[go: up one dir, main page]

UA118760C2 - Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги - Google Patents

Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги Download PDF

Info

Publication number
UA118760C2
UA118760C2 UAA201511862A UAA201511862A UA118760C2 UA 118760 C2 UA118760 C2 UA 118760C2 UA A201511862 A UAA201511862 A UA A201511862A UA A201511862 A UAA201511862 A UA A201511862A UA 118760 C2 UA118760 C2 UA 118760C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
compound according
alkyl
differs
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201511862A
Other languages
English (en)
Inventor
Наталія Дяткіна
Ґуан'ї Ван
Леонід Бейґельман
Вівек Кумар Раджванши
Original Assignee
Аліос Біофарма, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аліос Біофарма, Інк. filed Critical Аліос Біофарма, Інк.
Publication of UA118760C2 publication Critical patent/UA118760C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується нуклеозидів, нуклеотидів та їх аналогів, а також фармацевтичної композиції, що їх містить. Винахід також стосується способу полегшення або лікування вірусної інфекції параміксовірусу та способу інгібування реплікації параміксовірусу за допомогою даних сполук.

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується нуклеозидів, нуклеотидів та їх аналогів, а також фармацевтичної композиції, що їх містить. Винахід також стосується способу полегшення або лікування вірусної інфекції параміксовірусу та способу інгібування реплікації параміксовірусу за допомогою даних сполук.
ПОСИЛАННЯ НА ПРІОРИТЕТНІ ЗАЯВКИ
ІЇООО1| Всі та будь-які заявки, для яких зазначений пріоритет за закордонною або національною заявкою, наприклад, у специфікації заявки або запиті, поданому з даною заявкою, включені в дану заявку за допомогою посилання відповідно до 37 СФЗ 1.57, і Правилами 4.18 і 20.6.
ПОСИЛАННЯ НА СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
І0002| Дана заявка подана в електронному вигляді разом із переліком послідовностей.
Перелік послідовностей представлений у вигляді файлу за назвою АГО5О076 хі, створеного 23 червня 2014 р., що має розмір приблизно 4 Кб. Інформація у переліку послідовностей в електронному вигляді включена в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Область техніки 0003) Дана заявка відноситься до областей хімії, біохімії та медицини. Зокрема, у даному документі описані нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги, фармацевтичні композиції, що містять один або більше нуклеозидів, нуклеотидів і їх аналогів, і способи одержання зазначених сполук і композицій. Також у даному документі описані способи полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу за допомогою одного або більше нуклеозидів, нуклеотидів і їх аналогів.
Опис 0004) Респіраторні вірусні інфекції, у тому числі вірусні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, щорічно вражають та призводять до смерті мільйонів людей. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів торкаються носа, носових пазух, глотки та/або гортані. Вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів торкаються дихальної системи нижче голосових зв'язок, включаючи трахею, бронхи першого порядку та легені. 0005) Аналоги нуклеозидів являють собою клас сполук, які, як було встановлено, мають противірусну активність як іп місто, так і іп мімо, і, отже, є предметом широкомасштабних досліджень відносно лікування вірусних інфекцій. Аналоги нуклеозидів, як правило, являють собою терапевтично неактивні сполуки, які під впливом середовища організму або вірусних ферментів перетворюються у відповідні активні антиметаболіти, які, у свою чергу, здатні інгібувати полімерази, задіяні у вірусній або клітинній проліферації. Активація відбувається за
Зо допомогою різних механізмів, таких як приєднання однієї або більше фосфатних груп, або в комбінації з іншими метаболічними процесами.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0006) Деякі з варіантів реалізації, описані в даному документі, відносяться до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
І00071| Деякі з варіантів реалізації, описаних у даному документі, відносяться до способів полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, які можуть включати введення суб'єкту, що страждає від вірусної інфекції параміксовірусу, ефективної кількості однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Інші варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до застосування однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу. Інші варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути застосовані для полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу. Інші варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до способів полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, які можуть включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули () або її фармацевтично прийнятну сіль. Деякі з варіантів реалізації описаних у даному документі, відносяться до способів інгібування реплікації параміксовірусу, які можуть включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. 0008) Деякі з варіантів реалізації, описаних у даному документі, відносяться до способів полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, які можуть включати введення суб'єкту, що страждає вірусною інфекцією, ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук формули бо (Ї) або їх фармацевтично прийнятних солей) або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі, у комбінації з одним або більше агентами, описаними в даному документі. Деякі з варіантів реалізації, описаних у даному документі, відносяться до способів полегшення та/або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, які можуть включати приведення клітини, інфікованої вірусом, у контакт із ефективною кількістю сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей) або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі, у комбінації з одним або більше агентами, описаними в даному документі.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
І0009| На Фігурі 1 наведені приклади агентів проти РСВ.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0010) Сімейство Рагатухомігідає являє собою сімейство вірусів, що містять одноланцюгову
РНК. Деякі родини сімейства рагатухомігідає включають респіровірус, рубулавірус, пневмовірус і метапневмовірус. Зазначені віруси можуть передаватися від людини до людини повітряно- краплинним шляхом або при прямому контакті з фомітами.
І0011| Респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) людини являє собою один із видів пневмовірусу та вірус із одноланцюговою негативною РНК. РСВ може викликати респіраторні інфекції та може бути пов'язаний з бронхіолітом і пневмонією. Симптоми РСВ інфекції включають кашель, чихання, нежить, жар, зниження апетиту, біль у горлі, головний біль і хрипи.
РСВ є найбільш частою причиною бронхіоліту та пневмонії в дітей у віці до одного року, розповсюдженої по всьому світу, і може бути причиною трахеобронхіту в дітей більш старшого віку та дорослих. У США щорічно госпіталізують від 75000 до 125000 дітей із РСВ. Для дорослих старше 65 років приблизно 14000 смертей і 177000 випадків госпіталізації відносять до РСВ. 0012) У цей час варіанти лікування людей, інфікованих РСВ, обмежені. Антибіотики, як правило, що виписуються для лікування бактеріальних інфекцій, і лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, не є ефективними при лікуванні РСВ і здатні тільки полегшити деякі з симптомів. У важких випадках для полегшення деяких із симптомів, таких як хрипи, може бути виписаний бронходилататор, що розпорошується, такий як альбутерол. КезрібгатФ (РВО-ВВІГ (внутрішньовенний імуноглобулін), Медіттипе, схвалений для дітей групи високого ризику у
Зо віці до 24 місяців) і Зупадіз? (палівізумаб, МеаІттипе, схвалений для дітей групи високого ризику у віці до 24 місяців) були схвалені для профілактичного використання проти РВС і
Міг2оїеф (рибавірин у формі аерозолю, ІСМ рпагтасеціісаі5) схвалені для лікування РВС. 00131 Віруси парагрипу, як правило, являють собою віруси з одноланцюговою негативною значеннєвою РНК. Види респіровірусів включають віруси парагрипу людини типу 1 і 3; види рубулавірусів включають віруси парагрипу людини типу 2 і 4. Віруси парагрипу людини включають чотири типи серотипів (НРІМ-1, НРІМ-2, НРІМ-3 ї НРІМ-4), і віруси парагрипу людини типу 4 (НРІМ-4) включають дві антигенні підгрупи, А і В. Віруси парагрипу людини можуть викликати інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Віруси парагрипу людини 1 (НРІМ-1) і віруси парагрипу людини 2 (НРІМ-2) можуть бути пов'язані з крупом; вірус парагрипу людини типу З (НРІМУ-3) може бути пов'язаний з бронхіолітом і пневмонією. За даними центру з контролю та профілактики захворювань (СОС) проти вірусу парагрипу людини вакцини не існує.
І0014| Одним із видів метапневмовірусів є метапневмовірус людини. Метапневмовірус людини являє собою вірус із одноланцюговою негативною РНК. Метапневмовірус людини може викликати інфекції дихальних шляхів, такі як інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів людини, наприклад, маленьких дітей. 0015) Респіраторні інфекції включають застуду, круп, пневмонію, бронхіт і бронхіоліт.
Симптоми можуть включати кашель, нежить, закладеність носа, біль у горлі, лихоманку, утруднений подих, аномальне часте хекання, хрипи, блювоту, діарею та вушні інфекції.
Визначення
ІЇ0016| Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають значення, яке зазвичай мається на увазі під даними термінами фахівцем у даній області техніки. Якщо не зазначено інше, всі патенти, заявки, опубліковані заявки та інші публікації, згадані в даному документі, включені у всій повноті за допомогою посилання. Якщо не зазначено інше, у випадку, якщо існує декілька визначень для терміна, що застосовується в даному документі, переважними є визначення, представлені в даному розділі.
І0017| У даному документі будь-якайї) група(и) «Е», така(ї) як, без обмежень, БК", ВА, ВА, да ДА ДеА дя ДВА ДА ДОА ДА ВА ВІЗА ВІЗА Віза ВІбА ВІТА ДІВА ВІЗА ДооА ДА Да
ДА, ДА ВА, Два, ВА, Вова, Девя, "Вася, дн, ВА, ВОЗА, ВЗА, "Вова, "Вова, "Вата і ЕзВА 'являє(ють) собою замісники, які можуть бути приєднані до зазначеного атома. Група К може бути бо заміщеною або незаміщеною. Якщо дві групи «К» описані, як узяті «спільно», то К групи й атоми, до яких вони приєднані, можуть утворювати циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил або гетероцикл. Наприклад, без обмежень, якщо РМЗ і Е? у групі МЕРЕ: описані, як узяті «разом», це означає, що вони ковалентно з'єднані один із одним з утворенням кільця:
АВ
- М де
Крім того, якщо дві групи «К» описані, як «спільно» з атомом(ами), до якого(их) вони приєднані, що утворюють кільце, то групи К не обмежуються змінними або замісниками, визначеними раніше.
ІЇ0018| Якщо група описана як «необов'язково заміщена», зазначена група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше зазначеними замісниками. Аналогічно, якщо група, описана як «незаміщена або заміщена», є заміщеною, замісник(и) може(уть) бути вибраний(ї) з одного або більше зазначених замісників. Якщо замісники не зазначені, це означає, що зазначена «необов'язково заміщена» або «заміщена» група може бути заміщеною однією або більше групами, індивідуально та незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідрокси, алкокси, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу,
О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо,
М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галогеналкілу, галогеналкокси, тригалогенметансульфонілу, тригалогенметансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи та дизаміщеної аміногрупи. 0019) У даному документі термін «Са-Сь», де «а» і «р» є цілими числами, відноситься до кількості атомів вуглецю в алкільній, алкенільній або алкінільній групі або до кількості атомів вуглецю в кільці циклоалкільної циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероаліциклільної групи. Тобто алкіл, алкеніл, алкініл, кільце циклоалкілу, кільце циклоалкенілу, кільце арилу, кільце гетероарилу або кільце гетероциклілу може містити від «а» до «р» атомів вуглецю, включно. Таким чином, наприклад, «Сі - Сл алкільна» група відноситься до всіх алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто СНз., СНзСНе-, СНЗСНеСнН»., (СнзегсСн-, СНасСнНасСНно.Не, СНаСНнгсСНн(СНз)- і (СНз)з3б-. Якщо для алкільної, алкенільної, алкінільної, циклоалкільної, циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероциклільної
Зо групи не зазначені значення «а» і «р», мається на увазі найбільш широкий діапазон, описаний для зазначених визначень.
І0020| У даному документі термін «алкіл» відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що складається з повністю насиченої (без подвійних або потрійних зв'язків) вуглеводневої групи. Алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (у даному документі числовий діапазон, такий як «від 1 до 20», відноситься до кожного цілого числа в межах зазначеного діапазону; наприклад, «від 1 до 20 атомів вуглецю» означає, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю тощо аж до 20 атомів вуглецю, включно, хоча дане визначення також охоплює випадок застосування терміна «алкіл» без вказівки числового діапазону). Алкільна група також може являти собою алкіл середнього розміру, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Алкільна група також може являти собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільна група в сполуках може бути позначена як «Сі-С4 алкіл» або за допомогою схожих позначень. Наприклад, «С1-Са4 алкіл» означає, що в алкільному ланцюзі міститься від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто алкільний ланцюг вибраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор- бутилу та трет-бутилу. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил і гексил. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. 0021) У даному документі термін «алкеніл» відноситься до алкільної групи, що містить прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить один або більше подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп включають аленіл, вінілметил і етеніл. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
І0022| У даному документі термін «алкініл» відноситься до алкільної групи, що містить прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить один або більше потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп включають етиніл і пропініл. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
І0023| У даному документі термін «циклоалкіл» відноситься до повністю насиченої (без подвійних або потрійних зв'язків) моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи.
Якщо система складається з двох або більш кілець, кільця можуть бути конденсовані один із одним. Циклоалкільні групи можуть містити від З до 10 атомів у кільці(ях) або від З до 8 атомів у кільці(ях). Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Типові циклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. (0024) У даному документі термін «циклоалкеніл» відноситься до моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи, що містить один або більше подвійних зв'язків у щонайменше одному кільці; при цьому, у випадку присутності більше, ніж одного подвійного зв'язку, подвійні зв'язки не утворюють повністю делокалізовану л-електронну систему у всіх кільцях (а якщо ні, то група є «арильною», як визначено в даному документі). Якщо система складається з двох або більш кілець, кільця можуть бути конденсовані один із одним. Циклоалкеніл може містити від З до 10 атомів у кільці(ях) або від З до 8 атомів у кільці(ях). Циклоалкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
ІЇ0025| У даному документі термін «арил» відноситься до карбоциклічної (тільки атоми вуглецю) моноциклічної або поліциклічної ароматичної кільцевої системи (включаючи конденсовані кільцеві системи, в яких два карбоциклічних кільця мають загальний хімічний зв'язок), яка має повністю делокалізовану л-електронну систему у всіх кільцях. Кількість атомів вуглецю в арильній групі може варіюватися. Наприклад, арильна група може являти собою Св-
Сі4 арильну групу, Се-Сто арильну групу або Свє арильну групу. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, бензол, нафталін і азулен. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
І0026| У даному документі термін «гетероарил» відноситься до моноциклічної або поліциклічної ароматичної кільцевої системи (кільцевої системи з повністю делокалізованою л- електронною системою), що містить один або більше гетероатомів (наприклад, від 1 до 5 гетероатомів), тобто елементів, відмінних від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень і сірку. Кількість атомів у кільці(ях) гетероарильної групи може варіюватися.
Наприклад, гетероарильна група може містити від 4 до 14 атомів у кільціс(ях), від 5 до 10 атомів у кільці(їях) або від 5 до б атомів у кільці(ях). Крім того, термін «гетероарил» включає конденсовані кільцеві системи, в яких два кільця, наприклад, щонайменше одне арильне кільце та щонайменше одне гетероарильне кільце або щонайменше два гетероарильних кільця, мають
Зо щонайменше один загальний хімічний зв'язок. Приклади гетероарильних кілець включають, але не обмежуються ними, фуран, фуразан, тіофен, бензотіофен, фталазин, пірол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, тіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, бензотіазол, імідазол, бензімідазол, індол, індазол, піразол, бензопіразол, ізоксазол, бензізоксазол, ізотіазол, триазол, бензотриазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, пурин, птеридин, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, циннолін і триазин.
Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
І0027| У даному документі терміни «гетероцикліл» або «гетероаліцикліл» відносяться до трьох-, чотирьох-, п'яти-, шести-, семи-, восьми-, дев'яти-, десяти- і аж до 18-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної кільцевої системи, утвореної атомами вуглецю разом із 1-5 гетероатомами. Гетероцикл може містити один або більше ненасичених зв'язків, розташованих таким чином, щоб не відбувалося утворення делокалізованої л- електронної системи у всіх кільцях. Гетероатом(и) являє(ють) собою елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, кисень, сірку й азот. Гетероцикл може додатково містити одну або більше карбонільних або тіокарбонільних функціональних груп, у такий спосіб визначення включає оксосистеми та тіосистеми, такі як лактами, лактони, циклічні іміди, циклічні тіоїміди та циклічні карбамати. Якщо система складається з двох або більш кілець, кільця можуть бути конденсовані один із одним. Крім того, будь-які з атомів азоту в гетероциклічній або гетероаліциклічній групі можуть бути кватернізовані. Гетероциклічні або гетероаліциклічні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними. Приклади таких «гетероциклільних» або «гетероаліциклільних» груп включають, але не обмежуються ними, 1,3- діоксин, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, 1,2-діоксолан, 1,3-діоксолан, 1,4-діоксолан, 1,3-оксатіан, 1,4- оксатіїн, 1,3-оксатіолан, 1,3-дитіол, 1,3-дитіолан, 1,4-оксатіан, тетрагідро-1,4-тіазин, 2Н-1,2- оксазин, малеїмід, сукцинімід, барбітурову кислоту, тіобарбітурову кислоту, діоксопіперазин, гідантоїн, дигідроурацил, триоксан, гексагідро-1,3,5-триазин, імідазолін, імідазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазолін, оксазолідин, оксазолідинон, тіазолін, тіазолідин, морфолін, оксиран, М-оксид піперидину, піперидин, піперазин, піролідин, піролідон, піролідіон, 4-піперидон, піразолін, піразолідин, 2-оксопіролідин, тетрагідропіран, 4Н-піран, тетрагідротіопіран, тіаморфолін, сульфоксид тіаморфоліну, сульфон тіаморфоліну та їх бензоконденсовані аналоги (наприклад, бензімідазолідинон, тетрагідрохінолін і 3,4-метилендіоксифеніл). бо 0028) У даному документі терміни «аралкіл» і «арил(алкіл)» відносяться до арильної групи,
в якості замісника з'єднаної через групу нижчого алкілену. Група нижчого алкілену й арильна група аралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, бензил, 2-феніл(алкіл), 3-феніл(алкіл) і нафтил(алкіл). 0029) У даному документі терміни «гетероаралкіл» і «гетероарил(алкіл)» відносяться до гетероарильної групи, в якості замісника з'єднаної через групу нижчого алкілену. Група нижчого алкілену та гетероарильна група гетероаралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Приклади включають, але не обмежуються ними, 2-тієніл(алкіл), З-тієніл(алкіл), фурил(алкіл), тієніл(алкіл), піроліліалкіл), піридил(алкіл), ізоксазоліл(алкіл), імідазоліліалкіл)у і (їх бензоконденсовані аналоги.
ІЇООЗО| Терміни «гетероаліцикліл(алкілу» і «гетероцикліл(алкіл)у» відносяться до гетероциклічної або гетероаліциклічної групи, в якості замісника з'єднаної через групу нижчого алкілену. Група нижчого алкілену та гетероциклільна група гетероаліцикліл(алкілу) можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, тетрагідро- 2Н-піран-4-іл(іметил), піперидин-4-іл(етил), піперидин-4-іл(пропіл), тетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл(метил) і 1,3-тіазинан-4-іл(іметил).
І00311| Термін «групи нижчих алкіленів» означає сполучні -СНо- групи з прямим ланцюгом, що утворюють зв'язки для з'єднання фрагментів молекули через свої кінцеві атоми вуглецю.
Приклади включають, але не обмежуються ними, метилен (-СН»е-), етилен (-СНеСнНе»-), пропілен (-СН.СНоСН»-) і бутилен (-СНаСН»аСНаСН»г-). Група нижчого алкілену може бути заміщена шляхом заміни одного або більше атомів водню групи нижчого алкілену на замісник(и), перерахованийіії) у визначенні «заміщений». 00321 У даному документі термін «алкокси» відноситься до формули -ОЕК, де К являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), визначені в даному документі. Необмежуючий список алкоксигруп включає метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси та бензокси. Алкокси може бути заміщеним або незаміщеним. 0033) У даному документі термін «ацил» відноситься до водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу),
Зо гетероарил(алкілу) або гетероцикліл(алкілу) в якості замісника з'єднаного через карбонільну групу. Приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл і акрил. Ацил може бути заміщеним або незаміщеним. 0034) У даному документі термін «гідроксіалкіл» відноситься до алкільної групи, в якій один або більше атомів водню замінені на гідроксигрупи. Приклади гідроксіалкільних груп включають, але не обмежуються ними, 2-гідроксіетил, З3-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл і 2,2- дигідроксієтил. Гідроксіалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. 0035) У даному документі термін «галогеналкіл» відноситься до алкільної групи, в якій один або більше атомів водню замінені на галогени (наприклад, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл і тригалогеналкіл). Такі групи включають, але не обмежуються ними, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил і 2-фторізобутил. Галогеналкіл може бути заміщеним або незаміщеним. 0036) У даному документі термін «галогеналкокси» відноситься до алкоксигрупи, в якій один або більше атомів водню замінені на галогени (наприклад, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси та тригалогеналкокси). Такі групи включають, але не обмежуються ними, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси та 2- фторізобутокси. Галогеналкокси може бути заміщеним або незаміщеним.
І0037| Термін «сульфенільна» група відноситься до «-5К» групи, в якій К може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл)у. Сульфеніл може бути заміщеним або незаміщеним. 0038) Термін «сульфінільна» група відноситься до «-5(-0)-К» групи, в якій К може бути таким самим, як визначено для сульфенільної групи. Сульфініл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0039| Термін «сульфонільна» група відноситься до «502» групи, в якій КЕ може бути таким самим, як визначено для сульфенільної групи. Сульфоніл може бути заміщеним або незаміщеним. (00401) Термін «О-карбокси» група відноситься до «КС(-0)О-» групи, в якій К може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), визначені в даному документі. О- 60 карбокси може бути заміщеним або незаміщеним.
0041) Терміни «складний ефір» і «С-карбокси» відносяться до «-С(:О)ОК» групи, в якій К може бути таким самим, як визначено для О-карбокси. Складний ефір і С-карбокси можуть бути заміщеними або незаміщеними. (00421) Термін «тіокарбонільна» група відноситься до «-С(-5)К» групи, в якій К може бути таким самим, як визначено для О-карбокси. Тіокарбоніл може бути заміщеним або незаміщеним. 00431 Термін «тригалогенметансульфонільна» група відноситься до «ХзаСб5О»2-» групи, в якій кожний з Х являє собою галоген.
І0044| Термін «тригалогенметансульфонамідо» група відноситься до «ХзС5(О)2М(ВА)-» групи, в якій кожний з Х являє собою галоген, і Кл являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). 0045) У даному документі термін «аміно» відноситься до -МН» групи. (0046) У даному документі термін «гідрокси» відноситься до -ОН групи.
І0047| Термін «ціано» група відноситься до «-СМ» групи. 0048) У даному документі термін «азидо» відноситься до -Мз групи. (00491 Термін «ізоціанато» група відноситься до «-МСО» групи.
І0О50) Термін «тіоціанато» група відноситься до «-СМ5» групи.
І0051) Термін «ізотіоціанато» група відноситься до «-МС5» групи. 0052) Термін «карбонільна» група відноситься до С-О групи. 0053 Термін «5-сульфонамідо» група відноситься до «-502М(ВАНв)» групи, в якій КА і Кв незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкілу, гетероарил(алкілу або гетероцикліл(алкіл).
З-сульфонамідо може бути заміщеним або незаміщеним.
І0054| Термін «М-сульфонамідо» група відноситься до «КЗО»2М(На)-» групи, в якій К і КА незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкілу, гетероарил(алкілу або гетероцикліл(алкіл).
М-сульфонамідо може бути заміщеним або незаміщеним. 00551 Термін «О-карбаміл» група відноситься до «-0ОС(-О)М(ВАРв)» групи, в якій КА і Кв незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О-карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0О56| Термін «М-карбаміл» група відноситься до «КОС(-О)М(КА)-» групи, в якій К і КА незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл).. М-карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0057| Термін «О-тіокарбаміл» група відноситься до «-0ОС(-5)-М(ВАРВв)» групи, в якій КА і Кв незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. 0058) Термін «М-тіокарбаміл» група відноситься до «КОС(-5)М(КаА)-» групи, в якій К і КА незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
Ї0059| Термін «С-амідо» група відноситься до «-С(-О)М(ВАНв)» групи, в якій Ка і Кв незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). С-амідо може бути заміщеним або незаміщеним. 0060 Термін «М-амідо» група відноситься до «КС(-О)М(КаА)-» групи, в якій Е і Кл незалежно можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-амідо може бути заміщеним або незаміщеним.
ІЇ0ОО61| У даному документі термін «атом галогену» або «галоген» означає будь-який зі стабільних атомів елементів 7 групи періодичної таблиці елементів, таких як фтор, хлор, бром і йод. (0062) Якщо кількість замісників не зазначена (наприклад, для галогеналкілу), може бути присутнім один або більше замісників. Наприклад, «галогеналкіл» може містити один або більше однакових або різних галогенів. Крім того, наприклад, «Сі-Сз алкоксифеніл» може містити одну або більше однакових або різних алкоксигруп, що містять один, два або три атомів. бо ІЇ0063| У даному документі, якщо не зазначено інше, скорочення для будь-яких захисних груп, амінокислот і інших сполук знаходяться відповідно до їх звичайних значень, загальноприйнятих скорочень або інструкцій комісії з біохімічної номенклатури ІЮПАК-МБС (ІШРАС-ШВ Сотитіввіоп оп Віоспетіса! Мотепсіайиге) (див. Віоспет. 11:942-944 (1972)). (0064) Термін «нуклеозид» використовують у даному документі в його звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області техніки, і він відноситься до сполуки, що складається з необов'язково заміщеного фрагмента пентози або модифікованого фрагмента пентози, приєднаного до гетероциклічної основи або її таутомеру через М-глікозидний зв'язок, наприклад, приєднаного через положення 9 пуринової основи або положення 1 піримідинової основи. Приклади включають, але не обмежуються ними, рибонуклеозид, що містить фрагмент рибози, і дезоксирибонуклеозид, що містить фрагмент дезоксирибози. Модифікований фрагмент пентози являє собою фрагмент пентози, в якому атом кисню замінений на атом вуглецю й/або атом вуглецю замінений на атом сірки або кисню. «Нуклеозид» являє собою мономер, який містить фрагмент заміщеної основи й/або цукру. Крім того, нуклеозид може бути включений у більші полімери й олігомери ДНК і/або РНК. У деяких випадках нуклеозид може являти собою лікарський засіб на основі аналога нуклеозиду. 0065) Термін «нуклеотид» використовують у даному документі в його звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області техніки, і він відноситься до нуклеозиду, що містить фрагмент складного ефіру фосфорної кислоти, приєднаний до фрагмента пентози, наприклад, у положенні 5". 0066) У даному документі термін «гетероциклічна основа» відноситься до необов'язково заміщеного гетероциклілу, що містить азот, який може бути приєднаний до необов'язково заміщеного фрагмента пентози або модифікованого фрагмента пентози. Згідно з деякими варіантами реалізації гетероциклічна основа може бути вибрана з необов'язково заміщеної пуринової основи, необов'язково заміщеної піримідинової основи та необов'язково заміщеної триазолової основи (наприклад, 1,2,4-триазол). Термін «пуринова основа» використовують у даному документі в його звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області техніки, і він включає всі таутомери. Аналогічно, термін «піримідинова основа» використовують у даному документі в його звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області техніки, і він включає всі таутомери. Необмежуючий список необов'язково заміщених пуринових основ включає пурин, аденін, гуанін, гіпоксантин, ксантин, алоксантин, 7-алкілгуанін (наприклад, 7- метилгуанін), теобромін, кофеїн, сечову кислоту й ізогуанін. Приклади піримідинових основ включають, але не обмежуються ними, цитозин, тимін, урацил, 5,б-дигідроурацил і 5- алкілцитозин (наприклад, 5-метилцитозин). Прикладом необов'язково заміщеної триазолової основи є 1,2,4-триазол-З-карбоксамід. Інші необмежуючі приклади гетероциклічних основ включають діамінопурин, 8-оксо-Мб-алкіладенін (например, 8-оксо-Ме-метиладенін), /7- деазаксантин, 7-деазагуанін, 7-деазааденін, МУ, М'-етаноцитозин, Ме, Мб-етано-2,6-діамінопурин,
Б-галогенурацил (например, 5-фторурацил і 5-бромурацил), псевдоізоцитозин, ізоцитозин, ізогуанін і інші гетероциклічні основи, описані у патентах США МоМо 5432272 і 7125855, які включені в дану заявку за допомогою посилання винятково з метою опису додаткових гетероциклічних основ. Згідно з деякими варіантами реалізації гетероциклічна основа може бути заміщена аміно- або енол- захисною(ими) групою(ами).
І0067| Термін «М-зв'язана амінокислота» відноситься до амінокислоти, яка приєднана до зазначеного фрагмента через аміногрупу головного ланцюга або монозаміщену аміногрупу.
Якщо амінокислота являє собою М-зв'язану амінокислоту, один із атомів водню аміногрупи головного ланцюга або монозаміщеної аміногрупи відсутній, і амінокислота приєднана через атом азоту. М-зв'язані амінокислоти можуть бути заміщеними або незаміщеними.
І0О68| Термін «складноефірна похідна М-зв'язаної амінокислоти» відноситься до амінокислоти, в якій карбоксильна група головного ланцюга перетворена в складноефірну групу. Згідно з деякими варіантами реалізації складноефірна група має формулу, вибрану з алкіл-0О-С(-0О)-, циклоалкіл-О-С(-0)-, арил-О-С(-0)- і арил(алкіл)-О-С(-0)-. Необмежуючий список складноефірних груп включає заміщені та незаміщені версії наступних груп: метил-О-
С(-0)-, етил-0О-С(-0)-, н-пропіл-0О-С(-0)-, ізопропіл-0О-С(-0)-, н-бутил-0О-С(-0)-, ізобутил-О-
С(-0)-, трет-бутил-О-С(-0)-, неопентил-О-С(-0)-, циклопропіл-0О-С(-О)-, циклобутил-О-С(-0)-, циклопентил-О-С(-0)-, циклогексил-О-С(-0)-, феніл-О-С(-0)-, бензил-О-С(-0)- і нафтил-О-
С(-0)-. Складноефірні похідні М-зв'язаних амінокислот можуть бути заміщеними або незаміщеними.
І0069| Термін «О-зв'язана амінокислота» відноситься до амінокислоти, яка приєднана до зазначеного фрагмента через гідроксильний фрагмент карбоксильної групи головного ланцюга.
Якщо амінокислота являє собою О-зв'язану амінокислоту, атом водню "гідроксильного бо фрагмента карбоксильної групи головного ланцюга відсутній, і амінокислота приєднана через атом кисню. О-зв'язані амінокислоти можуть бути заміщеними або незаміщеними. 0070) У даному документі термін «амінокислота» відноситься до будь-якої з амінокислот (як стандартних, так і нестандартних амінокислот), включаючи, але не обмежуючись ними, с- амінокислоти, Д-амінокислоти, у-амінокислоти і б-амінокислоти. Приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2-аміноїзомасляну кислоту, дегідроаланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфа- пропійгліцин і норлейцин. Он он (00711 Терміни «фосфоротіоат» і «фосфотіоат» відносяться до сполуки загальної формули 5-07 5-67 5-6 (і я її протонованих форм (наприклад, (ФІ і он ) і її їй о-й-0-3 таутомерів (таких як Он ).
І0072| У даному докумейні термін «фосфарЯ використовують у даному документі в його звичайному значенні, зрозумілому хівцям у Даній обвасті техніки, і він включає протоновані она ото форми (наприклад, о і ОН УМ У даному документі терміни «монофосфат», «дифосфат» і «трифосфат» використовують у даному документі в їх звичайних значеннях, зрозумілих фахівцям у даній області техніки, і вони включають протоновані форми. 0073) У даному документі терміни «захисна група» та «захисні групи» відносяться до будь- якого з атомів або груп атомів, які приєднують до молекули для запобігання протікання небажаних хімічних реакцій за участю груп, що присутні у молекулі. Приклади фрагментів захисних груп описані в Т. МУ. Сгеепе апа Р. сх. М. МУців, Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупіпезвів, 3.
Еа. допп Уміеу 5 5оп5, 1999, і в У.Е.М/. Мсотіе, Ргоїесіїме Сгоирз5 іп Огдапіс Спетізігу Ріепит
Ргев55, 1973, які включені в дану заявку за допомогою посилання винятково з метою опису підходящих захисних груп. Фрагмент захисної групи може бути вибраний таким чином, щоб він був стабільним у конкретних умовах реакції та легсо видалявся за допомогою підходящих способів, відомих у даній області техніки. Необмежуючий список захисних груп включає бензил; заміщений бензил; алкілкарбоніли й алкоксикарбоніли (наприклад, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), ацетил або ізобутирил); арилалкілкарбоніли й арилалкоксикарбоніли (наприклад,
Зо бензилоксикарбоніл)у; заміщений метиловий ефір (наприклад, метоксиметиловий ефір); заміщений етиловий ефір; заміщений бензиловий ефір; тетрагідропіраніловий ефір; силіли (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, триіїзопропілсилілоксиметил, (|2-(триметилсиліл)етоксиїметил або трет-бутилдифенілсиліл); складні ефіри (наприклад, складний ефір бензойної кислоти); карбонати (наприклад, метоксиметилкарбонат); сульфонати (наприклад, тозилат або мезилат); ациклічні кеталі (наприклад, диметилацеталь); циклічні кеталі (наприклад, 1,3-діоксан, 1,3-діоксолани та групи, описані в даному документі); ациклічні ацеталі; циклічні ацеталі (наприклад, групи, описані в даному документі); ациклічні півацеталі; циклічні півацеталі; циклічні дитіокеталі (наприклад, 1,3-дитіан або 1,3-дитіолан); складні ортоефіри (наприклад, групи, описані в даному документі) та триарилметили (наприклад, тритил; монометокситритил (ММТтг); 4,4'-диметокситритил (ОМТт); 4,47,4"-триметокситритил (ТМТ"); і групи, описані в даному документі).
І0074| Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі сполуки, яка не викликає значного роздратування організму, в який її вводять, і не виявляє негативного впливу на біологічну активність та властивості сполуки. Згідно з деякими варіантами реалізації сіль являє собою сіль приєднання кислоти. Фармацевтичні солі можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з неорганічними кислотами, такими як галогенводневі кислоти (наприклад, хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота), сірчана кислота, азотна кислота та фосфорна кислота. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з органічними кислотами, такими як аліфатичні або ароматичні карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, мурашина, оцтова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна,
аскорбінова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, п-толуолсульфонова, саліцилова або нафталінсульфонова кислота. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з основою з одержанням солі, такої як сіль амонію, сіль лужного металу, така як сіль натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, така як сіль кальцію або магнію, солі органічних основ, таких як дициклогексиламін, М-метил-О-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, С1-С7 алкіламін, циклогексиламін, триетаноламін, етилендіамін, і солі амінокислот, таких як аргінін і лізин. 0075) Якщо не зазначено інше, терміни та фрази, що використовуються в даному документі, і їх варіації особливо у прикладеній формулі винаходу, слід уважати відкритими, а не обмежуючими. Наприклад, термін «включає» слід читати, як «включає, без обмежень», «включає, але не обмежуючись ними» і т.п.; термін «містить», що використовується у даному документі, є синонімом термінів «включає», «містить» та «характеризує», є невиключним або відкритим і не виключає додаткові, невказані елементи або стадії способів; термін «має» слід читати, як «має щонайменше»; термін «включає» слід читати, як «включає, але не обмежується ними»; термін «приклад» використовують для надання ілюстративних випадків обговорюваного елемента, він не є вичерпним або обмежуючим списком прикладів; і використання термінів, таких як «переважно», «переважний», «бажаний» і «бажано», а також слів зі схожим значенням не слід уважати вказівкою на те, що конкретні відмітні ознаки є критичними, необхідними або важливими для структури або функціонування, і слід уважати винятково вказівкою на альтернативні або додаткові відмітні ознаки, які можна використовувати в конкретному варіанті реалізації. Крім того, термін «містить» слід читати аналогічно фразам «містить щонайменше» і «включає щонайменше». При використанні в контексті способу термін «містить» означає, що спосіб включає щонайменше зазначені стадії, але також він може включати додаткові стадії.
При використанні в контексті сполуки, композиції або пристрою термін «містить» означає, що сполука, композиція або пристрій містять щонайменше зазначені відмітні ознаки або компоненти, але вони також можуть містити додаткові відмітні ознаки або компоненти.
Аналогічно, якщо не зазначено інше, групу елементів, зв'язаних за допомогою союзу «і», не слід розглядати, як необхідність присутності в групі кожного із зазначених елементів, і слід читати, як «ШМабо». Аналогічно, якщо не зазначено інше, групу елементів, зв'язаних за допомогою союзу «або», не слід розглядати, як вимога взаємної винятковості елементів зазначеної групи, і слід читати, як «і/або». 0076) У випадках використання в даному документі по суті будь-яких форм множини й/або однини фахівці в даній області техніки здатні здійснювати перехід від форм множини до форм однини й/або від форм однини до форм множини залежно від контексту та/або застосування.
Для ясності різні переходи однина/ множина можуть бути окремо зазначені в даному документі.
Невизначені артиклі не виключають форми множини. Окремий пристрій або інший блок може виконувати функції декількох елементів, зазначених у формулі винаходу. Той факт, що певні елементи зазначені в різних залежних пунктах формули винаходу, не є вказівкою на неможливість вигідного застосування комбінації зазначених елементів. Ніякі посилальні позиції у формулі винаходу не слід уважати обмежуючими об'єм даного винаходу.
І0077| Слід розуміти, що, якщо у будь-якій зі сполук, що описані у даному документі та містять один або більше хіральних центрів, не зазначена абсолютна стереохімія, кожний центр незалежно може мати К конфігурацію або 5 конфігурацію або їх суміш. Таким чином, сполуки, представлені в даному документі, можуть бути енантіомерно чистими, енантіомерно збагаченими, рацемічними сумішами, діастереомерно чистими, діастереомерно збагаченими або стереоїзомерними сумішами. Також слід розуміти, що у будь-якій зі сполук, що описані у даному документі та містять один або більше подвійних зв'язків, що утворюють геометричні ізомери, які можуть бути визначені, як Е або 7, кожний подвійний зв'язок незалежно може являти собою Е або 7 або їх суміш. 0078) Аналогічно, слід розуміти, що будь-яка з описаних сполук також вкдйючає всі таутомерні форми. Наприклад, включені всі таутомери фосфатної та фосфоротіойтної груп.
У
Приклади таутомерів фосфоротіоатів включають наступні структури: о я ії ай 5-7 У ие х ів) як ; он ян і Он п Крім того, включені всі таутомери гетероциклічних основ, відомих у даній області технікою, включаючи таутомери природних і штучних пуринових і піримідинових основ.
І0079| Слід розуміти, що, якщо сполука, описана в даному документі, має незайняті валентності, то тоді валентності зайняті атомами водню або його ізотопів, наприклад, водень- 1 (протій) і водень-2 (дейтерій).
І0О80| Слід розуміти, що сполуки, описані в даному документі, можуть бути позначені ізотопами. Заміщення із застосуванням ізотопів, таких як дейтерій, може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, такі як, наприклад, підвищений час виведення іп мімо або знижені необхідні дозування. Кожний з хімічних елементів, що міститься в структурі сполуки, може перебувати у вигляді будь-якого зі своїх ізотопів. Наприклад, атом водню може бути явно зазначений у структурі сполуки або може матися на увазі. У будь-якому положенні в сполуці, в якому може перебувати атом водню, атом водню може являти собою будь-який з ізотопів водню, включаючи, але не обмежуючись ними, водень-1 (протій) і водень-2 (дейтерій). Таким чином, у даному документі посилання на сполуку охоплює всі можливі ізотопні форми, якщо з контексту явно не слідує інше. 0081 Слід розуміти, що способи та комбінації, описані в даному документі, включають кристалічні форми (також відомі, як поліморфи, які містять різні види кристалічного впакування сполуки з одним і тим самим хімічним складом), аморфні фази, солі, сольвати та гідрати. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у сольватованих формах на основі фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол і т.п. Згідно з іншими варіантами реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у несольватованій формі. Сольвати містять стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника та можуть утворюватися у процесі кристалізації із застосуванням фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол і т.п. Гідрати утворюються, якщо розчинник являє собою воду, алкоголяти утворюються, якщо розчинник являє собою спирт. Крім того, сполуки, представлені в даному документі, можуть існувати в несольватованих, а також сольватованих формах. У цілому, у контексті сполук і способів, представлених у даному документі, сольватовані форми вважають еквівалентними несольватованим формам.
Зо І0082| Слід розуміти, що при описі діапазону значень у варіантах реалізації зазначений діапазон охоплює верхнє та нижнє значення, а також кожне з проміжних значень, що перебувають між верхнім і нижнім значеннями.
Сполуки
І0083| Деякі варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: ра! ва? в''ю 'А
ВА те о Де
Н У 4 ВА
ВЗА ВА
(І) де: В'яї може являти собою необов'язково заміщену гетероциклічну основу або необов'язково заміщену гетероциклічну основу із захищеною амижогрупою; А може ЯївВляти собою водень або дейтерій; В" може бути вибраний з водню, неодрв'я ово заміщенотф ацилу, оон ВРАО--в--3, , . . ' . . 7А Ї А . необов'язково заміщеної О-зв'язаної амінокислоти, ОН, А і
7ЗА
Ї д'А-в---
ПА . ВН
В у Ви ї ваг можуть незалежно являти собою водень або дейтерій; Б2А може являти собою Сі-є азидоалкіл або Сі-є аміноалкіл; ВЗА може бути вибраний з ОН, -ОС(ОК і необов'язково заміщеної О-зв'язаної амінокислоти; Б"? може являти собою галоген; ЕРА може являти собою водень або галоген; КА, ДА і ВЗА можуть незалежно бути відсутніми або бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С.-24а алкілу, необов'язково заміщеного
Сз-24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сз-24 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-6 циклоалкілу, необов'язково зауенопе20А.6 циклоалкенілу, необов'язкрро заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гет рилу, п вобов'язкову є замінено арил(С:і- алкілу), необов'язково заміщеного пери -0Ех алкілу, необо ово заміщеного 7-(СВ Сай з А го 10. О-С124 алкенілу, ) , 5 о 0)
ДІВА о, (6) о )
З о ск зи (в) Ї 5 В2БА ї | ВОбА ВоТА і В2ЗА .
Її Ї плоти о ;
Ов'зА Од'яА або ВЗА може являти собою Т ї ВА може бути відсутнім або
Ж Ж являти собою водень; або ВА КА можуть спільно утворювати фрар вибраний з ж ж необов'язково заміщеного й необов'язково заміщеного ;, де атоми кисню, пов'язані з КА ї КА, фосфор і зазначений фрагмент утворюють 6-10-членну кільцеву систему; БА може бути незалежно вибраний з необов'язково заміщеного С:-г4 алкілу, необов'язково заміщеного С2-24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-24 алкінілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкенілу, МЕеЗАДЗА, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти та необов'язково заміщеної складноефірної похідної М-зв'язаної амінокислоти; В'ОА ії ВА можуть незалежно являти собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну похідну М- зв'язаної амінокислоти; К'2А, Д'ЗА і ДА можуть незалежно бути відсутніми або являти собою водень; кожний Б/'5А, кожний Б'бА, кожний БА і кожний БА може незалежно являти собою водень, необов'язково заміщений Сі-24 алкіл або алкокси; К'ЗА, ДОА, Дега | ВА можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С1-24 алкілу та необов'язково заміщеного арилу; КОТА ї ДА можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково, заміщеного -О-С1-4 алкілу, необов'язково заміщеного -О-арилу, необов'язков Н "вдетероарилу, необов'язково и заміщеного -О-моноциклічного гетероциклілу та 2. ДБА | ВЗА можуть
Зо бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С:і-4 алкілу та необов'язково заміщеного арилу; КгбА Її М2/А можуть незалежно являти собою -С0-М або необов'язково заміщений замісник, вибраний 3 С2в органілкарбонілу, Сов алкоксикарбонілу й Сг-в органіламінокарбонілу; Кг8А може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного С2-24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сег-г4 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз.є циклоалкенілу; ВЗА і ВЗА можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного Сі-г4 алкілу, необов'язково заміщеного С2-24 алкенілу, необов'язково заміщеного С2г-24 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу; Б"? може являти собою необов'язково заміщений С-24 алкіл; т і ї можуть незалежно являти собою 0 або 1; ріа можуть бути незалежно вибрані з 1, 2 і 3; г може являти собою 1 або 2; 5 може являти собою 0, 1, 2 або 3; и може являти собою 1 або 2; і 214, 272А, 7ЗА | 74А може незалежно являти собоюд бо 1085. Ї нчо--6- 00841 Згідно з деякими варіантами реалізації Б'ї може являти собою ов.
Згідно з деякими варіантами реалізації обидва КА ії КЕ7А можуть являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва КА і КА можуть бути відсутніми. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один КА і В/А може бути відсутнім. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один КА і К7А може являти собою водень. Фахівцям у даній області зрозуміло, що якщо КА і/або КА відсутні, відповідний(ї) атом(и) кисню має(ють) негативний заряд. Наприклад, якщо РА відсутній, відповідний атом кисню НА має негативний заряд. Згідно з деякими варіантами реалізації 75 може являти собою О (кисень). Згідно з іншими варіантами реалізації 7"? може являти собою 5 (сірку). Згідно з іншими варіантами реалізації 2? може являти собою монофосфат. Згідно з іншими варіантами реалізації ВА може являти собою монотіофосфат. Ї вові 0085) Згідно з деякими варіантами реалізації, коли К'А являє собою ов, один із
ВА ї ВА може являти собою водень, і інший з БА і В/А може бути вибраний з необов'язково заміщеного С-24 алкілу, необов'язково заміщеного Сз.24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сз-24 алкінілу, необов'язково заміщеного Сзє циклоалкілу, необов'язково заміщеного /Сз-6 циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу та необов'язково заміщеного арил(С:-є алкілу). Згідно з деякими варіантами реалізації один із КА ї
А": може являти собою водень, і інший з КА і В/А може являти собою необов'язково заміщений
Сі-24а алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва К5А Її В/А можуть бути незалежно
Зо вибрані з необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного Сз-г4 алкенілу, необов'язково заміщеного Сз-г4 алкінілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу та необов'язково заміщеного арил(С:і- алкілу). Згідно з деякими варіантами реалізації обидва БА ї Е7А можуть являти собою необов'язково заміщений С1-24 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва Б ї в" можуть являти собою необов'язково заміщений Сз-га алкеніл. Згідно з деякими варіантами реалізації ВА ї В7А можуть незалежно являти собою необов'язково заміщені види наступних груп: міристолеїлу, міристилу, пальмітолеїлу, пальмітилу, сапієнілу, олеїлу, елаїдилу, вакценілу, лінолеїлу, «а-ліноленілу, арахідонілу, ейкозапентаєнілу, еруцилу, докозагексаєнілу, каприлілу, каприлу, лаурилу, стеарилу, арахідилу, бегенілу, лігноцерилу та церотилу. 0086) Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один із К5А ї В/'А може являти собою 7-(СВ АД бА)р-03-С.1-24 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва РА і В/А можуть являти собою "-(СВ'ЗАВ'5А)р-0-С.-24 алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації кожний В"»А і кожний КА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один із В'5А ії В'ЄА може являти собою необов'язково заміщений С:-г4 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один із В'5А ії Б'Є: може являти собою алкокси (наприклад, бензокси). Згідно з деякими варіантами реалізації р може являти собою 1. Згідно з іншими варіантами реалізації р може являти собою 2. Згідно з іншими варіантами реалізації р може являти собою 3. 00871) Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один із БЯА ї К/А може являти собою "-(СІВ'7АВ8А)Ц-0-С2-24 алкеніл. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва БА ї ВА можуть являти собою "-(СВ'7АВ'8А)5-0-С2-24 алкеніл. Згідно з деякими варіантами реалізації кожний КА і кожний Б'ЯА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один із К/72 ії К!8А може являти собою необов'язково заміщений С--г« алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації д може являти собою 1. Згідно з іншими варіантами реалізації д може являти собою 2. Згідно з іншими варіантами реалізації 4 може являти собою 3. Якщо щонайменше один із БА і В"? являє собою 7-(СВ'ЗАД'бА)Б-0-С1-2а4 алкіл або 7-(СВ'7АВ8А)У-0О-С2-га алкеніл, Сі-24 алкіл може бути вибраний з каприлілу, каприлу, лаурилу, міристилу, пальмітилу, стеарилу, арахідилу, бегенілу, лігноцерилу та церотилу, і Сгг4 алкеніл може бути вибраний з міристолеїлу, пальмітолеїлу, сапієнілу, олеїлу, елаїдилу, вакценілу, лінолеїлу, о-лінодейілу, арахідонілу, ейкозапентаєнілу, еруцилу та докозагексаєнілу. Ї вно . й й ни 7А (0088) Згідно з деякими варіантами реалізації, коли К'А являє собою ОВ,
ВА ро й щонайменше один із ВА ії В'Л може бути вибраний з о ; 28А
В22А 0 доза о 5 Кк (в) ра А в г з 7 (о) . 26А 27А ще . . 8 і Кк Кк хі інший з ВА і ВА може бути відсутнім або бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного С.-24 алкілу, необов'язково заміщеного С2-24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-2« алкінілу, необов'язково заміщеного Сз. 6 циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково ВЕЩщеного гетероарилу тазнеобов'язково заміщеного арил(С в алкілу). (0089) Збдно з деякими забвкоу реа ізації щонайменше один із КА і В/А може являти
Кк
Ех зу й собою 9) або В - Згідно з деякими варіантами
ВА ро й реалізації обидва РА і ВА можуть являти собою ІФ) . Якщо один або обидва з БА ї
ВЗА в. ОА й
ВА являють собою о); у В'ЯА ї КгоА можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного Сі-4 алкілу та необов'язково заміщеного арилу; і БА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного арилу, еобов'язково заміщеного -0-С1-24 алкілу, необов'язково заміщеного -О-арилу, необов'язково і гоЯ- й одрилу, необов'язково заміщеного -О-моноциклічного гетероциклілу та и 2, Згідно з деякими варіантами реалізації Б'ЗА і В2оА можуть являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один із К'ЗА і КА може являти собою необов'язково заміщений С':-24« алкіл або необов'язково заміщений арил. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений С:-г4 алкіл.
Згідно з іншими варіантами реалізації К2'А може являти собою необов'язково заміщений арил.
Згідно з іншими варіантами реалізації КА може являти собою необов'язково заміщений -О-С1-24 алкіл або необов'язково заміщений -О-арил. Згідно з деякими варіантами реалізації КА може являти собою необов'язково заміщений -О-С:1-4 алкіл, необов'язково заміщений -О-арил,
необов'язково заміщений -О-гетероарил або необов'язково заміщений -О-моноциклічний гегороциклід. о
ЕР. : . пОщя вА ОА 0991 Згідно з деякими варіантами реалізації обидва Кб ії КК"? можуть являти собою
Кк пра «7 - Якщо один або обидва з КА і вВ'/А являють собою
ВА 0 дгза о ра ВА з й го 5 5 у НА Її ВЗА можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С:і-г4 алкілу та необов'язково заміщеного арилу; КА може бути незалежно вибраний з водню, необов'язково заміщеного С--24 алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного, -Ф-С1-24 алкілу, необов'язково заміщеного -О-арилу, необов'язково з щи о ву рилу, необов'язково заміщеного -О-моноциклічного и гетероциклілу та 27 | 2А може незалежно являти собою О (кисень) або 5 (сірку). Згідно з деякими варіантами реалізації К22А і КА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше один із К22А і В2А може являти собою необов'язково заміщений Сі-24 алкіл або необов'язково заміщений арил. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений С:1-24 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації Е2А може являти собою необов'язково заміщений арил. Згідно з іншими варіантами реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений -О-С:-24 алкіл або необов'язково заміщений -О-арил. Згідно з деякими варіантами реалізації 777 може являти собою О (кисень). Згідно з іншими варіантами реалізації 772 може являти собою 5 (сірку). Згідно з деякими варіантами реалізації 5 може являти собою 0. Згідно з іншими варіантами реалізації 5 може являти собою 1. Згідно з іншими варіантами реалізації 5 може являти собою 2. Згідно з іншими варіантами реалізації 5 може являти собою ти З М ріантами реалізації 5
М може являти собою 0, і Б2А може являти собою 2 Згідно з деякими варіантами реалізації и може являти собою 1. Згідно з іншими варіантами реалізації и може являти собою 2. Згідно з деякими варіантами реалізації один або обидва з БА ї В/А можуть являти собою ізопропілоксикарбонілоксиметил (РОС). Згідно з деякими варіантами реалізації один або обидва з РЕА ї В"? можуть являти собою півалоїлоксиметил (РОМ). Згідно з деякими варіантами реалізації обидва БА і В/А можуть являти собою ізопропілоксикарбонілокси- метилову групу, і утворювати біс(ізопропілоксикарбонілоксиметил) (біс(РОС)) проліки. Згідно з деякими варіантами реалізації обидва КА Її В/А можуть являти собою півалоїлокси- метилову
Зо групу й утворюваку біс(півалоїлоксиметил) (бісРОМ)) проліки. 5 00911 «Згідно РКЙМи варіантами реалізації обидва КА ії ВА можуть являти собою і) 5 т 26А 27А .
Кк Кк , де ВА і ВА можуть незалежно являти собою -С-М або необов'язково заміщений замісник, вибраний з Сг-в органілкарбонілу, Сг-в алкоксикарбонілу й Со- в органіламінокарбонілу; БА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного С2-24 алкенілу, необов'язково заміщеного Сег-г4 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу; і г може являти собою 1 або 2.
І0092| Згідно з деякими варіантами реалізації обидва БА ї Б/А можуть являти собою необов'язково заміщений арил. Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один із БбА і В" може являти собою необов'язково заміщений арил. Наприклад, обидва ВХ і В": можуть являти собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил. У випадку наявності замісників заміщений арил може бути заміщений 1, 2, З або більше ніж З замісниками.
У випадку наявності двох і більше замісників замісники можуть бути однаковими або різними.
Згідно з деякими варіантами реалізації якщо щонайменше один із КбА і Б/А являє собою заміщений феніл, заміщений феніл може являти собою пара-, орто- або мета-заміщений феніл.
І0093| Згідно з деякими варіантами реалізації обидва БА ї Б/А можуть являти собою необов'язково заміщений арил/(С:-є алкіл). Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один із БА і В/А може являти собою необов'язково заміщений арил(С:-є алкіл). Наприклад, обидва РА і В"? можуть являти собою необов'язково заміщений бензил. У випадку наявності замісників заміщена бензильна група може бути заміщена 1, 2, З або більше ніж З замісниками.
У випадку наявності двох і більше замісників замісники можуть бути однаковими або різними.
Згідно з деякими варіантами реалізації арильна група арил(С:- алкілу) може являти собою пара-, орто- або мета-заміщадний феніл.
Ї0094| Ягідно з деякими варіантами реалізації обидва БбА ії "А можуть являти собою (в) з 5 В25А ' - Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один в) о ри ти 5 В2БА із ВЗА Її В'А може являти собою ' - Згідно з деякими варіантами реалізації К25А може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації
ВА може являти собою необов'язково заміщений С:-24 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації Б25А може являти собою необов'язково заміщений арил. Згідно з деякими варіантами реалізації Б25А може являти собою Св алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (розгалужений і лінійний) і гексил (розгалужений і лінійний).
Згідно з деякими варіантами реалізації ї може являти собою 0. Згідно з іншими варіантами реалізації ї може являти собою 1. Згідно з деякими варіантами реалізації один або обидва з ВА і 27А можуть явйяти собою 5-ацилтіоетил (ЗАТЕ). (00951 Знідно з деякими варіантами реалізації обидва КбА ії В" можуть являти собою (в)
Ж
ВВА Згідно з деякими варіантами реалізації щонайменше один із КА ії К/А може 9-4 (в)
Ж являти собою во Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації К29А може являти собою необов'язково заміщений С'.-24 алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації Е29А може являти собою С. алкіл, такий як, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і трет-бутил. Згідно з іншими варіантами реалізації КА може являти собою необов'язково заміщений арил, такий як необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил. Згідно з деякими
Зо варіантами реалізації обидва БА ї ВА можуть являти собою групу діоксоленону й улдбрювати проліки діоксоленону. Ї вно . й й ни 7А 0096) Згідно з деякими варіантами реалізації В'ї може являти собою ОВ; де
ЇЇ Ї поті о ?
ОВд'ЗА од'я може являти собою т; ВА може бути відсутнім або являти собою водень; К/2А, ІД'ЗА ії ВА можуть незалежно бути відсутніми або являти собою водень; і т може являти собою 0 або 1. Згідно з деякими варіантами реалізації т може являти собою 0, і БА, ДА і В'ЗА можуть незалежно бути відсутніми або являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації т може являти собою 1, і Б, В'2А, Д'ЗА і "А може незалежно бути відсутнім або являти собою водень. Фахівцям у даній області буде зрозуміло, що якщо т являє собою 0, КеА може являти собою дифосфат, якщо 7! являє собою кисень, або альфа-тіодифосфат, якщо 214 являє собою сірку. Аналогічно, фахівцям у даній області зрозуміло, що, якщо т дорівнює 1, КА може являти собою трифосфат, якщо 72 являє собою кисень, або альфа-тіотрифосфат, якщо 10275 являє собою сірку. Ж
ІЇ0097| Згідно з деякими варіантами реалізації БА ії В/А можуть спільно утворювати
Ж необов'язково м - Наприклад, БВ" може являти собою необов'язково ок в) заміщений . У випадку наявності замісників кільце може бути заміщене 1, 2, З або більше РЧУмісниками. У випадку наявності декількох замісників замісники можуть бути одейков, що або різними. Згідно з деякими варіантами реалізації, якщо Б'' являє собою
ЩО
; кільце може бути заміщене необов'язково заміщеною арильною групою та/або необов'язково заміщеним гетероарилом. Нвжижладом підходящого гетероарилу є піридиніл.
Згідно з деякими"варіантами реалізаїтАтбА | КА можуть спільно утворювати необов'язково ж Ж заміщений такий як , де ВЗ2А може являти собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл. Згідно з деякими варіантами реалізації БА ї "А можуть утворювати фрагмент проліків циклічного 1-арил-1,3-пгюопанілового складного ефіру (Нербігес).
І0098| Згідно з деякими варіа й реалізації КА і К/А можуть спільно утворювати ж необов'язково заміщений , де атоми кисню, пов'язані з БбА ії ВА, фосфор і . . СНз зазначений фрагмент утворюють 6-10-ч-ленну кільцеву систему. Приклади необов'язково ж ж Ж о о і заміщеного включають ; ;
ж ва
СОСНУ й о
Ж в) те і в) - Згідно з деякими варіантами реалізації РЕА ії В"? можуть утворювати проліки циклосалігенілу (сусіоваї). 00991 Згідно з деякими варіантами реалізації КА ї "А можуть бути однаковими. Згідно з деякими варіантами реалізації БА ії Е7А можуть бути різними. 01001) Згідно з деякими варіантами реалізації 75 може являти собою кисерай Згідно з іншими варіантами реалізації 75 може являти собою сірку. Ї вело--е-- 0101) Згідно з деякими варіантами реалізації Б'А може являти собою ве, Згідно з деякими варіантами реалізації БЗА може бути відсутнім або бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного С2-г4 алкенілу, необов'язково заміщеного С2-2г4 алкінілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу; і ЕРА можуть бути незалежно вибрані з необов'язково заміщеного
Сі-2г4 алкілу, необов'язково заміщеного С2-г4 алкенілу, необов'язково заміщеного Со2г-24 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз.є циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкенілу.
І01021 Згідно з деякими варіантами реалізації ЕЗА може являти собою водень, і ЕРА може являти собою необов'язково заміщений С.-є алкіл. Приклади підходящих С':-є алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (розгалужений і лінійний) і гексил (розгалужений і лінійний). Згідно з іншими варіантами реалізації КА може являти собою водень, і ЕРА може являти собою МЕЗОАДЗА, де 30 і ВЗ! можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу, необов'язково заміщеного Сг-г4 алкенілу, необов'язково заміщеного С2-2г4 алкінілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз.є циклоалкенілу. 0103) Згідно з деякими варіантами реалізації БА може бути відсутнім або являти собою водень; і БРА може являти собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну похідну М-зв'язаної амінокислоти. Згідно з іншими варіантами реалізації ЗА може являти собою необов'язково заміщений арил; і КУА може являти собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну похідну М-зв'язаної амінокислоти. Згідно з іншими варіантами реалізації КА може являти собою необов'язково заміщений сгетероарил; і КА може являти собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну
Зо похідну М-зв'язаної амінокислоти. Згідно з деякими варіантами реалізації БУ» може бути вибраний з аланіну, аспарагіну, аспартату, цистеїну, глутамату, глутаміну, гліцину, проліну, серину, тирозину, аргініну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, треоніну, триптофану, валіну та складноефірних похідних зазначених кислот. Приклади необов'язково заміщеної складноефірної похідної М-зв'язаної амінокислоти включають необов'язково заміщені види наступних похідних: складного ізопропілового ефіру аланіну, складного циклогексилового ефіру аланіну, склавнед! вВОменнівого ефіру аланіну, складного ізопропілового ефіру валіну та складного ізопропіловогФ, ефіру лейцину. Згідно з деякими о нк- варіантами реалізації ЕРА може мати структуру ,де ВЗА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(С:-є алкілу) і необов'язково заміщеного галогеналкілу; ВЗА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного С1-6 алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз.є циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сє арилу, необов'язково заміщеного Сію арилу та необов'язково заміщеного арил/(С:-в алкілу); і ЗА може являти собою водень або необов'язково заміщений С.-
4 алкіл; або ВЗА | ВЗ5А можуть спільно утворювати необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл.
І0104| Якщо РА є заміщеним, КЕЗА може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з М-амідо, меркапто, алкілтіо, необов'язково заміщеного арилу, гідрокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, О-карбокси й аміно. Згідно з деякими варіантами реалізації КА може являти собою незаміщений С.-є алкіл, такий як алкіли, описані в даному документі. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації ВЗА може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації ЕЗЗА може являти собою необов'язково заміщений С':-є алкіл. Приклади необов'язково заміщених С'-є алкілів включають необов'язково заміщені види наступних алкілів: метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу (розгалуженого й лінійного) і гексилу (розгалуженого й лінійного). Згідно з деякими варіантами реалізації ЕЗЗА може являти собою метил або ізопропіл. Згідно з деякими варіантами реалізації КЗЗА може являти собою етил або неопентил. Згідно з іншими варіантами реалізації КЗЗА може являти собою необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл. Приклади необов'язково заміщених Сз.-є циклоалкілів включають необов'язково заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу. Відповідно до одного з варіантів реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений циклогексил. Згідно з іншими варіантами реалізації ЕЗЗА може являти собою необов'язково заміщений арил, такий як феніл або нафтил. Згідно з іншими варіантами реалізації ЕЗЗА може являти собою необов'язково заміщений арил(С:-є алкіл). Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщений бензил.
Згідно з деякими варіантами реалізації ЕЗЗА може являти собою необов'язково заміщений Сч1-6 галогеналкіл, наприклад, СЕз. Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації КЗ5А може являти собою необов'язково заміщений С. алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил.
Відповідно до одного з варіантів реалізації КЕЗ5А може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА ії ВЗА спільно можуть утворювати необов'язково заміщений Сз-6 циклоалкіл. Приклади необов'язково заміщених Сзє циклоалкілів включають необов'язково заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу. Залежно від груп, вибраних для ВЗА ії ВЗА, атом вуглецю, до якого приєднані ВЗА
Зо і 235А, може бути хіральним центром. Згідно з деякими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані ЗА ії ВЗА, може бути (К)-хіральним центром. Згідно з іншими вжлЛантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані КА ї ЕЗ5А, може бути (5)-хіральним центрірм. веко--е
ІО1051|Ї Згідно з деякими варіантами реалізації, якщо КА являє собою ди у й 72А може явЛрти обою О (кисень). Згідно з іншими варіантами реалізації, якщо КА являє собою вхо в ,и2А може являти собою 5 (сірку). Згідно з деякими варіантами реалізації, якщо й вело--в-
В'Я являє собою ди л сполука формули (І) може являти собою фосфорамідатні 7ЗА проліки, такі як арилфосфорамідатні проліки. дтАсв-- 0106) Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою в'я. Згідно з деякими варіантами реалізації обидва з Б'А ії В"А можуть являти собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту, або необов'язково заміщену складноефірну похідну М- зв'язаної амінокислоти. Згідно з деякими варіантами реалізації Б'ЗА ї В'А незалежно можуть бути вибрані з аланіну, аспарагіну, аспартату, цистеїну, глутамату, глутаміну, гліцину, проліну, серину, тирозину, аргініну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, треоніну, триптофану, валіну та складноефірних похідних зазначених кислот. Згідно з деякими варіантами реалізації В'СА Її ВИЛА можуть являти собою необов'язково заміщені види наступних похідних: складного ізопропілового ефіру аланіну, складного циклогексилового ефіру аланіну, складного неопентиловв? ву ла ; складного ізопропілового ефіру валіну та складного ізопропілового ефіру лейцину Згідно з деякими варіантами реалізації Б'А Її В"А незалежно (в) Н- можуть мати структуру ,де ВЗА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-6є алкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(Сі-є алкілу) і необов'язково заміщеного галогеналкілу;
ВЗА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного С:- алкілу, необов'язково заміщеного Сі- галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сзвє циклоалкілу, необов'язково заміщеного Св арилу, необов'язково заміщеного С:о арилу та необов'язково заміщеного арил(Сз- в алкілу); і ВЗА може являти собою водень або необов'язково заміщений С.-4 алкіл; або ВЗА і
ВАЗА спільно можуть утворювати необов'язково заміщений Сз.є циклоалкіл. 0107) Якщо Е97А є заміщеним, ЕЗ7А може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з М-амідо, меркапто, алкілтіо, необов'язково заміщеного арилу, гідрокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, О-карбокси й аміно. Згідно з деякими варіантами реалізації К37А може являти собою незаміщений С'-в алкіл, такий як алкіли, описані в даному документі. Згідно з деякими варіантами реалізації КЗ37А може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації КЗ/А може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщений С.-є алкіл. Приклади необов'язково заміщених С'-є алкілів включають необов'язково заміщені види наступних алкілів: метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу (розгалуженого й лінійного) і гексилу (розгалуженого й лінійного). Згідно з деякими варіантами реалізації ЗА може являти собою метил або ізопропіл. Згідно з деякими варіантами реалізації БЕЗ6А може являти собою етил або неопентил. Згідно з іншими варіантами реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл. Приклади необов'язково заміщених Сз.є циклоалкілів включають необов'язково заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу. Відповідно до одного з варіантів реалізації БА може являти собою необов'язково заміщений циклогексил. Згідно з іншими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщений арил, такий як феніл або нафтил. Згідно з іншими
Зо варіантами реалізації ЕЗ6А може являти собою необов'язково заміщений арил(С:-є алкіл). Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщений бензил.
Згідно з деякими варіантами реалізації ЕЗ6А може являти собою необов'язково заміщений Сч1-6 галогеналкіл, наприклад, СЕз. Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації БЗ8А може являти собою необов'язково заміщений С. алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил.
Відповідно до одного з варіантів реалізації БА може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації Б37А ії вЗ8А спільно можуть утворювати необов'язково заміщений Сз-6 циклоалкіл. Приклади необов'язково заміщених Сзє циклоалкілів включають необов'язково заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу. Залежно від груп, вибраних для КЗ7А | КЗ8А, атом вуглецю, до якого приєднані КУА і З8А, може бути хіральним центром. Згідно з деякими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані ВЗА і ВЗА, може ДЯК (В37Хіраневий м певно НА наЗаЯншими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані ЕХ Вз8А, може Оу тьни» центром. в) НМ- в) нк-
ІО108| Приклади підходящих і груп включають вззао дз ЗАБА ВЗА да ЗвоВА ВЗА ва ДЗБА ) у Х ) А ) ї " . (в) н- о Нк- о Нк- наступні групи: ; ; ;
З7А ЗВА вебона й нзсО / Ннзсо У НН нзсОо Нас, ІН (в) н- (в) нк- о НМ-3 (в) Н-3 у-е у- нс, ІН де нс, ін (в) Ня- (в) нк-3 (в) нк-- /З /щЗ Нзе, (Н /З Нас ун (в) нк- (в) ня- (в) НМ-5 . 5 Нзс, ОН 5 Нзс, он (в) НМ--3 (в) НМ-- (в) Н--2 (в) ня- (в) нх-5 в) Нх-5 з з з
Н, Н У. о о. о Х
М- М- -
Н Н Н є); з о з о з
Н, Н т о бо 2 є) з - я- у
Н Н Н о) , є) і є); . 01091 Згідно з деякими варіантами реалізації В'ЗА Її В"А можуть бути однаковими. Згідно з деякими варіантами реалізації В'СА ї Е"А можуть бути різними. 0110) Згідно з деякими варіантами Валізації 273А може являти собою О (кисень). Згідно з іншими варіантами реалізації 23А може ку собою 5 (сірку). Згідно з деякими варіантами в'Є-Р-- реалізації, якщо В'Я являє собою тя , сполука формули (І) може являти собою проліки діаміду фосфонової кислоти. 0111) Згідно з деякими варіантами реалізації Б'Є може являти собою водень. Згідно з деякими варіантами реалізації В'А? може являти собою необов'язково заміщений ацил. Згідно з іншими варіантами реалізації К'? може являти собою -С(-0О)ВЗ2А, де КЗ»А може бути вибраний з необов'язково заміщеного Сі-і2 алкілу, необов'язково заміщеного Сг-і2 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-і2 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-в циклоалкілу, необов'язково заміщеного
Свв циклоалкенілу, необов'язково заміщеного Свєло оарилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арил(Сз1-6 алкілу), необов'язково заміщеного гетероарил(Сіє оалкілу) і необов'язково заміщеного гетероцикліл(С:і-є алкілу). Згідно з деякими варіантами реалізації ЗА може являти собою заміщений Сі-2 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації КЗА може являти собою незаміщений С--12 алкіл. (01121 Згідно з іншими варіантами реалізації КА? може являти собою необов'язково заміщену
О-зв'язану амінокислоту. Приклади підходящих О-зв'язаних амінокислот, включають аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2- аміноїзомасляну кислоту, дегідроаланін, гамма-ауідемаслдиуА кислоту, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфа-пропілгліцин і шо деякими варіантами реалізації О- зв'язана амінокислота, може мати структуру і; Мне , де ВА може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного С:і-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сє арилу, необов'язково заміщеного Со арилу та необов'язково заміщеного арил(С:-є алкілу); і ВА може являти собою водень або необов'язково заміщений С.1-4 алкіл; або КЛОА Її КА спільно можуть утворювати необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл. Фахівцям у даній області зрозуміло, що, якщо ВА
Явлар дебою реобов'язково заміщену О-зв'язану амінокислоту, атом кисню в К"7О- формули (І) є прут заміщеної О-зв'язаної амінокислоти. Наприклад, якщо ВК'» являє собою о МН» , атом кисню, відзначений «"», являє собою атом кисню в Е""О- формули (1). (0113) Якщо БА є заміщеним, КА може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з М-амідо, меркапто, алкілтіо, необов'язково заміщеного арилу, гідрокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, О-карбокси й аміно. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою незаміщений Сі-в алкіл, такий як алкіли, описані в даному документі. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації БА може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації ВА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації Б"А може являти собою необов'язково заміщений С.-« алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил або трет-бутил. Відповідно до одного з варіантів реалізації БА може являти собою метил. Залежно від груп, вибраних для КА і ВА, атом вуглецю, до якого приєднані КОХА
Зо і КА, може бути хіральним центром. Згідно з деякими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані ВЛА Її КМА, може буги (В)не льшнице центром. Згідно з іншими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого ші може бути (5)-хіральним центром.
ІО114| Приклади підходящих о МН» груп включають наступні групи: г о д'А «ВА г о д'єє ДА г о г о нс Н г о н СНз пАшев лив лику (в) МН» , (в) МН» , (в) МН», (в) МНЬ, (в) МНь, з5 (в) Мне, в) МНье | (в) МНьЬ 0115) Як описано в даному документі, згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою Сі-є азидоалкіл. Наприклад, Б2А може являти собою азидометил, азидоетил, азидопропіл, азидобутил, азидопентил або азидогексил. Згідно з іншими варіантами реалізації
ВА може являти собою Сів аміноалкіл, такий як амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил, амінопентил або аміногексил.
0116) Групи, приєднані у положенні 3' кільця пентози, можуть варіюватися. Згідно з деякими варіантами реалізації ВЗА може являти собою ОН. Згідно з іншими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщену амінокислоту, приєднану через О. Приклади підходящих амінокислот, приєднаних через 0, включають аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2-аміноїзомасляну кислоту, дегідроаланін, гамма-аміномасляну. куслаїА циврулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфа- пропілгліцин і норлейцин. Згідно З пря реалізації амінокислота, приєднана через О, може мати структуру о Мне , де К/2А може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі- галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сє арилу, необов'язково заміщеного Сто арилу та необов'язково заміщеного арил(С:-в алкілу); і ВЗА може являти собою водень або необов'язково заміщений С.1-4 алкіл; або К/2А ії КЗА спільно можуть утворювати необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл.
ІО117| Якщо В"2А є заміщеним, КА може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з М-амідо, меркапто, алкілтіо, необов'язково заміщеного арилу, гідрокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, О-карбокси й аміно. Згідно з деякими варіантами реалізації Е2А може являти собою незаміщений С--є алкіл, такий як алкіли, описані в даному документі. Згідно з деякими варіантами реалізації Б2А може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації Б/2А може являти собою метил. Згідно з деякими варіантами реалізації Б/ЗА може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації ВЗА може являти собою необов'язково заміщений С.-« алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил або трет-бутил. Відповідно до одного з варіантів реалізації БА може являти собою метил. Залежно від груп, вибраних для К"2А і ВЗА, атом вуглецю, до якого приєднані К/2А і ЕЗА, може бути хіральним центром. Згідно з деякими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого приєднані Б72А Її КЗА, може буги (В)не льшниви центром. Згідно з іншими варіантами реалізації атом вуглецю, до якого ши може бути (5)-хіральним центром.
ЇО118| Приклади підходящих о МН» груп включають наступні групи: г о в'я Св г о д'є одеА г о г о НС он г о Но сну
КТ у у ух зо в) МН о МН о МН о МН о МНь 2 у. 0 5-9 Нн КЗ нд (в) МН» ; (Ф) МН» І (Ф) МН» . 0119) Згідно з іншими варіантами реалізації БА може являти собою -0ОС(-О)8", де В'Я може являти собою необов'язково заміщений С-24 алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації
А" може являти собою заміщений С-в алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації ЕК" може являти собою незаміщений Св алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації КЗА може являти собою необов'язково заміщений -О-ацил. Згідно з іншими варіантами реалізації ВЗА може являти собою -0ОС(-0)8"Х, де КА може бути вибраний з необов'язково заміщеного С--12 алкілу, необов'язково заміщеного Сг-1і2 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-1і2 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-в циклоалкілу, необов'язково заміщеного Св5в циклоалкенілу, необов'язково заміщеного Св-ло арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арил(Сіє алкілу), необов'язково заміщеного гетероарил(С:-є алкілу) і необов'язково заміщеного гетероцикліл(С:і-є алкілу). Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою заміщений Сі-ї2 алкіл. Згідно з іншими варіантами реалізації БА може являти собою незаміщений С--12 алкіл.
0120) У положенні 2" кільця пентози можуть перебувати різні замісники. Згідно з деякими варіантами реалізації Е5А може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації БРА може являти собою галоген, наприклад, фтор або хлор. Згідно з деякими варіантами реалізації
ВА"А може являти собою галоген, такий як фтор або хлор. Згідно з деякими варіантами реалізації
ВА може являти собою водень і БА може являти собою галоген. Згідно з деякими варіантами реалізації БА може являти собою водень і Б"- може являти собою фтор. Згідно з іншими варіантами реалізації ВА може являти собою водень і БА може являти собою хлор. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва Р ії ВА можуть являти собою галоген.
ІО121| У положенні 5' кільця пентози можуть також перебувати різні замісники. Згідно з деякими варіантами реалізації обидва Ка! і Ка2 можуть являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації Ка" може являти собою водень і Ка2 може являти собою дейтерій. Згідно з іншими варіантами реалізації обидва Ка" і Ка2г можуть являти собою дейтерій. У положенні 1", згідно з деякими варіантами реалізації Е.А може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації РА може являти собою дейтерій. 01221) Згідно з деякими варіантами реалізації В'Ї не може являти собою заміщений або незаміщений тимін. Згідно з іншими варіантами реалізації В'яї не може являти собою незаміщений урацил. Згідно з іншими варіантами реалізації В'" не може являти собою цитозин.
Згідно з деякими варіантами реалізації Б'Є не може являти собою Н. Згідно з деякими варіантами реалізації Б'Я не можеуаЯвляти собою Н, коли В'ї являє собою необов'язково заміщений цитозин або необов'язковіф заміщеного тимін. Згідно з деякими варіантами реалізації тов 7: не може являти собою в, Згідно з деякими варіантами реалізації КА не може являти собою водень, коли К2А? являє собою азидометил, КЗА являє собою гідрокси, КА являє собою галоген (наприклад, фтор), КЕ? являє собою водень, К" являє собою водень і В'Є являє собою урацил. Згідно з деякими варіантами реалізації Б? не може являти собою водень, коли
В2А являє собою Н2гМ-метил, ЗА являє собою гідрокси, Б"? являє собою галоген (наприклад, фтор), ВА являє собою водень, Б. являє собою водень і В'ї являє собою урацил. Згідно з деякими варіантами реалізації коду К2А являє собою азидометил, ЗА являє собою гідрокси, ВЛА являє собою галоген (наприклад, фтор), ЕРА являє собою водень і В" являє собою водень, тоді
В'яї не може являти собою урацил. бгідно з деякими варіантами реалізації, коли Б2А являє
Ко) собою НагМ-метил, ВЗА являє собою пдрокси, КА являє собою галоген (наприклад, фтор), ВА являє собою водень і ВА являє собою в нь, тоді В'ї не може являти собою урацил. Згідно з деякими варіантами реалізації сп ма формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не но М (Ф) ря може являти собою но т - Згідно з деякими варіантами реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не може являти собою 9)
Ст но а ря на--й-й но ж 0123) До кільця пентози можуть бути приєднані різні необов'язково заміщені гетероциклічні основи. Згідно з деякими варіантами реалізації один або більше амінів і/або аміногруп можуть бути захищені підходящою захисною групою. Наприклад, аміногрупа може бути захищена шляхом перетворення аміну й/або аміногрупи в амід або карбамат. Згідно з деякими варіантами реалізації необов'язково заміщена гетероциклічна основа або необов'язкова заміщена гетероциклічна основа з однією або більше захищеними аміногрупами може мати одну з наступних структур: вв2 о о) Мне? 92 че М хх « вві '(х « сх кві
УЗ ше в НН ше а: НН В: мо
Аля ; Ал ; ще ; ля ; (е, с2 й» о ві
МН М й: М
А с | Я (4 | Щі ля ; М і для ; де: КЛ може бути вибраний з водню, галогену та МНЕ:?, де Б може бути вибраний з водню, -С(-0)В8К2 і -0(-0)ОВ!; ВВ може являти собою галоген або МНЕ", де КУ? може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сг2-6 алкенілу, необов'язково заміщеного Сз-в циклоалкілу, -С(-0О)8М2 і -0(-0)ОВ8М2; ВО? може являти собою водень або МНЕУ:?, де БО? може бути вибраний з водню, -С(-0)ВР2 і -С(-0)О822; дог може бути вибраний з водню, дейтерію, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг-є алкенілу та необов'язково заміщеного Сг-в алкінілу; Ве може бути вибраний з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного С:-в алкілу, необов'язково заміщеного Сз- в циклоалкілу, -С(-0О)А2 і -С(-0)О852; ВР? може бути вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного Сг. алкенілу та необов'язково заміщеного Сг-6 алкінілу; У2 і УЗ можуть незалежно являти собою М (азот) або СЕ", де В? може бути вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного С-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг2-є алкенілу та необов'язково заміщеного Сг-є алкінілу; 292 може являти собою необов'язково заміщений Сч-6 алкіл; БНг може являти собою водень або МНЕ"2, де Б"? може бути незалежно вибраний з водню, -С(-0)Н8Ч2 ії -(-0)ОН82; і в, В», дМг, дм, Рг, Іде», ІВНг, ег, нг і Ве можуть бути незалежно вибрані з С.і-вє алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сзє циклоалкілу, Сз-є циклоалкенілу,
Св-ло оарилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(Сіє алкілу), гетероарил(Сі- алкілу) і гетероцикліл(Ств алкілу). Згідно з деякими варіантами реалізації структури, представлені вище, можуть бути модифіковані шляхом заміни одного або більше атомів водню на замісники, вибрані зі дриску замісників, представленого у визначенні «заміщений». й | дно з деякими варіантами реалізаці В'яї може являти собою
АК
Ї М МН» члля о - Згідно з іншими варіантами реалізації В'ї може являти собою по
А
Ї М чллг - Згідно з іншими варіантами реалізації В'А може являти собою
(в) в) ві
МН | МН со со лм ;л такий як ля - Згідно з іншими варіантами реалізації В'Я може мне МН» МН» 92
Мт | й | т
УЗ А А М А т о) М о) М є) являти собою чллАг , наприклад, лм або ле . Згідно з деякими 82 варіантами нер собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації В'Я
ЩІ
Ї М може являти собою олллл . Згідно з деякими варіантами реалізації 82 може являти ог собою МН». Згідно з іншими варіантами реалізації 282 може являти собою МНЕ", де ЕМ2 може являти собою ХХ В -9(-0)ОНА"?. Згідно з іншими варіантами реалізації В'Я може
А
Ї м вн являти собою ло - Згідно з деякими варіантами реалізації В'ї може являти
Кк т ра
Ї М МН» собою сллля . в'ю в'я вл''о ве 125Дя деякими аріантам реву сполука формули (І) може мати структуру: ма-Х ІЗ - ма- -
ВА Е або що) Е або фармацевтично прийнятної солі в'ю в'я в'я в'я зазначених сполук. зно, «кі варіантами геелідря оно формули (І) може мати на-- 3-, н-й 5 структуру: ВА Е або но То, або фармацевтично прийнятної солі зазначених сполук. Згідно з деякими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'ї може являти собою необов'язково заміщену пуринову основу. Згідно з іншими варіантами реалізації наведеними у даному параграфі, В'ї може являти собою необов'язково заміщену піримідинову основу. Згідно з деякими варіантами реалізації,
наведеними у даному параграфі, В'ї може являти собою гуанін. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'ї може являти собою тимін. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'" може являти собою цитозин. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'ї може являти собою урацил. Згідно з деякими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'Ї може являти собою аденін. Згідно з деякими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі,
В'Я може являти собою водень. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, 2" може являти собою необов'язково заміщений ацил. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, ЕХ: може являти собою моно-, ди- або трифосфат.
Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, К'А може являти собою фосфороамідат. Згідно з деякими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В'Я може являти собою ацилоксіалкільні складноефірні фосфатні проліки. Згідно з деякими варіантами реалізації наведеними у даному параграфі, Б'ї може являти собою 5- ацилтіоетильні (ЗАТЕ) проліки. Згідно з іншими варіантами реалізації К'Є може являти собою проліки діаміду фосфонової кислоти. Згідно з іншими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, В" може являти собою фрагмент проліків циклічного 1-арил-1,3- пропанілового складного ефіру (Нербігес). Згідно з деякими варіантами реалізації, наведеними у даному параграфі, КА може являти собою проліки циклосалігенілу (сусіозаї).
І0126| Приклади підходящих сполук формули (І) включають, але не обмежуються ними, наступні:
МН» МН» (е) ї ем м МН
А в Кг Д но М (с) но М в) но М Ге)
Ма-- ї - ма--- - ма-- ї т но т | но т | но т но о МН» "МН
М М сх
МН М дО но М М МН» но М о но М о ма--- ї т ма--- ї 5 Ма КЗ щ 5 но ж | но у: | но у:
ТУМН МН» щ й М
М М м р но М о но М о но М М МН» ма У й ма--- т 5 Мма-- є 5 но ЖЕ , но ЖЕ , но ЖЕ ,
МН»
МН» его
МН» й; м" Зо
М зом | А но о / | Мм7 оо В;
А но о МаХ- ї - 4 ДА но ці М ОКУ 9 Е (о; Мат яз о ш (ої Е м у / ит но ї ! о і 7 ' або їх фармацевтично прийнятну сіль.
І0127| Додаткові приклади підходящих сполук формули (І) включають, але не обмежуються ними, наступні:
МН» ГФ) Ге!
М М
МН МН с Сх "сх р но М ОО юо М ОО юо М М МНь н-й 3-й н-й--, н-й - но т , но ж | ні Е і
МН»
М сх "о дО7 по) М М ру на--5 но Е , або їх фармацевтично прийнятну сіль. (0128) Додаткові приклади сполук формули (І) включають наступні:
МН» ет 3 2 7 ща но--о--о--7о о мо м,» ні Е , о
Й МН о) в) о г | Ж
Ї Ї Ї М - носило сето о М МН» но но (но Око
МА 8 5 но Е ,
щ
М Жах
М о о в) тс
ЇЇ Ї ЇЇ М - но-ю-о--о-е-о о М смн, но но (но р м, но Е , (0)
МН»
МН
Ме 9 27 А оо но но--ев--о--о- о но--П-се--б-о---о о то но но на Й он онооон ра 377 К-Ї 5 Мї- Я - но Е ! но т ,
МН» МН»
Е. ? ? ? | А. (в) (в) о с | Я но--е- ооо ка мих но- о. о. о о г М
М3- Я я Мма-- Е; я но Е , но Е , но
МН тек м там ; 7 АК, її и но-в-0-Р-о0-Р--о МО но-Р- 0О-вР-0О-Р-о мо вику лиху он он он КЗ он он он К
Мм- М яз но в і но (З , або їх фармацевтично прийнятну сіль.
І0129| Приклади сполук формули (І) включають наступні:
Мне й 2 9 7 и но-Р-0--о-.6-о о Мо і М но ТЕ , (9)
Й МН о) с) о г | Ж
Ї ЇЇ Ї М - но-й-о--о-й-о о МО Мне но но (но в'я п я но Е ,
о МН»
МН М сх
М о о о Ст о о о г но--Р--о--Р--о--Р-о м7ото Її ої в м
І но--77о- оо о м но но но, ех и он он дн КУ но Е і но Е , або їх фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇО130| Додаткові приклади сполук формули (І) включають, але не обмежуються ними, наступні: в) о о
МН
МН о о | А о ре о-й-о оо
Ї Моз | о о-Рт-о0 о в нас Мм- б но Е
Ж но Е нс Ф) в) Ге! (в)
МН щи о Сх о о Ї Мм7 оо о-Рт--0 о но Е ор о о м" со 8 | х нас чн КУ
Ма я о но Е з (9) (9) з
Ї
(в)
О.О МН
МН о | ра о | Ї м7 зо о. // Наесто 7МА-Р-о о - я М ге) Н |і х о Ге НІС МН (Ф) КІ М3-- я з
Ма-- 25 но Е но Е , 07 о ,
МН» хх
Г" Ї С
Ху М ів)
М Ге) Ма- Я р
Мн» мих / Х но Е , ,
(в - Ге! о ( | МН ра й б, но Е й ва
Мне
МН» о с й чок р - Ж, М о ма-- з ма-Х І с ри Е
МН» МН» зем зам
М о о м. ЇЇ М о
ОКУ Дель, ма- - Ок - о. В но Е р»
МН» в) я. с обо мо г Ї ес, Ж й» Ї
Е с р М їв)
Нас МН
М ра зе но Е з іо) в) з но (е) но (в) | МН (о) Я ? ре 8 | Мн
Оо-рР-о о у о М (о) А
Й КІ о ой о ро
Мма-5 2 і | ко ії 7 НМ я но Е Мма-
З но Е (в) о но (в) А
МНье Мне з З ру.ь)!фцууучуе М 0) М 0)
ЩО яву пр му Ток но Е но Е щ ві - (в) (в) 5-4 М хх (9) о У Ї « | Ж й 0-Р--0 о М М'смн, пиши -и
Ї ні т о ооо о а
АХ, МН ма- ь о но Е І
І з або їх фармацевтично прийнятну сіль. 5 Синтез
ІО131| Сполуки формули (І) та сполуки, описані в даному документі, можуть бути отримані різними способами. Деякі сполуки формули (І) можуть бути отримані комерційно й/або отримані з використанням відомих процедур синтезу. Загальні схеми синтезу сполук формули (І) і деяких прикладів вихідних речовин, що використовуються для одержання сполук формули (1) представлені й описані в даному документі. Способи, представлені й описані в даному документі, є ілюстративними та не повинні вважатися обмежуючими об'єм формули винаходу в якому-небудь ступені. Фахівці в даній області техніки здатні здійснювати модифікації описаних синтезів і розробляти альтернативні схеми на основі описів, представлених у даному документі; усі такі модифікації й альтернативні схеми включені в об'єм формули винаходу.
Схема 1 ра ва? ра! пе) в'я о) ве » о) -- -» о чита га чна - н с ---»
Няжят са рба Нижнку Се ра я ?рла вза "рда (А)
ВА да? ВМ даг 1 но в'а РОгО ва о - »іс! Овна зе
НО. даже ана -55 Ос дме А -ь
Нюшеєу -- яра Не в і КУ КЗ 2 в3 КЗ "ра вза "ва а дра? о А
Ме ме" пише
Нимяину с ДОА
ВЗА "ВА
І0132| Сполука формули (І), де Б2А являє собою Сі азидоалкіл, може бути отримана з нуклеозиду, наприклад, нуклеозиду формули (А). На схемі 1, Кг, ВзЗа, Іде, Ід»а | В'яє можуть бути такими самими, як Б", ВЗА, ДА, ДА і В'Я описані в даному документі для формули (І), РО! може являти собою підходящу захисну групу та С" може являти собою підходящу відхідну групу. У положенні 5" нуклеозид може бути окиснений до альдегіду з використанням способів, відомих фахівцям у даній області техніки. Підходящі умови окиснення включають, але не обмежуються ними, окиснення Моффата, окиснення Сверна й окиснення Корі-Кіма; і підходящі окиснювачі включають, але не обмежуються ними, періодинан Десса-Мартіна, ІВХ (2-йодбензойна кислота),
ТРАР/ММО (перутенат тетрапропіламонію/М-метилморфолін М-оксид), реагент окиснення
Сверна, РОС (хлорхромат піридинію), РОС (дихромат піридинію), періодат натрію, реагент
Колінза, нітрат амонію церію САМ, МагСтІ2О»;7 у воді, АдгСОз на целіті, гарячу НМОз у водному глімі, Ого-піридин СисСі, РЬЕ(ОАс)-піридин і пероксид бензоїлу-МіВг2». Гідроксиметильна група може бути приєднана до положення 4" пентозного кільця разом із відновленням альдегіду до спирту. Гідроксиметильна група може бути приєднана за допомогою реакції конденсації з використанням формальдегіду й основи, такої як гідроксид натрію. Після додавання гідроксиметильної групи, відновлення проміжної сполуки з 4"-гідроксиметильної групи можна проводити з використанням відновлювального реагенту. Приклади підходящих відновлювальних агентів включають, але не обмежуються ними, МавВнНае їі ЦАІНа. Підходящу відхідну групу, таку як трифлат, можна одержати шляхом заміни водню в гідроксиметильній групі, приєднаної до положення 4", а кисень, приєднаний до положення 5' може бути захищений підходящою захисною групою (наприклад, шляхом циклізації з основою, В'я, або за допомогою окремої захисної групи). Відхідна група може бути замінена азидогрупою з використанням реагенту азиду металу, наприклад, азиду натрію.
Схема 2
МН я РОСІз
Ме
М
/ - м й г у ра! аг шт М | уд: М М М а да но в'я и А ше ій
ВА п: зппра о Машу Ї вгА пе зшшва
Н З ся дрзга 9) Н у - да вза "--4 в 7 аа (В) Ї
ЇЇ ра! раг оуно--вт--о0 в'я очно ВА пі о литва
Н У - ВА
ВЗА ВА
Її АК во ою (в) в'я
ОВ'ЗА оОВ'/А ВА п о апа т Н У с ВА
ВА "ВА
Схема З ва ваг о Ї ва! да? с ви ВА І - ---»--ь 2 вбАд---р.-а ви
Вон о ап що о Й стегон що віник о ан
Нау сна рбА в/о ко Наннну Сн рбА но "вА ВЗА вла (2) ва ра? Го; ва ра? но в Ї дело-----О в'я до анна я ВАР ана Є
Нину-- 5 - ки де й Нет нб "рад да ТраА (с) ра вра: Ї в рег но в'я п 1А й о хх РОсіз --е ї п о В й
Коти Ши амінокислота або ефір ДНА бе пр
Н я - в амінокислоти Нн т - ди че в дз дав (С) 0133) Сполуки формули (І), що містять групи, що містять фосфор, у положенні 5' кільця пентози, можуть бути отримані із застосуванням різних способів, відомих фахівцям у даній області. Приклади способів наведені на Схемах 2 і 3. На схемах 2 і 3, ке, Інга, ФІНЗа, да, да і В'я можуть бути такими самими, як БМ, В2А, ВЗА, ВА, ВА і В'ЯА описані в даному документі для формули (І). Сполука- попередник, що містить фосфор, може бути приєднана до нуклеозиду, наприклад, сполуки формули (В). Як показано на Схемі 2, після комбінації сполуки-попередника, що містить фосфор, будь-яка з відхідних груп може бути розщеплена у підходящих умовах, наприклад, при гідролізі. Додаткові групи, що містять фосфор, можуть бути приєднані застосуванням способів, відомих фахівцям у даній області, наприклад, із застосуванням пірофосфату. 0134) Згідно з деякими варіантами реалізації алкоксид може бути отриманий зі сполуки формули (0) із застосуванням металоорганічного реагенту, такого як реактив Гріньяра.
Алкоксид може бути приєднаний до сполуки-попередника, що містить фосфор. Підходящі реактиви Гріньяра відомі фахівцям у даній області та включають, але не обмежуються ними, алкілмагнійхлориди й алкілмагнійброміди. Згідно з деякими варіантами реалізації може бути використана відповідна основа. Приклади підходящих основ включають, але не обмежуються ними, амінні основи, такі як алкіламіни (включаючи моно-, ди- і триалкіламіни (наприклад, триетиламін), необов'язково заміщені піридини (наприклад, колідин) і необов'язково заміщені імідазоли (наприклад, М-метилімідазол)у. Альтернативно, сполука- попередник, що містить фосфор, може бути додана до нуклеозиду з одержанням фосфіту. Фосфіт може бути окиснений до фосфату із застосуванням умов, відомих фахівцям у даній області. Підходящі умови включають, але не обмежуються ними, застосування мета-хлорпероксибензойної кислоти (МХПЕК) та йоду в якості окиснювачів і води як донора кисню. 01351 Сі-є азидоалкіл у положенні 4" може бути відновлений до Сі-є аміноалкілу. Можуть бути використані різні відновлювальні агенти/умови, відомі фахівцям у даній області техніки.
Наприклад, азидогрупа може бути відновлена до аміногрупи через гідрування (наприклад, Не-
Ра/С або НСО2МНА-Ра/сС), реакція Штаудингера, МавНаі/Сосі»-6 НгО, Ее/МНасІ або 2п/МНасІ. 0136) Якщо 275, 272А або 23А сполук формули (І) являє собою сірку, сірка може бути введена за допомогою різних способів, відомих фахівцям у даній області. Згідно з деякими варіантами реалізації сірка може бути частиною сполуки-попередника, що містить фосфор, наприклад,
Ї З вно що -- Сабо деко. с во або ВА. Альтернативно, сірка може бути введена за допомогою сульфуючого реагенту. Підходящі сульфуючі реагенти відомі фахівцям у даній області та включають, але не обмежуються ними, елементарну сірку, реагент Лавессона, циклооктасірку, ЗН-1,2-бензодитіол-З-он-1,1-діоксид (реагент Бокажа), 3-((М,М- диметиламінометиліден)аміно)-ЗН-1,2,4-дитіазол-5-тіон (оп) і біс(3- (триетоксисиліл)пропіл)утетрасульфід (ТЕ5Т).
ІО137| Підходящі сполуки-попередники, що містять фосфор, можуть бути отримані з комерційних джерел або із застосуванням способів синтезу, відомих фахівцям у даній області.
Приклади та загальні структури сполук-попередників, що містять фосфор, представлені на
Схемах 2 і 3.
ІО138) У процесі синтезу будь-якої зі сполук, описаних у даному документі, при бажанні, будь-яка з гідроксильних груп, приєднаних до кільця пентози, і будь-яка з -МН і/або МН» груп, що містяться у В'яї, може бути захищена однією або більше підходящими захисними групами.
Підходящі захисні групи описані в даному документі. Наприклад, якщо КЗа являють собою гідроксигрупи, КЗа можуть бути захищені триарилметильною групою або силільною групою.
Аналогічно, будь-яка з -МН і/або МН» груп, що містяться у В'я, може бути захищена, наприклад, триарилметильною та силільною групою(ами). Приклади триарилметильних груп включають, але не обмежуються ними, тритил, монометокситритил (ММТ"г), 4,4"-диметокситритил (ОМТГг), 4,4 4"-триметокситритил (ТМТг), 4,44"-трис(бензоїлокси)тритил (ТВТг), 4,4'4"-трис(4,5- дихлорфталімідо)тритил (СРТг), 4,44"-трис(левулінілокси)тритил (ТІ Тв, п-анізил-1- нафтилфенілметил, ді-о-анізил-1-нафтилметил, п-толілдифенілметил, 3-(імідазолілметил)-4,4- диметокситритил, 9-фенілксантен-З9-іл (Ріхуї), 9-(п-метоксифеніл)ксантен-9-іл (Мох), 4- децилокситритил, 4-гексадецилокситритил, 4,4-діоктадецилтритил, 9-(4- октадецилоксифеніл)ксантен-ЗО-іл, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1-піренілметил, 4,4 4"-трис(трет- бутилфеніл)метил (ТТ) і 4,4"-ди-3,5-гексадієнокситритил. Приклади силільних груп включають, але вне обмежуються ними, триметилсиліл (ТМ5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5), триізопропілсиліл (ТІР5), трет-бутилдифенілсиліл (ТВОР5), триізопропілсилілоксиметил і (2- (триметилсиліл)етокси|метил. Фахівцям у даній області буде зрозуміло, що групи, приєднані до кільця пентози, і будь-які -МН і/або МН» групи, що містяться у В':, можуть бути захищені різними
Зо захисними групами, і будь-які присутні захисні групи можуть бути замінені на інші захисні групи.
Вибір і заміна захисних груп перебувають у межах компетенції фахівців у даній області. Кожна) захисна(ї) група(и) може(можуть) бути вилучена(ї) за допомогою способів, відомих у даній області, наприклад, із застосуванням кислоти (наприклад, неорганічної або органічної), основи або джерела фториду.
Фармацевтичні композиції
ІО139| Деякі варіанти реалізації описані в даному документі, відносяться до фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі) і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їх комбінацію. (0140) Термін «фармацевтична композиція» відноситься до суміші однієї або більше сполук, описаних у даному документі, з іншими хімічними компонентами, такими як розріджувачі або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. Крім того, фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом взаємодії сполук з неорганічними або органічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, соляна кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та саліцилова кислота. Фармацевтичні композиції зазвичай призначені для конкретного передбачуваного способу введення.
ІО141| Термін «фізіологічно прийнятний» означає носій, розріджувач або допоміжну речовину, яка не виявляє негативного впливу на біологічну активність та властивості сполуки. (0142) У даному документі термін «носій» відноситься до сполуки, яка полегшує введення сполуки у клітини або тканини. Наприклад, без обмежень, диметилсульфоксид (ДМСО) є широковикористовуваним носієм, який полегшує проникнення багатьох органічних сполук у клітини або тканини суб'єкта. 0143) У даному документі термін «розріджувач» відноситься до інгредієнта фармацевтичної композиції, який має недостатню фармакологічну активність, але може бути фармацевтично необхідним або бажаним. Наприклад, розріджувач можна використовувати для збільшення маси сильнодіючого лікарського засобу, маса якого занадто мала для здійснення процесів одержання та/або введення. Також розріджувач може являти собою рідину для розчинення лікарського засобу для введення шляхом ін'єкції, проковтування або інгаляції. Звичайною формою розріджувача в даній області техніки є забуферений водний розчин, такий як, без обмежень, фосфатно-буферний сольовий розчин, який імітує склад людської крові. (0144) У даному документі термін «допоміжна речовина» відноситься до інертної речовини, яку додають до фармацевтичної композиції для надання композиції, крім іншого, маси, консистенції, стабільності, зв'язуючої здатності, мастильних властивостей, розпушуваності та тому подібного. «Розріджувач» являє собою один із видів допоміжних речовин. (0145) Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна вводити пацієнту, що являє собою людину, окремо або у вигляді фармацевтичних композицій, в яких вони змішані з іншими активними інгредієнтами, як у випадку комбінованої терапії, або з носіями, розріджувачами, допоміжними речовинами або їх комбінаціями. Відповідна склад композиції залежить від вибраного способу введення. Способи одержання та введення сполук, описаних у даному документі, відомі фахівцям у даній області техніки.
І0146| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути отримані за допомогою відомих способів, наприклад, шляхом звичайних способів змішування, розчинення, гранулювання, одержання у вигляді драже, розтирання у порошок, емульгування, інкапсулювання, включення або таблетування. Крім того, активні інгредієнти містяться в кількостях, ефективних для досягнення поставлених цілей. Багато сполук, що використовуються у фармацевтичних композиціях, описаних у даному документі, можуть перебувати у вигляді солей з фармацевтично сумісними протиіїонами.
ІО147| У даній області техніки існує множина способів уведення сполуки, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральне, ректальне, місцеве, у вигляді аерозолю, у вигляді ін'єкції, парентеральне, включаючи внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньомозкове, інтратекальне, пряме внутрішньошлуночкове, внутрішньочеревинне, інтраназальне й внутрішньоочне. (0148) Сполуку можна вводити місцево, але не системно, наприклад, шляхом ін'єкції сполуки безпосередньо в уражену ділянку часто у вигляді складу з уповільненим усмоктуванням або з
Зо уповільненим вивільненням. Крім того, сполуку можна вводити в складі системи спрямованої доставки лікарських засобів, наприклад, у складі ліпосоми з покриттям тканинноспецифічного антитіла. Ліпосоми спрямовано надходять в органи, де відбувається їх селективне захоплення. 0149) При необхідності композиції можуть міститися в упакуванні або дозуючому пристрої, який може містити одну або більше одиничних лікарських форм, що містять активний інгредієнт.
Упакування, наприклад, може містити металеву або полімерну фольгу, як, наприклад, блістерне упакування. Упакування або дозуючий пристрій можуть бути постачені інструкціями з введення.
Упакування або дозуючий пристрій також можуть містити повідомлення, прикріплене до контейнера, у формі, запропонованої державним органом, що регулюють виготовлення, застосування або реалізацію фармацевтичних засобів, де у повідомленні відображене схвалення органом лікарської форми для введення людині або ветеринарного застосування.
Зазначене повідомлення, наприклад, може являти собою етикетку, схвалену Адміністрацією
США з харчових продуктів і лікарських речовин (ЕРА) для прописуваних лікарських засобів, або схвалений листок-вкладиш. Також можна одержувати композиції, що містять сполуку, описану в даному документі, із застосуванням сумісного фармацевтичного носія, розміщати їх у відповідному контейнері та прикріплювати етикетку, що стосується лікування зазначеного стану.
Способи застосування:
ІО150| Деякі варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до способу полегшення, лікування та/або запобігання вірусної інфекції параміксовірусу, який може включати введення пацієнту ефективної кількості однієї або більше сполук, описаних у даному документі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль).
Згідно з деякими варіантами реалізації суб'єкт страждає від вірусної інфекції параміксовірусу.
ІО151| Інші варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до способу інгібування вірусної реплікації параміксовірусу, який може включати приведення клітини, інфікованої вірусом, у контакт із ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/иабо фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль). Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть діяти як термінатор ланцюга та пригнічувати реплікацію вірусу. бо 01521 Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення інфекції параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для запобігання інфекції параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування реплікації параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування полімеразного комплексу параміксовірусу. 0153) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної інфекцією параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/иабо фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної інфекцією параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну
Зо сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення одного або більше симптомів інфекції, викликаної інфекцією параміксовірусу (такої як описана в даному документі). 0154) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення бронхіоліту та/або трахеобронхіту внаслідок інфекції параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/иабо фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення пневмонії внаслідок інфекції параміксовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення крупу внаслідок інфекції параміксовірусу. 0155) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), можна використовувати для лікування й/або ослаблення респіраторно-синцитіальної вірусної (РСВ) інфекції. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для запобігання респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/иабо фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування реплікації респіраторно-синцитіального вірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук бо формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування полімеразного комплексу РСВ.
ІО156) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної інфекцією РСВ. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної інфекцією РСВ. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення одного або більше симптомів інфекції, викликаних інфекцією РСВ (такої як описана в даному документі).
ІО157| Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення бронхіоліту та/або трахеобронхіту внаслідок інфекції РСВ. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення пневмонії внаслідок інфекції РСВ.
Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або
Зо більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення крупу внаслідок інфекції РСВ.
ІО158) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення інфекції НРІМ-1 й/або інфекції НРІМ-3. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для запобігання інфекції НРІМ-1 й/або інфекції НРІМ-3. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтично прийнятна сіль, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування реплікації НРІМ-1 і/або
НРІМ-3. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування полімеразного комплексу НРІМ-1 і/або полімеразного комплексу НРІМ-3. 0159) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення інфекції НРІМ-2 й/або інфекції НРІМ-4. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для запобігання інфекції НРІМ-2 й/або інфекції НРІМ-4. Згідно з деякими варіантами реалізації бо ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі,
або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування реплікації НРІМ-2 і/або НРІМ-4. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування полімеразного комплексу НРІМ-2 (і/або полімеразного комплексу НРІМ-4.
ІО1601| Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення метапневмовірусної інфекції. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для запобігання метапневмовірусної інфекції. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування реплікації метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для інгібування полімеразного комплексу метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації включаючи зазначені в даному абзаці, метапневмовірус може являти собою метапневмовірус людини. 0161) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка
Зо містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним із вірусу РСВ, вірусу парагрипу та метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним із вірусу РСВ, вірусу парагрипу та метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/(або ослаблення одного або більше симптомів інфекції, викликаної вірусом, вибраним із вірусу РСВ, вірусу парагрипу та метапневмовірусу (такої як описана в даному документі). 01621 Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення бронхіоліту та/або трахеобронхіту внаслідок вірусної інфекції РСВ, вірусної інфекції парагрипу та вірусної інфекції метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення пневмонії внаслідок вірусної інфекції РСВ, вірусної інфекції парагрипу та вірусної інфекції метапневмовірусу. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективну кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) можна використовувати для лікування й/або ослаблення крупу внаслідок вірусної інфекції РСВ, бо вірусної інфекції парагрипу та вірусної інфекції метапневмовірусу.
ІО163| Одна або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, які можуть бути застосовані для лікування, полегшення та/або запобігання параміксовірусної інфекції, можуть являти собою сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, запропоновані у будь-якому з варіантів реалізації, описаних у параграфах (00831-(01 301.
ІО164| Терміни «запобігати» і «запобігання», які застосовують в даному документі, означають зниження ефективності вірусної реплікації й/або інгібування вірусної реплікації до більшого ступеня в суб'єкта, який одержує зазначену сполуку, у порівнянні з суб'єктом, який не одержує зазначену сполуку. Приклади форм запобігання включають профілактичне введення пацієнту, який був або може бути підданий впливу збудника інфекції, такого як параміксовірус (наприклад, РСВ). 0165) Терміни «лікувати», «вилікування», «лікування», «терапевтичний» і «терапія», які застосовують в даному документі, не обов'язково означають повне вилікування або усунення захворювання або стану. Будь-яке полегшення будь-якої з небажаних ознак або симптомів захворювання або стану може вважатися лікуванням і/або терапією. Крім того, лікування може включати дії, які можуть призводити до погіршення загального самопочуття або зовнішнього вигляду пацієнта. (0166) Терміни «терапевтично ефективна кількість» й «ефективна кількість» застосовують для вказівки кількості активної сполуки або терапевтичного агента, яка викликає зазначену біологічну або медичну відповідь. Наприклад, ефективна кількість сполуки може являти собою кількість, необхідну для запобігання, зниження або полегшення симптомів захворювання або продовження життя пацієнта, що одержує лікування. Зазначена відповідь може мати місце в тканині, в організмі у тварини або людини та включає полегшення ознак або симптомів захворювання, яке лікують. Визначення ефективної кількості з урахуванням опису, запропонованого в даному документі, перебуває в межах компетенції фахівців у даній області.
Терапевтично ефективна кількість сполук, описаних у даній заявці, необхідна для дози залежить від способу введення, виду тварини, включаючи людину, що одержує лікування, і фізичних характеристик конкретної розглянутої тварини. Доза може бути адаптована для досягнення цільового ефекту залежно від таких факторів, як маса тіла, дієта, одночасно прийняті лікарські засоби та інші фактори, зрозумілі фахівцям в області медицини.
Зо І0167| Фахівцям у даній області відомі різні показники для визначення ефективності способу лікування параміксовірусної вірусної інфекції. Приклади підходящих показників включають, але не обмежуються ними, зниження вірусного навантаження, зниження реплікації вірусу, зниження часу до сіроконверсії (зниження концентрації вірусу в сироватці пацієнта до невизначеного рівня), зниження захворюваності або смертності в клінічних наслідках і/або інші показники відповіді при лікуванні захворювання. 0168) Згідно з деякими варіантами реалізації ефективна кількість сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість, ефективну для зниження титрів вірусу до невизначених рівнів, наприклад, від приблизно 1000 до приблизно 5000, від приблизно 500 до приблизно 1000 або від приблизно 100 до приблизно 500 геномних копій/мл сироватки.
Згідно з деякими варіантами реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість ефективну для зниження вірусного навантаження у порівнянні з вірусним навантаженням до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, у випадку вимірювання вірусного навантаження до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та після завершення курсу лікування сполукою Формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю (наприклад, через 1 день після завершення). Згідно з деякими варіантами реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість, ефективну для зниження вірусного навантаження до рівня нижче, ніж приблизно 100 геномних копій/мл сироватки. Згідно з деякими варіантами реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість, ефективну для досягнення зниження титру вірусу в сироватці пацієнта в діапазоні від приблизно 1,5 0д до приблизно 2,5 Ід зниження, від приблизно З Ід до приблизно 4 Ід зниження або більше ніж приблизно 5 Ід зниження, у порівнянні з вірусним навантаженням до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, у випадку вимірювання вірусного навантаження до введення сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та після завершення курсу лікування сполукою Формули (І) або фармацевтично прийнятними солями зазначених сполук (наприклад, через 1 день після завершення).
ІО169| Згідно з деякими варіантами реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть призводити щонайменше до 1,2, 3,4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100- бо кратному або більш вираженому зниженню реплікації параміксовірусу щодо рівнів до початку лікування пацієнта, що визначають після завершення курсу лікування (наприклад, через 1 день після завершення). Згідно з деякими варіантами реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть призводити до зниження реплікації параміксовірусу щодо рівнів до початку лікування в діапазоні від приблизно 2- до приблизно 5-кратного, від приблизно 10- до приблизно 20-кратного, від приблизно 15- до приблизно 40-кратного або від приблизно 50- до приблизно 100-кратного. Згідно з деякими варіантами реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть призводити до зниження реплікації параміксовірусу в діапазоні від 1 до 1,5 Ід, від 1,5 Іод до 2 од, від 2 од до 2,5 од, від 2,5 до З од, від З од до 3,5 од або від 3,5 до 4 І0д більшому в порівнянні зі зниженням реплікації параміксовірусу, що досягається із застосуванням рибавірину (Міга7оіїефФ), або можуть досягати зниження, аналогічного зниженню при терапії із застосуванням рибавірину (МігагоЇеф), за більш короткий час, наприклад, за один тиждень, два тижні, один місяць, два місяці або три місяці, у порівнянні зі зниженням, що досягаються після шести місяців терапії із застосуванням рибавірину (Міга7оїеф)). 01701 Згідно з деякими варіантами реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей являє собою кількість, ефективну для досягнення стійкої вірусної відповіді, наприклад, у вигляді невизначеного або по суті невизначеного вмісту РНК параміксовірусу (наприклад, менше, ніж приблизно 500, менше, ніж приблизно 400, менше, ніж приблизно 200, або менше, ніж приблизно 100 геномних копій на мілілітр сироватки) у сироватці пацієнта протягом щонайменше приблизно одного тижня, двох тижнів, одного місяця, щонайменше приблизно двох місяців, щонайменше приблизно трьох місяців, щонайменше приблизно чотирьох місяців, щонайменше приблизно п'яти місяців або щонайменше приблизно шести місяців після завершення терапії.
ІЇО171| З часом збудник інфекції може виробляти стійкість до одного або більше терапевтичних агентів. Термін «стійкий», який застосовується у даному документі, відноситься до штаму вірусу, що демонструє вповільнену, знижену і/або нульову відповідь на дію терапевтичного(их) агента(ів). Наприклад, після лікування із застосуванням противірусним агентом вірусне навантаження для пацієнта, інфікованого стійким вірусом, може бути знижена меншою мірою у порівнянні зі зниженням вірусного навантаження для пацієнта, інфікованого
Зо нестійким штамом. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити пацієнту, інфікованому РСВ, стійкому до одного або більше різних агентів проти РСВ (наприклад, до рибавірину) для полегшення та/або лікування інфекції РСВ. Згідно з деякими варіантами реалізації розвиток одного або більше стійких штамів РСВ може бути уповільнений у випадку лікування пацієнта сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю у порівнянні з розвитком одного або більше штамів
РСВ, стійких до інших агентів проти РСВ. 01721 Згідно з деякими варіантами реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть знижувати відсоток пацієнтів з ускладненнями при РСВ інфекції у порівнянні з відсотком пацієнтів з ускладненнями при лікуванні рибавірином. Наприклад, відсоток пацієнтів з ускладненнями при лікуванні сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю може бути на 1095, 2595, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095 менше у порівнянні з відсотком пацієнтів при лікуванні рибавірином. 01731 Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, описану в даному документі, можна застосовувати в комбінації з одним або більше додатковими агентами. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати в комбінації з одним або більше агентами, у цей час застосовуваними для лікування РСВ. Наприклад, додатковий агент може являти собою рибавірин, палівізумаб або
РСОВ-ІГВВ (імуноглобулін для внутрішньовенного введення). Додаткові агенти для лікування
РСВ включають, але не обмежуються ними, АЇ.М-К5ЗМОЇ (міРНК агент із послідовністю, що кодує (5-3) ЧааСОСООАСаСААДАсаСААсСіатат (5ЕО ІО МО. 1) й антизначеннєвою послідовністю (5-3)
СООСАСОШООСОААсАсСсСсатат (ЗЕО ІЮ МО. 2), АІпуїат Рпаптасецшііса!5, публікація заявки на патент США Мо 2009/0238772, поданої 15 груд. 2008), ВМ5-433771 (1-циклопропіл-3-|((1-(4- гідроксибутил)бензімідазол-2-іл|метиліімідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он), КРІ-641 4,4"-біс-(4,6-біс-|3- (біс-карбамоїлметил-сульфамоїл)-феніламіно)|-(1,3,5)триазин-2-іламіно)-біфеніл-2,27- дисульфонова кислота), К5М604 ((5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5-феніл-2,З-дигідро-1 Н- бензо(ге|П1 4Ідіазепін-З-іл) сечовина), МОтТ-637 5,5-біс1-((5-аміно-1 Н- тетразоліл)іміно)метил)|2,24"-метилідин-трисфенол), ВтТАЗВ881 (к)-90-(4-хлорфеніл)-1-(4- фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо (1"271,2|піроло|3,4-с|Іпіридин-5(9БН)-он), ТМО-353121 (2-((6- бо ІЦ2-(З-гідроксипропіл)-5-метилфеніліаміно|метил|-2-(З-(морфолін-4-
іл)упропіл|аміно|бензімідазол-1-іл|метил|-б-метилпіридин-3-ол) (Тіроїес), МвХх-300 (22- біс(докозилоксі-оксиметил)пропіл-5-ацетамідо-3,5-дидезокси-4,7,8,9-тетра-О-(натрій оксисульфоніл)-О-гліцеро-альфа-О-галакто-2-нонуло-піранозиді|онат), УМ-53403 (6-4-МКбіфеніл- 2-ілкарбоніл)аміно|бензоїлу-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-тієноЇ3,2-4111|бензазепін-2- карбоксамід), мотавізумаб (Меаді-524, Медіттипе), Меаі-559 (рекомбінантний КЗМ А2 ср248/404/1030/А5Н), Меаі-534 (кандидат векторної вакцини рекомбінантного вірусу парагрипу людини/бичачого типу З (РІМ3)/ К5М Е2), Меді-557, ЕМУ568 і вакцина на основі вірусоподібних частинок КЗМУ-Е (Момамах). (0174) Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити разом із одним або більше додатковими агентами в одній фармацевтичній композиції. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити з одним або більше додатковими агентами у вигляді двох або більше окремих фармацевтичних композицій. Наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити у першій фармацевтичній композиції та щонайменше один із додаткових агентів можна вводити в другій фармацевтичній композиції. У випадку застосування щонайменше двох додаткових агентів один або більше додаткові агенти можуть перебувати у першій фармацевтичній композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один із інших додаткових агентів може перебувати в другій фармацевтичній композиції.
І0175| Порядок введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й одного або більше додаткових агентів може варіюватися. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити перед усіма додатковими агентами. Згідно з іншими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити перед щонайменше одним із додаткових агентів.
Згідно з іншими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити одночасно з одним або більше додатковими агентами. Згідно з іншими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити після введення щонайменше одного додаткового агента. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити після введення всіх додаткових агентів.
ІО176| Потенційна перевага застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковими агентами, описаними у параграфі 0173), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, може являти собою зниження необхідних кількостей однієї або більше сполук з параграфа (0173| (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки), що є ефективними при лікуванні хворобливих станів, описаних у даному документі (наприклад, РСВ і/або грипу), у порівнянні з кількостями, необхідними для досягнення аналогічного терапевтичного результату при введенні однієї або більше сполук з параграфа (0173), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, без сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, кількості сполуки, описаної у параграфі (01731), включаючи її фармацевтично прийнятні солі та проліки, може бути менше у порівнянні з кількостями сполуки, описаної у параграфі (0173), включаючи її фармацевтично прийнятні солі та проліки, необхідним для досягнення аналогічного зниження вірусного навантаження у випадку введення у вигляді монотерапії. Інша потенційна перевага застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковими агентами, описаними у параграфі (0173), включаючи фармацевтично прийнятні солі та проліки зазначених сполук, полягає в тому, що застосування двох або більше сполук з різними механізмами дії може служити більш серйозною перешкодою розвитку стійких штамів вірусу в порівнянні з випадком уведення сполуки у вигляді монотерапії.
І0177| Інші переваги застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковими агентами, описаними у параграфі (01731, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, можуть включати практично відсутню перехресну стійкість до сполуки формули (І), сполуки формули (ІІ) і/або сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук й одного або більше додаткових агентів, описаних у параграфі (0173) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки); різні шляхи виведення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й одного або більше додаткових агентів, описаних у параграфі (0173| (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки); практично відсутнє перекривання профілів токсичності сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й одного або більше додаткових агентів, описаних у параграфі (0173| (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки); бо практично повна відсутність значного впливу на цитохром Р450; і/або практично відсутні фармакокінетичні взаємодії між сполукою формули (І), або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, і одним або більше додатковими агентами, описаними у параграфі (0173) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки). 0178) Фахівцям у даній області техніки повинно бути зрозуміло, що підходяще дозування, що вводиться, іп мімо та конкретний спосіб введення можуть бути різними залежно від віку, маси, тяжкості ураження та видів ссавців, що зазнають лікування, конкретних застосовуваних сполук і конкретного застосування, для якого використовують зазначені сполуки. Фахівець у даній області техніки може визначати ефективні дозування, тобто дозування, необхідні для досягнення бажаного результату, за допомогою традиційних способів, наприклад, клінічних випробувань на людині та досліджень іп міїго.
І0179| Дозування може змінюватися в широкому діапазоні залежно від бажаної дії та терапевтичного показання. Як альтернатива розрахунки дозування можна проводити на підставі площі поверхні тіла пацієнта, що повинно бути зрозуміло фахівцям у даній області техніки.
Незважаючи на те, що точне дозування визначають окремо для кожного лікарського засобу, у більшості випадків можна користуватися деякими загальними міркуваннями, що стосуються дозувань. Щоденна схема дозування дорослому пацієнтул/людині може являти собою, наприклад, введення пероральної дози від 0,01 мг до 3000 мг кожного активного інгредієнта, переважно від 1 мг до 700 мг, наприклад, від 5 до 200 мг. Дозування може включати єдину дозу або послідовність двох або більше доз, що вводяться протягом одного або більше днів, якщо це потрібно суб'єктові. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки вводять безупинно, наприклад, протягом тижня або більше або декількох місяців або років.
ІО180)| У тих випадках, де дозування сполук установлені щонайменше для деяких станів людини, можна застосовувати ті самі дозування або дозування в діапазоні від приблизно 0,195 до 50095, більш переважно від приблизно 2595 до 25095 від зазначеного дозування для людини.
Якщо дозування для людини не встановлене, як у випадку нових фармацевтичних композицій, підходяще дозування для людини можна визначати за значеннями ЕОзо або ІЮОхо або за іншими відповідними значеннями, отриманими у дослідженнях іп мійго або іп мімо, визначеним у дослідженнях токсичності й ефективності у тварин.
ІО181) У випадку введення фармацевтично прийнятної солі дозування можна обчислювати у
Зо перерахунку на вільну основу. Фахівцям у даній області техніки повинно бути зрозуміло, що у певних ситуаціях необхідно вводити сполуки, запропоновані в даному описі в кількості, що перевищує або навіть значно перевищує зазначений вище кращий діапазон дозувань, для ефективного й інтенсивного лікування особливо агресивних захворювань або інфекцій.
ІЇО182| Дозовану кількість й інтервал між введенням доз можна регулювати для кожного індивідуума таким чином, щоб забезпечувати рівень активного фрагмента у плазмі, який є достатнім для підтримання модулюючої дії або мінімальної ефективної концентрації (МЕК).
Значення МЕК може бути різним для кожної сполуки, але його можна оцінювати за даними, отриманими іп міго. Дозування, необхідні для досягнення МЕК, залежать від характеристик індивідуума та способу введення. Проте, для визначення концентрації у плазмі можна використовувати аналіз ВЕРХ або біологічні дослідження. Інтервали між введенням доз також можна визначати із застосуванням значення МЕК. Композиції слід вводити згідно зі схемою, яка дозволяє підтримувати рівень у плазмі, що перевищує МЕК, протягом 10-9095 від тривалості введення, переважно 30-9095 та найбільше переважно 50-9095. У випадку місцевого введення або селективного захоплення ефективна місцева концентрація лікарського засобу може бути не пов'язана з концентрацією у плазмі.
ІО183)| Слід зазначити, що лікарю будуть відомі способи та час припинення, переривання або зміни введення у випадку токсичності або дисфункції органів. | навпаки, лікар також знає способи зміни способу лікування для забезпечення більш вираженої відповіді, якщо клінічна відповідь є недостатньою (і при цьому викликати токсичність). Величина дози, що вводиться, для лікування зазначеного порушення може бути різною залежно від тяжкості стану, що зазнає лікування, і способу введення. Тяжкість стану можна оцінювати, наприклад, частково за допомогою стандартних способів прогностичної оцінки. Крім того, доза, а також необов'язково й частота введення доз також можуть бути різними залежно від віку, маси тіла та відповіді кожного пацієнта. Програму, порівнянну з обговорюваною вище, можна застосовувати у ветеринарній медицині.
І0184| Можна проводити оцінку ефективності та токсичності сполук, запропонованих у даному документі, за допомогою відомих способів. Наприклад, токсикологічний профіль конкретної сполуки або групи сполук, що містять певні загальні хімічні фрагменти, можна визначати шляхом вимірювання токсичності іп міго відносно клітинної лінії, такої як клітинна 60 лінія ссавця та переважно людини. Результати зазначених досліджень часто дозволяють пророкувати токсичність у тварин, таких як ссавці, або більш конкретно людей. Як альтернатива можна визначати токсичність конкретних сполук у тваринній моделі, такій як модель мишей, пацюків, кроликів або мавп. Ефективність конкретної сполуки можна оцінювати за допомогою деяких загальновідомих способів, таких як способи іп міо, тваринні моделі або клінічні випробування на людях. При виборі моделі визначення ефективності фахівці в даній області техніки можуть керуватися рівнем техніки, що дозволяє підбирати відповідну модель, дозу, спосіб і/або схему введення.
ПРИКЛАДИ
ІО185) Додаткові варіанти реалізації більш докладно представлені у наступних прикладах, які не обмежують об'єм пунктів формули винаходу в якому-небудь ступені.
ПРИКЛАД 1
Одержання сполуки ТА (в) (в) (в) но-х,0 зд, чи но-х,0 зд че но-х«,0 А--- нНб є ММтО ЕЕ ММтО 11 1-2 1-3 (в) (в) (в) /де 0-2 о пу ТО ут Манн
ММтОб ММтО ММмтО 1-4 1-5 1-6 о (в) и но- и 2-К м /000000---- шу о мММмто СЕ ні 1-7 1А
І0186| Одержання (1-2): До розчину 1-1 (50 г, 203 ммоль) у безводному піридині (200 мл) додавали ТВОРБ-СІ (83,7 г, 304 ммоль). Реакцію залишали протікати протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували при низькому тиску з одержанням залишку, який розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням ефіру 5-ОТВОРЗ у вигляді білої піни (94 г).
І0187| До розчину ефіру 5-ОТВОРЗ (94,0 г, 194,2 ммоль) у безводному ДХМ (300 мл) додавали нітрат срібла (66,03 г, 388,4 ммоль) і колідин (235 мл, 1,94 моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 15 хвилин суміш охолоджували до 0"С і монометокситритилхлорид (239,3 г, 776,8 ммоль) додавали у вигляді однієї порції. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш фільтрували через целіт і фільтрат розбавляли ТВМЕ. Розчин послідовно промивали 1М лимонною кислотою, розбавляли сольовим розчином і 595 бікарбонатом натрію. Органічний розчин сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням повністю захищеної проміжної сполуки у вигляді жовтої піни. 0188) Зазначену повністю захищену проміжну сполуку розчиняли в толуолі (100 мл) і розчин
Зо концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у безводному ТГФ (250 мл) й обробляли ТВАЕ (60 г, 233 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год при кімнатній температурі, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок брали в етилацетаті та розчин спочатку промивали насиченим бікарбонатом натрію й потім сольовим розчином. Після висушування над сульфатом магнію, розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5095 ЕА у ПЕ) з одержанням 1-2 (91 г, 86,490) у вигляді білої піни.
ІО189| Одержання (1-3): До розчину 1-2 (13,5 г, 26 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали піридин (6,17 мл, 78 ммоль). Розчин охолоджували до 0"С і періодинан Десса-Мартіна (33,8 г, 78 ммоль) додавали у вигляді однієї порції. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі та гасили шляхом додавання розчину Маг52Оз (4905) і водного розчину бікарбонату натрію (495) (розчин доводили до рН 6, «150 мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Органічний шар відокремлювали, промивали розведеним сольовим розчином і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані (100 мл) ії розчин обробляли 3795 водним формальдегідом (21,2 г, 10 екв.) і 2 н. водним гідроксидом натрію (10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після перемішування протягом 0,5 год при кімнатній температурі надлишок водного гідроксиду натрію видаляли насиченим МНС (7150 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розділяли між етилацетатом і 595 бікарбонатом натрію. Органічну фазу відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (295 Меон у ДХМ) з одержанням діолу 1-3 (9,2 г, 83,6965) у вигляді білої піни.
ІО190| Одержання (1-4): Сполуку 1-3 (23 г, 42,0 ммоль) двічі спільно випарювали з толуолом.
Залишок розчиняли у безводному ДХМ (250 мл) і піридині (20 мл). Розчин охолоджували до 0"С і трифторметансульфоновий ангідрид (24,9 г, 88,1 ммоль) додавали по краплях протягом 10 хвилин. При даній температурі реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин. Реакційну суміш контролювали за допомогою ТШХ (ПЕ:ЕА - 2:11 ії ДХМ:МеОнН - 15:1). Після завершення реакційну суміш гасили водою (50 мл) при 0"С. Суміш перемішували протягом 30 хвилин й екстрагували ЕА. Органічну фазу сушили над Маг5О5х і фільтрували через пробку з силікагелю.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5095 ЕА у ПЕ) з одержанням 1-4 (30,0 г, 88,3905) у вигляді коричневої піни.
І0191| Одержання (1-5): До розчину 1-4, що перемішується (4,4 г, 5,42 ммоль) у безводному
ДМФА (50 мл) додавали Ман (260 мг, 6,5 ммоль) при 0"С в атмосфері азоту. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Розчин використовували на наступній стадії без додаткової обробки.
І0192| Одержання (1-6): До розчину, що перемішується, додавали МамМз (1,5 г, 21,68 ммоль) при 0"С в атмосфері азоту, і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш гасили водою, екстрагували ЕА, промивали сольовим розчином і сушили над Ма5О»х. Концентровану органічну фазу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 0193) Одержання (1-7): До розчину 1-6 (3,0 г, 5,4 ммоль) у безводному 1,4-діоксані (18 мл) додавали Маон (5,4 мл, 2М у воді) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕА, промивали сольовим розчином і сушили над Мд5О54. Концентровану органічну фазу очищали на колонці з силікагелем (3095 ЕА у ПЕ) з одержанням 1-7 (2,9 г, 9395) у вигляді білої піни.
І0194| Одержання (1А): Сполуку 1-7 (520 мг, 0,90 ммоль) розчиняли у 8095 НСООН (20 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год і контролювали за допомогою
ТШХ. Розчинник видаляли та залишок обробляли МеоОН і толуолом 3 рази. Додавали
МНз/Меон і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин.
Розчинник концентрували досуха та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням 1А (120 мг, 44,495) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ-РХМС: т/7 302,0 (М.-НІ", 324,0 |ІМ--Маї".
ПРИКЛАД 2
Одержання сполуки 2А о (о) МН» ве 7 7
М Мн М м 09 У о ма- о
ММмто СЕ мм СЕ мМмто 17 2-1 2-2
І Мне йх
М у
Ма- о ні 2А 0195) Одержання (2-1): До розчину 1-7, що перемішується (1,1 г, 2,88 ммоль) у безводному
ДХМ (10 мл) додавали ММТ"ТСІ (1,77 г, 5,76 ммоль), АоМоОз (1,47 г, 8,64 ммоль) і колідин (1,05 г, 8,64 ммоль) при 25"С в атмосфері М». Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 год. Додавали Меон (20 мл) і розчинник видаляли досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (2095 ЕА у ПЕ) з одержанням 2-1 (1,6 г, 85,195) у вигляді білої піни.
ІО196| Одержання (2-2): До розчину 2-1, що перемішується (800 мг, 0,947 ммоль) у безводному Месм (10 мл) додавали ТРЗСЇ (570 мг, 1,89 ммоль), ОМАР (230 мг, 1,89 ммоль) і
ТЕА (190 мг, 1,89 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 12 год.
Додавали МНАОН (25 мл) і суміш перемішували протягом 2 год. Розчинник видаляли та залишок очищали на колонці з силікагелем у вигляді жовтої піни. У результаті додаткового очищення за допомогою преп-ТШХ одержали 2-2 (700 мг, 87,195) у вигляді білої твердої речовини.
І0197| Одержання (2А): Сполуку 2-2 (300 мг, 0,355 ммоль) розчиняли у 8095 НСООН (5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год, і контролювали за допомогою
ТШХ. Розчинник потім видаляли та залишок обробляли Меон і толуолом (3 рази). Додавали
МНз/Меон їі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Розчинник видаляли та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням 2А (124 мг, 82,695) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ-РХМС: п/2 301,0 (МАНІ, 601,0 (2М-АНЕГ.
ПРИКЛАД З
Одержання сполуки 14А но о тро но Го тв5о о Грго
Ма -- в Ма М / Ж Ма . уд
ММТО в но ко 9 тво ОО
ААД-1 Ад-2 АА-3 с тво с но -- пес е ах код кох ші і М --» Ю М - ж в М
Ма- МЛ г Ма КЛ г Ма уд тво в 9 тввб в о ні в 9
АА-А АА-5 АА
НОМ не оо Те -- М3- - - - - - - М3- - - 0 є б в гене 14.1 14А
ІО198| Одержання (АА-2): АА-1 (2,20 г, 3,84 ммоль) розчиняли у 8095 НСООН (40 мл) при кімнатній температурі (18"С). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год.
Розчинник видаляли при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії з використанням 5095 ЕА в гексані з одержанням АА-2 (1,05 г, 91,390) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇО199| Одержання (АА-3): До розчину АА-2, що перемішується (1 г, 3,32 ммоль) у безводному піридині (20 мл) додавали ТВЗСІ (747 мг, 4,98 ммоль) й імідазол (451 мг, 6,64 ммоль) при кімнатній температурі (167"С) в атмосфері М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Отриманий розчин концентрували досуха при зниженому тиску та залишок розчиняли в ЕА (100 мл). Розчин промивали насич. розчином МанНсоОз і сольовим розчином і сушили над безводним Мд5ЗО»4. Розчин концентрували досуха та залишок очищали на колонці з силікагелем з використанням 2095 ЕА в гексані з одержанням АА-3 (1,4 г, 79,595) у вигляді білої твердої речовини.
Зо (0200) Одержання (АА-4): До розчину АА-3, що перемішується (1,50 г, 2,83 ммоль, 1,00 екв.) у безводному СНІСМ (28 мл) додавали ТРЗСЇ (1,71 г, 5,80 ммоль, 2,05 екв.), ОМАР (691,70 мг, 5,66 ммоль, 2,00 екв.) і ТЕА (573,00 мг, 5,66 ммоль, 2,00 екв.) при кімнатній температурі (157С).
Суміш перемішували протягом 2 год. Додавали МНз.НгО (20 мл) і суміш перемішували протягом
З год. Суміш екстрагували ЕА (3хб60 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (3095 ЕА у ПЕ) з одержанням АА-4 (2,3 г, неочищена) у вигляді жовтої піни.
ІО2О1| Одержання (АА-5): До розчину АА-4, що перемішується (1,90 г, 2,34 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл) додавали ОЮОМТТСІ (1,82 г, 3,49 ммоль) і 2,4,6-триметилпіридин (1,00 г, 8,25 ммоль) при кімнатній температурі (1572) в атмосфері М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Додавали МеоОН (20 мл). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували досуха. Залишок розчиняли в ЕА (80 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (5956 МеонН у ДХМ) з одержанням АА-5 (1,4 г, неочищена) у вигляді білої твердої речовини. (0202| Одержання (АА): АА-5 (2,40 г, 2,60 ммоль) розчиняли у ТВАЕ (10 мл, 1М у ТГФ).
Суміш перемішували при кімнатній температурі (15"С) протягом 30 хвилин. Суміш концентрували досуха та залишок розчиняли в ЕА (60 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над М95О05 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (595 МеОН у ДХМ) з одержанням АА (1,50 г, 95,895) у вигляді білої твердої речовини. ЕЗІ-М5: т/2 625,3 |ІМ--Маг. (0203) Одержання (14-1): До розчину АА (60,0 мг, 99,57 мкмоль, 1,00 екв.) у піридині (1 мл) додавали ангідрид ізомасляної кислоти (31,50 мг, 199,13 мкмоль, 2,00 екв.) в 1 порції при кімнатній температурі (15"С) в атмосфері М. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Суміш концентрували та залишок розділяли між ЕА та водою. Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином і сушили над безводним Маг50О». Суміш фільтрували та фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (3095 ЕА у ПЕ) з одержанням 14-1 (59,00 мг, 79,7795) у вигляді білої твердої речовини. (02041) Одержання (14А): 14-1 (57,00 мг, 76,74 мкмоль, 1,00 екв.) розчиняли у 8096 СНЗУСООН (8 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі (1572) протягом 12 год. Суміш концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (2,596 МеонН у ДХМ) з одержанням 14А (23,00 мг, 68,0595) у вигляді білої піни. ЕБІ-М5: т/2 441,2 МАНІ, 463,2
ІМ-Мар".
ПРИКЛАД 4
Одержання сполуки 15А
НОМ не
Н МНОМт чі г ( а й г у ее но СЕ о ОО Об
АА Шо: Шо 1541 15А
І0205| Одержання (15-1): 15-1 одержували в такий самий спосіб, як 14-1 з використанням АА (60,00 мг, 99,57 мкмоль, 1,00 екв.) у піридині (1 мл) й пропіонового ангідриду (25,92 мг, 199,13 мкмоль, 2,00 екв.). 15-1 (біла тверда речовина, 56,00 мг, 78,69965).
І02Об| Одержання (15А): Сполуку 15А одержували в такий самий спосіб, як 14А з використанням 15-1 (54,00 мг, 75,55 мкмоль, 1,00 екв.) 15А (біла піна, 18,00 мг, 57,7895). ЕБІ-М5: т/2 413,1 (МААНІ".
ПРИКЛАД 5
Одержання сполуки 16А
Та Но о / (в) г
Н -- МНОМТІ М /
Се А о А ой ма г -Щ-- в о ж у
НО б є бок 16-1 16А
І020О7| Одержання (16-1): 16-1 одержували в такий самий спосіб, як 14-1 з використанням АА (62,00 мг, 102,89 мкмоль, 1,00 екв.) у піридині (1 мл) й ангідриду валеріанової кислоти (38,32 мг, 205,77 мкмоль, 2,00 екв.). 16-1 (біла тверда речовина, 60,00 мг, 75,6595).
ІЇ02О8| Одержання (16А): Сполуку 16А одержували в такий самий спосіб, як 14А з використанням 16-1 (75,00 мг, 97,30 мкмоль, 1,00 екв.) 16А (біла піна, 28,00 мг, 61,4395). ЕБІ-М5: т/2 469,2 (МАНІ.
ПРИКЛАД 6
Одержання сполуки 24А ух ШІ / х
Н Р умкномт ОМ 8, АМНОМТ М / М еру о ух
Ма д Ма М г Ма Ху
НО ново б в вд н т дит ці 2 24-2 г - зу Но о0М- в й 0 ж (в) 24А
І0209| Одержання (24-1): До розчину АА-1, що перемішується (300,0 мг, 497,83 мкмоль) у безводному піридині (0,5 мл) додавали ЮМТтСІ (337,36 мг, 995,66 мкмоль) при кімнатній температурі (177"С) в атмосфері М2. Розчин перемішували при 507"С0-60"С протягом 12 год.
Суміш концентрували досуха при зниженому тиску та залишок розчиняли в ЕА (40 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Му95О4 і концентрували досуха при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем з використанням 2095 ЕА у ПЕ з одержанням 24-1 (300 мг, 66,5995) у вигляді білої твердої речовини.
І0210| Одержання (24-2): До розчину 24-1, що перемішується (100,00 мг, 110,50 мкмоль) у безводному піридині (0,5 мл) додавали ОМАР (6,75 мг, 55,25 мкмоль), ОСС (22,80 мг, 110,50 мкмоль) і н-октанову кислоту (31,87 мг, 221,00 мкмоль) при кімнатній температурі (187С) в атмосфері М». Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Розчин концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем з використанням 1595 ЕА у ПЕ з одержанням 24-2 (98,00 мг, 86,095) у вигляді білої піни.
І02111| Одержання (24А): 24-2 (90,00 мг, 87,28 мкмоль) розчиняли у 8095 СНІСООН (20 мл) при кімнатній температурі (16"С). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш гасили Меон, і суміш концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (595 МеоН у ДХМ) з одержанням 24А (33,00 мг, 88,795) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ-М5: т/2 427,2 МАНІ.
ПРИКЛАД 7
Одержання сполуки 25А но т ІФ) твзо "т (в) тво т. МН о СТЕ о Те в) ту 2
Іо ур т МН. Б ж» т М кові те г ш-/
ММто С ммто ОО ммто в 9 вв-1 вв-2 вв-3 тво Ох, АМНОМТ. Іще) А МНОМТ. кох ов оо
Ман ї, г Мах й г 606
ММтО в ммто в 9 вв- вв
НОМ Но ноу ру
ММтО НО 25-1 25А
І0212| Одержання (ВВ-2): До розчину ВВ-1, що перемішується (500,00 мг, 0,87 ммоль) у безводному піридині (1 мл) додавали ТВ5СІ (236,5 мг, 1,57 ммоль) при 20"С в атмосфері М».
Розчин перемішували при 507"0-607"С протягом 12 год. Розчин концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕА (50 мл). Розчин промивали насич. розчином МанСОз і сольовим розчином і сушили над безводним Мо95О4. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем з одержанням ВВ-2 (510,00 мг, 85,069б5) у вигляді білої твердої речовини. (0213) Одержання (В8В-3): До розчину ВВ-2, що перемішується (430,00 мг, 625,15 ммоль) у безводному МесСмМ (б мл) додавали ТРЗСІ (368,65 мг, 1,25 ммоль), ОМАР (152,75 мг, 1,25 ммоль) і ТЕА (126,52 мг, 1,25 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 2 год. Додавали МНАОН (8 мл) і суміш перемішували протягом З год. Суміш екстрагували ЕА (З3х40 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (2595 ЕА у ПЕ) з одержанням ВВ-3 (500 мг неочищеної) у вигляді жовтої піни.
І0214| Одержання (8В-4): До розчину ВВ-3, що перемішується (500 мг неочищеної, 0,72 ммоль) у безводному ДХМ (7 мл) додавали ЮМТ"ГСІ (365 мг, 1,0 ммоль ) і колідин (305 мг, 2,5 ммоль) і АдДМО:» (184 мг, 1,08 ммоль) при кімнатній температурі (157"С) в атмосфері М2. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Додавали Меон (5 мл). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували досуха. Залишок розчиняли в ЕА (50 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (5906 МеОН у ДХМ) з одержанням ВВ-4 (500 мг, 70,395) у вигляді білої твердої речовини.
І0215| Одержання (ВВ): ВВ-4 (1,00 г, 1,01 ммоль) розчиняли у ТВАЕ (5 мл, 1М у ТІФ) |і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли ЕА (100 мл).
Суміш промивали водою та сольовим розчином і сушили над безводним Мд5О». Органічну фазу концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (3095 ЕА у ПЕ) з одержанням ВВ (0,80 г, 91,595) у вигляді білої твердої речовини. Е5БІ-М5: т/2 873,7 (МАТ.
І0216| Одержання (25-1): До розчину ВВ (100,00 мг, 114,29 мкмоль) у безводному піридині (1,5 мл) додавали ОМАР (2,79 мг, 22,86 мкмоль), ОСС (70,75 мг, 342,88 мкмоль) і н-октанову кислоту (49,45 мг, 342,88 мкмоль) при кімнатній температурі (18"С) в атмосфері М». Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Розчин концентрували досуха при
Зо зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем з використанням 1595 ЕА у ПЕ з одержанням 25-1 (95,00 мг, 83,039б5) у вигляді білої піни.
І0217| Одержання (25А): 25-1 (110,00 мг, 109,87 мкмоль) розчиняли у 8096 СНЗСООН (25 мл) при кімнатній температурі (157С). Суміш перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш гасили
Меон, і розчин концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (5956 МеОН у
ДХМ) з одержанням 25А (30,00 мг, 64,0395) у вигляді білої твердої речовини. Е5БІ-М5: т/2 427,2
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 8
Одержання сполуки 26А а я
Н Шй- о ух 9) х
Среми т - Ф;
Ман о Вос7" чи о АН м Ку о
ММто т з Во 80
ММ Е но Е вв 264 26-2
Но ----х о-« 0. Ж-4 гне ни
З - -
НО ЕЕ
26А (0218) Одержання (26-1): До розчину М-В"С-І -валіну (620,78 мг, 2,86 ммоль) і ТЕА (144,57 мг, 1,43 ммоль) у безводному ТГФ (2,5 мл) додавали ВВ (250,00 мг, 285,73 мкмоль). Суміш спільно випарювали з піридином і толуолом для видалення води. Залишок розчиняли у ТГФ (2,5 мл). Додавали ОІРЕА (369,28 мг, 2,86 ммоль), з наступним додаванням ВОР-СІ (363,68 мг, 1,43 ммоль) і З-нітро-1 Н-1,2,4-триазолу (162,95 мг, 1,43 ммоль) при кімнатній температурі (1875).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год і потім розбавляли ЕА (40 мл).
Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О» і концентрували досуха при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (3095 ЕА у ПЕ) з одержанням
26-1 (220 мг, неочищена) у вигляді білої піни.
І0219| Одержання (26-2): 26-1 (250,0 мг, 232,73 мкмоль) розчиняли у 8095 СНСООН (30 мл).
Розчин нагрівали до 50"С і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш гасили Мен і розчин концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (596 МеонН у ДХМ) з одержанням 26-2 (80,00 мг, 68,8295) у вигляді білої піни. (0220) Одержання (26А): 26-2 (78,00 мг, 156,16 мкмоль) розчиняли в суміші НСі/діоксан (1,5 мл) й ЕА (1,5 мл) при кімнатній температурі (19"С). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин концентрували досуха при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ із одержанням 26А (23 мг, 31,25905) у вигляді білої твердої речовини. Е5ЗІ-М5: т/2 400,20 (МАНІ:,799,36 (2М.АНІ:.
ПРИКЛАД 9
Одержання сполуки 27А нОМтг Не
М- - омтю о Ку о
ОМтг о Сурном ма / Шу в у о в о Е
Му у ід о но Е вв НМ--Вос НМ-Вос
Не 27-1 21-2 нок гне -- « 6 єттяя- вв М3- у Ї
У у
МН» 2ТА (0221) Одержання (27-1): 27-1 одержували в такий самий спосіб, як 26-1 з використанням ВВ (250,0 мг, 276,25 мкмоль), (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (360,11 мг, 1,66 ммоль) і ТЕА (83,86 мг, 828,75 мкмоль). 27-1 (біла піна, 220,0 мг, 72,12905). (0222) Одержання (27-г2): 27-2 одержували в такий самий спосіб, як 26-2 з використанням 27- 1 (230,00 мг, 208,29 мкмоль, 1,00 екв.). 27-2 (біла піна, 80,00 мг, 77,66965). (0223) Одержання (27А): 27А одержували в такий самий спосіб, як 26 з використанням 27-2 (100,00 мг, 200,20 мкмоль, 1,00 екв.). 27А (біла тверда речовина, 56 мг, 59,5795). ЕБІ-М5: т/2 400,0 ІМ-АНІ», 4221 |М--Маї"; 799,1 (2М--НІ", 821,2 (2М--Маг.
ПРИКЛАД 10
Одержання сполуки 13А - - схе та о фа
І МО ---в "з М ---е5 7 М----
Ма г Мах Ї, г Ма г но нб С оМмтО є 2А 13-1 13-2 (о) (о) -- но о Ууутомт о улов о рум у ух -Н- ун
Ма КУ й І: ун рмто ОО о-,0 М А-, ф 13-3 З оомто Ст (в) 13-4 о о
АХ олово -ш8-7 МН ух о Ст 7 ше
Ге) Ге) Ма-- У о ж нія в 13А (0224) Одержання (13-1): До розчину 2А (200 мг, 0,67 ммоль) у безводному піридині (5 мол)
додавали ТВЗСЇІ (120 мг, 0,8 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі та реакційну суміш розбавляли ЕА. Суміш промивали водн. розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар сушили, фільтрували та концентрували з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (595 МеОнН у ДХМ до 2595 Меон у ДХМ із одержанням 13-1 (153 мг, 5595) у вигляді білої твердої речовини. (0225) Одержання (13-2): До розчину 13-1 (54 мг, 0,13 ммоль) у безводному ДХМ (2 мл) додавали колідин (95 мкл, 0,78 ммоль), ОМТСІ (262 мг, 0,78 ммоль) й АдМОз (66 мг, 0,39 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі та потім розбавляли ДХМ (5 мл). Суміш фільтрували через заздалегідь упаковану лійку з целітом і фільтрат промивали водн. розчином МанНсСоОз, 1,0 М розчином лимонної кислоти та потім сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували при низькому тиску з одержанням залишку.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (2595 ЕА у ПЕ до 10090
ЕА) з одержанням 13-2 (83,5 мг, 63,69). (0226) Одержання (13-3): До розчину 13-2 (83 мг, 0,081 ммоль) у ТГФ (1 мл), додавали 1М розчин ТВАБ у ТГФ (0,122 мл, 0,122 ммоль) при температурі крижаної лазні. Суміш перемішували протягом 1,5 год. Суміш розбавляли ЕА та промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ до 596 Меон у ДХМ) з одержанням 13-3 (66,6 мг, 9195) у вигляді білої піни. (0227| Одержання (13-4): 13-3 (66,6 мг, 0,074 ммоль) спільно випарювали з толуолом і ТГФ (3х). Додавали бісР"С)фосфат (33 мг, 0,96 ммоль) і потім спільно випарювали з толуолом (Зх).
Суміш розчиняли у безводному ТГФ (1,5 мл) й охолоджували на крижаній лазні (0 до 5"С).
Послідовно додавали З-нітро-1,2,4-триазол (13 мг, 0,11 ммоль), діїзопропілетіамін (54 мкл, 0,3 ммоль) і ВОР-СІ (28 мг, 0,11 ммоль). Суміш перемішували 2 год при 0-592С, розбавляли ЕІЮАс, промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. водн. МанСОз і сольовим розчином і сушили з
Маг5О4. Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з СНеСі2:і-РІОН (4-1095 градієнт) з одержанням 13-4 (68 мг, 76905) у вигляді білої твердої речовини.
І0228| Одержання (13А): 13-4 (68 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у 8095 НСООН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (3х). Залишок розчиняли у 5095 СНазСМ/Нго, очищали за допомогою звернено-фазової ВЕРХ (С18) з використанням СНзЗСМ ії НгО. Продукт ліофілізували з одержанням 1З3А (4,8 мг, 1495) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/2 - 613,1
ІМ-АНІ», 1225,2 (2М.АНЕ.
ПРИКЛАД 11
Одержання сполуки 17А
Ге) о но шо ХА лов АХА улов о --о
Оу у рот у дя 5-0 Ма М / олені вин
Мт оз мМмто ж 9 ви ні во ва 17-1 ва 17А
І0229| Одержання (17-1): 17-1 (40,7 мг, 5395) одержували таким самим способом з 1-7 (50 мг, 0,087 ммоль) і біс(ізопропілоксикарбонілоксиметил)фосфату (58 мг, 0,175 ммоль) з ОІРЕА (75 мкл, 0,52 ммоль), ВОР-СІ (66,2 мг, 0,26 ммоль) і З-нітро-1,2,4-триазолом (30 мг, 0,26 ммоль) у
ТГФ (0,4 мл) як у випадку 13-4. (02301) Одержання (17А): 17-1 (40 мг, 0,045 ммоль) розчиняли у безводному СНІСМ (0,5 мл) і додавали 4 н. НСІ у діоксані (34 мкл, 0,135 ммоль) при 0-57С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Додавали безводний ЕН (200 мкл). Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (Зх). Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з МЕОН/СНеСІ» (5-795 градієнт) і ліофілізували з одержанням 17А (15,4 мг, 7695) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/2 - 614,15 (МАНІ, 12272 (2М.-НІ.
ПРИКЛАД 12
Одержання сполуки 18А (в) (в) но Го Фі о г МН Фе о д МН нд ооо о-в-0-х ло.
Му г -- т о М3--Я 5/0 - (ЙО Р 3--Я ї-
ММмтоб ід ЗЕ А ЗЕ 1-7 У и ва У- о ВА
І(0231| Одержання (18-1): До розчину 1-7, що перемішується (80 мг, 0,14 ммоль) у безводному СНЗСМ (2,0 мл) додавали М-метилімідазол (0,092 мл, 1,12 ммоль) при 0"С (лазня лід/вода). Потім додавали розчин феніл(ізопропоксі-І -аланінілуфосфохроридату (128 мг, 0,42 ммоль, розчиненого в СНзСМ (0,5 мл)) (отриманого відповідно до загальної методики, описаної в Меспідап еї аї., ). Мед. Спет. (2008) 51:5807-5812). Розчин перемішували при 0-57С протягом години та потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш охолоджували до 0-5"С, розбавляли ЕА з наступним додаванням води (5 мл). Розчин промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. водн. Мансо»з і сольовим розчином і сушили над Мд5О»5. Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) ЕА/гексани (25-10095 градієнт) з одержанням 18-1 (57,3 мг, 49 о) у вигляді піни.
І0232| Одержання (184А): 18-1 (57,3 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у безводному СНіІСМ (0,5 мл) і додавали 4 н. НОСІ у діоксані (68 мкл, 0,27 ммоль) при 0-57С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і додавали безводний ЕН (100 мкл). Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (Зх). Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з МЕОН/СНесСі» (1-795 градієнт) і ліофілізували з одержанням 184А (27,8 мг, 7295) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/ - 571,1 (МАНІ, 11412 (2М.АНГ.
ПРИКЛАД 13
Одержання сполуки 28А но Зло ї о «Коло й 8-х -В- са -- т о тро й о тео Д (о) о тро ут пу Су
Ма 5 -о о. ,0 М --- о оо Ман З - в
ММ Е ле) Е но Е 17 Ж 28-1 Ж 28А (0233| Одержання (28-1): 28-1 (68,4 мг, 44,790) одержували з 1-7 (100 мг, 0,174 ммоль) і біс(трет-бутоксикарбонілоксиметилуфосфату (126 мг, 0,35 ммоль) з ОІРЕА (192 мкл, 1,04 ммоль), ВОР-СІ (133 мг, 0,52 ммоль), і З-нітро-1,2,4-триазол (59 мг, 0,52 ммоль) у ТГФ (1,5 мл), у такий самий спосіб, як 13-4. (0234| Одержання (28А): 28А (31,4 мг, 6795) одержували з 28-1 (68 мг, 0,077 ммоль) у такий самий спосіб, як 17А. Е5БІ-РХМС: пту/я - 627,15 М--Маї!", 121925 (2М.4НІ".
ПРИКЛАД 14
Зо Одержання сполуки 19А о (е) (9) г З Фо (в 5 о где / інн итто-Р-о-к 0, Ж итто-Р-0-5,0, Ж- но-- ло. Ж-Х о о ху о о о Му о
ХУ (в) ГТ Ма-- їх М3- ТКИВ-
Мма- - - 5ох ММмтО Бо 0----5- ГТ НО ЕЕ
ММ Е З 19.1 З 19А 1-7 вро вро
І0235| Одержання (19-1): До розчину 1-7 (100 мг, 0,175 ммоль) у безводному СНІСМ (2 мл) додавали 5-етилтіо-1Н-тетразол в СНзСМ (0,25М; 0,84 мл, 0,21 ммоль). Додавали біс-5АТЕ- фосфорамідат (95 мг, 0,21 ммоль) в СНзСМ (1 мл) при 0-57С по краплях. Суміш перемішували 2 год при 0-5"С в атмосфері аргону. Додавали розчин 7795 т-СРВА (78 мг, 0,35 ммоль) у ДХМ (1 мл) і суміш перемішували 2 год при 0-57С в атмосфері аргону. Суміш розбавляли ЕОАс (50 мл), промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. Мансоз і сольовим розчином і сушили над Мд5ох.
Суміш фільтрували та розчинники випарювали у вакуумі. Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) сумішшю ЕА/гексани (20-10095 градієнт) з одержанням 19-1 (105 мг, 63,695) у вигляді білої піни. (0236) Одержання (19А): 19-1 (105 мг, 0,112 ммоль) розчиняли у безводному СНЗСМ (0,8 мл) і додавали 4 н. НСІ у діоксані (84 мкл, 0,334 ммоль) при 0-5"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали безводний ЕН (100 мкл). Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (Зх). Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з Меон/СНеосСі» (1-795 градієнт) і ліофілізували з одержанням 19А (42,7 мг, 5795) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/: - 692,15 (М-Ма|!", 1339,30 (егМАну.
ПРИКЛАД 15
Одержання сполуки 20А (в); (в) (9) (в о де о 19 (7 оту в) с-Р-0-4 о, Ж- йо В Ку де
Ма- 2- " сі ху 0 0/НН252320974бо А ммтб Р ук УМ мит Е 11 ММ А уз 202 в) о А 9 де --- т ЗОМ в-о-х о м сон ХУ 3 І -
УА но у 20А
ІО237| Одержання (20-2): 1-7 (100 мг, 0,174 ммоль) спільно випарювали з безводним піридином (Зх), толуолом (Зх) ії СНзСМ (Зх), і сушили у високому ваккумі протягом ночі. 1-7 розчиняли в СНзЗСМ (2 мл). Протонну губку (112 мг, 0,52 ммоль), Р"Сіз (49 мкл, 0,52 ммоль) додавали при 0-57"С. Суміш перемішували протягом З год при 0-57С з одержанням проміжної сполуки 20-1. До зазначеного розчину додавали гідрохлорид ізопропілового ефіру І-аланіну (146 мг, 0,87 ммоль) і ТЕА (114 мкл, 1,74 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 год при 0- 5"С. Суміш перемішували 2 год при 0-5"С, потім розбавляли ЕІЮАс. Суміш промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. водн. МанНсСоОз і сольовим розчином і сушили з Маг25О04. Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з СН2СІг/мМеон (0-795 градієнт) з одержанням 20-2 (67 мг, 43,795) у вигляді білої твердої речовини. (02381) Одержання (20А): 20-2 (65 мг, 0,074 ммоль) розчиняли у безводному СНІСМ (0,5 мл) і додавали 4 н. НСІ у діоксані (55 мкл, 0,22 ммоль) при 0-57С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Додавали другу порцію 4 н. НСІ у діоксані (15 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали безводний ЕН (300 мкл).
Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (3х).
Залишок розчиняли у 5095 СНзСМ/НгО, очищали за допомогою звернено-фазової ВЕРХ (С18) з
СНЗСМ і водою, і ліофілізували з одержанням 20А (9 мг, 2095) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/2 - 608,15 (МАНІ, 12153 (2М.-НЕГ.
Зо
ПРИКЛАД 16
Одержання сполуки 23А її ре о олрта в) о МН (в) / 4 23-1 у Лі 4 МН но лишай Х Ї виь ху код, ма- р -9 Й ммМмтО (г 232 1-7 (Ф) о ЧУ мн рі о сеть о о ММА
ШУ-8-7- УМ уро 23А
І0239| Одержання (23-2): До розчину 1-7, що перемішується (100 мг, 0,175 ммоль) у безводному СНЗСМ (2,0 мл) додавали М-метилімідазол (0,14 мл, 1,4 ммоль) при 0"С (лазня лід/вода). Додавали розчин 23-1 (220 мг, 0,53 ммоль, розчинений в 0,5 мл СНзСМ), (отриманий відповідно до загальної методики, описаної у Вопдада, Ї. єї аІ., АС5 Медісіпа! Спетівігу
Ї енег5, (2013) 4(8):747-751). Розчин перемішували при 0-5"С протягом 1 год і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш охолоджували до 0-57С, розбавляли ЕА з наступним додаванням води (5 мл). Розчин промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. водн. МанНсСоОз і сольовим розчином і сушили з Мда5О»х. Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з ЕА/гексани (25-10095 градієнт) з одержанням 23-2 (56,4 мг, 33,7905) у вигляді білої піни. 0240) Одержання (23А): 23-2 (56 мг, 0,0585 ммоль) розчиняли у безводному СНзСМ (0,7 мл) і додавали 4 н. НСІ у діоксані (44 мкл, 0,176 ммоль) при 0-5"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали 4 н. НСІ у діоксані (20! мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали безводний ЕН (100 мкл).
Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (3х).
Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з МЕОН/СНесСі» (1-795 градієнт) і ліофілізували з одержанням 23А (27,6 мг, 6995) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: пу/ - 685,2 МАНІ.
ПРИКЛАД 17
Одержання сполуки 29А
МНОМтт чноМте / х 0 Є а. о с ит а-ро М но-х о. МК орто у о Ге) о М я
ММтЄ в ММмтго вв 29-1
Ге)
МН»
МНОМтг 7 гі ів) М
ІФ) / М дув» ШІ о-Р-о М
З. ув чо йо о. - ху В:
І х ГФ) (Ф) (Ф) 5 (о) Ге) ху - 4 - я / Ма-
М3- їх но Е
Ї НО 5
З м 29А 29-2 (в) вро
(02411) Одержання (29-1): До розчину ВВ (100 мг, 0,114 ммоль) у безводному СНзІСМ (2 мл) додавали розчин біс-з5АТЕ-фосфорамідату (62,2 мг, 0,14 ммоль) в СНІСМ (1 мл) з наступним додаванням 5-етилтіо-ї1Н-тетразолу в СНзСМ (0,25М; 0,56 мл, 0,14 ммоль) при 0-57С0 по краплях. Суміш перемішували 2 год при 0-57С в атмосфері аргону. Розчин 7795 м-СРВА (49 мг, 0,22 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали та суміш перемішували 2 год при 0-57С в атмосфері аргону.
Суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл), промивали 1,0М лимонною кислотою, насич. Мансоз і сольовим розчином і сушили з Мда5ЗО»х. Суміш фільтрували та розчинники випарювали у вакуумі.
Залишок очищали на силікагелі (10 г колонка) з ЕА/гексани (10-10095 градієнт) з одержанням 29- 1 (72 мг, 50,895) у вигляді білої твердої речовини. (02421) Одержання (29А): 29-1 (72 мг, 0,056 ммоль) розчиняли у безводному СНЗСМ (1,0 мл), і 4 н. НОЇ у діоксані (87 мкл, 0,35 ммоль) додавали при 0-57С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Проміжну сполуку 29-2 спостерігали за результатами РХМС.
Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (3х).
Отриманий залишок повторно розчиняли у 8095 НСООН (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 год. Розчинники випарювали при кімнатній температурі та спільно випарювали з толуолом (3х). Додавали безводний ЕН (З3х5 мл). Залишок розчиняли у
БОоь СНІСМ/НгО, очищали за допомогою звернено-фазової ВЕРХ (С18) з використанням СНЗСМ і Н2О, і ліофілізували з одержанням 29А (19,2 мг) у вигляді білої піни. ЕБІ-РХМС: т/: - 669,2
ІМ-АНІ", 133725 (2М--НІ.
ПРИКЛАД 18
Одержання сполуки ЗОА 9 (о) тт
Чо ту пом тр ото г уучномт -еуня ву щу їх -о г М шк т
ММ Е 0.0 и, Ге! вв ря мММмто СЕ 30-1 «оле І о щ- п т ї мок еш оїр0 М А г ря ні
ЗА
0243) Одержання (30-1): 30-1 (98 мг, 72,695) одержували таким самим способом з ВВ (100 мг, 0,114 ммоль) і біс(трет-бутоксикарбонілоксиметил)фосфату (83 мг, 0,35 ммоль) з ОІРЕА (126 мкл, 0,69 ммоль), ВОР-СІ (87 мг, 0,34 ммоль) і З-нітро-1,2,4-триазолом (39 мг, 0,34 ммоль ) у
ТГФ (1,5 мл) у такий самий спосіб, як 13-4. (0244) Одержання (З30А): ЗОА (30,2 мг, 6095) одержували з 30-1 (98 мг, 0,083 ммоль) у такий самий спосіб, як 17А. Е5БІ-РХМС: пу/ - 609,15 М.АНІ», 1217,3 (2МАНЕ.
ПРИКЛАД 19
Одержання сполуки 21А то сі
З.изоно я серп» іо) 21-1 о | о ( Не) ( / МН то З вія о / МН но М о-Р-0 М у укр у
Ма- ) / о о ГТ Мї-х ) і
ММТО в Г в ММТО в 21-2 8 пух 21-4
Не) Ге! тору 21-3 в) но
З. я о МН -то-в-0-х о М- еВ ху но Е 21А нор (0245) Одержання (21-3): Розчин 21-1 (4,7 г, 11,2 ммоль; отриманого згідно з методикою 5 Мага єї аї., Віосогду. Мед. Спет. (2008) 16:7321-7329) й ЕМ (3,4 мл, 24,2 ммоль) у ТГФ (25 мл) додавали по краплях протягом 1 год до розчину М,М-діїзопропілфосфор-амідиту, що перемішується (1,0 мл, 5,5 ммоль) у ТГФ (35 мл) при -75"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Маслянистий залишок очищали на колонці з силікагелем із сумішшю ЕтАс/гексани (2-2095 градієнт) з одержанням 21-3 (1,4 г, 26965). (0246| Одержання (21-4): До розчину 21-2 (50 мг, 0,08 ммоль) і 21-3 (110 мг, 0,11 ммоль) в
СНЗІСМ (1,0 мл) додавали 5-(етилтіо)тетразол (0,75 мл, 0,16 ммоль; 0,25 М в СНІЗСМ). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш охолоджували до -40"С і додавали розчин З3-хлорпероксибензойної кислоти (37 мг, 0,16 ммоль) в СНесСі» (0,3 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 795 розчином
Маг52Оз у насич. водн. МансСоОз. Суміш розбавляли ЕОАс і шари розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином і сушили з Маг2505. Розчинник випарювали та залишок очищали на колонці з силікагелем з ЕІЮАс/гексани (30-10095 градієнт) з одержанням 21-4 (52 мг, 45905).
І0247| Одержання (21А): Розчин 21-4 (52 мг, 0,036 ммоль) в Месм (0,5 мл) і НСІ (45 мкл; 4 н. у діоксані) перемішували 20 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили МебонН і розчинники випарювали. Залишок спільно випарювали з толуолом й очищали на колонці з силікагелем з МеОН/СНесі» (4-1095 градієнт) з одержанням 21А (14 мг, 5195). ЕБІ-РХМС: тп/2 - 702 ІМАНЕІ..
ПРИКЛАД 20
Одержання сполуки 22А о (є; / т. о /
ФС о Ммното й мн но-- о. - о З. уе-л оо о. - у ши боитопігоН о у о ммтб О гам но 21-2 22.2 6)
Шо) я но (Й Фін М. я її С вн
З итхо-в-о -К- У 7то-Р-о-х о М- і) МН (в; МН
Вена Сея ра о ММТО з ра (є) 22А 0248) Одержання (22-2): Суміш 22-1 (0,14 г, 0,24 ммоль; отриманого згідно з методикою, описаною у МО 2008/082601, поданої 28 грудня 2007) і 21-2 (120 мг, 0,2 ммоль) одержували у безводному вигляді шляхом випарювання з піридином і потім розчинення у піридині (3 мл).
Півалоїлхлорид (48 мкл) додавали по краплях при -157С. Суміш перемішували при -1570 протягом 2 год. Реакційну суміш гасили насич. водн. розчином МНАСІ і розбавляли. СНесСі».
Органічний шар промивали сольовим розчином і сушили з Маг5О4. Розчинники випарювали та залишок очищали на колонці з силікагелем з Е(ОАс/гексани (30-10095 градієнт) з одержанням 22-2 (50 мг, 24965).
І0249| Одержання (22-3): Суміш 22-2 (43 мг; 0,04 ммоль) в ССі: (0,8 мл), гідрохлориду ізопропілового ефіру І--валіну (20 мг, 0,12 ммоль) і ЕМ (33 мкл, 0,24 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розбавляли ЕОАс. Суміш промивали насич. водн.
Мансоз і сольовим розчином і сушили з Маг50»х. Розчинники випарювали та залишок очищали на колонці з силікагелем з ізо-РГОН/СНеСі» (2-1095 градієнт) з одержанням 22-3 (35 мг, 7595). (0250) Одержання (22А): Розчин 22-3 (35 мг, 0,03 ммоль) в Месм (0,4 мл) і НСІ (40 мкл; 4 н. у діоксані) перемішували 4 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання МеонН і розчинники випарювали. Залишок спільно випарювали з толуолом й очищали на колонці з силікагелем з МеОнН/СНесСі» (4-1095 градієнт) з одержанням 23ЗА (11 мг,
Б5бов). ЕБІ-РХМС: т/ - 655 МАНІ.
ПРИКЛАД 21
Одержання сполуки 7А
М - М -М - о є (в) Го (в) ют оо о в в ав
МН - - - -- ь - ---і1- - нов ще тввб ще тввб щей 7-4 МН» 7-2 7-3
М М
- (в) - (в)
Асо о. Ки но о щи-
Ай Ку ки АК ння твб Мнммте ТВО СЕ МНММтг 7-4 7-5
М -М - о ГЕ (в) я їй тв5б тв5б МНММт 7- М м г (в) г Хе) твою о ик твого о. омтто-- ) У му но- т сл Й тв8б МНММт тб МНММтт 7-9 7-10
М М
ГУ 0 ГУ 0 твою о ик твого с. то- З Ї му --- Ма- З / му -- - - тьльз тв МНММтт тб МНММт 7-11 7-2 то ЕХ о ча му мМ
НО МНММт но Мне 7-13 ТА
І0251| Одержання (7-2): До розчину 7-1 (20,0 г, 70,1 ммоль) у безводному піридині (230 мл) додавали імідазол (19,1 г, 280,7 ммоль) і ТВ5СІ (42,1 г, 280,7 ммоль) при 25"С. Розчин перемішували при 25"7С протягом 15 год. Суміш концентрували досуха при зниженому тиску та залишок розчиняли в ЕА. Білу тверду речовину одержували та фільтрували. Фільтраційний залишок концентрували досуха з одержанням 7-2 (30,1 г, 8395) у вигляді білої твердої речовини.
І0252| Одержання (7-3): 7-2 (30,1 г, 58,7 ммоль) розчиняли у ТГФ (120 мл) і НгО (80 мл).
Додавали НОАс (260 мл) і потім перемішували при 80"С протягом 13 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок розчиняли в
ЕА та фільтрували. Фільтраційний залишок концентрували досуха з одержанням 7-3 (20,1 г, 8695) у вигляді білої твердої речовини.
І0253| Одержання (7-4): 7-3 (20,1 г, 50,4 ммоль) розчиняли у безводному піридині (200 мл).
Додавали АсгО (7,7 г, 75,5 ммоль) і потім перемішували при 257С протягом 18 год. ММТ"СІ (46,5 г, 151,1 ммоль) і додавали АдМОз (25,5 г, 151,1 ммоль). Розчин перемішували при 25"7С протягом 15 год. Реакційну суміш гасили водою. Суміш концентрували досуха при зниженому тиску та залишок розчиняли в ЕА. Розчин промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (295 МеОнН у ДХМ) з одержанням 7-4 (21,5 г, 6095) у вигляді білої піни.
І0254| Одержання (7-5): 7-4 (4,3 г, 6,0 ммоль) розчиняли в МНз/Меон (40 мл). Суміш перемішували при 257С протягом 20 год. Розчин випарювали досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (296 МеоОН у ДХМ) з одержанням 7-5 (3,1 г, 76,595) у вигляді жовтої твердої речовини. (0255| Одержання (7-6): До розчину 7-5 (3,1 г, 4,6 ммоль) у безводному ДХМ (50 мл) додавали реагент Десса-Мартіна (3,5 г, 8,Р2 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз і Маг252Оз. Органічний шар промивали сольовим розчином
(2х) і сушили над безводним Маг50»х. Розчинник випарювали з одержанням неочищеної 7-6 (2,8 г) у вигляді жовтої піни.
І0256| Одержання (7-7): До розчину 7-6 (2,8 г, 4,2 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) додавали 3796 НСНО (2,7 г, 33,5 ммоль) і 2,0 н. водного розчину Маон (3,0 мл, 6,0 ммоль). Суміш перемішували протягом 12 год при 25"С. Суміш обробляли ЕН (20 мл) і МавВна (2,5 г, 66,9 ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насич. водн. МНАСІ й екстрагували ЕА (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О54. Концентровану органічну фазу очищали на колонці з силікагелем (295 МеОН у ДХМ) з одержанням 7-7 (2,1 г, 72,490) у вигляді жовтої твердої речовини.
І0257| Одержання (7-8): До розчину 7-7 (2,1 г, 3,0 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали піридин (5 мл) і ОМТТСІ (1,0 г, 3,0 ммоль) при 0"С. Розчин перемішували при 25"С протягом 1 год. Суміш обробляли Меон (8 мл) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (295 МеонН у ДХМ) з одержанням 7-8 (1,1 г, 36,790) у вигляді жовтої твердої речовини. (0258| Одержання (7-9): До розчину 7-8 (1,1 г, 1,1 ммоль) у безводному піридині (10 мл) додавали ТВОРЗСІ (0,9 г, 3,3 ммоль) і АоМОз (0,6 г, 3,3 ммоль). Суміш перемішували при 2570 протягом 15 год. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації та фільтрат концентрували при низькому тиску. Залишок розчиняли в ЕА. Отриманий розчин промивали сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (296 МеонН у ДХМ) з одержанням 7-9 (1,2 г, 88,290) у вигляді білої піни.
І0259| Одержання (7-10): До розчину 7-9 (1,2 г, 1,0 ммоль) у безводному ДХМ (15 мл) додавали СІСНСООН (0,6 мл) при -78"С. Суміш перемішували при -20"С протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили насич. водн. МанНСоОз й екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над
Ма?5О» і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (295
Меон у ДХМ) з одержанням 7-10 (693 мг, 76,395) у вигляді білої піни.
І0260| Одержання (7-11): До розчину 7-10 (693 мг, 0,74 ммоль) у безводному ДХМ (25 мл) і піридину (291 мг, 3,70 ммоль) додавали 1720 (312 мг, 1,1 ммоль) у ДХМ (1 мл) по краплях при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили крижаною
Зо водою. Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг50О і випарювали з одержанням 7-11 (442 мг, неочищена) у вигляді жовтої піни.
І0261| Одержання (7-12): До розчину 7-11 (442 мг, 0,41 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл) додавали МакМз (134 мг, 2,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш гасили водою й екстрагували ЕА (20 мл, 2х). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4, і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищали на колонці з силікагелем (196 МеОнН у ДХМ) з одержанням чистої 7-12 (313 мг, 78,695) у вигляді білої піни. (0262) Одержання (7-13): Суміш 7-12 (313 мг, 0,32 ммоль) і МНАЕ (240 мг, 6,5 ммоль) в МЕОН (10 мл) перемішували при 80"С протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видаляли фільтрацією. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок очищали на колонці з силікагелем (590 МеоН у ДХМ) з одержанням 7-13 (102 мг, 5295) у вигляді білої піни.
І0263| Одержання (7А): 7-13 (102 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в СНзСООН (8095). Суміш перемішували при 60"С протягом 2 год і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (595 - 1095 МеОнН у ДХМ) з одержанням неочищеного продукту (67 мг). Неочищений продукт очищали за допомогою преп-ВЕРХ (0,195 МНАНСО: у воді та СНІзСМ) з одержанням 7А (37,5 мг, 6695) у вигляді білої твердої речовини. М: т/2 341 (МАНІ.
ПРИКЛАД 22
Одержання сполуки З1А -М о Мои М 0 ноти нов ис но-к щи
КЗ МН О-- вх МО 20202070 му М но-х / Му но А- Ме оМмтОо- У / Му тв5О МНнММт тв8б МНММт ТВО МНММт 1-1 31-1 31-2
ГЕ" 0-7 ГЕ" 0-7 тво о. твого то», --- - 4 омто- 1 / ме пис и М тввб НМТ ТВО є МНММт 31-3 31-4 у 0-7 о) що 9-7
ТВОРБО-Х 0. Й их твого тус. що Ми » м му
СУ - 5 с 7 тв МНММт твЗО є МНММт 31-5 31-6 (о) М Ге. 53- тою о Коло вд о7то7то-Р-0--,0. ,М-И но (Ф) аку І МУ й М
Ма Ме Сом МНММт
НЯ ММ зро но 311 з 31-8 (о) о М Геї
Хо улов о о ж - -- Як ле Мм- оо на МН ви З1А и (0264| Одержання (31-2): До розчину 7-7, що перемішується (1,92 г, 27,3 ммоль), РРІзз (1,43 г, 54,7 ммоль), ЕН (0,25 г, 54,7 ммоль) у безводному діоксані (20 мл) по краплях додавали
РІАО (1,11 г, 54,7 ммоль) при 0"С. Розчин перемішували при 25"7С протягом 15 год. Реакційну суміш гасили водою й екстрагували ЕА. Суміш промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Маг250О5 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі досуха та залишок очищали на колонці з силікагелем (295 - 59060 Меон у ДХМ) з одержанням 31-1 (1,43 г, 7196) у вигляді білої піни.
І0265| Одержання (31-2): До розчину 31-1, що перемішується (1,43 г, 19,6 ммоль) у ДМФА (15 мл) додавали ТЕА (0,59 г, 58,8 ммоль) і ОМТгСІ (0,99 г, 29,4 ммоль) при 0"С. Розчин перемішували при 257С протягом 12 год. Суміш обробляли Меон (1 мл) і розбавляли ЕА.
Розчин промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Мазо», і концентрували досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (295 МеОнН у ДХМ) з одержанням 31-2 (1,13 г, 5695) у вигляді жовтої твердої речовини.
І0266б| Одержання (31-3): До розчину 31-2, що перемішується (1,13 г, 1,1 ммоль) у безводному піридині (10 мл) додавали ТВОРЗСІ (0,91 г, 3,3 ммоль) і АоМО: (0,61 г, 3,3 ммоль).
Суміш перемішували при 257С протягом 15 год. Тверду речовину видаляли фільтрацією та фільтрат розбавляли ЕА (50 мл). Розчин промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (2960 МеОН у ДХМ) з одержанням 31-3 (1,22 г, 8895) у вигляді білої піни.
І0267| Одержання (31-4): До розчину 31-3, що перемішується (1,22 г, 1,0 ммоль) у безводному ДХМ (15 мл) додавали СЕСНСООН (0,6 мл) при -78"С. Суміш перемішували при - 20"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насич. водн. МанНСОз й екстрагували ДХМ.
Органічний шар сушили над безводним Маг50х і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (2906 МеОН у ДХМ) з одержанням 31-4 (0,52 г, 5695) у вигляді білої піни. бо
І0О268| Одержання (31-5): До розчину 31-4, що перемішується (0,52 г, 0,5 ммоль) у безводному ДХМ (15 мл) і піридині (0,21 г, 2,5 ммоль) по краплях додавали 1120 (0,30 г, 1,0 ммоль) у ДХМ (1 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили крижаною водою. Органічний шар відокремлювали та промивали водою.
Органічний шар сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску з одержанням 31-5 (442 мг неочищеної) у вигляді жовтої піни.
І0269| Одержання (31-6): До розчину 31-5, що перемішується (442 мг, 0,4 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл) додавали МаМз (131 мг, 2,0 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 12 год. Реакційну суміш гасили водою й екстрагували ЕА (20 мл, 2х). Органічний шар промивали водою та сушили над Маг25О54. Органічну фазу випарювали досуха при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (196 МеОН у ДХМ) з одержанням 31-6 (352 мг, 8895) у вигляді білої піни. (0270| Одержання (31-7): Суміш 31-6 (352 мг, 0,35 ммоль) і МНЕ (392 мг, 10,6 ммоль) у
Меон (10 мл) перемішували при 807"С протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видаляли фільтрацією. Розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (295 - 595 Меон у ДХМ) з одержанням неочищеної 31-7 (151 мг). Неочищений продукт очищали за допомогою преп-»ВЕРХ (0195 МНаАНСО:» у воді та СНІСМ) з одержанням 31-7 (71,5 мг, 3295) у вигляді білої твердої речовини. М5: тп/2 641 МАНІ".
І0271| Одержання (31-8): Суміш 31-7 (64 мг, 0,1 ммоль) і біс(півалоїлоксиметил) фосфату після обробки з одержанням безводної форми шляхом випарювання з толуолом, розчиняли в
СНЗІСМ (1 мл) й охолоджували до 0"С. Додавали Ворсі (40 мг, 0,15 ммоль) і ММІ (40 мкл, 0,5 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год. Додавали ЕІОАс і суміш промивали 0,5 н. водн. лимонною кислотою, насич. водн. МаНсСоОз і сольовим розчином, і потім сушили з Маг5Оа.
Розчинники видаляли та залишок очищали на колонці з силікагелем з 395 ізо-РГОН в СНесСі» з одержанням 31-8 (38 мг, 40965).
І0272| Одержання (31А): Розчин 31-8 (30 мг, 0,03 ммоль) в СНзСМ (0,3 мл) і НСІ (30 мкл; 4 н. діоксан) перемішували при кімнатній температурі протягом 100 хвилин. Реакційну суміш гасили
ЕЮН і суміш випарювали. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем з ізо-
РОН/СНеСІг (3-1095 градієнт) з одержанням З1А (10 мг, 5095). ЕБІ-РХМС: п/2 - 681 (МАНІ.
ПРИКЛАД 23
Одержання сполуки 32А
МН МН» сс «о «о
Кк - -у а ма-5 на- 5 но т но ЖЕ 2А З2А (0273) 2А (30 мг, 0,1 ммоль) гідрували в МеОН над 1095 Ра/С при нормальному тиску.
Каталізатор відфільтровували та фільтрат очищали за допомогою ЗФ ВЕРХ на колонці Зупегду 4 тістоп Нуаго-КР (Рпепотіпех). Лінійний градієнт МеоН від 0 до 2095 у 50 мм ацетатного буфера триєтиламонію (рН 7,5) використовували для елюювання. Відповідні фракції поєднували, концентрували та ліофілізували (Зх) з видаленням надлишку буфера з одержанням 32А (17 мг, 6395). ЕБІ-РХМС: т/ - 275,2 МАНІ, 297,1 М--Маї".
ПРИКЛАД 24
Одержання сполуки в8А у о М мн ох н о и тв5О и 2 но око 2 не у М І --- як и С-2 57 Ме нНбоЕ жи тв5б Е тв5б Е в 8-2 8-3
То -М
Ге) доли ФІ о кдд ММ ммло Я! ни ж тб БО твво сво Ми" 8-4 8-5
М (Ф) Го МНММт о. Ка МНММТг
ОМ МНММтг - и Г 7 ки "Я ж з» не ОМ --- мно Ме тв5бї ж Маши М тв5б ТЕ ху твзо Е 8-1 8-8 8-6 М о о куме твовво Ку чуть твоРво 2/7 ї ом и МИМО 7000 твво свои 7000
ТВО р Е вло (в) КД рчимть оту рент 7 твор. Є тре ХО --я ми МОЛ тв5б Е 5 твзо Е 8-71 8-12 /М ІЕМ (е) ік ФІ (Ф) мок «М но У 7 но ЕОМ птоз 8-13 ЗА
І0274| Одержання (8-2): До розчину 8-1 (3,0 г, 11,15 ммоль) у безводному піридині (90 мл) додавали імідазол (3,03 г, 44,59 ммоль) і ТВЗСЇІ (6,69 г, 44,59 ммоль) при 25"7С в атмосфері М».
Розчин перемішували при 25"С протягом 15 год. Розчин концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕА. Розчин промивали насич. МансСоОз і сольовим розчином і сушили над безводним Мо95О4. Розчинник видаляли при низькому тиску з одержанням неочищеної 8-2 (4,49 г, 90905) у вигляді білої твердої речовини. (0275) Одержання (8-3): До розчину 8-2, що перемішується (3,5 г, 7,04 ммоль) у суміші ЕА й
ЕЮН (1:21, 55 мл) додавали Т5ОН (10,7 г, 56,34 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 30"С протягом 8 год. Додавали воду (30 мл) і розчин видаляли досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (1095 МеОнН у ДХМ) з одержанням 8-3 (1,75 г, 6595) у вигляді білої піни.
І0276| Одержання (8-4): До розчину 8-3 (3,4 г, 8,88 ммоль) у безводному піридині (17 мл) додавали колідин (4,3 г, 35,51 ммоль), ЛОМОз (5,50 г, 35,51 ммоль) і ММТ"гСІ (8,02 г, 26,63 ммоль) при 257С в атмосфері М». Суміш перемішували при 257С протягом 12 год. Додавали
Меон (20 мл) і розчинник видаляли досуха при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (1095 ЕА у ПЕ) з одержанням 8-4 (5,76 г, 70905) у вигляді білої піни.
І0277| Одержання (8-5): До розчину 8-4 (2,0 г, 2,16 ммоль) у безводному ДХМ (10 мл) додавали СІ2СНСООН (2,8 г, 21,57 ммоль) по краплях при -78"С. Суміш нагрівали до -107С і перемішували при даній температурі протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили насич.
МансСоз при -107"С. Суміш екстрагували ДХМ, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма50О»5. Розчин концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (1095 ЕА у ПЕ) з одержанням 8-5 (0,99 г, 70905) у вигляді білої піни. (0278) Одержання (8-6): До розчину 8-5, що перемішується (3,5 г, 5,34 ммоль) у безводному
ДМСО (35 мл) додавали ОСС (3,30 г, 16,03 ммоль) і РУу-ТЕА (1,03 г, 5,34 ммоль). Суміш перемішували при 30"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили холодною водою при 0"С й екстрагували ЕА (3х60 мл). Осад фільтрували. Органічні шари промивали сольовим розчином (3х) і сушили над безводним М95О54. Органічну фазу концентрували при низькому тиску з
Зо одержанням неочищеного 8-6 (3,5 г) у вигляді жовтого масла.
І0279| Одержання (8-7): До розчину 8-6, що перемішується (3,5 г, 5,34 ммоль) в МесСМ (35 мл) додавали 3795 НСНО (11,1 мл) і ТЕА (4,33 г, 42,7 ммоль). Суміш перемішували при 257С протягом 12 год. Суміш обробляли ЕН (26 мл) і МаВНа (3,25 г, 85,5 ммоль) і потім перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насич. водн. МНАСІ й екстрагували
ЕА (360 мл). Органічний шар сушили над безводним Моа5О»5», і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (від 1095 ЕА у ПЕ до 5095 ДХМ у ПЕ) з одержанням 8-7 (1,46 г, 4095) у вигляді білої твердої речовини. (0280) Одержання (8-8): До розчину 8-7, що перемішується (1,85 г, 2,7 ммоль) у піридині (24 мл) Її ДХМ (9,6 мл) додавали ЮОМТТСІ (1,3 г, 3,9 ммоль) при -35"С в атмосфері М. Розчин перемішували при 25"С протягом 16 год. Суміш обробляли Меон (15 мл) і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (ЕА у ПЕ від 1095 до 3095) з одержанням 8-8 (1,60 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини.
І0281| Одержання (8-9): До розчину 8-8 (1,07 г, 1,08 ммоль) у безводному піридині (5 мл) додавали АЯМоО:з (0,65 г, 3,79 ммоль) і ТВОРЗСІ (1,04 г, 3,79 ммоль). Суміш перемішували при 257С протягом 16 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕА (50 мл). Отриманий розчин промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Ма50о» і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (1095
ЕА у ПЕ) з одержанням 8-9 (0,93 г, 7095) у вигляді білої піни. (0282| Одержання (8-10): До розчину 8-9, що перемішується (1 г, 0,82 ммоль) у безводному
ДХМ (13,43 мл) додавали ССНСООН (2,69 мл) при -78"С. Суміш перемішували при -107С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили насич. водн. МанНСОз й екстрагували ДХМ.
Органічний шар сушили над безводним Маг50О5, і концентрували при низькому тиску. Органічну фазу очищали за допомогою колоночної хроматографії (МеоОН у ДХМ від 0,595 до 2965) з одержанням 8-10 (0,48 г, 6595) у вигляді твердої речовини.
І0283| Одержання (8-11): До крижаного розчину 8-10 (0,4 г, 0,433 ммоль) у безводному ДХМ (2,7 мл) по краплях додавали піридин (171 мг, 2,17 ммоль) і ТО (183 мг, 0,65 ммоль) при -3570.
Суміш перемішували при -107С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили крижаною водою та перемішували протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували ДХМ (З3х20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг5О, і концентрували при
Зо низькому тиску з одержанням неочищеної 8-11 (0,46 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І0284| Одержання (8-12): До розчину 8-11 (0,46 г, 0,43 ммоль) у безводному ДМФА (2,5 мл) додавали МаМз (42 мг, 0,65 ммоль). Суміш перемішували при 307"С протягом 16 год. Розчин розбавляли водою й екстрагували ЕА (3х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О:, і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (ЕА у ПЕ від 595 до 1595) з одержанням 8-12 (0,31 г, 7095) у вигляді твердої речовини. (0285) Одержання (8-13): До розчину 8-12 (0,31 г, 0,33 ммоль) в Меон (5 мл) додавали МНАГ (0,36 г, 9,81 ммоль) при 70"С. Суміш перемішували при даній температурі протягом 24 год.
Суміш випарювали досуха. Залишок очищали на колонці з силікагелем (Меон у ДХМ від 0,590 до 2,595) з одержанням 8-13 (117 мг, 6095) у вигляді білої твердої речовини.
І0286| Одержання (8А): 8-13 (300 мг, 0,50 ммоль) розчиняли у 8095 НОАс (20 мл). Суміш перемішували при 557"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили Мен і концентрували при низькому тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ з одержанням 8А (100 мг, 61,395) у вигляді білої твердої речовини. Е5БІ-РХМС: п/2 325,1 ІМ -«- НІ".
ПРИКЛАД 25
Одержання сполуки ЗЗА сив РОС, АсгО, ЕВООН са ШВИ маво» (4 ва.) со: шо му З з о) рем, в.т. ма У че (в) тНЕ,40ос,12в МУ У а (о)
ММ ММ о) 3341 33-2 33-3 р. о, т МН ор т МН твого. и й твоике. и Д й ло ? ма , г Ма си г му М- г ммто С 9 ммто СЕ НО СЕ 33-4 33-5 ЗЗА
І0287| Сполуку 33-3 одержували згідно зі схемою, представленою вище. Сполуку ЗЗА можна одержати з використанням способів, відомих фахівцям у даній області техніки, у тому числі як описано у публікації заявки на патент США Мо. 2012/0071434, поданої 19 вересня 2011.
ПРИКЛАД 26
Одержання трифосфатних сполук
ІО288)| Сполуки ЗА, 4А, 9А і 114А: Сухий нуклеозид (0,05 ммоль) розчиняли в суміші РО(ОМе)з (0,7 мл) і піридину (0,3 мл). Суміш випарювали у вакуумі протягом 15 хвилин при температурі лазні 42"С і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали М-метилімідазол (0,009 мл, 0,11 ммоль) з наступним додаванням Р"Сіз (9 мкл, 0,11 ммоль) і суміш залишали при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Реакційну суміш контролювали за допомогою РХМС і відслідковували за появою відповідного нуклеозид-5'і-монофосфату. Після завершення більше 5095 перетворень, додавали пірофосфат тетрабутил-амонію (150 мг), з наступним додаванням
ДМФА (0,5 мл) з одержанням гомогенного розчину. Після 1,5 год при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і завантажували в колонку Ні оай 16/10 з 0О-Зерпагозе для ВЕРХ. Поділ проводили з лінійним градієнтом Масі від
О до 1 н. у 50 мМ трис-буфері (рН 7,5). Трифосфат елюювали при 75-8095. Відповідні фракції концентрували. Знесолення проводили за допомогою звернено-фазової ВЕРХ на колонці
Зупегду 4 тістоп Нудгто-КР (Рпепотіпех). Для елюювання застосовували лінійний градієнт метанолу від 0 до 3095 у 50 мМ триетиламоній-ацетатному буфері (рН 7,5). Відповідні фракції поєднували, концентрували та З рази ліофілізували для видалення надлишку буфера.
ІО289| Сполуки 5А, 6А, 10А і 12А: Нуклеозид 5'-трифосфати з 4-азидоалкільною групою розчиняли у воді (0,1 мл), додавали метанол (3 мл) з наступним додаванням 1095 Ра/сС (З мгГг).
Водень барботували через розчин протягом 2 год. Каталізатор відфільтровували та фільтрат очищали за допомогою ЗФ ВЕРХ на колонці Зупегду 4 тісгоп Нуаго-КР. (Рпепотіпех). Для елюювання застосовували лінійний градієнт метанолу від 0 до 3095 у 50 мМ триетиламоній- ацетатному буфері (рН 7,5). Відповідні фракції поєднували, концентрували та 3 рази ліофілізували для видалення надлишку буфера.
Таблиця 1
Трифосфати, отримані за Прикладом 25
Ро. РР Р.Г (М-1) о
МН
(в) (в) (е) | А но Ї ой о Й о ду -беБ(а) | -23,3803 | -11,97(9). | 540,4 і олюою КУ
М но Ки
ЗА
МН» й (в) (в) (е) | А но Ї ой о Й о о з -вБУаб(а) | -20,7209 | -11,40(4) | 5393 і вою КУ
М 5 но т
АА о)
Ст (о) (в) (в) (І (І (| А -6,68 -11,79 но--й--о---о-й-о а свяца) 72290 зд) 1о
НаМА- - но т
БА
Таблиця 1
Трифосфати, отримані за Прикладом 25 лр'яЯМР пряме лр'яЯмМР М5
Ме)
Мне
С
(в) (е) (о)
ЇЇ ЇЇ (І вч -5,95 Й -11,53 но--в--0--Б--0--я--о о вові |В яв но но но К
Би » но Е бА
Ге! о (о) (в) (о)
ЇЇ ЇЇ ЇЇ М А. -10,31 -11,62 потре ца мона | лома(ду | ЗОВ | дя ваду но но но о»
Мм3- Я з но Е
ЗА о фі (є) (в) (о) її. НА 994 ул потре У мона | зов | 28909 | ява но но но 0»
На- но Е 10А
МН
М Бе в во оте тво
Дим Цими а М - -10,7 Й -11, нот тото появи й яое(ау | 29 | чу92(а) | 9650 он он Ге я
М.3- ВЕ з но Е
ТА
Мне
М Б шІШЕ ШИ во вла ще
М Ж -о, й т з бно м М -в,60(4) 22,13(І) -11,88(9) 537,0 он он он я
На- 5 но т 12А
ПРИКЛАД 27
ДОДАТКОВІ СПОЛУКИ
І0290| Наведені далі способи синтезу є типовими, і їх можна використовувати в якості вихідних для одержання великої кількості додаткових сполук. Приклади сполук формули (І), які можна одержувати за допомогою різних способів, включаючи схеми синтезу, показані й описані в даному документі, наведені нижче. Фахівці в даній області техніки будуть здатні ідентифікувати модифікації запропонованих способів синтезу та здатні вносити зміни в способи на підставі наведеного опису; всі такі модифікації й альтернативні способи не виходять за рамки об'єму формули винаходу.
но
Мне МН и хх и С С
М в) А А но но М О но М о м- и ме- ми- но Е , но Е , но Е ,
МН» щ
Е.
М но « т
А А. но М о но М М МН»
ААУ руль ма-- У . м-- 5 з но їЕ , но я но т
МН» хе ем | М ооо СХ 72 2 А
Ї Ї Ї м7 Зо но-Р--0-Р-о-ьр-о мо но-т-о0-Р-о-- о | | | о о. с У ру он оно он ми й, М» но т , но т , тек МН»
З й йо 2. її ко. У но-Р-0-Р-о0-р-- о о М О но-в--0-ют-ю-р5-о М о
А | | | - оно оно оно он он оно
М и но Е ! но в ; о о
МН у; шк | А. о о о г
ПОКОе НКр М р но Мо пики, М см, о но но по / Нам-х -- ня | но т о Мн»
М М
МН Хе "(7 пе й я но М М МН» но М 4
А руль на-яЯ 2 з Наш-й Я - но Е | но Е в) в)
МН бос. й о-Р--0 І ши о. Її | А
На пре нас. МН У у Шк о содоеня мору но Е ма-5 В; Я 07 то , но Е ,
З
(в)
Око МН
Т о а й чн
Наст 7М-Р--о Мо | А
Ол КУ : де 373 і Кк
Фі Х но Е з в- - 07 о і но т
ПРИКЛАД 28
Аналіз РОВ
І0291| Субгеномний реплікон РСВ 395 Неї а ліцензували від Араїп (ВгооКіуп, МУ) і який був спочатку розроблений Ог. Магк Меерієв ої Сепіег ог Массіпе5 8 Іптітипйу, Ше Кезеагсі Іпвійше аї Макіопм/іде Спіідгеп'є Нозріа! іп Соїштбрив5, Ойпіо. Для одержання субгеномного реплікона РОВ із повнорозмірної рекомбінатної СЕР-експресуючої (гу) РСОВ антигеномної кКДНК видаляли три гени глікопротеїну ЗН, 49 їі РЕ. На їхнє місце вводили ген бластицидин-5-дезамінази (Б54). За допомогою декількох стадій реплікон РСВ був установлений у клітинах НегГа. Клітини Неї а 395 культивували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ), що містить 4500 мг/л О-глюкози, І-глутамін і 110 мг/л пірувату натрію (Іпмігодеп, Саї. йЖ11995-040). У середовище додатково вводили 1095 (0об./06.) фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) (Меадіагеси,
Саї. х535-010-СМ), 195 (об./06.) пеніциліну/стрептоміцину (Меаїасесі, Саї. Ж30-002-СІ) і 10 мкг/мл бластицидину (850) (Іпмімодеп, Саї. соде апі-БІ-1). Клітини витримували при 372С у зволоженій атмосфері, що містить 595 СО». (02921 Визначення 50595 інгібуючої концентрації (ЕСво), 9095 інгібуючої концентрації (ЕСоо) і 5095 цитотоксичної концентрації (ССво) у клітинах з репліконом РСВ проводили за наступною методикою. У перший день висіювали у 96-ямковий планшет 5000 клітин з репліконом РСВ на ямку. Наступного дня тестовані сполуки солюбілізували в 10095 ДМСО до 100Х необхідної кінцевої досліджуваної концентрації. Кожну сполуку послідовно розбавляли (1:3) до 9 різних концентрацій. Сполуки в 10095 ДМСО зменшували до 1095 (06./06.;) ДМСО шляхом розведення 1:10 у клітинному культуральному середовищі. 10 мкл зразок сполук, розведений до 1090 (об./06.) ДМСО у клітинному культуральному середовищі, використовували для обробки клітин з репліконом РСВ у форматі 96-ямкового планшета. Кінцева концентрація ДМСО становила 190 (об./06.). Клітини інкубували зі сполуками протягом 7 днів при 372С в атмосфері, що містить 5905
СО». У кожний аналіз включали позитивний контроль, який був раніше охарактеризований в аналізі реплікона РСВ.
ІЇ0293| Систему аналізу на основі люциферази Непійа (Рготеда, Саї. яЯЕ2820)
Зо використовували для вимірювання активності проти реплікона РСВ. Планшети готовили як описано вище. Люмінесценцію реєстрували з використанням лічильника РегКкіп ЕІтег тиКПареї соцпівг МісюгЗМ. ЕСво, концентрацію лікарського засобу необхідну для зниження РНК реплікона
РСВ на 5095 стосовно контрольного значення неопрацьованої клітини, вираховували з графіка процентного зниження значення оптичної щільності (00) щодо концентрацій лікарського засобу з використанням функції прогнозу Місгозої Ехсеї. (0294) Аналіз проліферації клітин 395 НеїГа (Рготеда; СепТнег-Сіо І итіпезсепі Сеї! Міарійу
Аззау, Саї. ЖО7572) використовували для вимірювання життєздатності клітин. Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СеїПйег-сСіоФ є однорідним методом визначення кількості життєздатних клітин у культурі на основі кількісного визначення присутнього АТФ, який сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Планшети були підготовлені в тому самому форматі, як було відзначено вище, для аналізу реплікона. Реагент СейТйег-Сіо (100 мкл) додавали в кожну ямку й інкубували при кімнатній температурі протягом 8 хвилин.
Люмінесценцію реєстрували з використанням лічильника РегКіп ЕІтег тийіареї соипіег Місіогз3м.
СсСво, концентрацію лікарського засобу, необхідну для зниження життєздатних клітин на 5095 стосовно контрольного значення неопрацьованої клітини, вираховували з графіка процентного зниження значення люмінесценції щодо концентрацій лікарського засобу з використанням функції прогнозу Місгозої Ехсеї.
І0295| Таблиця А1 включає сполуки зі значенням ЕСзо менше 1 мкМ. Таблиця А?2 включає сполуки зі значенням ЕСвзо рівним або вище 1 мкМ і нижче 50 мкМ. Інші досліджувані сполуки, описані в даному документі, мали значення ЕСзо 50 мкМ або вище.
Таблиця А1
Таблиця А2 (0296) Стандартний полімеразний аналіз РСОВ проводили у присутності З мкл екстракту РСВ- інфікованих клітин у реакційному буфері, що містить 50 мМ трис-ацетату рН 8, 120 мМ кК- ацетату, 4,5 мМ МасІі», 595 гліцерину, 2 мМ ЕДТА, 50 мкг/мл В5А, і З мм ОТТтТ. Різні концентрації досліджуваних сполук використовували для ініціації синтезу РНК протягом 120 хвилин при З0"С, і радіоактивний ЗЗР СТР (15 !иСі) використовували як мітку. Реакцію зупиняли шляхом додавання 50 мм ЕДТА та зразки РНК очищали за допомогою ексклюзійних спін-колонок розміру 5-50 й екстракції фенолом-хлороформом. Радіомічені продукти РНК розділяли за допомогою електрофорезу на поліакриламідному 695 ТВЕ гелі та візуалізували та кількісно підраховували після виведення на екран РПпозрпогітадег. Експерименти полімеразного інгібування (ІС50) проводили в такий самий спосіб у присутності концентрації, що підвищується, досліджуваних сполук.
І0297| Таблиця АЗ включає сполуки зі значенням ІСвсо менше 1 мкМ відносно полімерази.
Таблиця А4 включає сполуки зі значенням ІСзо рівним або вище 1 мкМ і нижче 50 мкМ відносно полімерази. Інші досліджувані сполуки, описані в даному документі, мали значення ІСво 50 мкМ або вище відносно полімерази.
Таблиця АЗ
Зо
Таблиця А4
ПРИКЛАД 29
Дослідження бляшкоутворення для вірусу парагрипу типу З (РІМ-3)
І0298| Клітини МА-104 вирощували у 24-ямкових планшетах до конфлюентності 9095. у присутності мінімального живильного середовища (МЕМ), доповненого 1095 фетальної бичачої сироватки й антибіотиками (С-ЕМЕМ). Потім клітини двічі промивали неповним мінімальним живильним середовищем (МС-ЕМЕМ). Досліджувані зразки розчиняли в ДМСО до концентрації маси 10 мм. (02991) Потім 0,5 мл аліквоти досліджуваного зразка в різних концентраціях інокулювали в ямки у трьох повторностях й інкубували протягом 60 хвилин при 37"С в атмосфері з 595 СО» для дифузії досліджуваного зразка в клітинах МА-104. Після інкубаційного періоду матковий розчин
РІМ-3 людини розморожували та розбавляли МС-ЕМЕМ з одержанням концентрації вірусу 107
БОЕ/мл. Потім 0,1 мл аліквоту інокулювали в усі ямки за винятком ямок негативного контролю та контролю токсичності досліджуваного зразка. Після інфікування планшети інкубували протягом 72 годин при 37"С в атмосфері з 595 СО». Після інкубації планшети досліджували під мікроскопом для реєстрації цитотоксичності. Супернатанти збирали для кількісної оцінки вірусу за допомогою стандартного дослідження бляшкоутворення із застосуванням клітин МА-104 як індикаторних клітин.
ІЇО300| Для проведення дослідження бляшкоутворення клітини МА-104 вирощували до конфлюентності у 24-ямкових планшетах. Клітини промивали безсироватковим середовищем перед інокуляцією в ямки у двох повторностях із серійним 10-кратним розведенням супернатантного зразка. Через 1 годину інкубації при 37"С зразки відсмоктували та в кожну ямку додавали 1,0 мл двофазного метилцелюлозного середовища. Через б днів культивування клітини фіксували й офарблювали за допомогою 0,0695 розчину кристалічного фіолетового в 195 глутаральдегіді та підраховували кількість вірусних бляшок. Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Ргізт, визначаючи ЕСво як концентрацію лікарського засобу, яка знижує вірусне навантаження на 5095 щодо вірусного контролю (МС). У таблиці В1 перераховані сполуки формули (І), які є активними у відношенні РІМ-3 зі значенням ЕСво « 20 мкМ.
Таблиця ВІ1
ПРИКЛАД 30
Дослідження ТСІОво метапневмовірусу людини (ПМРМ)
ІОЗО1) Клітини Г/.С-МК2 вирощували у 24-ямкових планшетах до конфлюентності 9095. у присутності мінімального живильного середовища (МЕМ), доповненого 1095 фетальної бичачої сироватки й антибіотиками (С-ЕМЕМ). Потім клітини двічі промивали неповним мінімальним живильним середовищем (МС-ЕМЕМ). Досліджувані зразки розчиняли в ДМСО до концентрації маси 10 мм. (0302) Потім 0,5 мл аліквоти досліджуваного зразка в різних концентраціях інокулювали в
Зо ямки у трьох повторностях й інкубували протягом 60 хвилин при 37"С в атмосфері з 595 СО» для дифузії досліджуваного зразка в клітинах Г/С-МК2. Після інкубаційного періоду матковий розчин метапневмовірусу людини розморожували та розбавляли МС-ЕМЕМ з одержанням концентрації вірусу 107 БОЕ/мл. Потім 0,1 мл аліквоту інокулювали в усі ямки за винятком ямок негативного контролю та контролю токсичності досліджуваного зразка. Після інфікування планшети інкубували протягом 7 днів при 37"7С в атмосфері з 595 СО». Після інкубації планшети досліджували під мікроскопом для реєстрації цитотоксичності. Супернатанти збирали для кількісної оцінки вірусу за допомогою стандартного дослідження ТСІЮзхо із застосуванням клітин
І, 0-МК2 як індикаторних клітин. Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення
Ргізт, визначаючи ЕсСбо, як концентрацію лікарського засобу, яка знижує вірусне навантаження на 5095 щодо вірусного контролю (МС). У таблиці СТ перераховані сполуки формули (І), які є активними у відношенні метапневмовірусу людини зі значенням ЕСбо « 20 мкМ.
Таблиця С1 (0303) Незважаючи на те, що для ясності та простоти розуміння наведений вище винахід достатньо докладно був описаний з використанням ілюстрацій і прикладів, фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що можна проводити численні та різні модифікації, не виходячи за рамки сутності даного винаходу. Таким чином, слід ясно розуміти, що форми, наведені в даному описі, є винятково ілюстративними та не обмежують об'єм даного винаходу, але, навпаки, охоплюють всі модифікації й альтернативні варіанти реалізації, визначаючи дійсний об'єм і сутність даного винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«МОХ Аліні бБіобарма, ХК,
Дяткіна, Наталія
Взн. Гудні
Бейгельман. Лезнід
Раджезнин, Вівакх Кумао «ВИ» ЗАМУЩЕНІ НУКЛЕСЗИДВ. НУКЛЕСОТИДИ ТА
ЇХ АНАЛОГИ
«і» АОЗВУВНО «У» 5/5 «і5ї» ща13- 06-х хів З «Ї7ах БазїчЕО То Мітйся5 епі 4.8 «хі» З каї 3 «213» ДНК «її Втучна Послідовність «ях «ІЗ» Ковбінована ДНКУРНК Молекулаї Синтетичний олігонуклеотид кави» ї касок езаре аварисавиї єї і «ще 4 «8335 3 «3332 ДНЕ «8132 Штучна Песлідовніств «238» «23» Кенбінована ДНКУВНЕ Молекула: Синтетичний пзпігонукаватид «305» 2 суцвасинив сузарансєх Є 33

Claims (69)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, ра! вда? в''ю 'є о) ВА те чив
Н ,. 4 ВА ВА А ().
де: В'яї являє собою необов'язково заміщену гетероциклічну основу або необов'язково заміщену гетероциклічну основу із захищеною аміногрупою; ВА являє собою водень або дейтерій; УА 72А ВХ вибраний з групи, що складається з водню, необов'яйков заміщеного Дцил ; бот во ' й . ' . й 7А ЗА. необов'язково заміщеної О-зв'язаної амінокислоти, ОВ, А і 73А вто т'й . Ве! ї Ка2г незалежно являють собою водень або дейтерій; В2А являє собою С: вазидоалкіл; ВЗА вибраний з групи, що складається з ОН, -0ОС(-О)В" і необов'язково заміщеної О- зв'язаної амінокислоти; ВХ являє собою галоген; ВА являє собою водень або галоген; ВА, ВА ії ВВА незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-г4алкілу, необов'язково заміщеного Сз-гаалкенілу, необов'язково заміщеного Сз- г4алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного /-Сз. вциклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщен ЗА кет Арилу, необов'язково заміщеного арил(С:-алкілу), необов'язково заміщеного Тк 5Ар-Ореїва алкілу, необов'язково заміщеного /-(СВ'АВ8А)5-О0-Сі-4 алкенілу, о ; ВО2А 0 дгза о (в)
р.а А в) ре АД 2БА 7 е); 5 в й ' (о) (0) ВВА 9) (в) : о Кору І ВА СраТА і в2 : або ЇЇ ЇЇ во о : Оов'зА Оов'я ВА являє собою ТІ, ї ВА відсутній або являє собою водень; або ж Ж ВА ї ВА, взяті разом, утворюють фрагмент, вибраний з групі; кпадається з ж ж необов'язково заміщеного й необов'язково заміщеного ;, де атоми кисню, пов'язані з КА ї КА, фосфор і зазначений фрагмент утворюють 6-10-членну кільцеву систему; ВА вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С-гаалкілу, необов'язково заміщеного Сг-г-алкенілу, необов'язково заміщеного Сг2-г-алкінілу, необов'язково заміщеного Сзециклоалкілу, необов'язково заміщеного Сзециклоалкенілу, / МЕЗАДЗА, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти та необов'язково заміщеної складноефірної похідної М-зв'язаної амінокислоти; ВА Її В7А незалежно являють собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну похідну М-зв'язаної амінокислоти; ВА, Д'ЗА | ВА незалежно відсутні або являють собою водень; кожний РБ/5А, кожний Б'ЯА, кожний ВА ї кожний Б/'8ЗА незалежно являють собою водень, необов'язково заміщений С:-2« алкіл або алкокси; ВА, ДОА, ІДггА | К2ЗА незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-г4-алкілу та необов'язково заміщеного арилу; МВ?ТА ї ВА незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-гаалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного -0-С1- г4аалкілу, необов'язково заміщеного -О-арилу, необов'язково заміщеного -О-гетероарилу і необов'язково заміщеного -О-моноциклічного гетероциклілу; ВА ії В29А незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-24 алкілу та необов'язково заміщеного арилу; Неба і К27А незалежно являють собою -С-М або необов'язково заміщений замісник, вибраний з групи, що складається з Сг-ворганілкарбонілу, Сг-валкоксикарбонілу та С»- ворганіламінокарбонілу; В28А вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-гаалкілу, необов'язково заміщеного Сг-ггалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-г-алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкенілу; ВЗА і ВЗА незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-г4алкілу, необов'язково заміщеного Сг-г4-алкенілу, необов'язково заміщеного Сг- г4алкінілу, необов'язково заміщеного Сзеєциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз. вциклоалкенілу; А": являє собою необов'язково заміщений С:-гаалкіл; т її незалежно являють собою 0 або 1; р і а незалежно вибрані з групи, що складається з 1,2 і 3; Ко) г являє собою 1 або 2; 5 являє собою 0, 1, 2 або 3; і ЛА И2А ИЗК | А незалежно являють собою 0 або 5; і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не може являти собою (9) Сх но аз ААУ м- - но К- | УА
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К2А являє собою азидометил. Ї вео--Р--3 що Ї для
3. Сполука за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що Б'Я являє собою ОВ.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва Р і ВА являють собою водень.
5. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва ЕХ і КЕ» відсутні.
6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва КА ії В/А незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-гаалкілу, необов'язково заміщеного Сз-г4алкенілу, необов'язково заміщеного Сз-гзалкінілу, необов'язково заміщеного /Сзециклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу та необов'язково заміщеного арил(С:-валкілу).
7. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва БА і "А являють собою необов'язково заміщений Сі-г4алкіл.
8. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва БА і "А являють собою необов'язково заміщений Сз.-ггалкеніл.
9. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва КЕ і КЕ"? являють собою 7-(СІВ'ЗАВ54)р-0- Сі -га алкіл.
10. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва КА і В7А являють собою 7-(СВ'7АД8А)у-0- Сг-галкеніл.
11. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва РА і В/А являють собою необов'язково заміщений арил.
12. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва РА і В"? являють собою необов'язково заміщений арил(С:-валкіл).
13. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що обидва БА і В/А являють собою ВВА 20А дит о .
14. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що обидва БА і В/А являють собою ВО2А 0 дгза о р.а ВА Кз Ж 57
5 .
15. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що обидва БА і В/А являють собою (Ф) ра з в ДОБА
1 .
16. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що обидва БА ії В'/А являють собою Ф) 9-5 (о) Ж ВЗА
17. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що обидва БА ії В'/А являють собою (0) ДВА е в) 5 г В2бА ДОА | ж
18. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що РА ії ВА спільно поши вибраний з групи, що, складається з необов'язково заміщеного і необов'язково заміщеного у В , де атоми кисню, пов'язані з БА ії В/А, фосфор і зазначений фрагмент утворюють 6-10-членну кільцеву систему.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-18, яка відрізняється тим, що 7/7 являє добою о.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-18, яка відрізняється тим, що 272 являє обо 5. во
21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В'» являє собою зош .
22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Е8А являє собою водень; і ЕРА являє собою МАЗОАДЗТА, де ВЗоА | ВЗА незалежно вибрані з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-г4алкілу, необов'язково заміщеного Сг-г4-алкенілу, необов'язково заміщеного Сг- г4алкінілу, необов'язково заміщеного Сзеєциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз. вциклоалкенілу.
23. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що КЗА являє собою необов'язково заміщений арил; і БРА являє собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну похейф9ФфІ-В8В'Язанвй УМінокислоти.
24. Сполука за п. 21, яка відрізняєт тим, що ВА являє собою необов'язково заміщений (в) нк- арил; і КА має структуру ; де КЗЗА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сзециклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(С:-валкілу) і необов'язково заміщеного галогеналкілу; ВЗА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сі-вєгалогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сварилу, необов'язково заміщеного Сіоарилу та необов'язково заміщеного арил(С:-єалкілу); і КЗ»А являє собою водень або необов'язково заміщений С:-залкіл; або 8А і ЕЗ5А спільно утворюють необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл.
25. Сполука за будь-яким із пп. 21-24, яка відрізняється тим, що 2724 явиЯа собою 0.
26. Сполука за будь-яким із пп. 21-24, яка відрізняється тим, що 2724 явіяє собою 5. д'сА-р--
2. МА
27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В'» являє собою в .
28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що обидва БА і В/А являють собою необов'язково заміщену М-зв'язану амінокислоту або необов'язково заміщену складноефірну бів уН зв'язаних амінокислоти.
29. Сполукяа/за п. 27, яка відрізняється тим, що В'А ії В"А незалежно мають структуру (в) ню- і де ВЗА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(Сі-валкілу) і необов'язково заміщеного галогеналкілу; ВЗА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С-валкілу, необов'язково заміщеного Сі-вгалогеналкілу, необов'язково заміщеного Сзециклоалкілу, Зо необов'язково заміщеного Сварилу, необов'язково заміщеного Сіосарилу та необов'язково заміщеного арил(С:-валкілу); і ЕЗ8А являє собою водень або необов'язково заміщений С.-алкіл; або З7А і ВЗ8А спільно утворюють необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл.
30. Сполука за будь-яким із пп. 27-29, яка відрізняється тим, що 2735 являє собло.
31. Сполука за будь-яким із пп. 27-29, яка відрізняється тим, що 2735 являє собрю бот ідоі 1А д'я. А
32. Сполука за пої, як відрідняєт я тим, що К'Я- являє собою о; у ВА являє з Ї в ої о ов''А ов'яя собою ТІ ДА, ДА, Д'ЗА та ВЛА незалежно відсутні або являють собою водень; і 7 являє собою 0.
33. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що т являє собою 0; і ВХ, В'2А Її ВЗА незалежно відсутні або являють собою водень.
34. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що т являє собою 1; і КА, ВА, ВЗА | А незалежно відсутні або являють собою водень.
35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К!: являє собою Н.
36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КК!» являє собою необов'язково заміщений ацил.
37. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КА являє собою -С(-0О)НЗА, де ВЗА являє собою незаміщений С.-галкіл.
38. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б'Я являє собою необов'язково звжіщену о- зв'язану амінокислоту. о
39. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б'» являє собою 9) МН» , де БлоА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного С:-єгалогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз-еєциклоалкілу, необов'язково заміщеного Сварилу, необов'язково заміщеного Сісарилу та необов'язково заміщеного арил(сСз- валкілу); і КА являє собою водень або необов'язково заміщений Сі-алкіл; або КА | влиА спільно утворюють необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл.
40. Сполука за будь-яким із пп. 1-39, яка відрізняється тим, що В'Є вибраний з групи, що складається з: вВ2 о (о; МНЕ? ? М 222 совок
А А. М А Ме А ллли ул Яні ий ; лаг ; 6) во2 о ва МН М М ХК / | Х ч | МН» м" Зо м МУ вна ОМ-- го Мк лід ще де: В"2 вибраний з групи, що складається з водню, галогену та МНЕ»-2, де КУ? вибраний з групи, що складається з водню, -С(-0О)В2 і -0(-0)ОВ/; ВВг являє собою галоген або МНЕ, де БМг вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сг-валкенілу, необов'язково заміщеного Сз-ациклоалкілу, -С(-0О)8М2 ії -(-0О)ОВе; дег являє собою водень або МНЕ, де Сг вибраний з групи, що складається з водню, - Ф(-О)В і -С(-0)О ее; МВОг вибраний з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, необов'язково Зо заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сг-єгалкенілу та необов'язково заміщеного Се. валкінілу; ВЕ: вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного Сч- валкілу, необов'язково заміщеного Сз-зциклоалкілу, -С(-О)ВА2 ії -С(-0)О 8852; ВР? вибраний з групи, що складається з водню, галогену, необов'язково заміщеного С-- валкілу, необов'язково заміщеного Сг-вєалкенілу та необов'язково заміщеного Сг-валкінілу; уг ії «З незалежно являють собою М або СЕ, де К? вибраний з групи, що складається з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сг-валкенілу та необов'язково заміщеного Сг-валкінілу; дег являє собою необов'язково заміщений С-валкіл; ВН являє собою водень або МНЕ", де В"? незалежно вибраний з групи, що складається з водню, -С(-0)8Ч2 ії -С(-О0)ОВ; і ве, де, дме, де, ІдДРг, ІНсг, Ве, інте, ІДЧ2 і вМг незалежно вибрані з групи, що складається 3 Стівалкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Сзєциклоалкенілу, Св-ісарилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(С -валкілу), пт оцйкцід(С 1 -валкілу). ри Ї М МНь
41. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'Я являє собою лллл о . М МН « т М 4
42. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'ЯЄ являє собою лі . Сх Со
43. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'Я являє собою і . 2 С Со
44. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'Я являє собою «в . 2 на А М о)
45. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'Я являє собою лм бо ів М Сх М « її Ї МУ не
46. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що В'Я являє собою лллл . МН» М ке М с во дб М М
47. Сполука за п. 40, де В'є являє собою Для .
48. Сполука за будь-яким із пп. 1-47, яка відрізняється тим, що КЗА являє собою ОН.
49. Сполука за будь-яким із пп. 1-47, яка відрізняється тим, що ЗА являє собою -0ОС(-0О)В У.
50. Сполука за п. 49, яка відрізняється тим, що КК" являє собою незаміщений С-валкіл.
51. Сполука за будь-яким із пп. 1-47, яка відрізняється тим, що ЕЗА являє собою необов'язково замі ее) -зрязану амінокислоту.
852. Ф«пол за будь-яким із пп. 1-47, яка відрізняється тим, що КА являє собою о МН» і де КА вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково Б заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного С:-вєгалогеналкілу, необов'язково заміщеного Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сварилу, необов'язково заміщеного Сто арилу та необов'язково заміщеного арил(С:-єалкілу); і КА являє собою водень або необов'язково заміщений С. -залкіл; або 24 ії ВЗА спільно утворюють необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл.
53. Сполука за будь-яким із пп. 1-52, яка відрізняється тим, що КА являє собою водень.
54. Сполука за будь-яким із пп. 1-52, яка відрізняється тим, що КА являє собою галоген.
55. Сполука за п. 54, яка відрізняється тим, що КЕ: являє собою фтор або хлор.
56. Сполука за будь-яким із пп. 1-55, яка відрізняється тим, що КА являє собою фтор.
57. Сполука за будь-яким із пп. 1-55, яка відрізняється тим, що КА являє собою хлор.
58. Сполука за будь-яким із пп. 1-57, яка відрізняється тим, що обидва К-! і Ка? являють собою водень.
59. Сполука за будь-яким із пп. 1-57, яка відрізняється тим, що обидва К-! і Ка? являють собою дейтерій.
60. Сполука за будьрядим із пп. 1-59, яка відрізняється тим, що Р" являє собою водень.
6. ка за буднуяким із пп. 1-59, яка відрізняється тим, що ЕР" являє собою дейтерій.
62. Спо - 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою: Мма--- - - но Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
63. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: МН» Мне о й: Ех М | М Ї МН А де г ще 7 но Мо во М' СО но М МОМ но Е , но Е , но Е , но МН МН ТУКн но М о ро о но о ми- м-58-- ма---й но у; , но Ж , но ж ,
МН» щ МН» й З М ху М М хх но Мо но у М мн но М 4 ма- 9 з ма-й Я 5 ма-й я . но ЖЕ , но Е , но КЕ , МН» МН» С Сх ч А М (в) М я ке о Е Ма з о (ої ТЕ вана о і МН» ; або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із з дих сполук.
64. Сполука |за ра яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою но М (9) АІ но Е або її фармацевтично прийняту сіль.
65. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: МН» й 9 9 7 и но-й-о-й-о-й-о о Мо М - но Е , і) й МН (в (в (в г | А ЇЇ ЇЇ Її М - носи толюто7ьо о М МН» но но но ря Ма- 8 но Е ,
щ о М Б МН 2 9 «Х 77 у ра но-в-о-в-о-и-о о МОм мн, но-2-0-5-0-я-о о Мо но но 6 0 но но ю 2 м м не пед: МН» Мне
Е. Ех з 22 ХА 711 А Ї Ї Ї мб Зо но-т- о0-Р- -е-ь--о у о но-Р--0---0-Рт-- о | | | о о дн дн дн р бно оно оно м кл ше , но ЖЕ , но Е , но ж Мне МН / М Мо ШК; «СУ тт А - но- б о. 0-й. о у М но-Р-о0-Р-о--р-о М о ко 5-умн | | | К-о он он он Ку он Ге Ге - МА Я хх М» Х 2 М Ж 2 но |я , но Е ШК ШК А но-Р-0-Р-2о-т-о о М о я МУ он он он КЗ Ма- КІ - і но Е , або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із МН» зазначених сполук. М
66. Флолукгу за Фф 1, яка в різнається тим, що сполука формули (І) являє собою ПДВ ОКА мо но-к-о-е-о---о о но но / но же Ма - но Е або її фармацевтично прийняту сіль.
МН 6б7/. Фблолука;у за фу 1, яка ві різняється тим, що сполука формули (І) являє собою ПНО, ТИМ мо но-й-о-ев-о-и-о о но но (но І м- но Е або її фармацевтично прийняту сіль. (в) МН
68. Сполука за п. 1, яка відріз ря тимощо сполука ормуди () вибрана з групи, що ЇЇ М о о-й-о о НІС МН Нзо Ма- я - А но Е складається з: НзС о ів , (в) в) МН 8 о | ХХ і) МН о хх. М го! 0 ль о Ї, і в) Си живо ІД р У но Е но Е в) (в) іо) з з в) в) МН ? | А МН о-Р--0 м же ої | А ї тро М" со
Нзс. МН я | (о; Ге! но Е Ма-К 2 ся оо , но Е , Ї Мо Ф) хв) МН о | А о | й Наст СМ-Р-о0 Мо А Н |і 57 м7 Зо НІС МН о о Ма-- Я - МН С но Е бм-й 2 ото , но ж ,
о -- о МН 2 6-4 ї МН М дель ч о | Ж о-т-о шу ща, М Ге) (в) С 9) М3- 8 т о Є - и о г о ; Мма-УХ а ся а р ва МНь -- (в о ( в Мн, 0-х ЇЇ | А йо ру і «Ж | А КЗ М о щ ж о о Ощио МУ- я щ (о) б Е ва т МН» МН» АЖ С вич о С М о (о) ЇЇ М о бу ли ма к-т ох о ій но Е р» МН» в) - ЩІ с) о А паперу о і о (о) (в) х МН т ма-5 З Я т 9 | А на С ср Мб о нс. НО М- я з 9) (в) з но (в) но (о) МН о | АХ МН до - їі мо 8 о-Рт-о о шк о є ОКУ й 0-й о ро но Е нм ма- --5 З но Е (в) о но ге) Ж МНье (о! з рю дак М іє) М о мя Пам но Е но Е і щ - о 5-4 лиш: й іх Ї « А 0-в--0 М М Мн» о) Се) Ка ей но Е на або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук. 5
69. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою МН ШЕ: Ї С М (в) (о; о У Май ї КУ ре або її фармацевтично прийнятну сіль.
70. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-69 або її фармацевтично прийнятої солі та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їх комбінацію.
71. Спосіб полегшення або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, що включає введення суб'єкту, ідентифікованому як такий, що страждає на вірусну інфекцію параміксовірусу, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-69 або її фармацевтично прийнятної солі.
72. Спосіб інгібування реплікації параміксовірусу, що включає приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-69 або її фармацевтично прийнятної солі.
73. Спосіб полегшення або лікування вірусної інфекції параміксовірусу, що включає приведення інфікованої параміксовірусом клітини суб'єкта, ідентифікованого як такий, що страждає на вірусну інфекцію, в контакт з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-69 або його фармацевтично прийнятної солі.
74. Спосіб за будь-яким з пп. 71-73, який відрізняється тим, що параміксовірус вибраний з групи, яка складається з респіраторно-синцитіального вірусу людини, вірусу парагрипу типу З людини і метапневмовірусу людини.
175. Спосіб за будь-яким з пп. 71-73, який відрізняється тим, що параміксовірус є респіраторно- синцитіальним вірусом людини; і при цьому спосіб додатково включає застосування одного або більше агентів, вибраних з групи, що складається з рибавірину, палівізумабу, ЕБМ-ІСІМ, А М- вВБ5МО1, ВМ5-433771, АРІ-641, АЗМ604, МОТ-637, ВТАЗ9У881, ТМО-353121, МВХ-300, ММ-53403 і вакцини на основі частинок К5М-Е. фігури Її ши: М сх з ООН Е Е ту і Н ї Е ! о ЩА з п шк , і і у ин Н М б Хм Ей й що Н ох Бі Ки Ше й ж : ВЗА же дян х і З і і: і ? і ! т з Ж : Н ; Йод ТК ї ' ! є шах ий Е | З Е ; че Е Ру чн ши ее Шо о ще м ї ї В ман ІЗ г Си ди ». вс а : ак Н і Я З і : ж КІ кві | ш- шщ- ЩІ шо 00А, Н віх Му ре ее АНІ ма У я Н Е НЕО ще й ОМ ї в ЗШ ' Кк - я / ши шщще / Шо ле ! с в"вонюомну : фу ДУ УК У ДЕ уд КК А А УК ТК АК Кн А А АК А КАК АКА А А АКА А А АК А А А Я У 3 М ре і Е Е в що ! Н | Ко ЕЕ, щі х ще « і і вага | М "увей ри й г і Е Е ! «с Пре Е і Е дві, С Е : це КЗ в і
UAA201511862A 2013-06-26 2014-06-24 Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги UA118760C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361839756P 2013-06-26 2013-06-26
PCT/US2014/043841 WO2014209983A1 (en) 2013-06-26 2014-06-24 Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118760C2 true UA118760C2 (uk) 2019-03-11

Family

ID=52116188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201511862A UA118760C2 (uk) 2013-06-26 2014-06-24 Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9422322B2 (uk)
EP (2) EP3424938B1 (uk)
JP (2) JP6453322B2 (uk)
KR (1) KR20160023711A (uk)
CN (1) CN105408341B (uk)
AP (1) AP2015008954A0 (uk)
AU (2) AU2014302715B2 (uk)
BR (1) BR112015031763A2 (uk)
CA (1) CA2913210C (uk)
CL (1) CL2015003615A1 (uk)
DK (2) DK3424938T3 (uk)
EA (1) EA201592075A1 (uk)
ES (2) ES2685591T3 (uk)
GE (1) GEP201706793B (uk)
MX (1) MX2015017556A (uk)
NZ (1) NZ714415A (uk)
PE (1) PE20160205A1 (uk)
PH (1) PH12015502799A1 (uk)
SG (1) SG11201509585YA (uk)
TW (1) TWI655199B (uk)
UA (1) UA118760C2 (uk)
WO (1) WO2014209983A1 (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EP2655392B1 (en) 2010-12-22 2018-04-18 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
PE20151433A1 (es) 2012-12-21 2015-10-16 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
US9598457B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AR099632A1 (es) 2013-04-05 2016-08-10 Alios Biopharma Inc Tratamiento de una infección viral de hepatitis c, que usa una combinación de compuestos
GEP201706793B (en) * 2013-06-26 2017-12-11 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2913206C (en) * 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3160475B1 (en) 2014-06-24 2024-01-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides and nucleotides to treat filoviridae infections
WO2015200219A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3177299A4 (en) * 2014-08-05 2018-04-04 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
CN105254695B (zh) * 2014-11-10 2019-01-18 南京曼杰生物科技有限公司 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
US10011629B2 (en) * 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
NZ739226A (en) 2015-07-22 2022-11-25 Enanta Pharm Inc Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
KR102755652B1 (ko) * 2018-09-21 2025-01-21 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 고리형 디뉴클레오티드 유사체, 이의 약학 조성물 및 용도
US11254664B2 (en) 2019-03-18 2022-02-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2021216722A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Atea Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective process of manufacture of purine phosphoramidates
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
CN114773417B (zh) * 2022-04-06 2023-08-22 郑州大学 一种虫草素磷酸酯及其制备方法与应用
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009076679A2 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of rsv infection
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2623104A1 (en) 2009-03-20 2013-08-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US8871737B2 (en) 2010-09-22 2014-10-28 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EP2655392B1 (en) 2010-12-22 2018-04-18 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EP2828278A4 (en) 2012-03-21 2015-12-09 Alios Biopharma Inc PROCESSES FOR PREPARING SUBSTITUTED NUCLEOTIDE ANALOGS
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201405351RA (en) 2012-03-21 2014-10-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
US9598457B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PE20151433A1 (es) 2012-12-21 2015-10-16 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US20140309413A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
AR099632A1 (es) 2013-04-05 2016-08-10 Alios Biopharma Inc Tratamiento de una infección viral de hepatitis c, que usa una combinación de compuestos
GEP201706793B (en) * 2013-06-26 2017-12-11 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015200219A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ727392A (en) 2014-06-24 2018-04-27 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
EP3160475B1 (en) 2014-06-24 2024-01-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides and nucleotides to treat filoviridae infections
BR112017001162A2 (pt) 2014-07-22 2017-11-14 Alios Biopharma Inc métodos para tratar paramixovírus
EP3177299A4 (en) 2014-08-05 2018-04-04 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
TW201811339A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2018081449A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating respiratory syncytial virus infection
KR102696517B1 (ko) 2017-09-18 2024-08-21 얀센 바이오파마, 인크. 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체

Also Published As

Publication number Publication date
TW201542579A (zh) 2015-11-16
AU2014302715A1 (en) 2016-02-11
TWI655199B (zh) 2019-04-01
ES2685591T3 (es) 2018-10-10
AP2015008954A0 (en) 2015-12-31
MX2015017556A (es) 2016-05-09
US10696708B2 (en) 2020-06-30
NZ714415A (en) 2017-09-29
DK3013843T3 (en) 2018-09-03
GEP201706793B (en) 2017-12-11
JP6453322B2 (ja) 2019-01-16
US9422322B2 (en) 2016-08-23
CA2913210C (en) 2022-05-17
DK3424938T3 (da) 2020-10-12
EP3424938A1 (en) 2019-01-09
HK1222178A1 (en) 2017-06-23
WO2014209983A1 (en) 2014-12-31
CN105408341A (zh) 2016-03-16
BR112015031763A2 (pt) 2017-08-29
US20160318967A1 (en) 2016-11-03
JP2016523906A (ja) 2016-08-12
AU2014302715B2 (en) 2018-12-06
PH12015502799A1 (en) 2016-03-14
US20180194793A1 (en) 2018-07-12
CL2015003615A1 (es) 2016-09-09
EP3013843A1 (en) 2016-05-04
SG11201509585YA (en) 2015-12-30
US9932363B2 (en) 2018-04-03
KR20160023711A (ko) 2016-03-03
CA2913210A1 (en) 2014-12-31
AU2019201536A1 (en) 2019-03-28
JP2019059766A (ja) 2019-04-18
EP3424938B1 (en) 2020-07-22
EP3013843A4 (en) 2016-11-23
EA201592075A1 (ru) 2016-05-31
CN105408341B (zh) 2019-06-21
PE20160205A1 (es) 2016-05-21
US20150005251A1 (en) 2015-01-01
EP3013843B1 (en) 2018-05-30
ES2825035T3 (es) 2021-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118760C2 (uk) Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги
AU2019201403B2 (en) Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2860289C (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof and their use in ameliorating or treating a disease or condition associated with viral infections
AU2013235220C1 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2023202634A1 (en) Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
CA2979216A1 (en) Aza-pyridone compounds and uses thereof
HK40000768A (en) 4'-azidoalkyl-substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
OA17648A (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof.