002). Биг У Меицговсі. 15, 384-8., "Богсей 5м/іттіпд Міддег5 мазоргезвзіп геієазе м/йпіп Ше атудааїа тю тоацшіаїе 5іге55-соріпу 5ігаседієв іп гаїв"). Відомо, що стресові життєві події можуть запускати велику депресію та тривогу (Кепаїег, еї а. (2003). Агсп

Сеп Рзуспіаїгу. 60, 789-96, "Пе Емепі Оітепвіопв ої І о55, Нитіїайноп, Епігартепі, апа Оапоег іп

Ше Ргєдісііоп ої Опзеїв ої Ма|ог Оергеззіоп апа Сепегаїїгей Апхієїу"), і що обидва ці стани мають дуже високу сполучуваність, де тривога часто передує великій депресії (Недієг єї аї. (1998). Вг у

РеусНіайу Зиррі. 24-8, "РгємаІепсе ої апхівеїу дібзогдегз апа Неї сотогбріайу мій тоой апа адаісіме аїібогаег5"). Рецептор Міа широко експресується в головному мозку і, зокрема, в лімбічних областях, таких як мигдалеподібне тіло, бокова перегородка та гіпокамп, які відіграють важливу роль в регуляції тривоги. Дійсно, нокаут-миші по Ма виявляють зниження в

Зо тривожній поведінці у плюс-лабіринті, відкритому полі та освітлено-затемненій камері (Вієї!5Ку, єї аІ. (2004). Меигорзуспорпаптасоіоду. 29, 483-93, "Ргоїоипа ітраїінтепі іп зосіаІ гесодпіоп апа гедисіп іп апхієїу-йКе Бепаміог іп мазоргеззіп Міа гесеріог КпосКоці тісе"). Знижувальна регуляція рецептора М'а з використанням ін'єкції антисмислового олігонуклеотиду в перегородку також викликає зниження тривожної поведінки (І ападгаї, єї аІ. (1995). Бедиї! Рері. 59, 229-39., "М1 маворгевзвзіп гесеріог апіїзепбзе оїїдодеохуписіеоїіде іпіо зерійт гедисев5 мазоргезвіп Біпаїпо, зосіа! дізстітіпайоп абріїйіев, апа апхівїу-геіаїєд реНаміог іп гаїв"). Вазопресин та рецептор М1а також залучені до інших нейропсихологічних розладів: генетичні дослідження недавно дозволили зв'язати поліморфізм послідовності в промоторі рецептора Міа людини з розладами аутистичного спектра (МУіптіуа, еї аі. (2006). 11, 4488-94, "Аввзосіайоп реїмєеєп Ше агдіпіпе мазоргеввіп Та гесеріог (АУМРАТа) депе апа ашівт іп а тТатіу-разей віцау: тедіайоп ру зосіаїї2айоп 5кКії5"), Було показано, що інтраназальне введення вазопресину впливає на агресію у чоловіків (Потрв5оп, еї аіЇ. (2004). Резуспопеигоепдосгіпооду. 29, 35-48, "Те ейПесів ої мазоргезвіп оп питап їасіа! гезропз5ез геіаіїєд ю зосіа! соттипісайоп"), і було знайдено, що рівні вазопресину є підвищеними у пацієнтів з шизофренією (НаФбкКіпо, єї аї. (1987). Віо! Рзуспіаггу. 22, 4533-62, "Апіїрзуспоїїйс агидв5 апа ріаєта мазоргеввіп іп попта!5 апа асше 5спі2горнгепіс раїіепів") та у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом (АПетив, вї аї. (1992). Агсп Сіеп Рзуспіату. 49, 9-20, "Арпоптаїйез іп Пе гедшіайоп ої мазоргезвіп апа сопісоїгоріп геІєавзіпу Тасіог зестейоп іп орзеввзіме-сотриївіме аізогаег").

Рецептор У1а також опосередковує серцево-судинні ефекти вазопресину в головному мозку в результаті центрального регулювання кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень в ядрі одиночного шляху (Міспеїїпі апа Моїтіз (1999). Апп М МУ Асай 5сі. 897, 198-211, "Епдодепоив5 мазоргезвзіп тоаціаїє5 Ше сагаіїомазсшаг гезропбе5 10 ехегсібзе"). На периферії він індукує скорочення гладкої мускулатури судин, а хронічне інгібування рецептора Міа поліпшує гемодинамічні параметри у пацюків з інфарктом міокарда (Мап КегсКпомеп, еї аї. (2002). Бик у

Рпагтасої. 449, 135-41, "Спгопіс мазоргеввіп М(1А) риї пої М(2) гесеріог апіадопізт ргемепів Неа

Тайте іп сПгопісайу іпіагсієй гаїв"). Отже, очікують, що антагоністи Міа з поліпшеним проникненням через гематоенцефалічний бар'єр будуть мати перевагу.

Було показано, що антагоніст рецептора вазопресину Мі'а є ефективним при зменшенні дисменореї у клініці (Вгоцага, єї аї. (2000). Віод. 107, 614-9, "ЕНесі ої 5849059, ап огаїу асіїме 60 Ма мазоргезвіп гесеріог апіадопіві, іп Ше ргемепійп ої дузтепотПеа"). Антагонізм рецептора

Міа також залучений у лікуванні жіночої статевої дисфункції (Ацднпіоп, еї аї. (2008). Вг у

Рпапгтасої. доі:10,1038/бір, 2008,253, "Рпаптасоіодіса! ргоїййпа ої пешгореріідез5 оп гарбії мадіпаї! ма! апа мадіпа! апйегу 5тооїй тивбсіє іп міо"). В недавньому дослідженні припустили, що антагоністи рецептора Міа виявляють терапевтичну роль як при еректильній дисфункції, так і при передчасній еякуляції (Сиріа, еї аіІ. (2008). Вг ) Рпаптасої. 155, 118-26, "Охуїосіп-іпдисей сопігасіоп5 міїпіп гаї апа гарбрії єіїасціаюгу їїззцез аге тедіаїєд Бу мазоргезвзіп М(1А) гесеріогї5 апа пої охуїосіп гесеріогв").

Область винаходу

Даний винахід стосується гетероарилциклогексилтетраазабензо(|(е|азуленів, що діють як модулятори рецептора М'а, зокрема, як антагоністи рецептора М'а, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів.

Короткий виклад суті винаходу

В даному винаході запропоновані сполуки формули !, корисні для периферичної та центральної дії при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Зокрема, даний винахід стосується сполук формули

ВІ в?

МТМ вх

Н

КЕ де К", В2 та ЕКЗ є такими, як описано у даній заявці.

Детальний опис винаходу

В даному винаході запропоновані сполуки, що діють як модулятори рецептора Мт1а, зокрема, як антагоністи рецептора У1а. Наступним об'єктом винаходу є розробка селективних інгібіторів рецептора М1а, оскільки очікують, що селективність забезпечує низький потенціал виникнення небажаних нецільових побічних ефектів, таких як обговорені вище.

Такі антагоністи Міа є корисними як терапевтичні агенти, що діють периферично та центрально при станах дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії,

Зо хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки. Конкретними показаннями по відношенню до даного винаходу є лікування тривоги, депресивних розладів, обсесивно- компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Активність Міа можна визначити, як описано в експериментальному розділі.

Наведені нижче визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовують незалежно від того, чи зустрічаються обговорювані терміни окремо або в комбінації.

Як використовують у даній заявці, термін "С:-в-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, який є нормальним чи розгалуженим, з одним або з множинними розгалуженнями, де алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил (Ме), етил (ЕО), пропіл, ізопропіл (і-пропіл), н-бутил, і-бутил (ізобутил), 2-бутил (втор- бутил), т-бутил (трет-бутил) тощо. Конкретними алкільними групами є групи з кількістю атомів вуглецю від 1 до 4. Більш конкретними є метил, етил та ізопропіл.

Термін "Сі-в-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -0-К", де К" позначає алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси тощо.

Конкретними алкоксигрупами є групи з кількістю атомів вуглецю від 1 до 4. Більш конкретною є метокси.

Термін "арил", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується ароматичної карбоциклічної групи, що містить від б до 14, зокрема, від б до 10 атомів вуглецю, та має щонайменше одне ароматичне кільце або множинні конденсовані кільця, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади включають феніл (РІ), бензил, нафтил, дифеніл, антрил, азуленіл або інданіл. Конкретним є феніл.

Термін "гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується циклічної ароматичної групи, що має 5-6--ленне кільце та містить 1, 2 або 3 гетероатоми, у якій щонайменше одне гетероциклічне кільце є ароматичним. Термін "5-членний гетероарил" стосується ароматичної групи, що має одно 5-членне кільце та містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з 0, 5 та М. Конкретні моноциклічні 5-членні кільця мають 2М та 10, 2М та 15, 2М, 15 та ЇМ або 10 та 1М. Приклади "5-ч-ленного гетероарилу" включають тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 1Н-піразол-1-іл тощо. Конкретними є тіазол-4- іл, (1,2,Йоксадіазол-б-іл, (|1,2,4|гіадіазол-5-іл, ізоксазол-З-іл, оксазол-2-іл, тіазол-г-іл,

П,2,4оксадіазол-З-іл, (|1,2,4Цгіадіазол-З-іл та (|1,3,оксадіазол-2-іл. Конкретний "5-членний гетероарил" приєднаний через атом вуглецю до циклогексильної групи. "б-Членний гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, заміщений двома суміжними ЕК", які разом утворюють "кільце, що містить 4, 5, 6 або 7 С", стосується ароматичної групи, що має 5-ч-ленне ароматичне кільце та містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та М, зокрема, вибрані з О та М, та конденсоване неароматичне кільце, що має 4, 5, 6 або 7 С-атомів, зокрема, 6 С-атомів. Приклади включають 4,5,6,7- тетрагідробензо|Ч|ізоксазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоїсі|ізоксазоліл, 5,6-дигідро-4ІН- циклопента|Ч|ізоксазол тощо. Конкретними є 4,5,6,7-тетрагідробензої|д|ізоксазол-З-іл та 4,5,6,7- тетрагідробензо|с|ізоксазол-З-іл.

Термін "циклоалкіл" стосується 3-8--ленного вуглецевого кільця, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу або циклооктилу. Конкретними є циклоалкільні групи, що мають 3, 4, 5 або б-ч-ленне вуглецеве кільце. Приклади включають циклобутил та циклопентил.

Термін "ціано", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -СМ.

Термін "гідрокси", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -ОН.

Термін "Вос" ("ВОС", "рос"), окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу -

С(-О)О(СНз)з.

Зо Термін "галоген", окремо або в комбінації з іншими групами, означає хлоро (СІ), йодо (1), фторо (ГЕ) та бромо (Вг). Конкретними галогенами є Е та СІ, зокрема, СІ.

Термін "галоген-Сі-є-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується С-6- алкільної групи, заміщеної одним або множинними атомами галогену, зокрема, позначає "фтор-

С:і-в-алкіл", наприклад, наведених нижче груп: СЕЗ, СНЕ2, СН2Е, СН2СЕЗ, СН2СНагСЕЗ,

СЕ2СНЕ2 тощо.

Термін "гідроксі-Сі-вє-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується С-6- алкільної групи, заміщеної однією або множинними гідроксигрупами, наприклад, наведених нижче груп: гідроксиметил-, 2-гідроксіетил-, 2-гідрокси-1-метилетил- або 2-гідроксипропіл-, тощо.

Термін "ціано-С:і-вє-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується Сі-6- алкільної групи, заміщеної однією або множинними групами ціано, наприклад, наведених нижче груп: ціанометил-, 2-ціаноетил-, 2-ціано-1-метилетил- або 2-ціанопропіл-, тощо.

Термін "галоген-С:-в-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується групи

С:-в-алкокси, заміщеної одним або множинними атомами галогену, зокрема, позначає "фтор-С:- в-алкокси", наприклад, наведену нижче групу: Е-СНе2-О-.

При зазначенні числа замісників термін "один або множинний" стосується числа замісників від одного до найвищего можливого числа заміщень, тобто від заміни одного атома водню аж до заміни усіх атомів водню замісниками. Таким чином, конкретними є один, два або три замісники. Ще більш конкретними є один чи два замісники, або один замісник.

Терміни "фармацевтично прийнятний носій" та "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" стосується носіїв та допоміжних речовин, таких як розріджувачі або ексципієнти, сумісні з іншими інгредієнтами препарату.

Термін "фармацевтична композиція" включає продукт, що містить зазначені інгредієнти в попередньо визначених кількостях або долях, а також будь-який продукт, який є результатом, прямо чи опосередковано, об'єднання зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. Краще, він включає продукт, що містить один чи декілька активних інгредієнтів та необов'язковий носій, що включає інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, який є результатом, прямо чи опосередковано, об'єднання, утворення комплексу або агрегації будь-яких двох чи більш ніж двох інгредієнтів, чи то дисоціації одного чи декількох інгредієнтів, чи то інших типів реакцій або 60 взаємодій одного чи декількох інгредієнтів.

Термін "інгібітор" означає сполуку, яка конкурує за зв'язування, знижує або запобігає зв'язуванню конкретного ліганду з конкретним рецептором, чи то яка знижує або запобігає інгібуванню функції конкретного білка. "Половинна максимальна інгібіторна концентрація" (ІСво) означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для одержання 50 95 інгібування біологічного процесу іп міго. Значення ІСвзо можна логарифмічно перетворити на значення рісСво (-І09 ІСво), у яких більш високі значення вказують на експоненціально більш високу ефективність. Значення ІСво не є абсолютною величиною, а залежить від експериментальних умов, наприклад, від застосовуваних концентрацій. Значення ІСсо можна перетворити на абсолютну константу інгібування (Кі), використовуючи рівняння Ченга-Прусоффа (Віоспет. РПаппасої. (1973) 22:3099). Термін "константа інгібування" (Кі) означає абсолютну зв'язувальну спорідненість конкретного інгібітора з рецептором. Її вимірюють, використовуючи аналізи конкурентного зв'язування, і вона дорівнює концентрації, при якій конкретний інгібітор заняв би 50 95 рецепторів, якщо би був відсутнім конкуруючий ліганд (наприклад, радіоактивний ліганд). Значення Кі можна логарифмічно перетворити на значення рКі (-09д Кі), у яких більш високі значення вказують на експоненціально більш високу ефективність. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту для лікування хворобливого стану є достатньою, щоб здійснити таке лікування цього хворобливого стану. "Терапевтично ефективна кількість" варіює в залежності від сполуки, хворобливого стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, віку та відносного стану здоров'я суб'єкта, шляху та форми введення, думки лікаря-куратора або ветеринара-практика та від інших факторів.

Термін "як визначено у даній заявці" та "як описано у даній заявці" при посиланні на змінну включає шляхом посилання як широке визначення цієї змінної, так і краще, ще краще та найкраще визначення, якщо вони є.

Терміни "обробка", "приведення в контакт" та "взаємодія" при посиланні на хімічну реакцію означають додавання або змішування двох чи більш ніж двох реагентів у відповідних умовах для одержання зазначеного та/або бажаного продукту. Має бути зрозуміло, що реакція, яка утворює зазначений та/або бажаний продукт, може не обов'язково бути прямим результатом об'єднання двох реагентів, які були додані на початку, тобто, може існувати одна чи декілька проміжних сполук, які утворюються у суміші, що приводить в кінцевому підсумку до утворення зазначеного та/або бажаного продукту.

Термін "ароматичний" означає загальноприйнятне поняття ароматичності, як визначено в літературі, зокрема, ІОСРАС-Сотрепаіїшт ої Спетіса! Тептіпоіоду, 2па, А. О0. МеМацодні 8 А. /УМІКіпвоп (Ед). Віаскмеї! Зсієепійіс Рибіїісайоп5, Охіога (1997).

Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає будь-який інгредієнт, що не виявляє терапевтичної активності, і є нетоксичним, такий як розпушувачі, зв'язуючі речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, тонічні агенти, стабілізатори, антиоксиданти, сурфактанти або змащувальні речовини, використовувані при виготовленні фармацевтичних препаратів.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які є пригодними для застосування в контакті з тканинами людей та тварин без невиправданої токсичності, подразнення, алергічної відповіді тощо. Прикладами придатних солей з неорганічними та органічними кислотами є, без обмеження ними, соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота тощо. Конкретними є соляна кислота та мурашина кислота. Конкретною є соляна кислота.

Термін "відхідна група" означає групу зі значенням, загальноприйнятно зв'язаним з нею в хімії органічного синтезу, тобто атом або групу, що витісняється в умовах реакції заміщення.

Приклади відхідних груп включають, без обмеження ними, галоген, алкан- або ариленсульфонілокси, такий як, наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, тіометил, бензолсульфонілокси, тозилокси та тієнілокси, дигалогенофосфіноїлокси, необов'язково заміщений бензилокси, ізопропілокси та ацилокси.

В наведеній нижче таблиці перелічені скорочення, використовувані в даному документі.

Таблиця 1

Скорочення (В8ОС)2О Ди-трет-бутилпірокарбонат (СОС|)» Оксаліл(іди)хлорид сон Оцтова кислота

СНІ Дихлорметан (СНз)з3бСО)рО / Триметилоцтовий ангідрид бисі Хлорид міді(ї) дев Мартіна 1,1,1-Триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензодіоксол-3(1Н)-он дМиФ Диметилформамід

ОМАР 4-(диметиламіно)піридин дев) Диметилсульфоксид (аррууу/Расі» П,1Бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І!)

ЕДТА Етилендіамінтетраацетат

ЕМ з Триетиламін

ЕОАс Етилацетат

ЕЮН Етанол

НАТО 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат

ГЕПЕС 2-(4-(2-Гідроксіетил)-1-піперазиніл)уетансульфонова кислота

НЕ-піридин Піридину гідрофторид но Вода

Нг5ОХ Сірчана кислота

ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія

КНЕ»г Дифторид калію

КзРОХ Фосфат калію

Реагент 2,А-Біс-(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід

Лавессона ' б ' меон Метанол

Мо Мас-спектроскопія

МагСОз Карбонат натрію

Мамо» Нітрит натрію маогї Етоксид натрію маон Гідроксид натрію п-ВиОнН н-Бутанол

МОо5 М-Хлорсукцинімід

ЯМР Ядерний магнітний резонанс расіг Дихлорид паладію

РаА(ОАсС)2 Ацетат паладію

РФ(РРП)з Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О)

РОСІ» Оксихлорид фосфору

РІО» Оксид платини р-Т5Оон пара-Толуолсульфонова кислота (РРИ)з Трифенілфосфін

РНК Рибонуклеїнова кислота

ОФ-ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою

КТ Кімнатна температура

ЗТ-ПЦР Полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією зеїеснішог 1-Хлорметил-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло|2,2,2|октан біс(тетрафторборат)

ОСІ» Тіонілхлорид

ІїВИОК трет-Бутоксид калію тгФ Тетрагідрофуран

Трис Трис(гідроксиметил)амінометан 2 ВІ Бромід цинку

У винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, способи застосування та способи одержання вищезгаданих сполук.

Сполуки формули І! можуть містити асиметричні атоми вуглецю. Відповідно, даний винахід включає усі стереоїзомерні форми сполук формули І, включаючи кожен з індивідуальних стереоізомерів та їх суміші, тобто їх індивідуальні оптичні ізомери та їх суміші. Додаткові асиметричні центри можуть бути присутніми в залежності від природи різних замісників на молекулі. Кожен такий асиметричний центр незалежно утворює два оптичних ізомери, і вважають, що усі можливі оптичні ізомери та діастереомери в сумішах та у вигляді чистих або частково очищених сполук включені до даного винаходу. Вважають, що винахід включає усі такі ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можуть бути здійснені, як відомо в даній області технікию, шляхом відповідної модифікації методології, розкритої у даній заявці. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена шляхом рентгеноструктурного аналізу кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які дериватизують при необхідності реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. За бажанням рацемічні суміші сполук можна розділити так, щоб виділити індивідуальні стереоїзомери. Це розділення можна здійснити способами, добре відомими в даній області техніки, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням діастереомерної суміші, з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія.

Це є застосовним, зокрема, до арил-кінцевої групи (НО) сполук формули І, а саме 3

Кк

А

1 на, де щонайменше атоми вуглецю 1 та 4 є асиметричними атомами вуглецю, і КЗ може додатково містити асиметричні атоми вуглецю. Має бути зрозуміло, що даний винахід включає усі індивідуальні стереоізомери кінцевих груп та їх суміші.

Зокрема, такими кінцевими групами НО є 3 З 3 3 1-4 Кк Кк Кк

НО-1 НОо-2 НО-3 нОо-41 цис транс

Зо Більш конкретними НО є транс.

Крім того, зрозуміло, що усі форми здійснення винаходу, як описано у даній заявці, можна об'єднувати один з одним.

Докладніше, даний винахід стосується сполук формули І в в?

МТМ бе і

Кк у якій

В" вибраний з групи, що складається з:

Ї) Н, її) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С.-в-алкокси, ії) -5(0)2-С1-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С.-в-алкокси, їм) -С(0)-С:.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С:-в-алкокси, м) -0(0)0-С. -в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С. -в-алкокси; мі) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано, С:-є-алкілу та Сі-6- алкокси, мії) -Х40)2-(СН2)ад-МРгІіЇ, де 4 дорівнює 0 або 1,

В! та В!!! кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, чи то РЕ. та КЕ! утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, Сі-в-алкілу та С:-6-алкокси, мії) ««СНг)-МАВУ, де г дорівнює 1, 2 або 3,

ВД!" та ЕХ кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..-в-алкілу, чи то В! та

АХ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з

Ко) групи, що складається з оксо, галогену, С:-в-алкілу та С:-в6-алкокси, і їх) -С(ОХСНг)5-МАУВУ, де 5 дорівнює 1, 2 або 3,

ВУ та ЕМ" кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, чи то РУ та

ВУ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7--ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, і де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, Сі-в-алкілу та С:-6-алкокси;

Вг позначає галоген;

ВЗ позначає 5-ч-ленний гетероарил, незаміщений або заміщений (К")», де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу та гідрокси-С:-в-алкілу, де п-1, 2 або 3; і два ЕК", суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 4, 5, б або 7 С; або їх фармацевтично прийнятних солей.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де К! позначає метил і Кг позначає хлоро.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули ЇЇ, як описано у даній заявці, де В! позначає Н і КЕ? позначає хлоро.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули ЇЇ, як описано у даній заявці,

БО де В! позначає Вос і КЕ? позначає хлоро.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули Ї,

ВІ в?

МТМ бе

Н

Кк де

В" вибраний з групи, що складається з

Ї) Н, її) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та Сі-в-алкокси, ії) -5(0)2-С1-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С.-в-алкокси, їм) -С(0)-С:.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С:-в-алкокси, м) -0(0)0-С. -в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано та С:-в-алкокси; мі) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, ціано, С:-є-алкілу та Сі-6- алкокси, мії) -Х40)2-(СН2)ад-МРгІіЇ, де 4 дорівнює 0 або 1,

АХ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, С:-в-алкілу та С:-в6-алкокси, і їх) -С(ОХСНг)5-МАУВУ, де 5 дорівнює 1, 2 або 3,

ВУ та ЕМ! кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С:.в-алкілу, чи то БУ та

ВМ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, галогену, Сі-в-алкілу та С:-6-алкокси;

В2 позначає галоген;

ВАЗ позначає 5-ч-ленний гетероарил, незаміщений або заміщений (КУ)», де кожен ЕК" індивідуально вибраний з групи, що складається з галогену, С:-в-алкілу та галоген-Сі-в-алкілу, де п-1-2; і два КУ, суміжні один з одним, можуть утворювати з групами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 4, 5, 6 або 7 С; або її фармацевтично прийнятна сіль.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" вибраний з групи, що складається з

Ї) Н,

її) -Сі---алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, індивідуально вибраними з групи, що складається з галогену та Сі-в-алкокси, ії) -5(0)2-С1-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним, їм) -С(0)-С:.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 ОН, м) -С(0)0-С:.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним; мі) незаміщеного циклоалкілу, мії) -540)2-(СН2)д-МРгКії, де д дорівнює 0, і

В та В! кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С. .в-алкілу, мії) -««СНг)-МВВУ, де г дорівнює 2, і

Ві та ВХ кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, і їх) -С(О)(СН2г)--МВАУВУ, де 5 дорівнює 1, і

ВУ та Б" кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С. -в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' вибраний з групи, що складається з Н, метилу, етилу, ізопропілу, 2,2-дифторетилу, 2- метоксіетилу, 2-метиламіноетилу, ацетилу, 2-диметиламіноацетилу, 2-гідроксіацетилу, Вос, циклобутилу, циклопентилу, диметилсульфонамідилу та метансульфонілу.

