UA115057C2 - Азотвмісна гетероциклічна сполука - Google Patents
Азотвмісна гетероциклічна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA115057C2 UA115057C2 UAA201412630A UAA201412630A UA115057C2 UA 115057 C2 UA115057 C2 UA 115057C2 UA A201412630 A UAA201412630 A UA A201412630A UA A201412630 A UAA201412630 A UA A201412630A UA 115057 C2 UA115057 C2 UA 115057C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- compound
- atom
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 478
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 180
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 162
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 157
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 77
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 75
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010037527 Type 2 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 102000010870 Type 2 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims 2
- RDHFKCNJYMEDSR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CNC=C1 RDHFKCNJYMEDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 abstract description 22
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 279
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compound Chemical class 0.000 description 265
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 169
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 114
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 106
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 101
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 85
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 79
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 70
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002585 base Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 58
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 55
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 50
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 49
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 48
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 44
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 42
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 41
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 39
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 38
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 31
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 29
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 27
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 27
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940052651 anticholinergic tertiary amines Drugs 0.000 description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 26
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 25
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 24
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 22
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 20
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 16
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 15
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 12
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 7
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L disilver;carbonate Chemical compound [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=C(OC)C=C1 WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CILFBTXXMREROS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]butan-1-amine Chemical compound CCCC(N)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CILFBTXXMREROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150095408 CNMD gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- VNHKECKUZNXOTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 VNHKECKUZNXOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 101150031225 mmdD gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M sodium dioxidophosphanium Chemical compound [Na+].[O-][PH2]=O SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPAINWSSZGNKL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)C1=CC=C(OC)C=C1 MEPAINWSSZGNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHWKXNXTURZCD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C=C1 KBHWKXNXTURZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIEBTEWPPOJOGI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OIEBTEWPPOJOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRPIKFKCAJGTJF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1Cl DRPIKFKCAJGTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FDWPCASUEHITRO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound COCC(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FDWPCASUEHITRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWDOEHEAULMGC-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-butoxypyridin-3-yl)diazenyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC(OCCCC)=CC=C1N=NC1=CC=C(N)N=C1N WAWDOEHEAULMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNQXSWLGVYPCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2-amino-4-chlorophenyl)carbamoylamino]phenyl]sulfonyloxybenzoic acid Chemical compound Nc1cc(Cl)ccc1NC(=O)Nc1cccc(c1)S(=O)(=O)Oc1ccc(cc1)C(O)=O HGNQXSWLGVYPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMQVIQMVKWXOC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC=1N=C(C=2C=NC=CC=2)SC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(N=C1SC=2)=CN1C=2CN1CCOCC1 LAMQVIQMVKWXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- DXHRFTXTHYUNAY-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC(N)(c1ccc(OC(F)F)cc1)C(C)(C)C Chemical compound Cl.CCC(N)(c1ccc(OC(F)F)cc1)C(C)(C)C DXHRFTXTHYUNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKXJMLQLSYEPD-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC(N)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 Chemical compound Cl.CCC(N)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 DWKXJMLQLSYEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSHICFQQWXARK-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCC(N)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 Chemical compound Cl.CCCC(N)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 KDSHICFQQWXARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 102100037804 Inositol oxygenase Human genes 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 101150089916 Miox gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJWLMLEBHOTGQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 HPJWLMLEBHOTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022372 Reading disease Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 1
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010056326 Transient psychosis Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- MBMLLCXYNWLSTO-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MBMLLCXYNWLSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N cesium;azide Chemical compound [Cs+].[N-]=[N+]=[N-] AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical class O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N ethanimine Chemical compound CC=N MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QJRITUYAMBPIMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QJRITUYAMBPIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099239 felbatol Drugs 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N hexylborane Chemical compound BCCCCCC QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006358 imidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N picoline - borane complex Substances [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005197 quetiapine fumarate Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YLCYPSNCYXJOKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(4-hydroxyphenyl)propyl]carbamate Chemical compound CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(O)cc1 YLCYPSNCYXJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVYDJCKBXFJOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-hydroxy-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CO)c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 YBVYDJCKBXFJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N tetracarbon dioxide Chemical group O=C=C=C=C=O QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000015897 writing disease Diseases 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Забезпечується сполука, що має ФДЕ2А селективну інгібувальну дію, що корисна як агент для профілактики або лікування шизофренії, хвороби Альцгеймера і т. і. Сполука, представлена формулою (1): EMBED ISISServer (1) [де кожен символ є таким, як визначено в описі], або її сіль.
Description
Галузь винаходу
Представлений винахід стосується азотвмісної гетероциклічної сполуки, що є селективним інгібітором ФДЕЗ2А, і корисна як агент для профілактики або лікування шизофренії, хвороби
Альцгеймера і т.і.
Передумови створення винаходу
Циклічні нуклеотиди фосфодіестерази (ФДЕ) є ферментами, що регулюють клітинні рівні вторинних месенджерів, циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (ЦГМФ), шляхом контролювання їх швидкостей руйнування. ФДЕ є суперродиною ферментів, кодованих 21 генами і розподілених на 11 окремих родин згідно із структурними і функціональними властивостями. ФДЕ ферменти селективно каталізують гідроліз 3З'-естерного зв'язку ЦАМФ і/або цГМФ, утворюючи неактивний 5'-« монофосфат. На основі субстратної специфічності, ФДЕ родини також можна розділити на три групи: ї) цАМФф-
ФДЕ (ФДЕ4, ФДЕ7 і ФДЕЗ8), її) цЧГІМФ-ФДЕ (ФДЕ5, ФДЕЄ і ФДЕ9), і ії) двосубстратні ФДЕ (ФДЕ1,
ФДЕ2, ФДЕЗ, ФДЕТ1О і ФДЕ11). цАМФ ї цГМФ віртуально втягнуті в регулювання кожного фізіологічного процесу, такого як продукування і дія прозапального медіатора, функціонування іонного каналу, розслаблення м'язів, навчання і формування пам'яті, диференціація, апоптоз, ліпогенез, глікогеноліз і глюконеогенез. Особливо, в нейронах, ці вторинні месенджери мають важливу роль на регуляцію синаптичної трансмісії, також як і в нейрональній диференціації і виживанні (Не-
Патентний документ 1). Регулювання цих процесів ЦАМФ ії цГМФ супроводжується активацією протеїнкінази А (РКА) і протеїнкінази С (РКО), що в свою чергу фосфорилюють різні субстрати, включаючи фактори транскрипції, іонні канали і рецептори, що регулюють різні фізіологічні процеси. Внутрішньоклітинні концентрації цАМФ і цГМФ вважаються тимчасово, просторово і функціонально розділеними регулюванням аденілат і гуанілатциклаз у відповідь на зовнішньоклітинне сигналювання і їх руйнування ФДЕ (Не-Патентний документ 2). ФДЕ забезпечують тільки засоби руйнування циклічних нуклеотидів ЦАМФ і ЦГМФ в клітинах, таким чином, ФДЕ відіграють важливу роль в сигналюванні циклічного нуклеотиду. Таким чином, ФДЕ можуть бути багатообіцяючими цілями для різних терапевтичних лікарських засобів.
Фосфодіестераза 2А (ФДЕЗ2А) є двосубстратним ферментом, що гідролізує і ЦАМФ, і цГМФ.
Він складається з чотирьох доменів, М-термінальний, САБ-А, САРЕ-В і каталітичний домени, і функціонує як гомодимер. Каталітична активність ФДЕ2А алостерично стимулюється шляхом зв'язування ЦГМФ. Домен САЕ-В зв'язується з високою спорідненістю і високою селективністю з цГМФ. Конформаційна зміна, викликана зв'язуванням ЦГМФ в ФДЕ2А гомодимері, обумовлює збільшення каталітичної активності ферменту (Не-Патентний документ 3-6). На противагу цьому, досі невідомі іп ммо приклади, що цАМФ стимулюють каталітичну активність ФДЕЗ2А, хоча він може також зв'язуватись з ЗАЕ-В доменом з 30-100 нижчою спорідненістю, ніж ЦГМФ (Не-Патентний документ 6 ії 7). Активність ФДЕ2А може ставати функціонально значущою за умов, при яких клітинні концентрації ЦГМФ підвищені, що показує фізіологічну роль САЕ домен- регуляції ферменту.
ФДЕЗ2А експресується в широкому переліку тканин, а найбільше в мозку. Протеїн спочатку було виділено із серця, печінки, надниркових залоз, тромбоцитів, ендотеліальних клітин і макрофагів (Не-Патентний документ 8-13). У мозку, рівні МРНК ФДЕ2А є найвищими в задній долі, прилежачому ядрі, корі (фронтальній, тім'яній і темпоральній частині) і гіпокампі і спостерігається принаймні в 10-разів нижча експресія у інших частинах мозку (Не-Патентний документ 14). Це вказує на те, що ФДЕ2А може контролювати інтранейрональні рівні ЦАМФ і
ЦГМ в ділянках, що відповідають за навчання і формування пам'яті.
Інгібування ФДЕ2А призводить до підвищення рівнів ЦАМФ і ЦГМФ, що може поліпшувати когнітивну функцію. І в кортикальному, і в гіпокампальному зрізах, інгібітор ФДЕ2А значно збільшує концентрації ЦГМФ в присутності активаторів гуанілатциклази, а а також збільшує концентрації ЦАМФ в присутності форсколіну (Не-Патентний документ 15). Інгібітор ФДЕ2А також виявляє сильну індукцію довготривалого потенціонування (І ТР) у гіпокампальних зрізах у відповідь на слабкі тетанічні стимули. Ця дія на І ТР у зрізах, вказує на те, що інгібування
ФДЕЗ2А має позитивну дію на навчання і пам'ять іп мімо (Не-Патентний документ 15). Насправді, той же самий інгібітор ФДЕ2А збільшує збереження і нового об'єкта і соціального розпізнавання у щурів, і поліпшує об'єктну пам'ять і об'єктне розпізнавання у щурів віком 3-, 12- і 24-місяців. Він також послаблює екстремарний зсув (ЕЮ) в екстрапросторовому-інтрапросторовому (ЕВ/ОЮ) когнітивному випробуванні у субронічних РСОР-оброблених щурів (Не-Патентний документ 15- 17). Ці результати вказують на те, що інгібування ФДЕ2А може полегшувати процеси навчання і запам'ятовування через потенціонування цАМФ і цгГІМФ-регулюованих сигнальних каскадів.
Підвищені рівні ЦГМФ через інігібування ФДЕ2А також можуть бути наслідком тривоги і стресів. ФДЕЗ2А інгібітори зменшують окисні стреси і викликають експресію субодиниць МАОРН оксидази при обробці мишей індуктором окисного стресу. Це поліпшує поведінку у стані тривоги в тестах у припіднятому крестоподібному лабіринті, відкритому просторі і платформа з отворами через МАОЮРН окисний шлях (Не-патентний документ 18). Крім того, ФДЕ2А інгібітори також мають анксіолітичну дію на поведінку у не-стресованих мишей у тестах у припіднятому крестоподібному лабіринті і платформа з отворами (Не-Патентний документ 19). ФДЕ2А може бути новою фармакологічною ціллю не тільки при когнітичному дефіциті, але також при тривозі при нейропсихіатричних і нейродегенеративних розладах.
Це унікальне розподілення і функції у мозку вказує на те, що ФДЕ2А представляє важливу нову ціль лікування нейропсихіатричних і нейродегенеративних розладів, зокрема шизофренії і хвороби Альцгеймера.
Патентний документ 1 описує, як азотвмісну гетероциклічну сполуку, сполуку представлену формулою (1): 72 де М в т | ра р Ї м в х? бе (о де 2 і 22 є кожен незалежно М або СК (принаймні один є СК, і М є галоген, -ОН, -СМ, фтор- Ззаміщений Сі. алкіл, -0-(С1-2) фтор-заміщений алкіл, -5-С1-2 фтор-заміщений алкіл або т..);
МІ є -О-, -МН-, -М(Сч-4 алкіл)-, -5-, -2(0)-, -5(0)2- або т..;
Ве є Н, С.:.4 алкіл або фтор-заміщений С:.-« алкіл, або два КЕ», які зв'язані із одним атомом вуглецю, у комбінації необов'язково утворюють о;
В' є карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений гало, -СМ, С:-4 алкіл або т.і.;
В: є карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений гало, -СМ, С:-4 алкіл або т.і.;
Рє1,2 або 3;
Х2 є (20), -С(-0)-0-7, -(-0)-МН-", -0(-0)-МНОВВ- або т.і. (" позначає точку приєднання
Ко) до ЕК);
Вл Її З є кожен незалежно Н, Сі.- алкіл, -СЕз або (С: -з алкіл)-СЕз, що є модулятором сіртуїну і корисним для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби
Паркінсона.
Однак, структура представленого винаходу відрізняється від згаданої вище сполуки.
Список документів
Патентний документ
Патентний документ 1: УМО 2011/059839
Не-Патентний документ
Не-Патентний документ 1: Маї. Кем. Огид Рівзсом. 2006, мої. 5: 660-670
Не-Патентний документ 2: Сігс. Ке5. 2007, мої. 100: 950-966
Не-Патентний документ 3: .). Віо!. Спет. 1971, мої. 246: 3841-3846
Не-Патентний документ 4: .). ВіоЇ. Спет. 1973, мої. 248: 1334-1340
Не-Патентний документ 5: РМАЗ 2005, мої. 99: 13260-13265
Не-Патентний документ 6: Вгйі5п 9. Рпагтасої. 2010, мої. 161: 1645-1660
Не-Патентний документ 7: .). Віо!. Спет. 2004, мої. 279: 37928-37938
Не-Патентний документ 8: -). Віо!. Спет. 1982, мої. 257: 1973-1979
Не-Патентний документ 9: .). Віої. Спет. 1983, мої. 258: 12526-12533
Не-Патентний документ 10: Рпо5зрпоаіезіегазе Іппірйог5, Асадетіс Рге55: 21-40
Не-Патентний документ 11: Кем. Рпузіої. Віоспет. Рпаптасої. 1999, мої. 135: 67-104
Не-Патентний документ 12: Сеї! 5ідпа! 2004, мої. 16: 365-374
Не-Патентний документ 13: У). Нізоспет. Суоспет. 2009, мої. 57: 933-949
Не-Патентний документ 14: Меигорпагтасоїоду 2010, мої. 59: 367-374
Не-Патентний документ 15: Меигорпагтасоїоду 2004, мої. 47: 1081-1092
Не-Патентний документ 16: Мої. Меийигобіо!. 2010, мої. 41: 129-137
Не-Патентний документ 17: Меигорпагтасоїоду 2012, мої. 62: 1182-1190
Не-Патентний документ 18: ..). Рпапгтасої. Ехр. Тпег. 2008, мої. 326: 369-379
Не-Патентний документ 19: .). Рпапгтасої. Ехр. Тпег. 2009, мої. 331: 690-699
Короткий опис суті винаходу
Проблеми, що вирішуються винаходом
Представлений винахід забезпечує сполуку, що має ФДЕЗ2А селективну інгібувальну дію, що корисна як профілактичний або терапевтичний лікарський засіб для шизофренії, хвороби
Альцгеймера і т.і.
Засоби вирішення проблеми
Винахідники провели інтенсивні дослідження і знайшли, що сполука представлена формулою (1), показана нижче, неочікувано має надзвичайну ФДЕ2А селективну інгібувальну дію і, крім того, корисна як профілактичний або терапевтичний лікарський засіб для шизофренії, хвороби Альцгеймера і т.і., і створили представлений винахід базуючись на цьому відкритті.
Відповідно, представлений винахід забезпечує наступне:
ПЇЇ Сполуку представлену формулою (1): (в) в2 в? од
М (в) на ва
ІВ
22, ке НМ уд х 0) де
В" є атом водню або необов'язково заміщена С: є алкільна група,
В? ї ЕЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С'-є алкільна група, або
В? ї ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце,
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена циклічна група, и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково
Зо заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 727 є групою представленою СЕ, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою представленою СЕ, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена Сі-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, за умови, що 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-тіазоліл-6-ІЗ--(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-Б|піразин- 4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(4-метил-2-тіазоліл)-2-оксо-6-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-
ВІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-(тетрагідро-2-оксо-3-фураніл)-6-ІЗ-«трифторметил)фенілі|- піридо(2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-2-оксазоліл-2-оксо-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід,
2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-1Н-1,2,4-триазол-3-іл-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридої|2,3-
ВІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-4-піридиніл-6-ІЗ--(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-4-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-5-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-3-піридазиніл-6-(З-«трифторметил)феніл|-піридо|2,3-Бб|піразин- 4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(6-(4-морфолініл)-2-піридиніл|-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|- піридо(2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)карбоксамід,
М-(4,5-диметил-2-тіазоліл)-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридої|2,3-
ВІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(5-метил-2-тіазоліл)-2-оксо-6-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-
ВІпіразин-4(1Н)карбоксамід,
М-(5-Кдиметиламіно)карбоніл|-4-метил-тіазоліл|-2,З-дигідро-1-метил-2-оксо-6-|3- (трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)карбоксамід,
М-(4,6-диметил-2-піридиніл)-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«(трифторметил)фенілі|- піридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-піразиніл-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід,
М-(2-(1-азетидиніл)-4-піридиніл|-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|- піридо(2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(6-(4-морфолінілметил)-2-піридиніл|-2-оксо-6-|3- (трифторметил)феніл|-піридо|2,3-В|Іпіразин-4(1Н)карбоксамі д, і
М-(6-(1-азетидиніл)-2-піридиніл|-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-
Зо піридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)карбоксамід виключені, або її сіль (тут далі згадується як сполука (1)).
І2Ї Сполуку або сіль як згадано вище в ||, де
В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С'-є алкільна група, необов'язково заміщена С2-є алкенільна група, необов'язково заміщена Сг алкінільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група або ціано група, і 73 є групою представленою СК, де КЗ є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група.
ІЗЇ Сполуку або сіль як згадано вище в (1), де В" є атом водню. 4 Сполуку або сіль як згадано вище в (1, де Б: і ЕЗ обидва є атомами водню.
І5Ї Сполуку або сіль як згадано вище в (11, де 2", 272 і 73 є відповідно СЕУ, СА і СВ,
ІБ) Сполуку або сіль як згадано вище в (бі, де В- і К2 обидва є атомами водню.
Г/Ї Сполуку або сіль як згадано вище в |5), де КК? є необов'язково заміщена С:-є алкокси група, необов'язково заміщена Сів оалкільна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група.
ІВЇ Сполуку або сіль як згадано вище в (1, де Х є необов'язково заміщена С.-6є алкіленова група.
ІЗ|Ї Сполуку або сіль як згадано вище в (1), де А є необов'язково заміщена фенільна група. 119) Сполуку або сіль як згадано вище в (1, де
В' є атом водню,
В2 і ЕЗ обидва є атомами водню,
Х є необов'язково заміщена Сз-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена фенільна група, лесн, 72 є групою представленою СК, де 22 є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сі алкокси група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група, і 73 єсн.
1) /7-Метокси-М-(15)-2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіри- до|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль. 21 М-(15)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигід- ропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)-карбоксамід або його сіль.
І13| /7-Циклопропіл-М-((15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль. па 7-Циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль. 51 /М-(1-(3-Фтор-4--трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
І16Ї Медикамент, що містить сполуку або сіль як згадано вище в в | 11.
І17| Медикамент як згадано вище в |161ї, що є інгібітором фосфодіестерази 2А.
П18| Медикамент як згадано вище в (16), що є агентом для профілактики або лікування шизофренії.
М19| Спосіб інгібування фосфодіестерази 2А, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки представленої формулою (1): (в) в2 в? од
М (в) на ва
ІВ
22, ке НМ уд х 0) де
В" є атом водню або необов'язково заміщена С: є алкільна група,
В? ї ЕЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С'-є алкільна група, або
В? ї ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце,
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена циклічна група, и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково
Зо заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 727 є групою представленою СЕ, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою представленою СЕ, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена Сі-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її сіль.
І20| Спосіб профілактики або лікування шизофренії що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки представленої формулою (1):
(в) в2 в? м е3
М (в) на ва
ІВ ее М нм н й 0) де
В' є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група,
В2 ї З є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С':-є алкільна група, або
В2 ї КЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце,
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена циклічна група, 2! є групою представленою СК-, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою представленою СК??, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Соє алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою представленою СК, де КЗ є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена Сі-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її сіль. (21| Застосування сполуки представленої формулою (1): (в) в2 в? м в3
М (в) на ва
ІВ ее М нм н й 0)
Зо де
В' є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група,
В2 ї З є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С':-є алкільна група, або
В2 ї КЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце,
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена циклічна група, 2 є групою представленою СВК-, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою представленою СК??, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою представленою СЕ, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково
Б5 заміщена С:-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг2є алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена Сі-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її сіль, для одержання агента для профілактики або лікування шизофренії. (22) Сполуку представлену формулою (1): (в) в2 в? м в3
М (в) на ва
ІВ
722, 22 НМ н й 0) де
В' є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група,
В2 ї З є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С':-є алкільна група, або
В2 ї КЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце,
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена циклічна група, 2! є групою представленою СК-, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сгоє алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою представленою СК, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково
Зо заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою представленою СЕ, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена Сі-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її сіль, для застосування у прифілактиці або лікуванні шизофренії.
Дія винаходу
Згідно з представленим винаходом, забезпечується сполука, що має ФДЕ2А селективну інгібувальну дію, яка корисна як агент для профілактики або лікування шизофренії, хвороби
Альцгеймера і т.і.
Короткий опис малюнків
Фіг. 1 показує графік, що тестована сполука має поліпшену дію на МК-801 викликаний розлад в Контекстуальному виробленні умовного рефлексу у зв'язку з відчуттям страху (Експериментальний Приклад 2).
ІДетальний опис винаходу)
Представлений винахід детально розкривається далі. "Атом галогену" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. "Необов'язково заміщена вуглеводнева група" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, "необов'язково заміщений С--о алкіл", "необов'язково заміщений Сг-1о алкеніл", "необов'язково заміщений С2г-о алкініл", "необов'язково заміщений Сз-в циклоалкіл", "необов'язково заміщений Сзвя циклоалкеніл", "необов'язково заміщений Св-л4 арил", "необов'язково заміщений С»7-14« аралкіл" або т... "Сі-о алкіл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил або т.і. "Сі-є алкіл" в представленому описі означає С|і-в алкіл в межах згаданого вище "Сі-1о алкілу". "Сі-5 алкіл" в представленому описі означає Сі алкіл в межах згаданого вище "С.-о алкілу". "Сг-о алкеніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, вініл, пропеніл, ізопропеніл, 2-бутен-1-іл, 4-пентен-1-іл, 5-гексен-1-іл або т.і. "Сов алкеніл" в представленому описі означає Сг-є алкеніл в межах згаданого вище "С»2-о алкенілу". "Сг-іо алкініл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, 2-бутин-1- іл, 4-пентин-1-іл, 5-гексин-1-іл або т.і. "Сг-є алкініл" в представленому описі означає Сг-в алкініл в межах згаданого вище "С»г-о алкінілу". "Сз-в циклоалкіл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил або т.і. "Сз-в циклоалкеніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, циклопропеніл (наприклад, 2-циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 2-циклобутен-1-іл), циклопентеніл (наприклад, 1-циклопентен-і-іл, 2-циклопентен-і-іл, З-циклопентен-1-іл), циклогексеніл (наприклад, 1-циклогексен-1-іл, 2-циклогексен-1-іл, З-циклогексен-1-іл) або т.і. "Св-а4 арил" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, феніл, 1- нафтил, 2-нафтил, 2-біфеніліл, З-біфеніліл, 4-біфеніліл, 2-антрил або т.і. Св-4« арил може бути частково насиченим і прикладами частково насиченого Св-1« арилу є тетрагідронафтил і т.і. "С7-4 аралкіл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, бензил, фенетил, 1-метил-2-фенілетил, дифенілметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2- дифенілетил, 3-фенілпропіл, 4-фенілбутил, 5-фенілпентил, 2-біфенілілметил, 3-біфенілілметил, 4-біфенілілметил або т... "Необов'язково заміщений гідрокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, "гідрокси", "необов'язково заміщений С:і-є алкокси", "необов'язково заміщений
Зо гетероцикліл-окси", "необов'язково заміщений Св-4 арилокси", "необов'язково заміщений С7-14 аралкілокси" або т.і. "Сі-в алкокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси або т... "Сів алкокси-Сівє алкокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метоксиметокси, метоксиетокси, етоксиметокси, етоксиетокси або т.і. "Гетероцикліл-окси" в представленому описі означає гідроксил заміщений згаданою нижче "гетероциклічною групою". Переважними прикладами гетероцикліл-окси є тетрагідропіранілокси, тіазолілокси, піридилокси, піразолілокси, оксазолілокси, тієнілокси, фурилокси і т.і. "Св-а арилокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси або т.і. "С7-4 аралкілокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, бензилокси, фенетилокси або т.і. "Необов'язково заміщений сульфаніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, "сульфаніл", "необов'язково заміщений С:-є алкілсульфаніл", "необов'язково заміщений гетероцикліл-сульфаніл", "необов'язково заміщений Свл4 арилсульфаніл", "необов'язково заміщений С7-14 аралкілсульфаніл" або т... "Сі алкілсульфаніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, бутилсульфаніл, втор- бутилсульфаніл, трет-бутилсульфаніл або т.і. "Гетероцикліл-сульфаніл" в представленому описі означає сульфаніл заміщений згаданою нижче "гетероциклічною групою". Переважними прикладами гетероцикліл-сульфанілу є тетрагідропіранілсульфаніл, тіазолілсульфаніл, піридилсульфаніл, піразолілсульфаніл, оксазолілсульфаніл, тієнілсульфаніл, фурилсульфаніл і т.і. "Св-4 арилсульфаніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, фенілсульфаніл, 1-нафтилсульфаніл, 2-нафтилсульфаніл або т... "С7-4 аралкілсульфаніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, бензилсульфаніл, фенетилсульфаніл або т.і. "Гетероциклічна група" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, 5-14-членну (моноциклічну, біциклічну або трициклічну) гетероциклічну групу, що містить, як бо кільцеутворюючий атом, окрім атома вуглецю, 1 або 2 види 1-4 гетероатомів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, переважно (ї) 5-14-ч-ленну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, (ії) 5-10--ленну неароматичну гетероциклічну групу або т..
Серед них, 5- або б--ленна ароматична гетероциклічна група є переважною. Специфічно, наприклад, можна згадату ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3- тієніл)у, фурил (наприклад, 2-фурил, З-фурил), піридил (наприклад, 2-піридил, З-піридил, 4- піридил), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2- оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), піразиніл, піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4- піримідиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1- імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4- піразоліл), триазоліл (наприклад, 1-триазоліл, 2-триазоліл), тетразоліл, піридазиніл (наприклад,
З-піридазиніл, 4-піридазиніл), ізотіазоліл (наприклад, З-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл), ізоксазоліл (наприклад, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл), індоліл (наприклад, 1-індоліл, 2-індоліл, З-індоліл), 2-бензотіазоліл, 2-бензоксазоліл, бензімідазоліл (наприклад, 1- бензімідазоліл, 2-бензімідазоліл), бензо|б|гієніл (наприклад, 2-бензоїб|гієніл, З-бензої|б|гієніл), бензо|б|фурил (наприклад, 2-бензо|р|фураніл, 3-бензо|р|фураніл), хіноліл (наприклад, 2-хіноліл,
З-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 8-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 1-ізохіноліл, З-ізохіноліл, 4- ізохіноліл, 5-ізохіноліл), піразолопіридиніл (наприклад, піразоло|1,5-а|піридин-З-їіл) і т.і; наприклад, неароматичні гетероциклічні групи, такі як піролідиніл (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл), оксазолідиніл (наприклад, 2-оксазолідиніл), імідазолініл (наприклад, 1-імідазолініл, 2-імідазолініл, 4-імідазолініл), піперидил (наприклад, піперидино, 2- піперидил, З-піперидил, 4-піперидил), піперазиніл (наприклад, 1-піперазиніл, 2-піперазиніл), морфолініл (наприклад, 2-морфолініл, З-морфолініл, морфоліно), тіоморфолініл (наприклад, 2- тіоморфолініл, З-тіоморфолініл, тіоморфоліно), тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл і т.і. "Необов'язково заміщена циклічна група" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, "необов'язково заміщений Св-4 арил", "необов'язково заміщений Сз-в циклоалкіл", "необов'язково заміщений Сзв циклоалкеніл", "необов'язково заміщену гетероциклічну групу" або т.і. "Необов'язково заміщене кільце" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, необов'язково заміщене кільце, що відповідає згаданому вище "необов'язково
Зо заміщеній циклічній групі". "Св-4 ароматичний вуглеводень" в представленому описі означає кільце, що відповідає згаданому вище "Св-і« арилу". "Сз-в циклоалкан" в представленому описі означає кільце, що відповідає згаданому вище "Сз-в циклоалкілу". "Сз-в циклоалкен" в представленому описі означає кільце, що відповідає згаданому вище "Сз-в циклоалкенілу". "Гетероцикл" в представленому описі означає кільце, що відповідає згаданій вище "гетероциклічній групі". "Азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить 1-2 атоми азоту" означає, якщо не вказано інше, наприклад, азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворюючий атом, окрім атома вуглецю і 1-2 атомів азоту, один або два види 1-3 гетероатомів, що вибирають з атома сірки і атома кисню. Специфічно можна згадати, наприклад, піридинове кільце, піридазинове кільце, піримідинове кільце, піразинове кільце і т.і. "Сів алкіл-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, ацетил, ізобутаноїл, ізопентаноїл або т... "Сі-в алкокси-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл або т.і. "Сзв циклоалкіл-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл або т... "Св-4 арил-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл або т.і. "С7-4 аралкіл-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, фенілацетил, 2-фенілпропаноїл або т.і. "Свл4 арилокси-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл або т.і. "С7-4 аралкілокси-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл або т.і. "Азотвмісний гетероцикліл-карбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, піролідинілкарбоніл, піперидинокарбоніл або т...
"Сі алкілсульфоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл або т.і. "Св-4 арилсульфоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2-нафтилсульфоніл або т.і. "Сі алкілсульфініл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл або т... "Св-4 арилсульфініл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2-нсафтилсульфініл або т.і. "Необов'язково естерифікований карбоксил" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, карбоксил, С:і-є алкокси-карбоніл, Св-4 арилокси-карбоніл, С7-14 аралкілокси-карбоніл або т.і. "Необов'язково галогенований С-є алкіл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, згаданий вище "Сі алкіл" необов'язково заміщений 1-5 згаданими вище "атомами галогену". Наприклад, можна згадати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, трифторметил і т.і. "Необов'язково галогенований Сі алкокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, згаданий вище "Сі алкокси" необов'язково заміщений 1-5 згаданими вище "агомами галогену". Наприклад, можна згадати метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси, трифторметокси і т.і. "Моно- або ди-С:і- алкіл-аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно моно- або ди-заміщений згаданим вище "Сі алкілом". Наприклад, можна згадати метиламіно, етиламіно, пропіламіно, диметиламіно, дієтиламіно і т.ї. "Моно- або ди-Св-4 арил-аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно моно- або ди-заміщений згаданим вище "Свє-4 арилом". Наприклад, можна згадати феніламіно, дифеніламіно, 1-нафтиламіно, 2-нафтиламіно і т.і. "Моно- або ди-С7-14 аралкіл-аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно моно- або ди-заміщений згаданим вище "С7-л4 аралкілом". Наприклад, можна згадати бензиламіно, фенетиламіно і т.і. "М-С1-6 алкіл-М-Св-4 арил-аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше,
Зо аміно заміщений згаданим вище "Сі-є алкілом" і згаданим вище "Св-л4 арилом". Наприклад, можна згадати М-метил-М-феніламіно, М-етил-М-феніламіно і т.і. "М-Сі-в алкіл-М-С7-14 аралкіл-аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно заміщений згаданим вище "С.:-є алкілом" і згаданим вище "С7-14 аралкілом". Наприклад, можна згадати М-метил-М-бензиламіно, М-етил-М-бензиламіно і т.і. "Сі алкіл-карбоніламіно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно заміщений згаданим вище "С:-є алкіл-карбонілом". Наприклад, можна згадати ацетиламіно, пропіоніламіно і т.і. "Моно- або ди-С.-є алкіл-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "С:-є алкілом". Наприклад, можна згадати метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл і т.і. "Моно- або ди-Св-14 арил-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "Св-4 арилом". Наприклад, можна згадати фенілкарбамоїл, 1-нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл і т.і. "Моно- або ди-Сз-в циклоалкіл-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "Сз-в циклоалкілом". Наприклад, можна згадати циклопропілкарбамоїл і т.і. "Моно- або ди-С7-14 аралкіл-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "С7-ї4 аралкілом". Наприклад, можна згадати бензилкарбамоїл і т.і. "М-Сч1-в алкіл-М-Св-і4 арил-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл заміщений згаданим вище "С:-є алкілом" і "Све-4 арилом". Наприклад, можна згадати (н-бутилу(феніл)карбамоїл і т.і. "Моно- або ди-5-7-членний гетероцикліл-карбамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, карбамоїл моно- або ди-заміщений 5-7-ч-ленною гетероциклічною групою. Тут, прикладами 5-7-членної гетероциклічної групи є гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворюючий атом, окрім атома вуглецю, 1 або 2 види 1-4 гетероатомів, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню. Переважними прикладами "моно- або ди-5-7--ленний гетероцикліл-карбамоїлу" є 2-піридилкарбамоїл, З-піридилкарбамоїл, 4-піридилкарбамоїл, 2- тієнілкарбамоїл, 3-тієнілкарбамоїл і т.і.
Як "моно- або ди-С1- алкіл-сульфамоїл" в представленому описі, якщо не вказано інше, можна використати сульфамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "С:-є алкілом".
Наприклад, можна згадати метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл і т.і.
Як "моно- або ди-Св-4 арил-сульфамоїл" в представленому описі, якщо не вказано інше, можна використати сульфамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "Св-л4 арилом".
Наприклад, можна згадати фенілсульфамоїл, дифенілсульфамоїл, 1-нафтилсульфамоїл, 2- нафтилсульфамогїл і т.і. "Моно- або ди-С7-і4 аралкіл-сульфамоїл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, сульфамоїл моно- або ди-заміщений згаданим вище "С7-14 аралкілом". Наприклад, можна згадати бензилсульфамоїл і т.і. "Сі-в алкіл-карбонілокси" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, метилкарбонілокси, етилкарбонілокси або т... "Сі-в алкілен" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, наприклад, -СНе-, -
СнНеСНне-, -СНеЕСНеСН»е-, -СНаСН.СНосСН»-, -СНеСН.СНсСНесСН»е-, -СНЕСН.СнНг.СнНосСНесСН»-, -
СсНн(СнН»)-, -С(СНз)2-, -СН(ІСНеСН»з)-, -С(СН2аСНз)2-, -«СН(СН(СНЗз)2г)-, -СН(СНз)СНе-, -«СНеСН(СНЗ)-, - сн(іСнН.Нз)СНне-, -СНЕСН(СНеСН:»)- або т.і. "Сі-5 алкілен" в представленому описі означає Сі-5 алкілен в межах згаданого вище "С-вє алкілену".
Прикладами "необов'язково заміщеного Сі-о (або Сів або Сі) алкілу", "необов'язково заміщеного С2-о (або Сов) алкенілу", "необов'язково заміщеного С2-о (або Сов) алкінілу", "необов'язково заміщеного Сі-є алкокси", "необов'язково заміщеного Сі-є алкілсульфанілу" і "необов'язково заміщеного Сі-є алкілену" в представленому описі є "Сі-о (або Сі або Сів) алкіл", "Сг-в алкеніл", "Сг-ло (або Сгв) алкініл", "Соло (або Сго-в) алкокси", "Сі-є алкілсульфаніл" і "Сі-в алкілен", кожен з яких необов'язково має, в придатному положенні(ях), 1-5 замісників, що вибирають з: (1) атом галогену; (2) гідрокси; (3) аміно; (4) нітро;
Зо (5) ціано; (б) гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, оксо, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований Св алкіл, моно- або ди-Сі-є алкіл-аміно, Св-і4 арил, моно- або ди-Св-14 арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, Сі-є алкокси, С1-6 алкокси-Сіє алкокси, Сіє алкілсульфаніл, Сі алкілсульфініл, Сіє алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С:і-є алкіл- карбамоїл, моно- або ди-Св-4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:1-6є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-14 арил-сульфамоїл; (7) моно- або ди-Сі-є алкіл-аміно; (8) моно- або ди-Св-1і4 арил-аміно; (9) моно- або ди-С7-14 аралкіл-аміно; (10) М-Сч-в алкіл-М-Св-і4 арил-аміно; (11) М-Сч-в алкіл-М-С7-14 аралкіл-аміно; (12) Сз.в циклоалкіл; (13) необов'язково галогенований Сз-є алкокси; (14) Сів алкілсульфаніл; (15) Сів алкілсульфініл; (16) Сів алкілсульфоніл; (17) необов'язково естерифікований карбоксил; (18) Сів алкіл-карбоніл; (19) Сз-в циклоалкіл-карбоніл; (20) Св. арил-карбоніл; (21) карбамоїл; (22) тіокарбамоїл; (23) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл; (24) моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл; (25) М-Сч-в алкіл-М-Св-4 арил-карбамоїл; (26) моно- або ди-5-7--ленний гетероцикліл-карбамоїл; (27) Сів алкіл-карбоніламіно необов'язково заміщений карбоксилом; (28) Свл4 арилокси необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом 60 галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований С-вє алкіл, моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно, Св-і« арил, моно- або ди-Св-і« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С.і-є алкокси, С:-є алкокси-
Сів алкокси, Сі алкілсульфаніл, Сі- алкілсульфініл, Сі- алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Свла арил-сульфамоїл; (29) Св-4 арил необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований Сі-є алкіл, моно- або ди-С:-є алкіл- аміно, Св-л4а арил, моно- або ди-Св-і4« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С:-є алкокси, С:-є алкокси-С1-6 алкокси, Сів алкілсульфаніл, Сів алкілсульфініл, Сів алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїл; (30) гетероцикліл-окси; (31) сульфамоїл; (32) моно- або ди-С:-вє алкіл-сульфамоїл; (33) моно- або ди-Св-і4 арил-сульфамоїл; (34) С7-14 аралкілокси необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований С-вє алкіл, моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно, Св-і« арил, моно- або ди-Св-і« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С.і-є алкокси, С:-є алкокси-
Сів алкокси, Сі алкілсульфаніл, Сі- алкілсульфініл, Сі- алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїл; (35) Сів алкіл-карбонілокси; (36) Сі-є алкокси-карбоніл; і т.і.
Коли присутньо декілька замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "необов'язково заміщеного Сз-я циклоалкілу", "необов'язково заміщеного Сз-в
Зо циклоалкенілу", "необов'язково заміщеного Св-л4 арилу", "необов'язково заміщеного С7-14 аралкілу", "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи", "необов'язково заміщеного гетероцикліл-окси", "необов'язково заміщеного Св-1і4 арилокси", "необов'язково заміщеного С7-14 аралкілокси", "необов'язково заміщеного гетероцикліл-сульфанілу", "необов'язково заміщеного
Св-л4 арилсульфанілу" і "необов'язково заміщеного С7-4 аралкілсульфанілу" в представленому описі є "Сз-в циклоалкіл", "Сз-я циклоалкеніл", "Св-л4 арил", "С7-і4 аралкіл", "гетероциклічна група", "гетероцикліл-окси", "Свє-4 арилокси", "С7-4 аралкілокси", "гетероцикліл-сульфаніл", "Св-14 арилсульфаніл" і "С74 аралкілсульфаніл", кожен з яких необов'язково має, в придатному положенні(ях), 1-5 замісників, що вибирають з: (1) атом галогену; (2) гідрокси; (3) аміно; (4) нітро; (5) ціано; (6) необов'язково заміщений С-.-є алкіл; (7) необов'язково заміщений Сг-є алкеніл; (8) необов'язково заміщений Сог-в алкініл; (9) Св-4 арил необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований Сі-є алкіл, моно- або ди-С:-є алкіл- аміно, Св-л4а арил, моно- або ди-Св-і4« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С:-є алкокси, С:-є алкокси-С1-6 алкокси, Сів алкілсульфаніл, Сів алкілсульфініл, Сів алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїл; (10) Свл4 арилокси необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований С.-є алкіл, моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно, Св-і« арил, моно- або ди-Св-і« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С.і-є алкокси, С:-є алкокси-
Сів алкокси, Сі алкілсульфаніл, Сі- алкілсульфініл, Сі- алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або 60 ди-Св-лла4 арил-сульфамоїл;
(11) С7-14 аралкілокси необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований С.-є алкіл, моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно, Св-і« арил, моно- або ди-Св-і« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С.і-є алкокси, С:-є алкокси-
Сів алкокси, Сі алкілсульфаніл, Сі- алкілсульфініл, Сі- алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїл; (12) гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, необов'язково галогенований С.-є алкіл, моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно, Св-і« арил, моно- або ди-Св-і« арил-аміно, Сз-в циклоалкіл, С.і-є алкокси, С:-є алкокси-
Сів алкокси, Сі алкілсульфаніл, Сі- алкілсульфініл, Сі- алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно- або ди-С.1-є алкіл-карбамоїл, моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл, сульфамоїл, моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл і моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїл; (13) моно- або ди-С:-в алкіл-аміно; (14) моно- або ди-Св-і4 арил-аміно; (15) моно- або ди-С7-14 аралкіл-аміно; (16) М-Сч-вє алкіл-М-Св-і4 арил-аміно; (17) М-Сч-в алкіл-М-С7-14 аралкіл-аміно; (18) Сзв циклоалкіл; (19) необов'язково заміщений С'-є алкокси; (20) необов'язково заміщений С.-є алкілсульфаніл; (21) Сів алкілсульфініл; (22) Сів алкілсульфоніл; (23) необов'язково естерифікований карбоксил; (24) Сів алкіл-карбоніл; (25) Сз-в циклоалкіл-карбоніл; (26) Св-ла арил-карбоніл; (27) карбамоїл;
Зо (28) тіокарбамоїл; (29) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл; (30) моно- або ди-Св-і4 арил-карбамоїл; (31) М-Сч-в алкіл-М-Св-4а арил-карбамоїл; (32) моно- або ди-5-7--ленний гетероцикліл-карбамоїл; (33) сульфамоїл; (34) моно- або ди-С:-вє алкіл-сульфамоїл; (35) моно- або ди-Св-і4 арил-сульфамоїл; 36) Сі-є алкіл-карбоніламіно необов'язково заміщений карбоксилом; р щЩ р ; (37) гетероцикліл-окси; (38) Сі-є алкіл-карбонілокси; (39) Сів алкокси-карбоніл; і т.і. Коли присутньо декілька замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. "Необов'язково заміщений аміно" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, аміно необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що вибирають з: (1) необов'язково заміщений С-є алкіл; (2) необов'язково заміщений Сг-є алкеніл; (3) необов'язково заміщений Сог-в алкініл; (4) необов'язково заміщений Сз-в циклоалкіл; (5) необов'язково заміщений Св-1і« арил; (6) необов'язково заміщений С.-є алкокси; (7) необов'язково заміщений ацил; (8) необов'язково заміщена гетероциклічна група (переважно фурил, піридил, тієніл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл); (9) сульфамоїл; (10) моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл; (11) моно- або ди-Св-і4 арил-сульфамоїл; або т.і. На додаток, коли "необов'язково заміщений аміно" є аміно заміщеним двома замісниками, ці замісники можуть бути однаковими або різними, і ці замісники можуть бо утворювати, разом з сусіднім атомом азоту, азотвмісний гетероцикл. Прикладами "азотвмісного гетероциклу" є 5-7--ленний азотвмісний гетероцикл, що необов'язково містить, як кільцеутворюючий атом, окрім атома вуглецю, принаймні один атом азоту, і додатково, 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з атома кисню, атома сірки і атом азоту. Переважними прикладами азотвмісного гетероциклу є піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, тіазолідин, оксазолідин і т.і. "Необов'язково заміщений амінокарбоніл" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, амінокарбоніл, де "необов'язково заміщений аміно" є згаданим вище "необов'язково заміщеним аміно". "Необов'язково заміщений ацил" в представленому описі означає, якщо не вказано інше, групу представлену формулою: -СОВ'8, -200-О08Н8, -502818, -5О0818,. -РО(ОВ'ЗДОВ"), -СО-
МА 'Вад'за і -05-МА'8адр'за, де 8 Її КК? є однаковими або різними і кожен є атом водню, необов'язково заміщена вуглеводнева група або необов'язково заміщена гетероциклічна група,
В'ба і За є однаковими або різними і кожен є атом водню, необов'язково заміщена вуглеводнева група або необов'язково заміщена гетероциклічна група, К'бЗа і д'зЗа можуть утворювати, разом з сусіднім атомом азоту, необов'язково заміщений азотвмісний гетероцикл, або т.і.
Прикладами "азотвмісного гетероциклу" "необов'язково заміщеного азотвмісного гетероциклу" утвореного К'За | ДВ'за разом з сусіднім атомом азоту є 5-7-ч-ленний азотвмісний гетероцикл, що необов'язково містить, як кільцеутворюючий атом, окрім атома вуглецю, принаймні один атом азоту, і додатково 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з атома кисню, атома сірки і атом азоту. Переважними прикладами азотвмісного гетероциклу є піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, тіазолідин, оксазолідин і т.і.
Азотвмісній гетероцикл може мати 1 або 2 замісники в придатному положенні(ях).
Прикладами такого замісника є гідрокси, необов'язково галогенований Св алкіл, Св-т4« арил,
С7-14 аралкіл і т.ї. Коли кількість замісників є 2, ці замісники можуть бути однаковими або різними.
Переважними прикладами "необов'язково заміщеного ацилу" є форміл;
Ко) карбоксил; карбамоїл;
С.і.-є алкіл-карбоніл;
С:-є алкокси-карбоніл;
Сз-в циклоалкіл-карбоніл;
Св-1« арил-карбоніл;
С7-14 аралкіл-карбоніл;
Св-і« арилокси-карбоніл;
С7-1і4 аралкілокси-карбоніл; моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл; моно- або ди-Св-і« арил-карбамоїл; моно- або ди-Сз-в циклоалкіл-карбамоїл; моно- або ди-С7-і« аралкіл-карбамоїл;
Сів алкілсульфоніл;
Св-4а арилсульфоніл необов'язково заміщений нітро; азотвмісний гетероцикліл-карбоніл;
Сів алкілсульфініл;
Св-4а арилсульфініл; тіокарбамоїл; сульфамоїл; моно- або ди-С:-є алкіл-сульфамоїл; моно- або ди-Св-1л4 арил-сульфамоїл; моно- або ди-С7-14 аралкіл-сульфамоїл; і т.і.
Визначення кожного символу у формулі (1) розкривається детально далі.
В' є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група.
В' є переважно атом водню або С.-є алкільна група.
А" є більш переважно атом водню або С.-з алкільна група (переважно метил).
В' є особливо переважно атом водню.
В2 ї З є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С':-є алкільна група, або
В2 ї КЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце.
В? ії ВЗ є, переважно, кожен незалежно атом водню або Сі-є алкільна група (наприклад, метил).
В? ї З більш переважно обидва є атомами водню.
Прикладами "необов'язково заміщеного кільця" утвореного КК? і КЗ у комбінації разом з сусіднім атомом вуглецю є кільце представлене
Ге) Мме2о их де 29 є необов'язково заміщена С'.-є алкільна група, і т.і.
Прикладами замісника для "кільця" "необов'язково заміщеного кільця" утвореного КЗ: і ЕЗ у комбінації разом з сусіднім атомом вуглецю є замісники подібні до замісника для "гетероциклічної групи" як згадано вище в "необов'язково заміщена гетероциклічна група".
Х є зв'язок або необов'язково заміщена С:-є алкіленова група. "Сі-є алкіленова група" "необов'язково заміщеної Сі-6є алкіленової групи" для Х є переважно
Сі5 алкіленова група, більш переважно -СНе-, -СН(СНз)-, -СН(ІСНеСН»)-, -СНІСНСНоСН)- або - Сн(СН(СНЗ)»)-.
В іншому втіленні, "С1-є алкіленова група" "необов'язково заміщеної С.-є алкіленової групи" для Х є більш переважно -СНе-, -«СН(СНз)-, -СН(ІСНеСН»з)-, -СН(ІСНа.СНСН»з)-, -СН(СН(СН5З)2)-, -
СсН(С(СнНЗ)з)-, -сСН(ІСНаСНсСНнгСсНз)-, -СНІ(ІСН(СНеС НЗз)2г)- або -СНеСН»-.
В ще одному іншому втіленні, "Сі алкіленова група" "необов'язково заміщеної Сі-6 алкіленової групи" для Х є більш переважно -СНе-, -СН(СНз)-, -СН(ІСН»СНз)-, -ОСН(СНаСНСНЗ)-, -
СН(СН(СНЗ)2)-, -СН(ІС(СНЗ)з)-, -СН(ІСНаСНСНеСН»з)- або -«СН(СН(СНеСН 3)2)-.
Х є переважно необов'язково заміщена Сі-є алкіленова група (переважно необов'язково заміщена Сі-5 алкіленова група).
Х є більш переважно С:і-є алкіленова група (переважно С:-5 алкіленова група, більш переважно -СНе-, -СН(СНз)-, -СН(СНеСНз)-, -СНІСНСНоСН»)- або -СН(ІСН(СНЗ)2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) гідрокси, (2) ціано, (3) карбамоїл, (4) Сів алкокси (наприклад, метокси), (5) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (6) Сі-є алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (7) моно- або ди-С.-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (9) Св-1і4 арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: необов'язково галогенований Сі алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), і (10) гетероциклічна група (переважно 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил).
В іншому втіленні, Х є більш переважно С-6є алкіленова група (переважно -СНе-, -СН(СНЗ)-, -
Ссн(СнНоснН»з)-, -СН(СНа.СНосСН»з)-, -СН(СН(СНЗз)г)-, -СН(С(СНз)з)-, -СН(ІСНаСН.НоСНЗ)-, С-
СнН(СН(СНеСНЗ)2)- або -СНоСН»-) необов'язково заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) аміно, (4) ціано, (5) карбамоїл, (6) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (7) Сі-б алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і
(її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (8) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (9) Сів алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (10) Сі. алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (11) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (12) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (13) Св-ла« арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають
Кк (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), (ії) гідрокси, і (ії) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (14) гетероциклічна група (переважно 4-10-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, піролідиніл, триазоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (І) Сі-є алкіл (наприклад, метил), (ії) гідрокси, і (ії) оксо, (15) Сз.в циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (16) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (17) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (18) Сів алкілі(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), (19) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), і (20) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або зв'язок.
В ще одному іншому втіленні, Х є більш переважно С-є алкіленова група (переважно -СНе-, -
СсНн(СнНз)-, -СН(ІСНСН»)-, -СНІСНСНСНз)-, -СН(ІСН(СНЗ)г)-, -СН(С(СНЗ)з)-, -«СН(ІСНа.СНоСНоСН»)- або -СН(СН(СНеСН)г)) необов'язково заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з
Зо (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) аміно, (4) ціано, (5) карбамоїл, (6) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (7) Сі-б алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (8) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (9) Сів алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (10) Сі. алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (11) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (12) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (13) Св-ла« арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають
Кк (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), (ії) гідрокси, і (ії) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (14) гетероциклічна група (переважно 4-10-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, піролідиніл, триазоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (І) Сі-є алкіл (наприклад, метил), (ії) гідрокси, і (ії) оксо, (15) Сз.в циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (16) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), бо (17) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси),
(18) Сів алкілі(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), (19) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), і (20) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл).
Х є ще більш переважно С:- алкіленова група (переважно С:-5 алкіленова група, більш переважно -СН(СНз)- або -СН(СН(СНЗз)2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) гідрокси, і (2) Сів алкокси (наприклад, метокси).
А є необов'язково заміщена циклічна група. "Необов'язково заміщена циклічна група" для А є "необов'язково заміщений Св-і4 арил", "необов'язково заміщений Сз-в циклоалкіл", "необов'язково заміщений Сз-я циклоалкеніл" або "необов'язково заміщена гетероциклічна група". "Циклічна група" є необов'язково конденсованою, наприклад, з Свєл4 ароматичним вуглеводнем, Сзв циклоалканом, Сз-в циклоалкеном, гетероциклом або т... "Циклічна група" "необов'язково заміщеної циклічної групи" для А є переважно Св-і« арильна група або 5- або б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група, більш переважно Св-о арильна група або 5- або б-ч-ленна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, ще більш переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл або піразоліл, особливо переважно феніл.
А є переважно Свло арильна група або 5- або б-членна азотвмісноа ароматична гетероциклічна група, кожна з яких необов'язково заміщена, більш переважно необов'язково заміщена фенільна група.
А є більш переважно Св-о арильна група або 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група (переважно Свло арильна група або 5- або б-членна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, більш переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл або піразоліл, особливо переважно феніл), кожна з яких необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно
Зо необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), і (7) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщений 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил).
В іншому втіленні, А є більш переважно Св-о арильна група, 4-10-ч-ленна гетероциклічна група або Сзв циклоалкільна група (переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, імідазоліл, триазоліл, тієніл, тетрагідропіраніл, імідазо|1,2-а|Іпіридил, бензодіоксоліл, піразоло(1,5-а|піридил, дигідроіїзоїндоліл або циклопропіл, більш переважно феніл), кожна з яких необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С'-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-1і« арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений необов'язково галогенованим Сч1-6 алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) 60 необов'язково заміщена 1-3 С..є алкілами (наприклад, метил),
(8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і (9) оксо.
В ще одному іншому втіленні, А є більш переважно Св-о арильна група або 5-10-ч-ленна ароматична гетероциклічна група (переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тієніл, імідазо(1,2-а)їпіридил або піразоло|1,5- а|Іпіридил, більш переважно феніл), кожна з яких необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С'-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з () атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 С..є алкілами (наприклад, метил), і (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл).
В ще одному іншому втіленні, А є більш переважно Св-іо арильна група (переважно феніл), необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3
Зо замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 С..є алкілами (наприклад, метил), і (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл).
А є особливо переважно Св-іо арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (2) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору).
Переважними прикладами групи представленої в Ск) х є група представлена 2
Ф поора ви де
А є атом водню, необов'язково заміщена С:-5 алкільна група, Сз-я циклоалкільна група, карбамоїльна група або ціано група, і
Вг2 є атом водню або замісник.
Іншими переважними прикладами групи представленої є група представлена 22 99. в" де
В"! є атом водню, необов'язково заміщена С.і-5 алкільна група, Сз-я циклоалкільна група, карбамоїльна група, ціано група або необов'язково заміщена гетероциклічна група,
Вг2 є атом водню або замісник, і р є цілим числом від 1 до 5. "Замісник" для К22 відповідає "заміснику" "необов'язково заміщеної циклічної групи" для А.
В іншому втіленні, іншими переважними прикладами групи представленої ко Ск)
Х є група представлена 22
Уві ес) де
А є атом водню, необов'язково заміщена С:-є алкільна група, Сз-я циклоалкільна група, необов'язково заміщена карбамоїльна група, ціано група, необов'язково заміщена гетероциклічна група, Сі-є алкіл-карбонільна група, Сзя циклоалкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена Св-14 арильна група,
ЩВг2 є атом водню або замісник, і р є цілим числом від 1 до 5. "Замісник" для Б? відповідає "заміснику" "необов'язково заміщеної циклічної групи" для А.
Група представлена є більш переважно
(Кр
ДЕКО Її те де
В? є (1) ціано (2) карбамоїл (3) Сі алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, пропіл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (ї) гідрокси, (її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (ії) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (ім) Сі-є алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), і (м) Сі-в алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (4) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), або (5) гетероциклічна група (переважно 5- або 6б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з () атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14« арил (наприклад, феніл), або (7) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), і р є цілим числом від 1 до 3.
В іншому втіленні, група представлена ко Ск)
Х є більш переважно (Кр дО Її в де
В є (1) ціано, (2) карбамоїл,
(3) моно- або ди-С:-вє алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (4) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, трет-бутил, 1-етилпропіл) необов'язково заміщений 1-5 замісниками, що вибирають з (|) атом галогену (наприклад, атом фтору), (ії) гідрокси, (ії) аміно, (ім) ціано, (м) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (мі) Сі-ї алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (мії) Сз-з циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (мії) моно- або ди-С:-вє алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (їх) Сі-є алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (х) Сі-в алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (хі) Сі-є алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (хії) карбамоїл, (хії) моно- або ди-С:-6є алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл), (хім) гетероциклічна група (наприклад, оксетаніл, піролідиніл, піразоліл, триазоліл, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (а) гідрокси, і (Б) оксо, (ху) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (хмі) Сі-в алкіл(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), і (хмії) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (5) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) гетероциклічна група (переважно 4-6-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил,
Зо ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-
З Сів алкілами (наприклад, метил), (7) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), (8) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або (9) Св-14а арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), і (і) гідрокси, де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з () атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), або (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і р є цілим числом від 1 до 3.
Група представлена ко Ск)
Х є ще більш переважно групою представленою
(77р
Ф
Я и 2 де
В" є Сі.5 алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена гідроксилом або С.і-є алкокси (наприклад, метокси), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), або (2) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), і р є цілим числом 1 або 2. и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група або ціано група, або атом азоту.
В іншому втіленні, 7" є групою представленою СК-, де КА є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С:і-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена С2-є алкінільна група, необов'язково заміщена Сі- алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту. 27! є переважно групою представленою СРБ-А-, де К7 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С:і-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена С'-є алкокси група або ціано група.
В іншому втіленні, 7" є переважно групою представленою СК-, де В- є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена Сі алкокси група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, більш переважно групою представленою СВ-, де КЛ є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група, ціано група, необов'язково заміщена Св-14
Зо арильна група, необов'язково заміщена гетероциклічна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група. 7 є більш переважно групою представленою СВ-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (6) ціано група.
В іншому втіленні, 7" є більш переважно група представлена СЕ-, де Б7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група, (7) Све-4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 Сіє алкокси (наприклад, метокси), (8) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл, піридил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл,
тетрагідропіридил, піперидил) необов'язково заміщена 1-3 С:і-є алкілами (наприклад, метил), або (9) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл). 7 є ще більш переважно група представлена СВ-, де В7 є атом водню. 727 є групою представленою СЕ, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту. 72 є переважно групою представленою СЕ?, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С:і-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група. 72 є більш переважно групою представленою СЕК-?, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, ціано група, необов'язково заміщена Св-і« арильна група або необов'язково заміщена Сз.в циклоалкільна група. 72 є особливо переважно група представлена СЕ», де В? є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом брому, атом йоду), (3) необов'язково галогенований С'-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) ціано група, (6) Св-14а арильна група (наприклад, феніл), або (7) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл). 72 є переважно групою представленою СЕ?, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С:і-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена Сі-є алкокси група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група.
В іншому втіленні, 22 є переважно групою представленою СЕ, де 2 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна
Зо група, необов'язково заміщена Сі алкокси група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту. 72 є більш переважно групою представленою СЕК-?, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С.-є алкільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група, ціано група, необов'язково заміщена Свєл4- арильна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група.
В іншому втіленні, 72 є більш переважно групою представленою СЕ, де К22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена С2-6 алкенільна група, необов'язково заміщена Сі-є алкокси група, ціано група, необов'язково заміщена Св-і« арильна група, необов'язково заміщена гетероциклічна група або необов'язково заміщена Сз.в циклоалкільна група, або атом азоту. 77 є особливо переважно група представлена СЕ, де В22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом брому, атом йоду), (3) необов'язково галогенована Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група, (7) Св-л4а арильна група (наприклад, феніл), або (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл).
В іншому втіленні, 722 є особливо переважно група представлена СЕ, де В22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (3) Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (|) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (і) гідрокси, (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) необов'язково галогенована С.-є алкокси група (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) бо (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)),
(6) ціано група, (7) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл), (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (9) гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сч1-6 алкілами (наприклад, метил), або атом азоту. 77 є найбільш переважно група представлена СЕ», де Е22 є (1) Сі. алкокси група (наприклад, метокси), або (2) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл).
В іншому втіленні, 72 є найбільш переважно група представлена СЕ, де ВК є необов'язково заміщена С:і- алкокси група, необов'язково заміщена С.і- алкільна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група.
В іншому втіленні, 722 є найбільш переважно група представлена СК, де В22 є (1) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (2) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (3) Сів алкільна група (наприклад, метил). 73 є групою представленою СЕ, де Б є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг2-є алкінільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту.
В іншому втіленні, 23 є групою представленою СЕ, де ВЗ є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С:і-є алкільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкенільна група, необов'язково заміщена С2-є алкінільна група, необов'язково заміщена Сі- алкокси група, необов'язково заміщена аміно група, ціано група, необов'язково заміщена С.-є алкіл-карбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту. 73 є переважно групою представленою СК, де Б є атом водню або необов'язково заміщена С--є алкільна група, або атом азоту.
В іншому втіленні, 73 є переважно групою представленою СЕЗ, де КЗ є атом водню, необов'язково заміщена С:-є алкільна група, необов'язково заміщена С:і-є алкокси група або необов'язково заміщена С'-є алкіл-карбонільна група, або атом азоту.
Ко) 73 є більш переважно групою представленою СЕЗ, де КЗ є атом водню або С:-в алкільна група (наприклад, метил), або атом азоту.
В іншому втіленні, 23 є більш переважно група представлена СК, де КЗ є (1) атом водню, (2) Сів алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 гідрокси група», (3) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (4) Сі. алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил), або атом азоту. 73 є ще більш переважно групою представленою СЕ2, де ВЗ є атом водню.
В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В є переважно б-членним азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В є більш переважно піридинове кільце або піразинове кільце.
В іншому втіленні, В є більш переважно піридинове кільце, піримідинове кільце або піразинове кільце.
В є особливо переважно піридинове кільце.
Переважними прикладами сполуки (1) є наступні сполуки.
ІСполука А-1)
Сполука (1), де
В" є атом водню або необов'язково заміщена С: є алкільна група;
В? ії З кожен є атом водню або необов'язково заміщена С.-в алкільна група;
Х є необов'язково заміщена Сі-є алкіленова група (переважно необов'язково заміщена Сі1-5 алкіленова група);
А є Свло арильна група або 5- або б-ч-ленна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, кожна з яких необов'язково заміщена; и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група або ціано група; 72 є групою представленою СК, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково 60 заміщена Сі- алкільна група, необов'язково заміщена С2-є алкенільна група, ціано група,
необов'язково заміщена Св-4 арильна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група; 73 є групою представленою СК, де КЗ є атом водню або необов'язково заміщена С-1-6 алкільна група, або атом азоту; і
В є б-членний азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 атоми азоту.
ІСполука А-2І
Сполука (1), де
В" є атом водню або необов'язково заміщена С: є алкільна група;
В2 ії ЕЗ кожен є атом водню або необов'язково заміщена С--є алкільна група;
Х є необов'язково заміщена Сі-є алкіленова група (переважно необов'язково заміщена Сі1-5 алкіленова група);
А є Свло арильна група або 5- або б-ч-ленна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, кожна з яких необов'язково заміщена; и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група або ціано група; 727 є групою представленою СЕ, де 22 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сі- алкокси група, ціано група, необов'язково заміщена Св-4 арильна група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група; 73 є групою представленою СЕЗ, де В є атом водню або необов'язково заміщена С:1-6 алкільна група, або атом азоту; і
В є б-ч-ленний азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 атоми азоту.
ІСполука А-3)І
Сполука (1), де
В" є атом водню або необов'язково заміщена С: є алкільна група;
В? ії 23 кожен є атом водню або необов'язково заміщена С.-в алкільна група;
Х є необов'язково заміщена Сі-є алкіленова група (переважно необов'язково заміщена Сі1-5 алкіленова група);
Зо А є Свло арильна група, 4-10-ч-ленна гетероциклічна група або Сз-в циклоалкільна група, кожна з яких необов'язково заміщена; и! є групою представленою СК, де Кл є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена С:-є алкокси група або ціано група; 72 є групою представленою СК??, де КК? є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Соє алкенільна група, необов'язково заміщена Сі- алкокси група, ціано група, необов'язково заміщена Свє-4 арильна група або необов'язково заміщена Сз.-в циклоалкільна група, або атом азоту; 73 є групою представленою СК, де КЗ є атом водню або необов'язково заміщена С-1-6 алкільна група, або атом азоту; і
В є б-ч-ленний азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 атоми азоту.
ІСполука А-4)
Сполука (1), де
ВА! є атом водню,
Вг і ЕЗ обидва є атомами водню,
Х є необов'язково заміщена Сз-є алкіленова група,
А є необов'язково заміщена фенільна група, лесн, 727 є групою представленою СЕ??, де 2 є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сі алкокси група або необов'язково заміщена Сз-в циклоалкільна група, і 7 є сн.
ІСполука В-1)
Сполука (1), де
В! є атом водню або С.-є алкільна група;
В2 і З обидва є атомами водню;
Х є Сів алкіленова група (переважно Сі алкіленова група, більш переважно -СНе-, -
Ссн(СнНз)-, -СН(ІСНоСН»)-, -«СН(ІСНаСНоСН»)- або -СН(СН(СНЗ)2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з бо (1) гідрокси,
(2) ціано, (3) карбамоїл, (4) Сів алкокси (наприклад, метокси), (5) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (6) Сів алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (7) моно- або ди-С.-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (9) Св-а арил (наприклад, феніл)необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: необов'язково галогенований Сі алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), і (10) гетероциклічна група (переважно 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил);
А є Свло арильна група або 5- або б--ленна ароматична гетероциклічна група (переважно
Св-о арильна група або 5- або б-ч-ленна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, більш переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл або піразоліл, особливо переважно феніл), кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з () атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), і (7) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил);
Іпереважно група представлена щі ОО є групою представленою г?
ЗО Її о Ж 7 де
А є атом водню, необов'язково заміщена С:-5 алкільна група, Сз-я циклоалкільна група, карбамоїльна група або ціано група, і
ІД22 є атом водню або замісникі 7 є групою представленою СК-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (|) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ї) Св-4 арильна група (наприклад, феніл),
(4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (6) ціано група; 77 є групою представленою СЕ», де 22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом брому, атом йоду), (3) необов'язково галогенований С'-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) ціано група, (6) Св-14а арильна група (наприклад, феніл), або (7) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); 73 є групою представленою СК, де В є атом водню або Сів алкільна група, або атом азоту; і
В є піридинове кільце або піразинове кільце.
ІСполука В-2І
Сполука (1), де
В" є атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил);
В2 і ЕЗ обидва є атомами водню;
Х є Сів алкіленова група (переважно Сі алкіленова група, більш переважно -СНе-, -
Ссн(СнНз)-, -СН(ІСНоСН»)-, -«СН(ІСНаСНоСН»)- або -СН(СН(СНЗ)2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) гідрокси, (2) ціано, (3) карбамоїл, (4) Сів алкокси (наприклад, метокси), (5) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (6) Сі-є алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (7) моно- або ди-С.-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно),
Зо (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (9) Св-1і4 арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з: необов'язково галогенований Сі алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), і (10) гетероциклічна група (переважно 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл) необов'язково заміщений 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил);
А є Свло арильна група або 5- або б--ленна ароматична гетероциклічна група (переважно
Св-о арильна група або 5- або б-ч-ленна азотвмісна ароматична гетероциклічна група, більш переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл або піразоліл, особливо переважно феніл), кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-л« арил (наприклад, феніл), і (7) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил);
Іпереважно група представлена в С
Х є групою представленою 5, 2 де
В? є (1) ціано, (2) карбамоїл, (3) Сі алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, пропіл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (ї) гідрокси, (її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (ії) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (ім) Сі-є алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), і (м) Сі-в алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (4) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), або (5) гетероциклічна група (переважно 5- або 6б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і
Зо (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14« арил (наприклад, феніл), або (7) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), і р є цілим числом від 1 до ЗІ, 7 є групою представленою СК-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (6) ціано група; 77 є групою представленою СЕ», де 22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом брому, атом йоду), (3) необов'язково галогенована Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група,
(7) Св-л4а арильна група (наприклад, феніл), або (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); 73 є групою представленою СЕ, де КЗ є атом водню або Сі. алкільна група (наприклад, метил), або атом азоту; і
В є піридинове кільце або піразинове кільце.
ІСполука В-3)
Сполука (1), де
В" є атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил);
В? ї ЕЗ є кожен незалежно атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил);
Х є Сб алкіленова група (переважно Сі алкіленова група, більш переважно -СНе-, -
Ссн(Снз)-, -СН(СНоСНЗ»)-, -СН(СНаСНСнН»з)-, -СН(ІСН(СНЗ)2)-, -СН(С(СН5)з)-, -СнН(СНаСнНосСНосСН»)-, -СН(СН(ІСН»СН»з)г)- або -СНоСНо-) необов'язково заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) аміно, (4) ціано, (5) карбамоїл, (6) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (7) Сі-б алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (8) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (9) Сів алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (10) Сі. алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (11) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (12) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (13) Св-ла« арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають
Зо Кк) (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), (ії) гідрокси, і (ії) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (14) гетероциклічна група (переважно 4-10-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, піролідиніл, триазоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (І) Сі-є алкіл (наприклад, метил), (ії) гідрокси, і (ії) оксо, (15) Сз.в циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (16) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (17) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (18) Сів алкілі(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), (19) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), і (20) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або зв'язок;
А є Свло арильна група, 4-10-ч-ленна гетероциклічна група або Сзв циклоалкільна група (переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, імідазоліл, триазоліл, тієніл, тетрагідропіраніл, імідазо(|1,2- а|Іпіридил, бензодіоксоліл, піразоло|/1,5-а|Іпіридил, дигідроізоїндоліл або циклопропіл, більш переважно феніл), кожна з яких необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований Сі-є алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (наприклад, атом фтору)) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 60 замісниками, що вибирають з
(Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-1і4 арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений необов'язково галогенованим С 1-6 алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 С..є алкілами (наприклад, метил), (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і (9) оксо;
Іпереважно група представлена в Ск)
Х є групою представленою (Кк) й ї і поораая в! де
В є (1) ціано, (2) карбамоїл, (3) моно- або ди-С:-вє алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (4) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, трет-бутил, 1-етилпропіл) необов'язково заміщений 1-5 замісниками, що вибирають з (|) атом галогену (наприклад, атом фтору), (і) гідрокси, (ії) аміно, (ім) ціано,
Зо (м) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (мі) Сі-ї алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (мії) Сз-з циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (мії) моно- або ди-С:-вє алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (їх) Сі-є алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (х) Сі-в алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (хі) Сі-є алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (хії) карбамоїл, (хії) моно- або ди-С:-6є алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл), (хім) гетероциклічна група (наприклад, оксетаніл, піролідиніл, піразоліл, триазоліл, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (а) гідрокси, і (Б) оксо, (ху) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (хмі) Сі-в алкіл(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), і (хмії) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (5) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл),
Зо
(6) гетероциклічна група (переважно 4-6-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-
З Сів алкілами (наприклад, метил), (7) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), (8) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або (9) Св-14а арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), (і) гідрокси, (ії) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), або (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і р є цілим числом від 1 до ЗІ, 7 є групою представленою СК-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору),
Зо (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група, (7) Све-4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 Сіє алкокси (наприклад, метокси), (8) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл, піридил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридил, піперидил) необов'язково заміщена 1-3 С:і-є алкілами (наприклад, метил), або (9) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); 72 є групою представленою СЕК, де К22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (3) Сі. алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) гідрокси, (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) необов'язково галогенована С.-є алкокси група (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (6) ціано група, (7) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл), (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (9) гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сч1-6 алкілами (наприклад, метил), або атом азоту; бо 73 є групою представленою СК, де КЗ є
(1) атом водню, (2) Сів алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 гідрокси, (3) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (4) Сі. алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил), або атом азоту; і
В є піридинове кільце, піримідинове кільце або піразинове кільце.
ІСполука В-4)
Сполука (1), де
В" є атом водню або С..6 алкільна група (переважно метил);
В? ї ЕЗ є кожен незалежно атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил);
Х є Сів алкіленова група (переважно -СНе-, -СН(СН»з)-, -«СН(ІСНеСН»з)-, -«СН(ІСНаСНеСНЗ)-, -
Ссн(СН(СН»з)г)-, -СН(С(СНЗз)з)-, -СН(ІСНаСН.НоСН»з)-, -СН(СН(СНаСН»)2)- або -СН.СН»-) необов'язково заміщена 1-5 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), (2) гідрокси, (3) аміно, (4) ціано, (5) карбамоїл, (6) моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (7) Сі-б алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (її) Сі-є алкокси (наприклад, метокси), (8) Сів алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (9) Сів алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (10) Сі. алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (11) моно- або ди-С:-є алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (12) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (13) Св-ла« арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають
Зо Кк) (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), (ії) гідрокси, і (ії) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (14) гетероциклічна група (переважно 4-10-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, піролідиніл, триазоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (І) Сі-є алкіл (наприклад, метил), (ії) гідрокси, і (ії) оксо, (15) Сз.в циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (16) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (17) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (18) Сів алкілі(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), (19) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), і (20) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або зв'язок;
А є Свло арильна група, 4-10-ч-ленна гетероциклічна група або Сзв циклоалкільна група (переважно феніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, імідазоліл, триазоліл, тієніл, тетрагідропіраніл, імідазо(1,2- а|Іпіридил, бензодіоксоліл, піразоло|/1,5-а|Іпіридил, дигідроізоїндоліл або циклопропіл, більш переважно феніл), кожна з яких необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С'-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 60 замісниками, що вибирають з
(Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-1і4 арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений необов'язково галогенованим С 1-6 алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 С..є алкілами (наприклад, метил), (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і (9) оксо; 7 є групою представленою СК-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група, (7) Све-4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 Сіє алкокси (наприклад, метокси), (8) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл, піридил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридил, піперидил) необов'язково заміщена 1-3 С:і-є алкілами (наприклад, метил), або (9) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); 77 є групою представленою СЕ», де 22 є (1) атом водню,
Зо (2) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (3) Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (і) гідрокси, (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) необов'язково галогенована С.-є алкокси група (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (6) ціано група, (7) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл), (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (9) гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сч1-6 алкілами (наприклад, метил), або атом азоту; 73 є групою представленою СК, де КЗ є (1) атом водню, (2) Сів алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 гідрокси, (3) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (4) Сі. алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил), або атом азоту; і
В є піридинове кільце, піримідинове кільце або піразинове кільце.
ІСполука В-5)
Сполука (1), де
В" є атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил);
В: ї З є кожен незалежно атом водню або С.-є алкільна група (переважно метил); група представлена я)
Х є групою представленою й 7 і в де
В є (1) ціано, (2) карбамоїл, (3) моно- або ди-С:-вє алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл), (4) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, трет-бутил, 1-етилпропіл) необов'язково заміщений 1-5 замісниками, що вибирають з (|) атом галогену (наприклад, атом фтору), (і) гідрокси, (ії) аміно, (ім) ціано, (м) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (мі) Сі-ї алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (мії) Сз-з циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), (мії) моно- або ди-С:-вє алкіл-аміно (наприклад, диметиламіно), (їх) Сі-є алкілсульфаніл (наприклад, метилсульфаніл), (х) Сі-в алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл), (хі) Сі-є алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (хії) карбамоїл, (хії) моно- або ди-С:-6є алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл), (хім) гетероциклічна група (наприклад, оксетаніл, піролідиніл, піразоліл, триазоліл,
Зо тетрагідропіраніл, дигідроізоіндоліл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (а) гідрокси, і (Б) оксо, (ху) Сів алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси), (хмі) Сі-в алкіл(діарил)силілокси (наприклад, трет-бутилідифеніл)силілокси), і (хмії) необов'язково галогенований гетероцикліл-окси (наприклад, піридилокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом брому)), (5) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) гетероциклічна група (переважно 4-6-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піридил, ізоксазоліл, піразоліл, оксетаніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-
З Сів алкілами (наприклад, метил), (7) Сів алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил), (8) Сз-в циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл), або (9) Св-14а арил (наприклад, феніл) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (ї) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом брому), і (ії) гідрокси, де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (2) гідрокси, (3) необов'язково галогенований С:і- алкіл (наприклад, метил, ізопропіл) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (4) Сг-є алкеніл (наприклад, проп-1-ен-2-іл), (5) Сі алкокси (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і
(ії) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), (6) Св-14а арил (наприклад, феніл), (7) гетероциклічна група (переважно 4-б--ленна гетероциклічна група) (наприклад, азетидиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, триазоліл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл) необов'язково заміщена 1-3 Сі-є алкілами (наприклад, метил), або (8) Сз-в циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), і р є цілим числом від 1 до 3, 7 є групою представленою СК-, де К7 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що вибирають з (Ї) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (ії) Св-і4 арил (наприклад, феніл), (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (6) ціано група, (7) Све-4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 Сіє алкокси (наприклад, метокси), (8) гетероциклічна група (переважно 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група) (наприклад, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл, піридил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридил, піперидил) необов'язково заміщена 1-3 С:і-є алкілами (наприклад, метил), або (9) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); 72 є групою представленою СЕК, де К22 є (1) атом водню, (2) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (3) Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з
Зо () атом галогену (наприклад, атом фтору), і (і) гідрокси, (4) Сг-є алкенільна група (наприклад, вініл), (5) необов'язково галогенована С.-є алкокси група (наприклад, метокси, етокси, ізопропокси) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), (6) ціано група, (7) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл), (8) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (9) гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, піразоліл) необов'язково заміщена 1-3 Сч1-6 алкілами (наприклад, метил), або атом азоту; 73 є групою представленою СЕ2, де ВЗ є (1) атом водню, (2) Сів алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена 1-3 гідрокси, (3) Сів алкокси група (наприклад, метокси), або (4) Сів алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил), або атом азоту; і
В є піридинове кільце, піримідинове кільце або піразинове кільце.
ІСполука С-2)
Сполука (1), де
БО В' є атом водню;
В2 і ЕЗ обидва є атомами водню;
Х є Сів алкіленова група (переважно С..5 алкіленова група, більш переважно -СН(СНз)- або -
СН(СН(СНЗ)»2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) гідрокси, і (2) Сів алкокси (наприклад, метокси);
А є Свло арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (2) Сіє алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену бо (наприклад, атом фтору);
Іпереважно група представлена ко у,
Х є групою представленою (22) 4 ї
Ге де
В" є С.у.5 алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена гідрокси або
С:-є алкокси (наприклад, метокси), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), або (2) необов'язково галогенований Сіє алкокси (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), і р є цілим числом 1 або 21; 7 єсн; 77 є групою представленою СЕ», де 22 є (1) Сі. алкокси група (наприклад, метокси), або (2) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); т есн;і
В є піридинове кільце.
ІСполука С-3)
Сполука (1), де
В' є атом водню;
В2 і З обидва є атомами водню;
Х є Сів алкіленова група (переважно С..5 алкіленова група, більш переважно -СН(СНз)- або -
СН(СН(СНЗ)»2)-) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) гідрокси, і
Ко) (2) Сів алкокси (наприклад, метокси);
А є Свло арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1-3 замісниками, що вибирають з (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), і (2) Сів алкокси (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору);
Іпереважно група представлена ко о,
Х є групою представленою
Зб рі о г де
В? є С.і5 алкільна група (наприклад, метил, ізопропіл) необов'язково заміщена гідрокси або
С:-є алкокси (наприклад, метокси), де є (1) атом галогену (наприклад, атом фтору), або (2) необов'язково галогенована Сів алкокси група (наприклад, метокси) (переважно необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору)), р є цілим числом 1 або 21; 7 єсн; 77 є групою представленою СЕ», де 22 є (1) Сів алкокси група (наприклад, метокси), (2) Сз-в циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), або (3) Сів алкільна група (наприклад, метил); т есні
В є піридинове кільце.
Специфічними прикладами Сполуки (1) є Сполуки Прикладів 1-280.
Прикладами солі сполуки представленої формулою (1) є солі металів, солі амонію, солі з органічною основою, солі з неоргаінчною кислотою, солі з органічною кислотою, солі 3 основною або кислою амінокислотою і т.і.
Переважними прикладами солі з металом є солі лужних металів, такі як такі як солі натрію, солі калію і т.і., солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію, солі магнію, солі барію і т.ї., солі алюмінію і т. і.
Переважними приклади солей з органічною основою є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лютидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексайламіном, М,М-дибензилетилендіаміном |і т.і.
Переважними прикладами солі з неорганічною кислотою є солі з хлорводневою кислотою,
Зо бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т..
Переважними прикладами солі з органічною кислотою є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толпуолсульфоновою кислотою і т.і.
Переважними прикладами солі з основною амінокислотою є солі з аргініном, лізином, орнітином і т.і.
Переважними прикладами солі з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.і.
Серед згаданих вище солей, фармацевтично прийнятні солі є переважними.
Пролікарська форма сполуки (1) означає сполуку, що перетворюється на сполуку (1) завдяки реакції з ферментом, шлунковою кислотою і їм подібного за фізіологічних умов в живому тілі, тобто, сполука, що перетворюється на сполуку (1), під дією ферментного окислення, відновлення, гідролізу і т.ї., і сполука, що перетворюється на сполуку (1) завдяки гідролізу і т.і. під дією шлункової кислоти і т.і.
Прикладом пролікарської форми сполуки (1) є сполука, де аміногрупа сполуки (1) є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (1) є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен- 4-ілуметоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, трет- бутилом, і т.і); сполука, де гідроксигрупа сполуки (1) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (1) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (1) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (1) є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4- іл)уметиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм подібні. Серед них, переважно використовуваною є сполука естерифікована С.і-є алкілом (наприклад, метилом, етилом, трет-бутилом і т.і.). Ці сполуки можна одержати з сполуки (1) за способами відомими безпосередньо.
Пролікарською формою сполуки (1) може бути сполука, що перетворюється на сполуку (1) за фізіологічних умов як описано в ІМАКОНІМ по КАІНАТЗИ (ОемеІортепі ої Рпаптасеціїіса!в5),
Мо1.7, ЮОезідп ої МоїІесшціев, р.163-198, 1990, Опубліковано НІКОКАМУ/А ЗНОТЕМ.
Кожен символ сполуки в наступних Схемах реакцій є таким як визначено вище, якщо не вказано інше. Кожна сполука описана в наступних Схемах реакцій може бути у формі солі доки вона не інгібує реакцію. Прикладами солі є солі подібні дл солі сполуки (1).
Сполуку, одержану на кожній стадії, можна використати безпосередньо на наступній реакції як реакційну суміш або як неочищений продукт, або можна також виділити із реакційної суміші згідно із звичайними способом, і можна також легко очистити за допомогою способів очищення (наприклад, перекристалізація, перегонка, хроматографія і т.і.).
Далі описуються способи одержання сполуки представленого винаходу.
Сполука (1) (сполука (Та) і сполука (15) на наступній Схемі реакції 1) можна одержати згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за допомогою способу одержання показаного на Схема реакції 1 - Схема реакції 7 або способом аналогічним йому.
В кожному з наступних способів одержання, кожна вихідна сполука, використовувана для одержання Сполуки (1), може бути у формі солі. Прикладами солей є солі аналогічні до солей
Сполуки (1).
Кожну вихідну сполуку, використовувану для одержання сполуки (1), можна використати безпосередньо на наступній реакції як реакційну суміш або як неочищей продукт, або можна також виділити із реакційної суміші згідно із звичайними способом, і можна також легко очистити за допомогою способів очищення (наприклад, екстрпакція, концеентрування, нейтралізація, фільтрування, перегонка, перекристалізація, хроматографія і т.ії). Прикладами розчинників, використовуваних для згаданої вище перекристалізації, є вода, спирти, етери, вуглеводні, аміди, галогеновані вуглеводні, нітрили, кетони, естери, сульфоксиди, органічні кислоти і т.і. Ці розчинники можуть бути використані окремо або може бути змішано два або більше видів розчинників в придатному співвідношенні, наприклад, 1:1-1:10. Крім того, сполуки на Схемах реакцій можуть бути комерційно доступними або можуть одержуватись згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому.
Коли Сполука (1) і проміжне для одержання сполуки (1) мають перетворювану функціональну групу (наприклад, карбоксильна група, аміно група, гідрокси група, карбонільна група, меркапто група, Сі-є алкокси-карбонільна група, Св-л4 арилокси-карбонільна група, С»7-16 аралкілокси-карбонільна група, сульфо група, атом галогену, необов'язково галогенована Сі1-6 алкілсульфонілокси група, ціано група, амінокарбонільна група, борильна група і т.і), можна одержати різні сполук шляхом перетворення такої функціональної групи згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому.
Карбоксильна група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як естерифікація, відновлення, амідування, зворотна реакція до необов'язково захищеної аміно групи і т.і.
Аміно група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як амідування, сульфонілювання, нітрозування, алкілування, арилювання, імідування |і т.і.
Гідрокси група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як естерифікація, карбамоїлювання, сульфонілювання, алкілування, фторування, арилювання, окиснення, галогенування |і т.і.
Карбонільна група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як відновлення, окиснення, фторування, імінування (включаючи оксимування, гідразонування), (тіо)кеталізація, алкіліденування, тіокарбонілювання і т...
Меркапто група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як алкілування, окиснення |і т.і.
Сів алкокси-карбонільна група, Св-4 арилокси-карбонільна група і С7/-лв аралкілокси- карбонільна група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як відновлення, гідроліз і т.і.
Сульфо група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як 60 сульфонамідування, відновлення | т.і.
Атом галогену може бути перетворений, наприклад, за допомогою різних реакцій нуклеофільного заміщення, різних реакцій конденсації і т.і.
Необов'язково галогенована Сі алкілсульфонілокси група може бути перетворена, наприклад, за допомогою різних реакцій нуклеофільного заміщення, різних реакцій конденсації і т.і.
Ціано група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як відновлення, гідроліз і т.і.
Амінокарбонільна група може бути перетворена, наприклад, реакціями, такими як дегідратація, відновлення |і т.і.
Борильна група може бути перетворена, наприклад, окисненням, різними реакціями конденсації і т.і.
В кожній із згаданих вище реацкій, коли сполуку одержують у вільній формі, вона може бути перетворена на сіль за допомогою звичайного способу. Коли вона одержується як сіль, вона може бути перетворена на вільну форму або іншу сіль за допомогою звичайного способу.
Перетворення цих функціональних груп можна провести згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетоптаїйопв5в,
Зесопа Еайіоп, М/Пеу-МСН, Кіснага С. І агоскК, або т...
В кожній реакції в способі одержання сполуки (1) і кожній реакції синтезу вихідних матеріалів, коли вихідна сполука має аміно групу, карбоксильну групу, гідрокси групу, карбонільну групу або меркапто групу як замісник, в ці замісники може бути введена захисна група, що зазвичай використовується в пептидному синтезі і т.і. При видаленні захисної групи, якщо необхідно після реакції, можна одержати цільову сполуку.
Прикладами аміно-захисної групи є формільна група; і Сі-є алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, етилкарбоніл і т.і), фенілкарбонільна група, Сі-є алкіл-оксикарбонільна група (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (Вос) і т.., алілоксикарбонільна (АйПШос) група, фенілоксикарбонільна група, флуоренілметоксикарбонільна (ЕГтос) група, С7-о аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл і т.іІ.), С7-о аралкіл- оксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл (2) і т.і), С7ло аралкільна група (наприклад, бензил і т.і), 2-"'триметилсилілуетоксиметильна (ЗЕМ) група, тритильна група,
Зо фталоїльна група, М,М-диметиламінометиленова група, алільна група і т.ї,, кожна з яких необов'язково має замісник(и), і т.і. Як ці замісники використовують фенільну групу, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і т.і), Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл, бутилкарбоніл і т.і), нітро групу і т.і., і кількість замісників є приблизно 1-3.
Прикладами карбоксил-захисної групи є С:-є алкільна група (наприклад, метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил і т.і), алільна група, бензильна група, фенільна група, тритильна група, тріалкілсилільна група і т.ї., кожна з яких необов'язково має замісник(и). Як ці замісники використовують атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і т.і.), формільну групу, Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, етилкарбоніл, бутилкарбоніл і т.і.), нітро групу і т.і., і кількість замісників є приблизно 1-3.
Прикладами гідрокси-захисної групи є С:-вє алкільна група (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил і т.і), С7ло аралкільна група (наприклад, бензил і т.і.), формільна група, С:-є алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, етилкарбоніл і т.і.), бензоїльна група, С»7- 1їо аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл і т.і), тетрагідропіранільна група, фуранільна група, силільна група і т.ї,, кожна з яких необов'язково має замісник(и). Як ці замісники використовують атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і т.і.), С1-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл і т.і.), фенільну групу, С7-іо аралкільну групу (наприклад, бензил і т.і.), Сі-є алкокси групу (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси і т.і.), нітро групу і т.і., і кількість замісників є приблизно 1-4.
Прикладами захищеної карбонільної групи є циклічний ацеталь (наприклад, 1,3-діоксан), нециклічний ацеталь (наприклад, ди-С:-є алкілацеталь) і т.і.
Прикладами меркапто-захисної групи є С:-в алкільна група, фенільна група, тритильна група,
С7-о аралкільна група (наприклад, бензил), С1-є алкіл-карбонільна група, бензоїльна група, С7-1о аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл), Сі-є алкокси-карбонільна група, Св-14 арилокси-карбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл), С7-4 аралкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл), 2-тетрагідропіранільна група, С:-є алкіламіно-карбонільна група (наприклад, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл) і т.і. Ці захисні групи є необов'язково заміщеними 1-3 замісниками, що вибирають з: атом галогену, С:-є алкільна група, С:-є алкокси група і нітро група.
Ці захисні групи введені і видалені за способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в ОСгеепе5 Ргоїесіїме Сгопр5 іп Огдапіс Бупіпебвіб5, 4 Еайоп, УмМіеу-
Іп'егосіепсе, ТПпеодога МУ. Сгеепе, Реїег б. М. Умцї5 або т.і. Специфічно, може бути використаний спосіб з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового випромінювання, гідразину, фенілгідразину, М-метилдитіокарбамату натрію, фториду тетрабутиламонію, ацетату паладію, тріалкілсилілгалоїду (наприклад, триметилсилілийодид, триметилсилілбромід) і т.і., відновлення і т.і.
Коли сполука (1) присутня як конфігураційний ізомер, діастереомер, конформер і т.і., кожен може бути виділений за допомогою відомих способів. Коли сполука (1) має оптичний ізомер, рацемати можна розділити за допомогою звичайних способів розділення, завдяки використанню оптично активних форм ((ї) форма, (-) форма).
Коли сполука (1) має оптичний ізомер, стереоізомер, позиційний ізомер, ротамер або таутомер, вони також охоплюються сполукою (1) і можуть бути одержані як індивідуальний продукт згідно із способами синтезу і розділення відомими безпосередньо.
Наприклад, способом оптичного розділення може бути спосіб відомий безпосередньо, такий як фракційна перекристалізація, використання хіральної колонки, використання діастереомеру і т.і. 1) Фракційна кристалізація
Спосіб, в якому утворюється сіль рацемату з оптично активною сполукою (наприклад, (хж)- мигдальна кислота, (-)-мигдальна кислота, (жї)-винна кислота, (-)-винна кислота, (ж)-1- фенетиламін, (-)-1-фенетиламін, цинхонін, (-)-цинхонідин, бруцин і т.ї.), яку відокремлюють фракційною перекристалізацією, і якщо бажано, спосіб включає стадію нейтралізації з одержанням вільного оптичного ізомеру. 2) Хіральна колонка
Спосіб, де рацемат або його сіль наносять в колонку для розділення оптичного ізомеру (хіральна колонка) з наступним розділенням. У випадку рідинної хроматографії, наприклад, суміш оптичних ізомерів вносять в хіральну колонку, таку як ЕМАМТІО-ОММ (виготовляється
Товоп Согрогаїйоп), серія СНІКАЇ (виготовляється Юаїсе! СПпетіса! Іпаивігіе5, ЦИ.) ії т.., і промивають водою, різними буферами (наприклад, фосфатний буфер і т.і.) ї органічними
Зо розчинниками (наприклад, етанол, метанол, ізопропанол, ацетонітрил, трифтороцтова кислота, діетиламін і т.і.) окремо або сумішшю для відокремлення оптичного ізомеру. У випадку газової хроматографії, наприклад, для розділення використовують хіральну колонку, таку як СР-Стпігавії- рех СВ (виготовляється СІ. Зсіепсез Іпео.) і т.і. 3) Діастереомер
Спосіб, в якому рацемічну суміш переводять у діастереомерну суміш за допомогою хімічної реакції з оптично-активним реагентом, і який дає окрему речовину після звичайного розділення (наприклад, фракційна кристалізація, хроматогорафія і т.і.) і т.ї., і піддають хімічній обробці, такій як гідроліз і т.і., для відокремлення оптично активного реагенту, одержуючи таким чином оптичний ізомер. Наприклад, коли сполука (І) або сполука (ІА) містить гідрокси, або первинну або вторинну аміногрупу в молекулі, сполуку і оптично активну органічну кислоту (наприклад,
МТРА Ц(а-метокси-а-(трифторметил)фенілоцтова кислота), (-)у-ментоксиоцтова кислота і т.і.) і т.і. піддають реакції конденсування з одержанням діастереомерів естеру сполуки або аміду сполуки, відповідно. Коли сполука (1) має карбоксильну групу, цю сполуку і оптично активний амін або необов'язково активний спирт піддають реакції конденсування з одержанням діастереомерів аміду сполуки або естеру сполуки, відповідно. Відокремлений діастереомер перетворюють на оптичний ізомер оригінальної сполуки використовуючи кислотний гідроліз або основний гідроліз.
Розчинник, кислота і основа згадані в способах одержання сполуки представленого винаходу розкриваються далі.
Прикладами "розчинника" є "спирти", "етери", "вуглеводні", "аміди", "галогеновані вуглеводні", "нітрили", "кетони", "естери", "сульфоксиди", "вода" і т.і.
Прикладами "спиртів" є метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловий спирт і т.і.
Прикладами "етерів" є дієтиловий етер, діїзопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан, трет-бутилметиловий етер і т.і.
Прикладами "вуглеводнів" є бензол, толуол, циклогексан, гексан, петролейний ефір і т.і.
Прикладами "амідів" є М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідон, триамід гексаметилфосфору і т.і.
Прикладами "галогенованих вуглеводнів" є дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан, хлорбензол, бензотрифторид і т.і. бо Прикладами "нітрилів" є ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.
Прикладами "кетонів" є ацетон, етилметилкетон і т.і.
Прикладами "естерів" є етилацетат, трет-бутилацетат і т.і.
Прикладами "сульфоксидів" є диметилсульфоксид і т.і.
Прикладами "кислоти" є "органічні кислоти", "мінеральні кислоти", "кислоти Люїса" і т.і.
Прикладами "органічних кислот" є мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і т.і. икладами "мін льних кислот" є хлорводнева кислота, сірчана кислота і т.і. п адами "мінера слот" є хлорводнева кислота, сірчана кислота
Прикладами "кислот Люїса" є трихлорид бору, трибромід бору і т.і.
Прикладами "основи" є "неорганічні основи", "основні солі", "ароматичні аміни", "третинні аміни", "гідриди лужного мпеталу", "лужні метали", "металаміди", "алкілметали", "арилметали", "алкоксиди металів" і т.і.
Прикладами "неорганічних основ" є гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію, гідроксид барію і т.і.
Прикладами "основних солей" є карбонат натрію, карбонату калію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, ацетат натрію, ацетат амонію і т.і. икладами матичних амінів" є піридин, 2,6-лютидин і т... п адами "арома а "є 2,6-лю икладами "третинних амінів триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, «М- п ада "тре а "є етила опіла б а М,М дііззопропілетиламін, циклогексилдиметиламін, 4-диметиламінопіридин, М,М-диметиланілін, М- метилпіперидин, М-метилпіролідин, М-метилморфолін, 1,8-діазабіциклої|5.4.Ф)ундец-7-ен і т.і.
Прикладами "гідридів лужних металів" є гідрид натрію, гідрид калію і т.і.
Прикладами "лужних металів" є натрій, літій, калій і т.і.
Прикладами "металамідів" є амід натрію, діїзопропіламід літію, гексаметилдисилазид літію і т.і.
Прикладами "алкілметалів" є бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій і т.і.
Прикладами "арилметалів" є феніллітій і т.і.
Прикладами "алкоксидів металів" є метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.і.
Сполуку (1) можна одержати, наприклад, згідно із способом показаним на наступній Схемі
Зо реакції 1 або способом аналогічним йому.
Схема реакції 1
Мо; ва в и т З бро шо а: гом от тоуем и (2) (3) по (а) фени 1 стадія 6 мо; о и о н н р я 2 М ее 2 мовив т зи" (4, аг) счян: Водн, (стан? (з) во о
Ї в па к в ние Стадія З "тн т ву вия ги гум
Стадія З (53 (15) Стадія 9 21 Лех
Ге) Із 7 І: 12 о в тА 9 ВО, осн т ке "М. о М. о ву (в (3 ви ва
Мних й "о, Стадія 5 Стадія 11 нку ро йно
Ф ва се
Стадія 4 о ай о ве Стадія 10 ще Стадія 12 п
М о оку вини (в) в)
де К" є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, КЕ є необов'язково заміщена Сі-6 алкільна група або аміно-захисна група, І" і 12 є кожен незалежно група, що відходить, і інші символи є такими як визначено вище.
Прикладами аміно-захисної групи для К є формільна група; Сі-є алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, етилкарбоніл і т.і.), фенілкарбонільна група, С:і-є алкіл-оксикарбонільна група (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (Вос) і от..),, алілоксикарбонільна (АйПШос) група, фенілоксикарбонільна група, флуоренілметоксикарбонільна (Етос) група, С7-о аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензил карбоніл і т.і.), Сто аралкіл- оксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл (7) і т.і), С7ло аралкільна група (наприклад, бензил і т.і), 2-(триметилсиліл)уетоксиметил (ЗЕМ) група, тритильна група, фталоїльна група, М,М-диметиламінометиленова група і алільна група, кожна з яких необов'язково має замісник(и), і т.і. Аміно-захисною групою є переважно 2,4- диметоксибензильна (ОМВ) група або 2-(триметилсиліл)етоксиметильна (5ЕМ) група.
Прикладами групи, що відходить, для І!" є атом галогену, необов'язково галогенована С-6 алкілсульфонілокси група, Свло арилсульфонілокси група необов'язково заміщена сС(і-6 алкільною групою(ами) і т.і. Групою, що відходить, є переважно атом галогену або необов'язково галогенована Сі-є алкілсульфонілокси група.
Прикладами групи, що відходить, для 12 є атом галогену, необов'язково галогенована С:-6 алкілсоульфонілокси група, необов'язково галогенована Сів алкокси група, необов'язково заміщена арилокси група, 1-1Н-імідазолільна група і т.і. Групою, що відходить, є переважно атом галогену, 4-нітрофенокси група або трихлорметокси група.
Сполуки (2), (3), (6), (10), (11), (13) ї (14) можуть бути комерційно доступними або можна також одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 1» Сполуку (4) можна одержати реакцією сполуки (2) з сполукою (3).
Кількість використовуваної сполуки (3) зазвичай становить приблизно 0,5-20 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (2).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, основні солі, комплекси гідридів металів, алкоксиди металів, металаміди, алкілметали, арилметали і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-100 моль,
Зо переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (2).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, аміди, сульфоксиди, третинні аміни, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-300 "С, переважно 20-150 70. «Стадія 2» Сполуку (5) можна одержати з сполуки (4).
Перетворення нітро групи на аміно групу проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Кедисіїоп5 іп Огдапіс Спетівігу, Зесопа
Еайоп, Те Атегісап Спетіса! Зосіеїу, 1996, або способом аналогічним йому, наприклад, реакцією гідрування, реакцією з використанням металу або солі металу, або т.і. Наступна внутрішньомолекулярна реакція амідування головним чином протікає за умов відновлення нітро групи. Коли необхідно, ця реакція амідування може бути прискорена шляхом підвищення температури реакції або додавання придатної кислоти або основи.
Прикладами кислоти є органічні кислоти, мінеральні кислоти і т.ї. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, гідриди лужних металів, основні солі і т.і. кількість використовуваної кислоти або основи зазвичай становить приблизно 0,01-100 моль, переважно приблизно 0,01-10 моль, на 1 моль сполуки (4).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, естери, органічні кислоти, аміди, змішані розчинники і т.Ї.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-200 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 3» Сполуку (7) можна одержати реакцією сполуки (5) з сполукою (б).
Кількість використовуваної сполуки (6) зазвичай становить приблизно 0,1-10 моль, переважно приблизно 0,3-5 моль, на 1 моль сполуки (5).
Цю реакцію можна проводити в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, гідриди лужних металів, основні солі і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, ароматичні аміни, аміди, третинні аміни, етери, нітрили, естери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -50-150 "С, переважно -20-100 76. «Стадія 4» Сполуку (1а) можна одержати реакцією сполуки (7) з сполукою (8).
Кількість використовуваної сполуки (8) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (7).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, гідриди лужних металів, основні солі, алкоксиди металів, неорганічні основи і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (7).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, ароматичні аміни, аміди, сульфоксиди, третинні аміни, етери, нітрили, естери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-150 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 5» Сполуку (1а) можна також одержати реакцією сполуки (5) з сполукою (9).
Кількість використовуваної сполуки (9) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (5).
Цю реакцію можна проводити в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, гідриди лужних металів, основні солі, металаміди, алкілметали, арилметали і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно
Зо приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (5).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, етери, нітрили, аміди, сульфоксиди, третинні аміни, ароматичні аміни, естери, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-150 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 6» Сполуку (12) можна одержати реакцією сполуки (10) з сполукою (11).
Кількість використовуваної сполуки (11) зазвичай становить приблизно 0,5-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (10).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, основні солі, гідриди лужних металів, алкоксиди металів, металаміди, алкілметали, арилметали і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (10).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є аміди, сульфоксиди, етери, нітрили, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-200 "С, переважно 20-150 70. «Стадія 7» Сполуку (15) можна одержати реакцією сполуки (12) з сполукою (13).
Кількість використовуваної сполуки (13) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (12).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, основні солі, гідриди лужних металів, алкоксиди металів, металаміди, алкілметали, арилметали і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (13).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є сульфоксиди, аміди, бо третинні аміни, ароматичні аміни, спирти, етери, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-300 "С, переважно 50-200 70. «Стадія 8» Сполуку (15) можна також одержати реакцією сполуки (5) з сполукою (14).
Кількість використовуваної сполуки (14) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (5).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є металаміди, алкілметали, арилметали, гідриди лужних металів, алкоксиди металів, неорганічні основи, основні солі, третинні аміни, ароматичні аміни і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить 1-10 моль, переважно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (5).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є аміди, сульфоксиди, етери, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -100-200 "С, переважно -80-150 70. «Стадія 9» Сполуку (16) можна одержати реакцією сполуки (15) з сполукою (6).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 3. «Стадія 10» Сполуку (15) можна одержати реакцією сполуки (16) з сполукою (8).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 4. «Стадія 11» Сполуку (15) можна також одержати реакцією сполуки (15) з сполукою (9).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 5. «Стадія 12» Сполуку (Та) можна також одержати піддаючи сполуку (15), де К є аміно- захисна група, реакції зняття захисту.
Видалення захисної групи з сполуки (15) проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Сгеепе5 Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс
Зупіпезів, 4 Еайоп, У/Іеу-Іпіегсієпсе, Тпеодога МУ. Сгеепе, Реїег с. М. Ууці5 або т.., або способом аналогічним йому. Для видалення захисної групи використовують, наприклад, спосіб з використанням кислоти, основи або т.і., реакцію гідрування або т.і.
Зо Сполуку (5) на Схемі реакції 1 (Сполука (5а) на наступній Схемі реакції 2 або Сполуку (5) на
Схемі реакції 3) можна одержати, наприклад, згідно із способом описаним на Схемі реакції 2 або Схемі реакції З або способом аналогічним йому.
Схема реакції 2 (в) п оре о о
МН» (8) Ж й р й МН вн Стадія 13 На ок Стадія 14 нів чо Стадія 15 ву
ГО з щ З з ? ЦІ 2 І х 1 А мук ї не ач (17) (19) (20) 29 о 7
Мне оз) Ов А. Х
Стадія 15 вбере Стадія 17 НН Ї Стадія 15 ни і, ву вбити ий й з дім кут (22) (24) (Ба) де ВК? є необов'язково заміщена С: алкільна група, КУ і Б/ кожен є атом водню або необов'язково заміщена Св алкільна група, і інші символи є такими як визначено вище.
Сполуки (17), (18) ї (23) можуть бути комерційно доступними або можна також одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 13» Сполуку (19) можна одержати реакцією сполуки (17) з сполукою (18).
Кількість використовуваної сполуки (18) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (17).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, гідриди лужних металів, основні солі, алкоксиди металів, неорганічні основи і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (17).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є ароматичні аміни, галогеновані вуглеводні, аміди, сульфоксиди, третинні аміни, етери, нітрили, естери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-150 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 14» Сполуку (20) можна одержати реакцією сполуки (19) з нітрувальним реагентом.
Прикладами нітрувального реагенту є нітрити металів, такі як нітрат натрію, нітрат калію і т.і, ацетилнітрат, пентаоксид азоту, нітронієві солі, азотна кислота, що димить, азотна кислота, змішані кислоти (суміш сірчаної кислоти і азотної кислоти, що димить, або азотної кислоти), і їх суміші.
Кількість нітрувального реагенту зазвичай становить приблизно 0,8-100 моль, переважно приблизно 1,0-20 моль, на 1 моль сполуки (19). Коли азотна кислота, що димить, азотна кислота, змішана кислота або т.і. використовується як нітрувальний реагент, вона може бути використана у надлишковій кількості як реакційний розчинник.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, вуглеводні, аміди, галогеновані вуглеводні, нітрили, сульфоксиди, органічні кислоти, мінеральні кислоти, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 1-120 г, переважно 1-96 г.
Температура реакції становить -20-150 "С, переважно 0-80 70.
Зо «Стадія 15» Сполуку (21) можна одержати піддаючи сполуку (20) реакції зняття захисту.
Видалення захисної групи з сполуки (20) проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Сгеепе5 Ргоїесіме Стоцр5 іп Огдапіс
Бупіпевзів, 4 Еййоп, УМіПеу-Іпіегесіепсе, Тпеодога МУ. Сгеепе, Реїег с. М. Умцї5 або т..., або способом аналогічним йому, наприклад, спосіб з використанням кислоти або основи, реакція гідрування або т.і. «Стадія 16» Сполуку (22) можна одержати з сполуки (21).
Перетворення нітро групи на аміно групу проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Кедисійоп5 іп Огдапіс Спетівігу, Зесопа
Еайоп, Те Атегісап Спетіса! босієїу, 1996 або способом аналогічним йому, наприклад, реакцією гідрування, реакцією з використанням металу або солі металу, або т...
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, аміди, естери, органічні кислоти, мінеральні кислоти, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-200 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 17» Сполуку (24) можна одержати реакцією сполуки (22) з сполукою (23).
Кількість використовуваної сполуки (23) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (22).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є вода, спирти, етери, естери, аміди, нітрили, ароматичні аміни, органічні кислоти, мінеральні кислоти, галогеновані вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-150 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 18» Сполуку (за) можна одержати піддаючи сполуку (24) реакції відновлення.
Прикладами відновлюючого агента є гідриди лужних металів, комплекси гідридів металів, комплекси борану і т.і. Кількість використовуваного відновлюючого агента зазвичай становить бо приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (24).
Альтернативно, цю реакцію відновлення можна також проводити за допомогою реакції гідрування. В цьому випадку, наприклад, використовують каталізатор, такий як паладій на вугіллі, гідроксид паладію на вугіллі, чорний паладій, платину на вугіллі, діоксин платини, нікель
Ренея, кобальт Ренея і т.і. Кількість каталізатора зазвичай становить приблизно 5-1000 мас. 95, переважно приблизно 10-300 мас. 95, на 1 моль сполуки (24).
Реакцію гідрування також можна проводити використовуючи різні джерела водню замість газоподібного водню. Прикладами джерела водню є мурашина кислота, форміат амонію, триетилформіат амонію, фосфінат натрію, гідразин і т.і. Кількість джерела водню зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (24).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, спирти, етери, естери, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, аміди, органічні кислоти, вода, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-50 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-100 "С, переважно 0-80 70.
Схема реакції З о) в І
Мн» 5; Оуій щи о ор що (25) 3 в св в вчу а Т А Х ; З Х ч, Стадія 19 Ге) Мн Стадія 20 ге) МН Стадія 21 в) чн Н бод взути» ву вух
ПІ І М ге Мом демо (2 їх 2 2 26) (т) (289) о о г ве
Стадія 22 а В Стадія 23 пф --- 5-5 ан -- --3- вчи тм (в) ум (о) (в) де КЗ є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група або необов'язково заміщена бензильна група, і інші символи є такими як визначено вище.
Сполуки (25) і (28) можуть бути комерційно доступними або можна також одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 19» Сполуку (26) можна одержати реакцією сполуки (21) з сполукою (25).
Кількість використовуваної сполуки (25) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (21).
Цю реакцію можна проводити в присутності основи для прискорення реакції. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, неорганічні основи, основні солі і т.і. Кількість
Зо використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (25).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є ароматичні аміни, аміди, спирти, етери, галогеновані вуглеводні, естери, нітрили, сульфоксид, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
Час реакції зазвичай становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-120 "С, переважно -10-100 70. «Стадія 20» Сполуку (27) можна одержати з сполуки (26).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 16. «Стадія 21» Сполуку (29) можна одержати реакцією сполуки (27) з сполукою (28).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 13. «Стадія 22» Сполуку (30) можна одержати реакцією сполуки (29) в присутності основи.
Прикладами основи є основні солі, гідриди лужних металів, алкоксиди металів, металаміди, алкілметали, арилметали, ароматичні аміни, третинні аміни і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (29).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Мого переважними прикладами є етери, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, аміди, галогеновані вуглеводні, нітрили, кетони, естери, сульфоксиди, ароматичні аміни, третинні аміни, змішані розчинники і т.ї.
Час реакції зазвичай становить 0,1-48 г, переважно 0,3-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -70-250 "С, переважно -20-100 76. «Стадія 23» Сполуку (5) можна одержати з сполуки (30).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 15.
Серед сполуки (8) і сполуки (9) на Схемі реакції 1 можна одержати, Сполуки (8а) і (9а), наприклад, згідно із способом показаним на Схемі реакції 4 або способом аналогічним йому.
Схема реакції 4 поррви» (10)
В Би 'о 37 41 Сх) Сх) 8) (11) м! (М) м! : Стадія 33 32 стадія у ФпСМо(3В) стадія | с кдд ще дО до прання --- й -- 5 - - 4 с З ія 27
М св) тадія е Стадія 27 Ре (33) 157 (34) Стадія 37 Стадія 38
Стадія 28 Стадія 29 ем" (36) ВОМ" (36)
Стадія 34 в о Стадія 36 й тадія
ЕеМНЬ (42) НЕ ху (35) (46)
Стадія 39 н «М "М Мз в: йо вп: к є Кк (4За) (435) (44) шк р 40 ни ХК
Е
(ва) (сяє 41 осн.)
Е
(да) де Р? є атом водню, необов'язково заміщена С.-є алкільна група, необов'язково заміщена
Сгв алкенільна група або необов'язково заміщена Сг алкінільна група, К'? є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена Сов алкенільна група, необов'язково заміщена Сг-є алкінільна група або необов'язково естерифікована карбоксильна група, К" є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, К": є гідрокси група, необов'язково заміщена Сі1-з алкокси група або необов'язково заміщена бензильна група, Е" є замісник визначений Р? і Вс,
ІЗ є атом водню або група, що відходить, І" і 15 кожен є група, що відходить, Е"М' або кільце
АМ' є органометалічним реагентом для введення замісника визначеного Е? або кільце А, і інші символи є такими як визначено вище.
Прикладами групи, що відходить, для І є М, О-диметилгідроксиламіно група, необов'язково заміщена Сі-вє алкокси група, атом галогену і т.і.
Прикладами групи, що відходить, для 17 є атом галогену, необов'язково галогенована С-6 алкілсульфонілокси група і т.і.
Прикладами групи, що відходить, для 15 є атом галогену, необов'язково галогенована Сз-6 алкілсульфонілокси група, Свло арилсульфонілокси група необов'язково заміщена сСі-6 алкільною групою(ами), і т.і.
Сполуки (31), (32), (35), (36), (37), (38), (39), (42) і (45) можуть бути комерційно доступними або можна одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 24» Сполуку (33), де КЕ" є В"о, можна одержати реакцією сполуки (31), де ІЗ є група, що відходить, з сполукою (32).
Кількість використовуваної сполуки (32) зазвичай становить приблизно 0,5-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (31).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-150 "С, переважно -30-80 70. «Стадія 25» Сполуку (34), де КЕ" є ЕС, можна одержати реакцією сполуки (31), де ІЗ є атом водню, з сполукою (32).
Кількість використовуваної сполуки (32) зазвичай становить приблизно 0,5-10 моль,
Зо переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (31).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-150 "С, переважно -30-80 70. «Стадія 26» Сполуку (34) можна одержати піддаючи сполуку (33) реакції відновлення.
Прикладами відновлюючого агента є гідриди лужних металів, комплекси гідридів металів, комплекси борану і т.і. Кількість використовуваного відновлюючого агента зазвичай становить приблизно 0,25-50 моль, переважно приблизно 0,5-5 моль, на 1 моль сполуки (33).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-50 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-100 "С, переважно -30-80 70. «Стадія 27» Сполуку (33) можна одержати піддаючи сполуку (34) реакції окиснення.
Цю реакцію є проводять використовуючи окиснюючий агент згідно із звичайним способом.
Прикладами окиснюючого агента є солі металів або оксиди металів, такі як оксид хрому (МІ), хлорхромат піридинію, діоксид марганцю і т.і, Її органічні окиснюючі агенти, такі як о- йодоксибензойна кислота (ІВХ), 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он (перйодинан Десса-Мартіна) і т.і. Кількість використовуваного окиснюючого агента зазвичай становить приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-50 моль, на 1 моль сполуки (34).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, нітрили, естери, етери, сульфоксиди, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,1-24 г. бо Температура реакції зазвичай становить -78-150 "С, переважно -78-100 70.
«Стадія 28» Сполуку (33), де К" є КУ, можна одержати реакцією сполуки (35), де ІЗ є група, що відходить, з сполукою (36).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 24. «Стадія 29» Сполуку (34), де ВЕ" є Е", можна одержати реакцією сполуки (35), де ІЗ є атом водню, з сполукою (36).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 24. «Стадія 30» Сполуку (39) можна одержати реакцією сполуки (37) з ціанідом цинку (38) в присутності паладієвого каталізатора.
Кількість використовуваного ціаніду цинку зазвичай становить приблизно 0,5-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (37).
Прикладами паладієвого каталізатора Є ацетат паладію (І), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), ди-трет- бутилфосфінпаладій (0), хлорид біс(трифенілфосфін)іпаладію (І), хлорид /(П,1- бісідифенілфосфіно)фероценіІпаладію (І) і т.і. Кількість паладієвого каталізатора зазвичай становить приблизно 0,005-1 моль, переважно приблизно 0,01-1 моль, на 1 моль сполуки (37).
Цю реакцію зазвичай проводять в атмосфері або потоці інертного газу (наприклад, аргон або азот) в присутності фосфінового ліганду. Прикладами фосфінового ліганду є трет- бутилфосфін, трифенілфосфін, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен і т.і. Кількість використовуваного фосфінового ліганда зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль паладієвого каталізатора. Коли необхідно, до реакційної системи додають металічний цинк. Кількість використовуваного металічного цинку зазвичай становить приблизно 0,005-10 моль, переважно приблизно 0,01-5 моль, на 1 моль сполуки (37).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є аміди, етери, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,5-100 г, переважно 1-48 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-200 "С, переважно 20-150 70. «Стадія 31» Сполуку (33), де В" є ЕР, можна одержати реакцією сполуки (39) з сполукою
Зо (36).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 24. «Стадія 32» Сполуку (41) можна одержати реакцією сполуки (37) з органооловяним реагентом (40) в присутності паладієвого каталізатора.
Прикладами паладієвого каталізатора Є ацетат паладію (І), трісідибензиліденацетон)дипаладій (0), тетракісстрифенілфосфін)паладій (0), ди-трет- бутилфосфінпаладій (0), хлорид біс(трифенілфосфін)упаладію (І), хлорид /(П,1- бісідифенілфосфіно)фероценІіпаладію (І) і т.і. Кількість використовуваного паладієвого каталізатора зазвичай становить приблизно 0,005-1 моль, переважно приблизно 0,01-1 моль, на 1 моль сполуки (37).
Кількість використовуваного органооловяного реагенту (40) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (37).
Цю реакцію зазвичай проводять в атмосфері або потоці інертного газу (наприклад, аргон або азот) в присутності фосфінового ліганду. Прикладами фосфінового ліганду є трет- бутилфосфін, трифенілфосфін, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен і т.і. Кількість використовуваного фосфінового ліганда зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль паладієвого каталізатора.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є вуглеводні, аміди, етери, сульфоксиди, нітрили, вода, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,5-100 г, переважно 1-48 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-200 "С, переважно 20-150 70. «Стадія 33» Сполуку (33), де К" є метильна група, можна одержати піддаючи сполуку (41) гідролізу кислотою.
Прикладами кислоти є мінеральні кислоти, органічні кислоти і т.і. Кількість використовуваної кислоти зазвичай становить приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (41).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є вуглеводні, спирти, 60 етери, нітрили, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 34» Сполуку (43а) або Сполуку (435) можна одержати реакцією сполуки (33) з сполукою (42). () Сполуку (43а) можна одержати піддаючи сполуку (33) реакції дегідратації і конденсації з сполукою (42).
Кількість використовуваної сполуки (42) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (33).
Коли сполука (42) є у формі солі, цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи.
Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, основні солі, неорганічні основи, гідриди лужних металів, алкоксиди металів і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (42).
Цю реакцію також можна прискорити, додаючи до реакції системи дегідратуючий агент, такий як молекулярні сита і т.і., п-голуолсульфонову кислоту, хлорид цинку, фосфорилхлорид, трифторид бору, тетрахлорид титану, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту або ті.., з видаленням утворюваної води з реакційної системи, використовуючи насадку Діна-Старка і т.і., або шляхом їх комбінації.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, вуглеводні, естери, змішані розчинники і т.Ї.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. (ії) Сполуку (435) можна одержати піддаючи сполуку (33) реакції відновного амінування з сполукою (42) (наприклад, описано в 4їп едй., діккеп Кадаки Коза, мої. 20, раде5 282-284 і 366- 368 (арап Спетіса! босієїу); У. Ат. Спет. 5ос., мо. 93, раде5 2897-2904, 1971; 5упіпевзів, раде 135, 1975, або т.і.).
В цій реакції, одержують сполуку (430), піддаючи імін, що утворюється при дегідратації
Зо сполуки (33) сполукою (42), реакції відновлення.
Кількість використовуваної сполуки (42) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (33).
Реакцію дегідратації також можна прискорити, додаючи до реакційної системи дегідратуючий агент, такий як молекулярні сита і т.ї., п--олуолсульфонову кислоту, хлорид цинку, фосфорилхлорид, трифторид бору, тетрахлорид титану, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту або т.і., з видаленням утворюваної води з реакційної системи, використовуючи насадку
Діна-Старка і т.і., або шляхом їх комбінації.
Реакцію відновлення зазвичай проводять використовуючи віднолюючий агент згідно з звичайним способом. Прикладами відновлюючого агента є гідриди маталів, такі як гідрид алюмінію, діїзобутилгідрид алюмінію, гідрид трибутилолова і т.і., комплекси гідридів металів, такі як ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію, алюмогідрид літію і т.і., комплекси борану, такі як комплекс борану і тетрагідрофурану, комплекс борану і диметилсульфоксиду, комплекс піколін-боран і т.і, алкіл борани, такі як гексилборан, дісіамілборан і т.., і т.і.
Кількість використовуваного відновлюючого агента зазвичай становить приблизно 0,25-10 моль, переважно приблизно 0,5-5 моль, на 1 моль сполуки (33).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, спирти, етери, нітрили, естери, вуглеводні, аміди, органічні кислоти, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-200 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 35» Сполуку (ва) можна одержати з сполуки (43а) або сполуки (435). () Цю реакцію проводять, наприклад, використовуючи каталізатор, такий як паладій-вугілля, гідроксид паладію, чорний паладій, діоксин платини, нікель Ренея, кобальт Ренея і т.і. Кількість каталізатора зазвичай становить приблизно 1-1000 мас. 95, переважно приблизно 5-300 мас. 95, стосовно сполуки (43а) або сполуки (436).
Цю реакцію також проводять використовуючи різні джерела водню замість газоподібного водню. Прикладами джерела водню є мурашина кислота, форміат амонію, триетилформіат 5О0 амонію, фосфінат натрію, гідразин і т.і. Кількість джерела водню зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (43а) або сполуки (435).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, спирти, етери, естери, органічні кислоти, аміди, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-50 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-150 "С, переважно 0-100 70. (ії) Коли КЗ є гідрокси група або необов'язково заміщена Сі-з алкокси група, сполуку (ва) можна одержати, наприклад, піддаючи сполуку (43а) або сполуку (4360) реакції відновлення.
Прикладами відновлюючого агента є комплекси борану, комплекси гідридів металів і т.і.
Кількість використовуваного відновлюючого агента зазвичай становить приблизно 0,25-100 моль, переважно приблизно 0,5-10 моль, на 1 моль сполуки (43а) або сполуки (435).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, спирти, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -50-150 "С, переважно -20-100 76. «Стадія 36» Сполуку (44) можна одержати з сполуки (34). () Сполуку (44) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (34) з дифенілфосфорилазидом (ОРРА) за умов реакції Міцунобу (наприклад, як описано в Зупіпебів, радев5 1-27, 1981, Теїмапеадгоп Гей., мої, 36, радез 6373-6374, 1995, Темапеадгтоп І еї., мої, З8, радев 5831-5834, 1997, або т.і.).
Кількість використовуваного ОРРА зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34).
Кількість використовуваного азодикарбоксилату і фосфіну для цієї реакцію є зазвичай приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34), відповідно.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально
Зо не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, аміди, галогеновані вуглеводні, нітрили, кетони, естери, сульфоксиди, змішані розчинники і т.і.
Час реакції зазвичай становить 0,1-100 г, переважно 0,5-48 г.
Температура реакції зазвичай становить -20-200 "С, переважно 0-100 70. (ії) Сполуку (44) можна також одержати, наприклад, реакцією сполуки (34) з ОРРА в присутності 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ену (0ОВШ).
Кількість ОРРА зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34).
Кількість ОВИ зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні і т.і., етери, аміди, естери, нітрили, змішані розчинники і т.,.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 37» Сполуку (46) можна одержати з сполуки (34).
Цю реакцію є зазвичай проводять використовуючи метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид або т.і., в присутності основи, згідно з звичайним способом.
Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, основні солі і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34).
Кількість використовуваного метансульфонілхлориду, п-толуолсульфонілхлориду або т.і. зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (34).
Цю реакцію також можна проводити використовуючи реакцію перетворення спирту у галоїд відому безпосередньо за допомогою трифенілфосфін/тетрахлорид вуглецю, тіонілхлорид або т.і.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, ароматичні аміни, третинні аміни, галогеновані вуглеводні, вуглеводні, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,1-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-100 "С, переважно -10-60 70. «Стадія 38» Сполуку (46), де ІЗ є атом галогену, можна одержати реакцією сполуки (45) з галогенувальним агентом.
Прикладами галогенувального агента є М-бромсукцинімід, М-хлорсукцинімід, бром, хлор, тіонілхлорид і т.і. Кількість використовуваного галогенувального агента зазвичай становить приблизно 1-50 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (45).
Коли М-бромсукцинімід або М-хлорсукцинімід використовують як галогенувальний агент, цю реакцію зазвичай проводять при нагріванні з радикальним ініціатором, таким як азобісізобутиронітрил, бензоїлпероксид або т.і., при опроміненні світлом або їх комбінацією.
Кількість використовуваного радикального ініціатора зазвичай становить приблизно 0,001-5 моль, переважно приблизно 0,01-1 моль, на 1 моль сполуки (45).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, ароматичну вуглеводні, насичені вуглеводні, естери, нітрили, етери, змішані розчинники і т.,.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-50 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 39» Сполуку (44) можна одержати реакцією сполуки (46) з азидувальним агентом.
Прикладами азидувального агента є азид натрію, азид цезію, азид тетрабутиламонію і т..
Кількість використовуваного азидувального агента зазвичай становить приблизно 1-50 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (46).
Цю реакцію можна прискорити додаванням краун ефіру. Прикладами використовуваного краун ефіру є 18-краун-6 і т.і. Кількість краун ефіру зазвичай становить приблизно 0,01-20 моль, переважно приблизно 0,1-5 моль, на 1 моль сполуки (46).
Зо Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є аміди, нітрили, кетони, сульфоксиди, естери, етери, вода, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-50 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 40» Сполуку (ва) можна одержати з сполуки (44).
Перетворення азидної група на аміно групу проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в СотргеНепвзіме Огдапіс Тгапетоптаїйопв,
Зесопа Еайоп, УМ/Пеу-МСН, Кіспагі С. ІагосК або т.і, або способом аналогічним йому, наприклад, реакцією гідрування, реакцією Стаудінгера, використовуючи трифенілфосфін або т.і. «Стадія 41» Сполуку (да) можна одержати реакцією сполуки (8а) з фосгеном або його еквівалентом.
Прикладами еквіваленту фосгену є біс(трихлорметил)карбонат, трихлорметил хлороформіат, 1,1-карбонілдіїмідазол і т.і. Кількість використовуваного фосгену або його еквіваленту зазвичай становить приблизно 0,1-100 моль, переважно приблизно 0,3-10 моль, на 1 моль сполуки (8а).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи. Прикладами основи є третинні аміни, ароматичні аміни, основні солі і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить 1-100 моль, переважно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (8а).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, етери, вуглеводні, нітрили, вода, змішані розчинники і т.Ї.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -50-200 "С, переважно -20-150 76.
З поміж сполук (8) на Схемі реакції 1, сполуки (865), (8с) і (84) на Схемі реакції 5 можна одержати, наприклад, згідно із способом показаним на Схемі реакції 5 або способом аналогічним йому.
Схема реакції 5 ше 38 їз
НМ. ДА) Стадія 45 ні АА х) «Ба ню ; А сне" М : о ще (в) (3) ай оо Ск) | Стадія ЖЕ ін Н й нк р в р дво ї35а) ви Стадія в нач Ха, стад н А Естерифікація п,
Но Сон Сон Сови (48) (Вс) 8) (БО)
Вот У
Відновлення не. Зняття закисту и
Н 5 вагон Ше он
Б) (ва) де К"З є аміно-захисна група, К"" є необов'язково заміщена Сі-є алкільна група, К"» є атом водню або необов'язково заміщена С:-6є алкільна група, і інші символи є такими як визначено вище.
Сполука (ЗЗа) може бути комерційно доступною або її можна одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 42» Сполуку (80) можна одержати піддаючи сполуку (ЗЗа) реакції Стрекера.
Цю реакцію зазвичай проводять шляхом конденсації сполуки (33а) з аміаком або його еквівалентом і ціанідом водню або його еквівалентом з утворенням відповідного а-амінонітрилу (86).
Прикладами еквіваленту аміаку є хлорид амонію, карбонат амонію, бензиламін і т.і. Кількість використовуваного реагент зазвичай становить приблизно 1-50 моль, переважно приблизно 1- 10 моль, на 1 моль сполуки (33За).
Прикладами використовуваного еквівалента ціаніду водню є ціанід натрію, ціанід калію, триметилсилілціанід і т.і. Кількість використовуваного реагенту зазвичай становить приблизно 1-50 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (33а).
Цю реакцію можна проводити додаючи кислоту Люїса, таку як тетраізопропоксид титану (ІМ) і т.ї. Кількість використовуваної кислоти Люїса зазвичай становить приблизно 0,05-50 моль, переважно приблизно 0,1-10 моль, на 1 моль сполуки (33а).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, галогеновані вуглеводні, етери, вуглеводні, нітрили, вода, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-48 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-200 "С, переважно -78-100 70. «Стадія 43» Сполуку (43) можна одержати захистом аміно групи сполуки (86).
Введення захисної групи на цій стадії проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Сгеепе"5 Ргоїесіїме Сгоцирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, 4?" Еайоп,
УМіеу-Іпіегзсіепсе, Тпеодога УУ. сгеепе, Реїег 6. М. Умиїв або т.і. «Стадія 44» Сполуку (47) можна одержати з сполуки (43).
Цю реакцію проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в Зупіпевів, моі/.12, раде5 949-950, 1989, або способом аналогічним йому.
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є сульфоксиди, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-100 "С, переважно 0-50 70. «Стадія 45» Сполуку (48) можна одержати піддаючи сполуку (47) реакції гідролізу.
Цю реакцію є проводять використовуючи кислоту або основу згідно з звичайним способом.
Прикладами кислоти є мінеральні кислоти, органічні кислоти і т.і. Прикладами основи є неорганічні основи, основні солі і т.ї. Кількість використовуваної кислоти або основи зазвичай становить приблизно 0,5-100 моль, переважно приблизно 1-20 моль, на 1 моль сполуки (47).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, етери, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,1-48 г.
Температура реакції зазвичай становить -10-200 "С, переважно 0-150 70. «Стадія 46» Сполуку (49) можна одержати з сполуки (3За).
Цю реакцію проводять згідно із способом відомим безпосередньо, наприклад, за способом описаним в ОКНСАМІС РКЕРАКАТІОМЗ АМО РКОСЕВИРЕЗ ІМТ., моіІ.36, раде5 391-443, 2004, або способом аналогічним йому. «Стадія 47» Сполуку (8с) можна одержати піддаючи сполуку (49) реакції гідролізу.
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 45. «Стадія 48» Сполуку (48) можна одержати, захищаючи аміно групу сполуки (86с).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 43.
Сполуку (84) можна одержати, наприклад, з сполуки (48) послідовною реакцією естерифікації відомою безпосередньо, реакцією відновлення відомою безпосередньо і реакцією зняття захисту відомою безпосередньо.
С поміж сполук (33) на Схемі реакції 4, Сполуку (33с) на Схемі реакції 6 можна одержати, наприклад, згідно із способом показаним на Схемі реакції 6 або способом аналогічним йому.
Схема реакції 6 ль
ГА) се, А) с о
Осутм-и -ею й -0обванко р
Ме ВЕ Ов (335) (52) (33) о стад ще - га ль | Сх) о «ХО 5 БИЧ о, есе - М яв, Ту -
Н о он (ЗЗа) (53) (54) (55) де К'Є є необов'язково заміщена С'-є алкільна група і інші символи є такими як визначено вище.
Сполука (3За) і Сполука (3365) можуть бути комерційно доступними або можна одержати
Ко) згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 49» Сполуку (52) можна одержати піддаючи сполуку (335) бромуванню.
Прикладами бромувального агента є бром, трибромід фенілтриметиламонію, /М- бромсукцинімід і т.і. Кількість використовуваного бромувального агента зазвичай становить приблизно 0,5-2 моль, переважно приблизно 0,8-1,5 моль, на 1 моль сполуки (335).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є органічні кислоти, спирти, етери, аміди, галогеновані вуглеводні, вуглеводні, вода, змішані розчинники і т.,.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,1-48 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-200 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 50» Сполуку (3З3с) можна одержати з сполуки (52). () Цю реакцію проводять, наприклад, реакцією сполуки (52) з бажаним спиртом (В'ЄОН) в присутності карбонату срібла (І) або оксиду срібла (І) і комплексу трифторид бору:діетиловий етер.
Кількість використовуваного карбонату срібла (І) або оксиду срібла (І) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (52).
Кількість використовуваного комплексу трифторид бору:діетиловий етер зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (52).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, що відповідають
В'ОН, етери, галогеновані вуглеводні, вуглеводні, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-100 г, переважно 0,1-48 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-150 "С, переважно 0-80 70. (ії) Цю реакцію також можна проводитти реакцією сполуки (52) з бажаним спиртом (В'ОН) в присутності основи.
Прикладами основи є третинні аміни, основні солі, комплекси гідридів металів, алкоксиди металів, металаміди, алкілметали, арилметали і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (52).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, що відповідають
В'ЄОН, етери, аміди, сульфоксиди, галогеновані вуглеводні, вуглеводні, змішані розчинники і т..
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,5-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-150 "С, переважно 20-100 70. «Стадія 51» Сполуку (53) можна одержати піддаючи сполуку (ЗЗа) реакції Віттіга.
Цю реакцію проводять, наприклад, реакцією сполуки (ЗЗа) з ілідом фосфору, одержаним з метил(трифеніл)фосфонієвої солі і основи.
Прикладами основи є алкоксиди металів, алкілметали, гідриди лужних металів, металаміди і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (33а).
Кількість використовуваної метил(трифеніл)фосфонієвої солі зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (33а).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є етери, галогеновані вуглеводні, вуглеводні, сульфоксиди, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,1-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-100 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 52» Сполуку (54) можна одержати реакцією сполуки (53) з окиснюючим агентом.
Прикладами окиснюючого агента є З-хлорпербензойна кислота, пероцтова кислота і т.і.
Кількість використовуваного окиснюючого агента зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-5 моль, на 1 моль сполуки (53).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, органічні кислоти, естери, етери, вуглеводні, нітрили, вода, змішані розчинники і т.і.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,1-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -78-150 "С, переважно -20-80 70. «Стадія 53» Сполуку (55) можна одержати реакцією сполуки (54) із спиртом (Б'ОН) в присутності основи.
Прикладами основи є алкоксиди металів одержаних з К'ОН, основні солі, комплекси гідридів металів, третинні аміни і т.і. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 1-100 моль, переважно приблизно 1-10 моль, на 1 моль сполуки (54).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є спирти, що відповідають
В'ОН, аміди, галогеновані вуглеводні, етери, вуглеводні, нітрили, вода, змішані розчинники і т.ї.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,1-48 г, переважно 0,1-24 г.
Температура реакції зазвичай становить -30-150 "С, переважно 0-100 70. «Стадія 54» Сполуку (33с) можна одержати піддаючи сполуку (55) реакції окиснення.
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Стадії 27.
С поміж сполук (33) на Схемі реакції 4, Сполуку (3Зе) на Схемі реакції 7 можна одержати, наприклад, згідно із способом показаним на Схемі реакції 7 або способом аналогічним йому.
Схема реакції 7 о о) Стадія 55 с
Ов! (33а) (3Зе) де К"" є необов'язково заміщена С'-є алкільна група і інші символи є такими як визначено вище.
Сполука (334) може бути комерційно доступною або можна одержати згідно із способом відомим безпосередньо або способом аналогічним йому. «Стадія 55» Сполуку (33е) можна одержати реакцією сполуки (334) із спиртом (К"ОН) в присутності паладієвого (ІІ) каталізатора.
Прикладами паладієвого (Ії) каталізатора є хлорид біс(ацетонітрил)паладію, хлорид паладію, ацетат паладію і т.і. Кількість використовуваного паладієвого (ІІ) каталізатора зазвичай становить приблизно 0,005-1 моль, переважно приблизно 0,01-1 моль, на 1 моль сполуки (334).
Кількість використовуваного спирту (КОН) зазвичай становить приблизно 1-10 моль, переважно приблизно 1-3 моль, на 1 моль сполуки (338).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція. Його переважними прикладами є галогеновані вуглеводні, спирти, що відповідають КОН, етери, вуглеводні, змішані розчинники і т.Її.
В той час як час реакції змінюється в залежності від використовуваного реагенту і розчинника, він загалом становить 0,5-48 г, переважно 1-24 г.
Температура реакції зазвичай становить 0-100 "С, переважно 20-80 70.
Сполуку (1), одержану на кожній з Схем реакцій, можна виділити і очистити за допомогою відомих способі виділення і очищення, таких як концентрація, концентрація при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, переноси фази, хроматографія і т.ї. Крім того, кожен матеріал сполуки використовуваний на кожній Схемі реакції може бути виділений і очищений за способом подібним до згаданих вище відомих способів розділення і очищення. Матеріал сполуки може бути використаний безпосередньо на наступній стадії як реакційна суміш без виділення.
Коли сполука (1) має ізомери, такі як оптичні ізомери, стереоізомери, регіоізомери, і ротаційні ізомери, такі ізомери і їх суміші також охоплюється сполукою (1). Наприклад, коли
Зо сполука (1) має оптичний ізомер, оптичний ізомер виділений з рацемату, також охоплюється сполукою (1). Ці ізомери можна одержати як індивідуальні продукти згідно із способами синтезу відомим безпосередньо, способами розділення відомими безпосередньо (наприклад, концентрування, екстракція розчинником, колонкова хроматографія, перекристалізація і т..), оптичне розділення (наприклад, (наприклад, фракційна кристалізація, спосіб хіральної колонки, спосіб діастереомерної солі і т.і.).
Сполука (1) може бути кристалом і кристалічна форма може бути індивідуальною або сумішшю кристалічних форм, обидві з яких охоплюються сполукою (1). Кристал можна одержати згідно із способом кристалізації відомим безпосередньо.
Сполука (1) може бути сольватом (наприклад, гідрат) або несольватом (наприклад, не-гідрат і т.і.) і обидві форми охоплюються сполукою (1).
Сполуки мічені ізотопами (наприклад, ЗН, 770, 855, 125| і т.і.) і т.ї також охоплюються сполукою (1).
Дейтерієва форма, де "Н замінений 2Н(О), також охоплюється сполукою (1).
Сполука (1) мічена або заміщена ізотопом може бути використана, наприклад, як індикатор в позитрон-емісійній томографії (РЕТ) (РЕТ індикатор), і корисна в галузі медичної діагностики і т.і.
Оскільки сполука представленого винаходу має надзвичайну ФДЕ2А інгібувальну дію, проявляє низьку токсичність (наприклад, фототоксичність, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, серцеву токсичність, взаємодію з лікарськими засобами, канцирогенність і т.ї.,, особливо фототоксичність), і є надзвичайно стабільною (особливо метаболітично стабільною), має унікальні фармакокінетичні властивості (абсорбція, розподілення, метаболізм, екскреція і т.і.) і високу розчинність, вона є корисною як медикамент. Сполука представленого винаходу має інгібувальну дію щодо ФДЕ2А у ссавців (наприклад, миші, щури, хом'ячки, кролі, коти, собаки, корови, коні, вівці, мавпи, люди і т.і.),|і може бути використана для профілактики або лікування наступних захворювань і симптомів: (1) психоз (наприклад, короткочасний психоз, індукований психоз), (2) психоз викликаний алкоголем, амфетаміном, канабісом, кокаїном, галюциногенами, ожирінням, інгалянтами, опіоїдами або фенциклідином, (3) марення, (4) тривога, (5) розладу руху, (6) розлад настрою, (7) клінічна депресія, (8) клінічна депресія накладена на психоз (включаючи марення і шизофренію), (9) епізод глибокої депресії слабкого, середнього або складного типу, (10) маніакальний або змішаний епізод розладу настрою, (11) гіпоманіакальний епізод манії і депресії, (12) епізод депресії з атиповими ознаками, (13) епізод депресії з ознаками меланхолії, (14) епізод депресії з кататонічними ознаками, (15) епізод манії і депресії з посттравматичним початком; (16) післяіїнсультна депресія, (17) дистимічний розлад, (18) помірний депресивний розлад, (19) аутизм; (20) наркоманія, (21) нейродегенеративний розлад, (22) нейродегенерація пов'язана з травмою мозку, (23) нейродегенерація пов'язана з інсультом, (24) нейродегенерація пов'язана з церебральним інфарктом, (25) нейродегенерація пов'язана з гіпоглікемією,
Зо (26) нейродегенерація пов'язана з епілептичним нападом, (27) нейродегенерація пов'язана з отруєнням нейротоксином, (28) мультисистемна атрофія, (29) хвороба Альцгеймера, (30) деменція, (31) мультиінфарктна деменція, (32) алкогольна деменція або деменція обумовлена іншими речовинами, (33) деменція пов'язана з інтракраніальними пухлинами або травмою мозку, (34) деменція пов'язана з хворобою Хантінгтона або хворобою Паркінсона, (35) деменція обумовлена СНІДом, (36) лобноскронева деменція, (37) делірій, (38) амнезія, (39) посттравматичний стресовий розлад, (40) розумова відсталість, (41) розлад навчання (наприклад, розлад читання, розлад у вивченні математики або розлад письма), (42) дефіцит уваги з гіперактивністю; (43) вікозалжне когнітивне погіршення, (44) пременстуральний дисфоричний розлад, (45) постпсихотичний депресивний розлад при шизофренії, (46) біполярний розлад (включаючи біполярний розлад І і біполярний розлад І), (47) циклотимічний розлад, (48) хвороба Паркінсона, (49) хвороба Хантінгтона, (50) параноя, (51) шизофренія (наприклад, параноїдальна шизофренія, дезорганізована шизофренія, кататонічна шизофренія, недиференційована шизофренія, залишкова шизофренія), (52) шизофреноподібний розлад, (53) шизоафективний розлад з маренням або депресією, бо (54) розлад особистості параноїдального типу,
(55) розлад особистості шизоїдного типу, (56) ожиріння, (57) метаболічний синдром, (58) не-інсулінзалежний діабет (МІОЮОМ), (59) толерантність до глюкози, (60) пневмонія, і/або (61) остеоартрит.
Зокрема, сполука представленого винаходу корисна для профілактики або лікування шизофренії і хвороби Альцгеймера.
Оскільки сполука представленого винаходу має надзвичайну метаболітичну стабільність, очікується, що вона буде мати відмінну лікувальну дію на згадані вище захворювання навіть при низькій дозі.
Оскільки сполука представленого винаходу має низьку токсичність, одержується фармацевтична композиція, що містить сполуку представленого винаходу (тут далі згадується як "медикамент представленого винаходу") як, наприклад, таблетка (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям, сублінгвальну таблетку, таблетку, що руйнується у роті, букальну таблетку і т.і), пігулкв, порошок, гранулят, капсула (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), троше, сироп, рідину, емульсію, суспензію, рецептури контрольованого вивільнення (наприклад, рецептуру негайного вивільнення, рецептуру тривалого вивільнення, мікрокапсулу тривалого вивільнення), аерозоль, плівки (наприклад, плівки, що руйнуються у роті, оральні мукоадгезивні плівки), ін'єкція (наприклад, підшкірна ін'єкція, внутрішньовенна ін'єкція, внутрішньом'язова ін'єкція, інтраперітонеальна ін'єкція), крапельна інфузія, трансдермальна абсорбційна рецептура, мазь, лосьйон, адгезивна рецептура, супозиторій (наприклад, ректальний супозиторій, вагінальний супозиторій), драже, назальна рецептура, легенева рецептура (інгалянт), краплі для очей і т.і., використовуючи сполуку представленого винаходу окремо або разом з фармацевтично прийнятним носієм, згідно з методикою одержання фармацевтичних композицій відомою по суті (наприклад, спосіб описаний в Японській фармакопеї і т.і). Вона може безпечно вводитись орально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, у орган,
Зо інтраназально, інтрадермально, за допомогою крапельниці, інтрацеребрально, ректально, вагінально, інтраперітонеально, у пухлину, введення поряд з пухлиною і безпосередньо в уражений орган і т.і.).
Прикладами фармакологічно прийнятного носія є різні органічні або неорганічні речовини носії, що зазвичай використовують як матеріали рецептур, що додаються як наповнювач, змащувальний агент, зв'язувальний агент або дезінтегратор у тверді рецептури; як розчинники, помічник розчинення, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буфер, пом'якшуючий агент і їм подібні у рідкі рецептури. Коли необхідно, в придатних кількостях можуть бути використані, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджував, абсорбент, зволожувач і т..
Прикладами наповнювача є лактоза, цукроза, О-маніт, ЮО-сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, кукурудзяний крохмаль, декстрин, мікрокристалічна целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, пулулан, світла безводна кремнієва кислота, синтетичний силікат алюмінію і магнію алюмометасилікат і т.і.
Прикладами змащувального агенту є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдна кремнієва кислота і т.і.
Прикладами зв'язувального агенту є прежелатинізований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, гуміарабік, О-маніт, трехалоза, декстрин, пулулан, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, крохмаль, сахароза, желатин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і т.і.
Прикладами дезінтегранта є лактоза, цукроза, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохмаль, світла безводна кремнієва кислота, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза і т.і.
Прикладами розчинника є вода для ін'єкції, фізіологічний розчин солі, розчин Рінгера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, макроголь, кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія і олія з насіння бавовнику і т.і.
Прикладами помічника розчинення є поліетиленгліколь, пропіленгліколь, ОЮО-маніт, трехалоза, бензилбензоат, етанол, тріс(гідроксиметил)амінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію, ацетат натрію і т.і.
Прикладами суспендувального агенту є поверхнево-активні речовини, такі як бо стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин,
бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, моностеарат гліцерину і їм подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат, поліоксиетилен, гідрована касторова олія і т.і.
Прикладами ізотонічного агенту є глюкоза, Ю-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин, О-маніт і т.і.
Прикладами буферувального агента є буфери, такі як фосфати, ацетати, карбонати, цитрати і т.і.
Прикладами пом'якшувального агента є бензиловий спирт |і т...
Прикладами консерванту є п-оксибензоат, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота і сорбінова кислота і т.і.
Переважними прикладами антиоксиданту є сульфіти, аскорбінова кислота, а-токофероли і т.і.
Прикладами барвника є водорозчинні їстівні дігтьові пігменти (наприклад, харчові барвники, такі як Роса СоЇог Кей Мов. 2 і 3, Боой СоЇог ХМеПом/ Мо5. 4 і 5, Роса СоЇог Вісе Мо5. 1 і 2 і їм подібні), водонерозчинні фарблакові пігменти (наприклад, алюмінієві солі згаданих вище водорозчинних їстівних дігьових пігментів), натуральні пігменти (наприклад, В-каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза) і т.і.
Прикладами підсолоджувача є натрій сахарин, дикалій гліциризинат, аспартам і стевія і т.і.
В той час як вміст сполуки представленого винаходу в медикаменті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми, дози сполуки представленого винаходу і т.і., він становить, наприклад, приблизно 0,1-100 мас. 95, переважно приблизно 0,1-95 мас. 95.
В той час як доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від суб'єкта, якому вводиться, шляху введення, цільового захворювання, симптому і т.і., наприклад, для орального введення пацієнту з шизофренією (дорослий, масою приблизно 60 кг), доза загалом становить приблизно 0,1 - приблизно 20 мг/кг маси тіла, переважно приблизно 0,2 - приблизно 10 мг/кг маси тіла, більш переважно приблизно 0,5 - приблизно 10 мг/кг маси тіла, яку бажано вводити від одного до декількох разів (наприклад, від одного до трьох разів) протягом дня в залежності від симптому.
Сполуку представленого винаходу можна вводити як єдину активну речовину або можна вводити у комбінації з іншими медикаментами, такими як інші лікарські засоби, що використовуються при лікуванні психотичних розладів (зокрема, шизофренії і біполярного розладу), обсесивно-компульсивного розладу, глибока депресія, хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера, когнітивний розлад, втрата пам'яті і т.і., (тут далі згадується як супровідний лікарський засіб).
Прикладами супровідного лікарського засобу є агоністи нікотину «7, часткові агоністи нікотину а7, позитивні алостеричні модулятори нікотину а7, інгібітори ФДЕ2, інгібітори ФДЕ4, інгібітори ФДЕ5, інгібітори ФДЕТ10, інші інгібітори ФДЕ, блокатори кальцієвих каналів, модулятори мускарину ті і т2, модулятори рецептора аденозину, ампакіни, інгібітори транспортера гліцину 1, модулятори ММОА-К, модулятори ток, модулятори допаміну, модулятори серотоніну, селективні інгібітори повторного захоплення серотоніну, інгібітори повторного захоплення серотоніну і норепінефрину, інгібітори повторного захоплення норепінефрину і допаміну, потрійні інгібітори повторного захоплення, канабіноїдні модулятори, інгібітори холінестерази (наприклад, донепезил, ривастигмін, галантамін) і т.і.
Крім того, прикладами супровідного лікарського засобу є, але не обмежується, інші придатні лікарські засоби для лікування шизофренії (наприклад, Галоперідол, Клозапін, Оланзапін,
Рисперідон, Арипіпразол, Зипразидон, Паліперидон, Кветіапіну фумарат і т.і.), лікарські засоби для лікування біполярного розладу (наприклад, Літій, Оланзапін, Арипіпразол, Валпроїнова кислота і т.і.), лікарські засоби для лікування хвороби Паркінсона (наприклад, Леводопа,
Бромкриптин, Перголід, Праміпексол, Толкапон, Проциклідин, Тригексифенідил, Бензтропін і т.і), агенти, що використовуються при лікування глибокої депресії (наприклад, Амітриптилін,
Іміпрамін, Десипрамін, Нортриптилін, Пароксетин, Флуоксетин, Сертралін, Бупропіон,
Есциталопрам, Міратзапін, Венлафаксин, Дулоксетин і т.і), агенти, що використовуються при лікуванні хвороби Альцгеймера (наприклад, Галантамін, Такрин, Донепезил, Ривастигмін,
Мемантин, Неотропін, Селегілін, Естроген, Кліоквінол і т.і), агенти, що використовуються при лікуванні деменції (наприклад, Тіорідазин, Галоперидол, Рисперидон, Такрин, Донепезил,
Ривастигмін і т.і), агенти, що використовуються при лікуванні епілепсії (наприклад, Фенітоїн,
Фенобарбітал, Карбамазапін, Валпроїнова кислота, Етосуксимід, Габапентин, Солфетон,
Фелбатол і т.і), агенти, що використовуються при лікуванні розсіяного склерозу (наприклад,
Толтеродин, Оксибутинін, Оксикодон, Інтерферон бета-16, Інтерферон бета-1а, Азатіоприн, бо Метотрексат, Глатірамер і т.і), агенти, що використовуються при лікуванні хвороби Хантінгтона
(наприклад, Амітриптилін, Іміпрамін, Десипрамін, Нортриптилін, Пароксетин, Флуоксетин,
Сертралін, Тетрабеназин, Галоперідол, Хлорпромазин, Тіоридазин, Сульпірид, Кветіапін,
Клозапін, Рісперидон і т.і), агенти корисні при лікуванні діабету (наприклад, ліганди РРАК (наприклад агоністи або антагоністи, такі як Розиглітазон, Троглітазон, Піоглітазон і т.і.), стимулятори секреції інсуліну (наприклад, сульфонілсечовини, такі як Глібурид, Глімепірид,
Хлопропамід, Толбутамід, Гліпізид і т.і., ії не-сульфонільні стимулятори секреції), інгібітори а- глюкозидази (наприклад, Акарбоза, Міглітол, Воглібоз і т.і), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, агоністи РРАК-у (наприклад, глітазони); бігуаніди, інгібітори РТР-1В, інгібітори ОРР-
ІМ, інгібітори 11бета-Н5Ю і т.і), сполуки, що знижують вивільнення печінкової глюкози (наприклад, антагоністи глюкагону і метформін (наприклад, Глюкофаг, Глюкофаг ХК і т.і.)), інсулін і похідні інсуліну (включаючи і довгодіючі, ії короткодіючі форми і рецептури інсуліну)|, лікарські засоби для лікування ожиріння (наприклад, агоністи ДВ-3, агоністи СВ-1, інгібітори нейропептиду 5, Циліарний нейротрофічний фактор і похідні (наприклад, Аксокін), пригнічувачи апетиту (наприклад, Сібутрамін), інгібітори ліпази (наприклад, Орлістат) і т.І.|.
Дозована форма супровідних лікарських засобів не обмежується і є прийнятною доки сполука представленого винаходу об'єднується з супровідними лікарськими засобами під час введення. Прикладами таких дозованих форм є наступні: (1) введення окремої рецептури, одержаної шляхом одночасного формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (3) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (4) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення, (5) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого
Зо формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення (наприклад, введення спочатку сполуки представленого винаходу і потім супровідного лікарського засобу, або введення у зворотному порядку).
Ці форми введення описуються нижче і згадуються як комбінований лікарський засіб представленого винаходу.
Коли призначається комбінований лікарський засіб представленого винаходу, супровідний лікарський засіб і сполуку представленого винаходу вводять одночасно. Альтернативно, сполуку представленого винаходу можна вводити після введення супровідного лікарського засобу або супровідний лікарський засіб можна вводити після введення сполуки представленого винаходу. Коли вводятся у різничі час, різниця у часі залежить від активних інгредієнтів, що вводяться, лікарських форм і способів введення.
Наприклад, коли спочатку вводять супровідний лікарський засіб або його фармацевтичну композицію, сполуку представленого винаходу або його фармацевтичну композицію можна вводити протягом від 1 хв. до З днів, переважно від 10 хв до 1 дня і більш переважно від 15 хв до 1 години після введення супровідного лікарського засобу або його фармацевтичної композиції. Коли спочатку вводиться сполука представленого винаходу або її фармацевтична композиція, супровідний лікарський засіб або його фармацевтичну композицію можна вводити протягом від 1 хв до 1 дня, переважно від 10 хв до 1 дня і більш переважно від 15 хв до 1 години після введення сполуки представленого винаходу або її фармацевтичної композиції.
Якщо відсутні проблеми з побічними ефектами супровідних лікарських засобів, може бути використана будь-яка доза. Доза супровідного лікарського засобу змінюється в залежності від дозування, суб'єкта введення, шляхів введення, цільових захворювань, симптомів і т..
Наприклад, у випадку орального введення пацієнтам з шизофренією (дорослі, маса тіла приблизно 60 кг), інтервал дозувань становить приблизно від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла, переважно приблизно від 0,2 до 10 мг/кг маси тіла і більш переважно приблизно від 0,5 до 10 мг/кг маси тіла. Переважно, що ці дози вводяться від одного до декількох разів на день (наприклад, від одного до З разів).
Якщо сполука представленого винаходу використовується у комбінації із супровідним лікарським засобом, відповідні дози можуть зменшуватись в межах безпечного інтервалу, щодо протилежної дії відповідних лікарських засобів. бо
Комбінований лікарський засіб представленого винаходу проявляє низбку токсичність.
Наприклад, сполука представленого винаходу або(ї) супровідний лікарський засіб можуть об'єднуватись з фармацевтично прийнятним носієм згідно з відомими способами з одержанням фармацевтичної композиції, такої як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям і таблетки з плівковим покриттям), порошки, грануляти, капсули (включаючи м'які купсули), рідини, розчинит для ін'єкцій, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і т.і. Ці композиції можна безпечно вводити орально або іншим шляхом (наприклад, включаючи локальний, ректальний, інтравенозний шляхи і т.і.).
Фармацевтично прийнтяні носії що можуть бути використані для виготовлення комбінованого лікарського засобу представленого винаходу, можуть бути таким ж самими як ті, що використовуються в медикаменті представленого винаходу, як згадано вище.
Співвідношення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу в комбінованому лікарському засобі представленого винаходу може вибиратись прийнятним чином в залежності від суб'єктів введення, шляхів введення, захворювань і т.і.
Супровідний лікарський засіб в комбінованому лікарському засобі представленого винаходу може об'єднуватись в прийнятній пропорції, якщо об'єднуються два або більше лікарських засобів.
Доза супровідного лікарського засобу може вибиратись прийнятним чином в залежності від клінічно використовуваного дозування. Крім того, співвідношення між сполукою представленого винаходу і супровідним лікарським засобом може вибиратись прийнятним чином в залежності від суб'єктів введення, шляхів введення, цільових захворювань, симптомів, комбінацій і т.і.
Наприклад, якщо суб'єктом введення є людина, супровідний лікарський засіб може використовуватись в кількості в інтервалі приблизно від 0,01 до 100 масових частин на 1 масову частину сполуки представленого винаходу.
Наприклад, вміст сполуки представленого винаходу в комбінованому лікарському засобі представленого винаходу змінюється із зміною рецептур. Загалом, він присутній в інтервалі приблизно від 0,01 до 99,9 мас. 95, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95 і більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95 стосовно всієї рецептури.
Вміст супровідного лікарського засобу в комбінованому лікарському засобі представленого
Зо винаходу змінюється із зміною рецептур. Загалом, він присутній в інтервалі приблизно від 0,01 до 99,9 мас. 95, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95 і більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95 стосовно всієї рецептури.
Вміст добавки, такої як носії, в комбінованому лікарському засобі представленого винаходу змінюється із зміною рецептур. Загалом, вона присутня в інтервалі приблизно від 1 до 99,99 мас. 95 і переважно від приблизно 10 до приблизно 90 мас. 95 стосовно всієї рецептури.
Коли сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб формулюються незалежно, може бути використаний однаковий вміст.
Оскільки дози можуть змінюватись за різних умов згаданих вище, може бути достатня доза менша, ніж загальне дозування, або може бути необхідно вводити дозу перевищує інтервал.
Приклад
Представлений винахід розкривається більш детально з посиланням на наступні Приклади,
Приклади рецептур і Експериментальні приклади і які тільки є прикладом і не повинні розглядатись як обмеження, і винахід може бути змінений в рамках представленого винаходу. В наступних Прикладах, "кімнатна температура" загалом означає від приблизно 10 до приблизно 35"С. Співвідношення приведені для змішаних розчинників є об'ємними співвідношеннями, якщо не вказано інше. 95 означає мас. 95, якщо не вказано інше.
В колонковій хроматографії вна силікагелі позначення МН означає застосування амінопропілсилан-зв'язаного силікагелю. В ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), позначення С18 означає застосування октадецил-зв'язаного силікагелю. Співвідношення розчинників елюювання, якщо не вказано інше, є об'ємним співвідношенням.
ІН ЯМР (спектр ядерного магнітного резонансу на протонах) знімали за допомогою ЯМР з перетворюванням Фур'є. Дуже слабкі піки протонів гідроксильної групи, аміно групи і т.і. не описували.
В наступних Допоміжних прикладах і Прикладах, масспектри (МС), спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і температури плавлення знімали на наступних пристроях.
Знімали МС (масспектр) за допомогою РХ/МС (рідинний хроматограф з масспектрометром).
Як спосіб іонізації використовували спосіб ІАТ (іонізація при атмосферному тиску, хімічна іонізація при атмосферному тиску) або ЕСІ (Електроспрей іонізація). Дані показують виміряні значення (знайдено). Загалом, спостерігали пік молекулярного іону. У випадку сполуки, що має 60 аміно групу (-МНег), може спостерігатись пік після елімінування МНз як фрагментарний іон. У випадку солі, зазвичай спостерігається пік молекулярного іону або пік фрагментарного іону вільної форми.
Приклад 1
М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідро|(2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину метилгліцинату гідрохлориду (1,98 г) ії 2-хлор-З-нітропіридину (2,50 г) в М,М- диметилформаміді (16,0 мл) додавали триетиламін (5,50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, етилацетатний розчин послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,25 г).
МС (АТ): (МАНІ: 212,0.
В) 3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он
До розчину метил М-(З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (50,0 мг) в етанолі (3,00 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 90 води, 50,0 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню і каталізатор відфільтровували. Фільтрат перемішували протягом ночі при 70 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (23,5 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 150,2.
С) М-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)пропан-1-імін
До розчину 1-(4-метоксифеніл)упропан-і-ону (25,0 г) в етанолі (300 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (11,6 г) і триетиламін (17,0 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом З г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,7 г).
МС (АТ): МАНІ" 180,0.
Зо р) 1-(4-метоксифеніл)пропан-1-амін
До розчину М-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)пропан-1-іміну (12,4 г) в етанолі (300 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 8,19 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,56 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,76 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,30-1,64 (2Н, м), 1,87 (2Н, шс), 3,63 (1Н, т, 9-6,7 Гу), 3,72 (ЗН, с), 6,74-6,91 (2Н, м), 7,15-7,29 (2Н, м).
Е) 1-(4-метоксифеніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
До розчину 1-(4-метоксифеніл)пропан-1-аміну (6,74 г) в етилацетаті (20 мл) додавали 1 М розчин хлориду водню/діетиловий етер (50 мл). Реакційну суміш розводили етилацетатом і осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,46 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,73 (ЗН, т, 9-7,4 Гу), 1,66-1,87 (1Н, м), 1,89-2,10 (1Н, м), 3,76 (ЗН, с), 3,96-4,11 (1Н, м), 6,91-7,03 (2Н, м), 7,36-7,50 (2Н, м), 8,51 (ЗН, шо).
Е) М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 3,4-дигідропіридоІ(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (23,5 мг) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (5 мл) і М.М-диметилацетамід (1 мл) додавали триетиламін (65,9 мкл) і біс(трихлорметил)карбонат (46,8 мг) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С 2 гі додавали при 0 "С триєтиламін (65,9 мкл) і 1-(4-метоксифеніл)пропан-1-аміну гідрохлорид (159 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, етилацетат/гексан), і кристалізували з гексан/ізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,3 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 339,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 0,79-1,00 (ЗН, м), 1,76-1,97 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 4,68 (2Н, с), 4,83 (ІН, к, У-7,2 Гу), 6,86 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 6,96 (1Н, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,08-7,37 (ЗН, м), 7,97 (1Н, дд, 9-5,1,1,3 Гу), 9,69 (1Н, шс), 10,35 (1Н, д, 9-76 Гц).
Приклад 2
2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 4-(трифторметокси)бензоїлхлорид
До суспензії 4-«(трифторметокси)бензойної кислоти (25,0 г) в толуолі (300 мл) додавали тіонілхлорид (17,3 г) при кімнатній температурі До реакційної суміші додавали М,М- диметилацетамід (1 мл), суміш перемішували при 60 "С 2 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,1 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,39-7,52 (2Н, м), 8,01-8,11 (2Н, м).
В) М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензамід
До розчину 4-(трифторметокси)бензоїлхлориду (25,0 г) в толуолі (240 мл) додавали М- метоксиметанаміну гідрохлорид (13,0 г) і М-етил-М-(пропан-2-іл)упропан-2-амін (36,0 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С 1 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, етилацетат) і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,1 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 3,27 (ЗН, с), 3,55 (ЗН, с), 7,35-7,51 (2Н, м), 7,64-7,83 (2Н, м).
С) 1-(4-(трифторметокси)феніл)пропан-1-он
До розчину М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензаміду (16,1 г) в тетрагідрофурані (200 мл) додавали 1 М розчин етилмагнійбромід/тетрагідрофуран (97 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали 0,5 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали 0,5 М хлорводневою кислотою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (12,7 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 1,09 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 3,07 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 7,45-7,56 (2Н, м), 8,04-8,15 (2Н, м). р) М-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-1-імін
До розчину 1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-1-ону (12,7 г) в етанолі (120 мл) додавали
Зо гідроксиламіну гідрохлорид (4,86 г) і триетиламін (7,08 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,8 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,04 (ЗН, т, 9У-7,6 Гц), 2,72 (2Н, к, 9-7,6 Гц), 7,32-7,44 (2Н, м), 7,71-7,81 (2Н, м), 11,31 (1Н, с).
Е) 1--4-«"«трифторметокси)феніл|пропан-1-амін
До розчину М-гідрокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропан-1-іміну (13,8 г) в етанолі (130 мл) додавали 1095 паладій-вугілля (містить 5095 води, 3,0 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,77 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,48-1,63 (2Н, м), 3,76 (1Н, т, 9У-6,8 Гу), 7,27 (2Н, д, 9-84 Гу), 7,45 (2Н, д, У-8,4 Гц).
Е) 1-(4-(трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
До розчину 1-(4-«трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну (11,3 г) в змішаному розчиннику етилацетат (70 мл) і метанол (10 мл) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (40 мл).
Реакційну суміш перемішували 20 хв, розчинник упарювали при пониженому тиску і додавали діетиловий етер. Осад збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,12 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,76 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,70-2,11 (2Н, м), 4,20 (1Н, дд, 9-91, 5,7
Гц), 7,39-7,53 (2Н, м), 7,61-7,71 (2Н, м), 8,63 (ЗН, шоб). (Є); 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ: 395,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,96 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,76-1,96 (2Н, м), 4,67 (2Н, с), 4,90 (ІН, к,
У-7,2 Гц), 6,99 (1Н, дд, 9У-7,6, 4,9 Гц), 7,12-7,25 (ЗН, м), 7,30-7,42 (2Н, м), 7,99 (1Н, дд, 9У-5,1,1,7
Гц), 9,91 (ІН, с), 10,46 (1Н, д, 9У-7,2 Гц). 60 Приклад З
М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) метил М-(5-метил-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ 226,1.
В) 7-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону гідрохлорид
До етанольного розчину (100 мл) метил М-(5-метил-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,16 г) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1,00 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню і каталізатор відфільтровували. Фільтрат перемішували при 70 "С протягом 4 г, додавали 5-10 9о розчин хлорводнева кислота/метанол (10 мл) і суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. Розчинник упарювали при пониженому тиску і одержаний залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,02 г).
МС (АТ): (МАНІ: 164.2. б) М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 1.
МС (АТ): |(МАНІ" 355,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 0,82 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,67-1,83 (2Н, м), 2,24 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9У-0,8 Гц), 4,70 (1Н, к, 97,1 Гу), 6,83-6,92 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 9У-1,5 Гу), 7,17-7,26 (2Н, м), 7,81-7,88 (1Н, м), 10,11 (1Н, д, У-7,6 Гу), 10,78 (1Н, шо).
Приклад 4 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-метил-3,4-дигідропіридо/2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону гідрохлориду (200 мг) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (10 мл) і М,М-диметилацетамід (10 мл) додавали триетиламін (838 мкл) і розчин біс(трихлорметил)карбонату (297 мг) в тетрагідрофурані (3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З г і додавали при 0 "С триетиламін (698 мкл) і розчин 1-І(4-«трифторметокси)феніл|пропан-1-аміну гідрохлориду (1,28 г) в змішаному
Зо розчиннику тетрагідрофуран (3 мл) і М,М-диметилацетамід (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат), одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 10 мМ МНАНСО»)), одержану фракцію концентрували при пониженому тиску і залишок кристалізували з гексан/«етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (56,3 мг).
МС (АТ): МАНІ" 409,2.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,76-0,95 (ЗН, м), 1,78 (2Н, квін, 9У-7,2 Гц), 2,25 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 4,80 (1Н, к, 9У-7,2 Гу), 7,13 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 9У-1,5 Гі), 10,21 (1ТН, д, 9У-7,2 Гц),10,81 (1Н, шо).
Приклад 5
Оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (56,3 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК АБ, ммВДх500 ммД, виготовляється ЮаїсеІ! Спетіса! Іпаивігіез, ЦЯ., Рухома фаза: гексан/2- пропанол - 850/150), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання 50 (10,2 мг).
МС (АТ): МАНІ" 409,1. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,95 (ЗН, т, 9-7,4 Гц), 1,85 (2Н, квін, 9У-7,3 Гц), 2,31 (ЗН, с), 4,66 (2Н, с), 4,89 (1Н, к, У-6,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 9-1,5 Гц), 7,16 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,30-7,39 (2Н, м), 7,83 (ІН, д, 9-11 Гу), 9,31 (1Н, с), 10,33 (1Н, д, 9-7,2 Гц).
Приклад 6
Оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (56,3 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК АБ, 60 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮаїсеІ! Спетіса! Іпаивігіез, ЦЯ., Рухома фаза: гексан/2-
пропанол - 850/150), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (9,00 мг).
МС (АТ): МАНІ" 409,1. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,95 (ЗН, т, 9-7,4 Гц), 1,85 (2Н, квін, 9У-7,3 Гц), 2,31 (ЗН, с), 4,66 (2Н, с), 4,89 (1Н, к, 9У-6,9 Гу), 7,04 (1Н, д, 9-1,5 Гу), 7,16 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,29-7,38 (2Н, м), 7,83 (ІН, д, 9-11 Гу), 9,49 (1Н, с), 10,33(1Н, д, 9-7,2 Гу).
Приклад 7
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 4-епотимілфенілтрифторметиловий етер
До суспензії калій 2-метилпропан-2-олату (6,10 г) в тетрагідрофурані (80 мл) додавали йодид метил(трифеніл)уфосфонію (22,1 г) протягом 5 хв при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували 30 хв і повільно додавали розчин 4-(трифторметокси)бензальдегіду (8,00 г) в тетрагідрофурані (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір), одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,30 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 5,30 (1Н, д, 9У-10,8 Гц), 5,75 (1Н, д, 9У-17,7 Гц), 6,72 (1Н, дд, у17,7,10,8 Гу), 7,19 (2Н, д, 9У-7,8 Гу), 7,44 (2Н, д, У-6,9 Гц).
В) 2-(4-«трифторметокси)феніл)оксиран
До розчину 4-епотимілфенілтрифторметилового етеру (5,30 г) в хлороформі (50 мл) додавали З-хлорпербензойну кислоту (11,4 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г і послідовно промивали водним розчином тіосульфату натрію і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/дихлорметан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,20 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 2,76 (1Н, дд, 9У-5,6, 2,4 Гц), 3,16 (1Н, дд, 9У-5,2, 4,0 Гц), 3,87 (1Н, дд,9-4,0,2,8 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,31 (2Н, д, 9У-8,0 Гу).
С) 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етанол
До розчину 2-(4-«"«трифторметокси)феніл)оксирану (4,20 г) в М,М-диметилацетаміді (20 мл) додавали метоксид натрію (5,56 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат. Суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/етилацетат) одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,75 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 2,87 (1Н, д, 9-2,7 Гц), 3,33-3,45 (АН, м), 3,55 (1Н, дд, у-9,6, 3,0
Гу), 4,92 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,22 (2Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,43 (2Н, д, 9У-8,7 Гу). р) 2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанолу (2,70 г) в дихлорметані (50 мл) додавали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он (6,28 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г ії нерозчинну речовину відфільтровували. Фільтрат послідовно промивали тіосульфатом натрію їі насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,00 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,51 (ЗН, с), 4,68 (2Н, с), 7,30 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 8,02 (2Н, д, 9-92
Гц).
Е) 2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етанамін
До розчину 2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанону (2,00 г) в етанолі (80 мл) додавали карбонат калію (4,70 г) і гідроксиламіну гідрохлорид (1,18 г) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (1,50 г), М-гідрокси-2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанімін. До розчину одержаного неочищеного продукту (1,50 г), М- гідрокси-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанімін, у метанолі (50 мл) додавали 10 95 бо паладій-вугілля (містить 5095 води, 0,20 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню. Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,3 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,72-3,40 (4Н, м), 3,49 (1Н, дд, у9-9,0, 3,0 Гц), 4,22 (1Н, дд, 9-81, 3,6 Гц), 7,20 (2Н, д, 9-81 Гу), 7,42 (2Н, д, 9-81 Гц).
Е) 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До розчину 3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1 Н)-ону (1,00 г) в змішаному розчиннику М,М- диметилацетамід (60 мл) і піридин (10 мл) повільно додавали 4-нітрофенілхлорформіат (1,62 г) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г ї до неї додавали воду. Осад збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,09 г).
МС (АТ): (МАНІ: 315,0. 0) М-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилату (157 мг) в М,М-диметилацетаміді (5 мл) додавали 2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл|еєетанамін (118 мг) і триетиламін (191 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали 1 М хлорводневою кислотою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (102 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 411,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,55-3,71 (2Н, м), 4,33-4,50 (2Н, м), 4,99-5,13 (1Н, м), 7,11 (ІН, дд, 9У-7,9, 4,9 Гу), 7,27-7,39 (ЗН, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,7 Гу, 10,51 (ІН, д, 9У-7,4 Гу), 10,83 (1Н, шоб).
Приклад 8 оптично активний 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Зо Рацемічний //-2-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 4(1Н)-карбоксамід (907 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАІ! РАК ІС, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (429 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 395,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,88 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,70-1,90 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,81 (1Н, к, 9-7,0 Гц), 7,11 (ІН, дд, 9-7,7, 5,1 Гц), 7,26-7,38 (ЗН, м), 7,38-7,51 (2Н, м), 8,02 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,35 (1Н, д, У-7,2 Гц), 10,83 (1Н, шо).
Приклад 9 оптично активний 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний //-2-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід (907 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ! РАК ІС, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (439 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 395,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,88 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,70-1,89 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,81 (1Н, к, 9У-6,9 Гщ), 7,10 (ІН, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,25-7,37 (ЗН, м), 7,38-7,51 (2Н, м), 8,02 (ІН, дд, 9-5,1,1,7 Гу), 10,34 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,82 (1Н, шо).
Приклад 10 8-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(4-метил-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
МС (АТ): (М-АНІ" 226,1.
В) в-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До етанольного розчину (120 мл) метил М-(4-метил-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,31 г) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1,00 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню і каталізатор відфільтровували. Фільтрат перемішували протягом ночі при 80 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Одержаний залишок кристалізували з гексан/«етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (870 мг).
МС (АТ): (МАНІ 164.2. б) 8-метил-2-оксо-М-(1-(4-«'трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях Е-З Прикладу 7.
МС (АТ): МАНІ" 409,1. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,95 (ЗН, т, 9-74 Гц), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,32 (ЗН, с), 4,54-4,74 (2Н, м), 4,89 (1Н, к, У-7,2 Гу), 6,82-6,91 (1Н, м), 7,16 (2Н, д, 9-7,7 Гу), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 3-5,1 Гц), 8,33 (1Н, шс), 10,33 (1Н, д, 9-7,4 Гц).
Приклад 11 б-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 4-нітрофеніл б-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1,
Стадії В Прикладу 10 і Стадії Е Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 164.2.
В) б-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин- 20. А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 409,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,96 (ЗН, т, У-7,5 Гц), 1,77-1,97 (2Н, м), 2,47 (ЗН, с), 4,65 (2Н, с), 4,90 (1Н, к, У-7,0 Гц), 6,83 (ІН, д, 9-7,9 Гц), 7,17 (2Н, д, 9-7,9 ГП), 7,31-7,39 (2Н, м), 7,50-7,58 (ІН, м), 8,79 (1Н, шс), 10,65 (1Н, д, 9-7,2 Гу).
Приклад 12
М-(2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 2-метил-1-І(4-«-трифторметокси)феніл|пропан-1-аміну гідрохлорид
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях С-Е Прикладу 2.
МС (АТ), знайдено: 217,1.
В) М-(2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 409,1.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,89-1,02 (6Н, м), 1,92-2,18 (1Н, м), 4,57-4,73 (2Н, м), 4,76-4,92 (ІН, м), 6,96-7,06 (1Н, м), 7,09-7,22 (ЗН, м), 7,24-7,35 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, 9У-5,1,1,7 Гц), 8,74 (ІН, ше), 10,60 (1Н, д, У-7,9 Гу).
Приклад 13
М-(2-гідрокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) етил аміно (4-"-трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину 1-бром-4-(трифторметокси)бензолу (10 г) в тетрагідрофурані (200 мл) додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (31,1 мл) при -78 "С і суміш перемішували при при цій же самій температурі 50 хв в атмосфері азоту. При цій же температурі додавали етил 2-хлор-2- оксоацетат (6,23 г) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш додавали до 1 М хлорводневої кислоти при охолодженні льодом і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи неочищений продукт (2,50 г), етил оксо-(4--трифторметокси)феніл)ацетат. Вказану в заголовку сполуку (590 мг) одержували таким же самим чином як на Стадіях О-Е Прикладу 2 з одержаного неочищеного продукту
МС (АТ): (МАНІ: 264,1.
В) етил ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)(4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину етил аміно (4-(трифторметокси)феніл)ацетату (590 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали трет-бутилдикарбонат (430 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану бо в заголовку сполуку (952 мГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,22 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,53 (9Н, с), 3,99-4,33 (2Н, м), 5,32 (1Н, д, 3-6,8 Гц), 5,63 (1Н, шо), 7,19 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 7,41 (2Н, д, У-8,7 Гц).
С) трет-бутил (2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До суспензії алюмогідриду літію (41,8 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали етил (трет- бутоксикарбоніл)аміно)(4-(трифторметокси)феніл)ацетат (100 мг) при охолодженні льодом і суміш перемішували при при цій же самій температурі 30 хв. Додавали безводний сульфат магнію і потім послідовно додавали одну краплю води і етилацетат і нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (54,8 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 320,1.
Б) М-(2-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|(2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Трет-бутил (2-гідрокси-1-(4-«'трифторметокси)феніл)етил)карбамат (52 мг) додавали до 2 М розчину хлорид водню/етанол (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали М,М-диметилформамід (2 мл), триєтиламін (0,045 мл) і 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксилат (50,9 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи неочищений продукт, що містить М-(2-гідрокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридоїЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід.
Одержаний неочищенний продукт очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин карбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (32,2 мГг).
МС (АТ): МАНІ" 397,1.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,51-3,80 (2Н, м), 4,29-4,53 (2Н, м), 5,09 (1Н, т, 9У-5,1 Гц), 7,11
Зо (ІН, дд, 957,7, 5,1 Гц), 7,28-7,35 (4Н, м), 7,40-7,51 (2Н, м), 8,01 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,39 (ІН, д, 9У-7,2 Гц), 10,79 (ІН, шо).
Приклад 14
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-«'трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат 1 М Метилмагнійбромід/гетрагідрофурановий розчин (2,20 мл) розводили тетрагідрофураном (5 мл) і до нього при 0 "С додавалиетил ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)(4- (трифторметокси)феніл)ацетат (200 мг). Реакційну суміш перемішували при тій же самій температурі 2 г, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (78
МГ).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,2.
В) М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадії О Прикладу 13
МС (АТ): (МАНІ: 425,0.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,16 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,70 (1Н, с), 4,55-4,76 (2Н, м), 4,91 (ІН, д, 8,3 Гц), 7,02 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,9 Гц), 7,13-7,22 (ЗН, м), 7,37-7,46 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гу), 8,51 (ТН, с), 10,93 (1Н, д, У-8,3 Гц).
Приклад 15
М-(циклопропіл(4-"трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 1-циклопропіл-М-гідрокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)метанімін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2.
МС (АТ): (МАНІ: 246,1.
В) 1-циклопропіл-1-(4--трифторметокси)феніл)метанамін
До розчину 1-циклопропіл-М-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)метаніміну (4,2 г) в бо етанолі (100 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1,823 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню, додавали 2 М розчин хлорводнева кислота/етанол (1 мл) і суміш перемішували протягом ночі в атмосфері водню.
Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (45 мл) і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер і твердий осад очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,195 ТЕА)). До одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи 1- циклопропіл-1-(4--трифторметокси)феніл)метанамін (0,924 г).
МС (ІАТ), знайдено: 215,2.
С) 1-циклопропіл-1-(4-"'трифторметокси)феніл)метанаміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 2.
МС (АТ), знайдено: 215,1.
ОБ) М-(циклопропіл(4-«(трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 15. А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 407,0.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,35-0,55 (2Н, м), 0,55-0,69 (2Н, м), 1,14-1,31 (1Н, м), 4,43-4,55 (ІН, м), 4,59-4,77 (2Н, м), 7,00 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,9 Гц), 7,11-7,22 (ЗН, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 8,01 (ІН, дд, 9У-5,1,1,7 Гу), 8,38 (1Н, шс), 10,44 (1Н, д, 9-7,5 Гц).
Приклад 16 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)бутил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)- карбоксамід
А) 1-(4-(трифторметокси)феніл)бутан-1-амін
До розчину 1-бутил-М-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)метаніміну (4,2 г) в етанолі (100 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1,823 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню, додавали 2 М хлорид водню/етанольний розчин (1 мл) і суміш перемішували протягом ночі в атмосфері водню.
Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До
Зо залишку додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (45 мл) і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер і твердий осад очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)). До одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи 1- (4-(трифторметокси)феніл)бутан-1-амін (0,524 г).
МС (АТ), знайдено: 217,2.
В) 1-(4-(трифторметокси)феніл)бутан-1-аміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 2.
МС (АТ), знайдено: 233,2. б) 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)бутил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 409,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,86-1,01 (ЗН, м), 1,23-1,51 (2Н, м), 1,68-1,94 (2Н, м), 4,58-4,75 (2Н, м), 4,96 (1Н, к, У-7,5 Гц), 7,00 (1Н, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,10-7,22 (ЗН, м), 7,31-7,38 (2Н, м), 8,00 (ІН, дд, 9У-4,9, 1,5 Гу), 8,99 (1Н, с), 10,40 (1Н, д, 9-7,5 Гц).
Приклад 17 1-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 1-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину 3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (1,40 г) в М,М-диметилформаміді (15 мл) повільно додавали 1 М розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану калію/гетрагідрофуран (6,6 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і повільно додавали метилийодид (2,00 г) при тій же самій температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,10 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 3,33 (ЗН, с), 4,18 (2Н, с), 6,73 (1Н, дд, уУ-8,0, 5,2 Гу), 7,06 (1Н, д, 60 У7,2 Гу), 7,78 (1Н, д, уУ-4,4 Гц).
В) 4-нітрофеніл 1-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До розчину 1-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,40 г) в змішаному розчиннику
М,М-диметилацетамід (2 мл) і піридин (1 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (0,75 г).
Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,30 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,43 (ЗН, с), 4,67 (2Н, с), 7,28 (1Н, дд, У-8,1, 4,8 Гу), 7,42-7,47 (ЗН, м), 8,26-8,33 (ЗН, м). б) 1-метил-2-оксо-М-(1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, 9-7,5 Гц) 1,83-1,93 (2Н, м), 3,36 (ЗН, с), 4,69 (2Н, с), 15. 4,91 (ІН, к, У-6,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, У-7,8, 5,1 Гу), 7,18 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,27-7,37 (ЗН, м), 8,02 (ІН, д, У-4,8 Гу), 10,31 (1Н, д, 9У-7,5 Гц).
Приклад 18
М-(1-(4--дифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)- карбоксамід
А) 4-(М-гідроксипропанімідоїлуфенол
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ: 166,1.
В) 4-(1-амінопропіл)уфенол
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,74 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,36-1,62 (2Н, м), 3,56 (1Н, т, У-6,6 Гу), 6,59-6,72 (2Н, м), 7,02-7,14 (2Н, м).
С) трет-бутил (1-(4-гідроксифеніл)пропіл)укарбамат
До розчину 4-(1-амінопропілуфенолу (10,4 г) в тетрагідрофурані (200 мл) додавали триетиламін (11,5 мл) і ди-трет-бутилдикарбонат (19,1 мл). Реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з гексан/етилацетат і промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,8 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 250,2. р) трет-бутил (1-(4-(дифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат в атмосфері хлордифторметану, до розчину трет-бутил (1-(4- гідроксифеніл)пропіл)укарбамату (833 мг) і хлориду бензилтриетиламонію (226 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) повільно додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (832 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,81 (ЗН, т, У-7,3 Гц), 1,35 (9Н, с), 1,49-1,71 (2Н, м), 4,26-4,45 (ІН, м), 6,90-7,47 (6Н, м).
Е) трет-бутил 1-(4-(дифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил (1-(4-(дифторметокси)феніл)пропіл)/укарбамату (830 мг) в етилацетаті (5 мл) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г ії розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (643 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,75 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,67-2,10 (2Н, м), 4,06-4,24 (1Н, м), 6,99- 7,62 (5Н, м), 8,51 (ЗН, шс).
Е) М-(1-(4--дифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії о Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 377,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,86 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,67-1,91 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,77 (1Н,
Кк, У-7,0 Гц), 6,91-7,50 (7Н, м), 7,94-8,10 (1Н, м), 10,30 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,82 (1Н, ше).
Приклад 19
2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-7-(трифторметил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил М-(З-нітро-5-(трифторметил)піридин-2-іл)гліцинат
До розчину гідрохлориду метилгліцинату (13,9 г) ії 2-хлор-3-нітро-5-(трифторметил)піридину (5,0 г) в етанолі (100 мл) додавали триетиламін (15,4 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 5 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розтирали з водою і тверду речовину збирали фільтруванням і промивали етанолом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,09 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 3,82 (ЗН, с), 4,43 (2Н, д, У-5,2 Гу), 8,63 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 8,68 (1Н, 10. д,9У-ш2,4 Гу), 8,74 (1Н, с).
В) 7-«(трифторметил)-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(З-нітро-5-«трифторметил)піридин-2-іл)гліцинату (5,09 г) в етанолі (200 мл) додавали дигідрат хлориду олова (ІІ) (20,6 г). Реакційну суміш перемішували при 80 "С2 гі розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетат/етанол, рн розчину доводили до 9 насиченим водним розчином аміаку і нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,10 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 4,04 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 10,61 (ІН, ше).
С) 4-нітрофеніл 2-оксо-7-«(трифторметил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До розчину 7-(«трифторметил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону (300 мг) в змішаному розчиннику М,М-диметилацетамід (2 мл) і піридин (0,5 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (418 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 45 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (220 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,63 (2Н, с), 7,45 (2Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,31 (2Н, д, 9-92
Гц), 8,44 (1Н, с).
ОБ) 2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-(трифторметил)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Зо До розчину 4-нітрофеніл 2-оксо-7-«трифторметил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксилату (220 мг) в М,М-диметилформаміді (3 мл) додавали 1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид (191 мг) і триетиламін (0,3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,195 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію (і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг).
МС (АТ): (МАНІ 463,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, 9-4,0 Гц) 1,84-1,92 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,91 (ІН, к, 9-6,8 Гу), 7,17 (1Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,33-7,36 (ЗН, м), 8,28 (1Н, с), 9,62 (1Н, с), 10,33 (1Н, д, У-7,2
Гу).
Приклад 20 2-оксо-7-феніл-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину 7-йод-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду (140 мг), фенілборонової кислоти (49 мг) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (37 мг) в 1,2-диметоксиетані (4 мл) додавали 2 М водний розчин карбонату натрію (2 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали препаратиивною ТШХ (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 471,3.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,98 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 1,87-1,93 (2Н, м), 4,71 (1Н, д, 9У-1,2 Гц), 4,92 (ІН, к, У-6,8 Гц), 7,18 (2Н, д, 9У-7,6 Гц), 7,36-7,38 (ЗН, м), 7,41-7,45 (1Н, м), 7,47-7,51 (2Н, м), 7,55-1,57 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, У-2,0 Гі), 8,79 (1Н, с), 10,41 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 21 б-бром-3-оксо-М-(1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин- 1(2Н)-карбоксамід
А) етил М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)гліцинат
До розчину 3,5-дибромпіразин-2-аміну (16,0 г) і карбонату цезію (26,7 г) в М,М- диметилформаміді (90 мл) повільно додавали 2-хлоретилацетат (8,1 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 65 "С в атмосфері азоту, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 1,31 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 4,16 (2Н, д, У-5,6 Гц), 4,25 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 5,75 (ІН, шс), 8,04 (1Н, с).
В) 7-бром-1-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До розчину етил М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)гліцинату (4,20 г) і 2,4-диметоксибензиламіну (2,20 г) в диметилсульфоксиді (5 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 135 "С протягом 2,5 г використовуючи мікрохвильовку і охолоджували до кімнатної температури, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок кристалізували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,2 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,77 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,29 (2Н, с), 4,92 (1Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,38-6,42 (2Н, м), 7,10 (1Н, д, 9-8,1 Гу), 7,67 (1Н, с). б) б-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксамід
В атмосфері азоту, до розчину 7-бром-1-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|піразин-2(1Н)-ону (1,7 г) в тетрагідрофурані (45 мл) повільно додавали трифосген (0,81 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2,5 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили тетрагідрофураном (30 мл) і суміш повільно додавали до розчину 1-(4-(«трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлориду (1,26 г)
Зо і триетиламіну (2,15 мл) в тетрагідрофурані (45 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,93 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 1,79-1,91 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 4,72 (2Н, дд, 9У-18,8, 14,8 Гу), 4,86 (1Н, к, 9У-7,2 Гу), 5,23 (2Н, дд, уУ-16,8, 14,4 Гц), 6,38-6,41 (2Н, м), 7,15-7,20 (ЗН, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, 9-72 Гу).
Б) 6-бром-3-оксо-М-(1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин- 1(2Н)-карбоксамід
До 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксаміду (300 мг) додавали трифтороцтову кислоту (З мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 1 г в атмосфері азоту, до неї додавали воду. рН суміші доводили до 10 використовуючи 2 М водний розчин гідроксиду натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (40 мгГг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 471,9.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 0,94 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,83-1,91 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,87 (ІН, к, 9У-7,2 Гщ, 7,17 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, У-8,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 9,70 (1Н, д, 9У-6,8
Гц).
Приклад 22
З-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-1(2Н)- карбоксамід
А) 4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксамід
До розчину 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)- 3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксаміду (800 мг) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (10 мл) і метанол (10 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 120 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 30 "С в атмосфері водню, каталізатор бо відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (610 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,95 (ЗН, т, У-6,4 Гц), 1,85-1,91 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 4,77 (2Н, с), 4,90 (ІН, к, У-7,2 Гц), 5,27 (2Н, с), 6,35 (1Н, дд, У9-11,2, 3,2 Гц), 6,43 (1Н, д, 9-3,2 Гц), 6,94 (1Н, д, 9У-11,2 Гц), 7,17 (2Н, д, 9У-10,8 Гц), 7,34 (2Н, д, 9У-10,8 Гц), 7,81 (1Н, д, 9-36 Гц), 7,93 (ІН, д, У-3,6 Гу), 10,12 (1Н, д, 9У-10,0 Гу).
В) З-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-1(2Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 21.
МС (ІАТ-): (М-НІ 394,0.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 0,96 (ЗН, т, 9У-7,6 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 4,72 (2Н, с), 4,89 (ІН, к, 9У-7,6 Гц), 7,17 (2Н, д, У-8,8 Гу), 7,33 (2Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,91 (1ТН, д, 9У-2,8 Гц), 7,94 (1Н, д, У-2,8
Гц), 9,01 (ІН, с), 10,09 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 23 б-метил-3-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 1(2Н)-карбоксамід
А) 4-(2,4-диметоксибензил)-6-метил-3-оксо-М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксамід
В атмосфері азоту, до розчину 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразиної2,3-5|Іпіразин-1(2Н)-карбоксаміду (1,0 г) і (1и1-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладію (ІІ) (150 мг) в 1,4-діоксані (15 мл) додавали 1
М розчин диметилцинк (ІПШугексан (4 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 30 хв в атмосфері азоту, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали препаратиивною ТШХ (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (730 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,93 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,83-1,88 (2Н, м), 2,39 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с),
Зо 3,79 (ЗН, с), 4,73 (2Н, с), 4,89 (ІН, к, 97,2 Гу), 5,27 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, уУ-8,0, 2,4 Гу), 6,41 (ІН, д, 9-24 Гц), 7,03 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,16 (2Н, д, 9У-8,0 Гу), 7,32 (2Н, д, У-8,0 Гу), 7,66 (1Н, с), 10,0 (ІН, д, У-7,2 Гу).
В) б-метил-3-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин- 1(2Н)-карбоксамід
До 4-(2,4-диметоксибензил)-6б-метил-3-оксо-М-(1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-1(2Н)-карбоксаміду (730 мг) додавали трифтороцтову кислоту (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 15 хв і до неї додавали воду. рН суміші доводили до 10 або більш використовуючи 4 М водний розчин гідроксиду натрію і суміш екстрагували дихлорметаном. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18,
Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (150 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 410,2.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,94 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 1,82-1,90 (2Н, м), 2,45 (ЗН, с), 4,70 (2Н, с), 4,88 (ІН, к, 9У-7,2 Гщ, 7,17 (2Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,32 (2Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,77 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 9,98 (ІН, д, У-6,8 Гу).
Приклад 24
М-(1 2)-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (548 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіе5, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (265 мгГ).
МС (АТ): (МАНІ: 411,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,54-3,73 (2Н, м), 4,31-4,53 (2Н, м), 4,97-5,14 (1Н, м), 7,11 (ІН, дд, 9У-7,9, 4,9 Гу), 7,25-7,39 (ЗН, м), 7,40-7,54 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,51 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,83 (1Н, шс). 60 Приклад 25
М-(15)-2-метокси-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (548 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (273 мг).
МС (АТ): (МАНІ. 411,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,55-3,71 (2Н, м), 4,33-4,51 (2Н, м), 4,99-5,14 (1Н, м), 7,11 (ІН, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,26-7,37 (ЗН, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,9 Гу), 10,51 (ІН, д, 927,5 Гц), 10,83 (1Н, шоб).
Приклад 26 7-йод-2-оксо-М-(1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 19.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,81 (ЗН, с), 4,37 (2Н, д, 9У-7,6 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, 9У-2,8
Гц), 8,71 (ІН, д, 9У-2,8 Гц).
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадії В Прикладу 19 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 4,00 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 7,50 (1Н, шс), 7,77 (1Н, д, 3-1,6 Гу), 10,66 (1Н, с).
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
В атмосфері азоту, до розчину 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (12,5 г) в змішаному розчиннику М,М-диметилформамід (200 мл) і диметилсульфоксид (600 мл) повільно додавали 1 М розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан калію/гетрагідрофуран (63,6 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і повільно при тій же самій температурі додавали (|2-(хлорметокси)етил|«"триметил)силан (11,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г ії розчинник упарювали при пониженому
Зо тиску. До залишку додавали водний розчин карбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,86 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 0,01 (9Н, с), 0,90 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 3,59 (2Н, т, У-8,0 Гц), 4,07 (2Н, д, 9-1,6 Гу), 5,31 (2Н, с), 7,55 (1Н, д, 9-1,6 Гц), 7,92 (1Н, д, уУ-2,0 Гц).
ОБ) 7-йод-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-1-(2-«"триметилсиліл)етокси)метил)- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
В атмосфері азоту, до розчину //7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (4,05 г) в тетрагідрофурані (150 мл) повільно додавали розчин трифосгену (2,37 г) в тетрагідрофурані (15 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 "С 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили тетрагідрофураном (40 мл) і суміш повільно додавали до розчину 1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлориду (3,07 г) і триєтиламіну (3,03 г) в тетрагідрофурані (50 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,08 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 0,01 (9Н, с), 0,93 (ЗН, т, 9У-9,2 Гц), 1,80-1,86 (2Н, м), 3,65 (1Н, т, 3-8,0 Гу), 4,66 (2Н, дд, 9У-17,6, 7,6 Гц), 4,87 (1Н, к, У-6,8 Гц), 5,27 (2Н, дд, уУ-16,8, 10,8 Гц), 7,16 (2Н, д, уУ-8,0 Гу), 7,31 (2Н, д, 9У-8,8 Гу), 7,95 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 8,24 (1Н, д, 9-1,6 Гц), 9,86 (1Н, д, 9-72 Гц).
Е) 7-йод-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До 7-йод-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)- 2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (4,08 г) додавали трифтороцтову кислоту (18 мл) і воду (2 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,64 г).
МС (АТ): (МАНІ 521,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 0,95 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,81-1,87 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, 9-2,0 Гц), 4,87 (ІН, к, У-6,8 Гц), 7,17 (2Н, д, 9У-8,0 Гу), 7,32 (2Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,44 (1Н, д, 9У-2,0 Гу), 8,19 (1Н, д, 9-2,0 Гц), 9,20 (1Н, с), 10,07 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 27 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-7-вініл-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- карбоксамід
До розчину 7-йод-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду (520 мг), 2-епотиміл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (231 мг) і тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (116 мг) в 1,2-диметоксиетані (12 мл) додавали 2 М водний розчин карбонату натрію (4 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (372 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 421,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 0,96 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,83-1,90 (2Н, м), 4,80 (1Н, д, 9У-0,8 Гц), 4,90 (ІН, к, У-6,8 Гц), 5,38 (1Н, д, У-10,8 Гц), 5,76 (1Н, д, 9У-17,6 Гц), 6,65 (1ТН, дд, 9У-18,0, 10,8 Гц), 7,17 (2Н, д, 9У-7,6 Гу), 7,24 (1Н, д, 9У-1,6 Гу), 7,34 (2Н, д, У-8,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 9У-1,6 Гу), 9,12 (ІН, с), 10,38 (1Н, д, 9-72 Гу).
Приклад 28
М-(1-(біфеніл-4-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
А) 4-(1-((2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-іл)укарбоніл)аміно)пропіл)феніл трифторметансульфонат
До розчину М-(1-(4-гідроксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксаміду (1,00 г) в піридині (30 мл) повільно додавали трифторметансульфоновий ангідрид
Зо (0,621 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду, суміш промивали 0,5 М хлорводневою кислотою, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,34 г).
МС (АТ): (МАНІ: 459,1.
В) М-(1-(біфеніл-4-іл)/пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-(1-((2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- іл)укарбоніл)аміно)пропіл)уфеніл трифторметансульфонату (125 мг) в змішаному розчиннику вода (1,5 мл) і 1,2-диметоксиетан (3 мл) додавали фенілборонову кислоту (36,5 мг), карбонат калію (150 мг) їі тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (15,7 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 150 "С протягом 20 хв в атмосфері азоту використовуючи мікрохвильовку, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат), одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ 387,2.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,90 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,73-1,94 (2Н, м), 4,43 (2Н, с), 4,82 (1Н, к, У-6,9 Гц), 7,11 (1Н, дд, 9У-7,5, 4,9 Гц), 7,26-7,52 (6Н, м), 7,56-7,71 (4Н, м), 8,03 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,36 (1Н, д, У-7,9 Гц), 10,82 (1Н, шоб).
Приклад 29 7-етил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину /2-оксо-М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропіл)-7-вініл-2,З3-дигідропіридо|2,3-
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (177 мг) у метанолі (25 мл) додавали 1095 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 18 мг) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при бо пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 Фо
ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію (і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (135 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ 423,1.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,95 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,26 (ЗН, т, 9-7,6 Гц), 1,82-1,89 (2Н, м), 2,63 (2Н, к, 9У-7,6 Гу), 4,66 (2Н, дд, 9У-20,0, 18,4 Гц), 4,90 (1Н, к, 9-7,2 Гц), 7,04 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 7,16 (ІН, д, У-8,4 Гу), 7,34 (2Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,85 (1ТН, д, 9У-1,6 Гу), 9,32 (1Н, шс), 10,38 (1Н, д, 9-72
Гу).
Приклад 30
М-(1-(6-метоксипіридазин-3-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) б-метоксипіридазин-3-карбонітрил
До розчину З-хлор-6-метоксипіридазину (5 г) і ціаніду цинку (4,87 г) в М.М-диметилформаміді (100 мл) додавали 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен (1,917 г) і трісідибензиліденацетон)дипаладій (0) (1,584 г). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 днів в атмосфері азоту, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом і тетрагідрофураном. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,20 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,19-4,28 (ЗН, м), 7,03-7,15 (1Н, м), 7,64-7,73 (1Н, м).
В) 1-(б6-метоксипіридазин-3-іл/упропан-1-он
До розчину б-метоксипіридазин-3-карбонітриле (1,9 г) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали З
М розчин етилмагнійбромід/діетиловий етер (5,62 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г в атмосфері азоту, при тій же самій температурі додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 5 хв.
Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою
Зо хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,323 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,25 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 3,35 (2Н, к, У-7,4 Гу), 4,23 (ЗН, с), 7,06 (ІН, д, У-9,4 Гу), 8,05 (1Н, д, У-9,0 Гц).
С) 1-(6-метоксипіридазин-3-іл/упропан-1-амін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях О-Е Прикладу 2.
МС (АТ): (МАНІ: 168,2. р) М-(1-(6-метоксипіридазин-3-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії о Прикладу 7.
МС (АТ): МАНІ" 343,2.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,86 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,70-1,99 (2Н, м), 4,01 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 5,01 (1Н, к, У-7,2 Гц), 7,11 (ТН, дд, 9У-7,9, 4,9 Гц), 7,18 (ТН, д, 9У-9,0 Гц), 7,32 (1Н, дд, 9-7,9,1,5
Гц), 7,62 (1Н, д, 9У-9,0 Гц), 8,02 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гу), 10,42 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,81 (1Н, с).
Приклад 31
М-(1-(3-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 3-фтор-М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензамід
До розчину 3-фтор-4-(трифторметокси)бензойної кислоти (20 г), М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (10,5 г) і триетиламіну (24,9 мл) в М,М-диметилформаміді (300 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (16,4 г) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (20,5 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,9 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,38 (ЗН, с), 3,56 (ЗН, с), 7,30-7,42 (1Н, м), 7,51-7,65 (2Н, м).
В) 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях С-Е Прикладу (510) 2.
МС (АТ), знайдено: 221,1. б) М-(1-(3З-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 413,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,77-0,95 (ЗН, м), 1,81 (2Н, квін, 9У-7,3 Гу), 4,35-4,47 (2Н, м), 4,81 (1Н, к, 9У-7,2 Гц), 7,11 (ІН, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,27 (1Н, д, У-8,3 Гу), 7,32 (1Н, дд, 9-7,9, 1,5
Гц), 7,44-7,58 (2Н, м), 8,02 (1Н, дд, У-4,9, 1,5 Гу), 10,30 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 10,81 (1Н, с).
Приклад 32
М-(1-(2-метокси-4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадіях С-Е Прикладу 2 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 425,1.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,92 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,71-1,95 (2Н, м), 3,88 (ЗН, с), 4,68 (2Н, с), 5,05-5,26 (ІН, м), 6,71 (ІН, с), 6,77 (1Н, д, У-9,4 Гц), 6,94-7,03 (1Н, м), 7,13 (1Н, ше), 7,22 (1Н, д, у-8,3 Гц), 8,02 (1Н, д, уУ-4,9 Гц), 10,43 (1Н, шс).
Приклад 33
М-(1-(4-гідроксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 327,1.
Приклад 34
М-(1-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 30, Стадіях О-Е Прикладу 2 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 413,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,89 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,70-1,88 (2Н, м), 4,40 (2Н, с), 5,00 (ІН,
Кк, 9-7,4 Гщ, 7,11 (ІН, дд, 9-7,9, 4,9 Гц), 7,22 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,49 (1Н, т, У-8,5
Зо Гу), 8,02 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,9 Гц), 10,43 (1Н, д, 9У-7,5 Гу), 10,81 (1Н, с).
Приклад 35 7-циклопропіл-2-оксо-М-(1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину М-метил-М-нітрозосечовини (577 мг) в діетиловому етері (10 мл) повільно додавали З М розчин гідроксиду калію (б мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при при цій же самій температурі 30 хв, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і повільно додавали до розчину 2-оксо-М-(1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)-7-вініл-2,З3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (118 мг) в дихлорметані (10 мл) при охолодженні льодом. Потім, додавали ацетат паладію (ІІ) (25 мг), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і додавали декілька крапель оцтової кислоти. Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 Фо
ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію (і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (43 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 435,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,69-0,73 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,00-1,05 (2Н, м), 1,82- 1,90 (ЗН, м), 4,60-4,71 (2Н, м), 4,89 (1Н, к, У-6,8 Гц), 6,85 (1Н, д, У-2,0 Гц), 7,16 (ТН, д, У-7,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 9-84 Гу), 7,81 (1Н, д, У-2,0 Гц), 9,31 (1Н, с), 10,30 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 36 7-ізопропіл-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 2-оксо-7-(проп-1-ен-2-іл)-М-(1-(4-«трифторметокси)феніл|пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як в Прикладі 27.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, 9У-3,9 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 2,17 (ЗН, с), 4,69 (1Н, д, 3-3,9 Гц), 4,92 (1Н, к, У-6,9 Гу), 5,19 (1Н, с), 5,41(1Н, с), 7,18 (2Н, д, У-7,8 Гц), 7,24 (1Н, д, 9У-2,1
Гц), 7,34-7,38 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, У-21 Гц), 8,82 (ІН, с), 10,41 (ІН, д, 9У-7,5 Гц).
В) 7-ізопропіл-2-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 60 0 А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як в Прикладі 29.
МС (АТ): (МАНІ: 437 2.
Приклад 37 б-хлор-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) метил М-(6б-хлор-з-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину гідрохлориду метилгліцинату (15,0 г) ії 2,6-дихлор-З-нітропіридину (21,0 г) в етанолі (100 мл) додавали триетиламін (30,9 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,67 (ЗН, с), 4,26 (2Н, д, У-5,6 Гц), 6,87 (1Н, д, У-8,8 Гц), 8,48 (ІН, д, У-8,8 Гу), 8,98 (1Н, т, У-5,2 Гу).
В) б-хлор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(б-хлор-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (13,3 г) в етанолі (650 мл) додавали дигідрат хлориду олова (Ії) (98,0 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі, осад збирали фільтруванням і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,95 (2Н, с), 6,56 (1Н, д, 9У-8,0 Гц), 6,91 (1Н, д, 9У-7,6 Гц), 7,22 (ІН, с), 10,49 (1Н, с).
С) б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 26.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 0,01 (9Н, с), 0,90 (2Н, т, 9У-8,4 Гц), 3,58 (2Н, т, У-8,0 Гц), 4,09 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 9У-7,6 Гц), 7,34 (1Н, д, У-8,0 Гц), 7,39 (ІН, ше). р) б-хлор-2-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
В атмосфері азоту, до розчину б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-
Зо дигідропіридо(2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону (7,9 г) і триетиламіну (7,63 г) в тетрагідрофурані (150 мл) повільно додавали трифосген (5,98 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 45 7С 2 г, додавали 1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропан-1-амін гідрохлорид (7,72 г) і суміш перемішували при 60 "С протягом ще 12 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,02 (9Н, с), 0,90-1,01 (5Н, м), 1,86-1,92 (2Н, м), 3,65 (2Н, т, 9У-11,2 Гу), 4,68 (2Н, т, У-6,4 Гц), 4,88-4,90 (1Н, м), 5,30 (2Н, д, 9У-4,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 9У-11,2 Гу), 7,19 (2Н, д, 9У-10,8 Гу), 7,35-7,39 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 9У-11,6 Гу), 9,80 (1Н, д, У-9,2 Гц).
Е) б-хлор-2-оксо-М-(1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 26.
МС (АТ): (МАНІ: 429,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 4,64 (2Н, д, 9У-2,0 Гу), 4,85-4,90 (1Н, м), 6,98 (ІН, д, 9-7,6 Гу), 7,17-7,19 (ЗН, м), 7,36 (2Н, д, У-8,4 Гц), 9,81 (1Н, с), 9,96 (ІН, д, У-7,2 Гу).
Приклад 38
М-(1-(4-(1-метил-1Н-піразол-4-ілуфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-5|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 28.
МС (АТ): (МАНІ" 391,2.
Приклад 39 2-оксо-М-(1-(4-(проп-1-ен-2-іл)/феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 28.
МС (АТ): (МАНІ: 351,2.
Приклад 40 бо М-(1-(4-ізопропілфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину /2-оксо-М-(1-(4-(проп-1-ен-2-іл/уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксаміду (46 мг) у метанолі (3 мл) додавали комплекс паладій-вугілля-етилендіамін (15 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню і нерозчинну речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, залишок розчиняли у метанолі (З мл) і додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 905 води, 15 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,195 ТЕА),), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію (і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 353,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (ЗН, т, 9-7,3 Гу), 1,18 (6Н, д, 9У-6,8 Гу), 1,68-1,85 (2Н, м), 2,715-2,94 (1Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,73 (ІН, к, 9-7,0 Гц), 7,09 (1Н, дд, уУ-7,9, 4,9 Гц), 7,15-7,25 (АН, м), 17,91 (1Н, дд, 9-7,9,1,5 Гц), 8,01 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,29 (1Н, д, 9-7,5 Гц), 10,81 (1Н, шо).
Приклад 41
М-(1-(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)уфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-5|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 28.
МС (АТ): (МАНІ: 393,2.
Приклад 42
М-(2-аміно-2-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) аміно (4-"'трифторметокси)феніл)ацетонітрилу гідрохлорид 4-«Трифторметокси)бензальдегід (10 г) розчиняли в 2 М розчині аміак/метанол (105 мл) і додавали тетраіїзопропоксид титану (ІМ) (15,4 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при при цій же самій температурі 10 хв, додавали триметилсиланкарбонітрил (7,83 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім, додавали
Зо насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (20 мл) при охолодженні льодом і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,0 г).
МС (АТ), знайдено: 200,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,91-6,12 (1Н, м), 7,47-7,62 (2Н, м), 7,74-7,95 (2Н, м), 9,61 (ЗН, с).
В) 2-аміно-2-(4-"трифторметокси)феніл)ацетамід
До суміші аміно (4-(трифторметокси)феніл)ацетонітрилу гідрохлориду (З г), карбонату калію (4,92 г) і диметилсульфоксиду (30 мл) додавали 35 95 водний пероксид водню (3,12 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 5 хв. Реакційну суміш додавали до насиченого розсолу і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,15 г).
МС (АТ): (МАНІ: 235,1. б) М-(2-аміно-2-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 410,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 4,28-4,50 (2Н, м), 5,45 (1Н, д, 9У-6,8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,9
Гц), 7,24-7,А41 (4Н, м), 7,51-7,60 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,01 (ІН, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,66 (1Н, д, 3у-6,8 Гц), 10,81 (1Н, с).
Приклад 43
М-(ціано(4-"трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7. 60 МС (АТ): (МАНІ: 392,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 4,46 (2Н, с), 6,30 (1ТН, д, 9У-7,5 Гц), 7,13 (1Н, дд, У-7,9, 4,9 Гц), 7,33 (1Н, дд, 9У-7,9, 1,5 Гц), 7,47 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,93-8,00 (1Н, м), 10,67 (1Н, д, У-7,5 Гц), 10,86 (1Н, с).
Приклад 44 7-ціано-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 2-оксо-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-Б|піразин-7- карбонітрил
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (1,00 г), ціаніду цинку (579 мг) і цинку (81 мг) в М,М-диметилацетаміді (10 мл) додавали ди- трет-бутилфосфінпаладій (0) (126 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 110 70 в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (598 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,01 (9Н, с), 0,97 (2Н, т, 9-10,8 Гц), 3,65 (2Н, т, 9-11,0 Гц), 4,31 (2Н, д, 9-1,6 Гу), 5,34 (2Н, с), 7,57 (1Н, д, У-2,0 Гу), 8,14 (1Н, с).
В) 7-ціано-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 26.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,01 (9Н, с), 0,91-1,00 (5Н, м), 1,84-1,94 (2Н, м), 3,66 (2Н, т, 9-81
Гц), 4,66-4,79 (2Н, м), 4,88 (1Н, к, У-6,9 Гц), 5,29-5,37 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, 9-81 Гу), 7,34 (2Н, д, уУ-8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 9У-2,1 Гу), 8,34 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 10,01 (1Н, д, 9-7,2 Гц). б) 7-ціано-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 25. А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 26.
МС (ІАТ-): (М-НІ 418,0.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,96 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 1,85-1,92 (2Н, м), 4,65-4,75 (2Н, м), 4,87
Зо (ІН, к, уУ-7,6 Гу), 7,17 (2Н, д, 9-8,0 Гц), 7,31-7,34 (2Н, м), 7,36 (1Н, д, У-2,0 Гу), 8,29 (1Н, д, 9У-2,0
Гц), 9,79 (Т1Н, с), 10,18 (1ТН, д, 9У-7,6 Гц).
Приклад 45 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-6-«трифторметил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2-нітроацетамід
Водний розчин нітроетилацетату (45,0 г) в 28 95 аміаку (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду, рН суміші доводили до З використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 5,28 (2Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,86 (1Н, с).
В) З-нітро-6-(трифторметил)піридин-2-ол
До розчину 2-нітроацетаміду (16,9 г) і (ЗЕ)-4-етокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ону (30,0 г) в етанолі (700 мл) повільно додавали етоксид натрію (22,1 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 90 "С 2 г, рН суміші доводили до 2 використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 30 хв. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,5 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,46 (1Н, д, У-8,0 Гц), 8,69 (1Н, д, 9У-8,0 Гц), 11,02 (ІН, шоб).
С) 2-хлор-3-нітро-6-(трифторметил)піридин
До З-нітро-6-«(трифторметил)піридин-2-олу (5,5 г) додавали пентахлорид фосфору (25,0 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 170 "С протягом 2,5 г, охолоджували до кімнатної температури і повільно виливали в лід-вода. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт послідовно промивали насиченим розсолом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,0 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,84 (1Н, д, У-8,1 Гу), 8,38 (1Н, д, 9-81 Гц). бо р) метил М-(б-трифторметил-з-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,81 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, У-5,4 Гу), 7,07 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 8,53 (ІН, ше), 8,62 (1Н, д, У-8,4 Гц).
Е) 6-«трифторметил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он
До розчину метил М-(б-трифторметил-з-нітропіридин-2-іл)гліцинату (3,37 г) в етанолі (75 мл) додавали дигідрат хлориду олова (ІІ) (14,2 г). Реакційну суміш перемішували при 80 "С 2 гі розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, рН розчину доводили до 9 насиченим водним розчином аміаку і нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,04 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз-СОз00) 6 4,19 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 9У-7,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 9У-7,6 Гц).
Е) 2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-6-«трифторметил)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 26.
МС (АТ): (МАНІ 463,1.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,95 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 1,79-1,93 (2Н, м), 4,66-4,75 (2Н, м), 4,85 (ІН, к, У-7,2 Гц), 7,17 (2Н, д, У-8,0 Гц), 7,28 (ІН, д, 9У-8,0 Гу), 7,32-7,36 (ЗН, м), 7,63 (1Н, шо), 10,12 (ІН, д, 927,6 Гу).
Приклад 46 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-6-вініл-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- карбоксамід
До розчину /б-хлор-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду (1,10 г), 2-епотиміл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (539 мг) і (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладію (ІІ) (100 мг) в змішаному розчиннику 1,2- диметоксиетан (15 мл) і вода (5 мл) додавали карбонат цезію (1,67 г) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 4 г в атмосфері азоту використовуючи мікрохвильовку, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно
Зо промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (500 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 421,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,98 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,84-1,94 (2Н, м), 4,70 (2Н, с), 4,90 (1Н, д,
У7,2 Гу), 5,41 (1Н, д, 9У-10,8 Гу), 5,91 (1Н, д, 9У-17,1 Гц), 6,68 (1Н, дд, 9У-17,4, 7,8 Гу), 6,98 (1Н, д, 9-81 Гу), 7,16-7,22 (ЗН, м), 7,37 (2Н, д, У-8,4 Гу), 10,14 (1Н, с), 10,54 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 47 б-бензил-2-оксо-М-(1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До розчину /б-хлор-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду (420 мг), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (181 мг) і (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладію (ІІ) (50 мг) в змішаному розчиннику 1,2- диметоксиетан (15 мл) і вода (5 мл) додавали карбонат цезію (645 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 40 хв в атмосфері азоту використовуючи мікрохвильовку, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18,
Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (100 мг).
МС (АТ): (МАНІ 485,2.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,88 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,60-1,68 (2Н, м), 4,07 (2Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,80 (1Н, д, 9-7,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,08-7,19 (8Н, м), 7,25-7,34 (2Н, м), 9,69 (1Н, с), 10,34 (1Н, д, 9-7,5 Гу).
Приклад 48 2-оксо-М-(1-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину /-М-(1-(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілуфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- бо БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду (42,5 мг) у метанолі (З мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить
50 95 води, 15 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 Фо
ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (27,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ 395,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,85 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,52-1,86 (6Н, м), 2,62-2,82 (1Н, м), 3,34- 3,50 (2Н, м), 3,86-4,00 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,74 (ІН, к, У-6,9 Гу), 7,09 (1ТН, дд, 9У-7,9, 4,9 Гц), 7,15-7,28 (4Н, м), 7,31 (1Н, дд, 9У-7,7, 1,7 Гу), 8,01 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гу), 10,29 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,80 (1Н, ше).
Приклад 49
М-(1-(б-метоксипіридин-3-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) б-метоксинікотинонітрил
До розчину б-хлорнікотинонітрилу (10,0 г) у метанолі (100 мл) додавали метоксид натрію (7,80 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 4,00 (ЗН, с), 6,83 (1Н, дд, У-8,8, 0,8 Гц), 7,78 (1Н, дд, уУ-8,6, 2,4
Гц), 8,50 (ТН, д, 9У-1,4 Гц).
В) 6-метоксинікотинова кислота
До розчину б-метоксинікотинонітрилу (5,00 г) в етанолі (100 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду калію (20 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 2 гі розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду, рН суміші доводили до 4-5 2 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4.2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,92 (ЗН, с), 6,86-6,92 (1Н, м), 8,11-8,15 (1Н, м), 8,73 (1ІН, д, 9У-2,0 ГЦ), 13,0 (1Н, с).
С) М, б-диметокси-М-метилнікотинамід
До розчину б-метоксинікотинової кислоти (4,2 г) і М-метоксиметиламіну гідрохлориду (3,8 г) в дихлорметані (100 мл) додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (7,6 г) і 4-диметиламінопіридину (0,32 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, додавали М,М-діїзопропілетиламін (10,0 г) ії суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,6 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 3,58 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 3,98 (ЗН, с), 6,72-6,77 (1Н, м), 7,97-8,00 (ІН, м), 8,62-8,65 (1Н, м). р) 1-(6-метоксипіридин-3-іл)пропан-1-он
До розчину М, б6-диметокси-М-метилнікотинаміду (3,6 г) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали
З М розчин етилмагнійбромід/тетрагідрофуран (18 мл) при -40 "С. Реакційну суміш перемішували при тій же самій температурі 2 г, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,9 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 1,23 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 2,95 (2Н, к, 9-72 Гу), 4,00 (ЗН, с), 6,78 (ІН, дд,9-8,4,0,4 Гц), 8,15 (1Н, дд, уУ-8,8, 2,4 Гц), 8,80 (1Н, д, У-2,4 Гу).
Е) 1-(6-метоксипіридин-3-іл)/пропан-1-амін
До розчину 1-(6-метоксипіридин-З-ілупропан-1-ону (2,9 г) в етанолі (50 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (1,5 г) і триетиламін (2,1 г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі, і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину одержаної твердої речовини (800 мг) у метанолі (10 мл) додавали нікель Ренея (160 мг). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З г в атмосфері водню (50 фунтів/дюйм), нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат концентрували при бо пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (600 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 0,76 (ЗН, т, 9У-7,6 Гу), 1,45-1,61 (2Н, м), 3,35 (2Н, шс), 3,64- 3,67 (ІН, м), 3,81 (ЗН, с), 6,74 (1Н, дд, 9У-13,6, 8,4 Гу), 7,67 (1Н, дд, У-8,4, 2,4 Гц), 8,03 (1Н, дд, у-8,4, 2,0 Гц).
Е) М-(1-(6-метоксипіридин-3-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину 1-(6-метоксипіридин-3-іл)упропан-1-аміну (100 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксилат (223 мг/г) і триетиламін (181 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,195 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (80 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 342,1. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,97 (ЗН, т, 9-7,5 Гу), 1,83-1,95 (2Н, м), 3,92 (ЗН, с), 4,62-4,75 (2Н, м), 4,87 (ІН, к, д, 9-7,2 Гу), 6,72 (1ТН, д, У-8,4 Гу), 6,99 (1ТН, дд, 9-7,8, 5,1 Гц), 7,20 (1Н, дд, 9-78, 1,5 Гу), 7,55 (1Н, дд, У-8,7, 2,4 Гу), 8,00 (1Н, дд, 9-4,8, 1,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 9У-2,7 Гц), 9,16 (1Н, с), 10,40 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 50
М-(1-(5-метоксипіримідин-2-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 5-метоксипіримідин-2-карбонітрил
До розчину 2-хлор-5-метоксипіримідину (4,4 г) і 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (6,7 г) в змішаному розчиннику диметилсульфоксид (114 мл) і вода (18 мл) додавали ціанід калію (4,00 г). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 5 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,5 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 4,02 (ЗН, с), 8,47 (2Н, с).
Зо В) 1-(5-метоксипіримідин-2-іл)пропан-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу
ЗО.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,25 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 3,23 (2Н, к, У-7,2 Гу), 4,02 (ЗН, с), 8,53 (2Н, с).
С) М-бензил-1-(5-метоксипіримідин-2-іл)пропан-1-амін
До розчину 1-(5-метоксипіримідин-2-іл)упропан-1-ону (500 мг) і бензиламіну (308 мг) в 1,2- дихлоретані (10 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (953,5 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 25 "С, додавали дихлорметан і промивали насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (700 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,85 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 1,77-1,83 (2Н, м), 3,61 (2Н, дд, 9У-15,3, 12,9
Гу), 3,82 (1Н, т, У-6,6 Гу), 3,94 (ЗН, с), 7,20-7,36 (5Н, м), 8,40 (2Н, с). р) 1-(5-метоксипіримідин-2-іл)упропан-1-амін
До розчину М-бензил-1-(5-метоксипіримідин-2-іл)пропан-1-аміну (700 мг) у метанолі (10 мл) додавали 10 9о паладій-вугілля (містить 50 95 води, 100 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г в атмосфері водню (20 фунтів/дюйм), нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (500 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,92 (ЗН, т, 97,5 Гу), 1,69-1,79 (2Н, м), 3,94 (ЗН, с), 3,92-4,02 (1Н, м), 8,38 (2Н, с).
Е) М-(1-(5-метоксипіримідин-2-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (М-АНІ" 343,2.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 0,95 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,96-2,09 (2Н, м), 3,91 (ЗН, с), 4,60 (2Н, к, 3-18,0 Гщ), 5,17 (ІН, к, 9У-6,8 Гу), 6,95-6,98 (1Н, дд, 9У-8,0, 4,8 Гц), 7,14 (1Н, дд, 9У-7,6, 1,6 Гу), 8,03 (1Н, дд, 9-4,8, 1,6 Гц), 8,40 (2Н, с), 9,46 (1Н, с), 10,63 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 51 б-етил-2-оксо-М-(1-(4-"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- 60 карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як в Прикладі 29.
МС (АТ): (МАНІ: 423,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 0,97 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,27 (ЗН, т, 9-7,6 Гц), 1,83-1,93 (2Н, м), 2,711-2,717 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,87-4,92 (1Н, м), 6,82 (1Н, д, У-7,6 Гц), 7,13-7,18 (ЗН, м), 7,33-7,37 (2Н, м), 9,91 (1Н, с), 10,65 (1Н, д, 9У-7,6 Гц).
Приклад 52 б-метокси-2-оксо-ІМ-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(6б-метокси-3-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину етил М-(б-хлор-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,50 г) у метанолі (40 мл) додавали метоксид натрію (469 мг). Реакційну суміш перемішували при 70 "С 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,4 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,67 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,29 (2Н, д, 9У-6,0 Гц), 6,22 (1Н, т, у-4,4 Гу), 8,34 (1Н, д, уУ-8,8 Гц), 9,11 (1Н, с).
В) б-метокси-2-оксо-М-(1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До розчину метил М-(6-метокси-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,40 г) в етанолі (40 мл) додавали дигідрат хлориду олова (ІІ) (8,00 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С ї розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (9,4 г), 6- метокси-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он. До розчину неочищеного продукту (4,00 г), 6- метокси-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону ії М,М-діїзопропілетиламіну (10 мл) в тетрагідрофурані (100 мл) повільно додавали трифосген (602 мг) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 45 "С 2 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і додавали 1-(4-(трифторметокси)феніл)пропан- 1-аміну гідрохлорид (602 мг). Суміш перемішували протягом ночі при 65 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом
Зо натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (90 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 425,1. "Н 'ЯМР (400 МГц, СОС») б 0,97 (ЗН, т, У-7,6 Гц), 1,82-1,91 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 4,56-4,68 (2Н, м), 4,85-4,90 (1Н, м), 6,46 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,16-7,22 (ЗН, м), 7,36 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 9,61 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 9,64 (1Н, с).
Приклад 53
М-(1-(4-(циклопропілметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) трет-бутил (1-(4-(циклопропілметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил (1-(4-гідроксифеніл)пропіл)укарбамату (303 мг), циклопропілметанолу (104 мг) і трибутилфосфіну (394 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали 1,1'- (азодикарбоніл)дипіперидин (457 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і додавали гексан. Твердий осад відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (292 мг).
МС (АТ): МАНІ" 306,2.
В) М-(1-(4--"циклопропілметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину гідрохлориду (217 мг) (одержаного З трет-бутил (1-(4- (циклопропілметокси)феніл)пропіл)укарбамату (292 мг) таким же самим чином як і на Стадії Е
Прикладу 18) в М,М-диметилацетаміді (б мл) додавали 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат (282 мг) і триетиламін (0,456 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з етилацетат/метанол, збирали фільтруванням і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (136 мг).
МС (АТ): (МАНІ 381,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,20-0,37 (2Н, м), 0,48-0,64 (2Н, м), 0,83 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,09- 1,32 (1Н, м), 1,64-1,88 (2Н, м), 3,77 (2Н, д, У-6,8 Гц), 4,41 (2Н, д, 9У-0,8 Гц), 4,70 (1Н, к, У-7,0 Гу), 6б,81-6,93 (2Н, м), 7,09 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,9 Гц), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, дд, 9У-7,9, 1,5 Гц), 7,99 (ІН, дд, У-4,9, 1,5 Гу), 10,23 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,80 (1Н, с).
Приклад 54 2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметил)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) М-гідрокси-1-(4-«'трифторметил)феніл)пропан-1-імін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,06-1,23 (ЗН, м), 2,54-2,90 (2Н, м), 7,47-7,78 (4Н, м), 8,14-8,53 (ІН, м).
В) 1-(4-«трифторметил)феніл)пропан-1-амін
До розчину М-гідрокси-1-(4--трифторметил)феніл)пропан-1-іміну (2,15 г) в етанолі (100 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію-вугілля (200 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (988 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,87 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,62-1,77 (2Н, м), 3,89 (1Н, т, У-6,8 Гу), 7,44 (2Н, д, 9-7,9 Гу), 7,58 (2Н, д, 9-7,9 Гц). б) 2-оксо-М-(1-(4--трифторметил)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|(2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 379,2. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,89 (2Н, квін, 9У-7,3 Гц), 4,67 (2Н, с), 4,93 (ІН, к, У-6,8 Гц), 7,01 (1Н, дд, 9-7,7, 5,1 Гу), 7,19 (1Н, дд, 9У-7,5, 1,5 Гу), 7,44 (2Н, д, У-8,3 Гц), 7,58 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 8,01 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гу), 9,16 (1Н, шс), 10,48 (1Н, д, У-7,2 Гу).
Приклад 55 2-оксо-М-(піридин-2-іл)(4-«"«трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) М-метокси-М-метилпіридин-2-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу
З1.
МС (АТ): (МАНІ: 167,1.
В) піридин-2-іл(4--трифторметокси)феніл)метанон
До розчину М-метокси-М-метилпіридин-2-карбоксаміду (2,7 г) в тетрагідрофурані (60 мл) додавали 0,5 М розчин (4-(трифторметокси)фенілмагнійбромід/тетрагідрофуран (32,5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,69 г).
МС (АТ): (МАНІ: 268,0.
С) 1-(піридин-2-іл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)метанаміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях С-Е Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ 269,0. р) 2-оксо-М-(піридин-2-іл)(4-«"трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ. 444 2. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,53-4,74 (2Н, м), 6,25 (1Н, д, 9У-6,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, 9-7,9, 4,9
Гу, 7,09-7,25 (4Н, м), 7,29 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 7,43-7,53 (2Н, м), 7,66 (1Н, тд, 9У-7,7, 1,9 Гц), 8,08 (ІН, дд, У-5,1,1,7 Гц), 8,64 (1Н, дд, 9У-4,9, 0,8 Гу), 9,24 (ІН, ше), 11,41 (1Н, д, 9У-6,8 Гц).
Приклад 56
М-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)(4-«"-трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід бо А) (3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)(4-"-трифторметокси)феніл)метанон
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31 і Стадії В Прикладу 55.
МС (АТ): (МАНІ" 286,0.
В) 1-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-М-гідрокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)метанімін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ 301,1.
С) 1-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)метанамін
До розчину 1-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-М-гідрокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)метаніміну (460 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали 1,1 М розчин комплекс боран-тетрагідрофуран/тетрагідрофуран (4,18 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С в атмосфері азоту, додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім, до реакційної суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (398 мг).
МС (АТ), знайдено: 270,1. р) М-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)(4--трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 462,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,12 (ЗН, с), 2,38 (ЗН, с), 4,62-4,83 (2Н, м), 6,25 (1Н, д, 9У-8,3 Гу), 7,02 (ІН, дд, 9-7,7, 5,1 Гц), 7,15-7,23 (ЗН, м), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,91 (1ІН, дд, 9У-5,1,1,3 Гу), 8,38 (ІН, ше), 10,79 (1Н, д, У-8,3 Гу).
Приклад 57
М-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)(4-«трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2, 3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадії В Прикладу 55, Стадіях С-Е Прикладу 1 і Стадії С Прикладу 7.
Коо) МС (АТ): (МАНІ 447 2. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) б 3,86 (ЗН, с), 4,60-4,77 (2Н, м), 6,18 (ІН, д, 9У-7,2 Гц), 6,99 (1Н, дд, у-7,7, 5,1 Гу), 7,08-7,24 (4Н, м), 7,33-7,48 (ЗН, м), 7,94 (1Н, д, У-4,9 Гц), 9,00 (1Н, шс), 10,68 (1Н, д, 9-7,5 Гц).
Приклад 58
М-(2-(диметиламіно)-1-(4-«'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (ціано(4-(трифторметокси)феніл)метил)карбамат
До розчину аміно (4-"'трифторметокси)феніл)ацетонітрилу гідрохлориду (З г) і триетиламіну (3,31 мл) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (3,03 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали ще ди-трет-бутилдикарбонат (500 мг) при кімнатній температурі і суміш перемішували 2 дні.
Реакційну суміш фільтрували через шар силікагелю і елюювали етилацетатом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,14 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,49 (9Н, с), 5,01-5,24 (1Н, м), 5,82 (1Н, шс), 7,22-7,34 (2Н, м), 7,49-7,60 (2Н, м).
В) трет-бутил (2-аміно-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину хлориду кобальту (І) (328 мг) і трет-бутил (ціано(4- (трифторметокси)феніл)метил)карбамату (400 мг) у метанолі (8 мл) додавали боргідрид натрію (478 мг) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували 40 хв при охолодженні льодом, додавали 1 М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (5 мл), нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (360 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 321,1.
С) трет-бутил (2-(диметиламіно)-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-аміно-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамату (180 мг) і 37 95 водного розчину формальдегіду (109 мг) у метанолі (5 мл) додавали комплекс боран-2-піколін бо (180 мг) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту, додавали 1 М хлорводневу кислоту (5 мл) при кімнатній температурі і суміш перемішували при при цій же самій температурі 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (118 мг).
МС (АТ): (МАНІ 349,1. р) ме,Ме-диметил-1-(4-(трифторметокси)феніл)етан-1,2-діаміну дигідрохлорид
До трет-бутил (2-(диметиламіно)-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)укарбамату (117 м/г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (128 мг).
МС (АТ), знайдено: 249,1.
Е) М-(2-(диметиламіно)-1-(4-"-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 424,1.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,20 (6Н, с), 2,35-2,78 (2Н, м), 4,29-4,52 (2Н, м), 4,89 (1Н, шо), 7,10 (1Н, дд, 9У-7,5, 4,9 Гц), 7,25-7,35 (ЗН, м), 7,45 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,99 (1ТН, дд, 9-4,9, 1,9 Гу), 10,38 (1Н, д, 9У-6,0 Гу), 10,81 (1Н, с).
Приклад 59
М-(2-(метилсульфаніл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2--«метилсульфаніл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 2-бром-1-(4-«трифторметокси)феніл)етанону (5 г) в тетрагідрофурані (150 мл) додавали тіометоксид натрію (1,24 г) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, фільтрували через шар силькагелю МН і елюювали етилацетат/гексан. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,23 г).
Коо) ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ»з) 6 2,14 (ЗН, с), 3,74 (2Н, с), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,99-8,10 (2Н, м).
В) 2-(метилсульфаніл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанамін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1 і
Стадії С Прикладу 56.
МС (АТ), знайдено: 235,0. б), М-(2-(метилсульфаніл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 427,1.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 2,05 (ЗН, с), 2,97 (2Н, д, 9У-6,0 Гу), 4,69 (2Н, с), 5,24 (1Н, к, У-6,4
Гу), 7,01 (1Н, дд, 9У-7,7, 5,1 Гц), 7,12-7,25 (ЗН, м), 7,34-7,46 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, 9-4,9, 1,5 Гц), 9,55 (ІН, ше), 10,76 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).
Приклад 60
М-(2-(метилсульфоніл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину М-(2-(метилсульфаніл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (54,0 мг) в етилацетаті (10 мл) додавали 3- хлорпербензойну кислоту (68,7 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію і суміш перемішували 5 хв. Потім, до реакційної суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з гексан/«етилацетат, збирали фільтруванням і промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (38,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 459 2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,91 (ЗН, с), 3,63 (1Н, дд, 9У-14,7, 4,5 Гц), 4,00 (1Н, дд, 9У-14,5, 9,2 Гу), 4,26-4,56 (2Н, м), 5,46 (1Н, тд, 9У-8,5, 3,8 Гц), 7,11 (1ІН, дд, 9У-7,9, 4,9 Гу), 7,30 (1Н, дд, 9-7,9, 1,5 Гц), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, 9У-4,9, 1,5 Гц), 10,62 (1Н, д, 9У-7,9
Гц), 10,82 (1Н, с). 60 Приклад 61
М-(1-(5-метоксипіридин-2-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил 5-метоксипіридин-2-карбоксилат
До розчину 2-бром-5-метоксипіридину (21 г) і триетиламіну (55 г) в змішаному розчиннику
М,М-диметилформамід (100 мл) і метанол (100 мл) додавали 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан (7,0 г) ії ацетат паладію (ІІ) (3,6 г). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 г в атмосфері монооксиду вуглецю (5,0 МПа), розводили етилацетатом і суміш промивали насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,2 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,93 (ЗН, с), 3,99 (ЗН, с), 7,25-7,29 (1Н, м), 8,12 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 8,40 (1Н, д, 9У-3,0 Гц).
В) 5-метоксипіридин-2-карбонова кислота
До розчину метил 5-метоксипіридин-2-карбоксилату (4,0 г) у метанолі (50 мл) додавали розчин моногідрату гідроксиду літію (5,0 г) у воді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, рН суміші доводили до 4-5 2 М хлорводневою кислотою і осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,93 (ЗН, с), 7,49-7,51 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, 9-7,2 Гц), 8,36 (1Н, д, 9-2,8 Гу), 12,85 (1Н, с). б) М-(1-(5-метоксипіридин-2-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях С-Е Прикладу 49 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 342,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,79 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 1,77-1,85 (2Н, м), 3,81 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 4,82 (1Н, к, У-6,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 9У-8,0, 5,2 Гц), 7,28-7,36 (ЗН, м), 8,00 (1ТН, д, 9У-4,0 Гу), 8,26 (ІН, д, У-2,8 Гу), 10,35 (1Н, д, 9У-7,6 Гц).
Приклад 62 б-ціано-2-оксо-М-(1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)-
Ко) карбоксамід
А) б-ціано-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)ме- тил)-2,3-дигідропіридо(2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину б-хлор-2-оксо-М-(1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (1,00 г), ціаніду цинку (126 мг) і цинку (200 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) (100 мг) ї 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен (100 мгГг).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 6 г в атмосфері азоту, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (320 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,00 (9Н, с), 0,92-1,00 (5Н, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 3,61-3,67 (2Н, м), 4,66-4,78 (2Н, м), 4,85-4,90 (1Н, м), 5,30-5,38 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, У-8,4 Гу), 7,36 (2Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 9-84 Гу), 7,74 (1Н, д, У-8,4 Гц), 9,82 (1Н, д, 9-7,6 Гц).
В) б-ціано-2-оксо-М-(1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До // 6-ціано-2-оксо-М-(1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)ме- тил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (320 мг) додавали трифтороцтову кислоту (3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 Фо
ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію (і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (110 мгГг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 418,2.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,94 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 1,76-1,84 (2Н, м), 4,34-4,43 (2Н, м), 4,80- 4,85 (2Н, м), 7,31-7,36 (ЗН, м), 7,48 (2Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 9У-8,0 Гц), 9,59 (1Н, д, 9-7,2 Гу), (510) 11,27 (1Н, с).
Приклад 63 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 20 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/оетилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ: 338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), розчин нагрівали із зворотнім холодильником 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ): (МАНІ 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/тетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на
Зо силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): МАНІ" 406,0. р) 2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 2-бром-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етанону (6,12 г) у метанолі (150 мл) додавали карбонат срібла (І) (7,75 г) і комплекс трифторид бору:діетиловий етер (3,29 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 20 г, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,78 г).
МС (АТ): (МАНІ" 235,1.
Е) 2-метокси-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлорид
До розчину 2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанону (4,78 г) в етанолі (120 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (2,84 г) і триетиламін (5,69 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5,5 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт, М-гідрокси-2- метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанімін. До розчину одержаного неочищеного продукту в етанолі (160 мл) додавали 10 9о паладій-вугілля (містить 50 9о води, 350 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До розчину залишку в етилацетаті (10 мл) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (100 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок промивали діізопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4.2 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 3,34 (ЗН, с), 3,58-3,74 (2Н, м), 4,58 (1Н, дд, 9-6,6, 5,5 Гу), 7,46 (2Н, д, У-8,7 Гу), 7,65 (2Н, д, У-8,3 Гц), 8,57 (ЗН, шоб).
ЕР) 7-йод-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2-«триметилсиліл)еток- си)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (1,11 г) в тетрагідрофурані (42,0 мл) додавали розчин біс(трихлорметил)карбонат (647 мг) в тетрагідрофурані (6,30 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Операцію (додавання тетрагідрофурану і наступне упарювання) повторювали тричі. Залишок розводили тетрагідрофураном (21,0 мл) і суміш додавали до суміші 2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлориду (889 мг) і триетиламіну (1,15 мл) в тетрагідрофурані (14,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С їі розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат, послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,17 г).
МС (АТ: (МАНІ: 667,1. (Є); 7-гідрокси-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2-«триметилси- лілуетокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2-(триметил- силіл)уетокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксаміду (100 МГ), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолану (79,0 мг) і ацетату калію (60,7 мг) в М,М- диметилформаміді (1,50 мл) додавали (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій (ІІ) (11,2 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С в атмосфері аргону, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (100 мг), М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2- оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід. До розчину одержаного неочищеного продукту (100 мг) в тетрагідрофурані (1,50 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію (0,300 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хв і додавали 3595 водний пероксид водню (53,0 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г, до неї додавали льодяну воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (43,3 мг).
МС (АТ: (МАНІ: 5572.
Н 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-(2-(триметилси- лілуетокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-гідрокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (43,3 мг) в
М,М-диметилформаміді (1,00 мл) додавали карбонат калію (10,8 мг) і йодметан (7,33 мкл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (28,6
МГ).
МС (АТ: (МАНІ 571,2.
І) 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2-«триметил- силіл)уетокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (28,6 мг) додавали трифтороцтову кислоту (0,710 мл) і воду (79,5 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М.М-диметилформаміді (1,35 мл) і додавали 8 М розчин аміак/метанол (270 мкл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,8 мг).
МС АТ МАНІ 441,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,54-3,68 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,30-4,49 (2Н, м), 4,98-5,11 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 9-26 Гі), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,40-7,52 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, уУ-2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,76 (1Н, шс).
Приклад 64 7-метокси-М-((15)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (200 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІВАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється РаїсеІ Спетіса! Іпдивігіе5, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол - 860/140) ії кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (78,3 мГг).
МС АТ МАНІ 441,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,52-3,70 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,26-4,52 (2Н, м), 4,97-5,13 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 9-26 Гу), 7,32 (2Н, д, У9-8,3 Гц), 7,46 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 92,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 9-7,5 Гц), 10,77 (1Н, шо).
Приклад 65 7-метокси-М-((1 В)-2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (200 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол - 860/140) і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (60,0 мгГг).
МС АТ МАНІ 441,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,53-3,67 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,27-4,51 (2Н, м), 4,96-5,16 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 9-3,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 928,3 Гу), 7,41-7,54 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, У-2,6
Гц), 10,02 (1Н, д, У-7,2 Гу), 10,76 (1Н, шоб).
Приклад 66
М-(1-(3З-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 20 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/оетилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ" 338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ): (МАНІ: 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/тетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): (МАНІ: 406,0.
В) З-фтор-М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензамід
До розчину /З-фтор-4-(трифторметокси)бензойної кислоти (20,0 г), М, о- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (10,5 г) і триетиламіну (24,9 мл) в М,М-диметилформаміді (300 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (16,4 г) і гідрохлорид 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (20,5 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,9 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,38 (ЗН, с), 3,56 (ЗН, с), 7,30-7,42 (1Н, м), 7,51-7,65 (2Н, м).
Е) 1-(3-фтор-4-"трифторметокси)феніл)етанон
До розчину /3-фтор-М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензаміду (3,52 г) в тетрагідрофурані (60 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (39,5 мл) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 гі виливали в насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,33 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,62 (ЗН, с), 7,68-7,80 (1Н, м), 7,86-7,96 (1Н, м), 8,04 (1Н, дд, 3-11,0,21 Гу).
Е) 2-бром-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)етанону (4,51 г) в оцтовій кислоті (50 мл) повільно додавали розчин брому (1,12 мл) в оцтовій кислоті (5 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1,5 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,01 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 4,99 (2Н, с), 7,73-7,84 (1Н, м), 7,92-8,00 (1Н, м), 8,12 (1Н, дд, 9-11,0,2,0 Гу).
С) 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанон
До розчину 2-бром-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)етанону (6,01 г) у метанолі (60 мл) додавали карбонат срібла (І) (7,53 г) і комплекс трифторид бору:діетиловий етер (3,10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 г в атмосфері азоту, нерозчинну речовину відфільтровували і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали етилацетат і розсол. Твердий осад відфільтровували і органічний шар і водний шар фільтрату розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,57 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,36 (ЗН, с), 4,81 (2Н, с), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,83-7,92 (1Н, м), 8,01 (ІН, дд, 9У-10,9, 2,3 Гц).
Н) 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанаміну гідрохлорид
До суміші 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанону (3,57 г) і гідроксиламіну гідрохлориду (2,01 г) в етанолі (50 мл) додавали триєетиламін (3,р99 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (3,89 г), 1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-М-гідрокси-2-метоксиетанімін. До розчину одержаного неочищеного продукту (3,89 г) в етанолі (60 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію-вугілля (1,00 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (10 мл), і додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (10 мл).
Розчинник упарювали при пониженому тиску і твердий осад промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,86 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,32 (ЗН, с), 3,60-3,78 (2Н, м), 4,53-4,66 (1Н, м), 7,46-7,55 (1Н, м), 7,62-7,84 (2Н, м), 8,70 (ЗН, шо).
І) М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-йод-2-оксо-1-((2- бо (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (1,00 г) в тетрагідрофурані (37,4 мл) повільно додавали розчин біс(трихлорметил)карбонату (586 мг) в тетрагідрофурані (5,60 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом З г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран і розчинник упарювали при пониженому тиску. Операцію (додавання тетрагідрофурану і наступне упарювання) повторювали тричі. Залишок розводили тетрагідрофураном (18,7 мл) і суміш повільно додавали до суміші 1-(3-фтор-4--трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанаміну гідрохлориду (858 мі) і триєтиламіну (1,04 мл) в тетрагідрофурані (12,4 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С ї розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,58 г).
МС (АТ): (МАНІ 685,1.
У) М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-гідрокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (1,58 г), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолану (1,19 г) і ацетату калію (935 мг) в М,М- диметилформаміді (23,1 мл) додавали (1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій (І) (173 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С в атмосфері аргону, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи онеочищений продукт (2,02. г), М-(1-(З-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід. До розчину одержаного неочищеного продукту (2,02 г) в тетрагідрофурані (29,6 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію (5,91 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 020
Зо протягом 30 хв і додавали 3595 водний пероксид водню (1,04 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г ії до неї додавали льодяну воду. Суміш підкислювали використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,24 г).
МС (АТ: (МаНІ: 575,2.
Кк) М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину М-(1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-гідрокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (1,24 г) в М,М- диметилформаміді (27,7 мл) додавали карбонат калію (300 мг) і йодметан (204 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (646
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 589,2.
ІЩ) М-(1-(З-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (646 мг) додавали трифтороцтову кислоту (15,8 мл) і воду (1,77 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (30,1 мл) і додавали 8 М розчин аміак/метанол (5,91 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (402 мг). 60 МС (АТ): (МАНІ: 459,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,29 (ЗН, с), 3,54-3,70 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,29-4,49 (2Н, м), 5,00-5,13 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 9У-2,6 Гу), 7,29 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, У-2,6
Гц), 10,01 (1Н, д, У-7,5 Гу), 10,76 (1Н, шоб).
Приклад 67-І
М-(1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (388 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіе5, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол - 860/140), і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (139 мг) як кристали.
МС (АТ): (МАНІ: 459,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,29 (ЗН, с), 3,55-3,70 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,28-4,51 (2Н, м), 4,99-5,14 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 9-3,0 Гц), 7,29 (1Н, д, 928,7 Гу), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, У-2,6
Гу), 10,02 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,76 (1Н, шс).
Приклад 67-1Ї
М-(1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) етил (5-бромпіридин-3-ілукарбамат
До суміші 5-бромпіридин-3-аміну (35,4 г) і піридину (19,8 мл) в тетрагідрофурані (600 мл) повільно додавали етилхлорформіат (23,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діізопропіловий етер (400 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і одержану тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,0 г).
МС (АТ: (МАНІ 245,1.
В) етил (5-бром-2-нітропіридин-3-іл)укарбамат
Зо До розчину етил (5-бромпіридин-3-іл)укарбамату (19,0 г) в конц. сірчаній кислоті (37,2 мл) повільно додавали азотну кислоту, що димить, (26,1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш повільно виливали на лід, рН суміші доводили до 9 використовуючи 28 95 водний аміак і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат/гексан, суміш перемішували 15 хв, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали гексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,9 г).
МС (АТ: (МаеНІ 290,1.
С) 5-метокси-2-нітропіридин-3-амін
До розчину етил (5-бром-2-нітропіридин-З-іл)укарбамату (31,1 г) у метанолі (900 мл) додавали 28 95 розчин метоксид натрію/метанол (83,0 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 4 г в атмосфері азоту і розчинник упарювали до приблизно 150 мл при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і розчинник упарювали до приблизно 100 мл при пониженому тиску. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,6 г).
МС (АТ): (МАНІ: 170,2. р) 2-хлор-М-(5-метокси-2-нітропіридин-3-іл)ацетамід
До розчину 5-метокси-2-нітропіридин-3З-аміну (24,7 г) в М,М-диметилформаміді (740 мл) повільно додавали розчин хлорацетилхлориду (23,2 мл) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 70.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер/гексан і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали діізопропіловий етер/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (34,1 г).
МС (АТ: (МаНІ: 246,0.
Е) М-(2-аміно-5-метоксипіридин-3-іл)-2-хлорацетамід
Суміш 2-хлор-М-(5-метокси-2-нітропіридин-3-іл)луацетаміду (34,1 г), хлориду амонію (44,6 г), заліза (27 1 г), етанолу (823 мл) і води (206 мл) перемішували 75 "С протягом 40 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран (500 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (300 мл) і реакційну суміш перемішували 15 хв.
Нерозчинну речовину відфільтровували через Целіт і до фільтрату додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер/гексан, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діїзопропіловий етер/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,3 г).
МС (АТ: (МАНІ: 216,1.
Е) бензил (3-((хлорацетил)аміно)-5-метоксипіридин-2-іл/укарбамат
До суміші М-(2-аміно-5-метоксипіридин-3-іл)-2-хлорацетаміду (2,74 г) і піридину (5,14 мл) в тетрагідрофурані (85 мл) повільно додавали бензилхлорформіат (2,72 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, додавали етилацетат і суміш промивали сумішшю водного розчину гідрокарбонату натрію і розсолу. Органічний шар знову промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,79 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,82 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,43 (5Н, м), 7,87 (ІН, д, У-3,0 Гу), 7,95 (1Н, д, У-2,6 Гц), 9,46 (1Н, с), 9,64 (1Н, с).
С) бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До розчину бензил (3-((хлорацетил)аміно)-5-метоксипіридин-2-іл)укарбамату (200 мг) в М,М- диметилформаміді (11 мл) додавали карбонат цезію (279 мг) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (115 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,81 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 9-26 Гц), 7,21-1,43 (БН, м), 7,84 (1Н, д, У-2,6 Гц), 10,72 (1Н, с).
Н) 7-метокси-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)-карбоксилату (0,722 г) в тетрагідрофурані (46,1 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 0,049 г) ії реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 г в атмосфері водню.
До реакційної суміші додавали метанол при 50 "С до розчинення твердого осаду, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,380 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 3,68 (ЗН, с), 3,82 (2Н, д, 9У-1,9 Гу), 6,32 (1Н, с), 6,66 (1ТН, д, 9-26 Гц), 7,37 (1Н, д, уУ-2,6 Гц), 10,32 (1Н, с).
І) М, 2-диметокси-М-метилацетамід
До суміші М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (24,7 г) і карбонату калію (63,7 г) у ацетонітрилі (330 мл) додавали 2-метоксиацетилхлорид (25,0 г) при температурі 10 "С або нижче. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок переганяли (темпепратура кипіння: 60 "С/0,8 КПа), одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,8 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,20 (ЗН, с), 3,47 (ЗН, д, 9У-0,8 Гц), 3,69 (ЗН, с), 4,22 (2Н, с).
У) 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанон
До суміші 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензолу (25,0 г) і М, 2-диметокси-М- метилацетаміду (15,4 г) в тетрагідрофурані (400 мл) повільно додавали 1,6 М розчин н- бутиллітій/гексан (72,4 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хв в атмосфері азоту і нейтралізували 0,1 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,7 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,50 (ЗН, с), 4,63 (2Н, с), 7,42 (1Н, ааа, 9-86, 7,3, 1,5 Гц), 7,75- 7,81 (ІН, м), 7,83 (1Н, дд, 9У-10,2,1,9 Гу).
К) 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-М-гідрокси-2-метоксиетанімін
До розчину 1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанону (7,56 г) в етанолі (250 бо мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (4,17 г) і триетиламін (8,36 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,88 г).
МС (АТ): (МАНІ 268,0.
У) трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)карбамат
До розчину 1-(3-фтор-4-«-трифторметокси)феніл)-М-гідрокси-2-метоксиетаніміну (7,88 г) в етанолі (200 мл) додавали 10 9о паладій-вугілля (містить 50 9о води, 1,00 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До тетрагідрофуранового розчину (200 мл) залишку додавали ди-трет-бутилдикарбонат (7,53 мл) і триетиламін (6,17 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,25 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,42 (9Н, шо), 3,35 (ЗН, с), 3,49-3,67 (2Н, м), 4,78 (1Н, шо), 5,34 (ІН, шо), 7,08-7,29 (ЗН, м).
М) трет-бутил ((15)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)карбамат
Рацемічний трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)карбамат (12,48 г) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АЮ, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОЮаїсе! СПпетіса! Іпаивігіє5, Її4., Рухома фаза: гексан/«етанол - 950/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (5,73 г).
МС (АТ), знайдено: 254,0.
М) (15)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанаміну гідрохлорид
Суміш трет-бутил ((15)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)карбамату (5,73 г) і 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (100 мл) перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом З г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,22 г).
МС (АТ), знайдено: 254,0. о) М-(15)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суміші /7-метокси-3,4-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (2,49 г) і М М- діззопропілетиламіну (7,13 мл) в тетрагідрофурані (120 мл) повільно додавали 4- нітрофенілхлорформіат (3,64 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали дізопропіловий етер (200 мл) і насичений розсіл (150 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і діїізопропіловим етером, одержуючи 4-нітрофеніл 7-метокси- 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксилат (4,20 г). Суміш 4-нітрофеніл 7-метокси- 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксилату (4,20 г), М,М-діїзопропілетиламіну (11,9 мл) і (5)-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетанаміну гідрохлориду (4,43 г) в
М,М-диметилформаміді (130 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували змішаним розчинником етилацетату і тетрагідрофурану. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи (5)-М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід (5,01 г). До розчину одержаного (5)-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2- метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (5,00 г) в етанолі (200 мл) додавали активоване вугілля (5Пігазаді) (10 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Нерозчинну речовину відфільтровували і промивали ацетоном. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи (5)-М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід (4,17 г). До розчину одержаного (5)-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2- метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (4,17 г) в бо ацетоні (35 мл) повільно додавали гептан (70 мл) при 52 "С. Суміш перемішували при 52 70 протягом 1 г, повільно при 52 "С додавали гептан (35 мл) і суміш поступово охолоджували до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім при "С протягом 1 г. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,15 г) як кристали. 5 МС (АТ): (МАНІ" 459 2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,29 (ЗН, с), 3,56-3,70 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,30-4,52 (2Н, м), 4,95-5,16 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 9-26 Гц), 7,29 (1Н, д, 9-8,3 Гу), 7,43-7,57 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 9У-3,0
Гц), 10,02 (1Н, д, У-7,2 Гу), 10,78 (ІН, шоб).
Приклад 68
М-(1 2)-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (388 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол - 860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (145 мг).
МС (АТ: (МАНІ 459,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,29 (ЗН, с), 3,57-3,69 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,29-4,50 (2Н, м), 4,97-5,15 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 9-26 Гц), 7,29 (1Н, д, 928,7 Гу), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, У-2,6
Гу), 10,02 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,76 (1Н, шс).
Приклад 69 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник
Зо упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ: 338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ: (Мені 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/тетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): МАНІ" 406,0. р) 2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етанон
До розчину 2-бром-1-(4-«трифторметил)феніл)етанону (2,50 г) у метанолі (50 мл) додавали карбонат срібла (І) (2,99 г) і комплекс трифторид бору:діетиловий етер (1,42 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, нерозчинну речовину відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), бо одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,84 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 3,51 (ЗН, с), 4,70 (2Н, с), 7,75 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 8,06 (2Н, д, 9-7,9
Гу).
Е) 2-метокси-1-(4-"'трифторметил)феніл)етанаміну гідрохлорид
До розчину 2-метокси-1-(4-«трифторметил)феніл)етанону (1,84 г) в етанолі (100 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (1,17 г) і триетиламін (2,35 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт, М-гідрокси-2-метокси-1-(4- (трифторметил)феніл)етанімін. До розчину одержаного неочищеного продукту в етанолі (100 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 200 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Розчин залишку в етилацетаті (5 мл) додавали до 4 М розчину хлорид водню/етилацетат (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,81 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,26-3,41 (ЗН, м), 3,59-3,78 (2Н, м), 4,58-4,73 (1Н, м), 7,66-7,91 (АН, м), 8,69 (ЗН, шо).
Е) 7-йод-М-(2-метокси-1-(4-"«трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (1,53 г) в тетрагідрофурані (60 мл) додавали розчин біс(трихлорметил)карбонату (0,896 г) в тетрагідрофурані (8,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 70 протягом 5 г їі розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили тетрагідрофураном (10,0 мл) і суміш додавали до суміші /2-метокси-1-(4- (трифторметил)феніл)етанаміну гідрохлориду (1,16 г) і триетиламіну (1,58 мл) в тетрагідрофурані (60 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 7 протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник
Зо упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,18 г).
МС (АТ): (МАНІ: 651,1. (Є); 7-гідрокси-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід 35 До розчину 7-йод-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (1,19 г), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолану (941 мг), ацетату калію (742 мг) в. М.М- диметилформаміді (18,3 мл) додавали (1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій (І) (137 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С в атмосфері аргону, до неї 40 додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (1,95 г) М-(2-метокси-1-(4- (трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід. До розчину 45 одержаного неочищеного продукту (1,19 г) в тетрагідрофурані (18,3 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію (3,67 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом хв і додавали 35 95 водний пероксид водню (642 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали льодяну воду, суміш підкислювали використовуючи 1
М хлорводневу кислоту і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (796 мг).
МС (АТ: (МАНІ 541,2.
Н 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-гідрокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (796 мг) в
М,М-диметилформаміді (186,9 мл) додавали карбонат калію (205 мг) і йодметан (139 мкл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і 60 суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (665
МГ).
МС (АТ): (МаНІ" 555,2.
І) 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (665 мг) додавали трифтороцтову кислоту (17,3 мл) і воду (1,93 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (32,9 мл) і додавали 8 М розчин аміак/метанол (6,46 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (474 мг).
МС (АТ: (МАНІ 425,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,59-3,68 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,25-4,55 (2Н, м), 5,00-5,17 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 9У-3,0 Гц), 7,56 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, У-2,6
Гу), 10,07 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,77 (1Н, с).
Приклад 70 оптично активний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (444 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/«етанол - 600/400) і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (197 мг).
МС (АТ: (МАНІ 425,1.
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,61-3,68 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,29-4,50 (2Н, м), 5,03-5,16 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 922,6 Гц), 7,56 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,69 (2Н, д, У9-8,3 Гц), 7,77 (ІН, д, 9-26 Гц), 10,07 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 10,77 (1Н, шо).
Приклад 71 оптично активний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (444 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/«етанол - 600/400) і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (189 мгГг).
МС (АТ: (МАНІ 425,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,61-3,67 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 4,30-4,50 (2Н, м), 5,04-5,16 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 922,6 Гі), 7,56 (2Н, д, У9-8,3 Гц), 7,69 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 7,77 (1Н, д, 9-26 Гц), 10,07 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 10,77 (1Н, с).
Приклад 72-Ї 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ: 338,0.
В) метил М-(5-циклопропіл-з-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Суміш метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,00 г), циклопропілборонової кислоти (0,510 г), ацетату паладію (Ії) (0,100 г), трициклогексилфосфіну (0,250 г) і трикалій фосфату бо (1,89 г) в толуолі (30 мл) перемішували при 90 "С протягом 16 г в атмосфері аргону і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,130 г).
МС (АТ): (МАНІ 252,1.
С) 7-циклопропіл-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суміші метил М-(5-циклопропіл-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (73 мг) в змішаному розчиннику етанол (10 мл) і тетрагідрофуран (2 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 10 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок (64 мг) розчиняли в етанолі (8 мл), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (39,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 190,1. р) 5-циклопропіл-З-нітропіридин-2-амін
Суміш 5-бром-3-нітропіридин-2-аміну (2,27 г), циклопропілборонової кислоти (1,79 г), ацетату паладію (І) (0,117 г), трициклогексилфосфіну (0,292 г), трикалій фосфату (5,53 г), толуолу (30 мл), 1,2-диметоксиетану (10 мл) і води (10 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С в атмосфері азоту і нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт. Фільтрат послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,04 г).
МС (АТ): |(МАНІ-180 2.
Е) 7-циклопропілпіридо(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину 5-циклопропіл-З-нітропіридин-2-аміну (6,89 г) в етанолі (300 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 5095 води, 1,64 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок супендували у воді (150 мл), при кімнатній температурі додавали 9 М водний розчин гліоксалевої кислоти (6,41 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою і діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку
Зо сполуку (4,52 г).
Е) 7-циклопропіл-3,4-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-2(1 Н)-он
До розчину 7-циклопропілпіридо(|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону (4,52 г) в етанолі (150 мл) додавали боргідрид натрію (1,83 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 32 70 протягом 1 г, концентрували до приблизно половини об'єму при пониженому тиску. До залишку додавали воду, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,45 г).
МС (АТ): |(МАНІ-190 2.
С) 7-циклопропіл-3,4-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину 7-циклопропілпіридо(2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону (40,0 мг) у метанолі (30 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію-вугілля (15,0 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (30,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ-190 2.
Н) 4-нітрофеніл 7-циклопропіл-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксилат
До суміші 7-циклопропіл-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (35,0 мг) в змішаному розчиннику М,М-диметилацетамід (1,5 мл) і піридин (0,3 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (44,7 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали 1 М хлорводневою кислотою, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (24,0 мг).
МС (АТ): |(МАНІ" 355,1.
І) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-«трифторметокси)феніл)ацетат
До суміші 4-(трифторметокси)бензальдегіду (19,0 г) і карбонату амонію (25,9 г) в змішаному розчиннику етанол (114 мл) і вода (45,6 мл) повільно додавали водний розчин (71,1 мл) ціаніду калію (8,14 г) при 50 "С. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г, охолоджували до кімнатної температури і етанол упарювали при пониженому тиску. рН залишку доводили до 1 конц. хлорводневою кислотою при 0 "С, одержану тверду речовину відфільтровували і промивали водою. До водного розчину (100 мл) гідроксиду калію (23,6 г) додавали тверду бо речовину, одержану за допомогою згаданої вище операції, при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом З днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували конц. хлорводневою кислотою. Одержану тверду речовину відфільтровували і промивали водою, одержуючи неочищений продукт (13,3 г), 2-аміно-2-(4- (трифторметокси)феніл)оцтову кислоту. До розчину одержаного неочищеного продукту (13,3 г) в тетрагідрофурані (113 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (85 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду і суміш промивали діетиловим етером. рн водного шару доводили до З використовуючи 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (11,3 г), 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4--трифторметокси)феніл)оцтова кислота.
До розчину одержаного неочищеного продукту (11,3 г) в М,М-диметилформаміді (84 мл) додавали метилйодид (2,53 мл) і карбонат калію (5,59 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,20 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,1.
У) трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-«(трифторметокси)феніл)ацетате (5,00 г) в тетрагідрофурані (71,6 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (57,3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 7 протягом 1 г в атмосфері аргону, до нього при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,99 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,2.
Зо К) 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамату (2,50 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (71,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діізопропіловий етер і одержані кристали збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,01 г).
МС (ІАТ), знайдено: 250,1.
ІЩ) 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-нітрофеніл /7-циклопропіл-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксилату (84 мг) в М,.М-диметилформаміді (5 мл) додавали 1-аміно-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид (88 мг) і триетиламін (0,099 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (52 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 465,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,61-0,71 (2Н, м), 0,94-1,05 (5Н, м), 1,17 (ЗН, с), 1,91-2,04 (ІН, м), 4,25-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 9У-8,3 Гу), 4,76 (1Н, с), 6,94 (1ТН, д, 9У-2,3 Гц), 7,22-7,31 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, У-2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,67 (1Н, шс).
Приклад 72-ЇЇ 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно бо промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ" 338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ): (МАНІ: 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/тетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): (МАНІ: 406,0. р) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До суміші 4-трифторметоксибензальдегіду (19,0 г) і карбонату амонію (25,9 г) в змішаному розчиннику етанол (114 мл) і вода (45,6 мл) повільно додавали водний розчин (71,1 мл) ціаніду калію (8,14 г) при 50 "С. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г, охолоджували до кімнатної температури і етанол упарювали при пониженому тиску. рН залишку доводили до 1 конц. хлорводневою кислотою при 0 "С, одержану тверду речовину відфільтровували і
Зо промивали водою. До водного розчину (100 мл) гідроксиду калію (23,6 г) додавали тверду речовину за згадною вище операцією при кімнатній температурі, реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом З днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і нейтралізували конц. хлорводневою кислотою. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою одержуючи, неочищений продукт (13,3 г), 2-аміно-2-(4- (трифторметокси)феніл)оцтова кислота. До розчину одержаного неочищеного продукту (13,3 г) в тетрагідрофурані (113 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (85 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду і суміш промивали діетиловим етером. рн водного шару доводили до З використовуючи 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (11,3 г), 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4--трифторметокси)феніл)оцтова кислота.
До розчину одержаного неочищеного продукту (11,3 г) в М,М-диметилформаміді (84 мл) додавали метилйодид (2,53 мл) і карбонат калію (5,59 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,20 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,1.
Е) трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-«-трифторметокси)феніл)ацетату (5,00 г) в тетрагідрофурані (71,6 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (57,3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 7 протягом 1 г в атмосфері аргону, до нього при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,99 г). 60 МС (ІАТ-): (М-НІ 348,2.
Е) 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамату (2,50 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (71,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер і одержані кристали збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,01 г).
МС (АТ), знайдено: 250,1. (Є); М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (3,40 г) в тетрагідрофурані (120 мл) повільно додавали розчин біс(трихлорметил)карбонату (1,99 г) в тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 5 г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран і розчинник упарювали при пониженому тиску. Операцію (додавання тетрагідрофурану і наступне упарювання) повторювали тричі. Залишок розводили тетрагідрофураном (120 мл) і повільно додавали до суміші 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)упропан-2-олу гідрохлориду (2,64 г) і триетиламіну (3,51 мл) в тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,32 г).
МС (АТ): (МАНІ: 681,1.
Н 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Суміш М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (5,32 г), циклопропілборонової кислоти (1,34 г), ацетату паладію (Ії) (0,176 г), трициклогексилфосфіну (0,438 г) і трикалій фосфату (4,98 г) в змішаному розчиннику толуол (150 мл) і вода (6,01 мл)
Зо перемішували в атмосфері аргону при 80 "С протягом З г, при 100 "С протягом З г, при кімнатній температурі протягом З днів, при 100 "С протягом 2,5 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, водні шари об'єднували і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,80 г).
МС (ІАТ-): (М-АНІ" 595,3.
І) 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (3,80 г) повільно додавали трифтороцтову кислоту (120 мл) і воду (14 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (220 мл), і повільно додавали 7 М розчині аміак/метанол (18,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, додавали етилацетат і суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом. Водний шар нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, розчин послідовно промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,65 г).
МС (АТ: (МаНІ" 465,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,60-0,71 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,18 (ЗН, с), 1,90-2,05 (1Н, м), 4,25-4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, У-8,3 Гц), 4,78 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9У-2,3 Гу), 7,23-7,33 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 9У-2,3 Гц), 10,51 (ТН, д, У-7,9 Гц), 10,68 (1Н, шс).
Приклад 73 7-циклопропіл-М-((15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2- 60 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (2,65 г) розділяли за допомогою ВЕРХ
(колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивіпев5, П.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (1,01 г).
МС (АТ: (МАНІ 465,1.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,62-0,71 (2Н, м), 0,95-1,05 (5Н, м), 1,17 (ЗН, с), 1,91-2,04 (ІН, м), 4,25-4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 9-7,9 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 7,22-7,32 (2Н, м), 7,38-7,47 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, У-2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,67 (1Н, с).
Приклад 74 7-циклопропіл-М-(1 А)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (2,65 г) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (0,792 г).
МС (АТ: (МАНІ 465,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,62-0,71 (2Н, м), 0,94-1,05 (5Н, м), 1,17 (ЗН, с), 1,91-2,05 (1Н, м), 4,25-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, У-8,3 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,38-7,47 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, У-2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,67 (1Н, с).
Приклад 75-Ї 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи
Зо вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ" 338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ): (МАНІ 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/гетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): МАНІ" 406,0.
В) З-фтор-М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензамід
До розчину 3-фтор-4-(трифторметокси)бензойна кислота (20 г), М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (10,5 г) і триетиламіну (24,9 мл) в М,М-диметилформаміді (300 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (16,4 г) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (20,5 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім при 50 "С протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали толуол, оскільки залишок містив малу кілкьість М,М-диметилформаміду і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,0 г).
МС (АТ): (МАНІ 268,1.
Е) 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегід
До о орозчину / 3-фтор-М-метокси-М-метил-4-(трифторметокси)бензаміду (1000 г) в тетрагідрофурані (101 мл) додавали 1,5 М розчин діїзобутилгідрид алюмінію/толуол (27,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, послідовно додавали насичений водний розчин хлориду амонію і 6 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,55 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 7,71-7,97 (2Н, м), 7,97-8,10 (1Н, м), 10,02 (1Н, д, 9У-1,9 Гу).
Е) 2-аміно-2-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)оцтова кислота
До суміші 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегіду (3,50 г) і карбонату амонію (4,36 г) в змішаному розчиннику етанол (21 мл) і вода (8 мл) повільно додавали водний розчин (13 мл) ціаніду калію (1,37 г) при 50 "С. Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 г, охолоджували до кімнатної температури і етанол упарювали при пониженому тиску. рН залишку доводили до 1 конц. хлорводневою кислотою при 0 "С і суміш залишали на ніч в холодильнику. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою. До водного розчину (100 мл) гідроксиду калію (3,96 г) додавали одержану тверду речовину при кімнатній температурі, суміш перемішували при 90 "С протягом 60 г, охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували конц. хлорводневою кислотою. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (937 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 4,34 (1Н, с), 7,22-7,42 (1Н, м), 7,45-7,66 (2Н, м).
Су) 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)оцтова кислота
До розчину 2-аміно-2-(3-фтор-4--(трифторметокси)феніл)оцтової кислоти (937 мг) в тетрагідрофурані (7,40 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,29 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (5,55 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом З днів, виливали у воду і суміш промивали діетиловим етером. рН водного шару доводили до З використовуючи 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (750 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,39 (9Н, с), 5,02-5,35 (1Н, м), 7,15-7,64 (ЗН, м), 7,64-7,85 (1Н,
М).
Н) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До о розчину /2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)оцтової кислоти (750 мг) в М,М-диметилформаміді (5,5 мл) додавали метилйодид (0,159 мл) і карбонат калію (352 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г в атмосфері азоту, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (630
МГ).
МС (ІАТ-): (М-НІ 366,1.
І) трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)карбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)ацетату (630 мг) в тетрагідрофурані (ЗУ мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (6,86 мл) при 0 "С в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 г в атмосфері аргону, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (540 мгГ).
МС (ІАТ-): (М-НІ 366,2.
У) 1-аміно-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)укарбамату (540 мг) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (510 мгГг).
МС (АТ), знайдено: 268,1.
Кк) М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (586 мг) в тетрагідрофурані (28 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (343 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 5 г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран і розчинник упарювали при пониженому тиску. Операцію (додавання тетрагідрофурану і наступне упарювання) повторювали тричі. Залишок розводили тетрагідрофураном (14 мл), суміш повільно додавали до розчину 1-аміно-1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2- олу гідрохлориду (439 мг) і триетиламіну (0,604 мл) в тетрагідрофурані (9 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 г, додавали етилацетат, послідовно промивали водою і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (590
МГ).
МС (АТ): МАНІ" 699,1.
І) /7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суміші М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-йод-2-оксо-1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (590 мг"), циклопропілборонової кислоти (145 мг) і трикалій фосфату (628 мг) в змішаному розчиннику толуол (16,2 мл) і вода (0,648 мл) додавали ацетат паладію (І) (37,9 м'г), і трициклогексилфосфін (95 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С в атмосфері аргону, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Зо Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (160 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 613,2.
М) 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«"«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксаміду (160 мг) повільно додавали трифтороцтову кислоту (4 мл) і воду (0,4 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (З мл) і повільно додавали 8 М розчин аміак/метанол (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (27,0 мг) і вказану в заголовку сполуку (100 мг), що містить домішки.
МС (АТ): (МАНІ: 483,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,62-0,70 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,19 (ЗН, с), 1,91-2,04 (1Н, м), 4,25-4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, У-8,3 Гц), 4,85 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9У-1,9 Гу), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,35-7,43 (1Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 10,49 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 10,67 (1ТН, шс).
Приклад 75-ЇЇ 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суміші 4-нітрофеніл 7-циклопропіл-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксилату (1,06 г) і 1-аміно-1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлориду (1,09 г) в М.М-диметилформаміді (30 мл) додавали триєтиламін (1,25 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/оетилацетат, одержуючи вказану в бо заголовку сполуку (1,12 г).
МС (АТ): (МАНІ: 483,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 0,67-0,76 (2Н, м), 0,99-1,09 (2Н, м), 1,16 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,62 (ІН, с), 1,83-1,96 (1Н, м), 4,52-4,72 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 6,83 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 7,13-7,34 (ЗН, м), 7,88 (1Н, д, 9-1,9 Гу), 8,57 (1Н, с), 10,81 (1Н, д, 9У-8,3 Гц).
Приклад 76-Ї оптично активний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2- метилпропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід 7-Циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (100 мг), що містить домішки, який одержували на
Стадії М Прикладу 75, очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода (10 мМ, що містить
МНаАНСО:з)/ацетонітрил)у і одержану фракцію концентрували при пониженому тиску. Потім, залишок оптично розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК АЮ, 50 ммВДх500 ммДд, виготовляється ЮаїсеІ СПпетіса! Іпаибігіе5х, ЦЯ., Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (24 мг).
МС (АТ): (МАНІ 483,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,62-0,70 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,19 (ЗН, с), 1,91-2,03 (1Н, м), 4,25-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, У-8,3 Гц), 4,86 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,35-7,42 (1Н, м), 7,43-7,54 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 10,49 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 10,68 (1Н, шс).
Приклад 76-1ЇЇ оптично активний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2- метилпропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід 7-Циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (1,25 г) оптично розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150) і перекристалізували з ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (474 мг).
МС (АТ): (МАНІ 483,2.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,67-0,76 (2Н, м), 0,99-1,09 (2Н, м), 1,16 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,64 (ІН, с), 1,84-1,95 (1Н, м), 4,52-4,73 (2Н, м), 4,86 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 6,84 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 7,13-7,32
Зо (6Н, м), 7,88 (1Н, д, 9-1,9 Гц), 8,81 (1Н, шс), 10,82 (1Н, д, 9У-8,3 Гц).
Приклад 77 оптично активний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2- метилпропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід 7-Циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід (100 мг), що містить домішки, який одержували на
Стадії М Прикладу 75, очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95
ТЕА)), ії оптично розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК АЮ0, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Юаїсе! СПпетіса! Іпдизігіе5, Ц4., Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (29 мг).
МС (АТ): (МАНІ 483,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,62-0,70 (2Н, м), 0,95-1,04 (5Н, м), 1,19 (ЗН, с), 1,92-2,03 (1Н, м), 4,26-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, У-8,3 Гу), 4,86 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 9У-2,3 Гу), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,35-7,42 (1Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, У-2,3 Гц), 10,49 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 10,68 (1Н, с).
Приклад 78 2-оксо-М-(1-(4-(2,2,2-трифторетокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) трет-бутил (1-(4-(2,2,2-трифторетокси)феніл)пропіл)укарбамат
До суміші трет-бутил (1-(4-гідроксифеніл)ипропіл)укарбамату (302 му) і 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонату (418 мг) в М.М-диметилформаміді (10 мл) додавали карбонат калію (498 мг). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат. Органічний шар промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (362 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 3321.
В) 2-оксо-М-(1-(4-(-2,2,2-трифторетокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід 1-(4-(2,2,2-Трифторетокси)феніл)пропіламіну гідрохлорид одержували з трет-бутил (1-(4- (2,2,2-трифторетокси)феніл)пропіл)укарбамату таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 18. Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу бо 53.
МС (АТ): (МАНІ"409,1.
Приклад 79
М-(2-(метилсульфініл)-1-(4-"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З М-(2-(метилсульфаніл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як в Прикладі 60.
МС (АТ): (МАНІ 443,1.
Приклад 80 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-імідазол-4-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 1-тритил-1Н-імідазол-4-карбальдегід
Суміш 1Н-імідазол-4-карбальдегіду (3,00 г), триетиламіну (7,00 г) і М,М-диметилформаміду (40 мл) охолоджували до 0 "С і додавали тритилхлорид (10,5 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г, до неї додавали воду і тверду речовину збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою і діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,0 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,11-7,14 (6Н, м), 7,40-7,48 (9Н, м), 7,67 (1Н, д, У-0,8 Гц), 7,80 (ІН, д, 9-1,2 Гу), 9,23 (1Н, с).
В) 1-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)упропан-1-ол
До суміші 1-тритил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду (1,00 г) і тетрагідрофурану (100 мл) повільно додавали 2,96 М розчин етилмагнійбромід/тетрагідрофуран (1,50 мл) при 0 "0.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,00 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 0,78 (ЗН, т, 9-7,6 Гц), 1,54-1,59 (1Н, м), 1,68-1,72 (1Н, м), 4,36 (ІН, т, У-6,0 Гу), 4,81 (1Н, д, У-5,6 Гц), 6,65 (1Н, с), 7,02-7,12 (6Н, м), 7,26 (1Н, д, 9-1,2 Гу), 7,35- 7,АЗ (9Н, м).
Зо С) 1-(1-тритил-1Н-імідазол-4-ілупропан-1-он
Суміш 1-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)упропан-1-олу (1,00 г), діоксиду марганцю (2,36 г) і діоксану (20 мл) нагрівали із зворотнім холодильником 2 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,00 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 1,03 (ЗН, т, У-7,6 Гц), 2,86 (2Н, к, 9-7,6 Гц), 7,10-7,15 (6Н, м), 7,35-7,80 (1ОН, м), 7,54 (1Н, д, 9-1,2 Гу). р) 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-імідазол-4-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Суміш /1-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)упропан-ії-ону (1,00 г) ї 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (40 мл) перемішували при кімнатній температурі 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали М,М-диметилформамід (10 мл), карбонат калію (829 мг) і додавали 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонат (950 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) одержуючи 1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-імідазол-4-ілупропан-1-он, що містить домішки. До одержаного залишку додавали гідроксиламіну гідрохлорид (202 мг), триетиламін (294 мі) і етанол (20 мл) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник упарювали при пониженому тиску.
До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали метанол (50 мл) і нікель Ренея (1,00 г) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 4 г в атмосфері водню (50 фунтів/дюйм). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат (491 мг), триетиламін (303 мг) і М.М- диметилформамід (20 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)) і одержану тверду бо речовину кристалізували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (76 мг).
МС (АТ): (МАНІ:383,1.
Приклад 81 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2, 3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил 1-тритил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксилату таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 80.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,84 (ЗН, с), 7,02-7,12 (6Н, м), 7,30-7,42 (9Н, м), 8,39 (1Н, с).
В) 1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)/пропан-1-он
Суміш 3,0 М розчин етилмагнійбромід/тетрагідрофуран (13,2 мл) і триетиламіну (11,0 г) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до -20 "б, додавали розчин метил 1-тритил-1Н-1,2,4--риазол-З-карбоксилату (7,30 г) в тетрагідрофурані (150 мл) і суміш перемішували при -20 "С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 1,04 (ЗН, т, 9-7,6 Гц), 2,97 (2Н, к, 9-7,6 Гц), 7,02-7,10 (6Н, м), 7,35-7,43 (9Н, м), 8,36 (1Н, с). б) 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)/пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)упропан-1-он таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 80.
МС (АТ): |(МАНІ:384,1.
Приклад 82
М-(1-(4-ізопропоксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (1-(4-ізопропоксифеніл)пропіл)укарбамат
До суміші трет-бутил (1-(4-гідроксифеніл)пропіл)укарбамату (628 мг) і 2-йодпропану (0,324 мл) в М.М-диметилформаміді (15 мл) додавали карбонат калію (518 мг). Реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (309 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,87 (ЗН, т, У-7,3 Гу), 1,32 (6Н, д, 9У-6,0 Гц), 1,41 (9Н, с), 1,66-1,83 (2Н, м), 4,35-4,61 (2Н, м), 4,73 (ІН, шс), 6,80-6,87 (2Н, м), 7,11-7,19 (2Н, м).
В) М-(1-(4-ізопропоксифеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До трет-бутил (1-(4-ізопропоксифеніл)пропілукарбамату (305 мг) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи 1-(4-ізопропоксифеніл)пропан-1-аміну гідрохлорид. До суміші 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо|(2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксилату (297 мг) і 1-(4-ізопропоксифеніл)пропан-1-аміну гідрохлориду в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали триєтиламін (0,395 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г.
До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (178 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 367,2.
Приклад 83
М-(1-(4-хлорфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 1-(4-хлорфеніл)пропан-1-амін
До розчину 1-(4-хлорфеніл)пропан-1-ону (1,69 г) в етанолі (60 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (1,39 г) і триетиламін (2,79 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи 1-(4-хлорфеніл)-М-гідроксипропан-1-імін. До бо розчину 1-(4-хлорфеніл)-М-гідроксипропан-1-іміну в тетрагідрофурані (100 мл) додавали 1,1 М розчин комплекс боран-тетрагідрофуран/гетрагідрофуран (27,3 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 16 г. До реакційної суміші додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (520 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,85 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,58-1,74 (2Н, м), 3,80 (ІН, т, 9У-7,0 Гу), 7,21-7,40 (4Н, м).
В) М-(1-(4-хлорфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До суміші 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо/2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксилату (300 му) і 1-(4-хлорфеніл)пропан-1-аміну (211 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали триетиламін (0,279 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (205 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"345,1.
Приклад 84 2-оксо-М-(1-(2-«(трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) М-метокси-М-метил-2-(трифторметокси)бензамід
До суміші 2-(трифторметокси)бензойної кислоти (5,00 г), М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (2,63 г) і триетиламіну (7,36 г) в М,М-диметилформаміді (50 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (4,94 г) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (2,63 г). Реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,21 г).
Коо) ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ») 6 3,36 (ЗН, с), 3,45 (ЗН, с), 7,27-7,37 (2Н, м), 7,39-7,50 (2Н, м).
В) М-гідрокси-1-(2-«(трифторметокси)феніл)пропан-1-імін
Вказану в заголовку сполуку одержували З М-метокси-М-метил-2- (трифторметокси)бензаміду таким же самим чином як на Стадіях С-О Прикладу 2.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,05 (ЗН, т, У-7,6 Гщ), 2,77 (2Н, к, У-7,6 Гу), 7,27-7,35 (2Н, м), 7,36-7,44 (2Н, м), 8,28 (1Н, с).
С) 1-(2-(трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
До розчину М-гідрокси-1-(2-(трифторметокси)феніл)пропан-1-іміну (2,31 г) у метанолі (100 мл) додавали нікель Ренея (1,00 г). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 4 г в атмосфері водню (50 фунтів/"дюйм), нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в змішаному розчиннику етилацетат (70 мл) і метанол (10 мл), додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (40 мл). Реакційну суміш перемішували при 15 "С 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали трет-бутилметиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,36 г).
МС (АТ): (МАНІ: 219,9. р) 2-оксо-М-(1-(2-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(2-(трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Г Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ"395,1.
Приклад 85
М-(1-(4-метилфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 4-(дифторметил)бензоат
До розчину метил 4-формілбензоату (821 мг) в толуолі (25 мл) додавали трифторид М,М- діетиламіносірки (1,98 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і кристалізували з гексан/«етилацетат, одержуючи вказану в заголовку бо сполуку (619 мгГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 3,95 (ЗН, с), 6,46-6,92 (1Н, м), 7,59 (2Н, д, У-8,3 Гу), 8,13 (2Н, д, 3-8,7 Гц).
В) 4-(дифторметил)-М-метокси-М-метилбензамід
До розчину метил 4-(дифторметил)бензоату (615 мг) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (15 мл) і метанол (5 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Суміш одержаного залишку, М, 0О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (387 мг), триетиламіну (0,921 мл), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (607 мг) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (760 мг) в М,М-диметилформаміді (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (540 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 3,38 (ЗН, с), 3,54 (ЗН, с), 6,47-6,89 (1Н, м), 7,56 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,77 (2Н, д, 9У-8,7 Гу).
С) 1-(4-(дифторметил)феніл)пропан-1-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-(дифторметил)-М-метокси-М-метилбензаміду таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 2.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,24 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 3,03 (2Н, к, У-7,2 Гу), 6,48-6,90 (1Н, м), 7,61 (2Н, д, У-8,3 Гу), 8,05 (2Н, д, У9-8,7 Гц). р) 1-(4-метилфеніл)пропан-1-амін
До розчину 1-(4-(дифторметил)феніл)пропан-1-ону (360 мг) в етанолі (10 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (272 мг) і триетиламін (0,545 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали
Зо при пониженому тиску. До залишку додавали етанол (20 мл) і 20 Фо гідроксид паладію-вугілля (40 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (280 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,72 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 1,66-1,94 (2Н, м), 2,31 (ЗН, с), 3,73 (1Н, дд, 98,7, 5,7 Гц), 7,08-7,23 (4Н, м), 8,26 (2Н, шоб).
Е) М-(1-(4-метилфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-метилфеніл)пропан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): |(МАНІ"325,2.
Приклад 86 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-4-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) метил 1Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш 1Н-піразол-4-карбонової кислоти (4,00 г) і 4 М розчин хлорид водню/метанол (150 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,0 г). "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 3,72 (ЗН, с), 8,09 (2Н, с), 11,62 (1Н, с).
В) метил 1-тритил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 1Н-піразол-4-карбоксилату таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 80. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,79 (ЗН, с), 7,11-7,14 (6Н, м), 7,31-7,33 (9Н, с) 7,93 (1Н, с), 8,04 (1Н, с).
С) М-метокси-М-метил-1-тритил-1 Н-піразол-4-карбоксамід
Суміш метил 1-тритил-1Н-піразол-4-карбоксилату (8,00 г) і гідроксиду літію (2,70 г) у воді/тетрагідрофуран/метанол (1:2:2) (100 мл) перемішували при 60 "С протягом З г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали М,М-диметилформамід (50 мл), М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлорид (2,10 г), триетиламін (6,80 г) і гексафторфосфорат О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (16,8 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш 60 екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водним розчином карбонату натрію, водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,7 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 3,29 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 7,13-7,16 (6Н, м), 7,31-7,33 (9Н, с) 7,98 (ІН, с), 8,11 (1Н, с). р) 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-4-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-метокси-М-метил-1-тритил-1 Н-піразол-4- карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 2 і Стадії О Прикладу 80.
МС (АТ): (МАНІ:383,1.
Приклад 87
М-(1-(З-метил-4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бром-3-метил-4-«(трифторметокси)бензолу таким же самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 30, Стадії О Прикладу 2, Стадії С Прикладу 56 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ"409,1.
Приклад 88
М-(2-(диметиламіно)-2-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (2-аміно-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
Суміш 2-аміно-2-(4-(трифторметокси)феніл)ацетаміду (2,15 г), ди-трет-бутилдикарбонату (2,41 г) і тетрагідрофурану (50 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,99 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,41 (9Н, с), 5,24 (1Н, шс), 5,67 (ІН, шс), 5,83 (1Н, д, 9У-5,7 Гу), 5,91 (1Н, шо), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,37-7,49 (2Н, м).
В) трет-бутил (2-(диметиламіно)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етилукарбамат
Суміш 2 М водного розчину гідроксиду натрію (20 мл), трет-бутил (2-аміно-2-оксо-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)карбамату (1,5 г) і метанолу (15 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою при 0 "С і суміш
Зо екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи блідо-жовту тверду речовину (1,26 г). Суміш одержаної твердої речовини (400 мг"), триетиламіну (0,166 мл), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (219 мг), гідрохлориду 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (274 мг), диметиламіну гідрохлориду (117 мг) їі М,М- диметилформаміду (5 мл) перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (254 мг").
ІН ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 1,41 (9Н, с), 2,90 (ЗН, с), 2,99 (ЗН, с), 5,56 (1Н, д, 9-7,5 Гц), 6,08 (ІН, д, У-7,5 Гу), 7,14-7,23 (2Н, м), 7,36-7,46 (2Н, м). б) М-(2-(диметиламіно)-2-оксо-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Суміш трет-бутил и (2-(диметиламіно)-2-оксо-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етилукарбамату (270 мі) і 2 М розчину хлорид водню/метанол (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали М,М- диметилформамід (15 мл), триетиламін (226 мг) і 4-нітрофеніл-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1Н)-карбоксилат (234 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1 М водним розчином гідроксиду натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і потім колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол), одержуючи вказану в заголовку сполуку (83 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 438,1.
Приклад 89
М-(2-(метиламіно)-2-оксо-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як на Стадіях А-С Прикладу
МС (АТ): (МАНІ 424,1.
Приклад 90
М-(2-ізопропокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 2-ізопропокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанамін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63, Стадії С Прикладу 1 і Стадії В Прикладу 54.
МС (АТ): (МАНІ: 264,1.
В) М-(2-ізопропокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-ізопропокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанамін таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): (МАНІ"439 2.
Приклад 91
М-(2-(циклопентилокси)-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2-(циклопентилокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етанамін
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63, Стадії С Прикладу 1 і Стадії В Прикладу 54.
МС (АТ): (МАНІ: 290,2.
В) М-(2-(циклопентилокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(циклопентилокси)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанамін таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): (МАНІ 465,2.
Приклад 92
М-(З-аміно-3-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
Зо БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (3-аміно-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропілукарбамат
До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-"'трифторметокси)феніл)пропанової кислоти (700 мг) в М.М-диметилформаміді (25,0 мл) додавали амонієву сіль 1Н-бензотриазол-1-олу (335 мг) ї гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (431 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і осад збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (740 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 347 2.
В) З-аміно-3-(4-"-трифторметокси)феніл)пропанаміду гідрохлорид
До трет-бутил (З3-аміно-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамату (740 м/г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, осад збирали фільтруванням і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (413 мгГг).
МС (АТ), знайдено: 249,1. б) М-(З-аміно-3-оксо-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3З-аміно-3-(4-"'трифторметокси)феніл)пропанаміду гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Г Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ 424,1.
Приклад 93
М-(3-(диметиламіно)-3-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (3-(диметиламіно)-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-"'трифторметокси)феніл)пропанової кислоти (600 мг) в М.,М-диметилформаміді (25 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (353 мг), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (437 мг), М-метилметанамін (1,12 мл) і триетиламін (725 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду, осад збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (600 мгГг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 375,1. бо В) З-аміно-М,М-диметил-3-(4-«трифторметокси)феніл)пропанаміду гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил (3-(диметиламіно)-3-оксо-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)/карбамату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 92.
МС (АТ), знайдено: 277,1. б) М-(3-(диметиламіно)-3-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З З-аміно-М,М-диметил-3-(4- (трифторметокси)феніл)/упропанаміду гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Н
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 452.2.
Приклад 94
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етиламіну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Г Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): |(МАНІ"425 2.
Приклад 95
З-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-Бб|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-((З-нітропіридин-2-іл)аміно)пропаноат
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-амінопропаноату гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 19.
МС (АТ): |(МАНІ:225,8.
В) З-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил 2-((З-нітропіридин-2-іл)луаміно)пропаноату (18,0 г) в етанолі (500 мл) додавали порошок заліза (17,9 г) і конц. хлорводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,195 ТЕА)) і одержану фракцію концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали конц. хлорводневу кислоту (1 мл) і суміш концентрували при
Зо пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 16 г і тверду речовину збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,2 г).
МС (АТ): |(МАНІ163,8. б) З-метил-2-оксо-М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з З-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ"409,1.
Приклад 96
М-(1-(4--дифторметил)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4--дифторметил)феніл)пропан-1-ону таким же самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 83.
МС (АТ): (МАНІ361,2.
Приклад 97
М-(2-ціано-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) трет-бутил (3-аміно-3-оксо-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 92.
МС (ІАТ-): (М-НІ 347 1.
В) трет-бутил (2-ціано-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину трет-бутил (3-аміно-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропілукарбамату (425 мг) в тетрагідрофурані (30,0 мл) додавали тіонілхлорид (281 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (251
МГ).
МС (ІАТ-): (М-НІ 3291.
С) З-аміно-3-(4--трифторметокси)феніл)пропаннітрилу гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували З трет-бутил (2-ціано-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)карбамату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 92. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,23-3,44 (2Н, м), 4,80 (1Н, дд, 9У-8,3, 6,0 Гц), 7,52 (2Н, д, 9-7,9
Гц), 7,72-7,84 (2Н, м), 9,01 (ЗН, шс). р) М-(2-ціано-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З З-аміно-3-(4- (трифторметокси)феніл)пропаннітрилу гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії /.
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): |(МАНІ:406 2.
Приклад 98 2-оксо-М-(1-(3-«-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 1-(3--трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-(трифторметокси)бензойної кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 84, Стадії С-О Прикладу 2 і Стадії С Прикладу 84.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 0,75 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 1,71-1,85 (1Н, м), 1,92-2,05 (1Н, м), 4,17- 4,28 (1Н, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,51-7,61(ЗН, м), 8,66 (ЗН, шо).
В) 2-оксо-М-(1-(3-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(3-(трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії І. Прикладу 72-1.
МС (АТ): (МАНІ"395 2.
Приклад 99
М-(1-(4-циклопропілфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Зо А) 1-(4-циклопропілфеніл)пропан-1-он
Суміш 1-(4-бромфеніл)пропан-1-ону (1,07 г), циклопропілборонової кислоти (0,558 г), (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладію (Ії) (183 мг), трикалій фосфату (2,12 г) в змішаному розчиннику 1,2-диметоксиетан (15 мл) і вода (5 мл) перемішували при 85 "С протягом 20 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (679
МГ).
МС (АТ): (МАНІ"174,9.
В) М-(1--4-циклопропілфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-циклопропілфеніл)упропан-1-ону таким же самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 83.
МС (АТ): |(МАНІ351 2.
Приклад 100
М-(З-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 1-(4--трифторметокси)феніл)проп-2-ен-1-ол
До розчину 4-(трифторметокси)бензальдегіду (12,0 г) в тетрагідрофурані (200 мл) повільно додавали 1 М розчин вінілмагнійбромід/тетрагідрофуран (69,5 мл) в атмосфері азоту при -78 70.
Реакційну суміш залишали повільно нагріватись до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 5,02-5,13 (2Н, м), 5,26 (1Н, дт, У-17,2, 1,6 Гц), 5,64 (1Н, д, 3-44 Гц), 5,87-5,99 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, У-8,0 Гу), 7,44 (2Н, дд, У-6,8, 1,6 Гу).
В) 1-(4-«трифторметокси)феніл)проп-2-ен-1-он
До розчину 1-(4-«"«трифторметокси)феніл)проп-2-ен-1-олу (9,80 г) в дихлорметані (150 мл) додавали діоксид марганцю (ІМ) (39,1 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,75 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,97 (1ТН, дд, 9У-10,8, 1,6 Гц), 6,46 (1Н, дд, 9У-17,2, 1,6 Гц), 7,13 (ІН, дд, 9У-17,2, 10,68 Гц), 7,31 (2Н, дд, 9У-8,8, 0,8 Гц), 8,00 (2Н, дд, 9-6,8, 2,0 Гц).
С) З-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропан-1-он
Суміш /1-(4--трифторметокси)феніл)проп-2-ен-1-ону (2,75 г), метанолу (407 мг), і біс(ацетонітрил)дихлорпаладію (ІЇ) (328 мг) в дихлорметані (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г в атмосфері азоту, додавали дихлорметан і нерозчинну речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,80 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 3,22 (2Н, т, 9У-6,4 Гц), 3,38 (ЗН, с), 3,82 (2Н, т, 9-6,4 Гц), 7,29 (2Н, д, У-8,4 Гу), 8,02 (2Н, дд, У-6,8, 2,0 Гц). р) Зз-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-1- ону таким же самим чином як на Стадіях О-Е Прикладу 2.
МС (АТ): |(МАНІ"250,0.
Е). М-(З-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-1- аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 72-1.
МС (АТ): |(МАНІ:425 2.
Приклад 101 2-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етанамін
Зо До суміші 4-(трифторметокси)фенацилброміду (3,00 г) і триєтиламіну (1,61 г) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали піролідин (0,902 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували дихлорметаном.
Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи 2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанон (3,20 г). До розчину 2- (піролідин-1-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанону (3,20 г) в етанолі (30 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (0,805 г) і триетиламін (1,18 г). Реакційну суміш перемішували при 78 "С протягом 16 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) одержуючи М- гідрокси-2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанімін (1,12 г). До розчину М-гідрокси- 2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етаніміну (1,12 г) у метанолі (50 мл) додавали нікель Ренея (300 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З г в атмосфері водню (50 фунтів/дюйм), нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,01 г).
МС (АТ): (МАНІ: 274,9.
В) трет-бутил (2-(піролідин-1-іл)-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)укарбамат
До суміші 2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанаміну (1,01 г) ї триетиламіну (558 мг) у метанолі (15 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,20 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) і потім ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 96 МНАНСО»)), одержуючи вказану в заголовку сполуку (560 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 1,39 (9Н, с), 1,71-1,85 (4Н, м), 2,41-2,69 (5Н, м), 2,73-2,86 (1Н, м), 4,51-4,71 (1Н, м), 5,58-5,78 (1Н, м),7,16 (2Н, д, 9У-8,0 Гу), 7,32 (2Н, д, 9У-8,4 Гу).
С) 2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлорид
До трет-бутил (2-(піролідин-1-іл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)укарбамату (560 мг) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (310 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 2,02-2,15 (4Н, м), 3,35-3,58 (4Н, м), 3,97 (2Н, д, У-6,8 Гу), 5,00 60 (ІН, т, У-6,8 Гц), 7,49 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 7,80 (2Н, д, 9У-8,8 Гу).
р) 2-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(піролідин-1-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Її.
Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ 450 2.
Приклад 102 2-оксо-М-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 5-метокси-3,4-дигідро-2Н-пірол
Суміш піролідину (7,30 г) і диметилсульфату (12,1 г) перемішували при 60 "С протягом 18 г, до неї додавали воду, рН суміші доводили до 8-9 насиченим водним розчином карбонату калію.
Реакційну суміш екстрагували трет-бутилметиловим етером, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,2 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 1,89-1,99 (2Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 3,52-3,60 (2Н, м), 3,71 (ЗН, с).
В) 1-(2-оксо-2-(4--трифторметокси)феніл)етил)піролідин-2-он
Суміш 5-метокси-3,4-дигідро-2Н-піролу (5,60 г) і 2-бром-1-(4-(трифторметокси)феніл)етанону (3,00 г) в М,М-диметилформаміді (20 мл) перемішували при 50-60 "С протягом 5 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,32 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 2,01-2,15 (2Н, м), 2,48 (2Н, т, 9У-8,0 Гц), 3,50 (2Н, т, У-7,2 Гу), 4,70 (2Н, с), 7,31 (2Н, д, У-8,0 Гу), 8,03 (2Н, д, У-8,8 Гц).
С) 1-(2-аміно-2-(4-«-трифторметокси)феніл)етил)піролідин-2-он
Суміш 1-(2-оксо-2-(4--трифторметокси)феніл)етил)піролідин-2-ону (2,32 г) і гідроксиламіну гідрохлорид (1,12 г) в піридині (20 мл) перемішували при 12 "С протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над
Зо безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи 1-(2- (гідроксиіміно)-2-(4--трифторметокси)феніл)етил)піролідин-2-он (2,19 г). Суміш 1-(2- (гідроксиіміно)-2-(4--трифторметокси)феніл)етил)піролідин-2-ону (1,00 г) і 10 95 паладій-вугілля (сухий, 100 мг) у метанолі (50 мл) перемішували при 25 "С протягом 18 г в атмосфері водню.
Нерозчинну речовину відфільтровували через Целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол), одержуючи вказану в заголовку сполуку (700 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 288,9. р) 2-оксо-М-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): (МАНІ 464.2.
Приклад 103 3-((2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-іл)укарбоніл)аміно)-3-(4- (трифторметокси)феніл)пропілацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил (З-гідрокси-1-(4- (трифторфторметокси)феніл)пропіл)карбамату таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 18 ї Стадії І Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ 453,2.
Приклад 104
М-(З-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
До розчину 3-((2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-іл)укарбоніл)аміно)-3-(4- (трифторметокси)феніл)пропілацетату (115 мг) у метанолі (5 мл) додавали карбонат калію (45,7 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (89,4 мг). 60 МС (АТ): |(МАНІ:410,8.
Приклад 105
М-(1-(4-(азетидин-1-іл)уфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 1-(4-(азетидин-1-іл)уфеніл)пропан-1-он
Суміш 1--4-бромфеніл)пропан-1-ону (639 МГ), азетидину (0,303 МЛ), трісідибензиліденацетон)дипаладію (0) (137 мг), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (174 мг) і трет-бутоксиду натрію (432 мг) в толуолі (15 мл) перемішували при 85 "С протягом 20 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (414
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,20 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 2,42 (2Н, квін, У-7,3 Гц), 2,90 (2Н, к, 9-72
Гц), 3,99 (АН, т, 9У-7,3 Гц), 6,32-6,39 (2Н, м), 7,82-7,90 (2Н, м).
В) М-(1-(4-(азетидин-1-іл)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(азетидин-1-іл)феніл)/пропан-1-ону таким же самим чином як на Стадіях О-Е Прикладу 2 і Стадії В Прикладу 83.
МС (ІАТ-): (ІМ-НІ 364,2.
Приклад 106
М-(1 2)-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (1,90 г) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГ РАК ІС, 46 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: гексан/етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (815 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"425 2.
Приклад 107
Зо М-(15)-2-метокси-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (1,90 г) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГ РАК ІС, 46 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: гексан/«етанол - 400/600), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (772 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:425,1.
Приклад 108
М-(2-(дифторметокси)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (2-(дифторметокси)-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етилукарбамату (4,00 г) у ацетонітрилі (120 мл) додавали йодид міді (І) (3,57 г) і дифтор(фторсульфоніл)оцтову кислоту (1,93 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (673
МГ).
МС (ІАТ-): (М-НІ 370,1.
В) 2-(дифторметокси)-1-(4-«трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил (2-(дифторметокси)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)карбамату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 92.
МС (АТ): (МАНІ 272,1. б) М-(2-(дифторметокси)-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(дифторметокси)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Г.
Прикладу 72-1Ї. (510) МС (АТ): (МАНІ: 447,1.
Приклад 109
М-(2-метокси-1-(4-"'трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-(трифторметил)феніл)етанону таким же самим чином як на Стадіях О-Е Прикладу 63 і Стадії І. Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (МАНІ"395,1.
Приклад 110
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметил)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилату і 2-метокси-1-(4-(трифторметил)феніл)етан- 1- аміну таким же самим чином як і на Стадії Г Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МААНІ"409 2.
Приклад 111
М-(1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2, 3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо(|2,3-
БІпіразин-4(1Н)-карбоксилату і /2-метокси-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)етан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії І. Прикладу 72-1.
МС (АТ): |(МАНІ"429,1.
Приклад 112
М-(1-(3З-фтор-4-"трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 2-метокси-1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)етан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії І. Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ 443,1.
Приклад 113
М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(6б-хлор-з-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 37.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,67 (ЗН, с), 4,27 (2Н, д, У-6,0 Гц), 6,87 (1Н, д, У-8,7 Гц), 8,48 (ІН, д, У-8,7 Гу), 8,96 (1Н, т, 9У-5,7 Гу).
В) метил М-(З-нітро-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-2-іл)гліцинат
До розчину метил М-(б-хлор-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (1,02 г) в М,М-диметилацетаміді (10 мл) додавали 1Н-піразол (844 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетат/тетрагідрофуран. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (293 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 278,1.
С) 6-(1Н-піразол-1-іл)-3,4-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-((З-нітро-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-2- іл)уаміно)ацетату таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 72-Ї.
МС (ІАТ-): (М-НІ214 1.
О) 4-нітрофеніл 2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 6-(1Н-піразол-1-іл)-3,4-дигідропіридо|2,3-
Б|піразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"381,1.
Е) М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 2-оксо-6-(1Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 2-метокси-1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)етан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії І. Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 495,2.
Приклад 114
7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(1-(4-"'трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)- 7-йод-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 75 і Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): |(МАНІ"451 2.
Приклад 115 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-метокси-1-(4-"-трифторметил)феніл)етан-1- аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 435,2.
Приклад 116
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 2-оксо-6-(1Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилату і 2-метокси-1-(4-(трифторметил)феніл)етан- 1- аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ 477 2.
Приклад 117
М-(1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний -М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1- іл)-2,3-дигідропіридо|2,3-В|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (118 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка: СНІКАГСЕЇ. ОН, 20 ммВДх250 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (31,0 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ 495,2.
Приклад 118
Зо М-(1 А2)-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний -М-(1-(З-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1- іл)-2,3-дигідропіридо|2,3-В|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (118 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка: СНІКАГСЕЇ. ОН, 20 ммВДх250 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (41,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 495,1.
Приклад 119 7-циклопропіл-М-(1 А)-2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (245 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ СЕ ОН, 20 ммВДх250 ммДдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (98,6 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 120 7-циклопропіл-М-((15)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (245 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ СЕ ОН, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, Ч., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (102 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 121
М-(1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- бо дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (184 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіеєх, ., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (70,1 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"429,1.
Приклад 122
М-(1 2)-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (184 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІВАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється РаїсеІ! Спетіса! Іпаивігіе5, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (73,6 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:429,1.
Приклад 123
М-(1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (203 мг) розділяли за допомогою 5ЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол-860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (61,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 443,1.
Приклад 124
М-(1 2)-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (203 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ РАК ІА, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має
Зо довший час утримання (78,8 мг).
МС (ІАТ-): (М-АНІ" 443,1.
Приклад 125 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-метокси-1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)етан-1-аміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Ї.
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 126 оптично активний М-(2-(дифторметокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-(дифторметокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (243 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГРАК ІС, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол-:-770/230), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (81,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ 447,1.
Приклад 127 оптично активний М-(2-(дифторметокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-(дифторметокси)-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (243 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГРАК ІС, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--770/230), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (81,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ 447,1.
Приклад 128 7-циклопропіл-М-(1 А)-1-(3-фтор-4-"«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний // 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-5|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (129 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК ІС, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ! Спетіса! Іпаивігєв, І Ю.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 600/400), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (58,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 129 7-циклопропіл-М-((1 5)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний // 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-5|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (129 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіе5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 600/400), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (60,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 130
М-(15)-2-метокси-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (142 мг) розділяли за допомогою 5ЕС (колонка:
СНІКАГ СЕ ОН, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ц., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (53,5 мг).
МС (АТ): (МАНІ 477,2.
Приклад 131
М-((1 2)-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1 Н-піразол-1-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (142 мг) розділяли за допомогою ЗЕС (колонка:
СНІКАГ СЕ ОН, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ц., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--860/140), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (57,3 мГг).
МС (АТ): (МАНІ 477,2.
Приклад 132
М-(1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)- карбоксамід
А) 1-(4-бромфеніл)-М-гідрокси-2-метоксиетанімін
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-бромфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63 і Стадії О Прикладу 2.
МС (АТ): (МАНІ 2441.
В) 1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетанамін
Суміш 1-(4-бромфеніл)-М-гідрокси-2-метоксиетаніміну (7,5 г), 1,1 М розчину комплекс боран- тетрагідрофуран/тетрагідрофуран (55,9 мл) і тетрагідрофурану (300 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 днів, додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію і суміш перемішували при 80 "С протягом З г. До реакційної суміші додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що містить домішки (8,44 г).
МС (АТ): (МАНІ "230,1. б). Мм-(1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-й(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат і 1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетанамін таким же самим чином як і на Стадії з Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:419,1.
Приклад 133
М-(2-(2-метоксиетокси)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-(трифторметокси)фенацилбромідк таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і Стадії б
Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 134
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-піразол-1-іл)уфеніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-бромфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,50 (ЗН, с), 4,65 (2Н, с), 7,55-7,68 (2Н, м), 7,75-7,87 (2Н, м).
В) 2-(4-бромфеніл)-2-(метоксиметил)-1,З-діоксолан
Суміш 1-(4-бромфеніл)-2-метоксиетанону (3,00 г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (0,249 г), етиленгліколю (1,63 г) і толуолу (50 мл) перемішували протягом ночі використовуючи насадку Діна-Старка при 140 "С. Реакційну суміш фільтрували через шар силікагелю (МН) і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,97 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 3,39 (ЗН, с), 3,57 (2Н, с), 3,76-3,92 (2Н, м), 4,02-4,19 (2Н, м), 7,35- 7,43 (2Н, м), 7,43-7,52 (2Н, м).
С) 1-(4-(2-(метоксиметил)-1,3-діоксолан-2-ілуфеніл)-1Н-піразол
Суміш 2-(4-бромфеніл)-2-(метоксиметил)-1,3-діоксолану (3,5 г), 1Н-піразолу (0,960 г), хінолін-8-олу (0,372 г), йодиду міді (І) (0,244 г), карбонату калію (3,54 г) і диметилсульфоксиду (50 мл) перемішували протягом ночі при 140 "С в атмосфері азоту, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином хлориду амонію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і фільтрували через шар силькагелю МН. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,53 г).
МС (АТ): (МАНІ 261,1. р) 2-метокси-1-(4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)етанон
Зо Суміш //1-(4-(2-(метоксиметил)-1,3-діоксолан-2-ілуфеніл)-1Н-піразолу (26 мМ), 1 М хлорводневої кислоти (15 мл) і тетрагідрофурану (30 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,15 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,52 (ЗН, с), 4,71 (2Н, с), 6,48-6,56 (1Н, м), 7,78 (1ТН, д, 9У-1,9 Гу), 7,79-7,87 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 9У-2,6 Гу), 8,03-8,10 (2Н, м).
Е) М-(2-метокси-1-(4-(1 Н-піразол-1-іл)/феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-метокси-1-(4-(1Н-піразол-1-іл)/феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"407 2.
Приклад 135
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-бром-3-нітропіридин-2-іл)гліцинат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 5-бром-2-хлор-3-нітропіридину таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ: 290,0.
В) 7-бром-3,4-дигідропіридо|2,3-5|Іпіразин-2(1Н)-он
Суміш метил М-(5-бром-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (18,0 г) і 5 95 платина-вугілля (1,80 г) в тетрагідрофурані (414 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню. Каталізатор відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), розчин перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину збирали фільтруванням і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,60 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,94 (2Н, д, 9-1,7 Гц), 6,99 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 9-21 Гц), 7,65 (ІН, д, У-2,3 Гу), 10,46 (1Н, с). б) 7-бром-М-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-0|-піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-бром-3,4-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як на Стадіях С-О Прикладу 26.
МС (АТ): |(МАНІ"619,2.
ОБ) М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-0|-піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суміші 7-бром-М-(2-метокси-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|-піразин-4(1Н)-карбоксаміду (100 мг) і 1- метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|-діоксаборолану-1 Н-піразолу (101 мг), трикалій фосфату (103 мг) в змішаному розчиннику толуол (1,51 мл) і вода (0,10 мл) додавали біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (І) (11,4 мг) при кімнатній температурі, реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З г в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"621,3.
Е) М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-7-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)- 7-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б1|- піразин-4(1 Н)-карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ"491,2.
Приклад 136
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 7-бром-М-(2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІ-піразин-4(1Н)-карбоксаміду (100 мг) ї 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|-діоксаборолану- 1Н-піразолу таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 135 і Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): |(МАНІ"491,2.
Приклад 137
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 7-бром-М-(2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІ-піразин-4(1Н)-карбоксаміду (100 мг) ї 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|-діоксаборолану- 1Н-піразолу таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 135 і Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ"491,2.
Приклад 138 7-ізопропокси-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-йодпропану таким же самим чином як на
Стадіях Н-І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ: 469,1.
Приклад 139 7-(дифторметокси)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 7-(дифторметокси)-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До суміші 7-гідрокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (163 мр'г), і хлориду М-бензил-М,М,М-триетиламонію (20,4 мг) в тетрагідрофурані (2,00 мл) додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (36,3 мкл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері хлор(ідифтор)метану. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (80,9 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"607 2.
В) 7-(дифторметокси)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- бо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-(дифторметокси)-М-(2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ 477 2.
Приклад 140
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-6б-оксо-6,7-дигідроптеридин-8(5Н)- карбоксамід
А) метил 2-((2-хлор-5-нітропіримідин-4-іл)уаміноацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,4-дихлор-5-нітропіримідину таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
МС (ІАТ-): (М-НІ 245,0.
В) 7,8-дигідроптеридин-6(5Н)-он
До розчину метил 2-((2-хлор-5-нітропіримідин-4-іл)аміноацетату (7,23 г) в етанолі (293 мл) додавали 5 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 3,00 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку в етанолі (293 мл) додавали оцтову кислоту (8,39 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З днів, охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину супендували в насиченому водному розчині бікарбонату натрію і тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,91 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 4,02 (2Н, д, 9-1,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,70 (1Н, шс), 8,05 (1Н, с), 10,49 (ІН, ше). р) М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-6-оксо-6,7-дигідроптеридин-8(5Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7,8-дигідроптеридин-6(5Н)-ону таким же самим чином як на Стадіях Е-С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 412.2.
Приклад 141
Зо 7-етокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з йодетане таким же самим чином як на Стадіях Н-
І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ: 455,2. 35 Приклад 142 7-метил-М-(оксетан-3-іл(4-"трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) діетил (4-(трифторметокси)бензил)малонат
Суміш 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензолу (10,0 г), діетилмалонату (6,91 г), етоксиду 40 натрію (14,7 г) і етанолу (500 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 днів. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,46 г). 45 МС (ІАТ-): (М-НІ 333,1.
В) 2-(4-(трифторметокси)бензил)пропан-1,З-діол
До суміші дієтил (4-"'трифторметокси)бензил)малонату (5,3 г) і тетрагідрофурану (100 мл) додавали алюмогідрид літію (2,41 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом хв, додавали М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи залишок (4,32 г). Цю ж саму реакцію повторювали. Одержаний залишок (загалом 5,3 г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,9 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,89-2,12 (1Н, м), 2,34 (2Н, шо), 2,65 (2Н, д, 9У-7,5 Гц), 3,60-3,72 (2Н, м), 3,75-3,87 (2Н, м), 7,08-7,17 (2Н, м), 7,17-7,24 (2Н, м).
С) 3-(4-(трифторметокси)бензил)оксетан
До суміші 2-(4--трифторметокси)бензил)пропан-1,3-діолу (2,37 г) і тетрагідрофурану (100 мл) додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (6,51 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері азоту, додавали п-толуолсульфонілхлорид (1,99 г) при бо кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (7,10 мл) при кімнатній температурі, суміш перемішували при 80 "С протягом 4 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,950 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») 6 3,03 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 3,15-3,43 (1Н, м), 4,46 (2Н, т, 9-6,0 Гц), 4,80 (2Н, дд, У-7,5,6,0 Гу), 7,13 (4Н, с). р) 3-(бром(4-(трифторметокси)феніл)метил)оксетан
Суміш 3-(4-(трифторметокси)бензил)оксетану (950 мг), М-бромсукциніміду (947 мг), 2,2- азобіс(2-метилпропіонітрилу) (67,2 мг) і бензотрифториду (20 мл) перемішували протягом ночі при 80 "С. До реакційної суміші додавали гексан, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (406 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,68-3,87 (1Н, м), 4,17 (ІН, т, 9У-6,4 Гц), 4,54-4,66 (2Н, м), 4,92 (ІН, дд, У-7,4, 6,6 Гу), 5,32 (1Н, д, 9-11,1 Гц), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,35-7,43 (2Н, м).
Е) 3-«азидо(4-«трифторметокси)феніл)метил)оксетан
Суміш 3-(бром(4-(трифторметокси)феніл)метил)оксетану (230 мг/г), азиду натрію (80 мг), води (З мл) і ацетону (12 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (260 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,18-3,41 (1Н, м), 4,33 (1ІН, т, 9У-6,2 Гу), 4,54-4,71 (2Н, м), 4,80- 4,89 (2Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,29-7,36 (2Н, м).
Е) 7-метил-М-(оксетан-3-іл(4-"трифторметокси)феніл)метил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Суміш 3-(азидо(4-"'трифторметокси)феніл)метил)оксетану (260 мг), 595 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 30 мг) і тетрагідрофурану (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню. Потім, до реакційної суміші додавали метанол (5 мл),
Зо реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню.
Нерозчинну речовину відфільтровували через Целіт, фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи оксетан-3-іл(4--трифторметокси)феніл)уметанамін (209 мг). Вказану в заголовку сполуку одержували з одержаного оксетан-3-іл(4--трифторметокси)феніл)метанаміну таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 437,1.
Приклад 143
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанон
До розчину 1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону (2,8 г) (одержаного з 4-бром-3-фторбензонітрилу таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 30) в тетрагідрофурані (150 мл) додавали трибромід фенілтриметиламонію (4,35 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,58 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,33-4,42 (2Н, м), 7,59-7,77 (ЗН, м).
В) М-(1-(3-фтор-4-(1Н-піразол-1-ілуфеніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону таким же самим чином як на Стадіях А-Ю Прикладу 134, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і
Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"425 2.
Приклад 144
М-(2-метокси-1-(5-(1Н-піразол-1-іл)піридин-2-іл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2, 3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 5-бромпіколінової кислоти таким же самим чином як ії на Стадії А Прикладу 31, Стадії О-Є Прикладу 66, Стадії А-О Прикладу 134, Стадії О
Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:408,2. 60 Приклад 145
М-(1 А8)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (30,1 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІС, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: гексан/етанол - 800/200), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (10,0 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"425 2.
Приклад 146
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (30,1 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІС, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіеєх, ЦИА., Рухома фаза: гексан/«етанол - 800/200), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (9,4 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"425 2.
Приклад 147 7-метил-2-оксо-ІМ-(1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 1-(4-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)пропан-1-он
До суміші 1Н-піролу (1,38 г), 1-(4-бромфеніл)пропан-1-ону (3,66 г), транс-М,М'-бісметил-1,2- циклогексану (489 мг) і трикалій фосфату (7,66 г) в толуолі (20 мл) додавали йодид міді (І) (164 мг). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г в атмосфері аргону і до неї додавали воду і етилацетат. Нерозчинну речовину відфільтровували, органічний шар і водний шар фільтрат розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,32 г).
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,10 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 3,06 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 6,28-6,37 (2Н, м), 7,46-7,57 (2Н, м), 7,68-7,80 (2Н, м), 7,96-8,10 (2Н, м).
В) 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)пропан-1-ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії В Прикладу 54 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ390 2.
Приклад 148 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(піролідин-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)пропан-1-ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії В Прикладу 54 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"394,3.
Приклад 149 7-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 4-(2-метокси-1-(4-трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1,2,3,4-тетрагідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-7-карбоксилат
Суміш 7-бром-М-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (537 міг), і комплексу 1,1"-бісбідифенілфосфіно)уфероцендихлорпаладію (І) і дихлорметану (70,8 мгГг), триєетиламіну (0,242 мл) і метанолу (1,5 мл) в М,М-диметилформаміді (15 мл) перемішували при 80 "С протягом З г в атмосфері монооксиду вуглецю (5 атм). Реакційну суміш охолоджували і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (403 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 599,3. с) метил /4-((2-метокси-1-(4-трифторметокси)феніл)етил) карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-7-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували З метил 4-((2-метокси-1-(4- трифторметокси)феніл)етил) карбамоїл)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1,2,3,4-
тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-7-карбоксилату таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу
МС (АТ): (МАНІ 469,1. р) 7-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину метил 4-((2-метокси-1-(4-трифторметокси)феніл)етил) карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-7-карбоксилату (40 мг) в тетрагідрофурані (0,85 мл) додавали 1
М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (0,43 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 Сб 02 г в атмосфері аргону, додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (0,85 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "б протягом 30 хв, до неї при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (27
МГ).
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 150 7-(азетидин-1-іл)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 7-«азетидин-1-іл)-М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До суміші 7-бром-М-(2-метокси-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (300 му), азетидину (32,6 мкл) і карбонату цезію (249 мг) в толуолі (4,84 мл) додавали (9,9-диметил-9Н- ксантен-4,5-дііл)бісідифенілфосфін) (28,0 мг) і тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (29,6 мг), реакційну суміш перемішували протягом ночі при 110 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш розводили етилацетатом і суміш промивали насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку
Зо сполуку (19,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ 596,3.
В) 7-(азетидин-1-іл)-М-(2-метокси-1-(4-"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-(азетидин-1-іл)-М-(2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ: 466,2.
Приклад 151
М-(1-(імідазо|1,2-а|піридин-7-іл)/пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з імідазо|(1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадії В Прикладу 30, Стадії О Прикладу 2, Стадії
В Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ:365,2.
Приклад 152 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)циклопропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 1-(4--трифторметокси)феніл)циклопропанамін
До суміші 4-(трифторметокси)бензонітрилу (2,02 г) і тетраізопропоксиду титану (ІМ) (3,48 мл) в діетиловому етері (50 мл) повільно протягом 50 хв при -78 "С додавали З М розчин етилмагнійбромід/тетрагідрофуран (7,91 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, додавали комплекс трифторид бору:діеєтиловий етер (3,01 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г, додавали 1 М хлорводневу кислоту і діетиловий етер. Потім, додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,51 г).
МС (АТ): (МАНІ: 218,1.
В) 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)циклопропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4--трифторметокси)феніл)уциклопропанаміну таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"407,1.
Приклад 153 7-фтор-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-фтор-З3-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину гідрохлориду метилгліцинату (1,39 г) і 2-хлор-5-фтор-3-нітропіридину (2,00 г) в етанолі (35,9 мл) додавали триєетиламін (3,79 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом і суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (93,0
МГ).
МС (АТ): (МАНІ "230,1.
В) 7-фтор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-фтор-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (90,0 мг) в тетрагідрофурані (6,66 мл) додавали 595 платина-вугілля (10,0 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (5,00 мл) і суміш перемішували при 87 70 протягом 1 г. До реакційної суміші додавали 2 М розчин хлорид водню/метанол (1,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при 87 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом і суміш нейтралізували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (39,1 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"168,1. б) 7-фтор-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До суміші 7-фтор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (39,1 мг) і триетиламіну (99,0
Зо мкл) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (2,00 мл) і М,М-диметилацетамід (2,00 мл) додавали розчин біс(трихлорметил)карбонату (69,4 мг) в тетрагідрофурані (1,00 мл) при 0 "70.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С 2 г і до неї при 0 "С додавали суміш триетиламіну (165 мкл) і 2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етанаміну гідрохлориду (318 мг) в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (1,00 мл) і М,М-диметилацетамід (2,00 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,1 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"429,1.
Приклад 154
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-пірол-1-іл)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 2-бром-1-(4-йодфеніл)етанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-йодфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 66.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 4,91 (2Н, с), 7,72-7,80 (2Н, м), 7,91-8,00 (2Н, м).
В) 1-(4-йодфеніл)-2-метоксиетанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-йодфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,35 (ЗН, с), 4,75 (2Н, с), 7,63-7,73 (2Н, м), 7,88-8,00 (2Н, м).
С) 1-(4-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)-2-метоксиетанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1Н-піролу їі 1-(4-йодфеніл)-2-метоксиетанону таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 147.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 3,37 (ЗН, с), 4,79 (2Н, с), 6,29-6,41 (2Н, м), 7,50-7,58 (2Н, м), 7,71-7,82 (2Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м). р) М-(2-метокси-1-(4-(1 Н-пірол-1-ілуфеніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетанону 60 таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії В Прикладу 54 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:406 2.
Приклад 155 7-хлор-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-хлор-з-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину метил М-(5-бром-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (400 мг) в 1-метилпіролідин-2-оні (13,8 мл) додавали хлорид міді (І) (410 мг). Реакційну суміш перемішували при 150 "С протягом 2,5 г при мікрохвильовому опроміненні і до неї додавали воду. Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), кристалізували з діізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (181 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 246,0.
В) 7-хлор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-хлор-3-нітропіридин-2-іл)гліцинату (181 мг) в тетрагідрофурані (12,5 мл) додавали 595 платина-вугілля (20,0 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (10,0 мл) і розчин перемішували протягом ночі при 87 "С. До реакційної суміші додавали 2 М розчин хлорид водню/метанол (1,00 мл) і суміш перемішували при 87 "С протягом 10 хв, розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш нейтралізували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (132 мГг).
МС (АТ): |(МАНІ"184,0. б) 7-хлор-М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-хлор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 153.
МС (АТ): (МАНІ 445,1.
Приклад 156
М-(2-метокси-1-(4-(піролідин-1-іл)уфеніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетанону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії Е Прикладу 2 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:410,3.
Приклад 157
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-пірол-1-іл)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-іл)феніл)-2-метоксиетанону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії Е Прикладу 2 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ:392,2.
Приклад 158
М-(2-метокси-1-(4-(піролідин-1-іл)уфеніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетанону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії В Прикладу 54 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ"396,2.
Приклад 159
М-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)/пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксамід
А) 1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-5-ілупропан-1-ол
До розчину 2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-карбальдегіду (2,35 г) в тетрагідрофурані (50 мл) повільно додавали 3 М розчин етилмагнійбромід/гетрагідрофуран (6,30 мл) при 0 "0.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г, додавали насичений розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,36 бо г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,81 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,51-1,67 (2Н, м), 4,42-4,53 (1Н, м), 5,27 (ІН, д, У-4,5 Гу), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м).
В) 1-(2,2-дифторбензої|4|11,3)діоксол-5-іл)упропан-1-он
До розчину 1-(2,2-дифторбензо|4|И1,З|діоксол-5-ілупропан-1-олу (2,36 г) в толуолі (50 мл) додавали діоксид марганцю (2,36 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,492 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,08 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 3,05 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,55 (1Н, д, У-8,3
Гу), 7,91 (1Н, дд, У-8,5, 1,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 9-1,7 Гц). б) М-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(2,2-дифторбензої94|И1,З|діоксол-5-іл)упропан-1- ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії Е Прикладу 2 і Стадії З Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ"391,1.
Приклад 160 7-метил-2-оксо-М-(2-(1 Н-піразол-1-іл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 2-(1Н-піразол-1-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанон
Суміш 1Н-піразолу (0,722 г), 60 95 гідриду натрію (459 мг) і М,М-диметилформаміду (50 мл) перемішували при 0 "С протягом 10 хв, додавали 2-бром-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етанон (2,5 г) і суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (598 мг).
МС (АТ): (МАНІ 271,1.
В) 7-метил-2-оксо-М-(2-(1Н-піразол-1-іл)-1-(4-«-трифторметокси)феніл)етил)-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(1Н-піразол-1-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Прикладу 15 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:461 2.
Приклад 161 оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1 Н-пірол-1-ілуфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (244 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 4,6 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіеєх, (Я., Рухома фаза: етанол), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (93,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ"390 2.
Приклад 162 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-(1 Н-піразол-1-іл)-2-тієніл)упропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадії С Прикладу 134, Стадії В Прикладу 30, Стадії
О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"397,0.
Приклад 163 оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1 Н-пірол-1-ілуфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід (244 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 4,6 ммВДх250 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіеєх, (Я., Рухома фаза: етанол), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (93,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ390 2.
Приклад 164 7-метил-2-оксо-М-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2,3- бо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 160, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 462.2.
Приклад 165 7-метил-2-оксо-М-(1-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) діетил піразоло|1,5-а|піридин-3,5-дикарбоксилат
До суміші (аміноокси)гідрокси)усульфандіоксиду (15,0 г) і води (60 мл) додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію при 0 "С до рН суміш5 9-10 ї до неї при 0 "С додавали суміш етилізонікотинату (10,0 г) і метанолу (250 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С, додавали М,М-диметилформамід і розчинник упарювали при пониженому тиску.
До залишку додавали карбонат калію (27,4 г), М,М-диметилформамід (250 мл) і етилпропіонат (7,14 у) при 02С ї реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До реакційної суміші додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,01 г).
МС (АТ): (МАНІ 263,1.
В) піразоло|1,5-а|піридин-5-карбонова кислота
Суміш діетил піразоло|1,5-а|Іпіридин-3,5-дикарбоксилату (6,7 г), конц. сірчаної кислоти (50 мл) і води (50 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і рН суміші доводили до приблизно З використовуючи 8 М водний розчин гідроксиду натрію. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,15 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ161,1. б) 7-метил-2-оксо-М-(1-(піразоло(1,5-а|піридин-5-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з піразоло(1,5-а|піридин-5-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадії В Прикладу 30, Стадії О Прикладу 2,
Стадії В Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ"365,2.
Приклад 166 7-метил-М-(2-(оксетан-3-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) бромід (2-оксо-2-(4-(трифторметокси)феніл)етилутрифенілфосфонію
До розчину трифенілфосфіну (6,29 г) в діетиловому етері (20 мл) повільно додавали розчин 2-бром-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етанону (6,68 г) в діетиловому етері (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,47 г).
МС (АТ), знайдено: 465,3.
В) 2-(оксетан-З3-іліден)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанон
Суміш броміду (2-оксо-2-(4--трифторметокси)феніл)етилутрифенілфосфонію (6,54 г) і трет- бутоксиду калію (1,35 г) в тетрагідрофурані (50 мл) перемішували при 0 "С протягом 15 хв.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, додавали оксетан-3- он (721 мг) ії суміш перемішували протягом ночі при 70 "С в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,18 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 5,39-5,48 (2Н, м), 5,64-5,72 (2Н, м), 6,77-6,85 (1Н, м), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,93-8,02 (2Н, м).
С) 2-(оксетан-3-іл)-1-(4-«трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 2-(оксетан-З3-іліден)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанону (1,03 г) в етанолі (35 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 905 води, 200 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку (1,07 г) у ацетонітрилі (20,4 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,90 г) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (900 мг).
МС (АТ): (МАНІ 261,1. р) М-гідрокси-2-(оксетан-3-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанімін
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(оксетан-3-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ 276,1.
Е) 7-метил-М-(2-(оксетан-3-іл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину М-гідрокси-2-(оксетан-3-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етаніміну (275 мг) в етанолі (5 мл) додавали 595 паладій-вугілля (містить 5095 води, 120 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г в атмосфері водню і додавали 2095 гідроксид паладію-вугілля (30 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи // 2-(оксетан-З-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанамін (260 мг). До розчину одержаного 2-(оксетан-З-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанамін в М,М-диметилформаміду (5,06 мл) додавали 4-нітрофеніл 7- метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4-карбоксилат (166 мг) і триетиламін (141 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і потім колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/(етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (92 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 167 7-(дифторметил)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 6-гідрокси-5-нітронікотинова кислота
Зо До суміші 2-хлор-5-метил-з-нітропіридину (25,0 г) в конц. сірчаній кислоті (540 мл) повільно додавали дигідрат дихромату натрію (64,8 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г, виливали в подрібнений лід і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з діізопропіловий етер/гексан і промивали діізопропіловий етер/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,00 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 8,37 (1Н, д, У-2,6 Гу), 8,64 (1Н, д, У-2,6 Гу), 13,33 (2Н, ше).
В) б-хлор-М-метокси-М-метил-5-нітронікотинамід
До суміші б-гідрокси-5-нітронікотинової кислоти (552 мг) і тіонілхлориду (6,57 мл) додавали
М,М-диметилформамід (дві краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку в М,М-диметилацетаміді (15,0 мл) додавали М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (322 мг) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (647 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6 3,28-3,36 (ЗН, м), 3,58 (ЗН, с), 8,77 (1Н, д, 9-21 Гц), 8,94 (1Н, д, 9-21 Гу).
С) метил 2-((5-(метокси (метил) карбамоїл)-З3-нітропіридин-2-іл)аміно)дацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з б-хлор-М-метокси-М-метил-5-нітронікотинаміду таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,28 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, с), 4,37 (2Н, д, 9У-5,7 Гц), 8,68-8,80 (2Н, м), 9,00-9,12 (1Н, м). р) метил 2-((5-форміл-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат
До розчину метил 2-((5-(метокси (метил)карбамоїл)-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетату (250 мг) в тетрагідрофурані (8,38 мл) повільно додавали 1,5 М розчин діїзобутилгідрид алюмінію/гтолуол (1,12 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 г в атмосфері аргону і додавали метанол (170 мкл). Реакційну суміш перемішували 5 хв, додавали силікагель і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою бо хроматографією (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІТ238,1.
Е) метил 2-((5-(дифторметил)-3-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат
До розчину метил 2-((5-форміл-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетату (4,71 г) у ацетонітрилі (150 мл) додавали трифторид М,М-діетиламіносірки (20,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, додавали трифторид М,М-діетиламіносірки (20,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, повільно при 0 "С додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,78 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,81 (ЗН, с), 4,43 (2Н, д, 9У-5,3 Гу), 6,44-6,88 (1Н, м), 8,51-8,61 (2Н, м), 8,65 (1Н, шо).
Е) 7-(дифторметил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-((5-(дифторметил)-3-нітропіридин-2- іл)аміно)ацетату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 135.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,99 (2Н, с), 6,63-7,12 (1Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,74- 7,82 (ІН, м), 10,55 (1Н, с). (Є); 7-(дифторметил)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 7-(дифторметил)-3,4-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин- 2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 1.
МС (АТ): |(МАНІ:461,1.
Приклад 168 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл(4--трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) М-метокси-М-метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід
До розчину тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (800 мг) в М,М-диметилформаміді (60,0 мл) додавали моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (1,17 г), гідрохлорид 1-(3-
Зо диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,44 г), М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (600 мг) і триетиламін (1,73 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (831 мг).
МС (АТ): (МАНІА174,3.
В) тетрагідро-2Н-піран-4-іл(4--трифторметокси)феніл)метанон
До розчину 1-бром-4-(трифторметокси)бензолу (2,78 г) в тетрагідрофурані (76,8 мл) повільно додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (7,20 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв в атмосфері азоту, додавали при -78 "С розчин М- метокси-М-метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (665 мг) в тетрагідрофурані (1,00 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері азоту, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (812 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 275,1.
С) М-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)метанімін
До суміші тетрагідро-2Н-піран---іл(4-(трифторметокси)фенілуметанону (690 мг) і гідроксиламіну гідрохлорид (713 мг) в етанолі (16,8 мл) додавали триєтиламін (1,42 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом і водою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (566
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 290,1. р) 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)метанамін
До розчину М-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)метаніміну бо (566 мг) в тетрагідрофурані (25,0 мл) додавали 1,1 М розчин комплекс боран-
тетрагідрофуран/тетрагідрофуран (5,33 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С, додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (19,6 мл) і суміш перемішували при 60 "С протягом З г. До реакційної суміші додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (547 мг).
МС (АТ): (МАНІ 276,1.
Е) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл(4--трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з /1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)метанаміну таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): (МАНІ: 465,2.
Приклад 169
М-(2-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
А) 2-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етанон
До розчину діїзопропіламіну (3,36 мл) в тетрагідрофурані (100 мл) повільно додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (15 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 70 протягом 30 хв в атмосфері аргону і при -78 "С додавали 4-трифторметоксиацетофенон (3,19 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 г в атмосфері аргону і при -78 70 додавали тетрагідро-4Н-піран-4-он (1,85 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 г в атмосфері аргону, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,34 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 303,1.
В) М-(2-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як на Стадіях С-О Прикладу 1 і Стадії І.
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 495,1.
Приклад 170 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) тетрагідрофуран-2-іл(4--(трифторметокси)феніл)метанон
До розчину 1-бром-4-(трифторметокси)бензолу (7,6 г) в тетрагідрофурані (50 мл) повільно додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (19,7 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 40 хв в атмосфері азоту і при -78 "С додавали М-метокси-М- метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід (1,673 г) (одержаний з тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,49 г).
МС (АТ): (МАНІ: 261,1.
В) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З тетрагідрофуран-2-іл(4- (трифторметокси)феніл)метанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"451 2.
Приклад 171
М-(2-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пентил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-(трифторметокси)бензальдегіду таким же самим чином як в Прикладі 174. 60 МС (АТ): (МАНІ: 453,2.
Приклад 172
М-(3-«(трет-бутил(ідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметил-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл) -7- метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
А) метил 3-((трет-бутилідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметилпропаноат
Суміш метил З3-гідрокси-2,2-диметилпропаноате (18,3 г), трет-бутиліхлор)дифенілсилане (40,0 г), 1нН-імідазолу (12,3 г) і М,М-диметилформаміду (300 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (50,6 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,03 (9Н, с), 1,20 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,67 (ЗН, с), 7,31-7,47 (6Н, м), 7,58-7,68 (АН, м).
В) 3-«(трет-бутил(ідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметилпропанова кислота
Суміш метил 3-((трет-бутилідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметилпропаноату (50,66 г), 8 М водного розчину гідроксиду натрію (150 мл) і тетрагідрофурану (150 мл) перемішували при 100 "С протягом З г і рН суміші доводили до приблизно 1 використовуючи 6 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (50,1 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 355,2. б) М-(3-(трет-бутилідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметил-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл) - 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-((трет-бутилідифеніл)силіл)окси)-2,2- диметилпропанової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 170, Стадії Ю
Прикладу 2, Стадії В Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ"691,4.
Приклад 173
М-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (2-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)укарбамат
Суміш трет-бутил (2-аміно-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етилукарбамату (762 м'г) і ізобензофуран-1,3-діону (423 мг) в толуолі (20 мл) нагрівали із зворотнім холодильником використовуючи насадку Діна-Старка 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Одержану тверду речовину розтирали з етилацетатом, збирали фільтруванням і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (399 мгГг).
МС (АТ), знайдено: 351,1.
В) 2-(2-аміно-2-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)ізоіндолін-1,3-діону гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил (2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)карбамату таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 18. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,89-4,01 (1Н, м), 4,03-4,16 (1Н, м), 4,67 (1Н, т, У-6,9 Гу), 7,41- 7,51 (2Н, м), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,87 (4Н, д, У-2,8 Гц), 8,65 (ЗН, шс). б) М-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-(2-аміно-2-(4- (трифторметокси)феніл)етил)ізоіїндолін-1,3-діону гідрохлориду таким же самим чином як їі на
Стадії І Прикладу 72-Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 526,2.
Приклад 174
М-(2-циклопропіл-2-оксо-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (ціано(4-(трифторметокси)феніл)метил)карбамат
До 2 М розчину аміак/метанол (112 мл) 4-(трифторметокси)бензальдегіду (10,6 г) додавали тетраїзопропоксид титану (ІМ) (16,3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв, додавали триметилсилілціанід (11,2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г і концентрували до приблизно 1/4 об'єму при пониженому тиску, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і бо розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку в тетрагідрофурані (300 мл)
додавали ди-трет-бутилдикарбонат (12,94 мл) і триетиламін (9,32 мл). Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,39 г).
МС (АТ): (МАНІ"317,1.
В) трет-бутил (2-аміно-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До суміші трет-бутил (ціано(4-"'трифторметокси)феніл)метил)карбамату (3,00 г) і карбонату калію (1,31 г) в диметилсульфоксиді (70 мл) додавали 35 95 водний пероксид водню (1,66 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,44 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,41 (9Н, с), 5,11-5,28 (1Н, м), 5,48 (ІН, шо), 5,68 (1Н, шс), 5,78 (ІН, шо), 7,18-7,25 (2Н, м), 7,40-7,47 (2Н, м).
С) трет-бутил (2-(метокси (метил)аміно)-2-оксо-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-аміно-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамату (2,44 г) у метанолі (70 мл) додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (1,8 мл), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, рН залишку доводили до 3-4 використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Суміш одержаного залишку, М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,783 г), триетиламіну (1,32 мл), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (1,45 г) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (1,82 г) в М,М-диметилформаміді (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і
Зо розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,39 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,42 (9Н, с), 3,19 (ЗН, с), 3,51 (ЗН, с), 5,63-5,91 (2Н, м), 7,14-7,22 (2Н, м), 7,37-7,45 (2Н, м). р) трет-бутил (2-циклопропіл-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-(метокси(метил)аміно)-2-оксо-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)укарбамату (685 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали 0,7 М розчин циклопропілмагнійбромід/тетрагідрофуран (7,76 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (486 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,75-0,86 (1Н, м), 0,90-1,05 (2Н, м), 1,08-1,17 (1Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,79-1,90 (1Н, м), 5,48 (1Н, д, У-6,4 Гу), 5,92-6,04 (1Н, м), 7,18-7,25 (2Н, м), 7,33-7,41 (2Н, м).
Е) | М-(2-циклопропіл-2-оксо-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Суміш трет-бутил (2-циклопропіл-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)укарбамату (200 мг) ії 4 М розчину хлорид водню/етилацетат (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До суміші залишку і 4-нітрофеніл 2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилату (160 мг) в М.,М-диметилформаміді (5 мл) додавали триетиламін (0,213 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (143 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 435,1.
Приклад 175
М-(2-циклопропіл-2-гідрокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- 60 БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До суміші М-(2-циклопропіл-2-оксо-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксаміду (126 мг) в змішаному розчиннику метанол (3 мл) і тетрагідрофуран (1 мл) додавали боргідрид натрію (13,2 мг) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (87,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ 437 2.
Приклад 176 7-метил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 4-(2-азидо-2-(4-(трифторметокси)феніл)етил)тетрагідро-2Н-піран
До розчину 2-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанону (304 мг) в піридині (5 мл) додавали тіонілхлорид (102 мкл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв, до неї додавали воду при 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Суміш залишку (286 мг) і 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 60 мг) в етанолі (5 мл) перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню. Нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До розчину залишку (290 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали трифенілфосфін (315 мг), дифенілфосфорилазид (259 мкл) і 1,9 М розчин діїзопропіл азодикарбоксилат/толуол (632 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (274 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,20-1,44 (2Н, м), 1,52-1,72 (4Н, м), 1,73-1,87 (1Н, м), 3,30-3,43 (2Н, м), 3,89-4,01 (2Н, м), 4,48-4,59 (1Н, м), 7,19-7,46 (4Н, м).
В) 7-метил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Зо Суміш 4-(2-азидо-2-(4--трифторметокси)феніл)етил)тетрагідро-2Н-пірану (274 мг) ї 10 95 паладій-вугілля (містить 5095 води, 92 мг) в етанолі (4,4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню. Каталізатор відфільтровували і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанамін (254 мг). До суміші 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилату (144 мг) в М.М-диметилформаміді (2,19 мл) додавали 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етанамін (254 МГ), одержаний вище, і триетиламін (122 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (184 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 479 2.
Приклад 177 2-оксо-М-(2-оксо-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину М-(2-(метокси (метил)аміно)-2-оксо-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (290 мг) в тетрагідрофурані (7 мл) додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (7,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (174 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 409,1.
Приклад 178 8-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-хлор-4-метокси-З-нітропіридину таким же 60 самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 1 і Стадії С-Ю Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ 441 2.
Приклад 179
М-(2-гідрокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-оксо-М-(2-оксо-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як в Прикладі 175.
МС (АТ): (МАНІ. 411,1.
Приклад 180 2-оксо-М-(2,2,2-трифтор-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
А) 2,2,2-трифтор-1-(4--трифторметокси)феніл)етанол
До розчину 1-бром-4-(трифторметокси)бензолу (10,1 г) в тетрагідрофурані (90 мл) повільно додавали 1,6 М розчин н-бутиллітій/гексан (28,7 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв, повільно додавали розчин 2,2,2-трифтор-1-(піперидин-1-іл)уетанону (9,07 г) в тетрагідрофурані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1,5 г, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт, 2,2,2-трифтор-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанон. До розчину одержаного неочищеного продукту (11,9 г) в етанолі (80 мл) повільно додавали боргідрид натрію (3,49 г) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г і етанол упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали 1 М хлорводневою кислотою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,57 г).
МС (ІАТ-): (М-НІТ259,0.
В) 2,2,2-трифтор-1-(4-"«трифторметокси)феніл)етил метансульфонат
До суміші 2,2,2-трифтор-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етанолу (9,57 г) і триетиламіну (7,69
Зо мл) в тетрагідрофурані (100 мл) повільно додавали метансульфонілхлорид (3,42 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,7 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,33 (ЗН, с), 6,62 (1Н, к, У-6,8 Гц), 7,48-7,58 (2Н, м), 7,68-7,78 (2Н, м).
С) 1-(1-азидо-2,2,2-трифторетил)-4-(трифторметокси)бензол
До розчину 2,2,2-трифтор-1-(4--трифторметокси)феніл)етилметансульфонату (10,7 г) в М,М- диметилформаміді (100 мл) додавали азид натрію (5,15 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 г і потім при кімнатній температурі протягом 2 днів.
До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,12 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,94 (1Н, к, У-6,8 Гу), 7,26-7,33 (2Н, м), 7,43-7,53 (2Н, м). р) 2,2,2-трифтор-1-(4--трифторметокси)феніл)етанамін
До розчину 1-(1-азидо-2,2,2-трифторетил)-4-(трифторметокси)бензолу (4,92 г) у метанолі (30 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г в атмосфері водню, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали розсіл і суміш екстрагували діеєтиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,31 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,57 (2Н, шо), 4,49-4,68 (1Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м).
Е) 2-оксо-М-(2,2,2-трифтор-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2,2,2-трифтор-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанаміну таким же самим чином як на Стадіях Е-І Прикладу 63. 60 МС (АТ): (МАНІ: 435,1.
Приклад 181 7-метил-2-оксо-М-(2-(піридин-3-ілокси)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 2-(5-бромпіридин-З-іл)окси)-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етанон
До розчину 5-бромпіридин-З-олу (5 г) в М,М-диметилформаміді (100 мл) додавали 60 95 гідрид натрію (1,72 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, до нього при 0 "С додавали 2-бром-1-(4-(трифторметокси)феніл)етанон (9,76 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали ще насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і одержану тверду речовину промивали гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,78 г).
МС (АТ): (МАНІ376,0.
В) 7-метил-2-оксо-М-(2-(піридин-3-ілокси)-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-((5-бромпіридин-З-іл)окси)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 488,2.
Приклад 182
М-(2-гідрокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-((5-бромпіридин-З-іл)окси)-1-(4- (трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ. 411,1.
Приклад 183
М-(1-(3,5-дифтор-4-«(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Зо А) 5-(1-етоксивініл)-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензол
Суміш 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензолу (5,00 г), трибутил(1- етоксивініл)станану (7,17 г), біс(трифенілфосфін)дихлорпаладію (І) (0,38 г) і толуол (100 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С в атмосфері азоту і додавали 1 М хлорводневу кислоту (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,24 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,42 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 3,91 (2Н, к, У-6,8 Гу), 4,31 (1Н, д, 9У-3,4 Гц), 4,67 (1Н, д, 9-3,0 Гц), 7,21-7,35 (2Н, м).
В) 1-(3,5-дифтор-4-«трифторметокси)феніл)етанон
Суміш 5-(1-етоксивініл)-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензолу (4,24 г), 6 М хлорводневої кислоти (15 мл), ацетону (50 мл) і води (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,51 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,60 (ЗН, с), 7,56-7,67 (2Н, м). б) М-(1-(3,5-дифтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(3,5-дифтор-4-«трифторметокси)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 143, Стадії О Прикладу 63, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 15 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ 461,1.
Приклад 184
М-(З-гідрокси-2,2-диметил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суміші М-(3-«(трет-бутилідифеніл)силіл)окси)-2,2-диметил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксаміду (90 мг) і оцтової кислоти (23,5 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали 1 М розчин фторид тетра-н-бутиламонію/гетрагідрофуран (0,391 мл). Реакційну суміш перемішували бо протягом ночі при кімнатній температурі і додавали 1 М фторид тетра-н-
бутиламонію/гетрагідрофуран (0,782 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г і потім протягом ночі при 50 "С. До реакційної суміші додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (43,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ 453,2.
Приклад 185
М-(2-фтор-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) метил (4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину (4-«трифторметокси)феніл)оцтової кислоти (5,00 г) у метанолі (31,3 мл) додавали конц. сірчану кислоту (237 мкл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом З г і концентрували при пониженому тиску до приблизно 10 мл. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,23 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 3,63 (2Н, с), 3,71 (ЗН, с), 7,17 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 7,27-7,37 (2Н, м).
В) 2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-ол
До розчину метил (4-(«трифторметокси)феніл)ацетату (5,23 г) в тетрагідрофурані (200 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гтетрагідрофуран (55,8 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (55,8 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію при 0 "С їі суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,65 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 1,23 (6Н, с), 1,30 (1Н, с), 2,77 (2Н, с), 7,11-7,19 (2Н, м), 7,21-7,29
Коо) (2Н, м).
С) 1-(2-фтор-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензол
До 2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-олу (2,55 г) додавали трифторид М,М- дієтиламіносірки (2,88 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили діетиловим етером, до неї додавали воду при 0 "С і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,59 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,30 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 2,83-2,97 (2Н, м), 7,09-7,18 (2Н, м), 7,20- 1,28 (2Н, м).
ОБ) 1-(1-бром-2-фтор-2-метилпропіл)-4-"'трифторметокси)бензол
Суміш 1-(2-фтор-2-метилпропіл)-4-«-трифторметокси)бензолу (1,59 г), М-бромсукциніміду (1,59 г) і 2,2-азобіс(2-метилпропіонітрилу) (113 мг) в трифторметилбензолі (33,7 мл) перемішували при 80 "С 2 г. До реакційної суміші додавали гексан, нерозчинну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,66 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,48 (ЗН, д, 9У-3,8 Гц), 1,55 (ЗН, д, 9У-4,9 Гц), 4,92 (1Н, д, 9-17,3
Гц), 7,18 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,49 (2Н, д, 9У-8,7 Гу).
Е) 1-«1-азидо-2-фтор-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензол
Суміш 1-(1-бром-2-фтор-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензолу (1,56 г) і азиду натрію (1,65 г) в М.М-диметилформаміді (33,1 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С, до неї додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,13 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,27-1,34 (ЗН, м), 1,35-1,42 (ЗН, м), 4,55 (1Н, д, 9У-13,9 Гц), 7,18- 7,26 (2Н, м), 7,39 (2Н, д, 9У-8,7 Гу).
Е) 2-фтор-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-1-амін
Суміш 1-(1-азидо-2-фтор-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензолу (1,13 г) і 10 95 паладій- бо вугілля (містить 50 9о води, 110 мг) у метанолі (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г в атмосфері водню і каталізатор відфільтровували. До фільтрат додавали насичений розсіл і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (971 мг).
МС (АТ): (МАНІ 252,1. (Є); М-(2-фтор-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-фтор-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 168.
МС (АТ): |(МАНІ:427,1.
Приклад 186 2-оксо-М-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|Іпіразин-А(1 Н)- карбоксамід
А) 1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)пропан-1-он
Суміш 2-ди-трет-бутилфосфіно-3,4,5,6-тетраметил-2",4",6'-триїзопропіл-1,1-біфенілу (181 мг) і тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (172 мг) в толуолі (4 мл) перемішували при 120 70 протягом З хв в атмосфері аргону. Суміш додавали до суміші 2Н-1,2,3-триазолу (389 мг"), 1-(4- бромфеніл)пропан-1-ону (1 г) і трикалій фосфату (1,99 г) в толуолі (15 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г в атмосфері аргону, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (858 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,11 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 3,09 (2Н, к, 9-72 Гу), 8,16 (4Н, с), 8,21 (2Н, с).
В). 2-оксо-М-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4--2Н-1,2,3-триазол-2-іл/уфеніл)пропан-1-ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 1, Стадії В Прикладу 54 і Стадії В Прикладу 53.
Зо МС (АТ): |(МАНІ"378,2.
Приклад 187
М-(2-фтор-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл) -7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-фтор-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-1-аміну таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 168.
МС (АТ): (МАНІ 441 2.
Приклад 188
М-(1-(З-фтор-4-(піролідин-1-іл)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 66. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 4,96 (2Н, с), 7,77 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,9 Гц), 7,90-8,00 (2Н, м).
В) 1-(4-бром-3-фторфеніл)-2-метоксиетанон
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,50 (ЗН, с), 4,62 (2Н, с), 7,56-7,76 (ЗН, м).
С) 2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(метоксиметил)-1,3-діоксолан
Суміш 1-(4-бром-3-фторфеніл)-2-метоксиетанону (1,01 г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (77 мг) і 1,2-етандіолу (506 мг) в толуолі (20 мл) нагрівали із зворотнім холодильником використовуючи насадку Діна-Старка 5 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,00 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,24 (ЗН, с), 3,54 (2Н, с), 3,73-3,87 (2Н, м), 3,95-4,09 (2Н, м), 1,21 (1Н, дд, 9У-8,2, 2,0 Гу), 7,33 (1Н, дд, У-9,8, 2,1 Гу), 7,70 (1Н, дд, У-8,2, 7,3 Гц). р) М-(1-(З-фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(метоксиметил)-1,3- діоксолану таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 147, Стадії С Прикладу 1, Стадії В бо Прикладу 54 і Стадії В Прикладу 53.
МС (АТ): |(МАНІ:428,2.
Приклад 189
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(метоксиметил)-1,3- діоксолану таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 147, Стадії С Прикладу 1, Стадії В
Прикладу 54 і Стадії В Прикладу 53.
МС (АТ): (МАНІ 424.2.
Приклад 190 8-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 2-хлор-3-нітроізонікотинова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-хлор-4-метил-З-нітропіридину таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 167.
МС (ІАТ-): (М-НІ201,0.
В) метил 2-хлор-З3-нітроіїзонікотинат
До суміші 2-хлор-3-нітроізонікотинової кислоти (2,03 г) і тіонілхлориду (21,9 мл) додавали
М,М-диметилформамід (дві краплі). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 15 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали метанол (10 мл) при 0 "0, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,15 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,97 (ЗН, с), 7,86 (1Н, д, 9У-5,1 Гц), 8,68 (1Н, д, У-4,9 Гу). с) метил 4-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-хлор-З-нітроізонікотинату таким же самим чином як на Стадіях А-В Прикладу 1 і Стадії С-Ю Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ" 469,2. р) 8-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбоксилату (234 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї при 0 "С додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/«етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (47 мг).
МС (АТ): МАНІ" 469,2.
Приклад 191 8-ацетил-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбоксилату (234 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї при 02С додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22 мг).
МС (АТ): МАНІ" 453,1.
Приклад 192 8-(гідроксиметил)-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 4-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил) карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбонова кислота
До суміші метил 4-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- бо тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбоксилату (468 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) і метанолі
(2,0 мл) додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували 1 г, нейтралізували використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (452 мг).
МС (АТ): МАНІ" 455,1.
В) 8-(гідроксиметил)-М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамоїл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|2,3-б|Іпіразин-8-карбонової кислоти (445 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали ізобутилхлорформіат (0,153 мл) і триетиламін (0,205 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і нерозчинну речовину відфільтровували.
До фільтрату додавали водний розчин (1 мл) боргідриду натрію (74,1 мг). Реакційну суміш перемішували 1 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13 мг).
МС (АТ): (МАНІ. 441,2.
Приклад 193
М-(2-етил-2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) трет-бутил (2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-(метокси(метил)аміно)-2-оксо-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)карбамату (355 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали 3 М розчин етилмагнійбромід/діетиловий етер (5,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому
Зо тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (254 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,00 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,40 (9Н, с), 2,29-2,49 (2Н, м), 5,30 (1Н, д, 3-6,0 Гц), 5,91-6,01 (1Н, м), 7,17-7,24 (2Н, м), 7,30-7,37 (2Н, м).
В) трет-бутил (2-етил-2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутил)карбамат
До розчину трет-бутил (2-оксо-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутилукарбамату (320 мг) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали З М розчин етилмагнійбромід/діетиловий етер (5,0 мл) при 0 "Сб. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї при 0 70 додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (170 мг).
МС (ІАТ-): (М-НІ 376,2. б) М-(2-етил-2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До трет-бутил (2-етил-2-гідрокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)бутилукарбамату (170 м/г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До суміші залишку і 4-нітрофеніл 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-
А(1Н)-карбоксилату (128 мг) в М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали триетиламін (0,170 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (161 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 453,2.
Приклад 194
М-(2-аміно-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
До розчину М-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)- бо 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксаміду (285 мг) в етанолі (15 мл) додавали моногідрат гідразину (0,211 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію і суміш очищали за допомогою синтетичного адсорбенту стирол/дивінілбензол (НР-20, Рухома фаза: вода-ацетонітрил)у. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода (10 мМ, що містить МНАНСОз)/ацетонітрил) і одержану фракцію концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з гексан/«етилацетат, збирали фільтруванням і промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (151 мг).
МС (АТ): (МАНІ396,1.
Приклад 195
М-(4-бром-2-фторфеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 4-бром-2-фтор-М-метокси-М-метилбензамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-бром-2-фторбензойної кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31.
МС (АТ): (МАНІ 262,0.
В) (4-бром-2-фторфеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метанон
До розчину 4-бром-2-фтор-М-метокси-М-метилбензаміду (10,8 г) в тетрагідрофурані (150 мл) додавали 0,5 М розчин (4-(трифторметокси)феніл)магнійбромід/гетрагідрофуран (165 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С в атмосфері азоту, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,6 г).
МС (АТ): (МАНІ:363,0. б) М-(4-бром-2-фторфеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З (4-бром-2-фторфеніл)(4- (трифторметокси)феніл)метанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Зо Прикладу 132 і Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): МАНІ" 553,1.
Приклад 196
М-(4-бром-2-гідроксифеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-бром-2-фторбензойної кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 31, Стадії В Прикладу 195, Стадії О Прикладу 2, Стадії В
Прикладу 132 і Стадії В Прикладу 83.
МС (АТ): |(МАНІ"551,1.
Приклад 197
М-(2-(5-бромпіридин-З-іл)окси)-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 181, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 132 і Стадії С Прикладу 7.
МС (АТ): (МАНІ: 566,1.
Приклад 198
М-(2-фторфеніл)(4-"трифторметокси)феніл)метил)- 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Суміш М-(4-бром-2-фторфеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксаміду (60 мг), 5 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 15 мг) і метанолу (5 мл) перемішували 2 г в атмосфері водню. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35,6
МГ).
МС (АТ): (МАНІ 475,2.
Приклад 199
М-(2-гідроксифеніл)(4-(трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З М-(4-бром-2-гідроксифеніл)(4- (трифторметокси)феніл)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксаміду таким же самим чином як в Прикладі 198. 60 МС (АТ): (МАНІ: 473,2.
Приклад 200 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Дастереомерну суміш (110 мг) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4- (трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї
Іпаивзігіе5, 4., Рухома фаза: гексан/2-пропанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (28 мгГ).
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 201 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Діастереомерну суміш (110 мг) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4- (трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї
Іпаивзігіе5, 4., Рухома фаза: гексан/2-пропанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має другий коротший час утримання (16 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"451 2.
Приклад 202 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Діастереомерну суміш (110 мг) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4- (трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї!
Іпдивігієз, 4., Рухома фаза: гексан/2-пропанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має третій коротший час утримання (33 мгГг).
МС (АТ): |(МАНІ"451 2.
Приклад 203 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Діастереомерну суміш (110 мг) 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-іл(4- (трифторметокси)феніл)метил)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї
Іпаивзігіе5, 4., Рухома фаза: гексан/2-пропанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має найдовший час утримання (14 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 204 7-метокси-2-оксо-М-(1-(4-(піролідин-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(4-(1Н-пірол-1-іл/феніл)пропан-1-аміну таким же самим чином як на Стадіях І-І Прикладу 66.
МС (ІАТ-): (М-НІ 408,2.
Приклад 205
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинат
До розчину 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (12,0 г) в етанолі (200 мл) додавали гідрохлорид метилгліцинату (10,6 г) і триетиламін (11,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,1 г).
МС (АТ): (МАНІ"338,0.
В) 7-йод-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил М-(5-йод-З-нітропіридин-2-іл)гліцинату (6,00 г) в тетрагідрофурані (300 мл) додавали 595 платина-вугілля (500 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (200 мл), розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,48 г).
МС (АТ): (МАНІ 276,0.
С) 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-он
До суспензії /7-йод-3,4-дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону (3,82 г) в М,М- диметилформаміді (160 мл) повільно додавали 1 М розчин гексаметилдисилазид калію/тетрагідрофуран (17,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, повільно додавали 2-(хлорметокси)етилтриметилсилан (3,62 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. До реакційної суміші додавали воду, нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,71 г).
МС (АТ): (МАНІ"406,0. р) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До суміші 4-трифторметоксибензальдегіду (19,0 г) і карбонату амонію (25,9 г) в змішаному розчиннику етанол (114 мл) і вода (45,6 мл) повільно додавали водний розчин (71,1 мл) ціаніду калію (8,14 г) при 50 "С. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г, охолоджували до кімнатної температури і етанол упарювали при пониженому тиску. рН залишку доводили до 1 конц. хлорводневою кислотою при 0 "С і одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою. Одержану тверду речовину додавали до водного розчину (100 мл) гідроксиду калію (23,6 г) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при 90 70 протягом З днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували конц. хлорводневою кислотою. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи неочищений продукт (13,3 г), 2-аміно-2-(4--трифторметокси)феніл)оцтова кислота. До розчину одержаного неочищеного продукту (13,3 г) в тетрагідрофурані (113 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (85 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду і суміш промивали діетиловим етером. рН водного шару доводили до З
Зо використовуючи 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С ії суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (11,3 г), 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-(трифторметокси)феніл)оцтова кислота. До розчину одержаного неочищеного продукту (11,3 г) в М,М-диметилформаміді (84 мл) додавали метилйиодид (2,53 мл) і карбонат калію (5,59 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,20 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,1.
Е) трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-«-трифторметокси)феніл)ацетату (5,00 г) в тетрагідрофурані (71,6 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гетрагідрофуран (57,3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 7 протягом 1 г в атмосфері аргону, до неї при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,99 г).
МС (ІАТ-): (ІМ-НІ 348,2.
Е) 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-«'трифторметокси)феніл)пропілукарбамат (2,50 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (71,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер і одержані кристали збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,01 г).
МС (АТ), знайдено: 250,1. (Є); М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)- ону (500 мг) в тетрагідрофурані (18,9 мл) повільно додавали розчин біс(трихлорметил)карбонату (293 мг) в тетрагідрофурані (2,83 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом З г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран і розчинник упарювали при пониженому тиску. Операцію (додавання тетрагідрофурану і наступне упарювання) повторювали тричі. Залишок розводили тетрагідрофураном (9,42 мл) і суміш повільно додавали до суміші 1-аміно-2-метил-1-(4-"'трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлориду (423 мг) і триетиламіну (521 мкл) в тетрагідрофурані (6,28 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (729 мг).
МС (АТ): (МАНІ 681,1.
Н 7-гідрокси-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До суміші /М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (699 Ж му), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолану (537 мг) і ацетату калію (415 мг) в М,М- диметилформаміді (10,3 мл) додавали (1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій (І) (77,0 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С в атмосфері аргону, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (986 мг), М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-2-діоксаборолан-2-іл-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід. До розчину одержаного неочищеного продукту (986 мг) в тетрагідрофурані (14,5 мл) додавали 2 М водний розчин гідроксиду натрію (2,90 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом
Зо 30 хв, додавали 35 96 водний пероксид водню (508 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали льодяну воду і суміш підкислювали використовуючи 1 М хлорводневу кислоту і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (340 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:571 2.
І) М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-гідрокси-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-1- ((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (340 мг) в
М,М-диметилформаміді (7,64 мл) додавали карбонат калію (83,0 мг) і йодметан (56,1 мкл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і потім ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода (10 мМ, що містить МНАНСОз)/ацетонітрил)у і одержану фракцію концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (91,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 585,3.
У) М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (90,9. мг) додавали трифтороцтову кислоту (2,24 мл) і воду (251 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (4,27 мл) і додавали 8 М розчин аміак/метанол (838 мкл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розводили етилацетатом, суміш послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали гексан/етилацетат, одержуючи бо вказану в заголовку сполуку (48,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 455,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,98 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,25-4,49 (2Н, м), 4,67 (ІН, д, 9У-8,3 Гу), 4,77(1Н, с), 6,96 (1Н, д, 9У-2,6 Гу), 7,27 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 7,716 (ІН, д, 9У-2,6 Гу), 10,19 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,73 (1Н, ше).
Приклад 206 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідрофуран-3-іл(4-"-трифторметокси)феніл)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з тетрагідрофуран-3З-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 170, Стадії О Прикладу 2, Стадії В Прикладу 132 і Стадії о Прикладу 7.
МС (АТ): |(МАНІ:451 2.
Приклад 207
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (43,8 мг) розділяли за допомогою 5ЕС (колонка:
СНІКАГ РАК АБОБН, 20 ммВДх250 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ца., Рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол-800/200), і кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (5,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ 455,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,98 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,20-4,50 (2Н, м), 4,67 (ІН, д, У-8,3 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 9У-3,0 Гц), 7,27 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 9У-8,7 Гу), 7,716 (ІН, д, 9У-2,6 Гу), 10,19 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,73 (1Н, ше).
Приклад 208
М-(1 А8)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (43,8 мг) розділяли за допомогою 5ЕС (колонка:
СНІВАГ РАК АБН, 20 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігев5, ., Рухома
Зо фаза: діоксид вуглецю/метанол-800/200), і кристалізували з гексан/«етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (5,2 мГг).
МС (АТ): (МАНІ: 455,1.
Приклад 209 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетанон
Вказану в заголовку сполуку одержували З 2-бром-1-(3-фтор-4- (трифторметил)феніл)етанону таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 63.
МС (ІАТ-): (М-НІТ235,0.
В) 1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетанаміну гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(3-фтор-4-«(трифторметил)феніл)-2- метоксиетанону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 63.
МС (АТ), знайдено: 238,1. б) М-(1-(З-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-йод-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(3-фтор-4-«-трифторметил)феніл)-2- метоксиетанаміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 63.
МС (АТ): (МААНІ"669,1. р) 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2- метоксиетил)-7-йод-2-оксо-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-
А(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії Н Прикладу 72-1І.
МС (АТ): |(МАНІ"583,2.
Е) 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«(трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4- (трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як і на Стадії І Прикладу (510) 72-1І.
МС (АТ): (МАНІ: 453,1.
Приклад 210 7-метил-2-оксо-М-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) (4-(трифторметокси)феніл)ацетальдегід
До суміші 2-(4-«трифторметокси)феніл)етанолу (2,00 г) і гідрокарбонату натрію (8,15 г) у ацетонітрилі (150 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (8,23 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,72 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,72 (2Н, д, 9У-1,9 Гц), 6,84-7,39 (4Н, м), 9,77 (1Н, т, У-2,1 Гц).
В) 1,1,1-трифтор-3-(4-«трифторметокси)феніл)пропан-2-ол
До суміші (4-«"трифторметокси)феніл)ацетальдегіду (800 мг) і триметил(трифторметил)силану (2,79 г) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали 1 М розчин фторид тетра-н-бутиламонію/тетрагідрофуран (7,84 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С 2 г, додавали 1 М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (761
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 2,13 (1ТН, д, У-5,7 Гц), 2,80-2,94 (1Н, м), 2,97-3,11 (1Н, м), 4,01- 4,31 (ІН, м), 7,04-7,24 (2Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м).
С) трет-бутилідиметил)((1,1,1-трифтор-3-(4-(трифторметокси)феніл)пропан-2-іл)окси)силан
Суміш 1,1,1-трифтор-3-(4-"-трифторметокси)феніл)пропан-2-олу (750 МГ), трет- бутилдиметилсилілу трифторметансульфонату (1,09 г), 2,6-диметилпіридину (586 му'г), і тетрагідрофурану (5 мл) перемішували при 0 "С 2 г. Реакційну суміш додавали до насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно
Зо промивали 1 М хлорводневою кислотою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (434 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б -0,48 (ЗН, с), -0,05 (ЗН, с), 0,72-0,79 (9Н, м), 2,80 (1Н, дд, 9У-13,8, 10,0 Гу), 3,03 (1Н, дд, уУ-13,8, 2,68 Гц), 3,93-4,25 (1Н, м), 7,07-7,20 (2Н м), 7,21-7,25 (2Н, м). р) ((3-бром-1,1,1-трифтор-3-(4-(трифторметокси)феніл)пропан-2-іл)оксих(трет- бутил)удиметилсилан
Суміш трет-бутилідиметил)(1,1,1-трифтор-3-(4-«трифторметокси)феніл)пропан-2- іл)окси)силану (165 мг), 2,2-(діазен-1,2-діл)біс(2-метилпропаннітрилу) (6,98 мг), 1- бромпіролідин-2,5-діону (98 мг) і бензотрифториду (5 мл) перемішували протягом ночі при 130 "б, додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (227 міг) і 2,2-(діазен-1,2-дііл)біс(2-метилпропаннітрил) (14,0 мг) і реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом б г. Окремо, суміш трет- бутилідиметил)(1,1,1-трифтор-3-(4-«(трифторметокси)феніл)пропан-2-іл)уокси)силану (200 мг"), 2,2:-(діазен-1 2-дііл)біс(2-метилпропаннітрилу) (42,3 мг), 1-бромпіролідин-2,5-діону (458 мі) і бензотрифториду (10 мл) перемішували при 120 "С протягом 2 днів. Ці суміші об'єднували, додавали гексан і нерозчинну речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) одержуючи блідо-жовту олію (385 мг). До розчину цієї олії (380 мг) в М,М- диметилформаміді (15 мл) додавали азид натрію (264 мг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С, додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію, одержуючи оранжеву олію (280 мг). До розчину цієї олії (280 мг) у метанолі (5 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 20 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали триетиламін (92 мг), 4-нітрофеніл-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат (100 мг) і М,М-диметилформамід (5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили бо над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали ВЕРХ (С18, Рухома фаза: вода/ацетонітрил (містить 0,1 95 ТЕА)), до одержаної фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (23,2 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"479,1.
Приклад 211
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) М-(1-(З-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з /1-(3З-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)феніл)-2- метоксиетанаміну таким же самим чином як на Стадіях І-К Прикладу 66.
МС (АТ): |(МАНІ570,3.
В) М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину /-М-(1-(3З-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)/феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (112 мг) в дихлорметані (3,72 мл) додавали комплекс трифторид бору:діетиловий етер (250 мкл) при 0 70.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли у метанолі (5,00 мл), додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (344 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 г, розчинник упарювали при пониженому тиску і одержану тверду речовину промивали гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (58,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ 440 2.
Приклад 212 6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-((б-хлор-3-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,6-дихлор-З-нітропіридину таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,67 (ЗН, с), 4,27 (2Н, д, У-6,0 Гц), 6,87 (1Н, д, У-8,7 Гц), 8,48 (ІН, д, У-8,7 Гу), 8,96 (1Н, т, 9У-5,7 Гу).
В) б-хлор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-((6б-хлор-3З-нітропіридин-2- іл)аміно)ацетату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 66.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,94 (2Н, с), 6,55 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 6,91 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 7,19 (ІН, с), 10,47 (1Н, с).
С) б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-3,4-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з б-хлор-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 63.
МС (АТ): (МАНІ: 314,3. р) б-хлор-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з б-хлор-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-3,4- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 63.
МС (АТ): |(МАНІ"575,2.
Е) 6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину б-хлор-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (69,0 мг) в 1,2-диметоксиетані (1,5 мл) додавали 4-метоксифенілборонову кислоту (36,5 мг), 1 М водний розчин карбонату калію (0,24 мл) і біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (ІІ) (8,5 мг) і суміш нагрівали при 120 "С протягом 1 г, використовуючи мікрохвильовку (Віоїаде, Іпйайг 5іхіу). До реакційного розчину додавали воду (1 мл) і етилацетат (2 мл), суміш перемішували і фільтрували через фазорозділювальний фільтр і органічний шар концентрували, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. бо Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМО Тгіаг С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали трифтороцтову кислоту (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г її розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали 8 М розчин аміак/метанол (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттгіап С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій, одержуючи вказану в заголовку сполуку (36,7 мГ).
МС (АТ): |(МАНІ:517,1.
Приклад 213
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(піридин-3-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з піридин-З-ілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ 488,1.
Приклад 214
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з фенілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ:487,1.
Приклад 215 6-(2-метоксифеніл)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-метоксифенілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ"517,1.
Приклад 216 6-(З-метоксифеніл)-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3З-метоксифенілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ:517 2.
Приклад 217
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(піридин-4-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з піридин-4-ілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ 488,1.
Приклад 218
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(2-тієніл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-тієнілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ:493,1.
Приклад 219 6-(3-фурил)-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-фурилборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ 477,1.
Приклад 220
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(3-тієніл)-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-тієнілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ:493,1.
Приклад 221
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2,3- бо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ"491,1.
Приклад 222
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ:491,1.
Приклад 223
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ"491,1.
Приклад 224 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ілборонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ 506,1.
Приклад 225
М-(1-(3З-фтор-4-"-трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2- метоксиетил)-7-йод-2-оксо-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-
А(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як на Стадіях .)-Ї Прикладу 66.
МС (АТ): (МАНІ 443,1.
Приклад 226
Зо оптично активний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4--(трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (347 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (107 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 453,1.
Приклад 227 оптично активний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4--(трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (347 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (83 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 453,1.
Приклад 228
М-(2-метокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-(4--трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину 2-(4-«трифторметокси)феніл)уоцтової кислоти (5,00 г) у метанолі (32 мл) додавали конц. сірчану кислоту (0,237 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г ії концентрували до приблизно 10 мл при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,00 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 233,0.
В) 2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-ол
До розчину метил 2-(4-«трифторметокси)феніл)ацетату (4,00 г) в тетрагідрофурані (57 мл) бо додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/тетрагідрофуран (42,7 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г, до неї при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,26 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,06 (6Н, с), 2,67 (2Н, с), 4,36 (1Н, с), 7,31 (4Н, с).
С) 1-(2-метокси-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензол
До розчину /2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропан-д-олу (6,72 г) в ММ- диметилформаміді (140 мл) додавали 60 95 гідрид натрію (5,74 г) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, повільно при кімнатній температурі додавали метилиодид (8,97 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,01 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,05 (6Н, с), 2,75 (2Н, с), 3,16 (ЗН, с), 7,17-7,37 (АН, м).
ОБ) 1-(1-бром-2-метокси-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензол
Вказану в заголовку сполуку одержували З 1-(2-метокси-2-метилпропіл)-4- (трифторметокси)бензолу таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 142.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,13 (ЗН, с), 1,25 (ЗН, с), 3,20 (ЗН, с), 5,33-5,42 (1Н, м), 7,18- 7,38 (2Н, м), 7,62-7,70 (2Н, м).
Е) 1-(1-азидо-2-метокси-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензол
До розчину 1-(1-бром-2-метокси-2-метилпропіл)-4-(трифторметокси)бензолу (2,10 г) в М,М- диметилформаміді (43 мл) додавали азид натрію (2,09 г) і 18-краун-б (6,8 г). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,66 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) б 1,00-1,11 (6Н, м), 3,20 (ЗН, с), 4,83-4,90 (1Н, м), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,42-7,56 (2Н, м).
Зо Е) М-(2-метокси-2-метил-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-(1-азидо-2-метокси-2-метилпропіл)-4- (трифторметокси)бензолу таким же самим чином як на Стадіях Е-Е Прикладу 2 і Стадії
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (МАНІ: 453,2.
Приклад 229 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)/феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (55,2 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (13,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 440 2.
Приклад 230 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)/феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1-іл)уфеніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (55,2 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (15,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ 440 2.
Приклад 231 оптично активний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (426 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, ЦИА., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (177 мг).
МС (АТ): (МАНІ 435,1. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,66-0,75 (2Н, м), 0,98-1,08 (2Н, м), 1,83-1,95 (1Н, м), 3,40 (ЗН, с), 3,69 (2Н, д, У-5,3 Гу), 4,64 (2Н, с), 5,16-5,26 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, У-2,3 Гц), 7,45-7,62 (4Н, м), 7,84 (ІН, д, 9-1,9 Гу), 8,84-8,97 (1Н, м), 10,55 (1Н, д, У-7,2 Гу).
Приклад 232 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (471 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АЮ, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (208 мг).
МС (АТ): (МАНІ 443,1.
Приклад 233 оптично активний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметил)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (426 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (179 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 435,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 0,66-0,75 (2Н, м), 0,98-1,08 (2Н, м), 1,81-1,94 (1Н, м), 3,40 (ЗН, с), 3,69 (2Н, д, У-5,3 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,14-5,26 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, 9У-1,9 Гц), 7,45-7,64 (4Н, м), 7,84 (ІН, д, У-1,9 Гщ), 9,01 (1Н, с), 10,55 (1Н, д, 9-7,2 Гц).
Приклад 234 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметил)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (471 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (199 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 443,1.
Приклад 235 6-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з пінаколового естеру 3,6б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): |(МАНІ"493,1.
Приклад 236
М-(2-метокси-1-(4-"'трифторметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з пінаколового естеру 1-метил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-боронової кислоти таким же самим чином як і на Стадії Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ 506,1.
Приклад 237
М-(2-метокси-1-(4-"-трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату таким же самим чином як і на Стадії
Е Прикладу 212.
МС (АТ): (МАНІ: 492,1.
Приклад 238
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину б-хлор-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- бо (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (46,0 мг) в
1,2-диметоксиетані (1,0 мл) додавали воду (0,16 мл), триметилбороксин (50,0 мг), карбонат цезію (52,0 мг) їі біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (І) (5,6 мг") і суміш нагрівали при 110 "С протягом 1 г використовуючи мікрохвильовку (Віоїаде, Іпйайг 5іхгу).
До реакційної суміші додавали воду (1 мл) і етилацетат (2 мл), суміш перемішували і фільтрували через фазорозділювальний фільтр і органічний шар концентрували, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМ Ттіаг
С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали трифтороцтову кислоту (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали 8
М розчин аміак/метанол (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіаг С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,5 мг).
МС (АТ): |(МАНІ"425,0.
Приклад 239
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(піридин-2-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину б-хлор-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (46,0 мг) в
М,М-диметилформаміді (0,5 мл) додавали (2-піридин)уциклічний триолборат літію (51,1 мгГг), карбонат цезію (78,1 мг), біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)-дихлорпаладій (ІІ) (5,6 мг) і хлорид міді (І) (4,0 мг) і суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 г, використовуючи мікрохвильовку (Віоїаде, Іпіцаг 5іхіу). До реакційної суміші додавали воду (1 мл) і етилацетат (2 мл), суміш перемішували і фільтрували через фазорозділювальний фільтр, органічний шар концентрували, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіап С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію), розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали
Зо трифтороцтову кислоту (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали 8
М розчин аміак/метанол (1 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіаг С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,3 мгГ).
МС (АТ): (МАНІ:488,1.
Приклад 240 6-(2-фурил)-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з (2-фуран)циклічного триолборату натрій таким же самим чином як в Прикладі 239.
МС (АТ): (МАНІ 477,1.
Приклад 241 б-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
До розчину б-хлор-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (46,0 мг) в толуолі (1,0 мл) додавали воду (0,2 мл), циклопропілборонову кислоту (20,6 мг), карбонат цезію (78,1 мг), ацетат паладію (Ії) (3,6 мг) і трициклогексилфосфін (6,7 мг) і суміш нагрівали при 100 "С протягом 30 хв використовуючи мікрохвильовку (Віоїаде, Іпйіасг 5іхіу). До реакційної суміші додавали воду (1 мл) і етилацетат (2 мл) і суміш перемішували і фільтрували через фазорозділювальний фільтр, органічний шар концентрували, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіагі С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали трифтороцтову кислоту (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. До залишку додавали 8 М розчин аміак/метанол (1 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали, використовуючи бо повітряирозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіаг С18, Рухома фаза:
ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію) і розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій, одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,3 мгГг).
МС (АТ): |(МАНІ"451,1.
Приклад 242
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 6-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-М-(2-метокси-1-(4-"трифторметокси)феніл)етил)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду (10 мг) у метанолі (2 мл) додавали форміат амонію (50 мг) і 595 комплекс паладій-вугілля-етилендіамін (50 мг) і суміш перемішували при 60 "С 2 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Ттіапй С18, Рухома фаза: ацетонітрил/10 мМ водний розчин бікарбонату амонію), розчинник упарювали, використовуючи повітрярозпилюючий пристрій, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,5 мГ).
МС (АТ): (МАНІ: 495,1.
Приклад 243
М-(2-метокси-1-(4-«"'трифторметокси)феніл)етил)-6-(1-метилпіперидин -4-іл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)- 6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксаміду таким же самим чином як в Прикладі 242.
МС (АТ): |(МАНІ508,1.
Приклад 244
М-(2-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-6-(піперидин-4-іл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)- 2-оксо-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксаміду таким же самим чином як в Прикладі 242.
МС (АТ): (МАНІ 494,1.
Приклад 245
Зо б-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 2-хлор-3-метил-5-нітропіридину 1-оксид
До суміші 2-хлор-З-метил-5-нітропіридину (5,00 г) і гідроперооксиду сечовини (5,72 г) у ацетонітрилі (37,6 мл) повільно додавали трифтороцтовий ангідрид (8,06 мл) при 0 "0.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С 2 г, додавали 9 95 (м/м) водний розчин дитіонату натрію (60 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,90 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 2,33 (ЗН, с), 7,98 (1Н, д, 9У-0,8 Гц), 8,70 (1Н, дд, 9-1,7, 0,8 Гц).
В) 2,6-дихлор-3-метил-5-нітропіридин
Суміш 2-хлор-3-метил-5-нітропіридину 1-оксиду (8,17 г) і оксихлориду фосфору (101 мл) перемішували при 90 "С протягом 30 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,63 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,48 (ЗН, с), 8,14 (1Н, д, 9У-0,8 Гц).
С) метил 2-(6-хлор-5-метил-З3-нітропіридин-2-іл)ацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,6-дихлор-З-метил-5-нітропіридину таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 1.
МС (АТ): (МАНІ 260,0. р) метил 2-(б-метокси-5-метил-З-нітропіридин-2-іл)ацетат
Суміш метил 2-(б-хлор-5-метил-З-нітропіридин-2-іл)ацетату (2,63 г) і метоксиду натрію (2,93 г) у метанолі (50,6 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,12 г).
МС (АТ): (МАНІ: 256,1.
Е) б-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-(6-метокси-5-метил-З-нітропіридин-2- іл)уацетату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 1 і Стадії С-О Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ 455,1.
Приклад 246 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) 2-нітроацетаміду амонієва сіль
Суміш 2-нітроетилацетату (17,5 г) і 28 95 водного розчину аміаку (88 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,0 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, 02О) 5 6,43 (2Н, с).
В) метил 2-((5-метокси-6-метил-Зз-нітропіридин-2-іл)аміно)дацетат
До розчину 28 95 розчину метоксид натрію/метанол (16,7 г) у метанолі (87 мл) повільно додавали суміш 1-метоксипропан-2-ону (7,63 г) і етилформіат (7,68 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом 1 г в атмосфері аргону, потім протягом ночі при кімнатній температурі і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку (12,0 г) і 2-нітроацетаміду амонієвої солі (12,9 г) у воді (54,1 мл) додавали 3,4 М водний розчин піперидинацетату (26,7 мл) і оцтову кислоту (5,85 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією вна силікагелі (гексан/«етилацетат) одержуючи 5-метокси-6-метил-3- нітропіридин-2-ол (1,06 г), що містить домішки. До розчину 5-метокси-б-метил-З-нітропіридин-2- олу, одержанного вище, (153 мг) в піридині (4,15 мл) додавали трифторметансульфоновий ангідрид (211 мкл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали 1 М хлорводневою кислотою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку (262 мг) в М,М-диметилацетаміді (4,15 мл) додавали гідрохлорид метилового естеру
Зо гліцину (125 мг) і триетиламін (289 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (70
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 256,1. б) 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з метил 2-((5-метокси-б-метил-З-нітропіридин-2- іл)аміно)дацетату таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 1 і Стадії С-О Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ 455,1.
Приклад 247
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-б-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 7-метокси-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 1-аміно-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)упропан-2-олу гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії С
Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ 469,1.
Приклад 248
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-6-метокси-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл б-метокси-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 1-аміно-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії С
Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ: 469,1.
Приклад 249
М-(З-метокси-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- 60 БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 1-(З-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл))пропіламіну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії С
Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ 439,1.
Приклад 250
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-((5-метил-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат
До суміші гідрохлориду метилгліцинату (8,32 г) і 2-хлор-5-метил-З-нітропіридину (7,62 г) в
М,М-диметилформаміді (100 мл) додавали триєтиламін (18,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,99 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 2,24 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, с), 4,28 (2Н, д, 95,7 Гц), 8,27-8,37 (2Н, м), 8,60 (1Н, т, У-5,7 Гу).
В) 7-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил 2-((5-метил-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетату (6,99 г) в етанолі (100 мл) додавали 10 905 паладій-вугілля (містить 50 9о води, 2,00 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали етанол (100 мл), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 5 г і розчинник упарювали до приблизно 1/3 об'єма при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер і осад збирали фільтруванням. Тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,56 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 2,09 (ЗН, с), 3,85 (2Н, д, 9-1,5 Гц), 6,45 (1Н, с), 6,72-6,80 (1Н, м), 7,39-7,48 (1Н, м), 10,31 (1Н, с).
С) 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
Зо До суміші 7-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону (1,00 г) в змішаному розчиннику
М,М-диметилацетамід (40 мл) і піридин (15 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (1,48 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 гі до неї додавали воду. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,63 г).
МС (АТ): (МАНІ: 329,1. р) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До суміші 4-трифторметоксибензальдегіду (19,0 г) і карбонату амонію (25,9 г) в змішаному розчиннику етанол (114 мл) і вода (45,6 мл) повільно додавали водний розчин (71,1 мл) ціаніду калію (8,14 г) при 50 "С. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г, охолоджували до кімнатної температури і етанол упарювали при пониженому тиску. рН залишку доводили до 1 конц. хлорводневою кислотою при 0 "С, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою. До водного розчину (100 мл) гідроксиду калію (23,6 г) додавали тверду речовину, одержану вище, при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при 90 7 протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували конц. хлорводневою кислотою. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи неочищений продукт (13,3 г), 2-аміно-2-(4--трифторметокси)феніл)оцтова кислота. До розчину одержаного неочищеного продукту (13,3 г) в тетрагідрофурані (113 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (85 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду і суміш промивали діетиловим етером. рН водного шару доводили до З використовуючи 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С ії суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи неочищений продукт (11,3 г), 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-(трифторметокси)феніл)оцтова кислота. До розчину одержаного неочищеного продукту (11,3 г) в М,М-диметилформаміді (84 мл) додавали метилиодид (2,53 мл) і карбонат калію (5,59 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі бо (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,20 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,1.
Е) трет-бутил(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-«трифторметокси)феніл)ацетату (5,00 г) в тетрагідрофурані (71,6 мл) повільно додавали 1 М розчин метилмагнійбромід/гтетрагідрофуран (57,3 мл) при 0 "С в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г в атмосфері аргону, до неї при 0 "С додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,99 г).
МС (ІАТ-): (М-НІ 348,2.
Е) 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл)пропіл)укарбамату (2,50 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (71,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діізопропіловий етер і одержані кристали збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,01 г).
МС (АТ), знайдено: 250,1. (Є); М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До суспензії 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксилату (263 мг) в М,М-диметилформаміді (4,00 мл) додавали 1-аміно-2-метил-1-(4- (трифторметокси)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид (251 мг) і триетиламін (245 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (298 мг).
МС (АТ): (МАНІ 439,1.
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,94-1,03 (ЗН, м), 1,18 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 4,27-4,36 (1Н, м), 4,37-4,47 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, 9-8,3 Гу), 4,78 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 9-1,5 Гу), 7,27 (2Н, д, 9-7,9 Гу), 7,42 (2Н, д, 9-8,7 Гу), 7,87 (1Н, д, 9-11 Гц), 10,54 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 10,77 (1Н, шс).
Приклад 251 7-метокси-М-((15)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (80 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/«етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (23 мг).
МС (АТ): (МАНІ 455,1.
Приклад 252 7-метокси-М-((1 В)-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /7-метокси-М-(2-метокси-1-(4-«"«трифторметокси)феніл)етил)-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (80 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/«етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (18 мг).
МС (АТ): (МАНІ 455,1.
Приклад 253
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-6-метил-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-6-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (33 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАЇГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіев5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (15 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 469,1. 60 Приклад 254
М-(01 А8)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-6-метил-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метокси-6-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (33 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАЇГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивійев, Ца.,
Рухома фаза: гексан/етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (15 мг).
МС (АТ): (МАНІ 469,1.
Приклад 255 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 5-(трифторметил)піридин-2-карбонової кислоти таким же самим чином як і на Стадії А Прикладу 84, Стадії С-Е Прикладу 2 і Приклад Стадія Ї.
Прикладу 72-1Ї.
МС (АТ): (М-АНІ"394,1.
Приклад 256 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметил)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-аміно-1-(4--трифторметил)феніл)-2- метилпропан-2-олу гідрохлориду таким же самим чином як на Стадіях К-М Прикладу 75.
МС (АТ): (МАНІ: 449 2.
Приклад 257 оптично активний / М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (300 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/«етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (140 мг).
Зо МС (АТ): (МАНІ 439,1.
Приклад 258 оптично активний / М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (300 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіе5, Ца., Рухома фаза: гексан/«етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (134 мгГ).
МС (АТ): (МАНІ 439,1.
Приклад 259 б-метокси-М-((1 5)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (100 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіеєх, ., Рухома фаза: гексан/етанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (29,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 455,1.
Приклад 260 б-метокси-М-((1 В)-2-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(З-метокси-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (100 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІВАГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється РаїсеІ Спетіса! Іпдивігіе5, Ца., Рухома фаза: гексан/«етанол - 70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (33,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 455,1.
Приклад 261
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«(трифторметокси)феніл)пропіл)-б-метокси-7-метил-2-оксо- 60 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-6б-метокси-7-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (85 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 800/200), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (29 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 262
М-(01 А8)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-"-трифторметокси)феніл)пропіл)-6-метокси-7-метил-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл)пропіл)-6б-метокси-7-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (85 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 800/200), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (23 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 469,2.
Приклад 263
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (270 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіеєх, Ца., Рухома фаза: гексан/етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), кристалізували з гексан/діззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (116 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 439,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,95-1,03 (ЗН, м), 1,18 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 4,26-4,37 (1Н, м), 4,38-4,47 (1Н, м), 4,60-4,93 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 9-1,5 Гу), 7,27 (2Н, д, 927,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 9У-9,0
Гц), 7,87 (ТН, д, 9У-1,5 Гц), 10,54 (1Н, д, У-8,3 Гц), 10,77 (1Н, с).
Приклад 264
М-(1 А8)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3-
Зо дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметокси)феніл)пропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (85 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ЮОаїсеІ! Спетіса! Іпаивігіеєх, ., Рухома фаза: о гексан/«етанол - 70/30, потім змінювали на 50/50), і кристалізували з гексан/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (103 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 439,1.
Приклад 265 оптично активний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"'трифторметил)феніл)пропіл)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметил)феніл)пропіл)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (478 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 400 ммВДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігієб5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 700/300) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (170 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 449,1.
Приклад 266 оптично активний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-"'трифторметил)феніл)пропіл)-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметил)феніл)пропіл)-2-оксо- 2,3-дигідропіридо|2,3-5|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (478 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГ РАК ІА, 400 ммВдДх250 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігієб5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 700/300) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (156 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 449,1.
Приклад 267
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметил)феніл)пропіл) -7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-бром-2-(4-«-трифторметил)феніл)ацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували з (4-«-(трифторметил)феніл)оцтової кислоти таким же самим чином як на Стадіях А і Стадії О Прикладу 185.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,75 (ЗН, с), 5,98-6,21 (1Н, м), 7,79 (АН, с).
В) метил азидо(4-(трифторметил)феніл)ацетат
До розчину метил 2-бром-2-(4-«-трифторметил)феніл)ацетату (11,8 г) у ацетонітрилі (265 мл) додавали азид натрію (1,55 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г, додавали до води і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,8 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,80 (ЗН, с), 5,08 (1Н, с), 7,53 (2Н, д, У-8,3 Гц), 7,68 (2Н, д, 9У-8,3
Гу).
С) метил аміно (4-«(трифторметил)феніл)ацетат
До розчину метил азидо(4-«"трифторметил)феніл)ацетату (10,6 г) у метанолі (408 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 1,10 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 г в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,13 г).
МС (АТ): (МАНІ 234,1. р) метил ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)(4-(трифторметил)феніл)ацетат
Вказану в заголовку сполуку одержували З метил 2-аміно-2-(4- (трифторметокси)феніл)ацетату таким же самим чином як і на Стадії С Прикладу 75.
МС (ІАТ-): (М-НІ 332,1.
Е) трет-бутил (2-гідрокси-2-метил-1-(4-«'трифторметил)феніл)пропіл)укарбамат
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 250.
МС (ІАТ-): (М-НІ 332,2.
Е) 1-аміно-2-метил-1-(4--трифторметил)феніл)пропан-2-олу гідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували таким же самим чином як і на Стадії В Прикладу 92.
Зо МС (ІАТ), знайдено: 234,1. (Є); М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметил)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували З 1-аміно-2-метил-1-(4- (трифторметил)феніл)упропан-2-олу гідрохлориду таким же самим чином як на Стадіях І-І
Прикладу 66.
МС (АТ): (МАНІ: 439,2.
Приклад 268 оптично активний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметил)феніл)пропіл)-7-метокси-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметил)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (221 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (71,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 439,2.
Приклад 269 оптично активний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4--трифторметил)феніл)пропіл)-7-метокси-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний /- М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4-«"трифторметил)феніл)пропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (221 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/«етанол - 50/50), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (78,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ"439 2.
Приклад 270 оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (296 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: 60 СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/етанол - 450/550), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (136 мг).
МС (АТ): МАНІ" 394,1.
Приклад 271 оптично активний 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл)пропіл)-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід (296 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка:
СНІКАГРАК АО, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаизігіе5, Ц., Рухома фаза: гексан/«етанол - 450/550), одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (134 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 394,1.
Приклад 272
М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) метил 2-((5-метил-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат
До суміші гідрохлориду метилгліцинату (8,32 г) і 2-хлор-5-метил-З-нітропіридину (7,62 г) в
М,М-диметилформаміді (100 мл) додавали триєтиламін (18,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,99 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,24 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, с), 4,28 (2Н, д, У-5,7 Гц), 8,27-8,37 (2Н, м), 8,60 (1Н, т, 9У-5,7 Гц).
В) 7-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину метил 2-((5-метил-З-нітропіридин-2-іл)аміно)ацетат (6,99 г) в етанолі (100 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 2,00 г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відфільтровували і
Зо фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали етанол (100 мл), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 5 г і розчинник упарювали до приблизно 1/3 об'єму при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер, осад збирали фільтруванням, промивали діїзопропіловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,56 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,09 (ЗН, с), 3,85 (2Н, д, 9-1,5 Гц), 6,45 (1Н, с), 6,72-6,80 (1Н, м), 7,39-7,48 (1Н, м), 10,31 (1Н, с).
С) 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До суміші 7-метил-3,4-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин-2(1Н)-ону (1,00 г) в М,М-диметилацетаміді (40 мл) і піридині (15 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (1,48 г) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г їі до неї додавали воду.
Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,63 г).
МС (АТ): (МАНІ: 329,1. р) 2-аміно-2-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)ацетонітрил
З-Фтор-4-(трифторметокси)бензальдегід (10 г) розчиняли в 2 М розчині аміак/метанол (96 мл), додавали тетраіїзопропоксид титану (ІМ) (15,5 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при при цій же самій температурі 15 хв, додавали триметилсиланкарбонітрил (9,61 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали етилацетаг і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,4 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 2,01 (2Н, ше), 4,93 (1Н, с), 7,29-7,53 (ЗН, м).
Е) трет-бутил (ціано(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)метил)карбамат
До розчину / 2-аміно-2-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)ацетонітрилу (9,4 г) в тетрагідрофурані (200 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (10,3 мл) і триетиламін (7,27 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 20 г, до неї 60 додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом,
сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,47 г).
МС (АТ): (МАНІ" 335,1.
Е) трет-бутил (2-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-оксоетил)укарбамат
До суміші трет-бутил (ціано(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)метил)ікарбамату (9,4 г), карбонату калію (3,89 г) і диметилсульфоксиду (200 мл) додавали 35 95 водний пероксид водню (4,66 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,84 г).
МС (АТ), знайдено: 253,0. б) метил 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину трет-бутил (2-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-оксоетил)карбамату (3,84 г) у метанолі (100 мл) додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (2,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі і метанол упарювали при пониженому тиску. Залишок нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До суміші залишку (3,85 г) і карбонату калію (1,81 г) в М.М-диметилформаміді (50 мл) додавали метилиодид (0,750 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,90 г).
МС (АТ), знайдено: 268,0.
Н) трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)укарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-
Зо (трифторметокси)феніл)ацетату (1,90 г) в тетрагідрофурані (60 мл) повільно додавали З М розчин метилмагнійбромід/діетиловий етер (5,17 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С їі суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,53 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,06 (ЗН, с), 1,29-1,50 (1ЗН, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 5,47-5,60 (1Н, м), 7,07-7,30 (ЗН, м).
І) 1-аміно-1-(3-фтор-4-«"«трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)укарбамату (3,01 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (30 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,22 г).
МС (АТ), знайдено: 268,1.
У) М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-нітрофеніл 7-метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксилату (328 мг) ії 1-аміно-1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлориду (334 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали триєетиламін (0,335 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (357 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 457,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,16 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,62 (1Н, с), 2,32 (ЗН, с), 4,54-4,74 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, У-8,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 91,1 Гу, 7,14-7,21 (1Н, м), 7,21-7,30 (2Н, м), 7,86-7,95 (1Н, м), 8,78 (1Н, с), 10,84 (1Н, д, 9-83 Гу). 60 Приклад 273 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7- метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (349 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАЇГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіев5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/етанол - 90/10, потім змінювали на 70/30) і перекристалізували з ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (140
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 457,1.
Приклад 274 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7- метил-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід
Рацемічний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (349 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАЇГ РАК ІА, 50 ммВДх500 ммД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіев5, Ц.,
Рухома фаза: гексан/етанол - 90/10, потім змінювали на 70/30) і перекристалізували з ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (107 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ 457,1.
Приклад 275
М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
А) етил (5-бромпіридин-3-ілукарбамат
До суміші 5-бромпіридин-3-аміну (35,4 г) і піридину (19,8 мл) в тетрагідрофурані (600 мл) повільно додавали етилхлорформіат (23,4 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діізопропіловий етер (400 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і одержану тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку
Коо) (29,0 г).
МС (АТ: (МАНІ 245,1.
В) етил (5-бром-2-нітропіридин-3-іл)укарбамат
До розчину етил (5-бромпіридин-3-іл)укарбамату (19,0 г) в конц. сірчаній кислоті (37,2 мл) повільно додавали азотну кислоту, що димить (26,1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш повільно виливали на лід, рН суміші доводили до 9 використовуючи 28 95 водний аміак і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат/гексан, суміш перемішували 15 хв і одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали гексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,9 г).
МС (АТ (МаНІ 290,1.
С) 5-метокси-2-нітропіридин-3-амін
До розчину етил (5-бром-2-нітропіридин-З-іл)укарбамату (31,1 г) у метанолі (900 мл) додавали 28 95 розчин метоксид натрію/метанол (83,0 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 65 "Сб протягом 4 г в атмосфері азоту і розчинник упарювали до приблизно 150 мл при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і розчинник упарювали до приблизно 100 мл при пониженому тиску. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,6 г).
МС (АТ: (МАНІ 170,2. р) 2-хлор-М-(5-метокси-2-нітропіридин-3-іл)ацетамід
До розчину 5-метокси-2-нітропіридин-3З-аміну (24,7 г) в М,М-диметилформаміді (740 мл) повільно додавали розчин хлорацетилхлориду (23,2 мл) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 70.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г в атмосфері азоту і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер/гексан, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали бо діізопропіловий етер/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (34,1 г).
МС (АТ: (МаНІ: 246,0.
Е) М-(2-аміно-5-метоксипіридин-3-іл)-2-хлорацетамід
Суміш 2-хлор-М-(5-метокси-2-нітропіридин-3-іл)луацетаміду (34,1 г), хлориду амонію (44,6 г), заліза (27,1 г), етанолу (823 мл) і води (206 мл) перемішували при 75 "С протягом 40 хв і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали тетрагідрофуран (500 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (300 мл) і реакційну суміш перемішували 15 хв.
Нерозчинну речовину відфільтровували через Целіт, до фільтрату додавали насичений розсіл і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали діїзопропіловий етер/гексан, одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діїзопропіловий етер/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,3 г).
МС (АТ: (МАНІ: 216,1.
Е) бензил (3-((хлорацетил)аміно)-5-метоксипіридин-2-іл/укарбамат
До суміші М-(2-аміно-5-метоксипіридин-3-іл)-2-хлорацетаміду (2,74 г), піридину (5,14 мл) і тетрагідрофурану (85 мл) повільно додавали бензилхлорформіат (2,72 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї додавали етилацетат. Суміш промивали сумішшю насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,79 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,82 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,43 (БН, м), 7,87 (ІН, д, У-3,0 Гу), 7,95 (1Н, д, У-2,6 Гц), 9,46 (1Н, с), 9,64 (1Н, с).
С) бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксилат
До розчину бензил (3-((хлорацетил)аміно)-5-метоксипіридин-2-іл)укарбамату (200 мг) в М,М- диметилформаміді (11 мл) додавали карбонат цезію (279 мг) при 50 "С і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили етилацетатом, суміш промивали насиченим розсолом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (115 мг).
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 3,81 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 9-26 Гц), 7,21-1,43 (БН, м), 7,84 (1Н, д, У-2,6 Гц), 10,72 (1Н, с).
Н) 7-метокси-3,4-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он
До розчину бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)-карбоксилату (0,722 г) в тетрагідрофурані (46,1 мл) додавали 10 95 паладій-вугілля (містить 50 95 води, 0,049 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 г в атмосфері водню.
До реакційної суміші додавали метанол при 50 "С для розчинення твердого осаду, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,380 г).
МС (АТ): МАНІ" 180,2.
І) 2-аміно-2-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)ацетонітрил
З-Фтор-4-(трифторметокси)бензальдегід (10 г) розчиняли в 2 М розчині аміак/метанол (96 мл) і додавали тетраіїзопропоксид титану (ІМ) (15,5 мл) при охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при при цій же самій температурі 15 хв, додавали триметилсиланкарбонітрил (9,61 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали етилацетат і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Нерозчинну речовину відфільтровували використовуючи
Целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,4 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 2,01 (2Н, ше), 4,93 (1Н, с), 7,29-7,53 (ЗН, м).
У) трет-бутил (ціано(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)метил)карбамат
До розчину / 2-аміно-2-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)ацетонітрилу (9,4 г) в тетрагідрофурані (200 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (10,3 мл) і триетиламін (7,27 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,47 г). 60 МС (АТ): (МАНІ: 335,1.
К) трет-бутил (2-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-оксоетил)карбамат
До суміші трет-бутил (ціано(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)метил)ікарбамату (9,4 г), карбонату калію (3,89 г) і диметилсульфоксиду (200 мл) додавали 35 95 водний пероксид водню (4,66 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,84 г).
МС (АТ), знайдено: 253,0.
І) метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)ацетат
До розчину трет-бутил (2-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-оксоетил)карбамату (3,84 г) у метанолі (100 мл) додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (2,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі і метанол упарювали при пониженому тиску. Залишок нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До суміші залишку (3,85 г) і карбонату калію (1,81 г) в М.М-диметилформаміді (50 мл) додавали метилиодид (0,750 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,90 г).
МС (АТ), знайдено: 268,0.
М) трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропілукарбамат
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)ацетату (1,90 г) в тетрагідрофурані (60 мл) повільно додавали З М розчин метилмагнійбромід/діетиловий етер (5,17 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г, додавали 1 М хлорводневу кислоту при 0 "С їі суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом,
Зо сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/"етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,53 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 1,06 (ЗН, с), 1,29-1,50 (1ЗН, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 5,47-5,60 (1Н, м), 7,07-7,30 (ЗН, м).
М) 1-аміно-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлорид
До трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)укарбамату (3,01 г) додавали 4 М розчин хлорид водню/етилацетат (30 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,22 г).
МС (ІАТ), знайдено: 268,1. 0). Мм-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 7-метокси-3,4-дигідропіридо(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (233 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) додавали 4-нітрофенілхлорформіат (315 мг) і М,М-діїзопропілетиламін (0,341 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. До розчину залишку в М,М-диметилформаміді (15 мл) додавали 1-аміно- 1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метилпропан-2-олу гідрохлорид (395 мг) і триетиламін (0,544 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (492 мг).
МС (АТ): |(МАНІ:473,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,15 (ЗН, с), 1,38 (ЗН, с), 1,61 (1Н, с), 3,89 (ЗН, с), 4,52-4,74 (2Н, м), 4,84 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,79 (1Н, д, 952,6 Гц), 7,14-7,31 (ЗН, м), 7,75 (1Н, д, уУ-2,6 Гц), 8,44-8,60 (ІН, м), 10,49 (1Н, д, У-8,3 Гц).
Приклад 276 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7- метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-В|Іпіразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний -М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (369 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється ОаїсеІ Спетісаї! Іпаивігіеєб5, Ч.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150) і перекристалізували з ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має коротший час утримання (148 мг).
МС (АТ): (МАНІ 473,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,15 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,64 (1Н, с), 3,89 (ЗН, с), 4,53-4,72 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,81 (1Н, д, 9У-2,6 Гц), 7,13-7,31 (ЗН, м), 7,75 (1Н, д, У-2,6 Гц), 8,90 (1Н, ше), 10,50 (1Н, д, У-8,3 Гц).
Приклад 277 оптично активний М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7- метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Рацемічний -М-(1-(З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-2- оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід (369 мг) розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБО, 50 ммВДх500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ца.,
Рухома фаза: гексан/«етанол - 850/150) і перекристалізували з ацетон/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, що має довший час утримання (144 мг).
МС (АТ): (МАНІ 473,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,15 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,63 (1Н, с), 3,89 (ЗН, с), 4,52-4,74 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, У-8,3 Гц), 6,81 (1ТН, д, 9У-2,6 Гу), 7,11-7,31 (ЗН, м), 7,75 (1ТН, д, У-2,6 Гу), 8,78 (ІН, ше), 10,50 (1Н, д, У-8,3 Гц).
Приклад 278
М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-7-метокси-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл 7-метокси-6-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо(2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 1-(3-фтор-4-(«трифторметокси)феніл)-2- метоксиетанаміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 19.
Зо МС (АТ): (МАНІ 473,1.
Приклад 279
М-(1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-метоксиетил)-6-метокси-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-нітрофеніл б-метокси-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1Н)-карбоксилату і 1-(3-фтор-4-(«трифторметокси)феніл)-2- метоксиетанаміну гідрохлориду таким же самим чином як і на Стадії О Прикладу 19.
МС (АТ): (МАНІ: 473,1.
Приклад 280
М-(2-ціано-1-(3-фтор-4-«-«трифторметокси)феніл)етил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-
БІпіразин-4(1 Н)-карбоксамід
А) З-аміно-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)пропанової кислоти
До розчину 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегіду (2,08 г) в етанолі (40 мл) додавали малонову кислоту (1,35 г) і ацетат амонію (1,16 г) при кімнатній температурі і суміш перемішували при 80 "С протягом 20 г. Реакційну суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали етанолом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,48 г).
МС (АТ): (МАНІ: 268,1.
В) трет-бутил (З-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-3-оксопропіл)укарбамат
До розчину 3-аміно-3-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)упропанової кислоти (1,48 г) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,54 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (4,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г.
Реакційну суміш нейтралізували 1 М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Суміш залишку, амонієву сіль 1Н-бензотриазол-1-олу (1,01 г) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (1,27 г) в М,М-диметилформаміді (35 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 г, до неї додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували з гексан/етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,38 г). 60 МС (АТ): |М-НІ 365,0.
С) трет-бутил (2-ціано-1-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)етил)укарбамат
До розчину трет-бутил (З-аміно-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-3- оксопропіл)укарбамату (1,0 г) в толуол/тетрагідрофуран (1:11, 75 мл) додавали тіонілхлорид (0,498 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 20 гі розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (380 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 349,1. р) З-аміно-3-(3-фтор-4-«(трифторметокси)феніл)пропаннітрилу гідрохлорид
Суміш трет-бутил (2-ціано-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)етил)карбамату (431 мг) і 4 М хлорид водню/етилацетат (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Розчинник упарювали при пониженому тиску і залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (328 мг).
МС (АТ), знайдено: 249,0.
Е) М-(2-ціано-1-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)етил)-7-метокси-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-А(1Н)-карбоксамід
До розчину 4-нітрофеніл 7-метокси-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- карбоксилату (275 мг) і З-аміно-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)пропаннітрилу гідрохлориду (296 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали триетиламін (0,334 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г і потім при 60 "С протягом 24 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт послідовно промивали водою і насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (349
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 454,1.
Сполуки Прикладів згідно із згаданим вище способом або способом аналогічним йому
Зо показані в наступних таблицях. Маси в таблицях означають виміряні значення.
Таблиця 1-1 г
М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)-2- не? я 1 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- Оу 339,0
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід НО М я 2-оксо-М-(1-(4- р о (трифторметокси)феніл)пропіл)- ще г 3952 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- п с '
Д(1Н)-карбоксамід І
М-(1-(4-метоксифеніл)пропіл)- 7- в Х
З метил-2-оксо-2,3- ню б с ЗББ1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й "і й карбоксамід вет жов, 7-метил-2-оксо-М-(1-(4- в Ї 4 (трифторметокси)феніл)пропіл)- й п г 409 2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 7 то "
А(1Н)-карбоксамід веб же, оптично активний 7-метил-2-оксо- о
М-(1-(4- Бу? но 5 (трифторметокси)феніл)пропіл)- | є о Я 409,1 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- це т ко 4(1Н)-карбоксамід ! й оптично активний 7-метил-2-оксо- о
М-(1-(4- у? Ж, (трифторметокси)феніл)пропіл)- | 7» уд, 409,1 2,3-дигідро|2,3-бІпіразин-4(1Н)- 85 Ки т карбоксамід Й
Таблиця 1-1
М-(2-метокси-1-(4- ч о 7 (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ж 14 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- го й "
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід но? що оптично активний 2-оксо-М-(1-(4- че (трифторметокси)феніл)пропіл)- Ж 3951 2,3-дигідропіридо|2, 3-Б|піразин- "її й ;
Д(1Н)-карбоксамід КО Вк оптично активний 2-оксо-М-(1-(4- ча (трифторметокси)феніл)пропіл)- ЇХ 3951 2,3-дигідропіридо|2,3-БІ|піразин- "ї . ; щ(1Н)-карбоксамід ГО 8-метил-2-оксо-М-(1-(4- во (трифторметокси)феніл)пропіл)- Т є 409 4 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- Її й " 4(1Н)-карбоксамід КО б-метил-2-оксо-М-(1-(4- ові і (трифторметокси)феніл)пропіл)- А 409 4 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- ; "
А(1Н)-карбоксамід св, о
М-(2-метил-1-(4- те 19 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Х" 409 1 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- де. 4 ;
Віпіразин-4(1Н)-карбоксамід КО
Таблиця 1-2
М-(2-гідрокси-1-(4- чор (трифторметокси)феніл)етил)-2- 7 13 я : ої 397,1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- біпіразин-4(1Н)-карбоксамід ГО
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- пе 14 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Ж, й 4250 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- не Й й біпіразин-4(1Н)-карбоксамід Се
М-(циклопропіл(4- что (трифторметокси)феніл)метил)-2- А, " 407 0 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- й й '
Біпіразин-4(1Н)-карбоксамід "ох 2-оксо-М-(1-(4- що 16 (трифторметокси)феніл)бутил)- В 4090 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- та. ; ' 4(1Н)-карбоксамід це в, 1-метил-2-оксо-М-(1-(4- ре 17 (трифторметокси)феніл)пропіл)- рт 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- й
А(1Н)-карбоксамід де "Н'ЯМР (300 МГЦ, СОСІ») 6 0,97 (ЗН, т, У-7,5Гц), 1,83-1,93 (Н, м), 3,36 (ЗН, с), 4,69 (2Н, с), 4,91 (1Н, к, 9-6,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, 9-7,8, 5,1 ГЦ), 7,18 (2Н, д, 4-8,А4Гц), 7,27-7,37 (ЗН, м), 8,02 (1Н, д, 4-48 Гц), 10,31 (1Н, д, 4-7,5 Гц),
Таблиця 1-2
М-(1-(4- то 18 (дифторметокси)феніл)пропіл)-2- ви 3771 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Сх й "
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід щ оче 2-оксо-М-(1-(4- в (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- З! 19 (трифторметил)-2,3- ер 463,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ой карбоксамід в 2-оксо-7-феніл-М-(1-(4- СД (трифторметокси)феніл)пропіл)- коло 2,3З-дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин- ех І 471,3
А(1Н)-карбоксамід се о 6-бром-3-оксо-М-(1-(4- во; 21 (трифторметокси)феніл)пропіл)- щої А 4719
З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- У ' 1(2Н)-карбоксамід АК
З-оксо-М-(1-(4- ве ит 22 (трифторметокси)феніл)пропіл)- гру 3940
З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- о й 1(2Н)-карбоксамід йо б-метил-3-оксо-М-(1-(4- Ше 23 (трифторметокси)феніл)пропіл) - «ую 4102
З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- о й 1(2Н)-карбоксамід в
Таблиця 1-3
М-((1 8)-2-метокси-1-(4- то 24 (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ж, " 4119 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Сех Й " бІпіразин-4(1Н)-карбоксамід по? в
М-(15)-2-метокси-1-(4- чо (трифторметокси)феніл)етил)-2- В 4111 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- сс е '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід не? вх 7-йод-2-оксо-М-(1-(4- -- ч 26 (трифторметокси)феніл)пропіл)- Уа св Бо 4 2,3-дигідропіридо(2,3-б|піразин- ! ;
А(1Н)-карбоксамід де 2-оксо-М-(1-(4- че (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- га у 27 "Р гоКси) » Кут 421 вініл-2,3-дигідропіридо|2,3- Фф бІпіразин-4(1Н)-карбоксамід че
Осн. 7 "
М-(1-(біфеніл-4-іл)пропіл)-2-оксо- у 28 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- "1 387,2 4(1Н)-карбоксамід ко
Таблиця 1-3 7-етил-2-оксо-М-(1-(4- в 29 (трифторметокси)феніл)пропіл) - Оу 4251 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- ду" ;
А(1Н)-карбоксамід не
М-(1-(б-метоксипіридазин-3- « іл)упропіл)-2-оксо-2,3- ор | дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- СОС " 343,2 карбоксамід св,
М-(1-(3-фтор-4- Ж (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- М ло в.
З оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Со ТАКЕ З
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід сн,
М-(1-(2-метокси-4- Х (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- ЇХ зв ля 32 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Соду їй 425
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід сну чн,
М-(1-(4-гідроксифеніл)пропіл)-2- ів 33 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- обу 3271
Біпіразин-4(1Н)-карбоксамід сох сн, он
М-(1-(2-фтор-4- І Ій (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- ро: о
За оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- огОду щ 3е
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід і
Таблиця 1-4 7-циклопропіл-2-оксо-М-(1-(4- і ра. з5 (трифторметокси)феніл)пропіл)- поле 435 1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- ре "
Д(1Н)-карбоксамід дит и 7-ізопропіл-2-оксо-М-(1-(4- ве (трифторметокси)феніл)пропіл)- ро 36 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- тд 437,2
А(1Н)-карбоксамід щу тт і: б-хлор-2-оксо-М-(1-(4- го (трифторметокси)феніл)пропіл)- в зубр 37 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- о 429
А(1Н)-карбоксамід 2
М-(1-(4-(1-метил-1Н-піразол-4- « о зв ілуфеніл)пропіл)-2-оксо-2,3- КА 3912 дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1 Н)- ий ва ' карбоксамід в, 2-оксо-М-(1-(4-(проп-1-ен-2- « с іл)уфеніл)пропіл)-2,3- ов рий 39 дигідропіридо|2,3-Біпіразин-їН)3| ОС СО 351,2 карбоксамід ев
М-(1-(4-ізопропілфеніл)пропіл)-2- г сн, 40. | оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- рей 353,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід и н
Таблиця 1-4
М-(1-(4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4- ве в іл)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- ря ХА
ОЇ дигідропіридо|2,3-бІпіразин-й(1Н)-| СХ КА 393,2 карбоксамід я
М-(2-аміно-2-оксо-1-(4- Ж (трифторметокси)феніл)етил)-2- и ес 42 оксо-2,3З-дигідропіридо|2, 3- Ще виє мол
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід пек
М-(ціано(4- в (трифторметокси)феніл)метил)-2- "ух М в ра 43 оксо-2,3З-дигідропіридо|2, 3- С Й і, 92
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід І
Й
7-ціано-2-оксо-М-(1-(4- й (трифторметокси)феніл)пропіл)- о 44 2,3-дигідропіридо(2,3-бІпіразин- 7 ТА 418,0
А(1Н)-карбоксамід цей ко 2-оксо-М-(1-(4- су (трифторметокси)феніл)пропіл)-6- рами 45 (трифторметил)-2,3- т ее т 463,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ; в карбоксамід є 2-оксо-М-(1-(4- ве щ (трифторметокси)феніл)пропіл)-6- св в 46 й гОКсИ) ре 421,2 вініл-2,3-дигідропіридо|2,3- Са
Б|піразин-4(11-1)-карбоксамід де
Таблиця 1-5 в-бензил-2-оксо-М-(1-(4- « Су 47 (трифторметокси)феніл)пропіл) -2,3- 7 я 4852 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- в. що ' карбоксамід о 2-оксо-М-(1-(4-(тетрагідро-2Н-піран- Ж й 4-ілуфеніл)пропіл)-2,3- Ха "со 48 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1Н)- сг 395,2 карбоксамід бе . . . . є сн,
М-(1-(6-метоксипіридин-3-іл)пропіл)- куми 43 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- жо А, 3421
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід що нет
М-(1-(5-метоксипіримідин-2- а
Бо 0 ілупропіл)-2-оксо-2,3- Сг 3432 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- 7 Ів) ' карбоксамід по в-етил-2-оксо-М-(1-(4- КС й
БІ (трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- панк но 423 1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о ' карбоксамід | ие
Таблиця 1-5 б-метокси-2-оксо-М-(1-(4- ди
Бо (трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- ето ще 4251 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- фі , карбоксамід с
М-(1-(4- Х (циклопропілметокси)феніл)пропіл)- рі моло А: 53 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Ого 381,2
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід сн, 2-оксо-М-(1-(4- є
БА (трифторметил)феніл)пропіл)-2,3- об 3792 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- , карбоксамід о, й 2-оксо-М-(піридин-2-іл(4- ве (трифторметокси)феніл)метил)-2,3- а ей 55 |дигідропіридо|2,3-бІпіразин-(1Н)- Б рей ! 4442 карбоксамід с
М-((3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)(4- Х (трифторметокси)феніл)метил)-2- сг -к 4621 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- з , рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід у
М-((1-метил-1Н-піразол-4-ілу(д- Ж 57 (трифторметокси)феніл)метил)-2- СОС 4472 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- ре ,
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ік
Таблиця 1-6
М-(2-(диметиламіно)-1-(4- ва (трифторметокси)феніл)етил)-2- сосс зокЕ 58 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- зи КО 42
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Я
М-(2-(метилсульфаніл)-1-(4- Я
Бо (трифторметокси)феніл)етил)-2- ге о 4971 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- зи КА '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ій
М-(2-(метилсульфоніл)-1-(4- г (трифторметокси)феніл)етил)-2- сг ок 459 2 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- зи но Й ,
Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід Ко
М-(1-(5-метоксипіридин-2- щі іл)пропіл)-2-оксо-2,3- рр 61 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1Н)- з 9, Злги карбоксамід це? 6-ціано-2-оксо-М-(1-(4- г во (трифторметокси)феніл)пропіл)- се щ 4182 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- Ї чі ,
А(1Н)-карбоксамід 5
З
7-метокси-М-(2-метокси-1-(4- М (трифторметокси)феніл)етил)-2- яри й 53 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- «КХ Ст 441,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ій
Таблиця 1-6 7-метокси-М-((15)-2-метокси-1-(4- Я (трифторметокси)феніл)етил)-2- учи ба оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- «Х о й 441,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ій 7-метокси-М-((18)-2-метокси-1-(4- ва 65 (трифторметокси)феніл)етил)-2- й ува ЗЕ 4412 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- бе - ; рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід їх
М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2- Х вве метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- нд САД 459,1 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- в
А(1Н)-карбоксамід 7
М-(15)-1-(3-фтор-4- ? (трифторметокси)феніл)-2- т олово 67 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- - АК 459,1 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- о 4(1Н)-карбоксамід щ,
М-(1 8)-1-(3-фтор-4- Ж (трифторметокси)феніл)-2- р: 5. метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- «Ду АК 4591 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- Е
А(1Н)-карбоксамід а 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4- У й (трифторметил)феніл)етил)-2- ду 4251 оксо-2,3-дигідропіридої2,3- п що! Й ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід осв
Таблиця 1-7 оптично активний 7-метокси-М-(2- о метокси-1-(4- "У ЩІ 70 (трифторметил)феніл)етил) -2- що. прю" 425,1 оксо-2,3-дигідропіридої2,3- Й де
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід оптично активний 7-метокси-М-(2- о метокси-1-(4- ак ЩІ 74. | (трифторметил)феніл)етил)-2- - сс 425, оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- шк ра рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2- ї метил-1-(4- Її 6 ок 72 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Шо т у 465,2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- цен
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід йо 7-циклопропіл-М-((15)-2-гідрокси- ІЙ 2г-метил-1-(4- г о од 73 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- бо й т 465,1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- цв-їчою
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід йо 7-циклопропіл-М-((1 В8)-2-гідрокси- в 2-метил-1-(4- У ; 74 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- лХ ОТ 465,1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- неон рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід М
Таблиця 1-7 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4- г; (трифторметокси)феніл)-2- т о в 75 гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- л тр 483,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- с 4(1Н)-карбоксамід от оптично активний 7-циклопропіл-
М-(1-(3-фтор-4- не (трифторметокси)феніл)-2- ОА; 16 гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- Бо ко 483,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- но ов,
А(1Н)-карбоксамід оптично активний 7-циклопропіл-
М-(1-(3-фтор-4- АД (трифторметокси)феніл)-2- Їй ло ож 7 гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо- Шо Із, 483,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- но се,
А(1Н)-карбоксамід 2-оксо-М-(1-(4-(2,2,2- Я - трифторетокси)феніл)пропіл)-2,3- Мо в 78 - І - Я к 409,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- у карбоксамід св,
М-(2-(метилсульфініл)-1-(4- є
Н ра М. шо о 79 (трифторметокси)феніл)етил) -2- ФІ А Ех 4431 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід че 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2- в трифторетил)-1Н-імідазол-4- Себто» 383 1 іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3- ваш гу '
Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід -- 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2- «У, трифторетил)-1Н-1,2,4-триазол-3- яз, 81 й ! Й й сш як 3841 іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3- що,
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід --
Таблиця 1-8
М-(1-(4-ізопропоксифеніл)пропіл)- ах 82 |2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- сг бр 367,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й І сн
М-(1-(4-хлорфеніл)пропіл)-2-оксо- і о 83 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- СС й 345,1 4(1Н)-карбоксамід й сн, 2-оксо-М-(1-(2- нак ва (трифторметокси)феніл)пропіл)- сс 3951 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 2-й о й
А(1Н)-карбоксамід небо Кк
М-(1-(4-метилфеніл)пропіл)-2- кі о сн 85 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- Сг " 325,2
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й
Таблиця 1-8 2-оксо-М-(1-(1-(2,2,2- в . трифторетил)-1Н-піразол-4- оре - з831 іл)упропіл)-2,3-дигідропіридо|2, 3- хол в ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід в
М-(1-(З-метил-4- «Я (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- сс о в. ик 87 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- щі режи 4091
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід не
М-(2-(диметиламіно)-2-оксо-1-(4- Ж 88 (трифторметокси)феніл)етил)-2- жи кс 438 1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- з о Й ' рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід 9 Ко
М-(2-(метиламіно)-2-оксо-1-(4- ак (трифторметокси)феніл)етил)-2- со Яке дод оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- зи ви '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Сак сн
М-(2-ізопропокси-1-(4- іо (трифторметокси)феніл)етил)-2- ва те оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- й і 439,2
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ай
М-(2-(циклопентилокси)-1-(4- ї 94 (трифторметокси)феніл)етил)-2- СОсде 4652 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- '
Біпіразин-4(1Н)-карбоксамід У
М-(3-аміно-3-оксо-1-(4- ве до (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- ССС гу 4241 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- й но Й '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід т
М-(3--(диметиламіно)-3-оксо-1-(4- ве 93 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- сг я те 452 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- й то '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід неви ек,
Таблиця 1-9 хх
М-(2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-7- е 94 метил-2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- во соте, 425,2
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід о 8-метил-2-оксо-М-(1-(4- х (трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- о в 95 |дигідропіридо(2,3-бІпіразин-4(1Н)- ов 409,1 карбоксамід чу
М-(1-(4--дифторметил)феніл)пропіл) - т . 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- Со й 361,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й
М-(2-ціано-1-(4- ва (трифторметокси)феніл)етил)-2- С ик чив я 97 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3-БІпіразин- соду її 406,2
А(1Н)-карбоксамід з
Таблиця 1-9 2-оксо-М-(1-(3- Д (трифторметокси)феніл)пропіл)-2,3- 54 й 3952 дигідропіридо(2,3-БІпіразин-4(1Н)- ще А ' карбоксамід сн,
М-(1--4-циклопропілфеніл)пропіл)-2- М о оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин- Сг 351,2 4(1Н)-карбоксамід й сн,
М-(3-метокси-1-(4- би 100 | трифторметокси)феніл)пропіл)-2- сг й 4952 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- й '
А(1Н)-карбоксамід 1 но 2-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)-1-(4- Я, в 101 (трифторметокси)феніл)етил)-2,3- сге й 4502 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- я ця й карбоксамід І; 2-оксо-М-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)-1- бро 102. | К-(трифторметокси)феніл)етил)-2,3- сс а 4642 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- 7 ій й карбоксамід у; 3-((2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- ва цій
БІпіразин-4(1Н)-іл)укарбоніл)аміно)-3- се о 103 (4- я" 453,2 (трифторметокси)феніл)пропілацета о т
М-(З-гідрокси-1-(4- Ж. (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Сг я 104 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин- мк 410,8
А(1Н)-карбоксамід
М-(1-(4-(азетидин-1-іл)уфеніл)пропіл)- « г 105 | 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- се Й 364,2 рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід 7 сн,
Таблиця 1-10
М-(01 А)-2-метокси-1-(4- о . (трифторметокси)феніл)етил)-7- «У а 106 |метил-2-оксо-2,3- ССС 425,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- Що с карбоксамід
М-(15)-2-метокси-1-(4- о (трифторметокси)феніл)етил)-7- Ра и 107 | метил-2-оксо-2,3- ДОД 425 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й ще карбоксамід
М-(2-(дифторметокси)-1-(4- Я (трифторметокси)феніл)етил)-2- перук 108 оксо-2,3-дигідропіридо|2, 3- 5. НО м
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід А
Таблиця 1-10
М-(2-метокси-1-(4- не (трифторметил)феніл)етил)-2- ЇХ ою Ше 109 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- С що 395
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ве
М-(2-метокси-1-(4- о (трифторметил)феніл)етил)-7- ак ке 110. |метил-2-оксо-2,3- сту 409,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- М сн, карбоксамід й
М-(1-(3-фтор-4- А (трифторметокси)феніл)-2- Ї М рю для 111 метоксиетил)-2-оксо-2,3- Су САД 4291 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- зе карбоксамід т
М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2- В вве 112 метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- Шо АК 4431 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о карбоксамід Щ
М-(1-(3-фтор-4- й (трифторметокси)феніл)-2- г метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н- ги ик 118 піразол-1-іл)-2,3- с Мо 195,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- сх карбоксамід 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4- Я (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ж чи 114 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- а Я й 451,2 бІпіразин-4(1Н)-карбоксамід їй 7-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4- « Й 115 (трифторметил)феніл)етил)-2- зу й 4352 оксо-2,3-дигідропіридо|2, 3- і як й ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ос,
М-(2-метокси-1-(4- А (трифторметокси)феніл)етил)-2- р 116 | оксо-6-(1Н-піразол-1-іл)-2,3- СД 4712 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- су С карбоксамід їі в,
М-(1 5)-1-(3-фтор-4- о (трифторметокси)феніл)-2- ак метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н- Сг шк 117 піразол-1-іл)-2,3- 2 нан 495,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- «й їй карбоксамід
Таблиця 1-11
М-(1 В)-1-(3-фтор-4- а (трифторметокси)феніл)-2- У метоксиетил)-2-оксо-6-(1 Н- Со ик 118 піразол-ї іл)-23- рі КО 495 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- «7 Бй карбоксамід
Таблиця 1-11 7-циклопропіл-М-(1 А)-2-метокси- ї 1-(4- І М. зо о 119. | (трифторметокси)феніл)етил)-2- лХ щ- й 451,2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- я
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід с, 7-циклопропіл-М-((15)-2-метокси- ве . 1-(4- ЇХ в для 120 (трифторметокси)феніл)етил)-2- шекочі й 451,2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- е
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Шо
М-(1 5)-1-(3-фтор-4- ї (трифторметокси)феніл)-2- Г в жолця 121. |метоксиетил)-2-оксо-2,3- Со ТАМ 4291 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о карбоксамід т,
М-А(1 В)-1-(3-фтор-4- Я (трифторметокси)феніл)-2- М. з о. 122... | метоксиетил)-2-оксо-2,3- спос 429,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й карбоксамід м,
М-(1 5)-1-(3-фтор-4- А (трифторметокси)феніл)-2- Її вве 123 метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- хх жи 443,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- з. карбоксамід й
М-А(1 В)-1-(3-фтор-4- І! (трифторметокси)феніл)-2- "і бог. 124 метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- бо ДК Аз дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о карбоксамід за 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4- о й (трифторметокси)феніл)-2- ку а 125 | метоксиетил)-2-оксо-2,3- Шоде ? 469,2 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1Н)- щ нови карбоксамід ЩО оптично активний М-(2- я (дифторметокси)-1-(4- Со в 126 (трифторметокси)феніл)етил)-2- м А що 4471 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- о
БВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід в, оптично активний М-(2- Ж (дифторметокси)-1-(4- Ї в о о. 127 (трифторметокси)феніл)етил)-2- соду ї- 4471 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- о рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід є 7-циклопропіл-М-(1 А)-1-(З3-фтор- а Е 4-(трифторметокси)феніл)-2- ак ва 128 метоксиетил)-2-оксо-2,3- Безе Й 469,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Я СХ карбоксамід ви 7-циклопропіл-М-((1 5)-1-(3-фтор- о г 4-(трифторметокси)феніл)-2- пк Би 129 метоксиетил)-2-оксо-2,3- ХК, 469,2 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- я в карбоксамід са
Таблиця 1-12
М-((15)-2-метокси-1-(4- в (трифторметокси)феніл)етил)-2- М лю о. 130 оксо-6-(1Н-піразол-1-іл)-2,3- СІ Ів, й 477,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- 5 карбоксамід «7 го
М-((1А)-2-метокси-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)етил)-2- Їли 131 оксо-6-(1Н-піразол-1-іл)-2,3- С но йо 477,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- су о карбоксамід М
М-(1-(4-бромфеніл)-2- т 132 метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3- сг и 419 4 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- вої й карбоксамід й
М-(2-(2-метоксиетокси)-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)етил)-7- Се тк 133 метил-2-оксо-2,3- не 469,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- С карбоксамід ос,
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-піразол-1- ве щ 134 іл)феніл)етил)-7/-метил-2-оксо-2,9- сс ге ше 4072 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- не я ї й карбоксамід й
М-(2-метокси-1-(4- В (трифторметокси)феніл)етил) -7-(1- ре свя 135 |метил-1Н-піразол-З-іл)-2-оксо-2,3- | І й 491,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ух о карбоксамід й в
М-(2-метокси-1-(4- ? (трифторметокси)феніл)етил)-7-(1- гі о й 136. |метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-2,3- АХ ТУ те 491,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- у о карбоксамід й т
М-(2-метокси-1-(4- А (трифторметокси)феніл)етил) -7-(1- і: воло 137. |метил-1Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2,3- «(и о й 491,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Се я карбоксамід с, 7-ізопропокси-М-(2-метокси-1-(4- ку (трифторметокси)феніл)етил)-2- с аг иь кс 138 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- «КХ р Й 469,1
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід м, 7-(дифторметокси)-М-(2-метокси-1- мак (4-(трифторметокси)феніл)етил)-2-| є сив З не 139 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- о що т 471,2
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід о сн,
М-(2-метокси-1-(4- вх (трифторметокси)феніл)етил)-6- бич я 140 : ж о АЄ в" а122 оксо-6,7-дигідропетиридин-8(5Н)- а карбоксамід ій
Таблиця 1-12 7-етокси-М-(2-метокси-1-(4- Ж 144 (трифторметокси)феніл)етил) -2- ее Ве 4552 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- небо
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й
Таблиця 1-13 7-метил-М-(оксетан-3-іл(4- « (трифторметокси)феніл)метил)-2- гос Шк 142 : й . І. Ге 4371 оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-В|піразин- не у
А(1Н)-карбоксамід Й
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-піразол-1- мак З 143 іл)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил-2- Су т -К 4252 оксо-2,3-дигідропіридоЇ2,3-В|піразин- не й
А(1Н)-карбоксамід о с
М-(2-метокси-1-(5-(1Н-піразол-1- ак З 144 іл)упіридин-2-іл)етил)-7-метил-2-оксо- сто я й 4082 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- в ні '
А(1Н)-карбоксамід ій
М-А(18)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Я, (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Сг ву 145 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-Б|піразин- в. ка 425,2 4(1Н)-карбоксамід пд тон
Мм-((15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Ж (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Со олив ик 146 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- що Я т 425,2
А(1Н)-карбоксамід де он 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(1Н-пірол-1- ве 147 |іп)феніл)пропіл)-2,3- ге Го 3902 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- пе о С ; карбоксамід сн, 7-метил-2-оксо-М-(1-(4-(піролідин-1- Я 148 | іп)феніл)пропіл)-2,3- се Іо; 394 3 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- що! С карбоксамід св, 7-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2- 8 метокси-1-(4- ре: бово 149 | (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо- СВ 99 К 469,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- тон о 4(1Н)-карбоксамід з 7-(азетидин-1-іл)-М-(2-метокси-1-(4- «Х 150. | трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо- сс ек 4662 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- ге СО І ;
А(1Н)-карбоксамід ій
М-(1-(імідазо|1,2-а|піридин-7- І А іл)упропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- ува оч 151 | дигідропіридо|2,3-БІпіразин-((1Н)- «я Ох 365,2 карбоксамід сн,
Таблиця 1-13 7-метил-2-оксо-М-(1-(4- Х Щи 152 (трифторметокси)феніл)циклопропіл)- Ї 1 т 4071 2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ККУ ; карбоксамід не 7-фтор-М-(2-метокси-1-(4- ак 153 (трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо- дос КЕ 429 1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- і ШИ Е , карбоксамід у,
Таблиця 1-14
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-пірол-1- ве о 154 ілуфеніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- СС р. І; 4062 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- не що. о , карбоксамід о7сн, 7-хлор-М-(2-метокси-1-(4- ва 155 (трифторметокси)феніл)етил)-2- ге Шк 4451 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- аби на й ,
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ій
М-(2-метокси-1-(4-(піролідин-1- Мк о 156 іл)/феніл)етил)-7-метил-2-оксо-2,3- го й 4103 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-А(1 Н)- во" У " карбоксамід о ст, і
М-(2-метокси-1-(4-(1Н-пірол-1- н о ів7 іп)феніл)етил)-2-оксо-2,3- сг що 3922 дигідропіридо|2,3-б|піразин-й(1 Н)- зи ша ' карбоксамід г й сн,
М-(2-метокси-1-(4-(піролідин-1- У о вв іл)феніл)етил)-2-оксо-2,3- ге ко з96 2 дигідропіридо(2,3-бБ|Іпіразин-4(1Н)- зл І ' карбоксамід У,
М-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол- 4
Б-іл)упропіл)-2-оксо-2,3- сг о ок 159 |дигідропіридо|2,3-БІпіразин-(1Н)- |. СД За карбоксамід сн, 7-метил-2-оксо-М-(2-(1Н-піразол-1- в іл)- Ки о ли 160 1-(4-(трифторметокси)феніл)етил)-|. йо Те 461,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- т й
Д(Н)-карбоксамід а; оптично активний 7-метил-2-оксо- о
М-(1-(4-(1Н-пірол-1- ті, о 161 ілуфеніл)пропіл)-2,3- с 390,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- не карбоксамід зе 7-метил-2-оксо-М-(1-(5-(1 Н- ак піразол-1-іл)-2-тієніл)пропіл)-2,3- сс о 162 | дигідропіридої2,3-бІпіразин-4(1Н)- | це 397,0 карбоксамід т
Таблиця 1-14 оптично активний 7-метил-2-оксо- р
М-(1-(4-(1Н-пірол-1- г о о 163 ілуфеніл)пропіл)-2,3- СС г 390,2 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1Н)- | не У карбоксамід сн, 7-метил-2-оксо-М-(2-(1 Н-1,2,4- ? триазол-1-іл)-1-(4- і вв 164 | (трифторметокси)феніл)етил)-2,3- СХ йо - т 462,2 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)А |. 7 А карбоксамід ме 7-метил-2-оксо-М-(1-(піразоло|1,5- Ж а|піридин-5-іл)пропіл)-2,3- М яю чі 165 | дигідропіридої2,3-Б|піразин-4(1Н)- бо дю 365,2 карбоксамід сн,
Таблиця 1-15 7-метил-М-(2-(оксетан-3-іл)-1-(4- ЖК (трифторметокси)феніл)етил)-2- кеиив птчиія 166 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- о 451,2
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Ь 7-(дифторметил)-М-(2-метокси-1- У 167 (4-«трифторметокси)феніл)етил)- , ДК 4611 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- ї і: '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ій 7-метил-2-оксо-М-(тетрагідро-2Н- А піран-4-іл(4- Гюго 168 (трифторметокси)феніл)метил)- Во ре 465,2 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин-
А(1Н)-карбоксамід о
М-(2-(4-гідрокситетрагідро-2Н- о піран-4-іл)-1-(4- Гак й (трифторметокси)феніл)етил)-7- сг и 169 метил-2-оксо-2,3- ши КАЛ я 495 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- не 1 карбоксамід 7-метил-2-оксо-М- ях (тетрагідрофуран-2-іл(4- Її в й 170 (трифторметокси)феніл)метил)- ув те 451,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- й
Д(1Н)-карбоксамід Й
М-(2-гідрокси-1-(4- ; (трифторметокси)феніл)пентил)- г чо. 171. |7-метил-2-оксо-2,3- МИХ АГ 453,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- сн карбоксамід ще
М-(3-(трет- бутил(дифеніл)силіл)окси)-2,2- Я диметил-1-(4- СС тех 172 (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- нед т, 691,4 метил-2-оксо-2,3- мод дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- оо. карбоксамід
Таблиця 1-15
М-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н- й ізоіндол- ді й 2-іл)-1-(4- чада 173 (трифторметокси)феніл)етил)-2- о 526,2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- раї
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Ш
М-(2-циклопропіл-2-оксо-1-(4- ве я 174 (трифторметокси)феніл)етил)-2- се 5 4351 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- як "
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід о
М-(2-циклопропіл-2-гідрокси-1-(4- ве и 175 (трифторметокси)феніл)-етил)-2- сг о 437 2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- ком ,
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід на 7-метил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро- Х 2Н-піран-4-іл)-1-(4- КК в ли 176 (трифторметокси)феніл)етил)-2,3- во що т 479,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід й 2-оксо-М-(2-оксо-1-(4- Ж ще 177 (трифторметокси)феніл)пропіл)- сс ї 409 4 2,3-дигідропіридо|2, 3-Б|піразин- щ й '
А(1Н)-карбоксамід ра
Таблиця 1-16 8-метокси-М-(2-метокси-1-(4- ве (трифторметокси)феніл)етил)-2- ес о в 178 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- ЩО мод 42
БІ|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід бохо
М-(2-гідрокси-1-(4- ак ви 179 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- Со о п оксо-2,3-дигідропіридо|2, 3- Ї ож м ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід но чен, 2-оксо-М-(2,2,2-трифтор-1-(4- ак (трифторметокси)феніл)етил)-2,3- Со о ої 180 | дигідропіридо(2,3-БІпіразин-4(13)-І 00 рей т 435.1 карбоксамід ет 7-метил-2-оксо-М-(2-(піридин-3- ве ілокси)-1-(4- Боже о 181 (трифторметокси)феніл)етил)-2,3- ве" на ! 488,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід ФІ
М-(2-гідрокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-7- Я 182 метил-2-оксо-2,3- ува о лей дигідропіридо(2,3-бІпіразин-4(1Н)-| се Й карбоксамід он
М-(1-(3,5-дифтор-4- Д (трифторметокси)феніл)-2- С в Л вл 183 метоксиетил)-7-метил-2-оксо-2,3-| сх САКЕ 481,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й о карбоксамід Г
Таблиця 1-16
М-(3-гідрокси-2,2-диметил-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- Її вве 184 | метил-2-оксо-2,3- с Ду 453,2 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- С не карбоксамід Я о
М-(2-фтор-2-метил-1-(4- ок 185 (трифторметокси)феніл)пропіл)-2- сг ке 427 4 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- дк Ме Е '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід нот 2-оксо-М-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол- ак ш- твво|2-іл)феніл)пропіл)-2,3- ре Но, 3782 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- що. ще ' карбоксамід сн,
М-(2-фтор-2-метил-1-(4- Ї (трифторметокси)феніл)пропіл) - 7- ФІ о вх 187 |метил-2-оксо-2,3- су т й 412 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й карбоксамід ба о
М-(1-(3-фтор-4-(піролідин-1- ок 188 іл)феніл)-2-метоксиетил)-7-метил- ее Но; 4982 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- «Лк '
Біпіразин-4(1Н)-карбоксамід не СХ
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1- не й 189 ілуфеніл)-2-метоксиетил)-7-метил- се г 424 2-оксо-2,3-дигідропіридої2,3- детте її о ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід вить
Таблиця 1-17 8-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(2- | Щі. метокси-1-(4- по, урн; г й т 190 (трифторметокси)феніл)етил)-2- «Зо Ва 469,2 оксо-2,3З-дигідропіридо|2, 3- я" рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід оз 8-ацетил-М-(2-метокси-1-(4- ве ди 194 (трифторметокси)феніл)етил)-2- «г ; 4531 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- в НО ;
БІ|Іпіразин-4(1 Н)-карбоксамід отв 8-(гідроксиметил)-М-(2-метокси-1- Ж ви 192 (4-«трифторметокси)феніл)етил)- ес 5 4419 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- І ж но ,
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід сс,
М-(2-етил-2-гідрокси-1-(4- ве ви 193 (трифторметокси)феніл)бутил)-2- ду 4532 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- я" ' бІпіразин-4(1Н)-карбоксамід но ун
М-(2-аміно-1-(4- І КД що 194 (трифторметокси)феніл)етил)-2- се о 3961 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- зо но й
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід чн,
Таблиця 1-17 м-((4-бром-2-фторфеніл)(4- Я (трифторметокси)феніл)метил)-7- щ; в 195... | метил-2-оксо-2,3- бо ТД 553,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Фф " карбоксамід ій
М-((4-бром-2-гідроксифеніл)(4- Я (трифторметокси)феніл)метил)-7- кулю вок 196. |метил-2-оксо-2,3- их АГ Б дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Ф й карбоксамід ій м-(2-((5-бромпіридин-3-іл)окси)-1- гак (4-(трифторметокси)феніл)етил)- ІДЕ 197 7-метил-2-оксо-2,3- во 566,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- 679 карбоксамід д
М-(2-фторфеніл)(4- й (трифторметокси)феніл)метил)-7- я го о. 198... метил-?-оксо-2,3- неї ро 475,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- в карбоксамід С
М-((2-гідроксифеніл)(4- Я Д (трифторметокси)феніл)метил)-7- учи диво 199... | метил-2-оксо-2,3- А де Ге 473,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- А мн карбоксамід - 7-метил-2-оксо-М- ве (тетрагідрофуран-2-іл(4- о в 200 (трифторметокси)феніл)метил)- Сх т й 451,2 2,3-дигідропіридо|2,3-бІпіразин- й й 4(1Н)-карбоксамід 7-метил-2-оксо-М- А (тетрагідрофуран-2-іл(4- з й 201 (трифторметокси)феніл)метил)- с Те 451,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- й й 4(1Н)-карбоксамід
Таблиця 1-18 7-метил-2-оксо-М- Я (тетрагідрофуран-2-іл(4- пи о о. 202 (трифторметокси)феніл)метил)- Ж т я 451,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- -
А(1Н)-карбоксамід 7-метил-2-оксо-М- (тетрагідрофуран-2- не іл(4- у ло во 203 (трифторметокси)феніл)метил)- «їх ї к 451,2 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- і
А(1Н)-карбоксамід й 7-метокси-2-оксо-М-(1-(4- Я У (піролідин-1-іл)уфеніл)пропіл)-2,3- р: м 204 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1 Н)- ях в 408,2 карбоксамід не
Таблиця 1-18
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- |й (трифторметокси)феніл)пропіл)- 7- КЗ о бе 205 | метокси-2-оксо-2,3- Су ТД 455,3 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ій сн, карбоксамід пов 7-метил-2-оксо-М- Х (тетрагідрофуран-З-іл(4- Її 6 ве 206 (трифторметокси)феніл)метил)- у Те 451,2 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- ве
А(1Н)-карбоксамід є
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- е (трифторметокси)феніл)пропіл)- 7- г о ще 207 | метокси-2-оксо-2,3- СХ ТД 455,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ін я карбоксамід пов
М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Ї (трифторметокси)феніл)пропіл)- 7- КЗ о дк 208 |метокси-2-оксо-2,3- уч йо ТЕ 4551 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- М ві карбоксамід мон, 7-циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4- А (трифторметил)феніл)-2- ГА сю АХ. 209 | метоксиетил)-2-оксо-2,3- бо СД 4БЗИ дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о карбоксамід , 7-метил-2-оксо-М-(3,3,3-трифтор- Х 2-гідрокси-1-(4- Її бе 210 (трифторметокси)феніл)пропіл)- с Т- 479,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- й ючих
А(1Н)-карбоксамід Й
М-(1-(3-фтор-4-(1Н-пірол-1- а ілуфеніл)-2-метоксиетил)-7- єУ, Що 211 |метокси-2-оксо-2,3- й уче І 440,2 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- теє -е карбоксамід М 6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метокси- ве 1-(4-(трифторметокси)фе- за; в. 212 ніл)етил)-2-оксо-2,3- г на І 5171 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Щі і карбоксамід І
М-(2-метокси-1-(4- КД (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ї ою жов 213 оксо-6-(піридин-3-іл)-2,3- ЩІ А т 488,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й о карбоксамід ев
Таблиця 1-19
М-(2-метокси-1-(4- А (трифторметокси)феніл)етил)-2- 5: в 214 | оксо-6-феніл-2,3- ГА на Г- 487 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- . о карбоксамід Ше 6-(2-метоксифеніл)-М-(2-метокси- Р 1-(4-(трифторметокси)фе- ре водія 215 | ніл)етил)-2-оксо-2,3- фі щ-- що 517, дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- бух о карбоксамід 2 й
Таблиця 1-19 6-(З-метоксифеніл)-М-(2-метокси- Я 1-(4-"трифторметокси)фе- ура р 216 | нілуетил)-2-оксо-2,3- А а ! 517,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- їй карбоксамід ій
М-(2-метокси-1-(4- «ї (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ко ло о, 247. | оксо-6-(піридин-4-іл)-2,3- ССССу йо 488 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- в ІЧ карбоксамід Ф ь
М-(2-метокси-1-(4- Д (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ї кв ви 218 | оксо-6-(2-тієніл)-2,3- Гл ТА й 493,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- вх о карбоксамід - 5 6-(3-фурил)-М-(2-метокси-1-(4- Я 219 (трифторметокси)феніл)етил)-2- т ох 4771 оксо-2,3-дигідропіридої2, 3- й о й ; рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ШИ
М-(2-метокси-1-(4- ІЙ (трифторметокси)феніл)етил)-2- г вве 220 | оксо-6-(З-тієніл)-2,3- ФІ ПА ї 493,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- з. о карбоксамід Ше
М-(2-метокси-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)етил)-6- Ї 1 в о 221. | (1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-оксо- ЩІ У т 491,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- пр-т о
Д(1Н)-карбоксамід к- с,
М-(2-метокси-1-(4- ва (трифторметокси)феніл)етил)-6- шва ой 222 (1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо- й щ й 491,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- Ск о
Д(1Н)-карбоксамід що
М-(2-метокси-1-(4- Я, (трифторметокси)феніл)етил)-6- пу оо 223 (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо- ще но Е 491,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- -; е 4(1Н)-карбоксамід що в 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)- Я,
М-(2-метокси-1-(4-«трифторме- С жо Р 224 | токси)феніл)етил)-2-оксо-2,3- фі А т 5Об, дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)-і вс о М карбоксамід 5-й -,
М-(1-(3-фтор-4- А (трифторметил)феніл)-2- Її 6 2 225 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- не Су й ба й 443,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 4(1Н)-карбоксамід й
Таблиця 1-20 оптично активний 7-циклопропіл- Х
М-(1-(3-фтор-4- Ха Р Г. 226. | (трифторметил)феніл)-2- Шо! оо 453 метоксиетил)-2-оксо-2,3- гл Е дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1 Н)- с
Таблиця 1-20 111111 ФЇкарбоксамд./7/////Ї7777111111111111111Ї111111111Ї11 оптично активний 7-циклопропіл- о
М-(1-(З-фтор-4- є ще (трифторметил)феніл)-2- зт Ге 221 метоксиетил)-2-оксо-2,3- що со 453,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)- о карбоксамід й
М-(2-метокси-2-метил-1-(4- в (трифторметокси)феніл)пропіл)- 5 Е 228 | 7-метил-2-оксо-2,3- сс шк 453,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-. де сн, карбоксамід ог ев оптично активний М-(1-(3-фтор-4- ГІ (1Н-пірол-1-ілуфеніл)-2- г о 229 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- й ро т Й 440,2 2,3-дигідропіридо|2,3-БІ|піразин- пе ще 4(1Н)-карбоксамід М оптично активний М-(1-(3-фтор-4- Г; (1Н-пірол-1-іл)феніл)-2- ак що; 230 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- чай и 440,2 2,3-дигідропіридо|2,3-В|піразин- похо АХ,
Д(1Н)-карбоксамід 0775 оптично активний 7-циклопропіл- в
М-(2-метокси-1-(4- ак КЕ 231 (трифторметил)феніл)етил)-2- й а в 435,1 оксо-2,3-дигідропіридої2,3- же
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід 077 оптично активний М-(1-(3-фтор-4- І. (трифторметил)феніл)-2- Та о є 232 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- 5. со " 443,1 2,3-дигідропіридо|2,3-бБ|піразин- :
А(1Н)-карбоксамід Ше оптично активний 7-циклопропіл- е
М-(2-метокси-1-(4- є щ 233 (трифторметил)феніл)етил)-2- Боно 435,1 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- ОТ
ВІпіразин-4(1Н)-карбоксамід в оптично активний М-(1-(3-фтор-4- Х (трифторметил)феніл)-2- г, І- 234 метоксиетил)-7-метокси-2-оксо- ще с Й 443,1 2,3-дигідропіридо|2,3-б|піразин- 5
А(1Н)-карбоксамід Що 6-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-М-(2- Ій метокси-1-(4- ХА пр, 235 (трифторметокси)феніл)етил)-2- С ж ОО ї- 493,1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- 5 е
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід о с,
М-(2-метокси-1-(4- г (трифторметокси)феніл)етил)-6- Го че (1-метил-1,2,3,6- ФІ на і 236 тетрагідропіридин-4-іл)-2-оксо- с е оби 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- в
А(1Н)-карбоксамід в
М-(2-метокси-1-(4- й КД (трифторметокси)феніл)етил)-2- йо С, 237 | оксо-6-(1,2,3,в-тетрагідропіридин-! 1. ТА т 4921 4-іл)-2,3-дигідропіридої|2,3- зх о рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід що в
Таблиця 1-21
М-(2-метокси-1-(4- ІЙ (трифторметокси)феніл)етил)-6- б о вх озв /|Метил-2-оксо-2,3- СОДУ їх 425,0 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о о карбоксамід з
М-(2-метокси-1-(4- Ї (трифторметокси)феніл)етил)-2- ро: при 239 оксо-6-(піридин-2-іл)-2,3- Ї п І т 488,1 дигідропіридо(2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ве : карбоксамід що з 6-(2-фурил)-М-(2-метокси-1-(4- ве 240 (трифторметокси)феніл)етил) -2- і ТУ че 477 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- бІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Ка і б-циклопропіл-М-(2-метокси-1-(4- Я руЄ (трифторметокси)феніл)етил)-2- и жу 4511 оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- - У Й "
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід й
М-(2-метокси-1-(4- А (трифторметокси)феніл)етил)-2- Ї ою сх 242 оксо-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- ай ЦО щИ 495,1 2,3-дигідропіридоЇ2,3-б|піразин- о 4(1Н)-карбоксамід о й
М-(2-метокси-1-(4- й. (трифторметокси)феніл)етил)-6- с ок 243 (1-метилпіперидин-4-іл)-2- 7 на Й 508,1 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- й ї
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід Бо
М-(2-метокси-1-(4- ве (трифторметокси)феніл)етил)-2- о, 244 оксо-6-(піперидин-4-іл)-2,3- ЩО с т 4941 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- о карбоксамід м ща б-метокси-М-(2-метокси-1-(4- г (трифторметокси)феніл)етил)-7- ак в 245 |метил-2-оксо-2,3- ве и АББи дигідропіридо|2,3-б|піразин-й(1 Н)- ве що карбоксамід йо й 7-метокси-М-(2-метокси-1-(4- В (трифторметокси)феніл)етил)-6- 5 в 246 | метил-2-оксо-2,3- тури у 455,1 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)-) 087 но Й карбоксамід ьо вл
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- Д (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- Її 1, щи 247 метокси-6-метил-2-оксо-2,3- ув т т 469,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ін, ук карбоксамід М
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- Ї (трифторметокси)феніл)пропіл)-6- Її 1 з ще 248 | метокси-7-метил-2-оксо-2,3- ДІ Т (У т 469,1 дигідропіридо|2,3-Б|Іпіразин-4(1Н)-| М 1 карбоксамід Тен, но дрон
Таблиця 1-21
М-(З-метокси-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- ЇМ в для 249 | метил-2-оксо-2,3- Шо ТА 43941 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- їх карбоксамід й
Таблиця 1-22
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- в (трифторметокси)феніл)пропіл) - 7- кі вве 250 |метил-2-оксо-2,3- її Іде 439,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Й неон карбоксамід т 7-метокси-М-(15)-2-метокси-1-(4- (трифторметокси)феніл)етил)-6- Ж Е 251 |метил-2-оксо-2,3- ее во 455,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- КЕ що карбоксамід Й 7-метокси-М-((1 8)-2-метокси-1-(4- о (трифторметокси)феніл)етил)-6- «У є 252 |Мметил-2-оксо-2,3- Фе що 455 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ії що карбоксамід Й
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- е (трифторметокси)феніл)пропіл) - 7- т о аїя 253 |метокси-6-метил-2-оксо-2,3- ІФ СК 469,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- ке нон карбоксамід Щ
М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- о (трифторметокси)феніл)пропіл)- 7- кі й в 254 |метокси-б-метил-2-оксо-2,3- ув е м о 469,1 дигідропіридо|2,3-бІпіразин-й(1Н)-| 005 карбоксамід Щі 7-метил-2-оксо-М-(1-(5- Ж . (трифторметил)піридин-2- о 255 іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3- Шо пд За
Б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід сн, 7-циклопропіл-М-(2-гідрокси-2- е метил-1-(4- У що 256 (трифторметил)феніл)пропіл)-2- Бод в 449,2 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- не
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід І оптично активний М-(З-метокси-1- АХ (4-(трифторметокси)феніл)про- ер 257 піл)-7-метил-2-оксо-2,3- во й 439,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід йо
М-(З-метокси-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)пропіл)-7- С р 258 метил-2-оксо-2,3- пря о щі 439,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- карбоксамід тв б-метокси-М-(15)-2-метокси-1-(4- о (трифторметокси)феніл)етил)-7- га е 259 |Мметил-2-оксо-2,3- СУТ 4ББИ дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- м сть карбоксамід т
Таблиця 1-22 б-метокси-ІМ-((1 А)-2-метокси-1-(4- р (трифторметокси)феніл)етил)-7- У Е 260 |метил-2-оксо-2,3- тод шо аББи дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-| че т се, карбоксамід но о
М-((15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Х (трифторметокси)феніл)пропіл)-6- | в ЩО 261. |метокси-7-метил-2-оксо-2,3- ХХ ваше 469,2 дигідропіридо(|2,3-бІпіразин-4(1Н)- т карбоксамід оно дон
Таблиця 1-23
М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Ії (трифторметокси)феніл)пропіл)-6- т о що 262 | метокси-7-метил-2-оксо-2,3- ДХ ше 469,2 дигідропіридо|2,3-БІпіразин-4(1НУ|! М карбоксамід Шо
М-(15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- в (трифторметокси)феніл)пропіл) - 7- і й ще 263 метил-2-оксо-2,3- с т й 439,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й сен карбоксамід М
М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-1-(4- Її - (трифторметокси)феніл)пропіл) - 7- є о щи 264 |метил-2-оксо-2,3- сї АТ 439,1 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- й са карбоксамід М оптично активний 7-циклопропіл-
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- о о. 265 (трифторметил)феніл)пропіл)-2- Бог й 4491 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- но-К рІпіразин-4(1Н)-карбоксамід в оптично активний 7-циклопропіл- Ії
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- кт що, 266 (трифторметил)феніл)пропіл)-2- Бод Е 4491 оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- не
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід но
М-(2-гідрокси-2-метил-1-(4- (трифторметил)феніл)пропіл)-7- не в їж 267 |метокси-2-оксо-2,3- «СХ що 439,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- Й не карбоксамід но оптично активний М-(2-гідрокси-2- о метил-1-(4- У є 268 (трифторметил)феніл)пропіл)-7- код 439.2 метокси-2-оксо-2,3- Нео ' дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- бдщ тен карбоксамід оптично активний М-(2-гідрокси-2- метил-1-(4- вк е (трифторметил)феніл)пропіл)-7- уч о й 2659 метокси-2-оксо-2,3- ев ; со 439,2 дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- пд тон карбоксамід
Таблиця 1-23 оптично активний 7-метил-2-оксо- У в 270 М-(1-(5-(трифторметил)піридин-2- сс ря 394 1 іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2,3- но шо '
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід сн, оптично активний 7-метил-2-оксо- ве й 2714 М-(1-(5-«(трифторметил)піридин-2- се руч 394 1 іл)пропіл)-2,3-дигідропіридо|2, 3- в КА ;
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ся,
М-(1-(3-фтор-4- ІЙ Що (трифторметокси)феніл)-2- КУ о ре 272 гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил- о т 4571 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- во не Й
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід во оптично активний М-(1-(3-фтор-4- А що (трифторметокси)феніл)-2- Її о ує 273 гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил- Ф т 4571 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- с не Й
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід нео
Таблиця 1-24 оптично активний М-(1-(3-фтор-4- г Е (трифторметокси)феніл)-2- ак о ве 274 гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил- Бо 4571 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- й не Й
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід ве
М-(1-(3-фтор-4- о є (трифторметокси)феніл)-2- ак а гідрокси-2-метилпропіл)-7- г о о 275 метокси-2-оксо-2,3- о Їх Х шк дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- с Коси нон карбоксамід й оптично активний М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2- 4, чи 276 гідрокси-2-метилпропіл)-7- уоше о 4731 метокси-2-оксо-2,3- гака СХ, ' дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1 Н)- фен карбоксамід оптично активний М-(1-(3-фтор-4- о (трифторметокси)феніл)-2- шк и 277 гідрокси-2-метилпропіл)-7- се 5 4731 метокси-2-оксо-2,3- ви" АХ, ' дигідропіридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)- пуд карбоксамід
М-(1-(3-фтор-4- (трифторметокси)феніл)-2- Х 278 метоксиетил)-7-метокси-б-метил- їх те ЗК 473,1 2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- ? й " щи й
БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід М С
М-(1-(3-фтор-4- Ж (трифторметокси)феніл)-2- І. м ло в. я 279 метоксиетил)-б-метокси-7-метил- ях ТАКЕ 473,1 2-оксо-2,3-дигідропіридої|2,3- І ся
Б|піразин-4(1Н)-карбоксамід щ
Таблиця 1-24
М-(2-ціано-1-(3-фтор-4- о (трифторметокси)феніл)етил)-7- ноу 280 | метокси-2-оксо-2,3- КК БА дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-) ме й карбоксамід см
Експериментальний Приклад 1
Дослідження інгібування ФДЕ ферменту
Людський фермент ФДЕ2АЗ одержували з 519 клітин трансфікованих непроцесованим геном. Екстрагований з 519 клітин фермент очищали за допомогою Ніз-іад афінної колонки і гельфільтрації. Фермент зберігали при -70 "С до використання. Вимірювали ФДЕ активність, використовуючи 5РА (Дослідження сцинтиляційної подібності) (ЗЕ Неайнпсаге). Для оцінки інгібувальної активності, 10 мкл серійних розведень сполук інкубували з 20 мкл ферменту ФДЕ в буфері дослідження (50 мМ НЕРЕ5-Маон, 8,3 мМ МасСі», 1,7 мМ ЕСТА, 0,1 95 БСА (рН 7,4) протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Кінцева концентрація ДМСО в дослідженні була 1 відсоток як тестованих сполук в подвійних 9б-лункових планшетах з половинною площею (Сотіпо) або 384-лункових ОріїРіаїеє (РегкіпЕІтег). Для початку реакції, додавали 10 мкл сусбстрату НІ цГгМФ (77 нМ, РегкіпЕЇІтег) для кінцевого об'єму дослідження 40 мкл. Через 60 хв інкубування при кімнатній температурі, для припинення ФДЕ реакції додавали 20 мкл 20 мг/мл ітрієвих 5РА кульок, що містять сульфат цинку. Після відстоювання протягом 1 години, досліджувані планшети зчитували на сцинтиляційному лічильнику (РегкіпЕІтег) для розрахунку коефіцієнту інгібування. Коефіцієнт інгібування розраховували на основі 0 95 контрольних лунок з ферментом і ДМСО, і 100 95 контрольних лунок без ферменту. Результати приведені в
Таблиці 2.
Таблиця 2
Коефіцієнт інгібування 228196 2 щЩщ нини ши 772125. | .ЮЙКЦЬЬ 99.Д 911 111111111719611 7601 Ї111111117197 777764 | БюжщфщБ(9899 Ж 777766 | ЮК 27071771 98 нини ши 98... 96 2 щ щЗБМЖ нини шишш нини ши нини шишш нини ши 17123... 98 2 щ щ нин нини шишш 130. 77171799 2 щЩ щЗЖМЛ 7136. |Ї ..ЮЙЮЙЮюжл ще нини ши 7146 ЇЇ 98
Таблиця 2
Коефіцієнт інгібування нини ши пиши ники ши 7771207... | .ЮЙКуЦТЬЦ(.0е8 щф нини ши 7777.229 | .ЮЙ(Г( 89 6жЖж5БКющжф нини ши 7777258. | .ЮЙ.( Й ЮО989 г ДщЖ ю2 777.268. | ..ЮЙ.С«и89..Д 77213. . | ..ЮЙКЦ/(9Н4898 Дю
Експериментальний Приклад 2
Поліпшувальна дія на МК-801 ((55,108)-5-метил-10,11-дигідро-5Н-5,10-епімінодибензог|а, ч9(/анулен)-викликаний розлад в тесті контекстуального умовно-рефлекторного завмирання.
Експериментальні тварини
Самців С57ВІ /6 мишей отримували від СІ ЕА Дарап, Іпс. Їх використовували в експерименті після акліматизації протягом одного тижня після перенесення їх в тваринний експериментальний пристрій. Вони утримувались в тваринному експериментальному пристрої в оточенні з циклом 12-годин світла-темряви, контрольованій вологості і температурі і вільному доступі до питної води і їжі. Умови утримання експериментальних тварин і експериментальні методики цього дослідження схвалені Комітетом з етики щодо експериментальних тварин
ТаКеда Рпагтасеціїса! Сотрапу І ітіїед.
Використовувані лікарські засоби
Тестову сполуку суспендували в 0,5 Уо метилцелюлозному розчині і вводили орально. МК- 801 (малеат) (бідта-Аїйагісн, 5ї І оців, МО) розчиняли в саліні і вводили підшкірно. Всі лікарські засоби вводили мишам в дозі 10 мл/кг.
Поліпшена дія на МК-801-викликаний розлад в тесті контекстуального умовно- рефлекторного завмирання.
Тест контекстуального умовно-рефлекторного завмирання є широко використовуваним як тест систему пам'яті і навчання в залежності від гіпокампу і мигдалини. Досліджували поліпшувальну дію тестованих сполук на МК-801-викликаний розлад за допомогою тесту контекстуального умовно-рефлекторного завмирання. Контрольним групам вводили 0,595 метилцелюлозу і салін за 60 хвилин і 30 хвилин до тестів, відповідно. Групам розчинника вводили 0,5 956 метилцелюлозу і МК-801 (малеат) за 60 хвилин і 30 хвилин до тестів, відповідно.
Тестовані сполуки і МК-801 (малеат) вводили за бО хвилин і 30 хвилин до тестів. В експериментах використовували клітки з решітчастою підлогою для електричного щоку і пристрій вимірювання завмирання (О'Нага 45 Со., а.). Клітки поміщали в звуконепроникний бокс для блокування шуму із зовні і проводили тести. На тренувальній сесії в день 1 експерименту, після звикання протягом З хвилин у клітці, до мишей з 1 хвилинним інтервалом
Зо прикладали два електричні розряди. На тестувальній сесії в день 2 експерименту, мишей поміщали в ту ж саму камеру на 7 хвилин і вимірювали завмирання протягом цього часу.
Розраховували завмирання як відсоток коефіцієнту завмирання протягом періоду вимірювання з використанням автоматичного програмного забезпечення для аналізу, що виготовляється
ОНага 4. Со., І ЮК). Всі дані показані як значення ж стандартна похибка (п-10-11). Порівняння між двома групами проводили за і-тестом Стюдента (р «х 0,05, порівняно з контрольною групою. р х 0,05, порівняно з групою, що отримувала тільки МК-801).
Сполуки на Фіг. 1 відповідають наступним сполукам.
Сполука А: Приклад 67-ЇЇ
Сполука В: Приклад 73
Сполука С: Приклад 76
Сполука 0: Приклад 263
Сполука Е: Приклад 273
Сполука Е: Приклад 64
Показана поліпшувальна дія на МК-801-викликаний дефіцит при оральному призначенні мишам кожної тестованої сполуки (А-Е) за 60 хвилин до тестів.
Приклад рецептури 1 (1) Сполука Прикладу 1 10,0 г (2) Лактоза 70,0 г (3) Кукурудзяний крохмаль 50,0 г (4) Розчинний крохмаль 7,0 г (5) Стеарат магнію 3,0 г
Гранулювали 10,0 г сполуки Прикладу 1 і 3,0 г стеарату магнію в 70 мл водного розчину розчинного крохмалю (7,0 г розчинного крохмалю) і потім сушили і одержану суміш змішували з 70,0 г лактози і 50,0 г кукурудзяного крохмалю (лактоза, кукурудзяний крохмаль, розчинний крохмаль і стеарат магнію всі є схваленими Японською Фармакопеєю, 1472 видання). Суміш пресували у таблетки.
Промислова придатність
Згідно з представленим винаходом, забезпечується сполука, що має ФДЕ2А селективну інгібувальну дію, корисна як агент для профілактики або лікування шизофренії, хвороби
Альцгеймера і т.і.
Ця заявка базується на патентних заявках Мо 100374/2012 і 283470/2012, що подані у Японії, вміст яких включений сюди через посилання.
Коо)
Claims (22)
1. Сполука, представлена формулою (1): (в) в2 в? до М (в) на ва ІВ 2 им НМ уд х 0) де В" є атом водню або необов'язково заміщена С: -валкільна група, В? ї ВЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, або В: |і ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце, Х є зв'язок або необов'язково заміщена С. -валкіленова група, А є необов'язково заміщена циклічна група, 7 є групою, представленою СВ-, де В- є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 77 є групою, представленою СН, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою, представленою СА2, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена
Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, необов'язково заміщена Сі-валкілкарбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту, і В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, за умови, що 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-тіазоліл-6-ІЗ--(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(4-метил-2-тіазоліл)-2-оксо-6-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3- БІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-(тетрагідро-2-оксо-3-фураніл)-6-ІЗ-«трифторметил)фенілі|- піридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-2-оксазоліл-2-оксо-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридої|2,3- БІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-4-піридиніл-6-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-4-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-5-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-3-піридазиніл-6-(З-«трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(6-(4-морфолініл)-2-піридиніл|-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|- піридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)карбоксамід, М-(4,5-диметил-2-тіазоліл)-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«трифторметил)феніл|-піридої|2,3- БІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(5-метил-2-тіазоліл)-2-оксо-6-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3- БІпіразин-4(1Н)карбоксамід, Зо М-(5-Кдиметиламіно)карбоніл|-4-метилтіазоліл|-2,З-дигідро-1-метил-2-оксо-6-(3- (трифторметил)феніл|-піридо(2,3-б|Іпіразин-4(1Н)карбоксамід, М-(4,6-диметил-2-піридиніл)-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-піридо|2,3- БІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-піразиніл-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-М-2-піримідиніл-6-(ІЗ-«-(трифторметил)феніл|-піридо|2,3-б|піразин- 4(1нН)карбоксамід, М-(2-(1-азетидиніл)-4-піридиніл|-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-"-трифторметил)феніл|- піридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)карбоксамід, 2,3-дигідро-1-метил-М-(6-(4-морфолінілметил)-2-піридиніл|-2-оксо-6-І(З-«(трифторметил)фенілі- піридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)карбоксамід і М-(6-(1-азетидиніл)-2-піридиніл|-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-6-ІЗ-«-трифторметил)феніл|- піридо|2,3-бІпіразин-4(1Н)карбоксамід виключені, або її сіль.
2. Сполука або сіль за пунктом 1, де ВА є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена С.-валкільна група, необов'язково заміщена Сговалкенільна група, необов'язково заміщена Сг-валкінільна група, необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа або ціаногрупа, і 73 є групою, представленою СА, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група.
3. Сполука або сіль за пунктом 1, де В! є атом водню.
4. Сполука або сіль за пунктом 1, де В: і ВЗ обидва є атомами водню.
5. Сполука або сіль за пунктом 1, де 77, 22 і 73 є відповідно СВ-, СА і СН,
6. Сполука або сіль за пунктом 5, де В- і ВАЗ обидва є атомами водню.
7. Сполука або сіль за пунктом 5, де НН є необов'язково заміщена С:-валкоксигрупа, необов'язково заміщена Сі-валкільна група або необов'язково заміщена Сз-вциклоалкільна група. 60
8. Сполука або сіль за пунктом 1, де Х є необов'язково заміщена С:-валкіленова група.
9. Сполука або сіль за пунктом 1, де А є необов'язково заміщена фенільна група.
10. Сполука або сіль за пунктом 1, де В' є атом водню, В2 і ВЗ обидва є атомами водню, Х є необов'язково заміщена С: -валкіленова група, А є необов'язково заміщена фенільна група, т есн, И2 є групою, представленою СВ, де НВ? є необов'язково заміщена С:-валкільна група, необов'язково заміщена Сі-валкоксигрупа або необов'язково заміщена Сз-вциклоалкільна група, і 73 єсн.
11. 7-Метокси-М-((15)-2-метокси-1-(4-«(трифторметокси)феніл)етил)-2-оксо-2,3-дигідропіридо|2,3- БІпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
12. М-(15)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-2-метоксіетил)-7-метоксі-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
13. 7-Циклопропіл-М-((15)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-«трифторметокси)феніл)пропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|Іпіразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
14. 7-Циклопропіл-М-(1-(3-фтор-4-"-трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
15. М-(1-(3З-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-метил-2-оксо-2,3- дигідропіридо|2,3-б|піразин-4(1Н)-карбоксамід або його сіль.
16. Медикамент, що містить сполуку або сіль за пунктом 1.
17. Медикамент за пунктом 16, що є інгібітором фосфодіестерази 2А.
18. Медикамент за пунктом 16, що є агентом для профілактики або лікування шизофренії.
19. Спосіб інгібування фосфодіестерази 2А, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, представленої формулою (1): (в) в2 в? од М (в) на ва ІВ а ай дьох 7 ;() де В! є атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, В: ї ВЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, або В: ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце, Х є зв'язок або необов'язково заміщена С. -валкіленова група, А є необов'язково заміщена циклічна група, 7 є групою, представленою СВ-, де В7 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою, представленою СА, де В: є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою, представленою СА, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, необов'язково заміщена Сі-валкілкарбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атом азоту, і В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її солі.
20. Спосіб профілактики або лікування шизофренії, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, представленої формулою (1):
(в) в2 в? - е3 М (в) на ва ово а М нм уд х 0) де В! є атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, В: ї ВЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, або В: ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце, Х є зв'язок або необов'язково заміщена С. -валкіленова група, А є необов'язково заміщена циклічна група, 7 є групою, представленою СВ-, де В7 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою, представленою СА, де В: є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою, представленою СА2, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, необов'язково заміщена Сі-валкілкарбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її солі.
21. Застосування сполуки, представленої формулою (1): (в) в2 в? - е3 М (в) на ва ІВ гу ай НМ. Хе) 2 х 0) де В! є атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, В: ї ВЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, або В: ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце, Х є зв'язок або необов'язково заміщена С. -валкіленова група, А є необов'язково заміщена циклічна група, 7 є групою, представленою СВ-, де В7 є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 77 є групою, представленою СН, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою, представленою СА2, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена
Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, необов'язково заміщена Сі-валкілкарбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її солі для одержання агента для профілактики або лікування шизофренії.
22. Сполука, представлена формулою (1): (в) в2 в? м 3 М (в) на ва ІВ 2 НМ уд х 0) де В" є атом водню або необов'язково заміщена С: -валкільна група, В? ї ВЗ є кожен незалежно атом водню або необов'язково заміщена С.-валкільна група, або В: |і ВЗ разом необов'язково утворюють, разом з сусіднім атомом вуглецю, необов'язково заміщене кільце, Х є зв'язок або необов'язково заміщена С. -валкіленова група, А є необов'язково заміщена циклічна група, 7 є групою, представленою СВ-, де В- є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-єалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 72 є групою представленою СА, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, 73 є групою, представленою СА, де В є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщена Сі-валкільна група, необов'язково заміщена Сг-вєалкенільна група, необов'язково заміщена Сгвалкінільна група, необов'язково заміщена С:і-валкоксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, необов'язково заміщена Сі-валкілкарбонільна група або необов'язково заміщена циклічна група, або атомом азоту, і В є азотвмісним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 атоми азоту, або її сіль для застосування у профілактиці або лікуванні шизофренії. р во 5 ее зе ; а й 5 І ше і ЩІ й 5 зх я те 5 І й не ій - до ЩЕ Ї у я я дя ше ШЕ Ж ! охо ВВ НЕ З Я мех й. її ! 5 І ЩИ ши Е: ї пи ду г ш- ШЕ ши ше ше х юАШЕ Х ши ие ше ше. от лннюпошнн нн пеня шо ек як НН Й Кон Роз ДА В С Кон роз 0 Е Е МК-вої МК-ВОї
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012100374 | 2012-04-25 | ||
| JP2012283470 | 2012-12-26 | ||
| PCT/JP2013/062140 WO2013161913A1 (ja) | 2012-04-25 | 2013-04-24 | 含窒素複素環化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA115057C2 true UA115057C2 (uk) | 2017-09-11 |
Family
ID=49483221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201412630A UA115057C2 (uk) | 2012-04-25 | 2013-04-24 | Азотвмісна гетероциклічна сполука |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9469637B2 (uk) |
| EP (1) | EP2848618B1 (uk) |
| JP (1) | JP6157455B2 (uk) |
| KR (1) | KR20150005936A (uk) |
| AU (1) | AU2013253516B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014025711A8 (uk) |
| CA (1) | CA2869730A1 (uk) |
| CL (1) | CL2014002880A1 (uk) |
| CO (1) | CO7141410A2 (uk) |
| CR (1) | CR20140537A (uk) |
| DO (1) | DOP2014000243A (uk) |
| EA (1) | EA029892B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20166554B (uk) |
| IL (1) | IL235048B (uk) |
| MX (1) | MX361539B (uk) |
| MY (1) | MY173949A (uk) |
| NZ (1) | NZ631258A (uk) |
| PE (1) | PE20142258A1 (uk) |
| PH (1) | PH12014502396B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201406552UA (uk) |
| TN (1) | TN2014000416A1 (uk) |
| UA (1) | UA115057C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013161913A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201408644B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX361539B (es) | 2012-04-25 | 2018-12-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico nitrogenado. |
| EP2873669A4 (en) | 2012-07-13 | 2015-11-25 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC CONNECTION |
| EP2975031A4 (en) | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| US10472376B2 (en) | 2013-07-03 | 2019-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
| WO2015002231A1 (ja) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| EP3026051A4 (en) * | 2013-07-24 | 2017-03-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| EP3061754A4 (en) * | 2013-10-23 | 2017-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| WO2015096651A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors |
| JP2017114764A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-29 | 武田薬品工業株式会社 | 片頭痛治療剤 |
| WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| WO2016154081A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| WO2016179059A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| WO2016183741A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors |
| WO2016191935A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| WO2016192083A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| EP3313852B1 (en) | 2015-06-25 | 2021-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors |
| WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
| WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
| EP3713572B1 (en) | 2017-11-23 | 2025-07-30 | Oslo University Hospital HF | Treatment of tachycardia |
| WO2019241315A1 (en) | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
| WO2020160151A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-pgdh inhibitors |
| CN113214172A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-08-06 | 西南大学 | 氟康唑中间体还原胺化产物的制备方法 |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001938A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | City Of Hope | Derivatization of c-terminal proline |
| DE4211239C2 (de) | 1992-04-03 | 1995-11-16 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen |
| JPH06145169A (ja) | 1992-09-17 | 1994-05-24 | Nippon Soda Co Ltd | 新規な含窒素５員環化合物、その製造方法及び有害生物防除剤 |
| JP3601898B2 (ja) | 1996-02-14 | 2004-12-15 | 俊隆 鍋島 | 薬物依存形成抑制剤 |
| JPH11292877A (ja) | 1998-04-09 | 1999-10-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジ置換ピリドピラジン誘導体 |
| WO2000023091A2 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-27 | Bioimage A/S | Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting of cyclic nucleotide phosphodiesterases of i-kappa-b kinases |
| GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US7135498B1 (en) | 1999-06-14 | 2006-11-14 | Henry Ford Health System | Nitric oxide donors for inducing neurogenesis |
| US7655423B2 (en) | 1999-06-14 | 2010-02-02 | Henry Ford Health System | Nitric oxide donors for inducing neurogenesis |
| NZ516513A (en) | 1999-06-14 | 2004-03-26 | Ford Henry Health System | Nitric oxide donors for inducing neurogenesis |
| FR2796947A1 (fr) | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| WO2001032170A1 (en) | 1999-09-13 | 2001-05-10 | Swope David M | Composition and method for decreasing neurologic symptomatology |
| AU2001289751A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition |
| US20020119978A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-08-29 | Swope David M. | Composition and method for decreasing neurologic symptomatology |
| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| CN1300116C (zh) | 2001-04-16 | 2007-02-14 | 卫材株式会社 | 1h－吲唑化合物 |
| WO2003056899A2 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Henry Ford Health System | Nitric oxide donors for treatment of disease and injury |
| DE10224462A1 (de) | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen |
| GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE60324449D1 (de) | 2002-10-30 | 2008-12-11 | Via Pharmaceuticals Inc | Inhibitoren der phosphodiesterase der zyklischen n, und deren verwendung in therapie |
| EP1597386A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-11-23 | Bayer HealthCare AG | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 2a (pde2a) |
| WO2004060872A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eli Lilly And Company | Factor xa inhibitors |
| AU2004228360A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-10-21 | Altana Pharma Ag | Purin-6-one-derivatives |
| GB2404658A (en) | 2003-08-07 | 2005-02-09 | Bayer Ag | Quinoxalinone derivatives and their use in the treatment of diseases |
| WO2005035534A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬 |
| JP2005145840A (ja) | 2003-11-12 | 2005-06-09 | Nippon Soda Co Ltd | 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| BRPI0417663A (pt) | 2003-12-16 | 2007-04-03 | Pfizer Prod Inc | pirido[2,3-d]pirimidina-2,4diaminas como inibidores de pde 2 |
| US20070111995A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-05-17 | Allen David G | Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors |
| AU2005267884B2 (en) | 2004-07-29 | 2011-04-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Potassium channel inhibitors |
| NZ555661A (en) | 2005-01-05 | 2010-11-26 | Nycomed Gmbh | Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors |
| WO2006072612A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Nycomed Gmbh | Triazolophthalazines as pde2- inhibitors |
| WO2007094755A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-08-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for modulating cognitive function |
| WO2007020521A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors |
| US7998978B2 (en) | 2006-05-01 | 2011-08-16 | Pfizer Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| TW200817400A (en) | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| TW200815436A (en) | 2006-05-30 | 2008-04-01 | Elbion Ag | 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| WO2007146230A2 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| DE102006048693A1 (de) * | 2006-10-14 | 2008-04-17 | Bayer Healthcare Ag | Inhibition der PDE2A |
| US20090325936A1 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-31 | Bilodeau Mark T | Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
| MX2010002004A (es) | 2007-08-22 | 2010-03-11 | Irm Llc | Compuestos de 5-(4-(halo-alcoxi)-fenil)-pirimidin-2-amina y composiciones con inhibidores de cinasa. |
| RU2479576C9 (ru) | 2008-05-14 | 2014-03-10 | Астеллас Фарма Инк. | Амидное соединение |
| US20100120762A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Wyeth | Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
| US20100120763A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Wyeth | Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
| ES2432070T3 (es) | 2009-02-24 | 2013-11-29 | Respiratorius Ab | Diazaheteroarilos broncodilatadores novedosos |
| US8691827B2 (en) | 2009-08-17 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino tetrahydro-pyridopyrimidine PDE10 inhibitors |
| RU2017109664A (ru) | 2009-10-06 | 2019-01-23 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1 |
| CA2779303A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators |
| WO2012018909A1 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
| WO2012042541A2 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Method for predicting and modeling anti-psychotic activity using virtual screening model |
| EP2627178B1 (en) | 2010-10-11 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists |
| US9265735B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-02-23 | New York University | Methods for screening to identify therapeutic agents for Alzheimer's disease and use thereof |
| CN103702985B (zh) | 2010-12-23 | 2016-02-17 | 默沙东公司 | 作为crth2受体调节剂的喹喔啉和氮杂喹喔啉 |
| EA201391769A1 (ru) | 2011-05-30 | 2014-04-30 | Астеллас Фарма Инк. | Имидазопиридиновые соединения |
| US9096602B2 (en) | 2011-06-22 | 2015-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
| US9212168B2 (en) | 2011-11-03 | 2015-12-15 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Hepatitis C virus inhibitors |
| MX361539B (es) | 2012-04-25 | 2018-12-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico nitrogenado. |
| EP2873669A4 (en) | 2012-07-13 | 2015-11-25 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC CONNECTION |
| EP3026051A4 (en) | 2013-07-24 | 2017-03-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
-
2013
- 2013-04-24 MX MX2014013011A patent/MX361539B/es active IP Right Grant
- 2013-04-24 NZ NZ631258A patent/NZ631258A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-24 EP EP13781872.0A patent/EP2848618B1/en active Active
- 2013-04-24 CA CA2869730A patent/CA2869730A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-24 WO PCT/JP2013/062140 patent/WO2013161913A1/ja not_active Ceased
- 2013-04-24 SG SG11201406552UA patent/SG11201406552UA/en unknown
- 2013-04-24 AU AU2013253516A patent/AU2013253516B2/en not_active Ceased
- 2013-04-24 US US14/397,066 patent/US9469637B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-24 KR KR20147030296A patent/KR20150005936A/ko not_active Withdrawn
- 2013-04-24 JP JP2014512669A patent/JP6157455B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-24 PE PE2014001787A patent/PE20142258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-24 BR BR112014025711A patent/BR112014025711A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-04-24 MY MYPI2014703159A patent/MY173949A/en unknown
- 2013-04-24 GE GEAP201313643A patent/GEP20166554B/en unknown
- 2013-04-24 EA EA201491936A patent/EA029892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-24 UA UAA201412630A patent/UA115057C2/uk unknown
-
2014
- 2014-10-02 TN TN2014000416A patent/TN2014000416A1/fr unknown
- 2014-10-07 IL IL235048A patent/IL235048B/en not_active IP Right Cessation
- 2014-10-24 PH PH12014502396A patent/PH12014502396B1/en unknown
- 2014-10-24 DO DO2014000243A patent/DOP2014000243A/es unknown
- 2014-10-24 CL CL2014002880A patent/CL2014002880A1/es unknown
- 2014-11-24 CR CR20140537A patent/CR20140537A/es unknown
- 2014-11-25 CO CO14258929A patent/CO7141410A2/es unknown
- 2014-11-25 ZA ZA2014/08644A patent/ZA201408644B/en unknown
-
2016
- 2016-09-13 US US15/264,213 patent/US10017508B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA115057C2 (uk) | Азотвмісна гетероциклічна сполука | |
| EP2091951B1 (en) | Pyrido[2,3-b]pyrazine and [1,8]-naphthyridine derivatives as alk and c-met inhibitors | |
| CN103153995B (zh) | 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物 | |
| AU2022200478B2 (en) | Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction | |
| US20160159808A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| KR102665765B1 (ko) | 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 | |
| KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| CA2930414A1 (en) | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors | |
| US20240150343A1 (en) | Compound having brd4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
| KR20250103804A (ko) | PI3K-γ 저해제로서의 아미노피라진 다이올 화합물 | |
| US11795172B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines as CaMKII inhibitors | |
| CA2931249A1 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors | |
| WO2018119039A1 (en) | Derivatives of quinolines as inhibitors of dyrk1a and/or dyrk1b kinases | |
| TW202421130A (zh) | 作為pi3k抑制劑的異喹啉酮 | |
| US20240368177A1 (en) | 5-AMINO-6,8-DIHYDRO-1H-FURO[3,4-d]PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS MTA-COOPERATIVE INHIBITORS OF PRMT5 | |
| CN107848971B (zh) | 杂环化合物 | |
| CN104245698B (zh) | 含氮杂环化合物 | |
| TWI613200B (zh) | 含氮雜環化合物 | |
| US20250270209A1 (en) | Lrrk2 inhibitors | |
| HK1203500B (en) | Nitrogenated heterocyclic compound |