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TWI694998B - Jak抑制劑 - Google Patents

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TWI694998B
TWI694998B TW105113453A TW105113453A TWI694998B TW I694998 B TWI694998 B TW I694998B TW 105113453 A TW105113453 A TW 105113453A TW 105113453 A TW105113453 A TW 105113453A TW I694998 B TWI694998 B TW I694998B
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umol
alkyl
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吳顥
李鵬
毛魏魏
曙輝 陳
王非
健 黎
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大陸商無錫福祈製藥有限公司
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Abstract

本發明公開了一系列JAK抑制劑，具體涉及式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

JAK抑制劑
本發明涉及一系列JAK抑制劑，具體涉及式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽。
JAK屬於參與炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新(turnover)受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的酪氨酸激酶家族。本發明還提供所述化合物、含有所述化合物的藥物組合物的生產方法和通過施用本發明化合物預防和/或治療炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的方法。
Janus激酶(JAK)是轉導細胞因子信號從膜受體到STAT轉錄因子的細胞質酪氨酸激酶。現有技術已經描述了四種JAK家族成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。當細胞因子與其受體結合時，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉磷酸化，隨後STATs磷酸化，然後遷移至細胞核內以調節轉錄。JAK-STAT細胞內信號轉導適用於干擾素、大多數白細胞介素以及多種細胞因子和內分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL (Vainchenker W.等人(2008))。
遺傳學模型和小分子JAK抑制劑的組合研究揭示了幾種JAKs的治療潛能。JAK2基因突變研究是近年來血液病研究的突破性進展之一。現有技術公開了骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD)，包括真性紅細胞增多症(polycythemia vela，PV)、原發性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET)和特發性骨髓纖維化 (idiopathicmyelofibrosis，IMF)是一組造血幹細胞病變引發的惡性疾病，2005年研究人員在本組疾病中發現存在JAK2點突變（JAK2V617F)，才使MPD的診治進入了一個新紀元。JAK2V617是在第14外顯子v617位點發生的點突變，纈氨酸（valine，V)被苯丙氨酸（phenylalanine，F)取代。在JAK2的結構中，JHl為激酶域；而Val617位於與JHl相鄰的JH2，後者為假激酶域，與JHl結合並 抑制其激活。V617F突變使JH2失去了對JHl激酶活性的抑制作用，導致了 JAK2的持續活化，由此造成細胞的增殖活性增強[Kilpivaara 0，Levine RL. JAK2and MPL mutations in myeloprolifer-ative neoplasms :discovery andscience. Leukemia. 2008 ；22(10)： 1813-7]。JAK2V617F突變在真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和特發性骨髓纖維化 患者中存在很高的發生率。通過等位基因特異性多聚酶鏈反應檢測到JAK2 V617F突變在真性紅細胞增多症患者中的發生率為90% ；原發性血小板增多症和特發性骨髓纖維化患 者為 50%-60% [Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Lancet. 2005 ；365 (9464)： 1054-61]。在未發現JAK2突變缺乏V617F突變患者的這些疾病的分子基礎尚不清楚。2007 年，有研究在JAK2V617F突變陰性的MPD患者中發現了外顯子12的突變，該突變同樣也可 造成JH2喪失對JH激酶活性的抑制，這為JAK2 V617F陰性的骨髓增殖性疾病患者提供了分子標誌物和遺傳機制[Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. NEngl J Med 2007;356:459-68·]。正常生理情況下，JAK2介導促紅細胞生成素(EP0)、促血小板生成素(TP0)、粒-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素_3和生長因子在內的多種細胞因子的信號轉導，並調節 和促進細胞增殖。JAK2基因在造血調節中發揮重要作用，其下游的STAT家族是一種能與 DNA結合的蛋白家族，與JAK磷酸化信號通路偶聯（JAK-STAT信號通路），發揮轉錄調控作用。JAK-STAT能把細胞外信號與基因表達調控直接聯繫起來，啟動回應基因的轉錄和表達， 完成細胞因子受體如促紅細胞生成素受體(EP0R)和促血小板生成素受體(MPL/TP0R)介導 的信號轉導過程，產生細胞增殖效應。
Tofacitinib是一種pan jak抑制劑，非高特異性JAK2抑制劑，其結構式如下所示：
Figure 02_image003
本發明的目的在於提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
(Ⅰ) 其中，R1 選自H、或選自任選被1、2、3或4個R取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、C3-7 環烷基、3~7元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基、
Figure 02_image005
；L1 、L2 分別獨立地選自單鍵、-S(=O)2 -、-S(=O) -、-C(=O)-、 -NHC(=O)-；R2 選自：H、或選自任選被1、2、3或4個R取代的：NH2 、C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、C3-7 環烷基、3~7元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基；環A選自5~6元雜芳基；X分別獨立地選自N、C；T 選自N或C(R)；R選自H、鹵素、NH2 、CN、OH、或選自任選被1、2、3或4個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基；R’選自鹵素、OH、CN、NH2 ；所述“雜”代表雜原子或雜原子團，分別獨立地選自O、S、N、C(=O)、S(=O)或S(=O)2 ；雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2 、3或4。
本發明的一個方案中，上述R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、CN，或選自任選被1、2、3或4個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷胺基。
本發明的一個方案中，上述R選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2 、Me、Et、N(CH3 )2 、NH(CH3 )。
本發明的一個方案中，上述R1 選自H，或任選被1、2、3或4個R取代的C1-3 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C1-3 烷基-O-C1-3 烷基-、C1-3 烷基-S-C1-3 烷基-、C1-3 烷基-NH-C1-3 烷基-、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨基、
Figure 02_image007
。
本發明的一個方案中，上述R1 選自H，或選自任選被1、2、3或4個R取代的Me、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image007
。
本發明的一個方案中，上述R1 選自： H、Me、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image019
。
本發明的一個方案中，上述R1 -L1 -選自H，或選自任選被R取代的：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
。
本發明的一個方案中，上述R1 -L1 -選自：H、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image034
。
本發明的一個方案中，上述R2 選自H、NH2 ，或任選被1、2、3或4個R取代的C1-3 烷基、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C1-3 烷基-O-C1-3 烷基-、C1-3 烷基-S-C1-3 烷基-、C1-3 烷基-NH-C1-3 烷基-、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨基。
本發明的一個方案中，上述R2 選自H 、NH2 ，或選自任選被R取代的：Me、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
。
本發明的一個方案中，上述R2 選自：H、NH2 、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
。
本發明的一個方案中，上述R2 -L2 -選自H，或任選被R’取代的：NH2 、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
。
本發明的一個方案中，上述R2 -L2 -選自：H、NH2 、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image069
。
本發明的一個方案中，上述環A選自：1,3,4-三氮唑基、咪唑基、惡唑基、噻唑基。
本發明的一個方案中，上述環A選自：
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
。
本發明的一個方案中，上述結構單元
Figure 02_image077
選自：
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
。
本發明的一個方案中，上述結構單元
Figure 02_image077
選自：
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
。
本發明的化合物，其選自：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
Figure 02_image118
Figure 02_image120
Figure 02_image122
。
定義和說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-6 選自C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 ；C3-7 選自C3 、C4 、C5 、C6 和C7 ；3~7元選自3元、4元、5元、6元和7元。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽（參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所​​描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120。 1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E 、 Z 幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對對映體、(R )- 和 (S )-對映體、非對映異構體、(D )-異構體、(L )-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構體以及D 和L 異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的拆分方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H），碘-125（125 I）或C-14（14 C）。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如， 結構單元
Figure 02_image124
或
Figure 02_image126
表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個： -R’、-OR’、 =O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2 R’、 -CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2 R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R”、NR”SO2 R’、-CN、–NO2 、 -N3 、-CH(Ph)2 和氟代(C1 -C4 )烷基，取代基的數目為0～（2m’+1），其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R’、R”、R”’、R’’’’和R’’’’’各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基（例如被1～3個鹵素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R’、R”、R”’、R’’’’和R’’’’’基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6-或7-元環。例如，-NR’R”意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基（例如-CF3 、-CH2 CF3 ）和醯基（例如-C(O)CH3 、-C(O)CF3 、-C(O)CH2 OCH3 等）。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、 -SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R”、NR”SO2 R’、-CN、–NO2 、-N3 、-CH(Ph)2 、氟(C1 -C4 )烷氧基和氟(C1 -C4 )烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R”’、R”” 和R””’獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R”’、R”” 和R””’基團時的每個這些基團。
除非另有規定，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR’-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A (CH2 )r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2 -、-S(O)2 NR’-或單鍵，r是1～4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A (CH2 )r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0～3的整數，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或 –S(O)2 NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1 -C6 )烷基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代（C1 -C4 ）烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6 烷氧基包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基和S -戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3 、C4 、C5 、C6 和C7 環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳（C）和氫（H）以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、矽（Si）、鍺（Ge）、鋁（Al）、硼（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)2 -，以及任選被被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5～7元環”是指環繞排列5～7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1～3個雜原子。因此，“5～7元環”包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5～7元雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的（芳族的），它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S (O) p）。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S (O) p）。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子（即C、O、N或S）連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH -哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H , 6H -1, 5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b ]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H -吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、異惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等）本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基），可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子（如C1 -C10 表示1至10個碳）。 “烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烴基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2 -丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-（丁二烯基）、2,4-戊二烯基、3-（1,4 -戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等）本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置（包括該烴基附著於分子其餘部分的位置）。實例包括但不限於-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、 -CH2 -CH=N-OCH3 和-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 。
除非另有規定，術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”（或硫代烷氧基）屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等）本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基（比如雜烷基、雜環烷基）而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-（1,2,5,6-四氫吡啶基）、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3 -基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環（比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的），它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基（或環）。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4- 惡唑基、5-惡唑基、3 -異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
除非另有規定，芳基在與其他術語聯合使用時（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團（例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亞甲基）已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-（1-萘氧基）丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如三級丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和三級丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1- 基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3 代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/ N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2 O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺醯基）苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n -Bu4 NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；MsCl代表甲基磺醯氯；THF代表四氫呋喃；Pd(dppf)Cl2 代表[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀；DBU代表1,8-二氮雜二環十一烷-7-烯；TFA代表三氟乙酸；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；EDCI代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DIEA代表二異丙基胺；MTBE代表甲基三級丁基醚；BnBr代表苄溴；DAST代表二乙胺基三氟化硫。
化合物經手工或者ChemDraw® 軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
技術效果：本發明化合物針對JAK2的選擇性優於Tofacitinib。
中間體化合物的製備。
中間體1~5 的製備。
Figure 02_image128
步驟1：製備4-(4-氨基嘧啶-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(2) 。
將2-氯-4-氨基嘧啶(3.0 g, 23.2 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(8.2 g, 27.8 mmol)、碳酸鉀(9.6 g, 69.5 mmol)溶於二氧六環(30 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中。稍後加入Pd(dppf)Cl2 (1.7 g, 2.3 mmol)，抽真空並用氮氣置換。氮氣保護下，將反應液置於80℃油浴中攪拌2小時，TLC跟蹤檢測反應完全。反應液冷卻後，矽藻土過濾，乙酸乙酯(100 mL)和四氫呋喃(100 mL)洗滌濾餅。濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠色譜柱法純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1洗脫），得到淺黃色油狀物4-(4-氨基嘧啶-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(4.50 g，產率為59.49%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d,J =5.8 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 2H), 6.30 (d,J =5.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。MS (ESI) 計算值C12 H15 N5 O2 [M + H]+ 262，測定值262。
步驟2：製備4-(4-(3-(乙氧羰基)硫脲)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(3) 。
向溶有4-(4-氨基嘧啶-2-基)吡唑-1-羧酸三級丁酯(4.0 g, 15.3 mmol)的四氫呋喃(40 mL)和二氯甲烷(40 mL)的溶液中加入乙氧羰基異硫氰酸酯(4 g, 30.6 mmol)。將反應液加熱到70℃攪拌16小時。TLC顯示反應完全後。反應液減壓濃縮，經矽膠色譜柱法純化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~2:1洗脫），得到淺黃色油狀物4-(4-(3-(乙氧羰基)硫脲)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，產率為63.25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.49 (br. s., 1H), 12.16 (br. s., 1H), 8.78 (d,J =5.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 4.27 (q,J =7.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (t,J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) 計算值C16 H20 N6 O4 S [M + H]+ 393，測定值393。
步驟3：製備5-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-胺(中間體1) 。
向溶有鹽酸羥胺(3.5 g, 50.9 mmol)的甲醇(50 mL)和乙醇(50 mL)溶液中加入DIEA (4.0 g, 30.6 mmol)。生成的混濁液在26℃下攪拌1小時後，加入4-(4-(3-(乙氧羰基)硫脲)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.0 g, 10.2 mmol)，然後將反應液加熱到90℃回流3小時，TLC顯示反應完全。反應液減壓濃縮，加入水(20 mL)，過濾收集生成的沉澱，真空乾燥得到白色固體5-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-胺(1.7 g，產率為82.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =  13.53 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.10 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J =6.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H)。MS (ESI) 計算值C8 H7 N7 [M + H]+ 202，測定值202。
步驟4：製備3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(中間體2) 。
向微溶有中間體1 (500 mg, 2.5 mmol)的乙腈(10 mL)的懸濁液中加入3-(氰基甲基烯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(600 mg, 3.1 mmol)和DBU (756 mg, 4.97 mmol)。反應液在26℃下攪拌16小時。TLC顯示反應完全。反應液減壓濃縮，經矽膠色譜柱法純化（石油醚:乙酸乙酯=1:1~1:3洗脫），得到白色固體3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(800 mg，產率為81.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ =  9.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (d,J =9.8 Hz, 2H), 4.33 (d,J =9.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS (ESI) 計算值C18 H21 N9 O2 [M + H]+ 396，測定值396。
步驟5：製備2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]環丁胺-3-基]乙腈(中間體3) 。
往中間體2 (500 mg, 1.3 mmol)的DCM (10 mL)溶液中於 15 °C下加入TFA (4 mL)並在此溫度下攪拌反應 3小時。反應完成後，減壓濃縮乾反應液得棕色固體2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]環丁胺-3-基]乙腈 (515 mg, 產率為99.9%, TFA鹽)。MS (ESI) 計算值C13 H13 N9 [M+H]+ 296，測定值296。
步驟6：製備3-(氰基甲基)-3-[4-[2-(環丙烷羰基氨基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(中間體4) 。
向微溶有3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(400 mg, 1.0 mmol)的乙腈(8 mL)的混濁液中加入環丙基甲醯氯(317 mg, 3.0 mmol)和三乙胺(307 mg, 3.0 mmol)。反應液在26℃下攪拌16小時。TLC顯示反應完全，LC-MS顯示全部生成為二取代產物。反應液減壓濃縮後，加入甲胺的乙醇溶液（27％~32％，3 mL），26℃攪拌0.5小時。LC-MS顯示全部生成為一取代目標產物。反應液減壓濃縮，經矽膠色譜柱法純化（石油醚:乙酸乙酯=1:1~1:3洗脫），得到白色固體3-(氰基甲基)-3-[4-[2-(環丙烷羰基氨基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(420 mg，產率為89.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ =  9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.58 (d,J =9.5 Hz, 2H), 4.34 (d,J =9.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 3H), 1.03 (qd,J =3.7, 7.4 Hz, 2H)。MS (ESI) 計算值C22 H25 N9 O3 [M + H]+ 464，測定值464。
步驟7：製備N-[5-[1-[3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(中間體5) 。
向溶解有3-(氰基甲基)-3-[4-[2-(環丙烷羰基氨基)-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(220 mg, 474.7 umol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。反應液在26℃下攪拌2小時。TLC顯示反應完全。反應液減壓濃縮，得到淺黃色固體N-[5-[1-[3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(280 mg，粗品直接用於下一步反應)。MS (ESI) 計算值C17 H17 N9 O [M + H]+ 364，測定值364。
中間體6~8的製備。
Figure 02_image130
步驟1：製備乙基-N - [（6-溴-2-吡啶基）硫代氨基甲醯基] 氨基甲酸(2) 。
往溶有6-溴吡啶-2-胺（30 g，173.4 mmol）的二氯甲烷(400 mL)中慢慢滴加異硫氰酸乙酯（25.0 g，190.7 mmol），加完後25o C反應16個小時。TLC監測顯示反應完全後，反應液減壓蒸餾，得到的殘餘物用200 mL石油醚攪拌洗滌30分鐘，過濾，收集濾餅乾燥得到淡紅色固體乙基-N - [（6-溴-2-吡啶基）硫代氨基甲醯基] 氨基甲酸(51 g, 產率為96.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  12.17 (s, 1 H), 11.66 (br. s., 1 H), 8.65 (d,J =7.54 Hz, 1 H), 7.82 (t,J =7.92 Hz, 1 H), 7.49 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 4.22 (q,J =7.18 Hz, 2 H), 1.25 (t,J =7.16 Hz, 3 H)。MS (ESI) 計算值C9 H10 BrN3 O2 S [M + H]+ 304，測定值304。
步驟2：製備5-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(3)。
將鹽酸羥胺（35.2 g，503.1 mmol）、二異丙基乙胺（54.1 g，419.3 mmol）溶於乙醇（500 mL）和甲醇（500 mL）的混合溶劑中25o C攪拌1小時後，加入乙基-N - [（6-溴-2-吡啶基）硫代氨基甲醯基]氨基甲酸（51.0 g，167.7 mmol）經氮氣換氣3次，加熱到80℃反應3小時，冷卻。TLC監測顯示反應完全後，反應液減壓蒸餾，得到的殘留物用(500 mL)水攪拌洗滌10分鐘，過濾，收集濾餅乾燥得到白色固體5-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(32 g, 產率為85.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 (dd,J =6.78, 1.76 Hz, 1 H), 6.27 (s, 2 H) 。MS (ESI) 計算值C6 H5 Br N4 [M + H]+ 215，測定值215。
步驟3：製備N-（5-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙甲醯胺(4) 。
在0℃下，往溶有5-溴- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(15.00 g, 70.41 mmol和三乙胺（21.4 g，211.2 mmol）的乙腈(150 mL)中慢慢滴加環丙基甲醯氯（8.8 g，84.5 mmol），加完後混合液升到室溫反應16個小時。TLC監測顯示原料反應完全後，反應液減壓蒸餾，得到的殘留物溶解於甲胺醇(150 mL)溶液中，加熱到80℃反應1小時，冷卻，減壓蒸餾再次得到殘留物溶於水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)的混合液中，分層萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到的粗產品用矽膠色譜柱法純化（乙酸乙酯/石油醚=0~70%洗脫），得到淡黃色固體N-（5-溴- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙甲醯胺 (7.2 g, 產率為56.64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  11.20 (br. s., 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 0.82 (d,J =6.28 Hz, 4 H) 。MS (ESI) 計算值C10 H9 Br N4 O [M + H]+ 282 ，測定值282。
步驟4：製備N- [5-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(中間體6) 。
在氮氣的氛圍下，向溶有N-（5-溴- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺 (3.0 g, 10.67 mmol)、4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基）-1H-吡唑(2.4 g, 12.9 mmol)和碳酸鉀（3.7 g，26.7 mmol）的二氧六環(30 mL)和(5 mL) 水的混合液中加入Pd(dppf)Cl2 (260 mg)，得到的混合液加熱到110℃反應3小時。冷卻至室溫，TLC監測顯示原料反應完全後，反應液過濾，濾液用水(150 mL)洗滌，乙酸乙酯（150 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到的粗產品用矽膠色譜柱法純化（乙酸乙酯/石油醚=50~100%洗脫），得到灰色固體N- [5-（1H-吡唑-4-基）-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(2.1 g, 產率為62.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =  13.37 (br. s., 1H), 11.15 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.57-7.72 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.28 Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H), 0.78-0.91 (m, 4H) 。MS (ESI) 計算值C13 H12 N6 O [M + H]+ 269，測定值269。
步驟5：製備3-（氰基甲基）-3- [4- [2-（環丙烷羰基氨基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(中間體7) 。
向溶有N-[5-（1H-吡唑-4-基- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(200 mg, 745.5 umol)、 3-（氰基亞甲基）氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(144.8 mg, 745.5 umol)  的乙腈(5 mL)液中加入 DBU (340.49 mg, 2.3 mmol)， 室溫反應16小時，LCMS監測顯示原料反應完全後，反應液減壓蒸餾，得到的殘留物溶於水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)的混合液中，分層萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到的粗產品用製備型TLC法 (純乙酸乙酯）純化，得到淡黃色固體3-（氰基甲基）-3- [4- [2-（環丙烷羰基氨基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 (170 mg, 產率為44.4%)。MS (ESI) 計算值C23 H26 N8 O3 [M + H]+ 463，測定值463。
步驟6：製備N- [5- [1- [3-（氰基甲基）氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(中間體8) (WX00) 。
向溶有3-（氰基甲基）-3- [4- [2-（環丙烷羰基氨基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(150 mg，324.3 umol) 的5mL二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三氟乙酸（1 mL）室溫反應2小時。LCMS監測顯示反應完全後，反應液減壓蒸餾得到黃色油狀N- [5- [1- [3-（氰基甲基）氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺（100 mg）的粗產品直接用於下一步。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.16 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 4.00 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.71 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.13 (br. s., 1H), 0.95 - 0.81 (m, 4H) 。MS (ESI) 計算值C18 H18 N8 O [M + H]+ 363，測定值363。
中間體9的製備。
Figure 02_image132
步驟1：製備 3-(氰甲基)氮雜環丁烯-1-碳酸三級丁酯(1) 。
冰浴冷卻下，向鈉氫 (1.2 g, 30.7 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中滴加氰甲基亞磷酸二乙酯 (5.7 g, 32.1 mmol)的四氫呋喃(50 mL) 溶液。滴加完成後，混合物於25°C攪拌1 hr後再冷卻至0°C。然後於一小時內滴加3-氮雜環丁酮-1-碳酸三級丁酯(5.0 g, 29.2 mmol)的四氫呋喃(50 mL) 溶液。混合物於25°C攪拌反應16小時。反應完成後，反應液用水(80 mL)淬滅後用乙酸乙酯(80 mL × 3 )萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，旋乾得到黃色固體粗產物3-(氰甲基)氮雜環丁烯-1-碳酸三級丁酯 (5.2 g，產率為78.0%) ，粗產物可直接用於下一步反應，無須進行進一步純化。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 5.38 (t,J =2.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 2H), 4.61 (td,J =2.4, 4.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) 。MS (ESI) 計算值C10 H14 N2 O2 [M + H]+ 195，測定值195。
步驟2：製備2-(氮雜環丁-3-基烯)甲基氰 (2) 。
將3-(氰甲基)氮雜環丁烯-1-碳酸三級丁酯(5.2 g, 26.8 mmol)用少量乙酸乙酯（5 mL）浸潤，攪拌均勻後於0°C加入鹽酸乙酸乙酯(150 mL)，0°C下攪拌一小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5:1)檢測反應完成。反應所得黃色懸濁液過濾，固體用少量冷的乙酸乙酯（5 mL×2）洗滌，真空下乾燥得到白色固體2-(氮雜環丁-3-基烯)甲基氰(2.8 g, 產率為80.0 %)。1 H NMR (400MHz, D2 O) δ =  5.69 - 5.65 (m, 1H), 4.95 (d,J =2.5 Hz, 2H), 4.88 (br. s., 2H) 。MS (ESI) 計算值C5 H6 N2 [M + H]+ 95 ，測定值95。
步驟3：製備2-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基烯)甲基氰(中間體 9) 。
氮氣保護下，於0°C下向2-(氮雜環丁-3-基烯)甲基氰(2.8 g, 21.4 mmol)和DIPEA (8.3 g, 64.3 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中滴加乙基磺醯氯(4.1 g, 32.1 mmol)，滴加時保持溫度在2°C以下。反應混合物於25°C攪拌反應16小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1:1)檢測反應完成。反應液用水淬滅後，用二氯甲烷 (30 mL×2)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。殘留物用柱層析法（二氯甲烷：乙酸乙酯=3/1）純化得到淺黃色固體2-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基烯)甲基氰(1.4 g, 產率為33.0%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 5.50 - 5.41 (m, 1H), 4.79 (d,J =3.0 Hz, 2H), 4.71 (d,J =2.5 Hz, 2H), 3.06 (q,J =7.4 Hz, 2H), 1.40 (t,J =7.4 Hz, 3H) 。MS (ESI) 計算值C7 H10 N2 O2 S [M + H]+ 187 ，測定值187。
步驟3’ ：製備2-(1-環丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-烯基)乙腈(中間體 10) 。
運用製備中間體9的同樣方法製備中間體10. 2-(1-環丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-烯基)乙腈 (1.5 g)，淺黃色固體，MS (ESI) 計算值C7 H10 N2 O2 S [M + H]+ 199 ，測定值199。
實施例1。
Figure 02_image134
步驟1：製備2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基]乙腈(1) 。
向微溶有中間體1(150 mg, 745.6 umol)乙腈(4 mL)和DMF(2 mL)的懸濁液中加入中間體9 (208 mg, 1.1 mmol)和DBU (227 mg, 1.5 mmol)。該反應液在26℃下攪拌16小時。LC-MS顯示反應完全。過濾收集析出的固體，並用冷乙腈(5 mL)洗滌，減壓乾燥得到白色固體2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基]乙腈(200 mg，產率為69.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =  9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d,J =6.3 Hz, 1H), 7.31 (d,J =6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.53 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25 (q,J =7.4 Hz, 2H), 1.25 (t,J =7.4 Hz, 3H)。MS (ESI) 計算值C15 H17 N9 O2 S [M + H]+ 388，測定值388。
步驟2：製備N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙磺醯基氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(WX01)。
向微溶有2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基]乙腈(100 mg, 258.1 umol)的乙腈(2 mL)和四氫呋喃(1 mL)的懸濁液中加入環丙基甲醯氯(80.9 mg, 774.4 umol)和三乙胺(78 mg, 774.4 umol)。反應液在26℃下攪拌16小時，TLC顯示反應完全，LC-MS顯示全部生成為二取代產物。反應液減壓濃縮後，加入甲胺的乙醇溶液（27％~32％，3 mL），並在26℃下攪拌反應0.5小時後。LC-MS顯示全部生成為一取代產物。反應液減壓濃縮，並通過製備型HPLC（鹼性條件）進行純化，得到N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙磺醯基氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(25 mg，產率為21.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.43 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.3 Hz, 1H), 4.50 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (q,J =7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.23 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值C19 H21 N9 O3 S [M + H]+ 456，測定值456。
實施例2。
Figure 02_image136
步驟1：製備N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-(三氟甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(WX02)。
向微溶有中間體5 (100 mg, 209.5 umol)的二氯甲烷(3 mL)混濁液中加入三氟甲磺醯氯(53 mg, 314.2 umol)和三乙胺(106 mg, 1.1 mmol)。反應液在26℃下攪拌16小時，LC-MS顯示反應完全。反應液減壓濃縮，並通過製備型HPLC（鹼性條件）進行純化，得到N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-(三氟甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(25 mg，產率為24.1%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.45 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.3 Hz, 1H), 4.90 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.72 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值C18 H16 F3 N9 O3 S [M + H]+ 496，測定值496。
實施例3。
Figure 02_image138
步驟1：製備2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-環丙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈(2)。
向溶解有中間體1(150 mg, 745.6 umol)的乙腈(4 mL)懸濁液中加入中間體10 (192 mg, 969.2 umol)和DBU (227 mg, 1.5 mmol)。反應液在26℃下攪拌16小時，TLC顯示反應完全。過濾收集析出的固體，並用冷乙腈(5 mL)洗滌，減壓乾燥得到白色固體2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-環丙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈(200 mg，產率為67.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.59 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H)。MS (ESI) 計算值C16 H17 N9 O2 S [M + H]+ 400，測定值400。
步驟2：製備N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-環丙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(WX03) 。
向微溶有2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-環丙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈(80 mg, 200.3 umol)的乙腈(2 mL)懸混濁液中加入環丙基甲醯氯(63 mg, 600.9 umol)和三乙胺(61 mg, 600.9 umol)。反應液在26℃下攪拌16小時，80℃下再攪拌3小時，LC-MS顯示為一取代產物和二取代產物的混合物。反應液減壓濃縮後，加入甲胺的乙醇溶液（27%~32%，3 mL），26℃攪拌0.5小時，LC-MS顯示全部生成為一取代產物。反應液減壓濃縮，並通過製備型HPLC（鹼性條件）進行純化，得到N-[5-[1-[3-(氰基甲基)-1-環丙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丙烷甲醯胺(60 mg，產率為64.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.57 (d,J =9.3 Hz, 2H), 4.32 (d,J =9.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.07 (d,J =13.6 Hz, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 4H), 0.91 - 0.83 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值C20 H21 N9 O3 S [M + H]+ 468，測定值468。
實施例4。
Figure 02_image140
步驟1: 製備2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-甲磺醯基-環丁胺-3-基]乙腈(WX04)。
往溶有中間體3(1.0 g, 2.4 mmol, TFA鹽)和三乙胺 (617 mg, 6.1 mmol)的DCM (50 mL)溶液中在15 °C下滴加MsCl (307 mg, 2.7 mmol)， 滴加完成後，反應混合物在 15 °C下攪拌2小時。反應完成後，將反應物濃縮乾，所得固體經製備HPLC (鹼性方法)分離純化得2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-三氟甲磺醯基-環丁胺-3-基]乙腈 (800 mg, 產率為87.8%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.55 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。MS (ESI) 計算值C14 H12 F3 N9 O2 S [M+H]+ 428，測定值428。
實施例5。
Figure 02_image142
步驟1：製備2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]乙腈(WX05)。
往溶有中間體3 (515 mg, 1.7 mmol)和TEA (264 mg, 2.6 mmol)的DCM (10 mL)溶液中，於15 °C、氮氣保護下滴加三氟甲磺醯氯(323 mg, 1.9 mmol)，滴加完成後將反應混合物在15 °C下攪拌3小時。反應完全後，濃縮乾燥，所得固體用水 (20 mL)打漿、過濾，濾餅乾燥後得白色固體2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]乙腈(700 mg, 產率為94.1%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.55 (brs, 2H), 4.91 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.70 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H)。MS (ESI) 計算值C14 H12 F3 N9 O2 S [M+H]+ 428，測定值428。
步驟2：製備N-[5-[1-[3-(腈甲基)-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丁胺-3-甲醯胺（WX06）。
往 N-三級丁基甲酸環丁胺-3-甲酸 (198 mg, 982.8 umol)和DMF (100 uL) 的DCM (10 mL)溶液中在氮氣保護下，於0°C滴加草醯氯(156 mg, 1.23 mmol)的DCM (1 mL)溶液滴加完成後，將反應混合物在0°C下攪拌2小時。然後將反應混合物在15°C減壓濃縮乾，所得液體溶解在DCM (2 mL)中，將其在氮氣保護0°C下通過注射器滴加到2-[3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-1-三氟甲磺醯基-環丁胺-3-基]乙腈(350 mg, 818.9 umol)的 DCM (10 mL)溶液中。滴加完成後，反應混合物在0°C下攪拌2小時。將反應液直接用製備薄層色譜 (DCM/MeOH = 10/1)純化得Boc保護的產物（10 mg）。 將該產物溶解在DCM (2 mL)中，在15 °C下，往該溶液中加入 TFA (2 mL)，所得混合物在 15 °C 攪拌1小時。反應完成後，濃縮乾燥，所得固體經製備HPLC(鹼性方法)分離純化得N-[5-[1-[3-(腈甲基)-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]環丁胺-3-甲醯胺 (2 mg, 產率為0.42%)。MS (ESI) 計算值C18 H17 F3 N10 O3 S [M+H]+ 511，測定值511。
實施例6。
Figure 02_image144
步驟1：製備三級丁基- 3-(腈基甲基)-3-[4-[2-[(3-羥基環丁烷甲醯基)氨基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]環丁烷-1-甲酸酯(1) 。
將中間體2 (300 mg, 758.7 umol)、3-羥基環丁烷甲酸(106 mg, 910.4 umol) 和EDCI (218 mg, 1.1 mmol)的混合物加入到吡啶(10 mL)中，然後將所得混合物在氮氣保護下加熱回流16小時。濃縮乾後。剩餘固體經製備薄層色譜(DCM/MeOH = 10/1)純化得白色固體三級丁基- 3-(腈基甲基)-3-[4-[2-[(3-羥基環丁烷甲醯基)氨基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]環丁烷-1-甲酸酯(36 mg, 產率為9.61%)。MS (ESI) 計算值C23 H27 N9 O4 [M+H]+ 494，測定值494。
步驟2：製備N-[5-[1-[3-(腈基甲基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3-羥基-環丁烷甲醯胺(2)。
往三級丁基-3-(腈基甲基)-3-[4-[2-[(3-羥基環丁烷甲醯基)氨基]-[1,2,4]三氮唑並[1,5-c]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]環丁烷-1-甲酸酯(36 mg, 72.9 umol)的二氯甲烷(2.00 mL) 溶液中、於15 °C下滴加TFA (1 mL)，所得混合物在15 °C下攪拌30 min。LCMS顯示反應完全。反應混合物在30 °C下濃縮乾得黃色固體N-[5-[1-[3-(腈基甲基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3-羥基-環丁烷甲醯胺(37 mg, 產率為99.9% , TFA鹽)。MS (ESI) 計算值C18 H19 N9 O2 [M+H]+ 394，測定值394。
步驟3：製備N-[5-[1-[3-(腈甲基)-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3-羥基-環丁烷甲醯胺(WX07) 。
往N-[5-[1-[3-(腈基甲基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3-羥基-環丁烷甲醯胺(15 mg, 29.6 umol)和三乙胺 (9 mg，88.7 umol)的DCM (5.00 mL)溶液中，並於20 °C、 N2 保護下滴加三氟甲磺醯氯(7 mg, 44.34 umol)的DCM (1 mL)溶液。 加完後，將該混合物在20 °C下攪拌1小時。反應完成後，濃縮反應液至乾。所得固體用製備HPLC (0.1% NH4 OH為添加物)分離純化得N-[5-[1-[3-(腈甲基)-1-(三氟甲磺醯基)環丁胺-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3-羥基-環丁烷甲醯胺 (8 mg, 產率為51.50%)。1 H-NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ = 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 4.70 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (brs, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H)。 MS (ESI) 計算值C19 H18 F3 N9 O4 S [M+H]+ 526，測定值526。
實施例7。
Figure 02_image146
步驟1：製備N-（5-（1-（3-（氰基甲基）-1-（三氟甲基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺。
在0℃下，往溶有中間體8 (100 mg, 275.9 umol)和三乙胺（84 mg，827.9 umol）的二氯甲烷(5 mL)中慢慢滴加三氟甲基磺醯氯（56 mg，331.4 umol），加完後混合液升到室溫反應16個小時。LCMS監測顯示反應完全後，反應液用水(20 mL)稀釋，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到的殘留物用製備薄層色譜法（乙酸乙酯）純化，得到白色固體N-（5-（1-（3-（氰基甲基）-1-（三氟甲基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺(WX09, 45 mg, 產率為31.33%)。1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ =  9.21 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.60 (dd,J =14.44, 8.16 Hz, 2 H), 5.00 (d,J =9.04 Hz, 2 H), 4.70 (d,J =9.04 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 1.28 - 1.39 (m, 1 H), 1.11 (quin,J =3.84 Hz, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 2 H)。MS (ESI) 計算值C19 H17 N8 O3 F3 S [M + H]+ 495，測定值495。