Ї) Н, ії) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 атомами галогену, її) -5(0)2-Сі-в-алкілу, їм) -С(0)-С:.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 ОН, і м) незаміщеного циклоалкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! вибраний з групи, що складається з Н, метилу, 2,2-дифторетилу, циклобутилу, ацетилу та метансульфонілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає Н.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" позначає -Сі.в-алкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає метил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає етил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає ізопропіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" позначає -С.:-в-алкіл, заміщений 1-2 атомами галогену.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В"! позначає 2,2-дифторетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" позначає С..-в-алкіл, заміщений 1-2 С:-в-алкокси.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає 2-метоксіетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає -5(0)2-С:і.в-алкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає метансульфоніл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає -С(0)-Сч.в-алкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" позначає ацетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" позначає -С(0)-С:.в-алкіл, заміщений 1-2 ОН.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає 2-гідроксіацетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає -С(0)0О-С.-в-алкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, 60 де ЕВ! позначає Вос.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає незаміщений циклоалкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В"! позначає циклобутил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає циклопентил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає -5(0)2-(СНг)4-МВ'В', де 4д дорівнює 0, і ВЕ! та ЕВ"! кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає диметилсульфонамідил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає -(СНг)-МВ'ВУ, де г дорівнює 2, і В! та КУ кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В! позначає 2-метиламіноетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає -С(О)(СНг)5-МАУВУ, де 5 дорівнює 1, і БУ та БУ кожен індивідуально вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В' позначає 2-диметиламіноацетил.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В2 позначає хлоро або фторо.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В2 позначає хлоро.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В? позначає фторо.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" вибраний з групи, що складається з: ї) 1,2,оксадіазолілу, ії) (1,3,оксадіазолілу, ії) оксазолілу, ім) тіазолілу, м) 11,2,4Цтгіадіазолілу, мі) ізоксазолілу, і мії) ІН-піразолілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (Кп, де кожен ЕК" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та С:-в-алкілу, де п-1, 2 або 3, чи то два К", суміжні один з одним, утворюють з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 С.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" вибраний з групи, що складається з: ї) 1,2,оксадіазолілу, ії) (1,3,оксадіазолілу, ії) оксазолілу, їм) тіазолілу, м) 11,2,4Ігіадіазолілу, і мі) ізоксазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (Кп, де кожен ЕК" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу, де п--1-2, і два ЕК", суміжні один з одним, можуть утворювати з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 С.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де В" вибраний з групи, що складається з оксазол-2-ілу, 1Н-піразол-1-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, 3,4,5-триметил-1Н-піразол-1-ілу, З3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілу, З-метил-|1,2,4Ігіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-З-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензо|Ч|ізоксазол-З-ілу, 4,5- біс(гідроксиметил)ізоксазол-З-ілу, 4,5-диметилізоксазол-З-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4,5- диметилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-З-ілу, 4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4- метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 5,6-дигідро-4Н-циклопента|Ч|ізоксазолу, 5-хлор-4- метилтіазол-2-ілу, 5-етил-(1,2,Йоксадіазол-З-ілу, 5-етилізоксазол-З-ілу, 5-ізопропіл-

П,2,4оксадіазол-З-ілу, 5-метил-/1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-метил-/1,2,4|гіадіазол-З-ілу, 5-метил- 60 П1,3,оксадіазол-2-ілу, 5-метилізоксазол-З3-ілу, 5-метилоксазол-2-ілу, оксазол-2-ілу та тіазол-2-

ілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ вибраний з групи, що складається з 2-метилтіазол-4-ілу, З-метил-И1,2,оксадіазол-5-ілу, 3- метил-/1,2,4Ігіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензої|сі|ізоксазол-З-ілу, 4,5,6,7- тетрагідробензоїдЧ|ізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4-хлор-

Б-метилізоксазол-З-ілу, 4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілу, 4-метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2- ілу, оксазол-2-ілу, тіазол-2-ілу, 5-етилі1,2,оксадіазол-З-ілу, 5-етилізоксазол-З-ілу, 5- ізопропілі(1,2,4оксадіазол-З-ілу, 5-метилі1,2,оксадіазол-З-ілу, 5-метилі1,2,4|гіадіазол-З-ілу, 5- метилі1,3,4|оксадіазол-2-ілу, 5-метилізоксазол-З3-ілу та 5-метилоксазол-г-ілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ вибраний з групи, що складається з (1,2,4|оксадіазолілу, ізоксазолілу, (1,2,4)гіадіазолілу, оксазолілу та тіазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (Кп, де п--1-2, і кожен К" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає (1,2,4оксадіазоліл, (1,3,оксадіазоліл, (1,2,4Ігіадіазоліл, оксазоліл або тіазоліл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-2 С:-в-алкілами.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, незаміщений або заміщений (Б)», де п-1-2, і кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ вибраний з групи, що складається з 5-етилізоксазол-З-ілу, 5-метилі1,2,оксадіазол-З-ілу,

Б-метилізоксазол-З-ілу, 5-метилі1,2,4)гіадіазол-З-ілу, 5-метилі|1,2,А|оксадіазол-З-ілу, 5- метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3- ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу та 4-фтор-5-метилізоксазол-З-ілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає (|1,2,оксадіазоліл, незаміщений або заміщений (Б, де п-1-2, і кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає |1,2,оксадіазоліл, незаміщений або заміщений С. -в-алкілом.

Зо Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає З-метилі1,2,оксадіазол-5-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-ізопропіл-(1,2,оксадіазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-метилі1,2,4оксадіазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-етилі1,2,4оксадіазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає (|1,3,оксадіазоліл, незаміщений або заміщений (Б), де п-1-2, і кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає |1,3,оксадіазоліл, незаміщений або заміщений С. -в-алкілом.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-метилі1,3,4|оксадіазол-г-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (Кп, де п--1-2, і кожен ЕК" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (2, де п-1-2, і кожен РЕ" індивідуально вибраний з галогену та С: -в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-хлор-4-метилоксазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає оксазоліл, незаміщений або заміщений (Б, де п--1-2, і кожен РЕ" індивідуально позначає Сі.в-алкіл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5-диметилоксазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4-метилоксазол-г-іл. бо Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці,

де ВЗ позначає оксазол-г-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-метилоксазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає тіазоліл, незаміщений або заміщений (Кп, де п--1-2, і кожен РЕ" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-хлор-4-метилтіазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає тіазоліл, незаміщений або заміщений С: -в-алкілом.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4-метилтіазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 2-метилтіазол-4-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5-диметилтіазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає тіазол-2-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає (|1,2,4)гіадіазоліл, незаміщений або заміщений (Б)0, де п-1-2, і кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає |І1,2,4)гіадіазоліл, незаміщений або заміщений С'.-в-алкілом.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає З3-метил/і1,2,4|гіадіазол-5-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-метилі1,2,4Ігіадіазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, незаміщений або заміщений (Б)», де п-1-2, і кожен В"

Зо індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу, і два КУ, суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 6 С.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, заміщений (Кп, де п-2, і кожен К" індивідуально позначає Сі-6- алкіл, і два К", суміжні один з одним, утворюють кільце, що містить 6 С.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5,6,7-тетрагідробензоїс|ізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, і кожен ЕК" індивідуально позначає С -в-алкіл, і два КУ, суміжні один з одним, утворюють кільце, що містить 5 С.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5,6-дигідро-4Н-циклопента|д|ізоксазол.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5-диметилізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, заміщений (К")й, де п-1-2, і кожен К" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та гідроксі-С:-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4,5-біс(гідроксиметил)ізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає ізоксазоліл, заміщений (Б)п, де п-1-2, і кожен КЕ" індивідуально вибраний з групи, що складається з атому галогену та Сі-в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4-хлор-5-метилізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 4-фтор-5-метилізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 5-етилізоксазол-З-іл. бо Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці,

де ВЗ позначає 5-метилізоксазол-З-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 1Н-піразол-1-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 1Н-піразол-1-іл, заміщений (Б), де п-1, 2 або 3, і кожен РЕ" індивідуально вибраний з групи, що складається з С: -в-алкілу.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука формули І, як описано у даній заявці, де ВЗ позначає 3,4,5-триметил-1 Н-піразол-1-іл.

Приклади сполуки відповідно до винаходу показані в експериментальному розділі та в наведеній нижче таблиці.

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Структура Структура

М г,

От Мо р а, я АК. ' щі е ч ше ва ХК у сі (0);

М т А, М-о о со ОО 2 ке 62 Ці и сх о ще сі М.

Н

М-М

С -о о77- ке

Зк м

З М 63 М-- 7 ЇХ ло алое (0);

СІ М и

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

М- й І --х 4 ще 64 шко

СО 7

СІ М А. «А у )/ Н

Ф)

М- їй щу що що а, М, 65 Ше - що ФО

СІ М СІ М

Н

2-х М ! о) о о й; Ше

СО Ж у ре

СІ М ),о

Ф) / М -с У-к о ій (Ф) х йо 7 Мій 67 ее,

СО що аби СО о сі М СІН

Ф) Н

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів - дв (6) Фо о

М, й : СО а Н сі М -4 - - й Пов ; їх о, со

СО сі М А.

СІ М, яд що х) -5 їй оо шк ек -к

Щй с 70 ій 4 сх Ж в сах а у й (в) -5 -й Д -4, ок, 11 а, 71 поді м

Щ СО

М х

СІ Н

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів ом -1 (в) ., 12 во 72 ж

Кк 7 к ЇХ ро али сі М нд

М о. г - її

З М а, 2, т, 2,

ІЗ і 73 Щй Их о а Н (0; СІН

М о. г -йї 14 Ко 74 ке 7 7 Шу с Й «Ко

О-М г - о М ОС

Ах

Кке 75 М Ж со ро сі М

СІ М /

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів о- ду -1

І «І що що

М, 16 Я 76 к-

Щ СО у жо) (в)

О-М

Зх --к М «7 М ОС

Фо 5 17 2, 77 М- і СО

Щ

Со «о

М сі М п

О-М

Хе - кт 57 лк,

М

18 М, 78 7 " ЇХ

М и, то шк сі М ІФ

У о-

М М

-Ье«а с, що

Сх ем М 19 у М

Ди ХХ то кі

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

О-М ре - 5, М й нон 2, М-5

М що о (в)

М сі М / о- уче - ї 5, Й ІФ ок, 21 Сх, 81 р й о сі М 773 о-

Оо-К - М х І о, щоб 2 2 22 7 82 М м ве ЗА. ше ша

Го у о 9) о-

О-М - М

У І о, М -к йо

М У

23 чі 5 83 у

СІ - щ ЇХ

І М сін Н Є Тентн о-

Оо-М - М

У мо, щоб 24 2 84 2 ув й

СІ М во

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

О- о-М тв, М

Сх 2 м ї 85 хх ше СІ -М ва о у (6;

О-М х См - х А ща М тв,

АХ, ке 26 Шо 7 сІ- а с о сІ- Ж А.

В: о (б) (6;

О-М о- 2, 27 М ї 87 М ї п сін Н

О-М о- -К У ї, о ще 2М. М

М У

28 Ше 88 М Й

ХХ, ро а М сі М,

Е

О-К о-

М

-К М оо х

М М

29 Шо Шо

А ше

Шале сін Н

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Оо-М о

М

- М ж М

М 2, 30 М-4 М у й

А СО т СІ М

Н очі Х-ее -КМ М и СО во са М. р б)

О-к - - х- Шу

З Ме, 2 Сх 32 Ши 92 М ві

СІ о ще о ше в / у

НО б)

Оо-М -Кх ; оті " хх

М

М.

М С 2 33 СО) 93 М Й о СО) (0) о СІ М хх Н но М СІН

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів о- -3 Оо-М те - А, со Є

М

М 2, а - - сх о,

О-м - у Ом з. х 1

Сх щов

М- 95 2 ро Щ

СІ М. ув - о СІ М

В) о СІН Н

О-М - О-М со де

М

М, и кі 36 М М ув Ше шк Со то СІ М -ї-о х

О-М 5-М - АК оо що 2, ке 37 і 97 Шк

АЖ СІ - ЩЕ

Н х

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Оо-М ВЕ г -к 7 е- 38 2 м

Ше З

АХ ве А х о (о)

О-м я й М

Й ї 2 М. о

М

39 7 Кк,

М

Й ве М о) --9 сі М ч й Шк 1, / ти Со й ой пе 40 -М М 100 У

СО Щі. с

О-М Шх

ХМ / йде що ух 2 101 й

Що КО

ХХ сі М, в ас у (в)

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Фі сі асо що ке М

М- з, Ж 42 СО 102 - хх сі М Й

Уго

СІ

Ом х / 75 ш ем що 43 т Ж 103 ех со ;

СІ Й во;

О-М Шх ато що

СІ . що ськ щ т 104 щі со но

СІ М не уко (о)

Ом

ХМ |і шо й тем що 7 105 С те сі М х-ї ї со --9 СІ х

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів о-м ще о / 5

МЕ

46 Ко 106 чех

СХ Щ

СІ Й во;

О-М о-щ о З

Е і, з; М 41 "ех 107 как сої с сі М. сі М х

НО

О-М щ- он

М | о

М

АК, а, АК, 48 о 108 г 5

СІ -М ЗК во у у й -- о- М

М. тоже, о "М

І со Й СО

М

СІ М ще о в) у Ай (Ф)

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Оо-М М ло Я 50 ах 110 і мае

СО щ сСІНН с Н хі ХМ,

М

Б! 2 М 111 о хе 7 щу ше реф х сі у

Шк

О-М с

Х ке

Бо Ка 112 щу с о

Го) М

СІ М уко

СІН Н --

О-М Шо о чі

Ба ке ЩЕ ов

СО СО

СІ М сі М о-М Шк ух «А

М,

І9 Ж СО

М в

БА 114 М

СО це 9 лих СО

М о сі ч

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Шк о-М Ук, хо

М в 115 ія ві увщ ве сі о

Ай

Шк о-М Ук, х хо са М.

Од С 56 кА 116 и у СМ СО сі а ро

Ай о ем

Кх І . Хм, 57 що 117 вк у 7

М стих КО о; сі х

Б о-М хх, у

СУТО их А

МН а М сі (в)

Ай

Таблиця 2

Структури вибраних прикладів

Структура Структура -М шкі ок - хх М, 2 59 М-ї 119 АК,

М ув Й у сі у

М-0 / р М

Мк рр У М, , М . ги 120 2

М ботух о (о) М сі х

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір,

Зо транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексилІ|-4Н, 6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е|азулен-

Зо

Конкретні сполуки за винаходом показані у прикладах. Більш конкретними є: транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н, бНн-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексилі|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4Н, бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е|азулен-

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- 60 тетраазабензо|е|азулен,

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-іл)етанон, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,10рб-тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-5-(2-метоксієетил)-1-І4-(5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,10р-тетраазабензо(е|азулен, транс-(2-(8-хлор-1-І(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)етил)метиламін, транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р-

Зо тетраазабензо|е|азулен-5-іл)-2-гідроксіетанон, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)у-2-диметиламіноетанон, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламід, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-фтор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексилі-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- 60 0 2,3,5,106б-тетраазабензо(е|азулен,

цис-8-хлор-1-І(4-(5-етилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е)азулен-

Більш конкретні сполуки вибрані з групи, що складається з: транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н, бНн-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- 60 тетраазабензо|е|азулену,

Зо транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-іл)етанону, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2-метоксієетил)-1-І4-(5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-(2-(8-хлор-1-І(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)етил)метиламіну, транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)-2-гідроксіетанону, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)у-2-диметиламіноетанону гідрофумарату, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламіду, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулену, транс-8-фтор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, 60 транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексилі-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І(4-(5-етилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е)азулен-

Найконкретніші сполуки вибрані з групи, що складається з: транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену : НСІ, 60 транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука, як описано у будь-якій з форм здійснення, яка може бути одержана способом відповідно до описаного у даній заявці.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука, як описано у будь-якій з форм здійснення, у тих випадках, коли вона одержана способом відповідно до описаного у даній заявці.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука, як описано у будь-якій з форм здійснення, для застосування як терапевтично активна речовина.

Конкретною формою здійснення винаходу є сполука, як описано у будь-якій з форм здійснення, для застосування при попередженні або лікуванні дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Конкретною формою здійснення винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, як описано у будь-якій з форм здійснення.

Конкретною формою здійснення винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, бо як описано у будь-якій з форм здійснення, яка є корисною для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Конкретною формою здійснення винаходу є застосування сполуки, як описано у будь-якій з форм здійснення, для одержання лікарського засобу.

Конкретною формою здійснення винаходу є застосування сполуки, як описано у будь-якій з форм здійснення, для одержання лікарського засобу, корисного для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Конкретною формою здійснення винаходу є застосування сполуки, як описано у будь-якій з форм здійснення, для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно- компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

Конкретною формою здійснення винаходу є спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки, де даний спосіб включає введення сполуки, як описано у будь-якій з форм здійснення, людині або тварині.

В конкретній формі здійснення сполуки формули І за винаходом можуть бути одержані відповідно до способу, що включає стадію взаємодії сполуки формули ЇЇ в3

М

"Мн, о І! зі сполукою формули ЇЇ

Коо)

Н З щ

В . | -М х1

Кк ПІ з одержанням сполуки формули Ї, де К", В: та ЕЗ є такими, як визначено у даній заявці вище для формули І. н-бутанол кип'ятіння зі зворотним холодильником

Ці способи більш докладно описані за допомогою наведених нижче загальних схем та методів А-В.

н-бутанол 3 в? Н 5 кип'ятіння Кк н М зі зворотним М

М щ З холодильником ов М

МН, в: М --» М.

ІФ) в! СО

В Мі

Кк

Пп шШ І

Схема 1: Загальна схема А

Сполуки формули І можуть бути одержані шляхом термічної конденсації гідразиду формули

ЇЇ та тіолактаму формули І. Синтез сполук формули ІІ зображений у даній заявці нижче на загальних схемах Ю-К. Сполуки формули ІП можуть бути одержані, дотримуючись методів, описаних на загальній схемі С, як описано у даній заявці нижче. Загальна схема А додатково проілюстрована нижче загальним методом ХУ. в 3 ов В:

М

27 М кислота м

М-4 МВ-- М зо й 2 -К.

В у-о «ХХ о н

І-1 І-? щ В 1) КЕ"), розчинник 2) відновний агент Ам птн М Й В - Н, Са-алкіл, необов'язково заміщений, або ув А" Сь-алкіл, необов'язково заміщений,

В'!-І о, основа, розчинник 2 або К' та ЕК" разом утворюють або ВЕ Ми необов'язково заміщений циклоалкіл,

К"Ф(2О)ОН, реагент В і ар є меншим чи рівним 5 сполучення, розчинник І

Схема 2: Загальна схема В

Сполуки формули І, де К!' відрізняється від Н, можуть бути одержані зі сполук формули 1-2 (сполук формули І, де К' позначає Н) відповідно до способів, відомих в даній області техніки, наприклад, шляхом обробки сполуки формули 1-2 неорганічною основою, такою як карбонатна сіль, або органічною основою, такою як третинний амін, та електрофільним реагентом К'-І о (де

І о позначає відхідну групу, таку як атом галогену або сульфоніл), який чи то є у продажу, чи то його легко одержують відповідно до способів та вихідних речовин, добре відомих в даній області техніки. Альтернативно, сполуки формули І можуть бути одержані методом відновного алкілування шляхом послідовної обробки сполуки формули І-2 кетоном або альдегідом та придатним відновлювальним агентом, таким як боргідридне похідне, як, наприклад, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію. Альтернативно, сполуки формули І, у яких ЕК! позначає ацильну групу, можуть бути одержані шляхом сполучення аміну формули 1-2 з карбоновою кислотою. Для здійснення амідного сполучення можна використовувати звичайні реагенти та протоколи, відомі в даній області техніки. Сполуки формули І--2 можуть бути одержані шляхом відщеплення замісника К' сполуки формули Ї, використовуючи способи, відомі в даній області техніки. Сполуки формули 1-2 для зручності одержують у вигляді солі або вільної основи після доопрацювання в основному водному середовищі шляхом обробки сполук формули І-1 (сполук формули І, у яких КЕ! позначає трет-

Зо бутоксикарбоніл) кислотою в придатному розчиннику, такому як метансульфонова кислота або трифтороцтова кислота в дихлорметані або в тетрагідрофурані, чи то соляна кислота в метанолі. Загальна схема В додатково проілюстрована нижче загальними методами ХМІ та

ХМІ.

БОС, Гідрохлорид етилового

ЕВ ефіру гліцину, ЕМ сн.сІ КОН, кип'ятіння зі п

МО. КТ МО, зворотним МО. з з холодильником з

Е ИЗИЗ-е ЗБ-- ЕЕ о

Он с нм. дл а |в с (ВОС15О (2 вд), ТВ пт.

ОМАР (са) нак Н» боБг;, Ми

СНаа 2 РасСчирРиС 2 від С до КТ в? її ЕОАс КТ в я -------Я)31- ------ (о. з ши ди о нас ди ее де

З Теагент Лавессона, е

Вик те пе тго | ,Кип яління не від 0еСдо ЕТ Н о зізворотним з СО холодильником 2 2 Е М

Е М де Тх и ій щЩ-1

Схема 3: Загальна схема С

Тіолактам формули ІПІ-1 (сполуки формули І, у яких К' позначає трет-бутоксикарбоніл) можуть бути одержані, як описано нижче: Перетворення 2-нітробензилового спирту формули а на бензилхлорид формули Б можна здійснити за допомогою хлоруючого реагенту, такого як тіонілхлорид, в присутності основи типу органічного третинного аміну. В результаті алкілування сполуки формули Бр гідрохлоридом етилового ефіру гліцину в присутності основи типу органічного третинного аміну та М-захисту одержаної в результаті сполуки формули с з використанням ди-трет-бутилдикарбонату та каталітичної кількості 4-М, М- диметиламінопіридину одержують сполуки формули й. Нітрогрупа може бути селективно відновлена шляхом гідрогенізації над паладієм або платиною на вугіллі, попередньо обробленими галогенідом цинку, таким як бромід цинку, з одержанням анілінових проміжних сполук формули е. Циклізацію до лактаму формули ї здійснюють шляхом обробки сполук формули е придатною основою, наприклад, трет-бутоксидом калію в тетрагідрофурані.

Тіолактам формули ІП-1 одержують шляхом обробки сполуки формули ї реагентом Лавессона або пентасульфідом фосфору при підвищеній температурі.

