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TWI652263B - Ｒｏｒｃ２抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Ｒｏｒｃ２抑制劑及其使用方法 Download PDF

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TWI652263B
TWI652263B TW106118885A TW106118885A TWI652263B TW I652263 B TWI652263 B TW I652263B TW 106118885 A TW106118885 A TW 106118885A TW 106118885 A TW106118885 A TW 106118885A TW I652263 B TWI652263 B TW I652263B
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安德魯 佛里克
格倫 溫納斯多
彼德 瓊斯
尼路 凱拉
詹姆士 小基福
拉維 克魯巴爾
史考特 門特
馬文 梅爾斯
馬克 史努特
艾特利 朵拉倫森
莉 邢
艾都華 薩馬拉斯奇
克里斯多福 薩夫
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輝瑞股份有限公司
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Abstract

本發明提供化合物、醫藥組成物、於對象中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及使用此等化合物和醫藥組成物治療各種醫學病症之方法。

Description

RORC2抑制劑及其使用方法
本發明提供化合物、醫藥組成物、於對象中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及使用此等化合物和醫藥組成物治療各種醫學病症之方法。
類視色素相關孤兒受體(ROR)經報導在許多生物過程中具有重要的角色。已在文獻中說明關於類視色素相關孤兒受體RORα、RORβ及RORγ之每一者的科學研究。在此領域中的持續研究受到發展新治療劑之前途的激勵，以治療與類視色素相關孤兒受體活性相關的醫學病症。
RORγ經報導以高濃度表現在各種組織中，諸如胸腺、腎、肝、肌肉及某些脂肪組織。已經證實兩種異型體的RORγ且稱為γ1和γ2(亦稱為RORγt)。γ2異型體之表現經報導顯現於例如雙陽性(double-positive)胸腺細胞中。期待能夠調節RORyt活性之化合物提供治療多重性醫學病症(包括免疫和發炎性病症)之治療效益。
許多免疫和發炎性病症持續折磨全世界數百萬的病 患。已對該等病症的治療達到顯著的進步。然而，目前的療法未對所有的病患提供滿意的結果，由於例如不利的副作用或不足的功效。免疫和發炎性病症的治療係取決於特定的醫學病症而改變，且常包含使用免疫抑制藥物。可在特定的病例中使用手術(例如，脾切除術)、血漿清除術或輻射。
一種需要更好的療法之示例的免疫性病症為牛皮癬。牛皮癬為經T細胞-調介之免疫疾病，其影響約2%至3%之成人且對受此病症所苦之病患的生活品質有顯著不利的衝擊。從牛皮癬所引起的斑塊可令人痛苦且沒有視覺上的吸引力。已發展各種療法嘗試治療牛皮癬。然而，牛皮癬的傳統療法常常有毒性副作用。
據此，對改進牛皮癬以及其他的免疫和發炎性病症之治療仍有需求。本發明提出此需求且提供其他的相關優點。
本發明提供化合物、醫藥組成物、於對象中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及使用此等化合物治療各種醫學病症之方法。本發明的一個態樣特別關於以式I、II、III、IV、V、VI或VII代表之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥和醫藥上可接受之溶劑合物；其中R、X、Y和W係如詳細說明中所定義。
本發明的另一態樣提供治療受醫學病症所苦的對象之方法。該方法包含將治療有效量的如詳細說明中所述之式I、II、III、IV、V、VI或VII之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予對象。非常多的病症可使用本文所述之化合物治療。例如，本文所述之化合物可被用於治療免疫性病症或發炎性病症，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、重症肌無力、修格連氏(Sjogren's)症候 群、硬皮病、潰瘍性結腸炎、哮喘、表皮增生和本文所述之其他醫學病症。
詳細說明
本發明提供化合物、醫藥組成物、於對象中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及該化合物和醫藥組成物之治療方法。本發明的實施係使用有機化學、藥理學、分子生物學(包括重組體技術)、細胞生物學、生化及免疫學之習知技術，除非另有其他指示。此等技術解釋於文獻中，諸如"Comprehensive Organic Synthesis"(B.M.Trost & I.Fleming於1991-1992年編輯)；"Handbook of experimental immunology"(D.M.Weir & C.C.Blackwell編輯)；"Current protocols in molecular biology"(F.M.Ausubel等人於1987年編輯且定期更新)；及"Current protocols in immunology"(J.E.Coligan等人於1991年編輯)，將各者以其全文併入本文以供參考。
本發明的各種態樣提出於以下章節中；然而，在一個特定章節中所述之本發明的態樣不受限於任何特定的章節。再者，當變量未隨附定義時，則由先前定義之變量控管。
定義
應理解前述的一般說明及以下的詳細說明僅為示例及解釋，並非限制所主張之任何主題。在本申請案中，單數 的使用包括複數，除非另有其他具體的陳述。必須指出如說明書及所附申請專利範圍中所用之單數形式〝a〞、〝an〞及〝the〞包括複數個指示物，除非在上下文另有其他明確的陳述。在本申請案中，〝或〞的使用意指〝及/或〞，除非另有其他陳述。此外，術語〝包括(including)〞以及其他形式(諸如〝包括(include)〞、〝包括(includes)〞和〝包括(included)〞)的使用不具限制性。
應瞭解本文所述之方法和組成物不限於本文中所述之特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑且因此可能不同。亦應瞭解本文中所用之術語僅以說明特定的實施態樣為目的，並不意欲限制本文中所述之方法和組成物的範疇，該範疇僅受到所附申請專利範圍的限制。
本文所述及之所有公開案及專利係以說明及揭示為目的而以其全文併入本文以供參考，例如在公開案中所述之構築體及方法，其可能與本文所述之方法、組成物及化合物結合使用。
化學名稱、通用名稱及化學結構可交換使用以說明相同的結構。若化學化合物係使用化學結構及化學名稱二者提到時，且在結構與名稱之間存在歧義時，則以結構為主導。
〝ROR〞代表視黃酸受體相關孤兒受體。有三種型式的ROR：ROR-α、-β和-γ，且各者係以單獨的基因編碼(分別為RORA、RORB和RORC)。有兩種亞型的 RORC：1和2。亞型2亦稱為〝t〞。人類RORC基因亦稱為TOR、RORG、RZRG、NRIF3和RZR-γ。人類蛋白RORC亦稱為核受體ROR-γ、核受體RZR-γ、視黃酸-結合受體γ、類視色素相關孤兒受體γ、RAR相關孤兒受體C，異型體a、RAR相關孤兒核受體變型2、核受體子族1群組F成員3。如本文所使用之〝RORγ〞及〝RORC2〞可交換使用，其係指來自RORC亞型2基因之蛋白質。
如本文所使用之術語〝調節劑〞係指改變分子活性之化合物。例如，調節劑可引起分子的特定活性之量值與調節劑不存在下的活性量值相比為增加或降低。在特定的實施態樣中，調節劑為降低分子的一或多種活性之量值的抑制劑。在特定的實施態樣中，抑制劑完全阻止分子的一或多種活性。在特定的實施態樣中，調節劑為增加分子的至少一種活性之量值的活化劑。在特定的實施態樣中，調節劑的存在產生在調節劑不存在下不會出現的活性。
術語〝雜原子〞係指除了碳或氫以外的原子。雜原子通常獨立地選自氧、硫、氮、矽和磷，但不限於該等原子。在其中有二或多個雜原子存在的實施態樣中，該二或多個雜原子彼此可全都相同，或該二或多個雜原子中之一些或全部彼此可各自不同。
術語〝烷基〞係指含有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(亦即自烴移除氫而獲得的取代基)。該等取代基的實例包括甲基、乙基、丙基(包括正 丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基、異戊基、己基及類似者。術語〝鹵烷基〞及〝鹵烷氧基〞分別包括烷基及烷氧基結構，其中至少一個氫經鹵素原子置換。在其中二或多個氫原子經鹵素原子置換的特定實施態樣中，鹵素原子彼此可全都相同。在其中二或多個氫原子經鹵素原子置換的其他實施態樣中，鹵素原子彼此全都不相同。
如本文所使用之術語〝氟烷基〞係指其中至少一個氫經氟原子置換的烷基。氟烷基的實例包括但不限於-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3及類似者。
術語〝環烷基〞係指藉由自飽和碳環分子移除氫所獲得且具有3至10個碳原子的碳環取代基。環烷基可為單環，其通常含有從3至6個環原子。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷基或者可為稠合在一起的2或3個環，諸如雙環[4.2.0]辛烷和十氫萘基，且亦可稱為〝雙環烷基〞。
術語〝芳基〞係指含有一個環或二或三個稠合環之芳族取代基。芳基取代基可具有6至18個碳原子。作為一實例，芳基取代基可具有6至14個碳原子。術語〝芳基〞可指取代基，諸如苯基、萘基和蒽基。術語〝芳基〞亦包括稠合至(C4-C10)碳環(諸如C5或C6碳環)或稠合至4-至10-員雜環之取代基，諸如苯基、萘基和蒽基，其中具有此稠合芳基作為取代基的基團係與芳基之芳族碳結合。當此稠合芳基經一或多個取代基取代時，則該一或 多個取代基各自與稠合芳基之芳族碳結合，除非另有其他具體指定。稠合(C4-C10)碳環或4-至10-員雜環可隨意地經鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基或=O取代。芳基的實例據此包括苯基、萘基、四氫萘基(亦稱為〝萘滿基〞)、茚基、異茚基、二氫茚基、蒽基、菲基、苯並奈次甲基(benzonaphthenyl)(亦稱為〝周萘基(phenalenyl)〞)和茀基。
在一些事例中，在含有一或多個雜原子的環取代基(亦即雜芳基或雜環烷基)中之原子數係由字首〝A-B員〞表示，其中A為形成取代基之環部分的最小原子數及B為最大原子數。因此，例如5-至8-員雜環烷基係指在雜環烷基之環部分中含有從5至8個原子(包括一或多個雜原子)的雜環烷基。
術語〝羥基(hydroxy)〞或〝羥基(hydroxyl)〞係指OH。
術語〝氰基〞(亦稱為〝腈〞)意指CN。
術語〝硫基〞意指S。
術語〝鹵素〞和〝鹵基〞係指氟(其可以F表示)、氯(其可以Cl表示)、溴(其可以Br表示)或碘(其可以I表示)。在一個實施態樣中，鹵素為氯。在另一實施態樣中，鹵素為氟。在另一實施態樣中，鹵素為溴。
術語〝雜環烷基〞和〝雜環基〞可交換使用且係指藉由自總共含有4至14個環原子的飽和或部分飽和環結構移除氫所獲得的取代基，其中環原子中之至少一者為雜原 子(亦即氧、氮或硫)，其餘的環原子係獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成之群組。例如，如本文所使用之術語〝4-至10-員雜環烷基〞意指取代基為總共具有4至10員的單環。雜環烷基或者可包含稠合在一起的2或3個環，其中至少一個此等環含有雜原子作為環原子(亦即氮、氧或硫)。在具有雜環烷基取代基的基團中，與基團結合之雜環烷基取代基的環原子可為雜原子中之一，或其可為環碳原子，其中環碳原子可與雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與雜原子在不同的環中。同樣地，若雜環烷基取代基依次經基團或取代基取代，則基團或取代基可與雜原子結合，或其可與環碳原子結合，其中環碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與雜原子在不同的環中。
術語〝雜芳基〞係指藉由自含有從5至14個環原子的芳族環結構移除氫所獲得的取代基，其中環原子中之至少一者為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘的環原子係獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成之群組。雜芳基可為單環或2或3個稠合環。雜芳基取代基的實例包括但不限於：6-員環取代基，諸如吡啶基、吡基、嘧啶基和嗒基；5-員環取代基，諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和異噻唑基；6/5-員稠合環取代基，諸如苯并硫代呋喃基、異苯并硫代呋喃基、苯并異唑基、苯并唑基、嘌呤基和鄰胺苯甲醯基 (anthranilyl)；及6/6-員稠合環取代基，諸如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并基。在具有雜芳基取代基的基團中，與基團結合之雜芳基取代基的環原子可為至少一個雜原子，或其可為環碳原子，其中環碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同的環中。同樣地，若雜芳基取代基依次經基團或取代基取代，則基團或取代基可與雜原子結合，或其可與環碳原子結合，其中環碳原子可與雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與雜原子在不同的環中。術語〝雜芳基〞亦包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物環之基團。
本說明書可交換使用術語〝取代基〞、〝基(radical)〞和〝基團(group)〞。
若取代基之基團集體地經說明為隨意地經取代基名單中之一或多者取代，則該基團可包括(1)不可取代的取代基；(2)未經隨意的取代基取代之可取代的取代基；或(3)經隨意的取代基中之一或多者取代之可取代的取代基。
若取代基經說明而使得其〝可經取代〞或經說明為隨意地經至多特定數目的非氫取代基取代，則該取代基可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫取代基或經至多在取代基上最大的可取代位置數目之非氫取代基(取較小者)取代。因此，例如若取代基經說明為隨意地經至多3個非氫取代基取代之雜芳基，則具有少於3個可 取代位置之任何雜芳基可隨意地經至多僅與雜芳基具有的可取代位置之數目一樣多的非氫取代基取代。用於例證之四唑基(其僅具有一個可取代位置)可隨意地經至多一個非氫取代基取代。用於進一步例證，若胺基氮經說明為隨意地經至多2個非氫取代基取代，假設胺基氮為一級氮，則該氮隨意地經至多2個非氫取代基取代，而假設胺基氮為二級氮，則該胺基氮隨意地經至多僅1個非氫取代基取代。
連接至多部分取代基之字首僅適用於第一部分。用於例證之術語〝烷基環烷基〞含有兩個部分：烷基和環烷基。因此，在(C1-C6)烷基(C3-C10)環烷基上的(C1-C6)字首意指烷基環烷基之烷基部分含有從1至6個碳原子；(C1-C6)-字首不說明環烷基部分。用於進一步例證之鹵烷氧基烷基上的字首〝鹵基〞指示烷氧基烷基取代基之僅烷氧基部分經一或多個鹵素取代基取代。若鹵素取代僅發生在烷基部分上，則取代基可說明為〝烷氧基鹵烷基〞。若鹵素取代係發生在烷基部分及烷氧基部分二者上，則取代基可說明為〝鹵烷氧基鹵烷基〞。
如本文所使用的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可稱為〝本發明化合物〞。此等術語亦經定義以包括式I、II、III、IV、V、VI和VII的所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶和非結晶形式、同晶型體、多晶型物及代謝物。例如，式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物及其醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化 及溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，則複合物具有與濕度無關的明確定義之化學計量。然而，當微弱地結合溶劑或水時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，則水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件而定。在此等例子下，以非化學計量為準。
本文所揭示之化合物的〝代謝物〞為化合物代謝時所形成之該化合物的衍生物。術語〝活性代謝物〞為化合物代謝時所形成之該化合物的生物活性衍生物。如本文所用之術語〝經代謝〞係指特定物質由有機體改變之過程的總和(包括但不限於水解反應及由酵素催化之反應，諸如氧化反應)。因此，酵素可使化合物產生特定的結構變化。例如，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉移酶催化活化之葡萄糖酸酸分子轉移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基。關於代謝的其他資訊可自Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)獲得。本文所揭示之化合物的代謝物可藉由將化合物投予宿主且分析宿主之組織樣品；或藉由以肝細胞於試管內培育化合物且分析所得化合物來鑑別。兩種方法為此項技術中所熟知。在一些實施態樣中，化合物的代謝物係藉由氧化過程而形成且相當於對應之含羥基化合物。在一些實施態樣中，將化合物代謝成藥理活性代謝物。
在一些實施態樣中，可將本文所述之化合物製備成前藥。〝前藥〞係指於活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥 通常是有用的，因為其可在一些情形下比母體藥物更容易投予。前藥可例如藉由口服投予而具有生物利用率，而母體藥物則不行。前藥在醫藥組成物中亦可具有超越母體藥物的改進之溶解度。前藥的實例可為(非限制)以酯(〝前藥〞)投予的本文所述之化合物，以促進跨越細胞膜(水溶解度在此處不利於移動性)的傳輸，但是一旦於細胞內(水溶解度在此處是有助益的)，其接著經代謝水解成羧酸(活性實體)。前藥的另一實例可為與酸基團鍵結之短肽(聚胺基酸)，肽在細胞內代謝以顯現活性部分。在特定的實施態樣中，在活體內投予時，前藥係經化學轉化成化合物的生物、醫藥或治療活性形式。在特定的實施態樣中，前藥係藉由一或多個步驟或過程而經酵素代謝成化合物的生物、醫藥或治療活性形式。為了製造前藥而使醫藥活性化合物改質，使得在活體內投予時再產生活性化合物。前藥可經設計以改變藥物的代謝穩定性或輸送特徵，遮蔽副作用或毒性，改進藥物風味或改變藥物的其他特徵或性質。藉助於活體內藥力學過程及藥物代謝的知識，一旦已知醫藥活性化合物，那些熟習此項技術者可設計化合物的前藥。(參見例如Nogrady之(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392；Silverman之(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401；Saulnier等人之(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)。
本文所述之化合物的前藥形式包括在申請專利範圍的範疇內，其中前藥係於活體內代謝以產生如本文所提出之衍生物。在一些例子中，一些本文所述之化合物可為另一衍生物或活性化合物的前藥。
前藥常常是有用的，因為其可在一些情形下比母體藥物更容易投予。前藥可例如藉由口服投予而具有生物利用率，而母體藥物則不行。前藥在醫藥組成物中亦可具有超越母體藥物的改進之溶解度。前藥可經設計為可逆式藥物衍生物，用作為增強藥物輸送至特定位置組織的改質劑。在一些實施態樣中，前藥的設計增加有效的水溶解度。參見例如Fedorak等人之Am.J.Physiol.,269：G210-218(1995)；McLoed等人之Gastroenterol,106：405-413(1994)；Hochhaus等人之Biomed.Chrom.,6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard之Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人之Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人之J.Pharm.Sci.,64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部皆以彼之全文併入本文中。
本發明化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文可使用實線、實楔形或虛楔形描述。用於 描述至不對稱碳原子之鍵的實線意指包括在該碳原子上所有可能的立體異構物(例如，特定的鏡像異構物、外消旋混合物等等)。用於描述至不對稱碳原子之鍵的實楔形或虛楔形意指僅有意包括所示之立體異構物。有可能使本發明化合物可含有一個以上的不對稱碳原子。在該等化合物中，用於描述至不對稱碳原子之鍵的實線意指有意包括所有可能的立體異構物。例如，意欲使本發明化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或其外消旋物及混合物出現，除非另有其他陳述。用於描述至本發明化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵的實線及用於描述至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵的實或虛楔形意指有非鏡像異構物之混合物的存在。
本發明化合物之立體異構物包括本發明化合物(包括顯出一種類型以上的異構現象之化合物)的順式和反式異構物、光學異構物(諸如R和S鏡像異構物、非鏡像異構物)、幾何異構物、旋轉異構物、構象異構物及互變異構物；及其混合物(諸如外消旋物和非鏡像異構物對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋性(例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何外消旋物結晶時，則可能有兩種不同類型的晶體。第一類型為上文述及之外消旋化合物(真正的外消旋物)，其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為外消旋混合物或晶團，其中產 生兩種具有等莫耳量的晶體形式，各包含單一鏡像異構物。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與那些於本文以式I、II、III、IV、V、VI或VII所列舉者相同，但事實上將一或多個原子以具有與經常在自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯之同位素，諸如但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。特定的經同位素標記之式(I)和式(II)之化合物(例如，那些併入放射活性同位素(諸如3H和14C)之化合物)可用於藥物及/或基質組織分佈檢定中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素係以其容易製備及可檢測性而特別佳。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可由於更大的代謝穩定性而供給特定的治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，及因此在一些環境中可能較佳。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來進行在下文流程中及/或實施例及製法中所揭示之程序而製得。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽的形式使用。取決於特定化合物而定，化合物之鹽可由於鹽的物理性質中之一或多者而為有利的，諸如增強在不同溫度及濕度下的醫藥穩定性，或在水或油中的所欲溶解度。在一些事例中，化合物之鹽亦可用作為分離、純化及/或解析 化合物之輔助劑。
在意欲以鹽投予病患時(與例如於試管內使用的背景對照)，該鹽較佳為醫藥上可接受的。術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指藉由將式(I)及式(II)之化合物與酸或鹼組合而製得的鹽，該酸之陰離子或該鹼之陽離子通常被視為適合於人類消耗。醫藥上可接受之鹽特別用作為本發明方法之產物，因為其相對於母體化合物而具有更大的水溶解度。在醫藥中使用的本發明化合物之鹽為無毒的〝醫藥上可接受之鹽〞。包含在術語〝醫藥上可接受之鹽〞內的鹽係指通常藉由將游離鹼與適合的有機酸或無機酸反應而製得的本發明化合物之無毒性鹽。
本發明化合物之適合的醫藥上可接受之酸加成鹽在可能時包括那些自下列的酸所衍生之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；及有機酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適合的有機酸通常包括但不限於脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類別的有機酸。
適合的有機酸之特定實例包括但不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二 酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽(pamoate))、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽(sufanilate)、環己胺基磺酸鹽、藻糖酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽和十一烷酸鹽。
此外，在本發明化合物帶有酸性部分時，其適合的醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，亦即鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合有機配位體所形成之鹽，例如四級銨鹽。在另一實施態樣中，鹼鹽係從形成無毒性鹽之鹼所形成，包括鋁、精胺酸、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺、乙醇胺、胺基丁三醇和鋅鹽類。
有機鹽可自二級、三級或四級胺鹽製得，諸如胺基丁三醇、二乙胺、N,N'-苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。鹼性含氮基團可以下列之劑四級銨化：諸如低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如，甲 基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(亦即二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(亦即癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(亦即苯甲基和苯乙基溴化物)及其他者。
在一個實施態樣中，亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
化合物
在適合於本文所述之方法中使用的化合物之以下說明中，述及之標準的化學術語之定義可見於參考著作中(若在本文未另外以其他方式定義時)，包括Carey和Sundberg之"Advanced Organic Chemistry 4th Ed."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York。使用此項技術領域的一般熟習範圍內習知的以下方法：質譜術、NMR、HPLC、蛋白質化學、生化、重組體DNA技術及藥理學方法，除非另有其他指示。與本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學和醫藥化學有關所使用之命名，及該等的實驗室程序和技術為那些此項技術中已知者，除非提供具體的定義。標準的技術可被用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配和遞送，及治療病患。
在特定的實施態樣中，本文所述之本發明化合物對RORγ的選擇超越RORα及/或RORβ。
在本文所述之方法中所使用的RORγ之抑制劑化合物 通常係在試管內檢定法中鑑別或特徵化，例如非細胞生化檢定法或細胞功能檢定法。此等檢定法有用於測定該化合物的試管內IC50。在一些實施態樣中，本文所述之方法所使用的RORγ抑制劑化合物抑制RORγ活性，具有少於25μM之試管內IC50(例如，少於20μM，少於10μM，少於1μM，少於0.5μM，少於0.4μM，少於0.3μM，少於0.1，少於0.08μM，少於0.06μM，少於0.05μM，少於0.04μM，少於0.03μM，少於少於0.02μM，少於0.01，少於0.008μM，少於0.006μM，少於0.005μM，少於0.004μM，少於0.003μM，少於少於0.002μM，少於0.001，少於0.00099μM，少於0.00098μM，少於0.00097μM，少於0.00096μM，少於0.00095μM，少於0.00094μM，少於0.00093μM，少於0.00092或少於0.00090μM)。在一些實施態樣中，RORγ抑制劑化合物為示例中所述之化合物。
本文所述者為式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物。本文所述者亦為此等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥活性代謝物及醫藥上可接受之前藥。提供包括至少一種此等化合物或此等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥活性代謝物或醫藥上可接受之前藥的醫藥組成物。在一些實施態樣中，當本文所揭示之化合物含有可氧化的氮原子時，則氮原子可以此項技術中熟知的方法轉化成N-氧化物。在特定的實施態樣中，亦提供具有以式I、II、III、IV、 V、VI和VII代表的結構之化合物的異構物及經化學保護之形式。
本發明的一個態樣關於式I、II、III、IV、V、VI或VII之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物，其中Y為氫、鹵基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥烷基、(C1-C5)烯基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)羥鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)鹵烷氧基；R1為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基或(C1-C6)鹵烷基； X為或 R2為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基或雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、-N(R)C(=O)R、-CH2C(=O)R、-CH2C(=O)OR、-CH2OC(=O)R、-CH2C(=O)NR2、-CH2N(R)C(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2NR2、-N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A；R於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C3-C8)環烷基或(C3-C8)雜環烷基；或其中氮經兩個R基團取代，該兩個R基團可與彼等連接之氮原子一起形成4-、5-、6-或7-員飽和(C3- C8)雜環烷基，當如此形成時，其可隨意地經一、二或三個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)鹵烷基和=O；A於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基和雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R；W為或，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基和(C1-C6)鹵烷基；R3為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、雜芳基、C(=O)R4、C(=O)OR4、C(=O)N(R5)2或S(=O)2R4，該等基團隨意地經一、二、 三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A；R4為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)NR2、-N(R)C(=O)R、-CH2C(=O)R、-CH2C(=O)OR、-CH2OC(=O)R、-CH2C(=O)NR2、-CH2N(R)C(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2NR2、-N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A；及R5於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組： 氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A；或其中氮經兩個R基團取代，該兩個R5基團可與彼等連接之氮原子一起形成4-、5-、6-或7-員飽和C3-8雜環烷基，當如此形成時，其可隨意地經一、二或三個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基和=O。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式I代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式II代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前 藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式III代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式IV代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式V代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式VI代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中化合物係以式VII代表或為其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R1為氫。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R1為(C1-C6)烷基。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R1為甲基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中Y為氫。在特定的實施態樣中，本發明關於前 述化合物中之任一者，其中Y為(C1-C3)烷基。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中Y為甲基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為或。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X係選自由下列者所組成之群組： 及。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X係選自由下列者所組成之群組： 及。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為；及W為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X 為；W為；及R3為-C(=O)R4。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為或。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X係選自由下列者所組成之群組：
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為；及W為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為；W為；及R3為-C(=O)R4。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為(C1-C6)烷基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其 中R2為(C1-C6)烷基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR2、S(=O)2R、S(=O)2NR2、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為(C3-C8)環烷基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為(C3-C8)環烷基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR2、S(=O)2R、S(=O)2NR2、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任 一者，其中R2為(C3-C8)雜環烷基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為芳基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、 C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為苯基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為雜芳基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為吡啶基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、羥基、-OR、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷氧基、(C1-C4)羥烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的 取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基和(C1-C6)鹵烷基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為經甲基取代之。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R3為-C(=O)R4。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W係選自由下列者所組成之群組： 及。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R3為-S(=O)2R4。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任 一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基和(C1-C6)鹵烷基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基和(C1-C6)鹵烷基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基和(C1-C6)鹵烷基。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為芳基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵 烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為雜芳基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為吡唑基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、 CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為嘧啶基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-C(=O)R4。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-C(=O)OR4。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-S(=O)2R4。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-C(=O)N(R5)2；及R5於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基)(C1-C6)烷基和(C3-C8)雜環烷基)(C1-C6)烷基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處 獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)NR2、-N(R)C(=O)R、-CH2C(=O)R、-CH2C(=O)OR、-CH2OC(=O)R、-CH2C(=O)NR2、-CH2N(R)C(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2NR2-、-N(R)S(=O)2R、-A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-C(=O)N(R5)2；及R5於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、芳基和雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R3為-C(=O)N(R5)2；且兩個R5基團與彼等連 接之氮原子一起形成4-、5-、6-或7-員飽和C3-8雜環烷基，其經一、二或三個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基和=O。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基，該等基團經氰基取代且進一步隨意地經額外一、二、三或四個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4) 羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為芳基或雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為芳基或雜芳基，該等基團經氰基取代且進一步隨意地經一、二、三或四個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧 基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2、N(R)S(=O)2R、A和-CH2A。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為苯基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為苯基，其經氰基取代且進一步隨意地經額外一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、 CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為吡啶基，其隨意地經一、二、三、四或五個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R4為吡啶基，其經苯基取代且進一步隨意地經額外一、二、三或四個於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、-NR2、(R2N)(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、C(=O)R、C(=O)OR、OC(=O)R、C(=O)NR2、N(R)C(=O)R、CH2C(=O)R、CH2C(=O)OR、CH2OC(=O)R、CH2C(=O)NR2、CH2N(R)C(=O)R、S(=O)2R、S(=O)2NR2和-N(R)S(=O)2R。
在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任 一者，其中R於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C3-C8)環烷基和(C3-C8)雜環烷基。在特定的實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R於各出現處獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C4)烷基。
本發明的另一實施態樣為選自由實施例1-95之化合物所組成之群組的化合物及其醫藥上可接受之鹽。
治療應用
設想式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物對受免疫性病症或發炎性病症所苦之對象提供治療效益。據此，本發明的一個態樣提供一種治療選自由免疫性病症或發炎性病症所組成之群組的病症之方法。該方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物投予需要其之對象，以改善病症的徵候，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII係如上文所述。在特定的實施態樣中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物為上述實施態樣中之一者所定義之化合物。
在特定的實施態樣中，病症為免疫性病症。在特定的其他實施態樣中，病症為發炎性病症。在特定的其他實施態樣中，病症為自體免疫性病症。在特定的其他實施態樣中，病症為類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病、發炎性腸病、 多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、重症肌無力、修格連氏症候群、硬皮病、潰瘍性結腸炎、哮喘或表皮增生。
在特定的其他實施態樣中，病症為軟骨發炎、骨退化、關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節性幼年型類風濕性關節炎、多關節性幼年型類風濕性關節炎、全身發病性幼年型類風濕性關節炎、幼年型關節黏連性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型反應性關節炎、幼年型雷德氏(Reter’s)症候群、SEA症候群、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑性狼瘡症、幼年型血管炎、少關節性類風濕性關節炎、多關節性類風濕性關節炎、全身發病性類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、雷德氏症候群、皮肌炎、牛皮癬性關節炎、血管炎、肌炎、多肌痛、皮肌炎、骨關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫、動脈炎、多肌痛性風濕、類肉瘤病、硬化症、原發性膽道硬化症、硬化性膽管炎、皮膚炎、異位性皮膚炎、動脈粥樣硬化症、史迪爾氏(Still’s)症、慢性阻塞性肺臟疾病、奇蘭-巴瑞氏(Guillain-Barre)症、I型糖尿病、葛瑞夫茲氏(Graves’)症、愛迪生氏(Addison’s)症、雷諾氏(Raynaud’s)現象、自體免疫性肝炎、牛皮癬性表皮增生、斑塊狀牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰性牛皮癬、紅皮症形牛皮癬或與病原性淋巴細胞活性相關 聯或源自於其之免疫性病症。在特定的實施態樣中，牛皮癬為斑塊狀牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰性牛皮癬或紅皮症形牛皮癬。
在特定的其他實施態樣中，病症為非感染性葡萄膜炎、貝歇特氏(Behcet’s)病或福格特-小柳-原田氏(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群。
本發明的另一態樣係提供式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物用於製造藥劑的用途。在特定的實施態樣中，該藥劑係用治療本文所述之病症。
本發明的另一態樣提供式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物用於治療醫學病症的用途，此醫學病症係如本文所述。
再者，設想式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可抑制RORγ之活性。據此，本發明的另一態樣係提供一種抑制RORγ活性之方法。該方法包含將RORγ暴露於有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物，以抑制該RORγ，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII係如上文所述。在特定的實施態樣中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
再者，設想式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可降低對象中的介白素-17(IL-17)量。IL-17為影響許多生物功能的細胞激素，包括誘發及調介發炎前反應。據此，本發明的另一態樣係提供一種降低對象中的IL-17 量之方法。該方法包含將有效量的I之化合物投予對象，降低對象中的IL-17量，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII係如上文所述。在特定的實施態樣中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
在特定的實施態樣中，對象為人類。在特定的實施態樣中，投予化合物降低在對象中由Th-17細胞所產生的IL-17量。改變由例如Th-17細胞所產生的IL-17量可使用文獻中所述之程序測量，諸如ELISA檢定法或細胞內染色檢定法。
再者，設想式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可抑制對象中的IL-17之合成。據此，本發明的另一態樣係提供一種抑制對象中的IL-17合成之方法。該方法包含將有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物投予對象，以抑制對象中的IL-17之合成，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII係如上文所述。在特定的實施態樣中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
上文的發明內容說明提供本文所使用之變量的定義之多種實施態樣。申請案具體地設想此等變量的所有組合。
組合療法
本發明的另一態樣提供組合療法。例如，式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物或其醫藥上可接受之鹽可 與額外的治療劑組合使用，以治療醫學病症，諸如與不當的IL-17路徑活性相關的醫學病症。示例之額外的治療劑包括例如(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)選擇性COX-2抑制劑，諸如塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib)；(4)其他用於治療發炎疾病及自體免疫疾病之藥劑，包括例如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立賓(mizoribine)、氯苯紮利(lobenzarit)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、d-青黴胺、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、非經腸金製劑(parenteral gold)、口服金製劑(oral gold)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、里福司特(Lymphostat)-B、BAFF/APRIL抑制劑、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模擬物；(5)白三烯生物合成抑制劑，諸如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo)或羅氟司特(roflumilast)；(8)抗組胺HI受體拮抗劑；(9)od-和oc2-腎上腺素受體促效劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體促效劑；(12)似胰島素生長因子I型(IGF-1)模擬物；(13)糖皮質激素；(14)激酶抑制 劑，諸如傑納斯激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK、Syk或IKK2之抑制劑；(15)B細胞靶定生物製劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共刺激調節物，諸如阿巴塔西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑或介白素受體抑制劑，諸如IL-1抑制劑阿那白滯素(anakinra)、IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制劑優特克單抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗體、抗-IL21抗體或抗-IL22抗體；(19)S1P1促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干擾素，諸如干擾素β1；(21)整合素(integrin)抑制劑，諸如那塔珠單抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin)、環孢素(cyclosporin)和塔克莫司(tacrolimus)；(23)非類固醇抗發炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)和硫洛芬(tioxaprofen))、乙酸 衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟苯水楊酸(diflunisal)和氟苯沙酸(flufenisal))、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮(pyrazolone)(阿紮丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(苯基butazone))；(24)NRF2路徑活化劑，諸如反丁烯二酸衍生物、BG-12；及(25)趨化因子或趨化因子受體抑制劑，諸如CCR9拮抗劑。
在特定的實施態樣中，額外的治療劑係選自由皮質類 固醇、維生素D3、黏合素和類視色素所組成之群組。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為皮質類固醇。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為維生素D3。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為黏合素。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為類視色素。
式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物與額外的治療劑之量及相對投予時程可經選擇以達成所欲組合治療效果。例如，當以組合療法投予需要此等投予之病患時，則組合中的治療劑或包含治療劑之醫藥組成物或組成物類可以任何順序投予，諸如依序、並行、一起、同時及類似者。再者，例如式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物可在額外的治療劑發揮其預防或治療效果的期間投予，或反之亦然。
在組合療法中所使用之活性成分的劑量及劑量制度可由主治醫師決定。在特定的實施態樣中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物與額外的治療劑係以一般所使用之劑量投予，這是在該等藥劑被用作為治療病症之單一療法時。在其他的實施態樣中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物與額外的治療劑係以低於一般所使用之劑量的劑量投予，這是在該等藥劑被用作為治療病症之單一療法時。在特定的實施態樣中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物與額外的治療劑係存在於相同的組成物中，其適合於口服投予。
在特定的實施態樣中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物與額外的治療劑可加成或協同起作用。協同組合可容許組合療法的一或多種藥劑使用較少的劑量及/或一或多種藥劑使用較低的投予頻率。一或多種藥劑以較少的劑量或較低的頻率投予可降低療法的毒性而不減低療法的功效。
本發明的另一態樣為包含治療有效量的式I、II、III、IV、V、VI或VII中之任一者的化合物、醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑及隨意地至少一種上文列示之額外的治療劑之套組。
醫藥組成物及給藥考量
本發明化合物通常係以有效治療如本文所述之病況的量投予。本發明化合物係藉由任何適合的途徑以適用於此途徑之醫藥組成物形式及以有效於意欲治療之劑量投予。治療醫學病況的進展所需之化合物的治療有效劑量係由一般熟習此項技術者使用醫藥技術熟悉的臨床前及臨床方法輕易地確定。如本文中所用之術語〝治療有效量〞係指減輕欲治療之病症的徵候中之一或多者至一定程度所投予之化合物的量。
如本文所用之術語〝治療(treating)〞意指逆轉、緩和、抑制此術語應用之病症或病況或此等病症或病況的一或多種徵候的進展或預防，除非另有其他指示。如本文所用之術語〝治療(treatment)〞係指如剛於上文定義之 〝治療(treating)〞的治療行為，除非另有其他指示。術語〝治療(treating)〞亦包括對象之輔助及新輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
如上文所指示，本發明提供醫藥組成物，其包含與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配之治療有效量的上文所述化合物中之一或多者。醫藥組成物可經特別調配而以固體或液體形式投予，包括那些適用於以下投予之形式：(1)經口投予，例如浸劑(drench)(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，那些靶定於經頰、舌下和全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、粒劑、施予舌之糊劑；(2)非經腸投予，例如以例如無菌溶液或懸浮液、或持續型釋放調配物經皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施予，例如以乳膏、軟膏或控制型釋放貼片或噴霧劑施予皮膚；(4)陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳膏或泡沫劑；(5)舌下；(6)經眼；(7)經皮；或(8)經鼻。
在本文所使用之詞句〝醫藥上可接受〞係指那些在合理的醫學判斷範疇內適合與人類及動物組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的利益/風險比之化合物、材料、組成物及/或劑型。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包膜劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、保存劑及抗氧化劑亦可存在於組成物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基洋茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似者；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似者。
本發明調配物包括那些適合於經口、經鼻、局部(包括經頰和舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投予之調配物。調配物可方便以單位劑型呈現且可以藥學技術中熟知的任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分量將取決於欲治療之宿主、特定投予模式而改變。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分量通常為產生治療效果的化合物量。此量在100%之中通常在從約0.1%至約99%，較佳為從約5%至約70%，最佳為從約10%至約30%之活性成分的範圍內。
在特定的實施態樣中，本發明調配物包含選自由下列者所組成之群組的賦形劑及本發明化合物：環糊精、纖維素、脂質體、微胞形成劑(例如，膽汁酸)及聚合物載劑(例如，聚酯和聚酐)。在特定的實施態樣中，前述調配物使得本發明化合物具有口服生物利用率。
製備該等調配物或組成物之方法包括使本發明化合物與載劑及隨意的一或多種附屬成分締合之步驟。調配物通 常係藉由使本發明化合物與液體載劑或細碎狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合且若必要時接著使產物成形而製得。
適合於經口投予之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、粒劑形式，或呈水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式，或呈水包油型或油包水型液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑形式(使用惰性基質，諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，及/或呈漱口劑形式及類似者，各者含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑投予。
在用於經口投予之本發明的固體劑型中(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、散劑、粒劑、口含錠及類似者)，活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)和月桂基硫酸鈉；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇、單硬脂酸甘 油酯和非離子界面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸和其混合物；(10)著色劑；及(11)控制型釋放劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的例子中，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。類似型式的固體組成物亦可被用作為使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者的賦形劑之軟殼和硬殼明膠膠囊中的填充劑。
錠劑可藉由隨意地與一或多種附屬成分一起壓縮或模製而製得。壓縮之錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、崩解劑(例如，澱粉羥乙酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑而製得。模製之錠劑可藉由在適合機器中模製以惰性液體稀釋劑弄濕之粉末狀化合物的混合物而製得。
本發明的醫藥組成物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣錠、膠囊、丸劑和粒劑)可隨意地刻痕或製備成具有包膜及殼層，諸如腸溶性包膜及醫藥調配技術中熟知的其他包膜。該等劑型亦可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所欲釋放輪廓、其他的聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配，以便提供緩慢或控制釋放其中的活性成分。該等劑型可經調配用於快速釋放，例如經冷凍乾燥。該等劑型可藉由例如經由細菌截留過濾器(bacferia- retaining filter)過濾或藉由在臨用前併入可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌。該等組成物亦可隨意地含有遮光劑且可為隨意地以延遲方式僅僅或優先釋放活性成分於胃腸道的特定部位之組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。活性成分亦可呈微包封形式，若適當時與上述賦形劑中之一或多者。
本發明化合物的經口投予之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分以外，液體劑型可含有此項技術中常使用的惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、溶解劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、風味劑及保存劑。
除了活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
經直腸或經陰道投予之本發明的醫藥組成物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明化合物與 一或多種適合的無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合而製得，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，而因此熔融於直腸或陰道腔內及釋放活性化合物。
適合於陰道投予之本發明調配物亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物，其含有諸如此項技術中已知為適當的載劑。
經局部或經皮投予本發明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與任何可能需要的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。
除了本發明的活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除了本發明化合物以外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用的推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷和丙烷。
經皮貼片具有提供控制本發明化合物遞送至身體的加成優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當的介質中而製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物 分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及類似者亦涵蓋於本發明的範疇內。適合於局部投予眼睛的調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合載劑中。適合於眼部或耳部投予之典型的調配物可呈於pH經調節之等滲壓無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼部及耳部投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(亦即可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和生物不可降解(亦即聚矽氧)的植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體。可將聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠(gelan gum))與保存劑(諸如氯化烷基二甲基苯甲銨(benzalkonium chloride)一起併入。此等調配物亦可藉由離子導入法遞送。
用於鼻內投予或以吸入投予之本發明活性化合物方便由病患按壓或泵取而從泵噴霧容器以溶液或懸浮液形式遞送，或使用適合的推進劑從加壓容器或噴灑器呈氣溶膠噴霧形式遞送。適合於鼻內投予之調配物典型地以乾粉末形式(單獨，呈混合物，例如與乳糖的乾摻合物，或呈混合之組份粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)從乾粉末吸入器投予，或使用或不使用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)從加壓容 器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學之霧化器，以產生細微霧氣)或噴灑器而呈氣溶膠噴霧形式投予。鼻內使用的散劑可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
適合於非經腸投予之本發明的醫藥組成物包含與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲壓水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用前重組成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑組合的一或多種本發明化合物，該等組成物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與意欲接受者之血液等滲壓的溶質、或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明的醫藥組成物中之適合的水性和非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)和其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)。適當的流動性可例如藉由使用包膜材料(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
該等組成物亦可含有佐劑，諸如保存劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物在主題化合物上作用可藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及類似者)來確保。可能亦希望包括等滲壓劑於組合物中，諸如糖、氯化鈉及類似者。此外，可注射的醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑來 達成，諸如單硬脂酸鋁和明膠。
在一些例子中，為了延長藥物效應，希望減慢皮下或肌肉內注射的藥物吸收。此可藉由使用具有差的水溶解性之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。接著藥物的吸收速率係取決於其溶解速率，而溶解速率依次可取決於晶體大小及結晶形式。非經腸投予之藥物形式的延遲吸收或者藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射的積存形式(depot form)係藉由主題化合物在生物可降解的聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成微膠囊基質而製得。取決於藥物對聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射的積存調配物亦藉由將藥物埋置於與身體組織相容的脂質體或微乳液中而製得。
當本發明化合物以藥物投予人類及動物時，其可以自身給出或以含有例如0.1至99%(更佳為10至30%)之活性成分與醫藥上可接受之載劑組合的醫藥組成物給出。
本發明的製劑可經口、非經腸、局部或直腸給出。該等製劑當然以適合於各投予途徑之形式給出。例如，該等製劑係以錠劑或膠囊形式投予，藉由注射、吸入、眼部洗劑、軟膏、栓劑等等形式投予，藉由注射、輸注或吸入投予，藉由洗劑或軟膏經局部投予，及藉由栓劑經直腸投予。以經口投予較佳。
如本文所使用之詞句〝非經腸投予(parenteral administration及administered parenterally)〞意指除了經腸及局部投予以外通常藉由注射進行的投予模式，且包括但不限於經靜脈內、肌肉內、動脈內、脊髓腔內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射及輸注。
如本文所使用之詞句〝全身性投予(systemic administration、administered systemically)〞及〝末梢投予(peripheral administration、administered peripherally)〞意指化合物、藥物或其他材料除了直接至中樞神經系統以外的投予，使得其進入病患系統且因此進行代謝及其他類似過程，例如皮下投予。
該等化合物可藉由任何適合的投予途徑投予人類及其他動物以供治療，包括經口、經鼻(如以例如噴霧劑)、直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如以散劑、軟膏或滴劑，包括經頰和舌下)。
與所選擇之投予途徑無關，可以適合的水合形式及/或本發明的醫藥組成物使用的本發明化合物係藉由那些熟習此項技術者已知的習知方法調配成醫藥上可接受之劑型。
可改變本發明的醫藥組成物中之活性成分的實際劑量值，以獲得有效達成對特定病患、組成物及投予模式所欲治療反應而對病患沒有毒性的活性成分量。
所選擇之劑量值係取決於各種因素而定，包括所使用 之特定的本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投予途徑、投予時間、欲使用之特定化合物的排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所使用之特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料、欲治療之病患的年齡、性別、體重、病況、一般健康和先前病史、及醫學技術中熟知的類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定且開出所需之有效量的醫藥組成物。例如，醫師或獸醫可以醫藥組成物中所使用之本發明化合物的劑量比為了達成所欲治療效果所需之劑量低的值開始，且逐漸增加劑量，直至達成所欲效果為止。
本發明化合物之適合的日劑量通常為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量通常取決於上述因素而定。化合物較佳地以約0.01毫克/公斤至約200毫克/公斤，更佳為約0.1毫克/公斤至約100毫克/公斤，甚至更佳為約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤投予。
當本文所述之化合物與另一藥劑(例如，作為增感劑)共同投予時，則有效量可能低於單獨使用藥劑時的量。
若有要求時，活性化合物的有效日劑量可在整天以適當的間隔分開投予的二、三、四、五、六或更多子劑量投予，隨意地以單位劑型。較佳的給藥為每天投予一次。
本發明進一步提供單位劑型(諸如錠劑或膠囊)，其包含用於治療免疫或發炎性病症(諸如本文所述之特定的 免疫性病症或發炎性病症中之一)之治療有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者的化合物或本文所述之特定化合物、或醫藥上可接受之鹽。
通用的合成流程及程序
式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可藉由下述方法連同有機化學技術中已知的合成方法，或那些一般熟習此項技術者熟悉的修改及導出方法而製得。本文所使用之起始材料係於市場上取得或可以此項技術中已知的慣例方法製得(諸如那些在標準參考書籍中所揭示之方法，諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI冊(由Wiley-Interscience出版))。較佳的方法包括但不限於那些下述方法。
在以下的合成順序中之任一者期間，可能需要及/或希望保護受影響的分子中之任一者上的敏感性或反應性基團。此保護可藉助習知的保護基團達成，諸如那些在T.W.Greene之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述者，將該等特此併入本文以供參考。
式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物，或其醫藥上可接受之鹽可根據下文討論之反應流程而製得。在流 程中的取代基係如上文所定義，除非另有其他指示。產物的分離及純化係以一般技術之化學家已知的標準程序實現。
熟習此項技術者應瞭解在流程、方法及實施例中所使用之各種符號、上標和下標係以方便呈示及/或反映該等在流程中引入的順序而使用，並不意欲為必須對應於所附申請專利範圍中的符號、上標或下標。流程為有用於合成本發明化合物之方法的代表。該等流程不以任何方式限制本發明之範疇。
式I、II、III、IV、V、VI和VII之化合物可以單一鏡像異構物或個別的鏡像異構之混合物(包括外消旋混合物)製得。優先從個別的鏡像異構之混合物或外消旋混合物獲得單一鏡像異構物之方法為那些一般熟習有機化學技術者所熟知。此等方法包括但不限於優先結晶非鏡像異構性鹽(例如，酒石酸鹽或樟腦磺酸鹽)；藉由掌性非外消旋試劑共價衍生，接著以常見的方法(例如，結晶、層析分離或蒸餾)分離所得非鏡像異構物；及經化學轉化成非外消旋化合物，模擬移動床技術或使用掌性靜止相的高/中壓液相層析術或超臨界流體層析術。該等技術可對攜有立體生成中心的最終本發明化合物或本發明化合物的任何中間物進行。同樣地，為了促進以上述方法中之任一者進行的分離，攜有立體生成中心的本發明化合物或本發明化合物的任何中間物可與非掌性試劑短暫地反應，分離且接著以標準的合成技術再轉化成非外消旋化合物。
式(I)之化合物可如流程A中所述而製得。以5-硝基-1H-吲哚(A-1，Y=H)與4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯之縮合供給A-2。接著將吲哚氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供A-3。A-3之氫化作用提供式A-4之化合物。所得胺A-4可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺，或A-4可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素。在氮保護基的去保護之後，中間物A-6可經由常見的胺轉變而轉變成式A-7之化合物(式I)，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用，尿素形成作用及還原胺基化作用。同樣地，以4-甲基-5-硝基-1H-吲哚(A-1，Y=Me)開始及接著以類似的步驟提供式A-7之化合物(Y=Me)。
式(I)之化合物或者可如流程B中所述而製得。中間物A-4可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成式B-1之磺醯胺。在氮保護基的去保護之後，中間物B-2可經由常見的胺轉變而轉變成式B-3之化合物(式I)，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(I)之化合物或者可如流程C中所述而製得。去保護在A-3中的氮保護基，以供給胺C-1，接著藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺，以提供式C-2之化合物。中間物C-2之氫化作用提供式C-3之化合物。所得胺C-3可經由用於磺醯胺形成作用、醯胺形成作用或尿素形成作用之常見程序而轉變成式(I)之化合物。
式(I)之化合物或者可如流程D中所述而製得。以5-硝基-1H-吲哚(A-1)與3-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯之 縮合供給D-1。接著將吲哚氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供D-2。以D-2之氫化作用提供式D-3之化合物。所得胺D-3可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或D-3可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或D-3可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)。在氮保護基的去保護之後，中間物D-5可經由常見的胺轉變而轉變成式D-6之化合物(式I)，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(I)之化合物或者可如流程E中所述而製得。將 5-硝基-1H-吲哚(A-1)鹵化，以供給溴化物E-1。以E-1與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯的經鈀調介之偶合反應提供E-2。接著將吲哚氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供E-3之化合物。以E-3之氫化作用提供式E-4之化合物。所得胺E-4可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或E-4可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或E-4可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)。在氮保護基的去保護之後，中間物E-6可經由常見的胺轉變而轉變成式E-7之化合物(式I)，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(II)之化合物可如流程F中所述而製得。以5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(F-1)之碘化反應，接著將氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供式F-2之化合物。以F-2與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯的經鈀調介之偶合反應提供式F-3之化合物。以F-3之氫化作用提供式F-4之化合物。所得胺F-4可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或F-4可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或F-4可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)。在氮保護基的去保護之後，中間物F-6可經由常見的胺轉變而轉變成式F-7之化合物，包括醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(III)或式(IV)之化合物可如流程G中所述而製得。以中間物G-1(其中X=N，Y=CH或X=CH，Y=N)之胺保護作用，接著以氫化作用及閉環-消去反應提供式G-3之化合物。以G-3之碘化反應提供式G-4之化合物，接著在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供式G-5之化合物。以G-5與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯醯胺的經鈀調介之偶合反應提供式G-6之化合物。以G-6之氫化作用提供式G-7之化合物。所得胺G-7可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或G-7可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或G-7可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺 (Z=SO2)，以提供式G-8之化合物。
式(V)之化合物可如流程H中所述而製得。以2,4-二氯-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(H-1)之還原脫鹵化反應提供H-2，接著碘化以提供化合物H-3。將氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供式H-4之化合物。以H-4與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯醯胺的經鈀調介之偶合反應提供式H-5之化合物。以H-5之氫化作用提供式H-6之化合物。所得胺H-6可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或H-6可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或H-6可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反 應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)，以提供式H-7之化合物。
式(VI)之化合物可如流程I中所述而製得。將鋰化1-溴-4-氟苯添加至中間物I-1中，以提供酮I-2。以I-2與羥胺之縮合提供羥基亞胺I-3，其在鹼的存在下進行閉環，以提供異唑I-4。以I-4與胺替代物的經鈀調介之胺化反應，接著以氮保護基的去保護作用供給中間物I-5。所得胺I-5可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或I-5可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或I-5可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)。在氮保護基的去保護之後，中間物I-7可經由常見的胺轉變而轉變成式I-8之化合物，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化 作用。
式(VII)之化合物可如流程J中所述而製得。化合物(諸如6-硝基-1H-吲唑(J-1，其中R1為H))可以4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯在無機鹼的存在下烷基化，以提供式J-2之化合物。以J-2之氫化作用提供式J-3之化合物。所得胺J-3可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺(Z=CO)，或J-3可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素(Z=CO)，或J-3可藉由與磺醯氯在鹼的存在下反應而轉變成磺醯胺(Z=SO2)。在氮保護基 的去保護之後，中間物J-5可經由常見的胺轉變而轉變成式J-6之化合物，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(I)之化合物可如流程K中所述而製得。將吲哚(諸如4-甲基-5-硝基-1H-吲哚(K-1，Y=Me))在無機鹼的存在下以碘鹵化，接著將吲哚氮在鹼的存在下以式R1I或R1Br之烷基鹵化物烷基化，以提供式K-2之化合物。以K-2與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-接酸第三丁酯在鈀觸媒存 在下的偶合反應提供式K-3之化合物。在氮保護基的去保護之後，中間物K-4可經由常見的胺轉變而轉變成式K-5之化合物，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。將式K-5之化合物以還原條件處理，以提供K-6。所得胺可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺，或K-6可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉攣成尿素。
式(II)之化合物可如流程L中所述而製得。以L-1之硝化作用提供化合物L-2，接著將其在在鈀觸媒的存下以三甲基鋰處理而轉化成L-3。以吲哚氮的去保護作用，接著以碘化反應提供化合物L-5。以烷基鹵化物(諸如碘 甲烷)的吲哚氮之烷基化反應提供化合物L-6。L-6與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯在鈀觸媒存在下的偶合反應提供化合物L-7。化合物L-7可以還原條件處理，以提供L-8。所得胺可藉由與醯基氯在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉變成醯胺，或L-8可藉由與光氣同等物反應，接著與胺反應而轉變成尿素。在氮保護基的去保護之後，中間物L-10可經由常見的胺轉變而轉變成式L-11之化合物，包括經由醯胺形成作用、磺醯胺形成作用、尿素形成作用及還原胺基化作用。
式(I)之化合物可如流程M中所述而製得。以2-側氧唑啶-3-磺醯氯與式M-1之化合物在吡啶存在下的縮合提供式M-2之化合物。以M-2與一級或二級胺的反應提供式M-3之化合物。
範例
本發明現將概括說明，藉由參考以下的實施例而更輕易地瞭解，該等實施例僅以例證本發明的特定態樣及實施態樣為目的而納入，並不意欲限制本發明。以下例證本發明的各種化合物之合成法。在本發明範疇內的額外化合物可使用在該等實施例中所例證之方法單獨或與此項技術中概括已知的技術組合而製得。
實驗通常在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，特別在使用氧或水分敏感性試劑或中間物的例子中。在適當時通常使用未經進一步純化的商業溶劑及試劑，包括無水溶劑。質譜術數據係自液相層析術-質譜術(LCMS)、大氣 壓化學電離(APCI)或氣相層析術-質譜術(GCMS)儀器記述。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考所使用之氘化溶劑的殘餘波峰而以百萬分點(ppm，δ)表示。偶合常數(J值)係以赫茲記述。
用於其他的實施例或方法中之合成參考程序的反應條件(反應長度及溫度)可能不同。通常在反應之後進行薄層層析術或質譜術，且在適當時進行整理。純化在各實驗之間可能不同：用於溶析劑/梯度之溶劑及溶劑比通常經選擇以提供適當的Rf或滯留時間(RetT)。
在本文使用以下的縮寫：DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲醯胺；NMP：N-甲基吡咯啶酮；BINAP：2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；MeOH：甲醇；TEA：三乙胺；及THF：四氫呋喃。
實施例1 3-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間物-1)。將5-硝基吲哚(5.0克，30.87毫莫耳)及4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯 (18.56克，19.52毫莫耳)添加至MeOH(100毫升)中的新鮮製備之甲醇鈉(5.0克，92.59毫莫耳)中。將反應混合物加熱至回流經24小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的40%之乙酸乙酯)。在大部分的起始材料消耗之後(根據TLC)，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將所獲得的殘餘物以水(100毫升)稀釋，使用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得粗製材料。將粗製化合物使用管柱層析術純化(矽膠，100-200網目)，以供給成為黃色固體的標題化合物(9.0克，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.93(s,1H),8.72(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.71(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),6.20(s,1H),4.18(m,2H),3.64(m,2H),2.58(m,2H),1.45(s,9H)；LCMS：m/e 243.95[M-100]+Boc去保護。
步驟2：4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間物-2)。將NaH(2.1克，52.48毫莫耳，60% w/w於礦油中)在0℃下添加至80毫升THF中的4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間物-1；4.5克，13.12毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在0℃下逐滴添加MeI(3.3毫升，52.48毫莫耳)。接著容許反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的40%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物以添加冰水淬滅且接著使用乙酸乙酯 (2×100毫升)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得成為黃色固體的標題化合物(4.6克，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72(s,1H),8.07(d,J=9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.08(brs,2H),3.86-3.84(m,3H),3.58-3.57(m,2H),2.54(m,2H,Merged),1.44(s,9H)；LCMS：m/e 258.95[M-100]+Boc去保護。
步驟3：4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將Pd/C(0.1公克)添加至50毫升甲醇中的4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(4.5克，12.61毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在40℃及H2氛圍下(球囊壓力)加熱7小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾，以甲醇清洗且將合併的濾液在真空中濃縮，獲得成為淺棕色固體的標題化合物(3.4克，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.69(s,1H),6.51(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.60(s,3H),3.09-2.75(m,5H),1.87(d,J=12.4Hz,2H),1.41(s,9H)。LCMS：m/e 352.10[M+Na]+。
步驟4：3-氰基苯甲醯氯。將SOCl2(17.38毫升，238.09毫莫耳)及DMF(2-3滴，催化用)添加至甲苯 (100毫升)中的3-氰基苯甲酸(7克，47.61毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物在95℃下加熱4小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的30%之乙酸乙酯，將反應物質以無水甲醇淬滅，以進行TLC)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製3-氰基苯甲醯氯(7.84克，99%)，其以未進一步純化而用於下一反應中。
步驟5：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將TEA(6.4毫升，45.59毫莫耳)添加至DCM(70毫升)中的4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物-2；5克，15.19毫莫耳)之溶液中，接著在0℃下添加DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲醯氯(3克，18.23毫莫耳)。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物以水淬滅且使用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，使其接受管柱層析術(矽膠，100-200網目)，以供給成為淺棕色固體的標題化合物(4.32克，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.20-4.13(m,2H),3.75(s,3H),2.98-2.84(m,3H),2.04-1.99(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.48 (s,9H)。LCMS：m/e 358.95[M-100]+(觀察De-Boc化合物為基本波峰)。
步驟6：3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將二烷中的4M HCl(30毫升)在0℃下添加至20毫升甲醇中的4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3克，9.43毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的10%之甲醇)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其以NaHCO3飽和溶液中和且接著以DCM中的10%之甲醇萃取於。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物(1.5克，44.64%)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.85(s,1H),3.75(s,3H),3.19-2.76(m,6H),2.04-1.65(m,4H)。LCMS：m/e 358.95[M+1]+。
步驟7：3-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將環戊烷羧酸(128毫克，1.114毫莫耳)及TBTU(430毫克，1.337毫莫耳)溶解在DMF(15毫升)中且添加DIPEA(720毫克，5.57毫莫耳)。在40℃下攪拌1小時之後，添加3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲 醯胺(400毫克，1.114毫莫耳)且將混合物在40℃下攪拌隔夜。將粗製產物以製備性TLC純化，得到成為黃色固體的標題化合物(21毫克，4.1%)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 8.21(br.s,1 H),8.17(d,J=7.6Hz,1 H),8.01(br.s,1H),7.92(br.s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),6.84(s,1H),4.78(d,J=13.2Hz,1H),4.10(d,J=13.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.05-3.23(m,2H),2.91-2.98(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.04-2.16(m,2H),1.69-1.48(m,6H),1.55-1.66(m,4H)。LCMS：m/e 455.10[M+1]+。
以下的實施例係以類似於實施例1而製得。
實施例6 4-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物-2)。將TEA(4.2毫升，30.09毫莫耳)添加至DCM(20毫升)中的4-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(在實施例1中所製得，3.3克，10.03毫莫耳)之溶液中，接著在0℃下添加在DCM(10毫升)中的4-氰基吡啶甲醯氯(2.1克，12.53毫莫耳)。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物以水淬滅且使用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，使其接受管柱層析術(矽膠，100-200網目)，以供給成為淺棕色固體的標題化合物(3.7克，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.88(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.13(s,1H),7.71(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.23-4.18(m,2H),3.76(s,3H),3.15-2.88(m,3H),2.03(d,J=12.8Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS：m/e 359.90[M-100]+Boc去保護。
步驟2：4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺。將二烷中的4M HCl(30毫升)在0℃下添加至15毫升甲醇中的4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物-2；3.7克，8.04毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的10%之甲醇)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其以NaHCO3飽 和溶液中和且接著以DCM中的10%之甲醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物(2.2克，78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.03(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.15(s,1H),8.03(d,J=4.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.78(brs,1H),3.75(s,3H),3.22-2.79(m,5H),2.03(d,J=10.4Hz,2H),1.78-1.68(m,2H)。LCMS：m/e 377.90[M+H2O]+。
步驟3：4-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺。將DMF(1毫升)中的環戊基羧酸(105毫克，0.92毫莫耳)、DIPEA(0.75毫升，4.2毫莫耳)及EDCI.HCl(531毫克，2.77毫莫耳)與HOBT(340毫克，2.52毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌1小時。將KB 4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺(300毫克，0.84毫莫耳)添加至上述混合物中且在室溫下攪拌。反應的進度係以TLC(在DCM中的5%甲醇)及LCMS監控。在反應完成之後(隔夜)，將反應以水稀釋且以DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且將粗製材料以管柱層析術純化(矽膠，230-400網目)，得到成為黃色固體的標題化合物(280毫克，74%)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 9.88(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H), 7.71(dd,J=1.2,4.8,Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.8,Hz,1H),6.84(s,1H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.76(s,3H),3.23(t,J=12.8Hz,1H),3.14-2.94(m,2H),2.75(t,J=12.8Hz,1H),2.18-2.10(m,2H),1.87-1.59(m,10H)。LCMS：m/e 456.00[M+H]+。
以下的實施例係以類似於實施例6而製得。
實施例36 4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-接酸第三丁基酯之製備。將乙醇(140毫升)、4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(在實施例1中所製得，7克，0.02莫耳)、乙酸(1.2克，0.02莫耳)及20%之Pd/C(50%濕，0.7克)裝入高壓燒瓶中。將混合物在氫氛圍下攪動16小時。將反應經由Celitc®墊過濾且在減壓下移除溶劑。將所得固體分溶在飽和碳酸鉀與EtOAc之間。將有機相萃取且蒸發，以供給標題化合物，其進一步按順序進行，沒有任何進一步純化或特徵化。
步驟2：4-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備。將Et3N添加至二氯甲烷(120毫升)中的4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.25克，26.2毫莫耳)之漿液中且將混合物冷卻至0℃，在此時緩慢地添加在DCM(60毫升)中的4-氰基吡啶甲醯氯(4.49克，26,9毫莫耳)。在1小時之後移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌20小時。添加飽和水性氯化鈉且將相分離。將水相以DCM及乙酸乙酯萃取，且將合併的有機萃取物蒸發。將粗製物在真空中濃縮且接著在乙醇(150毫升，99.7%)中濕磨，過濾且以50毫升乙醇清洗。將產物溶解在丙酮及DCM中，過濾，蒸發且在真空中乾燥，以提供成為黃色固體的12.16公克(95%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.20分鐘。447 M+H。
步驟3：4-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備。將4-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200毫克，0.45毫莫耳)溶解在DCM中。添加NaOH(6.3毫升，2.5M)、幾滴相轉移觸媒Aliquat 336及乙基碘(1.1毫升，13.5毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌24小時。將相分溶。將水相以DCM萃取且將合併的有機相蒸發。將殘餘物以製備性-HPLC純化，以提供成為黃色固體的110毫克(52%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.80分鐘。474 M+H。
步驟4：4-氰基-N-(1-乙基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺之製備。將HCl(0.9毫升，4M於二烷中)添加至4-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(110毫克，0.23毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和水性NaHCO3及DCM，將相分離且將有機相蒸發，獲得86毫克(87%)標題化合物。粗製物以未進一步純化而用於後續步驟中。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.87分鐘。374 M+H。
步驟5：4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺之製備。將4-氰 基-N-(1-乙基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺(HCl鹽)(82毫克，0.20毫莫耳)、三乙胺(32微升，0.23毫莫耳)及環戊烷羰醯氯(28微升，0.23毫莫耳)在室溫下於無水DCM(5毫升)中攪拌1小時。添加1M HCl(20毫升)及DCM(50毫升)，將相分離且將溶劑蒸發。將殘餘物以製備性-HPLC純化，以提供成為白色粉末的60毫克(64%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.12分鐘，470 M+H。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm8.89(d,J=4.82,1H),8.41(d,J=2.0,1H),8.11(d,J=2.0,1H),7.88(dd,J=4.94,1.61,1H),7.44(dd,J=8.64,2.0,1H),7.36(d,J=8.64,1H),7.07(s,1H)；4.67(m,1H),4.17(m,3H),3.26(m,1H),3.11(m,2H),2.80(m,1H),2.13(m,2H),1.75(m,10H),1.40(t,J=7.23,3H)。
實施例37 4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺之製備
步驟1：(4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基) (環戊基)甲酮。將碳酸(9H-茀-9-基)甲基-2,5-二側氧吡咯啶-1-酯(5.9克，17.4毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.3克，17.4毫莫耳)添加至100毫升二氯甲烷中的4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(在實施例36中所製得，5.0克，16.0毫莫耳)之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌18小時，接著以水和飽和氯化鈉清洗。接著收集有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到6.7公克粗製固體，將其立即以120毫升甲醇稀釋且以30毫升於二烷中的4N氫氯酸處理。接著將此混合物在室溫下攪拌3小時且接著在減壓下濃縮，得到5.5公克粗製固體，將其立即以30毫升二甲基甲醯胺處理。接著將環戊基羧酸(1.72克，15.10毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(4.99克，15.10毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.59克，34.80毫莫耳)添加至此攪拌溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮且添加至300毫升乙酸乙酯中。接著將混合物以水、飽和氯化鈉清洗，以硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到6.4公克粗製固體，將其立即溶解在乙酸乙酯(120毫升)中且將所得溶液冷卻至0℃。將哌啶(2.0克，23.0毫莫耳)添加至此驟冷溶液中且容許所得混合物經18小時期間溫熱至室溫，同時攪拌。接著將混合物在減壓下濃縮，接著以庚烷濕磨且在真空下乾燥，得到成為灰白色固體的1.4公克(60%)標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇- d4)：δ：7.22(d,1H,J=8.4Hz),7.14(s,1H),7.00(s,1H),6.78(d,1H,J=7.2Hz),4.65(m,1H),4.20(m,1H),3.31(m,1H),3.10(m,2H),2.80(t,1H),2.11(m,2H),1.87(m,2H),1.74(m,4H),1.63(m,4H)。
步驟2：4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺。將(4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(30.0毫克，0.09毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(47.7毫克，0.14毫莫耳)及二異丙基乙胺(38.0毫克，0.29毫莫耳)添加至1毫升甲苯中的4-氰基吡啶甲酸(21.3毫克，0.14毫莫耳)之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著以飽和水性氯化鈉清洗。接著收集有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物。LC/MS(10%-90%之CH3CN：H2O梯度經10分鐘)：5.35分鐘，442.1 M+H。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.82(br.s.,1 H),10.56(s,1 H),8.97(d,J=4.88Hz,1 H),8.47(s,1 H),8.07-8.20(m,2 H),7.50-7.59(m,1 H),7.31(d,J=8.79Hz,1 H),7.12(s,1 H),4.54(d,J=12.70Hz,1 H),4.09(d,J=13.18Hz,1 H),3.18(t,J=12.45Hz,1 H),2.95-3.06(m,2 H),2.69(t,J=11.96Hz,1 H),1.92-2.10(m,2 H),1.41-1.85(m,10 H)。
以下的實施例係以類似於實施例37而製得。
實施例54 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備。將KOH(241毫克，4.29毫莫耳，小粒)添加至DMF(15毫升)中的5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(500毫克，3.06毫莫耳)之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。獲得澄清的橘色溶液。接著添加碘(856毫克，3.37毫莫耳)且繼續攪拌90分鐘。將K2CO3(974毫克，7.05毫莫耳)添加至混合物中，接著添加碘甲烷(1.14毫升，18.4毫莫耳)且在室溫下繼續攪拌2.5小時。將混合物以水(50毫升)稀釋，以NaHSO3處理，直到黃色為止，且接著攪拌30分鐘。以過濾收集沉澱 物，以大量的水清洗且在真空中乾燥，以提供成為黃色固體的845毫克(91%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.40分鐘。288 M+H。
步驟2：4-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯之製備。將3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(500毫克，1.65毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(612毫克，1.98毫莫耳)、Pd EnCat TPP30(乙酸鈀/PPh3，經包封的，Aldrich 644706，110毫克)、K2CO3(456毫克，3.30毫莫耳)、DME(8毫升)、EtOH(2毫升)與H2O(2毫升)在反應容器中混合且將混合物以氮氣脫氣10分鐘。接著將管子密封且將混合物在60℃下加熱18小時。添加CHCl3及水且將相分離。將水層以CHCl3萃取三次且將合併的有機物經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到黃色固體殘餘物。將粗製物以快速層析術純化，以提供成為鮮黃色固體的410毫克(69%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.42分鐘。359 M+H。
步驟3：4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備。將96%之EtOH(5毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(102毫克， 0.28毫莫耳)、5%之Pd/C(30毫克)、甲酸銨(215毫克，3.42毫莫耳)之混合物以氮氣沖洗，且將混合物在密封的容器中於80℃下加熱1小時。將混合物經由矽藻土塞過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物分溶在CHCl3與水之間。將層分離且將水層以CHCl3萃取兩次。將合併的萃取物蒸發。將粗製物溶解在EtOH(10毫升)中，以2M NaOH(10毫升)處理且將混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，直到移除大部分的EtOH為止，且接著以氯仿萃取四次。將合併的萃取物在真空中蒸發，留下成為淺褐色泡沫的77毫克(82%)標題化合物。未進行進一步的純化。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.35分鐘。331 M+H。
步驟4：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備。將三乙胺(169微升，1.21毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中的4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.30毫莫耳)及3-氰基苯甲醯氯(55毫克，0.33毫莫耳)之冰冷溶液中。容許溫度至室溫且將混合物攪拌90分鐘。將溶劑蒸發且將殘餘物以快速層析術純化，以提供105毫克(76%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.85分鐘。460 M+H。
步驟5：3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡 咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(HCl鹽)之製備。將二烷中HCl溶液(2.3毫升，4M)添加至4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(105毫克，0.23毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，以提供標題化合物78毫克(86%)。粗製產物以未進一步純化而用於下一步驟中。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.22分鐘。360 M+H。
步驟6：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備。將三乙胺(121微升，0.87毫莫耳)添加至DCM(4毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(HCl鹽)(78毫克，0.2毫莫耳)及環戊烷羰醯氯(29微升，0.24毫莫耳)之冰冷溶液中。容許溫度到室溫且將混合物在室溫下攪拌16小時。將溶劑蒸發且將殘餘物以快速層析術純化，以提供成為白色粉末的68毫克(75%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.47分鐘。456 M+H。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 8.56(m,2H),8.39(m,2H),8.00(m,1H),7.79(t,1H),7.26(s,1H),4.70(m,1H),4.20(m,1H),3.83(s,3H),3.26(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.85-2.70(m,3H),2.12(m,1H),1.81(m,4H),1.67(m,3H),1.57(m,3H)。
實施例55 4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺之製備
步驟1：(E)-N'-(6-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(formimidamide)之製備。將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.3毫升，33毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中的6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1.0克，6.5毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物加熱至110℃經24小時。在真空中蒸發溶劑，以提供1.7公克(100%)標題化合物。粗製產物以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)甲醯亞胺化物之製備。將(E)-N'-(6-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(1.7克，6.6毫莫耳)溶解在EtOH(12毫升)中且添加Pd/C(27毫克，10%)。將混合物在氫化裝置中於30psi下經4小時氫化。將混合物通過矽藻土塞且將濾液蒸發。將殘餘物在中性氧化鋁上以層析術純化，以提供1.24公克(100%)標題化合物。LC/MS(5- 50%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：189 M+H。
步驟3：(E)-N'-(3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物之製備。將N-碘琥珀醯亞胺(590毫克，2.62毫莫耳)添加至0℃下在DMF中的(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)甲醯亞胺化物(470毫克，2.50毫莫耳)之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物以中性氧化鋁層析術純化，以提供785毫克(100%)標題化合物。LC/MS(5-50%之CH3CN：0.05% NH4Ac(水性)梯度經5分鐘)：2.32分鐘。315 M+H。
步驟4：(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物之製備。將溴化四丁基銨(80毫克，0.25毫莫耳)、NaOH(4毫升，2M)及MeI(200微升，3.25毫莫耳)添加至DCM(22毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(785毫克，2.5毫莫耳)之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水、DCM和EtOAc且將相分離。將溶劑蒸發且將殘餘物以中性氧化鋁層析術純化，以提供686毫克(84%)標題化合物。LC/MS(5-50%之CH3CN：0.05% NH4Ac(水性)梯度經5分鐘)：3.05分鐘。329 M+H。
步驟5：(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(環戊基)甲酮之製 備。將DMF/水的8：1之混合物(1.5毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(40毫克，0.12毫莫耳)、環戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(89毫克，0.29毫莫耳)、肆(三苯膦)Pd(0)(14毫克，0.01毫莫耳)與K2CO3(50毫克，0.37毫莫耳)之混合物脫氣且以氮氣沖洗。將反應混合物100℃下攪拌16小時。添加水和DCM且將相分離。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性HPLC純化，以提供15毫克(35%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% NH4Ac(水性)梯度經5分鐘)：1.20分鐘。325 M+H。
步驟6：(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮之製備。將(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(環戊基)甲酮(12毫克，0.04毫莫耳)、甲酸銨(47毫克，0.74毫莫耳)與鈀黑(2.0毫克，0.02毫莫耳)在5：1之DMF/NMP(1毫升)中混合。將反應混合物在微波照射下以150℃加熱60分鐘。將混合物經由矽藻土塞過濾，將溶劑(除了NMP以外)蒸發，以提供粗製標題化合物。未計算產率。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% NH4Ac(水性)梯度經5分鐘)：2.69分鐘。327 M+H。
步驟7：4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4- 基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺之製備。將DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升，0.22毫莫耳)及4-氰基吡啶甲醯氯(11毫克，0.07毫莫耳)添加至步驟6的粗製(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，溶劑在此時蒸發。將殘餘物以製備性HPLC純化，以提供10毫克(59%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.63分鐘，357 M+H。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 8.96(dd,J=5.0,1.0,1H)8.54(s,1H),8.25(d,J=9.0,1H),7.98(dd,J=5.0,1.56,1H),7.89(d,J=9.0,1H),7.31(s,1H),4.69(m,1H),4.23(m,1H),3.82(s,3H),3.13(m,1H),2.84(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.94-1.60(m,12H)。
實施例56 4-氰基-N-(7-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-2-基)吡啶甲醯胺之製備
步驟1：2-氯-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶之製備。將2,4-二氯-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(134毫克，0.71毫莫耳)、 NaHCO3(66毫克，0.78毫莫耳)與Pd/C(1.52毫克，10%)在EtOH(4毫升)中混合。施加氫(3psi)且將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物通過矽藻土塞且將濾液蒸發。將殘餘物以快速層析術純化，以供給90毫克(88%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.58分鐘。154 M+H。
步驟2：2-氯-7-碘-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶之製備。將N-碘琥珀醯亞胺(138毫克，0.62毫莫耳)添加至0℃下在DMF(1毫升)中的2-氯-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(90毫克，0.59毫莫耳)之攪拌溶液中。容許溫度至室溫且將混合物攪拌17小時。將溶劑蒸發且將殘餘物以快速層析術純化，以提供110毫克(67%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.75分鐘。279 M+H。
步驟3：2-氯-7-碘-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶之製備。將溴化四丁基銨(19毫克，0.06毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中的2-氯-7-碘-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(110毫克，0.39毫莫耳)之攪拌溶液中，添加NaOH(1毫升，2M)及MeI(47微升，0.47毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水、DCM和EtOAc且將相分離。以蒸發濃縮，接著使用Et2O濕磨，得到110毫克(94%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.07分鐘。294 M+H。
步驟4：(4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(環戊基)甲酮之製備。將2-氯-7-碘-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(25毫克，0.09毫莫耳)、環戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(34毫克，0.11毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)(6毫克，0.01毫莫耳)與K2CO3(26毫克，0.19毫莫耳)在氮氛圍下在4：1：1之DME/EtOH/H2O(1毫升)中混合。反應在微波反應器中以120℃進行20分鐘。添加DCM/EtOAc和水，將相分離且將溶劑蒸發。將殘餘物以製備性HPLC純化，以供給10毫克(34%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.48分鐘。345 M+H。
步驟5：環戊基(4-(2-(二苯基亞甲基胺基)-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮之製備。將Pd(OAc)2(1毫克，0.15毫莫耳)及BINAP(4毫克，0.22毫莫耳)溶解在脫氣二烷(0.5毫升)中且攪拌5分鐘。將此溶液添加至脫氣二烷(0.5毫升)中的(4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(環戊基)甲酮(10毫克，0.03毫莫耳)、二苯基甲亞胺(methanimine)(16毫克，0.09毫莫耳)與第三丁醇鈉(6毫克，0.06毫莫耳)之混合物中。將此混合物在微波 照射下以140℃加熱30分鐘。添加DCM/EtOAc和少量水且將相分離。將溶劑蒸發且將粗製產物以製備性HPLC純化，以供給10毫克(71%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經2分鐘)：0.97分鐘。490 M+H。
步驟6：(4-(2-胺基-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮之製備。將環戊基(4-(2-(二苯基亞甲基胺基)-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(10毫克，0.02毫莫耳)、甲酸銨(52毫克，0.82毫莫耳)與Pd黑(1毫克，0.01毫莫耳)在6：1之THF/NMP(0.5毫升)中混合。將混合物在微波照射下以150℃加熱60分鐘。將混合物經由矽藻土塞過濾，將溶劑蒸發(除了NMP以外)。粗製混合物以未進一步純化而直接用於後續步驟中。未計算產率。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.48分鐘。328 M+H。
步驟7：4-氰基-N-(7-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-2-基)吡啶甲醯胺之製備。將DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升)及4-氰基吡啶甲醯氯(12毫升，0.07)添加至先前步驟的粗製(4-(2-胺基-5-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，溶劑在此時蒸發。將殘餘物以製備性HPLC純化， 以提供0.4毫克(來自兩個步驟的4%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.98分鐘。458 M+H。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 9.02(d,J=5.0,1H),8.86(s,1H),8.54(s,1H),8.11(dd,J=5.0,1.8,1H),7.58(s,1H),4.68(m,1H),4.18(m,1H),3.96(s,3H),3.23(m,2H),3.07(m,1H),2.24,m,1H),1.90-1.50(m,12H)。
實施例57 4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺之製備
步驟1：(E)-N'-(4-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物之製備。將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.3毫升，33毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中的4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(500毫克，3.26毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物加熱至110℃經24小時。在真空中蒸發溶劑，以提供850毫克(99%)標題化合物。粗製產物以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)甲醯亞胺化物之製備。將粗製(E)-N'-(4-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(850毫克，3.23毫莫耳)溶解在EtOH(9毫升)中且添加Pd/C(22毫克，10%)。將混合物在氫化裝置中於40psi下經4小時氫化。將混合物通過矽藻土塞且將濾液蒸發。將殘餘物在中性氧化鋁上以層析術純化，以提供582毫克(以兩個步驟的96%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.37分鐘。189 M+H。
步驟3：(E)-N'-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物之製備。將N-碘琥珀醯亞胺(590毫克，2.62毫莫耳)添加至0℃下在DMF中的(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)甲醯亞胺化物(470毫克，2.50毫莫耳)之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物以中性氧化鋁層析術純化，以提供407毫克(52%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.62分鐘。315 M+H。
步驟4：(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物。將溴化四丁基銨(80毫克，0.25毫莫耳)添加至DCM(22毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲 基甲醯亞胺化物(407毫克，1.30毫莫耳)之攪拌溶液中，添加NaOH(4毫升，2M)及MeI(200微升，3.25毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水、DCM和EtOAc且將相分離。將溶劑蒸發且將殘餘物以中性氧化鋁層析術純化，以提供131毫克(31%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：1.48分鐘。329 M+H。
步驟5：N-(3-(1-(環戊烷羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)甲醯胺之製備。將8：1之DMF/水混合物(1毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺化物(31毫克，0.09毫莫耳)、環戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(38毫克，0.12毫莫耳)、肆(三苯膦)Pd(0)(7毫克，0.01毫莫耳)與K2CO3(29毫克，0.21毫莫耳)之混合物脫氣且以氮氣沖洗。將反應混合物在微波照射下以120℃加熱20分鐘。添加水和DCM且將相分離。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性HPLC純化，以提供12毫克(36%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.90分鐘，353 M+H。
步驟6：(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮之製備。將N-(3-(1-(環戊烷羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯 並[2,3-c]吡啶-5-基)甲醯胺(6.0毫克，0.02毫莫耳)、甲酸銨(43毫克，0.68毫莫耳)與鈀黑(1.0毫克，0.01毫莫耳)在5：1之DMF/NMP(1毫升)中混合。將反應混合物在微波照射下以150℃加熱60分鐘。將混合物經由矽藻土塞過濾，將溶劑蒸發(除了NMP以外)，以提供粗製標題化合物。將HCl(1毫升，2M)及MeOH(1毫升)添加至殘餘物中且將混合物攪拌1小時，在此時添加EtOAc。將水相以2M NaOH鹼化且再萃取。將相分離且將溶劑蒸發，以提供標題化合物，其以未進一步純化而直接用於後續步驟中。未計算產率。LC/MS(5-50%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.20分鐘。327 M+H。
步驟7：4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)吡哌甲醯胺之製備。將DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升，0.22毫莫耳)及4-氰基吡啶甲醯氯(11毫克，0.07毫莫耳)添加至步驟6的粗製(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，溶劑在此時蒸發。將殘餘物以製備性HPLC純化，以提供0.7毫克(以兩個步驟的9%)標題化合物。LC/MS(5-50%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：3.75分鐘。457 M+H。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 9.02(d,J=5.0,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=10,2H),8.10(dd,J=5.0,1.70,1H), 7.34(s,1H),4.73(m,1H),4.22(m,1H),3.93(s,3H),3.31(m,1H),3.19(m,1H),3.08(m,1H),2.16(m,1H),1.94-1.52(m,12H)。
實施例58 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲醯胺之製備
步驟1：環戊基(4-(5-異氰酸基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲酮之製備。將三光氣(7.3毫克，0.02毫莫耳)添加至室溫下在DCM(1毫升)中的(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(20毫克，0.06毫莫耳)及三乙胺(28微升，0.22毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱16小時。蒸發溶劑，在此時將殘餘物再懸浮在二乙醚(5毫升)中且在室溫下攪拌5分鐘。以過濾移除隨之產生的晶體且將濾液在真空中濃縮，以供給粗製標題化合物，其以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲醯胺之製備。將三乙胺(28微升，0.22毫莫耳)及哌啶-3-甲腈(14毫克， 0.12毫莫耳)添加至THF(1毫升)中的粗製環戊基(4-(5-異氰酸基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲酮中。將混合物在室溫下攪拌1小時，將反應混合物在此時經由針筒過濾器過濾且接著以製備性HPLC過濾，以供給5.27毫克(以兩個步驟的19%)標題化合物。LC/MS(20-100%之CH3CN：0.05% HCOOH(水性)梯度經5分鐘)：2.40分鐘。462 M+H。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO δ ppm 7.93(s,1H),7.76(d,J=2.0,1H),7.25(dd,J=8.71,2.0,1H),7.21(d,J=8.71,1H),6.97(s,1H),4.68(m,1H),4.17(m,1H),3.90(dd,J=13.5,3.80,1H),4.17(m,1H),3.90(m,1H),3.73(s,3H),3.70-3.60(m,2H),3.47(m,1H),3.23(m,1H),3.05(m,2H),2.70(m,1H),1.90(m,1H),1.94-1.49(m,14H)。
以下的實施例係以類似於實施例58而製得。
實施例64 N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氟苯磺醯胺之製備
步驟1：甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(中間物-1)。將二烷中的4M HCl(10毫升)在0℃下添加至10毫升甲醇中的4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(在實施例1中所製得，2.0公克，5.60毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的10%之甲醇)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其以NaHCO3飽和溶液中和且接著以DCM中的10%之甲醇萃取。將合併的萃取物經(Na2SO4)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物(1.2克，85.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.84(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.29(d,J=9.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.27(s,1H),3.83(s,3H),3.62(br.s,2H),3.16(t,J=5.2Hz,2H),2.47(br.s,2H)。LCMS：m/e 257.95[M+H]+。
步驟2：環戊基(4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(中間物-2)。將TEA(2毫升，14毫莫耳)添加至DCM(20毫升)中的甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(中間物- 1；1.2克，4.66毫莫耳)之溶液中，接著在0℃下添加在DCM(5毫升)中的環戊烷羰醯氯(0.810克)。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的5%甲醇)。在完成之後，將反應混合物以水淬滅且使用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其以二乙醚和己烷清洗，以供給成為淺黃色固體的標題化合物(1.7克，97.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(d,J=14.0Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.15(d,J=14.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.31(d,J=9.2Hz,2H),3.90-3.78(m,5H),3.12-2.96(m,2H),2.61-2.55(m,2H),1.89-1.60(m,6H),1.40(t,J=7.6Hz,1H)；LCMS：m/e 353.90[M+H]+。
步驟3：4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(中間物-3)。將Pd/C(400毫克)添加至50毫升甲醇中的環戊基(4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(中間物-2；4.5克，12.74毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在H2之50psi下以40℃攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。將混合物經由矽藻土過濾且將濾液在真空中濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.12(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.74(d,J=12.0Hz,1H),4.04(d,J=12.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.49(q,J= 7.2Hz,1H),3.19-2.67(m,4H),2.09-1.56(m,10H),1.21(t,J=7.2Hz,2H)；LCMS：m/e 325.10[M+H]+。
步驟4：N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氟苯磺醯胺。將吡啶(5當量)、DMAP(0.1當量)及磺醯氯(1.2-2當量)添加至DCM(3毫升)中的(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(中間物-3；100毫克，1當量)之攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1-5小時。在1小時之後，LC/MS顯示幾乎完全轉化成所欲產物。轉化率係根據LCMS而在70-80%之範圍內(起始材料係根據LCMS而具有85%純度)。在完成之後，將反應混合物以水稀釋且以DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗製材料，將其以管柱層析術純化，接著以醚濕磨，以提供19毫克標題化合物。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 7.69-7.65(m,2H),7.28-7.04(m,4H),6.82-6.81(m,2H),6.31(s,1H),4.76(d,J=12.0Hz,1H),4.05(d,J=12.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.17(t,J=12.4Hz,1H),2.96-2.92(m,2H),2.70(t,J=12.4Hz,1H),2.04-1.54(m,12H)。LCMS：m/e 484.20[M+H]+。
以下的實施例係以類似於實施例64而製得。
實施例78 N-(3-(1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氰基吡啶甲醯胺之製備
步驟1：5-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸第三丁酯。將5-硝基吲哚(5克，15.4毫莫耳)及3-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(11克，55.55毫莫耳)添加至MeOH(100毫升)中的新鮮製備之甲醇鈉(5克，30.9毫莫耳)中。將反應混合物加熱至回流經24小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的40%之乙酸乙酯)。在大部分的起始材料消耗之後(根據TLC)，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將所獲得的殘餘物以水(50毫升)稀釋，使用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得粗製材料。將粗製化合物使用管柱層析術純化(矽膠，100-200網目)，以供給成為棕色固體的標題化合物(3.39克，32%；回收1.7公克5-硝基吲哚)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.85(s,1H),8.69-8.65(m,1H),8.02(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.63-7.41(m,3H),3.60-3.50(m,2H),2.45-2.40(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.55(s,5H),1.50(s,4H)；LCMS：m/e 244[M-Boc]+。
步驟2：5-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將NaH(466毫克，11.66毫莫耳，60% w/w於礦油中)在0℃下添加至15毫升THF中的5-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1克，2.92毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且在0℃下逐滴添加MeI(0.73毫升，11.66毫莫耳)。接著容許反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在己烷 中的40%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物以添加冰水淬滅且接著使用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得成為棕色固體的標題化合物(725毫克，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(s,1H),8.08-8.12(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.45(s,1H),3.84(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.42-2.33(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.52-1.38(s,9H)；LCMS：m/e 258[M-Boc]+。
步驟3：3-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將Pd/C(100毫克)添加至20毫升甲醇中的5-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(700毫克，1.96毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在H2氛圍(球囊壓力)下以40℃加熱7小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾，以甲醇清洗且將合併的濾液在真空中濃縮，獲得成為淺棕色固體的標題化合物(480毫克，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.52(d,J=8.8Hz,1H),4.51-3.94(m,3H),3.61(s,3H),2.76-2.67(m,3H),1.99(d,J=11.6Hz,1H),1.73-1.46(m,4H),1.42(s,9H)。LCMS：m/e 352.10[M+Na]+。
步驟4：3-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將TEA(0.9毫升， 6.49毫莫耳)添加至DCM(10毫升)中的3-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(475毫克，1.44毫莫耳)之溶液中，接著在0℃下添加在DCM(5毫升)中的4-氰基吡啶甲醯氯(217毫克，1.29毫莫耳)。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的50%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物以水淬滅且使用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，使其接受管柱層析術(矽膠，100-200網目)，以供給成為淺棕色固體的標題化合物(444毫克，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.89(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.44-4.06(m,2H),3.76(s,3H),3.04-2.86(m,3H),2.19-1.59(m,4H),1.49(s,9H)；LCMS：m/e 365.05[M-Boc]+。
步驟5：4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺。將二烷中的4M HCl(8毫升)在0℃下添加至10毫升甲醇中的3-(5-(4-氰基吡啶甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(430毫克，0.93毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的10%之甲醇)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其以NaHCO3飽和溶液中和且接 著以DCM中的10%之甲醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物(275毫克，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.60(s,1H),8.89(d,J=8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.09-8.08(m,1H),8.04(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.03(s,1H),3.89(s,3H),3.11-2.43(m,6H,merged),2.10-1.97(m,1H),1.63-1.51(m,3H)；LCMS：m/e 360[M+H]+。
步驟6：N-(3-(1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氰基吡啶甲醯胺。將DMF(1毫升)中的1H-吡唑-3-羧酸(1.1當量)、DIPEA(3當量)及HATU(3.3當量)之溶液在室溫下攪拌1小時。接著將4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺(1當量)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌24小時。將粗製產物以反相HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 10.02(s,1H),8.93(s,1H),8.85(d,J=4.4Hz,1H),8.59(s,1H),7.75(d,J=4.4Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),6.94(s,1H),677(s,1H),5.19(d,J=12.4Hz,1H),4.87(d,J=12.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.50-3.48(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.22(d,J=9.2Hz,1H),1.94-1.79(m,4H)。LCMS：m/e 454.20[M+H]+。
實施例79 3-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯之製備。將THF(50毫升)中的化合物N-Boc-吡咯(6克，35.9毫莫耳)與雙(頻哪醇基)二硼(53毫克，5.3毫莫耳)之混合物脫氣三次，且接著將[Ir(OMe)cod]2(714毫克，1.1毫莫耳)及4,4-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(48毫克，0.018毫莫耳)添加至上述混合物中。將混合物再脫氣三次且加熱至回流經5小時。反應的進度係以TLC監控(在己烷中的10%之乙酸乙酯)。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，得到粗製化合物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(100-200網目)，以供給標題化合物(6.5克，61.90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(s,2H),6.47(s,1H),1.58(s,9H),1.32(12H)。LCMS：m/e 294.0[M+H]+。
步驟2：3-溴-5-硝基-1H-吲哚。將Py.HBr3(474毫克，1.4毫莫耳)在-10℃下添加至吡啶(5毫升)中的5- 硝基-吲哚(200毫克，1.2毫莫耳)之溶液中且將混合物攪拌10分鐘。接著將反應混合物在0℃下以添加水淬滅且接著將反應混合物以二乙醚萃取。將有機層以6N HCl(20毫升)、5%之NaHCO3(20毫升)及接著以食鹽水連續清洗。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得成為黃色固體的標題化合物(200毫克，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.57(m,2H),8.16(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=2.8Hz,1H)。LCMS：m/e 240.80[M+H]+。
步驟3：3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯。將H2O(3毫升)中的Na2CO3(175毫克，1.7毫莫耳)添加至THF(10毫升)中的3-溴-5-硝基-1H-吲哚(200毫克，0.83毫莫耳)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(267毫克，0.91毫莫耳)之溶液中。將混合物脫氣且以氮氣再填充3次。接著將Pd(PPh3)2Cl2(47毫克，0.065毫莫耳)添加至上述混合物中且將混合物再脫氣3次。將混合物加熱至回流隔夜。接著將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗製產物，將其在100-200網目矽膠上以管柱層析術純化，以供給成為黃色固體的標題化合物(100毫克，37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81(d,J=1.2Hz,1H),8.50(br.s,1H),8.14-8.17(dd,J=2.0, 8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.36-7.46(m,3H),6.53-6.52(m,1H),1.65(s,9H)。LCMS：m/e 327.85[M+H]+。
步驟4：3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯。將NaH(190毫克，7.9毫莫耳，60% w/w於礦油中)在0℃下添加至THF(10毫升)中的3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(650毫克，1.98毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將甲基碘(1.12克，7.9毫莫耳)添加至其中且接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應的進度係以TLC監控。在完成之後，將反應混合物在真空中濃縮，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗製產物，將其在100-200網目矽膠上以管柱層析術純化，以供給成為黃色固體的標題化合物(400毫克，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=1.6Hz,1H),8.15-8.18(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),7.53(br.s,1H),7.26-7.53(m,3H),6.51(s,1H),3.88(s,3H),1.65(s,9H)；LCMS：m/e 341.85[M+H]。
步驟5：3-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。將Pd/C(100毫克)添加至20毫升甲醇中的3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(500毫克，1.15毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在50psi之H2氛圍下以40℃加熱12小時。反應的 進度係以TLC監控(在DCM中的5%甲醇)。在12小時之後，LCMS顯示僅還原硝基及吡咯環未反應。當LCMS顯示形成49%之產物時，接著將反應在45℃下於100psi下以過量Pd/C(400毫克)再繼續12小時。將反應冷卻，經由矽藻土過濾且濃縮，得到220毫克標題化合物，將其直接用於下一反應。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),3.75-3.83(m,1H),3.68(s,3H),3.51-3.55(m,4H),3.31-3.43(m,2H),2.08-2.29(m,2H),1.48(s,9H)。LCMS：m/e 315.41[M+H]。
步驟6：3-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。將TEA(61毫克，0.60毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中的3-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(47.5毫克，0.15毫莫耳)之溶液中，接著在0℃下添加在DCM(5毫升)中的3-氰基苯甲醯氯(50毫克，0.3毫莫耳)。反應的進度係以TLC監控(在氯仿中的5%之甲醇)。在完成之後，將反應混合物以水稀釋且使用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，使其接受管柱層析術(矽膠，100-200網目)，以供給成為棕色固體的標題化合物(30毫克，36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H)7.92-7.95(m,3H),7.71 (d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),3.81-3.87(m,1H),3.78(s,3H),3.55-3.63(m,2H),3.35-3.45(m,2H),2.11-2.35(m,2H),1.48(s,9H)。LCMS：m/e 345.05[M-Boc]。
步驟7：3-氰基-N-(1-甲基-3-(吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將二烷中的4M HCl溶液在0℃下添加至甲醇中的中間物-5(1當量)之溶液中且接著將反應在室溫下攪拌4-5小時。反應的進度係以TLC監控(在DCM中的20%之甲醇)，在完成之後，將反應混合物濃縮，以水稀釋水且使用氯仿萃取。將水層分離，以NaHCO3飽和溶液鹼化且以氯仿中的10%之甲醇溶液萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.32(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.92-7.96(m,2H),7.69-7.73(m,1H),7.42(d,J=1.6Hz 1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=8Hz 1H),7.05(s,1H),3.76(s,3H),3.35-3.38(m,2H),2.98-3.16(m,2H),2.87-2.91(m,1H),2.26-2.34(m,1H),1.88-2.03(m,2H)。LCMS：m/e 345.2[M+H]。
步驟8：3-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將DMF(2毫升)中的環戊烷羧酸(1.1當量)、DIPEA(3當量毫莫耳)及EDCI.HCl(2.2當量)與HOBT(1.2當量)之溶 液在室溫下攪拌1小時。將3-氰基-N-(1-甲基-3-(吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(1當量)添加至上述混合物中且在室溫下攪拌24小時。將粗製產物以反相HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 8.23-8.21(m,2H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),7.99(s,0.5H),7.89(s,0.5H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.44-7.29(m,2H),6.90(s,0.5H),6.87(s,0.5H),4.02-3.49(m,8H),2.86-2.75(m,1H),2.45-1.54(m,10H)。LCMS：m/e 441.20[M+H]。
實施例80 N-(3-氰苯基)-3-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺之製備
將IPA(3毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(在實施例1中所製得，1當量)、TEA(6當量)之溶液在室溫下攪拌15分鐘。將2-氯-5-異丙基嘧啶(1當量)添加至上述反應混合物中且在85℃下攪拌6-10小時。反應的進度係以TLC(在DCM 中的5%甲醇)及LCMS監控。在反應完成之後，將混合物濃縮，將水添加至其中，將混合物以DCM萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料以管柱層析術純化(矽膠-100-200網目，在DCM中的1-2%之MeOH)且接著以醚濕磨，以提供標題化合物。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ 10.29(s,1H),8.44(s,1H),8.23-8.03(m,5H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.50(m,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.79-4.76(m,2H),3.72(s,3H),3.05-2.73(m,4H),2.04-1.55(m,4H),1.19(s,3H)1.17(s,3H)。LCMS：m/e 479.30[M+1]+。
以下的實施例係以類似於實施例80而製得。
實施例83 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)苯並[d]異唑-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-溴-2-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將丁基鋰(100毫升，2.5N)逐滴添加至-70℃下在無水四氫呋喃(500毫升)中的4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(24克，240毫莫耳)之混合物中且接著將混合物攪拌1小時。接著將無水THF(50毫升)中的1-溴-4-氟苯(35克，200毫莫耳)逐滴添加至-70℃下的溶液中且攪拌1小時。隨後將無水四氫呋喃(20毫升)中的1-溴-4-氟苯(54.4克，200毫莫耳)逐滴添加至-70℃下的溶液中且再攪拌30分鐘。將飽和氯化銨(200毫升)添加至溶液中且將混合物攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(500毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空的減壓下濃縮，以供給成為灰白色固體的標題化合物(48克，62%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：7.86-7.84(s,1H),7.60-7.57(s,1H),7.02(t,1H),4.09(s,2H),3.20(t,1H),2.R3(d,2H),1.86(d, 2H),1.62-1.54(m,2H),1.42(s,9H)。
步驟2：(Z)-4-((5-溴-2-氟苯基)(羥基亞胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將氫氧化鉀(28克，500毫莫耳)添加至1：1之異丙醇/水(300毫升)中的4-(5-溴-2-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(19.3克，50毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(8.75克，125毫莫耳)之溶液中。將混合物回流16小時。接著倒入水(500毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，以供給成為白色固體的標題化合物(12克，60%)，其以未進一步純化而繼續合成順序：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.32-7.30(m,1H),6.98(t,1H),4.13(t,2H),3.35(t,1H),2.72(s,2H),1.76(d,2H),1.428(s,9H)。
步驟3：4-(5-溴苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將二甲基甲醯胺(30毫升)中的(Z)-4-((5-溴-2-氟苯基)(羥基亞胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.5克，11.0毫莫耳)與第三丁醇鉀(2.4克，22.0毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌1小時。接著將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。在真空的減壓下移除有機溶劑，得到粗製殘餘物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(石油醚/乙酸乙酯(10：1))，以供給成為白色固體的標題化合物(1.4克，33%)，其以未任何進一步純化而立即按順序前進。
步驟4：4-(5-(二苯基亞甲基胺基)苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將甲苯(30毫升)添加至4-(5-溴苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.15克，3毫莫耳)、二苯基酮亞胺(0.65克，3.6毫莫耳)、第三丁醇鈉(0.42克，4.2毫莫耳)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.37克，0.6毫莫耳)與鈀二亞苯甲基丙酮(0.275克，0.3毫莫耳)之混合物中，在氮氛圍下加熱至90℃經16小時。將混合物在真空的減壓下濃縮，得到殘餘物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(石油醚/EtOAc(10：1))，以供給成為淺黃色固體的標題化合物(0.89克，67%)，其不需要進一步純化且立即按合成順序前進。
步驟5：4-(5-胺基苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將飽和檸檬酸(200毫升)添加至四氫呋喃(40毫升)中的4-(5-(二苯基亞甲基胺基)苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.6克，17.2毫莫耳)之攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將飽和碳酸鈉(500毫升)添加至溶液中且接著將混合物以乙酸乙酯(50毫升×5)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製殘餘物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(石油醚/EtOAc(2：1))，以供給成為淺黃色固體的標題化合物(2.39克，44%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：7.36(d,1H),6.92(dd,1H),6.85(s,1H),5.13(s,2H),4.03(d,2H),3.22-3.17(m,1H), 2.94(s,2H),1.97(d,2H),1.72-1.62(m,2H),1.42(s,9H)。
步驟6：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將二甲基甲醯胺(10毫升)添加至4-(5-胺基苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.18克，1.2毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.38克，1.2毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.38毫克，1.2毫莫耳)之混合物中且將混合物在室溫下攪拌1小時。將二甲基甲醯胺(5毫升)中的3-氰基苯甲酸(0.32克，1毫莫耳)添加至此混合物中且將溶液攪拌隔夜。將飽和碳酸氫鈉(200毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(石油醚/乙酸乙酯(1：1))，以供給成為白色固體的標題化合物(0.3克，67%)，其以未進一步純化而立即按順序前進。
步驟7：3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)苯並[d]異唑-5-基)苯甲醯胺。將三氟乙酸(20毫升)逐滴添加至0℃下在二氯甲烷(5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)苯並[d]異唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.30克，0.62毫莫耳)之攪拌懸浮液中。容許混合物溫熱至室溫且攪拌6小時。接著將混合物在減壓下濃縮且接著以乙酸乙酯(10毫升)清洗，得到成為白色固體的標題化合 物，其未進一步純化而直接用於下一步驟中。
步驟8：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)苯並[d]異唑-5-基)苯甲醯胺。將二甲基甲醯胺(10毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)苯並[d]異唑-5-基)苯甲醯胺(0.092克，0.804毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.26克，0.804毫莫耳)與二異丙基乙胺(2毫升)之混合物在室溫下攪拌2小時。接著將環戊烷羧酸(0.23克，0.67毫莫耳)添加至溶液中且攪拌隔夜。將飽和碳酸氫鈉(5毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其純化，得到成為白色固體的標題化合物(0.112克，38%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.65(s,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.28(d,1H),8.14(d,1H),7.92(dd,1H),7.78-7.74(m,2H),4.49(d,1H),4.12(d,1H),3.49-3.44(m,1H),3.26(t,1H),3.03(t,1H),2.83(t,1H),2.12-2.05(m,2H),1.78-1.52(m,10H)。LC/MS(10%-90%之CH3CN：H2O梯度經8分鐘)：4.40分鐘。443.2 M+H。
實施例84 3-氰基-N-(1-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將碳酸絕(19.4克，100.0毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(150毫升)中的6-硝基-1H-吲唑(8.1克，50.0毫莫耳)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(14.0克，50.0毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至60℃經24小時。將混合物與水(200毫升)組合且以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空的減壓下濃縮，以供給粗製產物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(5：1之石油醚/乙酸乙酯)，以供給成為黃色固體的標題化合物(6.4克，37%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：8.43(s,1H),8.13(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.84(d,1H),4.66(s,1H),4.35(s,2H),3.08(s,2H),2.27-2.23(m,2H),2.03(d,2H),1.50(s,9H)。
步驟2：4-(6-胺基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將催化量的5%鈀/碳(0.5克)在室溫下添加至四氫呋喃(100毫升)中的4-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.0克，14.5毫莫耳)之溶液中。將混合物脫氣且以氮氣再填充三次。接著將混合物在室溫下於氫氛圍下(47psi)搖動16小時。將混合物過濾且接著將 濾液在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(2：1之石油醚/EtOAc)，以供給成為黃色固體的標題化合物(3.8克，83%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：7.72(s,1H),7.35(d,1H),6.54(s,1H),6.49(d,1H),5.30(s,2H),4.47(t,1H),4.06(d,2H),2.95(s,2H),1.86(s,4H),1.42(s,9H)。
步驟3：4-(6-(3-氰基苯甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將二甲基甲醯胺(15毫升)中的3-氰基苯甲酸(0.7克，5.0毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.7克，5.5毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.9毫升，5.5毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌2小時。接著將二甲基甲醯胺(15毫升)中的4-(6-胺基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-接酸第三丁酯(1.6克，5.0毫莫耳)逐滴添加至溶液中且將混合物在室溫下攪拌18小時。接著將飽和碳酸氫鈉(200毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(50毫升)中且以乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其在矽膠上以管柱層析術純化(1：1之石油醚/乙酸乙酯)，以供給成為淡色固體的標題化合物(1.2克，54%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：10.59(s,1H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),8.28(d,1H),8.08(d,1H),8.03(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.38(d,1H),4.72(s, 1H),4.09(d,2H),3.03(s,2H),1.96(d,4H),1.42(s,9H)。
步驟4：3-氰基-N-(1-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺。將二烷中的4N氫氯酸(10毫升)逐滴添加至室溫下在甲醇(10毫升)中的4-(6-(3-氰基苯甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.9克，2.0毫莫耳)之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌2.5小時。接著在真空的減壓下移除溶劑，且將粗製產物3-氰基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺以未進一步純化而用於下一步驟中。將二甲基甲醯胺(10毫升)中的3-氰基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺(0.23克，2毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.71克，2.2毫莫耳)與二異丙基乙胺(2毫升)之混合物在室溫下攪拌1小時。接著逐滴添加在二甲基甲醯胺(5毫升)中的環戊烷羧酸(0.69克，2毫莫耳)且攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉(10毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，其得到成為淡色固體的標題化合物(0.50克，57%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：10.60(s,1H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),8.02(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.38(d,1H),4.81(t,1H),4.55(d,1H),4.14(d,1H),3.06 (t,1H),2.84(t,1H),2.07-1.52(m,13H)。
實施例85 4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-環戊基哌啶-1-甲醯胺之製備
步驟1：3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基苯甲酸(2.3克，15.9毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(5.8克，17.4毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.3克，17.4毫莫耳)添加至室溫下在60毫升二甲基甲醯胺中的4-(5-胺基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(在實施例36中所製得，5.0克，16.0毫莫耳)之懸浮液中。接著將混合物在室溫下攪拌96小時，接著在減壓下濃縮，以30毫升乙酸乙酯稀釋，以水和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，接著過濾且在減壓下濃縮，得到粗製固體，將其立即溶解在100毫升中且以20毫升於二烷中的4N氫氯酸處理。接著將混合物在室溫下攪拌4小時，接著在減壓下濃縮，得到成為灰白色固體的5.9公克(99%)標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.31(s,1H),8.24(d,1H,J=8.0Hz),8.07(s,1H), 7.93(d,1H,J=7.6Hz),7.71(m,1H),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.23(d,1H,J=8.4Hz),7.12(s,1H),3.49(m,2H),3.19(m,3H),2.29(m,2H),1.97(m,2H)。
步驟2：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-環戊基哌啶-1-甲醯胺。將異氰酸基環戊烷(35.1毫克，0.32毫莫耳)及三乙胺(53.2毫克，0.53毫莫耳)添加至1.5毫升二甲基甲醯胺中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(100.0毫克，0.26毫莫耳)之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著以飽和水性氯化鈉清洗。接著收集有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物。LC/MS(10%-90%之CH3CN：H2O梯度經8分鐘)：3.87分鐘。456.1 M+H。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.81(br.s.,1 H),10.28(s,1 H),8.44(s,1 H),8.29(d,J=7.32Hz,1 H),8.05(d,J=8.05Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.75(t,J=8.05Hz,1 H),7.44(d,J=8.79Hz,1 H),7.32(d,J=8.79Hz,1 H),7.12(d,J=1.46Hz,1 H),6.21(d,J=6.59Hz,1 H),4.11(d,J=12.45Hz,2 H),3.85-3.97(m,1 H),2.88(t,J=12.08Hz,1 H),2.78(t,J=12.08Hz,2 H),2.54(s,1 H),1.91(d,J=11.71Hz,2 H),1.73-1.85(m,2 H),1.33-1.69(m,9 H)。
實施例86 3-氰基-N-(3-(1-(環戊基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
將二甲基甲醯胺(1毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(在實施例85中所製得，40.0毫克，0.11毫莫耳)、環戊烷磺醯氯(21.2毫克，0.13毫莫耳)與三乙胺(26.6毫克，0.26毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉(1毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(2毫升)中且以乙酸乙酯(1毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其純化，得到成為灰白色固體的標題化合物(0.50克，57%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.82(1 H,d,J=2.2Hz),10.26(1 H,s),8.40(1 H,s),8.25(1 H,s),8.08-7.94(1 H,m),7.71(1 H,t,J=8.1Hz),7.47-7.24(1 H,m),7.12(1 H,d,J=2.2Hz),3.81-3.50(1 H,m),3.06-2.80(1 H,m),2.46(1 H,d,J=1.5Hz),2.11-1.45(1 H,m)。
實施例87 3-氰基-N-(3-(1-(環戊基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚- 5-基)苯甲醯胺之製備
將二氯甲烷(2毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(在實施例85中所製得，50.0毫克，0.13毫莫耳)、環戊烷甲醛(16.7毫克，0.17毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(41.8毫克，0.20毫莫耳)與三乙胺(19.9毫克，0.20毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌1小時。接著將乙酸(0.1毫升)添加至室溫下的反應混合物中且接著將混合物攪拌隔夜。將飽和碳酸氫鈉(1毫升)添加至溶液中且攪拌10分鐘。接著將混合物倒入水(2毫升)中且以乙酸乙酯(1毫升×3)萃取。將合併的有機層在真空的減壓下濃縮，得到粗製產物，將其純化，得到標題化合物：MS(ES+)m/z 427(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.85(br.s.,1 H),10.31(s,1 H),8.43(s,1 H),8.28(d,J=8.05Hz,1 H),8.04(d,J=8.05Hz,1 H),8.00(s,1 H),7.70-7.80(m,1 H),7.47(d,J=8.05Hz,1 H),7.37-7.44(m,1 H),7.28-7.35(m,1 H),7.17-7.27(m,1 H),7.09(s,1 H),3.21(d,J=10.98Hz,1 H),2.76-2.88(m,1 H),2.51-2.68(m,3 H),2.15(dt,J=15.19,7.41Hz,1 H),1.99(d,J=12.45Hz,2 H),1.68-1.91 (m,5 H),1.42-1.62(m,5 H),1.13-1.27(m,2 H)。
實施例88 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚。將KOH小粒(0.78克，14毫莫耳)添加至DMF(30毫升)中的4-甲基-5-硝基吲哚(1.76克，10毫莫耳)之冷卻溶液(冰-水浴)中。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加碘(2.79克，11毫莫耳)且在室溫下繼續攪拌5小時。將碳酸鉀(3.17克，23毫莫耳)及甲基碘(3.1毫升，50毫莫耳)添加至此混合物中且在室溫下繼續攪拌16小時。將混合物以水(150毫升)稀釋且以固體NaHSO3攪拌處理，直到所有的過量碘淬滅為止。以過濾收集粗製產物，以大量的水清洗且乾燥。將此粗製產物懸浮在96%之EtOH中。在攪拌15分鐘之後，收集沉澱物且以兩小份的EtOH清洗，以提供2.78公克(88%)金棕色固體。MS m/z 316(M+H)。
步驟2：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚(2.70克，8.5毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(3.17克，10.25毫莫耳)、Pd EnCat® TPP30(以聚合物為底質之Pd-PPh3，337毫克)及碳酸鉀(2.36克，17.1毫莫耳)裝入容器中，接著裝入DME/乙醇/水之混合物(4：1：1，18毫升)且將混合物以氮氣脫氣10分鐘。接著將容器密封且將混合物在70℃下攪拌18小時。將混合物過濾，以水稀釋且以EtOAc萃取三次。將合併的有機層以食鹽水清洗且在真空中濃縮。使殘餘物進行快速層析術(正庚烷-30%之EtOAc/正庚烷)，以提供成為黃色泡沫的2.17公克(68%)標題化合物。MS m/z 372(M+H])。
步驟3：1,4-二甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽。將二烷(30毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.53克，4.12毫莫耳)之溶液以HCl(在二烷中的4M溶液，12毫升)處理10分鐘。將所得混合物在室溫下攪拌48小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物與MeOH共同蒸發兩次，接著在真空中徹底乾燥，以提供成為橘色固體的1.26公克(99%)標題化合物。MS m/z 272(M+H)。
步驟4：環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3- 基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮。將1,4-二甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(1.26克，4.1毫莫耳)懸浮在DCM(30毫升)中且將混合物在冰-水浴中冷卻。添加三乙胺(2.3毫升，16.5毫莫耳)，接著添加環戊烷羰醯氯(0.65毫升，5.35毫莫耳)。容許混合物經16小時緩慢地到達室溫。添加水且將層分離。將水層以DCM萃取兩次且將層分離。將合併的有機萃取物濃縮成黃色油性殘餘物。使粗製物進行快速層析術(正庚烷-50%之EtOAc/正庚烷)，以提供成為黃色固體的1.34公克(89%)標題化合物。LCMS m/z 368(M+H)。
步驟5：(4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮之製備。將環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(1.0克，2.72毫莫耳)、甲酸銨(2.1克，33毫莫耳)、5%之Pd/C(150毫克)與96%之EtOH(50毫升)之混合物在85℃下及氮氛圍下加熱90分鐘。將混合物過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以水稀釋且以CHCl3萃取四次。將合併的有機物乾燥且在真空中濃縮，以提供成為灰白色泡沫的0.84公克(91%)標題化合物。MS m/z 340(M+H)。
步驟6：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將(4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(0.84克，2.5毫莫耳)溶解在DCM(50毫升)中且 將混合物在冰-水浴中冷卻。經2分鐘添加三乙胺(1.14毫升，8.16毫莫耳)，接著添加一份3-氰基苯甲醯氯(0.68克，4.1毫莫耳)。容許混合物到達室溫且接著攪拌20小時。添加水且接著將混合物以EtOAc萃取四次。將合併的有機物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且蒸發。將粗製產物以製備性HPLC純化，以提供成為灰白色泡沫狀固體的0.73公克(62%)。1H NMR(500MHz,(CD3)CO)δ ppm 8.38(d,1H,J=8.3Hz),7.99(d,1H,J=8.0Hz),7.78(t,1H,J=7.7Hz),7.20(d,1H,J=8.5Hz),7.16(d,1H,J=8.5Hz),7.09(s,1H),4.72(d,1H,J=12.9Hz),4.19(d,1H,J=13.2Hz),3.77(s,3H),3.41(m,1H),3.23(m,1H),3.05(m,1H),2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.14(m,1H),2.02(m,1H)and 1.83-1.45(m,10H)。LCMS：m/e 469[M+H]。
實施例89 (R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6- 二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將96%之EtOH(10毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(180毫克，0.48毫克)、甲酸銨(367毫克，5.8毫莫耳)、5%之Pd/C(30毫克)之混合物在85℃下及氮氛圍下加熱90分鐘。將混合物經由Teflon過濾器過濾且將濾液濃縮。接著將殘餘物分溶在CHCl3與水之間且將水層以CHCl3萃取三次。將合併的有機物在真空中濃縮，以提供標題化合物。MS m/z 344[M+H]。
步驟2：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將來自先前步驟的殘餘物溶解在吡啶(4毫升)中。添加3-氰基苯甲醯氯(120毫克，0.73毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除吡啶。將殘餘物分溶在CHCl3與水之間。將水層以CHCl3萃取兩次且將合併的有機物在真空中濃縮。使殘餘物進行快速層析術(1：1之正庚烷-EtOAc/正庚烷)。以製備性HPLC進行進一步的純化，以提供成為灰白色固體的74毫克標題化合物。MS：m/z 473[M+H]。
步驟3：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽。將在冰-水浴中冷卻的1,4-二烷(6毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(74毫克，0.16毫莫耳)之溶液以HCl(0.47毫升，在二烷中的 4M溶液)處理5分鐘。移除冷卻浴且將所得混合物在室溫下攪拌36小時。將混合物在真空中蒸發且接著與MeOH共同蒸發兩次，以提供標題化合物。化合物以其原樣子用於後續步驟中。MS m/z 377[M+H]。
步驟4：(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽懸浮在DMF(3毫升)中。在室溫下添加在0.5毫升DMF中的DIPEA(109微升，0.63毫莫耳)、HATU(77毫克，0.20毫莫耳)及(R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(32毫克，0.20毫莫耳)之溶液。在幾分鐘內獲得黃色溶液。接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以製備性HPLC直接純化，以提供成為灰白色固體的57毫克(以兩個步驟的71%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 8.42(s,1H),8.36(d,1H,J=7.8Hz),7.97(d,1H,J=7.8Hz),7.75(t,1H,J=7.7Hz),7.17(m,2H),7.07(s,1H),4.71(m,1H),4.58(m,1H),4.13(m,1H),3.75(s,3H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.82-2.68(m,3H),2.62(s,3H),2.10(m,2H),1.66(m,1H)and 1.52(m,1H)。MS m/z 513[M+H]。
實施例90 (R)-3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯 基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺之製備
將3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(40毫克，0.11毫莫耳)、(R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(26毫克，0.17毫莫耳)、二甲基胺基丙基碳二醯亞胺(26毫克，0.17毫莫耳)、1-羥基-苯並三唑(23毫克，0.17毫莫耳)及三乙胺(39微升，0.28毫莫耳)與DMF(0.5毫升)混合。將混合物在室溫下攪拌3小時。將揮發物蒸發且將殘餘物通過使用EtOAc作為溶析劑的矽膠(0.5公克)塞。在蒸發之後，將殘餘物以庚烷/EtOAc(1：1-4：6)的快速層析術純化，以提供成為白色固體的30毫克(54%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 8.41(s,1H),8.35(d,1H,J=8.1Hz),8.19(d,1H,J=11.4Hz),7.98(d,1H,J=7.6Hz),7.77(t,1H,J=8.0Hz),7.54(m,1H),7.35(d,1H,J=8.6Hz),7.06(d,1H,J=2.8Hz),4.70(m,1H),4.59(m,1H),4.15(m,1H),3.79(s,3H),3.23(m,1H),3.13(m,1H),2.85-2.80(m,4H),2.11(m,1H)and 1.84-1.58(m,2H)。MS m/z 499[M+H]。
實施例91 (R)-4-氟-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺之製備
步驟1：4-(5-(4-氟苯基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將4-氟苯-1-磺醯氯(236毫克，1.21毫莫耳)添加至二氯甲烷(6毫升)中4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200毫克，0.61毫莫耳)及吡啶(100微升，1.21毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(10毫升)。將相分離且將有機層濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(EtOAc/庚烷；2：8-3：7)，以提供成為白色/黃色固體的250毫克(84%)標題化合物。LCMS m/z 488[M+H]。
步驟2：4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺。將1,4-二烷中的HCl溶液(1.7毫升，4M)添加至在冰-水浴上冷卻之甲醇中的4-(5-(4-氟苯基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(210毫克，0.44毫莫耳)之漿液中。容許溫度經30分鐘溫熱至室溫，在此時添加NaHCO3(飽和)調整 pH至9，接著以二氯甲烷/MeOH(9：1)萃取四次。將萃取物以Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以二氯甲烷/EtOH/Et3N(7.6：1.9：0.5)經快速層析術純化，以提供成為黃色固體的160毫克(97%)標題化合物。LCMS m/z 388[M+H]。
步驟3：(R)-4-氟-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺。將4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺(2.2克，5.7毫莫耳)、(R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(1.1克，6.8毫莫耳)、二甲基胺基丙基碳二醯亞胺(1.1克，6.8毫莫耳)與1-羥基-苯並三唑(0.9克，6.8毫莫耳)混合。添加DMF(20毫升)且將混合物在冰-水浴中冷卻。經5分鐘添加三乙胺(2.0毫升，14毫莫耳)。容許混合物經隔夜到達室溫。將反應以添加水淬滅。將水相以EtOAc萃取3次且將合併的有機物以5%之檸檬酸、飽和NaHCO3、食鹽水連續清洗且接著經MgSO4乾燥。在直空中蒸發溶劑，接著在真空下徹底乾燥，以提供成為淺褐色泡沫狀固體的2.4公克(81%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 7.75(m,2H),7.34(d,1H,J=4.1),7.27-7.22(m,3H),7.03(s,1H),6.99(d,1H,J=8.6Hz),4.67(d,1H,J=12.6Hz),4.58(m,1H),4.11(m,1H),3.73(s,3H),3.28(m,1H),3.03(m,1H),2.81-2.69(m,4H),1.97(m,1H),1.65(m,1H)and 1.52(m,1H)。MS m/z 528 [M+H]。
實施例92 4-氟-N-(3-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺之製備
將4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺醯胺(1.8克，4.7毫莫耳)懸浮在DCM中且將混合物在冰-水浴中冷卻。添加吡啶(1.1毫升，14毫莫耳)，接著經10分鐘添加異丁醯氯(660微升，6.3毫莫耳)。將所得混合物在冰-水浴上攪拌2小時。容許溫度經2小時至室溫，在此時添加水。將層分離。將水層以DCM萃取兩次且將合併的有機物濃縮。將殘餘物以製備性-HPLC純化，以提供成為灰白色固體的1.3公克(61%)。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 7.75(m,2H),7.32(d,1H,J=1.9),7.27-7.22(m,3H),7.03(s,1H),6.95(dd,1H,J=8.7,1.9Hz),4.67(d,1H,J=12.6Hz),4.12(d,1H,J=13.6Hz),3.73(s,3H),3.23(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.67(m,1H),1.96(m,2H),1.52(m,2H)and 1.08(s,6H)。LCMS：m/e 458[M+H]。
實驗93 N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲基哌啶-1-磺醯胺之製備
步驟1：2-側氧唑吭-3-磺醯氯。將磺醯氯(3.7毫升，46毫莫耳)逐滴添加至在冰-水浴上冷卻之二氯甲烷(100毫升)中的唑啶-2-酮(4克，46毫莫耳)、DMAP(0.56克，4.6毫莫耳)及三乙胺(7.7毫升，55毫莫耳)之溶液中。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以0.2M HCl(2×15毫升)清洗。將相分離且將溶劑蒸發。將殘餘物通過以二氯甲烷作為溶析劑的矽膠塞過濾。在蒸發溶劑之後，將殘餘物以異己烷及少量的EtOAc清洗，以提供成為白色粉末的5.3公克(62%)標題化合物。MS m/z 186[M+H]。
步驟2：N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-側氧唑啶-3-磺醯胺。將MeCN(1.5毫升)中的(4-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮鹽酸鹽(30毫克，0.08毫莫耳)之漿液逐滴添加至氮氛圍下及室溫下在乙腈(2毫升)中的2-側氧唑啶-3-磺醯氯(92毫克，0.5毫莫耳)及吡啶(33微升，0.41毫莫耳)之溶液中。將混合物在 室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性-HPLC純化，以提供成為紫色固體的5毫克(13%)標題化合物。LCMS m/z 475[M+H]。
步驟3：N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲基哌啶-1-磺醯胺。將4-甲基哌啶(8毫克，0.08毫莫耳)添加至氮氛圍下及室溫下在MeCN(1.5毫升)中的N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-側氧唑啶-3-磺醯胺(4毫克，0.01毫莫耳)及三乙胺(12微升，0.08毫莫耳)之溶液中。將混合物在70℃下攪拌隔夜。在經由針筒過濾器過濾之後，以製備性HPLC進行純化，以提供成為白色粉末的2毫克(49%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3OD)δ ppm 7.48(d,1H,J=1.9Hz),7.25(d,1H,J=8.7Hz),7.07(dd,1H,J=8.7,1.9Hz),6.98(s,1H),4.65(m,1H),4.20(m,1H),3.72(s,3H),3.65(m,2H),3.09(m,2H),2.81(m,1H),2.65(m,2H),2.11(m,1H),2.04(m,1H),1.92-1.56(m,12H),1.34(m,2H),1.03(m,2H)and 0.85(d,3H,J=6.5Hz)。LCMS m/z 487[M+H]。
實施例94 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.25克，34毫莫耳)、苯磺醯氯(6.6毫升，52毫莫耳)、三乙胺(5.2毫升，38毫莫耳)與N,N-二甲基吡啶-4-胺(420毫克，3.4毫莫耳)混合且在室溫下攪拌2小時。將混合物以1M HCl清洗，接著以飽和NaHCO3(水性)清洗，經由相分離器過濾。將有機相蒸發且將殘餘物以2-丙醇濕磨，得到7.76公克(77%)標題產物。MS m/z 293[M+H]。
步驟2：4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將二氯甲烷(30毫升)中的硝酸四丁基銨(7.8克，26毫莫耳)之溶液在攪拌下逐滴添加至二氯甲烷(60毫升)中的4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.0克，17毫莫耳)之冰冷溶液中。當添加完成之後，在攪拌下逐滴添加在二氯甲烷(30毫升)中的三氟乙酸酐(3.6毫升，26毫莫耳)之溶液。在添加完成之後，將反應混合物在0℃下再攪拌30分鐘，接著在室溫下隔夜。將混合物以水清洗，將相分離。將有機相乾燥，過濾且蒸發，且將殘餘物自二氯甲烷-甲醇再結晶，以提供3.2公克(55%)標題化合物。MS m/z 338[M+H]。
步驟3：4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將甲苯中的三甲基鋰溶液(2M，5.1毫升，10毫莫耳)添加至氮氣下在二烷(12毫升)中的4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(3.45克，10毫莫耳)及肆-三苯膦鈀(0.18克，0.15毫莫耳)之溶液中，且將混合物在微波反應器中加熱至130℃經30分鐘。注意：當加熱時壓力迅速積累。混合物應以最慢的可能設定下加熱。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒在冰(200毫升)上。注意：放熱反應！將混合物以二氯甲烷萃取兩次，將有機相經由相分離器過濾而乾燥，將溶劑蒸發且將殘餘物自二氯甲烷-乙醇再結晶，得到2.54公克(78%)標題產物。LCMS：m/e 318[M+H]。
步驟4：4-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將甲醇(150毫升)中的4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.89克，15.4毫莫耳)、碳酸鉀(4.26克，30.8毫莫耳)與嗎啉(13.4毫升，154毫莫耳)之混合物回流10分鐘，接著在冰浴中快速冷卻。將溶劑蒸發且將殘餘物在氯仿(100毫升)、氯化銨(飽和水性，100毫升)及水(25毫升)中製成漿液。將混合物經磁攪拌15分鐘，接著放在3℃之冰箱中靜置一個週末。接著將混合物經由Büchner玻璃漏斗(P3)過濾且將沉澱物以水和氯仿清洗，接著在真空下乾燥。沉澱物為標題化合物(2.61克，96%)。LCMS：m/e 178[M+H]。
步驟5：3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡 啶。將KOH(小粒，203毫克，3.61毫莫耳)添加至室溫下在2-甲基四氫呋喃與99.7%之EtOH的2：1之混合物(9毫升)中的4-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(200毫克，1.13毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加碘(573毫克，2.26毫莫耳)且在室溫下繼續攪拌25分鐘。添加碳酸鉀(780毫克，5.64毫莫耳)及碘甲烷(0.70毫升，11.3毫莫耳)且在室溫下繼續攪拌2.5小時。逐滴添加10%之水性亞硫酸氫鈉(10毫升)，其造成在有機相與水相之間的沉澱物。在添加完成之後，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著經由Büchner玻璃漏斗過濾，將沉澱物以水清洗且在減壓下乾燥，以提供315毫克(88%)純標題化合物。LCMS：m/e 318[M+H]。
步驟6：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將二甲氧基乙烷(2.7毫升)、乙醇(0.7毫升)及水(0.7毫升)添加至氮氣下的3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(145毫克，0.46毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(184毫克，0.59毫莫耳)、碳酸鉀(126毫克，0.91毫莫耳)與Pd EnCatTM TPP30(乙酸鈀及三苯膦，包封在聚脲基質中，0.4毫莫耳Pd/克，1.0/0.8之Pd/TPP；35毫克)之混合物中，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物倒入水且以氯仿萃取，將相以相分離器 分離，將有機相蒸發且將殘餘物以管柱層析術純化(移動相：在二氯甲烷中的1%之甲醇)，以提供150毫克(88%)標題化合物。LCMS：m/e 373[M+H]。
步驟7：4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將乙醇(10毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(200毫克，0.54毫莫耳)、甲酸銨(406毫克，6.4毫莫耳)與5%之鈀/活性碳(30毫克)之混合物在85℃下攪拌一個週末。將反應混合物經由Teflon過濾器過濾，將溶劑蒸發，將殘餘物溶解在二氯甲烷中且以碳酸氫鈉(飽和水性)清洗，經由相分離器過濾，將有機相蒸發，得到標題化合物，以其原樣子用於下一步驟中(未測定產率)。LCMS：m/e 345[M+H]。
步驟8：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將三乙胺(225微升，1.61毫莫耳)添加至4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(185毫克，0.54毫莫耳)之冰冷溶液中，接著添加3-氰基苯甲醯氯(116毫克，0.70毫莫耳)。移除冰浴且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且將混合物以二氯甲烷萃取。在經由相分離器分離之後，將有機相蒸發且將殘餘物以製備性HPLC純化(sunfire管柱，25毫升/分鐘，20->100%之乙腈，0.05%之甲酸(水性)，40分鐘梯度時 間)，以提供65毫克(26%)標題化合物。LCMS：m/e 474[M+H]。
步驟9：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將三氟乙酸(81微升，1.06毫莫耳)添加至二氯甲烷(1.5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克，0.11毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發，以提供39毫克(100%)標題化合物。LCMS m/z 374[M+H]。
步驟10：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將環戊烷羰醯氯(14毫克，0.11毫莫耳)及三乙胺(29微升，0.21毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(0.5毫升)中的3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(20毫克，0.06毫莫耳)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物注入製備性HPLC(sunfire管柱)中且根據下列方式溶析：25毫升/分鐘，20->50%之乙腈，0.05%之甲酸(水性)，30分鐘梯度時間，以提供成為白色固體的11.4毫克(46%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 8.45(s,1H),8.39(d,1H,J=7.7Hz),8.20(s,1H),8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.78(t,1H,J=7.8Hz),7.24(s,1H),4.71(d,1H,J=12.6Hz),4.20(d,1H,J=13.1Hz), 3.80(s,3H),3.34(m,1H),3.24(m,1H),3.05(m,1H),2.68(m,1H),2.64(s,3H),2.12(d,1H,J=12.7Hz),2.03(d,1H,J=13.8Hz)and 1.84-1.44(m,10H)。LCMS m/z 470[M+H]。
實施例95 (R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
將(R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(17毫克，0.11毫莫耳)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(40毫克，0.11毫莫耳)及二異丙基乙胺(35微升，0.21毫莫耳)添加至二甲基甲醯胺(0.5毫升)中的3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(20毫克，0.06毫莫耳)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物注入製備性HPLC(sunfire管柱)中且根據下列方式溶析：25毫升/分鐘，20->50%之乙腈，0.05%之甲酸(水性)，30分鐘梯度時間，以提供成為白色固體的13.7毫 克(50%)標題化合物。1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ ppm 8.22(s,1H),8.05(d,1H,J=7.9Hz),7.83(d,1H,J=7.9Hz),7.62(t,1H,J=7.9Hz),6.95(s,1H),4.76(m,1H),4.48(m,1H),3.94(m,1H),3.81(s,3H),3.24(m,2H),2.77-2.69(m,3H),2.58(s,3H),2.09(m,2H)and 1.58(m,2H)。MS m/z 514[M+H]。
實施例96 藉由TR-FRET的共活化子募集之檢定法
本發明化合物的活性可藉由TR-FRET(時間解析螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer))檢定法以共活化子募集方式測定。該檢定法通常係建基於表現在大腸桿菌中且以親和性層析術純化之N-端型六個-組胺酸-標誌之RORC2配位體結合功能域(6-His-RORC2 LBD)與含有負責受體結合之LXXLL共同功能域的生物素-共活化子肽SRC1-2(生物素-胺基己酸-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2；SEQ ID NO：1)之間的交互作用。此交互作用係藉由添加經銪標記之抗-His抗體(激發337奈米，發射620奈米，其結合至6His)及鏈酶親和素-APC(激發620奈米，發射665奈米，其結合至生物素)來測定。當受體與共活化子彼此結合，在337奈米下於樣品上閃爍光，則銪發射螢光，由於緊密相鄰而激發APC(FRET)且此信號係在665奈米下測量。由於銪長期持續的螢光發射，所以非特異性短期 螢光係從關注之螢光經時間解析(TR)。受體與共活化子肽的交互作用之抑制劑係藉由降低的TR-FRET信號來偵測。
特定言之，在一個實施態樣中，前述檢定法係如以下概述方式進行。檢定法係在黑色的聚苯乙烯，384-槽孔盤上以50.5微升總檢定體積進行。檢定緩衝液含有50mM TRIS-HCL pH 7.5、1mM NaCl、2mM MgCl2、0.5毫克/毫升牛血清白蛋白及5mM二硫蘇糖醇。試劑的最終濃度為6.3nM RORC2 LBD、200nM SRC1-2、50nM鏈酶親和素APC、1nM經銪標記之抗-His抗體及不同濃度的化合物，使得最終的DMSO濃度為1%(v/v)。檢定步驟為：(1)將500微升化合物以100x之最終濃度分配在DMSO中(試驗槽孔)或僅DMSO(無抑制作用的對照槽孔)；及(2)分配50微升包括受體(試驗槽孔)或不包括受體(最大抑制作用的對照槽孔)的其他檢定組份之混合物。
將檢定混合物在室溫下培育3小時且在EnVision 2100 Multilabel讀取機(PerkinElmer Life Sciences)中在激發濾光片320，發射銪濾光片615，發射APC濾光片665，雙色分光鏡D400/D630下讀取。
TR-FRET信號係藉由計算665奈米對615奈米之比來測定及本發明化合物之IC50值係藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻包括：Kallen等人之Structure,2002,10,1697-1707；Stehlin等人之EMBO J 2001,20,5822-5831；及Zhou等人之Mol Endocrinol 1998,12,1594-1604。
實施例97 藉由螢光素酶報導子的Gal4-RORC2活性之檢定法
本發明化合物的活性亦可藉由螢光素酶報導子Gal4-RORC2活性檢定法來測定。通常將Ncuro2A細胞(鼠類神經胚細胞瘤細胞株，自HPACC獲得，目錄#89121404)以含有Gal4-RORC2 LBD的哺乳類表現載體(pM)及含有螢火蟲螢光素酶(5xGAL4UAS-Luc3)的Gal4-反應報導子基因短暫轉染。Gal4-RORC2 LBD在轉染之Neuro2a細胞中具有組成上的活性，導致在沒有刺激的存在下穩健的螢光素酶反應。在以RORC2抑制劑處理時，轉錄反應降低且反應降低的大小與抑制劑的固有功效有劑量上的依賴關係。
特定言之，生長培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸、10%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸及1x非必需胺基酸(NEAA)；接種培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸，w/o酚紅、4%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸、1x NEAA、1%之青黴素(10,000U/毫升)/鏈黴素(10,000微克/毫升)；及檢 定培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸，w/o酚紅、4%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸、1x NEAA、1%之青黴素(10 000U/毫升)/鏈黴素(10 000微克/毫升)。此外，Neuro2A細胞係在37℃及5%之CO2的加濕室中使用標準的組織培養程序於生長培養基中培養。
在檢定的第一天，將細胞接種且轉染。特定言之，將Neuro2A細胞懸浮在接種培養基中且與溶解在OptiMEM I減少之血清培養基(In Vitrogen)中的質體及轉染試劑混合，且接著以40微升/槽孔接種至含有12,500個細胞、17.25毫微克Gal4-Luc3、5.75毫微克無pM載體(‘無受體對照’槽孔)或pM-Gal4RORgamma-LBD及0.11微升Lipofectamine2000的384-槽孔盤(Corning，黑色，透明底部)中。
在檢定的第二天，將細胞以本發明化合物處理。特定言之，處理係在細胞接種及轉染後20-24小時開始。本發明化合物係在384-槽孔聚丙烯盤中以含有0.5%(v/v)之DMSO的檢定培養基以5x最終檢定濃度連續稀釋。將10微升化合物(或在檢定培養基中的0.5%之DMSO，用於‘無化合物的對照’槽孔)從稀釋盤轉移至384-形式細胞盤，使得最終檢定體積為50微升及最終DMSO濃度為0.1%(v/v)，接著在37℃及5%之CO2的保濕室中培育20-24小時。
在檢定的第三天，測量發光且分析結果。特定言之， 將10微升SteadyLite Plus試劑(Perkin Elmer)添加至各槽孔中。在MicroBeta Trilux(Wallac)上讀取發光之前，將細胞盤在暗處於室溫下培育15分鐘。所測試之化合物的IC50值係以劑量反應曲線的非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻包括：Stehlin-Gaon等人之Nature Structural Biology 2003,10,820-825；Wang等人之J Biol Chem.2010,285(7),5013-5025；Kumar等人之Mol Pharmacol.2010,77(2),228-36。
實施例98 從人類Th17細胞的IL-17產生量之檢定法
本發明化合物的活性亦可藉由從人類Th17細胞的IL-17產生量之檢定法來測定。此檢定通常測量由化合物阻擋IL-17的產生量(T輔助17(Th17)細胞之特徵細胞激素(signature cytokine))。將純化之人類CD4+T細胞以抗-CD3+抗-CD28刺激且在各種濃度的化合物不存在或存在下以誘發其分化成Th17之細胞激素混合液(cocktail)培育。在6天之後，以ELISA套組(MSD)測量在細胞培養物上清液中的IL-17A濃度。
人類CD4+T細胞的製備。CD4+T細胞係藉由以下程序的負向選擇而自健康的施予體之棕黃層細胞(buffy coat)(自Massachusetts General Hospital獲得)純化而來：將25毫升血液與1毫升富含Rosette Sep CD4+T細胞 之混合液(StemCell Technologies)混合，接著塗覆一層14毫升Ficoll Paque Plus(Amersham GE Healthcare)且隨後在室溫下以1200g離心20分鐘。接著收成Ficoll層，以含有2%(v/v)之胎牛血清的磷酸鹽食鹽水緩衝液清洗且將細胞以含有10%(v/v)之胎牛血清及10%(v/v)之DMSO的RPMI培養基再懸浮，冷凍且保存在LN2中，直到被使用為止。
在檢定的第一天，將含有107 CD4+T細胞之小瓶在37℃之水浴中快速解凍，立即轉移至20毫升X-Vivo 15培養基(Lonza)中，以300xg旋轉6分鐘，將上清液棄置且將所得沉澱物以106細胞/毫升再懸浮在50毫升新鮮的X-Vivo 15培養基中，接著在組織培養容器中於37℃及5%之CO2的保濕室中儲存隔夜。在含有3%(v/v)之DMSO的X-Vivo15培養基中製備10x最終濃度的本發明化合物之連續稀釋液。
在檢定的第二天，將384-槽孔組織培養盤以50微升/槽孔塗佈上10微克/毫升抗-hCD3(eBioscience)。在37℃下2小時之後，將上清液棄置且將塗佈之盤保存在無菌組織培養通風櫥中。
細胞激素加上抗-CD28混合液係藉由將25毫微克/毫升hIL-6(Peprotech)、5毫微克/毫升hTGFbeta1(Peprotech)、12.5毫微克/毫升IL-1beta(Peprotech)、25毫微克/毫升hIL-21、25毫微克/毫升hIL-23(R&D Systems)及1微克/毫升抗-hCD28(eBioscience)在X- Vivo 15培養基中混合而製得。製備細胞激素加上具有CD4+細胞的抗-CD28混合液，使得混合液稀釋10倍及細胞密度為0.22×106/毫升。將混合物在37℃下培育1小時。
在如上文所述而製備的經抗-hCD3塗佈之盤中以每槽孔配置90微升(20,000個細胞)。
每槽孔添加來自先前製備的化合物盤之10微升10x化合物(最終DMSO=0.3%)，接著在組織培養容器中於37℃及5%之CO2的保濕室中培育6天。
在檢定的第六天，藉由使用384槽孔hIL17 MSD盤的夾心式ELISA依照製造商的規程測定在10微升上清液中的IL-17A產生量。測量係在相同製造商的Sector Imager 6000中進行。將來自儀器的信號單位使用以已知量的IL-17A之校準曲線轉換成皮克/毫升。試驗化合物的IC50值係藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻為：Yang等人之Nature 2008,454,350-352。
實施例99 抑制經超抗原(superantigen)誘發之Th17細胞激素產生量
稱為〝超抗原〞的外毒素為其中最有力的T細胞活化子。超抗原結合至主要組織相容性複合體(major histocompatibilty complex)(MHC)分子的細胞表面，未經細胞內處理。該等係經由T細胞受體刺激T細胞，與 抗原特異性無關。因此，細菌超抗原能夠活化大量的CD4+以及CD8+T細胞，與習知的抗原之低的T細胞頻率(cell frequency)成對比。CD4+T細胞可以彼等各自的細胞激素分泌輪廓而分類成各種子群(Th0、Th1、Th2、Th17)。Th0細胞為在刺激時主要產生IL-2的未定型(uncommitted)之原始前驅體細胞。Th0細胞在活化時可取決於局部的細胞激素環境而分化成Th1、Th2或Th17子群。Th1細胞主要產生Inf-γ；Th2細胞主要產生IL-4、IL-5和IL-13；及Th17細胞主要產生IL-17和IL-22。在典型的免疫反應期間，T輔助細胞子群的分化經數天或更長的時間發生。在小鼠中的超抗原活體內模式中，注射超抗原係在僅6小時之後觸發不同的Th子群之各種細胞激素(亦即IL-2、IL-4、Inf-γ、IL-17)快速的轉錄及轉譯。在超抗原刺激源之前給予動物的RORγt抑制劑可損害Th17細胞激素輪廓，不影響其他的Th子群(Th0、Th1、Th2)之細胞激素輪廓。該模式係使用約8週齡的C57BL/6、Balb/c或C3H/HeJ小鼠，在實驗當天(第0天)，在超抗原注射前1至2小時，以化合物的藥物動力學(PK)輪廓為基準經口服給予化合物。若必要時，在超抗原注射前一天可給予隨意的劑量(第-1天)，以進一步抑制反應。在超抗原注射前1小時，使C57BL/6和Balb/c小鼠經腹膜內以約25毫克/小鼠之半乳胺糖致敏化(C3H/HeJ小鼠不需要致敏化)。根據文獻，超抗原通常係經腹膜內給予10微克/小鼠。小鼠係在3小時時犧牲以 進行RNA分析或至多6小時時犧牲以進行細胞激素分析。
與上述檢定法有關的參考文獻為：Rajagopalan,G.等人之Physiol Genomics 2009,37,279。
實施例100 咪喹莫特(Imiquimod)檢定法
將市場上取得的5%之咪喹莫特(IMQ)乳膏(3M Pharmaceuticals)連續兩天塗抹在每一實驗小鼠的背部及右耳朵。對照小鼠係以市場上取得的媒劑乳膏以類似方式處理。接著經4天以RORγt抑制劑投予實驗小鼠及以媒劑投予對照小鼠。耳朵厚度係以數位測微器(digital micrometer)(Mitutoyo)於每一天測量。在第5天取得組織(諸如耳朵和脾臟)以進行RNA分析。亦進行耳朵腫脹及血清測量。
說明此檢定法之態樣的參考文獻包括：Van der Fits,L.等人之J.Immunol.2009,182(9),5836-45；Van Belle,A.B.等人之J Immunol.2012,188(1),462-9；Cai,Y.等人之Immunity 2011,35(4),596-610；Fanti,P.A.等人之Int.J.Dermatol.2006,45(12),1464-5；Swindell,W.R.等人之PLoS One 2011,6(4),e18266；及Roller,A.等人之J.Immunol.2012,189(9),4612-20。
併入參考
將本說明書中所提及之所有的公開案、專利及專利申請案併入本文以供參考，猶如每一個別公開案、專利或專利申請案係經特定且單獨指示而以相同程度併入參考。

Claims (7)

  1. 一種式I之化合物，
    Figure TWI652263B_C0001
    或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為氫或(C1-C3)烷基；R1為(C1-C6)烷基；X為
    Figure TWI652263B_C0002
    ；R2為經氰基取代之苯基或吡啶；W為
    Figure TWI652263B_C0003
    ，其隨意地經一或二個(C1-C6)烷基取代；R3為-C(=O)R4；及R4為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、或雜芳基，該等基團隨意地經一、二、三或四個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C4)烷基、羥基、及(C1-C4)烷氧基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲基。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Y為氫或甲基。
  4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中X為
    Figure TWI652263B_C0004
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中W係選自由下列者所組成之群組：
    Figure TWI652263B_C0005
    Figure TWI652263B_C0006
  6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中W為
    Figure TWI652263B_C0007
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列者所組成之群組：3-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；3-氰基-N-(3-(1-((2S,3S)-2-羥基-3-甲基戊醯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；3-氰基-N-(3-(1-((2S)-2-羥基-4-甲基戊醯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；3-氰基-N-(3-{1-[(順式-4-羥基環己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；4-氰基-N-(3-(1-(環戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{3-[1-(環己基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(3,3-二氟環戊基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(3,3-二氟環丁基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(5-甲基異
    Figure TWI652263B_C0008
    唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙醯基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-[3-(1-{[(1S*,2R*)-2-羥基環戊基]羰基}哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(4-甲基-1,3-
    Figure TWI652263B_C0009
    唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氫-2H-吡喃-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(5-甲基-1,3-
    Figure TWI652263B_C0010
    唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(6-羥基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{3-[1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(嘧啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氫呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(吡
    Figure TWI652263B_C0011
    -2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(反式-4-羥基環己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{3-[1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(順式-4-羥基環己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(4,4,4-三氟丁醯基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；N-{3-[1-(雙環[1.1.1]戊-1-基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-4-氰基吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-{1-[(2,2-二氟環丙基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{3-[1-(環丙基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{3-[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；4-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲醯胺；3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；及(R)-3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
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