WX08的製備：用類似於WX09 (步驟1) 的製備方法製備。得到N-（5-（1-（3-（氰基甲基）-1-（環丙基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺(WX08)。1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ =  9.23 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 4.70 (d,J =9.28 Hz, 2 H), 4.39 (d,J =9.04 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 2.72 (dt,J =12.74, 6.31 Hz, 1 H), 1.78 (d,J =7.04 Hz, 1 H), 1.08 - 1.14 (m, 6 H), 1.00 (dd,J =7.28, 3.26 Hz, 2 H)。MS (ESI) 計算值C21 H22 N8 O3 S [M + H]+ 467 ，測定值467。
實施例8。
Figure 02_image148
步驟 1：製備N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（2-甲氧基乙醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺。
將2-甲氧基乙酸（11 mg, 128.4 umol）溶於混合溶劑DCM/DMF (6 mL, 5: 1），依次加入HOBt（35 mg, 256.9 umol）和EDCI（49 mg, 256.9 umol）。得到的混合物攪拌反應1小時。加入中間體5（70 mg, 192.6 umol）和DIEA（50 mg, 385.3 umol），15℃攪拌反應12小時。LC-MS顯示原料消耗完全，目標產物生成。反應液減壓濃縮除去DCM和DMF。製備HPLC（鹼性）分離得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（2-甲氧基乙醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺（30 mg, 產率為53.7%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J =6.3 Hz, 1H), 4.81 (d,J =10.0 Hz, 1H), 4.61 (d,J =10.0 Hz, 1H), 4.46 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.33 (d,J =10.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 0.98 - 0.84 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值 C20 H21 N9 O3 [M + H]+ 436，測定值436。
實施例9。
Figure 02_image150
步驟 1：製備N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（環丙甲醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺。
將中間體 5（79 mg, 216.3 umol）溶解於二氯甲烷（3 mL），加入DIEA（84 mg, 648.9 umol）。然後5分鐘內用針筒將環丙醯氯（27 mg, 259.6 umol）加入，15℃反應液攪拌反應3小時。LC-MS顯示原料消耗完全，目標產物生成。反應液減壓濃縮除去DCM和DMF，製備型HPLC（鹼性）分離得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（環丙甲醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺（50 mg, 53.6%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  9.25 (s, 1H), 8.83 - 8.78 (m, 1H), 8.32 (dd,J =3.8, 6.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 4.88 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.68 (d,J =9.5 Hz, 1H), 4.44 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.29 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J =5.5 Hz, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 4H), 0.77 (br. s., 4H)。MS (ESI) 計算值 C21 H21 N9 O2 [M + H]+ 432，測定值432。
實施例10。
Figure 02_image152
步驟 1：製備N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺(WX12)。
將中間體 5（100 mg, 275.2 umol）混懸於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入DIEA（107 mg, 825.6 umol）和MsCl（140 mg, 1.2 mmol）。反應液在15℃下攪拌反應2小時。LC-MS顯示原料消耗完全，並監測到目標產物。反應液減壓濃縮除去DCM，製備HPLC（鹼性）分離得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺（39 mg, 產率為31.1%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d,J =6.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.3 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.55 (d,J =9.5 Hz, 2H), 4.33 (d,J =9.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (d,J =14.8 Hz, 1H), 1.01 - 0.79 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值C18 H19 N9 O3 S [M + H]+ 442，測定值442。
實施例11。
Figure 02_image154
步驟 1：製備N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（二氟甲磺醯基）-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺(WX13)。
將中間體 5（100 mg, 275.2 umol）混懸於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入DIEA（178 mg, 1.4 mmol）和二氟甲磺醯氯（62 mg, 412.8 umol）。反應液在15℃攪拌反應12小時。LC-MS顯示原料消耗完全，並監測到目標產物。反應液減壓濃縮除去DCM，殘餘物用DMF和MeOH稀釋成溶液（5 ml），製備HPLC（鹼性）分離得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-（二氟甲磺醯基）-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶2-]環丙基甲醯胺（8 mg, 6.1%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.46 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (d,J =6.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.06 (m, 1H), 4.79 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 - 1.96 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值 C18 H17 F2 N9 O3 S [M + H]+ 478，測定值478。
實施例12。
Figure 02_image156
步驟 1：製備 N-[5-[1-[3-（氰甲基）1-（二氟甲磺醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]吡啶-2-]環丙基甲醯胺(WX14)。
將中間體 8（300 mg, 629.7 umol，三氟乙酸鹽）混懸於DCM（4 mL）中，依次加入DMAP（8 mg, 63 umol），DIEA（407 mg, 3.2 mmol）和二氟甲磺醯氯（142 mg, 944.6 umol）。混合物在15℃攪拌反應12小時。LC-MS顯示原料消耗完全，並監測到目標產物。反應液減壓濃縮除去DCM，用DMF和MeOH稀釋成溶液（5 ml），用製備型HPLC（鹼性）分離，得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）1-（二氟甲磺醯基）氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]吡啶-2-]環丙基甲醯胺（8 mg, 產率為2.7%）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ =  9.99 (s, 1H), 9.57 - 9.44 (m, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (d,J =7.3 Hz, 1H), 8.33 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.68 (m, 1H), 5.57 (d,J =8.8 Hz, 2H), 5.36 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值C19 H18 F2 N8 O3 S [M + H]+ 477，測定值477。
實施例13。
Figure 02_image158
步驟 1：製備N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶2-]環丙基甲醯胺。
將中間體 8（150 mg, 314.9 umol, 三氟乙酸鹽）混懸於二氯甲烷（2 mL），依次加入DIEA（203 mg, 1.6 mmol），DMAP（11 mg, 94.5 umol）和MsCl（180 mg, 1.6 mmol）。反應液在15℃攪拌反應12小時。LC-MS顯示原料消耗完全，並監測到目標產物。反應液減壓濃縮除去DCM，用MeOH稀釋成溶液（5 ml）。製備HPLC（鹼性）分離得到N-[5-[1-[3-（氰甲基）-1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-]吡唑-4-]-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶2-]環丙基甲醯胺（10 mg, 7.15%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  11.17 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (dd,J =7.8, 17.6 Hz, 2H), 4.51 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.34 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.25 - 2.00 (m, 1H), 0.95 - 0.80 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值 C19 H20 N8 O3 S [M + H]+ 441，測定值441。
實施例 14。
Figure 02_image160
步驟1：製備N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-2-基)環丙甲醯胺 (WX16)。
氮氣保護下，向中間體6 (1.5 g, 5.6 mmol)和中間體9 (1.5 g, 7.8 mmol)的乙腈(15 mL)溶液中滴加DBU (1.7 g, 11.2 mmol)。反應混合物於25°C攪拌反應16小時。TLC (石油醚 : 乙酸乙酯 = 0:1)檢測反應完成。於0 °C下將反應液倒入甲醇 (200 mL)中，立即析出大量固體，攪拌10 min後過濾，所得固體用少量甲醇（5 mL）洗滌後，真空下乾燥得到產物N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-2-基)環丙甲醯胺(1.60 g, 產率為60%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.49 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.32 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.26 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 4H)。MS (ESI) 計算值 C20 H22 N8 O3 S [M + H]+ 455，測定值455。
實施例15。
Figure 02_image162
步驟 1：製備3-[4-（2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-1-]-3-（氰基乙基）氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
5-（1H-吡唑-4-）-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-2-胺（700 mg, 3.5 mmol）和3-（氰甲基）氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（747 mg, 3.9 mmol）溶於乙腈（20.00 mL），加入DBU（1.6 g, 10.5 mmol），混合物在40℃反應3小時。LC-MS顯示原料反應完全，並檢測到目標產物。混合物倒入水中（30 mL），攪拌30分鐘。水相用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機層，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得到棕色固體3-[4-（2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-1-]-3-（氰基乙基）氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（1.33 g, 粗品）。MS (ESI) 計算值C19 H22 N8 O2 [M + H]+ 395，測定值395。
步驟 2：製備3-（氰甲基-3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
3-[4-（2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-1-]-3-（氰基乙基）氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（150 mg, 380.3 umol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入t-BuONO（59 mg, 570.5 umol），15℃攪拌反應3小時。LC-MS顯示原料反應完全，並檢測到目標產物。反應液減壓濃縮，用DCM（4 ml）稀釋，製備TLC分離（DCM: MeOH = 10:1），得到3-（氰甲基-3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（80 mg, 產率為55.4%）。MS (ESI) 計算值C19 H21 N7 O2 [M+H]+ 380，測定值380。
步驟 3：製備2-[3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-3-]乙腈。
3-（氰甲基-3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（80 mg, 210.9 umol）混懸於DCM（1.5 mL），加入三氟乙酸（857 mg, 7.5 mmol），15℃攪拌反應3小時。LC-MS顯示反應完全並檢測到目標產物MS。反應液減壓濃縮溶劑和剩餘的三氟乙酸，得到的棕色粘稠物2-[3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-3-]乙腈（129 mg, 粗品）。MS (ESI) 計算值C14 H13 N7 [M+H]+ 280，測定值280。
步驟 4：製備2-[3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]-1-（三氟甲磺醯基）氮雜環丁烷-3-]乙腈2-[3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]氮雜環丁烷-3-]乙腈（60 mg, 214.8 umol）溶於DCM（2 mL），加入DMAP（13 mg, 107.4 umol）和Et3 N（109 mg, 1.1 mmol），然後在15℃滴加三氟甲磺醯氯（47 mg, 279.3 umol）。反應物攪拌反應在15℃反應4小時。LC-MS顯示原料反應完全並檢測到目標產物MS。反應液減壓濃縮溶劑。製備型HPLC分離（鹼性）得到2-[3-[4-（[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-）吡唑-1-]-1-（三氟甲磺醯基）氮雜環丁烷-3-]乙腈（25 mg, 產率為28.3%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =  9.28 (br. s., 1H), 8.73 (d,J =17.8 Hz, 2H), 7.82 (br. s., 3H), 5.22 - 4.50 (m, 4H), 3.86 (br. s., 2H)。MS (ESI) 計算值C15 H12 F3 N7 O2 S [M+H]+ 412，測定值412。
實施例16。
Figure 02_image164
步驟1：製備2-(3-(4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶)-1H-吡唑)-1-(三氟甲磺醯基)環丁烷)乙腈(WX18)。
將2-(3-(4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶)-1H-吡唑)環丁烷-3)乙腈(200 mg, 489.8 umol) 溶解在DCM(10 mL)中，然後加入TEA (198 mg, 2 mmol)。所得到的混合物冷卻到0o C，將三氟甲磺醯氯(107 mg, 636 umol) 緩慢的滴加到該溶液中，滴加完畢將該反應回到室溫，在室溫下反應12小時。LC-MS顯示反應完全後。溶劑減壓旋乾，將殘餘物用DMF溶解，進一步通過製備型HPLC（HCl）純化、凍乾。得到製備2-(3-(4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶)-1H-吡唑)-1-(三氟甲磺醯基)環丁烷)乙腈。1 H-NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ = 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.8, 1H), 7.41 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 9.0 Hz, 2H),3.67 (s, 2H)。MS (ESI) 計算值C15 H13 F3 N8 O2 S [M+H]+ 427，測定值427。
製備WX19：運用同WX18 (步驟1)的製備方法製備WX19。製備型HPLC（HCl）純化、凍乾。得到2-(3-(4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶)-1H-吡唑)-1-(甲磺醯基)環丁烷)乙腈。1 H-NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ =  9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.35 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)。MS (ESI) 計算值C15 H16 N8 O2 S[M+H]+ 373，測定值373。
實施例17。
Figure 02_image166
步驟1：製備N-（8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺。
向溶有8-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0 g, 4.7 mmol)，三乙胺(1.4 g, 14.1 mmol)的乙腈(15.0 mL)中，滴加環丙基甲醯氯(1.5 g, 14.1 mmol) 。然後將該混合物在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全，減壓蒸餾除去乙腈，殘餘物加入 H2 O (5 mL)，水層用DCM (15 mL x 3)萃取兩次。合併有機相並用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（DCM/ MeOH= 20/1）得到黃色固體(700 mg, 產率為47.8%)。MS (ESI) 計算值C10 H9 N4 OBr [M + H]+ 282，測定值282。
步驟2：製備 N-[8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺。
向溶有N-（8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺(700 mg, 2.5 mmol)，4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基）-1H-吡唑(579 mg, 3.0 mmol)的二氧六環(25 mL)和水(6 mL) 混合溶劑中，分別加入碳酸鉀(1.0 g, 7.5 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 249 umol)。體系抽真空並充入氮氣保護。然後將該混合物加熱回流1小時。LC-MS顯示反應完全後，減壓蒸餾除去溶劑，將殘餘物溶解於DCM(50 mL)和水 (10 mL) 中。分出有機層，水層用DCM (2 x 50 mL)萃取兩次。合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（EA/ PE= 3/1至1/1）得到黃色固體(300 mg，產率為40.4%)。MS (ESI) 計算值C13 H12 N6 O [M+H]+ 269，測定值269。
步驟3：製備化合物N-(8-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺醯基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-a] 吡啶-2-基) 環丙烷甲醯胺（WX20）。
向溶有N-[8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(100 mg, 372.8 umol) ，2-（1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基）乙腈(83 mg, 447.3 umol) 的乙腈(15 mL)中，滴加DBU (68 mg, 447.3 umol)。形成的混合物在26℃下攪拌反應12小時。TLC顯示反應完全後，減壓蒸餾除去溶劑，將殘餘物溶解於DCM(15 mL)和水 (10 mL) 中。分出有機層，水層用DCM (15 mL x 2)萃取兩次。合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過製備型HPLC純化（鹼性方法）得到（WX20）(65 mg, 產率為37.98%)。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ = 8.72 (s, 1H), 8.37 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.98 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.63 (d,J =9.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (q,J =7.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 3H), 1.07 (quin,J =3.8 Hz, 2H), 0.96 (qd,J =3.7, 7.3 Hz, 2H)。MS (ESI) 計算值C20 H22 N8 O3 S [M+H]+ 455，測定值455。
製備WX21：運用同WX21（步驟3）的製備方法製備WX21。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ =  8.93 - 8.82 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d,J =6.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.96 (t,J =7.2 Hz, 1H), 4.62 (d,J =9.3 Hz, 2H), 4.25 (d,J =9.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.25 - 1.17 (m, 4H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.94 (dd,J =3.0, 7.5 Hz, 2H)。MS (ESI) 計算值C21 H22 N8 O3 S [M+H]+ 467，測定值467。
實施例18。
Figure 02_image168
步驟1：製備N-（8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）-2,2,2-三氟 - 乙醯胺。
向溶有8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0 g, 4.7 mmol) ，三乙胺(1.4 g, 14.1 mmol)的二氯甲烷(25.00 mL)溶液中滴加三氟乙酸(3.0 g, 14.1 mmol) 。形成的反應液在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，減壓蒸餾除去溶劑，將殘餘物溶解於DCM(50 mL)和飽和水 (10 mL) 中。分出有機層，水層用DCM (50 mL×2)萃取兩次。合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去，得到白色粗產品N-（8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（1.1 g），未經純化，直接使用。MS (ESI) 計算值C8 H4 N4 OBrF3 [M + H]+ 310，測定值310。
步驟2： 製備8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺。
向溶有N-（8-溴 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-基）-2,2,2-三氟 - 乙醯胺(1.1 g, 3.6 mmol) ，4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基）-1H-吡唑(1.0 g, 5.3 mmol)的二氧六環(25 mL)和水(6 mL) 中，分別加入碳酸鉀(492 mg, 3.6 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (260 mg, 356 umol)。體系抽真空並充入氮氣保護。然後將該混合物加熱回流1小時。LC-MS顯示反應完全後，過濾、濾液用水（10 mL）洗滌，然後再用EA（30 mL x 3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（DCM/ MeOH= DCM 至20/1）得到黃色固體8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺 (430 mg，產率為57.3%)。MS (ESI) 計算值C9 H8 N6 [M + H]+ 201，測定值201。
步驟3： 製備2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-乙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈。
向溶有8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(50 mg, 249.7 umol)，2-（1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-亞基）乙腈(56 mg, 299.7 umol) 的乙腈(8 mL)中，滴加DBU (46 mg, 299.7 umol)。該反應液在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，減壓蒸餾除去乙腈，殘餘物加水（10 mL），然後再用EA（10 mLx3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(DCM/ MeOH= 20/1)得到白色固體2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-乙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈 (50 mg，產率為49.22%)。MS (ESI) 計算值C16 H18 N8 SO2 [M + H]+ 387，測定值387。
步驟4：製備N-(8-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺醯基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-a] 吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(WX22) 。
向溶有2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-乙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]乙腈(50 mg, 129.4 umol)，三乙胺(39.28 mg, 388.2 umol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，滴加三氟乙酸酐(81.5 mg, 388.2 umol) 。該反應液在26℃下攪拌反應12小時。TLC顯示反應完全後，用加入 H2 O (5 mL)，分出有機層，水層用DCM (15 mL x 3)萃取兩次。合併有機相，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，並用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過製備薄層色譜(DMC:MeOH=20:1)純化得到 (WX22) (29 mg, 46.5%)。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ =  8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd,J =1.0, 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.19 (q,J =7.4 Hz, 2H), 1.38 (t,J =7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) 計算值C18 H17 N8 SO3 F3 [M + H]+ 483，測定值483。
實施例19。
Figure 02_image170
步驟1：製備2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-環丙基磺醯基 - 氮雜環丁烷-3-基]乙腈。
向溶有8-（1H-吡唑-4-基）- [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-2-胺(250 mg, 1.3 mmol)，2-（1-環丙磺醯基氮雜環丁烷-3-亞基）乙腈(297 mg, 1.5 mmol)的乙腈(25.00 mL)中，滴加DBU (228 mg, 1.5 mmol)。該反應液在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，加入 H2 O (5 mL)，分出有機層，水層用DCM (2 x 15 mL)萃取兩次。合併有機相，並用飽和食鹽水（15 mL）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（DCM/ MeOH= 20/1）得到黃色固體2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-環丙基磺醯基 - 氮雜環丁烷-3-基]乙腈(250 mg，產率為45.2%)。MS (ESI) 計算值C17 H18 N8 SO2 [M + H]+ 399，測定值399。
步驟2：製備化合物WX23。
向溶有2- [3- [4-（2-氨基 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基）吡唑-1-基] -1-環丙基磺醯基 - 氮雜環丁烷-3-基]乙腈(50 mg, 125.5 umol)，三乙胺(38 mg, 376.5 umol)的DCM (5 mL)溶液中，滴加三氟乙酸酐(79 mg, 376.5 umol) 。該反應液在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，加入 H2 O (5 mL)，分出有機層，水層用DCM (2 x 15 mL)萃取兩次。合併有機相，並用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過製備型HPLC(鹼性，0-60)純化得到 (WX23) (17 mg, 產率為27.4%)。1 H NMR1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ =  9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.12 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.64 (d,J =9.3 Hz, 2H), 4.27 (d,J =9.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 2H)。MS (ESI) 計算值C19 H17 N8 SO3 [M + H]+ 495，測定值495。
實施例20。
Figure 02_image172
步驟1：製備3-(氰甲基)-3-(4-(2-(2-甲氧基乙醯胺)-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 (1) 。
向溶解有中間體2 (0.1g, 0.25 mmol)和三乙胺(0.15 mL, 1.2 mmol)的DMF（10.00 mL）中加入2-甲氧基乙醯氯(65 mg, 0.5 mmol,)。將所得混合物在60℃下攪拌反應16小時，直至LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入10ml水中, 乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品(120 mg)，直接用於下一反應。MS (ESI) 計算值C21 H25 N9 O4 [M+H]+ 468，測定值468。
步驟2：製備N-(5-(1-(3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺(2)。
將3-(氰甲基)-3-(4-(2-(2-甲氧基乙醯胺)-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 (100 mg, 0.2 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，然後加入TFA (5ml)。所得混合物在10℃下攪拌反應1小時後，LC-MS顯示反應完全，將溶劑濃縮後直接得到100 mg 粗品，直接用於下一反應。MS (ESI) 計算值C16 H17 N9 O2 [M+H]+ 482，測定值482。
步驟3：製備N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-((三氟甲基)磺醯) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺 (WX24)。
將N-(5-(1-(3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺(50 mg, 0.14 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，先後加入三乙胺(42 mg, 0.4 mmol)和三氟甲磺醯氯(47 mg, 0.28 mmol) ，所得混合物在10℃下攪拌反應1小時後，LC-MS顯示反應完全，將溶劑濃縮後直接得到粗品(50mg)，粗品通過製備HPLC(鹼性)分離，得到白色固體N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-((三氟甲基)磺醯)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺(WX24, 10 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.30 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.36 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.40 (s, 4 H)。MS (ESI) 計算值C17 H16 F3 N9 O4 S [M+H]+ 495，測定值495。
製備WX25：運用同WX24 (步驟3)的製備方法製備N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-((甲基磺醯) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺 (WX25)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 9.29 - 9.32 (m, 1 H), 8.67 - 8.71 (m, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 4.60 -4.68 (m, 1 H), 4.30 - 4.36 (m, 2 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H)。MS (ESI) 計算值C17 H19 N9 O4 S [M+H]+ 446，測定值446。
實施例21。
Figure 02_image174
步驟1：製備3-(4-(2-(2-氰基乙醯胺)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1)。
向溶解有中間體2 (0.1g, 0.3 mmol)和三乙胺(0.17ml, 1.3 mmol)的DMF（10 mL）中加入2-氰基乙醯氯(131 mg, 1.3 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌反應2小時，直至LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入水(10 mL)中，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到3-(4-(2-(2-氰基乙醯胺)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(100 mg, 粗品)，直接用於下一反應。MS (ESI) 計算值C21 H22 N10 O3 [M+H]+ 463，測定值463。
步驟2：製備2-氰基-N-(5-(1-(3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)乙醯胺(2)。
將3-(4-(2-(2-氰基乙醯胺)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1) (100 mg, 0.2 mmol )溶於二氯甲烷 (5 mL)中，然後加入TFA (5 mL)。所得混合物在10℃下攪拌反應1小時後，LC-MS顯示反應完全，將溶劑濃縮後直接得到2-氰基-N-(5-(1-(3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]吡啶-2-基)乙醯胺(2) (100 mg, 粗品)，直接用於下一反應。MS (ESI) 計算值C16 H14 N10 O[M+H]+ 463，測定值463。
步驟3：製備2-氰基-N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲基磺醯胺) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)乙醯胺(WX26)。
將2-氰基-N-(5-(1-(3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)乙醯胺(50 mg, 0.14 mmol) 溶於二氯甲烷（5 mL），先後加入三乙胺(42 mg, 0.4 mmol)，甲磺醯氯(47 mg, 0.28 mmol)，所得混合物在10℃下攪拌反應1小時後，LC-MS顯示反應完全，將溶劑濃縮後直接得到50mg 粗品，粗品通過製備HPLC(鹼性)分離，得到2-氰基-N-(5-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲基磺醯胺) 氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三氮唑[1,5-c] 吡啶-2-基)乙醯胺（WX26 10 mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.27 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.25 - 8.52 (m, 1 H), 7.67 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=9.29 Hz, 4 H), 4.34 (d, J=9.29 Hz, 4 H), 3.73 (s, 3 H)。MS (ESI) 計算值C17 H16 N10 O3 S[M+H]+ 441，測定值441。
實施例 22。
Figure 02_image176
步驟1：製備1-(3-溴苯基)硫脲 (2)。
室溫下，向3-溴苯胺 (30.0 g, 174 mmol)的稀鹽酸溶液(1M，50 mL) 中加入硫氰酸鉀(20.0 g, 205.8 mmol)。混合物於100°C攪拌反應12小時。 TLC (PE:EA=1:1)檢測3-溴苯胺還有部分剩餘（約20%）。 反應液冷卻至0 °C後用氨水鹼化至pH=10。所得紫色乳濁液繼續攪拌半小時，然後用乙酸乙酯萃取(200 mL×4)。合併有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到濃稠的紫色懸濁液。稍冷卻加入二氯甲烷(50 mL)，冰浴下冷卻至0 °C。 不溶的淡紫色固體抽濾後，用少量二氯甲烷(10 mL×2)洗滌，真空乾燥得到產物1-(3-溴苯基)硫脲(25 g, 收率為55.8%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.46 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.28 -7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H)。MS (ESI) 計算值C7 H7 BrN2 S [M+H]+ 230，測定值230。
步驟2：製備7-溴苯並[d]噻唑-2-胺 (3)。
0 °C下，向(3-溴苯基)硫脲(5.0 g, 21.6 mmol)的乙酸(50 mL)溶液中滴加液溴(4.7 g, 29.2 mmol)的氯仿溶液(5 mL)。混合物於85°C攪拌反應3小時。TLC (PE:EA=1:1)檢測顯示 原料完全消耗並且拿到兩個新點。反應液趁熱過濾，不溶的固體用少量二氯甲烷(10 mL×2)洗滌並乾燥得到黃色固體產物（4.2 g，收率50%）。濾液旋乾得黃色懸濁液，殘餘物用二氯甲烷(20 mL)打漿，不溶物抽濾，用少量DCM(5 mL×2)洗滌後，真空乾燥即得到黃色固體產物（1.2 g， 收率13%）。分別取一小份產物（P1和P2）溶於水(1 mL)中，用氨水鹼化至pH=10，再用乙酸乙酯(0.2 mL)萃取。兩份萃取液分別用氮氣吹乾後即可直接用於NMR檢測。 核磁顯示P1中主要是5-溴代異構體副產物，而P2中主要是所需的7-溴代產物。所得粗產物可直接用於下一步反應，無須進一步純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.32 (dd,J =7.28, 1.51 Hz, 1 H), 7.48 (d,J =1.76 Hz, 1 H), 7.62 (d,J =8.53 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.73 (s, 2 H)。MS (ESI) 計算值C7 H5 BrN2 S[M+H]+ 228，測定值228。
步驟3：製備N-(7-溴苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(4)。
氮氣保護下，於0 °C下向 7-溴苯並[d]噻唑-2-胺(1.2 g, 3.9 mmol, HBr鹽)和三乙胺(1.6 g, 15.5 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中滴加環丙甲醯氯(1.2 g, 11.6 mmol)。混合物於30 °C攪拌反應12小時。TLC (PE:EA=1:1)檢測顯示主點為單取代所需產物。反應液用水(60 mL)淬滅，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾旋乾。殘餘物用柱層析法（PE:EA=5:1）純化得到黃色固體N-(7-溴苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(580 mg, 收率40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  12.85 (s, 1 H), 7.75 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 7.52 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 4 H)。MS (ESI) 計算值C11 H9 BrN2 OS [M+H]+ 296，測定值296。
步驟4：製備N-(7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(5)。
氮氣保護下，向N-(7-溴苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(480 mg, 1.6 mmol)和4-頻哪醇硼酸酯-1H-吡唑(317 mg, 1.6 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 162 umol)、K2 CO3 (672 mg, 4.9 mmol) 和H2 O (2.5 mL)。混合物於90 °C攪拌反應12 小時。TLC (PE:EA=1:1)檢測顯示到新點。 LC-MS檢測到目標產物。反應液用水(100 mL)稀釋後，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾旋乾。殘餘物用柱層析法（PE:EA=1:1）純化得到黃色固體產物N-(7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(80 mg, 收率15.63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  13.22 (br. s., 1 H), 12.70 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.64 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 2.03 (t,J =4.52 Hz, 1 H), 0.95 - 1.00 (m, 4 H)。MS (ESI) 計算值C14 H12 N4 OS [M+H]+ 285，測定值285。
步驟5：製備7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-胺 (6)。
向N-(7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(120 mg, 422.1 umol)的甲醇(3 mL)溶液中逐滴加入NaOH (240 mg, 6 mmol)水溶液(1 mL)。 混合物於80 °C攪拌反應12小時。LCMS檢測顯示反應完成。反應液用水稀釋(50 mL)，用1M HCl中和至pH=7，乙酸乙酯萃取(15 mL×4)。 合併有機相經飽和食鹽水 (5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物當作粗產品7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-胺(100 mg, 收率87.7%)，直接用於下一步反應，無須進一步純化。MS (ESI) 計算值C10 H8 N4 S [M+H]+ 216，測定值216.8。
步驟6：製備3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(7)。
氮氣保護下，向7-(1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-胺(100 mg, 462.4 umol)和3-(氰甲基烯)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(90 mg, 463.4 umol)的乙腈(3 mL)溶液中滴加DBU (140.8 mg, 924.8 umol)。混合物於30 °C 攪拌反應12小時。 LC-MS檢測顯示反應完成。 反應液用水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾旋乾。殘餘物作為產物3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(190 mg，收率80%)的粗產物直接用於下一步反應，無須進一步純化。MS (ESI) 計算值C20 H22 N6 O2 S[M+H]+ 410，測定值411。
步驟7：製備2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(8)。
3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(180 mg, 438.5 umol) 和 鹽酸乙酸乙酯溶液 (30 mL)的混合物於25 °C下攪拌反應1小時。LCMS檢測反應完成。反應液直接旋乾。所得黃色固體作為產物2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(150 mg，收率78.9%，HCl鹽)的粗品，直接用於下一步反應，無須進一步純化處理。MS (ESI) 計算值C15 H14 N6 S [M+H]+ 310，測定值310。
步驟8：製備2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(WX27) 。
氮氣保護下，於0°C 向2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(150 mg，345.9 umol，HCl鹽)以及Et3 N (140 mg, 1.4 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中逐滴加入MsCl (80 mg, 698.9 umol)。混合物於0 °C攪拌反應1小時。LC-MS檢測顯示反應完成。反應液用水(50 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(15 mL×3)。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用製備級薄層色譜(DCM:MeOH=10:1)純化得到黃色固體產物2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(30 mg，收率20.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  8.55 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.28 - 7.31 (m, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 4.54 (d,J =9.29 Hz, 2 H), 4.27 (d,J =9.29 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H)。MS (ESI) 計算值C16 H16 N6 O2 S2 [M+H]+ 389，測定值389。
實施例 23。
Figure 02_image178
步驟1：製備3-(氰甲基)-3-(4-(2-(環丙甲醯胺)苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯。
氮氣保護下，向 N-[7-(1H-吡唑-4-基)-1,3-苯並噻唑-2-基]環丙甲醯胺 (100 mg, 351.7 umol)和3-(氰甲基烯)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(100 mg, 513.5 umol)的乙腈(3 mL)溶液中滴加DBU (107 mg, 703.4 umol)。混合物於25 °C下攪拌反應12小時。TLC (PE:EA=1:1)檢測顯示反應完全。反應液經水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用製備級TLC (PE:EA=1:1)分離純化得到黃色固體產物3-(氰甲基)-3-(4-(2-(環丙甲醯胺)苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(80 mg，收率47.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 11.30 (br. s., 1 H), 8.05 (d,J =12.05 Hz, 2 H), 7.75 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 4.58 (d,J =9.79 Hz, 2 H), 4.32 (d,J =9.54 Hz, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 1.74 (dq,J =7.97, 3.95 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H), 1.01 - 1.09 (m, 2 H). MS (ESI) 計算值C24 H26 N6 O3 S [M+H]+ 479，測定值479。
步驟2：製備N-(7-(1-(3-(氰甲基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺。
3-(氰甲基)-3-(4-(2-(環丙甲醯胺)苯並[d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁基-1-碳酸三級丁酯(80 mg, 167.2 umol)和鹽酸乙酸乙酯(30 mL)的混合物於25 °C攪拌反應1小時。LCMS檢測反應完成。反應液直接旋乾。殘餘物溶於水(50 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液調至弱鹼性(pH＞7) 後乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。所得黃色固體作為產物N-(7-(1-(3-(氰甲基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(60 mg，收率85.4%，純度90%)的粗品，可直接用於下一步反應，無須進一步純化處理。MS (ESI) 計算值C19 H18 N6 OS[M+H]+ 378，測定值378。
步驟3：製備N-(7-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺。
氮氣保護下，向N-(7-(1-(3-(氰甲基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(60 mg, 158.54 umol)和三乙胺(50 mg, 494.6 umol)的二氯甲烷溶液(5 mL)中滴加甲烷磺醯氯(50 mg, 436.5 umol)。混合物於0 °C下攪拌0.5小時並且在25 °C下繼續攪拌1小時。LC-MS及TLC檢測都顯示反應完成。反應液用水(50 mL)淬滅，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用製備級TLC (PE:EA=1:1)分離純化得到白色固體產物N-(7-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噻唑-2-基)環丙甲醯胺(45 mg，收率62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ = 12.26 (br. s., 1 H), 8.07 (s, 2 H), 7.74 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 4.63 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 4.30 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.26 (d,J =3.26 Hz, 2 H), 1.01 (dd,J =7.40, 2.89 Hz, 2 H)。MS (ESI) 計算值C20 H20 N6 O3 S2 [M+H]+ 457，測定值457。
實施例 24。
Figure 02_image180
步驟1：製備2-(苄氧基)-1-溴-3-硝基苯。
向2-溴-6-硝基苯酚(5.2 g, 23.9 mmol)以及K2 CO3 (3.6 g, 26.3 mmol)的乙腈(100 mL)溶液中加入苄溴(4.3 g, 25.3 mmol)。混合物於100°C攪拌反應3小時。TLC (PE:EA=10:1)檢測顯示反應完成。反應液抽濾，固體用乙酸乙酯(10 mL×3)淋洗。濾液旋乾後，殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，經水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。所得黃色固體作為產物2-(苄氧基)-1-溴-3-硝基苯 (7.50 g，收率91.51%)的粗品，可直接用於下一步反應，無須進一步純化處理。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 7.79 (d,J =8.03 Hz, 1 H), 7.56 (d,J =6.53 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.16 (t,J =8.28 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H)。MS (ESI) 計算值C13 H10 BrNO3 [M+H]+ 308，測定值308。
步驟2：製備4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑。
氮氣保護下，向2-(苄氧基)-1-溴-3-硝基苯(1.0 g, 3.3 mmol)和4-頻哪醇硼酸酯吡唑-1-碳酸三級丁酯(1.0 g, 3.4 mmol)的二氧六環(30 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 341.7 umol)，碳酸鉀(1.4 g, 9.8 mmol)以及水(5 mL)。混合物於100 °C攪拌反應12小時。 TLC (PE:EA=1:1)以及LC-MS檢測都顯示反應完成。反應液用水(20 mL)稀釋，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用柱層析法（PE:EA=1:1）分離純化得到黃色油狀產物4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑(900 mg, 收率89.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.03 (s, 2 H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 5 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H)。MS (ESI) 計算值C16 H13 N3 O3 [M+H]+ 296，測定值296。
步驟3：製備3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁-1-碳酸三級丁酯。
氮氣保護，於0°C下向4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑(900 mg, 3.1 mmol)以及3-(氰甲烯基)氮雜環丁-1-碳酸三級丁酯(900 mg, 4.6 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中滴加DBU (928 mg, 6.1 mmol)。混合物於25°C攪拌反應3小時。TLC (PE:EA=1:1)檢測顯示反應完成。反應液經水(60 mL)淬滅，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用柱層析法 （PE:EA=1:1）分離純化得到黃色油狀產物 3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁-1-碳酸三級丁酯(1.00 g，收率60.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ =  7.96 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 5 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.24 (d,J =9.54 Hz, 2 H), 4.12 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。MS (ESI) 計算值C26 H27 N5 O5 [M+H]+ 490，測定值490。
步驟4：製備2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰。
3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁-1-碳酸三級丁酯(1.0 g, 2.04 mmol)和鹽酸乙酸乙酯(50 mL)的混合物於25 °C攪拌反應1小時。LC-MS檢測顯示反應完成。反應液直接旋乾後，殘餘物溶於水中(50 mL)，用飽和NaHCO3 溶液調至中性pH=7後，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)。合併有機相經飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。所得橙色油狀物作為產物2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(900 mg，收率90.6%)的粗品，可直接用於下一步反應，無須進一步純化處理。MS (ESI) 計算值C21 H19 N5 O3 [M+H]+ 390，測定值390。
步驟5：製備2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰。
氮氣保護，於0°C 下向2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(900 mg, 2.3 mmol)和三乙胺(730 mg, 7.2 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液中滴加甲烷磺醯氯(529 mg, 4.6 mmol)。混合物於0°C攪拌反應1小時。LC-MS檢測顯示反應完成。反應液用水(50 mL)淬滅後，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。 合併有機相經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋乾。殘餘物用柱層析法（PE:EA=1:1 (0.5% Et3 N)）分離純化得到黃色油狀產物2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(450 mg，收率37.50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ =  7.98 (d,J =12.55 Hz, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 5 H), 7.30 (t,J =8.03 Hz, 1 H), 4.88 - 4.93 (m, 2 H), 4.33 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 4.09 (d,J =9.54 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H)。MS (ESI) 計算值C22 H21 N5 O5 S [M+H]+ 468，測定值468。
步驟6：製備2-(3-(4-(3-氨基-2-羥基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰。
氫氣氛圍下，向2-(3-(4-(2-(苄氧基)-3-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(400 mg, 855.6 umol)的乙酸乙酯(10 mL)溶液中加入Pd/C (200 mg, 1.9 mmol)。 混合物於25 °C攪拌反應1.5小時。LC-MS檢測顯示反應完成。反應液抽濾去除Pd/C後低溫旋蒸稍濃縮。所得的淡黃色產物2-(3-(4-(3-氨基-2-羥基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(300 mg，收率80.75%)，可直接用於下一步反應，無須進一步純化處理。MS (ESI) 計算值C15 H17 N5 O3 S [M+H]+ 348，測定值348。
步驟7：製備2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]惡唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(WX29)。
氮氣保護下，向2-(3-(4-(3-氨基-2-羥基苯)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(300 mg, 863.58 umol)的乙酸乙酯(5 mL)溶液中加入溴氰(100 mg, 944.1 umol)。混合物於50 °C攪拌反應12小時。 LC-MS 及TLC (DCM:MeOH=10:1)檢測顯示反應完成。反應液直接旋乾後，溶解於DCM:MeOH=10:1 (3 mL)，經製備級TLC (DCM:MeOH=10:1)分離純化得到黃色固體產物2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]惡唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(200 mg，收率56.0%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ =  8.26 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 2 H), 7.24 (d,J =7.28 Hz, 1 H), 4.65 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 4.28 (d,J =9.29 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.04 (s, 3 H)。MS (ESI) 計算值C16 H16 N6 O3 S [M+H]+ 373，測定值373。
步驟8：製備N-(7-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]惡唑-2-基)環丙甲醯胺(WX30)。
氮氣保護下，向2-(3-(4-(2-氨基苯並[d]惡唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基氰(100 mg, 268.5 umol)及三乙胺(54 mg, 537.1 umol)的乙腈(3 mL)溶液中滴加環丙甲醯氯(30 mg, 287.3 umol)。混合物於30 °C 下攪拌反應12小時。LCMS 檢測顯示反應收率較低。反應液直接旋乾，殘餘物經製備級TLC (DCM:MeOH=10:1)分離純化得到黃色固體產物N-(7-(1-(3-(氰甲基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]惡唑-2-基)環丙甲醯胺(10 mg，收率8.45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.05 (br. s., 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.60 (d,J =7.53 Hz, 1 H), 7.44 (d,J =7.53 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 4.52 (d,J =9.29 Hz, 2 H), 4.30 (d,J =9.03 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.14 (br. s., 1 H), 0.96 (d,J =5.52 Hz, 4 H)。MS (ESI) 計算值C20 H20 N6 O4 S [M+H]+ 441，測定值441。
實施例 25。
Figure 02_image182
步驟1：製備N - [（3-氯吡嗪-2-基）硫代氨基甲醯基]氨基甲酸乙酯。
向溶解有3-氯吡嗪-2-胺(8.7 g, 67.2 mmol)的THF（100 mL）中。加入異硫氰酸乙酯(9.7 g, 73.9 mmol)。將所得混合物在27℃下攪拌反應48小時，直至LC-MS顯示反應完全。將混合物溶劑THF減壓旋乾，得粗產物N-[（3-氯吡嗪-2-基）硫代氨基甲醯基]氨基甲酸乙酯用甲基三級丁基醚，洗滌、乾燥。無需進一步純化（純度足夠）直接用於下一步反應。MS (ESI) 計算值C8 H9 ClN4 O2 S [M+H]+ 261，測定值261。
步驟2：製備8-氯 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-胺。
將鹽酸羥胺(20.0 g, 287.7 mmol)懸浮於100 mL的乙醇和甲醇(1:1)的混合物中，然後加入DIEA(22.3 g, 172.6 mmol)。所得混合物在27℃下攪拌反應1小時後，將N- [（3-氯吡嗪-2-基）硫代氨基甲醯基]氨基甲酸乙酯(15.0 g, 57.54 mmol)加入到該反應體系中並緩慢回流(70℃) 3小時。 LC-MS顯示反應完全後，將反應物冷卻至室溫，過濾，用水和MTBE洗滌，然後經真空乾燥（60℃），得到黃色固體8-氯 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-胺(6.50 g, 產率為64.62%)。MS (ESI) 計算值C5 H4 ClN5 [M+H]+ 170，測定值170。
步驟3：製備N-（8-氯 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基）環丙烷甲醯胺。
5℃下，向溶解有8-氯 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-胺(2.0 g, 11.8 mmol)的無水CH3 CN（30mL）中，加入Et3 N(3 g, 29.5 mmol)，接著加入環丙烷甲醯氯(3.1 g, 29.5 mmol)。加完後，將反應混合物升至28℃中並攪拌直至LC-MS顯示所有的原料被消耗。如果需要的話，進一步加入Et3 N（7.1 mmol）和環丙烷甲醯氯（7.1 mmol），以保證反應完全。溶劑減壓旋乾得到殘餘物，殘餘物用Et2 O（50 mL）打漿，固體通過過濾收集，用H2 O（2×50 mL），丙酮（50 mL）和Et2 O（50 mL）洗滌，然後真空乾燥，得到所需的黃色固體N-(8-氯 - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(1.2 g）。MS (ESI) 計算值C9 H8 ClN5 O[M+H]+ 237，測定值237。
步驟4：製備N-[8-(1H-吡唑-4-基) - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基]環丙烷甲醯胺。
向溶解有N-（8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基）環丙烷甲醯胺(100 mg, 420.8 umol)，4-（4,45,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-1H-吡唑(122.5 mg, 631.2 umol)和K2 CO3 (175 mg, 1.3 mmol)的混合溶劑H2 O（1 mL）/二惡烷（4 mL）中加入Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (34 mg, 42.08 umol)。抽真空充入氮氣後，將混合物在100℃下攪拌反應3小時。LC-MS顯示反應完全後，冷卻至室溫，將混合物通過矽藻土床過濾，矽藻土用用DCM（30mL）洗滌。分離有機層，水層用DCM（3×50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。溶劑減壓旋乾，將粗產物通過製備薄層色譜純化（DCM/MeoH = 10：1），得到淺黃色固體N-[8-（1H-吡唑-4-基）-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基]環丙烷甲醯胺(70 mg, 產率為8.1%)。MS ((ESI)) 計算值C12 H11 N7 O[M+H]+ 270，測定值270。
步驟5：製備N- [8-[1- [3-（氰基甲基）-1-乙磺醯基氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基]環丙烷甲醯胺(WX31)。
向溶解有N-[8-（1H-吡唑-4-基）-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基]環丙烷甲醯胺(120 mg, 445.7 umol)，2-（1-乙磺醯基氮雜環丁烷-3-亞基）乙腈（125 mg，668.5 umol）的DMF（10 mL）溶液中，加入DBU(136 mg, 891 umol)。所得該混合物在40℃攪拌反應16小時。LC-MS顯示反應完全後。溶劑減壓旋乾，將殘餘物溶解於EtOAc(50 mL)中。此溶液依次用1N HCl (10 mL)和鹽水 (20 mL) 洗滌，有機相用無水Na2 SO4 乾燥。溶劑減壓旋乾，將殘餘物用製備薄層色譜純化（PE / EA=1:4），得到粗化合物，將其進一步通過製備型HPLC（HCl）純化、凍乾。得到白色固體N- [8-[1- [3-（氰基甲基）-1-乙磺醯基氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡嗪-2-基]環丙烷甲醯胺(40 mg)。1 H-NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.07 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.86 (dd,J = 7.2, 13.2 Hz, 2H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.44 (d,J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (d,J = 4.8 Hz, 4H), 2.95 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)。MS (ESI) 計算值C19 H21 N9 O3 S [M+H]+ 456，測定值456。
實施例 26。
Figure 02_image184
步驟1：製備3-氧代環丁烷基甲酸苄酯。
將溶有3-氧代環丁烷基羧酸 (3.0 g, 26.3 mmol)，溴化苄 (6.7 g, 39.4 mmol) 和碳酸鉀 (7.3 g, 52.6 mmol)的丙酮(30 mL)溶液，加熱回流10小時。TLC顯示反應完全後，反應液減壓濃縮除去溶劑，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠色譜柱(石油醚：乙酸乙酯 = 10:1)純化，得到3-氧代環丁烷基甲酸苄酯(2.5 g, 產率為41.9%)為無色液體。MS (ESI) 計算值C12 H12 O3 [M + H]+ 205，測定值205。
步驟2：製備3,3-二氟環丁烷基甲酸苄酯。
在-60°C下，向溶有3-氧代環丁烷基甲酸苄酯(1.0 g, 4.9 mmol)的二氯甲烷(35 mL)溶液中，逐滴加入DAST (1.6 g, 9.8 mmol)，滴加完後，反應液慢慢升溫至15°C並攪拌10小時。TLC顯示反應完全後，將反應液冷卻至0°C，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，水相用二氯甲烷(30 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~10:1）純化，得到3,3-二氟環丁烷基甲酸苄酯(450 mg, 產率為36.54%)為無色油狀。MS (ESI) 計算值C12 H12 F2 O2 [M + H]+ 227 ，測定值227。
步驟3：製備3,3-二氟環丁烷基羧酸。
向溶有3，3-二氟環丁烷基甲酸苄酯(450 mg, 2.0 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中，加入 Pd/C  (10%, 40 mg)，反應液在氫氣(15 Psi )氛圍中，常溫攪拌反應10小時。TLC顯示反應完全後，將固體濾去，濾液真空濃縮得到3,3-二氟環丁烷基羧酸 (250 mg, 產率為83.1%)為白色固體。MS (ESI) 計算值C5 H6 F2 O2 [M + H]+ 137，測定值137。
步驟4：製備3,3-二氟環丁烷基甲醯氯。
在0°C下，向溶有3,3-二氟環丁烷基羧酸(230 mg, 1.69 mmol)和DMF (13 mg, 169.0 umol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中，逐滴加入草醯氯(322 mg, 2.5 mmol)，滴加完後，反應液常溫攪拌3小時。TLC顯示反應完全後，反應液真空濃縮得到 3,3-二氟環丁烷基甲醯氯(300 mg, 粗品) 為黃色固體，該產物無需純化，直接用於下一步驟。MS (ESI) 計算值C5 H5 ClF2 O [M + H]+ 155，測定值155。
步驟5：製備三級丁基 3-(氰甲基)-3-[4-[2-[(3,3-二氟環丁烷基羧酸)氨基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-1-羧酸。
在0°C下，向溶有三級丁基 3-[4-(2-氨基-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基)吡唑-1-基]-3-(氰甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸 (395mg, 1.0 mmol)，DMAP (13 mg, 110 umol) and 吡啶 (396 mg, 5 mmol) 的二氯甲烷(8 mL)溶液，加入3,3-二氟環丁烷基甲醯氯(294 mg, 1.9 mmol)，將混合物加熱至40°C並攪拌10小時。LCMS顯示反應完成。將反應液傾入水(5 mL)中，水相用二氯甲烷萃取(15 mL × 2)。將合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。殘餘物通過製備型TLC純化(乙酸乙酯:石油醚 = 1:0)得到三級丁基 3-(氰甲基)-3-[4-[2-[(3,3-二氟環丁烷基羧酸)氨基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-1-羧酸(80 mg, 產率為12.00%)為白色固體。MS (ESI) 計算值 C23 H25 F2 N9 O3 [M + H]+ 514 ，測定值514。
步驟6：製備N-[5-[1-[3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3,3-二氟-環丁烷基甲醯胺。
向溶有三級丁基 3-(氰甲基)-3-[4-[2-[(3,3-二氟環丁烷基羧酸)氨基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-5-基吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-1-羧酸 (80 mg, 155.8 umol) 的二氯甲烷(5 mL) 溶液中，滴加入三氟乙酸 (765 mg, 6.7 mmol), 反應液常溫攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。反應液真空濃縮得到N-[5-[1-[3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3,3-二氟-環丁烷基甲醯胺 (100 mg，粗品，TFA鹽)為褐色固體，該產物無需純化，直接用於下一步驟。MS (ESI) 計算值C18 H17 F2 N9 O [M + H]+ 414 ，測定值414。
步驟7：製備N-[5-[1-[3-(氰甲基)-1-(三氟甲磺醯基) 氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3,3-二氟-環丁烷基甲醯胺(WX32)。
向溶有N-[5-[1-[3-(氰甲基) 氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3,3-二氟-環丁烷基甲醯胺 (100 mg, 189.61 umol, TFA 鹽) 的二氯甲烷(8 mL)溶液中，加入三氟甲基磺醯氯 (38 mg, 227.5 mmol)，後再加入三乙胺(96 mg, 948.1 umol)，反應液常溫攪拌10小時。LCMS顯示反應完成。反應液真空濃縮，殘餘物通過製備型HPLC純化得到N-[5-[1-[3-(氰甲基)-1-(三氟甲磺醯基) 氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-[1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-基]-3,3-二氟-環丁烷基甲醯胺(WX32) (3 mg，產率為2.9%)為白色固體。MS (ESI) 計算值C19 H16 F5 N9 O3 S [M + H]+ 546 ，測定值546。
實施例 27。
Figure 02_image186
Figure 02_image188
步驟1：製備三級丁基4- [3-（氰基甲基）-3- [4- [2-（環丙烷羰基氨基） - [1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基]吡丁烷-1-基]氮雜環丁烷-1-基]呱啶-1-甲酸三級丁酯(1)。
向溶有中間體8(250 mg, 689.9 umol)，4-氧代呱啶羧酸三級丁酯(137 mg, 689.9 umol) 和 NaBH(OAc)3 (292 mg, 1.4 mmol) 的THF (3 mL)中加入DIEA (446 mg, 3.5 mmol)。體系抽真空並充入氮氣保護。然後將該混合物在26℃先攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，過濾、濾液用水（3ml）洗，然後再用EA（5ml×3）萃取，合併有機相，再用飽和食鹽水（3 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（DCM/ MeOH= 20/1）得到黃色固體(143.00 mg, 產率為37.99%)。MS (ESI) 計算值C28 H35 N9 O3 [M + H]+ 546，測定值546。
步驟2：製備N- [5- [1- [3-（氰基甲基）-1-（4-呱啶基）氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三唑並[1,5-]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(2)。
向溶有三級丁基4- [3-（氰基甲基）-3- [4- [2-（環丙烷羰基氨基）- [1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基]吡丁烷-1-基]氮雜環丁烷-1-基]呱啶-1-甲酸三級丁酯(143 mg, 262.1 umol) 的二氯甲烷（5 mL）中滴加三氟乙酸 (2 mL)。然後將該反應在26℃下攪拌反應3小時。LC-MS顯示反應完全後，減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色固體（56 mg, 粗產品），未經純化，直接用於下一步反應。MS (ESI) 計算值C23 H27 N9 O [M + H]+ 446，測定值446。
步驟3：製備乙基6-（溴甲基）-2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯(3)
向溶有6-甲基-2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯(2.0 g, 8.5 mmol)的乙酸（12 mL）中滴加Br2 (1.4 g, 8.5 mmol)。該反應液在80℃下攪拌反應30分鐘。LC-MS顯示反應結束後，減壓蒸餾除去溶劑。殘餘物通過製備分離（PE/ EA= 3/1）得到黃色油狀液體(610 mg，產率為12.3%)。MS ESI 計算值C9 H8 BrF3 N2 O2 [M + H]+ 313，測定值313。
步驟4：製備乙基6 - [（二甲基氨基）甲基] -2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯(4)。
向溶有乙基6-（溴甲基）-2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯(610 mg, 2.0 mmol)  和N-二甲基甲胺(318 mg, 3.9 mmol)  的二氯甲烷（20 mL）中滴加三乙胺(592 mg, 5.9 mmol)。該反應液在26℃下攪拌0.5小時。LC-MS顯示反應完全後，濾液用水（20 mL）洗，然後再用EA（20 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。殘餘物通過製備分離純化（PE/ EA= 3/1）得到黃色液體(310 mg, 產率為51.6%)。MS ESI 計算值C11 H14 F3 N3 O2 [M + H]+ 278，測定值278。
步驟5：製備6 - [（二甲基氨基）甲基] -2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸 (5) 。
向溶有乙基6 - [（二甲基氨基）甲基] -2-（三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯 (310 mg, 1.1 mmol)的四氫呋喃（8 mL）和水（2 mL）加入氫氧化鋰(54 mg, 2.3 mmol)。該反應液在26℃下攪拌反應0.5小時。LC-MS顯示反應完全後，減壓蒸餾除去溶劑得到黃色油狀（314 mg）液體，未經純化直接使用。MS (ESI) 計算值C9 H10 F3 N3 O2 [M + H]+ 250，測定值250。
步驟6：製備N-（5-（1-（3-（氰基甲基）-1-（1-（6 - （（二甲基氨基）甲基）-2-（三氟甲基）嘧啶-4-羰基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基） - [1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺 (WX33) 。
向溶有N- [5- [1- [3-（氰基甲基）-1-（4-呱啶基）氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基] - [1,2,4]三唑並[1,5-]吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺 (480 mg, 107.7 umol)，化合物2 (27 mg, 107.7 umol)，EDCI (52 mg, 269.4 umol) 和 HOBt (36 mg, 269.4 umol)的DMF（3 mL）溶液中加入TEA(55 mg, 538.7 umol)。該反應液在26℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全後，將反應液溶於EA(10 mL)和水 (10 mL) 中。分出有機層，水層用EA (2×15 mL)萃取兩次。合併有機相，經飽和食鹽水（5ml）洗並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓蒸餾除去。經製備分離得到白色固體(WX33)（5 mg, 產率為6.9%）。1 H NMR(400MHz, METHANOL-d4 ) δ = 9.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (ddd,J =1.1, 8.1, 18.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (d,J =10.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H)。MS (ESI) 計算值C33 H35 F3 N12 O2 [M + H]+ 677，測定值677。
Jak1,2,Jak3 激酶體外活性測試。
實驗材料：重組人源JAK1、JAK2、JAK3蛋白酶均購自Life technology。LANCE Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) peptide和LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine (PT66) 均購自PerkinElmer。使用多聯酶標儀 Envision (PerkinElmer)讀板。
實驗方法：將測試化合物進行3倍濃度梯度稀釋，終濃度為10 uM到0.17 nM 11個濃度，每個濃度兩個複孔；DMSO在檢測反應中的含量為1%。
JAK1酶反應：2 nM JAK1 蛋白激酶，50 nM LANCE Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) peptide，38 uM ATP，50 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA，2 mM DTT，0.01% BRIJ-35。檢測板為White Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer)，室溫反應90分鐘，反應體系為10 ul。
JAK2酶反應：0.02 nM JAK2 蛋白激酶，50 nM LANCE Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) peptide，12 uM ATP，50 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA，2 mM DTT，0.01% BRIJ-35。檢測板為White Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer)，室溫反應60分鐘，反應體系為10 ul。
JAK3酶反應：0.05 nM JAK2 蛋白激酶, 50 nM LANCE Ultra ULight™-JAK-1 (Tyr1023) peptide，4 uM ATP，50 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，2 mM DTT，0.01% BRIJ-35。檢測板為White Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer)，室溫反應90分鐘，反應體系為10 ul。
反應檢測：加10 ul檢測試劑至反應板中，其中LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine (PT66)終濃度為2 nM，EDTA終濃度為10 mM，室溫孵育60分鐘，Envision儀器讀板。
資料分析：通過下列公式將讀數轉化成抑制率（%）= (Min-Ratio)/(Max-Min)×100%。4參數曲線擬合（Model 205 in XLFIT5, iDBS）測得IC50 資料，具體見表1。   表1
Figure 105113453-A0305-0001
 A≤10nM; 10＜B≤100 nM；100＜C≤1000 nM；1≤F1≤5; 5＜F2≤10; 10＜F3≤25; 25＜F4≤100
結論：本發明化合物針對JAK2的選擇性優於Tofacitinib。
無。
Figure 01_image001

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 105113453-A0305-02-0080-1
     其中，R1選自H、或選自任選被1、2、3或4個R取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、3~7元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基、
    Figure 105113453-A0305-02-0080-2
     L1、L2分別獨立地選自單鍵、-S(=O)2-、-S(=O)-、-C(=O)-、-NHC(=O)-；R2選自：H、或選自任選被1、2、3或4個R取代的：NH2、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、3~7元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基；環A選自5~6元雜芳基；X分別獨立地選自N、C；T選自N或CH；R選自H、鹵素、NH2、CN、OH、或選自任選被1、2、3或4個R’取代的：C1-3烷基、C1-3雜烷基、C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基、5~6元雜芳基；R’選自鹵素、OH、CN、NH2； 所述“雜”代表雜原子或雜原子團，分別獨立地選自O、S、N、C(=O)、S(=O)或S(=O)2；以及雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、CN，或選自任選被1、2、3或4個R’取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基。
  3. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、N(CH3)2、NH(CH3)。
  4. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H，或任選被1、2、3或4個R取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、 C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-3
    。
  5. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H，或 選自任選被1、2、3或4個R取代的Me、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-7
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-5
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-6
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-8
  6. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自：H、 Me、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-9
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-10
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-11
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-12
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-14
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0081-15
    。
  7. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1-L1-選自H， 或選自任選被R取代的：
    Figure 105113453-A0305-02-0082-16
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-17
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-18
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-19
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-20
  8. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1-L1-選自： H、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-21
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-22
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-23
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-24
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-25
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-26
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-27
  9. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自H、NH2，或任選被1、2、3或4個R取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基。
  10. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自H、 NH2，或選自任選被R取代的：Me、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-28
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-29
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-31
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-32
    。
  11. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自：H、 NH2、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-33
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-34
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-35
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-37
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-38
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-39
    。
  12. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2-L2-選自H， 或任選被R’取代的：NH2、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-41
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-42
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-43
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-44
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0082-45
  13. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2-L2-選自： H、NH2、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-46
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-47
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-48
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-49
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-50
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-51
  14. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環A選自：1,3,4-三氮唑基、咪唑基、惡唑基、噻唑基。
  15. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環A選自：
    Figure 105113453-A0305-02-0083-52
  16. 如請求項1、14或15中之任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，結構單元
    Figure 105113453-A0305-02-0083-53
    選自：
    Figure 105113453-A0305-02-0083-56
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-57
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-58
  17. 如請求項1、14或15中之任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 結構單元
    Figure 105113453-A0305-02-0083-59
    選自：
    Figure 105113453-A0305-02-0083-60
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-61
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-62
    、
    Figure 105113453-A0305-02-0083-63
  18. 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自：
    Figure 105113453-A0305-02-0084-64
    Figure 105113453-A0305-02-0085-65
TW105113453A 2015-04-29 2016-04-29 Jak抑制劑 TWI694998B (zh)

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