Од до й ра 19) СЕЗ ВЗ-В(ОН)», КзРО4 в кат. РЯ(ОАс)2/ РР: (1:2) 1,4-діоксан, 90 С -333333------- або 8-х кат. Ра(РРАз)4 ок о Тетрагідрофуран ок о від КТ до утворення

ІМ флегми У с. ВЗ-Х, КСО, біс(пінаколато)дибор кат. (41,3-дії ННЯ с. - (1,3-діїзопропілімідазол-2-іліден)(3- кат. Сревгасів, спос хлорпіридил)) Расі» оо У, й 902с КОН, кип'ятіння зі зворотним с, Ге діоксан, холодильником 7 х Е ня о, ,/9 | Є в КНЕ» Е-В-Е ацетон/НеО (3:1)

Кт --- ок (Ф) ок (9)

МІ УП

В-Ме, Еї

Х : атом галогену арріє1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен

Схема 4: Загальна схема Ю

Складноефірні проміжні сполуки 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти формули У можуть бути одержані в умовах реакції Сузукі зі складного ефіру -4- трифторметансульфонілоксициклогекс-3-енкарбонової кислоти формули ІМ та гетероарилборонової кислоти, складного ефіру гетероарилборонової кислоти або солі гетероарилтрифторборату в придатному органічному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або толуол, в присутності каталітичних кількостей суміші 1:2 ацетату паладію(ІІ) та трифенілфосфіну або суміші 1:11 ацетату паладію(іІї) та бісфосфінового ліганду або тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), та в присутності основи, такої як фосфат калію або карбонат калію, яку використовують у чистому виді або у виді водного розчину, при температурі реакції від кімнатної температури до температури утворення флегми. Альтернативно, складноефірні проміжні сполуки 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти формули М можуть бути одержані в умовах реакції Негіші зі складного ефіру /-(4- трифторметансульфонілоксициклогекс-3-енкарбонової кислоти формули ІМ та гетероарилгалогеніду цинку в придатному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, та РА(РРІ)з при температурі реакції від кімнатної температури до температури утворення флегми. Альтернативно, сполуки формули М можуть бути одержані шляхом сполучення трифторборатної солі калію формули МІ! з гетероарилгалогенідом КЗ-Х в присутності основи, такої як карбонат калію, та придатного паладієвого каталізатора, такого як (1,3- діїізопропілімідазол-2-іліден)-(З-хлорпіридил)паладію(Ії) хлорид, в придатному розчиннику, такому як спирт, при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Трифторборатна сіль калію формули МІ може бути одержана шляхом обробки складного ефіру (К5)-4-(4,4,5,5- тетраметилі!1,3,2|діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-енкарбонової кислоти формули МІ гідродифторидом калію у суміші ацетону та води при кімнатній температурі. Сполуки формули

МІ можуть бути одержані шляхом сполучення сполуки формули ІМ з біс(пінаколато)дибором в присутності придатної основи, такої як ацетат калію, та придатного паладієвого каталізатора, такого як о суміш 1:11 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцену та аддукту дихлор-(1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладіюції) та дихлорметану, в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при 90 С. Загальна схема О нижче додатково проілюстрована загальними методами І та І. 3 3

Кк Кк

Не, кат. Ра/С або РУС або

РІО», етилацетат ----- ок (6) ок (Ф)

У УШ

К- Ме, Ес

Схема 5: Загальна схема Е

Складноефірні проміжні сполуки 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти МІ! звичайно одержують у вигляді суміші цис- та транс-ізомерів шляхом відновлення складноефірних проміжних сполук 4-гетероарилциклогекс-3-енілкарбонової кислоти формули М в атмосфері газоподібного водню (1 бар) в придатному розчиннику, такому як етилацетат або спирт, в присутності каталітичної кількості паладію або платини на вугіллі або оксиду платини(ІМ) при кімнатній температурі. Сполуки формули М та МІ, залишок КЗ яких заміщений одним чи декількома галогенідними замісниками, відмінними від атома фтору, можуть зазнавати часткового або повного дегалогенування в цих умовах реакції. Кислоту, що утворилася внаслідок цієї реакції дегалогенування, можна нейтралізувати додаванням до реакційної суміші основи, такої як триалкіламін. Попередня обробка паладієвого або платинового каталізатора галогенідом цинку може в деяких випадках запобігати або зменшувати дегалогенування сполук формули У та МІЇЇ, залишок ЕКЗ яких заміщений одним чи декількома галогенідними замісниками, відмінними від атома фтору. Загальна схема Е додатково проілюстрована у даній заявці нижче загальними методами МІН-ІХ.

3 3 їх І: 1) мав, ОН І або толуол, кип'ятіння зі 7 зворотним холодильником необов'язкова переетерифікація: 2) Не50Ом, КОН, кип'ятіння зі зворотним холодильником ок (9) овес)

УШ УШ-Ь розділення гм маон, 1,4-діоксан, КТ 3 3

В В

2м мМмаон, 1,4-діоксан, КТ ----7-є є 3 ог ехо) ного Кк

УШП-Б ІХ-Ь я розділення 3 3

Кк Кк но (о; 2м мМмаон, 1,4-діоксан, КТ ІХ ----яя хтЬ ле е) ного

УШ-а ІХ-а

Схема 6: Загальна схема ЕЕ

Цис/трансо-суміші складноефірних проміжних сполук 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ в деяких випадках можна розділити звичайними способами, такими як хроматографія на колонці із силікагелем, чи то високоефективна хроматографія, чи то кристалізація, до чистих складноефірних проміжних сполук цис-4- гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІПІ-а та складноефірних проміжних сполук транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІПІ-Б, які можна піддавати омиленню до чистих проміжних сполук цис-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-а та проміжних сполук транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули

ЇХ-6 в стандартних умовах, таких як перемішування у суміші водного розчину гідроксиду натрію та ефірного розчинника, такого як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при кімнатній температурі. Альтернативно, проміжні сполуки транс-4- гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-б можуть бути одержані шляхом епімеризації цис-ізомеру цис/транс-сумішей складноефірних проміжних сполук 4- гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ з використанням придатної основи, наприклад, алкоксиду лужного металу, такого як метилат чи етилат натрію чи калію, в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол або толуол, при кип'ятінні зі зворотним холодильником, з подальшим омиленням сирової реакційної суміші, яка може складатися з суміші проміжної сполуки трансо-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-Б та проміжної складноефірної сполуки транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули

МІПІ-Б, в стандартних умовах, таких як перемішування у суміші водного розчину гідроксиду натрію та ефірного розчинника, такого як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран чи діетиловий ефір, при кімнатній температурі. В тому випадку, коли реакцію епімеризації проводять у спирті як розчиннику, сирову реакційну суміш можна альтернативно підкислювати додаванням концентрованої сірчаної кислоти та нагрівати до утворення флегми з одержанням складноефірної проміжної сполуки транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули

МПІ-Б. Цис/транс-суміші проміжних сполук 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули

ЇХ в деяких випадках можна розділити звичайними способами, такими як хроматографія на колонці із силікагелем, чи то високоефективна хроматографія, чи то кристалізація, до чистих проміжних сполук цис-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-а та проміжних сполук транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-Ю. Загальна схема Е додатково проілюстрована у даній заявці нижче загальними методами Х та ХІЇ.

Гідрат гідразину,

З . З в чистий або в Кк н-ВиОНн, 12026

Ф) 6) о НМ. - 54 Мн,

В - Ме, Еї УшШ П 1) етилхлорформіат,

ЕВМ, пФ, 0 2 М ад маон : я 1 4-діоксан. КТ 2) гідрат гідразину, "А ; меон, кт

З

Кк я он

ІХ

Схема 7: Загальна схема б

Складноефірну проміжну сполуку 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІЇЇ можна перетворити на гідразид формули І! шляхом нагрівання з гідратом гідразину.

Альтернативно, складний ефір формули МІ! можна піддавати гідролізу до карбонової кислоти формули ІХ, використовуючи двофазову суміш водного розчину гідроксиду натрію або калію та ефірного розчинника, такого як діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Гідразид формули Ії може бути одержаний шляхом активації кислотної проміжної сполуки формули ЇХ, наприклад, етилхлорформіатом, тіонілхлоридом, оксалілхлоридом або реагентом пептидного сполучення, та подальшого сполучення з гідразином. Загальна схема (с додатково проілюстрована у даній заявці нижче загальними методами ХІЇ! та ХІМ.

Зо о (9)

ОСІ» або (СОСІ)», но кат ДМФ, СНосСі», КТ сі ов ов о (о;

Хх ХІ в е ов" но о мн, Мн; ій 5 ій в

ЕїзМ, СНеСіг ЕїзМ, СНеСі» т о то о

Ов но во Й Лу

А в ов са ов

ХП о ХхХШ щі

СЕзБОЗН І 1,2-диметоксіетан- (СОСІ)», МБО, або періодинан. 407с Еїзм, СНеСі, Десса-Мартіна, від -78 "С до КТ СНеСіг т о в

Го) СегСів, РРАз, ЕїзМ, М

М сНнісМ, КТ в / н ----7- (о; се ОВ або

РОСІв,100 "С Ов (о)

ХІМ 6)

УШ-1А

АВ - Ме, Еї

ВА - Н, Сі.в-алкіл

А" в" - Сі. в-алкіл, або В"ї В"разом утворюють кільце

Схема 8: Загальна схема Н

Складний моноефір циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти формули Х можна перетворити на складний ефір хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти формули Хі, використовуючи звичайні способи для перетворення карбонової кислоти на хлорангідрид карбонової кислоти, такі як тіонілхлорид або оксалілхлорид, в присутності каталітичної кількості ДМФ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Хлорангідрид формули ХІ можна перетворити на амід формули ХІЇ шляхом сполучення з аміном формули 9, або на амід формули ХІІ шляхом сполучення з аміном формули Пп в присутності основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран. Карбонільне похідне формули ХІМ може бути одержане чи то шляхом обробки похідним ацеталю формули ХІЇ з кислотою, такою як трифторметилсульфонова кислота, чи то шляхом окиснення спиртової групи з використанням звичайних способів, відомих в даній області техніки, наприклад, обробки оксалілхлоридом,

ДМСО та основою, такою як триетиламін, або періодинаном Десса-Мартіна. Циклізацію сполуки формули ХІМ до оксазольного похідного формули МІПІ-ТА можна здійснити шляхом обробки придатним дегідратуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору або суміш гексахлоретану, трифенілфосфіну та основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил. Загальна схема Н додатково проілюстрована у даній заявці нижче загальними методами ПІ, ІМ та МІ. в А

Кк в

Х 1) ВВ-Гї, розчинник Кк 4 - ж - 2) ВВ-І С, або ВВ-7пХ, У-

У М У М каталізатор з перехідним 2 жа - металом, або УМ розчинник ВВ/-5п, каталізатор - : з з перехідним металом, або або 1) ВА, розчинник ВВз-Ві, ра-кат., основа, лвес або 2) ХО, розчинник АВВ(ОВУ)», Ра-кат., основа

Ов! і - о ого ов о ов

УШ-1В УПСІС МШ-1Е в 54 й й в в -- Кк 4

Чч М У р М 1) ВВ-ІЇї, розчинник - 4 2) ВР, або У М ха ВВ-2пХ, каталізатор з - розчинник перехідним металом, або

ВВ-5п, каталізатор з перехідним металом, або й і ВВ»-Ві, Ра-кат., основа, о ов о щі або і

АВВ(ОВА)», Ра-кат., основа о ок

МШ-ІО МШП-1Е УшШ-АлС

ВІ - Н, Ме, Еї

Х атом галогену у-5,0

Га - відхідна група

ВА-Н, Сі.в-алкіл

ВВ-Сі в-алкіл

Схема 9: Загальна схема

Сполуку формули МІПІ-18 можна галогенувати з одержанням сполуки формули МПІ-1С чи то шляхом прямої обробки електрофільним реагентом галогенування Х-ІЇО, в якому Х позначає атом галогену, а ГО - придатну відхідну групу, чи то шляхом послідовного депротонування сильною основою, такою як алкіллітієвий реагент, при низькій температурі, та обробки електрофільним реагентом галогенування Х-І 5. Прикладами реагентів галогенування Х-/ 5 є

ЗеІеснио?, М-фтордибензолсульфонімід (МЕБ5І), 1-фторпіридинієві солі, бром, йод, М- хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, М-йодосукцинімід, 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн або тригалогенідна сіль тетраалкіламонію. Так само, сполуку формули МІПІ-10 можна галогенувати з одержанням сполуки формули МІШ-11ЕЄ шляхом обробки електрофільним реагентом галогенування Х-Ї С.

Галогеновану сполуку формули МІ-1Є можна перетворити на сполуку формули МПП-1БК, і галогеновану сполуку формули МІПІ--1Е можна перетворити на сполуку формули МІПІ-16 за одних з нижчеописаних умов: Послідовна обробка сполуки формули МПІ-1С або МІІ-1Е алкіллітієвим реагентом, таким як н-бутиллітій, втор-бутиллітій або трет-бутиллітій, в придатному розчиннику, типово в ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, звичайно при охолодженні від -78 "С до 0 "С, з подальшим додаванням алкілувального агента КВ-І С, в якому

ГО позначає придатну відхідну групу, дає алкіловану сполуку формули МПІ-ТЕ або МІІ-1С, відповідно. Альтернативно, алкілована сполука формули МП-1Е або МІ-15 може бути одержана шляхом взаємодії галогенованої сполуки формули МПІ-1С або МПІ-1Е, відповідно, чи то з реагентом тетраалкілолова формули БЗа5п в присутності придатного паладієвого каталізатора або попереднього каталізатора та, необов'язково, в присутності співкаталізаторів, таких як йодид міді(!), в придатному розчиннику, такому як М, М-диметилацетамід, чи то з галогенідом алкілцинку формули Б82пХ в присутності придатного перехідно-металевого каталізатора або попереднього каталізатора, наприклад, нікелевого або паладієвого комплексу, наприклад, біс(трифенілфосфін)дихлорнікелю(І!) або (1,3-діїзопропілімідазол-2-іліден)-(3- хлорпіридил)паладію(Ії) хлориду, в придатному розчиннику або суміші розчинників, таких як М,

М-диметилацетамід або тетрагідрофуран або суміш тетрагідрофурану та 1,3-диметил-2- імідазолідинону, чи то з алкілбороновою кислотою К8В(ОН)г, чи то зі складним ефіром алкілборонової кислоти, чи то з похідним триалкілвісмуту РЗзВі в присутності придатного паладієвого каталізатора або попереднього каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій або суміш ацетату паладію(іІ!), та моно- або дифосфінового похідного в присутності придатної основи, такої як карбонат калію чи натрію, в придатному розчиннику, такому як М, М-диметилформамід, толуол або тетрагідрофуран, чи то у суміші такого розчинника з водою. он он Із Ко) (0; кат НезОХ

ВОН,кип'ятіння зі зворотним ВНз ЗМег холодильником дМФ, кт ---- -ЕШЙШИУИМЧ (0) он о ок (6) (0/:4

ХУ ХМІ Хх (СОС), ДМСО,

ЕЇЗМ, СНеСі», КЕ - Ме, Ес від -7-8"С до КТ он он

ІФ) М СІ М т 2

МН2ОН-НСІ,

МмаОрАс МОЗ

Вон, Кт дмФ, Кт --- - - 53 0) ок 9) ок ІФ) ОК

ХУП ХУШ ХІХ

Схема 10: Загальна схема У

Складний ефір 4-гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти формули ХМІ може бути одержаний чи то шляхом етерифікації 4-гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти ХМ в спирті в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як концентрована сірчана кислота, при підвищеній температурі звичайно при температурі утворення флегми, чи то шляхом відновлення складного моноефіру циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти формули Х з використанням звичайних способів, відомих в даній області техніки, наприклад, похідного борану, такого як комплекс боран-диметилсульфід. Проміжний спирт формули ХМ! можна окислити до проміжного альдегіду формули ХМІЇ з використанням звичайних способів, відомих в даній області техніки для окиснення первинної спиртової групи, наприклад, обробки оксалілхлоридом, ДМСО та основою, такою як триетиламін. Проміжний гідроксамоїлхлорид формули ХІХ може бути одержаний шляхом хлорування проміжного альдоксиму формули ХМ, який може бути одержаний шляхом обробки проміжного альдегіду формули ХМІЇ! гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності ацетату натрію. в в он со ШІ

ВА ДМ к- в той й ї 1) ЕВМ, СНьСЬ, КТ - А А А:їіЬ,..А::. А - -:-- 20-33 ва 2) 6 М НС, кип'ятіння зі (9) ок зворотним но (Ф) . холодильником

ХІХ 1 ІХ-2

А - Ме, ЕЇ

ВАА-Н, Сі-ве-алкіл

ВВ-Сі-в-алкіл або В" та ВВ разом утворюють кільце

Схема 11: Загальна схема К

Ізоксазольна проміжна сполука формули ІХ-2 може бути одержана шляхом 3-2 циклізації нітрилоксиду, який утворюється іп 5йи шляхом видалення соляної кислоти з проміжного гідроксамоїлхлориду формули ХІХ в присутності основи, такої як триетиламін, з єнаміновою проміжною сполукою формули і з подальшим видаленням морфоліну шляхом обробки ЄМ соляною кислотою при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Проміжний єнамін формули і може бути одержаний шляхом взаємодії кетону з морфоліном в звичайних умовах, відомих в даній області техніки, наприклад, в присутності титанового реагенту, такого як тетрахлорид або тетраіїзопропоксид титану.

в

Кк (й ї

СІ М | М яна А р

Кк в о в й т в ЕМ, СНеСЬ, КТ (0; в

Го) ок (Ф) ок

ХІХ І МШ-2А

А - Ме, Еї

ВА-Н, Сі-в-алкіл

ВВ-Сі в-алкіл або РА та Е8 разом утворюють кільце

А" - необов'язково заміщений Сі-в-алкіл

Схема 12: Загальна схема І

Ізоксазольна проміжна сполука формули ІХ-2А може бути одержана шляхом 3-2 циклізації нітрилоксиду, який утворюється іп 5йи шляхом видалення соляної кислоти з проміжного гідроксамоїлхлориду формули ХІХ в присутності основи, такої як триетиламін, з енольною складноефірною проміжною сполукою формули | з подальшим спонтанним видаленням карбонової кислоти К"СООН в цих умовах реакції. 5О0 в В )54 1:54

ЩІ ШІ

М М р - ря х-ІС Х о) ОК Ге) ОВ.

УшШ-2в УШ-2С в в

Кк ) 54

ЩІ ЩІ

І АМ Е8-7иХ, в АМ

Хх кат. (1,3-діїізопропілімідазол-2- Кк іліден)-(З-хлорпіридил)) Расі», - т тнтттттттт3т3-3-3-А-ї:.

ТГФ/1,3-диметил-2-імідазолідинон (4:11), 5076 о) ОК о ОК

УШ-20 УМШ-2Е

А - Ме, Еї

Х - атом галогену

Х - ВІ, !

АВВ,В8 - Сі.в-алкіл

Схема 13: Загальна схема М

Сполуку формули МІП-28 можна галогенувати з одержанням сполуки формули МП-2С шляхом обробки електрофільним галогенуючим реагентом Х-Ї б, в якому Х позначає атом галогену, і С позначає придатну відхідну групу. Прикладами галогенуючих реагентів Х-Г с є

ЗеІеснио?, М-фтордибензолсульфонімід (МЕБ5І), 1-фторпіридинієві солі, бром, йод, М- хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, М-йодосукцинімід, 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн або тригалогенідна сіль тетраалкіламонію. Сполуку формули МІІ-20, в якій Х" позначає атом брому або йоду, можна перетворити на сполуку формули МІИ-2Е шляхом сполучення з алкілгталогенідом цинку К8-2пХ в присутності придатного каталізатора, такого як ((1,3- діззопропілімідазол-2-іліден)-(З-хлорпіридил))паладію дихлорид, в придатному розчиннику або в суміші розчинників, наприклад, в суміші 4:1 тетрагідрофурану та 1,3-диметил-2-імідазолідинону.

т

ОМ

МНМА о кат. р-Т50ОН, ТАМ М, М-діїізопропіламід літію, | о

Мп, -т86с ве

А ЕН, кип'ятіння й

Кк зі зворотним - о - холодильником .

Є сі

І т ок (0) ок (6)

ХІ в хх - 1) МНЬОН-НСЇ, МаОдс де Ж

АОН, КТ АВ - Ме, Еї

Ж-Ш6-676Ш6ШИИШШШШШШШОШ АХ, АХ - Н, Сі-в-алкіл 2) кат. р-т5ОН, толуол, або РА та ЕВ разом утворюють кільце кип'ятіння зі зворотним А", А" - Сі-в-алкіл холодильником або В"" та В"" утворюють кільце

І) ок

МШ-3

Схема 14: Загальна схема М

Ізоксазольні проміжні сполуки формули МІ-3 можуть бути одержані з проміжних сполук формули ХХ шляхом послідовної обробки гідрохлоридом гідроксиламіну та ацетатом натрію і нагрівання зі зворотним холодильником в толуолі в присутності каталітичної кількості пара- толуолсульфонової кислоти. Сполуки формули ХХ можуть бути одержані шляхом депротонування гідразону формули т сильною основою, такою як М, М-діізопропіламід літію, при низькій температурі з подальшим ацилуванням сполукою формули ХІ. Сполуки формули т можуть бути одержані з кетону формули | звичайними способами, наприклад, обробкою похідним гідразину МНо-МЕА""К"" в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як пара- толуолсульфонова кислота, в придатному розчиннику, такому як етанол.

в

В в ри й 0) Мн У-к

Х но (9; НМ о 00 5(СНЗ)2бі», ОМ

СЕзЗБОЗН, 1) ЕЮСОСІ, ЕїЇЗМ, СНОМ,

ТГФ, 0-56 зв. холодильник -----ї- - - - -4- ---Ф с 2) ВВС(О)МНМН» п (0; ок о ОК (9) ок х ХХІ УШ-4

К- Ме, Ес

ЕВ - Сі -валкіл

Схема 15: Загальна схема О

Оксадіазольна проміжна сполука формули МІІ-4 може бути одержана шляхом циклізації діацилгідразинової проміжної сполуки формули ХХІ в присутності трифторметансульфонової кислоти та диметилдихлорсилану в ацетонітрилі при кип'ятінні зі зворотним холодильником.

Діацилгідразинова проміжна сполука формули ХХІ може бути одержана шляхом послідовного перетворення складного моноефіру циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти формули Х на ангідрид звичайними способами, наприклад, обробкою етилхлорформіатом в присутності основи, такої як триетиламін, або на іншу активовану форму, таку як хлорангідрид формули ХІ, з подальшою обробкою гідразиновою проміжною сполукою формули п. в

І:

М в --- -я

В М

Сі. 0 » 4 он ще;

Мн, ГФ)

ЕМ, ПФ, 0 Сію Кт --------333-3--яюяТ -. 2) кат. р-Т5ОН, діоксан, кип'ятіння зі зворотним о ОБ. холодильником о ОВ.

ХІ УШ-5

А - Ме, ЕЇ

АВ - Сі-в-алкіл

Схема 16: Загальна схема Р

Оксадіазольна проміжна сполука формули МІП-5 може бути одержана шляхом обробки хлорангідридної проміжної сполуки формули Хі похідним М-гідроксамідину формули о в присутності основи, такої як триетиламін, з подальшим нагріванням зі зворотним холодильником в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота, в придатному розчиннику, такому як діоксан.

он он

М

ДМ (сторо І НОМ. М кип'ятіння зі МНеОН-НСІ, зворотним Ма?гСбОз холодильником ВОН, зв.холодильник --3-----: --3-----.:

Ге) ОК Го) (0/:4 ГФ) ОК

ХУШ ХХ ХхХХШ

В толуол,

МС (СОрО кип'ятіння зі дМмФ, КТ р зворотним холодильником в

І: їй тро в сі М Е ОК М. АМ де ва Ч

НСІ

МН

-------3333333333333333-3---

ЕВМ, СНеСІ», від КТ до температури утворення флегми

ГФ) ок ГФ) (0):4

ХХІХ

УШ-6

А - Ме, ЕЇ

АВ - Сі-в-алкіл

Схема 17: Загальна схема О

Оксадіазольна проміжна сполука формули МІІ-6 може бути одержана чи то шляхом обробки

М-гідроксамідинової проміжної сполуки формули ХХІ ангідридом карбонової кислоти формули р в придатному розчиннику, такому як толуол, при кип'ятінні зі зворотним холодильником, чи то шляхом обробки проміжного гідроксамоїлхлориду формули ХІХ імідатною сіллю формули 4 в присутності основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан.

М-Гідроксамідинова проміжна сполука формули ХХІЇЇ може бути одержана шляхом дегідратації проміжного альдоксиму формули ХМ оцтовим ангідридом при кип'ятінні зі зворотним холодильником та обробки одержаного в результаті проміжного нітриту формули ХХІЇ гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності основи, такої як карбонат натрію, в придатному розчиннику, такому як спирт, при підвищеній температурі, звичайно при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Загальна схема О додатково проілюстрована у даній заявці нижче загальними методами У, МІ та ХІ.

в

М І: ра в нм. до НМ. 8 | В М. 8

Реагент Лавессона, УЖ

ТГФ, кип'ятіння зі ОК ОВ. зворотним холодильником І ---5И;-- ---:-7------ з

СНесі», КТ (0) ок о (Ф):4 (0; (Ф):4 ххХІМ хх ХХІ - Гідроксиламін-О- в

КЕЗСОМН: ВО Кт сульфонова я ' кислота, піридин,

ОН, КТ в В

Кк І-4 ях у-

М це М і

В - Ме, Еї х х

ВВ - Сі.в-алкіл (0; ок (6) (6):

УЩШ-7 МІШ-8

Схема 18: Загальна схема Кк

Шляхом обробки реагентом Лавессона складний ефір 4-карбамоїлциклогексанкарбонової кислоти формули ХХІМ можна перетворити на складний ефір 4- тіокарбамоїлциклогексанкарбонової кислоти формули ХХМ, який може бути циклізований до тіадіазольної проміжної сполуки формули МІПІ-7 шляхом обробки похідним тіоаміду формули 5 в присутності йоду в придатному розчиннику, такому як спирт. Альтернативно, складний ефір 4- тіокарбамоїлциклогексанкарбонової кислоти формули ХХМ можна перетворити на проміжну сполуку М-І1-диметиламіноетиліденітіоацетаміду формули ХХМІ конденсацією з ацеталем М, М- диметилкарбонової кислоти формули г. Тіадіазольна проміжна сполука формули МІІ-8 може бути одержана шляхом циклізації проміжної сполуки формули ХХМІ з гідроксиламін-О- сульфоновою кислотою в присутності піридину в придатному розчиннику, такому як спирт.

(в: їв йо шк

СІ М , | М во - во я ! Основа, розчинник -------- во о ок но о;

ХІХ |й УШ-

А - Ме, Еї

АС, АС - Н, В", СОН", 5іВ"з

А" - необов'язково заміщений Сі-в-алкіл або арил

Схема 19: Загальна схема 5

Ізоксазольна проміжна сполука формули МІП-2Е може бути одержана шляхом 3-2 циклізації похідного алкіну формули Її з нітрилоксидом, який утворюють іп 5йи шляхом видалення соляної кислоти з проміжного гідроксамоїлхлориду формули ХІХ в присутності придатної основи, такої як амінна основа, наприклад, триетиламін або етилдіїзопропіламін, або карбонатна основа, наприклад, карбонат натрію або калію, в придатному органічному розчиннику, наприклад, в діетиловому ефірі, тетрагідрофурані, дихлорметані, хлороформі, толуолі, бензолі, гексані або етилацетаті, або в суміші такого органічного розчинника з водою.

о (6) о воОс-гідразин, ва

АСОН, Мавн(ОАс)з, НМ. . й СНоСІ» Мн НОЇ, діоксан --- жх-:-- 2 - і) (Фі: (9) ок

ХХУП ХХУШ

(0; (0) або «Лор же

НСІ , у /х

Мн М о ов, ОН, кип'ятіння ок зі зворотним я " холодильником у 1) ок ог (9) ок

ОВ" ОВ" п

ХХІХ Ов" ок УШ-9

В В е М

А - Ме, ЕЇ

ВХ, В, ВА - Н, Сз.в-алкіл, або ВА та ВУ або В" та В'"разом утворюють кільце

А", А" - Су -в-алкіл, або А" та А" утворюють кільце

Схема 10: Загальна схема Т

Складний ефір /4-(М--трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти формули ХХМІЇЇ може бути одержаний зі складного ефіру 4-оксоциклогексанкарбонової кислоти формули ХХМІІ! шляхом відновного амінування трет-бутилгідразинкарбоксилатом та придатним відновлювальним агентом, наприклад, сумішшю триацетоксиборгідриду натрію та оцтової кислоти, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Відщеплення М'-трет- бутоксикарбонільної групи проміжної сполуки формули ХХМІИ шляхом обробки соляною кислотою в придатному органічному розчиннику, такому як діоксан, діетиловий ефір або метанол, викликає утворення гідрохлоридної солі складного ефіру 4- гідразиноциклогексанкарбонової кислоти формули ХХІХ. Складний ефір 4-піразол-1- ілциклогексанкарбонової кислоти формули МІП-9 може бути одержаний шляхом конденсації гідрохлоридної солі складного ефіру 4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти формули ХХІХ з 1,3-дикарбонільним похідним формули и, монозахищеним 1,3-дикарбонільним похідним формули м або дизахищеним 1,3-дикарбонільним похідним формули м в придатному розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол, звичайно, при температурі утворення флегми.

Відповідні фармацевтично прийнятні солі з кислотами можуть бути одержані стандартними способами, відомими фахівцям в даній області техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки формули І в придатному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або ТГФ, та додавання придатної кількості відповідної кислоти. Продукти звичайно можна виділити шляхом фільтрування або шляхом хроматографії. Перетворення сполуки формули І на фармацевтично прийнятну сіль з основою можна здійснити шляхом обробки такої сполуки такою основою.

Одним з можливих способів утворення такої солі є, наприклад, додавання 1/п еквівалентів основної солі, такой як М(ОН)», де М - катіон металу або амонію, і п - число гідроксидних аніонів, до розчину сполуки в придатному розчиннику (наприклад, в етанолі, суміші етанол- вода, суміші тетрагідрофуран-вода) та видалення розчинника шляхом випаровування або ліофілізації.

Якщо їх одержання не описане у прикладах, то сполуки формули І, а також усі проміжні продукти, можуть бути одержані відповідно до аналогічних способів або відповідно до способів, викладених у даній заявці. Вихідні речовини є у продажу, відомі в даній області техніки або можуть бути одержані способами, відомими в даній області техніки, або за аналогією з ними.

Зрозуміло, що сполуки формули І в даному винаході можуть бути дериватизовані по функціональних групах з одержанням похідних, здатних до зворотного перетворення на вихідну сполуку іп мімо.

Фармакологічні тести

Сполуки за даним винаходом виявляють активність Ма. Вони є селективними інгібіторами рецептора М1а і, отже, мають низький потенціал спричинення небажаних нецільових ефектів.

Активність Міа можна визначити, як описано нижче.

Рецептор Міа людини був клонований методом ЗТ-ПЦР з сумарної РНК печінки людини.

Кодуюча послідовність була субклонована в експресійному векторі після секвенування для підтвердження ідентичності ампліфікованої послідовності. Щоб продемонструвати спорідненість сполуки за даним винаходом до рецептора Міа людини, були проведені дослідження зв'язування. Препарати клітинних мембран одержували з клітин НЕК293, транзієнтно трансфекованих експресійним вектором та вирощених в 20-літрових ферментерах, відповідно до нижчеописаного протоколу.

Ресуспендують 50 г клітин в 30 мл свіжоприготованого охолодженого у льоді буфера для лізису (50 мМ ГЕПЕС, 1 мМ ЕДТА, 10 мм дихлориду магнію, доведений до рн-7,4 ї- повна суміш інгібіторів протеаз (Коспе Оіадпобвіїіс5)). Гомогенізують за допомогою Роїуїгоп протягом 1 хв та обробляють ультразвуком на льоді 2х2 хвилини при інтенсивності 80 95 (сонікатор

Мібгасе!). Препарат центрифугують протягом 20 хв при 500х9 при 4 "С, осад відкидають, і супернатант центрифугують 1 годину при 43000х49 при 4 "С (19000 об/хв). Осад ресуспендують в 12,5 мл буфера для лізису ї 12,5 мл сахарози 20 95 та гомогенізують, використовуючи

Роїуїгоп, протягом 1-2 хв. Концентрацію білка визначають методом Бредфорда, і аліквоти зберігають при -80 "С до використання. Для досліджень зв'язування 60 мг гранул РА із силікатом ітрію (Атегпате) змішують з аліквотою мембран в буфері зв'язування (50 мМ Трис, 120 мМ хлориду натрію, 5 мМ хлориду калію, 2 мМ дихлориду кальцію, 10 мМ дихлориду магнію) протягом 15 хвилин при перемішуванні. Потім 50 мкл суміші гранули/імембрани додають в кожну лунку 96-лункового планшета з подальшим додаванням 50 мкл 4 нМ ЗН-вазопресину (Атегісап Кадіоїареей Спетісаі5). Для вимірювання сумарного зв'язування до відповідних лунок додають 100 мкл буфера зв'язування, для неспецифічного зв'язування - 100 мкл 8,4 мМ холодного вазопресину, і для тестування сполук - 100 мкл серійного розведення кожної сполуки в 2 95 диметилсульфоксиді. Планшет інкубують 1 год. при кімнатній температурі, центрифугують 1 хв при 1000ху та підраховують на лічильнику РасКагі Тор-Соцпі. Число імпульсів для неспецифічного зв'язування вичитають з кожної лунки, і дані нормалізують по максимальному специфічному зв'язуванню, узятому за 10095. Для обчислення іІСво будують криву, використовуючи модель нелінійної регресії (ХІЯЮ), і Кі обчислюють, використовуючи рівняння

Ченга-Прусоффа.

Наведені нижче репрезентативні дані демонструють антагоністичну активність проти рецептора М'іа людини сполук відповідно до даного винаходу.

Таблиця З рКі М'а людини вибраних прикладів 1 1 900 | з | 876 | 6 | 752 | 9 | 746 4 | 940 | 34 | 956 | 64 | 669 | 94 | 77 6 | 848 | 36 | 91 | 66 | 854 | 96 | 669 8 | 773 | 38 | 773 | 68 | 818 | 98 | 896 9 | 866 | 39 | 970 | 69 | 882 | 99 | 827 13 | 900 | 43 | 823 | 73 | 780 | лоз | 880 19 | 970 | 49 | 839 | 79 | 847 | 109 | - 20 | 791 | Й ю50 | 674 | 80 | 764 | пїй0 | 737 26 | 945 | 56 | 880 | 86 | 851 | 116 | 7714 29 | 880 | 59 | 809 | 89 | 556 | 119 | 866 30 | 760 | 60 | 781 | 90 | 653 | 120 | 8/1

Фармацевтичні композиції

Як сполуки формули І, так і їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Введення можна також, однак, здійснювати ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів.

Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Як такі ексципієнти для таблеток, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.д. Придатними ексципієнтами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли і т.д.

Придатними ексципієнтами для одержання розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний сахар, глюкоза і т.д. Придатними ексципієнтами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д. Придатними ексципієнтами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверджені масла, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли і т.д.

Фармацевтичні препарати можуть, крім того, містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити ще інші терапевтично цінні речовини.

Дозування може варіювати в широких межах і, звичайно, має бути відрегульованим за індивідуальними потребами в кожному конкретному випадку. Як правило, у випадку перорального введення добова доза приблизно від 10 до 1000 мг на людину сполуки формули І має бути адекватною, хоча вищезазначена верхня межа може бути також перевищена при необхідності.

Прикладами композицій відповідно до винаходу є, без обмеження ними:

Приклад А

Таблетки описаної нижче композиції виготовляють у звичайний спосіб:

Таблиця 4

Можлива композиція таблетки

З.кукурудзянийкрохмаль./-/-/:/ 15 | 7/6 | 76 | 60 "

Метод виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2, З та 4 та гранулюють з дистильованою водою. 2. Висушують гранули при 50 "С. 3. Пропускають гранули через придатне обладнання для подрібнення. 4.

Додають інгредієнт 5 та змішують протягом трьох хвилин; пресують на придатному пресі.

Приклад В-1

Виготовляють капсули описаної нижче композиції:

Таблиця 5

Можлива композиція інгредієнтів капсули 2.лактоза. 77777771 111159. | 155 | 123 | 148 | - о5.стеаратманію.д//-/-:/ ЇЇ 1 7-1 12 | 2 1 5 разом. 77777777 111200 | 200 | 200 | з00 | 600

Метод виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2 та З в придатному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додають інгредієнти 4 та 5 та змішують протягом З хвилин. 3. Заповнюють в придатну капсулу.

Сполуку формули І, лактозу та кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі, а потім в подрібнювачі. Суміш повертають до змішувача; додають до неї тальк (і стеарат магнію) та ретельно змішують. Суміш заповнюють за допомогою апарата в придатні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули.

Приклад В-2

Виготовляють м'які желатинові капсули описаної нижче композиції:

Зо бо

Таблиця 6

Можлива композиція інгредієнтів м'якої желатинової капсули інгредієнт мг/капсулу

Сполука формули

Жовтий віск 8

Гідрогенована соєва олія 08

Частково гідрогеновані за рослинні олії

Соєва олія

Разом

Таблиця 7

Можлива композиція м'якої желатинової капсули інгредієнт мг/капсулу

Желатин

Гліцерин 85 95

Кагіоп 83 8 (суха речовина)

Діоксид титану

Оксид заліза жовтий

Разом 116,5

Метод виготовлення

Сполуку формули І розчиняють в теплому розплаві інших інгредієнтів, та суміш заповнюють в м'які желатинові капсули придатного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробляють відповідно до звичайних методів.

Приклад С

Виготовляють супозиторії описаної нижче композиції:

Таблиця 8

Можлива композиція супозиторія інгредієнт мг/супозиторій

Сполука формули

Маса супозиторія 1285

Разом 1300

Метод виготовлення

Масу супозиторія розплавляють у скляній або сталевій посудині, ретельно змішують та охолоджують до 45"С. Потім до неї додають тонкоподрібнену порошкоподібну сполуку формули І та перемішують доти, поки вона не диспергується повністю. Суміш заливають в форми для супозиторіїв придатного розміру, дають охолодитися; потім супозиторії виймають з форм та упаковують індивідуально у вощений папір або металеву фольгу.

Приклад О

Виготовляють ін'єкційні розчини описаної нижче композиції:

Таблиця 9

Можлива композиція ін'єкційного розчину

Сполука формули

Поліетиленгліколь 150 400 д.5. до рН 5,0 розчинів

Метод виготовлення

Сполуку формули | розчиняють в суміші поліетиленгліколю 400 та води для ін'єкцій (частина). Доводять рН до 5,0 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0 мл додаванням решти води. Розчин фільтрують, заповнюють флакони, використовуючи придатний надлишок, та стерилізують.

Приклад Е

Виготовляють пакети-саше описаної нижче композиції:

Таблиця 10

Можлива композиція пакета-саше

Лактоза, тонкоподрібнений 1015 порошок

Мікрокристалічна целюлоза 1400

АМІСЕГЇ. РН 102

Натрієва сіль 14 карбоксиметилцелюлози

Полівінілпіролідон К 30

Коригуючі домішки 2500

Метод виготовлення

Сполуку формули І змішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою і натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози та гранулюють із сумішшю полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують зі стеаратом магнію та коригуючими добавками та заповнюють в пакети-саше.

Приклади Й

Наведені нижче приклади запропоновані для ілюстрації винаходу. Їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу, але виключно як репрезентативні.

Проміжна сполука формули ІМ (85)---Трифторметансульфонілоксициклогекс-3-енкарбонової кислоти етиловий ефір о: 0), го 5 у,

До розчину етил-4-циклогексанонкарбоксилату (25,0 г, 147 ммоль) в тетрагідрофурані (580 мл) додавали 1М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (154 мл, 154 ммоль) при -78700. Після перемішування протягом 1 год. додавали розчин /М-феніл- біс(трифторметансульфоніміду) (55,1 г, 154 ммоль) в тетрагідрофурані (80 мл).

Охолоджувальну баню забирали через 30 хвилин після завершення додавання, і реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Суміш гасили 1М водним розчином гідросульфату натрію (154 мл, 154 ммоль). Розчинник видаляли роторним випаровуванням (водяна баня 40 "С). Залишок розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (500 мл) та 0,5М водним розчином гідроксиду натрію (400 мл). Органічний шар промивали двома 400 мл порціями 0,5М водного розчину гідроксиду натрію, однією 200 мл порцією насиченого розчину хлориду амонію та однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (41,8 г, 94,2 95), у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступних стадіях без подальшої очистки. МС т/е: 273 ((М-С2Н5бГ).

Проміжна сполука формули (МІ) (85)-4-(4,4,5,5-Тетраметилі|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбонової кислоти етиловий ефір о) б до);

В о о в /

Суміш (К5)-4-трифторметансульфонілоксициклогекс-З-енкарбонової кислоти етилового ефіру (3,0 г, 9,92 ммоль), ацетату калію (2,92 г, 29,8 ммоль) та біс(пінаколато)дибору (3,78 г, 14,9 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) продували аргоном. Після додавання 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену (0,17 Г, 0,30 ммоль) і аддукту дихлор-(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(Ії) та дихлорметану (0,22 г, 0,30 ммоль) перемішували при 90 "С протягом 18 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (200 мл) та водою (150 мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали однією порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували досуха. В результаті флеш-хроматографії з н- гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (1,95 г, 70 9о) у вигляді світло-жовтого масла. МС т/е: 281 (МАНІ)

Проміжна сполука формули (МІЇ)

Калію (К5)-(4-(етоксикарбоніл)циклогекс-1-енілутрифторборат (0) Й Кк (о;

Коо) /

До розчину (К5)-4-(4,4,5,5-тетраметилі|1,3,2|діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3З-енкарбонової кислоти етилового ефіру (0,37 г, 1,32 ммоль) в ацетоні (9 мл) та воді (3 мл) додавали гідродифторид калію (0,41 г, 5,28 ммоль). Після перемішування протягом 4 год. при кімнатній температурі суміш розчинників випаровували. Залишок тритурували в теплому ацетонітрилі (20 мл). Тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували досуха з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,35 г, кількісно), у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки на наступній стадії.

Проміжні складні ефіри 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти формули (М)

Загальний метод (1):

Суміш (К5)-4-трифторметансульфонілоксициклогекс-З-енкарбонової кислоти етилового ефіру (1 екв.), гетероарилгалогеніду цинку (1-1,2 екв.) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,05 екв.) в сухому тетрагідрофурані (0,3 М) перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 14-20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як трет-бутилметиловий ефір або етилацетат, та водою. Шари розділяють. Водний шар екстрагують двома чи трьома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують досуха. В результаті очистки флеш-хроматографією одержують проміжний складний ефір 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти формули У.

Загальний метод (ІІ):

До суміші калію (Н5Б)-(4-(етоксикарбоніл)циклогекс-1-еніл)утрифторборату (1 екв,

гетероарилгалогеніду (1,2 екв.) та карбонату калію (3 екв.) у спирті, такому як етанол або метанол (0,2 М), додають (1,3-дізопропілімідазол-2-іліден)-(З-хлорпіридил)паладію(ІІ) хлорид (0,02 екв.). Суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1-20 год.

Після охолодження до кімнатної температури розчинник випаровують. Залишок тритурують в органічному розчиннику, такому як трет-бутилметиловий ефір або етилацетат. Осад видаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують досуха. В результаті очистки флеш-хроматографією одержують проміжний складний ефір 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти формули

М.

Складний ефір 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти 1 (85)-4-Тіазол-2-ілциклогекс-3-енкарбонової кислоти етиловий ефір г 5 (6; г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтого масла при 33 95 виходу з 2-бромтіазолу відповідно до загального методу (Ії). МС т/е: 238 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти 2 (85)-4-(4-Метилтіазол-2-іл)уциклогекс-3-енкарбонової кислоти етиловий ефір ій І 5 о) г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтого масла при 41 95 виходу з 2-хлор-4-метилтіазолу відповідно до загального методу (Ії). МС т/е: 252 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогекс-3-енкарбонової кислоти З (85)-4-(2-Метилтіазол-4-іл)уциклогекс-3-енкарбонової кислоти етиловий ефір

З-к 5 о) г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтого масла при 66 95 виходу з 4-бром-2-метилтіазолу відповідно до загального методу (ІІ). МС т/е: 252 (МАНІ)

Зо Проміжна сполука формули (ХІ) транс-4-Хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

(0); аби (0); (0);

До розчину транс-1,4-циклогександикарбонової кислоти монометилового ефіру (2,0 г, 11 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали оксалілхлорид (1,1 мл, 13 ммоль) та каталітичну кількість М, М-диметилформаміду при 0-57. Охолоджувальну баню забирали, і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. Після випаровування розчинника залишок тритурували в н-гексані (100 мл). Осад видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,2 г, кількісно) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки.

Амідні проміжні сполуки формули (ХІЇ), (ХІЇЇ) та (ХІМ)

Загальний метод (І): Амідне сполучення

До розчину аміну формули 9 або Пп (1,1-1,5 екв.) та триетиламіну (1,1 екв.) в дихлорметані (0,2 М) додають розчин хлорангідриду формули ХІ (1 екв.) в дихлорметані (0,2-1,0 М) при 0- 5"С. Охолоджувальну баню забирають, і реакційній суміші дають підігрітися до кімнатної температури. Через 2 год. реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат або трет-бутилметиловий ефір, та водою. Шари розділяють. Водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари промивають однією порцією насиченого розчину хлориду амонію, висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням амідної проміжної сполуки формули ХІЇ або ХІІ, відповідно.

Загальний метод (ІМ): Окиснення за Сверном

До розчину диметилсульфоксиду (2,4 екв.) в сухому дихлорметані (0,1-0,2 М) при -787С додають оксалілхлорид (1,2 екв.-). Охолоджувальну баню забирають, і реакційну суміш перемішують при -50 "С протягом 5 хв. Розчин амідної проміжної сполуки формули ХІЇЇ (1 екв.) в дихлорметані (0,2 - 0,5 М) додають при -65 С. Після перемішування протягом 30 хвилин додають триєтиламін (5,0 екв.). Охолоджувальну баню видаляють через 30 хвилин після завершення додавання, і реакційну суміш гасять 1М водним розчином соляної кислоти (З екв.) при температурі від -30 "С до -10 "С. Суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат, та водою. Шари розділяють. Водний шар екстрагують однією чи двома порціями

Зо органічного розчинника. Об'єднані органічні шари промивають однією порцією розсолу або насиченого розчину хлориду амонію, висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням проміжної сполуки формули ХІМ.

Амід 1 транс-4-(2,2-Діетоксіетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; Ф /Я (0); М но /9 уч

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході Кк! аміноацетальдегіддіетилацеталю та транс-4- хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (1). МС т/е: 302 (МАНІ)

Амід 2 транс-4-(2-Оксоетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

/ (0) Ф г (6) М

Розчин / транс-4-(2,2-діетоксіетилкарбамоїл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (900 мг, 2,99 ммоль) та трифторметансульфонової кислоти (996 мг, 4,48 ммоль) в 1,2- диметоксіетані (30 мл) нагрівали при 40 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (100 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 100 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (740 мг, кількісно), у вигляді світло-коричневого в'язкого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 228 (МАНІ)

Амід З транс-4-((5)-2-Гідрокси-1-метилетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0) /й

МО

Н он

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 56 95 виходу з З-(-)-2-аміно-ї1-пропанолу та транс-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (11). МС п/е: 244 (МАНІ)

Амід 4 транс-4-((5)-1-Метил-2-оксоетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0) /й а но-о

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-4-((5)-2-гідрокси-1-метилетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ІМ). МС т/е: 240 (М-НГ)

Амід 5

Зо транс-4-((5)-2-Гідроксипропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; Ф С (0); М

НО )-он

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 57 95 виходу з (5)-1-амінопропан---олу та транс-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (11). МС п/е: 244 (МАНІ)

Амід 6 транс-4-(2-Оксопропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

/ (0; Ф /й (0) М

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-4-((5)-2-гідроксипропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ІМ). МС т/е: 242 (ІМ-АНІ)

Амід 7 транс-4-(2-Гідрокси-1-метилпропілкарбамоїл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; Ф /Я (0); М н ХАон

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 72 95 виходу з З-амінобутан-2-олу та транс-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (11). МС п/е: 258 ІМ'-НІ:)

Амід 8 транс-4-(1-Метил-2-оксопропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; Ф /й (0) М но-о

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з // транс-4-(2-гідрокси-1-метилпропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ІМ). МС т/е: 256 (ІМ--НІ")

Проміжні сполуки формули (ХМІ)

Складний ефір 4-гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти 1 цис/транс-4-Гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (3:1) (Ф) (Ф) но С

До розчину цис/транс-4-(гідроксиметил)циклогексанкарбонової кислоти (10,0 г, 63,2 ммоль) в

Зо етанолі (316 мл) додавали каталітичну кількість сірчаної кислоти. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20 год. Розчинник випаровували. Залишок розподіляли між етилацетатом (150 мл) та 2М водним розчином карбонату натрію (100 мл).

Водний шар відокремлювали. Органічний шар промивали однією 100 мл порцією води та однією 50 мл порцією розсолу. Об'єднані водні шари екстрагували однією 100 мл порцією етилацетату.

Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (11,5 г, 98,1 905). МС т/е: 187 (МАНІ)

Складний ефір 4-гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-Гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір ї

Ми Го) но

До розчину транс-4-(метоксикарбоніл)/уциклогексанкарбонової кислоти (10,0 г, 53,7 ммоль) в тетрагідрофурані (540 мл) додавали комплекс боран-диметилсульфід (6,80 г, 80,6 ммоль) при 0- 5". Охолоджувальну баню забирали через 15 хвилин, і суміш перемішували протягом 4 год.

Реакційну суміш гасили метанолом (17,2 г, 537 ммоль), перемішували протягом 20 хвилин та концентрували у вакуумі. Залишок тритурували в трет-бутилметиловому ефірі (300 мл) та фільтрували через шар декаліту. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом (300 мл) та 1М водним розчином гідроксиду натрію (100 мл). Шари розділяли.

Органічний шар промивали однією 100 мл порцією води. Об'єднані водні шари екстрагували однією 150 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8,75 г, 94,6 95), у вигляді безбарвного масла, яке можна використовувати без додаткової очистки. МС п/е: 172 (МУ)

Проміжні сполуки формули (ХМІЇ)

Складний ефір 4-формілциклогексанкарбонової кислоти 1 цис/транс-4-Формілциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (Ф) (Ф) ох С

До розчину оксалілхлориду (2,8 мл, 32 ммоль) в дихлорметані (150 мл) додавали диметилсульфоксид (5,0 мл, 64 ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при -50 70. Додавали розчин цис/гранс-4-гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (3:1) (5,0 г, 27 ммоль) в дихлорметані (30 мл) при -65 "С. Після перемішування протягом хвилин додавали триетиламін (18,7 мл, 134 ммоль). Охолоджувальну баню забирали через 15 хвилин після завершення додавання, і реакційну суміш перемішували протягом 2 год.

Реакційну суміш концентрували приблизно до 20-30 мл роторним випаровуванням. Залишок розподіляли між етилацетатом (200 мл) та 0,5М водним розчином соляної кислоти (100 мл).

Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 100 мл порцією етилацетату. Об'єднані

Зо органічні шари промивали однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4,9 г, 9895), у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 185 (МАНІ)

Складний ефір 4-формілциклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-Формілциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір ї. п Го) ох ;

До розчину диметилсульфоксиду (9,53 г, 122 ммоль) в сухому дихлорметані (400 мл) повільно додавали оксалілхлорид (7,74 г, 61,0 ммоль) при -78 С. Охолоджувальну баню забирали, і реакційну суміш перемішували при -50С протягом 5 хв. Розчин транс-4- гідроксиметилциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (8,75 г, 50,8 ммоль) в дихлорметані (108 мл) додавали при -65 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали триетиламін (25,7 г, 254 ммоль). Охолоджувальну баню забирали через 15 хвилин після завершення додавання. Реакційну суміш гасили 1М водним розчином соляної кислоти (152 мл, 152 ммоль) при -10 "С. Шари розділяли. Органічний шар промивали двома 250 мл порціями води та однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого масла (9,3 г, кількісно), яку використовували на наступній стадії без подальшої очистки.

Проміжні сполуки формули (ХМ)

Складний ефір 4-(гідроксіїмінометил)циклогексанкарбонової кислоти 1 цис/транс-(Е/2)-4-«Гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (Ф) су» но С

До розчину цис/трансо-4-формілциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (4,56 г, 24,8 ммоль) в етанолі (248 мл) додавали ацетат натрію (2,44 г, 29,7 ммоль) та гідрохлорид гідроксиламіну (2,06 г, 29,7 ммоль). Після перемішування протягом 16 год. при кімнатній температурі випаровували розчинник. Залишок розподіляли між етилацетатом (200 мл) та 1М водним розчином карбонату натрію (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 200 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5,15 г, кількісно), у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 200 (МАНІ)

Складний ефір 4-(гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти 2 транс-(Е/2)-4-«Гідроксіммінометил)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір ї ноз

До розчину транс-4-формілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (8,65 г, 50,8 ммоль) в метанолі (250 мл) додавали ацетат натрію (12,5 г, 152 ммоль), а потім гідрохлорид гідроксиламіну (10,6 г, 152 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали через 10 хвилин після завершення додавання, і суміш перемішували протягом 20 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом (300 мл) та 0,5М водним розчином гідроксиду натрію. Шари розділяли. Органічний шар промивали однією 150 мл порцією 0,5М водного розчину гідроксиду натрію. Об'єднані водні шари екстрагували однією 150 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 150 мл порцією 0,5М водного розчину соляної кислоти та однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним

Зо сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8,5 г, 90 95), у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 185 (М)

Проміжні сполуки формули (ХІХ)

Складний ефір 4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбонової кислоти 1 цис/транс-Етил 4-(хлор(гідроксіїміно)метил)циклогексанкарбоксилат (0)

Ма (о)

До розчину цис/гтранс-(Е/7)-4-(гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (0,50 г, 2,5 ммоль) в М, М-диметилформаміді (12,5 мл) додавали М-хлорсукцинімід (0,37 г, 2,8 ммоль) при 0 "С. Охолоджувальну баню забирали через 10 хвилин після завершення додавання, і суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між діетиловим ефіром (150 мл) та водою (50 мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали однією 50 мл порцією води та однією 30 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,58 г, 99 95), у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 198 (М-СІГ)

Складний ефір 4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбонової кислоти 2 транс-Метил 4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбоксилат ї

Ки Ф но» (о)

До розчину транс-(Е/2)-4-«гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (5,0 г, 27 ммоль) в М, М-диметилформаміді (135 мл) додавали М-хлорсукцинімід (3,78 г, 28,3 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали, і суміш перемішували протягом 1 год.

Реакційну суміш розподіляли між діетиловим ефіром (250 мл) та сумішшю лід-вода (200 мл).

Органічний шар промивали двома 200 мл порціями води та однією 100 мл порцією розсолу.

Об'єднані водні шари екстрагували однією 150 мл порцією діетилового ефіру. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (6,1 г, кількісно), у вигляді безбарвного в'язкого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки.

Проміжна сполука формули (ХХ) транс-4-(2-(Диметилгідразоно)циклогексанкарбоніл|циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір а) М'-Циклогексиліден-М, М-диметилгідразин рак

Ф

До розчину циклогексанону (2,00 г, 20,4 ммоль) та М, М-диметилгідразину (1,50 мл, 20,4 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали каталітичну кількість толуол-4-сульфонової кислоти моногідрату. Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 72 год. Розчинник випаровували, і залишок очищали перегонкою в апараті Кидеїгойг (60-80"С, 5 мбар) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,50 г, 87 90), у вигляді безбарвного масла. МС т/е: 141 (МАНІ)

Б). транс-(85)-4-(2-(Диметилгідразоно)циклогексанкарбоніл|циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

Коо) «М

М ке;

ЛІ й о.

До розчину М, М-діїзопропіламіну (1,59 мл, 11,2 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (10 мл) додавали 1,6М н-бутиллітій в н-гексані (7,00 мл, 11,2 ммоль) при 0-5 С. Після додавання М'- циклогексиліден-М, М-диметилгідразину (1,50 г, 10,7 ммоль) через 15 хвилин перемішували протягом 90 хвилин. Одержаний в результаті розчин додавали через канюлю по краплях до розчину трансо-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (2,19 г, 10,7 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (50 мл) при -65 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 20 год. при -78 "С. Охолоджувальну баню забирали, і реакційну суміш гасили додаванням оцтової кислоти (0,65 мл, 11 ммоль) при -5 "С. Суміш розподіляли між етилацетатом (150 мл) та насиченим розчином хлориду амонію (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 100 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,98 г, 30 9б), у вигляді світло-жовтого масла з чистотою 60 9о. МС т/е: 309 (МАНІ)

Проміжна сполука формули (ХХІ) транс-4-(М'-Ацетилгідразинокарбоніл)циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір но

В он но (0);

До розчину транс-1,4-циклогександикарбонової кислоти монометилового ефіру (1,0 г, 5,4 ммоль) та триєтиламіну (1,6 мл, 11 ммоль) в сухому тетрагідрофурані додавали етилхлорформіат (0,54 мл, 5,6 ммоль) при 0-50. Через 1 год. осад солей амонію видаляли фільтруванням. До фільтрату додавали розчин ацетилгідразиду (0,46 г, 5,6 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при кімнатній температурі, і суміш перемішували протягом 48 год.

Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (250 мл) та водою (250 мл). Шари розділяли.

Водний шар екстрагували двома 250 мл порціями та ще шістьма 150 мл порціями етилацетату.

Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,83 г, 64 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 241 ((М-НГ)

Проміжні сполуки формули (ХХІЇ)

Загальний метод (М)

Розчин проміжного альдоксиму формули ХМ! (1 екв.) в оцтовому ангідриді (21 екв.) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16-24 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляють між 2М водним розчином гідроксиду натрію та етилацетатом. Шари розділяють. Водний шар екстрагують органічним розчинником, таким як етилацетат або трет-бутилметиловий ефір. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії одержують нітрильну проміжну сполуку формули ХХІЇ.

Складний ефір 4-ціаноциклогексанкарбонової кислоти 1 цис-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір

Коо) (6); с та

Складний ефір 4-ціаноциклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (6); с цис-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір та транс-4- ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір були одержані з цис/гтранс-(Е/2)-4- (гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (М) після хроматографічного розділення. цис-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір був одержаний у вигляді безбарвної рідини при 70 95 виходу. МС т/е: 181 (МУ) транс-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір одержаний у вигляді безбарвної рідини при 15 95 виходу. МС т/е: 181 (МУ)

Складний ефір 4-ціаноциклогексанкарбонової кислоти З цис/трано-4-Ціаноциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (4:1)

(

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана З цис/трано-(Е/2)-4- (гідроксімінометил)циклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру у вигляді світло-жовтої рідини при 88 95 виходу відповідно до загального методу (М). МС т/е: 181 (МУ)

Проміжні сполуки формули (ХХІ)

Загальний метод (МІ)

Суміш нітрильної проміжної сполуки формули ХХІЇ (1,0 екв.), карбонату натрію (1,0-1,2 екв.) та гідрохлориду гідроксиламіну (1,0-1,2 екв.) в етанолі (0,2 М) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24-72 год. Розчинник випаровують. Залишок тритурують в етилацетаті. Тверді речовини видаляють фільтруванням та промивають етилацетатом.

Фільтрат екстрагують трьома порціями 0,1М водного розчину соляної кислоти. Об'єднані водні шари доводять до рН 8 додаванням основи, такої як карбонат натрію або гідроксид натрію, та екстрагують двома порціями етилацетату. Об'єднані органічні екстракти висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням гідроксамідинової проміжної сполуки формули ХХІ.

Складний ефір 4-(М-гідроксикарбамімідоїл)циклогексанкарбонової кислоти 1 цис-4-(М-Гідроксикарбамімідоїл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір

НО-М Ф (6); ;

НМ с

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 3295 виходу з цис-4-ціаноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС пт/е: 215 «МАНІ»)

Складний ефір 4-(М-гідроксикарбамімідоїл)циклогексанкарбонової кислоти 2 цис/транс-4-(М-Гідроксикарбамімідоїлуциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір

НО-М Ф (6) ;

Нм с

Зо

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 28 95 виходу з цис/гтрансо-4-ціаноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС пт/е: 215 «МАНІ")

Проміжна сполука формули (ХХУ) транс-4-Тіокарбамоїлциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

Ї

НМ

(0); (0);

Розчин транс-4-карбамоїлциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (2,00 г, 10,8 ммоль) та реагенту Лавессона (2,2 г, 5,4 ммоль) в тетрагідрофурані (55 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3,5 год. Нагрівальну баню забирали, та розчинник випаровували. Залишок очищали флеш-хроматографією з н-гептаном/етилацетатом як елюентом з одержанням рожевої твердої речовини, яку тритурували в толуолі (10 мл). Осад збирали фільтруванням та висушували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,04 г, 48 95) у вигляді білуватої твердої речовини. МС тп/е: 202 (МАНІ)

Проміжна сполука формули (ХХМІ) транс-4-П1-Диметиламіноетилідентіокарбамоїл|циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір уві - С. :,

МОМ о (Ф)

Суміш транс-4-тіокарбамоїлциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (0,72 г, 3,6 ммоль) та М, М-диметилацетаміддиметилацеталю (0,95 г, 7,2 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували. В результаті флеш- хроматографії з н-гептаном/«етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,90 г, 93 95), у вигляді жовтого масла. МС т/е: 271 (МАНІ)

Проміжні сполуки формули (ХХМІЇ)

Складний ефір 4-(М'-трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти 1 цис-4-(М'-трет-Бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (0);

Дод ом

Н

(0); вх

З та

Складний ефір 4-(М'-трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-(М'-трет-Бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (0);

А М о); а

Н

(0); 5

В

Розчин етил-4-оксоциклогексанкарбоксилату (1,00 Г, 5,88 ммоль), трет- бутилгідразинкарбоксилату (1,16 г, 8,81 ммоль) та оцтової кислоти (0,34 мл, 5,9 ммоль) в дихлорметані (29 мл) перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, а потім охолоджували до 0 "С на бані лід-вода. Триацетоксиборгідрид натрію (2,49 г, 11,8 ммоль) додавали при 0-57С. Охолоджувальну баню забирали після завершення додавання. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 год. ішло гасіння етанолом (5 мл).

Реакційну суміш промивали однією 50 мл порцією води. Водний шар (рН 4) екстрагували двома 50 мл порціями дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією 2М водного розчину карбонату натрію, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержали цис-4-(М'-трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (1,05 Г, 62 96) та трано-4-(М'-трет- бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (0,63 г, 37 Убв). цис-4-(М'-трет-Бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір був одержаний у вигляді в'язкого безбарвного масла. МС т/е: 287 (ФМ'НІ.). транс-4-(М'-трет-Бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір був одержаний у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 287 (ФМ'НІ.).

Проміжні сполуки формули (ХХІХ)

Гідрохлорид складного ефіру 4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти 1 транс-4-Гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлорид

М

Я,

НАМ й о

СІН хх

В

Розчин транс-4-(М'-трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (0,625 г, 2,18 ммоль) в 4М розчині хлориду водню в 1,4-діоксані (5,5 мл, 22 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Осад збирали фільтруванням, промивали трет-бутилметиловим ефіром та висушували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході. МС п/е: 187 (МАНІ).

Гідрохлорид складного ефіру 4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти 2 цис-4-Гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлорид

М

НМ в)

СІН й

З

Розчин цис-4-(М'-трет-бутоксикарбонілгідразино)циклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (1,03 г, 3,60 ммоль) в 4М розчині хлориду водню в 1,4-діоксані (9,0 мл, 36 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Осад збирали фільтруванням, промивали трет-бутилметиловим ефіром та висушували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході. МС т/е: 187

Коо) (МАН).

Проміжні складні ефіри 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули (МІ)

Загальний метод (МІ): Утворення оксазолу

До розчину кетоамідної проміжної сполуки формули ХІМ (1 екв.), гексахлоретану (З екв.) та триетиламіну (б екв.) в ацетонітрилі (0,1 М) додають трифенілфосфін (3 екв.) невеликими порціями при 0-57С. Охолоджувальну баню забирають через 10 хвилин після закінчення додавання, і перемішування продовжують протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат, та насиченим водним розчином хлориду амонію.

Шари розділяють. Водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари промивають однією порцією розсолу, висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. В результаті очистки флеш-хроматографією одержують оксазольну проміжну сполуку формули МПІ-1А.

Загальний метод (МІ): Гідрогенізація, каталізована оксидом платини(ІМ)

Розчин проміжного складного ефіру 4-гетероарилциклогекс-З-енкарбонової кислоти формули МУ в етилацетаті (0,1 М) продувають аргоном. Після додавання оксиду платини(ІМ) (0,3 екв.) заповнюють колбу воднем. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар) протягом 1-16 год. Каталізатор видаляють фільтруванням через

ДекалітУ. Фільтрат концентрують досуха з одержанням цис/транс суміші сирового проміжного складного ефіру 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ, яку звичайно можна використовувати на наступній стадії без подальшої очистки.

Загальний метод (ІХ): Гідрогенізація, каталізована паладієм на вугіллі

Розчин проміжного складного ефіру 4-гетероарилциклогекс-З-енкарбонової кислоти формули М та, необов'язково, основи, такої як триетиламін (1 екв.), в органічному розчиннику, такому як етилацетат або толуол (0,1 М), продувають аргоном. Після додавання 10 95 паладію на активованому вугіллі (0,05 екв.) заповнюють колбу воднем. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар) протягом 20-72 год. Каталізатор видаляють фільтруванням через ДекалітУ. Фільтрат промивають однією порцією води. Водний шар екстрагують однією чи двома порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують досуха з одержанням суміші цис/транс сирового проміжного складного ефіру 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули

МІ, яку звичайно можна використовувати на наступній стадії без подальшої очистки.

Загальний метод (Х): Епімеризація з подальшою переетерифікацією

Суміш проміжного складного ефіру цис/транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ та етилату натрію (3-6 екв.) в етанолі нагрівають зі зворотним холодильником протягом 20-72 год. В цих умовах реакції може відбуватися часткове омилення одержаного в результаті проміжного складного ефіру транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МПІ-Б до проміжної транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-р.

Таку проміжну транс-4-гетероарилциклогексанкарбонову кислоту формули ІХ-6Б можна зворотно перетворити на проміжний складний ефір транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІП-Б шляхом послідовного охолодження суміші до 0-5 "С, додавання концентрованої сірчаної кислоти (7-9 екв.) та нагрівання суміші зі зворотним холодильником протягом 1-2 год.

Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат або трет-бутилметиловий ефір, та 2М водним розчином карбонату натрію. Шари розділяють. Водний шар екстрагують двома чи трьома порціями

Зо органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують досуха. В результаті очистки флеш-хроматографією одержують проміжний складний ефір транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МПІ-р.

Загальний метод (ХІ): Утворення 1,2,4-оксадіазолу

Розчин гідроксіамідинової проміжної сполуки формули ХХІ! (1 екв.) та ангідриду карбонової кислоти формули р (З екв.) в толуолі (0,1 М) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16-24 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізують додаванням твердого карбонату натрію. Розчинник випаровують. Залишок тритурують в органічному розчиннику, такому як трет-бутилметиловий ефір або етилацетат. Тверді речовини видаляють фільтруванням. Залишок концентрують у вакуумі. В результаті рлеш-хроматографії одержують 1,2,4-оксадіазольну проміжну сполуку формули МІП-6.

Загальний метод (ХІХ): Утворення піразолу

Суміш гідрохлориду складного ефіру 4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти формули

ХХІХ (1 екв.) та дикарбонільного похідного формули и, м або м/ (1-1,1 екв.) в етанолі (0,1 М) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1-2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан, та насиченим водним розчином бікарбонату. Шари розділяють, і водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням піразольної проміжної сполуки формули (МІІ-9), яку звичайно використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 1 транс-4-Оксазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; 0; -Оо (0; М

Суміш транс-4-(2-оксоетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (830 мг, 3,65 ммоль) та оксихлориду фосфору (2,80 г, 18,3 ммоль) нагрівали при 100 "С протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали на колотий лід та підлуговували до рН 7-8 додаванням 1М водного розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували трьома 100 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (175 мг, 2395), у вигляді білої твердої речовини, з чистотою 90 95 відповідно до ГХ. МС т/е: 210 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-(4-Метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; о о (0) М

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 38 95 виходу з транс-4-((5)-1-метил-2-оксоетилкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС т/е: 224 (М.--НГ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти З транс-4-(5-Метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; 8) (в) М

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 7695 виходу з транс-4-(2-оксопропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС т/е: 224 ЧМНІ:)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 4 транс-4-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір / (0; о (0) М

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої

Зо речовини при 6295 виходу з транс-4-(1-метил-2-оксопропілкарбамоїл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС т/е: 238 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 5 цис/трансо-4-Тіазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (321)

М г 5 (6; г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді безбарвного масла при 62 95 виходу з (К5)-4-тіазол-2-ілциклогексо-3-енкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС п/е: 240 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 6 цис/транс-4-(4-Метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (4:1)

ій І о) г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді безбарвного масла при 54 95 виходу з (К5)-4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексо-З-енкарбонової кислоти етилового ефіру 5 відповідно до загального методу (МІ). МС т/е: 254 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 7 цис/транс-4-(2-Метилтіазол-4-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (3:1)

З-к 5 о) г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді безбарвного масла при 52 95 виходу з (К5)-4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексо-З-енкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (МІ). МС т/е: 254 ((МАНГ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 8 транс-4-(5-Метилізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір (0; іх оо

До розчину транс-метил-4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбоксилату (5,90 г, 26,9 ммоль) та ізопропенілацетату (53,8 г, 537 ммоль) в дихлорметані (134 мл) додавали триетиламін (5,44 г, 53,7 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали через 15 хвилин після закінчення додавання, і суміш перемішували протягом 20 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом (250 мл) та 0,1М водним розчином соляної кислоти (200 мл). Органічний шар промивали однією 100 мл порцією 0,1М водного розчину соляної кислоти. Об'єднані водні шари екстрагували однією 150 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 200 мл порцією 2М карбонату натрію та однією 100 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (3,00 г, 50 95), у вигляді білуватої твердої речовини.

Коо) МС пт/е: 224 ((МНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 9 транс-4-(4-Бром-5-метилізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

(Ф) з

Вг АМ оо

Розчин транс-4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (295 мг, 1,32 ммоль) та М-бромсукциніміду (235 мг, 1,32 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (50 мл) та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію (50 мл). Шари розділяли.

Водний шар екстрагували однією 50 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (399 мг, 100 95), у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 302 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 10 транс-4-(4,5-Диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір (Ф)

Во: оо

Ї

До розчину транс-4-(4-бром-5-метилізоксазол-З3-іл/уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (660 мг, 2,18 ммоль) та 2М розчину хлориду метилцинку в тетрагідрофурані (1,64 мл, 3,28 ммоль) в суміші 4:1 тетрагідрофурану та 1,3-диметил-2-імідазолідинону (12 мл) додавали (1,3-діїзопропілімідазол-2-іліден)-(З-хлорпіридил)паладію(іІї) хлорид (29,7 мг, 43,7 мкмоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 50 С протягом 2 год.

Реакційну суміш розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (100 мл) та 0,1М водним розчином соляної кислоти (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 100 мл порцією трет-бутилметилового ефіру. Об'єднані органічні шари промивали двома 50 мл порціями води та однією 50 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (460 мг, 84 95), у вигляді світло-жовтого масла, з чистотою 90 95 відповідно до ГХ. МС п/е: 238 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 11 транс-4-(4-Хлор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

Коо) (0) -Ї5 оо

Розчин транс-4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (250 мг, 1,12 ммоль) та М-хлорсукциніміду (164 мг, 1,23 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2,2 мл) перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (50 мл) та водою (50 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 50 мл порцією трет-бутилметилового ефіру. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією 0,1М водного розчину гідроксиду натрію, однією 50 мл порцією води та однією 30 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сирової сполуки, зазначеної в заголовку (275 мг, 95 95), у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшої очистки.

МС т/е: 257 (МУ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 12 транс-4-(4-Фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір їз

Е АМ

0 (Ф)

Суміш транс-4-(5-метилізоксазол-3-іл/уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (250 мг, 1,12 ммоль) та ЗеІесшниог? (476 мг, 1,34 ммоль) в ацетонітрилі (5,6 мл) нагрівали при 90 С протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (50 мл) та водою (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 50 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 25 мл порцією води/розсолу (171), висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки 3 н-гептаном/трет-бутилметиловим ефіром як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (35 мг, 13 9о), у вигляді світло-жовтого масла. МС п/е: 241 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 13 транс-4-(4,5,6,7- Гетрагідробензої|с|ізоксазол-З3-ілуциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір -М о) оо

Зо Суміш транс-4-(2-(диметилгідразоно)циклогексанкарбоніл|циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (0,95 г, 3,1 ммоль), ацетату натрію (0,28 г, 3,4 ммоль) та гідрохлориду гідроксиламіну (0,24 г, 3,4 ммоль) в метанолі (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл).

Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 100 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.

Залишок (0,88 г) розчиняли в толуолі (15 мл). Після додавання каталітичної кількості толуол-4- сульфонової кислоти моногідрату суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год.

Розчинник випаровували. В результаті очистки н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,58 г, 72 95) з регіоїзомерною чистотою приблизно 90 95 відповідно до "ЗС-ЯМР. МС пт/е: 264 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 14 транс-4-(5-Метилі1,3,4|оксадіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір -М (6, що

Жо 6) /

До розчину транс-4-(М'-ацетилгідразинокарбоніл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (0,55 г, 2,3 ммоль) в ацетонітрилі (23 мл) послідовно додавали трифторметансульфонову кислоту (0,51 мл, 5,9 ммоль) та диметилдихлорсилан (0,30 мл, 2,5 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали на лід. Доводили рН до З додаванням 1М водного розчину гідроксиду натрію (2,3 мл, 2,3 ммоль). Водний шар екстрагували трьома 150 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 50 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням першої партії сирового продукту (0,23 г). Друга партія (0,37 г) була одержана аналогічно з 0,33 г транс- 4-(М'-ацетилгідразинокарбоніл)циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру. Ці дві партії об'єднували та очищали флеш-хроматографією з н-гептаном/етилацетатом як елюентом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,23 мг, 46 95), у вигляді білої твердої речовини.

МС пт/е: 225 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 15 транс-4-(3-Метилі1,2,4|оксадіазол-5-ілуциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір

Мо 9) /

До розчину ацетамідооксиму (0,19 г, 2,6 ммоль) та триетиламіну (0,36 мл, 2,6 ммоль) в тетрагідрофурані (24 мл) додавали транс-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір (0,50 г, 2,4 ммоль) при 0-570. Після закінчення додавання охолоджувальну баню забирали і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Осад солей амонію видаляли фільтруванням та промивали тетрагідрофураном. Фільтрат концентрували досуха. Залишок знов розчиняли в 1,4-діоксані (24 мл). Суміш обробляли каталітичною кількістю толуол-4- сульфонової кислоти моногідрату та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі (16

Зо год.). Розчинник випаровували. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,48 г, 8895), у вигляді світло- коричневого масла. МС т/е: 225 (ІМ'АНІ")

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 16 транс-4-(3-Метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір вд - . я о) ро)

До розчину транс-4-(1-диметиламіноетилідентіокарбамоїл|циклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (0,87 г, 3,2 ммоль) та піридину (0,52 мл, 6,5 ммоль) в етанолі (6 мл) додавали розчин гідроксиламін-О-сульфонової кислоти (0,45 г; 3,6 ммоль) в метанолі (З мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розподіляли між 1М водним розчином соляної кислоти (100 мл) та етилацетатом (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 100 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/«етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,68 г, 88 95), у вигляді жовтого масла. МС т/е: 241 ((МАНГ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 17 цис/транс-4-(5-Метилі1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір тем (Ф) /;

О-М с. ?

До суспензії цис/гтранс-етил-4-(хлор(гідроксіїміно)дметил)циклогексанкарбоксилату (1,85 г, 7,92 ммоль) та етилацетімідату гідрохлориду (1,96 г, 15,8 ммоль) в дихлорметані (40 мл) додавали триетиламін (2,2 мл, 16 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали через 15 хвилин після закінчення додавання, і після перемішування протягом 18 год. при кімнатній температурі ішло нагрівання зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш промивали однією 50 мл порцією 1М водного розчину соляної кислоти. Водний шар екстрагували двома 50 мл порціями дихлорметану. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/трет-бутилметиловим ефіром як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (1,05 г, 56 95), у вигляді безбарвного масла. МС т/е: 239 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 18 цис-4-(5-Метилі1,2,4оксадіазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір ох, ( у Я /к М с

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтого масла при 75 95 виходу з цис-4-(М-гідроксикарбамімідоїл/уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру та оцтового ангідриду відповідно до загального методу (ХІ). МС п/е: 239 ЧМ-НІ»)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 19 цис/транс-4-(5-Етилі1,2,оксадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір ох, 4 у ТЯ с

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтої рідини при 92 95 виходу з цис/транс-4-(М-гідроксикарбамімідоїл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру та пропіонового ангідриду відповідно до загального методу (ХІ). МС п/е: 253 (МАНІ)

Зо Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 20 цис/транс-4-(5-ІзопропілІ(1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір ох, ( у /й

Зх С

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтої рідини при 92 95 виходу з цис/транс-4-(М-гідроксикарбамімідоїл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру та ізомасляного ангідриду відповідно до загального методу (Хі). МС т/е: 267 ((М'АНІ")

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 21 транс-4-(5-Метилі1,2,4Ігіадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір о

А

М я (0) о.

До розчину транс-4-тіокарбамоїлциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (0,30 г, 1,5 ммоль) та тіоацетаміду (0,67 г, 8,9 ммоль) в метанолі (7 мл) додавали розчин йоду (2,65 г, 10,4 ммоль) в метанолі (15 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 48 год. реакційну суміш розподіляли між 0,1М розчином тіосульфату натрію (100 мл) та етилацетатом (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 50 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали перегонкою у Кидеїгойг. Дистилят очищали флеш- хроматографією з н-гептаном/трет-бутилметиловим ефіром як елюентом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,021 г, 595), у вигляді світло-жовтого масла, яке було забруднене 20 9о транс-4-(3-метилі1,2,4|гіадіазол-5-ілуциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру. МС т/е: 241 ФМАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 22 транс-4-(5-Хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір (о) г -- ',

М ьо (0) о.

Розчин транс-4-(4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (277 мг, 1,24 ммоль) та М-хлорсукциніміду (182 мг, 1,36 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2,5 мл) перемішували протягом 6 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між трет- бутилметиловим ефіром (25 мл) та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 25 мл порцією трет-бутилметилового ефіру.

Об'єднані органічні шари промивали трьома 25 мл порціями води, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сирової сполуки, зазначеної в заголовку (285 мг, 89 95), у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 258 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 23 цис/транс-4-(4-Метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (1:5)

Коо)

М й 1, 5 о) г

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтого масла при 97 95 виходу з цис/транс-4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (4:1) відповідно до загального методу (Х). МС т/е: 254 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 24 цис/транс-4-(5-Хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (1:5)

/ М «ІЗ

БО

6) г

Розчин цис/гтранс-4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (1:5) (200 мг, 0,789 ммоль) та М-хлорсукциніміду (116 мг, 0,868 ммоль) в М, М-диметилформаміді (16 мл) перемішували протягом 1 год. при 50 "С. Реакційну суміш розподіляли між трет- бутилметиловим ефіром (25 мл) та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 25 мл порцією трет-бутилметилового ефіру.

Об'єднані органічні шари промивали трьома 25 мл порціями води, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сирової сполуки, зазначеної в заголовку (209 мг, 92 90), у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 288 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 25 цис/транс-4-(5-Бром-4-метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (1:5) / М

АЙ

5 ,. о) г

Розчин цис/гтранс-4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (15) (319 мг, 1,26 ммоль) та М-бромсукциніміду (247 мг, 1,38 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,6 мл) перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (25 мл) та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію (25 мл).

Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями трет-бутилметилового ефіру.

Об'єднані органічні шари промивали двома 25 мл порціями води, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сирової сполуки, зазначеної в заголовку (371 мг, 89 95), у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшої очистки. МС т/е: 334 (МАНІ)

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 26 цис/транс-4-(4,5-Диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (1:7) х. мя (Ф) го

Коо)

До розчину цис/трансо-4-(5-бром-4-метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (1:53 (371 мг, 1,2 ммоль) та 2М розчину хлориду метилцинку в тетрагідрофурані (0,837 мл, 1,67 ммоль) в суміші 5:11 тетрагідрофурану та 1,3-диметил-2- імідазолідинону (б мл) додавали (1,3-діїзопропілімідазол-2-іліден)-(З-хлорпіридил)паладіюці!) хлорид (15,2 мг, 22,3 мкмоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 50 7 протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (25 мл) та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями трет-бутилметилового ефіру.

Об'єднані органічні шари промивали двома 25 мл порціями води, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (170 мг, 57 95), у вигляді безбарвного масла, з чистотою 80 9о відповідно до ГХ. МС т/е: 268 (М--НІ")

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 27 транс-4-(4,5-Біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір но о у» но Со о

До суміші транс-метил-4-(хлор(гідроксіміно)думетил)уциклогексанкарбоксилату (0,900 г, 4,10 ммоль) та бут-2-ин-1,4-діолу (0,370 г, 4,30 ммоль) в 1,2-дихлоретані (41,0 мл) додавали хлор- (1,5-циклооктадієн)(пентаметилциклопентадієніл)рутеній(!) (0,0778 г, 205 мкмоль) та триетиламін (0,713 мл, 5,12 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 20 год. Розчинник випаровували. Залишок тритурували в етилацетаті (50 мл). Тверді речовини видаляли фільтруванням та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,758 г, 69 9о) у вигляді світло-коричневого масла.

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 28 транс-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір

Сх

МО

(в) 0

З

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді коричневого масла при кількісному виході з транс-4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду та 1,1,3,3-тетраетоксипропану відповідно до загального методу (ХІХ). МС т/е: 223 (МАН).

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 29 цис-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір с

М

(в) 0

З

Коо)

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді коричневого масла при кількісному виході з цис-4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду та 1,1,3,3-тетраеєтоксипропану відповідно до загального методу (ХІХ). МС т/е: 223 (МНОЮ).

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 30 транс-4-(3,5-Диметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір (-х чав (в) ай

З

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 96 95 виходу з транс-4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду та пентан-2,4-діону відповідно до загального методу (ХІХ). МС п/е: 251 (МАНІ).

Складний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 31 транс-4-(3,4,5-Триметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етиловий ефір

МО

(в) а

З

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої речовини при кількісному виході з транс-4-гідразиноциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду та З-метилпентан-2,4-діону відповідно до загального методу (ХІХ). МС т/е: 265 (М.Н).

Проміжні сполуки 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули (ІХ)

Загальний метод (ХІІ): Епімеризація з подальшим омиленням

Суміш проміжного складного ефіру цис/транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ та етилату натрію (3-6 екв.) в етанолі нагрівають зі зворотним холодильником протягом 20-72 год. В цих умовах реакції може відбуватися часткове омилення одержаного в результаті проміжного складного ефіру транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МІ-Бб до проміжної сполуки транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-р. Реакційну суміш розподіляють між 0,5М розчином соляної кислоти та органічним розчинником, таким як етилацетат або трет-бутилметиловий ефір. Доводять рН водного шару до 1-3. Шари розділяють. Водний шар екстрагують однією чи двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням суміші проміжного складного ефіру транс-4- гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули МП-Бб та проміжної сполуки транс-4-

Зо гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-б. Суміш знов розчиняють в 1,4-діоксані (0,1-0,2 М) та 2М водному розчині гідроксиду натрію (10-20 екв.) та перемішують при кімнатній температурі протягом 16-24 год. Реакційну суміш розподіляють між 0,5М розчином соляної кислоти та органічним розчинником, таким як етилацетат або трет-бутилметиловий ефір.

Доводять рН до 1-3. Шари розділяють. Водний шар екстрагують однією чи двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують досуха З одержанням проміжної сполуки транс-4- гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули ІХ-р.

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 1 транс-4-Тіазол-2-ілциклогексанкарбонова кислота

М

Гу

БО

(Ф) он

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої речовини при 60 95 виходу з цис/транс-4-тіазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (3:1) відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 210 ((М-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 2 транс-4-(4-Метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонова кислота ій У, 577 0);

ОН

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді безбарвного масла при 90 95 виходу з цис/транс-4-(4-метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (4:71) відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 226 (МН)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти З транс-4-(2-Метилтіазол-4-ілуциклогексанкарбонова кислота

У-к 5

СХ ю

ОН

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої речовини при 71 95 виходу з цис/гтранс-4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (3:1) відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 224 ІМ-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 4 цис/транс-4-(5-Етилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонова кислота (3:7) а) 4-(1-Метиленпропіл)уморфолін о

Ж

Зо До розчину 2-бутанону (6,2 мл, 69 ммоль) та морфоліну (18,1 мл, 208 ммоль) в н-пентані (400 мл) додавали по краплях 1М розчин тетрахлориду титану в дихлорметані (38,1 мл, 38,1 ммоль) при 0-57С. Охолоджувальну баню забирали і суміш перемішували протягом 20 год.

Осад видаляли фільтруванням та промивали двома 100 мл порціями дієтилового ефіру.

Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок переганяли через колону Мідгеих в печі Кидеїгопйг (1 мбар, 40-707С) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5,1 г, 52965) у вигляді безбарвного масла.

Б) цис/транс-4-(5-Етилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонова кислота (3:7) о

АМ но о

До розчину цис/транс-етил-4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбоксилату (2,35 г, 10,1 ммоль) та 4-(1-метиленпропіл)морфоліну (4,26 г, 30,2 ммоль) в дихлорметані (100 мл) додавали триетиламін (1,40 мл, 10,1 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали через 30 хвилин після закінчення додавання. Після перемішування протягом 20 год. розчинник випаровували.

Залишок знов розчиняли в 6М водному розчині соляної кислоти (100 мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між колотим льодом (300 г) та етилацетатом (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 100 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки 3 н-гептаном/трет-бутилметиловим ефіром як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,42 г, 19 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 222 (ІМ-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 5 цис-4-(4,5,6,7- ТГетрагідробензої|д|ізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонова кислота о)

АМ

НО о та

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 6 транс-4-(4,5,6,7- ГетрагідробензоїЧ|ізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонова кислота о)

АМ р но о

До розчину цис/транс-етил-4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)циклогексанкарбоксилату (1,20 г, 5,13 ммоль) та 1-морфоліноциклогексену (1,72 г, 10,3 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали триетиламін (0,72 мл, 5,1 ммоль) при 0-5 "С. Охолоджувальну баню забирали через 30 хвилин

Зо після закінчення додавання. Після перемішування протягом 4 год. розчинник випаровували.

Залишок знов розчиняли в 6М водному розчині соляної кислоти (50 мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між колотим льодом (100 г) та етилацетатом (50 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 50 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті очистки Кк! н-гептаном/етилацетатом як елюентом одержали цис-4-(4,5,6,7- тетрагідробензо|д|ізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти (0,40 г, 31 95) у вигляді білої твердої речовини (МС т/е: 248 (ІМ-НГІ)) та транс-4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|Ч|ізоксазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти (0,09 г, 7 90) у вигляді білої твердої речовини (МС тп/е: 248 (м-н).

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 7 транс-4-(5-Хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонова кислота (в) г9 д., і. 0);

ОН

Суміш транс-4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру (285 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-діоксані (5,5 мл) та 2М водного розчину гідроксиду натрію (5,5 мл, 11 ммоль) перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Водний шар підкислювали до рн 2.

Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 10 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (245 мг, 91 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 242 (ІМ-НІГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 8 цис/транс-4-(5-Хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонова кислота (1:5) / М а

БО

0);

ОН

Суміш цис/гтранс-4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (1:5) (209 мг, 0,726 ммоль) в 1,4-діоксані (7,3 мл) та 2М водного розчину гідроксиду натрію (3,6 мл, 7,3 ммоль) перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та 0,1М водним розчином хлориду водню (25 мл). Шари

Зо розділяли. Водний шар (рН 2) екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 10 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (170 мг, 90 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 258 (М-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 9 цис/транс-4-(4,5-Диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонова кислота

В дії 5 1, о);

ОН

Суміш цис/гтранс-4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (1:7) (170 мг, 0,636 ммоль) в 1,4-діоксані (6,4 мл) та 2М водного розчину гідроксиду натрію (3,2 мл, 6,4 ммоль) перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Водний шар підкислювали до рН 4-5 додаванням 2М водного розчину хлориду водню (3,2 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали однією 20 мл порцією розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (136 мг, 89 95), у вигляді білої твердої речовини.

МС т/е: 240 ((М-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 10 транс-4-(5,6-Дигідро-4Н-циклопента|дч|ізоксазол-З3-ілуциклогексанкарбонова кислота о

АМ сх но о

До розчину транс-метил-4-(хлор(гідроксіїміно)думетил)циклогексанкарбоксилату (0,900 г, 4,10 ммоль) та 4-циклопентенілморфоліну (1,23 мл, 8,19 ммоль) в дихлорметані (21 мл) додавали триетиламін (0,714 мл, 5,12 ммоль) при 0-5 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 20 год. Розчинник випаровували. Залишок знов розчиняли в ЄМ водному розчині хлориду водню (20,5 мл) та перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали на лід, підлуговували 2М водним розчином гідроксиду натрію (80 мл) та промивали двома 50 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари екстрагували двома 50 мл порціями 1М водного розчину гідроксиду натрію. Об'єднані водні шари підкислювали до рН 2-3 додаванням концентрованої соляної кислоти та екстрагували трьома 100 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок тритурували в трет-бутилметиловому ефірі (50 мл). Осад видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією з н-гептаном/етилацетатом як елюентом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,060 г, 6 95), у вигляді білуватої твердої речовини. МС т/е: 234 (ІМ-НІ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 11 транс-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонова кислота дЖхо он

Розчин транс-4-піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (95 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-діоксані (4,3 мл) та 2М водний розчин гідроксиду натрію (2,2 мл, 4,4 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Доводили рН до 2 додаванням 2М водного розчину соляної кислоти. Суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (80 мг, 96 95), у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС т/е: 193 (М-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 12 цис-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонова кислота в

М

(в) й он

Розчин цис-4-піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (95 мг, 0,427 ммоль) в 1,4-діоксані (4,3 мл) та 2М водний розчин гідроксиду натрію (2,2 мл, 4,4 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Доводили рН до 2 додаванням 2М водного розчину соляної кислоти. Суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (79 мг, 95 95), у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС т/е: 193 (ІМ-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 13 транс-4-(3,5-Диметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонова кислота (в) й он

Розчин транс-4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (162 мг, 0,647 ммоль) в 1,4-діоксані (6,5 мл) та 2М водний розчин гідроксиду натрію (3,2 мл, 6,4 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Доводили рН до 3 додаванням 2М водного розчину соляної кислоти. Суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (116 мг, 81 95), у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС т/е: 221 (М-НГ)

Проміжна сполука 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти 14 транс-4-(3,4,5-Триметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонова кислота 0-0

М ... (в) й он

Розчин транс-4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру (180 мг, 0,681 ммоль) в 1,4-діоксані (6,8 мл) та 2М водний розчин гідроксиду натрію (3,4 мл, 6,8 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Доводили рН до З додаванням 2М водного розчину соляної кислоти. Суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували двома 25 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (141 мг, 88 9о), у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС т/е: 235 (ІМ-НГ)

Гідразидні проміжні сполуки формули (І)

Загальний метод (ХІІ): Утворення гідразиду з кислоти

До розчину проміжної сполуки 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули (ІХ) (1 екв.) та триетиламіну (1,05 екв.) в тетрагідрофурані (0,Ф2 М) додають етилхлорформіат (1,05 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 1 год. Солі амонію видаляють фільтруванням. Фільтрат додають до холодного розчину гідрату гідразину (2 екв.) в метанолі (0,2 М). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-16 год. Розчинник випаровують при зниженому тиску, і залишок розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан, та водою. Органічний шар відокремлюють. Водний шар екстрагують двома чи трьома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням гідразидної проміжної сполуки формули (ІІ), яку звичайно використовують на наступній стадії без додаткової очистки.

Загальний метод (ХІМ): Утворення гідразиду зі складного ефіру

Суміш проміжного складного ефіру 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули (МІ) (1 екв.) та гідрату гідразину (2-6 екв.) в н-бутанолі (0,2-1 М) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16-72 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан, та водою. Шари розділяють, і водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника.

Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі з одержанням гідразидної проміжної сполуки формули (ІЇ), яку звичайно використовують на наступній стадії без додаткової очистки.

Гідразид 1 транс-4-Оксазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид тт

О.М

В :

Мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 61 95 виходу з трансо-4-оксазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до

Зо загального методу (ХІМ). МС т/е: 210 (М'ААНГ)

Гідразид 2 транс-4-(4-Метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

О.2М

В й

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 92 95 виходу з транс-4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 224 (М.-АНІ)

Гідразид З транс-4-(5-Метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

О.аМ ня о

Мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 9395 виходу з транс-4-(5-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІІ). МС п/е: 224 (МАНІ)

Гідразид 4 транс-4-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид о.еМ

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 73 95 виходу з транс-4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС п/е: 238 (МАНІ)

Гідразид 5 транс-4-Тіазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид

М

ТУ, дл )

Я ві

НАМ

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої речовини при 79 95 виходу з транс-4-тіазол-2-ілциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС п/е: 226 (ІМ--НІ»)

Гідразид 6 транс-4-(4-Метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид

М й У, дя о)

МН нм

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 59 95 виходу з транс-4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 240 (МАНІ)

Гідразид 7 транс-4-(2-Метилтіазол-4-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид 3-х 5

С

МН нм

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 94 95 виходу з 4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 240 (МАНІ)

Гідразид 8 транс-4-(5-Метилізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид (0;

І нм (0;

Мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 91 95 виходу з транс-4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 224 (М.Н)

Гідразид 9 транс-4-(4,5-Диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид (6;

З

НМО

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-4-(4,5-диметилізоксазол-З-іл/уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 238 (МАНІ)

Гідразид 10 транс-4-(4-Хлор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

(0)

В

СІ М ня (в)

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 95 95 виходу з транс-4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 258 (М'АНІ)

Гідразид 11 транс-4-(4-Фтор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид (6; їз

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 8995 виходу з / транс-4-(4-фтор-5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 242 (МН)

Гідразид 12 цис/транс-4-(5-Етилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид (0;

М нм (0;

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з цис/транс-4-(5-етилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІІ). МС т/е: 238 (МАНІ)

Гідразид 13 транс-4-(4,5,6,7- ГетрагідробензоїЧ|ізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид о

АМ но

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 91 95 виходу з транс-4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|дч|ізоксазол-З-ілуциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІІ). МС т/е: 264 (МАНІ)

Гідразид 14 цис-4-(4,5,6,7- ТГетрагідробензоїд|ізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид о)

АМ но

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді аморфної білуватої твердої речовини при кількісному виході З цис-4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|да|ізоксазол-3- іл/уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 264 (МАНІ)

Гідразид 15 транс-4-(4,5,6,7- Гетрагідробензої|с|ізоксазол-З-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид -М о)

НМ і

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 78 95 виходу з транс-4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 264 (МН)

Гідразид 16 транс-4-(5-Метилі1,3,4|оксадіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид

М

О.аМ ня о

МН,

Сирова сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді рожевої рідини при 60 95 виходу з транс-4-(5-метилі/1,3,4оксадіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 225 (ІМ'НІ)

Гідразид 17 транс-4-(3-Метилі1,2,4|оксадіазол-5-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид к- о.аМ

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 65 95 виходу з транс-4-(3-метилі/1,2,4оксадіазол-5-ілуциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 225 (ІМ'АНІ)

Гідразид 18 транс-4-(3-Метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид к- 5аМ

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 80 95 виходу з транс-4-(3-метил/|1,2,4)гіадіазол-5-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 241 (МАНІ)

Гідразид 19 транс-4-(5-Метилі1,2,4|оксадіазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид к- 5аМ

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 60 95 виходу з транс-4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-З-ілуциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 225 (ІМ'АНІ)

Гідразид 20 цис-4-(5-Метилі1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид 0-4 ї )

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 61 95 виходу з цис-4-(5-метилі1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 225 (ІМ'АНІ)

Гідразид 21 цис/транс-4-(5-Етилі1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид ож ї )

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтої твердої речовини при 96 95 виходу з цис/гтранс-4-(5-етилі1,2,4оксадіазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 239 (МАНІ)

Гідразид 22 цис/транс-4-(5-ІзопропілІ(1,2,оксадіазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

07 о

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтого масла при 68 95 виходу З цис/транс-4-(5-ізопропіл/1,2,4|оксадіазол-З-ілуциклогексанкарбонової кислоти етилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС п/е: 253 (МАНІ)

Гідразид 23 транс-4-(5-Метилі1,2,4Ігіадіазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Мам

НМ о

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана при 95 95 виходу у вигляді білуватої твердої речовини, яка була забруднена приблизно 2095 транс-4-(З-метилі/1,2,4|гіадіазол-5- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразиду, З трано-4-(5-метилі/1,2,4|гіадіазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 241 (М.-АНГ)

Гідразид 24 транс-4-(5-Хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

СІ г9 2-х. і (0)

НУ.

М МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 72 95 виходу з транс-4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС п/е: 258 (МАНІ)

Гідразид 25 транс-4-(5-Хлор-4-метилтіазол-2-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид / М 03

БО в)

Ним,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 30 95 виходу з цис/транс-4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти (1:5) відповідно до загального методу (ХІІІ). МС т/е: 274 (МАНІ)

Гідразид 26 цис/транс-4-(4,5-Диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид (1:7,5)

М

5 м в)

НУ.

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 75 95 виходу з цис/транс-4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти (1:5) відповідно до загального методу (ХІІІ). МС п/е: 254 (МАНІ)

Гідразид 27 транс-4-(5,6-Дигідро-4Н-циклопента|Чч|ізоксазол-З-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид о

АМ д но

МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 7195 виходу з транс-4-(5,6-дигідро-4АН-циклопента|Ч|ізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 250 ФМаНІ»)

Гідразид 28 транс-4-(4,5-Біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид но ло пу» но Со

НИ.

М МН,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при кількісному виході з транс-4-(4,5-біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти метилового ефіру відповідно до загального методу (ХІМ). МС т/е: 270 (МАНІ)

Гідразид 29

Зо транс-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Сл ще (в) з

НМ

"мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 6995 виходу з транс-4-піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 209 (МАНІ)

Гідразид 30 цис-4-Піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид

С

М

(в) 0

НМ

Мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 7296 виходу з цис-4-піразол-1-ілциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС т/е: 209 (МАНІ)

Гідразид 31 транс-4-(3,5-Диметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид ой (в) й

НМ тн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 88 95 виходу з транс-4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІІ). МС п/е: 237 (МАНІ)

Гідразид 32 транс-4-(3,4,5-Триметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид дж

НМ

"Мн,

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 78 95 виходу з транс-4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексанкарбонової кислоти відповідно до загального методу (ХІПІ). МС п/е: 251 (МАНІ)

Тіолактамні проміжні сполуки формули ЇЇ 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо(е|П1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір а) 4-Хлор-2-хлорметил-1-нітробензол

До розчину 5-хлор-2-нітробензилового спирту (80 г, 0,42 моль) та триетиламіну (64 мл, 0,46 моль) в дихлорметані (840 мл) додавали по краплях тіонілхлорид (34 мл, 0,46 моль) протягом періоду 30 хвилин, підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 32"С шляхом охолодження водяною банею. Реакційну суміш перемішували протягом 3 год. Розчинник випаровували, і залишок тритурували в теплому трет-бутилметиловому ефірі (970 мл). Солі амонію видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (85 г, 9995), у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без очистки. МС т/е: 205 (МУ). р) (б-Хлор-2-нітробензиламіно)оцтової кислоти етиловий ефір

Суміш 4-хлор-2-хлорметил-1-нітробензолу (85 г, 0,41 моль), гліцину етилового ефіру гідрохлориду (70 г, 0,50 моль) та триетиламіну (121,4 мл, 0,8665 моль) в етанолі (1000 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 год. Розчинник випаровували, і залишок тритурували в теплому трет-бутилметиловому ефірі. Солі амонію видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (111 г, 99 95), у вигляді аморфної коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без очистки. МС т/е: 273 (МН). с) (трет-Бутоксикарбоніл-(5-хлор-2-нітробензил)аміно|оцтової кислоти етиловий ефір

Розчин (5-хлор-2-нітробензиламіно)оцтової кислоти етилового ефіру (110 г, 0,403 моль), ди- трет-бутилдикарбонату (180 г, 0,807 моль) та 4-М, М-диметиламінопіридину (2,51 г, 0,0202 моль) в дихлорметані (1200 мл) перемішували протягом 2 год. при 0 "С, та наступних 16 год. при

Зо кімнатній температурі. Розчинник випаровували, і сировий продукт очищали флеш- хроматографією із сумішшю циклогексану/етилацетату як елюентом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (76,4 г, 51 95), у вигляді світло-жовтого в'язкого масла. МС т/е: 373 (Ману). а) (2-Аміно-5-хлорбензил)-трет-бутоксикарбоніламіно|оцтової кислоти етиловий ефір

До розчину Ігрет-бутоксикарбоніл-(5-хлор-2-нітробензил)аміно|оцтової кислоти етилового ефіру (69,0 г, 0,186 моль) в етилацетаті (1200 мл) додавали бромід цинку (8,5 г, 0,037 моль).

Реакційну суміш продували аргоном через 15 хвилин. Після додавання паладієвого каталізатора (10 95 на активованому вугіллі, 7,9 г, 0,0074 моль) суміш піддавали гідрогенізації при тиску навколишнього середовища протягом періоду приблизно 48 год. доти, поки не було витрачено приблизно 13 л газоподібного водню. Каталізатор видаляли фільтруванням, і фільтрат промивали двома порціями насиченого водного розчину бікарбонату натрію та розсолу, кожного. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (60,6 г, 95,5 95), у вигляді жовтої воскової твердої речовини. МС т/е: 343 (МН). е) 7-Хлор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідробензо|1 ,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

До розчину К(2-аміно-5-хлорбензил)-трет-бутоксикарбоніламіно|оцтової кислоти етилового ефіру (60 г, 0,18 моль) в тетрагідрофурані (600 мл) додавали трет-бутоксид калію (22 г, 0,19 моль) невеликими порціями при 5 "С при охолодженні на бані лід-вода. Після закінчення додавання охолоджувальну баню забирали і реакційну суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі з подальшим додаванням води (400 мл), насиченого водного розчину хлориду амонію (280 мл) та етилацетату (800 мл). Через 10 хвилин осад збирали фільтруванням. Шари відокремлювали від фільтрату, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з осадом, який був попередньо зібраний фільтруванням, та кристалізували з гарячого етилацетату з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (46 г, 88 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 295 (М-НУ).

І) 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|(1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір

Суміш //7-хлор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідробензо(1,4|діазепін-4-карбонової кислоти /трет- бутилового ефіру (41,1 г, 0,139 моль) та 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4- дисульфіду (31,5 г, 0,0763 моль) в тетрагідрофурані (1100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Розчинник випаровували, і залишок тритурували в трет- бутилметиловому ефірі. Осад видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували досуха.

Залишок кристалізували з гарячого етанолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (37,5 г, 86,4 Фо), у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС т/е: 311 (М-Н"). 7-Фтор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо(Г(е|1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при порівнянних виходах відповідно до методів, описаних вище для синтезу 7-хлор-2-тіоксо- 1,2,3,5-тетрагідробензо(Ге|/1 4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, при використанні 5-фтор-2-нітробензилового спирту замість 5-хлор-2-нітробензилового спирту на стадії а). МС т/е: 297 (М-НУ).

Загальний метод (ХМ): Конденсація гідразиду та тіолактаму до триазолу

Суміш гідразиду формули ЇЇ (1-1,5 екв.) та тіолактаму формули ІІ (1 екв.) в н-бутанолі (0,1- 0,2 М) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16-72 год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник випаровують, і залишок очищають флеш-хроматографією з одержанням сполуки формули І. Якщо використовують тіолактам формули ПШІ-1 (сполуки формули ІШ, у яких К! позначає трет-бутоксикарбоніл), то М-трет-бутоксикарбонільна група одержаного в результаті триазольного продукту формули 1-1 може бути частково або повністю

Зо відщеплена термічним шляхом, і вторинний амін формули І-- одержують додатково або як єдиний продукт.

Загальний метод (ХМІ-а): Відщеплення М-трет-бутоксикарбонільної (М-ВОС) групи

Розчин М-ВОС похідного формули 1-1 (1 екв.) в 1,25 М метанольному або 1,5 М етанольному розчині хлориду водню (10-20 екв. НСІ) нагрівають при 50 "С протягом 15-60 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрують у вакуумі з одержанням вторинного аміну формули 1-2 у вигляді солі гідрохлориду. Необов'язково, вільна основа може бути одержана шляхом розподілу гідрохлоридної солі між 1М водним розчином гідроксиду натрію та органічним розчинником, наприклад, етилацетатом або дихлорметаном. Шари розділяють, і водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням вільної основи сполуки формули 1-2.

Загальний метод (ХМІ-5): Відщеплення М-трет-бутоксикарбонільної (М-ВОС) групи

Розчин М-ВОС похідного загальної формули 1-1 (1 екв.) та трифтороцтової кислоти (10-20 екв.) в дихлорметані перемішують при кімнатній температурі протягом 6-24 год. Реакційну суміш розподіляють між 1М водним розчином гідроксиду натрію та органічним розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан. Шари розділяють, і водний шар екстрагують двома порціями органічного розчинника. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням вільної основи сполуки формули 1-2.

Загальний метод (ХМІІ-а): Відновне М-алкілування

Суміш сполуки формули 1-2 у вигляді вільної основи або у вигляді гідрохлоридної солі (1 екв., 0,1-0,2 М), триетиламіну (1 екв., якщо використовують гідрохлоридну сіль сполуки формули

І--) та альдегіду або кетону (8 екв.) в метанолі нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2-6 год. Після охолодження до 0 С додають ціаноборгідрид натрію (2-3 екв.).

Реакційну суміш перемішують протягом 3-16 год. при кімнатній температурі та гасять 1М водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії одержують М-алкіловану сполуку формули Ї.

Загальний метод (ХМІІ-в): Відновне М-алкілування

Суміш сполуки формули 1-2 у вигляді вільної основи (1 екв., 0,1-0,2 М), альдегіду або кетону бо (2 екв.) та оцтової кислоти (2 екв.) в 1,2-дихлоретані перемішують протягом 5 год. при кімнатній температурі. Після додавання триацетоксиборгідриду натрію (2,2 екв.) реакційну суміш перемішують протягом 20 год. Після гасіння метанолом та М-етилдіїзопропіламіном (2 екв.) проводять концентрування суміші у вакуумі. В результаті ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/уметанолом як елюентом одержують М-алкіловане похідне формули Ї.

Загальний метод (ХМІІ!): Відновне М-метилування

Суміш сполуки формули 1-2 у вигляді вільної основи (1 екв., 0,1-0,2 М), ацетату натрію (1,1 екв.), оцтової кислоти (1,1 екв.) та водного розчину формальдегіду (3695, 1,4 екв.) в дихлорметані перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5-2 год. Після охолодження до 0 "С додають триацетоксиборгідрид натрію (1,6 екв.). Охолоджувальну баню забирають і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-16 год. Реакційну суміш гасять додаванням 1М водного розчину гідроксиду натрію. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії одержують сполуку формули 1-3, тобто сполуку формули Ї, в якій КЕ" позначає метил.

Приклад 1 транс-8-Хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н, бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(|(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 28595 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-Оксазол-2- ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензо(е)/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС пт/е: 470 (МАНІ)

Приклад 2 транс-8-Хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді жовтої твердої речовини при кількісному виході З трансо-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 370 (МАНІ).

Приклад З трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 63 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 384 (М.-АНІ).

Приклад 4 транс-8-Хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 71 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: трансо-4--(4-Метилоксазол-2- іл/уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 484 (МАНІ)

Приклад 5 трансо-8-Хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-5). МС пт/е: 384 (МАНІ).

Приклад 6 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-«4-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при б79У5 виходу з трано-8-хлор-1-(4--4-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 398 (М-АНІ).

Приклад 7 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір бо Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 57 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: трансо-4-(5-Метилоксазол-2- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Приклад 8 трансо-8-Хлор-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4--(5-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС пт/е: 384 (МАНІ).

Приклад 9 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4--'5-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 75 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-І(4-(5-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 398 (МАНІ).

Приклад 10 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 59 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(4,5-Диметилоксазол-2- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензо(е|/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС т/е: 498 (МАНІ)

Приклад 11 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 84 95 виходу З трансо-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 398 (МАНІ).

Приклад 12 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 59 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 412 (М.-АНІ).

Приклад 13 транс-8-Хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4Н, бН-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 5795 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-Тіазол-2- ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензо(е)/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС пт/е: 486 ((М'-НІ)

Приклад 14 транс-8-Хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|є|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході З транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС пт/е: 386 (МАНІ).

Приклад 15 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 50 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 400 (М--НІ). 60 Приклад 16 транс-8-Хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 52 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(4-Метилтіазол-2- іл/уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 500 (МАНІ)

Приклад 17 транс-8-Хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 91 95 виходу З транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС п/е: 400 (МАНІ).

Приклад 18 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 55 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 414 (М.АНІ).

Приклад 19 транс-8-Хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-ілуциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 72 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(-2-Метилтіазол-4- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Приклад 20 транс-8-Хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 93 95 виходу З транс-8-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексилі|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС п/е: 400 (МАНІ).

Приклад 21 трансо-8-Хлор-5-метил-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 67 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-І4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 414 (М.АНІ).

Приклад 22 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 39 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(5-Метилізоксазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Приклад 23 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-З-ілуциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 384 (МАНІ).

Приклад 24 60 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 54 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 398 (М.--НІ).

Приклад 25 трансо-8-Хлор-5-етил-1-І4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-коричневої твердої речовини при 11 95 виходу з транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро- 4Н-2,3,5,10рб-тетраазабензо(е|азулену та ацетальдегіду відповідно до загального методу (ХМІЇІ-

Б). МС пту/е: 412 (МАНІ). приклад 26 транс-8-Хлор-5-ізопропіл-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 69 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(є|азулену та ацетону відповідно до загального методу (ХМІІ-Б). МС т/е: 426 (МНОЮ).

Приклад 27 транс-8-Хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 40 95 виходу Кк! транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену та циклобутанону відповідно до загального методу (ХМІІ-Б). МС п/е: 437 (МАНІ).

Приклад 28 транс-8-Хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Зо Суміш транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену (50,0 мг, 0,130 ммоль), карбонату цезію (84,9 мг, 0,261 ммоль) та 2,2- дифторетилтрифторметансульфонату (41,8 мг, 0,195 ммоль) в ацетонітрилі (1,3 мл) нагрівали при 70 С протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між 1М водним розчином гідроксиду натрію (2 мл) та етилацетатом (5 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували трьома 5 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (13 мг, 21 95), у вигляді білуватої твердої речовини. МС п/е: 448 (МАНІ).

Приклад 29 трансо-8-Хлор-5-(2-метоксіетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Суміш транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(є|азулену (50 мг, 0,13 ммоль), карбонату цезію (85 мг, 0,26 ммоль) та 2- брометилметилового ефіру (0,025 мл, 0,26 ммоль) в ацетонітрилі (1,3 мл) нагрівали при 70 С протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між 1М водним розчином гідроксиду натрію (2 мл) та етилацетатом (5 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували трьома 5 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі. В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (17 мг, 29 95), у вигляді білуватої твердої речовини. МС тп/е: 442 (ІМ'-НІ»).

Приклад 30 транс-(2-(8-Хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)етил)метиламін

Суміш транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену (50,0 мг, 0,130 ммоль), карбонату цезію (170 мг, 0,521 ммоль) та 2- метиламіноетилхлориду гідрохлориду (67,7 мг, 0,521 ммоль) в ацетонітрилі (1,3 мл) нагрівали при 70 С протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між 1М водним розчином гідроксиду натрію (2 мл) та етилацетатом (5 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували трьома 5 мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні бо шари концентрували у вакуумі В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержали гідроформіатну сіль сполуки, зазначеної в заголовку, яку вивільняли фільтруванням через амінопропіл-модифікований силікагель (10 г) з метанолом (20 мл) як елюентом. Фільтрат концентрували досуха. Залишок знов розчиняли в етилацетаті, фільтрували через бавовняну вату і концентрували досуха з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (38 мг, 66 95), у вигляді білуватої твердої речовини. МС т/е: 441 ((ІМеНІ»).

Приклад 31 транс-1-(8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)етанон

До розчину транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-З-іл/уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(є|азулену (50 мг, 0,13 ммоль) та триетиламіну (0,036 мл, 0,26 ммоль) в дихлорметані (1,3 мл) додавали ацетилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин проводили гасіння метанолом (0,5 мл).

Суміш концентрували у вакуумі. В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (24 мг, 4З У), у вигляді білої твердої речовини. МС пт/е: 426 (ФМ'НІ.).

Приклад 32 транс-1-(8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен-5-іл)-2-гідроксіетанон

Розчин гліколевої кислоти (11,9 мг, 0,156 ммоль) та НАТИи (59,4 мг, 0,156 ммоль) в М, М- диметилформаміді (1,0 мл) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі.

Додавали послідовно транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл/уциклогексил|)|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,10Бб-тетраазабензо|є|азулен (50,0 мг, 0,130 ммоль) та М-етилдіїзопропіламін (0,055 мл, 0,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. В результаті препаративної ОФф-

ВЕРХ з водою (0,0595 мурашина кислота)уметанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (43 мг, 75 905), у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС пт/е: 442 (МНОЮ).

Приклад 33 транс-1-(8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)-2-диметиламіноетанону гідроформіат

Розчин М, М-диметилгліцину (16,1 мг, 0,156 ммоль) та НАТИи (59,4 мг, 0,156 ммоль) в М, М- диметилформаміді (1,0 мл) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі.

ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)уметанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (51 мг, 76 95), у вигляді білуватої твердої речовини. МС тп/е: 469 (МАНІ).

Приклад 34 трансо-8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

До розчину транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-З-іл/уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(є|азулену (50 мг, 0,13 ммоль) та триетиламіну (0,036 мл, 0,26 ммоль) в дихлорметані (1,3 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,020 мл, 0,26 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин проводили гасіння метанолом (0,5 мл).

Суміш концентрували у вакуумі. В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (37 мг, 62 95), у вигляді білої твердої речовини. МС п/е: 462 (МАНІ).

Приклад 35 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламід

До розчину транс-8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-З-іл/уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(є|азулену (50 мг, 0,13 ммоль) та триетиламіну (0,036 мл, 0,26 ммоль) в дихлорметані (1,3 мл) додавали сульфамоїлхлорид (0,028 мл, 0,26 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 20 год. проводили гасіння метанолом (0,5 мл).

Суміш концентрували у вакуумі. В результаті препаративної ОФ-ВЕРХ з водою (0,05 95 мурашина кислота)/метанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (42 мг, 66 95), у вигляді білої твердої речовини. МС п/е: 491 (ІМ-аНІ»).

Приклад 36 транс-8-Фтор-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір бо Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 73 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(5-Метилізоксазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Фтор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|(1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 468 (МАНІ)

Приклад 37 транс-8-Фтор-1-І(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 7290 виходу з транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, - бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС пт/е: 368 (МАНІ).

Приклад 38 транс-8-Фтор-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 78 95 виходу З транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 382 (МАНІ).

Приклад 39 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-ілуциклогексилі|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 58 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(4,5-Диметилізоксазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 498 (МАНІ)

Приклад 40 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Зо Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 8795 виходу з транс-8-хлор-1-І4-(4,5-диметилізоксазол-3-ілуциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 398 (МАНІ).

Приклад 41 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 88 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 412 (М.-АНІ).

Приклад 42 транс-8-Хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 75 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ).

Гідразид: транс-4-(4-Хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 518 (МАНІ)

Приклад 43 транс-8-Хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бНн- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-рБ). МС п/е: 418 (МАНІ).

Приклад 44 транс-8-Хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 81 95 бо виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 432 (МАНІ).

Приклад 45 транс-8-Хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 28 95 виходу відповідно до загального методу (ХУ).

Гідразид: транс-4-(4-Фтор-5-метилізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 502 (МАНІ)

Приклад 46 транс-8-Хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-ілуциклогексил|-4Н, бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-рБ). МС п/е: 402 (МАНІ).

Приклад 47 транс-8-Хлор-1-І4-(4-фтор-5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при бО бо виходу з транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 416 (МАНІ).

Приклад 48 цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е|азулен-

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та

Приклад 49

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та /транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3- ілуциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір були одержані відповідно до загального методу (ХУ) після хроматографічного розділення.

Гідразид: цис/транс-4-(5-Етилізоксазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо(е|П1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е|азулен-

Б-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді білої твердої речовини при 39 95 виході. МС т/е: 498 (МАНІ) транс-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді білої твердої речовини при 39 95 виході. МС тп/е: 498 (МАНІ)

Приклад 50 цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з цис-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-З-ілуциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 398 (МАНІ).

Приклад 51 цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 34 95 виходу Кк! цис-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 412 (МАНІ).

Приклад 52 60 трансо-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 398 (МАНІ).

Приклад 53 транс-8-Хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 68 95 виходу З трансо-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 412 (МАНІ).

Приклад 54 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|дЧ|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 7790 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транос-4-(4,5,6,7-

Тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 524 (МАНІ)

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 8495 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|дЧ|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 424 ФМаНІ»).

Приклад 56 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-ілуциклогексилі/-5,6- дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(|(е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 41 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 438 (МАНІ).

Приклад 57 цис-8-Хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензоїд|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 755905 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: цис-4-(4,5,6,7-

Тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2- тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензої|е|/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС п/е: 524 (МАНІ)

Приклад 58 цис-8-Хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензоїЧ|ізоксазол-З-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|дЧ|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 424 ФМаНІ»).

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 57 95 виходу з цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 438 (МАНІ).

Приклад 60 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір бо Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 86 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: трано-4-(4,5,6,7-

Тетрагідробензо|с|ізоксазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2- тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензої|е|/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС п/е: 524 (МАНІ)

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 92 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|с|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, - бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 424 ФМаНІ»).

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 81 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|с|ізоксазол-З-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 438 (МАНІ).

Приклад 63 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилі|1,3,оксадіазол-2-ілуциклогексил/|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 23 9о виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: трансо-4-(5-Метилі|1,3,4|оксадіазол- 2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензо(е|/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС т/е: 485 (МАНІ)

Приклад 64 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилі|1,3,4оксадіазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при

Зо кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі1,3,4|оксадіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-рБ). МС п/е: 385 (МАНІ).

Приклад 65 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-(5-метилі1,3,4|оксадіазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 52 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,3,4|оксадіазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 399 (МАНІ).

Приклад 66 транс-8-Хлор-1-(4-(3З-метилі|1,2,4оксадіазол-5-іл)уциклогексил/|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 79 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ).

Гідразид: транс-4-(3-Метилі|1,2,4оксадіазол-5-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 485 (МАНІ)

Приклад 67 транс-8-Хлор-1-(4-(3З-метилі|1,2,4оксадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 93 95 виходу з транс-8-хлор-1-І4-(З-метилі/1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10Б- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 385 (МАНІ).

Приклад 68 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-(З-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 76 95 виходу з транс-8-хлор-1-І(4-(3-метилі/1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- бо тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу

(ХМІІ-а). МС т/е: 399 (МАНІ).

Приклад 69 трансо-8-Хлор-1-(4-(З-метилі1,2,4|гіадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 63 95 виходу відповідно до загального методу (ХУ).

Гідразид: транс-4-(3-Метил/|1,2,4|гіадіазол-5-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 501 (МАНІ)

Приклад 70 транс-8-Хлор-1-(4-(З-метилі1,2,4|гіадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(З-метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н, -бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 401 Ман»).

Приклад 71 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-(З-метилі1,2,4|гіадіазол-5-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з трано-8-хлор-1-І4-(З-метилі/1,2,4)гіадіазол-5-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 415 (МАНІ).

Приклад 72 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 87 95 виходу відповідно до загального методу (ХУ).

Гідразид: транс-4-(5-Метил/|1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Зо Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 485 (МАНІ)

Приклад 73 транс-8-Хлор-1-(4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-І(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 385 (МАНІ).

Приклад 74 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 76 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 399 ФМАНІ).

Приклад 75 трансо-8-Хлор-5-етил-1-І4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 28 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду та ацетальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ- а). МС т/е: 413 (МАНІ).

Приклад 76 транс-8-Хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 13 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду та ацетону відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 427 (МАНІ). 60 Приклад 77 транс-8-Хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилі|1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 27 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду та циклобутанону відповідно до загального методу (ХМІІ- а). МС т/е: 439 (МАНІ)

Приклад 78 трансо-8-Хлор-5-циклопентил-1-І(4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-3-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 46 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(є|азулену гідрохлориду та циклопентанону відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 453 (МАНІ).

Приклад 79 транс-8-Хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексилі|-5,6- дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(|(е|азулен

До суміші / трансо-8-хлор-1-І4-(5-метил/1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду (0,100 Г, 0,237 ммоль) та

М-етилдіїзопропіламіну (0,122 мл, 0,712 ммоль) в дихлорметані (2,4 мл) додавали 2,2-дифторетилтрифторметансульфонат (0,061 г, 0,29 ммоль). Після перемішування протягом 16 год. реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (50 мл) та 0,5М водним розчином гідроксиду натрію (50 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували однією 50 мл порцією етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/2-пропанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,031 г, 33 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС тп/е: 449 (МАНІ).

Приклад 80 транс-1-(8-Хлор-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулен-5-іл)етанон

Зо До розчину транс-8-хлор-1-І4-(5-метил/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду (0,10 г, 0,24 ммоль) та триетиламіну (0,70 мл, 0,50 ммоль) в дихлорметані (4,8 мл) додавали ацетилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 16 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі. В результаті рлеш-хроматографії з н-гептаном/2-пропанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,003 г, З 95), у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 427 (МАНЮ).

Приклад 81 трансо-8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(4-(5-метилі/1,2,оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро- 4Н-2,3,5,106-тетраазабензо(|(е|азулен

До розчину транс-8-хлор-1-І4-(5-метил/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену гідрохлориду (0,100 г, 0,24 ммоль) та триетиламіну (0,70 мл, 0,50 ммоль) в дихлорметані (4,8 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,020 мл, 0,26 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 16 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі. В результаті флеш-хроматографії з н-гептаном/2-пропанолом як елюентом одержували сполуку, зазначену в заголовку (0,053 г, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. МС т/е: 463 (ІМ'АНІ-).

Приклад 82 цис-8-Хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-з-іл)уциклогексилі/|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 61 95 виходу відповідно до загального методу (ХУ).

Гідразид: цис-4-(5-Метилі|1,2,4|оксадіазол-3-ілуциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензогГе|1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 485 (МАНІ)

Приклад 83 цис-8-Хлор-1-І4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-3з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 88 95 виходу Кк! цис-8-хлор-1-І4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексилі|-4Н, бНн-2,3,5,10р- 60 тетраазабензо|(є|азулен-5о-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 385 (М--НІГ).

Приклад 84 цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 75 95 виходу з цис-8-хлор-1-І4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 399 (МАНІ).

Приклад 85 цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10Б- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та

Приклад 86 транс-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10Б- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та транс-8-хлор-1-(4-(5- етилі1,2,4оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір були одержані відповідно до загального методу (ХМ) після хроматографічного розділення.

Гідразид: цис/транс-4-(5-Етилі1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді жовтої твердої речовини при 21 95 виході. МС п/е: 499 (М.-АНІ) транс-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді жовтої твердої речовини при 28 95 виході. МС п/е: 499 (Ман)

Приклад 87 транс-8-Хлор-1-(4-(5-етилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з трансо-8-хлор-1-І(4-(5-етилі/1,2,оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, -бНн- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 399 (МАНІ).

Приклад 88 трансо-8-Хлор-5-етил-1-І4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 84 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 413 МАНІ)

Приклад 89 цис-8-Хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з цис-8-хлор-1-(4-(5-етил/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС т/е: 399 (МАНІ).

Приклад 90 цис-8-Хлор-5-етил-1-І4-(5-метилі1,2,4оксадіазол-з-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 82 95 виходу з цис-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-з3з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 413 (МАНІ).

Приклад 91 цис-8-Хлор-1-І(4-(5-ізопропіл|1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексилі|-4Н, бН-2,3,5,10р- 60 тетраазабензо|(є|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та

Приклад 92 транс-8-Хлор-1-(4-(5-ізопропіл|1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір цис-8-Хлор-1-І(4-(5-ізопропіл|1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексилі|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір та транс-8-хлор-1-(4-(5- ізопропіл/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,106-тетраазабензо(|(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір були одержані відповідно до загального методу (ХУ) після хроматографічного розділення. Гідразид: цис/трано-4-(5-Ізопропіл/1,2,4оксадіазол-3- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензоїе)/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір цис-8-Хлор-1-І(4-(5-ізопропіл|1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексилі|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді білої твердої речовини при 16 95 виході. МС п/е: 499 (МАНІ) транс-8-Хлор-1-(4-(5-ізопропіл|1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір був одержаний у вигляді білої твердої речовини при 19 95 виході. МС т/е: 499 (МАНІ)

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з транос-8-хлор-1-І(4-(5-ізопропіл/1,2,4|оксадіазол-З-ілуциклогексил|-4Н, бНн- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 413 (МАНІ).

Приклад 94 транс-8-Хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 94 95 виходу З транс-8-хлор-1-І(4-(5-ізопропіл/(1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-

Зо 2,3,5,106-тетраазабензо|є|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС п/е: 427 (МАНІ).

Приклад 95 цис-8-Хлор-1-І(4-(5-ізопропіл|1,2,4оксадіазол-З3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену гідрохлорид

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при кількісному виході з цис-8-хлор-1-(4-(5-ізопропіл|1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н, бН- 2,3,5,106-тетраазабензо|(є|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-а). МС п/е: 413 МАНІ")

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 74 95 виходу з цис-8-хлор-1-(4-(5-ізопропіл/(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену гідрохлориду та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 427 (МАНІ).

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана при 33 95 виходу у вигляді білуватої твердої речовини, яка була забруднена приблизно 25 95 транс-8-хлор-1-(4-(З-метилі1,2,4|гіадіазол-5- ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо|е|азулену, шляхом послідовного використання загальних методів (ХУ) та (ХМІ-а).

Гідразид: транс-4-(5-Метил/|1,2,4|гіадіазол-3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір

МС пт/е: 401 (МАНІ) р) транс-8-Хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі/1,2,4|гіадіазол-З-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 60 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана при 30 95 виходу у вигляді білої твердої речовини, яка була забруднена приблизно 2595 транс-8-хлор-5-метил-1-І(4-(3- метилі1,2,4)гіадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулену, З транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі1,2,4Ігіадіазол-3-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензо(є|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-а). МС т/е: 415 (М.-АНГ)

Приклад 98 транс-8-Хлор-1-І4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-ілуциклогексилі-4Н, бНн-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 27 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: трансо-4-(5-Хлор-4-метилоксазол-2- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5- тетрагідробензо(е)/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір МС т/е: 518 (МАНІ)

Приклад 99 транс-8-Хлор-1-І4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 84 95 виходу З транс-8-хлор-1-І4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)циклогексилі|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС п/е: 410 (МАНІ).

Приклад 100 транс-8-Хлор-1-І4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 57 95 виходу з транос-8-хлор-1-І(4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-Б). МС т/е: 432 (МАНІ).

Приклад 101 транс-8-Хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 58 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(5-Хлор-4-метилтіазол-2- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 534 (МАНІ)

Приклад 102 транс-8-Хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 86 95 виходу З транс-8-хлор-1-І4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС п/е: 434 (МАНІ).

Приклад 103 транс-8-Хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 46 95 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулену та параформальдегіду відповідно до загального методу (ХМІІ-В). МС т/е: 448 (МАНІ).

Приклад 104 трансо-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-ілуциклогексилі/|-4Н, бН-2,3,5,10Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 49 95 виходу відповідно до загального методу (ХУ).

Гідразид: цис/гтранс-4-(4,5-Диметилтіазол-2-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид (1:7,5)

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 514,5 (Ф(М'НІ:)

Приклад 105 60 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 93956 виходу з транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н, - бН-2,3,5,1 ОБ- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 414 (МАНІ).

Приклад 106 транс-8-Хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 45 95 виходу З транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену відповідно до загального методу (ХМІЇ!І). МС пт/е: 428 (МАНІ).

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді коричневої твердої речовини з чистотою 85 95 при 13 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ).

Гідразид: транс-4-(5,6-Дигідро-4Н-циклопента|Ч|ізоксазол-З-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 510 (МАНІ)

Б) /транс-8-Хлор-1-І(4-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|Ч|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро- 4Н-2,3,5,106-тетраазабензо((е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді коричневої твердої речовини з чистотою 85 95 при 98 95 виходу відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС п/е: 415 (МАНІ) с) трансо-8-Хлор-1-І4-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|Ч|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6- дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини з

Зо чистотою 90 95 при 76 9о виходу з транс-8-хлор-1-І4-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|д|ізоксазол-3- ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|їазулену відповідно до загального методу (ХМІІІ). МС т/е: 424 (МАНІ)

Приклад 108 транс-1-(4-(4,5-біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-8-хлор-4Н, бН-2,3,5,10Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана при 11 95 виходу у вигляді білуватої твердої речовини відповідно до загального методу (ХМ).

Гідразид: транс-4-(4,5-біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 530 (МАНІ)

Приклад 109 трансо-8-Хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4Н, бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 4795 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-Піразол-1- ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензог(е|/1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 469 (МАНІ)

Приклад 110 транс-8-Хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|)азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 81 95 виходу З транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 369 (МАНІ)

Приклад 111 транс-8-Хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 86 95 60 виходу З транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо(|(е|азулену відповідно до загального методу (ХМІІЇ). МС т/е: 383 (МАНІ)

Приклад 112 цис-8-Хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4Н, бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 6795 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: цис-4-Піразол-1- ілциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 469 (МеНІ)

Приклад 113 цис-8-Хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо((е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді світло-жовтої твердої речовини при 89 90 виходу З цис-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4Н, бн-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 369 (МАНІ)

Приклад 114 цис-8-Хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 87 95 виходу З цис-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену відповідно до загального методу (ХМІІЇ). МС т/е: 383 (МАНІ)

Приклад 115 транс-8-Хлор-1-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексилі-4Н, бН-2,3,5,10Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при 52 965 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транс-4-(3,5-Диметилпіразол-1- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС п/е: 497 (МАНІ)

Приклад 116 транс-8-Хлор-1-І4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з транс-8-хлор-1-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-4Н, 6бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|)азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 397 (МАНІ)

Приклад 117 транс-8-Хлор-1-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 90 95 виходу з транс-8-хлор-1-І4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену відповідно до загального методу (ХМ). МС п/е: 411 (ФМ'-НІ)

Приклад 118 транс-8-Хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил|-4Н, бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 45 95 виходу відповідно до загального методу (ХМ). Гідразид: транос-4-(3,4,5-Триметилпіразол-1- іл)уциклогексанкарбонової кислоти гідразид

Тіолактам: 7-Хлор-2-тіоксо-1,2,3,5-тетрагідробензоїе|/И1,4|діазепін-4-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір МС т/е: 511 (Мен)

Приклад 119 транс-8-Хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білуватої твердої речовини при кількісному виході з трано-8-хлор-1-(4-(3,4,5-диметилпіразол-1-ілуциклогексил|-4Н, 6Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру відповідно до загального методу (ХМІ-Б). МС т/е: 411 (МАНІ)

Приклад 120 транс-8-Хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- 60 2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулен

Сполука, зазначена в заголовку, була одержана у вигляді білої твердої речовини при 84 95 виходу з транос-8-хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену відповідно до загального методу (ХМІІЇ). МС т/е: 425 (МАНІ)

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І в ев2 Мох Х М /- М /й в' її де В" вибраний з групи, що складається з ї) Н, її) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та С.:-в6-алкокси, ії) -5(0)2-Сі.-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та Сч-6- алкокси, їм) -С(0)-Сі-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та Сч-6- алкокси,

20. м) -С(0)0-С..в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та Сі-в- алкокси; мі) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано, С.-в-алкілу та С:-6-алкокси, мі) -8(0)2-(СНг)а-МА ВІ, де а дорівнює 0 або 1, В! та Ві, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С..-в-алкілу, або В! та В! утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, Сі-в-алкілу та С:-є-алкокси, мії) -«Снег)-МАВУ, де г дорівнює 1, 2 або 3, В! та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, або Ві та ДУ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, С:-в-алкілу та Сі-вє-алкокси, і їх) -А««ОХСНг)5-МВУВУ, де 5 дорівнює 1, 2 або 3, ВУ та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С.і.в-алкілу, або ВУ та ВМ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, С:-в-алкілу та С:-6-алкокси; В? позначає атом галогену; ВЗ позначає 5-членний гетероарил, незаміщений або заміщений (НА), де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атома галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-6- алкілу та гідроксі-С--в-алкілу, де п-1, 2 або 3; і два В", суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 4, 5, б або 7 С; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука формули І за п. 1 в М й; Шо /й в' її де В' вибраний з групи, що складається з ї) Н, її) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та С:-вє-алкокси, ії) -5(0)2-Сі.-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та Сч-6- алкокси, їм) -С(0)-Сі-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та С--6- алкокси, м) -(0)0-С. .в-алкілу, де С:і-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано та С1-6- алкокси; мі) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з ОН, атома галогену, ціано, С.-в-алкілу та С:-6-алкокси, мії) -(0)2-(СНг)а-МВІВІ, де Ко) а дорівнює 0 або 1, В! та Ві, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, або В! та В! утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, Сі-в-алкілу та С:-є-алкокси, мії) -««СНг)-МВ'ВАУ, де г дорівнює 1, 2 або 3, ВД!" та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, або В!" та ВУ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, С:-в-алкілу та Сі-вє-алкокси, і їх) -А««ОХСНг)5-МВУВУ, де 5 дорівнює 1, 2 або 3, ВУ та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С. -в-алкілу, або ВУ та ВУ утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один чи два гетероатоми, індивідуально вибрані з М, О та 5, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним замісниками у кількості від 1 до 5, індивідуально вибраними з групи, що складається з оксо, атома галогену, Сі-в-алкілу та С:-в-алкокси; В? позначає атом галогену; ВЗ позначає 5-членний гетероарил, незаміщений або заміщений (НА), де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атома галогену, Сі-в-алкілу та галоген-Сі1-6- алкілу, де п-1-2; і два В", суміжні один з одним, можуть утворювати кільце, що містить 4, 5, б або 7 С; або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де В' вибраний з групи, що складається з: ) Н, її) -С1---алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, індивідуально вибраними з групи, що складається з атома галогену та С:-в-алкокси, її) -5(0)2-Сі.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним, їм) -С(0)-Сз.-в-алкілу, де С:-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 ОН, м) -Ф(0)О-С..в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним; мі) незаміщеного циклоалкілу, мії) -5(0)2-(СНг)а-МА ВІ, де д дорівнює 0, і В та В, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С.-в-алкілу, мії) -«СНег)-МВВУ, де г дорівнює 2, і Ві та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С..в-алкілу, і їх) -Ч«ОХСНг)5-МАУВУ, де 5 дорівнює 1, і ВУ та ВУ, кожен індивідуально, вибрані з групи, що складається з Н та С: .в-алкілу.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В' вибраний з групи, що складається з Н, метилу, етилу, ізопропілу, 2,2-дифторетилу, 2-метоксіетилу, 2-метиламіноетилу, ацетилу, 2- диметиламіноацетилу, 2-гідроксіацетилу, Вос, циклобутилу, циклопентилу, диметилсульфонамідилу та метансульфонілу.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де В" вибраний з групи, що складається з: ) Н, Зо її) -Сі-є-алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 атомами галогену, ії) -5(0)2-Сі-в-алкілу, їм) -С(0)-Сз.-в-алкілу, де Сі-в-алкіл є незаміщеним або заміщеним 1-2 ОН, і м) незаміщеного циклоалкілу.

б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де А" вибраний з групи, що складається з Н, метилу, 2,2- дифторетилу, циклобутилу, ацетилу та метансульфонілу.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де В2 позначає хлоро.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де ВЗ вибраний з групи, що складається з: ї) 1,2,оксадіазолілу, ії) (1,3,оксадіазолілу, ії) оксазолілу, їм) тіазолілу, м) 1,2,4Ігіадіазолілу, мі) ізоксазолілу, і мії) 1Н-піразолілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (НК), де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атома галогену та Сі-в-алкілу, де п-1, 2 або 3, або два В", суміжні один з одним, утворюють з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 С.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де ВЗ вибраний з групи, що складається з: ї) 1,2,оксадіазолілу, ії) (1,3,оксадіазолілу, ії) оксазолілу, їм) тіазолілу, м) 1,2,4Тгіадіазолілу, і мі) ізоксазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (НК), де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атома галогену та С.-в-алкілу, де п--1-2, і два В", суміжні один з одним, можуть утворювати з атомами, до яких вони приєднані, кільце, що містить 6 С.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де ВЗ вибраний з групи, що складається з оксазол-2-ілу, 1Н- піразол-1-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, 3,4,5-триметил-1Н-піразол-1-ілу, З,5-диметил-1Н-піразол-1- 60 ілу, З-метилі1,2,4гіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензоїс|ізоксазол-З-ілу, 4,5,6,7-

тетрагідробензо|д|ізоксазол-3-ілу, 4,5-біс(гідроксиметил)ізоксазол-3-ілу, 4,5-диметилізоксазол-3- ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4,5-диметилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілу, 4-фтор-5- метилізоксазол-З-ілу, 4-метилоксазол-г-ілу, 4-метилтіазол-г-ілу, 5,6-дигідро-4Н- циклопента|Ч|ізоксазолу, 5-хлор-4-метилтіазол-2-ілу, 5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5- етилізоксазол-З-ілу, 5-ізопропілі1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-метилі1,2,оксадіазол-З-ілу, 5- метилі1,2,4Ігіадіазол-З-ілу, 5-метилі|1,3,Аоксадіазол-2-ілу, 5-метилізоксазол-З-ілу, 5- метилоксазол-2-ілу, оксазол-2-ілу та тіазол-2-ілу.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де ВЗ вибраний з групи, що складається з 2-метилтіазол-4- ілу, З-метилі/1,2,4оксадіазол-5-ілу, З-метилі/1,2,4гіадіазол-5-ілу, 4,5,6,7- тетрагідробензо|с|ізоксазол-З-ілу, 4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-ілу, 4,5- диметилізоксазол-З-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу, 4-хлор-5-метилізоксазол-З-ілу, 4-фтор-5- метилізоксазол-З-ілу, 4-метилоксазол-2-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, оксазол-2-ілу, тіазол-2-ілу, 5- етилі1,2,Аоксадіазол-З-ілу, 5-етилізоксазол-З-ілу, 5-ізопропіл(1,2,оксадіазол-З-ілу, 5- метилі/!1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-метилі/1,2,4)гіадіазол-З-ілу, 5-метилі/1,3,4|оксадіазол-г-ілу, 5- метилізоксазол-З3-ілу та 5-метилоксазол-г-ілу.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де В вибраний з групи, що складається з П,2,4оксадіазолілу, ізоксазолілу, (1,2,4)гіадіазолілу, оксазолілу та тіазолілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним (ВА")», де кожен В" індивідуально вибраний з групи, що складається з атома галогену та Сі-в-алкілу.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де ВЗ вибраний з групи, що складається з 5-етилізоксазол- З-ілу, 5-метилі1,2,4оксадіазол-З-ілу, 5-метилізоксазол-З-ілу, 5-метилі1,2,4)гіадіазол-З-ілу, 5- метилі!1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-метилоксазол-г-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 4-хлор-5- метилізоксазол-З-ілу, 4,5-диметилізоксазол-З-ілу, 4,5-диметилоксазол-2-ілу та 4-фтор-5- метилізоксазол-З-ілу.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, вибрана з групи, що складається з: транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І(4-(5-етил/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 ОБ- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-І4-(5-етил/1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етил/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо|(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропілІ(1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропілІ(1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропілІ(1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил)|-4Н,6Н-2,3,5,1 ОБ- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 60 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

цис-8-хлор-5-метил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-(2-(8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іліетил)метиламіну,

транс-1-(4-(4,5-біс-гідроксиметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-8-хлор-4Н,бН-2,3,5,106- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іліетанону, транос-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р-

тетраазабензо|(е|)азулен-5-іл)етанону,

транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)-2-гідроксіетанону, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-ілі-2-диметиламіноетанону,

транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-ілуциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексил)|-4Н,6Н-2,3,5,1 ОБ-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(3,4,5-триметилпіразол-1-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

Зо транс-8-хлор-1-І4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)циклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-І4-(З-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(3-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-І(4-(3-метилі1,2,4гіадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(3З-метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0Б-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо(|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен- Б-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-ілуциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

Зо тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро- 4Н-2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 Ор-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-хлор-4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-І(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-З-ілуциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-І(4-(5-ізопропілі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)циклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-ізопропілі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

бо тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(5-ізопропілі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метил/і1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метил/і1,3,4|оксадіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі1,3,4|оксадіазол-2-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен- Б-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен- Б-сульфонової кислоти диметиламіду,

транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)циклогексил|)|-5,6-дигідро- 4Н-2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулену, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-(2-метоксіетил)-1-І4-(5-метилізоксазол-з3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

Зо тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклопентил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-з-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-метил-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-піразол-1-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(З-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(З-метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензоїс|ізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-3-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-

60 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4Ігіадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,3,4|оксадіазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(|(е|)азулен- Б-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-фтор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулену і транс-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|(е|азулену або їх фармацевтично прийнятних солей.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, вибрана з групи, що складається з: транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-оксазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, Зо транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилоксазол-2-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилоксазол-2-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-тіазол-2-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-ілуциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5- карбонової кислоти трет-бугилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-ілуциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(е|азулен-5- 60 карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-хлор-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(2-метилтіазол-4-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен- Б-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іліетанону, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2-метоксіетил)-1-І4-(5-метилізоксазол-з3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-

2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-(2-(8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)етил)метиламіну, транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-ілі-2-гідроксіетанону, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іл)-2-диметиламіноетанону, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор-

Зо тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен- Б-сульфонової кислоти диметиламіду, транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо(|(е|)азулен- Б-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-фтор-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-фтор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р-

тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10Б-тетраазабензо|(е|)азулен-5- карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-З-ілуциклогексилІ|-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|)азулен-5-

60 карбонової кислоти трет-бутиловото ефіру,

цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0Б-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-3-ілуциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З3-іл)уциклогексил|4Н,6Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензо|д|ізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-

2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензої|с|ізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4,5,6,7-тетрагідробензоїс|ізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метил/і1,3,4|оксадіазол-2-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,3,4оксадіазол-2-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

Зо тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,3,4|оксадіазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-І4-(З-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру,

транс-8-хлор-1-І(4-(3-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(З-метилі1,2,4|оксадіазол-5-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-І(4-(З-метил/і1,2,4|гіадіазол-5-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р-

тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(3З-метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(З-метилі1,2,4Ігіадіазол-5-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(5-метил/і1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-

тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-етил-1-І4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-І(4-(5-метилі/1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулену, транс-8-хлор-5-циклопентил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)циклогексил|)|-5,6-дигідро-

60 4Н-2,3,5,106-тетраазабензо(е|азулену,

транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилі|1,2,4оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іліетанону, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-з3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил)|-4Н,6Н-2,3,5,1 ОБ- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, цис-8-хлор-1-І4-(5-метил/|1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І(4-(5-етил/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 ОБ- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,1 0Б- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-етилі/1,2,оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етил/1,2,4оксадіазол-З3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-етил/1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропіл|1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-І(4-(5-ізопропілі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)циклогексил|-4Н,6Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(е|азулен-5-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, транс-8-хлор-1-(4-(5-ізопропілі/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-ізопропілі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н- Зо 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропілІ(1,2,4|оксадіазол-З-іл)уциклогексил|-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0рБ- тетраазабензо|е|азулену, цис-8-хлор-1-І4-(5-ізопропіл|1,2,4|оксадіазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену і транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4Ігіадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулену або їх фармацевтично прийнятних солей.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, вибрана з групи, що складається з: транс-8-хлор-1-(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулене НСІ, транс-8-хлор-1-І(4-(5-етилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-з3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо(|е|азулене НСІ, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо(|е|азулене НСІ, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилі1,2,4Ігіадіазол-3-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилі1,2,4|оксадіазол-З3-іл)уциклогексил|-5,б-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(4-метилоксазол-2-іл)циклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-І4-(5-метилоксазол-2-іл)циклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл)уциклогексил/д|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 Ор- бо тетраазабензо|е|азулену,

транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-З3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-хлор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-1-І(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-з3-ілуциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4,5-диметилоксазол-2-іл)уциклогексил|-5-метил-5,б-дигідро-4Н-2,3,5,1 0р- тетраазабензої|е|азулену, транс-8-хлор-1-(4-(4-фтор-5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-5-метил-5,6б-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензої|е|азулену, транс-1-(8-хлор-1-І4-(5-метилізоксазол-3-іл)уциклогексил|-4Н,бН-2,3,5,10р- тетраазабензо|(е|азулен-5-іліетанону, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-І4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену, транс-8-хлор-5-циклобутил-1-(4-(5-метилізоксазол-З-іл)уциклогексил/|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р- тетраазабензо|е|азулену і транс-8-хлор-5-(2,2-дифторетил)-1-(4-(5-метилізоксазол-З3-іл)уциклогексил|-5,6-дигідро-4Н- 2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулену.

17. Спосіб одержання сполуки формули І! за будь-яким з пп. 1-16, в якому здійснюють стадію взаємодії сполуки формули ЇЇ в М Мн, о Ї зі сполукою формули ЇЇ Н З СО в М Еш Ко) з одержанням сполуки формули І, де В", В: та ВЗ є такими, як визначено в п. 1.

18. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-16 для застосування як терапевтично активної речовини.

19. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-16 для застосування при попередженні або лікуванні дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-16.

21. Фармацевтична композиція за пп. 20, яка є корисною для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

22. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-16 для одержання лікарського засобу для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки.

23. Спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування дисменореї, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривоги, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії та агресивної поведінки, який включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1-16 людині або тварині.