UA118822C2

UA118822C2 - Інгібітор янус-кінази

Info

Publication number: UA118822C2
Application number: UAA201710092A
Authority: UA
Inventors: Хао Ву; Веівеі Мао; Юкянг Хуанг; Лілі Фан; Шушуі Чен
Original assignee: Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд
Priority date: 2015-05-29
Filing date: 2016-05-26
Publication date: 2019-03-11
Also published as: US20180162879A1; TWI692481B; WO2016192563A1; EA201792116A1; EA036063B1; JP6564473B2; ES2822748T3; HUE050842T2; PL3305788T3; EP3305788B1; TW201706277A; PT3305788T; JP2018516264A; AU2016271904A1; EP3305788A1; KR102081272B1; CN107531711B; CA2983481C; MX2017013797A; EP3305788A4

Abstract

Описана низка інгібіторів Янус-кінази та зокрема описана сполука або її фармацевтично прийнятна сіль Формули (І) та їх застосування у виготовлянні медикаментів для лікування захворювань, пов'язаних з Янус-кіназою (JAK). , I

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до галузі інгібіторів янус-кінази, зокрема до сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ЧУАК належить до сімейства тирозинкіназ, які беруть участь у запаленні, аутоїмунних захворюваннях, проліферативних захворюваннях, відторгненні трансплантатів, захворюваннях, що включають порушення обміну хрящів, вроджених вад розвитку хряща та/або захворювання, пов'язані з гіперсекрецією І/6. Даний винахід також забезпечує способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, способи профілактики та/або лікування захворювань, що включають запалення, аутоїмунні захворювання, проліферативні захворювання, відторгнення трансплантату, захворювання, що включають порушення обміну хрящів, вроджених вад розвитку хряща та/або захворювання, пов'язані з гіперсекрецією 16 шляхом введення сполуки за даним винаходом.

Янус кінази (АК) є цитоплазматичними тирозинкіназами, які передають сигнали цитокінів від мембранних рецепторів до транскрипційних факторів 5ТАТ. Чотири члена сімейства ЧАК описані в попередньому рівні техніки. "АКТ, ЧАК2, УЗАКЗ і ТУК2О. Після зв'язування цитокіну з його рецептором, члени сімейства ЗАК автоматично та/або трансфосфорилюють один з одним, з наступним фосфорилюванням 5ТАТ, а потім мігрують до ядра для модуляції транскрипції.

Внутрішньоклітинна трансдукція УАК-ЗТАТ підходить для інтерферонів, більшості інтерлейкінів, а також різних цитокінів та ендокринних факторів, таких як ЕРО, ТПО, СН, О5М, ПЕ, СМТЕ, СМ-

С5Е апа РАЇ (МаїіпсНепкег МУ. еї аї. (2008)).

Поєднання генетичних моделей та досліджень інгібіторів ЗАК з малими молекулами показало терапевтичний потенціал декількох УХАК. ЗАКЗ підтверджується мишкою та генетикою людини як мішенню імунітету (О'Зпеа .. еї аї. (2004)). Інгібітори ХАКЗ були успішно прийняті в клінічну розробку, спочатку для відторгнення трансплантатів органу, але пізніше також в інших імунозапальних показаннях, таких як ревматоїдний артрит (РА), псоріаз та хвороби Крона (пер://сіїпісайгіаІ!5.дом/). ТК? є потенційною мішенню для імунозапальних захворювань, що підтверджується генетикою людини та дослідженнями, які проводять на мишах (І ему 0. апа

Гоотів С. (2007)). "АКТІ є новою мішенню в області імунно-запального захворювання. ЗАКІ1

Зо гетеродимеризується з іншими ЗАК для передачі цитокінової прозапальної сигналізації. Отже, очікується, що пригнічення ЗАКТ1 та інших ЗАК є терапевтичною перевагою для низки запальних захворювань та інших захворювань, зумовлених передачею сигналу, опосередкованої ЗАК.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Об'єктом даного винаходу є забезпечення сполуки Формули (І) або її фармацевично прийнятні солі, -А Кк

М 1 / б ід

М М ва; - мон () де,

Е вибирають з С(Е) або М;

Її: вибирають з одинарного зв'язку, -С(-0)0-, -С(-0)-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -С(-О)М(В)-, - м(А)С(-ОМВ)-, -М(А)-, -5(-О)М(А)-, -5(-0)2 МЩ(А)С(В)» -, -55-0) МЩ(А)С(В) -;

В: вибирають з Н, СМ, ОН, МН», галогену, або вибирають з: Сі-є алкіла, С:-є гетероалкіла, Сз- є циклоалкіла, 3-6 членного гетероциклоалкіла, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, 3, або 4 6;

В незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, МН», галогену, або незалежно вибирають з: С.-вє алкіла,

Сі. гетероалкіла, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, 3, або 4 2";

Е" вибирають з галогену, ОН, МН», СМ, Ме, Еї, СЕз, СНаСЕз, МНОН», М(СнНз)»; "гетеро" вибирають з гетероатомів або гетерогруп, та вибирають з М, О, 5, -0(-0)0-, -0(-0)- «-(-0)-, -5(-0)2-, кількість "гетеро" у будь-якій з вищезазначених умов незалежно вибирають з 1, 2, або 3.

У деяких втіленнях винаходу, К вибирають з Н, СМ, ОН, МН», галогену, або вибирають з: Ме,

ЕЇ, МНСН», М(СНзі)», МНОН:У, МН(СНаг)», 7-7, г. який може бути необов'язково заміщений 1, 2, або З В".

У деяких втіленнях винаходу, І ї вибирають з одинарного зв'язку, -С(-0)0-, -С(-0)-, -5(-0)-, -(-0)2-, -О(-0О)МН-, -«МНО(-О)МН-, -МН-, -(--О)МН-, -5(-0)2МНОНе-, -5(-0) МНОН»-.

У деяких втіленнях винаходу, В: вибирають з СМ, ОН, МН», або вибирають з: С:-з алкіла, Сі-2 алкіла-М(Сі-2 алкіла)г, Сі алкіла-МН-С. 2 алкіла, Сі-з алкіла-5(-0)2Сч-з алкіла, С:-з алкіла-б(-0)-

Сі-з алкіла, Сів циклоалкіла, 4-5 членного гетероциклоалкіла, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, 3, або 4 К.

Я

У деяких втіленнях винаходу, Ві вибирають з СМ, або вибирають з: Ме, Еї, ; НнМ--, ке - х ; , який може бути необов'язково заміщений 1, 2, 3, або 4 К.

СМ СНЕ» 77х ХХ

У деяких втіленнях винаходу, В: вибирають з СМ, Ме, ---7....,.---7. у НМ-, СЕЗ, у; Е у -2535БО -.- вне ОТХ ФІ

Сполуку за даним винаходом вибирають 3:

М

М М вит М мл в, 1 г

М М (і - Це -

Н М М М М н н

МІХ550 МІХ551 МІХ552

СМ м М и М Зм м в; С Со

Се М Се М ще М н н Н

МІХ612 МІХб613 МІХ611 вах ї г ДЛ ох з ше ник А і-ї щш-

М М НМ ї М М нМ-- М М хх

Са я я

МУ ТМ ЩІ р Цф р н М М ММ

Нн Нн

МУхХбОоб МІХбО5 МХ591

М

У см "У см оч: щ-

ШЬ- М - с У у

М М М ща -

М М /

М/о Х М",

М мм д-м

Н Н Мн

МІХ614 МІХ615 уухвод (о); ші вет М С вет М МН вет в МН зе « «

ММ ак ще М н Н Н

МуХ579 М/ХБВО МУ/Х581 о

У "3 -ш М МН пш-

М м МО /МН

Со Со - р; -5БП-0

М М Е М о- н пн х

МУХ593 МУХ592 ,

Даний винахід також забезпечує спосіб одержання сполуки Формули (І), що включає такі стадії: м м м й ща соон ТУ соон У у и м шо іх м ЗМ Мн - ,- ---- Ві

Ї їх М зх " зх -

ММ їде М Її - М

РО Н Н де, РО є амінозахисною групою, та вибирають з бензилоксикарбонілу (Сбр2), трет- бутоксикарбонілу (Вос), флуоренілметоксикарбонілу (Етос), аллілоксикарбонілу (АПос), триметилетоксикарбонілу (Тесо), метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, о-фталілу (РИЮ, п- толуолсульфонілу (То5), трифтороацетилу (Та), бензилу (Вп), п-метоксибензилу (РМВ). де РО є амінозахисною групою, вибирають з бензилоксикарбонілу (Сб7), трет- бутоксикарбонілу (Вос), флуоренілметоксикарбонілу (Ртос), аллилоксикарбонілу (АЇіос), триметилетоксикарбонилу (Тесо), метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, о-фталілу (РИ, п- толуолсульфонілу (То5), трифторацетилу (Та), бензилу (Вп), п-метоксибензилу (РМВ).

Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить: терапевтично ефективну кількість зазначеної вище сполуки або її фармацевично прийнятної солі, та фармацевично прийнятний носій.

Даний винахід також забезпечує використання зазначеної вище сполуки або її фармацевично прийнятної солі, або зазначеної вище фармацевтичної композиції для виготовляння медикаменту для лікування захворювань, пов'язаних з Янус-кіназою.

Даний винахід також забезпечує використання зазначеної вище сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, або вищезазначеного фармацевтичного композиту для виробництва лікарського засобу для лікування захворювань, пов'язаних з Янус-кіназою.

У деяких втіленнях винаходу, зазначене вище захворювання являє собою артрит.

У деяких втіленнях винаходу, зазначене вище захворювання являє собою ревматоїдний артрит.

Визначення

Якщо не вказано інше, наступні терміни та фрази, які використовуються в цій заявці, мають таке значення. Конкретний термін або фразу не слід вважати невизначеними або незрозумілими без конкретного визначення, проте слід розуміти в загальних їх значеннях. Коли в цій заявці надано торговельне найменування, мається на увазі посилання на його відповідний товар або його активний інгредієнт. Як використовують у цій заявці, термін "фармацевтично прийнятний" застосовується для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які в межах достовірного медичного судження, придатні для використання при контакті з тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції, або іншої проблеми або ускладнення, що співпадає з розумним співвідношенням користі та ризику.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей сполуки за даним винаходом, які одержують зі сполук, що мають конкретний замісник, виявлений цим винаходом, з відносно нетоксичними кислотами чи основами. Коли сполуки за даним винаходом містять відносно кислотні функціональні групи, адитивно-основні солі можуть бути отримані шляхом контактування достатньої кількості основи з нейтральною формою таких сполук або в нерозведеному розчині або в придатному інертному розчиннику. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають солі натрію, літію, кальцію, амонію, органічного амонію, магнію тощо. Коли сполуки за даним винаходом містять відносно основні функціональні групи, солі приєднання кислот можуть бути отримані шляхом контактування достатньої кількості кислоти з нейтральною формою таких сполук або в нерозведеному розчині або в придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей включають отримані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводородна, азотна, вуглецева, моногідровуглецева, фосфорна, моногідрофосфорна, дигідрофосфорна, сірчана, моногідросірчана, йодоводнева, фосфорна кислота тощо, а також солі, одержані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, ізомасляна, малеїнова, малонова, бензойна, бурштинова, суберинова, фумарова, молочна, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, п- толуолсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова тощо. Також включені солі амінокислот, таких як аргінат та подібні, та солі органічних кислот, таких як глюкуронова кислота тощо (див.

