[go: up one dir, main page]

UA115908C2 - Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування - Google Patents

Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA115908C2
UA115908C2 UAA201600407A UAA201600407A UA115908C2 UA 115908 C2 UA115908 C2 UA 115908C2 UA A201600407 A UAA201600407 A UA A201600407A UA A201600407 A UAA201600407 A UA A201600407A UA 115908 C2 UA115908 C2 UA 115908C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
cyano
indol
piperidin
mmol
Prior art date
Application number
UAA201600407A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Роберт Блінн
Ендрю Крістофер Флік
Ґьоран Маттіас Віннерсталь
Пітер Джонс
Нілу Кейла
Джеймс Річард Дж. Кіфер
Раві Ґ. Курумбейл
Скот Річард Менті
Марвін Джей Меєрс
Марк Едвард Шнют
Атлі Тораренсен
Лі Сінґ
Едуард Замаратскі
Крістопф Вольфґанґ Запф
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA115908C2 publication Critical patent/UA115908C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності RORy та/або зменшення кількості IL-17 у суб'єкта та способи лікування різноманітних медичних розладів із застосуванням цих сполук та фармацевтичних композицій.

Description

(54) ІНГІБІТОРИ ГЕТЕРОБІЦИКЛОАРИЛ-КОКС2 ТА СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ (57) Реферат:
Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності ВОВУ та/або зменшення кількості ІІ -17 у суб'єкта та способи лікування різноманітних медичних розладів із застосуванням цих сполук та фармацевтичних композицій.
Відомо, що ретиноід-споріднені орфан-рецептори (КОК) мають важливу роль у численних біологічних процесах. Наукові дослідження стосовно кожного з ретиноід-споріднених орфан- рецепторів КОКа, КОКВ, та КОКу розкрито в літературі. Тривалі дослідження в цій галузі викликані перспективою розробки нових терапевтичних засобів для лікування медичних розладів, пов'язаних з активністю ретиноід-спорідненого орфан-рецептору.
Відомо, що КОКу експресовано у високій концентрації у різноманітні тканини, як-то тимус, нирка, печінка, м'яз та певна жирова тканина. Ідентифіковано дві ізоформи КОКУ та позначено як у! та у2 (також позначено як КОКУЇ). Відомо, що експресію ізоформи у2 виявлено, наприклад, у двопозитивних тимоцитів. Як відомо, сполуки, здатні модулювати активність
КОКУї, забезпечують терапевтичну дію в лікуванні множинних медичних розладів, охоплюючи імунні та запальні розлади.
Численні імунні та запальні розлади продовжують вражати мільйони пацієнтів у всьому світі.
В лікуванні цих розладів досягнуто значні успіхи. Однак, сучасними лікуваннями не забезпечено задовільних результатів усім пацієнтам внаслідок, наприклад, шкідливих побічних ефектів або недостатньої ефективності. Лікування імунних та запальних розладів дуже залежить від окремого медичного розладу, та загалом полягає в застосуванні імунодепресивних ліків. У деяких випадках може бути застосовано хірургію (наприклад, спленектомію), плазмаферез або радіоопромінення.
Одним з прикладів імунного розладу, що потребує кращої терапії, є псоріаз. Псоріаз - це опосередкована Т-клітиною запальна хвороба, якою вражено приблизно 2 - З 95 дорослих та має суттєво шкідливий вплив на життя пацієнтів, які страждають від цього розладу. Бляшки, як наслідок псоріазу, можуть болісними викликати біль та є візуально непривабливими.
Розробляються різні терапії зі спробою лікувати псоріаз. Однак, традиційні терапії щодо псоріазу часто мають токсично шкідливі наслідки.
Таким чином, існує потреба вдосконалення лікувань псоріазу, а також інших імунних та запальних розладів. Винахід стосується цієї потреби та інших пов'язаних із цим переваг.
Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності КОоОКУу та/або зменшення кількості 1ІІ--17 у суб'єкта та способи лікування різноманітних медичних розладів при застосуванні таких сполук. Зокрема, один аспект винаходу стосується сполук, зображених формулами І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ: їм в!
Ї м м М
Хх Хх х М р -д-
ММ ак М в! 53 в
І ПІ ІМ
М У у МІ
ХОМ М Хх М
ОЗ й Х М
М. М М Й
М о в В!
У МІ МІ та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично активних метаболітів, фармацевтично прийнятних проліків та фФфармацевтично прийнятних сольватів, в яких К, Х, МУ та
М наведено в докладному описі.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який страждає від медичного розладу. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, ПЇ, Ш, ІМ, М, МІ або МІ, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як описано в докладному описі. Велику кількість розладів можна лікувати, застосовуючи описані сполуки. Наприклад, тут описані сполуки можна застосовувати для лікування імунного розладу або запального розладу, як-то ревматоїдний артрит, псоріаз, хронічна хвороба - реакція "трансплантат проти хазяїна" гостра хвороба - реакція "трансплантату проти хазяїна", хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, черевне спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромботична пурпура, астенічний бульбарний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, астма, епідермальна гіперплазія та інші описані медичні розлади.
Згідно з винаходом запропоновано сполуки, фармацевтичні композиції, способи інгібування активності КОКу та/або зменшення кількості П/-17 у суб'єкта та терапевтичні застосування названих сполук та фармацевтичних композицій. Практика застосування винаходу охоплює, якщо не вказано іншого, звичайні способи органічної хімії, фармакології, молекулярної біології (охоплюючи рекомбінантні способи), клітинної біології, біохімії та імунології. Такі способи пояснено в літературі, як-то в "Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевзів" (В.М. Тгові 8. І. РІетіпо, еав., 1991-1992); "Напароок ої ехрегітепіа! іттипоіоду" (О.М. М/вїг 5 0.0. ВіасКмеїІ, еав.); "Ситепі ргоїосої5 іп тоїесшіаг Біоіоду" (Е.М. А!йзирбеї еї аї., ед5., 1987, апа регіодіс ирааїез); та "Сигтепі ргоїосої5 іп іттипоїоду" (У.Е. Соїїдап еї а!., еавз., 1991), кожне повністю охоплено посиланням.
Різноманітні аспекти винаходу викладено нижче в розділах; однак, описані в одному конкретному розділі аспекти винаходу не є обмежувальними щодо будь-якого конкретного розділу. Крім того, якщо зміна не супроводжується визначенням, зміну контролює попереднє визначення.
Зрозуміло, що попередній загальний опис та наступний детальний опис є тільки ілюстративним та пояснювальним та не є обмежувальним щодо будь-якого суб'єкта предмету заявки, застосування одиничного елементу охоплює множинні, якщо конкретно не встановлено інакше. Слід зазначити, що застосовані в опису винаходу та формулі винаходу сингулярні форми "а, " "ап" та "Те" охоплюють численні посилання, якщо в контексті чітко не стверджено інакше. У цій заявці застосування "або" означає "та/або", якщо не визначено інакше. Крім того, застосування терміну "охоплюючи" а також іншої форм, як-то "охоплюють", "охоплює" та "охоплено" не є обмежувальним.
Зрозуміло, що описані способи та композиції не є обмежувальними щодо конкретних описаних тут методологій, протоколів, клітинних ліній, конструктивних елементів та реагентів, та як такі можуть змінюватися. Також зрозуміло, що термінологію застосовано з метою описувати тільки конкретні втілення, та не призначені для обмеження описаних способів та композицій, які слід обмежувати тільки наданою формулою винаходу.
Усі вказані публікації та патенти повністю охоплено посиланням із метою опису та розкриття, наприклад, конструкцій та методологій, які описано в публікаціях, які могли бути застосованими в зв'язку з описаними тут способами, композиціями та сполуками.
Хімічні назви, загальні назви та хімічні структури можна застосовувати по черзі для опису такої структури. Якщо. хімічну сполуку названо, застосовуючи хімічну структуру та хімічну назву, та існує неясність між структурою та назвою, то переважає структура. "КОК" означає рецептор ретиноєвої кислоти, споріднений з орфан-рецептором (Кеїаїєй
Огрпап Кесеріог). Існують три форми КОК: КОК-а, -В, та -у,- та кожну кодовано окремим геном (КОКА, КОКВ та КОКС, відповідно). Існують два підтипи КОКС: 1 та 2. Підтип 2 також називають ". Ген КОКС людини також називають як ТОК; КОКО; КОКО; МКІЕЗ; та КА В-
САММА. КОКС білка людини також названо як ядерний рецептор КОК-гамма; ядерний рецептор КАК-гамма; ретиноєва кислота-зв'язувальний рецептор-гама; ретиноіїд-споріднений орфан-рецептор-гама; КАК-споріднений орфан-рецептор С, ізоформа; КАК-споріднений орфан-ядерний рецептор варіант 2; ядерний рецептор підродина 1, група Е, член 3. Як тут застосовано, "КОКу" та "КОКС2" застосовано по черзі стосовно білка з гену КОКС підтипу 2.
Як застосовано, термін "модулятор" стосується сполуки, яка змінює активність молекули.
Наприклад, модулятор може спричиняти збільшення або зменшення величини певної активності молекули в порівнянні з величиною активності у відсутність модулятора. У певних утіленнях модулятор є інгібітором, який зменшує величину одної або більше активностей молекули. У певних утіленнях інгібітор повністю запобігає одній або більш активностям молекули. У певних утіленнях модулятор є активатором, який збільшує величину, принаймні, одної активності молекули. У певних утіленнях присутність модулятора призводить до активності, яка не відбувається у відсутність модулятора.
Термін "гетероатом" стосується атому відмінного від карбону або гідрогену. Гетероатоми типово незалежно вибрано з оксигену, сульфуру, нітрогену, силіцію та фосфору, але без 10) обмеження щодо цих атомів. У втіленнях, де присутні два або більше гетероатомів, два або більше гетероатомів та всі можуть бути як один інший, або який-небудь, або всі із двох, або більше гетероатомів кожні можуть бути відмінними від інших.
Термін "алкіл" стосується лінійного або розгалужено-ланцюгового насиченого гідрокарбілового замісника (тобто, замісника, отриманого з вуглеводню, заміщенням гідрогену), який містить від одного до десяти атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл), бутил (охоплюючи н-бутил, ізобутил, сек-бутил та трет-бутил), пентил, ізоаміл, гексил та подібне. Терміни "галоалкіл" та "галоалкоксил" охоплюють алкіл та структури алкоксилу, у яких, відповідно, принаймні, один гідроген заміщено атомом галогену. У певних втіленнях, у яких два або більше атомів гідрогену заміщено атомами галогенів, атоми галогенів - усі такі самі як один інший. В інших втіленнях, у яких два або більше атомів гідрогену заміщено атомами галогенів, атоми галогенів не всі такі самі як один інший.
Термін "флуороалкіл", як застосовано, стосується групи алкілу, у якій, принаймні, один гідроген заміщено атомом флуору. Приклади груп флуороалкіл охоплюють, але без обмеження, -СЕз, -СНСЕ»з, -СЕ2СЕз, -СНаСНеСЕ:» та подібне.
Термін "циклоалкіл" стосується карбоциклічного заміснику, отриманого видаленням гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, та який має від трьох до десяти атомів карбону.
Циклоалкіл може бути однокільцевим, який типово містить З - б кільцевих атомів. Приклади циклоалкілу охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Альтернативно, циклоалкіл може мати 2 або З кільця, конденсовані разом, як-то біцикло|4,2,Ф|октан та декалініл, та його називають як "біциклоалкіл".
Термін "арил" стосується ароматичного замісника, який містить одне кільце або два, або три конденсовані кільця. Замісник арил може мати шість - вісімнадцять атомів карбону. Як приклад, замісник арил може мати шість - чотирнадцять атомів карбону. Термін "арил" може стосуватися замісників, як--о феніл, нафтил та антраценіл. Термін "арил" також охоплює замісники, як-то феніл, нафтил та антраценіл, які конденсовано до (С4-Сіо)карбоциклічного кільця, як-то Со або
Св карбоциклічне кільце, або до 4- - 10-членного гетероциклічного кільця, де група, яка має таку конденсовану групу арилу, котру як замісник зв'язано до ароматичного карбону групи арилу.
Коли таку конденсовану групу арилу заміщено замісниками більше одного, кожний один або більш замісників, якщо не вказано інакше, зв'язано до ароматичного карбону конденсованої групи арилу. Конденсоване (С--Сіо)карбоциклічне або 4- - 10-членне гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщеним галогеном, (Сі-Св)алкілом, (Сз-С1іо)циклоалкілом або -0О.
Приклади груп арилу охоплюють відповідно феніл, нафталініл, тетрагідронафталініл (також відомий як "тетралініл"), інденіл, ізоінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (також відомий як "феналеніл") та флуореніл.
У деяких випадках число атомів у циклічному заміснику, який містить один або більше гетероатомів (тобто, гетероарил або гетероциклоалкіл), позначено префіксом "А-В-членний", де
А - мінімальне та В - максимальне число атомів, які утворюють циклічну частку замісника.
Отже, наприклад, 5- - 8--ленний гетероциклоалкіл стосується гетероциклоалкілу, який містить у циклічній частці гетероциклоалкілу 5 - 8 атомів, охоплюючи один або більш гетероатомів.
Термін "гідрокси" або "гідроксил" стосується ОН.
Термін "ціано" (також стосується "нітрилу") означає СМ.
Термін "тіо" означає 5.
Терміни "галоген" та "гало" стосуватися флуору (який можна зображати як Е), хлору (який можна зображати як СІ), брому (який можна зображати як Вг), або йоду (який можна зображати як І). В одному втіленні галоген - хлор. У ще одному втіленні галоген - флуор. У ще одному втіленні галоген - бром.
Терміни "гетероциклоалкіл" та "гетероцикліл" застосовано по черзі, та вони стосуються замісника, отриманого видаленням гідрогену з насиченої або частково насиченої кільцевої структури, яка містить сумарні 4 - 14 кільцевих атомів, в яких, принаймні, один із кільцевих атомів - гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), з кільцевими атомами, які залишаються, незалежно вибраним з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. Наприклад, як застосовано, термін "4- - 10-членний гетероциклоалкіл" означає однокільцевий замісник з 4 - 10 загальним членами. Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або З конденсовані разом кільця, де, принаймні, одне таке кільце містить гетероатом як кільцевий атом (тобто, нітроген, ооксиген, або сульфур). У групі, яка має гетероциклоалкіловий замісник, кільцевий атом гетероциклоалкілового замісника, який зв'язано з групою, може бути одним з гетероатомів, або він може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути у тому самому кільці, як гетероатои, або де кільцевий атом (610) карбону може бути в іншому кільці ніж гетероатоми. Так само, якщо гетероциклоалкіловий замісник по черзі заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаною з гетероатомами, або вони можуть бути зв'язаними з кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці, як, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути в іншому ніж гетероатоми кільці.
Термін "гетероарил" стосується заміснику, отриманого видаленням гідрогенм з ароматичного кільця структури, яка містить 5 - 14 кільцевих атомів, у якій, принаймні, один з кільцевих атомів - гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), із залишеними кільцевими атомами, незалежно вибраним з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру.
Гетероарил може бути однокільцевим або мати 2, або 3 конденсовані кільця. Приклад замісників гетероарилу охоплюють, але без обмеження, наступне: замісники б-членного кільця, як-то пропіл, піразил, піримідиніл та піридазиніл; замісники 5-членного кільця, як-то триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл та ізотіазоліл; замісники 6/5-членного конденсованого кільця, як-то бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриеніл та антараніліл; та замісники 6/б-ч-ленного конденсованого кільця, як-то хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, хіназолініл та 1,4-бензоксазиніл. У групі, яка має замісник гетероарилу, кільцевий атом замісника гетероарилу, зв'язаний із групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, або може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці, як, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у відмінному від, принаймні, одного гетероатому кільця. Подібно, якщо замісник гетероарилу по черзі заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним із гетероатомом, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому ж самому кільці як гетероатоми, або де кільцевий атом карбону може бути в кільці, відмінному від кільця гетероатомів. Термін "гетероарил" також охоплює пропіл М-оксиди та групи, які містять кільце піридин М-оксиду.
У цьому описі застосовано по черзі терміни "замісник, " "радикал" та "група".
Якщо групу замісників разом описано як необов'язково заміщені одним або більше з переліку замісників, група може охоплювати наступне: (1) не заміщені замісники, (2) заміщені замісники, які не заміщені необов'язковими замісниками, та/або (3) заміщені замісниками, які заміщені одною або більше необов'язковими замісниками.
Якщо замісник описано як такий, що "може бути заміщеним" або як необов'язково заміщений упритул до конкретного числа негідрогенових замісників, такий замісник може бути (1) не заміщеним; або (2) заміщеним упритул до конкретного числа негідрогенових замісників або упритул до максимального числа заміщених позицій на заміснику, які є меншими. Отже, наприклад, якщо замісник описано як гетероарил, необов'язково заміщений упритул до З негідрогеновими замісниками, тоді будь-який гетероарил із заміщеними позиціями менше ніж 3, необов'язково буде заміщено упритул тільки до багатьох негідрогенових замісників, щодо яких гетероарил має заміщені позиції. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одну заміщену позицію) буде необов'язково заміщено негідрогеновим замісником упритул до одного. Для ілюстрації, крім того, якщо амінонітроген описано як необов'язково заміщений негідрогеновими замісниками упритул до 2, тоді нітрогену слід бути необов'язково заміщеним негідрогеновими замісниками упритул до 2, якщо амінонітроген - первинний нітроген, тоді амінонітрогену слід бути необов'язково заміщеним негідрогеновим замісником тільки упритул до 1, якщо амінонітроген є вторинним нітрогеном.
Префікс, приєднаний до замісника мульти-частки застосовують тільки до першої частки. Для ілюстрації, термін "алкілциклоалкіл" містить дві частки -: алкіл та циклоалкіл. Отже, префікс (С 1-
Св) на (Сі-Св)алкіл(Сз-С1о)циклоалкілі означає, що частка алкілу алкілциклоалкілу містить 1 - 6 атомів карбону; (С1-Св)-префікс не описує частку циклоалкілу. Для ілюстрації, крім того, префікс "гало" на галоалкоксиалкілі позначає, що тільки частку алкоксилу заміснику алкоксиалкілу заміщено одним або більш галогеновим замісниками. Якщо заміщення галогену відбувається тільки на алкіловій частці, замісник слід описувати як "алкоксигалоалкіл". Якщо заміщення галоген відбувається на алкілових частках та алкоксилових частках, замісник слід описувати як "галоалкоксигалоалкіл."
Як застосовано, на сполуки формул І, ІЇ, ПІ, ЇМ, М, МІ та МІ! можна посилатися як на "сполуки винаходу". Такий терміни також призначений охоплювати всі форми формул І, ПІ, ПІ, ІМ, М, МІ та
МІ, охоплюючи гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та їх метаболіти. Наприклад, сполуки формул ЇЇ, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ та Мі та їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах.
Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплексу слід мати добре визначену незалежну 10) від вологості стехіометрію. Однак, коли розчинник або вода є слабко зв'язаними, як у канальних сольватів та гігроскопічних сполук, умісту води/розчиннику слід залежати від вологості та умов висушування. У таких випадках нестехіометрії слід бути нормою.
Розкритий "метаболіт" сполуки є похідним сполуки, який утворено, коли сполуку метаболізовано. Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активного похідного сполуки, яку утворено, коли сполука є метаболізованою. Термін "метаболізовано", як застосовано, стосується сукупності процесів (охоплюючи, але без обмеження, реакції гідролізу та реакції, каталізовані ферментами, як-то, реакції окиснення), згідно з якими конкретну речовину змінено організмом. Отже, ферменти можуть продукувати конкретні структурні зміни сполуки. Наприклад, цитохром Р450 каталізує різноманітні окислювальні та відновлювальні реакції, тоді як уридин дифосфат сглюкуроніл трансферази каталізують переміщення активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичних спиртів, карбонових кислот, амінів та вільних груп сульфгідрилу. Подальшу інформацію щодо метаболізму можна отримувати з Рпапгтасоїодіса! Вавзі5 ої Тпегарешісв, 9 Едйіоп, МеОгам/-НІЇ (1996). Розкриті метаболіти сполук можна ідентифікувати застосуванням сполук до організму "хазяїна" та аналізом зразків тканини з організму "хазяїна", або інкубацією сполук із печінковими клітинами іп міїго та аналізом наслідків. Обидва способи добре відомі в рівні техніки. У деяких втіленнях метаболіти сполуки утворено процесами окиснення та відповідають відповідній сполуці, яка містить гідроксил. У деяких втіленнях сполуку метаболізовано до фармакологічно активних метаболітів.
У деяких втіленнях описані сполуки можна отримувати як проліки. Термін "проліки" стосується засобу, яким їх перетворено до вихідних ліків іп мімо. Проліки часто є корисними оскільки в деяких випадках їх можна легше застосовувати ніж вихідні ліки. Вони можуть бути, наприклад, біодоступними пероральним застосуванням, тоді як вихідні не є доступними.
Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками. Наприклад, але без обмеження, проліки - описана сполука, яку застосовано як естер ("проліки") для полегшення передачі через клітинну мембрану, де розчинність у воді є шкідливою для мобільності, але коли її метаболічно гідролізовано до карбонової кислоти, активного об'єкту всередині клітини, де розчинність у воді є благотворною. Наступним прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), приєднаний до кислотної групи, де пептид метаболізовано для виявлення активної частки. У певних утіленнях на застосування іп мімо проліки хімічно перетворено до біологічно, фармацевтично або терапевтично активної форми сполуки. У певних утіленнях проліки ферментативно метаболізовано одним або більше етапами або способами до біологічно, фармацевтично або терапевтично активної форми сполуки. Для отримання проліків фармацевтично активну сполуку модифіковано, щоб активну сполуку регенерувати до застосування іп мімо. Проліки можна призначати для зміни метаболічної стабільності або транспортних характеристик ліків, для нівелювання побічних дій або токсичності, для покращення смакової якості ліків або зміни інших характеристик, або властивостей ліків. Проліки сполуки можна розробляти на підставі знання фармакодинамічних процесів та метаболізму ліків іп мімо, що відомо в рівні техніки спеціалісту щодо фармацевтично активної сполуки. (дивись, наприклад, Модгаду (1985) Медісіпа! Спетівзігу
А Віоснетіса! Арргоасі, Охота Опімегейу Ргезв, Мем Могк, раде5 388-392; 5імептап (1992), Тне
Огдапіс Спетівігу ої Огид Оезідп апа Огид Асійоп, Асадетіс Ргезв, Іпс., Зап Оієдо, радев5 352- 401, Заціпіег еї а!., (1994), Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу ГенНегв5, Мої. 4, р. 1985).
Форми проліків описаних сполук, де проліки метаболізовано іп мімо для отримання похідного, як викладено, охоплено в межах формули винаходу. У деяких випадках деякі з описаних сполук можуть бути проліками з іншого похідного або активної сполуки.
Проліки часто є корисними тому, що в деяких ситуаціях їх легше застосовувати ніж вихідні ліки. Наприклад, вони можуть бути біодоступними при пероральному застосуванні, тоді як вихідні - ні. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками. Проліки можна призначати як оборотні лікові деривати для їх застосування як модифікаторів, щоб посилювати транспорт ліків до конкретного місця тканин. У деяких втіленнях конструкція проліків збільшує ефективність розчинності у воді. Дивись, наприклад, Редогак еї аїЇ.,, Ат. У. РПузіо!І., 269:55210-218 (1995); Мсі оєд еї аї., Савігоепієгої, 106:405-413 (1994); Носипайв єї аї., Віотей. Спгот., 6:283-286 (1992); 9). Іагеп апа нН.
Випадаага, Іпі. У. Рпаптасешійсв5, 37, 87 (1987); 9. І агвеп еї аї., Іпі. 9). Рпаптасеційсв, 47, 103 (1988); біпкиїа еї аї., у. Рнагт. 5сі., 64:181-210 (1975); Т. Нідисні апа М. егеїЇа, Рго-дгиде ав Момеї
Оеєїїмегу Зузіет5, МоЇ. 14 "Е Ше А.С.5. Зутровзішт Зегіе5; апа Еджага В. Коспе, Віогемегзіріе
Сатіег5 іп Огид Оезідп, Атегісап РПагтасешіса! Авбзосіайоп апа Регдатоп Ргез5, 1987, усе охоплено повністю.
Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук винаходу можна зображати тут, застосовуючи суцільну лінію, суцільний клин або пунктирний клин. Застосування суцільної лінії зв'язків рацематів з асиметричними атомами карбону призначено показати, що всі можливі стереоіїзомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, т.д.) охоплено при цьому атомі карбону. Застосування суцільного або пунктирного клину для позначення зв'язків з асиметричними атомами карбону призначено позначати, що охоплено тільки вказаний стереоізомер. Є вірогідним, що сполуки винаходу можуть містити більше одного асиметричного атому карбону. У таких сполуках застосування суцільної лінії для позначення зв'язків до асиметричних атомів карбону призначено позначати, що охоплено всі можливі стереоїзомери. Наприклад, якщо не встановлено інакше, мають на увазі, що сполуки винаходу можуть існувати як енантіомери та діастеромери або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної ліні для позначення зв'язків з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці винаходу, та застосування суцільного або пунктирного клину для позначення зв'язків з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці призначено позначати присутність суміші діастеромерів.
Стереоізомери сполук винаходу охоплюють цис та транс ізомери, оптичні ізомери, як-то ЕК та 5 енантіомери, діастеромери, геометричні ізомери, обертальні ізомери, конформаційні ізомери та таутомери сполук винаходу, охоплюючи сполуки, які мають більше одного типу ізомерії; та їх суміші (як-то рацемати та діастеромерні пари). Також охоплено кислотно-адитивні або основно- адитивні солі, де протийон є оптично активним, наприклад, Ю-лактат або І -лізин, або рацемічні, наприклад, 0і -тартрат або бі -аргінін.
Коли кристалізується будь-який рацемат, можливо створення кристалів двох різних типів.
Перш тип - вказана вище рацемічна сполука (дійсний рацемат), коли отримано одну гомогенну форму кристалу, яка містить енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип - рацемічна суміш або конгломерат, де дві форми кристалу отримано в еквімолярних кількостях, коли кожна містить єдиний енантіомер.
Винахід також охоплює мічені ізотопом сполуки, як є ідентичними наведеним у формулах І,
ЇЇ, ШІ, М, М, МІ та МІ! тут, але фактично один або більш атомів заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінні від атомної маси або масового числа, звичайно знайденого в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки винаходу охоплюють ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, як-то, але без обмеження, 2Н, ЗН, 796, 140, 79М, 180, 170, яр, гр, 355, 18 та З6СІ. Певні мічені ізотопом сполук формули (І) та формули (ІЇ), наприклад, у які уведено радісактивні ізотопи, як-то ЗН та 770, є корисними для аналізів ліків та/або розподілення субстрату тканини. Мічені тритієм, тобто, ізотопи УН, та карбон-14, тобто, 14С, є особливо переважним внаслідок легкого виготовлення та виявлення. Крім того, заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій, тобто, гН, можуть надавати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного напівперіоду розпаду іп мімо або зменшених потреб дозування та, отже, можуть бути переважними в деяких обставинах.
Мічені ізотопом сполуки винаходу можна звичайно виготовити виконанням способів у розкритих нижче схемах та/або в прикладах, та способах отримання заміщенням міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент.
Сполуки цього винаходу можна застосовувати у вигляді солей похідних із неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки сіль сполуки може бути сприятливою завдяки одній або більше фізичних властивостей солей, як-то покращена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологостях, або бажана розчинність у воді або олії. У деяких випадках сіль сполуки також можна застосовувати як допомогу у виділенні, очищення, та/або розчиненні сполуки.
Якщо сіль призначено для застосування до пацієнта (на відміну, наприклад, від застосування в контексті іп мйго), сіль краще є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманої комбінацією сполуки формули (І) та формули (ІЇ) з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон звичайно вважається придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі конкретно є корисними як продукти способів винаходу, внаслідок більшої водної розчинності стосовно вихідної сполуки. Для застосування у медицині солі сполук цього винаходу є нетоксичними "фармацевтично прийнятними солями." Соли, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук цього винаходу, які звичайно отримано реакцією вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою.
Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук винаходу, коли можливо, охоплюють ці похідні неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, борна, (610) флуороборна, фосфатна, метафосфатна, нітратна, карбонатна, сульфонова, та сульфатна кислоти, та органічні кислоті як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гликолева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїінова, яблучна, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна, та трифлуорооцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно охоплюють, але без обмеження, класи органічних кислот, як-то аліфатична, циклоаліфатична, ароматична, аліфатична, гетероциклічна, карбонова та сульфонова.
Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винна кислота, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілова кислота, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, сульфонілат, циклогексиламіносульфонат, альгенова кислота, В-гідроксимасляна кислота, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталесульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат та ундеканоат.
Крім того, там де сполуки винаходу несуть кислотну частку, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть охоплювати солі лужного металу, тобто, солі натрію або калію; солі лужно-земельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, створені із придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинними амонійними солями. У ще одному втіленні лужні солі створено з основ, які утворюють нетоксичні солі, охоплюючи алюміній, аргінін, бензатин, холін, діетиламін, діоламін, гліцин, лізин, меглумін, оламін, трометамін та солі цинку.
Органічні солі можна створювати із солей вторинного, третинного або четвертинного аміну, як-то трометамін, дієтиламін, М, М'-бензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін) та прокаїн. Лужні групи, які містять нітроген, можна кватернізовувати засобами, як-то нижчий алкіл (Сі-Сє) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди, та йодиди), діалкіл-сульфати (тобто, диметил, диетил, дибутил та діамін-сульфати), довголанцюгові галогеніди (тобто, децил, лаурил, міристил та стеарин хлориди, броміди та йодиди), арилалкіл галогеніди (тобто, бензил та фенетил броміди)
З0 -таїінші.
В одному втіленні гемісолі кислот та основ також можна формувати, наприклад, як гемісульфат та солі гемікальцію.
У наступному описі сполук, придатних для застосування в описаних способах, визначення стосовно звичайних хімічних термінів можна знаходити у посиланнях на роботи (якщо не визначено інакше), охоплюючи Сагеу апа Зипарегод "Адмапсейд Огдапіс Спетівігу Ай Ей." Моїів. А (2000) апа В (2001), Ріепит Ргез55, Мем/ ок. Якщо не вказано інакше, стандартні способи мас- спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білка, біохімії, стандартні техніки ДНК та фармакології застосовуються звичайними спеціалістами в рівні техніки. Якщо не передбачено конкретні визначення, застосована номенклатура та лабораторні процедури й технічні способи описаних аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії та лікарської й фармацевтичної хімії є відомими в рівні техніки. Стандартні способи можна застосовувати для хімічних синтезів, хімічних аналізів, виготовлення фармацевтичних препаратів, композиції, та забезпечення й лікування пацієнтів.
У певних утіленнях описані сполуки винаходу вибрано для КОКу через КОКа та/або КОКВ.
Звичайно, сполуку інгібітору КОКу, застосовану в описаних способах, ідентифіковано або охарактеризовано аналізом іп міо, наприклад, безклітинним біохімічним аналізом або клітинним функціональним аналізом. Такий аналіз є корисним для визначення іп міо Кізо для згаданих вище сполук. У деяких втіленнях сполука інгібітору КОКУу, застосована для описаних способів, інгібує активність КОКУ з Ківо іп міго - менше 25 мкМ (наприклад, менше 20 мкМ, менше 10 мкМ, менше 1 мкМ, менше 0,5 мкМ, менше 0,4 мкМ, менше 0,3 мкМ, менше 0,1, менше 0,08 мкМ, менше 0,06 мкМ, менше 0,05 мкМ, менше 0,04 мкМ, менше 0,03 мкМ, менше 0,02 мкМ, менше 0,01, менше 0,008 мкМ, менше 0,006 мкМ, менше 0,005 мкМ, менше 0,004
МКМ, менше 0,003 мкМ, менше 0,002 мкМ, менше 0,001, менше 0,00099 мкМ, менше 0,00098
МКМ, менше 0,00097 мкМ, менше 0,00096 мкМ, менше 0,00095 мкМ, менше 0,00094 мкМ, менше 0,00093 мкМ, менше 0,00092 або менше 0,00090 мкМ). У деяких втіленнях сполука інгібітору
КОКуУу - сполука, описана в поясненні прикладом.
Описано сполуки формул І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІІ. Також описано фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, фармацевтично активні метаболіти та фармацевтично прийнятні проліки таких сполук. Запропоновано фармацевтичні композиції, які охоплюють, принаймні, одну таку сполуку або фармацевтично прийнятну сіль фармацевтично (610) прийнятний сольват, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятні проліки такої сполуки, У деяких втіленнях, коли розкриті сполуки містять здатний до окиснення атом нітрогену, атом нітрогену можна перетворювати до М-оксиду способами, які добре відомі в рівні техніки. У певних утіленнях також запропоновано ізомери та хімічно захищені форми сполук, які мають структуру, зображену формулами Ї, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІ.
Один аспект винаходу стосується сполуки формул І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ або МІ: їм х х
М
3
Ї м м Му
Хх х ХМ 7 5 і:
М й М М.
І! ПІ ІМ
М мой М
ХМ у М х ! с Хх М
Ті З їх М
М.М М Й 7 в! в) в!
У МІ МІ або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату, де,
У - гідроген, галоген, ціано, (Сі-Сз)алкіл, (С1-Сз) гідроксиалкіл, (С1-С5)алкеніл, (С1-
Сз)галогеналкіл, (С1-Сз) гідрогенксигалоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сі-Сз)алкоксил або (С-
Сз)галоалкоксил;
В" - гідроген, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)гідроксиалкіл або (С1-Св)галоалкіл; о в2 () 2 о о 2 о х х пе) че) ва м-4 м-4 о-857 М-87 / / х / і
М Н щ Нзо ш і Н щ / / / / / х - Н , Пн! , н , Н , н або 2 о хм мМ,о
М-87 / і
Нзо - /
Н : 82 - (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1і-Са)алкілу, (С1-
Са4)галоалкілу, (Сі-С3ціаноалкілу, гідроксилу, ОК, (Сі-Сагідроксиалкілу, (С-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(Сі-Сл)алкілу, (Сі-Сл4)алкоксилу, Оалкокси(Сі1- Сд)алкілу, (С1-Са3)алкокси(Сі-Слалкоксилу, (С1-Слалкокси(С1-С4)алкокси(Сі-Слалкілу, /(Сі1-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28, -А та -СНегА;
Е незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (С1-Сдалкілу, (С1-С4)галоалкілу, (Сі-С3ціаноалкілу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (Сз-Св)циклоалкілу або (Сз-Св)гетероциклоалкілу; або в разі заміщення нітрогену двома групами К може бути разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7--ленного насиченого (Сз-
Св)гетероциклоалкілу, який, коли його так утворено, необов'язково може бути заміщено одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-Сдалкілу,
З0 галогену, гідроксилу, (Сі-Са)гідроксиалкілу, (С1-Са)ціаноалкілу, (С1-Са)галоалкілу та хо;
А незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-
Св)гетероциклоалкілу, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі1-Са)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, (С1-Саціаноалкілу, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (Сі-С4)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(С1-Са)алкілу, (С1-Са)галоалкоксилу, -МРА», (В2МуСі-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С.3)галоалкілтіо, -0(-0)8, -0(-0)08, -ОС(-О)В, -б(-0)МА», -МЩ(А)С(-О)А, -СНаС(-О0)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНое(-0)8, 0 -СН»ОТ(-О)МА», -бнаеж(т)С(-О)В, -55-0)28, -5(-0)2МА» та -М(Н)5(-0)28; в3 / З
М к З нон ох
М є ; ; або :, необов'язково заміщено одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)гідроксиалкілу та (С1-
Св)галоалкілу;
ВЗ - (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -С(-0)ВУ, -(-0)0не, -ФБ(-О)М(АУ)2 або -5(-0)28У, необов'язково заміщено одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сл)алкілу, (Сі-С4)галоалкілу, (С1-Са)ціаноалкілу, гідроксилу, (Сі-
Са)гідроксиалкілу, (Сі-Сл)алкоксилу, (С1-Са3)алкокси(Сі-Слалкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МР5, (В2МуСі-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С.3)галоалкілтіо, -0(-0)8, -0(-0)08, -ОС(-О)В, -б(-0)МА», -МЩА)С(-О)А, -СН2С(-О0)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНое(-0)8, 0 -СН2ОТ(-О)МА», -СНеЖ(т)С(-О)В, -55-0)28, -5(--0)2МА2, -М(Н)5(-О) 28, -А та -СНгА;
В - гідроген, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(Сі-
Св)алкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл(Сі-Св)алкіл, арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С:і-Са)алкілу, (Сі-С4)галоалкілу, (С1-С3ціаноалкілу, гідроксилу, (Сі-Сагідроксиалкілу, (Сі-Слалкоксилу, (С1-Св)алкокси(С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)галоалкоксилу, -МНА», (Н2М)(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкілтіо, (С1-Св)галоалкілтіо, -Щ-0)8, -б-0)08, -0О0(-0)8, -С0(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СНаО(-О)В, -СНаО(-О0ОВ, -СНе:с(-О)8, -СНг.С(-О)МА», -«СНаМ(А)С(-О)А, -55-0)28, -55-0)2МА2, -М(А)5(-О)28, -А та -СНеА; та
В? - незалежно вибрано у кожному випадку з групи, яка складається з гідрогену, (С1-
Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(С:-Св)алкілу, (Сз-
Св)гетероциклоалкіл(С1-Св)алкілу, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сл4)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, (С1-С4)ціаноалкілу, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (С1-С4)алкоксилу, (С1-Са)алкокси(С:-Сдалкілу, (С1-Са4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сд)алкіл-, (С1-Сд)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-О)В, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -Снгс(-О)МА», -СНгМ(В)С(-О)8, -53-0)28, -5(-0)2МА», -М(Н)5(-0)28, -А та -СН2А; або де нітроген, заміщений двома групами КЕ? може бути разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого Сз-вєгетероциклоалкілу, який, коли його так утворено, необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (Сі-Сд)алкілу, галогену, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (С1-С4)галоалкілу та 50.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою І, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою ІІ, абр їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою ШІ, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою ІМ, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою М, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою МІ, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де сполуку зображено формулою МІЇ, або їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де ЕК" - гідроген. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де ЕК! - (С1-Св)алкіл. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де К! - метил.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де У - гідроген. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де М - (Сі-Сз)алкіл. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де У - метил. в); в2-4 ж /
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х є н ; 2 о в2 (в) х х м-4 м-4 / /
Н А Нзо А
Н або Н . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих (в) ва-4Ї ш / вище сполук, де Х є н . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих в2 (в) х м- /
Нн А вище сполук, де Х є н . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих 2 в) х м-4 /
Нзо М вище сполук, де Х є н .
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х вибрано із
Мо но СІ й 6) й ) в в) я я я групи, яка складається з ; ; ; (в) о
Е но НьЬМ но й в) (8) (в) й (8)
А А А я
Мо
Мо Ге) Мо -о0 о / з (в) / М Ф) п х
НМ о -М НИ -ж НИ
Е з / з з з
Мо М М о 4 о - о / х 5 НМ
М-- А я м ; ; та
Мо
Оу ще - У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище
МС МС
(6) н- (6) м-4 Фо0-4
А ХМ / А сполук, де Х вибрано із групи, яка складається з ; ;
Мо о (в) (в) х-ж (9)
Дд- мо-4-4 --Х нк-4
МС А А Мо ще НИ ; ; та «У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х є
Мо й і я (в) ва-4
Ше
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х є Н ; та М є - У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище (в) в2-4 сполук,деХ є Н ХМ є ; та ВЗ є -О(-О)ВУ.
ваі- 29 х м
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х є Н ; о в о х о х мМ,
М-87 М-87 / х / х
Н м Нзо м
Нн або Нн . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих (Ф) ва- Щи? х м вище сполук, де Х є Нн . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих
Не) хх мМ,о
М-87 / х
Н м вище сполук, де Х є Нн . У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих "У о
М-87 / х
Нзо м вище сполук, де Х є Нн
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х вибрано із
Мо Е
Мого Мо Мого 8 -е-65 У 87 х х х
А А А групи, яка складається з ; ; ; бою х Чо М Хло М чло с а о п А М- А -Щй - мо ко. (0) (0) 0) 4 пе) пе, пе; пед е) пе;
М х х х х х р Б А Б - - з з з з та їх (в) ча х А 10 .
(Ф) ви х м
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Х є Н ; во та М є - У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище (о) ва- 2 х
Я сполук, де Х є н "М є ; та ВЗ є -(-О)ВУ.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - (С1-
Св)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-
Са)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, (С1-Са)ціаноалкілу, гідроксилу, ОК, гідроксил(С1і-Са)алкілу, (Сч1-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-Са)алкілу, (С1-С4)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-Слалкокси(Сі-Сл4)алкоксилу, (С1і-С4)алкокси(С1-Са)алкокси(Сі-Са)алкілу, /(Сч-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -СнаФ(-О)МА», -СНаМ(А)С(-О)А, -53-0)28,. -53-0)2МА», -МЩ(А)Б(-О)2А, -А та -СН2А. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко» - (Сі-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, гідроксилу, -С(-0О)8, -Б(-0ОНВ, -С(-О)МА», -55-0)28, -5(-0)2МН», -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - (Сз-
Св)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-Сд)алкілу, (Сі-Са)галоалкілу, (С1-Са)ціаноалкілу, гідроксил, ОК, гідроксил(С1-Сл)алкілу, (С1-Са)гідроксиалкоксилу, (Сі-Сагідроксиалкокси(С:1-Са)алкілу, (С1-Са)алкоксилу, (С:-
С4)алкокси(С1-Сл)алкілу, (Сі-Сдаалкокси(Сі-Сл)алкоксилу, /(Сі-Суалкокси(С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сл)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -Щ-0)8, -б-0)08, -0О0(-0)8, -С0(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СНаО(-О)В, -СНаО(-О0ОВ, 25. -СНо-с(-0)8, -«СН2С(-О)МА», -«СНаАМ(А)С(-О)В, -5-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - (Сз-
Св)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, гідроксилу, -С(-0О)8, -С(-0)О8, -С(-О)МА», -55-0)28, -5(-0)2МА», -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - (Сз-
Св)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-Са)алкілу, (С1-С4)ціаноалкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, ОК, гідроксил(С1-
Са)алкілу, (Сі-Сагідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-С4)алкілу, (Сі-Слалкоксилу, (Сч1-
Сдалкокси(С1-Са)алкілу, (Сі-Сдаалкокси(Сі-Сл)алкоксилу, /(Сі-Суалкокси(С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сл)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -Щ-0)8, -б-0)08, -0О0(-0)8, -С0(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СНаО(-О)В, -СНаО(-О0ОВ, -СНе:с(-О)8, -«СН2.С(-О)МА», -«СНгМ(А)С(-О)В, -53--0)28, -5(-0)2МА», -М(А)5(-О)28, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - арил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
Са4)галоалкілу, (Сі-С3ціаноалкілу, гідроксилу, ОБ, гідроксил(С1-Са)алкілу, (С:-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-Са)алкілу, (С1-С4)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-Слалкокси(Сі-Сл4)алкоксилу, (С1і-С4)алкокси(С1-Са)алкокси(Сі-Са)алкілу, /(С1-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
С4)галоалкілу, (Сі-С3ціаноалкілу, гідроксилу, ОБ, гідроксил(С1-Са)алкілу, (С:-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-Са)алкілу, (С1-С4)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-Слалкокси(Сі-Сл4)алкоксилу, (С1і-С4)алкокси(С1-Са)алкокси(Сі-Са)алкілу, /(Сч-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -4-0)08, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В)С(-О)8, -СНаС(-СО0)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНео:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА» та -М(В)5(-О)28, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С-
Сд)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, (С1-С4)ціаноалкілу, гідроксилу, ОК, гідроксил(Сі-Сдалкілу, (С1-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-Са)алкілу, (С1-С4)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(Сч1-
Са)алкілу, (Сі-Слалкокси(Сі-Сл4)алкоксилу, (С1і-С4)алкокси(С1-Са)алкокси(Сі-Са)алкілу, /(С1-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, 15. -СНО(-О)МА», -«СНа2М(А)С(-О)В, -5(-0)28, -53-0)2МА2, М(Н)5(-О)28, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Ко - пропіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
Са4)галоалкілу, (Сі-С3ціаноалкілу, гідроксилу, ОБ, гідроксил(С1-Са)алкілу, (С:-
Са)гідроксиалкоксилу, (С1-Са)гідроксиалкокси(С1-Са)алкілу, (Сі-Слалкоксилу, (С1-Слалкокси(Сі1-
Са)алкілу, (Сі-Слалкокси(Сі-Сл)алкоксилу, (С1-С4)алкокси(С1-Са)алкокси(Сі-Са)алкілу, /(С1-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бнгс(-О)МА», -«СНгЖ(А)С(-О)В, -5х-0)28, -55-0)2МА», М(А)5(-О)28Н, -А та -СН2А.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)гідроксиалкілу та (С1-Св)галоалкілу.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є л Заміщений метилом. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є .
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є ;та КЗ є -С(-О)В". У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ вибрано із групи, яка складається з (9) ; о,
СЕЗ он
ЕзС он о, о, о, 9) ,
СЕЗ
ЕзС но У он он (в) , (о; , о, о,
Е
Е поза акозоно; в) , 6) , о, (9) ,
Е он
Е
Е
Е
М М М
(е) , 0) , (в) , ) 6) в) воло а оз ано; (в) , (в) , (в) , о,
М М що У у У у 9) -М -М -М пошко: во о; 6) , (Ф) , (Ф) , в) , / Ще / іх ОН й МН о -м -кКк не но;
Ге) , (в) , (о) , 5 (в) Ф)
М "М / /
М ч Й Й (Фе) , |в) , (Ф) та (в) І
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є но
О ОУ певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, дем/є о .
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є в та КЗ є -5(-0)284.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є в о, л необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)гідроксиалкілу та (Сі-Св)галоалкілу.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є в -У л необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (С1- Св)алкілу, (Сі-Св)гідроксиалкілу та (С:-Св)галоалкілу.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де УМ є шФні л необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)гідроксиалкілу та (С1-Св)галоалкілу.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ - арил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
Са4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(С:-Сдалкілу, (Сі-Сдалкоксилу, (С1-Сдалкокси(Сі-Сдалкілу, (С1-Са4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сд)алкіл-, (С1-Сд)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-О)В, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ - гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-
Сд)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(С1-Са)алкілу, (С1-Са)алкоксилу, (С1-Са)алкокси(С1і-Са)алкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С:1-Сд)алкіл-, (С1-Саалкілтіо, (С1-Са)галоалкілтіо, -С(-0)8, -С(-0)О8, -0ОС(-О0)8, -С(-0)МА», -М(Р)С(-О)В8, -СНаС(-О)В, -СНаб(-О0ОВ, -СНесо(-0)8, -СН2С(-О)МА», -СНаМ(А)С(-О)В8, -5-0)28, -5І-0)2МА? та -МЖА)Б(-О)2В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ - піразоїл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
Са4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(С:-Сдалкілу, (Сі-Сдалкоксилу, (С1-Саалкокси(Сі-Сдалкілу, (С1-Са4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сд)алкіл-, (С1-Сд)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-О)В, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ - піримідиніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі- Сд)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, гідрокси(С1-Са)алкілу, (С1-Са)алкоксилу, (С1-Са)алкокси(С1і-Са)алкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С:1-Сд)алкіл-, (С1-Саалкілтіо, (С1-Са)галоалкілтіо, -С(-0)8, -С(-0)О8, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(Р8)С(-О)В8, -СНаС(-О)В, -СНС(-О)ОВ, -СНогс(-0)8, -СНаб(-О)МА», -СНаМ(В)С-О)А, 0 -5(-0)28, юю -5(-0)2М5, -МЖА)Б(-О)2В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де ВЗ є -С(-0)ВУ.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ є -С(-О0)ОВ". У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ є -5(-0)287.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ є -С-О)М(ВУ)2; та Е» незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл)(С1-Св)алкілу та (Сз-Св)гетероциклоалкіл)(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Са)алкілу, (Сі-С.)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-Сагідроксиалкілу, (Сі-
Сал)алкоксилу, (С1-Сал)алкокси(С1-Са4)алкілу, (С1-Сл)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (Сч1-
Са)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-0)8, -С0(-03)08, -0ОС0(-0)8, -С(-0О)МА»2, -Ж(Р)С(-ОВ, -Снгс(-О)8, -СНг.С(-О)ОВ, -СНе «с(-О)8, -СНг.С(-О)МА», -«СНаМ(А)С(-О)В, -53-0)28, -53-0)2МН», 10. -М(8)5(-О)28, -А та -СН2А.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ є -С-О)М(ВУ)2; та Е» незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку із групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Са)алкілу, (С1-Са)галоалкілу, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (Сі-Саалкоксилу, (Ст1-
Сд)алкокси(Сі-Са)алкілу, (С1-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-
С4)галоалкілтіо, -С0(-0)8, -С(-0)0О8, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(ВА)С(-О)8, 0 -СНаО(-ОВ, -СнН»С(-О)ОВ, -СНео з с(-О)8, -СНг.С(-О)МА», -«СНаМ(А)С(-О) В, -55-0)28, -5(-0), -Щ(А)5(-О)2Н, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЗ є -С(-О)М(В»)2; та дві групи К? взяті разом з атомом нітрогену, до якого їх приєднано, для утворення 4-, 5-, 6- або 7-членного насиченого Сз-всгетероциклоалкілу, який заміщено одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з (Сі-Сдалкілу, галогену, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (С1-С4)галоалкілу та 50.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де К? - (С-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл або (Сз-
Св)гетероциклоалкіл(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Са)алкілу, (Сі-С.3)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-Сагідроксиалкілу, (Сі- С4)алкоксилу, (С1і-Слуалкокси(С1-Са)алкілу, (С1-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-
Са)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-0)8, -С0(-03)08, -0ОС0(-0)8, -С(-0О)МА»2, -Ж(Р)С(-ОВ, -Снгс(-О)8, -СНг.С(-О)ОВ, -СНе «с(-О)8, -СНг.С(-О)МА», -«СНаМ(А)С(-О)В, -53-0)28, -53-0)2МН», -М(А)(-О)28, -А та -СН2А. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де Я - (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(С1-
Св)алкіл або (Сз-Св)гетероциклоалкіл(С1-Св)алкіл, заміщений ціано, та, крім того, необов'язково заміщений додатковим одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі-Са)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-Са)гідроксиалкілу, (Сі-Сл)алкоксилу, (Сі-Слалкокси(Сі-Са)алкілу, / (С1-
С4)галоалкоксилу, -МА2, (В2М)у(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4)галоалкілтіо, -С(-0)Н8, -5(-008, -О0(-0)8, -СФ(-О0)МА», -М(В)С(-О)8, -СНаС(-0)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бн»о(-О)МА», -«СНг.М(Р)С(-О)В, -55-0)28, -55-0)2МА», -М(А)5(-О)28В, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЕ" - арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-
Сл)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-Са)гідроксиалкілу, (Сі-Сл)алкоксилу, /(Сі-
Сд)алкокси(Сі-Са)алкілу, (С1-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-
С4)галоалкілтіо, -С0(-0)8, -С(-0)0О8, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(ВА)С(-О)8, 0 -СНаО(-ОВ, -СНеС(-О)ОВ, -СНогс(-0)8, -СНаС(-О)МА», -СНаМ(В)С(-О)А, ОО -5(-0)28, -5(-0)2МА», -М(А)(-О)28, -А та -СН2А. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де К7 - арил або гетероарил, заміщений ціано, та необов'язково, крім того, заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-С4)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-
Са)гідроксиалкілу, (Сі-Сл)алкоксилу, (С1-Са3)алкокси(Сі-Слалкілу, (Сі-С4)галоалкоксилу, -МР5, (В2МуСі-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С.3)галоалкілтіо, -0(-0)8, -0(-0)08, -ОС(-О)В, -б(-0)МА», -М(А8)С(-О)8, -СНаб(-О)8, -СНаС-О)ОА, -СНос(-0)8, -СНаС(-О)МА», -бнгеж(А)С(-О)В, -55-0)28, -5(--0)2МА», -М(Н)5(-О) 28, -А та -СНгА.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КК" - феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (Сі-Сдалкілу, (Сі- 60 / Са)галоалкілу, гідроксилу, (Сі-Са)гідроксиалкілу, (С1-Са)алкоксилу, (Сі-Сд3алкокси(С1і-Сдалкілу,
(С1-Са4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Сд)алкіл-, (С1-Сд)алкілтіо, (С1-С4)галоалкілтіо, -С(-О)В, -Щ-008, -О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СН2С(-О)8, -СНаС(-О)ОВ, -СНег:с(-О)8, -бнгс(-О)МА», -СНгМ(В)С(-О)8, -553-0)28, -55-0)2МА2 та -МЩ(Н)5(-0)2К. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КК" - феніл, заміщений ціано, та необов'язково, крім того, заміщений додатковими одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, ціано, (С1-Са4)алкілу, (С1-С4)галоалкілу, гідроксилу, (С1-Са)гідроксиалкілу, (Сі-С3алкоксилу, (С1-
Сд)алкокси(Сі-Са)алкілу, (С1-С4)галоалкоксилу, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-
С4)галоалкілтіо, -С0(-0)8, -С(-0)0О8, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(ВА)С(-О)8, 0 -СНаО(-ОВ, -СНаб(-О0ОВ, -СНесо(-0)8, -СН2С(-О)МА», -СНаМ(А)С(-О)В8, -5-0)28, -5І-0)2МА? та -МЖ(В)Б(-О)28.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де К" - піридил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з наступного: галоген, ціано, (С1- Сд)алкіл, (С1-С4)галоалкіл, гідроксил, (С1-Са)гідроксиалкіл, (С1-Сл)алкоксил, (С1-Сл)алкокси(С1-
Са)алкіл, (Сі-С.4)галоалкоксил, -МА», (В2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (Сі-С4галоалкілтіо, -Щ-0)8, -б-0)08, -0О0(-0)8, -С0(-0)МА», -М(В8)С(-О)8, -СНаО(-О)В, -СНаО(-О0ОВ, -СНес(-О)8, -СНаС(-О)МА», -«СНаМ(А)С(-О)В, -5-0)28, -55-0)2МА» та -М(А)5(-О0)»К. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де КЕ" - піридил, заміщений фенілом, та, крім того, необов'язково заміщений додатковим одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з наступного: галоген, ціано, (С1-Са)алкіл, (С1-С4)галоалкіл, гідроксил, (С1-Са)гідроксиалкіл, (Сі-Салкоксил, (С1-Са)алкокси(С1-Са)алкіл, (Сі-Са)галоалкоксил, -МА», (Н2М)(С1-Са)алкіл-, (С1-Са)алкілтіо, (С1-
С4)галоалкілтіо, -С0(-0)8, -С(-0)0О8, -0О0(-0)8, -С(-0)МА», -М(ВА)С(-О)8, 0 -СНаО(-ОВ, -СНаб(-О)ОВ, -СНозс(-0)8, -СН2б(-О)МА», -СНаМ(В)С(-О)А, -5(-0)28, -5(-0)2МА:2 та -МЖ(В)Б(-О)28.
У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де ЕЕ незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідрогену, (Сі-Сдалкілу, (Сі-
Са4)галоалкілу, (С1-Са)ціаноалкілу, (Сі-Сагідроксиалкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та (Сз-Св)гетероциклоалкілу. У певних утіленнях винахід стосується будь-якої зі згаданих вище сполук, де К незалежно вибрано в кожному випадку із групи, яка складається з гідроген та (С-
Сдалкіл.
Інше втілення винаходу - сполука, вибрана з групи, яка складається зі сполук прикладів 1-95 та їх фармацевтично прийнятних солей.
Передбачають, що сполуки формул І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІЇ забезпечують терапевтичну допомогу суб'єктам, які потерпають від імунного розладу або запального розладу. Відповідно, згідно з одним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування розладу, вибраного із групи, яка складається з імунного розладу або запального розладу. Спосіб полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ та МІ! до суб'єкта, який цього потребує, для поліпшення симптому розладу, де формули Ї, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІЇ описано вище. У певних утіленнях конкретна сполука формул І, Ії, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ! - сполука, визначена одним із описаних вище втілень.
У певних утіленнях розлад - імунний розлад. У певних інших втіленнях розлад - запальний розлад. У певних інших втіленнях розлад - аутоїмунний розлад. У певних інших втіленнях розлад - ревматоїдний артрит, псоріаз, хронічна хвороба - реакція "трансплантату проти хазяїна", гостра хвороба - реакція "трансплантату проти хазяїна", хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, черевне спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромботична пурпура, астенічний бульбарний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, астма, або епідермальна гіперплазія.
У певних інших втіленнях розлад - запалення хрящу, деградація кістки, артрит, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, олігосуглобовий ювенільний ревматоїдний артрит, багатосугллобовий ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит з системним початком, ювенільний анкілозувальний спондилоартрит, ювенільний ентеропатичний артрит, ювенільний реактивний артрит, ювенільний синдром Ретера, морський синдром, ювенільний дерматоміозит, ювенільний псоріазний артрит, ювенільна склеродермія, ювенільний системний червоний вовчак, ювенільний васкуліт, олігосугллобовий ревматоїдний артрит, багатосуглобовий ревматоїдний артрит, ревматоїдний артрит З системним початкомревматоїдний артрит з системним початком, анкілозувальний спондилоартрит, ентеропатичний артрит, реактивний артрит, синдром Ретера, дерматоміозит, псоріазний артрит, 10) васкуліт, міоліт, поліміоліт, дерматоміоліт, остеоартрит, нодозний полиартеріїт, гранулематоз
Вегенера, артеріїт, ревматична поліміалгія, саркоїдоз, склероз, первинний біліарний склероз, склерозувальний холангіт, дерматит, атопічний дерматит, атеросклероз, хвороба Стілла, хронічне обструктивне захворювання легенів, хвороба Гийена-Барре, цукровий діабет першого типу, хвороба Грейвса, Адісонова хвороба, вібраційна хвороба, аутоімунний гепатит, псоріазна епідермальна гіперплазія, бляшковий псоріаз, краплевидний псоріаз, псоріаз зморшок, пустульозний псоріаз, еритродермічний псоріаз або імунний розлад, пов'язаний з або, який виникає від активності патогенного лімфоциту. У певних утіленнях псоріаз - бляшковий псоріаз, краплевидний псоріаз, псоріаз зморшок, пустульозний псоріаз або еритродермічний псоріаз.
У певних інших втіленнях розлад є неінфекційний увеїт, хвороба Бехчета або синдром
Фогта-Коянагі-Харада.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ,
М, МІ та МІЇ у виготовленні медикаменту. У певних утіленнях медикамент є для лікування описаного розладу.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ,
М, МІ та МІ! є для лікування описаного медичного розладу.
Крім того, припускаємо, що сполуки формул І, ІІ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІ, можуть інгібувати активність КОКУ. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб інгібування активності КОКу. Спосіб полягає в піддаванні КОКу ефективній кількості сполуки формули І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ, для інгібування названого ОКУ, де формули І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ та
МІ описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул І, Ії, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ визначено одним з описаних утілень.
Крім того, припускаємо, що сполуки формул І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ та МІЇ, можуть зменшувати кількість інтелейкіну-17 (1-17) у суб'єкта. І/-17 - цитокін, який вражає численні біологічні функції, охоплюючи індукування та опосередкування прозапальних реакцій. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб зменшення кількості ІЇ-17 у суб'єкта. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта ефективної кількості сполуки І для зменшення кількості 1І--1 7 у суб'єкта, де формули І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІЇ описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул І, ПІ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ! - сполука, визначена одним з описаних утілень.
У певних утіленнях суб'єкт - людина. У певних утіленнях застосування сполуки зменшує в суб'єкта кількість ІЇ/-17, генерованого клітинами Тр-17. Зміну кількості І/-17, генерованого, наприклад, клітинами ТА-17, можна визначати, застосовуючи процедуру, описану в літературі, як-то аналізом ЕЇГІБА (спосіб твердофазового імуноферментного аналізу) або аналізом внутрішньоклітинного забарвлення.
Крім того, припускаємо, що сполуки формул І, ЇЇ, ПІ, ЇМ, М, МІ та МІЇ, можуть інгібувати синтез
І/-17 у суб'єкта. Відповідно, згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб інгібування синтезу 1-17 у суб'єкта. Спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта ефективної кількості сполуки формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІ, для інгібування синтезу 1-17 у суб'єкта, де формули І, ІЇ, ПІ, ІМ,
М, МІ та МІЇ описано вище. У певних утіленнях конкретні сполуки формул І, ПІ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ - сполука, визначена одним з описаних втілень.
Вище наведений опис зображає численні втілення, забезпечуючи визначення для застосованих варіантів. Застосування конкретно розглядає всі комбінації таких варіантів.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано комбіноване лікування. Наприклад, сполуки формул І, 0, Ш, ІМ, М, МІ та Мі або їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати в комбінації з додатковими терапевтичними засобами для лікування медичних розладів, як-то медичні розлади, пов'язані з невідповідною активністю 1-17. Типові додаткові терапевтичні засоби охоплюють, наприклад, (1) інгібітор ТМЕ-а; (2) неселективний інгібітор СОХ-
ИСОХ-2; (3) селективний інгібітор СОХ-2, як-то целекоксиб та рофекоксиб; (4) інші засоби для лікування запальної хвороби та аутоїмунної хвороби, охоплюючи, наприклад, метотрексат, лефлуномід, салазосульфапіридин, імуран, пеніциламін, буциламін, актаніт, мізорибін, лобензарит, гідроксихлорохін, а-пеніциламін, ауротіомалат, ауранофіл, парентеральне золото, пероральне золото, циклофосфамід, лімфостат-В, інгібітор ВАБЕР/ АРРВІЇ, СТІ А-4-І або міметичний СТІ А-4-Ід; (5) інгібітор біосинтезу лейкотрієну, як-то інгібітор 5-ліпоксигенази (5-І 0), або антагоніст активувального білка 5-ліпоксигенази (РІГ АР); (6) антагоніст рецептору І Т04; (7) інгібітор фосфодіестерази типу ІМ (РОБ-ІМ), як-то циломіласт (арифло) або рофлуміласт; (8) антагоніст рецептору антигістаміну Ні; (9) оагоніст оа- та ос2-адреноцептру; (10) антихолінергічний засіб; (11) агоніст В-адреноцептру; (12) міметичний подібний інсуліну фактор росту типу І (ІСЕ-1); (13) глюкокортикосоїд; (14) інгібітор кінази, як-то інгібітор кінази дапиб (наприклад, ЧАК 1 та/або ЧАК2 та/або ЗАК З та/або ТУК2), рЗ38 МАРК, ЗУК або ІКК2; (15) В- клітинна біологічна мішень, як-то ритуксимаб; (16) модулятор селективного співстимулювання, бО як-то абатацепт; (17) інгібітор інтерлейкіну або інгібітор рецептору інтерлейкіну, як-то інгібітор
І/-1 анакінра, інгібітор І--6 тоцилізумаб, та інгібітор І12/І-23 устекімумаб; (18) антитіло апії-
І-17, антитіло апіі-І/21, або антитіло апіі-І/22 (19) агоніст 51Р1, як-то фінголімод; (20) інтерферон, як-то інтерферон бета 1; (21) інгібітор інтегрину, як-то наталізумаб; (22) інгібітор ттТОоР, як-то рапаміцин, циклоспорин та такролімус; (23) нестероїдальний протизапальний засіб (МАО), як-то похідні пропіонової кислоти (алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флубіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислоти та тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова кислота, фентіазак, фурофенак, ібсуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин та зомепірак), похідні фенамінової кислоти (флуфенамова кислота, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, ніфлуманова кислота та толфенамова кислота), похідні біфенілкарбонової кислоти (дифлунісал та флуфенісал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам та теноксикан), саліцилати (ацетисаліцилова кислота, сульфазалазин) та піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (24) активатор шляху МКЕ2, як-то похідне фумарової кислоти, ВО-12; та (25) хемокін або інгібітор рецептору хемокіну, як-то антагоніст
ССО.