Зо Вегає єї аї., "Рнаптасешіса! За", ЧдЧошта!Ї ої Рпаптасешіса! Зсієпсе 66: 1-19 (1977)) Певні конкретні сполуки за даним винаходом містять як основні, так і кислотні функціональні групи, що дозволяють перетворювати сполуки в будь-які основні або кислотні адитивні солі.

Переважно, нейтральні форми сполук можуть бути регенеровані, контактуючи сіль з основою або кислотою та виділяючи вихідну сполуку звичайним способом. Батьківська форма сполуки відрізняється від різних форм солі за певними фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках

Як використовують у цій заявці, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де батьківська сполука модифікується шляхом перетворення існуючої кислоти або основи на її сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючись ними, солі неорганічних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти і таке подібне. Фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідних сполук, утворених, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Такі звичайні нетоксичні солі включають, але не обмежуються ними, ті, що походять із солей неорганічних або органічних кислот, вибраних з 2-ацетоксибензойної, 2- гідроксиетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, бікарбонової, вугільної лимонної, едетової, етандисульфонової, етанусульфонової, Ффумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, бромоводневої, соляної, йодоводневої, гідрокси, гідроксинафтоїдної, ізетіонової, молочної, лактобіонічної, лаурилсульфонової, малеїнової; яблучної; мигдальної, метансульфонової, азотної, щавлевої, памоїдної, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, субоцтової, янтарної, сульфамової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної, та п-толуолсульфонової кислот.

Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить кислотний або основний фрагмент за допомогою звичайних хімічних методів. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом реакції вільних кислотних або основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в суміші їх обох. Як правило, неводні середовища, такі як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, є переважними.

Окрім сольових форм, сполуки, запропоновані даним винаходом, також наявні у формі проліків. Проліки сполук, описаних у цій заявці, є тими сполуками, які легко хімічно змінюються в фізіологічних умовах для перетворення на сполуки даного винаходу. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за даним винаходом хімічними або біохімічними способами в середовищі іп мімо.

Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованих формах, так і в сольватованих формах, які включають гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і призначені для охоплення в рамках даного винаходу.

Певні сполуки за даним винаходом мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки. Рацемати, діастереомери, геометричні ізомери та індивідуальні ізомери всі передбачаються для охоплення в рамках даного винаходу.

Графічні уявлення про рацемічні, амбіскалемічні та скалемічні або енантіомерно чисті сполуки, використані у цій заявці, взяті 3: Маепг, У. Спет. Ред. 1985, 62: 114-120. Якщо не вказано інше, клини та зламані лінії використовуються для позначення абсолютної конфігурації стереоцентру. Якщо описані у цій заявці сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, то, якщо не визначено інше, передбачається включати як Е, так і 7 як геометричні ізомери. Всі таутомери охоплені також даним винаходом.

Сполуки за даним винаходом можуть існувати в конкретних геометричних або стереоїзомерних формах. Даний винахід враховує всі такі сполуки, включаючи цис- і транс- ізомери, (-)- та (ї)- парні енантіомери, (В)- та (5)- енантіомери, діастереомери, (0)-ізомери, (І )- ізомери, їх рацемічну суміш та інші суміші, такими як збагачена суміш енантіомерів або діастереомерів, які охоплені цим винаходом. Додаткові асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми у заміснику, такому як алкільна група. Всі ці ізомери, а також їх суміші, призначені для включення в даний винахід.

Оптично активні (В)- та (5)-енантіомери, та 0-, та І -ізомери можуть бути одержані шляхом хірального синтезу, або за допомогою хіральних реагентів, або будь-якими іншими звичайними методами. Якщо бажаним є енантіомер певної сполуки за даним винаходом, він може бути отриманий шляхом асиметричного синтезу або шляхом деривації з хіральним допоміжним агентом, де отримана діастереомерна суміш розділяється, і допоміжний агент розщеплюється,

Зо щоб забезпечити чисті бажані енантіонери. Альтернативно, якщо молекула містить основну функціональну групу, таку як аміно, або кислотну функціональну групу, таку як карбоксил, діастереомерні солі утворюються з відповідною оптично активною кислотою або основою, з наступним розчиненням діастереомерів, утворених таким чином, за допомогою засобів розчинення, добре відомих в цій галузі, та подальшим відновленням чистих енантіомерів.

Додатково, розділення енантіомерів і діастереомерів, як правило, можна здійснювати за допомогою хроматографії, яка використовує хіральну стаціонарну фазу, і необов'язково в комбінації з методом хімічної дериватизації (наприклад, утворення карбаматів з амінів).

Сполуки за даним винаходом також можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів в одному або декількох атомах, які утворюють такі сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути мічені за допомогою радіоактивних ізотопів, таких як тритій (ЗН), йод-125 (125І), або вуглець-14 (70). Всі ізотопні варіації сполук за даним винаходом, радіоактивні або неактивні, призначені для охоплення в рамках даного винаходу.

Термін "фармацевтично прийнятні носії" відноситься до будь-якої композиції або середовища носія, здатних доставляти ефективну кількість активної речовини за даним винаходом, не заважаючи біологічній активності активної речовини і не маючи токсичних побічних ефектів для хазяїна або пацієнта. Репрезентативні носії включають воду, олії, овочі та мінерали, кремову основу, матрикс лосьйону, матрикс мазі тощо. Ці матриці включають суспендуючі агенти, агенти липкості, трансдермальні емульгатори та таке подібне, рецептури яких добре відомі фахівцеві в галузі косметики або місцевих ліків. Щодо додаткової інформації про носіїв, зверніться до "Кетіпдіоп: Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Еа., І ірріпсой,

УМШатв»ь 8 УМіІКіп5 (2005)", які включені цим до цієї заявки шляхом посилання.

Термін "ексципієнт" взагалі відноситься до носія, розріджувача та/або середовища, необхідного для одержання ефективної фармацевтичної композиції.

Для лікарського або фармакологічно активного агента термін "ефективна кількість" або "герапевтично ефективна кількість" означає не токсичну, але достатню кількість препарату або агента для забезпечення бажаного ефекту. Для пероральної дози в даному винаході "ефективна кількість" активної речовини у композиції відноситься до кількості, необхідної для досягнення бажаного ефекту при застосуванні в комбінації з іншою активною речовиною в композиції. Ефективна кількість може варіюватися залежно від суб'єкта, залежно від віку та 60 загального стану людини та залежно від конкретного активного агента. Відповідна "ефективна"

кількість в будь-якому окремому випадку може бути визначена фахівцем у даній галузі відповідно до рутинних експериментів.

Терміни "активний інгредієнт", "терапевтичний агент", "активна речовина" або "активний агент" означають хімічну субстанцію, яка ефективна при лікуванні цільового розладу, хвороби чи стану

Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше атомів водню на позначеному атомі заміщений замісником, за умови, що валентність позначеного атома є нормальною, та що заміщення дає стабільну сполуку. Коли замісником є кето (тобто, - 0), то заміщені два атоми водню. Кето-замісники відсутні на ароматичних фрагментах. Термін "необов'язково заміщений" означає, що він може бути заміщений або не може бути заміщеним, якщо не вказано інше, тип та кількість замінників можуть бути необов'язково хімічно досяжними.

Коли будь-яка змінна (наприклад, К) виникає більш ніж одного разу у складовій або формулі для сполуки, її визначення для кожної події є незалежним. Таким чином, наприклад, якщо показано, що група заміщена 0-2 К, то вказана група може необов'язково бути заміщена до двох

В-груп і К у кожній події вибирається незалежно від визначення К. Крім того, комбінації замісників та/лабо змінних припускаються лише тоді, коли такі комбінації призводять до стабільних сполук.

Коли кількість зв'язуючи груп становить 0, наприклад -"СВАВА)о-, це вказує на те, що зв'язуюча група являє собою одинарний зв'язок.

Коли одну зі змінних вибирають з одинарного зв'язку, це вказує на те, що дві групи, до яких вони прикріплені, безпосередньо пов'язані, наприклад, коли Ї. в А-І-7 являє собою одинарний зв'язок, структура фактично є А-7.

Коли замісник є вакантним, це вказує на те, що замісник відсутній, наприклад, коли Х вакантний в АХ, це означає, що структура є фактично А. Коли показаний зв'язок із замісником, що перетинає зв'язок, що з'єднує два атоми в цикл, то такий замісник може бути пов'язаний з будь-яким атомом на кільці. Коли замісник вказаний без зазначення атома, через який такий замісник зв'язується з іншим фрагментом сполуки даної формули, тоді такий замісник може бути зв'язаний через будь-який атом у такому заміснику. Комбінації замісників та/або змінних допускаються лише тоді, коли такі комбінації призводять до стабільних сполук

СХ ех

Зо Наприклад, структурна одиниця або вказує, що вона може бути заміщена у будь-якому положенні на циклогексильну групу або циклогексадієнову групу.

Якщо не вказано інше, термін "гетеро" означає гетероатом або гетероатом (тобто атомний радикал, що містить гетероатом), у тому числі атоми, відмінні від вуглецю (С) та водню (Н), та атомний радикал, що містить такі гетероатоми, наприклад, у тому числі кисень (0), азот (М),

З5 сірку (5), кремнію (5і), германій (Се), алюміній (А), бор (В), -О-, -5-, -0, -5, -0(-0)0-, -0(0-0)-, -

З(-0), -55-0)2-, та необов'язково заміщені -С(-0О)М(Н)-, -М(Н)-, -С(-МН)-, -5-0)2М(Н)- або -

З(-О)М(Н)-.

Якщо не вказано інше, "цикло" означає заміщений або незаміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, циклоалкініл, гетероциклоалкініл, арил або гетероарил. Це кільце включає моноциклічне кільце, біциклічне кільце, спірокільце або місткове кільце. Кількість атомів на кільці зазвичай визначається як кількість елементів кільця, наприклад, "5-7-ч-ленний цикл" означає навколишнє розташування від 5 до 7 атомів. Якщо не вказано інше, кільце необов'язково містить від 1 до З гетероатомів. Таким чином, термін "5-7- членний цикл" включає феніл, піридил та піперидиніл. З іншого боку, термін "5-7-членне гетероциклоалкільне кільце" включає піридил і піперидиніл, але не включає феніл. Термін "цикло" також включає циклічну систему, що містить щонайменше одне кільце, в якому кожен "цикло" незалежно відповідає вищезгаданому визначенню.

Якщо не зазначено інше, термін "гетероцикл" або "гетероциклічна група" означає стабільне моноциклічне або біциклічне або трициклічне кільце, включаючи гетероатом або гетеро атомний радикал, який є насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим (ароматичним), який складається з атомів вуглецю та 1, 2, З або 4 циклічних гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О та 5; і включаючи будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке з вищевказаних гетероциклічних кілець конденсована до бензольного кільця.

Гетероатоми азоту та сірки можуть бути необов'язково окислені (МО, та 5(О)р, р являє собою 1 або 2). Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто, М або МЕ, у цій заявці Е є Н або іншими замісниками, вже визначеними в цій заявці). Гетероциклічне кільце може бути приєднано до її підвісної групи на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що забезпечує стабільну структуру. Гетероциклічне кільце, описане в цій заявці, може бути заміщено на атомі вуглецю або на атомі азоту, якщо одержана сполука є стабільною. Азот в гетероциклі може необов'язково бути кватернізованим. Переважно, коли загальна кількість атомів 5 та О у гетероциклі перевищує 1, то ці гетероатоми не суміжні один з одним. Краще, щоб загальна кількість атомів 5 та О в гетероциклі не перевищувала 1. Як використовується в цій заявці, термін "ароматична гетероциклічна система" або "гетероарильна група" має на увазі стабільні 5, 6, 7--ленного моноциклічне або біциклічне або 10-ч-ленне біциклічне гетероциклічне ароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та з 1, 2, З або 4 циклічних гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з М, О та 5. Атом азоту може бути заміщений або незаміщений (тобто, М або МЕ, у цій заявці К являє собою Н або інші замісники, вже визначені в цій заявці

Гетероатоми азоту та сірки можуть бути необов'язково окислені (МО, та 5(О)р, р являє собою 1 або 2). Відмітимо, що загальна кількість атомів 5 та О у ароматичному гетероциклі становить не більше 1. Місткові кільця також включаються до визначення гетероциклу. Місткове кільце утворюється, коли один або більше атомів (тобто С, О, М, або 5) з'єднують два несуміжні атоми вуглецю або азоту. Переважні містки включають, але не обмежуються ними, один атом вуглецю, два атоми вуглецю, один атом азоту, два атоми азоту, та вуглець-азотну групу.

Відмітимо, що місток завжди перетворює моноциклічне кільце на трициклічне кільце. В містковому кільці замісники, що зазначені для кільця, також можуть бути присутніми на містку.

Приклади гетероциклічних сполук включають, але не обмежуються ними, акридин, азоциніл, бензимідазол, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензоксазолініл, бензітіазоліл, бензітріазоліл, бензітетразоліл, бензізоксазол, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазол, 4АН-карбазол, карболіни, хроманіл, хроменіл, ціннолініл, декагідроїхінолініл, 2Н, б|Н- 1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-5| тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізініл, індоліл, ЗН-індоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізоіндолініл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендиоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3- оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, гідроксиїндоліл, піримідил, фенантірідініл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, бензоксантиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридініл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, пірадіазил, піридооксазол, піродімідазол, піридотіазол, піридиніл, піролідініл, піролініл, 2Н- піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н- хіназолініл, хіноксалініл, хінуллідініл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізолініліл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, б6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1, 3,4-тіадіазоліл, тіантроніл, тіазоліл, ізотіазолотієніл, тіеноксазоліл, тієнотіазоліл, тієвїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, та ксантеніл. Також включені конденсовані кільця та спіросполуки.

Термін "гідрокарбіл" або його конкретний термін (наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, арил тощо) сам по собі або як частина іншого замісника означає, якщо не вказано інше, прямий або розгалужений ланцюг, або циклічний вуглеводневий радикал або їх комбінацію, які можуть бути повністю насичені (такі як алкіл), моно- або поліненасичені (такі як алкеніл, алкініл, арил) і можуть бути моно-, або полі-заміщеними, та можуть бути моновалентними (такими як метил), двавалентними (такі як метилен), або багатовалентними (наприклад, метенил), та можуть включати ди- та полівалентні радикали, що містять зазначену кількість атомів вуглецю (наприклад, С1-С:і2 означає один-дванадцять атомів вуглецю, С1-С12 вибирають з С, Се, Сз, Са,

Св, Св, С, Св, Се, Сто, Сі та Сі2; С1-С12 вибирають з Ст, Сг, Сз, Са, Св, Св, С7, Св, Се, Сто, Сі та

Сіг). "Гідрокарбіл" включає, але не обмежується цим, аліфатичні та ароматичні вуглеводні.

Аліфатичний вуглеводень включає лінійний та циклічний вуглеводень, який зокрема включає, але не обмежується цим, алкіл, алкеніл, алкініл.

Ароматичний вуглеводень включає, але не обмежується цим, 6-12-членний ароматичний вуглеводень, такий як феніл, нафтил, тощо. У втіленнях термін "гідрокарбіл" означає прямий або розгалужений ланцюговий радикал або їх комбінацію, які можуть бути повністю насиченими, моно- або поліненасиченими і можуть включати ди- та полівалентнірадикали. Приклади насичених вуглеводневих радикалів включають, без обмеження, такі групи, як метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, сек-бутил, ізобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропілметил, гомологи та ізомери, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н- октил, тощо. Ненасичена алкільна група - це група що має одну або більше подвійних зв'язків або потрійних зв'язків. Прикладами ненасичених алкільних груп є, але не обмежуються ними, вініл, 2-пропенил, бутеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2-(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4- пентадієніл), етиніл, 1- та З-пропініл, З-бутиніл, та вищі гомологи та ізомери.

Якщо не зазначено інше, термін "гетерогідрокарбіл" або його конкретний термін (такий як гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, гетерофеніл, тощо), сам по собі або у комбінації з іншим терміном, означає стабільний прямий або розгалужений ланцюг, або циклічний вуглеводневий радикал, або їх комбінацію, що складається з низки атомів вуглецю та щонайменше одного гетероатому. У деяких втіленнях, термін "гетероалкіл", сам по собі або у комбінації з іншим терміном, означає стабільний прямий або розгалужений ланцюг, або циклічний вуглеводневий радикал, або їх комбінацію, що складається з низки атомів вуглецю та щонайменше одного гетероатому. У репрезентативному втіленні, гетероатом вибирають з групи, що складається з В, О, М, та 5, та у цій заявці атоми азоту та сірки можуть бути необов'язково окислені та гетероатом азоту може бути необов'язково бути кватернізований.

Гетероатом або гетероатомний радикал може бути заміщений у будь-якому внутрішньому положенні гетероалкільної групи, включаючи у положенні, в якому гідрокарбільна група приєднана до залишку молекули. Але терміни "алкокси", "алкіламіно" та "алкілтіо" (або тіоалкоксі) використовують в їх звичайному значенні, що відноситься до алкільних груп, приєднаних до залишку молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно.

Приклади включають, не обмежуючись наведеним, -СН2-СН2-О-СНз, -СНа-СНо-МН-СНвз, -СНе-

СноМ(СНз)-СНз, -СН2-5-СН2-СНз, -СНо-СН»е, -550)-СНз, -СН»-СНеа-5(0)2-СНз, -«СН-СН-О-СН», -

Сн-СнНАН-ОСН:з та -СН-СН-М(СНз)-СНа. До двох гетеро атомів можуть бути послідовними, наприклад -СН»АМН-ОСН».

Якщо не зазначено інше, терміни "циклогідрокарбіл" та "гетероциклогідрокарбіл" або їх конкретний термін (такий як арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, циклоалкініл, гетероциклоалкініл тощо) самі по собі або в комбінації з іншими термінами, являють собою циклічні версії "гідрокарбілу" та "гетерогідрокарбілу", відповідно. Додатково, для гетерогідрокарбілу або гетероциклогідрокарбілу (такого як гетероалкіл, гетероциклоалкіл), гетероатом може займати положення, при якому гетероцикл приєднується до залишку молекули. Приклади циклоалкілу включають, без обмеження, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, З-циклогексеніл, циклогептил та таке подібне.

Необмежувальними прикладами гетероциклічних радикалів є 1-(1,2,5,6-тетрагідропіридил), 1- піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-морфолініл, З-морфолініл, тетрагідрофуран-г-іл,

Зо тетрагідрофуран індол -3-іл, тетрагідротиен-2-іл, тетрагідротиен-З-іл, 1-піперазиніл, 2- піперазиніл тощо.

Якщо не вказано інше, термін "алкіл" використовується для представлення лінійного або розгалуженого насиченого гідрокарбілу, який може бути монозаміщеним (такий як -СНеЕ) або полізаміщеним (наприклад, -СЕз), та може бути моновалентним (таким як метил), двовалентним (таким як метилен), або полівалентним (таким як метилен). Приклади алкілу включають метил (Ме), етил (ЕХ, пропіл (такий як н-пропіл та ізопропіл), бутил (такий як н-бутил, ізобутил, с- бутил, трет-бутил), пентил (такий як н- пентил, ізопентил, неопентил) тощо.

Якщо не вказано інше, термін "алкеніл" означає алкіл, що має один або кілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, які можуть виникати в будь-якому місці уздовж ланцюга, які можуть бути монозаміщеними або полізаміщеними, і можуть бути одновалентними, двовалентними, або полівалентними. Приклади алкенілу включають етиніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадієніл, дієніл тощо

Якщо не вказано інше, термін "алкініл" означає алкіл, що має один або кілька потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, які можуть виникати в будь-якому місці уздовж ланцюга, який може бути монозаміщеним або полізаміщеним, і може бути одновалентним, двовалентним, або полівалентним. Приклади алкінілу включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл тощо.

Якщо не визначено інше, циклоалкіл включає будь-який стабільний циклічний або поліциклічний гідрокарбіл, будь-який з яких є насиченим, який може бути монозаміщеним або полізаміщеним, і може бути моновалентним, двовалентним або полівалентним. Приклади циклоалкілу включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, норборнан, (2.2.2) біциклооктан,

І4.4.0) біциклогдекан та подібні.

Якщо не вказано інше, циклоалкеніл включає будь-який стабільний циклічний або поліциклічний гідрокарбіл, який має один або більше ненасичених вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків у будь-якому місці кільця, який може бути монозаміщеним або полізаміщеним, і може бути моновалентним, двовалентним, або полівалентним. Приклади циклоалкенілу включають, без обмеження, циклопентеніл, циклогексеніл та подібні.

Якщо не вказано інше, циклоалкініл включає будь-який стабільний циклічний або поліциклічний гідрокарбіл, який має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків у будь-якому місці кільця, який може бути монозаміщеним або полізаміщеним, і може бути 60 моновалентним, двовалентним або полівалентним.

Терміни "гало" або "галоген", самі по собі як частина іншого замісника, означають, якщо не вказано інше, атом фтору, хлору, брому, або йоду. Крім того, терміни, такі як "галоалкіл", мають на меті включення моногалоалкілу та полігалоалкілу. Наприклад, термін "гало (С:1-Са) алкіл" означає включення, але не обмежуючись цим, трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, 4- хлорбутилу, З-бромпропілу і таке подібне. Якщо не зазначено інше, приклади галогеналкилу включають, але не обмежуючись ними, трифторметил, трихлорметил, пентафторетил, та пентахлоретил. "Алкокси" означає алкільну групу, як визначено вище, зі вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаних через кисневий місток, якщо не визначено інше, С:-є алюкокси включає алкокси Сі,

Сг, Сз, Сл, Св та Св. Приклади алкокси включають, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси, н-бутокси, с-бутокси, т-бутокси, н-пентокси, та с-пентокси. Термін "арил" означає, якщо не визначено інше, поліненасичений, ароматичний, вуглеводневий замісник, який може бути моно-, ді-, або полі-заміщеним, і може бути моновалентним, двовалентним або полівалентним, який може являти собою одне кільце або кілька кілець (наприклад, від 1 до З кілець; у цій заявці, принаймні, одне кільце є ароматичним), які конденсовані разом або зв'язані ковалентно. Термін "гетероарил" означає арильні групи (або кільця), які містять від одного до чотирьох гетероатомів. У одному ілюстративному втіленні гетероатом вибирають з В, М, О, та 5, у цій заявці атоми азоту та сірки необов'язково окислюються, та атом(и) азоту необов'язково кватернізуються. Гетероарильна група може бути приєднана до залишку молекули через гетероатом. Необмежувальні приклади арильних або гетероарильних груп включають феніл, 1- нафтил, 2-нафтил, 4-біфеніл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, З-піразоліл, 2-імідазоліл, 4- імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-феніл-4-оксазоліл, 5-оксазоліл, З-ізоксазоліл, 4- ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-бензітіазоліл, пуриніл, 2- бензимідазоліл, 5-індоліл, 1-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 2-хіноксалініл, 5-хіноксалініл, З-хіноліл, та 6- хіноліл. Замісники для кожної з вищезазначених арильних та гетероарильних кільцевих систем вибрані з групи прийнятних субположень, описаних нижче.

Якщо не вказано інше, термін "арил" при застосуванні у комбінації з іншими термінами (наприклад, арилокси, арилтіокси, арилалкіл) включає як арильні, так і гетероарильні кільця, як

Зо визначено вище. Таким чином, термін "арилалкіл" означає такі радикали, в яких арильна група приєднана до алкільної групи (наприклад, бензил, фенетил, піридилметил тощо), включаючи такі алкільні групи, в яких атом вуглецю (наприклад, метиленова група) заміщено, наприклад, на атом кисню (наприклад, феноксиметил, 2-піридилсиметил, 3-(1-нафтилоксі)зпропіл та таке подібне.

Термін "група, що відходить" означає функціональну групу або атом, який може бути витіснений іншою функціональною групою або атомом через реакцію заміщення, таку як реакція нуклеофільного заміщення. Як приклад, репрезентативна група, що відходить, включає трифторметансульфонат; хлоро, бромо і йодогрупи; сульфонові естерні групи, такі як мезилат, тозилат, брозилат, п-толуолсульфонат тощо; і ацилоксигрупи, такими як ацетокси, трифторацетокси тощо.

Термін "захисні групи" включає, але не обмежуючись ними, "амінозахисну групу", "гідроксилзахисну групу", та "тіолзахисну групу". Термін "амінозахисна група" означає захисну групу, придатну для запобігання зазначеним реакціям у Н-положенні аміногрупи.

Репрезентативні амінозахисні групи включають, але не обмежуючись ними, форміл; ацил, наприклад, алканацил, такий як ацетил, трихлорацетил або трифторацетил; алкоксикарбоніл, такий як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметоксикарбоніл, такий як бензилоксикарбоніл (Сб), 9-фторенілметоксикарбоніл (Етос), арилметил, такий як бензил (Вп), тритіл (ТТ), 1,1-ди(4'- метоксифеніл)метил; силіл, такий як триметилсиліл (ТМС), трет-бутилдиметилсиліл (ТВ5), та таке подібне. Термін "гідроксилзахисна група" означає захисну групу, придатну для запобігання зазначеним реакціям у карбоксильній групі. Репрезентативні гідроксилзахисні групи включають, але без обмеження, алкіл, таки як метил, етил та трет-бутил; ацил, наприклад, алканацил, такий як ацетил; арилметил, такий як бензил (Вп), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоронілметил (Бт), бензгідрил (дифенілметил, ЮОРМ); силіл, такий як триметилсиліл (ТМС), трет- бутилдиметилсиліл (ТБС), та таке подібне.

Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою низки синтетичних способів, добре відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Методи включають конкретні втілення, описані нижче; втілення, сформовані в комбінації з наступними втіленнями та іншими способами хімічного синтезу; і заміщенням тих же методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Переважні втілення включають, але не обмежуються цим, приклади за даним

Гс10) винаходом.

Розчинники, що використовуються у даному винаході, є комерційно доступними. В даному винаході використовуються такі абревіатури: ад являє собою воду; НАТО являє собою гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М'-тетраметилуронію, гексафторфосфат,

ЕОС являє собою Н-(З-диметиламінопропіл)-М'єєтил карбодіїмід гідрохлорид; т-СРВА являє собою З-хлорпероксибензойну кислоту; екв. являє собою еквівалентну, рівну кількість; СОЇ являє собою карбонілдиїмідазол; ЮОСМ являє собою діхлорметилен; РЕ являє собою петролейний ефір; СОІАЮО являє собою діїзопропілазодикарбоксилат; ОМЕ являє собою М, Н- диметилформамід; ОМ5О являє собою диметилсульфоксид; ЕТОАс являє собою етилацетат;

ЕЮН являє собою етанол; МеонН являє собою метанол; СВ; являє собою бензилоксикарбоніл та є амінозахисною групою; ВОС являє собою трет-бутоксикарбоніл та є амінозахисною групою;

НОАсС являє собою оцтову кислоту; МасСМВНЗ являє собою ціаноборгідрид натрію; р.т. являє собою кімнатну температуру; О/М являє собою одну ніч; ТНЕ являє собою тетрагідрофуран;

ВосгО являє собою ди-трет-бутилдикарбонат; ТЕА являє собою трифторуксусну кислоту; ОІРЕА являє собою діїзопропілетиламін; ОСІ» являє собою тіонілхлорид, Со2 являє собою дисульфід вуглецю; Т5ОН являє собою п-толуолсульфонову кислоту; МЕ5І являє собою Н-фтор-Н- (бензолсульфоніл) бензолсульфонамід; МОС5 являє собою 1-хлорпіролідин-2,5-діон;. н-«Ви2МЕ являє собою тетрабутиламмонійфторид; ІРГОН являє собою 2-пропанол; тр являє собою температуру плавлення; ГОА являє собою діїзопропіламід літію, Етос являє собою фторенілметоксикарбоніл, Айос являє собою алілоксикарбоніл, Тесо являє собою триметилетоксикарбоніл, РІЇ являє собою о-фталіл, То5 являє собою п-толуолсульфоніл, Та являє собою трифторацетил, Вп являє собою бензил, РМВ означає п-метоксибензил.

Ці сполуки отримали назву вручну або за допомогою програмного забезпечення

СпетОгамх, та комерційно доступні сполуки використовуються під назвою, зазначеною у каталозі постачальника

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВТІЛЕНЬ

Приклад 1:

Ка їз МА ще я х ху КИ і г х і і - ЯН; Укр й их. гу

Ко стадіві коли стадіяЗ ник стадія З. | ї В ка нт неу 0 стадія З

Ї Шроннеь і З сне || І ння СЯ понкжкн юки ккиккккик нь ПО пн -й й -е ї стадіяй сум МО

Н у її Ох щі

МО що, во т ра ен ци р Що

Ї ЩО ово ГО у осв р чини я Со стадіяб НЕТ М стадія 7 ОНИ Я затія й и станція й тра ре тгташя 7 стад; стадія ун стацшея у ; ; р пекжкжюжююююодвть ще ж пнккккккююкюоврів ще ж зажкккккькккк і. і. зркикиюкоію

Не мо ОВ У У о, дич й Мелані щи з з че З їх їз н

БКіровижня спека З й 7 ее вав ти ЧІ ват Бак ЧЕМ плевру 0 СМ др ОМ і й Зушя і " вч і ї ря чи Е "м З земний соди т й соди . « Жені задрияев ! сташя ОО стадія 31 т сташя ЦЗО дит М м тя пиши Аня пи не Я Аня дин т

ЕН: з 15 я у я 5 г У шк ші шко ме ще а

Й щи Й . як Ме яке кіроміжна спотпука 23

Стадія 1: 2-хлоро-4-нітро-1-оксо-пирімидин-1-ій (40,0 г, 229,2 ммоль) та (метоксифеніл) метанамін (63 г, 458,4 ммоль) розчиняли у ЕН (400 мл). Отриманий у результаті розчин

Зо перемішували та переганяли при зниженому тиску для реакції протягом 5 годин. ТШХ (РЕЕА:-2:1) показала що реакція була завершена. Половину об'єму ЕН концентрували та охолоджували на крижаній бані протягом 2-3 годин. Холодну суміш фільтрували та відділену тверду речовину промивали РЕ (60 млх3) та водою з льодом (60 млх3) відповідно, та потім висушували у вакуумі з одержанням Н-(4-(метоксифеніл)метил|-4-нітро-1-оксо-пирімидин-1-їй- 2-аміну (38,6 г, 140,2 ммоль, 61,295 вихід) як оранжевої твердої речовини. М5 (Еб5І)

Розраховано для СізНізМзОх 275. Знайдено 276 М.--НЕГ.

Стадія 2: До Н-(4-(метоксифеніл)метил|-4-нітро-1-оксо-пирімидин-1-ій-2-аміну (5,0 г, 18,16 ммоль) у СНСЇІз (50 мл) додавали по краплинах РСіз (8,4 г, 60,8 ммоль) при 0 "С, після додавання, реакційну суміш нагрівали до 25 "С та ретельно перемішували протягом 16 годин.

ТШХ (РЕЕА-1:1) показала що реакція була завершена. Реакційну суміш фільтрували та отриману у результаті тверду речовину промивали РЕ (30 млх3) з одержанням Н-(4- (метоксифеніл)метил|-4-нітро-пирімидин-2-аміну (4,2 г, неочищений продукт) як жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення.

М5 (ЕБІ) Розраховано для Сі5НівМе 259. Знайдено 260 |М--НІ".

Стадія 3: До Н-(4-(метоксифеніл)метил)|-4-нітро-пирімидин-2-аміну (4,2г, 16,2 ммоль) у розчині толуолу (10 мл) додавали по краплинах ТЕА (5,0 мл) при кімнатній температурі. Потім, суміш перемішували при 80 "С для реакції протягом 2 годин. ТШХ (РЕЕА-1:1) показала що реакція була завершена. Суміш концентрували під зниженим тиском для видалення розчинника.

Залишок розводили Н2гО (50 мл) та рН регулювали м/йп 5оїїй МансСоОз їо пешігаІ. Водну фазу екстрагували ЕА (50 млх3). поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою хроматографії на колонці (діоксид кремнію, петролейний ефір/етил ацетат-1/0-41:1) з одержанням 4-нітропирімидин-2-аміну (700 мг, 5,0 ммоль, 31,1 95 вихід) як оранжевої твердої речовини. М5 (ЕБІ) Розраховано для С5НьМзО» 139. Знайдено 140 (МАНІ.

Стадія 4: До 4-нітропирімидин-2-аміну (200 мг, 1,4 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали етил 3- бромо-2-оксопропаноат (280 мг, 1,4ммоль) при кімнатній температурі. Потім отриману у результаті суміш перемішували при 25 "С для реакції протягом 1 Поишг, концентрували під зниженим тиском для видалення розчинника. Залишок розчиняли м/йй ЕН (10 мл) та переганяли при зниженому тиску для реакції протягом З годин. ТШХ показала що реакція була завершена. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник концентрували під зниженим тиском. Залишок підлуговували насиченим водним розчином

МансСОз (25 мл). Водну фазу екстрагували ЮСМ (15 млх3). поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою швидкої колонкової хроматографії (ЕА:РЕ-10-60 95) з одержанням етил 7-нітроімідазо|1,2-Іпирідин-2-карбоксилату

Ко) (302 мг, 88,9 95 вихід) як блідо-жовтої твердої речовини. М5 (ЕБ5І) Розраховано для С1оНеМзО4 235. Знайдено 236 (М.-НІ".

Стадія 5: До розчину етил 7-нітроіїмідазо|1,2-Іпирідин-2-карбоксилату (150 мг, 637,8 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали НС (7мг, 0,2 ммоль) та РіО» (15 мг, 0,6 ммоль) відповідно при кімнатній температурі. Реакційну систему вакуумували повторно та тричі заповнювали азотом, та потім наповнювали Не» (50 рзі) та перемішували при 50 "С для реакції протягом 16 годин.

ТШХ (РЕЕА-1:1) показала, що реакція була завершена. Половину об'єму суміш концентрували та фільтрували з одержанням етил 7-аміно-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-0) пирідин-2- карбоксилат гідрохлориду (120 мг, неочищений продукт) як білої твердої сполуки. М5 (Е5БІ)

Розраховано для СіоНі5МзО» 209. Знайдено 210 (М.-АНІ.

Стадія 6: Етил 7-аміно-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпирідин-2-карбоксилат гідрохлорид (100 мг, 0,4 ммоль) та 4-хлоро-7-тозил-піроло|2,3-4|Іпирімидин(137 мг, 0,4 ммоль) розчиняли у н-

ВиОн (5 мл), та додавали ОІЕА (158 мг, 1,2 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували та переганяли при зниженому тиску для реакції протягом 16 годин. РХ-М5 показала що реакція була завершена. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок розводили НгО (10 мл), водну фазу екстрагували ЕА (20 млх3). Поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою препаративної ТШХ (РЕА-0:1) з одержанням оетил 7-Ц/-тозил-піроло (|2,3-4|Іпирімидин-4-іл|аміно|-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпирідин-2-карбоксилату (55 мг, 0,11 ммоль, 28,1 95 вихід) як блідо-жовтої твердої речовини.

М5 (ЕБІ) Розраховано для СгзНгаМвО25 480. Знайдено 481 (МАНІ.

Стадія 7: До розчину етил 7-Ц7-(тозил)піроло (|2,3-4|пирімидин-4-іл|Іаміно|-5,6, 7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а| пирідин-2-карбоксилату (3,0 г, 6,2 ммоль) у ТНЕ (150 мл) додавали Ман (499 мг, 12,5 ммоль) партіями при 0 "С в атмосфері М». Суміш продовжували перемішувати при цій температурі протягом 1 години та потім Меї (7,1 г, 50,2 ммоль) додавали по краплинах.

Після додавання, її переносили для перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ показала що реакція була завершена. Насичений МНАСІ (10 мл) додавали та гасили, та потім крижану воду (50 мл) додавали для її розведення. Водну фазу екстрагували змішаним розчинником ЮСМ/МеоОнН (3:11, 50 млх3). Поєднану органічну фазу висушували бо безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті неочищений продукт очищували за допомогою швидкої колонкової хроматографії (ОСМ:МеонН-10:1) з одержанням етил 7-Іметил-|(7-(тозил)піроло|(2,3-4|Іпирімидин-4-іл| аміно|- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а| пирідин-2-карбоксилату (Проміжна сполука 1) (1.5 г, 45 95 вихід) як блідо-жовта тверда речовина. М5 (ЕБІ) Розраховано для СгаНгеМеО45 494. Знайдено 495

ІМ-ААНІ..

Маокі (1.0 г, 15 ммоль) при 25 "С, та перемішували при цій температурі протягом 16 годин.

ТШХ (ОСМ:МеонНе-10:1) показала що реакція була завершена. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розводили водою (50 мл), та водну фазу екстрагували ром/меоні(10:1, 50 млх3). Поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою хроматографії на колонці (діоксид кремнію, ОСМ/МеОН-1/0--10:1) з одержанням етил 7-|метил(7Н- -піроло|2,3-4|Іпирімидин-4-іл)аміно|-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2- а|Іпирідин-2-карбоксилату (МУХ550О, Проміжна сполука 2) (600 мг, 1,76 ммоль, 58,2 95 вихід) як білої твердої сполуки. М5 (ЕБ5І) Розраховано для С17НгоМвО» 340. Знайдено 341 |М.--НІ".

ПАН» (111 мг, 2,9 ммоль) партіями при 0 "С. Отриману у результаті суміш переносили для перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ (ЮСМ:Меоне-10:1) показала що реакція була завершена. При 90 "С, НО/ТНЕ-1/Л (20 мл) додавали, гасили, та фільтрували.

Водну фазу екстрагували ОСМ/Меон (10:11, 50 млх3). поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском з одержанням 1-(метил(7Н-піролої|2,3-а| пирімидин-4-іл)аміно1|-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|пирідин-2-іл|метанолу (Проміжна сполука 3) (320 мг, неочищений продукт) як блідо-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. М5 (ЕБІ) Розраховано для С15НівМвО 298. Знайдено 299 |М.А-НІ".

Зо тіонілхлорид (300 мг, 2,5 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману у результаті суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. ТШХ (ЮСМ:МеонНе10:1) показала що реакція була завершена. Суміш концентрували під зниженим тиском з одержанням Н-І(2-(хлорометил)-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпирідин-7-іл|-| Н-метил-7Н-піроло |2,3-4| пирімидин-4-аміну (150 мг, гідрохлоридний неочищений продукт) (Проміжна сполука 4) як неочищений продукт, який безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Ме (Еб5І)

Розраховано для Сі5Ні?СІМе 316. Знайдено 317 ІМ--НІ".

Стадія 11: До розчину Н-(2-(хлорометил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а| пирідин -7-іл|-Н- метил-7Н-піроло (2,3-4| пирімидин-4-аміну (150 мг, 0,42 ммоль) у ОМ5О (5 мл) додавали ціанід натрію (41 мг, 0,85 ммоль). Потім суміш перемішували при 40 "С для реакції протягом 10 годин.

РХ-М5 показала що неочищена речовина була повністю спожита та був отриманий продукт.

Воду (10 мл) додавали та гасили. Водну фазу екстрагували ОСМ/МеОН(З:1, 20 млх3). Органічну фазу поєднували, промивали насиченим сольовим водним розчином (20 млх2), висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та переганяли під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок відділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (лужні умови) з одержанням 2-

СівНі? М? 307. Знайдено 308 (М--НІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 8,12 (5, 1Н), 7,16 (а, 9-3,01 Гу, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,61 (а, 9-3,01 Гц, 1Н), 4,11-4,22 (т, 1Н), 3,95-4,08 (т, 1Н), 3,79 (5, 2Н), 3,28 (5,

ЗН), 2,88-3,08 (т, 2Н), 2,26-2,А41 (т, 1Н), 2,05 (0, 9-11,80 Гу, 1Н).

Умови 5ЕС розділення:

Колонка: АФ(250ммхЗОмм, 1Омкм) хіральна колонка

Рухома фаза: А: надкритичний СО», В: В: ізопропанол (містить 0,1 95 водного розчину амоніяку), А:8-60:40 60 Швидкість потоку: 80 мл/хв

Температура колонки: 38 С

Довжина хвилі: 220 нм

Тиск вприскування: 100 Бар

Температура сопла: 60 С

Температура: 2070

Кінцева температура: 2570

МУХ612: час утримання 4,870 в; М5 (Е5І) Розраховано для СівНі?М; 307. Знайдено 308

ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 8,15 (5, 1Н), 7,14 (й, 9-3,51 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,71 (а, 93,51 Гу, 1Н), 5,41-5,51 (т, 1Н), 4,23-4,30 (т, 1Н), 4,14 (аї, 9-4,27, 12,17 Гц, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 103,40 (5, ЗН), 3,04-3,19 (т, 2Н), 2,46 (да, У-5,77, 12,38 Гу, 1Н), 2,21 (й, 9-13,05 Гц, 1Н).

МУХ613: час утримання 5,709 хв; М5 (Е5І) Розраховано для СівіН-7М; 307. Знайдено 308

ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 8,15 (в, 1Н), 7,14 (д, 9-3,51 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,70 (а, 93,51 Гу, 1Н), 5,37-5,51 (т, 1Н), 4,22-4,31 (т, 1Н), 4,14 (аї, 9-4,52, 12,30 Гц, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 3,40 (5, ЗН), 3,03-3,20 (т, 2Н), 2,46 (д9, 9У-5,90, 12,34 Гу, 1Н), 2,21 (й, 9У-11,80 Гц, 1Н)

Приклад 2: ак ЧИН ск ШК с ШИН - К Лев й і І. я и ча Ж ін т т зош М стадія | бари стадія З "М яд М 7 Ше м" шк ЕС Зв ш; ШИ; ШІ; ам че ВЕ й -н

М м м

УКВ ЯКІ

Отриману у результаті суспензію перемішували при 50 "С для реакції протягом 4 годин. РХ-М5 показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, та концентрували з одержанням 7-Іметил(7Н-піроло (|2,3-4|Іпирімидин-4-іл)аміно|- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|пирідин-2-саграіденуде (160 мг, неочищений продукт) як білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. М5 (ЕБІ) Розраховано для Сі5НієМе6О 296, Знайдено 297 (М.АНГ..

Стадія 2: До розчину 1-(метил(7 Н-піроло (2,3-4|Іпирімидин-4-іл)аміно|-5,6, 7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпирідин-2-карбальдегіду (159 мг, 0,35 ммоль) у ОСМ (8 мл) додавали трифторид диетиламіносірки (СА5Т) (228 мг, 1,41 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання, суміш переносили для перемішування при 25 "С для реакції протягом 14 годин. РХ-

Зо МО показала що реакція була завершена. Реакційну суміш виливали у охолоджуючий насичений розчин бікарбонату натрію (10 мл), та водну фазу екстрагували ОСМ/МеОНнН (10:1, 15 млх3). поєднану органічну фазу промивали насиченим водним сольовим розчином, висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та переганяли під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (лужний метод) з одержанням / Н-«(2-(дифторометил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а| пирідин-7-іл)-Н-метил-7Н- піроло|2,3-4Іпирімидин-4-аміно(М/Хб611) (156 мг, 93,6 95 вихід). Ме (ЕІ) Розраховано для

СівНівР2Ме 332. Знайдено 333 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 8,44 (ру, 5, 1Н), 8,01 (рг, 5, 1Н), 7,40 (Буг, 5, 1Н), 7,03 (Бі, 5, 1Н), 5,84-6,22 (т, 1Н), 5,64 (ру, 5, 1Н), 4,55 (0, 9-9,79 Гц, 1Нн), 4,40 (0, 9-10,29 Гц, 1Н), 3,78 (Ії, 9-14,43 Гу, 2Н), 3,56 (бБг, 5, ЗН), 3,48 (бБг, 5, 2Н), 3,37 (5, 1Н), 2,68 (9, 9-7,53 Гц, 1Н), 2,42 (а, 9-12,30 Гу, 1Н)

Приклад 3:

повалив лева ня «КА.

Кн ї, ше ан, ко

Кк ук Че У

КНрозмвжна слова Проза сполука 5 «ККУ со и МО НК сеї о й А тро

ЕК

Стадія 1: До розчину Н-(2-(хлорометил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо/1,2-а|пирідин-7-іл|-Н- метил-7-(п--олуолсульфоніл)піроло(2,3-4|Іпирімидин-4-аміну (Проміжна сполука 5) (130 мг, 0,28 ммоль) у піридині (5 мл) додавали розчин МНз у МеОНн(10 мл, 10М) при кімнатній температурі.

Отриману у результаті суміш перемішували при 25"С протягом 10 годин. ТШХ (ОСМ:МеонН-10:1) показала що реакція була завершена. НгО (20 мл) додавали для гасіння суміш. Водну фазу екстрагували ОСМ/Меон (5:1, 15 млх3). поєднану органічну фазу промивали насиченим сольовим водним розчином, висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском з одержанням Н-(2-(амінометил)-5,6,7,8- тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпирідин-7-іл|-Н-метил-7-(п-толуолсульфоніл)піроло|2,3-4|Іпирімидин-4- аміну (60 мг, неочищений продукт) як жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. М5 (ЕБІ) Розраховано для

Сг2Нг5М7025 451, Знайдено 452 |М-ААНГ..

Стадія 2: До розчину Н-(2-(амінометил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а| пирідин-7-іл|-Н- метил-7-(п-толуолсульфоніл)піроло|(2,3-4|Іпирімидин-4-аміну (150 мг, 0,33 ммоль) апа ТЕА (100 мг, 1ммоль) розчиненого у ОСМ (5 мл), додавали метилсульфоніл хлорид (46 мг, 0.4 ммоль) при 0 "С. Отриману у результаті суміш нагрівали до 25 "С для перемішування протягом 16 годин.

РХ-М5 показала що реакція була завершена. Суміш концентрували під зниженим тиском для видалення розчинника. Отриманий у результаті залишок розчиняли м/йй Н2гО (15 мл) та екстрагували ОСМ/МеонН (5:11, 30 млх3). поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском з одержанням Н-((7- (метил-(7-п-юЇноуІ-7Н-піроло|2,3-4|пирімидин-4-іл)амін)-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо| 1,2-а|Іпирідин- 2-іл)уметил)метансульфонаміду (60 мг, неочищений продукт) як блідо-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. М (Еб5БІ)

Розраховано для СгзНг27М7О452 529. Знайдено 530 ІМ--НІ".

Стадія 3: До розчину Н-((7-(метил-(7-п-толуоїл-7Н-піроло|2,3-4|пирімидин-4-іл) амін)-5,6, 7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|Іпирідин-2-ілуметилуметансульфонаміду (5Омг, 0,94 ммоль) у НО (5 мл)/ТНЕ (5 мл) додавали Маон (6 мг, 0,14 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману у результаті суміш перемішували та переганяли при зниженому тиску при 90 "С протягом 4 годин.

Зо ТШХ показала повне споживання неочищеної речовини та утворення нової плями; РХМ5 показала цільову молекулярну масу. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для видалення розчинника. Залишок розчиняли НгО (15 мл) та екстрагували дихлорметан/ізопропанол (3:11, 20 млх3). Поєднану органічну фазу висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском. Отриманий у результаті залишок очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (лужні умови) з одержанням

Н-(7-(метил-(7Н-піроло((2,3-4|Іпирімидин-4-іл)амін)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|пирідин-2- ілуметилуметансульфонаміду (М/ХбОб,22мг, 62,195 вихід). М5 (Е5І) Розраховано для

СівНгіМ7025 375. Знайдено 376 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»з) 8,15 (5, 1Н), 7,13 (й, 93,51 Гу, 1), 7,01 (5, 1Н), 6,70 (а, 9-3,76 Гц, 1Н), 5,39-5,48 (т, 1Н), 4,22-4,29 (т, 1Н), 4,17 (5,

ЗН), 3,40 (5, ЗН), 3,04-3,14 (т, 2Н), 2,91 (в, ЗН), 2,45 (да, У-5,90, 12,34 Гц, 1Н), 2,21 (а, 9-11,29

Гц, 1Н)

Приклад 4:

нн ва зи Мн гу СО шо а й М х М : "Те Те н

Меон(то мл, 10М) з одержанням метиламінової сполуки, яку гідролізували Маон у НО (5 мл)/ТНЕ (5 мл). Після завершення реакції, її обробляли за допомогою аналогічного процесу та відділялли за допомогою ВЕРХ з одержанням Н-метил-Н-(2-(метиламінометил)-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а| пирідин-7-іл|-7Н-7Н-піроло|2,3-4|Іпирімидин-4-аміну (МУХбО5) (25 мг, 68 95 вихід). М5 (ЕБІ) Розраховано для СтівбНгіМ7 311. Знайдено 312 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,

ХЛОРОФОРМ-4) 8,15 (5, 1Н), 7,02 (й, 9-3,51 Гу, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 6,54 (й, 9-3,51 Гц, 1Н), 5,46 (Бг, 5, 1Н), 4,00-4,18 (т, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 3,37 (а, 916,31 Гу, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 3,08-3,19 (т, 1Н), 2,96 (ад, 9У-11,80, 16,06 Гц, 1Н), 2,44 (5, ЗН)

Приклад 5: ва: нова: мив /вазі я М стадія тая стадія? зи" в МНь стадія шо я й Мн :: Й нн Ї. т ї є Шк те те їв я

БМровпима сполука 1 Проміжна сполука Є стадія З т сидай зре» евде і залоалалнатнанфів м ! оон. ній Е ік Жов бову н ї у к і, " іа шхеа якіх

ТШХ показала завершення реакції. ТНЕ видаляли з реакційної суміші під зниженим тиском.

Залишок регулювали 2М НСЇІ (4мл) до рН-2-3 з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину відфільтровували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 7-|метил-|7- (тозил) піроло|2,3-4| пирімидин-4-іліаміно|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|пирідин-2-карбонової кислоти (3,6 г, 95,4 95 вихід) як білої твердої речовини. М5 (ЕБІ) Розраховано для СггНггМеО45 466. Знайдено 467 (М.АНІ".

СОІ (751 мг, 4,6 ммоль) при 0 "С. Температуру реакційної суміш доводили до 25"С для перемішування протягом 2 годин. Після додавання твердого хлориду амонію (2,1 г, 38,6 ммоль),

Зо реакцію проводили при кімнатній температурі. РХ-М5 показала завершення реакції. Реакційну суміш виливали у крижану воду (50 мл) та відділяли. Тверду речовину фільтрували, промивали водою (20 мл), та висушували на роторі з одержанням 7-|метил-(|(7-(тозил)піроло|2,3-а пирімидин-4-іл|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|пирідин-2-карбоксаміду (2,5 г, неочищений продукт) як білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. МО (ЕБІ) Розраховано для Сг2НгзіМ7Оз5 465, Знайдено 466 МАНІ.

Стадія 3: 7-(метил-|(7-(тозил)піроло|2,3-4|пирімидин-4-іл|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо (1,2- а|Іпирідин-2-карбоксамід/(2,5 г, 5,4 ммоль) розчиняли у ТНЕ (20 мл), МеОнН (10 мл) та НО (6 мл), та Маон (429.6 мг, 10.7 ммоль) додавали. Суміш нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 30 хв. РХ-М5 показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском З одержанням 17-І«іметил-|7 гідропіроло|2,3-4|Іпирімидин-4-іл|Іаміно|)|-5,6, 7,8- тетрагідроїмідазо (1,2-а|пирідин-2-карбоксаміду (2,0 г неочищений продукт) як білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. М5 (ЕБ5І) Розраховано для

Сі5НІ7М?О 311. Знайдено 312 (МАНІ.

Стадія 4: До розчину /7-Іметил-|/ гідропіроло(2,3-4|пирімидин-4-іл|Іаміно|-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо (1,2-а|Іпирідин-2-карбоксаміду (2,0 г, 6,4 ммоль) та тріктиламіну (3,9 г, 38,5 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали по краплинах ТЕАА (4,1 г, 19,3 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. РХ-М5 показала завершення реакції. Реакційну суміш виливали у крижану воду (20 мл) та екстрагували ОСМ/Меон (5:1, 100 млх2). поєднану органічну фазу промивали насиченим водним сольовим розчином (20 мл), висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском з одержанням залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на колонці (ОСМ/МеОН-40/1 до 20:1) з одержанням 7-Іметил-(|7 гідропіроло|2,3- а|пирімидин-4-іл|Іаміно|-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо |(1,2-а|пирідин-2-нітрилу (МУХ5БО91, 378 мг, 19,8 Фо вихід), М5 (ЕБІ) Розраховано для Сі5Ні5М;7 293, Знайдено 294 (МАНІ, 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) 11,44-11,71 (т, 1Н), 7,99-8,17 (т, 2Н), 7,11-7,20 (т, 1Н), 6,63 (да, 9-1,76, 3,26 Гц, 1Н), 5,33 (Бг, 5, 1Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 4,13 (аї, 9У-4,14, 12,49 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,91-3,11 (т, 2Н), 2,31- 2,44 (т, 1Н), 2,07 (а, 9У-11,54 Гу, 1Н).

Умова 5ЕС відділення:

Рухома фаза: А: надкритичний СО», В: В: етанол (що містить 0,1 95 ізопропанолу), А:8-55:45

Швидкість потоку: 80 мл/хв

Температура колонки: 38 С

Довжина хвилі: 220 нм

Тиск вприскування: 100 Ваг

Температура сопла: 60 С

Температура випаровування: 20 7

Кінцева температура: 2570

МУХ614: час утримання 5,507 хв; М5 (Е5І) Розраховано для Сі5Ні5М7 293. Знайдено 294

ІМАНГ. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 11,44-11,71 (т, 1Н), 7,99-8,17 (т, 2Н), 7,11-7,20 (т, 1Н), 6,63 (да, 9У-1,76, 3,26 Гц, 1Н), 5,33 (Ббг, 5, 1Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 4,13 (аї, 9У-4,14, 12,49 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,91-3,11 (т, 2Н), 2,31-2,44 (т, 1Н), 2,07 (а, 9-11,54 Гц, 1Н).

МУХ615: час утримання 6,407 хв; М5 (ЕБ5І) Розраховано для Сі5Ні5М7 293. Знайдено 294

ІМАНГ. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 11,44-11,71 (т, 1Н), 7,99-8,17 (т, 2Н), 7,11-7,20 (т, 1Н), 6,63 (аа, 9-1,76, 3,26 Гц, 1Н), 5,33 (Бг, 5., 1Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 4,13 (а, 9У-4,14, 12,49 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,91-3,11 (т, 2Н), 2,31-2,44 (т, 1Н), 2,07 (а, 9-11,54 Гц, 1Н),

Приклад 6:

ою ен тк, вриив, в я їа 1. ссон ц ї ЗУ совн | 1-4 7

Шо в я Я за З вича ше ще Зв же що Мн в Код Ж я А Вінн що й їх о, шах ЩО

І, в; і; що І тт "В за "В

У х с

Проміжна сполука б веж (З я жк Кая ок ; НО про Ме си: нин ЗНО: ши а ч-

УКВ ча ух УщкОВі хви мис

Стадія 2: 7-(метил(7/Н-піроло|2,3-4|Іпирімидин-4-іл|Іаміно)|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо / (1,2- а|пирідин-2-карбонову кислоту (120 мг, 384,2 мкмоль) та ЕОСІ (184 мг, 960,5 итої) розчиняли іп пирідин (5 мл), Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 15 хв, та потім 3,3- дифтороциклобутамін (120 мг, 384,2 мкмоль) додавали, Суміш перемішували при 25" протягом 1 години, РХ-М5 показала повне споживання неочищеної речовини, Реакційну суміш розводили водою(20 мл), та екстрагували ОСМ:І-РІОН-3:1(20 млх3). Поєднаний висушували безводним сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували під зниженим тиском з одержанням залишку. Отриманий у результаті залишок оочищували за допомогою препаративної ВЕРХ (лужні умови) з одержанням Н-(3,3-дифтороциклобутил)-7-|метил(7 Н- піроло|2,3-4|пирімидин-4-іл|аміно|-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо П1,2-а|)пирідин-2-карбоксаміду (МУХ593) (30 мг, 15,9 95 вихід), М5 (ЕБІ) Розраховано для СіоНатР2М7О 401, Знайдено 402 (М--НІ",

ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ав») 8,15 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,14 (й, 9-3,76 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9У-3,51

Гу, 1Н), 5,42-5,53 (т, 1Н), 4,30-4,39 (т, 2Н), 4,14-4,27 (т, 1Н), 3,41 (5, ЗН), 3,08-3,23 (т, 2Н), 20.2,91-3,05 (т, 2Н), 2,62-2,78 (т, 2Н), 2,48 (09, 9-5,65, 12,34 Гу, 1Н), 2,23 (й, 9-11,29 Гц, 1Н)

Сполуки М/Х579, МУХ580, УМУХ581, МУХ592 та МУХбО4 можуть бути одержані способом одержання та очищення, аналогічним Сполуці МУХ593, УУХ593 (15 мг, 9,6 95 вихід), М5 (ЕБІ)

Розраховано для Сі17НівЕзМ7О 393. Знайдено 394 МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 8,15 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,14 (ад, 9-3,51 Гу, 1Н), 6,71 (а, 9-3,51 Гц, 1Н), 5,41-5,54 (т, 1Н), 4,28-4,39 (т, 1Н), 4,20 (а, 9-4,39, 12,36 Гц, 1Н), 4,03-4,13 (т, 2Н), 3,40 (5, ЗН), 3,08-3,23 (т, 2Н), 2,47 (ад, 9-5,77, 12,38 Гц, 1Н), 2,23 (а, У-11,54 Гц, 1Н)

МУХ580 (25 мг, 29,7 95 вихід), МО (ЕБІ) Розраховано для С17НіоБ2М7О 375. Знайдено 376

ІМАНГ, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз) 8,44 (рі, 5., 1Н), 8,01 (рі, 5., 1Н), 7,40 (рі, 5., 1Н), 7,03 (бг, 5., 1Н), 5,84-6,22 (т, 1Н), 5,64 (Буг, 5., 1Н), 4,55 (9, 9-9,79 Гц, 1Н), 4,40 (а, 9-10,29 Гц, 1Н), 3,78 (І, У-14,43 Гц, 2Н), 3,56 (бг, 5., ЗН), 3,48 (г, 5., 2Н), 3,37 (5, 1Н), 2,68 (й, 9-7,53 Гц, 1Н), 2,42 (а, 9У-12,30 Гц, 1Н)

МУХ581 (35 мг, 44,6 95 вихід), М5 (Е5І) Розраховано для С17НівМвО 350. Знайдено 351

ІМАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 8,15 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,14 (0, 9-3,76 Гц, 1Н), 6,71 (й, 93,51 Гу, 1Н), 5,42-5,55 (т, 1Н), 4,30-4,40 (т, ЗН), 4,21 (аї, 9-4,52, 12,42 Гц, 1Н), 3,41 (5, ЗН), 3,08-3,23 (т, 2Н), 2,48 (НН, 9У-6,24, 12,45 Гц, 1Н), 2,23 (а, 9-10,29 Гц, 1Н)

УУХ592 (25 мг, 15,6 95 вихід), М5 (ЕБІ) Розраховано для СівНгзМ?7Оз5 417. Знайдено 418

ІМАНГ, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 8,44 (в, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,41 (д, 9-3,51 Гц, 1Н), 7,04 (й, 9-3,76 Гц, 1Н), 5,64 (а, 9-8,53 Гц, 1Н), 4,55 (аа, У-4,02, 13,30 Гц, 1Н), 4,37 (аї, 9-4,27, 12,55 Гц, 1Н), 3,88 (І, 9У-6,65 Гу, 2Н), 3,56 (5, ЗН), 3,42-3,49 (т, АН), 3,05 (5, ЗН), 2,59-2,74 (т, 1Н), 2,42 (а, 9У-13,05 Гц, 1Н)

УУХбО4 (65 мг, 41,6 95 вихід), МО (ЕІ) Розраховано для Сті6Ні»М7О 325. Знайдено 326

ІМАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 8,13 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,02 (д, 9-3,51 Гц, 1Н), 6,52 (9, 93,51 Гц, 1Н), 5,45 (бБг, 5., 1Н), 4,06-4,25 (т, 2Н), 4,02 (рг, 5., 2Н), 3,26-3,36 (т, 4Н), 3,07-3,19 (т, 1Н), 2,96 (ад, 9У-11,80, 16,06 Гц, 1Н), 2,09-2,37 (т, 2Н)

Тест на іп міго активності ЧУак1, Удак2, та дакз кінази

Експериментальні матеріали

Рекомбінантну людську протеазу УАКІ1, УАК2 та ЗАКЗ придбавали від І іТе ТесппоЇоду, ГАМСЕ

Ойга ОСідпеЕпм-ОАК-1 (Туг1023) пептид та ГАМСЕ Еи-ММ1024 антифосфотирозин (РТбб) придбавали від РегкіпЕЇІтег, був використаний Мийітоде ЕГІЗА, Епмізоп (РегкіпЕЇІтег) рідер.

Експериментальний метод

Тестову сполуку розводили відповідно до градієнту потрійної концентрації з кінцевою концентрацією від 10 мкМ до 0,17 нМ при 11 концентрацій усього, кожна концентрація з двома складними лунками, та вміст ОМ5О у детекції становив 1 95.

Ферментна реакція УЧАК1 2 НМ 9АК1 протеїнкінази, 50 НМ ГАМСЕ Ойга ОГСіднпЕтм-ЗАК-1(Туг1023) пептид, 38 мкм

АТР, 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ Мосі»г, 1 мМ ЕСТА, 2 мМ ОТТ, 0,01 95 ВАІ.-35, шаховий аналіз являв собою планшету УМпйе Ргохіріаїе 384-РіІи5 (РегКкіпЕІтег). Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 90 хв та реакційна система становила 10 мкл.

Ферментна реакція УХАК2 0,02 НМ УАК2 протеїнкінази, 50 НМ СГАМСЕ Ойга ОГСідпЕтм-УАК-1(Туг1023) пептид, 12 мкм

АТР, 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ Мосі»г, 1 мМ ЕСТА, 2 мМ ОТТ, 0,01 95 ВАІ.-35, шаховий аналіз являв собою планшету УУпійе Ргохіріаїе 384-РіІи5 (РегКкіпЕІтег). Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 60 хв та реакційна система становила 10 мкл.

Ферментна реакція ХАКЗ 0,05 НМ ЗСАК2 протеїнкінази, 50 нм ГАМСЕ Ойга ОЦідпЕм-АК-1(Туг1023) пептид 4 мкм

Визначення реакції 10 мкл детекційного реагента додавали (о реакційної планшети, де кінцева концентрація

ГАМСЕ Еи-М/1024 анти-фосфотирозина (РТб6б) становила 2 нМ, кінцева концентрація ЕОТА становила 10 нМ, інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв, за допомогою рідера

Епмізоп.

Аналіз даних

Зо Зчитування переводили у співвідношення інгібування (95) за такою формулою: співвідношення інгібування (95)-(Мін-співвідношення)/(макс-мін)х100 96, підгонка кривої за чотирма параметрами (Моавеї 205 у ХІ РІТ5, ірВ5) вимірювали 1ІС50 дані, як показано у Таблиці 1.

Таблиця 1 пи ТС: ПО с ООН ООН т ВО пи ТС: Я ПО СОНЯ ПОН т ВО нина ТУ и о: ТОНЯ ПО с ЗО нина ТТ пи По с ПО є ПО пи ТС: т ПО с ООН ООН т ВО пи ТС: Я ПО СОНЯ ПО т ВО ни ТС: В ПО: ПОН ПОЛО т ВО нини нн шнршишшшшн нишиши пили пи ТС Я ПО с ПОН т ВО пи ТС Я ПО ОНИ ООН т ВО 1111111 Мхвов77/ Ї777777771711717с111111111111Ї1111111111110о1 пи ТС: Я ПО: ПОЛЯ ОО с З нини нг шшшииин пили пили 1111011 МхвІЗ С ЇВ Її пи ТТ Я ПО СОЯ ПОЛО х ЗО пи ТС Я ПО ПОН ПОЛОН т ВО пи ТЕСТ, Я ПО ООН ООН с З пи ТС: ПО с ООН ООН т ВО пи ТС: Я ПО СОНЯ ПОН т ВО нина ТУ и о: ТОНЯ ПО с ЗО нина ТТ пи По с ПО є ПО 111 Мх5ВО/ Ї777777771171717с11111111111171Ї111111111111ро11

Таблиця 1

ЧУАКІ ЧУАКа

ХУХ5ВІ1 нн жинининннюнншшшш

УУХ593 нини

ХУХ592 нини

ХУхбО4 нн жинининннюнншшшш

УУХбО5 нини

УУХбОб нн жинининнншнншшшш

ХУХ591 вс

ХУХб12 нини

УУХе1З вс

ХУХ614 ОО А1С1СГ11в',

УУХе15 нини

ХУХбІ1 1 вс

АкТОонНМ; 10 «В:100 НМ 1001000 НМ 01 » 1000 нм

Фармакокінетичний (РК) тест

Прозорий розчин, отриманий розчиненням тестової сполуки відповідно вводили шляхом вприскування у хвостову вену та годували мишей ОВАЛ (голодування протягом ночі, вік 7-8 тижнів). Після введення тестової сполуки, у мишей з групи вприскування у хвостову вену через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 та 24 годин, та з групи годування через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 та 24 годин, кров збирали з мандибулярної вени та центрифугували з отриманням плазми. Концентрацію у плазмі визначали за допомогою РХ-М5/М5. Фармакокінетичні параметри розраховували за допомогою лінійного логарифмічного трапеціодального методу некомпартментної моделі за допомогою фармакокінетичного програмного забезпечення М/іпМопіїп м Мегвіоп 6,3.

Таблиця 2-1

Результати РК тесту МУХ552 у мишей

РК параметри

Смакс (НМ) 3723

АШМсСо-інфФ (НМ, год.) 11448

Біодоступність (90) 74,39

Таблиця 2-2

Результати РК тесту МУХ591 у мишей

РК параметри

Смакс (НМ) 3017

АШсСо-інф (НМ, год.) 10467

Біодоступність (96)2

Таблиця 2-3

Результати РК тесту МУХ614 у мишей

РК параметри

Смакс (НМ) 3087

АШсСо-інф (НМ, год.) 10200

Біодоступність (96)2

Сполуки УУХ552, МУХ591 та УУХбІ1І4 за даним винаходом мають хорошу пероральну біодоступність та підвищену експозицію у мишей, що сприятливо для отримання фармакологічних ефектів іп мімо.

Тест ефективності моделі ад'ювант-викликаного артриту у щурів:

Вплив сполук за даним винаходом на лікування артриту було підтверджено моделями ад'ювантного артриту щурів.

Самки-щури Льюїса з масою тіла 160-180 г анестезували ізофлураном та вводили 0,1 мл суспензії мікобактерій туберкульозу підшкірно в ліву задню ногу. Після моделювання протягом 13 днів вводили відповідну тестову сполуку, наприклад щурам відповідно вводили 1мпк, Змпк, 1Омпк тестової сполуки МУХб14, 1Омпк тестової сполуки МУХ552, та 10 мпк тестової сполуки

МУХ591, розчиненої у змішаному розчиннику ЮОМ5ЗО/РЕС400/Н2О, та перорально вводили самкам щурів Льюїсу (10 щурів у кожній групі дозувань), протягом двох тижнів після безперервного введення спостерігали стан щурів та зафіксували та оцінили об'єм набряків ніг.

Експерименти показали, що всі сполуки за даним винаходом МУХбЄ14, МУХ552 та УУХ591 проявляли добру інгібуючу активність у відношенні артриту.

Таблиця 3-1 (Контрольнагрупарозчиннику.їД | (07777711

Сполука МУХ614

Тест ефективності моделі колаген-індукованого артриту у мишей:

Вплив сполук за даним винаходом на лікування артриту було підтверджено моделлю колаген-індукованого артриту.

Самці мишей ОВА/ були відібрані та їм було введено підшкірно емульсії колагену та повного ад'юванта Фрейнда у верхній частині хвоста на 0-й день і 21-й день, а на 29-й день мишей розділили на групи, сполуку УУХб6144 (3 мпк, 10 мпк, 30 мпк) розчиняли у ОМ5О/РЕС400/НгО

ІБ/20/75 (об/об6/о06)| і вводили перорально мишам СІА (ЗпапонНаї 5І АС І арогаюгу Апітаї! Со. ца, 10 мишей у кожній групі дозувань), та мишам неперервно вводили протягом 2 тижнів, маса мишей була зафіксована і артрит мишей був клінічно оцінений по балах. Результати показали, що сполука УУХб614 за даним винаходом мала суттєвий терапевтичний ефект на ревматоїдний артриту мишей.

Таблиця 3-2 (Контрольнагрупарозчиннику.д | 07777710 сс

Сполука МУХ614

Коо)

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука Формули (І) або її фармацевично прийнятна сіль: ково ЧАН Г м ий Я Ле Ж З ее ех а щи М 35 де А вибирають з С(К) або М;

Ї: вибирають з одинарного зв'язку, -С(-0)0-, -С(-50)-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -Ф(-0О)М(В)-, - М(Р)С(-О)М(В)-, -М(А)-, -5(-О)М(А)-, -5(-0)2 МЩ(А)С(А) 2 -, -5(-0) М(А)С(В)» -; В: вибирають з Н, СМ, ОН, МН», галогену, або вибирають з: С.-валкілу, Сі-єгетероалкілу, Сз- вциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклоалкілу, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 6; Е незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, МН», галогену, або незалежно вибирають з: Сі-валкілу, С1- вгетероалкілу, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 ГЕ; Е вибирають з галогену, ОН, МН», СМ, Ме, Еї, СЕз, СНаСЕз, МНОН», М(СНЗ)»; "гетеро" вибирають з гетероатомів або гетерогруп, та вибирають з М, 0, 5, -С(5О)О-, -С(20)-, -

10. 5(-0)-, -5(-0)2-, кількість "гетеро" у будь-якій з вищезазначених умов незалежно вибирають з 1, 2 або 3.

2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де ЕЕ вибирають з Н, СМ, ОН, МН», Тит, Ї ; галогену або вибирають з: Ме, Еї, МНСН», М(СНз)», МНОН», МН(СНЗ)», | який може бути необов'язково заміщений 1, 2 або З ІК.

З. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1 або 2, де І вибирають з одинарного зв'язку, -С(20)0О-, -С(20)-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -(-О)МН-, -МНО(-О)МН.-, - МНн-, -55---0О)МН-, -55-0)2МНеНе-, -5(-0) МНОНе-.

4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1 або 2, де Е- вибирають з Н, СМ, ОН, МН» або вибирають з: Сі-залкілу, Сі-галкілу-М(Сі-галкілу)г, Сі-галкілу- МН-С:-галкілу, Сі-залкілу-5(:0О)2Сі-залкілу, Сі-залкілу-5(2:0О)-С:ізалкілу, Са45циклоалкілу, 4-5- членного гетероциклоалкілу, який може бути необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 ЕК.

5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де КЕ: вибирають з СМ, або вибирають ше отЗжО тм у; у НМ, хх. Ф , з: Ме, Еї, який може бути необовязково заміщений 1, 2,3, або 4 В.

6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 5, де Кі вибирають з СМ, Ме, г ги Й у « , Е смо оснв; сх СХ у, -8хо - Шия оя-, св ВНС ОК Е.

7. Сполука за п. 1, вибрана з:

яю чт щи ит он щи СМ щі р. ри У. соов! С пу и С -к М - М "7 ре -ю ри Води іх ес нт Со кор ну мМ Її ра і І й н , "щ М "мі ем н І н ' ха Ух хг а СМ дит СМ ач Фі ХУ С зай змен М тд М ши рез й А А со ям им зм нн , н , нн ; ка кві МІХ

ГУ. о ту и щи іх з Нк-8-- те Ха хе Ж мн т ТА тов г а М М НМ М М «й У М -т х- -У М Ех Х С ка щі й й Ц й » Нн , М" М нс н І н " мухвоб УїхвО5 мІха91 м У | ах

І. -СМ Ше СМ а о о о. їх С 7 М ИН М 7 х й Мен ва; во со Мн | Кн мн михв14 мих міхвоя

; іо; - де й | пек Й й М М С Мч М Мн зм Шх Мн щу - Ма ( « б ри Й я М н , М М ча "М н ; н " МхБТо Ух БВО УУХ ВІ о М о М МН дини вн го Ба Со у нн Н МУХБОЗ УкБае ,

8. Спосіб одержання сполуки Формули (Її) за п. 1, що включає такі стадії: : о У х ДЛ соон ДС соон вх : м - вет М ЗК М т М МН нн птетонсссссгогодрте І Кк ос вх І Ме. іх і ех їх С ній Щ - Щ - М па! М х щи ро н нн де РО являє собою амінозахисну групу, вибрану з Сб7, Вос, Етос, АЇос, Тесо, 5 метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, РИ, То5, Та, Вп, РМВ; В: є таким, як визначено у п. 1.

9. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пунктів 1-8, та фармацевично прийнятний носій.

10. Застосування сполуки або її фармацевично прийнятної солі за будь-яким з пунктів 1-8, або фармацевтичної композиції за п. 9, для виготовляння медикаменту для лікування захворювань, пов'язаних з Янус-кіназою.

11. Застосування за п. 10, де захворювання являє собою артрит.

12. Застосування за п. 10, де захворювання являє собою ревматоїдний артрит.