У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб вибрано із групи, яка складається з кортикостероїдів, вітамінів ОЗ, антраліну та ретиноїдів. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб - кортикостероїд. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб - вітамін 03. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб - антралін. У певних утіленнях додатковий терапевтичний засіб - ретиноїіди.
Кількість сполук формули І, Ії, Ш, ІМ, М, МІ та МІ! та додатковий терапевтичний засіб, та відносний час застосування можна вибирати для досягнення бажаної комбінованої терапевтичної дії. Наприклад, коли застосовано комбіновану терапію до пацієнта, який потребує такого застосування, терапевтичні засоби в комбінації або фармацевтична композиція, або композиції, які містять терапевтичні засоби, можна застосовувати в будь-якій спосіб, як-то, наприклад, послідовно, спільно, разом, одночасно та подібне. Крім того, наприклад, сполуку будь-якої одної формули 1, ІІ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІЇ можна застосовувати протягом часу, коли додатковий терапевтичний засіб здійснює профілактичну або терапевтичну дію, або навпаки.
Дози та режим дозування активних складових, застосованих у комбінованій терапії, може визначати лікар-клініцист. У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули І, ПЇ, ШІ, ІМ, М, МІ та МіЇ та додаткові терапевтичні засоби застосовано в звичайно вживаних дозах, коли такі засоби застосовано для лікування розладу як монотерапію. В інших втіленнях сполуку будь-якої одної формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІ! та додаткові терапевтичні засоби застосовують у дозах, нижчих звичайно застосованих доз, коли такі засоби застосовано як монотерапію для лікування розладу. У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули Ї, ЇЇ, ПІ, М, М, МІ та МІ та додаткові терапевтичні засоби є присутніми в тій самій композиції, яка є придатною для перорального застосування.
У певних утіленнях сполука будь-якої одної формули І, ІІ, ШІ, ІМ, М, МІ та Мі та додаткові терапевтичні засоби можуть діяти адитивно або синергічно. Синергічна комбінація може дозволяти застосування нижчих дозувань одного або більше засобів та/"або меншої частоти застосування одного або більше засобів комбінованої терапії. Нижчі дозування або менша частота застосування одного або більше засобів можуть знижувати токсичність лікування без зменшення ефективності лікування.
Ще один аспект цього винаходу - комплект, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки будь-якої одної формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ та МІ, фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, та необов'язково, принаймні, один додатковий терапевтичний вказаний вище засіб.
Типово, сполуку винаходу застосовано в кількості, ефективній для лікування стану, який описано тут. Сполуки винаходу застосовано будь-яким придатним шляхом у вигляді фармацевтичної композиції адаптованої до такого шляху, та в дозі, ефективній для призначеного лікування. Терапевтично ефективні дози сполук, потрібні для лікування, удосконалення медичного стану легко встановлює звичайний спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи доклінічні та клінічні підходи, добре відомі в лікарській техніці. Термін "тгерапевтично ефективна кількість", як застосовано, стосується кількості застосованої сполуки, якій слід полегшувати до деякої міри один або більше симптомів розладу, який лікують.
Термін "лікування", як застосовано, якщо не вказано інакше, означає реверсування, полегшення, затримання розвитку або попередження розладу або стану, до якого такий термін (610) стосується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як застосовано, якщо не вказано інакше, стосується акту лікування, як "лікування", що визначено безпосередньо вище. Термін "лікування" також охоплює ад'ювантне та неоад'ювантне лікування суб'єкта.
Як указано вище, згідно з винаходом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість одної або більше з описаних вище сполук, складеної разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (адитивами) та/або розріджувачами.
Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для застосування у твердому або рідинному вигляді, охоплюючи адаптовані для наступного застосування: (1) пероральне застосування, наприклад, мікстури (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, призначені для букального застосування, застосування під язик та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули, пасти для застосування до язика; (2) парентеральне застосування, наприклад, підшкірною, внутрішньом'язовою, внутрішньовенною або епідуральною ін'єкцією, наприклад, стерильним розчином або суспензією, або склад з уповільненим вивільненням; (3) місцеве застосування, наприклад, як крем, мазь, або бляшка з контрольованим вивільненням або аерозоль, вживаний до шкіри; (4) інтравагінально або інтраректально, наприклад, як песарій, крем або піна; (5) сублінгвально; (6) до ока; (7) трансдермально; або (8) назально.
Вислів "фармацевтично прийнятний" застосовано для позначення сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які є в межах проголошеного медичного судження, придатних для застосування в контакті із тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічного відгуку або іншої проблеми, або ускладнення, співрозмірного зі співвідношенням поміркованої користі/ризику.
Засоби зволожування, емульгатори та змащувачі, як-то натрій даурилсульфат і магній стеарат, а також барвникові засоби, засоби вивільнення, засоби покриття, засоби підсолоджування, смаку та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях.
Приклад фармацевтично-прийнятних антиоксидантів охоплюють: (1) розчинні у воді антиоксиданти, як-то аскорбінова кислота, цистеїнгідрохлорид, натрій гідрогенсульфат, натрій метагідрогенсульфіт, натрій сульфіт та подібне; (2) розчинні в олії антиоксиданти, як-то аскорбілпальмітат, бутиліруваний гідроксианізол (ВНА), бутиліруваний гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол, та подібне; та (3) метал-хелатувальні засоби, як-то лимонна кислота, етилендіамін тетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфатна кислота, та подібне.
Композиції винаходу охоплюють наступне: придатні для перорального, назального, місцевого (охоплюючи букальне та під язик), ректального, вагінального та/або парентерального застосування. Композиції можна придатно надавати в одиничній лікарській формі та можна приготувати будь-якими способами, які добре відомі в рівні техніки фармації. Кількість активного інгредієнту, який можна комбінувати з матеріалом носія для отримання одиничної лікарської форми слід змінювати залежно від організму хазяїна, якого лікують, конкретного способу застосування. Кількості активного інгредієнту, який можна комбінувати з матеріалом носія для отримання одиничної лікарської форми, слід звичайно відповідати кількості сполуки, яка продукує терапевтичну дію. Звичайно, поза одної тисячної відсотку, ця кількість складає приблизно 0,1 - 99 95 активного інгредієнту, краще приблизно 5 - 70 95в, найкраще приблизно 10 - 30 95.
У певних утіленнях композиція винаходу містить наповнювач, вибраний із групи, яка складається з наступного: циклодекстрини, целюлози, ліпосоми, засоби, які створюють міцели, наприклад, жовчні кислоти, та полімерні носії, наприклад, поліестери та поліангідриди; та сполука винаходу. У певних утіленнях згадана вище композиція постачає перорально біодоступну сполуку винаходу.
Способи отримання таких складів або композицій охоплюють етап уведення сполуку винаходу в поєднанні з носієм та, необов'язково, одною або більше допоміжними складовими.
Взагалі композиції отримано однорідним та тісним уведенням в асоціацію сполуки винаходу з рідинними носіями, або дрібно подрібненими твердими носіями, або обома, та тоді- утворенням продукту, якщо потрібно.
Композиції винаходу, придатні для перорального застосування, можуть бути в наступному вигляді: желатинові капсули, крохмальні капсули, пілюлі, таблетки, коржі (застосовуючи смакову основу, звичайно цукрозу та гуміарабік або трагакант), порошки, гранули, або як розчин, або суспензію у водній або неводній рідині, або як рідинну емульсію олії у воді або води в олії, або як еліксир або сироп, або як пастилки (застосовуючи інертну основу, як-то желатин та гліцерин, (610) або цукрозу та акацію), та/або як полоскання порожнини рота та подібне, кожне з яких містить заздалегідь визначену кількість сполуки винаходу як активного інгредієнту. Сполуку винаходу також можна застосовувати як болюс, електуарій або пасту.
У твердих лікарських формах винаходу для перорального застосування (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули, коржі та подібне), активний інгредієнт змішано з одним або більше фармацевтично-прийнятними носіями, як-то натрій цитрат або дикальцій фосфат, та/або будь-яким із наступного: (1) наповнювачі або добавки, як-то крохмалі, лактоза, цукроза, глюкоза, манітол, та/або силікатна кислота; (2) зв'язувачі, як-то, наприклад, кабоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза та/або гуміарабік; (3) зволожувачі, як-то гліцерин; (4) гранулювальні засоби, як-то агар-агар, кальцій карбонат, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, певні силікати та натрій карбонат; (5) розчин сповільнювальних засобів, як-то парафін; (6) прискорювачі абсорбції, як-то четвертинні амонійні сполуки та поверхнево-активні речовини, як-то полоксамер та натрій лаурилсульфат; (7) засоби зволожування, як-то, наприклад, цетиловьїйй спирт, гліцерин моностеарат, та нейонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, як-то каолін та бентонітова глина; (9) змащувачі, як-то тальк, кальцій стеарат, магній стеарат, тверді полієтиленгліколі, натрій лаурилсульфат, цинк стеарат, натрій стеарат, стеаринова кислота, та їх суміші; (10) барвникові засоби; та (11) засоби контрольованого вивільнення, як-то кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пілюль фармацевтичні композиції також можуть містити буферувальні засоби.
Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі в м'яких капсулах та желатинових капсулах із твердою оболонкою, застосовуючи такі наповнювачі, як лактоза або молочні цукри, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси та подібне.
Таблетки можна робити стисканням або пресуванням, необов'язково одною або більше допоміжними складовими. Стиснуті таблетки можна отримувати, застосовуючи зв'язувач (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлозу), змащувач, інертний розріджувач, консервант, дезінтегрант (наприклад, натрій крохмаль гліколят або поперечно зв'язану натрій кабоксиметилцелюлозу), поверхнево-активний або диспергувальний засіб. Пресовані таблетки можна робити пресуванням у придатному пристрої суміші порошкованої сполуки, зволоженої інертним рідинним розріджувачем.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій винаходу, як-то драже, капсули, пілюлі та гранули, необов'язково можуть бути шорсткуватими або отриманими з покриттями та оболонками, як-то розчинні в кишках покриття та інші покриття, добре відомі в рівні техніки в розробці фармацевтичної рецептури. Їх можна формувати для повільного або контрольованого вивільнення з них активного інгредієнту, застосовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу в змінних пропорціях для отримання бажаного профілю вивільнення, та інші полімерні матрикси, ліпосоми та/або мікросфери. Їх можна складати для швидкого вивільнення, наприклад, як ліофілізовані. Їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через бактеріальний фільтр, або введенням засобів стерилізації у вигляді стерильних твердих композицій, які можуть розчинятися в стерильній воді, або в будь-якому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Ці композиції також необов'язково можуть містити контрастні засоби, та можуть бути композицією з вивільненням активних інгредієнтів тільки, або переважно, у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом. Приклади вкладення в композиції, які можна застосовувати, охоплюють полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути, якщо вона придатна, у мікроінкапсульованій формі з одним або більше з описаних вище наповнювачів.
Рідинні лікарські форми для перорального застосування сполук винаходу охоплюють фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнту рідинної лікарської форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовані в рівні техніки, як-то, наприклад, вода або інші розчинники, засоби підвищення розчинності та емульгатори, як-то етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, додатково проросткова, оливкова, касторова та кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери жирної кислоти сорбіту та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть охоплювати ад'юванти як- то засоби зволожування, засоби емульсування суспендування, засоби підсолоджування, засоби смаку, барвники, ароматизатори та консерванти.
Додатково до активних сполук суспензії можуть містити засоби суспендування, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленовий сорбіт та естери сорбіту,
мікрокристалічну целюлозу, алюміній метагідроксид, бентоніт, агар-агар та трагакант, та їх суміші.
Склади фармацевтичних композицій винаходу для ректального або вагінального застосування можна надавати як супозиторій, їх можна отримувати змішуванням одної або більше сполук винаходу з одним або більше придатними не подразнювальними наповнювачами або носіями, які містять, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск супозиторію або саліцилат, та які є твердими при кімнатній температурі, але рідинним при температурі тіла та, отже, розчиняються в прямій кишці або піхвовій порожнині та вивільнюють активну сполуку.
Композиції винаходу, які придатні для вагінального застосування, також охоплюють песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції аерозолю, які містять такі носії, які придатні та відомі в рівні техніки.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального застосування сполуки цього винаходу охоплюють порошки, аерозолі, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, бляшки та засоби для інгаляції. Активну сполуку можна змішувати в стерильних умовах із фармацевтично- прийнятним носієм, та з будь-якими консервантами, буферами або газами-витискувачами, які можуть бути потрібними.
Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, на додаток до активної сполуки цього винаходу, наповнювачі, як-то тваринні та рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, силікатну кислоту, тальк та цинк оксид або їх суміші.
Порошки та аерозолі можуть містити, на додаток до сполуки цього винаходу, наповнювачі, як-то лактоза, тальк, силікатна кислота, алюміній гідроксид, кальцій силікати та порошок поліаміду або суміші цих речовин. Аерозолі можуть додатково містити звичайні гази- витискувачі, як-то хлорофлуоро-вуглеводні та летючі незаміщені вуглеводні, як-то бутан та пропан.
Трансдермальні бляшки мають додаткову перевагу контрольованого постачання сполуки винаходу до організму. Такі лікарські форми можна робити розчиненням або диспергуванням сполуки в придатному середовищі. Також можна застосовувати підсилювач абсорбції для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна контролювати, забезпечуючи швидкість контролювання мембрани або диспергування сполуки в полімерному матриксі або гелі.
Композиції для очей, мазі для очей, порошки, розчини та подібне, також розглядаються в межах цього винаходу. Композиції, придатні для місцевого застосування до очей охоплюють, наприклад, краплі для очей, де сполуку цього винаходу розчинено або суспендовано в придатному носієві. Типова композиція, придатна для очного або вушного застосування може бути у вигляді крапель мікронізованої суспензії або розчину в |ізотонічному, рн- відрегульованому, стерильному фізіологічному розчині. Інші композиції, придатні для застосування до очей та вух, охоплюють мазі, які розсмоктують (тобто, гелеві губки, які розсмоктують, колаген) та, які не розсмоктуються (тобто, силікон) імплантати, вафлі, кришталики та часточкові або везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то перехресно-зв'язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, камедь гелану, можна вводити разом із консервантом, як-то бензалконіум хлорид. Такі композиції також можна постачати іонтофорезом.
Для інтраназального застосування або застосування інгаляцією, активні сполуки винаходу легко постачати у вигляді розчину або суспензії з резервуару з насосом для розпилювання, який натискує або розпилює пацієнт, або з якого постачання аерозолю з герметичного контейнеру або розпилювача, наданого із застосуванням придатного газу-витискувача. Композиції, придатні для інтраназального застосування, типово застосовано у вигляді сухого порошку (як такого, або як сухої суміші, наприклад, з лактозою; або як суміші часточок компоненту, наприклад, суміші з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з інгалятору із сухим порошком, або як аерозоль із герметичного контейнеру, насосу, розпилювачу, пульверизатору (переважно з пульверизатору, застосовуючи електрогідродинаміки для продукування аерозолю), або аерозолевиого апарату з або без застосування придатного газу-витискувачу, як-то 1,1,1,2-тетрафлуороєтан або 1,1,1,2,3,3,3-гепгафлуоропропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин.
Фармацевтичні композиції цього винаходу, придатні для парентерального застосування, містять одну або більше сполук винаходу в комбінації з одним або більше фармацевтично- 10) прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями,
суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можна вводити в стерильні розчини для ін'єкції або дисперсії точно перед застосуванням, які можуть містити цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які створюють ізотонічну композицію із кров'ю реципієнта, або засоби суспендування або загущення.
Приклади придатних водних та неводних носіїв, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях винаходу, охоплюють наступне: вода, етанол, поліоли, (як-то гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібне), та їх придатні суміші, рослинні олії, як-то оливкова олія, та придатні для ін'єкції органічні естери, як-то етилолеат. Притаманну плинність можна підтримувати, наприклад, застосуванням матеріалів покриття, як-то лецитин, утриманням потрібного розміру часток у дисперсіях та застосуванням поверхнево-активних речовин.
Ці композиції також можуть містити ад'юванти, як-то консерванти, засоби зволожування, засоби емульсування та засоби диспергування. Запобігання дії мікроорганізмів на залежні сполуки можна забезпечувати включенням різноманітних протибактеріальних ("та протигрибкових засобів, наприклад, парабен, хлоробутанол, фенолсорбінова кислота, та подібне. Також бажано охоплювати в композиціях ізотонічні засоби, як-то цукри, натрій хлорид, та подібне. Крім того, подовжену абсорбцію прийнятної уведеної фармацевтичної форми можна бути здійснювати включенням засобів, які затримують абсорбцію, як-то алюміній моностеарат та желатин.
У деяких випадках для подовження дії лікв бажано вповільнювати абсорбцію ліків із підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягати застосуванням рідинної суспензії кристалічного або аморфного матеріалу, який має малу розчинність у воді. Тоді швидкість абсорбції ліків залежить від швидкості їх розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від величини кристалу та кристалічної форми. Альтернативно, уповільненої абсорбції парентерально застосованої форми ліків досягнуто розчиненням або суспендуванням ліків у олійному наповнювачі.
Ін'єкційні форми зроблено створенням мікроенкапсульованої матриці об'єкту сполук у полімерах, які біологічно розкладаються, як-то полідактид-полігліколід. Залежно від співвідношення ліки - полімер та природи конкретного застосованого полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення ліків. Приклади інших полімерів, які біологічно розкладаються, охоплюють полі(ортоестери) та полі(ангідриди). Ін'єкційні композиції також отримують уведенням ліків у ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними із тканиною організму.
Коли сполуки винаходу застосовано як фармацевтичні препарати до людей та тварин, їх можна надавати як такі або як фармацевтичну композицію, яка містить, наприклад, 0,1 - 99 95 (краще, 10 - 30 95) активного інгредієнту в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Препарати винаходу можна застосовувати перорально, парентерально, місцево, або ректально. Звичайно їх застосовують у формах, придатних для будь-якого застосування.
Наприклад, їх застосовують у вигляді таблеток або капсул, ін'єкції, інгаляції, очної примочки, як мазь, як супозиторій, т.д., застосуванням ін'єкцією, інфузією або інгаляцією; місцево - лосьйоном або маззю; та ректально - супозиторіями. Пероральні застосування є кращими.
Фрази "парентеральне застосування" та "застосовано парентерально", як застосовано, означають способи застосування, відмінні від ентерального та місцевого застосування, звичайно ін'єкцією, та охоплюють, без обмеження, наступне: внутрішньовенна, внутрішньом'язова, інтраартеріальна, інтратекальна, інтракапсулярна, інтраорбітальна, інтракардіальна, інтрадермальна, інтраперитонеальна, чрезвертельна, підшкірна, субкутикулярна, внутрішньосуглобова, субкапсулярна, субарахноїдальна, інтраспинальна та інтрастернальна ін'єкція та інфузія.
Фрази "системне застосування", "застосовано системно", " периферійне застосування" та "застосовано периферійно", як застосовано, означають застосування сполуки, ліків або іншого матеріалу, відмінного від застосування безпосередньо до центральної нервової системи, за умови, щоб коли це поступає до системи пацієнта та, отже, яка є суб'єктом для метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірного застосування.
Ці сполуки можна застосовувати до людей та інших тварин для лікування будь-яким придатним застосуванням, охоплюючи пероральне, назальне, наприклад, аерозолем, ректальне, інтравагінальноє парентеральне, інтрацистернальне та місцеве, як порошками, мазями або краплями, охоплюючи букальне та сублінгвальне.
Незалежно від вибраного застосування сполуки винаходу, які можна застосовувати в придатній гідратній формі, та/або фармацевтичні композиції винаходу утворено у фармацевтично-прийнятні лікарські форми звичайними способами, відомими спеціалісту в рівні бо техніки.
Фактичні рівні дозування активних складових у фармацевтичних композиціях цього винаходу можна змінювати для отримання кількості активного інгредієнту, яка є ефективною для досягнення бажаного терапевтичного відгуку конкретного пацієнта, композиції та способу застосування, без токсичної дії щодо пацієнта.
Вибраному рівню дозування слід залежати від ряду факторів, охоплюючи наступне: активність конкретної сполуки винаходу або її естеру, солі або аміду, шлях застосування, час застосування, швидкість екскреції або метаболізму конкретної сполуки, яку застосовано, швидкість та ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші ліки, сполуки та/або матеріали, застосовані в комбінації з конкретною застосованою сполукою, вік, стать, маса, стан, загальне здоров'я та попередній анамнез пацієнта, якого лікують, та подібні фактори, добре відомі у рівні медичної техніки.
Лікар або ветеринар, звичайний спеціаліст у рівні техніки, можуть легко визначити та призначити ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар могли б визначити вихідні дози сполук винаходу, застосованих у фармацевтичній композиції на рівнях, нижчих ніж потрібні для досягнення бажаної терапевтичної дії, та поступово збільшувати дозування до досягнення бажаної дії.
Взагалі, придатній добовій дозі сполуки винаходу слід мати найменшу кількість сполуки, але яка є ефективною для отримання терапевтичної дії. Такій ефективній дозі звичайно слід залежати від описаних вище факторів. Переважно, сполуки застосовано приблизно при 0,01 - 200 мг/кг, краще приблизно при 0,1 - 100 мг/кг, ще краще приблизно при 0,5 - 50 мг/кг.
Коли описані сполуки співзастосовано із ще одним засобом (наприклад, засобами сенсибілізації), ефективна кількість може бути меншою, коли засіб застосовано як одиничний.
Якщо бажано, ефективну добову дозу активної сполуки можна застосовувати як дві, три, чотири, п'ять, шість або більше субдоз, застосованих роздільно при придатних інтервалах протягом доби, необов'язково, в одиничних лікарських формах. Переважне дозування - одне застосування за добу.
У подальшому згідно з винаходом запропоновано одиничну лікарську форму (як-то таблетка або капсула), яка містить сполуку будь-якої одної формули І, ІЇ, ПШ, ЇМ, М, МІ та МІ або конкретну описану сполуку, або її фармацевтично прийнятні солі, у терапевтично ефективній кількості для лікування імунного або запального розладу, як-то один із конкретних описаних імунних розладів або запальних розладів.
Сполуки формул І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІЇ можна отримувати способами, описаними нижче, разом зі способами синтезу, відомими в рівні техніки органічної хімії, або модифікацій та перетворень, які відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки. Вихідні матеріали, застосовані тут, є в продажу або їх можна отримувати звичайними способами, відомими в рівні техніки (як- то способи, розкриті в посиланні на звичайні друковані видання, як-то СОМРЕМОІШМ ОБГ
ОВСОСАМІС 5ММТНЕТІС МЕТНОЮ5, Мої. І-МІ (опубліковано Уміеу-Іпіег5сіепсе)). Переважні способи охоплюють, але без обмеження, описані нижче.
Протягом будь-якої наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захищати чутливі або реактивні групи на будь-яких відповідних молекулах. Цього можна досягати способами застосування відповідних захисних груп, які описано в Т. УМ. сгеепе,
Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Спетівігу, Чопп Уміеу 4 Бопв, 1981; Т. МУ. Стгеепе апа Р. а. М. М/ців,
Ргоїєсіїме Стоирз5 іп Огдапіс Спетівігу, дойп УУПеу 5 Боп5, 1991, апа Т. МУ. Стеепе апа Р. а. М.
Уучі5, Ргоїесіїме сгоиМрз іп Огдапіс Спетівігу, хопп Уміеу 5 5оп5, 1999, які охоплено посиланням.
Сполуки формул І, ЇЇ, Ш, М, М, МІ та МІ або їх фармацевтично прийнятні солі можна отримувати згідно зі схемами реакцій, розглянутих нижче. Якщо не вказано інакше, замісники в схемах визначено як указано вище. Виділення та очищення продуктів завершено згідно зі стандартними процедурами, які відомі хіміку в рівні техніки.
Спеціаліст у рівні техніки розуміє, що різноманітні символи, верхні індекси та нижні індекси, застосовані в схемах, способах та прикладах, застосовано для зручності зображення та/або відображення послідовності їх уведення в схеми, та не призначені обов'язково відповідати символам, верхнім індексам та нижнім індексам у наданій формулі винаходу. Схемі представляють типові способи, корисні для синтезу сполук винаходу. Вони не обмежують будь- яким способом об'єм винаходу.
Сполуки формул І, ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ та МІЇ можна отримувати як одиничний енантіомер або як суміш індивідуальних енантіомерів, яка охоплює рацемічні суміші. Способи отримання переважно одиничного енантіомера із суміші індивідуальних енантіомерів або рацемічної суміші добре відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки органічної хімії. Такі способи полягають, але без обмеження, у вибірковій кристалізації діастеромерних солей (наприклад, тартрату або (610) камфор-сульфонату), ковалентній дериватизації хіральним, нерацемічним реагентом, потім -
відокремлення отриманих діастереомерів звичайними способами (наприклад, кристалізацією, хроматографічним розділенням або перегонкою) та хімічна реверсія до типових (скалемічних) сполук, технологія Зітціаїєд Моміпд Вей їесппоЇоду або рідинна хроматографія високого тиску або надкритична рідинна хроматографія, яка застосовує хоральну стаціонарну фазу. Ці способи можна застосовувати на кінцевих сполуках винаходу або на будь-яких інтермедіатах до сполук винаходу, які несуть стереогенічний центр. Також, щоб полегшувати відокремлення будь-якими описаними вище способами, сполуки винаходу або будь-які інтермедіати до сполук винаходу, які несуть стереогенічний центр, можуть короткочасно реагувати з ахіральним реагентом, бути відокремленими, і тоді бути повернутими до типових сполук звичайними способами синтезу.
Сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі А. Конденсація 5-нітро-1 Н-індолу (А-1, МАН) з трет-бутил 4-оксопіперидин-1-кабоксилатом надає А-2. Тоді нітроген індолу алкілують галоїдалкілами формули К'Ї або К'"Вг у присутності основи для постачання А-3.
Гідрогенізація А-3 постачає сполуки формули А-4. Отриманий амін А-4 можна перетворювати до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатним засобами сполучення, або А-4 можна перетворювати до сечовин реакцією з еквівалентом фосгену, а потім з аміном. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат А-6 можна перетворити до сполук формули А-7 (формула І) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, утворення сульфонаміду, утворення сечовини та відновлювальне амінування. Подібно, починаючи з 4-метил-5-нітро-1Н-індолу (А-1,
У-Ме), та наступні подібні етапи постачають сполуки формули А-7 (У-Ме).
СХЕМА
-а а
М М о у бу у бу ух
С о х со іх
М М М
Н Н ти дл А-2 А-З
У в. в
М М
А-3 -- у --ь Н у
НМ ВІ М іх Вій їх
М о М
В" В
А-4 С А-Б в - С(О)ОВи
АбВ-Нн
Алв-вВ -
Альтернативно, сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі В. Інтермедіат А- 4 можна перетворювати до сульфонамідів формули В-1 реакцією із сульфонілхлоридами в присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат В-2 можна перетворювати на сполуки формули В-3 (формула І) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, утворення сульфонаміду, утворення сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА В в
М но У
А-4 - во й р: х о М в!
С в к- С(ОЮЕВИи в2нтк-н в-з в- в -
Альтернативно, сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі С. Зняття захисної групи захисту нітрогену на А-3 надає амін С-1, який тоді перетворено до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами для отримання сполук формули С-2. Гідрогенізація інтермедіату С- 2 надає сполуки формули С-3. Отриманий амін С-3 можна перетворювати до сполуки формули (І) через загальні процедури для утворення сульфонаміду, аміду або сечовини.
СХЕМА С
(е) в в Ов! о
М (й ій у
М й у т щ о х о х ек НМ ст --х
М ; м у; в в В Ти
С А-3 К- СІОЮВЄВИи с-2 с- с-4 с1 кін
Альтернативно, сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі 0. Конденсація 5- нітро-1Н-індолу (А-1) з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-кабоксилатом надає 0-1. Нітроген індолу тоді алкіловано галоіїдалкілами формули ЕК" або ЕК'Вг у присутності основи для отримання 0-2.
Гідрогенізація 0-2 постачає сполуки формули 0-3. Отриманий амін 0-3 можна перетворювати до амідів (27-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або Ю-3 можна перетворювати до сечовин (27-С0О) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або Ю-3 можна перетворювати до сульфонамідів (242-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат 0-5 можна перетворювати на сполуки формули 0-6 (формула І) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА 0 ос м
Ф Ф -
М М б -Оо ї М
Н В
А-1 р-1 вен їй р-2 в-к о-ї- -ї к-6 м -- НМ -- В М р-2 2 х 27 Х
М М
В" В! 0-3 С 0-4 в - С(О)0ОВи р п-Н 7 р
Альтернативно, сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі БЕ.
Галогенізовано 5-нітро-1Н-індол и (А-1), що дало бромід Е-1. Опосередковане паладієм сполучення Е-1 із трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-1- кабоксилатом надає Е-2. Тоді нітроген індолу алкіловано галоіїдалкілами формули В'І або Е'Вг у присутності основи для отримання сполук формули Е-3. Гідрогенізація Е-3 постачає сполуки формули Е-4. Отриманий амін Е-4 можна перетворювати до амідів (2-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або Е-4 можна перетворювати до сечовин (2-СО) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або Е-4 можна перетворювати до сульфонамідів (2-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат Е-б6 можна перетворювати на сполуки формули Е-7 (формула І) через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА Е
/Вос
М
5. ана бо) - Оу оо
М М М
Н Н ь
А-1 ЕЯ Е-- В- Н щ ЕЗ В-В «Вос й
М М нН
ЕЗ --ж. нн -- ж М х 7 іх
М М
В' В!
Е-4 с Е-5 В - С(О)ОБВи
Еб6 К- Н
Е7 - В й
Сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі Е. Йодування 5-нітро-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридину (Р-1), а потім - алкілування нітрогену галоїдалкілами формули К'Ї або
В'Вг у присутності основи постачає сполуки формули БЕ-2. Опосередковане паладієм сполучення РЕ-2 із трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-
1(2Н)-кабоксилатом постачає сполуки формули Е-3. Гідрогенізація Е-3 постачає сполуки формули Е-4. Отриманий амін Е-4 можна перетворювати до амідів (2-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або Б-4 можна перетворювати до сечовин (27-СО) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або Е-4 можна перетворювати до сульфонамідів (2-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, та інтермедіат Е-6 можна перетворювати на сполуки формули Б-7 через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА ЕЕ
Вос
Ф і " - М - «б - 0 А
Мк М ср
Кк М М Е-З г Е-2 В!
Вос в
М М
НМ 2. М
Е-З - ю- -- 2 с х -- . в -М хх
ІС
ММ ММ
В! В
Е-4 щ Е-5 В - С(О)ОВи ев в-Н 7
Ее7 - ВЗ
Сполуки формули (ІІ) або формула (ІМ) можна отримувати як описано в схемі б. Захист аміну інтермедіату С-1 (де Х-М, У-СН або ХАСН, У-М), а потім - гідрогенізація та циклізація- видалення постачає сполуки формули 0-3. ЙИодування 5-3 постачає сполуки формули 0-4, які тоді алкіловано галоїдалкілами формули К'Ї або К'"Вг у присутності основи, що постачає сполуки формули 0-5. Опосередковане паладієм сполучення 0-5 з 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилат амідами постачає сполуки формули О- б. Гідрогенізація (3-6 постачає сполуки формули (3-7. Отриманий амін (с-7 можна перетворювати до амідів (2-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або 5-7 можна перетворювати до сечовин (2-СО) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або 0-7 можна перетворювати до сульфонамідів (242-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи для отримання сполук формули 0-8.
СХЕМА 5
ЗД Зм М
МН
ХК м с м саке
К-т т . М оо НМ в ви св-2 б-3 щ в4 в-н в-5 кв ув о ві о ві 6-5 --- д-
Нам. ие НМ. ва М 2 в: Х 2 зр х ау х
Х 2
М хом нас
В В! В с-6 6-7 с-8
Сполуки формули (М) можна отримувати як описано в схемі Н. Відновлювальна дегалогенізація 2,4-дихлоро-5Н-піроло|3,2-4|піримідину (Н-1) постачає Н-2, який тоді йодинують, що дає сполуку Н-3. Алкілування нітрогену галоідалкілами формули В'Ї або ВБ'Вг у присутності основи постачає сполуки формули Н-4. Опосередковане паладієм сполучення Н-4 з 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилат амідами постачають сполуки формули Н-5. Гідрогенізація Н-5 постачає сполуки формули Н-6. Отриманий амін Н-б можна перетворювати до амідів (27-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або Н-б можна перетворювати до сечовин (2-СО) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або Н-6 можна перетворювати до сульфонамідів (2-50) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи для отримання сполук формули Н-7.
СХЕМА Н
І ше оо тт сере
А - 00-10
Н Н М
СІ В ня н-? нзв-н й нав-в
Кнй Кяй пря
М М М
На --я кет --к т Н 2 ше: х ек: х вок і
М. 2 М М. 2 М М. 2 М в в! В! не н-є на
Сполуки формули (МІ) можна отримувати як описано в схемі І. Додавання обробленого оксидом літію 1-бромо-4-флуоробензолу до інтермедіату І-1 постачає кетон І-2. Конденсація 1І-2 із гідроксиламіном постачає гідроксилімін І-3, який піддають циклізації в присутності основи для отримання ізоксазолу І-4. Опосередковане паладієм амінування 1-4 замісником аміну, а потім - зняття захисту захисної групи нітрогену надає інтермедіат І-5. Отриманий амін І-5 можна перетворювати до амідів (2-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або І-5 можна перетворювати до сечовин (2-СО) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або І-5 можна перетворювати до сульфонамідів (242-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат І-7 можна перетворювати на сполуки формули І-8 через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
Зо
СХЕМА І їх Я з о ве о ьо о ооо де т т
М М М М ьо Щ Щ Щ
Вг. ВГ. рату го! (в) Ме Ве. В
Е Е і і-2 ІЗ І-4 ва в ще й М
М
4 КІ М 7 зм зм ів)
НьЬМ ! в! с І6 В - СОВИ 7 вен 7
І-5 ів вв
Сполуки формули (МІІ) можна отримувати як описано в схемі У. Сполуки, як-то б-нітро-1 Н- індазол (0-1 де К! - Н), можна алкілувати трет-бутил 4-((метилсульфоніл)окси)піперидин- 1- кабоксилатом у присутності неорганічної основи для отримання сполук формули 9-2.
Гідрогенізація 9У-2 постачає сполуки формули .)-3. Отриманий амін 9У-3 можна перетворювати до амідів (2-СО) реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або У-3 можна перетворювати до сечовин (27-С0О) реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - з аміном, або 9-3 можна перетворювати до сульфонамідів (242-502) реакцією з сульфонілхлоридами у присутності основи. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, інтермедіат 4-5 можна перетворювати на сполуки формули 9-6 через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА У було
М
2 о О
Ам М М М о мо-- о М
Й Й в в 4-1 «4-2
Ге) - к
М
4-2 --- - т Н
ВМ М
М
ІФ, в! в! 9-3 С 4-4 В - СОВИ -5 Кн й - - 83 6 к-К
Сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі К. Галогенізація індолів, як-то 4- метил-5-нітро-1Н-індол (К-1, М-Ме), йодом у присутності неорганічної основи, а потім - алкілування нітрогену індолу галоїдалкілами формули ЕК! або ЕБ'Вг у присутності основи постачає сполуки формули К-2. Сполучення К-2 із трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилатом у присутності паладієвого каталізатору постачає сполуки формули К-3. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, та інтермедіат К-4 можна перетворювати на сполуки формули К-5 через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування. Сполуки формули К-5 можна обробляти в умовах відновлення для отримання К-6.
Отриманий амін можна перетворювати до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або К-6 можна перетворювати до сечовин реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - аміном.
СХЕМА К в
М
9 у ша ня при 7- р - СО - го
М М М
Н В! в
Ки к- г К-3 к - С(О)0-Ви ка нт-н й к-5 в-в3 ві в3
М М
У Н У
- з» --
К-5 ном во М їх ІЙ х
М о М
В В! к-б Кк-7
Сполуки формули (ІЇ) можна отримувати як описано в схемі Г. Нітрування 1-1 постачає сполуку 1-2, яку тоді перетворено до 1-3 обробкою триметилалюмінієм у присутності паладієвого каталізатору. Зняття захисту з нітроген індолу, а потім - йодування постачає сполуку І-5. Алкілування нітрогену індолу галоідалкілами, як-то йод етаном, дало сполуку 1-6.
Сплачення 1-6 із трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-кабоксилатом у присутності паладієвого каталізатору постачає сполуку І -7. Сполуку 1-7 можна обробляти в умовах відновлення для отримання 1-8. Отриманий амін можна перетворювати до амідів реакцією із хлоридами кислоти в присутності основи або карбонових кислот із придатними сполучувальними засобами, або Ї-8 можна перетворювати до сечовин реакцією з еквівалентом фосгену, а потім - аміном. Наступне - зняття захисної групи захисту нітрогену, та інтермедіат Ї-10 можна перетворювати на сполуки формули 1-11 через загальні перетворення аміну, охоплюючи утворення аміду, сульфонаміду, сечовини та відновлювальне амінування.
СХЕМА І.
СІ о в Ме од оедиУО, рих - я, 85879 5879 07 о- - о З Що
Н й КІН із ря в-н 2 к- Мо, (5 в: о у- у ой | М
М о ве О-У5 517 0207У -- її,
М/С орг
Х 2
М М ух
І-6 І-ї о у-
М М плити ода М 2 о іще р
М М М М
Х Х
І.-8 г 9 к- СООВу лок:
Іїл1 в- в й
Сполуки формули (І) можна отримувати як описано в схемі М. Конденсація 2- оксооксазолідин-З3-сульфоніл хлориду зі сполуками формули М-1 у присутності піридину постачає сполуки формули М-2. Реакція М-2 із первинними або вторинними амінами постачає сполуки формули М-3.
СХЕМА М зу У ()
М М
У
Ї - а м ном Ж В: Х х ооо)
М М в! й
М-1 М-2
М
М-2- зо 2 ОМ
Ву х оо)
М
В!
М-3
Винахід звичайно тепер описано так, щоб було легко зрозуміти посилання щодо наступних прикладів, які розміщено тільки для ілюстрації певних аспектів та втілень винаходу, та вони не 5 призначені обмежувати винахід. Наступні приклади ілюструють синтез різноманітних сполук винаходу. Додаткові сполуки в межах цього винаходу можна отримувати, застосовуючи способи, ілюстровані в цих прикладах як такі або в комбінації зі способами, які відомі в рівні техніки.
Експерименти звичайно робили під інертною атмосферою (під азотом або аргоном), конкретно там, де застосовували чутливі до кисню або вологості реагенти, або інтермедіат.
Розчинники та реагенти, які є в продажу, звичайно застосовували без подальшого очищення, охоплюючи безводні розчинники, де вони є придатними. Дані мас-спектрометрії відомо з наступних засобів вимірювання: рідинна хроматографія-мас-спектрометрія (РАМС), хімічна іонізація атмосферного тиску (ХІРТ) або газова хроматографія-мас-спектрометрія. (ГХМОС).
Хімічні зсуви для даних ядерного магнітного резонансу (ЯМР) зображено в мільйонних долях (млн, б) стосовно залишкових максимумів від застосованих дейтерованих розчинників.
Константи зв'язку (величини .) відомо в герцах.
Для відповідних процедур синтезу в інших прикладах або способах можна змінювати умови реакції (тривалість реакції та температуру). Взагалі, реакції досліджували тонкошаровою
Ххроматографією або мас-спектрометрією, та піддавали обробці, коли прийнятно. Між експериментами можна змінювати очистку: взагалі, розчинники та співвідношення розчинників, застосованих для елюїнтів/градієнтів вибирали для отримання придатних Кі або часів збереження (КеїТ).
Застосовано наступні скорочення: ДХМ: дихлорметан; ДМФ: диметилформамід; ММР М- метилпіролідон; ВІМАР: 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил; МеОнН: метанол; ТЕА: триєтиламін; та ТГФ: тетрагідрофуран.
Приклад 1
Отримання З-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)бензаміду
ІЇ М
Н
М
; ї ее о М
Х
Етап 1: трет-Бутил 4-(5-нітро-1Н-індол-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилат (Іпі-1). До свіжого отриманого натрій метилоксиду (5,0 г, 92,59 ммол) у Меон (100 мл) додавали 5- нітроіндол (5,0 г, 30,87 ммол) та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-кабоксилат (18,56 г, 19,52 ммол).
Реакційну суміш нагрівали для дефлегмації протягом 24 год. Протікання реакції контролювали
ТШХ (40 95 етилацетат у гексані). Після витрачання найбільшої кількості вихідного матеріалу (за
ТШХ) реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом.
Отриманий залишок розбавляли водою (100 мл), екстрагували, застосовуючи етилацетат (3 х 100 мл), сушили (Маг25054), фільтрували та концентрували до отримання сирого матеріалу. Сиру сполук очищували, застосовуючи хроматографію на колонці (силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (9,0 г, 87 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 11,93 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,02 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 7,56 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н); РХМС: т/е 243,95 |М-100|- Вос(т-бутоси-карбоніл) - знятий захист
Етап 2: трет-Бутил 4-(1-метил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилат (Іп-2). До розчину трет-бутил 4-(5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилату (Іпі-1; 4,5 г, 13,12 ммол) у 80 мл ТГФ додавали Ман (2,1 г, 52,48 ммол, 60 до масова частка в мінеральній олії) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та тоді додавали краплями Меї! (3,3 мл, 52,48 ммол) при 0 С. Тоді реакційній суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Протікання реакції контролювали ТШХ (40 95 етил ацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш гасили додаванням льоду-води й тоді екстрагували, застосовуючи етилацетат (2 х 100 мл).
Комбіновані органічні фази сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували, що дало бажану сполуку (4,6 г, 98 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): б 8,72 (5, 1Н), 8,07 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,66 (а, 99,2 Гу, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 4,08 (рг5, 2Н), 3,86-3,84 (т, ЗН), 3,58-3,57 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н, поєднано), 1,44 (5, 9Н); РХМС: т/е 258,95 М-100|- Вос-знятий захист
Етап 3. трет-Бутил 4-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-3З-іл)у піперидин-1-кабоксилат. До розчину трет-бутил 4-(1-метил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату (4,5 г, 12,61 ммол) у 50 мл метанолу додавали Ра/С (0,1 г), та реакційну суміш нагрівали при 40 2С під атмосферою Не? (балон під тиском) протягом 7 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (50 95 етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали метанолом, та комбіновані фільтрати концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (3,4 г, 82 95) як світлу коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,04 (а, 9-84 Гу, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,51 (аа, 9У-1,6, 8,4 Гу, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,06-4,03 (т, 2Н), 3,60 (5,
ЗН), 3,09-2,75 (т, 5Н), 1,87 (а, 9-12,4 Гц, 2Н), 1,41 (5, 9Н). РХМС: т/е 352,10 |Ма-Ма|н
Етап 4: 3-Ціанобкнзоїл хлорид. До розчину З-ціанобензойної кислоти (7 г, 47,61 ммол) у толуолі (100 мл) додавали 5ОСІ» (17,38 мл, 238,09 ммол) та ДМФ (2-3 краплі, каталітичний).
Реакційній суміші дозволяли нагріватися при 95 "С протягом 4 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (30 95 етилацетат у гексані, реакційну масу гасили сухим метанолом для
ТШХ). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало а сирий 3- ціанобензоїл хлорид (7,84 г, 9995), як застосовано в наступній реакції без подальшого очищення.
Етап 5: трет-Бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-кабоксилат.
До розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З-іл/упіперидин-1-кабоксилату (Іпі-2; 5 г, 15,19 ммол) у ДХМ (70 мл) додавали ТЕА (6,4 мл, 45,59 ммол), а потім - додавання 3- ціанобензоілхлориду (З г, 18,23 ммол) у ДХМ (10 мл) при 0 "С. Протікання реакції контролювали
ТШХ (5095 етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш гасили водою та екстрагували, застосовуючи ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку піддавали хроматографії на колонці
(силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (4,32 г, 62 95) як світлу коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,21 (5, 1Н), 8,14 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 8,00-7,93 (т, 2Н), 7,81 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (1, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,33 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,28 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,20-4,13 (т, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 2,98-2,84 (т, ЗН), 2,04-1,99 (т, 2Н), 1,67-1,56 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
РХМС: т/е 358,95 |М-1001| я (сполуку Ое-Вос спостерігали як базовий пік).
Етап 6: 3-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід. До розчину трет-бутил 4-(5-(4-ціанопіридин-2-карбоксамідо)-1-метил-1Н-індол-З-ілупіперидин-1-кабоксилату (3 г, 9,43 ммол) у 20 мл метанолу додавали 4М НСІ у діоксані (30 мл) при 0 "С. Реакційну суміш дозволяли нагріватися впритул до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Протікання реакції контролювали ТШХ (10956 метанол у ДХМ). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку нейтралізували насиченим розчином
Мансоз та тоді екстрагували 10 95 метанолом у ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг50О54), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (1,5 г, 44,64 95), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,21 (5, 1Н), 8,15 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,81 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ї, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,36 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,19-2,76 (т, 6Н), 2,04-1,65 (т, 4Н). РХМС: т/е 358,95 ІМ-Н1| --
Етап 7: 3-Ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)бензамід. Циклопентанкарбонову кислоту (128 мг, 1,114 ммол) та ТВТИ (430 мг, 1,337 ммол) розчиняли в ДМФ (15 мл) та додавали ОІРЕА (720 мг, 5,57 ммол). Після перемішування при 40 об протягом 1 год. додавали З-ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід (400 мг, 1,114 ммол), та суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Сирий продукт очищували препаративною ТШХ, що дало бажану сполуку (21 мг, 4,1 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,21 (Бг.5, 1 Н), 8,17 (а, 9-7,6 Гц, 1 Н), 8,01 (Бг.5, 1Н), 7,92 (Ббг.5, 1Н), 7,84 (а, 3-7,6 Гц, 1Н), 7,66 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (т, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 4,78 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 4,10 (а, 9деЕ13,2 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,05-3,23 (т, 2Н), 2,91-2,98 (т, 1Н), 2,69-2,76 (т, 1Н), 2,04-2,16 (т, 2Н), 1,69-1,48 (т, 6Н), 1,55-1,66 (т, 4Н). РХМС: т/е 455,10 |МаА1| к.
Наступне виконували аналогічно прикладу 1
ІФ
/ М 3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(3- 2 метилбутаноіл)піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-і 442,2
Н іл)бензамід
М х о М
Х за
М ін/Ф) Ге!
ТІЇ М З-ціано-М-(3-(1-(25, 35)-2-гідрокси-3-
З метилпентаноіл)піперидин-4-іл)-1-метил- 4722 1Н-індол-5-іл)бензамід (РЕ-06656011)
М х о М
Х
Структура 11111111 Назва мое (Мен)
ІІ М З-ціано-М-(3-(1-(25)-2-гідрокси-4- 4 метилпентаноіл)піперидин-4-іл)-1-метил- 4722 1Н-індол-5-іл)бензамід
Н
М х о М
Х но
М у-о
ІІ М З-ціано-М-(3-71-((цис-4- гідроксициклогексил)карбоніл|піперидин- 4842 4-іл).1-метил-1Н-індол-5-іл)бензамід
Н
М іх о М
М
Приклад 6
Отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксаміду
М уко
ІЇ М хх
ФО: р
М х о м 5 Х
Етап 1: трет-Бутил 4-(5-(4-ціанопіридин-2-карбоксамідо)-1-метил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1- кабоксилат (Іпі-2). До розчину трет-бутил 4-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1-метил-1Н-індол-З-іл) піперидин-1-кабоксилату (отримано в прикладі 1, 3,3 г, 10,03 ммол) у ДХМ (20 мл) додавали
ТЕА (4,2 мл, 30,09 ммол), а потім - додавання 4-ціанопіколіноїл хлориду (2,1 г, 12,53 ммол) у
ДХМ (10 мл) при 0 "С. Протікання реакції контролювали ТШХ (50 9о етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш гасили водою та екстрагували, застосовуючи ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг»5О»4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку піддавали хроматографії на колонці (силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (3,7 г, 80 95) як світлу коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,88 (5, 1Н), 8,82 (й, 9-48 Гу, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,71 (аа, 9-1,2, 4,68 Гц, 1Н), 7,47 (да, 9-2,0, 8,68 Гц, 1Н), 7,28 (ад, 9-8,8 Гу, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,23-4,18 (т, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,15-2,88 (т, ЗН), 2,03 (й,
У-12,8 Гц, 2Н), 1,65-1,54 (т, 2Н), 1,49 (5, 9Н); РХМС: т/е 359,90 (М-1001|-- Вос-знятий захист.
Етап 2: 4-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл) піколінамід. До розчину трет- бутил 4-(5-(4-ціанопіридин-2-карбоксамідо)-1-метил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-кабоксилату (Іпі- 2; 3,7 г, 8,04 ммол) у 15 мл метанолу додавали 4М НСЇІ у діоксані (30 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дозволяли нагріватися упритул до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розвиток реакції контролювали ТШХ (10 95 метанол у ДХМ). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку нейтралізували насиченим розчином
Мансоз і тоді екстрагували 10 95 метанолом у ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг5О5),
фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (2,2 г, 78 95), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,03 (5, 1Н), 8,79-8,77 (т, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-48 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,28 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 5,78 (Ббг5, 1Н), 3,75 (5,
ЗН), 3,22-2,79 (т, 5Н), 2,03 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 1,78-1,68 (т, 2Н). РХМС: т/е 377. 90 МАНгОЇ
Етап 3: 4-Ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)піридин- 2-карбоксамід. Розчин циклопентилкарбонової кислоти (105 мг, 0,92 ммол), ОІРЕА (0,75 мл, 4,2 ммол) та ЕОСІ.НСЇІ (531 мг, 2,77 ммол) та НОВТ (340 мг, 2,52 ммол) у ДМФ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. КВ 4-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5- іл) піколінамід (300 мг, 0,84 ммол) додавали до вказаної вище суміші та перемішували при кімнатній температурі. Протікання реакції контролювали ТШХ (5 90 метанол у ДХМ) та РХМС.
Після завершення реакції (протягом ночі), реакцію розбавляли водою та екстрагували ДХМ.
Комбіновані органічні шари сушили (Маг5054), фільтрували, концентрували, та сирий матеріал очищували хроматографією на колонці (силікагель, 230-400 меш), що дало бажану сполуку (280 мг, 74 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,88 (5, 1Н), 8,82 (а, 9-48 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,71 (да, 9-1,2, 4,68, Гц, 1Н), 7,44 (ад, 9-1,6, 8,68 Гц, 1Н), 7,29 (й, 928,6, Гц, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,78 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,23 (ї, У-12,8
Гц, 1Н), 3,14-2,94 (т, 2Н), 2,75 (Її, 9-12,8 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (т, 2Н), 1,87-1,59 (т, 10Н). РХМС: т/е 456,00 (М--НІ-
Наступне виконувало аналогічно прикладу 6. о Приклад| Структура | (Назва Мо (Ман
М о
І М 4-ціано-М-(3-(1- 7 (циклогексилкарбоніл)піперидин-4-іл|-1- 470,2 а Н метил-1Н-індол-5-іл/іпіридин-2-карбоксамід 2 М
М йх о М
М
Е
Е
М (в)
Ії М 4-ціано-М-(3-11-К(3,3- дифлуороциклопентил)карбоніл|піперидин- 490 1 с 4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-іл)піридин-2- '
Н карбоксамід д М
М йх о М
Х
Е
Е
М о !
ЇЇ М 4-ціано-М-(3-11-К(3,3- дифлуороциклобутил)карбоніл|піперидин- 4772 с 4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-іл)піридин-2- '
Н карбоксамід 2 М
М х о М
Х
Структура 11111111 Назва Ме (Мен)
О.М
ХМ 1
М в) / М 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-((5-метилізоксазол-
З-ілукарбоніл|піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5- 469,15 й: Н іл)упіридин-2-карбоксамід д М
М ВХ о М
Х м.
М
М / о
І М 4-ціано-М-(1-метил-3-11-(1-метил-1Н- 11 с піразол-5-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1 Н- 468,15
Н індол-5-іл)/піридин-2-карбоксамід
М
М ХХ о М
Х в)
М в
ЇЇ М 4-ціано-М-11-метил-3-|1-(тетрагідро-2Н- 12 піран-4-ілацетил)піперидин-4-іл|-1Н-індол- | 486,20 ся Б-іл)піридин-2-карбоксамід
М р
М йх о М
Х
М нт
ЦІ М 4-ціано-М-(3-(1-4(157,287)-2- 13 гідроксициклопентилікарбоніл)піперидин-4- 472 20 хх іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл|піридин-2- й р М карбоксамід
М йх о М
Х г
У
М
М с,
ЦІ М 4-ціано-М-(1-метил-3-11-(4-метил-1,3- 14 оксазол-5-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1 Н- 469,10 й: Н індол-5-іл)/піридин-2-карбоксамід д М
М ВХ о М
Х
Структура 11111111 Назва Ме (Мен) (о)
ЦІ М 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-(тетрагідро-2Н- піран-3-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н- 472,20 індол-5-іліпіридин-2-карбоксамід хх ц - ілупі 2 б . - М
М х о М і -М М іх
М (в)
ІІ М 4-ціано-М-П1-метил-3-(1-12- 16 (метиламіно)піридин-3- 494 15
Зх іл)карбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5- ' н іл|Іпіридин-2-карбоксамід пд
М х о М
М са і 6);
М С,
І. М 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-|(5-метил-1,3- 17 оксазол-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1 Н- 469,15
Н індол-5-іл)/піридин-2-карбоксамід
М х о М
М г х.
М
ЦІ М 4-ціано-М-11-метил-3-|(1-(1,3-тіазол-4- 18 ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5- 471,00 й: Н іл)упіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
Х
(в)
М (в) / М 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(тетрагідро-2Н- 19 піран-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н- 472,20 й: Н індол-5-іл/піридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
Х
Структура 11111111 Назва Ме (Мен)
М- хо
М (в) / М 4-ціано-М-11-метил-3-|1-(піримідин-4- ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5- 466,15 й: Н іл)упіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
Х он м ч
М (в)
Ії М 4-ціано-М-(3-11-(б-гідроксипіридин-2- 21 ілукарбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н- 481,15 хх індол-5-іл)/піридин-2-карбоксамід
Н
М
М Х о М
М но
ЦІ М 4-ціано-М-(3-11-(З-гідрокси-2,2- 22 диметилпропаноіл)піперидин-4-іл|-1-метил-| 460,15 й: Н 1Н-індол-5-ілупіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М і
Е Е
Е но
М в)
ЦІЇ М 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(3,3,3-трифлуоро- 23 2-гідроксипропаноіл)піперидин-4-іл|-1 Н- 486,20 й5 Н індол-5-іл/піридин-2-карбоксамід
М
М ХХ о м
М
С
З /
М 7 ло / М 4-ціано-М-11-метил-3-|1-(піримідин-2- 24 ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5- 466,15 й: Н ілупіридин-2-карбоксамід - М
М йх о М
Х
Структура 11111111 Назва Ме (Мен) (в)
М (в)
І М 4-ціано-М-11-метил-3-|1-(тетрагідрофуран- с 2-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5- 458,15
Н іл)упіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
Х
Гйх
М /
М в)
ЦІ М 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(піразин-2- 26 ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5- 466,20 та Н іл)упіридин-2-карбоксамід - М
М х о М
Х
У
М - |.
ІЙ ГО | 4-ціано-М-(3-41-Ктранс-4- 27 М гідроксициклогексил)карбоніл|піперидин-4- 486.30 іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)піридин-2- й 7 н карбоксамід -
М йх о М
Х но
М ї, / М 4-ціано-М-(3-(1-(2-гідрокси-3- 28 метилбутаноїіл)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-| 460,25 й: Н індол-5-іліпіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
М но
М У
4-ціано-М-(3-11-Кцис-4- 29 М гідроксициклогексил)карбоніл|піперидин-4- 486 25 іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)піридин-2- й й: Н карбоксамід 2 М
М х о М
Х
Структура 11111111 Назва Ме (Мен)
Е Е
Е і Хо
І М 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-(4,4,4- трифлуоробутаноїіл)піперидин-4-іл|-1 Н- 484,1 а Н індол-5-іл/піридин-2-карбоксамід б М
М х о М
Х
Ії М !
М-13-П1-(біцикло|1,1,1|пент-1-
З1 У ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1-метил-1 Н- 4542 р М індол-5-іл)-4-ціанопіридин-2-карбоксамід
М х о М
Х
Е
М Е о
ЦІ М 4-ціано-М-(3-11-(2,2- дифлуороциклопропіл)карбоніл|піперидин- 32 | й: Н 4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-іл)піридин-2- 464,2 - М карбоксамід
М йх о М
М
М й
Ці М 4-ціано-М-(3-11-
З (циклопропілацетил)піперидин-4-іл|-1- 442,3 й: Н метил-1Н-індол-5-іл/іпіридин-2-карбоксамід 2 М
М х о М
М
ХМ
(в)
М о
ЦІ М 4-ціано-М-13-П1-(метоксиацетил)піперидин- 34 4-іл|-1-метил-1 Н-індол-5-іл)упіридин-2- 432,2 й: Н карбоксамід
М
М х о М і
Е РЕ
Е
М (в)
ЦІ М 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(3,3,3- 35 трифлуоропропаноіл)піперидин-4-іл|-1 Н- 4702 хх Н індол-5-іл/піридин-2-карбоксамід
М М х о М
Х
Приклад 36
Отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-етил-1 Н-індол-Б- іл)упіколінаміду
І М ох
ІД н
М х о М
М
Етап 1: отримання трет-бутил 4-(5-аміно-1Н-індол-З-іл/упіперидин-1-кабоксилату. Колбу високого тиску завантажували етанолом (140 мл), трет-бутил 4-(5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилатом (отримано в прикладії, 7 г, 0,02 мол), оцтовою кислотою (1,2 г, 0,02 мол) та 20 95 Ра/С (вологість 50 905, 0,7 г). Суміш струшували під атмосферою водню протягом 16 год. Реакцію. фільтрували через прокладку целітуфФ, та розчинник видаляли під зниженим тиском. Отримане тверде розподіляли між насиченим калій карбонатом та ЕОАСс.
Органічну фазу екстрагували та випаровували, що дало бажану сполуку, яку далі послідовно застосовували без будь-якого очищення або зняття характеристик.
Етап 2: отримання трет-бутил 4-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1- кабоксилату. До кашки трет-бутил 4-(5-аміно-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-кабоксилату (8,25 г, 26,2 ммол) у дихлорметані (120 мл) додавали ЕїзМ, та суміш охолоджували до 0 "С, після чого повільно додавали 4-ціанопіколіноїл хлорид (4,49 г, 26,9 ммол) у ДХМ (60 мл). Охолоджувальну баню видаляли через одну годину, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом годин. Додавали насичений водний натрій хлорид, та фази відокремлювали. Водну фазу 20 екстрагували ДХМ та етилацетатом, та комбіновані органічні екстракти випаровували. Сире концентрували у вакуумі й тоді розтирали на порошок в етанолі (150 мл, 99,7 95), фільтрували та промивали 50 мл етанолу. Продукт розчиняли в ацетоні та ДХМ, фільтрували, випаровували та сушили у вакуумі для отримання 12,16 г (95 95) бажаної сполуки як жовтої твердої речовини.
РХ/МС (20-100 95 СНгзСМ:0,05 9НнСООнНІводн.) градієнт за 5 хвил.): 3,20 хвил. 447 МАН.
Етап 3: отримання трет-бутил 4-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1-етил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- кабоксилату. Трет-бутил 4-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-кабоксилат (200 мг, 0,45 ммол) розчиняли в ДХМ. Маон (6,3 мл, 2,5М), додавали кілька крапель каталізатору фазового переходу АЇїїдчаї 336 та етилиодиду (1,1 мл, 13,5 ммол), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували ДХМ, та комбіновану органічну фазу випаровували. Залишок очищували препартивною ВЕРХ для отримання 110 мг (52 95) бажаної сполуки як жовтої твердої речовини. РХ/МС (200-100 95
СНзіСМ:0,05 9?оНСООН (водн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,80 хвил. 474 М.Н.
Етап 4: отримання 4-ціано-М-(1-етил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)піколінаміду. До трет- бутил 4-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1-етил-1 Н-індол-З-іл)упіперидин-1-кабоксилату (110 мг, 0,23 ммол) додавали НОСІ (0,9 мл, 4 М у діоксані), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Додавали насичений водн МансСоОз та ДХМ, фази відокремлювали та органічну фазу випаровували для отримування 86 мг (87 95) бажаної сполуки. Сире застосовували без подальшого очищення в наступному етапі. РХ/МС (20-100 945 СНзСМ:0,05 96 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,87 хвил. 374 МАН.
Етап 5: отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-етил-1 Н-індол-5- іл)піколінаміду. 4-Ціано-М-(1-етил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)піколінамід (НСІ сол)(82 мг, 0,20 ммол), триетиламін (32 |і, 0,23 ммол) та циклопентанкарбоніл хлорид (28 ці, 0,23 ммол) перемішували в сухому ДХМ (5 мл) при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали 1М НСІ (20 мл) та ДХМ (50 мл), фази відокремлювали, та розчинники випаровували. Залишок очищували препартивною ВЕРХ для отримання 6бО мг (64 95) бажаної сполуки як білого порошку. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 9?онСООнНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,12 хвил. 470
МАН. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБр) б млн" 8,89 (й, У-4,82, 1Н), 8,41 (а, 9-2,0, 1Н), 8,11 (а, 9-20, 1Н), 7,88 (да, 9-4,94, 1,61, 1Н), 7,44 (да, 9У-8,64, 2,0, 1Н), 7,36 (а, У-8,64, 1Н), 7,07 (5, 1Н); 4,67 (т, 1Н), 4,17 (т, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,13 (т, 2Н), 1,75 (т, 1ОН), 1,40 (ї, у-7,23, ЗН).
Приклад 37
Отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)піколінаміду го
М
ЦІ М
-
Н хх М зо с о М
Н
Етап 1: (4-(5-аміно-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-ілууциклопентилуметанон. До розчину трет- бутил 4-(5-аміно-1Н-індол-З3-іл)упіперидин-1-кабоксилату (отримано в прикладі 36, 5,0 г, 16,0 ммол) у 100 мл дихлорметану додавали (9Н-флуорен-9-іл)метил-2,5-діоксопіролідин-1-іл карбонат (5,9 г, 17,4 ммол) та М-етил-М-ізопропілргоран-2-амін (2,3 г, 17,4 ммол). Суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, тоді промивали водою та насиченим натрій хлоридом. Тоді органічний шар збирали та сушили над магній сульфатом, фільтрували та випаровували під зниженим тиском, що дало 6,7 г сирого твердого, який негайно розбавляли 120 мл метанолу та обробляли 30 мл 4М хлоридної кислоти в діоксані. Тоді суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі й тоді концентрували під зниженим тиском, що дало 5,5 г сирого твердого, яке негайно обробляли 30 мл диметилформаміду. Тоді до переміщуваного розчину додавали циклопентил карбонову кислоту (1,72 г, 15,10 ммол), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборат (4,99 г, 15,10 ммол) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (4,59 г, 34,80 ммол). Суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, тоді концентрували під зниженим тиском та додавали до 300 мл етилацетату. Суміш промивали водою, насиченим натрій хлоридом, сушили з магній сульфатом, і тоді концентрували під зниженим тиском, що дало 6,4 г сирого твердого, яке негайно розчиняли в етилацетаті (120 мл), та отриманий розчин охолоджували до 0 "С. До цього холодного розчину додавали піперидин (2,0 г, 23,0 ммол), та отриманій суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом 18 годин. Суміш тоді концентрували під зниженим тиском, тоді розтирали на порошок із гептаном та сушили під вакуумом, що дало 1,4 г (60 95) бажаної сполуки як не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4): б: 7,22 (а, 1Н, 9У-8,4 Гу), 7,14 (5, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,78 (9, 1Н, 9У-7,2 Гц), 4,65 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 2,80 (Її, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,74 (т, 4Н), 1,63 (т, 4Н).
Етап 2: 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)піколінамід. До розчину 4-ціанопіколінової кислоти (21,3 мг, 0,14 ммол) у 1 мл толуолу додавали (4-(5-аміно-1 Н- індол-З3-іл)піперидин-1-іл)ууциклопентил)метанон (30,0 мг, 0,09 ммол), О-(бензотриазол-1-іл)-М,
М,М',М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборат (47,7 мг, 0,14 ммол) та діізопропілетиламін (38,0 мг, 0,29 ммол). Суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тоді промивали насиченим водним натрій хлоридом. Органічний шар тоді збирали та сушили над натрій сульфатом, фільтрували та випаровували, що дало бажану сполуку. РХ/МС (10 95-90 95
СНІСМ:НгО градієнт понад 10 хвил.): 5,35 хвил. 442,1 МАН. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСОО-а6) б млн" 10,82 (Бг. 5., 1 Н), 10,56 (5, 1 Н), 8,97 (а, 9У-4,88 Гу, 1 Н), 8,47 (5, 1 Н), 8,07-8,20 (т, 2 Н), 7,50-7,59 (т, 1 Н), 7,31 (а, 9У-8,79 Гц, 1 Н), 7,12 (5, 1 Н), 4,54 (а, 9-12,70 Гц, 1 Н), 4,09 (а, У-13,18 Гц, 1 Н),
3,18 (ї, 9-12,45 Гц, 1 Н), 2,95-3,06 (т, 2 Н), 2,69 (Її, 9У-11,96 Гц, 1 Н), 1,92-2,10 (т, 2 Н), 1,41-1,85 (т, 10 Н).
Наступне виконували аналогічно прикладу 37.
Структура Ме (Мен) го
М М-(3-11- (циклопентилкарбоніл)піперидин-
ЗВ 4-іл| 1 Н-індол-б-ілі-2- 433,2
М флуоробензамід ї х
Е М
Н го
М
Ці М З-ціано-М-(3-(1- 39 (циклопентилкарбоніл)піперидин- 440,2
Н 4-іл|І-АН-індол-5-іл)бензамід
М ї х
М
Н го
М .
ТІЇ М 5-ціано-М-(3-(1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 40 4-іл| 1 Н-індол-б-ілі-2- 470,2
М метоксибензамід ї йх щу М
Н
М го
ЦІ М Б-ціано-М-(3-(1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- м 4-іл| 1 Н-індол-б-ілі-2- 458,2
М флуоробензамід ї х
Е М
Н го
М М4(3-11- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 4-іл| 1 Н-індол-Б-ілу-5- 462
Н і -е2- і ко | М метоксипіридин-2-карбоксамід ї х
М
Н
Структура Ме (Мен) го
М М-(3-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 43 |в ділі Н-індол-б-ілі-1 Д- 4722 « М бензотіазол-5-карбоксамід
М ї х
М
Н го
М 2-хлоро-М-(3-11- 44 (циклопентилкарбоніл)піперидин- 449,2
Н 4-іл|І-АН-індол-5-іл)бензамід
М ї х
СІ М
Н го
М М-(3-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- з но 4-11 Н-індол-5-іл)-4- 455,2
М (гідроксиметил)бензамід ї х
М
Н го
М М-(3-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 46 4-11 Н-індол-5-іл)-3- 431,2
М гідроксибензамід щі) хх о М
Н
М го
І М 3-(3-ціанофеніл)-М-(3-(1- 47 (циклопентилкарбоніл)піперидин- 468,3 ч 4-іл|-1Н-індол-5-ілупропанамід ї, Х
М
Н
Структура Ме (Мен) го
М 3-48-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 78 д-іл|1 Н-індол-б- 159,2
Н - . - но М іл)укарбамоіл)бензойна кислота х о о М
Н го
М М4(3-11- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 43 4-1 Н-індол-5-іл)-1,3- 473,0
М бензотіазол-7-карбоксамід
М. 5 х
Хв М
Н го
М м-(3-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 459,1
Н 4-іл|-1Н-індол-5-ілуізофталамід
НьМ М
ВХ о о М
Н о
М М-(3-1-
Н (циклопентилкарбоніл)піперидин- 5! М 4-іл| 1 Н-індол-5-ілі-ї Н- 456 « М бензімідазол-5-карбоксамід
М Їх о М
Н го
М М-(3-1-
Х (циклопентилкарбоніл)піперидин- 52 |м 4 іл|- 1 Н-індол-5-ілу-1-метил-1 Н- атом « М бензімідазол-5-карбоксамід
М Їх о М
Н
М го
ЦІ М 5-ціано-М-(3-11- (циклопентилкарбоніл)піперидин- 53 й 4-іл| 1 Н-індол-б-іл)-6- 456,2
І | М метилнікотинамід ї х
М
Н
Приклад 54
Отримання 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-5-іл)/бензаміду
М уко
ЇЇ М
М де о); М: М
Х
Етап 1: отримання 3З-іодо-1-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину. До суспензії 5-нітро-1 Н- піроло|2,3-Б|Іпіридину (500 мг, 3,06 ммол) у ДМФ (15 мл) додавали КОН (241 мг, 4,29 ммол, гранули). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвил. Отримували чистий оранжевий розчин. Тоді додавали йод (856 мг, 3,37 ммол), та перемішування продовжували протягом 90 хвил. До суміші додавали КоСОз (974 мг, 7,05 ммол), а потім - йодометан (1,14 мл, 18,4 ммол), та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин.
Суміш розбавляли водою (50 мл), обробляли МаН5Оз до жовтого кольору, тоді перемішували протягом 30 хвил. Осад збирали фільтруванням, промивали великою кількістю води, сушили у вакуумі для отримання 845 мг (91 95) бажаної сполуки як жовтої твердої речовини. РХ/МС (20- 100 95 СНазСМ:0,05 95 НСООН(водн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,40 хвил. 288 М.Н.
Етап 2: отримання трет-бутил /4-(1-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-З-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату. 3-Іодо-1-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин (500 мг, 1,65 ммол), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- кабоксилат (612 мг, 1,98 ммол), Ра ЕпСаї ТРРЗО (паладій ацетат / РРІЗ, інкапсульоїівний, Аїагісп 644706, 110 мг), КаСОз (456 мг, 3,30 ммол), ОМЕ -!,2-диметоксиетан, (8 мл), ЕЮН (2 мл) та НгО (2 мл) перемішували в реакційній посудині, та суміш дегазували азотом протягом 10 хвил. Тоді трубку герметизували, та суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 год. Додавали СНеіз та воду, і фази відокремлювали. Водний шар екстрагували три рази СНСЇІз, та комбіновані органічні сушили над Маг5О:5. Випаровування розчинників дало твердий жовтий залишок. Сире очищували флеш-хроматографією для отримання 410 мг (69 95) бажаної сполуки як світлої жовтої твердої речовини. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООНІ|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,42 хвил. 359 Ман.
Етап 3: отримання трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)іпіперидин-1- кабоксилату. Суміш трет-бутил 4-(1-метил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату (102 мг, 0,28 ммол), 5 95 Ра/С (30 мг), амоній форміату (215 мг, 3,42 ммол) у 96 95 ЕН (5 мл) промивали азотом, та суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 години а герметизованій посудині. Суміш фільтрували через корж целіту, та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між СНСіз та водою. Шари відокремлювали, та водний шар екстрагували двічі СНСіз. Комбіновані екстракти випаровували. Сире розчиняли в
ЕЮН (10 мл) та обробляли 2 М Маон (10 мл), та суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі до видалення найбільшої кількості ЕН, та тоді екстрагували чотири рази хлороформом. Комбіновані екстракти випаровували у вакуумі, що дало 77 мг (8295) бажаної сполуки як світлої рудувато-коричневої піни. Без подальшого очищення робили. РХ/МС (20-100 95 СНазСМ:0,05 95 НСООНводн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,35 хвил. 331 МАН.
Етап 4: отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- ілупіперидин-1-кабоксилату. До льодяного розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-3-іл)/піперидин-1-кабоксилату (100 мг, 0,30 ммол) та З-ціанобензоїл хлориду (55 мг, 0,33 ммол) у ДХМ (5 мл) додавали триєтиламін (169 мкл, 1,21 ммол). Температуру доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом 90 хвил. Розчинники випаровували та залишок очищували флеш-хроматографією для отримання 105 мг (76 95) бажаної сполуки.
РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООНводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,85 хвил. 460 М.--Н.
Етап 5: отримання З-ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл/бензаміду (НС, сіль). До 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3- іл)упіперидин-1-кабоксилату (105 мг, 0,23 ммол) додавали розчин НСІ в діоксані (2,3 мл, 4М).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинники випаровували для отримання 78 мг (8695) бажаної сполуки. Сирий продукт застосовували без подальшого очищення в наступному етапі. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 96 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,22 хвил. 360 Ман.
Етап 6: отримання / 3З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензаміду. До льодяного розчину 3-ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4- іл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)бензаміду (НСІ, сіль) (78 мг, 0,2 ммол) та циклопентанкарбоніл хлориду (29 мкл, 0,24 ммол) у ДХМ (4 мл) додавали триєтиламін (121 мкл, 0,87 ммол).
Температуру доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинники випаровували, та залишок очищували флеш- хроматографією для отримання 68 мг (75 95) бажаної сполуки як білого порошку. РХ/МС (20- 100 96 СНзСМ:0,05 95 НСООНводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,47 хвил. 456 МАН. "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) б млн" 8,56 (т, 2Н), 8,39 (т, 2Н), 8,00 (т, 1Н), 7,79 (її, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,16-3,03 (т, ЗН), 2,85-2,70 (т, ЗН), 2,12 (т, 1Н), 1,81 (т, 4Н), 1,67 (т, ЗН), 1,57 (т, ЗН).
Приклад 55
Отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-піролоїЇ3,2-
Б|піридин-5-іл)піколінаміду
ЦІ М хх д М М
М | т (9) й М
Х
Етап 1: отримання (Е)-М'Є(6-(Е)-2-(диметиламіно)вініл)-5-нітропіридин-2-іл)-М, М- диметилформімідаміду. До перемішуваного розчину б-метил-5-нітропіридин-2-аміну (1,0 г, 6,5 ммол) у ДМФ (5 мл) додавали 1,1-диметокси-М, М-диметилметанамін (4,3 мл, 33 ммол), та суміш нагрівали до 110 "С протягом 24 год. Випаровування розчинників у вакуумі дало 1,7 г (100 95) бажаної сполуки. Сирий продукт застосовували в наступному етапі без подальшого очищення.
Етап 2: отримання (Е)-М, М-диметил-М'-(1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-5-іл/формімідаміду. (Е)-М'- (6-(Е)-2-(диметиламіно)вініл)-5-нітропіридин-2-іл)-М, М-диметилформімідамід (1,7 г, 6,6 ммол) розчиняли в ЕЮН (12 мл) та додавали Ра/сС (27 мг, 10 95). Суміш гідрогенізували в апараті для гідрогенізації протягом чотирьох годин при 206,8428 кПа (30 фунт/кв.дюйм). Суміш пропускали через корж целіту та фільтрат випаровували. Залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 1,24 г (100 95) бажаної сполуки. РХ/МС (5-50 95
СНзіСМ:0,05 95 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 189 М.Н.
Етап 3: отримання (Е)-М'-(3-іодо-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-5-іл)-М, М-диметил формімідаміду.
До перемішуваного розчину (Е)-М, М-диметил-М'-(1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-5-іл)уформімідаміду (470 мг, 2,50 ммол) у ДМФ при 0 "С додавали М-іодосукцинімід (590 мг, 2,62 ммол), та суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували у вакуумі та залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 785 5О0 мг (100 95) бажаної сполуки. РХ/МС (5-50 95 СНазСМ:0,05 95МНаАс(водн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,32 хвил. 315 МАН.
Етап 4: отримання (Е)-М'-(3-іодо-1-метил-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-М, М- диметилформімідаміду. До перемішуваного розчину (Е)-М'-(3-іодо-1Н-піроло|3,2-б|піридин-5-іл)-
М, М-диметилформімідаміду (785 мг, 2,5 ммол) у ДХМ (22 мл) додавали тетрабутиламоній бромід (80 мг, 0,25 ммол), Маон (4 мл, 2М) та Меї (200 мкл, 3,25 ммол), та суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, ДХМ та ЕАс, та фази відокремлювали. Розчинники випаровували, та залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 686 мг (84 95) бажаної сполуки. РХ/МС (5-50 95
СНзіСМ:0О,05 до МНаАс(водн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,05 хвил. 329 МН.
Етап 5: отримання (4-(5-аміно-1-метил-1Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-3-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-іл)ууциклопентилуметанону. Суміш (Е)-М'-(3З-іодо-1-метил-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-5-іл)-М,
М-диметилформімідаміду (40 мг, 0,12 ммол), циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)уметанону (89 МГ, 0,29 ММмоОл), тетракіс(трифенілфосфін)Ра(0) (14 мг, 0,01 ммол) та К»СбОз (50 мг, 0,37 ммол) у суміші
ДМФ/вода 8:1 (1,5 мл) дегазували та очищували газом азотом. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Додавали воду та ДХМ, і фази відокремлювали. Розчинники випаровували та залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 15 мг (35 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95. СНазСМ:0,05 95МНаАс(водн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,20 хвил. 325 МАН.
Етап 6: отримання (4-(5-аміно-1-метил-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-3-іл)піперидин-1- ілууциклопентил)метанону. (4-(5-Аміно-1-метил-1 Н-піроло|З3,2-бБ|Іпіридин-3-іл)-5,6-дигідро піридин-1(2Н)-ілууциклопентил)метанон (12 мг, 0,04 ммол), амоній форміат (47 мг, 0,74 ммол) та чорний паладій (2,0 мг, 0,02 ммол) перемішували в ДМФ/ММР(1-метил-2-піролідиноні) 5:1 (1 мл). Реакційну суміш нагрівали під мікрохвильовим випромінювання при 150 "С протягом 60 хвилин. Суміш фільтрували через корж целіту, розчинники випаровували (за виключанням
ММР/(1-метил-2-піролідинону)) для отримання сирої бажаної сполуки. Вихід не підраховано.
РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95МНаАсі(водн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,69 хвил. 327 М.Н.
Етап 7: отримання /4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н- піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)піколінаміду. До сирого (4-(5-аміно-1-метил-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-3- іл)упіперидин-1-ілууциклопентил)метанону з етапу б додавали ДХМ (0,5 мл), Е6ВМ (30 мкл, 0,22 ммол) та 4-ціанопіколіноїл хлорид (11 мг, 0,07 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого розчинник випаровували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, що дало 10 мг (59 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95
НОСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,63 хвил. 357 МН. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б млн" 8,96 (да, 9У-5,0, 1,0, 1Н) 8,54 (5, 1Н), 8,25 (а, 9У-9,0, 1Нн), 7,98 (да, 9У-5,0, 1,56, 1Н), 7,89 (а, 9У-9,0, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,13 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 2,25-211 (т, 2Н), 1,94-1,60 (т, 12Н).
Приклад 56
Отримання 4-ціано-М-(7-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-5-метил-5Н-піролої3,2- д9|Іпіримідин-2-іл)піколінаміду 5-3
М
Ії М
Тх д М М
М вій вх
О М. 2 М
Етап 1: отримання /2-хлоро-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідину. 2,4-Дихлоро-5Н-піролої|3,2- а|Іпіримідин (134 мг, 0,71 ммол), МаНСОз (66 мг, 0,78 ммол) та Ра/С (1,52 мг, 10 Ов) перемішували в ЕН (4 мл). Застосовували водень (20,68428 кПа (3 фунт/кв.дюйм)), та суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Суміш пропускали через корж целіту та фільтрат випаровували. Залишок очищували флеш-хроматографією, що дало 90 мг (88 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООНводн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,58 хвил. 154 МАН.
Етап 2: отримання 2-хлоро-7-іодо-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідину. До перемішуваного розчину 2- хлоро-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідину (90 мг, 0,59 ммол) у ДМФ (1 мл) при 0"С додавали М- іодосукцинімід (138 мг, 0,62 ммол). Температуру допускали до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом 17 годин. Розчинник випаровували та залишок очищували флеш- хроматографією для отримання 110 мг (67 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95
НОСООнНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,75 хвил. 279 М.Н.
Етап 3: отримання 2-хлоро-7-іодо-5-метил-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідину. До перемішуваного розчину 2-хлоро-7-іодо-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідину (110 мг, 0,39 ммол) у ДХМ (5 мл) додавали тетрабутиламоній бромід (19 мг, 0,06 ммол), Маон (1 мл, 2М) та додавали Меї (47 мкл, 0,47 ммол), і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, ДХМ та Ес та фази відокремлювали. Концентрування - випаровуванням, а потім - розтирання до порошку, застосовуючи ЕБО, що дало 110 мг (9495) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95
СНзіСМ:0,05 95 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,07 хвил. 294 М.Н.
Етап 4: отримання (4-(2-хлоро-5-метил-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-іл)ууциклопентил)метанону. 2-Хлоро-7-іодо-5-метил-5Н-піроло|3,2-4|піримідин (25 мг, 0,09 ммол), циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- іл)метанон (34 мг, 0,11 ммол), дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій(Ії) (б мг, 0,01 ммол) та
КСО» (26 мг, 0,19 ммол) перемішували у ОМЕ/ЕЮН/Н2гО 4:11 (1 мл) під атмосферою азоту.
Реакцію проводили при 120 "С протягом 20 хвилин у мікрохвильовому реактору. Додавали
ДХМ/ЕОЮАс та воду, фази відокремлювали та розчинники випаровували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, що дало 10 мг (34 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95
НОСООнНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,48 хвил. 345 М.Н.
Етап 5: отримання циклопентил(4-(2-(дифенілметиленаміно)-5-метил-5Н-піролої|3,2- а|піримідин-7-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)уметанону. РА(ОАС)» (1 мг, 0,15 ммол) та ВІМАР (4 мг, 0,22 ммол) розчиняли в дегазованому діоксані (0,5 мл) та перемішували протягом 5 хвил.
Цей розчин додавали до суміші (4-(2-хлоро-5-метил-5Н-піролої|З3,2-4|піримідин-7-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)ууциклопентил)метанону (10 мг, 0,03 ммол), дифенілметаніміну (16 мг, 0,09 ммол) та натрій трет-бутоксиду (6 мг, 0,06 ммол) у дегазованому діоксані (0,5 мл). Суміш нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хвил. при 140 "С. Додавали
ДХМ/КОАсС та малу кількість води, і фази відокремлювали. Розчинники випаровували та сирий продукт очищували препаративною ВЕРХ, що дало 10 мг (71 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20- 100 95 СНазСМ:0,05 95 НСООН(водн.) градієнт понад 2 хвил.): 0,97 хвил. 490 М.Н.
Етап 6: отримання (4-(2-аміно-5-метил-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-7-іл)піперидин- 1- ілууциклопентил)метанону. Циклопентил(4-(2-(дифенілметиленаміно)-5-метил-5Н-піролої3,2- а|піримідин-7-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)метанон (10 мг, 0,02 ммол), амоній форміат (52 мг, 0,82 ммол) та Ра чорний (1 мг, 0,01 ммол) перемішували в ТГФ/ММР(1-метил-2-піролідиноні) 5:1 (0,5 мл). Суміш нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 150 "С протягом 60 хвилин.
Суміш фільтрували через корж целіту, розчинники випаровували (за винятком ММР(1-метил-2- піролідинону)). Сиру суміш безпосередньо застосовували в наступному етапі без подальшого очищення. Вихід не підраховано. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,48 хвил. 328 МАН.
Етап 7: отримання /4-ціано-М-(7-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-5-метил-5Н- піроло|3,2-4|піримідин-2-іл)піколінаміду. До сирого (4-(2-аміно-5-метил-5Н-піроло|3,2- д|Іпіримідин-7-іл)/піперидин-1-ілууциклопентилуметанону з попереднього етапу додавали ДХМ (0,5 мл), Еї8вМ (30 мкл) та 4-ціанопіколіноїл хлорид (12 мг, 0,07). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвил., після чого розчинники випаровували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 0,4 мг (4 95 за два етапи) бажаної сполуки.
РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,98 хвил. 458 МЕН.'"Н
ЯМР (500 МГц, (СО03з3)2СО) б млн" 9,02 (й, 9У-5,0, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,11 (да, 9У-5,0, 1,8, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 2,24, т, 1Н), 1,90-1,50 (т, 12Н).
Приклад 57
Отримання 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-піроло|2,3- с|піридин-5-іл)піколінаміду 5
М
ЦІЇ М з
І м
М ! па
О М. 2 М
Х
Етап 1: отримання (Е)-М'-(4-(Е)-2-(диметиламіно)вініл)-5-нітропіридин-2-іл)-М, М- диметилформімідаміду. До перемішуваного розчину 4-метил-5-нітропіридин-2-аміну (500 мг, 3,26 ммол) у ДМФ (5 мл) додавали 1,1-диметокси-М, М-диметилметанамін (4,3 мл, 33 ммол), та суміш нагрівали до 110 "С протягом 24 год. Випаровування розчинників у вакуумі дало 850 мг (99 95) бажаної сполуки. Сирий продукт застосовували в наступному етапі без подальшого очищення.
Етап 2: отримання (Е)-М, М-диметил-М'-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл/уформімідаміду. Сирий (Є)-М'«4-(Е)-2-(диметиламіно)вініл)-5-нітропіридин-2-іл)-М, М-диметилформімідамід (850 мг г, 3,23 ммол) розчиняли в ЕН (9 мл) та додавали Ра/сС (22 мг, 10 95). Суміш гідрогенізували в апараті для гідрогенізації протягом чотирьох годин при 275, 7904 кПа (40 фунт/кв.дюйм). Суміш пропускали через корж целіту та фільтрат випаровували. Залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 582 мг (96 95 за два етапи) бажаної сполуки.
РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,37 хвил. 189 МАН.
Етап 3: отримання (Е)-М'-(3З-іодо-1 Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-5-іл)-М, М-диметилформімідаміду.
До перемішуваного розчину (Е)-М, М-диметил-М'-(1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)формімідаміду (470 мг, 2,50 ммол) у ДМФ при 0 "С додавали М-іодосукцинімід (590 мг, 2,62 ммол), та суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували у вакуумі та залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 407 мг (52 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,62 хвил. 315 Ман.
Етап 4: (Є)-М'-(3-іодо-1-метил-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-М, М-диметил формімідамід. До перемішуваного розчину (Е)-ІМ'-(3-іодо-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-М, М-диметилформімідаміду (407 мг, 1,30 ммол) у ДХМ (22 мл) додавали тетрабутиламоній бромід (80 мг, 0,25 ммол), МаОН (4 мл, 2М) та Меї (200 мкл, 3,25 ммол), та суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, ДХМ та Е(ОАс та фази відокремлювали. Розчинники випаровували та залишок очищували хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію для отримання 131 мг (31 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНзСМ:0,05 95 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 1,48 хвил. 329 Ман.
Етап 5: отримання М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1-метил- 1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-5-ілуформаміду. Суміш (Е)-М'-(3-іодо-1-метил-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-5- іл)-М, М-диметилформімідаміду (31 мг, 0,09 ммол), циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)уметанону (38 МГ, 0,12 ММмоОл), тетракіс(трифенілфосфін) РЯ(О) (7 мг, 0,01 ммол) та Кг2СОз (29 мг, 0,21 ммол) у суміші ДМф/води 8:11 (1 мл) дегазували та очищували газом азотом. Реакційну суміш нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 20 хвилин. Додавали воду та ДХМ, та фази відокремлювали. Розчинники випаровували та залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 12 мг (36 95) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 96 СНзСМ:0,05 95 НСООН|водн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,90 хвил. 353 МАН.
Етап 6: отримання (4-(5-аміно-1-метил-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-3-іл)піперидин-1- іл)ууциклопентил)метанону. М-(3-(1-"Циклопентанкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1- метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл/уформамід (6,0 мг, 0,02 ммол), амоній форміат (43 мг, 0,68 ммол) та паладій чорний (1,0 мг, 0,01 ммол) перемішували в ДМФ/ММР(1-метил-2-піролідиноні) 5:11 (1 мл). Реакційну суміш нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 150" протягом 60 хвилин. Суміш фільтрували через корж целіту, розчинники випаровували (за винятком. ММР(1-метил-2-піролідинону)) для отримання сирої бажаної сполуки. До залишку додавали НСЇІ (1 мл, 2М) та МеОнН (1 мл), та суміш перемішували протягом 1 години, після чого додавали ЕОАс. Водну фазу підлужували 2М МаоОнН та знову екстрагували. Фази відокремлювали та розчинники випаровували для отримання бажаної сполуки, яку застосовували безпосередньо в наступному етапі без подальшого очищення. Вихід не підраховано. РХ/МС (5-50 95 СНзСМ:0,05 96 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,20 хвил. 327 МАН.
Етап 7: отримання /4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н- піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)піколінаміду. До сирого (4-(5-аміно-1-метил-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-3- іл)упіперидин-1-ілууциклопентил)метанону з етапу б додавали ДХМ (0,5 мл), ЕїзМ (30 мкл, 0,22 ммол) та 4-ціанопіколіноїл хлорид (11 мг, 0,07 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого розчинники випаровували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 0,7 мг (9 95 за два етапи) бажаної сполуки. РХ/МС (5-50 95
СНзіСМ:0,05 95 НСООНІводн.) градієнт понад 5 хвил.): 3,75 хвил. 457 МАН. "Н ЯМР (500 МГц, (Сб0О3)2СО) б млн" 9,02 (й, 9У-5,0, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,57 (а, 9-10, 2Н), 8,10 (аа, 9У-5,0, 1,70, 1Н),
7,34 (5, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,31 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,94-1,52 (т, 12Н).
Приклад 58
Отримання 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)упіперидин-1-карбоксаміду
М уко
ЇЇ, М
Н
М. М ло З о М ух
Етап 1: отримання циклопентил(4-(5-ізоціанато-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піперидин-1- іл)уметанону. Трифосген (7,3 мг, 0,02 ммол) додавали до перемішуваного розчину (4-(5-аміно-1- метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)ууциклопентил)метанону (20 мг, 0,06 ммол) та триетиламіну (28 мкл, 0,22 ммол) у ДХМ (1 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Розчинники випаровували, після чого залишок ресуспендували в дієтилетері (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвил. Отримані кристали видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі, що дало сиру бажану сполуку, яку застосовували в наступному етапі без подальшого очищення.
Етап 2: отримання З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- ілупіперидин-1-карбоксаміду. До сирого циклопентил(4-(5-ізоціанато-1-метил-1Н-індол-3- іл)упіперидин-1-іл)уметанону в ТГФ (1 мл) додавали триетиламін (28 мкл, 0,22 ммол) та піперидин-3-карбонітрил (14 мг, 0,12 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом одної години, після чого реакційну суміш фільтрували шприцом через фільтр, і тоді очищували препаративною ВЕРХ, що дало 5,27 мг (19 95 за два етапи) бажаної сполуки. РХ/МС (20-100 95 СНазСМ:0,05 95 НСООНводн.) градієнт понад 5 хвил.): 2,40 хвил. 462 МАН. "Н ЯМР (500 МГц, (203)2СО б млн 7,93 (5, 1Н), 7,76 (а, 9У-2,0, 1Н), 7,25 (да, 9-8,71, 2,0, 1Н), 7,21 (а, у-8,71, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,90 (ай, 9У-13,5, 3,80, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,70-3,60 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,94-1,49 (т, 14 Н).
Наступне виконували аналогічно прикладу 58.
Структура 111 Назва Ме (Мен) уко
М 1-(2-ціаноетил)-3-(3-(1- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 59 | іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-1- 436,3
М М метилсечовина ше У о М
Х уко
М (35)-3-ціано-М-(3-Г11- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 448 З іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)піролідин- 1- ' ме- М карбоксамід
ВІЙ З о М
Х
Структура 111 Назва Ме (Мен)
М уко
Ії М З-(ціанометил)-М-73-Г1- ві (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 448 З іл|-1-метил-1Н-індол-5-іліазетидин- 1- '
М М карбоксамід
ВІЙ З о М
М
М уко
ЦІ М 2-ціано-М-(3-(1- во (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 4644
Ге) іл|-1-метил-1Н-індол-5-ілуморфолін- '
См М 4-карбоксамід
ВІЙ і; о М
М уко
М З-ціано-М-(3-11-
М (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 63 хх іл|-1-метил-1Н-індол-5-іліазетидин- 1- 434,4
М М карбоксамід
ВІЙ З о М
Х
Приклад 64
Отримання М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- флуоробензолсульфонаміду тео
М
Е
Іва;
В іх во М х
Етап 1: Метил-5-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол (Іпі-1). До розчину трет- бутил 4-(5-нітро-1 Н-індол-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилату (отримано в прикладі 1, 2,0 г, 5,60 ммол) у 10 мл метанолу додавали 4М НСІ в діоксані (10 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дозволяли нагріватися упритул до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Протікання реакції контролювали ТШХ (1095 метанол у ДХМ). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку нейтралізували насиченим розчином
МансСоз, тоді екстрагували 1095 метанолом у ДХМ. Комбіновані екстракти сушили через (Маг25054), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (1,2 г, 85,7 95), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,84 (5, 1Н), 8,13 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,29 (0, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,62 (бг.5, 2Н), 3,16 (І, 9-52 Гц, 2Н), 247 (Бг.5, 2Н). РХМС: т/е 257,95 |МаАНІн
Етап 2: Циклопентил (4-(1-метил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)уметанон (Іпі-2). До розчину метил-5-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу (Іпі-1; 1,2 г, 4,66 ммол) у ДХМ (20 мл) додавали ТЕА (2 мл, 14 ммол), а потім - додавання циклопентанкарбоніл хлориду (0,810 г) у ДХМ (5 мл) при 0 "С. Протікання реакції контролювали ТШХ (5 95 метанол у
ДХМ). Після завершення реакційну суміш гасили водою та екстрагували, застосовуючи ДХМ.
Комбіновані екстракти сушили (Ма»5О»4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку промивали діетилетером та гексаном, що дало бажану сполуку (1,7 г, 97,7 95) як світлу жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 118,79 (а, 9-14,0 Гц, 1Н), 8,15 (а, 3-8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (т, 1Н), 7,15 (а, 9У-14,4 Гц, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 4,31 (й, 9-9,2 Гц, 2Н), 3,90- 103,78 (т, 5Н), 3,12-2,96 (т, 2Н), 2,61-2,55 (т, 2Н), 1,89-1,60 (т, 6Н), 1,40 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н); РХМС: т/е 353,90 (М--НІ-
Етап 3: 4-(5-Аміно-1-метил-1 Н-індол-з-іл)піперидин-1-іл)ууциклопентил)метанон (Іпі-3). До розчину циклопентил (4-(1-метил-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)уметанону (І-2; 4,5 г, 12,74 ммол) у 50 мл метанолу додавали Ра/С (400 мг), та реакційну суміш перемішували при 344,738 кПа (50 фунт/кв.дюйм) Н»е при 40 "С протягом ночі. Протікання реакції контролювали ТШХ (50 95 етилацетат у гексані). Суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,14-7,12 (т, 2Н), 6,87 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,74 (а, 9У-12,0 Гу, 1Н), 4,04 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,68 (5,
ЗН), 3,49 (ад, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,19-2,67 (т, 4Н), 2,09-1,56 (т, 1ОН), 1,21 (1, 9-72 Гц, 2Н); РХМС: т/е 32510 МАНІ
Етап 4: М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- флуоробензолсульфонамід. До перемішуваного розчину (4-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-3- іл)упіперидин-1-ілууциклопентил)метанону (Іпі-3; 100 мг, 1 екв.) у ДХМ (З мл) додавали піридин (5 екв.), ДМАП (0,1 екв.) та сульфоніл хлорид (1,2-2 екв.), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1-5 год. Через 1 год. РХ/МС показали майже повну конверсію бажаного продукту. Перетворення були в діапазоні 70-8095 за РХМС (чистота вихідного матеріалу була 8595 за РХМС). Після завершення реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Комбінований органічний шар сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували, що дало сирий матеріал, який очищували хроматографією на колонці, а потім розтирали до порошку з етером для отримання 19 мг бажаної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсі»): б 7,69-7,65 (т, 2Н), 7,28-7,04 (т, 4Н), 6,82-6,81 (т, 2Н), 6,31 (5, 1Н), 4,76 (а, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9-12,0 Гц, 1ТН), 3,71 (5, ЗН), 3,17 (І, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,96-2,92 (т, 2Н), 2,70 (її, У-12,4
Гц, 1Н), 2,04-1,54 (т, 12Н). РХМС: т/е 484,20 МАНІ
Наступне виконували аналогічно прикладу 64. го
М 2-аміно-М-13-(11- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 65 пода іл|-1-метил-1Н-індол-5-ілупіримідин- 483,25 се М 5-сульфонамід р: ВХ о М у тео
Е М М-(3-1- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 484 20 іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-3- '
Фі М флуоробензолсульфонамід р: х о М
М
Структура Ме (Мен)
М го
ІЇЇ М стенитн бонігуті 4 циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 67 іл|-1-метил-1 Н-індол-5- 491,15
М іл/бензолсульфонамід
ФЬ і
М то
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- іл|-1-метил-1 Н-індол-5- 466,20
М іл)ібензолсульфонамід
В їх о М х го
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 470.20 /М Н іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-метил- ' -Кк АК йх 1Н-імідазол-4-сульфонамід /В, Х /х о М у то
М м-(3-11- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 70 іл|-1-метил-1 Н-індол-5- 472,20
М іл)уциклогексансульфонамід
В Х о М х го
М 4А-ціано-М-(3-(11-
М (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- й Те іл|-1-метил-1Н-індол-5- 491,15
М іл)ібензолсульфонамід
В Х о М у
Структура Ме (Мен)
Уго
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 172 іл|-1-метил-1 Н-індол-5- 430,15
А М ілуциклопропансульфонамід
Х
КУ о М
М го
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 73 іл|-1-метил-1Н-індол-5-ілупропан-1- 432,2
М сульфонамід
В Х о М ух го о7 М М-73-П1- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 74 іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-3- 462,25
М метоксипропан-1-сульфонамід
Ву Х во М у го
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 75 у іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-4- 496,20
М метоксибензолсульфонамід фл »
М х го
М М-(3-П- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 16 М іл|-1-метил-1Н-індол-5-ілупіридин-3- 467,20
С ці сульфонамід дея М
ФЬ З
М х то
М М-73-П1- (циклопентилкарбоніл)піперидин-4- 7 іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-1- 480,20
М фенілметансульфонамід
Х хх
М
Приклад 78
Отримання М-(3-(1-(1Н-піразол-4-карбоніл)піперидин-3-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- ціанопіколінаміду / МН
М
М
ЇЇ о, ох
М
М хх о М 5 Х
Етап 1: трет-Бутил 5-(5-нітро-1Н-індол-3-іл)-3,4-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилат. До свіжого отриманого натрій метилоксиду (5 г, 30,9 ммол) у МеоН (100 мл) додавали 5-нітроіндол (5 г, 15,4 ммол) та трет-бутил 3-оксопіперидин-1-кабоксилат (11 г, 55,55 ммол). Реакційну суміш нагрівали для дефлегмації протягом 24 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (40 95 етилацетат у гексані). Після найбільшого витрачання вихідного матеріалу (за ТШХ) реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розбавляли водою (50 мл), екстрагували, застосовуючи етилацетат (3 х 100 мл), сушили (Маг50»), фільтрували та концентрували до отримання сирого матеріалу. Сиру сполуку очищували, застосовуючи хроматографію на колонці (силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (3,39 г, 32 90; 1,7 г 5-нітроіїндолу повертали), як коричневу тверду речовину. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б 11,85 (5, 1Н), 8,69-8,65 (т, 1Н), 8,02 (ай, 9-24, 9,2 Гц, 1Н), 7,63-7,41 (т, ЗН), 3,60-3,50 (т, 2Н), 2,45-2,40 (т, 2Н), 1,96-1,90 (т, 2Н), 1,55 (5, 5Н), 1,50 (5, 4Н); РХМС: т/е 244 |М-Вос|-
Етап 2: трет-Бутил 5-(1-метил-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-3,4-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилат.
До розчину трет-бутил 5-(5-нітро-1Н-індол-3-іл)-3,4-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату (1 г, 2,92 ммол) у 15 мл ТГФ додавали Ман (466 мг, 11,66 ммол, 60 95 масова частка в мінеральній олії) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та додавали краплями Меї (0,73 мл, 11,66 ммол) при 0 "С. Тоді реакційній суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Протікання реакції контролювали ТШХ (40 95 етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш гасили додаванням льоду-води та тоді екстрагували, застосовуючи етилацетат (2 х 50 мл). Комбіновані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували та концентрували, що дало бажану сполуку (725 мг, 70 95), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 8,70 (5, 1Н), 8,08-8,12 (т, 1Н), 7,70-7,65 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,58-3,51 (т, 2Н), 2,42-2,33 (т, 2Н), 1,94-1,91 (т, 2Н), 1,52-1,38 (в, 9Н); РХМС: т/е 258 |М-Восі/|-
Етап 3: трет-Бутил 3-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З3-іл)упіперидин-1-кабоксилат. До розчину трет-бутил 5-(1-метил-5-нітро-1 Н-індол-3-іл)-3,4-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату (700 мг, 1,96 ммол) у 20 мл метанолу додавали Ра/сС (100 мг), та реакційну суміш нагрівали при 40 С під атмосферою Не? (балон під тиском) протягом 7 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (50 95 етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали метанолом, та комбіновані фільтрати концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (480 мг, 74 95) як світлу коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б 7,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 6,52 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,51-3,94 (т, ЗН), 3,61 (в, ЗН), 2,76-2,67 (т,
ЗН), 1,99 (а, 9У-11,6 Гу, 1Н), 1,73-1,46 (т, 4Н), 1,42 (5, 9Н). РХМС: т/е 352,10 |Мае-Ма|н
Етап 4: трет-Бутил 3-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1-кабоксилат.
До розчину трет-бутил 3-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З-іл)/піперидин-1-кабоксилату (475 мг, 1,44 ммол) у ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (0,9 мл, 6,49 ммол), а потім додавали 4-ціанопіколіноїл хлориду (217 мг, 1,29 ммол) у ДХМ (5 мл) при 0 "С. Протікання реакції контролювали ТШХ (50 9о етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш гасили водою та екстрагували, застосовуючи ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку піддавали хроматографії на колонці (силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (444 мг, 67 95) як світлу коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400
МГц, СОС»): б 9,89 (5, 1Н), 8,82 (й, 9-4,8 Гу, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,72 (а, 9-48 Гц, 1Н), 107,61 (а, 9-88 Гу, 1Н), 7,29 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 4,44-4,06 (т, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,04-2,86 (т, ЗН), 2,19-1,59 (т, 4Н), 1,49 (5, 9Н); РХМС: т/е 365,05 |ІМ-Вос|--
Етап 5: 4-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-3-іл)-1Н-індол-5-іл) піколінамід. До розчину трет-
Бутил 3-(5-(4-ціанопіколінамідо)-1-метил-1Н-індол-З-іл/упіперидин-1-кабоксилату (430 мг, 0,93 ммол) у 10 мл метанолу додавали 4М НСІ в діоксані (8 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дозволяли нагріватися упритул до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Протікання реакції контролювали ТШХ (1095 метанол у ДХМ). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку нейтралізували насиченим розчином
Мансо», і тоді екстрагували 10 956 метанолом у ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Маг50О54), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку (275 мг, 88 95), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 10,60 (5, 1Н), 8,89 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,09-8,08 (т, 1Н), 8,04 (й, 9-4,8 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,33 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,11-2,43 (т, 6Н, поєднане), 2,10-1,97 (т, 1Н), 1,63-1,51 (т, ЗН); РХМС: т/е 360
ІМ-А-НІ--
Етап 6: М-(3-(1-(1Н-Піразол-4-карбоніл)піперидин-3-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- ціанопіколінамід. Розчин 1Н-піразол-3-карбонової кислоти (1,1 екв.), ОІРЕА (З екв.) та НАТИи (3,3 екв.) у ДМФ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тоді до реакційної суміші додавали 4-ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-3-іл)-1Н-індол-5-іл) піколінамід (1 екв.) та перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Сирий продукт очищували реверсно- фазовою ВЕРХ, що дало бажану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,02 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,85 (а, У-4,4 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,75 (а, 9У-4,4 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,07 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 677 (5, 1Н), 5,19 (а, 9У-12,4 Гц, 1Н), 4,687 (а, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,50-3,48 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 2Н), 2,22 (а, 99,2 Гу, 1Н), 1,94-1,79 (т, 4Н). РХМС: т/е 454,20 ІМ.АНІ..
Приклад 79
Отримання 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піролідин-З3-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)бензаміду
М Ох
ЇЇ у
Н
М
: ї о о М
Х
Етап 1: отримання трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-1- кабоксилату. Суміш сполуки М-Вос-піролу (6 г, 35,9 ммол) та біс(пінаколато)дибору (53 мг, 5,3 ммол) у ТГФ (50 мл) дегазували З рази, тоді до вказаної вище суміші додавали ((ОМе)сод|2 (714 мг, 1,1 ммол) та 4,4-ди-трет-бутил-2,2-біпіридин (48 мг, 0,018 ммол). Суміш дегазували З рази та нагрівали при дефлегмації 5 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (10 95 етилацетат у гексані). Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку очищували хроматографією на колонці на силікагелі (100-200 меш), що дало бажану сполуку (6,5 г, 61,90 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,65 (5, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 1,58 (5,
ОН), 1,32 (12Н). РХМС: т/е 294,0 МАНІ
Етап 2: 3-бромо-5-нітро-1Н-індол. До розчину 5-нітро-індолу (200 мг, 1,2 ммол) у піридині (5 мл) додавали Ру.НВ»гз (474 мг, 1,4 ммол) при -10 "С, та суміш перемішували протягом 10 хвил.
Тоді реакційну суміш гасили додаванням води при 0 "С, тоді реакційну суміш екстрагували дієтилетером. Органічний шар промивали послідовно 6М НОСІ (20 мл), 5 95 МанНсСоО:з (20 мл), а потім - соляним розчином. Комбіновані органічні шари сушили (Маг5О4), фільтрували та бо концентрували, що дало бажану сполуку (200 мг, 67 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз»): б 8,58-8,57 (т, 2Н), 8,16 (да, 9У-2,0, 8,68 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-2,8
Гц, 1Н). РХМС: т/е 240,80 (М'-НІ
Етап 3: трет-Бутил 3-(5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-1Н-пірол-1-кабоксилат. До розчину 3-бромо-5- нітро-1Н-індолу (200 мг, 0,83 ммол) та трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-пірол-1-кабоксилату (267 мг, 0,91 ммол) у ТГФ (10 мл) додавали МагСОз (175 мг, 1,7 ммол) у НгО (3 мл). Суміш дегазували та перезавантажували азотом З рази. Тоді до згаданої вище суміші додавали Ра(РРз)2Сіг (47 мг, 0,065 ммол), та суміш дегазували ще З рази. Суміш нагрівали при дефлегмації протягом ночі. Тоді реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок екстрагували етилацетатом. Комбінований органічний шар сушили (Маг25О4) та концентрували, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі 100-200 меш, що дало бажану сполуку (100 мг, 37 90) як жовту тверду речовину. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 78,81 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 8,50 (Бг.5, 1Н), 8,14-8,17 (аа, 9У-2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,36-7,46 (т, ЗН), 6,53-6,52 (т, 1Н), 1,65 (5, 9Н). РХМС: т/е 327,85 МАНІ
Етап 4: трет-Бутил 3-(1-метил-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-1Н-пірол-1-кабоксилат. До розчину трет-бутил 3-(5-нітро-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-1-кабоксилату (650 мг, 1,98 ммол) у ТГФф (10 мл) додавали Ман (190 мг, 7,9 ммол, 60 95 масова частка в мінеральній олії) при 02С, та реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 1 год. До цього додавали метил йодид (1,12 г, 7,9 ммол), тоді реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Протікання реакції контролювали ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Комбінований органічний шар сушили (Ма»5О4), фільтрували та концентрували, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі 100-200 меш, що дало бажану сполуку (400 мг, 59 95) як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 8,78 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,15-8,18 (аа, уе1,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,53 (Бг.5, 1Н), 7,26-7,53 (т, ЗН), 6,51 (5, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 1,65 (5, 9Н); РХМС: т/е 341,85 ІМ--НІ
Етап 5: трет-Бутил 3-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З-іл)/піролідин-1-кабоксилат. До розчину трет-бутил 3-(1-метил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-1Н-пірол-1-кабоксилату (500 мг, 1,15 ммол) у 20 мл метанолу додавали Ра/С (100 мг), та реакційну суміш нагрівали під 344,738 кПа (50 фунт/кв.дюйм) атмосфери Н»е при 402С протягом 12 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (5 9о метанол у ДХМ). Через 12 год. згідно із РХМС показано тільки відновлення нітрогрупи та збережене кільце піролу. Тоді реакцію продовжували з надлишком Ра/сС (400 мг) при 45 "С під 689,476 кПа (100 фунт/кв.дюйм) протягом 12 годин, коли згідно з РХМС показано 4995 утворення продукту. Реакцію охолоджували та фільтрували через целіт і концентрували, що дало 220 мг бажаної сполуки, яку безпосередньо застосовували в наступній реакції. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,15 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,76 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,75- 3,83 (т, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,51-3,55 (т, 4Н), 3,31-3,43 (т, 2Н), 2,08-2,29 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
РХМС: т/е 315,41 МАНІ
Етап 6: трет-Бутил 3-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піролідин-1-кабоксилат. До розчину трет-бутил 3-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З-іл)/піролідин-1-кабоксилату (47,5 мг, 0,15 ммол) у ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (61 мг, 0,60 ммол), а потім - додавання З-ціанобензоїл хлориду (50 мг, 0,3 ммол) у ДХМ (5 мл) при 0 "С. Протікання реакції контролювали ТШХ (5 95 метанол у хлороформі). Після завершення реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували, застосовуючи ДХМ. Комбіновані екстракти сушили (Ма»5О4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сиру сполуку, яку піддавали хроматографії на колонці (силікагель, 100-200 меш), що дало бажану сполуку (30 мг, 36 95) як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б 8,31 (5, 1Н), 8,26 (а, 9-7,6 Гц, 1Н) 7,92-7,95 (т, ЗН), 7,71 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-84
Гу, 1), 7,36 (й, У-8,4 Гц, 1Н)), 7,06 (5, 1Н), 3,81-3,87 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,55-3,63 (т, 2Н), 3,35- 3,45 (т, 2Н), 2,11-2,35 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н). РХМС: т/е 345,05 |М-Вос
Етап 7: 3-Ціано-М-(1-метил-3-(піролідин-З3-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензамід. До розчину Іпі-5 (1 екв.) у метанолі додавали 4М розчин НСІ в діоксані при 0 "С, тоді реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 4-5 годин. Протікання реакції контролювали ТШХ (20 95 метанол у ДХМ), після завершення реакційну суміш концентрували та розбавляли водою та екстрагували, застосовуючи хлороформ. Водний шар відокремлювали та підлужували насиченим розчином МансСоОз та екстрагували 1095 розчином метанолу в хлороформі.
Комбіновані екстракти сушили (Ма»5О4), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало бажану сполуку як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,32 (5, 1Н), 8,26 (а, 9-8 Гу, 1), 7,92-7,96 (т, 2Н), 7,69-7,73 (т, 1Н), 7,42 (а, 9-1,6 Гц 1 год.), 7,40 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-8 Гц 1 год.), 7,05 (5, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,35-3,38 (т, 2Н), 2,98-3,16 (т, 2Н), 2,87-2,91 (т, (610) 1Н), 2,26-2,34 (т, 1Н), 1,88-2,03 (т, 2Н). РХМС: т/е 345,2 МАНІ
Етап 8: 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піролідин-З3-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)бензамід. Розчин циклопентанкарбонової кислоти (1,1 екв.), ОІРЕА (З екв. ммол) та ЕОСІ.НСІ (2,2 екв.) та НОВТ (гідроксибензотриазол гідрат) (1,2 екв.) у ДМФ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. 3-Ціано-М-(1-метил-3-(піролідин-3-іл)-1 Н-індол-5- іл/бензамід (1 екв.) додавали до згаданої вище суміші та перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Сирий продукт очищували реверсно-фазовою ВЕРХ, що дало бажану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,23-8,21 (т, 2Н), 8,17 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,99 (5, 0,5Н), 7,89 (5, 0,5Н), 7,81 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,44-7,29 (т, 2Н), 6,90 (в, 0,5Н), 6,87 (5, 0,5Н), 4,02-3,49 (т, 8Н), 2,86-2,75 (т, 1Н), 2,45-1,54 (т, 10Н). РХМС: т/е 441,20 |(М.-НІ
Приклад 80
Отримання /- М-(З-ціанофеніл)-3-(1-(5-ізопропілпіримідин-2-іл)у піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н- індол-5-карбоксаміду ва
М
М ул
Ії М
Н
М
; т ее о М
Х
Розчин 3-ціано)-М-(1-метил-З(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)/бензаміду (отримано в прикладі 1, 1 екв.), ТЕА (6 екв.) в ІРА (ізопропіловому спирті) (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвил. 2-Хлоро-5-ізопропілпіримідин (1 екв.) додавали до вказаної вище реакційної суміші та перемішували при 85"С протягом 6-10 год. Протікання реакції контролювали ТШХ (5595 метанол у ДХМ) та РХМС. Після завершення реакції суміш концентрували, додавали воду, суміш екстрагували ДХМ, сушили (Маг25О4) та концентрували.
Сирий матеріал очищували хроматографією на колонці (силікагель-100-200 меш, 1-2 96 МеОнН у
ДХМ), тоді розтирали на порошок з етером для отримання бажаної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б 10,29 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 18,23-8,03 (т, 5Н), 7,75 (І, 9-8 Гц, 1Н), 7,50 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 7,36 (й, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 4,79-4,76 (т, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,05-2,73 (т, 4Н), 2,04-1,55 (т,
АН), 1,19 (5, ЗН) 1,17 (5, ЗН). РХМС: т/е 479,30 |М-1|к.
Наступне виконували аналогічно прикладу 80.
ГУ
М
М ул
ЇЇ М З-ціано-М-(1-метил-3-(1-(5- 81 метилпіримідин-2-іл)піперидин-4- 451,25
Н іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід
М йх о М
Х
АХ
М ек
І цд З-ціано-М-(3-11-(5- ізопропілпіримідин-2-іл)піперидин-
В2 4-іл|-1-метил-1 Н-індол-5- 479,30
Н іл/бензамід
М х о М
Х
Приклад 83
Отримання З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)бензої|дч|ізоксазол-б- іл)бензамід
Ії М
Н
М о в)
Етап 1: трет-бутил 4-(5-бромо-2-флуоробензоіл)піперидин-1-кабоксилат. До суміші трет- бутил 4-(метокси(метил)карбамоіл)піперидин-1-кабоксилату (24 г, 240 ммол) у безводному тетрагідрофурані (500 мл) при -70 "С краплями додавали бутилітій (100 мл, 2,5 М), тоді суміш перемішували протягом 1 год. Тоді до розчину краплями додавали 1-бромо-4-флуоробензол (35 г, 200 ммол) у безводному ТГФ (50 мл) при -70 "С та перемішували протягом 1 год. Тоді до розчину краплями додавали 1-бромо-4-флуоробензол (54,4 г, 200 ммол) у безводному тетрагідрофурані (20 мл) при -70 "С та перемішували ще протягом 30 хвилин. До розчину додавали насичений амоній хлорид (200 мл), та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (500 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували, та концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало бажану сполуку як не зовсім білу тверду речовину (48 г, 62 95): /"Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б: 7,86-7,84 (5, 1Н), 7,60-7,57 (5, 1Н), 7,02 (, 1Н), 4,09 (5, 2Н), 3,20 (ї, 1Н), 2,83 (9, 2Н), 1,86 (9, 2Н), 1,62-1,54 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н).
Етап 2: (2)-трет-бутил о 4-(5-бромо-2-флуорофеніл)(гідроксиіїміно)метил)піперидин- 1- кабоксилат. До розчину трет-бутил 4-(5-бромо-2-флуоробензоіл)піперидин-1-кабоксилату (19,3 г, 50 ммол), гідроксиламін гідрогенхлориду (8,75 г, 125 ммол) у 1:1 ізопропанолі/воді (300 мл) додавали калій гідроксид (28 г, 500 ммол). Суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом 16 годин. Тоді заливали у воду (500 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3).
Комбіновані органічні шари концентрували під зниженим тиском, що дало бажану сполуку (12 г, бО 95) як білу тверду речовину, яку вводили в синтетичну послідовність без подальшого очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 9,12 (5, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,32-7,30 (т, 1Н), 6,98 (ї, 1Н), 4,13 (її, 2Н), 3,35 (І, 1Н), 2,72 (5, 2Н),1,76 (8, 2Н), 1,428 (5, 9Н).
Етап 3: трет-бутил 4-(5-бромобензої|д|ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-кабоксилат. Суміш (2)-трет- бутил. 4-(5-бромо-2-флуорофеніл)гідроксиіміно)метил)піперидин-1-кабоксилату (4,5 г, 11,0 ммол) та калій трет-бутоксиду (2,4 г, 22,0 ммол) у диметилформаміді (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 16 годин. Органічний розчинник видаляли у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий залишок, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/етилацетат (10:1)), що дало бажану сполуку (1,4 г, 33 95) як білу тверду речовину, яку послідовно негайно застосовували далі без будь-якого подальшого очищення.
Етап 4: трет-бутил 4-(5-(дифенілметиленаміно)бензоїдч|ізоксазол-3-іл)/піперидин-1- кабоксилат. До суміш трет-бутил 4-(5-бромобензоїдч|ізоксазол-3-іл)/піперидин-1-кабоксилату (1,15 г, З ммол), бензофеноніміну (0,65 г, 3,6 ммол), натрій трет-бутоксиду (0,42 г, 4,2 ммол),
2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бинафтилу (0,37 г, 0,6 ммол) та паладій дибензиліден ацетону (0,275 г, 0,3 ммол) додавали толуол (30 мл), нагрівали до 90 "С протягом 16 год. під атмосферою азоту. Суміш концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало залишок, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/ЕІЮАс (10:1)), що дало бажану сполуку (0,89 г, 67 95) як світлу жовту тверду речовину, яка не потребувала подальшого очищення, та яку негайно вводили в синтетичну послідовність.
Етап 5: трет-бутил 4-(5-амінобензоїч|ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-кабоксилат. До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-(дифенілметиленаміно)бензоїдч|ізоксазол-3- іл)упіперидин-1-кабоксилату (7,6 г, 17,2 ммол) у тетрагідрофурані (40 мл) додавали насичену лимонну кислоту (200 мл), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До розчину додавали насичений натрій карбонат (500 мл), тоді суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 5). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий залишок, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс (2:1)), що дало бажану сполуку (2,39 г, 44 95) як світлу жовту тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б: 7,36 (а, 1Н), 6,92 (ай, 1), 6,85 (5, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,03 (9, 2Н), 3,22-3,17 (т, 1Н), 2,94 (5, 2Н), 1,97 (й, 2Н), 1,72-1,62 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н).
Етап 6: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)бензо|Ч|ізоксазол-3-іл)піперидин-1 --кабоксилат. До суміш трет-бутил 4-(5-амінобензо|д|ізоксазол-З3-іл)піперидин-1-кабоксилату (0,18 г, 1,2 ммол), О- (бензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборату (0,38 г, 1,2 ммол) та дііззопропілетиламіну (0,38 мг, 1,2 ммол) додавали диметилформамід (10 мл), та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали 3- ціанобензойну кислоту (0,32 г, 1 ммол) у диметилформаміді (5 мл), та розчин перемішували протягом ночі. Додавали до розчину насичений натрій гідрогенкарбонат (200 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/етилацетат (1:1)), що дало бажану сполуку (0,3 г, 67 95) як білу тверду речовину, яку застосовували далі послідовно негайно без подальшого очищення.
Етап 7: З-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)бензо|д4|ізоксазол-5-іл)бензамід. До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)бензо|дч|ізоксазол-З-іл)піперидин-1-кабоксилату (0,30 г, 0,62 ммол) у дихлорметані (5 мл) при 0 "С краплями додавали трифлуорооцтову кислоту (20 мл). Суміш дозволяли нагріватися упритул до кімнатної температури та перемішували протягом 6 годин. Суміш тоді концентрували під зниженим тиском та промивали етилацетатом (10 мл), що дало бажану сполуку як білу тверду речовину, яку застосовували безпосередньо в наступному етапі без подальшого очищення.
Етап 8: 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)бензо|д4|ізоксазол-5-іл)бензамід.
Суміш 3З-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)бензо|д|ізоксазол-5-іл)бензаміду (0,092 г, 0,804 ммол), О- (бензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборату (0,26 г, 0,804 ммол) та діззопропілетиламіну (2 мл) у диметилформаміді (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тоді до розчину додавали циклопентанкарбонову кислоту (0,23 г, 0,67 ммол) та перемішували протягом ночі. Додавали до розчину насичений натрій гідрогенкарбонат (5 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували з отриманням бажаної сполуки (0,112 г, 38 95) як білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб): б 10,65 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,28 (а, 1Н), 8,14 (й, 1Н), 7,92 (ай, 1Н), 7,78-7,74 (т, 2Н), 4,49 (й, 1Н), 4,12 (й, 1Н), 3,49-3,44 (т, 1Н), 3,26 (ї, 1Н), 3,03 (І, 1Н), 2,83 (І, 1Н), 2,12-2,05 (т, 2Н), 1,78-1,52 (т, ТОН). РХ/МС (10 95-90 96 СНзЗСМ:НеО градієнт понад 8 хвил.): 4,40 хвил. 443,2 МАН.
Приклад 84
Отримання З3-ціано-М-(1-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-індазол-б-іл)бензаміду
Ії М 5 о
М М
Етап 1: трет-бутил 4-(6-нітро-1Н-індазол-1-іл)упіперидин-1-кабоксилат. До розчину б-нітро- 1Н-індазолу (8,1 г, 50,0 ммол) та трет-бутил 4-((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-кабоксилату (14,0 г, 50,0 ммол) у диметилформаміді (150 мл) додавали цезій карбонат (19,4 г, 100,0 ммол).
Суміш нагрівали до 60 "С протягом 24 годин. Суміш комбінували з водою (200 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 5:1), що дало бажану сполуку (6,4 г, 37 90) як жовту тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6: 8,43 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,84 (й, 1Н), 4,66 (5, 1Н), 4,35 (5, 2 Н), 3,08 (5, 2Н), 2,27-2,23 (т, 2Н), 2,03 (0, 2Н), 1,50 (5, 9Н).
Етап 2: трет-бутил 4-(6-аміно-1Н-індазол-1-іл)упіперидин-1-кабоксилат. До розчину трет- бутил 4-(6-нітро-1Н-індазол-1-іл)/піперидин-1-кабоксилату (5,0 г, 14,5 ммол) у тетрагідрофурані (100 мл) додавали каталітичну кількість 595 паладію на карбоні (0,5 г) при кімнатній температурі. Суміш дегазували та перезавантажували воднем тричі. Тоді суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 годин під атмосферою водню (324,05372 кПа (47 фунт/кв.дюйм)). Суміш фільтрували та фільтрати концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/ЕОАс 2:1), що дало бажану сполуку (3,8 г, 83 95) як жовту тверду речовину: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-аб): 0: 7,72 (5, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,49 (а, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 4,47 (Її, 1Н), 4,06 (а, 2Н), 2,95 (5, 2Н), 1,86 (5, АН), 1,42 (5, 9Н).
Етап 3: трет-бутил 4-(6-(3-ціанобензамідо)-1Н-індазол-1-іл)/піперидин-1-кабоксилат. Суміш 3- ціанобензойної кислоти (0,7 г, 5,0 ммол), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборату (1,7 г, 5,5 ммол) та діїзопропілетгиламіну (0,9 мл, 5,5 ммол) у диметилформаміді (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тоді додавали до розчину краплями трет-бутил 4-(6-аміно-1Н-індазол-1-іл/піперидин-1-кабоксилат (1,6 г, 5,0 ммол) у диметилформаміді (15 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Тоді додавали до розчину насичений натрій гідрогенкарбонат (200 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (50 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували хроматографією на колонці на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 1:11), що дало бажану сполуку (1,2 г, 54 95) як бліду тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б: 10,59 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 8,08 (а, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,38 (а, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,09 (й, 2Н), 3,03 (5, 2Н), 1,96 (9, АН), 1,42 (5, 9Н).
Етап 4: З3-ціано-М-(1-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1Н-індазол-б-іл) бензамід. До розчину трет-бутил 4-(6-(3-ціанобензамідо)-1 Н-індазол-1-іл)піперидин-1-кабоксилату (0,9 г, 2,0 ммол) у метанолі (10 мл) при кімнатній температурі краплями додавали 4М хлоридну кислоту в діоксані (10 мл). Тоді суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі під зниженим тиском, та сирий продукт, З-ціано-М-(1-(піперидин- 4-іл)-1 Н-індазол-б-іл)бензамід, застосовували в наступному етапі без подальшого очищення.
Суміш /З3-ціано-М-(1-(піперидин-4-іл)-1Н-індазол-б-іл)бензаміду (023 г, 2 ммол)), 0О- (бензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборату (0,71 г, 2,2 ммол) та діззопропілетиламіну (2 мл) у диметилформаміді (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додавали краплями циклопентанкарбонову кислоту (0,69 г, 2 ммол) у диметилформаміді (5 мл) та перемішували протягом 18 годин. Додавали до розчину насичений натрій гідрогенкарбонат (10 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який дав бажану сполуку (0,50 г, 57 95) як бліду тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6: 10,60 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 8,08 (а, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,79-7,73 (т, 2Н), 7,38 (а, 1Н), 4,81 (І, 1), 4,55 (й, 1Н), 4,14 (а, 1Н), 3,06 (ї, 1Н), 2,84 (І, 1Н), 2,07-1,52 (т, 1З3Н).
Приклад 85
Отримання 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1 Н-індол-3-іл)-М-циклопентилпіперидин-1-карбоксаміду он м ум х М
Н
М х ; ї ої
Н
Етап 1: З-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл/бензамід. До суспензії трет-бутил 4-(5- аміно-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-кабоксилату (отримано в прикладі 36, 5,0 г, 16,0 ммол) у 60 мл диметилформаміду при кімнатній температурі додавали З3-ціанобензойну кислоту (2,3 г, 15,9 ммол), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'/М'-тетраметилуроніум тетрафлуороборат (5,8 г, 17,4 ммол) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (2,3 г, 17,4 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 96 годин, тоді концентрували під зниженим тиском, розбавляли 30 мл етилацетату, промивали водою та соляним розчином, сушили магній сульфатом, тоді фільтрували та концентрували під зниженим тиском, що дало сире тверде, яке негайно розчинено в 100 мл та обробляли 20 мл 4М хлоридної кислоти в діоксані. Суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували під зниженим тиском, що дало 5,9 г (99 95) бажаної сполуки як не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4): б 8,31 (5, 1Н), 8,24 (й, 1Н, У-8,0 Гц), 8,07 (5, 1Н), 7,93 (а, 1Н, У-7,6 Гу), 7,71 (т, 1Н), 7,36 (9, 1Н, 9У-7,6 Гу), 7,23 (й, 1Н, 9У-8,4 Гу), 7,12 (5, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,19 (т, ЗН), 2,29 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н).
Етап 2: 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1 Н-індол-3-іл)-М-циклопентилпіперидин-1-карбокс амід. До розчину З-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл/бензаміду (100,0 мг, 0,26 ммол) у 1,5 мл диметилформаміду додавали ізоціанатоциклопентан (35,1 мг, 0,32 ммол) та триетиламін (53,2 мг, 0,53 ммол). Суміш тоді перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тоді промивали насиченим водним натрій хлоридом. Органічний шар збирали та сушили над натрій сульфатом, фільтрували та випаровували, що дало бажану сполуку. РХ/МС (10 95-90 95
СНіСМ:НеО градієнт понад 8 хвил.): 3,87 хвил. 456,1 МАН. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б млн" 10,81 (Ьг. 5., 1 Н), 10,28 (5, 1 Н), 8,44 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9-7,32 Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9У-8,05 Гц, 1 Н), 7,99 (5, 1 Н), 7,75 (І, 9У-8,05 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-8,79 Гц, 1 Н), 7,32 (а, 9У-8,79 Гц, 1 Н), 7,12 (а, 9У-1,46 Гц, 1 НУ, 6,21 (а, 2-6,59 Гц, 1 Н), 4,11 (а, 9-12,45 Гц, 2 Н), 3,85-3,97 (т, 1 Н), 2,88 (І, 9У-12,08 Гц, 1 Н), 2,18 (І, 9-12,08 Гу, 2 Н), 2,54 (5, 1 Н), 1,91 (й, 9-11,71 Гц, 2 Н), 1,73-1,85 (т, 2 Н), 1,33-1,69 (т, 9
Н).
Приклад 86
Отримання З3-ціано-М-(3-(1-(циклопентилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензаміду в)
М Охв.
Її а,
Н
М о М
Н
Суміш 3-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл/бензаміду (отримано в прикладі 85, 40,0 мг, 0,11 ммол), циклопентансульфоніл хлориду (21,2 мг, 0,13 ммол) та триетиламіну (26,6 мг, 0,26 ммол) у диметилформаміді (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали до розчину насичений натрій гідрогенкарбонат (1 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (2 мл) та екстрагували етилацетатом (1 мл х 3).
Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували, що дало бажану сполуку (0,50 г, 57 95) як бліду тверду речовину: "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б млн" 10,82 (1 Н, а, 9-22 Гу), 10,26 (1 Н, 5), 8,40 (1 Н, 5), 8,251 Н, 5), 8,08-7,94 (1 Н, т), 7,71 (1 Н,ї, 9-81 Гу), 7,47-7,24 (1 Н, т), 7,12 (1 Н, а, 9У-2,2 Гц), 3,81-3,50 (1
Н, т), 3,06-2,80 (1 Н, т), 2,46 (1 Н, а, 9-1,5 Гу), 2,11-1,45 (1 Н, т).
Приклад 87
Отримання З3-ціано-М-(3-(1-(циклопентилметил)піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензаміду х -
Ії М
Н
М о М
Н
Суміш З3-ціано-М-(3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл/бензаміду (отримано в прикладі 85, 50,0 мг, 0,13 ммол), циклопентанкарбальдегіду (16,7 мг, 0,17 ммол), натрій триацетоксиборогідриду (41,8 мг, 0,20 ммол), та триетиламіну (19,9 мг, 0,20 ммол) у дихлорметані (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді до реакційної суміші додавали оцтову кислоту (0,1 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом ночі. До розчину додавали насичений натрій гідрогенкарбонат (1 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Тоді суміш заливали у воду (2 мл) та екстрагували етилацетатом (1 мл х 3). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищували, що дало бажану сполуку: МС (ЕР) т/2 427 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6б) б млн" 10,85 (бг. 5., 1 Н), 10,91 (5, 1 Н), 8,43 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-8,05 Гц, 1 Н), 8,04 (й, 9-8,05 Гц, 1 Н), 8,00 (5, 1
Н), 7,70-7,80 (т, 1 Н), 7,47 (а, 9-8,05 Гц, 1 Н), 7,37-7,44 (т, 1 Н), 7,28-7,35 (т, 1 Н), 7,17-7,27 (т, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 3,21 (8, 9-10,98 Гц, 1 Н), 2,76-2,88 (т, 1 Н), 2,51-2,68 (т, З Н), 2,15 (4, 9у15,19, 7,41 Гу, 1 Н), 1,99 (а, 9У-12,45 Гу, 2 Н), 1,68-1,91 (т, 5 Н), 1,42-1,62 (т, 5 Н), 1,13-1,27 (т, 2 Н).
Приклад 88
Отримання // 3З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-індол-5- іл)бензаміду в
М
ЇЇ М
Н
М о М
Х
Етап 1: 3-іодо-1,4-диметил-5-нітро-1Н-індол. До охолодженого розчину (баня з льодом- водою) 4-метил-5-нітроіндолу (1,76 г, 10 ммол) у ДМФ (30 мл) додавали гранули КОН (0,78 г, 14 ммол). Охолоджувальну баню видаляли, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвил. Додавали йод (2,79 г, 11 ммол), та перемішування продовжували протягом 5 год. при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали калій карбонат (3,17 г, 23 ммол) та метил йодид (3,1 мл, 50 ммол), та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розбавляли водою (150 мл), та обробляли твердим Манзоз при перемішуванні до гасіння всього надлишку йоду. Сирий продукт збирали фільтруванням, промивали великою кількістю води та сушили. Цей сирий продукт суспендовано в 96 95 ЕЮН.
Після перемішування протягом 15 хвил., осад збирали та промивали двома малими порціями
ЕОН для отримання 2,78 г (88 95) золотисто-коричневатої твердої речовини. МС т/: 316 (М--Н).
Етап 2: трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-індол-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- кабоксилат. 3-Іодо-1,4-диметил-о-нітро-іН-індол (2,70 г, 8,5 ммол), трет-бутил 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилат (3,17 г, 10,25 ммол),
Ра ЕпСа ТРРЗО (полімер, базований на Ра-РРНз, 337 мг) та калій карбонат (2,36 г, 17,1 ммол) завантажували в посудину, а потім - суміш ОМЕ/етанолу/води (4:11, 18 мл), та суміш дегазували азотом протягом 10 хвил. Тоді посудину герметизували, та суміш перемішували при 707С протягом 18 годин. Суміш фільтрували, розбавляли водою та екстрагували три рази
ЕОАс. Комбіновані органічні шари промивали соляним розчином та концентрували у вакуумі.
Залишок піддавали флеш-хроматографії (н-гептан - 30 96 ЕАс/н-гептан), для отримання 2,17 г (68 95) бажаної сполуки як жовтої піни. МС пт/ 372 (МАНІ).
Етап 3: 1,4-диметил-5-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолгідроген хлорид.
Розчин трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-кабоксилату (1,53 г, 4,12 ммол) у діоксані (30 мл) обробляли НСІ (4 М розчин у діоксані, 12 мл) за 10 хвил.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок співвипаровували двічі з Мен, а потім - висушування у вакуумі, що дало 1,26 г (99 95) бажаної сполуки як оранжевої твердої речовини. МС п/2 272 (М--Н).
Етап 4: циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-індол-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- іл)метанон. 1,4-Диметил-5-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол гідро генхлорид (1,26 г, 411 ммол) суспендували в ДХМ (30 мл), та суміш охолоджували в бані з льодом-водою.
Додавали триєтиламін (2,3 мл, 16,5 ммол), а потім - циклопентанкарбоніл хлорид (0,65 мл, 5,35 ммол). Суміші дозволяли повільно досягати кімнатної температури протягом 16 годин.
Додавали воду, та шари відокремлювали. Водний шар екстрагували двічі ДХМ, та шари відокремлювали. Комбіновані органічні екстракти концентрували до жовтого олійного залишку.
Сире піддавали флеш-хроматографії (н-гептан - 50 956 ЕОАс/н-гептан), для отримання 1,34 г (89 95) бажаної сполуки як жовтої твердої речовини. РХМС т/: 368 (М--Н).
Етап 5: отримання (4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- ілууциклопентил)метанону. Суміш циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-індол-З-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)уметанону (1,0 г, 2,72 ммол), амоній форміату (2,1 г, 33 ммол), 5 95 Ра/С (150 мг) та 96 95 ЕН (50 мл) нагрівали при 85 "С протягом 90 хвил. під атмосферою азоту.
Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою та екстрагували чотири рази СНСіз. Комбіновані органічні сушили та концентрували у вакуумі для отримання 0,84 г (91 95) бажаної сполуки як не зовсім білої піни. МС п/2 340 (МАН).
Етап 6: З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-індол-5- іл)/бензамід. (4-(5-Аміно-1,4-диметил-1Н-індол-З-іл)/піперидин-1-іл)у(уциклопентил)метанон (0,84 г, 2,5 ммол) розчиняли в ДХМ (50 мл), та суміш охолоджували в бані з льодом-водою. Додавали триетиламін (1,14 мл, 8,16 ммол) за 2 хвил., а потім - З-ціанобензоїл хлорид (0,68 г, 4,1 ммол) в одній порції. Суміші дозволяли досягати кімнатної температури, тоді перемішували протягом 20 год. Додавали воду, та суміш екстрагували чотири рази ЕІОАс. Комбіновані органічні промивали соляним розчином, сушили (Ма»25О4), та випаровували. Сирий продукт очищували препаративною ВЕРХ для отримання 0,73 г (62 95) як не зовсім білої пінистої твердої речовини.
ІН ЯМР (500 МГц, (СОз)СО) б млн" 8,38 (а, 1Н, У-8,3 Гц), 7,99 (й, 1Н, 9У-8,0 Гц), 7,78 (ї, 1Н, 9-7,7
Гц), 7,20 (а, 1Н, У-8,5 Гц), 7,16 (а, 1Н, У-8,5 Гу), 7,09 (5, 1Н), 4,72 (а, 1Н, У-12,9 Гу), 4,19 (а, 1Н, 309-132 Гу), 3,77 (5, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,63 (5, ЗН), 2,14 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н) та 1,83-1,45 (т, 1ОН). РХМС: т/е 469 |МНІ.
Приклад 89
Отримання (К)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутаноіл)піперидин- 4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензаміду но Е
Ге) Е
М Е
ЦІ М
Н
М
Соя о М
Х
Етап 1: трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- кабоксилат. Суміш трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-індол-З3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- кабоксилату (180 мг, 0,48 мг), амоній форміату (367 мг, 5,8 ммол), 5 95 Ра/сС (30 мг) у 96 956 ЕЮН (10 мл) нагрівали при 85 "С протягом 90 хвил. під атмосферою азоту. Суміш фільтрували через тефлоновий фільтр, та фільтрат концентрували. Залишок розподіляли між СНеСіз та водою, і водний шар екстрагували СНСіІз більш трьох разів. Комбіновані органічні концентрували. у вакуумі для отримання бажаної сполуки. МС п/з 344 ІМ-ННІ.
Етап 2: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-індол-З3-іл)піперидин- 1- кабоксилат. Залишок із попереднього етапу розчиняли в піридині (4 мл). Додавали 3- ціанобензоїл хлорид (120 мг, 0,73 ммол), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Піридин видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між СНСІз та водою. Водний шар екстрагували СНСіз двічі, та комбіновані органічні концентрували у вакуумі. Залишок піддавали флеш-хроматографії (н-гептан - Е(ОАс/н-гептан 1:1). Подальше очищення препаративною ВЕРХ дало 74 мг бажаної сполуки як не зовсім білої твердої речовини. МС: Іп/2 473 |МНІ.
Етап 3: З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензамід гідрогенхлорид.
Розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1Н-індол-З3-іл)/упіперидин-1-кабоксилату (74 мг, 0,16 ммол) у 1,4-діоксані (б мл) охолоджували в бані з льодом-водою, обробляли НСІ (0,47 мл, 4 М розчин у діоксані) за 5 хвил. Охолоджувальну баню видаляли, та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 36 год. Суміш випаровували у вакуумі, тоді співвипаровували двічі з МеОН для отримання бажаної сполуки. Сполуку застосовували як таку в наступному етапі. МС т/: 377 МАНІ.
Етап 4: (К)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(4,44-трифлуоро-3-гідроксибутаноїл) піперидин-4- іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід. 3-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензамід гідрогенхлорид суспендували в ДМФ (З мл). Додавали при кімнатній температурі розчин ОІРЕА (109 мкл, 0,63 ммол), НАТИ (77 мг, 0,20 ммол) та (К)-4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутаноєвої кислоти (32 мг, 0.20 ммол) у 0.5 мл ДМФ). Протягом хвилини отримували жовтий розчин. Тоді реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищували безпосередньо препаративною ВЕРХ для отримання 57 мг (71 95 за два етапи) бажаної сполуки як не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СО3)2СО) б млн" 8,42 (5, 1Н), 8,36 (а, 1ТН, 2-7, Гу), 7,97 (а, 1Н, У-7,8 Гц), 7,75 (Її, 1Н, 9-7,7 Гц), 7,17 (т, 2Н), 7,07 (5, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,42 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 2,82-2,68 (т, ЗН), 2,62 (5, ЗН), 210 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н) та 1,52 (т, 1Н). МС т/ 513 МАНІ.
Приклад 90
Отримання (К)-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутаноїл) піперидин-4-іл)- 1Н-індол-5-іл)бензаміду
КЕ
Е АОНн в)
М р в) й
М НМ
ВХ
М
Х
З-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід (40 мг, 0,11 ммол), (К)-4,4,4- трифлуоро-3-гідроксибутанову кислоту (26 мг, 0,17 ммол), диметиламінопропілкарбодіїмід (26 мг, 0,17 ммол), 1-гідрокси-бензотриазол (23 мг, 0,17 ммол) та триетиламін (39 мкл, 0,28 ммол) перемішували із ДМФ (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Летючі випаровували та залишок пропускали через корж діоксиду силіцію (0,5 г), застосовуючи
ЕЮОАс як елюент. Після випаровування залишок очищували флеш-хроматографією з гептаном/ЕТОАс (1:11 - 4:6) для отримання 30 мг (54 95) бажаної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СОз)2СО) б млн" 8,41 (5, 1Н), 8,35 (й, 1Н, У-81 Гц), 8,19 (а, 1Н,
У-11,4 Гу), 7,98 (й, 1Н, 9У-7,6 Гц), 7,77 (І, 1Н, 9У-8,0 Гц), 7,54 (т, 1Н), 7,35 (й, 1Н, У-8,6 Гц), 7,06 (а, 1Н, 9У-2,8 Гу), 4,70 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 2,85-2,80 (т, 4Н), 2,11 (т, 1Н) та 1,84-1,58 (т, 2Н). МС т/; 499 МАНІ.
Приклад 91
Отримання (К)-4-флуоро-М-(1-метил-3-(1-(4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутаноїл) піперидин-4- іл)-1 Н-індол-5-іл)убензолсульфонаміду
Е но Е о Е
М о, М /в іх о М
Е х
Етап 1: трет-бутил 4-(5-(4-рлуорофенілсульфонамідо)-1-метил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1- кабоксилат. 4-Флуоробензол-1-сульфоніл хлорид (236 мг, 1,1 ммол) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-1Н-індол-З3-іл)/упіперидин-1-кабоксилату (200 мг, 0,61 ммол) та піридину (100 (|і, 1,21 ммол) у дихлорметані (6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (10 мл). Фази відокремлювали та органічний шар концентрували. Сирий продукт очищували флеш- хроматографією (ЕЮдАс/гептан; 2:8-3:7) для отримання 250 мг (8495) бажаної сполуки як білої/жовтої твердої речовини. РХМС Іп/:2 488 МАНІ.
Етап 2: 4-флуоро-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)/бензолсульфонамід. Розчин
НСІ у 1,4-діоксані (1,7 мл, 4М) додавали до кашки трет-бутил /4-(5-(4- флуорофенілсульфонамідо)-1-метил-1Н-індол-З3-іл)/піперидин-1-кабоксилату (210 мг, 0,44 ммол) у метанолі, охолодженої на бані з льодом-водою. Дозволяли нагріватися до кімнатної температури протягом 30 хвил., після чого доводили рН до 9 додаванням МанНсоз (насиченої), а потім - екстракція дихлорметаном/Меон (9:1) чотири рази. Екстракти сушили Ма»5О»4 та концентрували. Сирий продукт очищували флеш-хроматографією з дихлорметаном/ЕТН/ЕїЇзМ (7,6:1,9:0,5) для отримання 160 мг (97 95) бажаної сполуки як жовтої твердої речовини. РХМС т/2 388 (М-ННІ.
Етап 3: (К)-4-флуоро-М-(1-метил-3-(1-(4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутаноїл) піперидин-4-іл)- 1Н-індол-5-іл)бензолсульфонамід. Перемішували 4-флуоро-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н- індол-5-іл)бензолсульфонамід (2,2 г, 5,7 ммол), (К)-4,4,4-трифлуоро-3-гідроксибутанову кислоту (111 г, 6,8 ммол), диметиламінопропілкарбодіїмід (1,1 г, 6,8 ммол) та 1-гідрокси-бензотриазол (0,9 г, 6,8 ммол). Додавали ДМФ (20 мл), та суміш охолоджували в бані з льодом-водою.
Додавали триєтиламін (2,0 мл, 14 ммол) протягом 5 хвил. Суміш дозволяли досягати кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили додаванням води. Водну фазу екстрагували ЕЮАсС
З рази, та комбіновані органічні промивали послідовно 595 лимонною кислотою, насиченим соляним розчином Мансо»з, тоді сушили над Мд5О»х. Випаровування розчинників у вакуумі, а потім - висушування під вакуумом дало 2,4 г (81 95) бажаної сполуки як світлої/жовтокоричневої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СОз3)2СО) б млн" 7,75 (т, 2Н), 7,34 (а, 1Н, 9-41), 7,21-1,22 (т, ЗН), 7,03 (5, 1Н), 6,99 (й, 1Н, У-8,6 Гц), 4,67 (а, 1Н, 9У-12,6 Гц), 4,58 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,81-2,69 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н) та 1,52 (т, 1Н). МС т/; 528 МАНІ.
Приклад 92
Отримання 4-флуоро-М-(3-(1-ізобутиринілпіперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл бензолсульфонаміду вч
М
Е я о х
М
Х
4-Флуоро-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-індол-5-іл)бензолсульфонамід (1,8 г, 4,7 ммол) суспендували в ДХМ, та суміш охолоджували в бані з льодом-водою. Додавали піридин (1,1 мл, 14 ммол), а потім - ізобутириніл хлорид (660 мкл, 6,3 ммол) протягом 10 хвилин. Отриману суміш перемішували на бані з льодом-водою. Протягом 2 годин дозволяли досягати кімнатної температури, після чого додавали воду. Шари відокремлювали. Водний шар екстрагували ДХМ двічі, та комбіновані органічні концентрували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 1,3 г (61 95) не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СОз)»СО) б млн" 7,75 (т, 2Н), 7,32 (0, 1Н, 9У-1,9), 7,27-7,22 (т, ЗН), 7,03 (5, 1Н), 6,95 (да, 1Н, 9У-8,7, 1,9 Гу), 4,67 (а, 1Н, 9У-12,6 Гу), 4,12 (а, 1Н, 9У-13,6 Гц), 3,73 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 3,02-2,90 (т, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н) та 1,08 (5, 6Н). РХМС: т/е 458 МАНІ.
Експеримент 93
Отримання М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- метилпіперидин-1-сульфонаміду
5-3
М о, М
М
Х
Етап 1: 2-оксооксазолідин-3-сульфоніл хлорид. До розчину оксазолідин-2-ону (4 г, 46 ммол),
ДМАП (0,56 г, 4,6 ммол) та триетиламіну (7,7 мл, 55 ммол) у дихлорметані (100 мл), охолодженому на бані з льодом-водою, краплями додавали сульфурил хлорид (3,7 мл, 46 ммол). Охолоджувальну баню видаляли, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали 0,2 М НСЇ (2 х 15 мл). Фази відокремлювали та розчинники випаровували. Залишок фільтрували через корж діоксиду силіцію з дихлорметаном як елюентом. Після випаровування розчинників залишок промивали ізогексаном та малою кількістю ЕАс для отримання 5,3 г (62 95) бажаної сполуки як білого порошку. МС Іп/2 186
ІМ-ННІ.
Етап 2: М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-2- оксооксазолідин-3-сульфонамід. Кашку (4-(5-аміно-1-метил-1 Н-індол-З-іл)/піперидин-1- іл/ууциклопентил)метанон гідрогенхлориду (30 мг, 0,08 ммол) у МесмМм (1,5 мл) краплями додавали до розчину 2-оксооксазолідин-3-сульфоніл хлориду (92 мг, 0,5 ммол) та піридину (33 мкл, 0,41 ммол) в ацетонітрилі (2 мл) під атмосферою азоту при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники випаровували та залишок очищували препаративною ВЕРХ для отримання 5 мг (13 95) бажаної сполуки як пурпурової твердої речовини. РХМС Ітп/2 475 МАНІ.
Етап З: М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-4- метилпіперидин-1-сульфонамід. 4-Метилпіперидин (8 мг, 0,08 ммол) додавали до розчину М-(3- (1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-іл)-2-оксо оксазолідин-3- сульфонаміду (4 мг, 0,01 ммол) та триетиламіну (12 мкл, 0,08 ммол) у МесМ (1,5 мл) під атмосферою азоту при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі.
Після фільтрування через фільтр за допомогою шприца робили очищення препаративною
ВЕРХ для отримання 2 мг (49 95) бажаної сполуки як білого порошку. "Н ЯМР (500 МГц, (СОзО0) б млн" 7,48 (а, 1Н, 9У-1,9 Гц), 7,25 (а, 1Н, У-8,7 Гу), 7,07 (да, 1Н, у-8,7, 1,9 Гц), 6,98 (5, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,81 (т, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 2,11 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,92-1,56 (т, 12Н), 1,34 (т, 2Н), 1,03 (т, 2Н) та 0,85 (й, ЗН, У-6,5 Гу). РХМС т/2 487 (М-ННІ.
Приклад 94
Отримання 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)/бензаміду 5
М
ЦІ М
М
(в) р й
М м
Етап 01: 4-хлоро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин. 4-Хлоро-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин (5,25 г, 34 ммол), бензолсульфоніл хлорид (6,6 мл, 52 ммол), триетиламін (5,2 мл, 38 ммол) та М, М-диметилпіридин-4-амін (420 мг, 3,4 ммол) змішували та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш промивали 1 М НСЇІ, а потім - насиченим МансСОз (водн.), фільтрували через ділильний сепаратор. Органічну фазу випаровували, та залишок розтирали на порошок з 2-пропанолом, що дало 7,76 г (77 95) заголовного продукту. МС п/з: 293
ІМ-ННІ.
Етап 2: 4-хлоро-5-нітро-1-«-фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. До льодяного розчину 4-хлоро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (5,0 г, 17 ммол) у дихлорметані (60 мл) краплями додавали при перемішуванні розчин тетрабутиламоній нітрату (7,8 г, 26 ммол) у дихлорметані (30 мл). Після завершення цього додавали краплями при перемішуванні розчин трифлуорооцтового ангідриду (3,6 мл, 26 ммол) у дихлорметані (30 мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом наступних 30 хвилин, потім - при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали водою, фази відокремлювали. Органічну фазу сушили, фільтрували, та випаровували, та залишок рекристалізували з дихлорметану - метанолу для отримання 3,2 г (55 95) бажаної сполуки. МС пт/л 338 (М.АНІ.
Етап 3: 4-Метил-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. До розчину 4-хлоро-5- нітро-1--фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(2,3-б|піридину (3,45 г, 10 ммол) та тетракістрифенілфосфін паладію (0,18 г, 0,15 ммол) у діоксані (12 мл) під азотом додавали розчин триметилалюмінію в толуолі (2 М, 5,1 мл, 10 ммол), та суміш нагрівали до 130 "С протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. застереження: швидке підвищення тиску при нагріванні. Суміш слід нагрівати при найповільному регулювання. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш переливали на лід (200 мл). застереження: екзотермічна реакція. Суміш екстрагували двічі дихлорметаном, органічну фазу сушили фільтруванням через ділильний сепаратор, розчинник випаровували та залишок рекристалізували з дихлорметану - етанолу, що дало 2,54 г (78 95) заголовного продукту. РХМС: т/е 318 МАНІ.
Етап 4: 4-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. Суміш 4-метил-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-піроло(|2,3-В|Іпіридину (4,89 г, 15,4 ммол), калій карбонату (4,26 г, 30,8 ммол) та морфоліну (13,4 мл, 154 ммол) у метанол (150 мл) нагрівали під зворотним холодильником протягом 10 хвилин, тоді швидко охолоджували в льодяній бані. Розчинник випаровували, та залишок суспендували в хлороформі (100 мл), амоній хлориді (водн, 100 мл) та воді (25 мл). Суміш перемішували на магнітній мішалці протягом 15 хвилин, тоді залишали стояти в холодильній шафі при З "С протягом вихідних днів. Суміш тоді фільтрували через скляну лійку Бюхнера (РЗ), та осад промивали водою та хлороформом, тоді сушили під вакуумом. Осад - заголовна сполука (2,61 г, 96 90). РХМС: т/е 178 МАНІ.
Етап 5: 3-іодо-1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|(2,3-Б|Іпіридин. До перемішуваної суспензії 4- метил-о-нітро-1Н-піроло|(2,3-Б|Іпіридину (200 мг, 1,13 ммол) у суміші 2:11 2- метилтетрагідрофурану та 99,7 956 ЕН (9 мл) при кімнатній температурі додавали КОН (гранули, 203 мг, 3,61 ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвил.
Тоді додавали йод (573 мг, 2,26 ммол), та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 25 хвил. Додавали калій карбонат (780 мг, 5,64 ммол) та йодометан (0,70 мл, 11,3 ммол), і перемішування при кімнатній температурі продовжували протягом 2,5 год.
Додавали краплями 10 95 водн натрій гідрогенсульфіт (10 мл), що призвело до створення осаду між органічною та водною фазою. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тоді фільтрували через скляну лійку Бюхнера, та осад промивали водою та сушили під вакуумом для отримання 315 мг (88 95) чистої бажаної сполуки. РХМС: т/е 318 (МАНІ.
Етап 6: трет-Бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-кабоксилат. До суміш З-іодо-1,4-диметил-о-нітро-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (145 мг, 0,46 ммол), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- кабоксилату (184 мг, 0,59 ммол), калій карбонату (126 мг, 0,91 ммол) та РА ЕпСаїтМ ТРРЗО (паладій ацетат та трифенілфосфін, мікрокапсульовано в матриксі поліурії, 0,4 ммол Ра/г, 1,0/0,8 Ра/ГТРР; 35 мг) під азотом додавали диметоксиетан (2,7 мл), етанол (0,7 мл) та воду (0,7 мл), та суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш заливали у воду та екстрагували хлороформом, фази відокремлювали ділильним сепаратором, органічну фазу випаровували та залишок очищували хроматографією на колонці (мобільна фаза: 1 95 метанол у дихлорметані) для отримання 150 мг (88 95) бажаної сполуки. РХМС: т/е 373 (МАНІ.
Етап 7: трет-Бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піперидин-1- кабоксилат. Суміш трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-бВ|Іпіридин-3-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-кабоксилату (200 мг, 0,54 ммол), амоній форміату (406 мг, 6,4 ммол) та 5 95 паладію на активному карбоні (30 мг) в етанолі (10 мл) перемішували при 85 "С протягом суботи та неділі. Реакційну суміш (фільтрували через тефлоновий фільтр, розчинник випаровували, залишок розчиняли у дихлорметані та промивали натрій гідрогенкарбонатом (водн.), фільтрували через ділильний сепаратор, органічну фазу випаровували, що дало бажану сполуку, застосовану як таку в наступному етапі (вихід не визначати). РХМС: пт/е 345
ІМ-ННІ.
Етап 8: трет-Бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- ілупіперидин-1-кабоксилат. До льодяного розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н- піроло|2,3-ВІпіридин-3-іл)упіперидин-1-кабоксилату (185 мг, 0,54 ммол) додавали триетиламін 10) (225 мкл, 1,61 ммол), а потім - З-ціанобензоїл хлорид (116 мг, 0,70 ммол). Льодяну баню видаляли, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Після фільтрування через ділильний сепаратор органічну фазу випаровували та залишок очищували препаративною ВЕРХ (сонцезахисна колонка, 25 мл/хвил., 20 -» 100 95 ацетонітрилу, 0,05 95 мурашина кислота (водн.), час градієнту 40 хвилин) для отримання 65 мг (26 95) бажаної сполуки. РХМС: т/е 474 |М'АНІ.
Етап 9: 3-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл) бензамід. До розчину трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-! Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин- 1-кабоксилату (50 мг, 0,11 ммол) у дихлорметані (1,5 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (81 ні, 1,06 ммол), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розчинники випаровували для отримання 39 мг (100 95) бажаної сполуки. РХМС п/з: 374 МАНІ.
Етап 10: 3-Ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл/бензамід. До розчину 3З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-5-іл/убензаміду (20 мг, 0,06 ммол) у диметилформаміді (0,5 мл) додавали циклопентанкарбоніл хлорид (14 мг, 0,11 ммол) та триетиламін (29 ні, 0,21 ммол), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (сонцезахисна колонка) та елюювали згідно з наступним: 25 мл/хвил., 20 -» 50 95 ацетонітрил, 0,05 95 мурашина кислота (водн.), час градієнту 30 хвилин для отримання 11,4 мг (46 95) бажаної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СО3)2СО) б млн" 8,45 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н, 9У-7,7 Гу), 8,20 (5, 1Н), 8,01 (а, 1Н, 9У-7,8 Гц), 7,78 (І, 1Н, 9У-7,68 Гц), 7,24 (5, 1Н), 4,71 (а, 1Н, 9У-12,6 Гу), 4,20 (а, 1Н, 9У-13,1 Гу), 3,80 (5, ЗН), 3,34 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,64 (5, ЗН), 2,12 (0, 1Н, 9У-12,7 Гц), 2,03 (й, 1Н, 9У-13,8 Гу) та 1,84-1,44 (т, ТОН).
РХМС т/; 470 (МАНІ.
Приклад 95
Отримання (К)-3-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(4,4,4-трифлуоро-3-гідрокси бутаноіл)піперидин- 4-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)бензаміду
Е
ОЕ о
М Е
Ії, М
М
(в) р у -
М м!
До розчину З3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-5-іл/бензаміду (20 мг, 0,06 ммол) у диметилформаміді (0,5 мл) додавали (К)-4,4,4-трифлуоро-3- гідроксибутанову кислоту (17 мг, 0,11 ммол), 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфат (40 мг, 0,11 ммол) та діїізопропілетиламін (35 мкл, 0,21 ммол), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (сонцезахисна колонка) елюювали згідно з наступним: 25 мл/хвил., 20 -- 50 95 ацетонітрил, 0,05 96 мурашина кислота (водн.), час градієнту 30 хвилин для отримання 13,7 мг (50 95) бажаної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, (СОз)2СО) б млн" 8,22 (5, 1Н), 8,05 (а, 1Н, У-7,9 Гц), 7,83 (а, 1Н, 9У-7,9 Гц), 7,62 (І, 1Н, 9У-7,9 Гу), 6,95 (5, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 2,77-2,69 (т, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 2,09 (т, 2Н) та 1,58 (т, 2Н). МС т/; 514 |МАНІ.
Приклад 96
Аналіз рекрутменту співактиватору за допомогою ТК-ЕВЕТ
Активність сполук винаходу можна визначати рекрутментом співактиватору за допомогою аналізу ТК-ЕКЕТ (флуоресцентний резонансний перенос енергії з розділенням у часі). Взагалі, аналіз базовано на взаємодії між лігандом М-кінцево-шість-гістидин-міченим-КОНКС2, який зв'язує домен (6-Ні-КОКС2 180), експресованим у БЕ. Соїї та очищеним афінною хроматографією, та пептидом біотин-співактиватору ЗКС1-2 (біотин-аміногексанова кислота-
СРБОБН5ОБІ ТЕВНКІЇ НАВ ОБСОРО-МН2; БО 10 МО: 1), який містить загальний типовий елемент домену ЇХХІЇ, який є відповідальним за зв'язування рецептору. Цю взаємодію виявлено додаванням антитіла європієм мічене-анти-Нів (Ех. 337 нм, Ет. 620 нм, як зв'язки до вні) та стрептовідину-АРС (Ех. 620 нм, Ет. 665 нм, як зв'язки до біотину). Коли рецептор та співактиватор зв'язані між собою, після опромінення зразку при 337 нм європій випромінює флуоресценцію, яка збуджує АРС внаслідок безпосередньої близькості (ЕРКЕТ), та цей сигнал вимірюють при 665 нм. Внаслідок тривалого флуоресцентного випромінювання європію, неспецифічна, короткоживуча флуоресценція є з розділенням у часі (ТК) від флуоресценції інтересу. Інгібітори взаємодії рецептору та пептиду співактиватору виявлено по зменшенню сигналу ТК-ЕВЕТ.
Конкретно, в одному втіленні згаданий вище аналіз робили як описано нижче. Аналіз робили в чорних полістиролових, 384-коміркових планшетах при загальному об'ємі для аналізу 50,5 мкл. Буфер для аналізу містив 50 мМ ТКІ5Б-НСЇ рН 7,5, 1 мМ Масі, 2 мМ Масі», 0,5 мг/мл бичачого сироваткового альбуміну та 5 мМ дитіотрейтолу. Кінцева концентрація реагентів - 6,3 нм КОКС2 І ВО, 200 нм 58С1-2, 50 нМ стрептавідин АРС, 1 нМ антитіло європієм мічене-анти-
Ні, та змінні концентрації сполук за умов, щоб кінцева концентрація ДМСО дорівнювала 1 95 (об'ємн. 95). Етапами аналізу були: (1) розподіл 500 мкл сполуки при 100х кінцевій концентрації в ДМСО (тестові комірки) або тільки ДМСО (контрольні комірки при відсутності інгібування); та (2) розподіл 50 мкл суміші інших складових аналізу, охоплюючи рецептор (тестові комірки) або відсутність рецептору (контрольні комірки для максимального інгібування).
Аналіз суміші інкубували при кімнатній температурі протягом З годин та зчитували в
Епмізіоп 2100 Мийшіаье! Реадег (РегкіпЕІтег І їе бсіепсе5) при Фільтрі Збудження 320, Фільтрі
Емісії Європію 615, Фільтрі Емісії АРС 665, Дихроїчне Дзеркало 0400/0630.
Сигнал ТК-ЕКЕТ визначали розрахунком співвідношення 665 нм до 615 нм, та величини Кі»во сполук винаходу визначали аналізом нелінійної регресії кривих відгуку дози.
Посилання щодо згаданого вище аналізу охоплюють: Каїїеп еї аїЇ. 5ігисіиге, 2002, 10, 1697- 1707; Єгепіїп еї ані. ЕМВО .) 2001, 20, 5822-5831; та 7/пои еї аІ. Мої Епдосгіпої 1998, 12, 1594-1604.
Таблиця 1
Дані КОКС2 ЕКЕТ 6 нин иІн"?НВЮІИСШИ ОЛОВО нннншНІИ н"?нШЕиИжяаяаяшяаИХ« ІЛЛІ х ІНН
Таблиця 1
Дані ЄОКС2 ЕКЕТ нн"н?н:"ЕІНІШВОВООВОВОЛТГОООВОВОВОВОВВЛІООЛЛОВОЛОЛОЛОТЛОТВИОТВОТВОТОТЖЛЬИХ НИ нн"н":ьСє3ШИЛИИЬИХИ НІНІ на н"?н":ИИШШИи ннІн"?ЕСИТТЬЬНШХВООООООВВЛЛВЛВОЛЛОЛОТЛТЛВОЛОТЛОТИЛИОТОИТИНИОІ ХНИ нн"6НнІІНИІ ІНННІ"?ШЕШ ная н"н?":ИиЕЬИИ ж ниннннш инші нн"":НЕИИ "ЕС нажяжяжЖаЖиияжЯяжааяХХХа С ООН
Таблиця 1
Дані КОКС2 ЕКЕТ 86111112 н"":6ЕИИ жПнниннинншиЕ нн 901111Г1111111111111111118911111111111 11111981
Приклад 97
Аналіз активності (заї4-КОКС2 репортером люциферази
Активність сполуки винаходу також можна визначати аналізом активності Саі4-ВОНС2 репортером люциферази. Взагалі, клітини Меиго2А (лінія клітини мишачої нейробластоми, отриманої з НРАСС, саї 589121404) короткочасно трансфектовано вектором експресії ссавця (рМ), який містить бСаії4-КОКС2 ВО, та геном Сзаі4-чутливого репортеру, який містить люциферазу світляка (5хОАЇ 40ОАЗ-Ї ис3). СеОІ4-КОКС2 1ВО є постійно активним у клітинах, трансфектованих Меишгога, отриманих у відгуку стійкої люциферази у відсутність стимулювання.
Після обробки інгібітором КОКС2 транскрипційний відгук зменшено, та величина зменшення відгуку є залежною від дози стосовно внутрішньої ефективності інгібітору.
Конкретно, середовище для зростання компонували з МЕМ ЕВ5З без І -глутаміну, 10 95 (об'ємн. 95) ЕВ5, 2 мМ І-глутаміну та їх неважливої амінокислоти (МЕАА); висівне середовище компонували з МЕМ ЕВЗ без І -глутаміну, без червоного фенолу, 4 95 (об'ємн. 90) ЕВ5, 2 мМ /- глутаміном, їх МЕАА, 1 95 пеніциліном (10,000 мкг/мл)/стрептоміцином (10,000 мкг/мл); та середовище для аналізу компонували з МЕМ ЕВЗ5З без І -глутаміну, без червоного фенолу, 4 95 (об'ємн. 95) ЕВ5, 2 мМ І-глутаміном, їх МЕАА, 1 95 пеніциліном (10 000 мкг/мл)у/стрептоміцином (10 000 мкг/мл). Крім того, клітини Меиго2А культивували в середовищі для зростання в зволожених камерах при 372С та 5 95 СО», застосовуючи звичайні процедури для культур клітин тканини.
На першу добу аналізу клітини засівали та трансфектували. Конкретно, клітини Меиго2А суспендували в середовищі для засівання та змішували із плазмідами та реагентом трансфекції, який розчиняли у відновленому середовищі сироватки ОрІМЕМ І (ІпМігодеп), та тоді засівали в 384-коміркові планшети (Согпіпо, ВіаскК, Сіеаг бойот) при 40 мкл/комірку, яка містить 12,500 клітин, 17,25 нг Саї1І4-І ис3, 5,75 нг або пустий рМ-вектор (коміри з "відсутністю контролю рецептору") або рм-сСайАОРдатіта-І ВО, та 0,11 мкл Ліпофектаміну2000.
На другу добу аналізу клітини обробляли сполуками винаходу. Конкретно, обробку починали через 20-24 години після засівання та трансфекції клітин. Сполуки винаходу послідовно розбавляли у 384-коміркових поліпропіленових планшетах середовищем для аналізу, яке містить 0,5 95 (об'ємн. 95) ДМСО при 5х кінцевій концентрації для аналізу. Переносили 10 мкл сполук (або 0,595 ДМСО у середовищі для аналізу для комірок з "відсутністю контролю рецептору") з планшету з розбавлення до такого 384-форматного клітинного планшету, щоб об'єм для кінцевого аналізу був 50 мкл, та кінцева концентрація ДМСО була 0,1 95 (об'ємн. 95), а потім - інкубація протягом 20-24 годин у зволожених камерах при 372С та 5 95 СО»
На третю добу аналізу вимірювали люмінесценцію та аналізували результати. Конкретно, 10 мкл реагенту 5іеаду! йе Ріи5 геадепі (РегКіп ЕІтег) додавали до кожної комірки. Клітинні планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвил. у темноті перед зчитування люмінесценції на МісгоВеїа Ттгйих (М/аПйас). Досліджувані величини Кізхо сполук визначали нелінійним регресивним аналізом кривих відгуку дози.
Посилання на згаданий вище аналіз охоплюють: Зіейпіїн-саоп еї а. Маїште Зписішчга! Віоїоду 2003, 10, 820-825; Мапа еї а!. У Віої Снет. 2010, 285(7), 5013-5025; Китаг еї а). Мої Рнаптасої. 2010, 77(2), 228-36.
Приклад 98
Аналіз продукування 1І--17 із клітин ТИ17 людини
Активність сполуки винаходу також можна визначати аналізом блокад 1-17 із клітин Тп17 людини. Взагалі, цей аналіз визначає блокаду сполуками продукування 1-17, цитокіну сигнатури клітин Т-хелперу 17 (Тп17). Очищені СО4ж-Т-клітини людини стимульовано апії-
СОз-апіі-СО28 та інкубовано коктейлем цитокіну, які індукують диференціацію на Тп17 у відсутність або присутність різноманітних концентрацій сполуки. Через б діб вимірювали концентрацію 1І--17А у надосадовій рідині культурі клітини комплектом ЕГІЗА Кії (М5Ю).
Отримання клітин СО4-ї людини. Клітини СО4-Тї від здорових донорів очищували від лейкоцитних плівок (отриманих з Маззаспизене Сепега! Нозрійаі) наступною процедурою негативної селекції: змішування 25 мл крові з 1 мл збагаченого клітинами Козеце бер С04-Т коктейлю (Технології стволової клітини, 5іетсСеї! Тесппоіодієв), а потім - застосування шару 14 мл РісоїїЇ Радие Рійи5 (Атегзпат СЕ Неаййпсаге) та наступного центрифугування при 1200 г протягом 20 хвил. при кімнатній температурі. Тоді збирали шар РісоїЇ та промивали фосфатним буферним фізіологічним розчином, який містить 2 95 (об'ємн. 95) ембріональної коров'ячої сироватки, та клітини ресуспендували з середовищем КРМІ, яке містить 10 95 (об'ємн. о) ембріональної коров'ячої сироватки та 10 95 (об'ємн. 95) ДМСО, заморожували та тримали до застосування в І М2.
На першу добу аналізу посудину, яка містить 107 СО4--Т-клітини швидко розморожували у водяній бані при 37 "С, негайно переміщували в середовище 0 мл Х-Мімо 15 (Іопла), центрифугували протягом 6 хвил. при З00хг, надосадову рідину відкидали, та отриманий осад ресуспендовали при 106 клітин/мл у 50 мл свіжого середовища Х-Мімо 15, а потім - зберігання протягом ночі культури тканини в посудині в зволоженій камері при 372С та 5 95 СО». Послідовні розбавлення сполук винаходу отримували при 10х кінцевій концентрації в середовищі Х-Мімо15, яке містить З 95 (об'ємн. 95) ДМСО.
На другу добу аналізу культури тканини в 384-комірковому планшеті покривали 10 мкг/мл апті-нСО»з (еВіозсіепсе) при 50 мкл/комірку. Через 2 години при 37 "С надосадову рідину відкидали, та покриті планшети зберігали під чохлом культури стерильної тканини.
Цитокін плюс коктейль апі-СО28 отримували змішуванням 25 нг/мл ПІ -6 (Рергоїеспі), 5 нг/мл птОовгбеїа1 (Рергоїесі), 12,5 нг/мл ІІ -1редга (Рергоїесі), 25 нг/мл ПІ--21, 25 нг/мл пПІС-23 (840 Бузіетв5), та 1 мкг/мл апіі-пСО28 (еВіозсіепсе) у середовищі Х-Мімо 15. Цитокін плюс коктейль апіі-СО28 із клітинами СО4- отримували таким чином, що коктейль розбавлено 10- кратно, та густина клітин є 0,22 х 106/мл. Суміш інкубували 1 годину при 37 "С.
Розподіляли 90 мкл (20,000 клітин) на комірку в покритий апіі-пнСОз планшет, приготований як означено вище.
Додавали 10 мкл 10х сполуки на комірку (кінцеве ДМСО-О,3 95) із планшету зі сполукою, що отримано раніше, а потім - 6 діб інкубації в посудині з культурою тканини в зволоженій камері при 372С та 5 95 СО».
На шосту добу аналізу визначали продукування І./-17А у 10 мкл надосадової рідини багатошаровим ЕГІЗА (імуноферментним твердофазовим аналізом), застосовуючи планшети 384 Вт ПІ/17 М50, а потім - протокол виробника. Вимірювання робили в Зесіог Ітадег 6000 тим самим виробником. Одиниці сигналу з вимірювального приладу перетворювали до пг/мл, застосовуючи калібрувальну криву з відомими кількостями 1І-17А. Величини Кіхо сполук тесту визначали регресивним аналізом кривих відгуку дози.
Посилання, яке стосується вказаного вище аналізу, - Мапод єї аІ. Мате 2008, 454, 350-352.
Приклад 99
Інгібування продукування індукованого суперантигену Тп17-цитокіну
Екзотоксини, названі "суперантигенами", є серед найбільш міцних активаторів Т-клітини.
Суперантигени зв'язуються з поверхнею клітини головного комплексу молекул гістосумісності (МНС) без внутрішньоклітинного процесингу. Вони стимулюють Т-клітини через рецептор Т- клітини безвідносно щодо антигенних специфічностей. Отже, бактеріальні суперантигени здатні активувати велику групу СО4- а також СО8«жТ-клітину на відміну від низької концентрації Т- клітини звичайних антигенів. СО4-«Т-клітини можна класифікувати на різноманітні субпопуляції (ТО, Тп1, ТН2, Тп17), базовані на їхніх відповідних профілях секреції цитокіну. ТпО-клітини є вільними від впливу клітин попередника, які головним чином продукують 1-2 після стимулювання. ТпО-клітин після активації можуть диференціювати в субпопуляцію ТИ1, ТН2, або
Тп17 залежно локального місцевого середовища цитокіну. Тп1-клітини продукують переважно
Іпт-єм; Тп2-клітини, 1-4, 11 -5, та ІС-13, та Тп17-клітини, 1-17, та І/-22. Протягом класичного імунного відгуку диференціація субпопуляції Т-хелперу відбувається протягом діб або довше. У мишачій моделі суперантигену іп-мімо ін'єкція суперантигену запускає швидку транскрипцію та трансляцію різноманітних цитокінів (тобто ІІ-2, 1І-4, Ійї-у, І--17) різних Тп-субпопуляцій тільки (610) після б годин. Інгібітор КОКУЇ, наданий тваринам перед стимулом суперантигену, буде послабляти профіль Тп17-цитокіну без ураження профілю цитокіну інших Тп-субпопуляцій (ТО,
ТА1, ТИ2). У моделі застосовано приблизно 8-тижневої давності С57ВІ /6, ВаїБ/с, або СзН/Неєу мишей, які дозовано зі сполукою перорально за 1 - 2 години до ін'єкції суперантигену на добу експерименту (доба 0), що базовано на фармакокінетичному (РК) профілі сполуки.
Необов'язкову дозу можна надавати за добу до ін'єкції суперантигену (доба -1), якщо потрібно далі інгібувати відгук. Мишині С57ВІ /6 та Ваїр/с слід сенсибілізувати 1 годину перед ін'єкцією суперантигену інтраперитонеально приблизно з 25 мг/мишу О-галактозаміну (для сенсибілізації миші не потребують СзН/Не.)). Базовано на літературі, де суперантиген типово надають при 10 мкг/мишу інтраперитонеально. Мишей слід приносити в жертву за З години для аналізу РНК або упритул до 6 годин для аналіз цитокіну.
Посилання, яке стосується вказаного вище аналізу, - Ваіадораїап, а. єї. аі. Ррузіої Сепотісв 2009, 37, 279.
Приклад 100
Аналіз іміквімоду
Крем іміквімод 5 95 (ІМО) (ЗМ фармацевтичні препарати), який є в продажу, застосовували на спину та праве вухо кожної експериментальної миші дві послідовні доби. Контрольних мишей подібно обробляли кремом наповнювачу, який є в продажу. Тоді протягом 4 діб до експериментальних мишей застосовано інгібітори КОКУуї, та до контрольних мишей - наповнювач. Товщину вуха вимірювали протягом усіх діб цифровим мікрометром (Міїшоуо).
Тканини, як-то вух та спини, збирали на 5 добу для аналізу РНК. Також визначали опуклість вуха та виміри сироватки.
Посилання, які описують аспекти цього аналізу, охоплюють: Мап дег Ріїв, Ї.. еї аї. У. Іттипої. 2009, 182(9), 5836-45; Мап Веїе, А.В. евї аї. У Іттипої. 2012, 188(1), 462-9; Саї, У. еї а. Іттипйу 2011, 35(4), 596-610; Рапії, Р.А. єї аї. Іпі. У. ЮОептайо!. 2006, 45(12), 1464-5; Зміпаеї!, МУ.В. еї аї.
РГо5 Опе 2011, 6(4), е18266; апа Роїег, А. евї аї..). Іттипої. 2012, 189(9), 4612-20.
Усі згадані в цьому описі публікації патенти та заявки на патент повністю охоплено посиланнями, якщо кожна окрема публікація, патент та заявка на патент конкретно й окремо вказано, їх охоплено посиланням. зо

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І ї Му х І ' КІ або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: М -гідроген або (Сі-Сз)алкіл; В - (Сі-Св)алкіл; (в) не М / - Хе Н ; В2 - феніл або піридин, заміщений ціано; Ох М є , необов'язково заміщений одним або двома (Сі1-Св)алкільними групами; З - -К-О)8; В - (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)угетероциклоалкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл(С:і-Св)алкіл, (Сз- Св)гетероциклоалкіл(С1-Св)алкіл або гетероарил, необов'язково заміщені одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка складається з галогену, (Сі-Са)алкілу, гідроксилу та (Сі-С4)алкоксилу.
2. Сполука за п. 1, в якій В' - метил.
3. Сполука за п. 2, в якій У - гідроген або метил. Мо й ї НМ
4. Сполука за п. 3, в якій Х є .
5. Сполука за п. 4, в якій МУ вибрано із групи, яка складається з
Се. (в) (в) (в) (вн! шко; он о. о, о СЕ, що но он он (о) (в) о (в) (в) (в) (о) Е Е Е Е (в) (в) (в) ОН Е Е (в) (о) (в)
(в) о (в) (в) (в) (в) М М У / У о -км -к (в) (в) (в) М / У / МУ он д туя -к -кі -кМ (в) (в) (в) З М ій; Ї М ху ХМ 1 хі М М М (в) (в) (в) та В; У м 0, о !
6. Сполука за п. 4, в якій МУ є о або о .
7. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що містить З-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-іл)бензамід; З-ціано-М-(1-метил-3-(1-(З-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)бензамід; З-ціано-М-(3-(1-(25,35)-2-гідрокси-З-метилпентаноїл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-Б- іл)бензамід; З-ціано-М-(3-(1-((25)-2-гідрокси-4-метилпентаноїл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5- іл)бензамід; З-ціано-М-(3-11-Кцис-4-гідроксицикогексил)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)бензамід; 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-іл)/піридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-П1-(цикогексилкарбоніл)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)упіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-11-(3,3-дифлуорциклопентил)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксамід;
4-ціано-М-(3-11-(3,3-дифлуорциклобутил)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-11-(5-метилізоксазол-З-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл)піридин- 2-карбоксамід;
4-ціано-М-(1-метил-3-11-(1-метил-1Н-піразол-5-ілукарбоніл|піперидин-4-іл)-1Н-індол-б- іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-11-метил-3-|1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілацетил)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)піридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-І3-(1-Щ411 57,2 87)-2-гідроксициклопентилікарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5-
іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-11-(4-метил-1,3-оксазол-5-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)піридин- 2-карбоксамід;
4-ціано-М-(1-метил-3-11-(5-метил-1,3-оксазол-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-іл)-1Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-(1,3-тіазол-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)іпіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-11-метил-3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)піридин-
2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(піримідин-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)піридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-11-(б-гідроксипіридин-2-іл)карбоніл|піперидин-4-ілІу-1-метил-1Н-індол-5-іл)піридин- 2-карбоксамід;
4-ціано-М-13-(11-(3-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)іпіридин- 2-карбоксамід; 4-ціано-М-11-метил-3-(1-(3,3,3-трифлуор-2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5- іл)упіридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(піримідин-2-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)іпіридин-2-
карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-(1-(тетрагідрофуран-2-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5-іл)іпіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(1-метил-3-|1-(піразин-2-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-1 Н-індол-5-іл)упіридин-2- карбоксамід;
4-ціано-М-(3-11-Ктранс-4-гідроксицикогексил)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-5- іл)упіридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-(3-П1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-індол-5-іліпіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-11-Кцис-4-гідроксицикогексил)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-
іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-11-метил-3-(1-(4,4,4-трифлуорбутаноїл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)піридин-2- карбоксамід; М-13-П1-(біцикло|1.1.1|пент-1-илкарбоніл)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)-4-ціанопіридин- 2-карбоксамід;
4-ціано-М-(3-11-(2,2-дифлуорциклопропіл)карбоніл|піперидин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5- іл)піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-13-П1-(циклопропілацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-1Н-індол-5-іл)упіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-П1-(метоксіацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-1 Н-індол-5-іл)упіридин-2-карбоксамід;
4-ціано-М-11-метил-3-|(1-(3,3,3-трифлуорпропаноїл)піперидин-4-іл|-1Н-індол-5-іл)упіридин-2- карбоксамід; 4-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-етил-1Н-індол-5-іл)піколінамід; З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1Н-індол-5-іл)бензамід; (8)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(4,4,4-трифлуор-3-гідроксибутаноїл)піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-
іл)бензамід та (2)-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(4,4,4-трифлуор-3-гідроксибутаноїл)піперидин-4-іл)-1Н-індол-5- іл)бензамід або їх фармацевтично прийнятні солі.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, змішану з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем.
UAA201600407A 2013-08-02 2014-07-24 Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування UA115908C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361861709P 2013-08-02 2013-08-02
PCT/IB2014/063383 WO2015015378A2 (en) 2013-08-02 2014-07-24 Rorc2 inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115908C2 true UA115908C2 (uk) 2018-01-10

Family

ID=51570793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201600407A UA115908C2 (uk) 2013-08-02 2014-07-24 Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування

Country Status (41)

Country Link
US (6) US20160046597A1 (uk)
EP (2) EP3027603B1 (uk)
JP (1) JP6224832B2 (uk)
KR (1) KR101821903B1 (uk)
CN (1) CN105492434B (uk)
AP (1) AP2016009017A0 (uk)
AR (1) AR097199A1 (uk)
AU (1) AU2014298017B2 (uk)
BR (1) BR112016001781A2 (uk)
CA (1) CA2919783C (uk)
CL (1) CL2016000235A1 (uk)
CR (1) CR20160047A (uk)
CU (2) CU24398B1 (uk)
CY (1) CY1120751T1 (uk)
DK (1) DK3027603T3 (uk)
DO (1) DOP2016000039A (uk)
EA (1) EA029499B9 (uk)
EC (1) ECSP16008797A (uk)
ES (1) ES2685839T3 (uk)
GE (1) GEP20186876B (uk)
GT (1) GT201600027A (uk)
HR (1) HRP20181291T1 (uk)
HU (1) HUE039972T2 (uk)
IL (1) IL243728B (uk)
LT (1) LT3027603T (uk)
MA (1) MA38810B1 (uk)
MD (1) MD20160007A2 (uk)
MX (1) MX2016001446A (uk)
NI (1) NI201600021A (uk)
PE (1) PE20160801A1 (uk)
PH (1) PH12016500140A1 (uk)
PL (1) PL3027603T3 (uk)
PT (1) PT3027603T (uk)
RS (1) RS57618B1 (uk)
SG (1) SG11201600200QA (uk)
SI (1) SI3027603T1 (uk)
TN (1) TN2016000040A1 (uk)
TW (2) TW201516041A (uk)
UA (1) UA115908C2 (uk)
UY (1) UY35687A (uk)
WO (1) WO2015015378A2 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40759A (fr) * 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
CA2975157C (en) * 2015-01-30 2019-09-17 Pfizer Inc. Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
WO2016120849A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
CN104672121B (zh) * 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
HRP20200064T1 (hr) * 2015-06-09 2020-04-03 Abbvie Inc. Modulatori nuklearnih receptora (ror) namijenjeni liječenju upalnih i autoimunih bolesti
EP3558363A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN109206401B (zh) * 2017-06-29 2021-03-05 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类甲基-1H-吲唑类RORγ调节剂及其用途
AR117398A1 (es) * 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
US11427558B1 (en) 2019-07-11 2022-08-30 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
US20230127884A1 (en) * 2020-04-16 2023-04-27 Basf Se A process for the preparation of 4-cyanobenzoyl chlorides
CN119119032B (zh) * 2024-08-05 2025-09-09 中山大学附属第三医院 一种吲哚苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
PL322843A1 (en) * 1995-03-20 1998-02-16 Lilly Co Eli 5-substituted 3-91,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-9piperydin-4-4-yl0-1h-indoles nevel 5-htif natagonists
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
AU4074897A (en) * 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
JP2001512727A (ja) * 1997-08-09 2001-08-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
WO1999064044A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CA2716951A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US9512111B2 (en) * 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2013064231A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
CN104603118B (zh) * 2012-05-31 2017-10-03 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Also Published As

Publication number Publication date
NI201600021A (es) 2016-03-16
TWI652263B (zh) 2019-03-01
HRP20181291T1 (hr) 2018-10-19
CN105492434B (zh) 2018-02-16
MD20160007A2 (ro) 2016-06-30
AP2016009017A0 (en) 2016-01-31
CA2919783C (en) 2018-02-06
WO2015015378A3 (en) 2015-05-14
TW201516041A (zh) 2015-05-01
CU24398B1 (es) 2019-04-04
GT201600027A (es) 2019-09-20
MA38810A1 (fr) 2017-10-31
GEP20186876B (en) 2018-07-10
IL243728B (en) 2018-10-31
AR097199A1 (es) 2016-02-24
CA2919783A1 (en) 2015-02-05
IL243728A0 (en) 2016-04-21
CY1120751T1 (el) 2019-12-11
US20170233371A1 (en) 2017-08-17
CU20160145A7 (es) 2017-02-02
CR20160047A (es) 2016-03-03
ES2685839T3 (es) 2018-10-11
MA38810B1 (fr) 2018-06-29
AU2014298017A1 (en) 2016-02-11
EP3027603B1 (en) 2018-07-18
UY35687A (es) 2015-02-27
AU2014298017B2 (en) 2018-03-29
EA029499B1 (ru) 2018-04-30
KR20160037996A (ko) 2016-04-06
SG11201600200QA (en) 2016-02-26
HK1219093A1 (zh) 2017-03-24
RS57618B1 (sr) 2018-11-30
US20180282304A1 (en) 2018-10-04
PT3027603T (pt) 2018-10-11
US20160046597A1 (en) 2016-02-18
PL3027603T3 (pl) 2019-03-29
PH12016500140B1 (en) 2016-04-18
WO2015015378A2 (en) 2015-02-05
US20200039960A1 (en) 2020-02-06
DOP2016000039A (es) 2016-06-15
HUE039972T2 (hu) 2019-02-28
DK3027603T3 (en) 2018-09-17
KR101821903B1 (ko) 2018-01-24
TW201733998A (zh) 2017-10-01
EP3428160A1 (en) 2019-01-16
PH12016500140A1 (en) 2016-04-18
ECSP16008797A (es) 2017-08-31
CL2016000235A1 (es) 2017-07-07
CN105492434A (zh) 2016-04-13
EA201690039A1 (ru) 2016-08-31
US20180086736A1 (en) 2018-03-29
SI3027603T1 (sl) 2018-10-30
PE20160801A1 (es) 2016-08-24
CU20160015A7 (es) 2016-09-30
LT3027603T (lt) 2018-08-10
EP3027603A2 (en) 2016-06-08
JP2016528226A (ja) 2016-09-15
JP6224832B2 (ja) 2017-11-01
US20190144429A1 (en) 2019-05-16
EA029499B9 (ru) 2018-07-31
TN2016000040A1 (fr) 2017-07-05
BR112016001781A2 (pt) 2017-08-01
CU24366B1 (es) 2018-10-04
MX2016001446A (es) 2016-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115908C2 (uk) Інгібітори гетеробіциклоарил-rorc2 та способи їх застосування
CA2953798C (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
CN110891935A (zh) 双环化合物及其在癌症治疗中的用途
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2015187181A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
KR102732405B1 (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
WO2016120850A9 (en) Sulfonamide-subsituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
EP2387573B1 (en) 6-phenyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
HK1219093B (en) Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
MXPA05006588A (es) Compuestos de pirazol como derivados antagonistas del receptor de la integrina.
OA18716A (en) Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof