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MX2014013011A - Compuesto heterociclico nitrogenado. - Google Patents

Compuesto heterociclico nitrogenado.

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MX2014013011A
MX2014013011A MX2014013011A MX2014013011A MX2014013011A MX 2014013011 A MX2014013011 A MX 2014013011A MX 2014013011 A MX2014013011 A MX 2014013011A MX 2014013011 A MX2014013011 A MX 2014013011A MX 2014013011 A MX2014013011 A MX 2014013011A
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MX
Mexico
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compound
atom
alkyl
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MX2014013011A
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MX361539B (es
Inventor
Masanori Kawasaki
Satoshi Mikami
Shinji Nakamura
Tomoko Ashizawa
Shigekazu Sasaki
Takahiko Taniguchi
Izumi Nomura
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Publication of MX361539B publication Critical patent/MX361539B/es

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Abstract

Se provee un compuesto que tiene una acción inhibidora selectiva de la PDE2A, y es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y similar. Un compuesto representado por la fórmula (1): [en donde cada símbolo es como se describe en la descripción] o una sal del mismo. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTO HETEROCÍCLICO NITROGENADO Campo téenico La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene acción inhibidora selectiva de la PDE2A, el cual es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y similar.
Antecedentes de la invención Las nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDEs) son enzimas que regulan los niveles celulares de los segundos mensajeros, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), controlando sus velocidades de degradación. Las PDEs son una superfamilia de enzimas codificada por 21 genes y subdivida en 1 1 familias distintas según las propiedades estructurales y funcionales. Las enzimas PDE catalizan de forma selectiva la hidrólisis del enlace 3'-ester del cAMP y/o cGMP, formando el 5'-monofosfato inactivo. Sobre la base del especificidad del sustrato, las familias de PDE pueden clasificarse además en tres grupos: i) los cAMP-PDEs (PDE4, PDE7 y PDE8), ii) los cGMP-PDEs (PDE5, PDE6 y PDE9), y iii) los PDEs de sustrato dual (PDE1 , PDE2, PDE3, PDE10 y PDE11 ).
Los cAMP y cGMP están involucrados en la regulación de virtualmente cada procedimiento fisiológico tales como la producción y acción del mediador pro-inflamatorio, la función del canal iónico, la relajación del músculo, aprendizaje y formación de memoria, diferenciación, apoptosis, lipogénesis, glicogenólisis, y gluconeogénesis. Especialmente, en las neuronas, estos segundos mensajeros tiene una función importante en la regulación de la transmisión sinóptica como también en la diferenciación y supervivencia neuronal (documento no patente 1 ). La regulación de estos procedimientos por cAMP y cGMP está acompañada de la activación del a proteína qumasa A (PKA) y la proteína quinasa G (PKG), la cuales a su vez fosforilan una variedad de sustratos, incluyendo los factores de transcripción, los canales iónicos y receptores que regulan una variedad de procedimientos fisiológicos. Las concentraciones de cAMP y cGMP intracelulares parecen ser temporal, espacial y funcionalmente compartamentalizadas por la regulación de las adenilato y guanilato cielasas en respuesta a la señalización extracelular y su degradación por las PDEs (documento no patente 2). Las PDEs proporcionan los únicos medios de degradación de los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP, de este modo las PDEs cumplen un rol esencial en la señalización nucleotídica cíclica. Por lo tanto, las PDEs podrían ser objetivos promisorios para varios fármacos terapéuticos.
La fosfodiesterasa 2A (PDE2A) es una enzima de sustrato dual que hidroliza tanto al cAMP como al cGMP. Se organiza en cuatro dominios, N-terminal, GAF-A, GAF-B, y dominios catalíticos, y funciona como un homodímero. La actividad catalítica de la PDE2A es estimulada alostéricamente por la unión del cGMP. El dominio GAF-B se une con una alta afinidad y una alta selectividad al cGMP. Un cambio conformacional es originado por la unión del cGMP en el homodímero PDE2A que origina un incremento en la actividad catalítica de la enzima (documento no patente 3-6). En contraste, no se conocen ejemplos in vivo de que el cAMP estimula la actividad catalítica de la PDE2A, aunque puede unirse además al dominio GAF-B con 30 a 100 veces más baja afinidad que el cGMP (documento no patente 6 y 7) La actividad de la PDE2A puede resultar funcionalmente significativa en condiciones en las cuales las concentraciones de cGMP celular se elevan, lo que muestra un rol fisiológico para la regulación del dominio GAF de la enzima.
La PDE2A se expresa en una amplia variedad de tejidos y en gran proporción en el cerebro. La proteína se purificó originalmente a partir del corazón, hígado, glándula suprarrenal, plaquetas, células endoteliales, y macrófagos (documento no patente 8-13). En el cerebro, los niveles de ARNm de la PDE2A son los más altos en la ínsula de Reil, nucleus accumbens, la corteza (frontal, parietal y temporal) y el hipocampo, y son al menos diez veces inferior a la expresión en otras regiones del cerebro (documento no patente 14). Esto sugiere que la PDE2A puede controlar los niveles de cAMP y cGMP intraneuronales en las áreas que son importantes para el aprendizaje y la formación de la memoria.
La inhibición de la PDE2A da por resultado los niveles de cAMP y cGMP aumentados que podrían mejorar la función cognitiva. Tanto en las neuronas corticales como en las porciones del hipocampo, un inhibidor de la PDE2A aumentó potentemente las concentraciones del cGMP en presencia de los activadores de la guanilato cielasa y además aumentó las concentraciones de cAMP en presencia de forskolina (documento no patente 15). También se halló que el inhibidor de la PDE2A aumenta de forma potente la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) en las porciones del hipocampo en respuesta a un débil estímulo de espasmos tetánicos. Este efecto sobre la LTP en las porciones sugiere que la inhibición de la PDE2A tiene efectos positivos en el aprendizaje y en la memoria in vivo (documento no patente 15). En realidad, el mismo inhibidor de PDE2A aumentó la retención tanto sobre el objeto novedoso como en las tareas de reconocimiento social en ratas, y mejoró la memoria objetiva y la tarea de reconocimiento del objeto en ratas de 3, 12 y 24 meses. Además se atenuó el déficit de cambio extradimensional (ED) sobre la tarea cognitiva extradimensional-intradimensional (ED / ID) en ratas tratadas con PCP subcrónicas (documento no patente 15-17). Estos resultados sugieren que la inhibición de PDE2A podría facilitar el aprendizaje y los procesos de la memoria a través de la potenciación de las cascadas de señalización reguladas por el cAMP y el cGMP.
Los niveles de cGMP aumentados por la inhibición de la PDE2A podrían también influir en la ansiedad y los eventos relacionado con el estrés. Los inhibidores de la PDE2A disminuyeron la tensión oxidativa e indujeron la expresión de las subunidades de la NADPH oxidasa en ratones tratados por el inductor de tensión oxidativo. Mejoró el comportamiento similar a la ansiedad en pruebas del agujero de la placa, de campo abierto, laberinto más elevado a través de la trayectoria de la NADPH oxidasa (documento no patente 18). Además, los inhibidores de la PDE2A también produjeron efectos ansiolíticos en el comportamiento de ratones no tensionados en las pruebas del agujero de la placa y laberinto más elevado (documento no patente 19). La PDE2A puede ser un blanco farmacológico novedoso para el tratamiento no sólo del déficit cognitivo, sino además de la ansiedad en trastornos neurosiquiátricos y neurodegenerativos.
Estas distribuciones y funciones únicas en el cerebro indican que la PDE2A representa un blanco novedoso importante para el tratamiento de trastornos neurosiquiátricos y neurodegenerativos, en particular esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer.
El documento de Patente 1 divulga, como compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, un compuesto representado por la fórmula (I): en donde Z1 y Z2 son cada uno de ellos independientemente N o CR (al menos uno es CR, y R es halógeno, -OH, -CN, alquilo Ci_2 sustituido con fluoro-, -O-(C1-2) fluoro-alquilo sustituido, -S-C1-2 fluoro-alquilo sustituido o similar); W es -O-, -NH-, -N(CI-4 alquilo)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o similar; R6 es H, C 1 -4 alquilo o alquilo C1.4 sustituido con fluoro, o dos R6, los cuales se unen al átomo de carbono simple, en combinación forman opcionalmente =0; R1 es carbociclo o heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4 o similar; R2 es carbociclo o heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4 o similar; P es 1 , 2 o 3; X2 es C(=0), -C(=0)-O-*, -C(=0)-NH-*, -C(=0)-NHCR4R5-* o similar (* significa la posición de unión a R1); R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente H, alquilo Ci-4, -CF3 o (alquilo CI-3)-CF3, el cual es un modulador sirtum, y útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, la estructura de la presente invención es diferente de la del compuesto antes mencionado.
Listado de documentos Documento de patente Documento de patente 1 : WO 201 1/059839 Documento no patente Documento no patente 1 : Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670 Documento no patente 2: Circ. Res. 2007, vol. 100: 950-966 Documento no patente 3: J. Biol. Chem. 1971 , vol. 246: 3841 -3846 Documento no patente 4: J. Biol. Chem. 1973, vol. 248: 1334-1340 Documento no patente 5: PNAS 2005, vol. 99: 13260-13265 Documento no patente 6: British J. Pharmacol. 2010, vol. 161 : 1645- Documento no patente 7: J. Biol. Chem. 2004, vol. 279: 37928-37938 Documento no patente 8: J. Biol. Chem. 1982, vol. 257: 1973-1979 Documento no patente 9: J. Biol. Chem. 1983, vol. 258: 12526-12533 Documento no patente 10: Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press: 21 -40 Documento no patente 1 1 : Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999, vol. 135: 67-104 Documento no patente 12: Cell Signal 2004, vol. 16: 365-374 Documento no patente 13: J. Histochem. Cytochem. 2009, vol. 57: 933-949 Documento no patente 14: Neuropharmacology 2010, vol. 59: 367-374 Documento no patente 15: Neuropharmacology 2004, vol. 47: 1081-1092 Documento no patente 16: Mol. Neurobiol. 2010, vol. 41 : 129-137 Documento no patente 17: Neuropharmacology 2012, vol. 62: 1182-1190 Documento no patente 18: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, vol. 326: 369-379 Documento no patente 19: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, vol. 331 : 690- 699 Breve descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención La presente invención apunta a proporcionar un que tenga acción inhibidora selectiva de la PDE2A, el cual es útil como fármaco profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y similar.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han conducido intensos estudios, y han hallado que un compuesto representado por la fórmula (1 ) que se muestra a continuación tiene inesperadamente una acción inhibidora selectiva de PDE2A superior, y por lo tanto, es útil como fármaco profiláctico o terapéutico para la esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y similar, y completaron la presente invención sobre la base de estos hallazgos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. [1 ] Un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-b opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci.e opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, siempre que 2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-2-tiazolil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3- b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-N-(4-metil-2-tiazolil)-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-(tetrahidro-2-oxo-3-furanil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida 2.3-dihidro-1-metil-N-2-oxazolil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-2-oxo-N-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-2-oxo-N-4-pindinil-6-[3-(tnfluorometil)fenil]-pirido[2 3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-4-pinmidmil-6-[3-(tnfluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metM-2-oxo-N-5-pirimidinil-6-[3-(tnfluorometil)fenM]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-2-oxo-N-3-piridaziml-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-N-[6-(4-morfolinil)-2-piridinil]-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metM-N-(5-metil-2-tiazolil)-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-[5-[(dimetilamino)carbonil]-4-metil-tiazolil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-(4,6-dimetil-2-piridinM)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-2-pirazinil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-di hidro-1 -metil-2-oxo-N-2-pirimidinil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-[2-( 1 -azetid i nil)-4-piridinil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-N-[6-(4-morfolinilmetil)-2-piridinil]-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, and N-[6-(1-azetidinil)-2-piridinil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida se excluyen, o una sal del mismo (en adelante se denominará como compuesto (1). [2] el compuesto o sal del [1] antes mencionado, en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C i -6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo ciano, y Z3 es CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-b opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido. [3] El compuesto o sal del [1] antes mencionado, donde R1 es un átomo de hidrógeno. [4] El compuesto o sal del [1 ] antes mencionado, donde R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno. [5] El compuesto o sal del [1] antes mencionado, en donde Z\ Z2 y Z3 son respectivamente CRZ1, CRZ2 y CRZ3. [6] El compuesto o sal del [5] antes mencionado, donde Rz2 y Rz3 son ambos átomos de hidrógeno. [7] El compuesto o sal del [5] antes mencionado, en donde Rz2 es un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. [8] el compuesto de [1 ] antes mencionado, en donde X es un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido; [9] el compuesto de [1 ] antes mencionado, en donde A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; [10] el compuesto o sal del [1 ] antes mencionado, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno, X es un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, V es CH, Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y Z3 es CH. [11 ] 7-metoxi-N-((1 S)-2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo. [12] N-((1 S)-1 -(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo. [13] 7-ciclopropil-N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo. [14] 7 -ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo. [15] N-(1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo. [16] Un medicamento que comprende el compuesto o sal del [1 ] antes mencionado. [17] El medicamento del [16] antes mencionado, el cual es un inhibidor de fosfodiesterasa 2A. [18] El medicamento del [16] antes mencionado, el cual es un agente para la profilaxis o el tratamiento de esquizofrenia. [19] Un metodo para inhibir la fosfodiesterasas 2A, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci.6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2.e opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, a un mamífero. [20] Un método para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-e opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, a un mamífero. [21 ] Uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-e opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia. [22] Un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-e opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es un grupo representado por CR23 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, para su uso en la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia.
Efecto de la invención De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar el compuesto que tiene acción inhibidora selectiva de la PDE2A, el cual es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y similar.
Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra un gráfico que un compuesto de ensayo tiene un efecto de mejora para el trastorno inducido por la MK-801 en la prueba de condicionamiento de miedo contextual (Ejemplo experimental 2).
Descripción detallada de la invención La presente invención se explica en detalle a continuación.
El "átomo de halógeno" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, un "alquilo C1-10 opcionalmente sustituido", un "alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido", un "alqumilo C2-10 opcionalmente sustituido", un "cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", un "cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido", un "arilo C6-14 opcionalmente sustituido", un "aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido" o similar.
El "alquilo C1-10" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo o similar. El "alquilo Ci-6" en la presente descripción significa alquilo Ci-6 de entre el "alquilo C1.10" antes mencionado. El "alquilo C1-5" en la presente descripción significa alquilo C1-5 de entre el "alquilo C1.10" antes mencionado.
El "alquenilo C2-10" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 5-hexen-1 -ilo o similar. El "alquenilo C2-6" en la presente descripción significa alquenilo C2-6 de entre el "alquenilo C2-10" antes mencionado.
El "alquinilo C2-10" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-butin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo, 5-hexin-1-ilo o similar. El "alquinilo C2-6" en la presente descripción significa alquinilo C2-6 de entre el "alqumilo C2-10" antes mencionado.
El "cicloalquilo C3-8" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo hepti lo , ciclooctilo o similar.
El "cicloalquenilo C3-8" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, ciclopropenilo (por ej . , 2-ciclopropen-1 -ilo), ciclobutenilo (por ej., 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ej., 1-ciclopenten-1 -ilo), 2-ciclopenten-1 -ilo, 3-ciclopenten-1 -ilo), ciclohexenilo (por ej. 1 -ciclohexen-1 -ilo, 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, o similar.
El "arilo C6-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenili lo, 2-antrilo o similar. El arilo Ce-14 puede ser parcialmente saturado, y ejemplo del arilo C6-14 parcialmente saturado incluyen tetrahidronaftilo y similares.
El "aralquilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1 -metil-2-feniletil, difenilmetilo, 1 -nafti Imeti lo , 2-nafti I metí lo , 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetil, 3-bifen i I ilmeti lo, 4-bifenililmetilo o similar.
El "hidroxi opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, "hidroxi", "alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido", "heterociclil-oxi opcionalmente sustituido", "ariloxi Ce-14 opcionalmente sustituido", "aralquiloxi C7-14 opcionalmente sustituido", o similares.
El "alcoxi Ci-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, o similar.
El "alcoxi Ci-6-alcox¡ Ci-6 " en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, o similar.
El "heterocielil-oxi" en la presente descripción significa hidroxilo sustituido con el "grupo heterocíclico" mencionado a continuación. Ejemplos preferidos del heterociclil-oxi incluyen tetrahidropiraniloxi, tiazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, tieniloxi, furiloxi y similares.
El "ariloxi C6-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi o similar.
El "aralquiloxi C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi o similar.
El "sulfanilo opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, "sulfanilo", "alquilsulfanilo Ci-6 opcionalmente sustituido", "heterociclil-sulfanilo opcionalmente sustituido", "arilsulfanilo Ce-14 opcionalmente sustituido", "aralquilsulfanilo C7-14 opcionalmente sustituido", o similares.
El "alquilsulfanilo Ci-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, sec- butilsulfanilo, ter-butilsulfanilo o similar.
El "heterocielil-sulfanilo" en la presente descripción significa sulfanilo sustituido con el "grupo heterocíclico" mencionado a continuación. Ejemplos preferidos del heterociclil-sulfanilo incluyen tetrahidropiranilsulfanilo, tiazolilsulfanilo, piridilsulfanilo, pirazolilsulafanilo, oxazolilsulfanilo, tienilsulfanilo, furilsulfanilo, y similares.
El "arilsulfanilo Ce-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenilsulfanilo, 1-nafti Isu Ifani lo , 2-naftilsulfanilo, o similar.
El "aralquilsulfanilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, bencilsulfanilo, fenetilsulfanilo o similar.
El "grupo heterocíclico" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (monocíclico, bicíclico o tricíclico) que contiene, como átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, preferentemente (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente 5 a 10 miembros), (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros, o similares. De estos, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros es el preferido. Específicamente, por ejemplo, grupos heterocíclicos aromáticos tales como tienilo (por ej . , 2-tieni lo, 3-tienilo), furilo (por e j . , 2-furilo, 3-furilo), piridilo (por ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), tiazolilo (por ej., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), oxazolilo (por ej., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), pirazinilo, pirimidinilo (por ej., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), pirrolilo (por ej . , 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ej. , 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ej., 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ej . , 1-triazolilo, 2-triazolilo), tetrazolilo, piridazinilo (por ej., 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), isotiazolilo (por ej., 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), isoxazolilo (por ej., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), indolilo (por ej., 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, benz ¡midazolilo (por ej., 1 -benz imidazolilo, 2-benz imidazolilo), benzo[b]tienilo (por ej . , 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo), benzo[b]furilo (por ej . , 2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo), qumolilo (por ej., 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (por ej., 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoq uinoli lo) , pirazolopiridinilo (por ej., pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-ilo) y similares; por ejemplo, se pueden mencionar grupo heterocíclicos no aromáticos tales como pirrolidinilo (por ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), oxazolidinilo (por ej., 2-oxazolidinilo), imidazolinilo (por ej., 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo), piperidilo (por ej., piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo), piperazinilo (por ej., 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo), morfolinilo (por ej., 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino), tiomorfolinilo (por ej., 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, tiomorfolinilo), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y similares.
El "grupo cíclico opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, "arilo Ce-14 opcionalmente sustituido", "cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", o similares.
El "anillo opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, un anillo opcionalmente sustituido correspondiente al "grupo cíclico opcionalmente sustituido antes mencionado.
El "hidrocarburo aromático Ce-i/ en la presente descripción significa un anillo correspondiente al "arilo Ce-14" antes mencionado.
El "cicloalcano C3-8" en la presente descripción significa un anillo correspondiente al "cicloalquilo C3V antes mencionado.
El "cicloalqueno C3-8" en la presente descripción significa un anillo correspondiente al "cicloalquenilo C3-8" antes mencionado.
El "heterociclo" en la presente descripción significa un anillo correspondiente al "grupo heterocíclico" antes mencionado.
El "heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno" significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene, como un átomo que constituye el anillo además de átomo de carbono y 1 a 2 átomos de nitrógeno, una o dos clases de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomos de azufre y un átomo de oxígeno. Específicamente, por ejemplo, se puede mencionar el anillo piridina, anillo piridazina, anillo pirimidina, anillo pirazina, y similares.
El "alquil-carbonilo Ci-6M en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, acetilo, isobutanoilo, isopentanoilo, o similares.
El "alcoxi-carbonilo Ci-e" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o similares.
El "cicloalquil-carbonilo C3-8" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo o similar.
El "aril-carbonilo Ce-ií" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, benzoilo, 1 -naftoilo, 2-naftoilo, o similar.
El "aralquil-carbonilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenilacetilo, 2-fenilpropanoilo o similares.
El "ariloxi-carbonilo Ce-iV en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo o similar.
El "aralquiloxi-carbonilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo o similar.
El "heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo o similar.
El "aquilsulfonilo Ci-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metilsulfonilo, eti Isu Ifoni lo o similar.
El "arilsulfonilo Ce-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, o similar.
El "alquilsulfinilo Ci-b" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsu If i n i lo o similar.
El "ari Isu If i n i lo Ce.-u" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, o similar.
El "carboxilo opcionalmente esterificado" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, carboxilo, alcoxi-carbonilo Ci-b, ariloxi-carbonilo Ce-i4, aralquiloxi-carbonilo C7-14, o similares.
El "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, "alquilo Ci-e" antes mencionado opcionalmente sustituido con 1 a 5 del "átomo de halógeno" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, ¡sobutilo, trifluorometilo y similares.
El "alcoxi C 1 -6 opcionalmente halogenado" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, "alcoxi CiV antes mencionado opcionalmente sustituido con 1 a 5 del "átomo de halógeno" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi, trifluorometoxí, y similares.
El "mono- o di-alquilamino Ci-e" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino mono- o disustituido con el "alquilo Ci-e" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y similares.
El "mono- o di-arilamino C6-14M en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino mono- o di-sustituido con el "arilo Ce.-u" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar fenilamino, difenilamino, 1 -naftilamino, 2-naftilamino, y similares.
El "mono- o di-aralquilamino C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino mono- o disustituido con el "aralquilo C7-14" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar bencilamino, fenetilamino y similares.
El "N-alquil Ci-6-N-arilamino-C6-i4" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino sustituido con el "alquilo Ci-e" antes mencionado y el "arilo Ce-14" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar N-metil-N-fenilamino, N-etil-N-fenilamino y similares.
El "N-alquil Ci-6-N-aralquilamino-C7-i4" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino sustituido con el "alquilo Ci-e" antes mencionado y el "aralquilo C7-14" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar N-metil-N-bencilamino, N-etil-N-bencilamino y similares.
El "alquil-carbonilamino C1-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino sustituido con el "alquil-carbonilo CiV antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar acetil amino, propionilamino y similares.
El "mono- o di-alquil-carbamoilo Ci-e" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo mono- o di-sustituido con el "alquilo Ci-6" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo y similares.
El "mono- o di-aril-carbamoilo C6-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo mono- o di-sustituido con el "arilo C6-14" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar fenilcarbamoilo, 1 -naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, y similares.
El "mono- o di-cicloalquil-carbamoilo C3-8" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo mono- o di-sustituido con el "cicloalquilo C3-8" antes mencionado. Por ejemplo se puede mencionar ciclopropilcarbamoilo, y similar.
El "mono- o di-aralquil-carbamoilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo mono- o di-sustituido con el "aralquilo C7-14" antes mencionado. Por ejemplo se puede mencionar bencilcarbamoilo, y similar.
El "N-alquil Ci.6-N-ar¡l-carbamoilo-C6-i4" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo sustituido con el "alquilo Ci-e" antes mencionado y el "arilo Ce-14" antes mencionado. Por ejemplo se puede mencionar (n-butilo) (fenil) carbamoilo, y similar.
El "mono- o di-heterocielil-carbamoilo de 5 a 7 miembros" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros. Aquí, se pueden mencionar ejemplos del grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluyen un grupo heterocíclico que contiene, como átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferidos del "mono- o di-heterociclil-carbamoilo de 5 a 7 miembros" incluyen 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, y similares.
El "mono- o di-alquil-sulfamoilo Ci-6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, sulfamoilo mono- o di-sustituido con el "alquilo Ci-6" antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, y similares.
Como el "mono- o di-aril-sulfamoilo Ce-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, se puede usar sulfamoilo mono- o di-sustituido con el "arilo Ce- " antes mencionado. Por ejemplo se pueden mencionar fenilsulfamoilo, difenilsulfamoilo, 1 -naftilsulfamoilo, 2-naftilsulfamoilo, y similares.
El "mono- o di-aralquil-sulfamoilo C7-14" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, sulfamoilo mono- o di-sustituido con el "aralquilo C7-14" antes mencionado. Por ejemplo se puede mencionar bencilsulfamoilo, y similar.
El "alquil carboniloxi Ci_6" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi o similar.
El “alquileno Ci-b” en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, - C(CH2CH3)2-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)- O similar. El "alquileno C1.5" en la presente descripción significa alquileno C1-5 de entre el "alquileno Ci-e" antes mencionado.
Ejemplos del "alquilo C1-10 (o C1-6 o Ci-s) opcionalmente sustituido", "alquenilo C2-10 (o C2-6) opcionalmente sustituido, "alqumilo C2-10 (o C2-6) opcionalmente sustituido", "alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido", "alquilsulfanilo C1-6 opcionalmente sustituido" y "alquileno C 1 -6 opcionalmente sustituido" en la presente descripción incluyen "alquilo Ci-io (o C1.6 o C1-5), "alquenilo C2-6", "alquinilo C2-io (o C2-6), "alcoxi C2-10 (o C2-6)", "alquilsulfanilo Ci-e" y "alquileno Ci-6", cada uno de los cuales tiene opcionalmente, en posiciones sustituibles, 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno; (2) hidroxi; (3) amino; (4) nitro; (5) ciano; (6) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, un alquilo Ci-e opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino Ci-6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-s, alcoxi C i -6 , alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-6, alquilsulfanilo Ci-e, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-b, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo, mono- o d¡-aril C6-i4-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil Ci-6-sulfamoilo y mono- o di-aril Ce-u-sulfamoilo; (7) mono- o di-alquil Ci-6-amino; (8) mono- o di-aril Ce-u-amino; (9) mono- o di-aralquil C7-i4-amino; (10) N-alquil Ci-e-N-aril C6-i4-amino; (11 ) N-alquil Ci-e-N-aralquil C7-i4-amino; (12) cicloalquilo C3-8; (13) alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado; (14) alquilsulfanilo C1-6, (15) alquilsulfinilo Ci-6; (16) alquilsulfonilo Ci-6; (17) carboxilo opcionalmente esterificado; (18) alquil-Ci-e-carbonilo; (19) cicioalquil-C3-8-carbonilo; (20) aril-C6-i4-carbonilo; (21 ) carbamoilo; (22) tiocarbamoilo; (23) mono- o di-alquil Ci.6-carbamoilo; (24) mono- o di-aril C6-i4-carbamoilo; (25) N-alquil Ci-s-N-aril C6-i4-carbamoilo; (26) mono- o di-heterocielil-carbamoilo de 5 a 7 miembros; (27) alquil Ci-e-carbonilamino opcionalmente sustituido con carboxilo; (28) ariloxi Ce-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1 -6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1 -6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1 -6, alcoxi C1 -6-alcoxi C1 -6, alquilsulfanilo C1 -6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (29) arilo Ce-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1 -6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1-6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1 -6, alcoxi C1 -6-alcoxi C1 -6, alquilsulfanilo C1 -6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (30) heterocielil-oxi; (31 ) sulfamoilo; (32) mono- o di-alquil Ci-6-sulfamoilo; (33) mono- o di-aril Ce-Kt-sulfamoilo; (34) aralquiloxi C7-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1 -6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1-6, arito C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalq u i lo C3-8, alcoxi C1 -6, alcoxi C1 -6-alcox¡ C1 -6, alquilsulfanilo C1-6, alqullsulfinllo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (35) alquil-Ci-e-carboniloxi; (36) alcoxi-Ci-6-carbonilo; y similares. Cuando el número de los sustituyentes es plural, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos del "cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido", "arilo Ce-14 opcionalmente sustituido", "aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", "heterociclil-oxi opcionalmente sustituido", "ariloxi Ce-14 opcionalmente sustituido", "aralquiloxi C7-14 opcionalmente sustituido", "heterocielil-sulfanilo opcionalmente sustituido", "arilsulfanilo Ce-14 opcionalmente sustituido", y "aralquilsulfanilo C7-14 opcionalmente sustituido" en la presente descripción incluyen "cicloalquilo C3-8", "cicloalquenilo C3-e", "arilo C6-14", "aralquilo C7-14", "grupo heterocíclico", "heterociclil-oxi", "ariloxi C6-14", "aralquiloxi C7-14", "heterociclil-sulfanilo", "arilsulfanilo Ce-14", y "aralquilsulfanilo C7-14", cada uno de los cuales tiene opcionalmente, en las posiciones sustituibles, 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno; (2) hidroxi; (3) amino; (4) nitro; (5) ciano; (6) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; (7) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; (8) alqumilo C2-e opcionalmente sustituido; (9) arilo C6-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1 -6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1 -6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alcoxi C1 -6-alcoxi C1 -6, alquilsulfanilo C1 -6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (10) ariloxi C6-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1-6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alcoxi C1 -6-alcox¡ C1 -6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (11 ) aralquiloxi C7-14 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1 -6 opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C1-6, arilo C6-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1 -6, alcoxi C1 -6-alcoxi C1 -6, alquilsulfanilo C1 -6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C1 -6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo, mono- o di-aril C6-14-carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil C1 -6-sulfamoilo y mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo; (12) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo Ci-e opcionalmente halogenado, mono- o di-alquilamino C i -6, arilo Ce-14, mono- o di-arilamino C6-14, cicloalquilo C3-8, alcoxi C 1 -6 , alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-6, alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo C1.6, carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquil Ci.6-carbamoilo, mono- o di-aril Ce-14- carbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquil Ci-e-sulfamoilo y mono- o di-aril Ce-14-sulfamoilo; (13) mono- o di-alquil Ci-e-amino; (14) mono- o di-aril Ce-nt-amino; (15) mono- o di-aralquil C7-i4-amino; (16) N-alquil Ci-6-N-aril Ce- -amino; (17) N-alquil Ci-6-N-aralquil C7-i4-amino; (18) cicloalquilo C3-8; (19) alcoxi C i -6 opcionalmente sustituido; (20) alquilsulfanilo C1-6 opcionalmente sustituido; (21 ) alquilsulfinilo C 1 _6; (22) alquilsulfonilo C 1 -s; (23) carboxilo opcionalmente esterificado; (24) alquil-Ci-e-carbonilo; (25) cicloalquil-C3-8-carbonilo; (26) aril-Ce- -carbonilo; (27) carbamoilo; (28) tiocarbamoilo; (29) mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo; (30) mono- o di-aril Ce- -carbamoilo; (31 ) N-alquil Ci-e-N-aril C6-i4-carbamoilo; (32) mono- o di-heterociclil-carbamoilo de 5 a 7 miembros; (33) sulfamoilo; (34) mono- o di-alquil Ci-6-sulfamoilo; (35) mono- o di-aril C6-i4-sulfamoilo; (36) alquil Ci-e-carbonilamino opcionalmente sustituido con carboxilo; (37) heterociel il-oxi; (38) alquil-Ci-e-carboniloxi; (39) alcoxi-Ci-6-carbonilo; y similares. Cuando el número de los sustituyentes es plural, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El "amino opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1 ) alquilo Ci-e opcionalmente sustituido; (2) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; (3) alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido; (4) cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; (5) arilo Ce-14 opcionalmente sustituido; (6) alcoxi C 1 -6 opcionalmente sustituido; (7) acilo opcionalmente sustituido; (8) grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (preferentemente furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo; (9) sulfamoilo; (10) mono- o di-alquil Ci-e-sulfamoilo; (11 ) mono- o di-aril Ce-14-sulfamoilo; o similares. Además, cuando el "amino opcionalmente sustituido" es amino sustituido con dos sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y estos sustituyentes pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno.
Ejemplos del “heterociclo que contiene nitrógeno” incluyen un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que contiene, en forma de átomo que constituye el anillo además de átomos de carbono, al menos un átomo de nitrógeno y además 1 o 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Ejemplos preferidos del heterociclo que contiene nitrógeno incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, y similares.
El "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, en donde el resto "amino opcionalmente sustituido" es el "amino opcionalmente sustituido" antes mencionado.
El "acilo opcionalmente sustituido" en la presente descripción significa, a menos que se especifique lo contrario, un grupo representado por la fórmula: -COR18, -CO-OR18, -S02R18, -SOR18, -PO(OR18)(OR19), -CO-NR18aR19a and -CS-NR18aR19a en donde R18 y R19 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R18a y R19ason iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R18a y R19apueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o similares.
Ejemplos del “heterociclo que contiene nitrógeno" del "heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" formado por R18a y R19a junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente, en forma de átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, al menos un átomo de nitrógeno y además 1 o 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Ejemplos preferidos del heterociclo que contiene nitrógeno incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, y similares.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede tener 1 o 2 sustituyentes en las posiciones sustituibles. Ejemplos de este sustituyente incluyen hidroxi, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-14, aralquilo C7-14, y similares. Cuando el número de los sustituyentes es 2, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos preferidos del "acilo opcionalmente sustituido" incluyen formilo; carboxilo; carbamoilo; alquil-Ci-6-carbonilo; alcoxi-Ci-e-carbonilo; cicloalquil-C3-8-carbonilo¡ aril-C6-i4-carbonilo; aralquil-C7-i4-carbonilo; ariloxi-C6-i4-carbonilo; aralquiloxi-C7-i4-carbonilo; mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo; mono- o di-aril Ce- -carbamoilo; mono- o di-cicloalquil C3-8-carbamoilo; mono- o di-aralquil C7-i4-carbamoilo; alquilsulfonilo Ci-6; arilsulfonilo Ce-14 opcionalmente sustituido con nitro; heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno; alquilsuifiniio Ci.6; alquilsulfinilo C6-i4; tiocarbamoilo; sulfamoilo; mono- o di-alquil Ci-6-sulfamoilo; mono- o di-aril Ce-14-sulfamoilo; mono- o di-aralquil C7-i4-sulfamoilo; y similares.
La definición de cada símbolo en la fórmula (1 ) se explica en detalle a continuación R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido.
R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-e; R1 es más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 (preferentemente metilo).
R1 es particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido.
R2 y R3 son preferentemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ej . , metilo).
R2 y R3 son más preferentemente ambos átomos de hidrógeno.
Ejemplos del "anillo opcionalmente sustituido" formado por R2 y R3 en combinación junto con el átomo de carbono adyacente incluyen un anillo representado por en donde R20 es un grupo alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido, y similares.
Ejemplos del sustituyente para el "anillo" del "anillo opcionalmente sustituido" formado por R2 y R3 en combinación junto con el átomo de carbono adyacente incluyen aquéllos similares al sustituyente para el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" antes mencionado.
X es un enlace o un grupo alquileno Ci-e opcionalmente sustituido.
El "grupo alquileno Ci-6n del "grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido" para X es preferentemente un grupo alquileno C1-5, más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)- o -CH(CH(CH3)2)-.
En otra modalidad, el "grupo alquileno Ci-6" del grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido" para X es más preferentemente -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, - CH(C(CH3)3)-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH2CH3)2)- O -CH2CH2-.
Aún en otra modalidad, el "grupo alquileno Ci-6" del grupo alquileno C1-6 opclonalmente sustituido" para X es más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)3)-, -CH(CH2CH2CH2CH3)- O -CH(CH(CH2CH3)2)-.
X es preferentemente un grupo alquileno Ci-b opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquileno C1-5 opcionalmente sustituido).
X es más preferentemente un grupo alquileno Ci-6 (preferentemente un grupo alquileno Ci-s, más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)- O -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) hidroxi, (2) ciano, (3) carbamoilo, (4) un grupo alcoxi C1.6 (por ej. metoxi), (5) alquilsulfanilo Ci-6 (por ej., metilsulfanilo), (6) alquilsulfonilo Ci-e (por ej., metilsulfonilo), (7) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetila ino), (8) cicloalquilo C3.8 (por ej. ciclopropilo), (9) arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej. , un átomo de flúor)), y (10) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej . , piridilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-b (por ej., metilo).
En otra modalidad, X es más preferentemente un grupo alquileno Ci-6" (preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)3)-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH2CH3)2)- O -CH2CH2-) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) amino, (4) ciano, (5) carbamoilo, (6) mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo (por ej., metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (7) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (8) alquilsulfanilo Ci-e (por ej., metilsulfanilo), (9) alquilsulfinilo Ci-e (por ej., metilsulf i ni lo) ; (10) alquilsulfonilo Ci-e (por ej., metilsulfonilo), (11 ) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetila ino), (12) cicloalquilo C3.8 (por ej. ciclopropilo), (13) arilo C6-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), (ii) hidroxi, y (Mi) alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (14) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, triazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidroisoindolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci-e (por ej. metilo), (ii) hidroxi, y (iii) oxo, (15) cicloalq u i I oxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (16) heterociclil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (17) alquil-Ci-e-carboniloxi (por ej., acetoxi), (18) alquilo C1-6 (diaril)sililoxi (por ej., ter-butil(difenil)sililoxi), (19) alquil Ci.6.-carbonilo (por ej. acetilo), y (20) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo), o un enlace.
Aún en otra modalidad, X es más preferentemente un grupo alquileno C1-6" (preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, - CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)3)-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-o -CH(CH(CH2CH3)2)) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) amino, (4) ciano, (5) carbamoilo, (6) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (7) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (8) alquilsulfanilo Ci-6 (por ej., metilsulfanilo), (9) alquilsulfinilo Ci-e (por ej., metilsulfinilo); (10) alquilsulfonilo Ci-e (por ej., metilsulfonilo), (11 ) mono- o di-alquil Ci-e-amino (por ej., dimetilamino), (12) cicloalquilo C3.8 (por ej. ciclopropilo), (13) arilo C6-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), (ii) hidroxi, y (iii) alcoxi C i -6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (14) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, triazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidroisomdolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci-e (por ej. metilo), (ii) hidroxi, y (iii) oxo, (15) cicloalqu íloxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (16) heterociclil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (17) alquil-Ci-6-carbonilox¡ (por ej., acetoxi), (18) alquilo Ci-e (diaril)sililoxi (por ej., ter-butil(difenil)sililoxi), (19) alquil Ci-6.-carbonilo (por ej. acetilo), y (20) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo).
X aún es más preferentemente un grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno Ci-e, más preferentemente -CH(CH3)- O -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) hidroxi, y (2) un grupo alcoxi C1.6 (por ej. metoxi).
A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
El "grupo cíclico opcionalmente sustituido" para A es "arilo Ce- opcionalmente sustituido", "cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido", o " grupo heterocíclico opcionalmente sustituido". El "grupo cíclico" está opcionalmente fusionado, por ejemplo, con un hidrocarburo aromático Ce-14, un cicloalqueno C3-8, un cicloalqueno C3-8, un heterociclo o similares.
El "grupo cíclico" del "grupo cíclico opcionalmente sustituido" para A es preferentemente un grupo arilo Ce-14 o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, más preferentemente un grupo arilo Ce-io o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, aún más preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, o pirazolilo, particular y preferentemente fenilo.
A es preferentemente arilo Ce-io o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
A es más preferentemente un grupo arilo C6-10 o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente un grupo arilo C6-10 o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, mas preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, o pirazolilo, particular y preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenllo C2-e (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (¡i) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arito Ce-14 (por ej. fenilo), y (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo).
En otra modalidad, A es más preferentemente un grupo arilo C6-10, un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros o un grupo cicloalquilo C3-e (preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, tetrahidropiranilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, benzodioxolilo, pirazolo[1 ,5-ajpiridilo, dihidroisomdolilo o ciclopropilo, más preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej. , un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y (9) oxo.
Aún en otra modalidad, A es más preferentemente un grupo arilo Ce-10, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, o pirazolo[1 ,5-a]piridilo, más preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej . , metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii)cicloalquilo C3-s(porej.ciclopropilo), (6) arito 06-14 (por ej. fenilo), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 o 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1.6 (por ej., metilo), y (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo).
Aún en otra modalidad, A es más preferentemente un grupo arilo Ce-10 (preferentemente fenilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de flúor), y (ii)cicloalquilo C3-8(porej.ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 o 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), y (8) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo).
A ese particular y preferentemente un grupo arilo Ce-io (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (2) alcoxi C1-6 (por ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)).
Ejemplos preferidos del grupo representado por incluyen u grupo representado por en donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.5 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo carbamoilo o un grupo ciano, y R22 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente.
Otros ejemplos preferidos del grupo representado por incluyen un grupo representado por en donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.5 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-e, un grupo carbamoilo, un grupo ciano o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R22 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y p es un entero de 1 a 5.
El "sustituyente" para R22 corresponde al "sustituyente" del "grupo cíclico opcionalmente sustituido" para A.
En otra modalidad, otros ejemplos preferidos del grupo representado por en donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo ciano, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquil Ci-e- carbonilo, un grupo cicloalquil C3-s-carbonilo o un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, R22 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y p es un entero de 1 a 5.
El "sustituyente" para R22 corresponde al "sustituyente" del "grupo cíclico opcionalmente sustituido" para A El grupo representado por es más preferentemente en donde R21 es (1 ) ciano (2) carbamoilo (3) alquilo C1-5 (por ej. metilo, etilo, isopropilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alcoxi C 1 6 (por ej. metoxi), (iii) mono- o di-alquil Ci-e-amino (por ej., dimetilamino), (iv) alquilsulfanilo C1-6 (por ej., metilsulfanilo), y (v) aiquilsulfonilo Ci-b (por ej., metilsulfonilo), (4) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (5) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej. , metilo), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) alquilo C1.6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-Mo), (5) alcoxi C1-6 (por ej. metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), o (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), y p es un entero de 1 a 3.
En otra modalidad, el grupo representado por en donde R21 es (1 ) ciano, (2) carbamoilo, (3) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (4) alquilo Ci-6 (por ej. metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ter-butilo, 1 -etilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (ii) hidroxi, (iii) amino, (iv) ciano, (v) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (vi) alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (b) alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), (vii) cicloalquiloxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (viii) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetilamino), (ix) alquilsulfanilo C1-6 (por ej., metilsulfanilo), (x) alquilsulfinilo Ci-6 (por ej., metilsulfinilo); (xi) alquilsulfonilo Ci-6 (por ej., metilsulfonilo), (xii) carbamoilo, (xiii) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., dimetilcarbamoilo), (xiv) un grupo heterocíclico (por ej., oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, dihidroisomdolilo) opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de (a) hidroxi, y (b) oxo, (xi) alquil-Ci-6-carbonilox¡ (por ej . , acetoxi), (xvi) alquilo Ci-6 (diaril)sililoxi (por ej., ter-butil(difenil)sililoxi), y (xvil) heterocieli l-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (5) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), (6) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), (7) alquil Ci-6-carbonilo (por ej. acetilo), (8) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo), o (9) arilo Ce-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), y (ii) hidroxi, R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej. , un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii)cicloalquilo C3-e(porej.ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), o (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y p es un entero de 1 a 3.
El grupo representado por es aún más preferentemente un grupo representado por en donde R21 es un grupo alquilo C1.5 (por ej . , metilo, isopropilo) opclonalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi C1.6 (por ej. metoxi), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), o (2) alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), y p es un entero de 1 o 2.
Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno.
En otra modalidad, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-b opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z1 es preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo ciano.
En otra modalidad, Z1 es preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo arilo Ce-opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
Z1 es más preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo Ci-6 (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi C1.6 (por ej. metoxi), o (6) un grupo ciano.
En otra modalidad, Z1 es más preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo Ci-e (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (i¡) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxl Ci-6 (por ej. metoxl), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi C 1 -b (por ej., metoxi); (8) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, piridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), o (9) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo).
Z1 es aún más preferentemente un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno.
Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C i -6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
Z2 es más preferentemente un grupo representado por CR22 en donde R22 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8.
Z2 es particular y preferentemente un grupo representado por CR22 en donde R22 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej. , un átomo de flúor)), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo ciano, (6) un grupo arilo Ce-i4 (por ej. fenilo), o (7) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo).
Z2 es preferentemente un grupo representado por CR22 en donde R22 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, Z2 es preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci.6 opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z2 es más preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, Z2 es más preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ce-14 opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíciico opcionalmente sustituido, o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, o átomo de nitrógeno.
Z2 es particular y preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) grupo alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej . , metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), o (8) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo).
En otra modalidad, Z2 es más particular y preferentemente un grupo representado por CR22 en donde R22 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) hidroxi, (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi, etoxi, isopropoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (8) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (9) un grupo heterocíclico (por ej., azetidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), o un átomo de nitrógeno.
Z2 es más preferentemente un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), o (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo).
En otra modalidad, Z2 es con máxima preferencia Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, Z2 es con máxima preferencia un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un grupo alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (3) un grupo alquilo Ci-6 (por ej. metilo).
Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -b opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
En otra modalidad, Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es preferentemente un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
En otra modalidad, Z3 es preferentemente un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo alquilo Ci.6-carbonilo opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno.
Z3 es preferentemente un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido (por ej . , metilo), o un átomo de nitrógeno.
En otra modalidad, Z3 es más preferentemente un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (3) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), o (4) un grupo alquil Ci-e-carbonilo (por ej., acetilo), o un átomo de nitrógeno.
Z3 es aún más preferentemente un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno.
B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
B es preferentemente un heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
B es más preferentemente un anillo piridina o un anillo pirazina.
En otra modalidad, B es más preferentemente un anillo piridina, un anillo pirimidina o un anillo pirazina.
B es particularmente preferentemente un anillo piridina.
Ejemplos preferidos del compuesto (1 ) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto A-1] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; R2 y es R3 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X es un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquileno C1-5 opcionalmente sustituido).
A es un grupo arilo C6-10 o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C i -6 opcionalmente sustituido o un grupo ciano; Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno; y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
[Compuesto A-2] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; R2 y es R3 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X es un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquileno C1-5 opcionalmente sustituido).
A es un grupo arilo Ce-io o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo ciano; Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde R22 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -6 opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; Z3 es un grupo representado por CR23 en donde R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno; y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
[Compuesto A-3] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R2 y es R3 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; X es un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquileno C1.5 opcionalmente sustituido).
A es un grupo arilo Ce-10, un grupo heterocíclico aromático de 4 o 10 miembros o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo ciano; Z2 es un grupo representado por CR22 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-b opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -b opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo arilo Ce-14 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno; Z3 es un grupo representado por CR23 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno; y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
[Compuesto A-4] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno, X es un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, Z1 es CH, Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un grupo alquilo C1-6 opclonalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y Z3 es CH.
[Compuesto B-1 ] compuesto (1) en donde R1 un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-6; R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; X es un grupo alquileno Ci-6 (preferentemente un grupo alquileno Ci-5, más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, CH(CH2CH2CH3)- O -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) hidroxi, (2) ciano, (3) carbamoilo, (4) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (5) alquilsulfanilo C1-6 (por ej., meti Isu Ifani lo) , (6) alquilsulfonilo C1-6 (por ej., metilsulfonilo), (7) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetilamino), (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopro pilo) , (9) arilo C6-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), y (10) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej . , piridilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo); A es un grupo arilo Ce-io o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente un grupo arilo C6-io o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, mas preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, o pirazolilo, particular y preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii)cicloalquilo C3-8(porej.ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), y (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, di h idropi ran i lo , tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo); [preferentemente el grupo representado por es un grupo representado por en donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-s, un grupo carbamoilo o un grupo ciano, y R22 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente] Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo Ci-e (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi C1.6 (por ej. metoxi), o (6) un grupo ciano; Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de halógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej . , un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo ciano, (6) un grupo arilo C6-14 (por ej. fenilo), o (7) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo); Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e, o un átomo de nitrógeno; y B es un anillo piridina o un anillo pirazina.
[Compuesto B-2] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo); R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; X es un grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno Ci-s, más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, CH(CH2CH2CH3)- O -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) hidroxi, (2) ciano, (3) carbamoilo, (4) un grupo alcoxi Ci-e (por ej. metoxi), (5) alquilsulfanilo Ci-e (por ej., metilsulfanilo), (6) alquilsulfonilo C^-6 (por ej., metilsulfonilo), (7) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetilamino), (8) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), (9) arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), y (10) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-b (por ej., metilo); A es un grupo arilo Ce-u> o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente un grupo arilo Ce-io o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, mas preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, o pirazolilo, particular y preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C1-6 (por ej. metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (i¡) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), y (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo); [preferentemente el grupo representado por es un grupo representado por en donde R21 es (1 ) ciano, (2) carbamoilo, (3) alquilo C1-5 (por ej. metilo, etilo, isopropilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), (iii) mono- o di-alquil Ci.6-amino (por ej., dimetilamino), (iv) alquilsulfanilo Ci-e (por ej., metilsulfanilo), y (v) alquilsulfonilo Ci-6 (por ej., metilsulfonilo), (4) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (5) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., piridilo, ¡soxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-¡lo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), o (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci.6 (por ej., metilo), y p es un entero de 1 a 3], Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo Ci-e (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) arilo O 14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi Ci-s (por ej. metoxi), o (6) un grupo ciano; Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) un grupo alquilo Ci-e opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) un grupo alquenilo C2-e (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), o (8) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo); Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ej . , metilo), o un átomo de nitrógeno; y B es un anillo piridina o un anillo pirazina.
[Compuesto B-3] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e (preferentemente metilo); R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (preferentemente metilo); X es un grupo alquileno C1-6 (preferentemente grupo alquileno Ci-e, más preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)3)-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, CH(CH(CH2CH3)2)- O -CH2CH2-) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) amino, (4) ciano, (5) carbamoilo, (6) mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo (por ej., metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (7) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (8) alquilsulfanilo Ci-6 (por ej., metilsulfanilo), (9) alquilsulfinilo Ci-e (por ej., metilsulfinilo); (10) alquilsulfonilo Ci-b (por ej., metilsulfonilo), (1 1 ) mono- o di-alquil Ci-e-amino (por ej., dimetilamino), (12) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (13) arilo Cs-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), (ii) hidroxi, y (iii) alcoxi C i -6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej. , un átomo de flúor)), (14) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, triazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidroisomdolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci-e (por ej. metilo), (ii) hidroxi, y (iii) oxo, (15) cicloalquiloxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (16) heterociclil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (17) alquil-Ci-e-carboniloxi (por ej., acetoxi), (18) alquilo C1-6 (diaril)sililoxl (por ej., ter-butll(difenil)silMoxi), (19) alquil Ci-6.-carbonilo (por ej. acetilo), y (20) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo), o un enlace; A es un grupo arilo C6-io, un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros o un grupo cicloalq u i lo C3-s (preferentemente fenilo, piridazinilo, piridilo, pirimidínilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, imldazolilo, triazolilo, tienilo, tetrahidropiranilo, imidazo[1 ,2-ajplrldllo, benzodloxolilo, plrazolo[1 ,5-a] piridilo, dihidroisomdolilo o ciclopropilo, más preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (por ej. , un átomo de flúor)) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1-en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y (9) oxo; [preferentemente el grupo representado por es un grupo representado por en donde R21 es (1 ) ciano, (2) carbamoilo, (3) mono- o di-alquil Ci-e-carbamoilo (por ej. , metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (4) alquilo Ci-e (por ej. metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ter-butilo, 1 -etilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (ii) hidroxi, (iii) amino, (iv) ciano, (v) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropi I o) , (vi) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (b) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi), (vii) cicloalquiloxi C3-8 (por ej. ciclo penti loxi) , (viii) mono- o di-alquil Ci-6-amino (por ej., dimetilamino), (ix) alquilsulfanilo Ci-e (por ej., metilsulfanilo), (x) alquilsulfinilo C1-6 (por ej., metilsulfinilo); (xi) alquilsulfonilo Ci-e (por ej., metilsulfonilo), (xii) carbamoilo, (xiii) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., dimetilcarbamoilo), (xiv) un grupo heterocíclico (por ej. , oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, dihidroisomdolilo) opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de (a) hidroxi, y (b) oxo, (xi) alquil-Ci-6-carbonilox¡ (por ej., acetoxi), (xvi) alquilo Ci-b (diaril)sililoxi (por ej . , ter-butil(difenil)sililoxi), y (xvii) heterocielil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (5) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), (6) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), (7) alquil Ci-6-carbonilo (por ej. acetilo), (8) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo), o (9) arilo C6-i4 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C i -6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-e (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3 8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo C6-i4 (por ej. fenilo), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), o (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y p es un entero de 1 a 3], Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi C1.6 (por ej. metoxi), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej . , fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi Ci-e (por ej., metoxi); (8) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, piridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), o (9) un grupo cicloalquilo C3 8 (por ej. ciclopropi lo) ; Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) alquilo C1-6 (por ej. metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) hidroxi, (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi, etoxi, isopropoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (8) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (9) un grupo heterocíclico (por ej., azetidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), o un átomo de nitrógeno; Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci-6 (por ej . , metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 hidroxi, (3) un grupo alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), o (4) un grupo alquil Ci-6-carbonilo (por ej., acetilo), o un átomo de nitrógeno; y B es un anillo piridina, un anillo pirimidina o un anillo pirazina.
[Compuesto B-4] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e (preferentemente metilo); R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e (preferentemente metilo); X es un grupo alquileno Ci-e" (preferentemente -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)3)-, - CH(CH2CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH2CH3)2)- O -CH2CH2-) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (2) hidroxi, (3) amino, (4) ciano, (5) carbamoilo, (6) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (7) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi, etoxi, ¡sopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) alcoxi C i -6 (por ej. metoxi), (8) alquilsulfanilo Ci-e (por ej., metilsulfanilo), (9) alquilsulfinilo Ci-b (por ej., metilsulfinilo); (10) alquilsulfonilo Ci-6 (por ej., metilsulfonilo), (11 ) mono- o di-alquil Ci.6-amino (por ej., dimetilamino), (12) cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), (13) arilo Ce-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), (ii) hidroxi, y (iii) alcoxi C i -6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (14) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, triazol i lo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidroisomdolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci-6 (por ej. metilo), (ii) hidroxi, y (iii) oxo, (15) cicloalquiloxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (16) heterociclil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (17) alquil-Ci-e-carboniloxi (por ej., acetoxi), (18) alquilo Ci-b (diaril)sililoxi (por ej., ter-butil(difenil)sililoxi), (19) alquil Ci-e -carbonilo (por ej. acetilo), y (20) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., clclopropilcarbonilo), o un enlace; A es un grupo arilo C6-io, un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros o un grupo cicloalquilo C3-8 (preferentemente fenilo, plridazinilo, piridllo, pirimldinilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanllo, pirrolidlnilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, tetrahidropiranilo, imldazo[1 ,2-a]plrldilo, benzodioxolilo, pirazolo[1 ,5-a]pir¡dilo, dlhidroisoindolilo o ciclopropilo, más preferentemente fenilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, etilo, isopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1-en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (¡i) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) arilo Ce-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-6 (por ej., metilo), (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y (9) oxo; Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1.6 (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo C6-14 (por ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi C1-6 (por ej., metoxi); (8) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros) (por ej . , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, piridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), o (9) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo); Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) hidroxi, (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi, etoxi, isopropoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo C6-14 (por ej. fenilo), (8) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (9) un grupo heterocíclico (por ej., azetidlnilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), o un átomo de nitrógeno; Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci-e (por ej., metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 hidroxi, (3) un grupo alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), o (4) un grupo alquil Ci-e-carbonilo (por ej., acetilo), o un átomo de nitrógeno; y 6 es un anillo piridina, un anillo pirimidina o un anillo pirazina.
[Compuesto B-5] compuesto (1) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (preferentemente metilo); R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (preferentemente metilo); el grupo representado por es un grupo representado por en donde R21 es (1 ) ciano, (2) carbamoilo, (3) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej. , metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), (4) alquilo Ci-6 (por ej. metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ter-butilo, 1 -etilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), (ii) hidroxi, (iii) amino, (iv) ciano, (v) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (vi) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (b) alcoxi C 1 -6 (por ej. metoxi), (vii) cicloalquiloxi C3-8 (por ej. ciclopentiloxi), (viii) mono- o di-alquil Ci-e-amino (por ej., dimetilamino), (ix) alquilsulfanilo Ci-6 (por ej., metilsulfanilo), (x) alquilsulfinilo Ci-6 (por ej., metilsulfinilo); (xi) alquilsulfonilo Ci-6 (por ej., metilsulfonilo), (xii) carbamoilo, (xiii) mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ej., dimetilcarbamoilo), (xiv) un grupo heterocíclico (por ej., oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, dihidroisoindolilo) opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de (a) hidroxi, y (b) oxo, (xi) alquil-Ci-6-carboniloxi (por ej., acetoxi), (xvi) alquilo Ci-e (diaril)sililoxi (por ej., ter-butil(difenil)sililoxi), y (xvii) heterocielil-oxi opcionalmente halogenado (por ej. piridiloxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de bromo), (5) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), (6) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 4 o 6 miembros) (por ej., piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), (7) alquil Ci-e-carbonilo (por ej. acetilo), (8) cicloalquil-C3-8-carbonilo (por ej., ciclopropilcarbonilo), o (9) arilo C6-14 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de bromo), y (ii) hidroxi, R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (2) hidroxi, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej., metilo, ¡sopropilo) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (4) alquenilo C2-6 (por ej. prop-1 -en-2-ilo), (5) alcoxi C 1 -b (por ej. etoxi, etoxi, isopropoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) cicloalquilo C3-s (por ej. ciclopropilo), (6) arilo C6-14 (por ej. fenilo), (7) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros) (por ej., azetidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, triazolilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), o (8) cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), y p es un entero de 1 a 3, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo C6-14 (por ej . , fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi C i -6 (por ej., metoxi); (8) un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros) (por ej., pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, piridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6 (por ej., metilo), o (9) un grupo cicloalquilo C3.a (por ej. ciclopropilo); Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un átomo de halógeno, (2) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo), (3) un grupo alquilo Ci-6 (por ej., metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (ii) hidroxi, (4) un grupo alquenilo C2-6 (por ej. vinilo), (5) grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi, etoxi, isopropoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), (6) un grupo ciano, (7) un grupo arilo Ce-14 (por ej. fenilo), (8) un grupo cicloalquilo C3-e (por ej. ciclopropilo), o (9) un grupo heterocíclico (por ej., azetidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo Ci-e (por ej., metilo), o un átomo de nitrógeno; Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci-e (por e j . , metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 hidroxi, (3) un grupo alcoxi Ci-b (por ej. metoxi), o (4) un grupo alquil Ci-e-carbonilo (por ej., acetilo), o un átomo de nitrógeno; y B es un anillo piridina, un anillo pirimidina o un anillo pirazina.
[Compuesto C-2] compuesto (1 ) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; X es un grupo alquileno Ci-6 (preferentemente un grupo alquileno Ci-5, más preferentemente -CH(CH3)- o -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) hidroxi, y (2) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi); A ese un grupo arilo Ce-10 (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (2) alcoxi C i -6 (por ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)); [preferentemente el grupo representado por en donde R21 es un grupo alquilo C1-5 (por ej., metilo, isopropilo) opclonalmente sustituido con hidroxi o alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), o (2) alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), y p es un entero de 1 o 2; Z1 es CH, Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es (1 ) un grupo alcoxi Ci-e (por ej. metoxi), o (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo); Z3 es CH; y B es un anillo piridina.
[Compuesto C-3] compuesto (1) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; X es un grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno C1-5, más preferentemente -CH(CH3)- o -CH(CH(CH3)2)-) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) hidroxi, y (2) un grupo alcoxi Ci-6 (por ej. metoxi); A ese un grupo arilo C6-io (por ej. fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), y (2) alcoxi C 1 -6 (por ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)); [preferentemente el grupo representado por es un grupo representado por en donde R21 es un grupo alquilo C1-5 (por ej . , metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-6 (por ej. metoxi), R22 es (1 ) un átomo de halógeno (por ej., un átomo de flúor), o (2) grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente halogenado (por ej., metoxi) (preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ej., un átomo de flúor)), p es un entero de 1 o 2; Z1 es CH, Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde R22 es (1 ) un grupo alcoxi Ci-e (por ej. metoxi), (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ej. ciclopropilo), o (3) un grupo alquilo Ci-e (por ej. metilo); Z3 es CH; y B es un anillo piridina.
Ejemplos específicos del compuesto (1 ) incluyen compuestos de los ejemplos 1 - 280.
Ejemplos de las sales del compuesto representado por la fórmula (1 ) incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con una base orgánica, sal con un ácido inorgánico, sales con un ácido orgánico, sales con un aminoácido básico o ácido, y similares.
Ejemplos preferidos de sales metálicas incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metal alcalinoterreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares.
Ejemplos preferidos de sales con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, plridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Ejemplos preferidos de sales con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Ejemplos preferidos de sales con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acetico, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
Ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos preferidos de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Entre las sales antes mencionadas, las sales aceptables para uso farmacéutico son las preferidas.
El profármaco del compuesto (1 ) significa un compuesto el cual se convierte al compuesto (1 ) con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc. en la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte al compuesto (1) con oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares; un compuesto que se convierte al compuesto (1 ) por hidrólisis y similar debido al ácido gástrico y similar.
Ejemplos del profármaco del compuesto (1 ) incluyen un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (1 ) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ej. un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (1 ) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metoxicarbon ilación, tetrahidrofuran ilación, pirrolidilmetilación, pivaoiloximetlación o ter-butilación); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (1 ) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ej., un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (1 ) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaoilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (1 ) a una esterificación o amidación (por ej. un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (1 ) a una esterificación de alquilo Ci-b, fenil esterificación, carboximetil esterificación, dimetilaminometil esterificación, pivaloiloximetil esterificación, etoxicarboniloxietil esterificación, ftalidil esterificación, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil esterificación, ciclohexiloxicarbniletil esterificación o metilamidación) y similares. Entre ellos, un compuesto esterificado por alquilo Ci-6 (por ej., metilo, etilo, ter-butilo y similar) se usa preferentemente. Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (1 ) de acuerdo con un metodo conocido per se.
El profármaco del compuesto (1 ) además puede ser una que se convierta en el compuesto (1 ) bajo una condición fisiológica, tal como las que se describen en IYAKUHIN NO KA1HATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, pág.163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
Cada símbolo del compuesto en los siguientes esquemas de reacción es como se definió anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Cada compuesto descrito en los siguientes esquemas de reacción pueden tener la forma de una sal en la medida que no inhiba la reacción. Ejemplos de sales incluyen las similares a las sales del compuesto (1 ).
El compuesto obtenido en cada paso puede ser usado directamente para la próxima reacción como la mezcla de reacción o como un producto bruto, o se puede aislar de acuerdo con un metodo convencional a partir de la mezcla de reacción, y además puede ser fácilmente purificado de acuerdo con un medio de separación (por ej . , recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Los métodos de producción del compuesto de la presente invención se describen a continuación.
El compuesto (1) (compuesto 1 a) y compuesto (1 b) en el siguiente esquema de reacción 1 ) se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método de producción que se muestra en el esquema de reacción 1 al esquema de reacción 7 o un método análogo al mismo.
En cada uno de los siguientes métodos de producción, cada compuesto de partida usado para la producción del compuesto (1) puede tener la forma de una sal. Ejemplos de sales incluyen las similares a las sales del compuesto (1 ).
Cada compuesto de partida a ser usado para la producción del compuesto (1 ) se puede usar directamente para la próxima reacción como la mezcla de reacción o como un producto bruto, o se puede aislar de acuerdo con un método convencional a partir de la mezcla de reacción, y además puede ser purificado además de acuerdo con un medio de separación (por ej . , extracción, concentración, neutralización, filtración, destilación, recristalización, cromatografía, etc.). Ejemplos de solventes usados para la recristalización antes mencionada incluyen agua, alcoholes, éteres, hidrocarburos, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, cetonas, ésteres, sulfóxidos, ácidos orgánicos y similares. Estos solventes se pueden usar solos, o dos o más clases de solventes se pueden mezclar a una relación adecuada, por ejemplo, 1 :1 - 1 : 10. Además, los compuestos en los esquemas de reacción pueden estar disponibles en el comercio, o se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo.
Cuando el compuesto (1) y el intermediario para la producción del compuesto (1 ) tienen un grupo funcional convertible (por ej., un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi Ci-e-carbonilo, un grupo ariloxi Ce-14-carbonilo, un grupo aralquiloxi C7-i6-carbonilo, un grupo sulfo, un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6 opcionalmente halogenado, un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo borilo, etc.), varios compuestos se pueden producir convirtiendo este grupo funcional de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo.
El grupo carboxilo se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como esterificación, reducción, amidación, reacción de conversión a grupo amino opcionalmente protegido y similares.
El grupo amino se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como amidación, su Ifoni lacio n , nitrosación, alquilación, arilación, imidación y similares.
El grupo hidroxi se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como esterificación, carbamoilación, arilación, oxidación, halogenación, y similares.
El grupo carbonilo se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como reducción, oxidación, fluoración, iminación (incluyendo oximación, hidrazonación), (tio)cetalización, alquilidenación, tiocarbonilación, y similares.
El grupo mercapto se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como alquilación, oxidación, y similares.
El grupo alcoxi Ci-s-carbonilo, el grupo ariloxi C6 i4-carbonilo y el grupo aralquilo C -ie-carbonilo se pueden convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como reducción, hidrólisis, y similares.
El grupo sulfo se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como sulfonamidación, reducción, y similares.
El átomo de halógeno se puede convertir, por ejemplo, mediante varias reacciones de sustitución nucleofílica, varias reacciones de acoplamiento, y similares.
El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado se puede convertir, por ejemplo, mediante varias reacciones de sustitución nucleofílica, varias reacciones de acoplamiento, y similares.
El grupo ciano se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como reducción, hidrólisis y similares.
El grupo aminocarbonilo se puede convertir, por ejemplo, mediante reacciones tales como deshidratación, reducción, y similares.
El grupo borilo se puede convertir, por ejemplo, mediante oxidación, varias reacciones de acoplamiento y similares.
En cada una de las reacciones antes mencionadas, cuando se obtiene el compuesto en forma libre, se puede convertir a una sal de acuerdo con un método convencional. Cuando se obtiene en forma de una sal, se puede convertir a una forma libre y otra sal de acuerdo con un método convencional.
La conversión de estos grupos funcionales se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Comprehensive Organic Transformations, segunda edición, Wilcy-VCH, Richard C. Larock, o similar.
En cada reacción en el método de producción del compuesto (1 ) y cada reacción de la síntesis de los materiales de partida, cuando el compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto en forma de sustituyente, se puede introducir un grupo protector generalmente usado en la química peptídica y similar, en estos sustituyentes. Al eliminar el grupo protector según sea necesario después de la reacción, se puede obtener el compuesto objetivo- Ejemplos del grupo amino protector incluyen un grupo formilo; un grupo alquil Ci-e-carbonilo (por ej . , acetilo, etilcarbonilo, etc.), un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquil Ci-e-oxicarbonilo (por ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) etc.), un grupo feniloxicarbonilo, un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo aralquil C -io-carbonilo (por ej., bencilcarbonilo, etc.), un grupo aralquil C7-io-oxicarbonilo (por ej., benciloxicarbonilo (Z), etc.), un grupo aralquil C7-io (por ej., bencilo, etc.), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo) (SEM), un grupo titilo, un grupo ftaloilo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, un grupo alilo, y similares, cada uno de los cuales tiene opcionalmente sustituyentes, y similares. Como estos sustituyentes, se usan un grupo fenilo, un átomo de halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquil Ci.6-carbonilo (por ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo, etc ), un grupo nitro y similares, y el número de sustituyentes es aproximadamente 1 a 3.
Ejemplos del grupo carboxilo protector incluyen un grupo alquilo C1-6 (por ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, etc.), un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo trialquilsililo, y similares, cada uno de los cuales tiene opcionalmente sustituyentes. Como estos sustituyentes, se usan un átomo de halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo formilo, un grupo alquil Ci.e-carbonilo (por ej., acetilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo, etc.), un grupo nitro y similares, y el número de sustituyentes es aproximadamente 1 a 3.
Ejemplos del grupo hidroxilo protector incluyen un grupo alquilo C i -6 (por ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, etc.), un grupo aralquilo C7-10 (por ej . , bencilo, etc.), un grupo formilo, un grupo alquil Ci-ecarbonilo (por ej., acetilo, etilcarbonilo, etc.), un grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-io-carbonilo (por ej., bencilcarbonilo, etc.), un grupo tetrahidropiranilo, un grupo furanilo, un grupo si I i lo, y similares, cada uno de los cuales opcionalmente tiene sustituyentes. Como estos sustituyentes, se usan un átomo de halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo Ci-6 (por ej., metilo, etilo, n-propilo, etc.), un grupo fenilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ej., bencilo, etc.), un grupo alcoxi C1-6 (por ej., metoxi, etoxi, n-propoxi, etc.), un grupo nitro y similares, y el número de los sustituyentes es aproximadamente 1 a 4.
Ejemplos del grupo carbonilo protector incluyen acetal cíclico (por ej., 1 ,3-dioxano), acetal no-cíclico (por ej., un di-alquilacetal C1.6) y similares.
Ejemplos del grupo mercapto protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo trifilo, un grupo aralquilo C7-13 (por ej., bencilo), un grupo alquil Ci-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquilo C7-i3-carbonilo (por ej., bencilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-i4-carbonilo (por ej., feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-i4-carbonilo (por ej., benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo alquilamino Ci-6-carbonilo (por ej., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo) y similares. Estos grupos protectores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 , un alcoxi C1.6 y un grupo nitro.
Estos grupos protectores pueden ser introducidos y eliminados mediante un método conocido per se, por ejemplo, el método que se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wilcy-lnterscience Inc., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts o similar. Específicamente, se puede emplear un método que usa ácido, base, rayos ultravioletas, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, tetrabutilamonio fluoruro, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) y similares, un método de reducción, y similar.
Cuando el compuesto (1 ) está presente como isómero configuracional, se puede aislar cada diastereómero, conformador y similar, mediante un medio conocido. Cuando el compuesto (1 ) tiene un isómero óptico, los racematos se pueden resolver mediante un medio de resolución óptico general, por lo que se pueden obtener formas ópticamente activas (forma (+), forma (-).
Cuando el compuesto (1 ) contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero, un rotámero o un tautómero, estos están comprendidos en el compuesto (1 ), y se obtienen como un único producto de acuerdo con los métodos de síntesis y separación conocidos per se.
Por ejemplo, el método de resolución óptica puede ser un método conocido per se, tal como un método de recristalización fraccional, un método de columna quiral, un método diastereomérico, etc. 1 ) Metodo de recristalización fraccional Un método en donde se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ej . , ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-1 -fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina, etc.), la cual se separa mediante un método de recristalización fraccional, y si se desea, una etapa de neutralización para dar un isómero óptico libre. 2) Método de columna quiral Un método en donde un racemato o una sal del mismo se aplica a una columna (una columna quiral) para la separación de un isómero óptico para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, una mezcla de los isómeros ópticos se aplica a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), serie CHIRAL (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similar, y se desarrolla con agua, varios amortiguadores (por ej., amortiguador de fosfato, etc.) y solventes orgánicos (por ej., etanol, metanol. isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.) como eluyente, sola o en mezcla para separar el isómero óptico. En el caso de una cromatografía gaseosa, por ejemplo, se usa una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada por GL Sciences Inc.) y similar para permitir la separación. 3) Método diastereomérico Un método en donde se prepara una mezcla racémica en una mezcla diastereomérica mediante reacción química con un reactivo ópticamente activo, el cual se produce en una única sustancia mediante un medio de separación típico (por ej . , un método de recristalización fraccional, un método de cromatografía, etc.) y similar, y se somete a un tratamiento químico tal como hidrólisis y similar para separar un resto de reactivo ópticamente activo, por el cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (1 ) contiene un grupo hidroxi, o un grupo amino primario o secundario dentro de una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ej., MTPA [ácido a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacético], ácido (-)-metoxiacético, etc.) y similares se someten a reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto éster o el compuesto amida, respectivamente. Cuando el compuesto (1 ) tiene un grupo carboxilo, el compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol ópticamente activo se someten a reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto amida o el compuesto éster, respectivamente. El diastereómero separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original por hidrólisis de ácido o hidrólisis de base.
El solvente, el ácido y la base mencionados en los métodos de producción del compuesto de la presente invención se explican a continuación.
Ejemplos de solventes incluyen "alcoholes", "éteres", "hidrocarburos", "amidas", "hidrocarburos halogenados", "nitrilos", "cetonas", "ésteres", "sulfóxidos", "agua" y similares.
Ejemplos de "alcoholes" incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, ter-butil alcohol, y similares.
Ejemplos de "éteres" incluyen éter dietílico, diisopropil éter, difenil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, ter-butil metil éter, y similares.
Ejemplos de "hidrocarburos" incluyen benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, éter de petróleo, y similares.
Ejemplos de "amidas" incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina, triamida hexametilfosfórica, y similares.
Ejemplos de "hidrocarburos halogenados" incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares.
Ejemplos de "nitrilos" incluyen acetonitrilo, propionitrilo, y similares.
Ejemplos de las "cetonas" incluyen acetona, etil metil cetona, y similares.
Ejemplos de los "ésteres" incluyen acetato de etilo, acetato de ter-butilo, y similares.
Ejemplos de de los "sulfóxidos" incluyen dimetil sulfóxido, y similares.
Ejemplos del "ácido" incluyen "ácidos orgánicos", "ácidos minerales", "ácidos Lewis", y similares.
Ejemplos de los "ácidos orgánicos" incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
Ejemplos de los "ácido minerales" incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares.
Ejemplos de los "ácido Lewis" incluyen tricloruro de boro, tribromuro de boro, y similares.
Ejemplos de la "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias", "hidruros de metal alcalino", "metales alcalinos", "amidas metálicas", "alquilos metálicos", "arilos metálicos", "alcóxidos metálicos", y similares.
Ejemplos de las "bases inorgánicas" incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, y similares.
Ejemplos de las "sales básicas" incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, y similares.
Ejemplos de las "aminas aromáticas" incluyen piridina, 2,6-lutidina, y similares.
Ejemplos de las "aminas terciarias" incluyen trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y similares Ejemplos de los "hidruros de metal alcalino" incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares.
Ejemplos de los "metales alcalinos” incluyen sodio, litio, potasio, y similares.
Ejemplos de las "amidas metálicas" incluyen amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, y similares.
Ejemplos de los "alquilos metálicos" incluyen butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio, y similares.
Ejemplos de "arilos metálicos" incluyen fenil litio, y similar.
Ejemplos de los "alcóxidos metálicos" incluyen metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, y similares.
El compuesto (1) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el siguiente Esquemas de Reacción 1 , o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 1 .. . (1a) (Ib) en donde R4 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, R es un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido o un grupo amino protector, L1 y L2 son cada uno de ellos independientemente un grupo saliente, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
Ejemplos del grupo amino protector para R incluyen un grupo formilo; un grupo alquil Ci-6-carbonilo (por ej . , acetilo, etilcarbonilo, y similar), un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquil Ci-6-oxicarbonilo (por ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) y similar), un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo feniloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo aralquil C7-io-carbonilo (por ej . , bencilcarbonilo, y similar), un grupo aralquil C7-io-carbonilo (por ej . , bencilcarbonilo y similar), un grupo aralquil C7-io-oxicarbonilo (por ej., benciloxicarbonilo (Z), y similar), un grupo aralquilo C7-10 (por ej., bencilo y similar), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo) (SEM), un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, y un grupo alilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente sustituyentes, y similares. El grupo amino protector es preferentemente un grupo 2,4-dimetoxibencilo (DMB) o un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo) (SEM).
Ejemplos del grupo saliente para L1 incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfoniloxi Ce-io opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci-6 , y similares. El grupo saliente es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6 opcionalmente halogenado.
Ejemplos del grupo saliente para L2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C2-e opcionalmente halogenado, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo 1 -1 H-imidazolilo, y similares. El grupo saliente es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo 4-nitrofenoxi o un grupo triclorometoxi.
Los compuestos (2), (3), (6), (10), (11 ), (13) y (14) pueden estar disponibles en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 1 > El compuesto (4) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (2) con el compuesto (3).
La cantidad del compuesto (3) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5- 20 moles, preferentemente aproximadamente 1 -10 moles, por 1 mol del compuesto (2).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, sales básicas, compuestos del complejo de hidrógeno metálico, alcóxidos metálicos, amidas metálicas, alquilos metálicos, arilos metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 100 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 10 moles, por 1 mol del compuesto (2).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, amidas, sulfóxidos, aminas terciarias, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1-48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-300°C, preferentemente 20-150°C. <Etapa 2> El compuesto (5) se puede producir a partir del compuesto (4).
La conversión del grupo nitro a un grupo amino se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Reductions in Organic Chemistry, segunda edición, The American Chemical Society, 1996, o un método análogo al mismo, por ejemplo, una reacción de hidrogenación, un reacción usando un metal o sal metálica, o similar. La próxima reacción de amidación intramolecular procede en su mayor parte en una condición de reducción del grupo nitro. Donde sea necesario, esta reacción de amidación se puede promover levantando la temperatura de reacción o agregando un ácido o una base adecuada.
Ejemplos del ácido incluyen ácidos orgánicos, ácidos minerales, y similares. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, hidruros de metal alcalino, sales básicas, y similares. La cantidad del ácido o base que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,01-100 moles, preferentemente aproximadamente 0,01-10 moles, por 1 mol del compuesto (4).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, ésteres, ácidos orgánicos, amidas, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-200°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 3> El compuesto (7) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (6).
La cantidad del compuesto (6) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0, 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 0,3 - 5 moles, por 1 mol del compuesto (5).
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, hidruros de metal alcalino, sales básicas, y similares. La cantidad de base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 100 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 10 moles, por 1 mol del compuesto (5).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, aminas aromáticas, amidas, aminas terciarias, nitrilos, ásteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -50-150°C, preferentemente -20-100°C. <Etapa 4> El compuesto (1 a) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (7) con el compuesto (8).
La cantidad del compuesto (8) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 7 moles, por 1 mol del compuesto (5).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, hidruros de metal alcalino, sales básicas, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, y similares. La cantidad de base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 100 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 10 moles, por 1 mol del compuesto (7).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, aminas aromáticas, amidas, sulfóxidos, aminas terciarias, nitrilos, ásteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-150°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 5> El compuesto (1 a) se puede producir además haciendo reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (9).
La cantidad del compuesto (9) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 5 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 3 moles, por 1 mol del compuesto (10).
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, hidruros de metal alcalino, sales básicas, amidas metálicas, alquilos metálicos, arilo metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-3 moles, por 1 mol del compuesto (10).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, eteres, hidrocarburos, nitrilos, amidas, sulfóxidos, aminas terciarias, aminas aromáticas, ésteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1-48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-150°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 6> El compuesto (12) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (10) con el compuesto (1 1 ).
La cantidad del compuesto (1 1 ) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -3 moles, por 1 mol del compuesto (10).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, sales básicas, hidruros de metal alcalino, alcóxidos metálicos, amidas metálicas, alquilos metálicos, arilo metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-3 moles, por 1 mol del compuesto (10).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen amidas, sulfóxidos, eteres, nitrilos, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1-48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-200°C, preferentemente 20-150°C. <Etapa 7> El compuesto (15) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (12) con el compuesto (13).
La cantidad del compuesto (13) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 3 moles, por 1 mol del compuesto (12).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, sales básicas, hidruros de metal alcalino, alcóxidos metálicos, amidas metálicas, alquilos metálicos, arilo metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-3 moles, por 1 mol del compuesto (13).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen sulfóxidos, amidas, aminas terciarias, aminas aromáticas, alcoholes, éteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-300°C, preferentemente 50-200°C. <Etapa 8> El compuesto (15) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (14).
La cantidad del compuesto (14) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 5 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 3 moles, por 1 mol del compuesto (5).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen amidas metálicas, alquilos metálicos, arilos metálicos, hidruros de metal alcalino, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, sales básicas, aminas terciarias, aminas aromáticas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general 1-10 moles, preferentemente 1-3 moles, por 1 mol del compuesto (5).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen amidas, sulfóxidos, eteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -100-200°C, preferentemente -80-150°C. <Etapa 9> El compuesto (16) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (15) con el compuesto (6).
La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el paso 3. <Etapa 10> El compuesto (1 b) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (16) con el compuesto (8).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 4. <Etapa 11 > El compuesto (1 b) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (15) con el compuesto (9).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 5. <Etapa 12> El compuesto (1a) además puede ser producido sometiendo el compuesto (1 b) en donde R es un grupo amino protector a una reacción de desprotección.
La eliminación del grupo protector del compuesto (1 b) se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método que se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wilcy-lnterscience Inc., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts o similar, o un método análogo al mismo. Para la eliminación del grupo protector, por ejemplo, se emplea un método usando un ácido, base o similar, un reacción de hidrogenación, o similar.
El compuesto (5) en el esquema de reacción 1 (compuestos (5a) en el siguiente esquema de reacción 2 o el compuesto (5) en el esquema de reacción 3) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 2 o el esquema de reacción 3 o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 2 u A OR5 (22) (24) (5a) en donde R5 es un grupo alquilo Ci-b opcionalmente sustituido, R6 y R7 son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
Los compuestos (17), (18) y (23) pueden estar disponibles en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 13> El compuesto (19) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (17) con el compuesto (18).
La cantidad del compuesto (18) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 17 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 3 moles, por 1 mol del compuesto (17).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, hidruros de metal alcalino, sales básicas, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-3 moles, por 1 mol del compuesto (17).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen aminas aromáticas, hidrocarburos halogenados, amidas, sulfóxidos, aminas terciarias, éteres, nitrilos, ésteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-150°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 14> El compuesto (20) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (19) con un reactivo de nitración.
Ejemplos del agente de nitración incluyen nitratos metálicos tales como nitrato de sodio, nitrato de potasio, y similares, nitrato de acetilo, pentóxido dinitrógeno, sales de nitronio, ácido nítrico humeante, ácido nítrico, mezcla de ácidos (una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico humeante o ácido nítrico), y mezclas de los mismos.
La cantidad del reactivo de nitración que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,8-100 moles, preferentemente aproximadamente 1 ,0 -20 moles, por 1 mol del compuesto (19). Cuando el ácido nítrico humeante, una mezcla de ácidos o similares se usa como agente de nitración, puede ser usado en una cantidad en exceso como un solvente de reacción.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen alcoholes, eteres, hidrocarburos, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, sulfóxidos, ácidos orgánicos, ácidos minerales, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 1 -120 horas, preferentemente 1 -96 horas.
La temperatura de reacción es de -20-150°C, preferentemente 0- 80°C. <Etapa 15> El compuesto (21 ) se puede producir sometiendo el compuesto (20) a un reactivo de nitración.
La eliminación del grupo protector del compuesto (20) se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método que se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wilcy-lnterscience Inc. , Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts o similar, o un método análogo al mismo, por ejemplo, un método usando un ácido o base, reacción de hídrogenación o similar. <Etapa 16> El compuesto (22) se puede producir a partir del compuesto (21 ).
La conversión del grupo nitro a un grupo amino se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Reductions in Organic Chemistry, segunda edición, The American Chemical Society, 1996, o un método análogo al mismo, por ejemplo, una reacción de hidrogenación, un reacción usando un metal o sal metálica, o similar.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, ésteres, ácidos orgánicos, ácidos minerales, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-200°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 17> El compuesto (24) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (22) con el compuesto (23).
La cantidad del compuesto (23) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -22 moles, por 1 mol del compuesto (22).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen agua, alcoholes, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, aminas orgánicas, ácidos minerales, hidrocarburos halogenados, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-150°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 18> El compuesto (5a) se puede producir sometiendo el compuesto (24) a una reacción de reacción.
Ejemplos del agente de reducción incluyen hidruros de metal alcalino, compuestos de complejo de hidrógeno metálico, complejos de borano, y similares. La cantidad del agente de reducción que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-100 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (24).
De forma alternativa, esta reacción de reducción se puede llevar a cabo además mediante una reacción de hidrogenación. En este caso, por ejemplo, se pueden usar un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, paladio negro, platino sobre carbono, dióxido de platino, níquel Rancy, cobalto Raney, y similares. La cantidad del catalizador que se va a utilizar es en general aproximadamente 5-1000% en peso, preferentemente aproximadamente 10-300% en peso, por 1 mol del compuesto (24).
La reacción de hldrogenación además se puede llevar a cabo usando varias fuentes de hidrógeno en lugar de hidrógeno gaseoso. Ejemplos de fuentes de hidrógeno incluyen ácido fórmico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares. La cantidad de fuente de hidrógeno que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (24).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, amidas, ácidos orgánicos, agua, mezcla de solventes de los mismos y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-50 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-100°C, preferentemente 0-80°C.
Esquema de Reacción 3 o ^ L L . L X2^OR» L - ^R3 (28) "- R3 Z3- ¾^N°2 Etapa 19 tf^NH Etapa 20 CT ^NH Etapa 21 O^NH Z2 z1 r.N NO2 NH2 Z z OR8 3' (21) z2 -N V zi '.Vz ,1-.N Y O (26) (27) (29) Etapa 22 HN" ?~ R3 Etapa 23 z3 ^ OR3 - z . - ^NHÜ 3 ^ Z1 Z2 N (30) (5) en donde R8 es un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente Los compuestos (25) y (28) pueden estar disponibles en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 19> El compuesto (26) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (21 ) con el compuesto (25).
La cantidad del compuesto (25) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -21 moles, por 1 mol del compuesto (2).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base para promover la reacción. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, bases inorgánicas, sales básicas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (25).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen aminas aromáticas, amidas, alcoholes, éteres, hidrocarburos halogenados, ésteres, nitritos, sulfóxido, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es en general 0, 1 -48 horas, con preferencia 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-120°C, preferentemente -10-100°C. <Etapa 20> El compuesto (27) se puede producir a partir del compuesto (26).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 16. <Etapa 21 > El compuesto (29) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (27) con el compuesto (28).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 13. <Etapa 22> El compuesto (30) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (29) en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen sales básicas, hidruros de metal alcalino, alcóxidos metálicos, amidas metálicas, alquilos metálicos, ari los metálicos, aminas aromáticas, aminas terciarias, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (29).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen eteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, cetonas, ésteres, sulfóxidos, aminas aromáticas, aminas terciarias, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es en general 0, 1 -48 horas, con preferencia 0,3-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -70-250°C, preferentemente -20-100°C. <Etapa 23> El compuesto (5) se puede producir a partir del compuesto (30).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 15.
Entre el compuesto (8) y el compuesto (9) en el esquema de reacción 1 , los compuestos (8a) y (9a) se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el esquema de reacción 4 o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 4 I . (9a) en donde R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e opcionalmente sustituido o un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, R10 es un un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, R11 es un un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, R12 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido, R' es un sustituyente definido por R9 y R10, L3 es un átomo de hidrógeno o un grupo saliente, L4 y L5 son cada uno un grupo saliente, R9M1 o el anillo AM1 es un reactivo de metal orgánico para introducir un sustituyente definido por R9 o el anillo A, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
Ejemplos del grupo saliente para L3 incluyen un grupo N,0-dimetilhidroxilamino, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno y similares.
Ejemplos del grupo saliente para L4 incluyen un grupo un grupo alquilsulfoniloxi Ci-e, y similares.
Ejemplos del grupo saliente para L5 incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfoniloxi Ce-io opcionalmente sustituido con C1-6 , y similares.
Los compuestos (31 ), (32), (35), (36), (37), (38), (39), (42) y (45) pueden estar disponibles en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 24> El compuesto (33) en donde R' es R10 se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (31) en donde L3 es un grupo saliente con el compuesto (32).
La cantidad del compuesto (32) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -31 moles, por 1 mol del compuesto (32).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen eteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-150°C, preferentemente -30-80°C. <Etapa 25> El compuesto (34) en donde R' es R10 se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (31 ) en donde L3 es un átomo de hidrógeno con el compuesto (32).
La cantidad del compuesto (32) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -31 moles, por 1 mol del compuesto (31 ).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-150°C, preferentemente -30-80°C. <Etapa 26> El compuesto (34) se puede producir sometiendo el compuesto (33) a una reacción de reacción.
Ejemplos del agente de reducción incluyen hidruros de metal alcalino, compuestos de complejo de hidrógeno metálico, complejos de borano, y similares. La cantidad del agente reductor que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,25-50 moles, preferentemente aproximadamente 0,5-5 moles, por 1 mol del compuesto (33).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-50 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-100°C, preferentemente -30-80°C. <Etapa 27> El compuesto (33) se puede producir sometiendo el compuesto (34) a una reacción de oxidación.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando un agente oxidante de acuerdo con un método convencional Ejemplos del agente oxidante incluyen sales metálicas u óxidos metálicos tales como óxido de cromo (VI), clorocromato de piridinio, dióxido de manganeso y similares, y agentes oxidantes orgánicos tales como ácido o-yodoxibenzoico (IBX), 1 , 1 ,1 -triacetoxi-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona (peryodinano Dess-Martin), y similares. La cantidad del agente oxidante que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-100 moles, preferentemente aproximadamente 1-50 moles, por 1 mol del compuesto (34).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, nltrilos, ésteres, éteres, sulfóxidos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0, 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-150°C, preferentemente -78-100°C. <Etapa 28> El compuesto (33) en donde R' es R9 se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (35) en donde L3 es un grupo saliente con el compuesto (36).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 24. <Etapa 29> El compuesto (34) en donde R' es R9 se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (35) en donde L3 es un átomo de hidrógeno con el compuesto (36).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 24. <Etapa 30> El compuesto (39) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (37) con cianuro de zinc (38) en presencia de un catalizador de paladio.
La cantidad del cianuro de zinc que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -5 moles, por 1 mol del compuesto (37).
Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II), tris(dibenci!idenoacetona)dipaladio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), di-ter-butilfosfina paladio (0), bis(trifenilfosfina)paladio (II cloruro, [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) cloruro, y similares. La cantidad del catalizador de paladio que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,005-1 mol, preferentemente aproximadamente 0,01-1 mol, por 1 mol del compuesto (37).
Esta reacción es en general en una atmósfera o corriente de gas inerte (por ej. , gas argón o gas nitrógeno) en presencia de un ligando de fosfina. Ejemplos del ligando de fosfina incluyen ter-butilfosfina, trifenilfosfina, 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, y similares. La cantidad del ligado de fosfina que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del catalizador de paladio. Donde sea necesario, se puede agregar un metal de zinc al sistema de reacción. La cantidad del metal de zinc que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,005-10 moles, preferentemente aproximadamente 0,05-5 moles, por 1 mol del compuesto (37).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen amidas, éteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,5-100 horas, preferentemente 1 -48 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-200°C, preferentemente 20-150°C. <Etapa 31 > El compuesto (33) en donde R' es R9 se puede producir haciendo reaccionar (39) con el compuesto (36).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 24. <Etapa 32> El compuesto (41 ) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (37) con reactivo de organoestaño (40) en presencia de un catalizador de paladio.
Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), di-ter-butilfosfina paladio (0), bis(trifenilfosfina)paladio (II cloruro, [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) cloruro, y similares. La cantidad del catalizador de paladio que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,005-1 mol, preferentemente aproximadamente 0,01-1 mol, por 1 mol del compuesto (37).
La cantidad del reactivo de organoestaño (40) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -5 moles, por 1 mol del compuesto (37).
Esta reacción es en general en una atmósfera o corriente de gas inerte( por ej . , gas argón o gas nitrógeno) en presencia de un ligando de fosfina. Ejemplos del ligando de fosfina incluyen ter-butilfosfina, trifenilfosfina, 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, y similares. La cantidad del ligado de fosfina que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -5 moles, por 1 mol del catalizador de paladio.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos, amidas, eteres, sulfóxidos, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,5-100 horas, preferentemente 1 -48 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-200°C, preferentemente 20-150°C. <Etapa 33> El compuesto (33) en donde R' es un grupo metilo se puede producir sometiendo el compuesto (41 ) a una reacción de hidrólisis de ácido.
Ejemplos del ácido incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos, y similares. La cantidad del ácido que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 100 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (41 ).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos, alcoholes, éteres, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 34> El compuesto (43a) o el compuesto (43b) se pueden producir haciendo reaccionar el compuesto (33) con el compuesto (42). (i) El compuesto (43a) se puede producir sometiendo el compuesto (33) a una reacción de deshidratación y condensación con el compuesto (42).
La cantidad del compuesto (42) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1 -33 moles, por 1 mol del compuesto (33).
Cuando el compuesto (42) tiene la forma de una sal, esta reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, sales básicas, bases inorgánicas, hidruros de metal alcalino, alcóxidos metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (42).
Esta reacción además se puede promover agregando al sistema de reacción un agente de deshidratación tales como tamices moleculares y similares, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de zinc, cloruro de fosforilo, trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, ácido acetico, ácido trifluoroacético, o similares, removiendo agua generada en el sistema de reacción usando Dean-Stark y similares, o por una combinación de los mismos.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen alcoholes, eteres, hidrocarburos, esteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. (ii) El compuesto (43b) se puede producir sometiendo el compuesto (33) a una reacción de aminación reductora con el compuesto (42) (por ej . , descrito en la 4a Ed., Jikken Kagaku Koza, vol. 20, páginas 282-284 y 366-368 (Japan Chemical Society); J. Am. Chem. Soc., vol. 93, páginas 2897-2904, 1971 ; Synthesis, página 135, 1975, o similares).
En esta reacción, el compuesto (43b) se produce sometiendo el compuesto imina, el cual se produce por la reacción de deshidratación del compuesto (33) con el compuesto (42), a una reacción de reducción.
La cantidad del compuesto (42) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 33 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 3 moles, por 1 mol del compuesto (10).
La reacción de deshidratación además se puede promover agregando al sistema de reacción un agente de deshidratación tales como tamices moleculares y similares, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de zinc, cloruro de fosforilo, trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, ácido acético, ácido trifluoroacético, o similares, removiendo agua generada en el sistema de reacción usando Dean-Stark y similares, o por una combinación de los mismos.
La reacción de reducción se lleva a cabo en general utilizando un agente de reducción de acuerdo con un método convencional Ejemplos de agentes reductores incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributilestaño y similares; compuestos de complejo de hidrógeno metálico tales como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio y similares; complejos de borano tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetil sulfuro, complejo de picolino-borano y similares; alquilboranos tales como texilborano, disiamilborano y similares.
La cantidad del agente reductor que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,25-10 moles, preferentemente aproximadamente 0,5-5 moles, por 1 mol del compuesto (33).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, nitrilos, ésteres, hidrocarburos, amidas, ácidos orgánicos, mezcla de solventes de los mismos y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-200°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 35> El compuesto (8a) se puede producir a partir del compuesto (43a) con el compuesto (43b). (i) Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, usando un catalizador tal como paladio-carbono, hidróxido de paladio, paladio negro, dióxido de platino, níquel Rancy, cobalto Raney, y similares. La cantidad de catalizador a ser utilizada es en general 1 -1000% en peso, preferentemente aproximadamente 5-300% en peso, con relación al compuesto (43a) o el compuesto (43b).
Esta reacción se lleva a cabo usando varias fuentes de hidrógeno en lugar de hidrógeno gaseoso. Ejemplos de fuentes de hidrógeno incluyen ácido fórmico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares. La cantidad de fuente de hidrógeno que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (43a) o el compuesto (43b).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, eteres, ésteres, ácidos orgánicos, amidas, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-50 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-150°C, preferentemente 0-100°C. (ii) Cuando R13 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido, el compuesto (8a) se puede producir, por ejemplo, sometiendo el compuesto (43a) o el compuesto (43b) a una reacción de reducción.
Ejemplos del agente de reducción incluyen complejos de borano, compuestos de complejo de hidrógeno metálico y similares.
La cantidad del agente reductor que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,25-100 moles, preferentemente aproximadamente 0,5-10 moles, por 1 mol del compuesto (43a) o el compuesto (43b).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen eteres, alcoholes, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -50-150°C, preferentemente -20-100°C. <Etapa 36> El compuesto (44) se puede producir a partir del compuesto (34). (i) El compuesto (44) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (34) con difenilfosforil azida (DPPA) bajo las condiciones de reacción Mitsunobu (por ej., que se describen en Synthesis, páginas 1 -27, 1981 , Tetrahedron Lett., vol.36, páginas 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett., vol.38, páginas 5831-5834, 1997, o similar).
La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34).
La cantidad del azodicarboxilato y fosfina que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34), respectivamente.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, cetonas, ésteres, sulfóxidos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es en general 0,1 -100 horas, con preferencia 0,5-48 horas.
La temperatura de reacción en general es de -20-200°C, preferentemente 0-100°C. (ii) El compuesto (44) además se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (34) con DPPA en presencia de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
La cantidad de DPPA que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34).
La cantidad del DBU que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, y similares, eteres, amidas, ésteres, nitrilos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 37> El compuesto (46) se puede producir a partir del compuesto (34).
Esta reacción se lleva a cabo en general usando cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, o similar, en presencia de una base, de acuerdo con un método convencional.
Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, sales básicas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34).
La cantidad de cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o similar que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (34).
Esta reacción se puede llevar a cabo además empleando la reacción de conversión conocida per se de alcohol a haluro usando trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, cloruro de tionilo, o similar.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen eteres, aminas aromáticas, aminas terciarias, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1-48 horas, preferentemente 0, 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-100°C, preferentemente -10 a 60°C. <Etapa 38> El compuesto (46) en donde L5 es un átomos de halógeno se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (45) con un agente de halogenación.
Ejemplos del agente de halogenación incluyen N-bromosuccinimida, N-cloro succinimida, bromo, cloro, cloruro de tionilo, y similares. La cantidad del agente de halogenación que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-50 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (45).
Cuando se usa N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida como agente de halogenaclón, esta reacción se lleva a cabo en general calentando junto con un iniciador radical tal como azobisisobutironitrilo, peróxido de benzoilo o similar, por irradiación «lumínica, o por una combinación de los mismos. La cantidad del radical iniciador que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,001-5 moles, preferentemente aproximadamente 0,01-1 mol, por 1 mol del compuesto (45).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos saturados, ésteres, nitrilos, éteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-50 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 39> El compuesto (44) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (46) con un reactivo de azidación.
Ejemplos del agente de azidación incluyen azida de sodio, azida de cesio, azida de tetrabutilamonio, y similares. La cantidad del agente de azidación que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-50 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (46).
Esta reacción se puede promover agregando un eter corona. Ejemplos del éter corona incluyen 18-corona-6, y similares. La cantidad del éter corona que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,01-120 moles, preferentemente aproximadamente 0,1-5 moles, por 1 mol del compuesto (46).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen amidas, nitrilos, cetonas, sulfóxidos, ésteres, éteres, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-50 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 40> El compuesto (8a) se puede producir a partir del compuesto (44).
La conversión del grupo azida a un grupo amino se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Comprehensive Organic Transformations, segunda edición, Wilcy-VCH, Richard C. Larock o similar, o un método análogo al mismo, por ejemplo, una reacción de hidrogenación, un reacción Staudinger usando una trifenilfosfina, o similar. <Etapa 41 > El compuesto (9a) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (8a) con fosgeno o un equivalente del mismo.
Ejemplos del equivalente de fosgeno incluyen bis(triclorometil)carbonato, triclorometil cloroformiato, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, y similares. La cantidad del fosgeno o un equivalente que se va a utilizar es en general aproximadamente 0, 1-100 moles, preferentemente aproximadamente 0,3-10 moles, por 1 mol del compuesto (8a).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, aminas aromáticas, sales básicas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general 1-100 moles, preferentemente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (8a).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -50-200°C, preferentemente -20-150°C.
Entre el compuesto (8) en el esquema de reacción 1 , los compuestos (8a), (8c) y (8d) en el esquema de reacción 5 se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el esquema de reacción 5 o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 5 en donde R13 es un grupo amino protector, R14 es un alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, R15 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
El compuesto (33a) puede estar disponible en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 42> El compuesto (8b) se puede producir sometiendo el compuesto (33a) a una reacción de Strecker.
Esta reacción se lleva a cabo en general condensando el compuesto (33a) con amoníaco o un equivalente del mismo y cianuro de hidrógeno o un equivalente del mismo para dar el correspondiente a-aminonitrilo (8b).
Ejemplos del equivalente de amoníaco incluyen cloruro de amonio, carbonato de amonio, bencil amina, y similares. La cantidad del reactivo que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-50 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (33a).
Ejemplos del equivalente de cianuro de hidrógeno incluyen cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trimetilsililo, y similares. La cantidad del reactivo que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-50 moles, preferentemente aproximadamente 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (33a).
Esta reacción puede llevarse a cabo agregando un ácido Lewis tal como tetraisopropóxido de titanio (IV), y similar. La cantidad del ácido Lewis que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,05-50 moles, preferentemente aproximadamente 0, 1-10 moles, por 1 mol del compuesto (33a).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, eteres, hidrocarburos, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0,5-48 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-200°C, preferentemente -78-100°C. <Etapa 43> El compuesto (43) se puede producir protegiendo el grupo amino del compuesto (8b).
La introducción del grupo protector en esta etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método que se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wilcy-lnterscience, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts o similar. <Etapa 44> El compuesto (47) se puede producir a partir del compuesto (43).
Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Synthesis, vol.12, páginas 949-950, 1989, o un método análogo al mismo.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen sulfóxidos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -100 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-100°C, preferentemente 0-50°C. <Etapa 45> El compuesto (48) se puede producir sometiendo el compuesto (47) a una reacción de hidrólisis.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando un ácido o una base de acuerdo con un metodo convencional.
Ejemplos del ácido incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos, y similares. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, sales básicas, y similares. La cantidad del ácido o base que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5-100 moles, preferentemente aproximadamente 1-20 moles, por 1 mol del compuesto (47).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen alcoholes, éteres, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,1 -100 horas, preferentemente 0, 1 -48 horas.
La temperatura de reacción en general es de -10-200°C, preferentemente 0-150°C. <Etapa 46> El compuesto (49) se puede producir a partir del compuesto (33a).
Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido per se, por ejemplo, el método descrito en ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INT. , vol.36, páginas 391 -443, 2004, o un método análogo al mismo. <Etapa 47> El compuesto (8c) se puede producir sometiendo el compuesto (49) a una reacción de hidrólisis.
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 45. <Etapa 48> El compuesto (48) se puede producir protegiendo el grupo amino del compuesto (8c).
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 43.
El compuesto (8d) se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (48) sucesivamente de acuerdo con una reacción de esterificación conocida per se, una reacción de reducción conocida per se, y una reacción de desprotección conocida per se del grupo protector.
Entre el compuesto (33) en el esquema de reacción 4, el compuesto (33c) en el esquema de reacción 6 se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el esquema de reacción 6 o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 6 : en donde R16 es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se definieron anteriormente El compuesto (33a) y el compuesto (33b) pueden estar disponibles en el comercio, o además se pueden producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 49> El compuesto (52) se puede producir sometiendo el compuesto (33b) a una bromación.
Ejemplos del agente de bromación incluyen bromo, tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinimida y similares. La cantidad del agente de bromación que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,5-2 moles, preferentemente aproximadamente 0,8-1 ,5 moles, por 1 mol del compuesto (33b).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen ácido orgánicos, alcoholes, éteres, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -100 horas, preferentemente 0,1-48 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-200°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 50> El compuesto (33c) se puede producir a partir del compuesto (52). (i) Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (52) con un alcohol deseable (R16OH) en presencia de carbonato de plata (I) u óxido de plata (I) y complejo de trifluoro de boro éter dietílico.
La cantidad de carbonato de plata(l) u óxido de plata(l) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (52).
La cantidad del complejo de trifluoruro de boro éter dietílico que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (52).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes correspondientes a R16OH, éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -100 horas, preferentemente 0,1 -48 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-150°C, preferentemente 0-80°C. (ii) Esta reacción se puede llevar a cabo además haciendo reaccionar el compuesto (52) con el alcohol deseado (R16OH) en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen aminas terciarias, sales básicas, compuestos del complejo de hidrógeno metálico, alcóxidos metálicos, amidas metálicas, alquilos metálicos, arilos metálicos, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (52).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes correspondientes a R16OH, éteres, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0,5-24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-150°C, preferentemente 20-100°C. <Etapa 51 > El compuesto (53) se puede producir sometiendo el compuesto (33a) a una reacción Wittig.
Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (33a) con iluro de fósforo preparado por sal de metil(trifenil)fosfonio y una base.
Ejemplos de la base incluyen alcóxidos metálicos, alquilos metálicos, hidruros de metal alcalino, amidas metálicas, y similares. La cantidad de la base que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (33a).
La cantidad de sal de metil(trifenil)fosfonio que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (33a).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, sulfóxidos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1-48 horas, preferentemente 0, 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-100°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 52> El compuesto (54) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (53) con un reactivo oxidante.
Ejemplos del agente oxidante incluyen ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracetico, y similares.
La cantidad del agente oxidante que se va a utilizar es en general aproximadamente 1-10 moles, preferentemente aproximadamente 1-5 moles, por 1 mol del compuesto (53).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, ácidos orgánicos, éteres, hidrocarburos, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0, 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -78-150°C, preferentemente -20-80°C. <Etapa 53> El compuesto (55) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (54) con el alcohol (R16OH) en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen alcóxidos metálicos preparados a partir de R16OH, sales básicas, compuestos del complejo de hidrógeno metálico, aminas terciarias, y similares. La cantidad del compuesto (3) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 100 moles, preferentemente aproximadamente 1 - 10 moles, por 1 mol del compuesto (54).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen alcoholes correspondientes a R16OH, amidas, hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos, nitrilos, agua, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0, 1 -48 horas, preferentemente 0, 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de -30-150°C, preferentemente 0-100°C. <Etapa 54> El compuesto (33c) se puede producir sometiendo el compuesto (55) a una reacción de oxidación.
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 27.
Entre el compuesto (33) en el esquema de reacción 4, el compuesto (33e) en el esquema de reacción 7 se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el esquema de reacción 7 o un método análogo al mismo.
Esquema de Reacción 7 (33d) (33e) en donde R17 es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
El compuesto (33d) puede estar disponible en el comercio, o se puede producir de acuerdo con un método conocido per se o un método análogo al mismo. <Etapa 55> El compuesto (33e) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (33d) con el alcohol (R17OH) en presencia de un catalizador de paladio(ll).
Ejemplos del catalizador de paladio (II) incluyen cloruro de bis(acetonitrilo)paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio, y similares. La cantidad del catalizador de paladio (II) que se va a utilizar es en general aproximadamente 0,005-1 mol, preferentemente aproximadamente 0,01-1 mol, por 1 mol del compuesto (33d).
La cantidad del alcohol (R17OH) que se va a utilizar es en general aproximadamente 1- 10 moles, preferentemente aproximadamente 1- 3 moles, por 1 mol del compuesto (33d).
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un solvente inerte a la reacción. El solvente no está particularmente limitado en la medida que la reacción proceda. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes correspondientes a R17OH, éteres, hidrocarburos, mezcla de solventes de los mismos, y similares.
Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el solvente que se va a utilizar, en general es de 0,5-48 horas, preferentemente 1 -24 horas.
La temperatura de reacción en general es de 0-100°C, preferentemente 20-80°C.
El compuesto (1) obtenido en cada esquema de reacción se puede aislar y purificar mediante medios de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción de solventes, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía, y similares. Además, cada compuesto de material usado en cada esquema de reacción se puede aislar y purificar mediante aquéllos similares a los medios de separación y purificación conocidos antes mencionados. El compuesto del material se puede usar directamente en la próxima etapa como la mezcla de reacción sin aislamiento.
Cuando el compuesto (1 ) tiene isómeros tales como un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero y un rotámero y similares, estos isómeros y una mezcla de los mismos también están comprendidos en el compuesto (1 ). Por ejemplo, cuando el compuesto (1) tiene un isómero óptico, el isómero óptico resuelto del racemato también está comprendido en el compuesto (I). Estos isómeros se pueden obtener como simples productos de acuerdo con los métodos de síntesis conocidos per se, los métodos de separación conocidos per se (por ej . , concentración, extracción de solvente, cromatografía de columna, recristalización, etc.), resoluciones ópticas (por ej., método de recristalización fraccional, método de columna quiral, método diastereomérico, y similares).
El compuesto (1) puede ser un cristal, y la forma cristalina puede ser simple o una mezcla de formas cristalinas, las cuales están comprendidas en el compuesto (1 ). El cristal se puede producir mediante un método de cristalización conocido per se.
El compuesto (1 ) puede ser un solvato (por ej., hidrato) o no-solvato (por ej., no-hidrato, etc.) y ambos están comprendidos en el compuesto (1 ).
Los compuestos etiquetados con isótopos (por ej., 3H, 14C, 35S, 125l etc.) y similares están además comprendidos en el compuesto (1).
Una forma de conversión deuterio en donde 1H se convierte a 2H(D) también está comprendida en el compuesto (1 ).
El compuesto (1 ) marcado o sustituido con un isótopo, se puede utilizar, por ejemplo, como un trazador (trazador PET) que se utiliza para la tomografía por emisión de positrones (PET), y por lo tanto, es útil en el campo del diagnóstico médico y similar.
Dado que el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de PDE2A superior, muestra baja toxicidad (por ej., fototoxicidad, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad cardíaca, interacciones de fármacos, carcinogenicidad, y similares, particularmente fototoxicidad), y es superior en estabilidad (particularmente estabilidad metabólica), farmacocinetica (absorción, distribución, metabolismo, excreción, etc.) y alta solubilidad, es útil como medicamento. El compuesto de la presente invención tiene acción inhibidora de PDE2A en mamíferos (por ej . , ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, caballo, oveja, mono, humano, etc.), y se puede usar para la profilaxis o tratamiento de las siguientes enfermedades y síntomas: (1 ) trastorno psicótico (por ej. trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido), (2) psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, inhalantes, opioides o fencielidina, (3) trastorno delirante, (4) trastorno de la ansiedad, (5) trastorno del movimiento, (6) trastorno del estado de ánimo, (7) trastorno depresivo importante, (8) un trastorno depresivo importante superimpuesto a un trastorno psicótico (incluyendo trastorno delirante y esquizofrenia), (9) episodio depresivo importante del tipo suave, moderado o grave, (10) episodio maníaco o de humor mixto, (11 ) episodio de humor hipomaníaco, (12) episodio depresivo con características atípicas, (13) episodio depresivo con características melancólicas, (14) episodio depresivo con características catatónicas, (15) episodio de humor al inicio del posparto; (16) depresión pos accidente cerebrovascular, (17) trastorno distímico, (18) trastorno depresivo menor, (19) autismo; (20) adicción a las drogas, (21 ) trastorno neurodegenerativo, (22) neurodegeneración asociada con trauma cerebral, (23) neurodegeneración asociada con apoplejía, (24) neurodegeneración asociada con infarto cerebral, (25) neurodegeneración asociada con hipoglucemia, (26) neurodegeneración asociada con convulsiones epilépticas, (27) neurodegeneración asociada con envenenamiento de neurotoxinas, (28) atrofia multisistémica, (29) enfermedad de Alzheimer, (30) demencia, (31 ) demencia por multi-infarto, (32) demencia alcohólica u otra demencia relacionada con el fármaco, (33) demencia asociada con tumores intracraneanos o trauma cerebral, (34) demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, (35) demencia relacionada con AIDS, (36) demencia frontotemperal, (37) delirio, (38) trastorno amnésico, (39) trastorno de estrés pos-traumático, (40) retraso mental, (41 ) trastorno del aprendizaje (por ej . , trastorno de lectura, trastorno en matemáticas, o un trastorno de expresión escrita), (42) deficit de atención /trastorno de hiperactividad; (43) disminución cognitiva relacionada con la edad, (44) trastorno disfórico premenstrual, (45) trastorno depresivo pos-psicótico de esquizofrenia, (46) trastorno bipolar (incluyendo trastorno bipolar I y trastorno bipolar II), (47) trastorno ciclotímico, (48) enfermedad de Parkinson, (49) enfermedad de Huntington, (50) paranoia, (51 ) esquizofrenia (por ej., esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual), (52) trastorno esquizofreniforme, (53) trastorno esquizoafectivo del tipo delirio o del tipo depresivo, (54) trastorno de personalidad del tipo paranoide, (55) trastorno de personalidad del tipo esquizoide, (56) obesidad, (57) síndrome metabólico, (58) diabetes insulino-dependiente (NIDDM), (59) intolerancia a la glucosa, (60) neumonía, y/o (61 ) osteoartritis.
En particular, el compuesto de la presente invención es útil para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer.
Dado que el compuesto de la presente invención es superior en estabilidad metabólica, puede esperarse que tenga un excelente efecto terapéutico sobre las enfermedades antes mencionadas aún en una dosis baja.
Dado que el compuesto de la presente invención tiene baja toxicidad, una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención en adelante denominado “medicamento de la presente invención”) se obtiene, por ejemplo, en la forma de un comprimido (que incluye el comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película, comprimido sublingual, comprimido de desintegración oral, comprimido bucal y similares), píldora, polvo, gránulo, cápsula (que incluye la cápsula blanda, microcápsula), pastillas, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación de liberación controlada (por ej . , preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosol, películas (por ej., películas de desintegración oral, película de parche de mucosa de cavidad oral), inyección (por ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusión por gotas, preparación del tipo absorción transdérmica, ungüento, loción, preparación adhesiva, supositorio (por ej., supositorio rectal, supositorio vaginal), pellet, preparaciones nasales, preparación pulmonar (inhalante), gotas oculares y similares utilizando el compuesto de la presente invención solo o junto con un vehículo aceptable para uso farmaceutico de acuerdo con un método conocido per se como método de producción de preparaciones farmacéuticas (por ej., el método que se describe en la Farmacopoeia Japonesa, etc.). Puede administrarse fácilmente por vía oral o parenteral (por ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal, intratumor, administración proximal tumoral, administración a una lesión y similar).
Ejemplos del portador aceptable para uso farmacológico incluyen varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas convencionalmente usadas como materiales de preparación, que se agregan como excipiente, lubricante, aglutinante o desintegrante para preparaciones sólidas; como solvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente amortiguador o calmante para preparaciones líquidas, y similares. Donde sea necesario, se pueden utilizar de forma apropiada en cantidades adecuadas, aditivos para preparaciones farmacéuticas tales como conservadores, antioxidantes, colorantes, agentes endulzantes, humectantes y similares.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pullulan, ácido silícico anhidro liviano, silicato de aluminio sintético, aluminato de magnesio, metasilicato y similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, y similares.
Ejemplos de aglutinantes incluyen almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, sacarosa, goma arábiga, D-manitol,trehalosa, dextrina, pullulana, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y similares.
Ejemplos de desintegrantes incluyen lactosa sacarosa, almidón, carboximetilceluosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón de sodio, ácido silícico anhidro, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares.
Ejemplos de solventes incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y similares.
Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tr¡s(hidroximetil)aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato de sodio y similares.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen surfactantes tales como esteariltrietanolamina, laurel sulfato sódico, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gliceril monoestearato y similares; y polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polisorbato, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, y similares.
Ejemplos de agentes de isotonicidad incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, y similares.
Ejemplos del amortiguador incluyen agentes amortiguadores tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares, y similares.
Ejemplos de calmantes incluyen alcohol bencílico y similar.
Ejemplos de conservadores incluyen p-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacetico, ácido sórbico y similares.
Ejemplos preferidos de antioxidantes incluyen sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferoles, y similares.
Ejemplos de colorantes incluyen pigmentos de alquitrán comestibles comestibles (por ej . , color alimenticio Rojo Nos. 2 y 3, color alimenticio amarillo Nos. 4 y 5, color alimenticio azul Nos. 1 y 2), pigmentos de laca no solubles en agua (por ej. sal de aluminio del pigmento de alquitrán comestible hidrosoluble antes mencionado), pigmentos naturales (por ej. beta caroteno, clorofila, óxido férrico.) y similares.
Ejemplos de endulzantes incluyen sacarina sódica, glicirizinato dipotásico, aspartame, stevia y similares.
Mientras el contenido del compuesto de la presente invención en el medicamento de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación, la dosis del compuesto de la presente invención y similares, es, por ejemplo, aproximadamente 0, 1 a 100% en peso, preferentemente aproximadamente 0, 1 -95% en peso.
Mientras que la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, el síntoma y similares, por ejemplo, para administración oral a un paciente con esquizofrenia (adulto, aproximadamente 60 kg de peso), generalmente es de aproximadamente 0, 1 - aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0,2 - aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente aproximadamente 0,5 - aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, la cual se administra de forma deseable una vez a varias veces (por ej . , una vez a 3 veces) al día dependiendo del síntoma.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de una única sustancia activa, o se puede administrar en combinación con otros medicamentos tales como otros fármacos usados en el tratamiento del trastorno psicótico (particularmente esquizofrenia y trastorno bipolar), trastorno obsesivo compulsivo, depresión mayor, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, perdida de memoria y similares, (en adelante abreviado como fármaco concomitante).
Ejemplos del fármaco concomitante incluyen agonistas a7 nicotínicos, agonistas parciales a7 nicotínicos, moduladores alostéricos positivos a7 nicotínicos, inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, inhibidores de PDE10, otros inhibidores de PDE, bloqueadores del canal de calcio, moduladores muscarínicos m1 y m2, moduladores del receptor de adenosina, ampakinas, inhibidores del transportador 1 de glicina, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina selectiva, inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de recaptación de norepinefrina y dopamina, inhibidores de recaptación triple, moduladores canabinoides, inhibidores de colinesterasa (por ej., donepezil, rivastigmina, galantamina), y similares.
Además, ejemplos del fármaco concomitante incluyen, pero sin estar limitados a, otros fármacos para esquizofrenia (por ej., Haloperidol, Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Aripiprazol, Ziprasidona, Paliperidona, Quetiapine fumarato etc.), fármaco para el trastorno bipolar (por ej., litio, Olanzapina, Aripiprazol, ácido valproico, etc.), fármacos para la enfermedad de Parkinson (por ej., Levodopa, Bromocriptina, Pergolide, Pramipexol, Tolcapone, Procielidina, Trihexifenidilo, Benztropina etc.), agentes usados en el tratamiento de depresión importante (por ej., Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Sertralina, Bupropion, Escitalopram, Mirtazapina, Venlafaxina, Duloxetina, etc.), agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (por ej., Galantamina, Tacrine, Donepezil, Rivastigmina, Memantina, Neotropin, Selegilina, estrógeno, Clioqumol, etc.), agentes usados en el tratamiento de demencia (por ej., Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Tacrine, Donepezil, Rivastigmina etc.), agentes usados en el tratamiento de epilepsia (por ej., Fenitoína, fenobarbital, Carbamazepina, ácido valproico, Etosuximida, Gabapentin, Solfeton, Felbatol etc.), agentes usados en el tratamiento de esclerosis múltiple (por ej . , Tolterodine, Oxibutinin, Oxicodone, Interferón beta-1 b, Interferón beta-1 a, Azatioprina, Metotrexato, Glatiramer, etc.), agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington (por ej., Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Sertralina, Tetrabenazina, Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina, Sulpirida, Quetiapina, Clozapina, Risperidona, etc.), agentes usados en el tratamiento de diabetes [por ej., ligandos de PPAR (por ej., agonistas o antagonistas tales como Rosiglitazona, Troglitazona, Pioglitazona, etc.), secretagogos de insulina (por ej., fármacos de sulfonilurea tales como Gliburide, Glimepiride, Ciclopropamida, Tolbutamida, Glipizide, etc., y secretagogos de non-sulfonilo), inhibidores de a-glucosidasa (por ej., Acarbose, Miglitol, Voglibose, etc), sensibilizadores de insulina (por ej., agonistas de PPAR-g (por ej., las glitazonas); biguanidas, inhibidores de PTP-1 B, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de 11 beta-HSD, etc.), compuestos que disminuyen la producción de glucosa hepática (por ej., antagonistas de glucagón y metformina(por ej., Glucófago, Glucófago XR, etc.)), insulina y derivados de insulina (incluyendo tanto las formas de acción prolongada o corta y formulaciones de insulina)], fármacos antiobesidad [por ej., agonistas b-3, agonistas CB-1 , inhibidores Y5 neuropeptídicos, factor neurotrófico ciliar y derivados (por ej., Axokina), supresores del apetito (e.g., Sibutramina), inhibidores de lipasa (por ej., Orlistat) etc.].
La forma de dosificación de los fármacos concomitantes no está particularmente limitada, y es aceptable en la medida que el compuesto de la presente invención se combine con fármacos concomitantes en el momento de la administración. Ejemplos de estas formas de dosificación son las siguientes: (1 ) administración de una única fórmula obtenida de la formulación simultánea del compuesto de la presente invención con un fármaco concomitante, (2) administración simultánea mediante la misma vía de administración de dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, (3) administración simultánea en diferentes momentos mediante la misma vía de administración de dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, (4) administración simultánea mediante la misma vía de administración de dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, (5) administración simultánea en diferentes momentos mediante diferentes vías de administración de dos clases de fórmulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante (por ej., administración en el orden del compuesto de la presente invención y luego un fármaco concomitante, o administración en el orden inverso).
Estas formas de administración se resumen a continuación y se abrevian como un fármaco de combinación de la presente invención.
Cuando se administra el fármaco de combinación de la presente invención, el fármaco concomitante y el compuesto de la presente invención se pueden administrar de forma simultánea. De forma alternativa, el compuesto de la presente invención se puede administrar después de que se administra un fármaco concomitante, o un fármaco concomitante se puede administrar después de que se administra el compuesto de la presente invención. Cuando se administra en diferentes momentos, la diferencia de tiempo depende de los ingredientes activos a ser administrado, las formas del fármaco y los métodos de administración.
Por ejemplo, cuando se administra primero el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo, el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar dentro de 1 min a 3 días, preferentemente dentro de 10 min a 1 días y más preferentemente dentro de 15 min a 1 hora después de que se administra el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo. Cuando el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo se administra primero, el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar dentro de 1 min a 1 día, preferentemente dentro de 10 min a 6 horas y más preferentemente dentro de 15 min a 1 hora después de que se administra el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Si no hay problemas con los efectos colaterales de los fármacos concomitantes, se puede establecer cualquier dosificación. Una dosificación, como fármaco concomitante varía dependiendo de las dosificaciones, los sujetos de administración, las vías de administración, las enfermedades meta, los síntomas, etc., Por ejemplo, en el caso de la administración oral en pacientes con esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), un intervalo de dosificación generalmente es de aproximadamente 0,1 hasta 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente desde aproximadamente 0,2 hasta 10 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente desde aproximadamente 0,5 hasta 10 mg/kg de peso corporal. Es preferible que esta dosificación se administre una vez al día a varias veces al día (por ej., una vez a 3 veces).
Si el compuesto de la presente invención se utiliza en combinación con fármaco concomitante, las respectivas dosificaciones se pueden en consideración de los efectos opuestos de los respectivos fármacos.
El fármaco de combinación de la presente invención exhibe baja toxicidad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención o(y) el fármaco concomitante se pueden combinar con un portador aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con el método conocido para preparar una composición farmacéutica tal como comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película), polvos, gránulos, cápsulas, (incluyendo cápsulas blandas), líquidos, soluciones para inyección, supositorios, agentes de liberación sostenida, etc. Estas composiciones se pueden administrar de forma segura por vía oral o no-oral (por ej., incluyendo las vías local, rectal, venosa, etc.).
Los portadores aceptables para uso farmaceutico que se pueden usar para producir el fármaco de combinación de la presente invención pueden ser los mismos que los usados en el medicamento de la presente invención como se mencionó anteriormente.
Una relación de mezclado entre el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante en el fármaco de combinación de la presente invención se puede seleccionar de forma apropiada sobre la base de los sujetos de administración, las vías de administración, las enfermedades, y similares.
El fármaco concomitante en el fármaco de combinación de la presente invención se puede combinar en una proporción apropiada si dos o más fármacos se combinan.
Una dosificación del fármaco concomitante se puede seleccionar de forma apropiada sobre la base de las dosificaciones usadas clínicamente. Además, una relación de mezclado entre el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede seleccionar de forma apropiada sobre la base de los sujetos de administración, las vías de administración, las enfermedades, los síntomas, las combinaciones, etc. Por ejemplo, si el sujeto de administración es humano, se puede usar un fármaco concomitante en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0,01 a 100 partes en peso con relación a 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el fármaco de combinación de la presente invención varía con la forma de las formulaciones. En general, está presente en un intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta 99,9% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 50% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20% en peso con relación a la fórmula completa.
El contenido del fármaco concomitante en el fármaco de combinación de la presente invención varía con la forma de las formulaciones. En general, está presente en un intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta 99,9% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 50% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20% en peso con relación a la fórmula completa.
El contenido de un aditivo tales como los portadores en el fármaco de combinación de la presente invención varía con la forma de las formulaciones. En general, está presente en un intervalo desde aproximadamente 1 hasta 99,9% en peso y preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90% en peso con relación a la fórmula completa.
Cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se formulan de forma independiente, se puede aplicar el mismo contenido.
Dado que las dosificaciones pueden fluctuar en varias condiciones como se mencionó anteriormente, una dosificación inferior a las dosificaciones puede ser suficiente o puede ser necesaria para administrar en una dosificación que excede el intervalo.
Ejemplos La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los ejemplos, ejemplos de formulación, y ejemplos experimentales y los cuales son simples ejemplos y no se consideran como limitantes, y la invención puede cambiarse dentro del alcance de la presente invención. En los siguientes ejemplos, la "temperatura ambiente" significa en general aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 35°C. Las relaciones indicadas para la mezcla de solventes son relaciones de mezclado en volumen, a menos que se especifique lo contrario. % significa % en peso, a menos que se especifique lo contrario.
En la cromatografía de columna de gel de sílice, NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano. En HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. Las relaciones de los solventes de elusión son relaciones de mezclado por volumen, a menos que se especifique lo contrario.
Se midió 1H NMR (espectro de resonancia magnetica nuclear de protones) por NMR del tipo transformada Fourier. Los picos con protones muy suaves tales como el grupo hidroxilo, un grupo amino y similar no se describen.
En los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos, el espectro de masa (MS), el espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) y el punto de fusión se midieron mediante el siguiente aparato.
Se midió el MS (espectro de masa) por LC/MS (espectrómetro de masa por cromatografía líquida). Se usó como método de ionización, el método API (ionización de presión atmosférica, ionización química de presión atmosférica) o el método ESI (ionización por aspersión de electrones). Los datos indican el valor medido hallado (experimental). En general, se observa un pico iónico molecular. En el caso de un compuesto que tiene un grupo amino (-NH2), se puede observar un pico después de la eliminación de NH3 en forma de un ión de fragmento. En el caso de una sal, se observa en general un pico iónico molecular o pico iónico de fragmento de forma libre.
Ejemplo 1 N-(1 -(4-metoxifenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de clorhidrato metil glicinato (1 ,98 g) y 2-cloro-3-nitropiridina (2,50 g) en N,N-dimet¡lformam¡da (16,0 mi) se agregó trietilamina (5,50 mi), La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,25 g).
MS (API+): [M+H]+ 212,0.
B) 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (50,0 mg) en etanol (3,00 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 50,0 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, y el catalizador se filtró. El filtrado se agitó durante toda la noche a 70°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (23,5 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 150,2.
C) N-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)propan-1-imina A una solución de 1 -(4-metoxifenil)propan-1-ona (25,0 g) en etanol (300 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (11 ,6 g) y trietilamina (17,0 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (26,7 g).
MS (API+): [M+H]+ 180,0.
D) 1-(4-metoxifen ¡I) propan- 1 -amina A una solución de N-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)propan-1 -imina (12,4 g) en etanol (300 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 8, 19 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,56 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,76 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,30-1 ,64 (2H, m), 1 ,87 (2H, brs), 3,63 (1 H, t, J = 6,7 Hz), 3,72 (3H, s), 6,74-6,91 (2H, m), 7, 15-7,29 (2H, m).
E) Clorhidrato de 1-(4-metoxifenil)propan-1 -amina A una solución de 1-(4-metoxifenil)propan-1 -amina (6,74 g) en acetato de etilo (20 mi) se agregó 1 M de solución e cloruro de hidrógeno/éter dietílico (50 mi). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (7,46 g). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,73 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,66-1 ,87 (1 H, m), 1 ,89-2, 10 (1 H, m), 3,76 (3H, s), 3,96-4, 11 (1 H, m), 6,91-7,03 (2H, m), 7,36-7,50 (2H, m), 8,51 (3H, brs).
F) N-(1-(4-metoxifenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (23,5 mg) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (5 mi) y N,N-dimetilacetamida (1 mi) se agregaron trietilamina (65,9 mI) y bis(triclorometil)carbonato (46,8 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se agregaron trietilamina (65,9 mI) y Clorhidrato de 1-(4-metoxifenil)propan-1-amina (159 mg) a la misma a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano), y se cristalizó a partir de hexano/éter isopropílico para dar el compuesto del título (6,3 mg).
MS (API-): [M-H]- 339,0. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,79-1 ,00 (3H, m), 1 ,76-1 ,97 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,83 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,08-7,37 (3H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 5, 1 ,1 , 3 Hz), 9,69 (1 H, brs), 10,35 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 2 2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoilo A una suspensión de ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (25,0 g) en tolueno (300 mi) se agregó cloruro de tionilo (17,3 g) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó solución de N,N-dimetilacetamida (1 mi), la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (25,1 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,39-7,52 (2H, m), 8,01-8, 11 (2H, m).
B) N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometoxi>benzamida A una solución de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoilo (25,0 g) en tolueno (240 mi) se agregaron clorhidrato N-metoximetanamina (13,0 g) y N-etil-N-(propan)-2-¡l)propan-2-amina (36,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo), y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (16, 1 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,27 (3H, s), 3,55 (3H, s), 7,35-7,51 (2H, m), 7,64-7,83 (2H, m).
C) 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil) propan- 1-ona A una solución de N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida (16,1 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (97 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó 0,5 M de ácido clorhídrico a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con 0,5 M de ácido clorhídrico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (12,7 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45-7,56 (2H, m), 8,04-8,15 (2H, m).
D) N-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -imina A una solución de 1 -(4-trifluorometoxifenil)propan-1 -ona (12,7 g) en etanol (300 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (4,86 g) y trietilamina (7,08 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (13,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,04 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,32-7,44 (2H, m), 7,71-7,81 (2H, m), 1 1 ,31 (1 H, s).
E) 1 -[4-(trifluorometoxi)fenil)pro pan- 1 -amina A una solución de N-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -imina (13,8 g) en etanol (300 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 3,0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1 1 ,3 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,77 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,48-1 ,63 (2H, m), 3,76 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz).
F) Clorhidrato de 1 -[4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina A una solución de 1 -(4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona (1 1 ,3 g) en una mezcla de solvente de acetato de etilo (70 mi) y metanol (10 mi) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (40 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, el solvente se evaporó a presión reducida, y se agregó éter dietílico a la misma. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (10, 12 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,76 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,70-2,11 (2H, m), 4,20 (1 H, dd, J = 9, 1 , 5,7 Hz), 7,39-7,53 (2H, m), 7,61 -7,71 (2H, m), 8,63 (3H, brs).
G) 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 1.
MS (API+): [M + H]+ 395,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,76-1 ,96 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,90 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7, 12-7,25 (3H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 7,99 (1 H, dd, J = 5, 1 , 1 , 7 Hz), 9,91 (1 H, s), 10,46 (1 H, d, J =7,2 Hz).
Ejemplo 3 N-(1-(4-metoxifenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 4(1 H)-carboxamida A) N-(5-metil-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1.
MS (API + ): [M + H]+ 226, 1.
B) Clorhidrato 7-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución en etanol (100 mi) de N-(5-metil-3-nitropiridin-2-il)g licinato de metilo (1 ,16 g) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, y el catalizador se filtró. El filtrado se agitó a 70°C durante 4 horas, se agregó 5-10% de solución de ácido clorhídrico/metanol (10 mi) a la misma, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 70°C. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1 ,02 9)· MS (API+): [M + H]+ 164,2.
C) N-(1-(4-metoxifenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidrop¡rido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 1.
MS (API+): [M + H]+ 355,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,67-1 ,83 (2H, m), 2,24 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,70 (1 H, q, J = 7,1 Hz), 6,83-6,92 (2H, m), 7, 12 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,17-7,26 (2H, m), 7,81-7,88 (1 H, m), 10,1 1 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 10,78 (1 H, brs).
Ejemplo 4 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de clorhidrato 7-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (200 mg) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (10 mi) y N,N-dimetilacetamida (1 mi) se agregaron trietilamina (838 mI) y una solución de bis(triclorometil)carbonato (297 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, se agregaron a la misma trietilamina (698 mI) y una solución de clorhidrato de 1 -[4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina (1 ,28 g) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (3 mi) y N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 10 mM de NH4HCO3)), la fracción obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (56,3 mg).
MS (API+): [M+H]+ 409,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,76-0,95 (3H, m), 1 ,78 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 2,25 (3H, s), 4,38 (2H, s), 4,80 (1 H, q, J =7,2 Hz), 7, 13 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 7,86 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 10,21 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,81 (1 H, brs).
Ejemplo 5 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3- ihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa Se resolvió por HPLC (56,3 mg) 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica. CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/2-propanol = 850/150) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (10,2 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 409, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,85 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 2,31 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,89 (1 H, q, J =6,9 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,39 (2H, m), 7,83 (1 H, d, J = 1 ,1 Hz), 9,31 (1 H, s), 10,33 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 6 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa Se resolvió por HPLC (56,3 mg) 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica. CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/2-propanol = 850/150) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (9,00 mg).
MS (API+): [M + H]+ 409, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,85 (2H, qum, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,89 (1 H, q, J =6,9 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29-7,38 (2H, m), 7,83 (1 H, d, J = 1 , 1 Hz), 9,49 (1 H, s), 10,33(1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 7 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) 4-eten ilfen i I trifluorometil éter A una suspensión de 2-metilpropan-2-olato de potasio (6,10 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se agregó (trifenil)fosfonio yoduro de metilo (22,1 g) durante 5 min bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y se agregó lentamente a la misma una solución de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (8,00 g) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo) para dar el compuesto del título (5,30 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,30 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 17,7 Hz), 6,72 (1 H, dd, J = 17,7, 10,8 Hz), 7, 19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 6,9 Hz).
B) 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxirano A una solución de 4-etenilfenil trifluorometil éter (5,30 g) en cloroformo (50 mi) se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (11 ,4 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se lavó sucesivamente con solución de tiosulfato de sodio acuoso y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano) para dar el compuesto del título (4,20 9)· 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2,76 (1 H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 3, 16 (1 H, dd, J = 5,2, 4,0 Hz), 3,87 (1 H, dd, J = 4,0, 2,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz).
C) 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanol A una solución de 2-(4-trifluorometoxifenil)oxirano (4,20 g) en N,N-dimetilacetamida (20 mi) se agregó metóxído de sodio (5,56 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó a la misma acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,75 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,87 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 3,33-3,45 (4H, m), 3,55 (1 H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 4,92 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz).
D) 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanol (2,70 g) en diclorometano (20 mi) se agregó 1 , 1 , 1 -triacetoxi- 1 , 1 -di h id ro- 1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (6,28 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y la sustancia insoluble se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano) para dar el compuesto del título (2,00 g). 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 3,51 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J = 9,2 Hz).
E) 2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina A una solución de 2-metoxi-1 -(4-trifluorometoxi)fenil)etanona (2,00 g) en etanol (300 mi) se agregaron carbonato de potasio (4,70 g) y clorhidrato de hidroxilamina (1 ,18 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (1 ,50 g) de N-hidroxi-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanimina. A una solución del producto bruto obtenido (1 ,50 g) de N-hidroxi-2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etanimina en metanol (50 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 0,20 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,3 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,72-3,40 (4H, m), 3,49 (1 H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,22 (1 H, dd, J = 8,1 , 3,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8, 1 Hz).
F) 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una solución de 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,00 g) en una mezcla de solvente de N,N-dimetilacetamida (60 mi) y piridina (10 mi) se agregó lentamente cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 ,62 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, y se agregó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0, 15 g).
MS (API+): [M + H]+ 315,0.
G) N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (157 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 mi) se agregaron 2-metoxi-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etanamina (118 mg) y trietilamina (191 pl) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con 1 M de ácido clorhídrico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (102 mg).
MS (API+): [M + H]+ 41 1 , 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,55-3,71 (2H, m), 4,33-4,50 (2H, m), 4,99-5, 13 (1 H, m), 7,1 1 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,27-7,39 (3H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,7 Hz), 10,51 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 10,83 (1 H, brs).
Ejemplo 8 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica se resolvió por HPLC (907 mg) columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (429 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 395, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,70-1 ,90 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,81 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 7, 1 1 (1 H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,26-7,38 (3H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,35 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,83 (1 H, brs).
Ejemplo 9 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamidaópticamente activo 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica se resolvió por HPLC (907 mg) columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (439 mg).
MS (API+): [M + H]+ 395, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) ó 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,70-1 ,89 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,81 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 7, 10 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,25-7,37 (3H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 5, 1 , 1 ,7 Hz), 10,34 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,82 (1 H, brs).
Ejemplo 10 8-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(4-metM-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1.
MS (API+): [M + H]+ 226, 1.
B) 8-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución en etanol (120 mi) de N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (1 ,31 g) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, y el catalizador se filtró. El filtrado se agitó durante toda la noche a 80°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (870 mg).
MS (API+): [M+H]+ 164,2.
C) 8-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)feníl)propil)-2,3-díhidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas F-G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 409, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,75-1 ,95 (2H, m), 2.32 (3H, s), 4,54-4,74 (2H, m), 4,89 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 6,82-6,91 (1 H, m), 7, 16 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,40 (2H, m), 7,90 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8.33 (1 H, brs), 10,33 (1 H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 11 6-met¡l-2-oxo-N-(1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)prop¡l)-2,3-dihidropirldo[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) 6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carbox¡lato de 4-nitrofenilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 , etapa B del ejemplo 10 y la etapa F del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 164,2.
B) 6-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirído[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 409, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,77-1 ,97 (2H, m), 2,47 (3H, s), 4,65 (2H, s), 4,90 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,50-7,58 (1 H, m), 8,79 (1 H, brs), 10,65 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 12 N-(2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4(1 H)-carboxamida A) Clorhidrato de 2-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas C-F del ejemplo 2.
MS (API+), experimental: 217, 1.
B) N-(2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propll)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 409,1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,89-1 ,02 (6H, m), 1 ,92-2, 18 (1 H, m), 4,57-4,73 (2H, m), 4,76-4,92 (1 H, m), 6,96-7,06 (1 H, m), 7,09-7,22 (3H, m), 7,24-7,35 (2H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 5, 1 , 1 ,7 Hz), 8,74 (1 H, brs), 10,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 13 N-(2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilamino A una solución de 1 -bromo-4-(triflurometoxi)benceno (10 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó solución 1 ,6 M de n-butillitio/hexano (31 ,1 mi) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 min bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (6,23 g) a la misma a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó a ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar un producto bruto (2,50 g) de oxo-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo. El compuesto del título (590 mg) se obtuvo de la misma manera que en las etapas D-E del ejemplo 2 a partir del producto bruto obtenido.
MS (API+): [M+H]+ 264, 1.
B)((ter-butoxicarbonil) amino)(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo A una solución de (4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilamino (590 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó dicarbonato de ter-butilo (430 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto (952 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,53 (9H, s), 3,99- 4,33 (2H, m), 5,32 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,63 (1 H, brs), 7, 19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz).
C) (2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)carbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de aluminio litio (41 ,8 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó ((ter-butoxicarbonil) amino)(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (100 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se agregó sulfato de magnesio anhidro a la misma, y luego una gota de agua y acetato de etilo se agregaron sucesivamente, y la sustancia insoluble se filtró usando celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (54,8 mg).
MS (API-): [M-H]- 320, 1.
D) N-(2-hidroxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 (H)-carboxamida (2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (52 mg) se agregó solución 2 M de cloruro de hidrógeno/etanol (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron N,N-dimetilformamida (2 mi), trietilamina (0,045 mi) y 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (50,9 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó salmuera saturada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar un producto bruto que contiene N-(2-hídrox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El producto bruto obtenido se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución acuosa de carbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (32,2 mg).
MS (API+): [M + H]+ 397, 1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,51-3,80 (2H, m), 4,29-4,53 (2H, m), 5,09 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 7,1 1 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,28-7,35 (4H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,39 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,79 (1 H, brs).
Ejemplo 14 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo Se diluyó solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (2,20 mi) con tetrahidrofurano (5 mi), se agregó a la misma (ter-butoxicarbonil) amino)(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (200 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (78 mg).
MS (API-): [M-H]- 348,2.
B) N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 13.
MS (API+): [M + H]+ 425,0. 1H NMR (300 MHz, CDCh) d 1 , 16 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 1 ,70 (1 H, s), 4,55-4,76 (2H, m), 4,91 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13-7,22 (3H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 8,07 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 8,51 (1 H, s), 10,93 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 15 N-(ciclopropil(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1-ciclopropil-N-hidroxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)metan imina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 2.
MS (API+): [M+H]+ 246, 1.
B) 1 -ciclopropi 1-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina A una solución de 1 -ciclopropil-N-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina (4,2 g) en etanol (100 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,823 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno, se agregó solución 2 M de ácido clorhídrico/etanol (1 mi), y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (45 mi), y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó éter dlisopropílico, y el sólido precipitado se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA). A la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 1-ciclopropil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina (0,924 g).
MS (API+), experimental: 215,2.
C) Clorhidrato de 1-ciclopropil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 2, MS (API+), experimental: 215, 1.
D) N-(ciclopropil(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 407,0. 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 0,35-0,55 (2H, m), 0,55-0,69 (2H, m), 1 , 14-1 ,31 (1 H, m), 4,43-4,55 (1 H, m), 4,59-4,77 (2H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,1 1 -7,22 (3H, ), 7,38-7,48 (2H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 5, 1 ,1 , 7 Hz), 8,38 (1 H, brs), 10,44 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 16 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)butan-1 -amina A una solución de 1 -butil-N-hidroxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)metanamina (4,2 g) en etanol (100 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,823 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno, se agregó solución 2 M de cloruro de hidrógeno/etanol (1 mi), y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (45 mi), y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó eter diisopropílico, y el sólido precipitado se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA). A la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)butan-1-amina (0,524 g).
MS (API+), experimental: 217,2.
B) Clorhidrato de 1 -[4-(trifluorometoxi)fenil)butan-1 -amina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 2, MS (API+), experimental: 233,2.
C) 2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 409,0. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,86-1 ,01 (3H, m), 1 ,23-1 ,51 (2H, m), 1 ,68-1 ,94 (2H, m), 4,58-4,75 (2H, m), 4,96 (1 H, q, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7, 10-7,22 (3H, m), 7,31 -7,38 (2H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 8,99 (1 H, s), 10,40 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 17 1-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -metil-3,4-di idropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,40 g) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregó lentamente solución 1 M de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano de potasio/tetrahidrofurano (6,6 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se agregó lentamente yoduro de metilo 2,00 g) a la misma a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida, Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 , 10 g). 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 3,33 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,73 (1 H, dd, J = 8,0, 5,2 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 4,4 Hz).
B) 1-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una solución de 1 -metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (0,40 g) en una mezcla de solvente de N,N-dimetilacetamida (2 mi) y piridina (1 mi) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,75 g). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,30 g). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 3,43 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,28 (1 H, dd, J = 8, 1 , 4,8 Hz), 7,42-7,47 (3H, m), 8,26-8,33 (3H, m).
C) 1 -met¡l-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz) 1 ,83-1 ,93 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,91 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 7,8, 5, 1 Hz), 7, 18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,37 (3H, m), 8,02 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 10,31 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 18 N-(1 -(4-(difluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 4-(N-hidroxipropanimidoil)fenol El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 1.
MS (API+): [M+H]+ 166, 1.
B) 4-(1-aminopropil)fenol El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,36-1 ,62 (2H, m), 3,56 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 6,59-6,72 (2H, m), 7,02-7, 14 (2H, m).
C) (1 -(4-hidroxifenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de 4-(1 -aminopropil)fenil (10,4 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregaron trietilamina (11 ,5 ml) y di-ter-butil dicarbonato (19, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con hexano/acetato de etilo, y se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (13,8 g).
MS (API-): [M-H]- 250,2.
D) (1 -(4-(difluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo Bajo atmósfera de clorodifluorometano, a una solución de ( 1 -(4-hidroxifenil)propil)carbamato de ter-butilo (833 mg) y cloruro de benciltrietilamonio (226 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó lentamente solución 8M de hidróxido de sodio acuoso bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (832 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,35 (9H, s), 1 ,49-1 ,71 (2H, m), 4,26-4,45 (1 H, m), 6,90-7,47 (6H, m).
E) Clorhidrato de 1 -[4-(difluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de ter-buti I o A una solución de 1 -(4-(difluorometoxi)fenil)propil)carbamato (830 mg) en acetato de etilo (5 mi) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto (643 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.75 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-2.10 (2H, m), 4.06-4.24 (1 H, ), 6.99-7.62 (5H, m), 8.51 (3H, brs).
F) N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pi razi n-4( 1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 377, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,67-1 ,91 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,77 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 6,91-7,50 (7H, m), 7,94-8, 10 (1 H, m), 10,30 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,82 (1 H, brs).
Ejemplo 19 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-(trifluorometil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(3-nitro-5-(tr¡fluorometil)piridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de clorhidrato metil glicinato (13,9 g) y 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (5,0 g) en etanol (100 mi) se agregó trietilamina (15,4 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con agua, y el sólido se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (5,09 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,74 (1 H, s).
B) 7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)glicinato de metilo (5,09 g) en etanol (3,00 mi) se agregó dihidrato cloruro de estaño(ll) (20,6 g). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo/etanol, el pH de la solución se ajustó hasta 9 con solución de amoníaco acuoso saturado, y la sustancia insoluble se filtró usando celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 , 10 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 4,04 (2H, s), 7,05 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 10,61 (1 H, brs).
C) 2-oxo-7-(trifluorometil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una solución de 7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 2(1 H)-ona (300 mg) en una mezcla de solvente de N,N-dimetilacetamida (2 mi) y piridina (0,5 mi) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (418 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 45°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (220 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 4,63 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 8,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,44 (1 H, s).
D) 2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)feníl)propíl)—7-(tr¡fluorometil)-2,3-dih¡drop¡r¡do[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 2-oxo-7-(trifluoromet¡l)-2,3-dihidrop¡r¡do[2,3-b]pi razi n-4( 1 H)-carboxilato de 4-n¡trofenilo (220 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 mi) se agregaron clorhidrato de 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil]propan-1 -amina (191 mg) y trietilamina (0,3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida, El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (72 mg).
MS (API+): [M+H]+ 463,2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 4,0 Hz) 1 ,84-1 ,92 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,91 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7, 17 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,33-7,36 (3H, m), 8,28 (1 H, s), 9,62 (1 H, s), 10,33 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 20 2-oxo-7-fenil-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-2-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (140 mg), ácido fenilborónico (49 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (4 mi) se agregó solución 2M de solución de carbonato de sodio acuoso (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a reflujo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg).
MS (API+): [M+H]+ 471 ,3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,87-1 ,93 (2H, m), 4,71 (1 H, d, J = 1 ,2 Hz), 4,92 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7, 18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,36-7,38 (3H, m), 7,41 -7,45 (1 H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,55-7,57 (2H, m), 8,24 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,79 (1 H, s), 10,41 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 21 6-bromo-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propM)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida A) N-(3,5-dibromopirazin-2-il)glicinato de etilo A una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (16,0 g) y carbonato de cesio (26,7 g) en N,N-dimetilformamida (90 mi) se agregó lentamente acetato de 2-cloroetilo (8, 1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 65°C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,6 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4, 16 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,75 (1 H, brs), 8,04 (1 H, s).
B) 7-bromo-1-(2,4-dimetoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)glicinato de etilo (4,20 g) y 2,4-dimetoxibencil amina (2,20 g) en dimetil sulfóxido (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 135°C durante 2,5 hora usando microondas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (1 ,2 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,29 (2H, s), 4,92 (1 H, s), 5,22 (2H, s), 6,38-6,42 (2H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8, 1 Hz), 7,67 (1 H, s).
C) 6-bromo-4-(2,4-dimetoxibencil)-3-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 7-bromo-1 -(2,4-dimetoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,7 g) en tetrahidrofurano (45 mi) se agregó lentamente trifosgeno (0,81 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2,5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (30 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una solución de clorhidrato de 1 -[4-(difluorometoxi)fenil)propan-1-amina (1 ,26 g), y trietilamina (2, 15 mi) en tetrahidrofurano (45 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,79-1 ,91 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,72 (2H, dd, J = 18,8, 14,8 Hz), 4,86 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 5,23 (2H, dd, J = 16,8, 14,4 Hz), 6,38-6,41 (2H, m), 7, 15- 7,20 (3H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,88 (1 H, s), 9,69 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
D) 6-bromo-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida A 6-bromo-4-(2,4-dimetoxibencil)-3-oxo-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida (300 mg) se agregó ácido trifluoroacetico (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó agua a la misma. El pH de la mezcla se ajustó hasta 10 con solución 2M de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg).
MS (API-): [M-H]- 471 ,9. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,83-1 ,91 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,87 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,42 (1 H, s), 9,70 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 22 3-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-1 (2H)-carboxamida A) 4-(2,4-dimetoxibencil)-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida A una solución de 6-bromo-4-(2,4-dimetoxibencil)-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida (800 mg) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (10 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 120 mg). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (610 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,95 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1 ,85-1 ,91 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,77 (2H, s), 4,90 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 5,27 (2H, s), 6,35 (1 H, dd, J = 11 ,2, 3,2 Hz), 6,43 (1 H, d, J =3,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 11 ,2 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 10,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 10,8 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 10,12 (1 H, d, J = 10,0 Hz).
B) 3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 21.
MS (API-): [ -H]- 394,0. 1H NMR(400 MHz, CDCI3) d 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,84-1 ,93 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,89 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 9,01 (1 H, s), 10,09 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 23 6-metil-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida A) 4-(2,4-dimetoxibencil)-6-metil-3-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 6-bromo-4-(2,4-dimetoxibencil)-3-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida (1 ,0 g) y (1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (150 mg) en 1 ,4- dioxano (15 mi) se agregó solución de 1 M dimetilzinc ll/hexano (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (730 mg). 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,83-1 ,88 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,73 (2H, s), 4,89 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 5,27 (2H, s), 6,36 (1 H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,41 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (1 H, s), 10,0 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
B) 6-metil-3-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4- dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida A 4-(2,4-dimetoxibencil)-6-metil-3-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-carboxamida (730 mg) se agregó ácido trifluoroacetico (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 15 min, y se agregó agua. El pH de la mezcla se ajustó hasta 10 o más con solución 4M de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (150 mg).
MS (API+): [M+H]+ 410,2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,82-1 ,90 (2H, m), 2,45 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,88 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1 H, s), 8,56 (1 H, s), 9,98 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 24 N-((1 R)-2-metox¡-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxa ida N-2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (548 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (265 mg).
MS (API+): [M+H]+ 411 ,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,28 (3H, s), 3,54-3,73 (2H, m), 4,31 -4,53 (2H, m), 4,97-5, 14 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,25-7,39 (3H, m), 7,40-7,54 (2H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,51 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,83 (1 H, brs).
Ejemplo 25 N-((1 S)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (548 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (273 mg).
MS (API+): [M + H]+ 411 , 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,55-3,71 (2H, m), 4,33-4,51 (2H, m), 4,99-5, 14 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,26-7,37 (3H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,9 Hz), 10,51 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,83 (1 H, brs).
Ejemplo 26 7-yodo-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 19. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3,81 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,71 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 19. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 4,00 (2H, s), 7, 17 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 7,50 (1 H, brs), 7,77 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 10,66 (1 H, s).
C) 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (12,5 g) en N,N-dimetilformamida (200 mi) y dimetil sulfóxido (600 mi) se agregó lentamente solución 1 M de 1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano de potasio/tetrahidrofurano (63,6 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se agregó lentamente [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (11 ,3 mi) a la misma, a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,86 9)· 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,01 (9H, s), 0,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,07 (2H, d, J = 1 ,6 Hz), 5,31 (2H, s), 7,55 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
D) 7-yodo-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (4,05 g) en tetrahidrofurano (45 mi) se agregó lentamente una solución de trifosgeno (2,37 g) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (40 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una solución de clorhidrato de 1 -[4-(difluorometoxi)fenil)propan-1 -amina (3,07 g), y trietilamina (3,03 mi) en tetrahidrofurano (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 60°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,08 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,01 (9H, s), 0,93 (3H, t, J = 9,2 Hz), 1 ,80- 1.86 (2H, m), 3,65 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 4,66 (2H, dd, J = 17,6, 7,6 Hz), 4.87 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 5,27 (2H, dd, J = 16,8, 10,8 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 9,86 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
E) 7-yodo-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A 7-yodo-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (4,08 g) se agregaron ácido trifluoroacético (18 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,64 g).
MS (API+): [M+H]+ 521 , 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,81 -1 ,87 (2H, m), 4,67 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 4,87 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8, 19 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,20 (1 H, s), 10,07 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 27 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-vinil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-2-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (520 mg), ácido fenilborónico (231 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (116 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (12 ml) se agregó solución 2M de solución de carbonato de sodio acuoso (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a reflujo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (372 mg).
MS (API+): [M+H]+ 421 , 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,83-1 ,90 (2H, m), 4,80 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 4,90 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 5,38 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 5,76 (1 H, d, J = 17,6 Hz), 6,65 (1 H, dd, J = 18,0, 10,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,38 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 28 N-(1-(bifenil-4-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 4-(1 -(((2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-il)carbonil) am¡no)propil)fen¡l trifluorometa nos ulf onato A una solución de N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 ,00 g) en piridina (30 mi) se agregó lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0,621 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0,5M, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,34 g).
MS (API+): [M+H]+ 459, 1.
B) N-(1-(bifenil-4-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirído[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 4-(1 -(((2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-il)carbonil) amino)propil)fenil trifluorometanosulfonato (125 mg) en una mezcla de solvente de agua (1 ,5 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (3 mi) se agregaron ácido fenilborónico (36,5 mg), carbonato de potasio (150 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (15,7 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno usando microondas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (29,8 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 387,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,73-1 ,94 (2H, m), 4,43 (2H, s), 4,82 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 7, 11 (1 H, dd, J = 7,5, 4,9 Hz), 7,26-7,52 (6H, m), 7,56-7,71 (4H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,36 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 10,82 (1 H, brs).
Ejemplo 29 7-etil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamida A una solución de 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-vinil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (177 mg) en metanol (25 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 18 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (135 mg).
MS (API+): [M+H]+ 423, 1. 1 H NMR (400 MHz, CDCU) d 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,82-1 ,89 (2H, m), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, dd, J = 20,0, 18,4 Hz), 4,90 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz), 9,32 (1 H, brs), 10,38 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 30 N-(1 -(6-metoxipiridazin-3-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 6-metoxipiridazina-3-carbonitrilo A una solución de 3-cloro-6-metoxipiridazina (5 g) y cianuro de zinc (4,87 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregaron 1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1 ,917 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1 ,584 g). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 días bajo atmósfera de nitrógeno, salmuera saturada, se agregó salmuera saturada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,20 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4,19-4,28 (3H, m), 7,03-7,15 (1 H, m), 7,64- 7,73 (1 H, m).
B) 1-(6-metoxipiridazin-3-il)propan-1-ona A una solución de 6-metoxipiridazin-3-carbonitrilo (1 ,9 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó solución 3M de bromuro de etilmagnesio/éter dietílico (5,62 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido clorhídrico 1 M a la misma, a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 5 min. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0,323 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,23 (3H, s), 7,06 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
C) 1 -(6-metoxi piridazin-3-il) propan- 1 -amina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas D-E del ejemplo 2.
MS (API + ): [M + H]+ 168,2.
D) N-(1 -(6-metoxipiridazin-3-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 343,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,70-1 ,99 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,43 (2H, s), 5,01 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7, 11 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7, 18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,42 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,81 (1 H, s).
Ejemplo 31 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop¡l)-2-oxo-2,3-d¡hidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 3-fluoro-N-metox¡-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (20 g), clorhidrato N,O-dimetilhidroxilamina (10,5 g) y trietilamina (24,9 mi) en N,N-dimetilformamida (300 mi) se agregaron monohidrato 1-hidroxibenzotriazol (16,4 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (22,9 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,38 (3H, s), 3,56 (3H, s), 7,30-7,42 (1 H, m), 7,51 -7,65 (2H, m).
B) 1 -[3-f luoro-4-(trifluorometoxi)fenil) propan- 1 -amina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas C-F del ejemplo 2.
MS (API+), experimental: 221 , 1.
C) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 413,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,77-0,95 (3H, m), 1 ,81 (2H, qum, J = 7,3 Hz), 4,35-4,47 (2H, m), 4,81 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7, 1 1 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 7,44-7,58 (2H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,30 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,81 (1 H, s).
Ejemplo 32 N-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 31 , etapas C-F del ejemplo 2 y la etapa del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 425, 1. 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,71-1 ,95 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,05-5,26 (1 H, m), 6,71 (1 H, s), 6,77 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 6,94-7,03 (1 H, m), 7, 13 (1 H, brs), 7,22 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 10,43 (1 H, brs).
Ejemplo 33 N-(1 -(4-hidroxifenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 327, 1.
Ejemplo 34 N-(1 -(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fen¡l)propil)-2-oxo-2,3-dihídropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A-B del ejemplo 30, etapas D-E del ejemplo 2 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 413,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,70-1 ,88 (2H, m), 4,40 (2H, s), 5,00 (1 H, q, J = 7,4 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,42 (2H, m), 7,49 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,9 Hz), 10,43 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,81 (1 H, s).
Ejemplo 35 7-ciclopropil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2, 3-b]pi razi n-4( 1 H)-carboxamida A una solución de N-metil-N-nitrosourea (577 mg) en éter dietílico (10 mi) se agregó lentamente solución 3M de hidróxido de potasio (6 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min., y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se agregó lentamente a una solución de 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-vinil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (118 mg) en diclorometano (10 mi) bajo enfriamiento con hielo. A continuación, se agregó acetato de paladio(ll) (25 mg) a la misma, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregaron algunas gotas de ácido acético. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (43 mg).
MS (API+): [M+H]+ 435, 1. 1 H NMR (400 MHz, CDCU) d 0,69-0,73 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,00-1 ,05 (2H, m), 1 ,82-1 ,90 (3H, m), 4,60-4,71 (2H, m), 4,89 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7, 16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,31 (1 H, s), 10,30 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 36 7-isopropil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propll)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-oxo-7-(prop-1 -en-2-il)-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 27. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 3,9 Hz), 1 ,84-1 ,93 (2H, m), 2, 17 (3H, s), 4,69 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 4,92 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 5,19 (1 H, s), 5,41 (1 H, s), 7, 18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2, 1 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 8,11 (1 H, d, J = 2, 1 Hz), 8,82 (1 H, s), 10,41 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
B) 7-isoprop¡l-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 29.
MS (API+): [M + H]+ 437,2.
Ejemplo 37 6-cloro-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) N-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de clorhidrato metil glicinato (15,0 g) y 2,6-cloro-3-nitropiridina (21 ,0 g) en etanol (100 mi) se agregó trietilamina (30,9 mi), La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (16,3 g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,98 (1 H, t, J = 5,2 Hz).
B) 6-cloro-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (13,3 g) en etanol (650 mi) se agregó dihidrato cloruro de estaño(ll) (98,0 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (9,4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 3,95 (2H, s), 6,56 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1 H, s), 10,49 (1 H, s).
C) 6-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 26. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0,01 (9H, s), 0,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,09 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,74 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (1 H, brs).
D) 6-cloro-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (7,9 g) y trietilamina (7,63 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó lentamente trifosgeno (5,98 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 2 horas, se agregó clorhidrato de 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina (7,72 g) a la misma, y la mezcla se agitó a 60°C durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,0 g). 1H NMR (400 Hz, DMSO-de) d 0,02 (9H, s), 0,90-1 ,01 (5H, m), 1 ,86-1 ,92 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 1 1 ,2 Hz), 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,88-4,90 (1 H, m), 5,30 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 11 ,2 Hz), 7, 19 (2H, d, J = 10,8 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,67 (1 H, d, J = 1 1 ,6 Hz), 9,80 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
E) 6-cloro-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa E del ejemplo 26.
MS (API+): [M+H]+ 429, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,84-1 ,93 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,85-4,90 (1 H, m), 6,98 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7, 17-7,19 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,81 (1 H, s), 9,96 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 38 N-(1 -(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 28.
MS (API + ): [M + H]+ 391 ,2.
Ejemplo 39 2-oxo-N-(1 -(4-(prop-1 -en-2-il)fenil)propil)-2,3-dihidrop¡r¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxam¡da El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 28.
MS (API + ): [M + H]+ 351 ,2.
Ejemplo 40 N-(1-(4-isopropilfenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropírido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 2-oxo-N-(1-(4-(prop-1 -en-2-il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (46 mg) en metanol (3 mi) se agregó complejo de carbono sobre paladio-diamina de etileno (15 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, y la sustancia insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (3 mi), y se agregó 10% de paladio-carbono (que contiene 50% de agua, 15 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (22,0 mg).
MS (API + ): [M + Hj* 353,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1 ,68-1 ,85 (2H, m), 2,75-2,94 (1 H, m), 4,41 (2H, s), 4,73 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7, 15-7,25 (4H, m), 7,31 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,29 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,81 (1 H, brs).
Ejemplo 41 N-(1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa 6 del ejemplo 28.
MS (API + ): [M + H]+ 393,2.
Ejemplo 42 N-(2-amino-2-oxo-1-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)etil)-2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]pirazln-4(1 H)-carboxam¡da A) Clorhidrato amino (4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo Se disolvió 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (10 g) en solución 2M de amoníaco/metanol (105 mi), y se agregó a la misma tetraisopropóxido de titanio (IV) (15,4 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min, y se agregó trimetilsilanocarbonitrilo (7,83 g), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (10,0 g).
MS (API+), experimental: 200,0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5,91 -6, 12 (1 H, m), 7,47-7,62 (2H, m), 7,74-7,95 (2H, m), 9,61 (3H, brs).
B) 2-amino-2-(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)acetamida A una mezcla de clorhidrato amino (4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo (3 g), carbonato de potasio (4,92 g) y dimetil sulfóxido (30 mi) se agregó 35% de peróxido hidrógeno acuoso (3, 12 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó tiosulfato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 5 min. La mezcla de reacción se agregó a salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2,15 g).
MS (API+): [M+H]+ 235, 1.
C) N-(2-amino-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 410, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,28-4,50 (2H, m), 5,45 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,24-7,41 (4H, m), 7,51 -7,60 (2H, m), 7,87 (1 H, s), 8,01 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,66 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 10,81 (1 H, s).
Ejemplo 43 N-(ciano(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 392, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,46 (2H, s), 6,30 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7, 13 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,93-8,00 (1 H, m), 10,67 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,86 (1 H, s).
Ejemplo 44 7-ciano-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-oxo- 1 -((2-(trimet¡ls¡lil)etoxi)met¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]p¡razin-7-carbon¡tr¡lo A una solución de 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,00 g), cianuro de zinc (579 mg) y zinc (81 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 mi) se agregó di-ter-butilfosfina paladio (0) (126 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 110°C bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida, El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (598 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 0,01 (9H, s), 0,97 (2H, t, J = 10,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 11 ,0 Hz), 4,31 (2H, d, J = 1 ,6 Hz), 5,34 (2H, s), 7,57 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8, 14 (1 H, s).
B) 7-ciano-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propll)-1-((2-(trí metí lsílil)etoxi) metí l)-2, 3-d i h ¡d ropirido[2, 3-b]p¡ razí n-4( 1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 26. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,01 (9H, s), 0,91 -1 ,00 (5H, m), 1 ,84-1 ,94 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 8, 1 Hz), 4,66-4,79 (2H, m), 4,88 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 5,29-5,37 (2H, m), 7, 19 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,1 Hz) , 8,34 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz) , 10,01 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
C) 7-ciano-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometox¡)fen¡l)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa E del ejemplo 26.
MS (API-): [M-H]- 418,0. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,85-1 ,92 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 4,87 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,79 (1 H, s), 10,18 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 45 2-oxo-N-(1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)propil)-6-(tr¡fluoromet¡l)-2,3- dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-nitroacetamida Una solución acuosa de acetato de nitroetilo (45,0 g) en 28% de amoníaco (300 i) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, el pH de la mezcla se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (35 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 5,28 (2H, s), 7,64 (1 H, s), 7,86 (1 H, s).
B) 3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-ol A una solución de 2-nitroacetamida (16,9 g) y (3E)-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobut-3-en-2-ona(30,0 g) en etanol (700 mi) se agregó lentamente etóxido de sodio (22, 1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas, el pH de la mezcla se ajustó hasta 2 con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 11 ,02 (1 H, brs).
C) 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina A 3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-ol (5,5 g) se agregó pentacloruro de fósforo (25,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 170°C durante 2,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y lentamente se vertió en agua helada. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,0 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,84 (1 H, d, J = 8, 1 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
D) N-(6-trifluorometil-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó 3,81 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1 H, brs), 8,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
E) 6-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(6-trif luorometil-3-nitropirid i n-2-il)gl icinato de metilo (3,37 g) en etanol (75 mi) se agregó dihidrato cloruro de estaño(ll) (14,2 g). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, el pH de la solución se ajustó hasta 9 con solución de amoníaco acuoso saturado, y la sustancia insoluble se filtró usando celita. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,04 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) d 4, 19 (2H, s), 6,97 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
F) 2-oxo-N-(1 -(4-(tr¡fluorometox¡)fenU)propil)-6-(trifluorometil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 26.
MS (API + ): [M + H]+ 463, 1. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,79-1 ,93 (2H, m), 4,66-4,75 (2H, m), 4,85 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 7, 17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,32-7,36 (3H, m), 7,63 (1 H, brs), 10, 12 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 46 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-vinil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pi razi n-4( 1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-2-oxo-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 , 10 g), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (539 mg) y (1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (100 mg) en una mezcla de solvente de 1 ,2-dimetoxietano (15 mi) y agua (5 mi) se agregó carbonato de cesio (1 ,67 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno usando microondas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (500 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 421 ,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,84-1 ,94 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,90 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 5,41 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 5,91 (1 H, d, J = 17, 1 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 17,4, 7,8 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 16-7,22 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10, 14 (1 H, s), 10,54 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 47 6-bencil-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-2-oxo-N-(1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (420 mg), 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (181 mg) y (1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (50 mg) en una mezcla de solvente de 1 ,2-dimetoxietano (15 mi) y agua (5 mi) se agregó carbonato de cesio (645 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 40 min bajo atmósfera de nitrógeno usando microondas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 485,2. 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,60-1 ,68 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,65 (2H, s), 4,80 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-7, 19 (8H, m), 7,25-7,34 (2H, m), 9,69 (1 H, s), 10,34 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 48 2-oxo-N-(1 -(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)propil)-2,3-dihidro pirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(1 -(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)propil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (42,5 mg) en metanol (3 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 15 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (27,9 mg).
MS (API+): [M+H]+ 395,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,52-1 ,86 (6H, m), 2,62-2,82 (1 H, m), 3,34-3,50 (2H, m), 3,86-4,00 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,74 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15-7,28 (4H, m), 7,31 (1 H, dd, J = 7,7, 1 ,7 Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,29 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,80 (1 H, brs).
Ejemplo 49 N-(1 -(6-metoxipiridin-3-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 6-metoxinicotinonitrilo A una solución de 6-cloronicotinonitrilo (10,0 g) en metanol (100 mi) se agregó metóxido de sodio (7,80 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8,8 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 4,00 (3H, s), 6,83 (1 H, dd, J= 8,8, 0,8 Hz), 7,78 (1 H, dd, J= 8,6, 2,4 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 1 ,4 Hz).
B) ácido 6-metoxinicotina A una solución de 6-metoxinicotinonitrilo (5,00 g) en etanol (100 mi) se agregó solución de hidróxido de potasio acuoso 2M (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, el pH de la mezcla se ajustó hasta 4-5 con ácido clorhídrico 2M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,2 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,92 (3H, s), 6,86-6,92 (1 H, m), 8, 1 1-8, 15 (1 H, m), 8,73 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 13.0 (1 H, s).
C) N,6-dimetoxi-N-metilnicotinamida A una solución de ácido 6-metoxinicotina (4,2 g) y clorhidrato N-metoximetilamina (3,8 g) en diclorometano (100 mi) se agregaron clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,6 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,32 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y se agregó diisopropiletilamina (10,0 g), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (3,6 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3,58 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,72-6,77 (1 H, m), 7,97-8,00 (1 H, m), 8,62-8,65 (1 H, m).
D) 1 -(6-metoxipiridin-3-il)propan-1 -ona A una solución de N,6-dimetoxi-N-metilnicotinamida (3,6 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó solución 3M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (18 mi) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2,9 g). 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 1 ,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,00 (3H, s), 6,78 (1 H, dd, J = 8,4, 0,4 Hz), 8, 15 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
E) 1 -(6-metoxipiridin-3-il)propan-1 -amina A una solución de 1 -(6-metoxipiridin-3-il)propan-1 -ona (2,9 g) en etanol (50 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (1 ,5 g) y trietilamina (2, 1 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del sólido obtenido (800 mg) en metanol (10 mi) se agregó níquel Rancy (160 mg). La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi), la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (600 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,76 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,45-1 ,61 (2H, m), 3,35 (2H, brs), 3,64-3,67 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 6,74 (1 H, dd, J = 13,6, 8,4 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,03 (1 H, dd, J= 8,4, 2,0 Hz).
F) N-(1 -(6-metoxipiridin)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona (100 mg) en N,N-dimetilformamida(10 mi) se agregaron 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (223 mg) y trietilamina (181 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida, El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (80 mg).
MS (API+): [M + H]+ 342, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,83-1 ,95 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,62-4,75 (2H, m), 4,87 (1 H, q, d, J = 7,2 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,8, 5, 1 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 7,8, 1 ,5 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,00 (1 H, dd, J = 4,8, 1 ,5 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 9,16 (1 H, s), 10,40 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 50 N-(1-(5-metoxipiridin-2-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo A una solución de 2-cloro-5-metoxipirimidina (4,4 g) y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (6,7 g) en una mezcla de solvente de dimetil sulfóxido (1 14 mi) y agua (18 mi) se agregó cianuro de potasio (4,00 g). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 5 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3,5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 4,02 (3H, s), 8,47 (2H, s).
B) 1-(5-metoxipirimidin-3-il)propan-1 -ona El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 30. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) d 1 ,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,02 (3H, s), 8,53 (2H, s).
C) N-bencil-1-(5-metoxipirimídin-2-il)propan-1 -amina A una solución de 1 -(5-metoxipirimidin-3-il)propan-1 -ona (500 mg) y bencilamina (308 mg) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (953,5 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 25°C, se agregó diclorometano a la misma, y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (700 mg). 1 H NMR (300 MHz, CDC ) d 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,77-1 ,83 (2H, m), 3,61 (2H, dd, J = 15,3, 12,9 Hz), 3,82 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,20-7,36 (5H, m), 8,40 (2H, s).
D) 1 -(5-metoxipirimidin-3-il)propan-1 -ona A una solución de N-bencil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)propan-1 -amina (700 mg) en metanol (10 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno (20 psi), la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (500 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,69-1 ,79 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,92-4,02 (1 H, m), 8,38 (2H, s).
E) N-(1 -(5-metoxipiridin-2-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 343,2. 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,96-2,09 (2H, m), 3,91 (3H, s) , 4,60 (2H, q, J = 18,0 Hz), 5, 17 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 6,95-6,98 (1 H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7, 14 (1 H, dd, J = 7,6, 1 ,6 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 4,8, 1 ,6 Hz), 8,40 (2H, s), 9,46 (1 H, s), 10,63 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 51 6-etil-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 29.
MS (API+): [M+H]+ 423, 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,83-1 ,93 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,87-4,92 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,13-7, 18 (3H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 9,91 (1 H, s), 10,65 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 52 6-metox¡-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de N-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de etilo (1 ,50 g) en metanol (40 mi) se agregó metóxido de sodio (469 mg). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 3,67 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,22 (1 H, t, J = 4,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,11 (1 H, s).
B) 6-metoxi-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)prop¡l)-2,3-dihidropirido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)gl¡cinato de metilo (1 ,40 g) en etanol (40 mi) se agregó dihidrato cloruro de estaño(ll) (8,00 g). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto (9,4 g) de 6-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución del producto bruto (4,00 g) de 6-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona y diisopropiletilamina (10 mi) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó lentamente trifosgeno (602 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi), y se agregó clorhidrato de 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina La mezcla se agitó durante toda la noche a 65°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1% de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (90 mg).
MS (API+): [M + H]+ 425, 1. 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,82-1 ,91 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,56-4,68 (2H, m), 4,85-4,90 (1 H, m), 6,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,16-7,22 (3H, m), 7,36 (2H, d, J =8,4 Hz), 9,61 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 9,64 (1 H, s).
Ejemplo 53 N-(1 -(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (1 -(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de (1 -(4-hidroxifenil)propil)carbamato de ter-butilo (303 mg), ciclopropilmetanol (104 mg) y tributilfosfina (394 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (457 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó hexano a la misma. El sólido precipitado se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (292 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 306,2.
B) N-(1 -(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamída A una solución del clorhidrato (217 mg) (obtenido de (1 -(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (292 mg) de la misma manera que en la etapa E del ejemplo 18) en N,N-dimetilacetamida (6 mi) se agregaron 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (282 mg) y trietilamina (0,456 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con acetato de etilo/metanol, se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (136 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 381 ,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,20-0,37 (2H, m), 0,48-0,64 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,09-1 ,32 (1 H, m), 1 ,64-1 ,88 (2H, m), 3,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,41 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,70 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 6,81-6,93 (2H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 7,99 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,23 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,80 (1 H, s).
Ejemplo 54 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-h id roxi- 1 -(4-(trifluorometil)fenil) propan- 1 -imina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 1 ,06-1 ,23 (3H, m), 2,54-2,90 (2H, m), 7,47-7,78 (4H, m), 8,14-8,53 (1 H, m).
B) 1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1 -amina A una solución de N-hidroxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-imina (2, 15 g) en etanol (200 mi) se agregó 20% de paladio hidróxido-carbono (200 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (988 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,62-1 ,77 (2H, m), 3,89 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,9 Hz).
C) 2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 379,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,89 (2H, qum, J = 7,3 Hz), 4,67 (2H, s), 4,93 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 7,5, 1 ,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 9, 16 (1 H, brs), 10,48 (1 H, d J = 7,2 Hz).
Ejemplo 55 2-oxo-N-((pirid¡n-2-il)(1-(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 31.
MS (API + ): [M + H]+ 167, 1.
B) piridin-2-il (4-(trifluorometoxi)fenil)metanona A una solución de N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida (2,7 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó solución 0,5M de (4-(trifluorometoxi)fenilmagnesio bromuro/tetrahidrofurano (32,5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de carbonato de amonio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,69 g). MS (API+): [M+H]+ 268,0.
C) Clorhidrato de 1-(piridin-2-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas C-E del ejemplo 1.
MS (API + ): [M + H]+ 269,0.
D) 2-oxo-N-((piridin-2-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihldropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxam¡da El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 444,2. 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 4,53-4,74 (2H, m), 6,25 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,09-7,25 (4H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,43-7,53 (2H, m), 7,66 (1 H, td, J = 7,7, 1 ,9 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 5, 1 ,1 , 7 Hz), 8,64 (1 H, dd, J = 4,9, 0,8 Hz), 9,24 (1 H, brs), 1 1 ,41 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 56 N-((3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)(4-(trifluorometoxi)fenil) meta nona El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 31 , y la etapa B del ejemplo 55.
MS (API + ): [M + H]+ 286,0.
B) 1 -(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-N-hidroxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)metanimina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 1.
MS (API + ): [M + H]+ 301 , 1.
C) 1-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)metanamina A una solución de 1 -(3, 5-dimetiI- 1 ,2-oxazol-4-il)-N-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanimina (460 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó solución 1 , 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (4, 18 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido clorhídrico 1 M a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la mezcla de reacción se agregó hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (398 mg).
MS (API+), experimental: 270, 1.
D) N-((3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 462, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,12 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,62-4,83 (2H, m), 6,25 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7,15-7,23 (3H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,91 (1 H, dd, J = 5, 1 , 1 , 3 Hz), 8,38 (1 H, brs), 10,79 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 57 N-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 31 , la etapa B del ejemplo 55 y las etapas C-E del ejemplo 1 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 447,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,86 (3H, s), 4,60-4,77 (2H, m), 6, 18 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,08-7,24 (4H, m), 7,33-7,48 (3H, m), 7,94 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 9,00 (1 H, brs), 10,68 (1 H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 58 N-(2-(dimetilamino)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (ciano(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-buti lo A una solución de clorhidrato amino (4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo (3 g) y trietilamina (3,31 mi) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (3,03 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, posteriormente se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (500 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de gel de sílice, y eluyó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4, 14 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,49 (9H, s), 5,01 -5,24 (1 H, m), 5,82 (1 H, brs), 7,22-7,34 (2H, m), 7,49-7,60 (2H, m).
B) (2-amino-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de cloruro de cobalto (II) (328 mg) y (ciano(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (400 mg) en metanol (8 mi) se agregó borohidruro de sodio (478 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido clorhídrico 1 M (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso 8M (5 mi), la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (360 mg).
MS (API+): [M + H]+ 321 ,1.
C) (2-(dimetilamino)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de (2-amino-1 -(4- (tr¡fluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (180 mg) y 37% de solución de formaldehído acuoso (109 mg) en metanol (5 mi) se agregó complejo de borano-2-picolina (180 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido clorhídrico 1 M (5 mi) a la misma, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 18 mg).
MS (API+): [M+H]+ 349, 1.
D) Diclorhidrato N2,N2-dimetil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etano-1 ,2-diamina A (2-(di etilamino)-1-(4-(trifluorometox¡)fenil)et¡l)carbamato de ter-butilo (117 mg) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto (128 mg).
MS (API+), experimental: 249,1.
E) N-(2-(dimetilamino)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 424, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,20 (6H, s), 2,35-2,78 (2H, m), 4,29-4,52 (2H, m), 4,89 (1 H, brs), 7,10 (1 H, dd, J = 7,5, 4,9 Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,9 Hz), 10,38 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 10,81 (1 H, s).
Ejemplo 59 N-(2-(met¡lsulfanil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)-2-oxo-2,3-dih idropirido[2 , 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(metil sultán i l)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 2-bromo-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (5 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó tiometóxido de sodio (1 ,24 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de cojín de gel de sílice NH, y eluyó con acetato de etilo/hexano. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,23 9)· 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2, 14 (3H, s), 3,74 (2H, s), 7,27-7,36 (2H, m), 7,99-8, 10 (2H, m).
B) 2-(metilsulfanil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 1 , y la etapa C del ejemplo 56.
MS (API+), experimental: 235,0.
C) N-(2-(metilsulfanil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 427, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,05 (3H, s), 2,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,69 (2H, s), 5,24 (1 H, q, J = 6,4 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 7,7, 5, 1 Hz), 7, 12-7,25 (3H, m), 7,34-7,46 (2H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 9,55 (1 H, brs), 10,76 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 60 N-(2-(metilsulfonil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-di h id ropi rido[2 ,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(2-(metilsulfanil)-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (54,0 mg) en acetato de etilo (10 mi) se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (68,7 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se agregó solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se agitó durante 5 min. A continuación, a la mezcla de reacción se agregó hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con hexano/acetato de etilo, se recolectó por filtración, y se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (38,2 mg).
MS (API+): [M+H]+ 459,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,91 (3H, s), 3,63 (1 H, dd, J = 14,7, 4,5 Hz), 4,00 (1 H, dd, J = 14,5, 9,2 Hz), 4,26-4,56 (2H, m), 5,46 (1 H, td, J = 8,5, 3,8 Hz), 7, 1 1 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz), 7,33-7,41 (2H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 4,9, 1 ,5 Hz), 10,62 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 10,82 (1 H, s).
Ejemplo 61 N-(1 -(5-metoxipiridin-2-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 5-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2-bromo-5-metoxipiridina (21 g) y trietilamina (55 g) en una mezcla de solvente de N,N-dimetilformamida (100 mi) y metanol (100 mi) se agregaron 1 ,3-bis(difenilfosfino)-propano (7,0 g) y acetato de paladio (II) (3,6 g). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 24 horas bajo atmósfera de monóxido de carbono y diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (10,2 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,25-7,29 (1 H m), 8, 12 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 3,0 Hz).
B) ácido 5-metoxipiridin-2-carboxílico A una solución de 5-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (4,0 g) en metanol (50 i) se agregó una solución de monohidrato de hidróxido litio (5,0 g) en agua (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, el pH de la mezcla se ajustó hasta 4-5 con ácido clorhídrico 2M, y el precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (2,4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,93 (3H, s), 7,49-7,51 (1 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 12,85 (1 H, s).
C) N-(1-(5-metoxipiridin-2-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas C-E del ejemplo 49, y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 342,1. 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 0,79 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,77-1 ,85 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,82 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,0, 5,2 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 8,00 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 10,35 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 62 6-ciano-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 6-ciano-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-2-oxo-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 ,00 g), cianuro de zinc (126 mg) y zinc (200 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (100 mg) y 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 6 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó agua a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (320 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 0,00 (9H, s), 0,92-1 ,00 (5H, m), 1 ,84-1 ,98 (2H, m), 3,61 -3,67 (2H, m), 4,66-4,78 (2H, m), 4,85-4,90 (1 H, m), 5,30-5,38 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 9,82 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
B) 6-ciano-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A 6-ciano-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxí)fenil)propil)-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (320 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (110 mg).
MS (API-): [M-H]- 418,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,76-1 ,84 (2H, m), 4,34-4,43 (2H, m), 4,80-4,85 (2H, m), 7,31 -7,36 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 9,59 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 11 ,27 (1 H, s).
Ejemplo 63 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-d i h id ropirido[2 , 3-b]pi razin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (1 1 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 , 1 g).
MS (API + ): [M + H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la solución se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API+): [M+H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimetilformamida (160 mi) se agregó lentamente solución 1 M de hexametildisilazida de potasio/tetrahidrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API+): [M + H]+ 406,0.
D) 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 2-bromo-1 -(4-trifluorometoxi)fenil)etanona (6, 12 g) en metanol (150 mi) se agregaron carbonato de plata(l) (7,75 g) y complejo de trifluoruro de boro éter dietílico (3,29 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 20 horas, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,78 g).
MS (API + ): [M + H]+ 235, 1.
E) Clorhidrato de 2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina A una solución de 2-metoxi-1-(4-trifluorometoxi)fen¡l)etanona (4,78 g) en etanol (120 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (2,84 g) y trietilamina (5,69 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto de N-h¡drox¡-2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanimina. A una solución del producto bruto obtenido en etanol (160 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 350 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo en acetato de etilo (10 mi) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (100 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con eter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,34 (3H, s), 3,58-3,74 (2H, m), 4,58 (1 H, dd, J = 6,6, 5,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,57 (3H, brs).
F) 7-yodo-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)- carboxamida A una solución de 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,1 1 g) en tetrahidrofurano (42,0 mi) se agregó lentamente una solución de carbonato bis(triclorometilo)(647 mg) en tetrahidrofurano (6,30 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La operación (adición de tetrahidrofurano y luego evaporación) se repitió tres veces. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (21 ,0 mi), y la mezcla se agregó a una mezcla de clorhidrato de 2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (889 mg), y trietilamina (1 , 15 mi) en tetrahidrofurano (14,0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 60°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 , 17 g).
MS (API+):[M+H]+ 667, 1.
G) 7-hidroxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (100 mg), 4,4,4’,4',5,5>5,,5,-octametil-2,2,-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (79,0 mg) y acetato de potasio (60,7 mg) en N,N-d¡metilformam¡da (1 ,50 mi) se agregó (1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11 ,2 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C bajo atmósfera de argón, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (100 mg) de N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-7-((4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazín-4(1 H)-carboxamida. A una solución del producto bruto obtenido (100 mg) en tetrahidrofurano (1 ,50 mi) se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (0,300 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se agregó 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (53,0 mI). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (43,3 mg).
MS (API + ):[M + H]+ 557,2.
H) 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-hidroxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (43,3 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ,00 mi) se agregaron carbonato de potasio (10,8 mg) en yodometano (7,33 mI). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (28,6 mg).
MS (API + ):[M + H]+ 571 ,2.
I) 7-metoxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (28,6 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (0,710 mi) y agua (79,5 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ,35 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (270 mI) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (18,8 mg).
MS (API+):[M + H]+ 441 ,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,54-3,68 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,30-4,49 (2H, m), 4,98-5, 1 1 (1 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,28-7,36 (2H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,76 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,02 ( 1 H , d, J = 7,5 Hz), 10,76 (1 H, brs).
Ejemplo 64 7-metoxi-N-((1 S)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (200 mg) racemica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (78,3 mg).
MS (API + ):[M + H]+ 441 ,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,52-3,70 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,26-4,52 (2H, m), 4,97-5, 13 (1 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,77 (1 H, brs).
Ejemplo 65 7-metoxi-N-((1 R)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (200 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (60,0 mg).
MS (API + ):[M + H]+ 441 ,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,53-3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,27-4,51 (2H, m), 4,96-5, 16 (1 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 -7,54 (2H, m), 7,76 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,02 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,76 (1 H, brs).
Ejemplo 66 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (11 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 , 1 g).
MS (API + ): [M + H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la solución se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API+): [M + H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimet¡lformam¡da (160 mi) se agregó lentamente solución 1 M de hexametildisilazida de potasio/tetrahidrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API + ): [M + H]+ 406,0.
D) 3-fluoro-N-metox¡-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (20,0 g), clorhidrato N,O-dimetilhidroxilamina (10,5 g) y trietilamina (24,9 mi) en N,N-dimetilformam¡da (300 mi) se agregaron monohidrato 1 -hidroxibenzotriazol (16,4 g) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (22,9 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,38 (3H, s), 3,56 (3H, s), 7,30-7,42 (1 H, m), 7,51 -7,65 (2H, m).
E) 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida (3,52 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó lentamente solución 3M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (39,5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se vertió en solución de cloruro de amonio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,33 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,62 (3H, s), 7,68-7,80 (1 H, m), 7,86-7,96 (1 H, m), 8,04 (1 H, dd, J = 11 ,0, 2, 1 Hz).
F) 2-bromo-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (4,51 g) en ácido acetico (50 mi) se agregó lentamente una solución de bromo (1 , 12 mi) en ácido acético (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 ,5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,01 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4,99 (2H, s), 7,73-7,84 (1 H, m), 7,92-8,00 (1 H, m), 8,12 (1 H, dd, J = 11 ,0, 2,0 Hz).
G) 1 -[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanona A una solución de 2-bromo-1 -(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)etanona (6,01 g) en metanol (60 mi) se agregaron carbonato de plata(l) (7,53 g) y complejo de trifluoruro de boro eter dietílico (3, 10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y la sustancia insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregaron acetato de etilo y salmuera. El sólido precipitado se filtró, y la capa orgánica y la capa acuosa del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,57 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,36 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,70-7,81 (1 H, m), 7,83-7,92 (1 H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 10,9, 2,3 Hz).
H) Clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina A una mezcla de clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina (3,57 g) y clorhidrato de hidroxilamina (2,01 g) en etanol (50 mi) se agregó trietilamina (3,99 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (3,89 g) de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N-hidroxi-2-metoxietanamina. A una solución del producto bruto obtenido (3,89 g) en etanol (60 mi) se agregó 20% de hidróxido paladio-carbono (1 ,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mi), y solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (10 mi) se agregó a la misma. El solvente se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (2,86 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,32 (3H, s), 3,60-3,78 (2H, m), 4,53-4,66 (1 H, m), 7,46-7,55 (1 H, m), 7,62-7,84 (2H, m), 8,70 (3H, brs).
I) N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-yodo-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,00 g) en tetrahidrofurano (37,4 mi) se agregó lentamente una solución de carbonato bis(triclorometilo)(586 mg) en tetrahidrofurano (5,60 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La operación (adición de tetrahidrofurano y luego evaporación) se repitió tres veces. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (18,7 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una mezcla de clorhidrato de 1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina (858 mg), y trietilamina (1 ,04 mi) en tetrahidrofurano (12,4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 60°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,58 g). MS (API+):[M + H]+ 685,1.
J) N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-hidroxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-hidroxi-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 ,58 g), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (1 , 19 g) y acetato de potasio (935 mg) en N,N-d¡metilformamida (23, 1 mi) se agregó (1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (173 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C bajo atmósfera de argón, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (2,02 g) de N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida. A una solución del producto bruto obtenido (2,02 g) en tetrahidrofurano (29,6 mi) se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (5,91 i) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se agregó 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (1 ,04 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó agua helada. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,24 g).
MS (API+):[M + H]+ 575,2.
K) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-hidroxi-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 ,24 g) en N,N- dimetilformamida (27,7 mi) se agregaron carbonato de potasio (300 mg) en yodometano (204 mI). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (646 mg).
MS (API+):[M + H]+ 589,2.
L) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (646 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (15,8 mi) y agua (1 ,77 mI). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (30, 1 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (5,91 mi) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (402 mg).
MS (API+):[M + H]+ 459, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,29 (3H, s), 3,54-3,70 (2H, m), 3,83 (3H, s) , 4,29-4,49 (2H, m), 5,00-5,13 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,41-7,59 (2H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10.01 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,76 (1 H, brs).
Ejemplo 67-I N-((1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxamida (388 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo que tiene un tiempo de retención más corto (139 mg) en forma de cristales.
MS (API+):[M + H]+ 459, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,29 (3H, s), 3,55-3,70 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,28-4,51 (2H, m), 4,99-5, 14 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,41-7,59 (2H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10.02 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,76 (1 H, brs).
Ejemplo 67-II N-((1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (5-bromopirid¡n-3-il)carbamato de etilo A una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (35,4 g) y piridina (19,8 mi) en tetrahidrofurano (600 mi) se agregó lentamente cloroformiato de etilo (23,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico (400 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min., y el sólido obtenido se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (29,0 g) MS (API+):[M+H]+ 245, 1.
B) (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo A una solución de (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo (19,0 g) en ácido sulfúrico con. (37,2 mi) se agregó lentamente ácido nítrico humeante (26,1 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo, el pH de la mezcla se ajustó hasta 9 con 28% de amoníaco acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo/hexano, la mezcla se agitó durante 15 min. , y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con hexano para dar el compuesto del título (13,9 g).
MS (API+):[M+H]+ 290, 1.
C) 5-metoxi-2-n¡tropiridin-3-amina A una solución de (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo (31 ,1 g) en metanol (900 mi) se agregó solución de metóxido de sodio/metanol al 28% (83,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 150 mi a presión reducida. Al residuo se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 100 mi bajo presión reducida. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (16,6 g).
MS (API+):[M + H]+ 170,2.
D) 2-cloro-N-(5-metoxi-2-nitropiridin-3-il)acetamida A una solución de 5-metoxi-2-nitropirid¡n-3-amina (24,7 g) en N,N-dimetilformamida (740 mi) se agregó lentamente cloruro de cloroacetilo (23,2 mi) en solución de tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico/hexano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (34,1 g). MS (API+):[M + H]+ 246,0.
E) N-(2-amino-5-metoxipiridin-3-il)-2-cloroacetamida Una mezcla de 2-cloro-N-(5-metoxi-2-nitropirídin-3-il)acetamida (34,1 g), cloruro de amonio (44,6 g), acero (27, 1 g), etanol (823 mi) y agua (206 mi) se agitó a 75°C durante 40 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano (500 mi) y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (300 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. La sustancia insoluble se filtró a través de celita, y al filtrado se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico/hexano, y el sólido obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (26,3 g).
MS (API+):[M + H] + 216, 1.
F) (3-((cloroacetil)amino)-5-metoxipiridin-2-il)carbamato de bencilo A una mezcla de N-(2-amino-5-metoxipiridin-3-il)-2-cloroacetamida (2,74 g) y piridina (5, 14 mi) en tetrahidrofurano (85 mi) se agregó lentamente cloroformiato de bencilo (2,72 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con una mezcla de solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso y salmuera. La capa orgánica se lavó nuevamente con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano, acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con éter d iisopropí I ico para dar el compuesto del título (3,79 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m), 7,87 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 9,46 (1 H, s), 9,64 (1 H, s).
G) 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de bencilo A una solución de (3-((cloroacetil)amino)-5-metoxipiridin-2-il)carbamato de bencilo (200 mg) en N,N-dimetilformamida (11 mi) se agregó carbonato de cesio (279 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (115 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,27-7,43 (5H, m), 7,84 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,72 (1 H, s).
H) 7-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de bencilo (0,722 g) en tetrahidrofurano (46, 1 ml) se agregó 10% de paladio sobre carbono (que contiene 50% de agua, 0,049 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno. A la mezcla de reacción se agregó metanol a 50°C para disolver el sólido precipitado, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,380 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,68 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 1 ,9 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,66 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,32 (1 H, s).
I) N,2-dimetoxi-N-metilacetamida A una mezcla de clorhidrato N,O-dimetilhidroxilamina (24,7 g) y carbonato de potasio (63,7 g) en acetonitrilo (330 ml) se agregó cloruro de 2-metoxiacetilo (25,0 g) a la temperatura de 10°C o inferior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se destiló (punto de ebullición: 60°C/0,8 KPa) para dar el compuesto del título (25,8 g). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 3,20 (3H, s), 3,47 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,69 (3H, s), 4,22 (2H, s).
J) 1-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanona A una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno (25,0 g) y N,2-dimetoxi-N-metilacetam¡da (15,4 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó lentamente solución 1 ,6M de n-butillitio/hexano (72,4 mi) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (15,7 g). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 3,50 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,42 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,3, 1 ,5 Hz), 7,75-7,81 (1 H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 10,2, 1 ,9 Hz).
K) 1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N-hidroxi-2-metoxietanimina A una solución de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina (7,56 g) en etanol (250 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (4, 17 g) y trietilamina (8,36 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,88 g).
MS (API+): [M + H]+ 268,0.
L) (1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)carbamato de ter-butilo A una solución de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N-hidroxi-2-metoxietanimina (7,88 g) en etanol (200 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución de tetrahidrofurano (200 mi) del residuo se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (7,53 mi) y trietilamina (6, 17 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,25 g). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 1 ,42 (9H, brs), 3,35 (3H, s), 3,49-3,67 (2H, m), 4,78 (1 H, brs), 5,34 (1 H, brs), 7,08-7,29 (3H, m).
M) ((1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)carbamato de ter-butilo racémico (12,48 g) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 950/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (5,73 g).
MS (API+), experimental: 254,0.
N) Clorhidrato (1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina Una mezcla de ((1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (5,73 g) y solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (3,22 g). MS (API+), experimental: 254,0.
O) N-((1S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d ih idropi rid o[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxa mida A una mezcla de 7-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (2,49 g) y diisopropiletilamina (7,13 mi) en tetrahidrofurano (120 mi) se agregó lentamente cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,64 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron éter diisopropílico (200 mi) y salmuera saturada (150 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y éter diisopropílico para dar 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (4,20 g). Una mezcla de 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)- carboxilato de 4-nitrofenilo (4,20 g), diisopropiletilamina (1 1 ,9 ml) y clorhidrato (S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina (4,43 g) en N,N-dimetilformamida (130 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con una mezcla de solvente de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar un producto bruto que contiene (S)-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (5,01 g). A una solución del S)-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida obtenido (5,00 g) en etanol (200 ml) se agregó carbono activado (shirasagi) (10 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La sustancia insoluble se filtró, y se lavó con acetona. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar (S)-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (4, 17 g). A una solución del (S)-N-(1 -(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamida obtenido (4, 17 g) en acetona (35 ml) se agregó lentamente heptano (70 ml) a 52°C. La mezcla se agitó a 52°C durante 1 hora, se agregó lentamente heptano (35 ml) a 52°C, y la mezcla se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego a 5°C durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con acetona/heptano para dar el compuesto del título (3, 15 g) en forma de cristales.
MS (API+): [M + H]+ 459,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,29 (3H, s), 3,56-3,70 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,30-4,52 (2H, m), 4,95-5, 16 (1 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,57 (2H, m), 7,75 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 10,02 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,78 (1 H, brs).
Ejemplo 68 N-((1 R)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (388 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (145 mg).
MS (API+):[M+H]+ 459, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,29 (3H, s), 3,57-3,69 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,29-4,50 (2H, m), 4,97-5, 15 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,41-7,59 (2H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,76 (1 H, brs).
Ejemplo 69 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (1 1 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 , 1 g).
MS (API + ): [M + H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API+):[M + H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsil¡l)etoxi)met¡l)-3,4-dihidrop¡rido[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimetilformamida (160 mi) se agregó lentamente solución 1 de hexametildisilazida de potasio/tetrahldrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API+): [M+H]+ 406,0.
D) 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etanona A una solución de 2-bromo-1 -(4-trifluorometil)fenil)etanona (2,50 g) en metanol (50 mí) se agregaron carbonato de plata(l) (2,99 g) y complejo de trifluoruro de boro éter dietílico (1 ,42 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante toda la noche, la sustancia insoluble se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,84 g). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 3,51 (3H, s), 4,70 (2H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,9 Hz).
E) Clorhidrato de 2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina A una solución de 2-metoxi-1 -(4-trifluorometil)fenil)etanona (1 ,84 g) en etanol (100 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (1 ,17 g) y trietilamina (2,35 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto de N-hidroxi-2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanimina. A una solución del producto bruto obtenido en etanol (100 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 200 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Una solución del residuo en acetato de etilo (5 mi) se agregó a solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (1 ,81 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,26-3,41 (3H, m), 3,59-3,78 (2H, m), 4,58-4,73 (1 H, m), 7,66-7,91 (4H, m), 8,69 (3H, brs).
F) 7-yodo-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometN)fenil)propM)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,53 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se agregó lentamente una solución de carbonato bis(triclorometilo)(0,896 g) en tetrahidrofurano (8,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 5 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (10,0 ml), y la mezcla se agregó a una mezcla de clorhidrato de 2-metox¡-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (1 ,16 g), y trietilamina (1 ,58 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2, 18 g).
MS (API+): [M + H]+ 651 , 1.
G) 7-hidroxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-N-(2-metoxi-1-(4- (trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 , 19 g), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (941 mg), acetato de potasio (742 mg) en N,N-dimetilformamida (18,3 mi) se agregó (1 , 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (137 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C bajo atmósfera de argón, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (1 ,95 g) de N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-7-((4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida. A una solución del producto bruto obtenido (1 , 19 g) en tetrahidrofurano (18,3 mi) se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (3,67 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se agregó 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (642 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua helada a la mezcla, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (796 mg).
MS (API+):[M + H]+ 541 ,2.
H) 7-metoxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-hidroxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (796 mg) en N,N-dimetilformamida (18,9 mi) se agregaron carbonato de potasio (205 mg) en yodometano (139 mI). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (665 mg).
MS (API+):[M+H]+ 555,2.
I) 7-metoxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (665 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (17,3 mi) y agua (1 ,93 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N.N-dimetilformamida (32,9 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (6,46 mi) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (474 mg).
MS (API+):[ + H]+ 425, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,59-3,68 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,25-4,55 (2H, m), 5,00-5, 17 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,77 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,07 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,77 (1 H, s).
Ejemplo 70 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (444 mg) racémico se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 600/400), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (197 mg).
MS (API+):[M+H]+ 425, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,28 (3H, s), 3,61-3,68 (2H, m), 3,83 (3H, s) , 4,29-4,50 (2H, m), 5,03-5, 16 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,07 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 10,77 (1 H, brs).
Ejemplo 71 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxam¡da ópticamente activa 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(tnfluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (444 mg) racémico se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 600/400), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (189 mg).
MS (API+):[M + H]+ 425, 1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (3H, s), 3,61-3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, m), 5,04-5, 16 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,07 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 10,77 (1 H, s).
Ejemplo 72-I 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glic¡nato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato g I ici nato de metilo (10,6 g) y trietilamina (11 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 , 1 g).
MS (API+): [M + H]+ 338,0.
B) N-(5-ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo Una mezcla de N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (1 ,00 g), ácido ciclopropilborónico (0,510 g), acetato de paladio (II) (0, 100 g), triciclohexilfosfina (0,250 g) y fosfato tripotásico (1 ,89 g) en tolueno (30 mi) se agitó a 90°C durante 16 horas bajo atmósfera de argón, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0, 130 g).
MS (API+): [M+H]+ 252, 1.
C) 7-ciclopropil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una mezcla de N-(5-ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (73 mg) en una mezcla de solvente de etanol (10 mi) y tetrahidrofurano (2 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (64 mg) se disolvió en etanol (8 mi), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (39,9 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 190, 1.
D) 5-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina Una mezcla de 5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (2,27 g), ácido ciclopropilborónico (1 ,79 g), acetato de paladio (II) (0,117 g), triciclohexilfosfina (0,292 g), fosfato tripotásico (5,53 g), tolueno (30 mi), 1 ,2-dlmetoxietano (10 mi) y agua (10 mi) se agitó durante toda la noche a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno, y la sustancia insoluble se filtró usando celita. El Filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,04 g).
MS (API + ): [M + H]+ 180,2.
E) 7-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 5-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina (6,89 g) en etanol (300 mi) se agregó 10% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 ,64 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (150 mi), se agregó solución 9M de ácido glioxílico acuoso (6,41 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,52 g).
F) 7-ciclopropil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 7-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (4,52 g) en etanol (150 mi) se agregó borohidruro de sodio (1 ,83 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 32°C durante 1 hora, y se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (3,45 g).
MS (API+): [M + H]+ 190,2.
G) 7-ciclopropil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 7-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (40,0 mg) en metanol (30 mi) se agregó 20% de paladio hidróxido-carbono (15,0 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (30,0 mg).
MS (API+): [M + H]+ 190,2.
H) 7-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una solución de 7-ciclopropil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (35,0 mg) en una mezcla de solvente de N,N-dimetilacetamida (1 ,5 mi) y piridina (0,3 mi) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (44,7 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con 1 M de ácido clorhídrico, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (24,0 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 355, 1.
I) 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (19,0 g) y carbonato de amonio (25,9 g) en un mezcla de solvente de etanol (1 14 mi) y agua (45,6 mi) se agregó lentamente una solución acuosa (71 ,1 mi) de cianuro de potasio (8, 14 g) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El pH del residuo se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico conc. a 0°C, y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua. A una solución acuosa (100 mi) de hidróxido de potasio (23,6 g) se agregó el sólido obtenido mediante la operación arriba mencionada a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico conc. El sólido resultante se filtró, y se lavó con agua para dar un producto bruto (13,3 g) de ácido 2-amino-2-(4-trifluorometoxi)fenil)acetico. A una solución del producto bruto obtenido (13,3 g) en tetrahidrofurano (1 13 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (19,7 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (85 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente , y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (11 ,3 g) de ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acético. A una solución del producto bruto obtenido (1 1 ,3 g) en N,N-dimet¡lformamida (84 mi) se agregaron yoduro de metilo (2,53 mi) y carbonato de potasio (5,59 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,20 g). MS (API-): [M-H]- 348,1.
J) (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (5,00 g) en tetrahidrofurano (71 ,6 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (57,3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,99 g).
MS (API-): [M-H] 348,2.
K) Clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol A (2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (2,50 g) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (71 ,6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó eter diisopropílico, y los cristales resultantes se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2,01 g).
MS (API+), experimental: 250, 1.
L) 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (84 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 mi) se agregaron clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol (88 mg) y trietilamina (0,099 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (52 mg).
MS (API+): [M + H]+ 465,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ó 0,61 -0,71 (2H, m), 0,94-1 ,05 (5H, m), 1 ,17 (3H, s), 1 ,91 -2,04 (1 H, m), 4,25-4,46 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,76 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,50 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,67 (1 H, brs).
Ejemplo 72-II 7-ciclopropM-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo- 2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitrop¡ridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (11 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 ,1 g).
MS (API+): [M+H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API+): [M + H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimetilformamida (160 mi) se agregó lentamente solución 1 M de hexametildisilazida de potasio/tetrahidrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API+): [M + H]+ 406,0.
D) 2-((ter-butoxícarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una mezcla de 4-trifluorometoxibenzaldehído (19,0 g) y carbonato de amonio (25,9 g) en un mezcla de solvente de etanol (114 mi) y agua (45,6 mi) se agregó lentamente una solución acuosa (71 ,1 mi) de cianuro de potasio (8,14 g) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El pH del residuo se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico conc. a 0°C, y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua. A una solución acuosa (100 mi) de hidróxido de potasio (23,6 g) se agregó el sólido obtenido mediante la operación arriba mencionada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico conc. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar un producto bruto (13,3 g) de ácido 2-amino-2-(4-trifluorometoxi)fenil)acetico. A una solución del producto bruto obtenido (13,3 g) en tetrahidrofurano (1 13 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (19,7 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (85 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente , y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (11 ,3 g) de ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acético. A una solución del producto bruto obtenido (1 1 ,3 g) en N,N-dimetilformamida (84 mi) se agregaron yoduro de metilo (2,53 mi) y carbonato de potasio (5,59 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,20 g). MS (API-): [M-H]- 348,1.
E) (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)feníl)prop¡l)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (5,00 g) en tetrahidrofurano (71 ,6 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (57,3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,99 g).
MS (API-): [M-H] 348,2.
F) Clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol A (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (2,50 g) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (71 ,6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico, y los cristales resultantes se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2,01 g).
MS (API+), experimental: 250, 1.
G) N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,40 g) en tetrahidrofurano (120 mi) se agregó lentamente una solución de carbonato bis(triclorometilo)(1 ,99 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La operación (adición de tetrahidrofurano y luego evaporación) se repitió tres veces. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (120 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una mezcla de clorhidrato clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol (2,64 g), y trietilamina (3,51 mi) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5,32 g).
MS (API+): [M+H]+ 681 , 1.
H) 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(tr¡metilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (5,32 g), ácido ciclopropilborónico (1 ,34 g), acetato de paladio(ll) (0, 176 g), triciclohexilfosfina (0,438 g) y fosfato tripotásico (4,98 g) en una mezcla de solvente de tolueno (150 mi) y agua (6,01 mi) se agitó bajo atmósfera de argón a 80°C durante 3 horas, a 100°C durante 3 horas, a temperatura ambiente durante 3 días, y a 100°C durante 2,5 horas, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, las capas acuosas se combinaron, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,80 g). MS (API + ): [M + H]+ 595,3.
I) 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2- oxo-2, 3-d i h idropi rid o[2, 3-b] p¡ razi n-4( 1 H)-carboxa mida A 7-clclopropil-N-(2-hldroxi-2-metM-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (3,80 g) se agregaron lentamente ácido trifluoroacético (120 mi) y agua (14 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (220 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (18,3 mi) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2,65 g).
MS (API + ):[M + H]+ 465,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,60-0,71 (2H, m), 0,94-1 ,04 (5H, m), 1 ,18 (3H, s), 1 ,90-2,05 (1 H, m), 4,25-4,47 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,78 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 7,88 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,51 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 10,68 (1 H, brs).
Ejemplo 73 7-ciclopropil-N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (2,65 g) racémico se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 850/150), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (1 ,01 g).
MS (API+):[M + H]+ 465, 1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,62-0,71 (2H, m), 0,95-1 ,05 (5H, m), 1 , 17 (3H, s), 1 ,91 -2,04 (1 H, m), 4,25-4,47 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,77 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,50 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,67 (1 H, s).
Ejemplo 74 7-ciclopropil-N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (2,65 g) racémico se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 850/150), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (0,792 g).
MS (API+):[M+H]+ 465, 1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,62-0,71 (2H, m), 0,94-1 ,05 (5H, m), 1 , 17 (3H, s), 1 ,91 -2,05 (1 H, m), 4,25-4,46 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,77 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,50 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,67 (1 H, s).
Ejemplo 75-I 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida.
A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (11 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 ,1 g).
MS (API+): [M+H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la solución se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API + ): [M + H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimetilformamida (160 mi) se agregó lentamente solución 1 M de hexametildisilazida de potasio/tetrahidrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insoluble se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API + ): [M + H]+ 406,0.
D) 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometox¡)benzamida A una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (20 g), clorhidrato N,O-dimetilhidroxilamina (10,5 g) y trietilamina (24,9 mi) en N,N-dimetilformamida (300 mi) se agregaron monohidrato 1 -hidroxibenzotriazol (16,4 g) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego a 50°C durante 1 ,5 hora. A la mezcla de reacción se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó tolueno al residuo porque el residuo contenía una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (22,0 g).
MS (API+): [M+H]+ 268, 1.
E) 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído A una solución de 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida (10,0 g) en tetrahidrofurano (101 mi) se agregó solución 1 ,5M de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno(27,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó sucesivamente solución de cloruro de amonio acuoso saturado y ácido clorhídrico 6M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,55 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,71-7,97 (2H, m), 7,97-8, 10 (1 H, m), 10,02 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz).
F) ácido 2-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetico A una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (3,50 g) y carbonato de amonio (4,36 g) en un mezcla de solvente de etanol (21 mi) y agua (8 mi) se agregó lentamente una solución acuosa (13 mi) de cianuro de potasio (1 ,37 g) a 50°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El pH del residuo se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico conc. a 0°C, y la mezcla se dejó en el congelador durante toda la noche. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua. A una solución acuosa (100 mi) de hidróxido de potasio (3,96 g) se agregó el sólido obtenido a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante 60 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico conc. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (937 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4,34 (1 H, s), 7,22-7,42 (1 H, m), 7,45-7,66 (2H, m).
G) ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4- (trif luorometoxi)fen i I )acético A una solución de ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acético (937 mg) en tetrahidrofurano (7,40 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (1 ,29 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (5,55 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, y se vertió en agua, y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (750 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,39 (9H, s), 5,02-5,35 (1 H, m), 7, 15-7,64 (3H, m), 7,64-7,85 (1 H, m).
H) 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una solución de ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acético (750 mg) en N,N-dimetilformamida (5,5 mi) se agregaron yoduro de metilo (0, 159 mi) y carbonato de potasio (352 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (630 mg).
MS (API-): [M-H]- 366,1.
I) (1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (630 mg) en tetrahidrofurano (9 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (6,86 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (540 mg).
MS (API-): [M-H]- 366,2.
J) Clorhidrato de 1 -amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol A (1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo (540 mg) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto (510 mg).
MS (API+), experimental: 268,1.
K) N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-yodo-2-oxo-l -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (586 mg) en tetrahidrofurano (28 i) se agregó carbonato bis(triclorometilo)(343 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La operación (adición de tetrahidrofurano y luego evaporación) se repitió tres veces. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (14 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una solución de clorhidrato de 1-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol (439 mg), y trietilamina (0,604 mi) en tetrahidrofurano (9 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas, se agregó acetato de etilo a la mezcla, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (590 mg).
MS (API+): [M + H]+ 699, 1.
L) 7-cicloprop¡l-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidrox¡-2-metilpropil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A una mezcla de N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidrox¡-2-metilpropil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (590 mg), ácido ciclopropilborónico (145 mg) y fosfato tripotásico (628 mg) en una mezcla de solvente de tolueno (16,2 mi) y agua (0,648 mi) se agregaron acetato de paladio(ll) (37,9 mg) y triciclohexilfosfina (95 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 100°C bajo atmósfera de argón, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (160 mg).
MS (API+): [M + H]+ 613,2.
M) 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida A 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (160 mg) se agregaron lentamente ácido trifluoroacetico (4 mi) y agua (0,4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (0,5 mi) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (27,0 mg) y el compuesto del título (100 mg) que contiene una impureza.
MS (API+): [M+H]+ 483,2. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,62-0,70 (2H, m), 0,94-1 ,04 (5H, m), 1 ,19 (3H, s), 1 ,91 -2,04 (1 H, m), 4,25-4,47 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,85 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,22-7,30 (1 H, m), 7,35-7,43 (1 H, m), 7,43-7,53 (1 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 10,49 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 10,67 (1 H, brs).
Ejemplo 75-II 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida.
A una mezcla de 7-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (1 ,06 g) y clorhidrato de 1-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol (1 ,09 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agregó trietilamina (1 ,25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (1 , 12 g).
MS (API+): [M + H]+ 483,2. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,67-0,76 (2H, m), 0,99-1 ,09 (2H, m), 1 , 16 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 1 ,62 (1 H, s), 1 ,83-1 ,96 (1 H, m), 4,52-4,72 (2H, m), 4,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,13-7,34 (3H, m), 7,88 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 8,57 (1 H, s), 10,81 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 76-I 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida (100 mg) que contiene una impureza, el cual se obtuvo en la etapa M del ejemplo 75, se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua (10 mM, que contiene NH4HCO3)/acetonitrilo), y la fracción obtenida se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se resolvió ópticamente por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 850/150) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (24 mg).
MS (API+): [M + H]+ 483,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,62-0,70 (2H, m), 0,94-1,04 (5H, m), 1,19 (3H, s), 1,91-2,03 (1H, m), 4,25-4,46 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,86 (1 H, s), 6,94 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,35-7,42 (1 H, m), 7,43-7,54 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,68 (1 H, brs).
Ejemplo 76-II 7-cicloprop¡l-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1H)-carboxamida (1,25 g) se resolvió ópticamente por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 850/150), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (474 mg).
MS (API+): [M + H]+ 483,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,67-0,76 (2H, m), 0,99-1,09 (2H, m), 1,16 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,64 (1H, s), 1,84-1,95 (1H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 4,86 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,13-7,32 (6H, m), 7,88 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,81 (1H, brs), 10,82 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 77 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-h¡drox¡-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-d¡hidropirido[2,3-b]piraz¡na-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida (100 mg) que contiene una impureza, el cual se obtuvo en la etapa M del ejemplo 75, se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1% de TFA)), y se resolvió ópticamente por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 850/150) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (29 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 483,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,62-0,70 (2H, m), 0,95-1 ,04 (5H, m), 1 ,19 (3H, s), 1 ,92-2,03 (1 H, m), 4,26-4,46 (2H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,86 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,22-7,29 (1 H, m), 7,35-7,42 (1 H, m), 7,43-7,53 (1 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,49 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,68 (1 H, s).
Ejemplo 78 2-oxo-N-(1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) (1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de (1-(4-hidroxifenil)propil)carbamato de ter-butilo (302 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (418 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de potasio (498 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (362 mg).
MS (API-): [M-H]- 332,1.
B) 2-oxo-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Se obtuvo clorhidrato de 1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)propilamina a partir de (1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa E del ejemplo 18. El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 53. MS (API+): [M + H]* 409, 1.
Ejemplo 79 N-(2-(metilsulfinil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(2-(metilsulfanil)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en el ejemplo 60.
MS (API+): [M + H]+ 443, 1.
Ejemplo 80 2-oxo-N-(1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -tritil-1 H-imidazol-4-carbaldehído Una mezcla de 1 H-imidazol-4-carbaldehído (3,00 g), trietilamina (7,00 g) y N,N-d¡metilformam¡da (40 mi) se enfrió hasta 0°C, se agregó cloruro de tritilo (10,5 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se agregó agua a la mezcla, y el sólido se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y eter dietílico para dar el compuesto del título (10,0 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7, 11 -7, 14 (6H, m), 7,40-7,48 (9H, m), 7,67 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 1 ,2 Hz), 9,23 (1 H, s).
B) 1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)propan-1-ol A una solución de 1 -tritil-1 H-imidazol-4-carbaldehído (1 ,00 g) y tetrahidrofurano (100 mi) se agregó lentamente solución 2,96M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (1 ,50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hora, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,00 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0,78 (3H, t, J=7,6 Hz), 1 ,54-1 ,59 (1 H, m), 1 ,68-1 ,72 (1 H, m), 4,36 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 4,81 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,65 (1 H, s), 7,02-7,12 (6H, m), 7,26 (1 H, d, J = 1 ,2 Hz), 7,35-7,43 (9H, m).
C) 1 -( 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)propan-1 -ona Una mezcla de 1 -(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)propan-1-ol (1 ,00 g), dióxido de manganeso (2,36 g) y dioxano (20 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,00 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7, 10-7,15 (6H, m), 7,35-7,80 (10H, m), 7,54 (1 H, d, J = 1 ,2 Hz).
D) 2-oxo-N-(1 -(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de 1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)propan-1 -ol (1 ,00 g) y solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (40 mi), e agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó N,N-dimetilformamida (10 mi), carbonato de potasio (829 mg) y se agregó 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (950 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 1-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H- ¡midazol-4-il)propan-1-ona que contiene una impureza. Al residuo obtenido se agregaron clorhidrato hidroxilamina (202 mg), trietilamina (294 mg) y etanol (20 mi), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron metanol (50 mi) y níquel Rancy (1 ,00 g), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno (50 psi). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregaron 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (491 mg), trietilamina (303 mg) y N,N-dimetilformamida (20 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1 % de TFA), y el sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (76 mg).
MS (API+): [M+H]+ 383, 1.
Ejemplo 81 2-oxo-N-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -tritil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxllato de metilo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 80. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 3,84 (3H, s), 7,02-7, 12 (6H, m), 7,30-7,42 (9H, m), 8,39 (1 H, s).
B) 1 -(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-il) propan- 1-ona Una mezcla de solución 3,0M de bromuro de etilmagnesio /tetrahidrofurano (13,2 mi) y trietilamina (11 ,0 g) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta -20°C, se agregó una solución de 1 -tritil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (7,30 g) en tetrahidrofurano (150 mi), y la mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,8 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,04 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,02-7,10 (6H, m), 7,35-7,43 (9H, m), 8,36 (1 H, s).
C) 2-oxo-N-(1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1 , 2 ,4-tri azol-3-i I ) propi l)-2 , 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -( 1 -(2 , 2 , 2-trif I uoroeti I)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)propan-1 -ona de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 80.
MS (API+): [M + H]+ 384, 1.
Ejemplo 82 N-(1 -(4-isopropoxifenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (1 -(4-¡sopropoxifenil)propil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de (1 -(4-hidroxifenil)prop¡l)carbamato de ter-butilo (628 mg), 2-yodopropano (0,324 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregó carbonato de potasio (518 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (309 mg). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1 ,41 (9H, s), 1 ,66-1 ,83 (2H, m), 4,35-4,61 (2H, m), 4,73 (1 H, brs), 6,80-6,87 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m).
B) N-(1-(4-isopropoxifenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A (1 -(4-isopropoxifenil)propil)carbamato de ter-butilo (305 mg) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. EL solvente se evaporó a presión reducida para dar clorhidrato de 1-(4-isopropoxifenil)propan-1-amina. A una mezcla de 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (297 mg) y clorhidrato de 1 -(4-isopropoxifenil)propan-1 -amina en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó trietilamina (0,395 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (178 mg).
MS (API-): [M-H]- 367,2.
Ejemplo 83 N-(1 -(4-clorofenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -(4-clorofen¡l)propan-1 -amina A una solución de 1-(4-clorofenil)propan-1-ona (1 ,69 g) en etanol (60 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (1 ,39 g) y trietilamina (2,79 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1 -(4-clorofenil)-N-hidroxipropan-1-imina. A una solución de 1-(4-clorofenil)-N-hidroxipropan-1-imina en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó solución 1 , 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (27,3 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó a ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (520 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,58-1 ,74 (2H, m), 3,80 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,21 -7,40 (4H, m).
B) N-(1 -(4-clorofenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (300 mg) y 1-(4-clorofenil)propan-1 -amina en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó trietilamina (0,279 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (205 mg).
MS (API+): [M + H]+ 345, 1.
Ejemplo 84 2-oxo-N-(1 -(2-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de ácido 2-(trifluorometoxi)benzoico (5,00 g), clorhidrato N,O-dimetilhidroxilamina (2,63 g) y trietilamina (7,36 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregaron monohidrato 1-hidroxibenzotriazol (4,94 g) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,63 g). La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 16 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,21 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3,36 (3H, s), 3,45 (3H, s), 7,27-7,37 (2H, m), 7,39-7,50 (2H, m).
B) N-hidroxi-1 -(2-(trifluorometoxi)fen i I) propan- 1 -imina El compuesto del título se obtuvo a partir de N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida de la misma manera que en las etapas C-D del ejemplo 2. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,05 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,27-7,35 (2H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 8,28 (1 H, s).
C) Clorhidrato de 1-(2-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina A una solución de N-hidroxi-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -imina (2,31 g) en metanol (100 mi) se agregó níquel Rancy (1 ,00 g). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi), la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de solvente de acetato de etilo (70 mi) y metanol, se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (140 mi). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con metil eter de ter-butilo para dar el compuesto del título (1 ,36 g).
MS (API + ): [M + H]+ 219,9.
D) 2-oxo-N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(2-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API + ): [M + H]+ 395, 1.
Ejemplo 85 N-(1 -(4-metilfenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 4-(difluorometil)benzoato de metilo A una solución de 4-formilbenzoato de metilo (821 mg) en tolueno (25 mi) se agregó N,N-dietilaminosulfuro trifluoruro (1 ,98 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (619 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 3,95 (3H, s), 6,46-6,92 (1 H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8, 13 (2H, d, J = 8,7 Hz).
B) 4-(difluorometil)-N-metoxi-N-metilbenzamida A una solución de 4-(difluorometil)benzoato de metilo (615 mg) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (15 mi) y metanol (5 mi) se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (3,0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (387 mg), trietilamina (0,921 mi), monohidrato 1 -hidroxibenzotriazol 607 mg) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (760 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (540 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,38 (3H, s), 3,54 (3H, s), 6,47-6,89 (1 H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,7 Hz).
C) 1 -(4-(difluorometoxi)fenil)propan-1-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(difluorometil)-N-metoxi-N-metilbenzamida de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 2. 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d 1 ,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,48-6,90 (1 H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,7 Hz).
D) 1 -(4-metilfen i I) propan- 1 -amina A una solución de 1 -(4-difluorometil)fenil)propan-1 -ona (360 mg) en etanol (10 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (272 mg) y trietilamina (0,545 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron etanol (20 mi) y 20% de hidróxido paladio-carbono (40 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (280 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,72 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,66-1 ,94 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,73 (1 H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,08-7,23 (4H, m), 8,26 (2H, brs).
E) N-(1 -(4-metilfenil-2-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-metilfenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 83.
MS (API+): [M + H]+ 325,2.
Ejemplo 86 2-oxo-N-(1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il) propi l)-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla de ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (4,00 g) y solución 4M de cloruro de hidrógeno/metanol (150 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (5,0 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,72 (3H, s), 8,09 (2H, s), 1 1 ,62 (1 H, s).
B) 1 -triti I- 1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 H-pirazol-4- carboxilato de metilo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 80. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,79 (3H, s), 7,11 -7, 14 (6H, m), 7,31 -7,33 (9H, s) 7,93 (1 H, s), 8,04 (1 H, s).
C) N-metoxi-N-metil-1-tritil-1 H-pirazol-4-carboxamida Una mezcla de 1 -tritil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (8,00 g) e hidróxido de litio (2,70 g) en agua / tetrahidrofurano/ metanol (1 :2:2) (100 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron N,N-dimetilformamida (50 mi), clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (2,10 g), trietilamina (6,80 g) y 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosforato (16,8 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de carbonato de sodio acuoso, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,7 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,29 (3H, s), 3,63 (3H, s), 7, 13-7, 16 (6H, m), 7,31-7,33 (9H, s) 7,98 (1H, s), 8,11 (1 H, s).
D) 2-oxo-N-(1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de deN-metoxi-N-metil- 1 -tritil- 1 H-pirazol-4-carboxamida de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 2, y la etapa D del ejemplo 80.
MS (API+): [M + H] + 383, 1.
Ejemplo 87 N-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -bromo-3-metil-4-(trifluorometoxi)benceno de la misma manera que en las etapas A-B del ejemplo 30, la etapa D del ejemplo 2 y la etapas C del ejemplo 56 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 409, 1.
Ejemplo 88 N-(2-(dimetilamino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (2-amino-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo Una mezcla de 2-amino-2-(4-(trifluorometox¡)fenil)acetamida (2, 15 g), di-ter-butildicarbonato (2,41 g) y tetrahidrofurano (50 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (2,99 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,41 (9H, s), 5,24 (1H, brs), 5,67 (1H, brs), 5,83 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 5,91 (1 H, brs), 7, 16-7,24 (2H, m), 7,37-7,49 (2H, m).
B) (2-(dimetilamino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)carbamato de ter-butilo Una mezcla de solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (20 mi), (2-amino-2-oxo-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (1 ,5 g) y metanol (15 mi) se agitó a 70°C durante 2 días. A la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido (1 ,26 g). Una mezcla del sólido obtenido (400 mg), trietilamina (0, 166 mi), monohidrato 1 -hidroxibenzotriazol (219 mg), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (274 mg), clorhidrato dimetilamina (117 mg) y N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (254 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,41 (9H, s), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 5,56 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,08 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7, 14-7,23 (2H, m), 7,36-7,46 (2H, m).
C) N-(2-(dimetilamino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de (2-(dimetilamino)-2-oxo-1 -(4- (tr¡fluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (270 mg) y solución 2M de cloruro de hidrógeno/metanol (5 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron N,N-dimetilformamida (15 mi), trietilamina (226 mg) y 2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (234 mg), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y luego cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (83 mg).
MS (API+): [M + H]+ 438, 1.
Ejemplo 89 N-(2-(metilamino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en las etapas A-C del ejemplo 88.
MS (API + ): [M + H]+ 424, 1.
Ejemplo 90 N-(2-isopropoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-isopropoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 63, la etapa C del ejemplo 1 y la etapa B del ejemplo 54.
MS (API+): [M + H]+ 264, 1.
B) N-(2-isopropoxi-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-isopropoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 83.
MS (API+): [M + H]+ 439,2.
Ejemplo 91 N-(2-(ciclopentiloxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(ciclopentiloxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 63, la etapa C del ejemplo 1 y la etapa B del ejemplo 54.
MS (API+): [M+H]+ 290,2.
B) N-(2-(ciclopentiloxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(ciclopentilox¡)-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etanamina de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 83.
MS (API + ): [M + H]+ 465,2.
Ejemplo 92 N-(3-amino-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (3-amino-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de ácido 3-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-(4-trifluorometoxi)fenil)propanoico (700 mg) en N,N-dimetilformamida (25,0 mi) se agregaron sal de 1 H-benzotriazol-1-ol (335 mg) y clorhidrato (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (431 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó agua, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (740 mg).
MS (API-): [M-H]- 347,2.
B) Clorhidrato de 3-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanamida A (3-amino-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (740 mg) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (413 mg).
MS (API+), experimental: 249, 1.
C) N-(3-amino-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanamida de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 424, 1.
Ejemplo 93 N-(3-(dimetilamino)-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (3-(dimetilamino)-3-oxo-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de ácido 3-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-(4-trifluorometoxi)fenil)propanoico (600 mg) en N,N-d¡metilformamida (25 mi) se agregaron monohidrato 1 -hidroxibenzotriazol (353 mg), clorhidrato (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (437 mg), N-metilmetanamina (1 , 12 mi) y trietilamina (725 mI). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó agua, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (600 mg).
MS (API-): [M-H]- 375, 1.
B) Clorhidrato de 3-amino-N,N-dimetil-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)propanamida El compuesto del título se obtuvo a partir de (3-(dimetilamino)-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 92.
MS (API+), experimental: 277, 1.
C) N-(3-(dimetilamino)-3-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-amino-N,N-dimetil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanamida de la misma manera que en la etapa H del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M+H]+ 452,2.
Ejemplo 94 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etilamina (889 mg), y trietilamina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M+H]+ 425,2.
Ejemplo 95 3-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-((3-nitropiridin-2-il) amino)propanoato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de metilo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 19.
MS (API+): [M + H]+ 225,8.
B) 3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 2-((3-nitropiridin-2-il) amino)propanoato de metilo (18,0 g) en etanol (500 mi) se agregaron polvo de hierro (17,9 g) y ácido clorhídrico conc. (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA)), y la fracción obtenida se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó ácido clorhídrico conc. (1 mi), y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 16 horas, y el sólido se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,2 g).
MS (API + ): [M + H]+ 163,8.
C) 3-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 1.
MS (API+): [M + H]+ 409, 1.
Ejemplo 96 N-(1 -(4-(difluorometil)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dih¡drop¡r¡do[2,3-b]pirazin- 4(1 H)-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1 -(4-difluorometil)fenil)propan-1-ona de la misma manera que en las etapas A-B del ejemplo 83.
MS (API+): [M + H]+ 361 ,2.
Ejemplo 97 N-(2-ciano-1 -(4-(trifluorometox¡)fen¡l)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (3-amino-3-oxo-1 -(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propil)carbamato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 92.
MS (API-): [M-H]- 347,1.
B) (2-ciano-1-(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de (3-amino-3-oxo-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (425 mg) en tetrahidrofurano (30,0 mi) se agregó cloruro de tionilo (281 mI). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 60°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (251 mg).
MS (API-): [M-H] 329,1.
C) Clorhidrato de 3-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir de (2-ciano-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 92. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,23-3,44 (2H, m), 4,80 (1 H, dd, J = 8,3, 6,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,72-7,84 (2H, m), 9,01 (3H, brs).
D) N-(2-c¡ano-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)-2-oxo-2,3-d¡hidrop¡rido[2,3-b]pirazín-4( 1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API-*-): [M + H]+ 406,2.
Ejemplo 98 2-oxo-N-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 4(1 H)-carboxamida A) Clorhidrato de 1-[3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina El compuesto del título se obtuvo del ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 84, las etapas C-D del ejemplo 2 y la etapa C del ejemplo 84. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1 ,71 -1 ,85 (1 H, m), 1 ,92-2,05 (1 H, m), 4, 17-4,28 (1 H, m), 7,34-7,42 (1 H, m), 7,51 -7,61 (3H, m), 8,66 (3H, brs).
B) 2-oxo-N-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API + ): [M + H]+ 395,2.
Ejemplo 99 N-(1-(4-ciclopropilfenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazin- 4(1 H)-carboxamida A) 1 -(4-ciclo propilfenil) propan- 1 -ona Una mezcla de ácido 1 -(4-bromofenil)propan-1-ona (1 ,07 g), ácido ciclopropilborónico (0,558 g), (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (183 mg), fosfato tripotásico (2, 12 g) en una mezcla de solvente de 1 ,2-dimetoxietano (15 mi) y agua (5 mi) se agitó a 85°C durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (679 mg).
MS (API+): [M + H]+ 174,9.
B) N-(1 -(4-ciclopropilfenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-ciclopropilfenil)propan-1-amina de la misma manera que en las etapas A-B del ejemplo 83.
MS (API+): [M + H]+ 351 ,2.
Ejemplo 100 N-(3-metoxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1 -ol A una solución de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (12,0 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio/tetrahidrofurano (69,5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, a -78°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía cj,e columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 1 ,8 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5,02-5, 13 (2H, m), 5,26 (1 H, dt, J = 17,2, 1 ,6 Hz), 5,64 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 5,87-5,99 (1 H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 6,8, 1 ,6 Hz).
B) 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1 -ona A una solución de 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ol (9,80 g) en diclorometano (150 mi) se agregó dióxido de manganeso (IV) (39,1 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,75 g). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) d 5,97 (1 H, dd, J = 10,8, 1 ,6 Hz), 6,46 (1 H, dd, J = 17,2, 1 ,6 Hz), 7, 13 (1 H, dd, J = 17,2, 10,8 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 8,8, 0,8 Hz), 8,00 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz).
C) 3-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -ona Una mezcla de 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-en-1-ona (2,75 g), metanol (407 mg) y bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (328 mg) en diclorometano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó diclorometano, y la sustancia insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,80 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz).
D) Clorhidrato de 3-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona de la misma manera que en las etapas D-F del ejemplo 2.
MS (API + ): [M + H]+ 250,0.
E) N-(3-metox¡-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 425,2.
Ejemplo 101 2-oxo-N-(2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)eti!)-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina A una mezcla de bromuro de 4-(trifluorometoxi)fenacilo (3,00 g) y trietilamina (1 ,61 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó pirrolidina (0,902 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (3,20 g). A una solución de 2-(pirrolidin-1-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (3,20 g) en etanol (30 mi) se agregaron clorhidrato hidroxilamina (0,805 g) y trietilamina (1 , 18 g). La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar N-hidroxi-2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanimina (1 , 12 g). A una solución de N-hidroxi-2-(pirrolidin-1-il)-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etanimina (1 ,12 g) en metanol (50 mi) se agregó níquel Rancy (300 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi), la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,01 g).
MS (API+): [M + H]+ 274,9.
B) (2-(pirro I id i n- 1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de N-hidroxi-2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (1 ,01 g) en trietilamina (558 mg) en metanol (15 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1 ,20 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) y luego HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1 % de NH4HCO3)) para dar el compuesto del título (560 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,39 (9H, s), 1 ,71 -1 ,85 (4H, m), 2,41 -2,69 (5H, m), 2,73-2,86 (1 H, m), 4,51 -4,71 (1 H, m), 5,58-5,78 (1 H, m),7, 16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz).
C) Clorhidrato de 2-(pirrolidin-2-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina A (2-(pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (560 mg) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto (310 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 2,02-2, 15 (4H, m), 3,35-3,58 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,00 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz).
D) 2-oxo- N-(2-(pirrol id i n- 1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-(pi rrolid in- 1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 450,2.
Ejemplo 102 2-oxo-N-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol Una mezcla de pirrolidina (7,30 g) y sulfato de dimetilo (12,1 g) se agitó a 60°C durante 18 horas, se agregó agua, y el pH de la mezcla se ajustó hasta 8-9 con solución acuosa de carbonato de potasio saturado. La mezcla de reacción se extrajo con metil eter de ter-butilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (7,2 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 1 ,89-1 ,99 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,71 (3H, s).
B) 1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)pirrolidin-2-ona Una mezcla de 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol (5,60 g) y 2-bromo-1 -(4-trifluorometil)fenil)etanona (3,00 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agitó a 50-60°C durante 5 horas, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,32 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2,01 -2, 15 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,70 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz).
C) 1 -(2-amino-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)pirrolidin-2-ona Una mezcla de 1 -(2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)pirrolidin-2-ona (5,60 g) y clorhidrato hidroxilamina (1 , 12 g) en piridina (20 mi) se agitó a 12°C durante 16 horas, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1-(2-(hidroxiimino)-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)pirrolidin-2-ona (2,19 g). Una mezcla de 1 -(2-(hidroxiimino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)pirrolidin-2-ona (1 ,00 g) y 10% de paladio sobre carbono (seco, 100 mg) en metanol (50 mi) se agitó a 25°C durante 18 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (700 mg).
MS (API+): [M + H]+ 288,9.
D) 2-oxo-N-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 83.
MS (API+): [M+H]+ 464,2.
Ejemplo 103 3-(((2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-il)carbonil)amino)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop¡l acetato El compuesto del título se obtuvo a partir de (3-hidrox¡-1-(4-(trifluorometoxi)fen¡l)propM)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa E del ejemplo 18 y la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 453,2.
Ejemplo 104 3-oxo-N-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 3-(((2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-iljcarbonil) amino)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil acetato (115 mg) en metanol (5 mi) se agregó carbonato de potasio (45,7 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de hexano / acetato de etilo para dar el compuesto del título (89,4 mg).
MS (API+): [M + H]+ 410,8.
Ejemplo 105 N-(1 -(4-(azetidin-1 -il)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -(4-(azetidin-1 - i l ) f e n i I ) propan- 1-ona Una mezcla de 1 -(4-bromofenil)propan-1 -ona (639 mg), azetidina (0,303 mi), tr¡s(dibencilidenacetona)d¡palad¡o(0) (137 mg), 4,5-bis(d¡fenilfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (174 mg) y ter-butóxido de sodio (432 mg) en tolueno (15 mi) se agitó a 85°C durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (414 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó 1 ,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (2H, qum, J = 7,3 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,99 (4H, t, J = 7,3 Hz), 6,32-6,39 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m).
B) N-(1-(4-(azetidin-1 -il)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(azetidin-1-il)fenil)propan-1-ona de la misma manera que en las etapas D-E del ejemplo 2 y la etapa B del ejemplo 83.
MS (API-): [M-H]- 364,2.
Ejemplo 106 N-(1 R)-2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-2-metoxi-1-(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etil)-7-met¡l-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida (1 ,90 g) racémico 1 ,90 g) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC, 46 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (815 mg).
MS (API + ): [M+H]+ 425,2.
Ejemplo 107 N-((1 S)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 ,90 g) racémico 1 ,90 g) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC, 46 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 400/600) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (772 mg).
MS (API+): [M+H]+ 425, 1.
Ejemplo 108 N-(2-(difluorometoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (2-(difluorometoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de (2-hidroxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (4,00 g) en acetonitrilo (120 mi) se agregaron yoduro de cobre (I) 3,57 g) y ácido difluoro(fluorosulfonil)acético (1 ,93 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de carbonato de amonio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (673 mg).
MS (API-): [M-H]- 370,1.
B) Clorhidrato de 2-(difluorometoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (2-(difluorometoxi)-1-(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 92.
MS (API + ): [M+H]+ 272,1.
C) N-(2-(difluorometoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-(difluorometoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 447,1.
Ejemplo 109 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1-(4-trifluorometil)fenil)etanona de la misma manera que en las etapas D-E del ejemplo 63 y la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 395,1.
Ejemplo 110 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y 2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M+H]+ 409,2.
Ejemplo 111 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carbox¡lato de 4-nitrofenilo y 2-metoxi-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l)etan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [ +H]+ 429, 1.
Ejemplo 112 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo-2,3-dlhidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamlda El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y 2-metoxi-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 443, 1.
Ejemplo 113 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 37. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,67 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,96 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
B) N-(3-nitro-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de N-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (1 ,02 g) en N,N-dimetilacetamida (10 mi) se agregó 1 H-pirazol (844 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 16 hora, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (293 mg).
MS (API+): [M + H]+ 278, 1.
C) 6-(1 H-pirazol-1 -i l)-3,4-d i hidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((3-nitro-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il) amino)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 72-I.
MS (API-): [M-H]- 214,1.
D) 2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-(1 H-pirazol-1 -il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa F del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 381 , 1.
E) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-d¡hidrop¡r¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y 2-metoxi-1 -(3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil)etan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M+H]+ 495,2.
Ejemplo 114 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-yodo-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 75 y la etapa I del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 115 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxa ida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 435,2.
Ejemplo 116 N-(2-metox¡-1 -4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidrop¡rido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-¡l)-2,3-d¡hidropir¡do[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y 2-metox¡-1 -(4-(trifluoromet¡l)fenil)etan-1 -amina de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M+H]+ 477,2.
Ejemplo 117 N-((1 S)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (118 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (31 ,0 mg).
MS (API+): [M + H]+ 495,2.
Ejemplo 118 N-((1 R)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (118 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (41 ,8 mg).
MS (API+): [M+H]+ 495,1.
Ejemplo 119 7-ciclopropil-N-((1 R)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (245 mg) racemica se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (98,6 mg).
MS (API+): [M+H]+ 451 ,2.
Ejemplo 120 7-ciclopropil-N-((1 S)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (245 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (102 mg).
MS (API+): [M+H]+ 451 ,2.
Ejemplo 121 N-((1 S)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2~2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (184 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (70, 1 mg).
MS (API+): [M+H]+ 429, 1.
Ejemplo 122 N-((1 R)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (184 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (73,6 mg).
MS (API+): [M+H]+ 429, 1.
Ejemplo 123 N-((1 S)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metox¡etil)-7-met¡l-2-oxo- 2.3-d¡hidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (203 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (61 ,0 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 443,1.
Ejemplo 124 N-((1 R)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (203 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (78,8 mg).
MS (API+): [M+HG 443, 1.
Ejemplo 125 7-ciclopropil-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxl)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida.
El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-metoxi-1 -(3-fluoro-4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etan-1-am¡na de la misma manera que en la etapa L del ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 469,2.
Ejemplo 126 N-(2-(difluorometoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa.
N-(2-(difluorometoxi-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (243 mg) racémico se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IC, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 770/230) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (81 , 1 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 447, 1.
Ejemplo 127 N-(2-(difluorometoxi)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa.
N-(2-(difluorometoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (243 mg) racémico se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IC, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 770/230) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (81 ,4 mg).
MS (API+): [M+H]+ 447, 1.
Ejemplo 128 7-ciclopropil-N-((1 R)-1 -(3-fluoro-4-(tG¡fluorometox¡)fenil)-2-metox¡et¡l)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida. 7-ciclopropil-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (129 mg) racémica se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 600/400) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (58,2 mg).
MS (API+): [M + H]+ 469,2.
Ejemplo 129 7-ciclopropil-N-((1 S)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida. 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)feníl)-2-metoxietil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (129 mg) racémica se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 600/400) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (60,7 mg).
MS (API + ): [M+H]+ 469,2.
Ejemplo 130 N-((1 S)-2-metoxi-1-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)- 2.3-dih¡drop¡r¡do[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (142 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (53,5 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 477,2.
Ejemplo 131 N-((1 R)-2-metoxi-1 -4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1-il)- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (142 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALCEL OJH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 860/140) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (57,3 mg).
MS (API + ): [M+H]+ 477,2.
Ejemplo 132 N-(1-(4-bromofenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -(4-bromofenil)-N-hidroxi-2-metoxietanimina El compuesto del título se obtuvo a partir de de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 63, y la etapa D del ejemplo 2.
MS (API+): [M + H]+ 244, 1.
B) 1-(4-bromofenil)-2-metoxietanamina Una mezcla de 1 -(4-bromofenil)-N-hidroxi-2-metoxietanimina (7,5 g), solución 1 , 1 M de complejo borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (55,9 mi) y tetrahidrofurano (300 mi) se agitó a 80°C durante 2 días, solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título que contiene una impureza (8,44 g).
MS (API+): [M + H]+ 230, 1.
C) N-(1 -(4-bromofenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y 1-(4-bromofenil)-2-metoxietanamina de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 419, 1.
Ejemplo 133 N-(2-(2-metoxietoxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenN)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(trifluorometoxi)fenacilo bromuro de la misma manera que en la etapas DE del ejemplo 63, la etapa D del ejemplo 2 y la etapa B del ejemplo 15 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 469,2.
Ejemplo 134 N-(2-metoxi-1 -(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(4-bromofenil)-2-metoxietanona El compuesto del título se obtuvo a partir de de 2-bromo-1-(4-bromofeniljetanona de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 63. 1H NMR (300 MHz, CDCb) d 3,50 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,55-7,68 (2H, m), 7,75-7,87 (2H, m).
B) 2-(4-bromofenil)-2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolano Una mezcla de 1 -(4-bromofenil)-2-metoxietanona (3,00 g), monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0,249 g), etilenglicol (1 ,63 g) y tolueno (50 mi) se agitó durante toda la noche usando Dean-Stark a 140°C. La mezcla de reacción se filtró a traves de un cojín de gel de sílice (NH), y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,97 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,39 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,76-3,92 (2H, m), 4,02-4, 19 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,43-7,52 (2H, m).
C) 1-(4-(2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-1 H-pirazol Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-2-(metoximetil)-1 ,3-d¡oxolano (3,5 g), 1 H-pirazol (0,960 g), qumolin-8-ol (0,372 g), yoduro de cobre (I) (0,244 g), carbonato de potasio (3,54 g) y dimetil sulfóxido (50 mi) se agitó durante toda la noche a 140°C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de un cojín de gel de sílice NH. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,53 g).
MS (API + ): [M + H]+ 261 , 1.
D) 2-metoxi-1-(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)etanona Una mezcla de 1 -(4-(2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-1 H-pirazol (2,6 g), ácido clorhídrico 1 M (15 mi) y tetrahidrofurano (30 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2, 15 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,52 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,48-6,56 (1 H, m), 7,78 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,79-7,87 (2H, m), 8,02 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,03-8,10 (2H, m).
E) -(2-metoxi-1-(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 42-metoxi-1 -(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 2, la etapa B del ejemplo 15 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 407,2.
Ejemplo 135 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)-7-(1 -met¡l-1 H-pirazol-3-il)-2-oxo-2, 3-dih id ropi rído[2, 3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxa mida A) N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 19.
MS (API+): [M + HG 290,0.
B) 7-bromo-3,4-dihldropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona Una mezcla de N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (18,0 g) y 5% de platino-carbono (1 ,80 g) en tetrahidrofurano (414 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. El catalizador se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la solución se agitó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (9,60 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,94 (2H, d, J = 1 ,7 Hz), 6,99 (1 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 2, 1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 10,46 (1 H, s).
C) 7-bromo-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-bromo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en las etapas C-D del ejemplo 26.
MS (API+): [M + H]+ 619,2.
D) N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-oxo- 1-((2-(tri metí I sil i l)etoxi) metí l)-2,3-dihldropi rido[2,3-b]-pi razin- 4(1 H)-carboxamida A una mezcla de 7-bromo-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (100 mg) y 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-1 H-pirazol (101 mg), fosfato tripotásico (103 mg) en una mezcla de solvente de tolueno (1 ,51 mi) y agua (0, 10 mi) se agregó bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (1 1 ,4 mg) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg).
MS (API+): [M+H]+ 621 ,3.
E) N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]-pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa I del ejemplo 63.
MS (API + ): [M + H]+ 491 ,2.
Ejemplo 136 N-(2-metoxi-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etil)-7-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-bromo-N-(2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (100 mg) y 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-1 H-pirazol de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 135 y la etapa I del ejemplo 63.
MS (API + ): [M + H]+ 491 ,2.
Ejemplo 137 N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-bromo-N-(2-metoxi-1-(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsil¡l)etox¡)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazln-4(1 H)-carboxamida (100 mg) y 1 -meti I-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-1 H-pirazol de la misma manera que en la etapa D del ejemplo 135 y la etapa I del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 491 ,2.
Ejemplo 138 7-isopropox¡-N-(2-metox¡-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-yodopropano de la misma manera que en las etapas H-l del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 469, 1.
Ejemplo 139 7-(difluorometoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 7-(difluorometoxi)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de 7-hidroxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (163 mg) y cloruro de N- bencil-N,N,N-trietilamonio (20,4 mg) en tetrahidrofurano (2,00 ml) se agregó solución 8M de hidróxido de sodio acuoso (36,3 mI) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de cloro(difluoro)metano. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (80,9 mg).
MS (API+): [M + H]+ 607,2.
B) 7-(difluorometoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-(difluorometoxi)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa I del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 477,2.
Ejemplo 140 N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-oxo-6,7-dihidropteridina- 8(5H)-carboxamida A) 2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) aminoacetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1.
MS (API-): [M-H]- 245,0.
B) 7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona A una solución de 2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)aminoacetato de metilo (7,23 g) en etanol (293 mi) se adicionó 5% paladio-carbono (conteniendo 50% agua, 3,00 g) a tempertura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera d ehidrógeno, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo en etanol (293 mi) se adicionó ácido acético (8,39 mi) a tmeperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C curante 3 días, y se enfrió a temepratura ambiente, y el sólido se recolectó por filtración. El sólido obtenido fue suspendido en solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y el sólido se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto de título (3,91 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,02 (2H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,70 (1 H, brs), 8,05 (1 H, s), 10,49 (1 H, brs).
D) N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-oxo-6,7-dihidropteridina-8(5H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona de la misma manera que en las etapas F-G del ejemplo 7.
MS (API +): [M + H]+ 412,2.
Ejemplo 141 7-etoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidrop¡rido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-yodoetano de la misma manera que en las etapas H-l del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 455,2.
Ejemplo 142 7-metil-N-(oxetan-3-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (4-(trifluorometoxi)bencil)malonato de dietilo Una mezcla de 1 -(bromoetil)-4-(trifluorometoxi)benceno (10,0 g), malonato de dietilo (6,91 g), etóxido de sodio (14,7 g) y etanol (500 mi) se agitó a 80° C durante 2 días. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,46 g).
MS (API-): [M-H]- 333, 1.
B) 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)propano-1 ,3-diol A una mezcla de (4-(trifluorometoxi)bencil)malonato de dietilo (5,3 g) y tetrahidrofurano (100 mi) se agregó hidruro de litio aluminio (2,41 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se agregó ácido clorhídrico 1 M a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo (4,32 g). La misma reacción se repitió. El residuo obtenido (total 5,3 g) se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,9 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,89-2, 12 (1 H, m), 2,34 (2H, brs), 2,65 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,60-3,72 (2H, m), 3,75-3,87 (2H, m), 7,08-7, 17 (2H, m), 7, 17-7,24 (2H, m).
C) 3-(4-(trifluorometoxi)bencil)oxetano A una mezcla de 2-(4-(trifluorometoxi)bencil)propano-1 ,3-diol (2,37 g) y tetrahidrofurano (100 mi) se agregó solución 1 ,6M de n-butillitio/hexano (6,51 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (1 ,99 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó solución 1 ,6M de n-butililitio/hexano (7, 10 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,950 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,15-3,43 (1 H, m), 4,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,80 (2H, dd, J = 7,5, 6,0 Hz), 7, 13 (4H, s).
D) 3-(bromo(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)oxetano Una mezcla de 3-(4-(trifluorometoxi)bencil)oxetano (950 mg), N-bromosuccinimida (947 mg), 2,2'-azobis(2-metilpropinitrilo) (67,2 mg) y benzotrifluoruro (20 mi) se agitó durante toda la noche a 80°C. A la mezcla de reacción se agregó hexano, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (406 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 3,68-3,87 (1 H, m), 4, 17 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,54-4,66 (2H, m), 4,92 (1 H, dd, J = 7,4, 6,6 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 11 ,1 Hz), 7, 14-7,24 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m).
E) 3-(azido(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)oxetano Una mezcla de 3-(bromo(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)oxetano (230 mg), azida de sodio (80 mg), agua (3 mi) y acetona (12 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (260 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3, 18-3,41 (1 H, m), 4,33 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,54-4,71 (2H, m), 4,80-4,89 (2H, m), 7,21 -7,27 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m).
F) 7-metil-N-(oxetan-3-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de 3-(azido(4-(trifluorometoxi)fenill)metil)oxetano (260 mg), 5% de carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 30 mg) y tetrahidrofurano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno. Luego, a la mezcla de reacción se agregó metanol (5 mi), la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (209 mg). El compuesto del título se obtuvo a partir de oxetan-3-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina obtenido de la misma manera que en la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 437, 1.
Ejemplo 143 N-(1-(3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fen¡l)-2-metoxiet¡l)-7-met¡l-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-bromo-1 -(4-bromo-3-fluorofenil)etanona A una soluicón de 1 -(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (2,8 g) (obtenido a partir de 4-bromo-3-fluorobenzonitrilo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 30) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (4,35 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,58 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4,33-4,42 (3H, m), 7,59-7,77 (1 H, m), 7,64-7,73 (1 H, m).
B) N-(1-(3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)-2-metoxietill)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1 -(4-bromo-3-fluorofenil)etanona de la misma manera que en las etapas A-D del ejemplo 134, la etapa D del ejemplo 2, la etapa B del ejemplo 15 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 425,2.
Ejemplo 144 N-(2-metoxi-1-(5-(1 H-pirazol-1 -¡l)piridin-2-¡l)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 5bromopicolina bromuro de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 31 , las etapas D-F del ejemplo 66, las etapas A-D del ejemplo 134, la etapa D del ejemplo 2, la etapa B del ejemplo 15 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 408,2.
Ejemplo 145 N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metM-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (30, 1 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 800/200) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (10,0 mg).
MS (API+): [M + H]+ 425,2.
Ejemplo 146 N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluoromethoxi) fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil) etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (30, 1 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IC, 50 mmlD*500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 800/200) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (9,4 mg).
MS (API+): [M + H]+ 425,2.
Ejemplo 147 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -4-( 1 H-1 pirrol-1-il)fenil)propan-1 -ona A una mezcla de 1 H-pirrol (1 ,38 g), 1 -(4-bromofenil)propan-1 -ona (3,66 g), trans-N,N'-bismetil-1 ,2-ciclohexano (489 mg) y fosfato tripotásico (7,66 g) en tolueno (20 mL) se agregó yoduro de cobre(l) (164 mg). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó agua a la misma. La sustancia insoluble se filtró, y la capa organic y la capa acuosa del filtrado se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,32 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 , 10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,28-6,37 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 7,68 (1 H, s).
B) 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)propan-1 -ona de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 1 , la etapa B del ejemplo 54 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 390,2.
Ejemplo 148 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)propan-1 -ona de la misma manera que en la etapas C del ejemplo 1 , la etapa B del ejemplo 54 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 394,3.
Ejemplo 149 7-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etM)-2-oxo-2, 3-d ih idropi rido[2, 3-b] p¡ razi n-4( 1 H)-carboxa mida A) 4-((2-metoxi-1 -(4-trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsi li Ijettoxi) metil)- 1 ,2,3, 4-tetrah idropi rido[2, 3-b] pi razi n-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 7-bromo-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida (537 mg) y Complejo de 1 , 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropalladio(ll) diclorometano (70.8 mg), trietilamina (0.242 ml_) y metanol (1.5 mL) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 80°C durante 3 hr bajo atmósfera de monóxido de carbono (5 atm). La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (403 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 599,3.
C) 4-((2-metoxi-1 -(4-trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-((2-metoxi-1 -(4- trifluoromethoxy)fenil)etil)carbamoil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-carboxilato de metilo in de la misma manera que en la etapa I del ejemplo 63.
MS (API+): [M+H]+ 469, 1.
D) (7-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4( 1 H)-carboxamida A una solución de 4-((2-methoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-carboxilato de metilo (40 mg) en tetrahidrofurano (0,85 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (0,43 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas bajo atmósfera de argón, y se agregó solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/ tetrahidrofurano (0,85 mi) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min., se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (27 mg).
MS (API+): [M + H]+ 469,2.
Ejemplo 150 7-(azetidin-1 -il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 7-(azetidin-1 -il)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de 7-bromo-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamidi (300 mg), azetidina (32,6 pL), y carbonato de cesio (249 mg) en tolueno (4,84 mi) se agregaron (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diyl)bis(difenilfosfina) (28,0 mg) y tris(dibencilidenoacetona)dipalladio(0) (29,6 mg), la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 110°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (19,3 mg).
MS (API+): [M + H]+ 596,3.
B) 7-(azetidin-1-il)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi) fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-(azetidin-1-il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi) fenil)etil)-2-oxo-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa I del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 466,2.
Ejemplo 151 N-(1-(imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxílico o de la misma manera que en la etapas A del ejemplo 31 , la etapa B del ejemplo 30 y la etapa D del ejemplo 2, la etapa B del ejemplo 132 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 365,2.
Ejemplo 152 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropanoamina A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benzonitrilo (2,02 g) y titán io(IV) tetraisopropóxido (3,48 mi) en eter dietílico (50 mi) se agregó lentamente solución 3M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (7,91 mi) durante 50 min a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se agregó complejo de trifluoruro borónico éter dietílico (3,01 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, se agregaron ácido clorhídrico 1 M y éter dietílico. A continuación, se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,51 g).
MS (API+): [M + H]+ 218, 1.
B) 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)cicloprop¡l)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(trifluorometoxl)fenil)c¡clopropanoamina de la misma manera que en la etapa G de Ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 407, 1.
Ejemplo 153 7-fluoro-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de clorhidrato glicinato de metil (1 ,39 g) y 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (2,00 g) en etanol (35,9 mi) se agregó trietilamina (3,79 mi). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (93,0 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 230, 1.
B) 7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N -(5-f luoro-3-h itropirid i h-2-i l)glicinato de metilo (90,0 mg) en tetrahidrofurano (6,66 mi) se agregó 5% platino-carbono (10,0 mg . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5,00 mi), y la mezcla se agitó a 87°C durante 1 hr. A la mezcla de reacción se agregó solución 2M de cloruro de hidrógeno/metanol (1 ,00 mi), la mezcla se agitó durante toda la noche a 87°C, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (39, 1 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 168, 1.
C) 7-fluoro-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de 7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (39,1 mg) y trietilamina (99,0 pL) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (2,00 mi) y N,N-dimetilacetamida (2,00 mi) se agregó una solución de bis(triclorometil)carbonato (69,4 mg) en tetrahidrofurano (1 ,00 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr, una mezcla de trietilamina (165 pL) y clorhidrato de 2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (318 mg) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (1 ,00 mi) y N,N-dimetilacetamida (2,00 mi) se agregó a la misma a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (10,1 mg).
MS (API+): [M + H]+ 429, 1.
Ejemplo 154 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-bromo-1-(4-yodofenil)etanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(4-metilfenil)propan-1-amina de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 66. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4,91 (2H, s), 7,72-7,80 (2H, m), 7,91 -8,00 (2H, m).
B) 1 -(4-yodofenil)-2-metoxietanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1 -(4-yodofenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 63. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,35 (3H, s), 4,75 (2H, s), 7,63-7,73 (2H, m), 7,88-8,00 (2H, m).
C) 1-(4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 H-pirrol y 1 -(4-yodofenil)-2-metoxietanona de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 147. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,37 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,29-6,41 (2H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,71 -7,82 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m).
D) N-(2-metoxi-1-(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(4-(1 H-pirrol-1-¡l)fenil)-2-metoxíetanona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa B de Ejemplo 54 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 406,2.
Ejemplo 155 7-cloro-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-d¡hidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de metil N-(5-bromo-3-nitropirid¡n-2-il)glic¡nato (400 mg) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (13,8 mi) se agregó cloruro de cobre(l) (410 mg). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 2,5 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó agua a la misma. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se cristalizó a partir de eter diisopropílico para dar el compuesto del título (181 mg).
MS (API+): [M+H]+ 246,0.
B) 7-cloro-3,4-dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo(181 mg) en tetrahidrofurano (12,5 mi) se agregó 5% platino-carbono (20,0 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10,0 mi), y la solución se agitó durante toda la noche a 87°C. A la mezcla de reacción se agregó solución 2M de cloruro de hidrógeno/metanol (1 ,00 mi), y la mezcla se agitó a 87°C durante 10 min, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (132 mg).
MS (API+): [M+H]+ 184,0.
C) 7-cloro-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)etil)-2-oxo-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-cloro-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 153.
MS (API+): [M + H]+ 445, 1.
Ejemplo 156 N-(2-metoxi-1 -(4-(pirrolidin-1-il)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietanona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa E de Ejemplo 2 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 410,3.
Ejemplo 157 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietanona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa E de Ejemplo 2 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API +): [M+H]+ 392,2.
Ejemplo 158 N-(2-metoxi-1-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)-2-metoxietanona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa B de Ejemplo 54 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 396,2.
Ejemplo 159 N-(1 -(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)propan-1 -ol A una solución de 2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-carbaldehído (2,35 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó lentamente solución 3M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (6,30 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, solución de cloruro de amonio saturado se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,36 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,51 -1 ,67 (2H, m), 4,42-4,53 (1 H, m), 5,27 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7, 10-7, 18 (1 H, m), 7,27-7,36 (2H, m).
B) 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)propan-1-ona A una solución de 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)propan-1 -ol (2,36 g) en tolueno (50 mi) se agregó dióxido de manganeso (2,36 g).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,492 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1 H, dd, J = 8,5, 1 ,7 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 1 ,7 Hz).
C) N-(1 -(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)propan-1 -ona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa E de Ejemplo 2 y etapa G de Ejemplo 7. MS (API + ): [M + H]+ 391 , 1.
Ejemplo 160 7-metil-2-oxo-N-(2-(1 H-p¡razol-1 -¡l)-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(1 H-pirazol-1 -i I)- 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona Una mezcla de 1 H-pirazol (0,722 g), 60% hidruro de sodio (459 mg) y N,N-dimetilformamida (50 mi) se agitó a 0°C durante 10 min, 2-bromo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (2,5 g) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (598 mg).
MS (API+): [M+H]+ 271 , 1.
B) 7-metil-2-oxo-N-(2-(1 H-pirazol-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(1 H-pirazol-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 15 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 461 ,2.
Ejemplo 161 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa Se resolvió por HPLC (244 mg) 7-metil-2-oxo-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (columna: CHIRALPAK IC, 4,6 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: etanol) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (93,7 mg).
MS (API+): [M + H]+ 390,2.
Ejemplo 162 7-metil-2-oxo-N-(1 -(5-(1 H-pirazol-1 -il)-2-tienil)prop¡l)-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 31 , etapa C de Ejemplo 134, etapa B de Ejemplo 30, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 15 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 397,0.
Ejemplo 163 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(1 H-pirrol-1 -i I )f en i I ) p ro p¡ l)- ,3-d ¡h idropirido[2 , 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(1 H-pirrol-1 -i l)fen i l)propil)-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (244 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC, 4,6 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: etanol) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (93,0 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 390,2.
Ejemplo 164 7-metil-2-oxo-N-(2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 160, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 462,2.
Ejemplo 165 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-bjpirazi n-4( 1 H)-carboxamida A) dietil pirazolo[1 ,5-a]piridina-3,5-dicarboxilato A una mezcla de (aminooxi)(hidroxi)sulfano dióxido (15,0 g) y agua (60 mi) se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a 0°C para ajustar el pH de la mezcla a 9-10, y una mezcla de etil isonicotinato (10,0 g) y metanol (250 mi) se agregó a la misma a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70°C, N,N-dimetilformamida se agregó a la misma, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron carbonato de potasio (27,4 g), N,N-d¡metilformamida (250 mi) y propinoato de etilo (7, 14 g) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,01 g).
MS (API + ): [M + H]+ 263, 1.
B) ácido pirazolo[1 ,5-a]piridina-5-carboxílico Una mezcla de dietil pirazolo[1 ,5-a]piridina-3,5-dicarboxilato (6,7 g), ácido sulfúrico conc. (50 mi) y agua (50 mi) se agitó durante toda la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el pH de la mezcla se ajustó hasta aproximadamente 3 con solución 8M de hidróxido de sodio acuoso. El sólido obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (3, 15 g).
MS (API-): [M-H]- 161 ,1.
C) 7-metil-2-oxo-N-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -bromo-3-metíl-4-(trifluorometoxi)benceno de la misma manera que en las etapas A-B del ejemplo 30, la etapa D del ejemplo 2 y la etapas C del ejemplo 132 y la etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 365,2.
Ejemplo 166 7-metil-N-(2-(oxetan-3-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) bromuro de (2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)trifenilfosfonio A una solución de trifenilfosfina (6,29 g) en eter dietílico (20 mi) se agregó lentamente una solución de 2-bromo-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etanona (6,68 g) en éter dietílico (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (9,47 g).
MS (API+), experimental: 465,3.
B) 2-(oxetan-3-ilideno)-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)etanona Una mezcla de (2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fen¡l)et¡l)tr¡fenilfosfonio bromuro (6,54 g) y ter-butóxido de potasio (1 ,35 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agitó a 0°C durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, oxetan-3-ona (721 mg) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 70°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2, 18 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,39-5,48 (9H, s), 5,64-5,72 (1 H, m), 6,77-6,85 (1 H, brs), 7,28-7,36 (2H, m), 7,93-8,02 (2H, m).
C) 2-(oxetan-3-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 2-(oxetan-3-ilideno)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (1 ,03 g) en etanol (35 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 200 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo (1 ,07 g) en acetonitrilo (20,4 mi) se agregó Dess-Martin peryodinano (1 ,90 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (900 mg).
MS (API+): [M+H]+ 261 , 1.
D) N-hidroxi-2-(oxeta-3-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanimina El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(oxetan-3-¡l)-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1.
MS (API + ): [M + H]+ 276, 1.
E) 7-metil-N-(2-(oxetan-3-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-hidroxi-2-(oxetan-3-il)-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etan¡mina (275 mg) en etanol (5 mi) se agregó 5% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 120 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr bajo atmósfera de hidrógeno, y 20% hidróxido de paladio-carbono (30 mg) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2-(oxetan-3-il)-1 -(4-trifluorometoxi)fenil)etanamina (260 mg). A una solución del 2-(oxetan-3-¡l)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina obtenido en N,N-dimetilformamida (5,06 mi) se agregaron 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4-carboxilato de 4-nitrofenilo (166 mg) y trietilamina (141 pL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y a continuación cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (92 mg).
MS (API+): [M+H]+ 451 ,2.
Ejemplo 167 7-(difluorometil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) ácido 6-hidroxi-5-nitronicotina A una mezcla de 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (25,0 g) en ácido sulfúrico conc. (540 mi) se agregó lentamente dihidrato dicromato sódico (64,8 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, se vertió en hielo molido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con éter diisopropílico/hexano, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (4,00 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,37 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 13,33 (2H, brs).
B) 6-cloro-N-metoxi-N-metil-5-nitronicotinamida A una mezcla de ácido 6-hidroxi-5-nitronicotina (552 mg) y cloruro de tionilo (6,57 mi) se agregó N,N-dimetilformamida (dos gotas). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70°C, y el solvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilacetamida (15,0 mi) se agregó clorhidrato N,0-dimetilhidroxilamina (322 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (647 mg). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,28-3,36 (3H, m), 3,58 (3H, s), 8,77 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,94 (1 H, d, J = 2, 1 Hz).
C) 2-((5-(metoxi (metil) carbamoil)-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-N-metoxi-N-metil-5-nitronicotinamida de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,28 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,68-8,80 (2H, m), 9,00-9, 12 (1 H, m).
D) 2-((5-form i l-3-n itropi rid in-2-il) amino)acetato de metilo A una solución de 2-((5-(metox¡ (metil) carbamoil)-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo (250 mg) en tetrahidrofurano (8,38 mi) se agregó lentamente solución 1 ,5 hidruro de diisobutilalumino/tolueno (1 , 12 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr bajo atmósfera de argón, y metanol (170 pL) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se agregó gel de sílice a la misma, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg).
MS (API-): [M-Hj- 238,1.
E) 2-((5-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo A una solución de 2-((5-form il-3-h itropiridin-2-i I) amino)acetato de metilo (4,71 g) en acetonitrilo (150 mi) se agregó N,N-dietilaminosulfuro trifluoruro (20,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, N,N-dietilaminosulfuro trifluoruro (20,8 mi) se agregó a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado se agregó lentamente a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,78 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d 3,81 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,44-6,88 (1 H, m), 8,51 -8,61 (2H, m), 8,65 (1 H, brs).
F) 7-(difluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((5-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa B de Ejemplo 135. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,99 (2H, s), 6,63-7,12 (1 H, m), 7,02 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,74-7,82 (1 H, m), 10,55 (1 H, s).
G) 7-(difluorometil)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 7-(difluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa F de Ejemplo 1.
MS (API+): [M+H]+ 461 , 1.
Ejemplo 168 7-metil-2-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamída A una solución de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (800 mg) en N,N-dimetilformamida (60,0 mi) se agregaron 1 -monohidrato hidroxibenzotriazol (1 , 17 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,44 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (600 mg) y trietilamina (1 ,73 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (831 mg).
MS (API+): [M + H]+ 174,3.
B) tetrahidro-2H-piran-4-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metanona A una solución de 1 -bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (2,78 g) en tetrahidrofurano (76,8 mi) se agregó lentamente solución 1 ,6 M de n-butillitio/hexano (7,20 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (665 mg) en tetrahidrofurano (1 ,00 mi) se agregó a la misma a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr bajo atmósfera de nitrógeno, solución de cloruro de amonio acuoso saturado se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (812 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 275, 1.
C) N-hidroxi-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)metanimina A una mezcla de clorhidrato de 1 -(4-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina (690 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (713 mg) en etanol (16,8 mi) se agregó trietilamina (1 ,42 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (566 mg).
MS (API+): [M + H]+ 290, 1.
D) 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)metanamina A una solución de N-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)metanimina (566 mg) en tetrahidrofurano (25,0 mi) se agregó solución 1 ,1 M del complejo borano-tetrahidrofurano /tetrahidrofurano (5,33 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70°C, solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (19,6 mi) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 hr. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (547 mg).
MS (API+): [M+H]+ 276, 1.
E) 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il(4- (trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)metanam¡na de la misma manera que en la etapa B de Ejemplo 83.
MS (API+): [M + H]+ 465,2.
Ejemplo 169 N-(2-(4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)et¡l)-7-metil-2-oxo-2,3-d¡hidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)etanona A una solución de diisopropilamina (3,36 mi) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó lentamente solución 1 ,6 M de n-butillitio/hexano (15 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min bajo atmósfera de argón, y 4-trifluorometoxiacetofenona (3,19 mi) se agregó a la misma a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr bajo atmósfera de argón, y tetrahidro-4H-piran-4-ona (1 ,85 mi) se agregó a la misma a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,34 g).
MS (API-): [M-H] 303,1.
B) N-(2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(4-h¡droxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometox¡)fen¡l)etanona de la misma manera que en las etapas C-D del Ejemplo 1 y Etapa L del Ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 495, 1.
Ejemplo 170 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) tetrah¡drofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metanona A una solución de 1 -bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (7,6 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó lentamente solución 1 ,6 M de n-butillitio/hexano (19,7 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 min bajo atmósfera de nitrógeno, y N-metoxi-N-metiltetrahidrofurano-2-carboxamida (1 ,673 g) (obtenido a partir de ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 31 ) se agregó a la misma a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,49 g).
MS (API + ): [M + H]+ 261 , 1.
B) 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de tetrahidrofuran-2-il(4-(trifluorometoxi9fenil)metanona de la misma manera en la etapa D del ejemplo 2, etapa B del ejemplo 132, y etapa G del ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 451 ,2.
Ejemplo 171 N-(2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)pentil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído de la misma manera que en el Ejemplo 174.
MS (API+): [M + H]+ 453,2.
Ejemplo 172 N-(3-((ter-butil(difenil)silil)oxi)-2,2-dimetil-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metit-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 3-((ter-butil(difenil)silil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo Una mezcla de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (18,3 g), ter-butil(cloro)d¡fenils¡lano (40,0 g), 1 H-imidazol (12,3 g) y N,N-dimetilformamida (300 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50,6 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,03 (9H, s), 1 ,20 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,67 (3H, s), 7,31 -7,47 (6H, m), 7,58-7,68 (4H, m).
B) ácido 3-((ter-butil(difenil)silil)oxi)-2 ,2-dimetil propanoico Una mezcla de metil 3-((ter-butil(difenil)silil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50,6 g), 8 M solución de hidróxido de sodio acuoso (150 mi) y tetrahidrofurano (150 mi) se agitó a 100°C durante 3 hr, y the pH de la mezcla se ajustó hasta aproximadamente 1 con ácido clorhídrico 6 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (50, 1 g).
MS (API-): [M-H]- 355,2.
C) N-(3-((ter-butil)difenil)silil)oxi)-2,2-dimetil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 3-((ter-butil(difenil)sil¡l)oxi)-2,2-d¡met¡lpropanoico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 170, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M+H]+ 691 ,4.
Ejemplo 173 N-(2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isomdol-2-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (2-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo Una mezcla de (2-amino-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (762 mg) y isobenzofuran-1 ,3-diona (423 mg) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo usando Dean-Stark durante 16 hr, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con acetato de etilo, se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (399 mg).
MS (API+), experimental: 351 , 1.
B) Clorhidrato de 2-(2-amino-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)isoindolin-1 ,3-diona El compuesto del título se obtuvo a partir de (2-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 18. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,89-4,01 (1 H, m), 4,03-4, 16 (1 H, m), 4,67 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 7,41 -7,51 (2H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 7,87 (4H, d, J = 2,8 Hz), 8,65 (3H, brs).
C) N-(2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isomdol-2-il)-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-(2-amino-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)isoindolin-1 ,3-diona de la misma manera que en la etapa L de Ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 526,2.
Ejemplo 174 N-(2-ciclopropil-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (ciano(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución 2 M de amoníaco/metanol (1 12 mi) de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (10,6 g) se agregó tetraisopropóxido de titán io(IV) (16,3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min, trimetilsilil cianuro (11 ,2 mi) se agregó a la misma, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, y se concentró hasta aproximadamente 1/4 de volumen bajo presión reducida, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado se agregó a la misma, la sustancia insoluble se filtró usando Celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (300 mi) se agregaron di-ter-butil dicarbonato (12,94 mi) y trietilamina (9,32 mi). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (9,39 g).
MS (API + ): [M + H]+ 317, 1.
B) (2-amino-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de (ciano(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)carbamato de ter-butilo (3,00 g) y carbonato de potasio (1 ,31 g) en dimetil sulfóxido (70 mi) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (1 ,66 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,44 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,41 (9H, s), 5, 11 -5,28 (1 H, m), 5,48 (1 H, brs), 5,68 (1 H, brs), 5,78 (1 H, brs), 7, 18-7,25 (2H, m), 7,40-7,47 (2H, m).
C) (2-(metoxi (metil) amino)-2-oxo-1 -(4- (trifluorometox¡)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de (2-amino-2-oxo-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (2,44 g) en metanol (70 mi) se agregó 8 M solución de hidróxido de sodio acuoso (1 ,8 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, the pH del residuo se ajustó hasta 3-4 con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, clorhidrato N,0-dimetilhidroxilamina (0,783 g), trietilamina (1 ,32 mi), monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (1 ,45 g) y 1-(3-clorhidrato dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,82 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,39 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,42 (9H, s), 3,19 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,63-5,91 (2H, m), 7, 14-7,22 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m).
D) (2-ciclopropil-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenM)etil) carbamato de ter-butilo A una solución de ter-butil (2-(metoxi(metil)amino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato (685 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agregó solución 0,7M de ciclopropilmagnesio bromuro/tetrahidrofurano (7,76 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó 1 M de ácido clorhídrico a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (486 mg). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,75-0,86 (1 H, m), 0,90-1 ,05 (2H, m), 1 ,08-1 ,17 (1 H, m), 1 ,40 (9H, s), 1 ,79-1 ,90 (1 H, m), 5,48 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,92-6,04 (1 H, m), 7, 18-7,25 (2H, m), 7,33-7,41 (2H, m).
E) N-(2-ciclopropil-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de (2-ciclopropil-2-oxo-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butílo (200 mg) y solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una mezcla del residuo y 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (160 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agregó trietilamina (0,213 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (143 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 435, 1.
Ejemplo 175 N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de N-(2-ciclopropil-2-oxo-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (126 mg) en una mezcla de solvente de metanol (3 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se agregó borohidruro de sodio (13,2 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (87,2 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 437,2.
Ejemplo 176 7-metil-2-oxo-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 4-(2-azido-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)tetrahidro-2H-pirano A una solución de 2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (304 mg) en piridina (5 mi) se agregó cloruro de tionilo (102 pL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min, agua se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del residuo (286 mg) y 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 60 mg) en etanol (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo (290 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregaron trifenilfosfina (315 mg), difenilfosforil azida (259 pL) y solución 1 ,9M de diisopropil azodicarboxilato/tolueno (632 pL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (274 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 1 ,20-1 ,44 (2H, m), 1 ,52-1 ,72 (4H, m), 1 ,73-1 ,87 (1 H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,89-4,01 (2H, m), 4,48-4,59 (1 H, m), 7,19-7,46 (4H, m).
B) 7-metil-2-oxo-N-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de 4-(2-azido-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)tetrahidro-2H-piran (274 mg) y 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 92 mg) en etanol (4,4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (254 mg). A una mezcla de 7-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (144 mg) en N,N-dimetilformamida (2, 19 mi) se agregaron 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (254 mg) obtenido anteriormente y trietilamina (122 pl_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (184 mg).
MS (API+): [M+H]+ 479,2.
Ejemplo 177 2-oxo-N-(2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(2-(metoxi (metil) amino)-2-oxo-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (290 mg) en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (7,0 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (174 mg).
MS (API+): [M + H]+ 409, 1.
Ejemplo 178 8-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-cloro-4-metoxi-3-nitropiridina de la misma manera que en las etapas A-B de Ejemplo 1 y las etapas C-D de Ejemplo 19.
MS (API + ): [M + H]+ 441 ,2.
Ejemplo 179 N-(2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-ixi-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-oxo-N-(2-oxo-1-(4- (trifluorometoxi)fenM)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 175.
MS (API+): [M+H]+ 411 ,1.
Ejemplo 180 2-oxo-N-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanol A una solución de 1 -bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (10,1 g) en tetrahidrofurano (90 mi) se agregó lentamente solución 1 ,6 M de n-butillitio/hexano (28,7 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, una solución de 2,2,2-trifluoro-1 -(piperidin-1-il)etanona (9,07 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó lentamente a la misma. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 ,5 hr, solución de cloruro de amonio acuoso saturado se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con eter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona. A una solución del producto bruto obtenido (11 ,9 g) en etanol (80 mi) se agregó lentamente borohidruro de sodio (3,49 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, y the etanol se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (9,57 g).
MS (API-): [M-H]- 259,0.
B) 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil meta nosulf onato A una mezcla de 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanol (9,57 g) y trietilamina (7,69 mi) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (3,42 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (10,7 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,33 (3H, s), 6,62 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7,48-7,58 (2H, m), 7,68-7,78 (2H, m).
C) 1 -(1-azido-2,2,2-trifluoroetilo)-4-(trifluorometoxi)benceno A una solución de 2,2 ,2-trifluoro- 1 -(4-(trif luorometoxi)fen il)eti I metanosulfonato (10,7 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó azida de sodio (5, 15 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 24 hr, y a continuación a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5, 12 g). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 4,94 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m).
D) 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina * A una solución de 1 -(1 -azido-2,2,2-trifluoroetilo)-4-(trifluorometoxi)benceno (4,92 g) en metanol (30 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno, la sustancia insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con eter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,31 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,57 (2H, brs), 4,49-4,68 (1 H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 7,58-7,68 (2H, m).
E) 2-oxo-N-(2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina de la misma manera que en la etapas F-l de Ejemplo 63.
MS (API + ): [M + H]+ 435,1.
Ejemplo 181 7-metil-2-oxo-N-(2-(piridin-3-iloxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-((5-bromopiridin-3-M)oxi)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona A una solución de 5-bromopir¡d¡n-3-ol (5 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó 60% hidruro de sodio (1 ,72 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, 2-bromo-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (9,76 g) se agregó a la misma a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se agregó a la solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con hexano para dar el compuesto del título (7,78 g).
MS (API+): [M + H]+ 376,0.
B) 7-meti l-2-oxo-N-(2-(piridin-3-i I oxi)- 1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7. MS (API + ): [M + H]+ 488,2.
Ejemplo 182 N-(2-hidroxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((5-bromopir¡din-3-il)ox¡)-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7. MS (API+): [M+H]+ 41 1 , 1.
Ejemplo 183 N-(1-(3,5-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenil)-2-metox¡etil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]p¡raz¡n-4(1 H)-carboxamida A) 5-( 1-etoxiv¡n i I)- 1 ,3-difl uoro-2-(trifluorometox¡) benceno Una mezcla de 5-bromo-1 ,3-difluoro-2-(trifluorometoxi)benceno (5,00 g), tributil(1 -etoxivinll)estanano (7, 17 g), bis(trifen¡lfosfina)dicloropalad¡o(ll) (0,38 g) y tolueno (100 mi) se agitó durante toda la noche a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno, y ácido clorhídrico 1 M (20 mi) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, salmuera saturada se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,24 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,67 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,21-7,35 (2H, m).
B) 1 -(3,5-difluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona Una mezcla de 5-(1-etoxivinil)-1 ,3-difluoro-2- (trifluorometoxi)benceno (4,24 g), 6 M ácido clorhídrico (15 mi), acetona (50 mi) y agua (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3,51 g). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 2,60 (3H, s), 7,56-7,67 (2H, m).
C) N-(1 -(3,5-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(3,5-difluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 143, etapa D de Ejemplo 63, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 15 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 461 , 1.
Ejemplo 184 N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de N-(3-((ter-butil(difenil)silil)oxi)-2,2-dimetil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (90 mg) y ácido acetico (23,5 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó solución 1 M de tetra-n-butilamonio fluoruro/tetrahidrofurano (0,391 mi). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y se agregó solución 1 M de tetra-n-butilamonio fluoruro/tetrahidrofurano (0,782 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h r , y a continuación durante toda la noche a 50°C. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (43,2 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 453,2.
Ejemplo 185 N-(2-fluoro-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una solución de ácido (4-(trifluorometoxi)fenil) acetico (5,00 g) en metanol (31 ,3 mi) se agregó ácido sulfúrico conc. (237 mI_). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 hr, y se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 10 mi. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,23 g). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 3,63 (2H, s), 3,71 (3H, s), 7, 17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,37 (2H, m).
B) 2-metil-1 -(4-(tnfluorometoxi)fenil)propan-2-ol A una solución de (4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (5,23 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (55,8 mi). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (55,8 mi) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,65 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,23 (6H, s), 1 ,30 (1 H, s), 2,77 (2H, s), 7, 11 -7,19 (2H, m), 7,21 -7,29 (2H, m).
C) 1-(2-fluoro-2-met i I pro pil)-4-(trifluorometoxi) benceno A 2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol (2,55 g) se agregó trifluoruro de N,N-dietilaminosulfuro (2,88 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con eter dietilico, agua se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (1 ,59 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,30 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 7,09-7, 18 (2H, m), 7,20-7,28 (2H, m).
D) 1 -(1-bromo-2-fluoro-2-metilpropil)-4-(trifluorometox¡) benceno Una mezcla de 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-4- (trifluorometoxi)benceno (1 ,59 g), N-bromosuccinimida (1 ,59 g) y 2,2'-azobls(2-met¡lproplonitr¡lo) (113 mg) en trlfluorometilbenceno (33,7 mi) se agitó a 80°C durante 2 hr. A la mezcla de reacción se agregó hexano, la sustancia ¡nsoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (1 ,66 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,48 (3H, d, J = 3,8 Hz), 1 ,55 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,92 (1 H, d, J = 17,3 Hz), 7, 18 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz).
E) 1-(1-azido-2-fluoro-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno Una mezcla de 1-(1-bromo-2-fluoro-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno (1 ,56 g) y azida de sodio (1 ,65 g) en N,N-dimetilformamida (33, 1 mi) se agitó durante toda la noche a 100°C, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con eter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 , 13 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,27-1 ,34 (3H, m), 1 ,35-1 ,42 (3H, m), 4,55 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 7, 18-7,26 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz).
F) 2-fluoro-2-meti 1-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina Una mezcla de 1 -(1 -azido-2-fluoro-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno (1 ,13 g) y 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 110 mg) en metanol (7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de hidrógeno, y el catalizador se filtró. Al filtrado se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (971 mg).
MS (API+): [M + H]+ 252, 1.
G) N-(2-fluoro-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-fluoro-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 168.
MS (API+): [M + H]+ 427, 1.
Ejemplo 186 2-oxo-N-(1 -(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1 -(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡l)propan-1 -ona Una mezcla de 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5 , 6-tetrameti I-2’ , 4' ,6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenil (181 mg) y tris(dibenc¡l¡denacetona)d¡paladio(0) (172 mg) en tolueno (4 mi) se agitó a 120°C durante 3 min bajo atmósfera de argón. La mezcla se agregó a una mezcla de 2H-1 ,2,3-triazol (389 mg), 1 -(4-bromofenil)propan-1 -ona (1 g) y fosfato tripotásico (1 ,99 g) en tolueno (15 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 hr bajo atmósfera de argón, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (858 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 , 11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8, 16 (4H, s), 8,21 (2H, s).
B) 2-oxo-N-(1 -(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)propan-1 -ona de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 1 , etapa B de Ejemplo 54 y etapa B de Ejemplo 53.
MS (API + ): [M + H]+ 378,2.
Ejemplo 187 N-(2-fluoro-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-fluoro-2-metil-1 -(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)propan-1 -amina de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 168.
MS (API + ): [M + H]+ 441 ,2.
Ejemplo 188 N-(1 -(3-fluoro-4-(pirrolidin-1 -il)fen¡l)-2-metoxietil)-7-met¡l-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxam¡da A) 2-bromo-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-bromo-3-fluorofenil)etanona de la misma manera que en la etapa F de Ejemplo 66. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4,96 (2H, s), 7,77 (1 H, dd, J = 8,3, 1 ,9 Hz), 7,90-8,00 (2H, m).
B) 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metoxietanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 63. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 3,50 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7,56-7,76 (3H, m).
C) 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolano Una mezcla de 1 -(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metoxietanona (1 ,01 g), monohidrato ácido p-toluenosulfónico (77 mg) y 1 ,2-etanodiol (506 mg) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo usando Dean-Stark durante 5 hr, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,00 g). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,24 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,73-3,87 (2H, m), 3,95-4,09 (2H, m), 7,21 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,70 (1 H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz).
D) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolano de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 147, etapa C de Ejemplo 1 , etapa B de Ejemplo 54 y etapa B de Ejemplo 53.
MS (API + ): [M + H]+ 428,2.
Ejemplo 189 N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)-2-metoxietil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(metoximetil)-1 ,3-dioxolano de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 147, etapa C de Ejemplo 1 , etapa B de Ejemplo 54 y etapa B de Ejemplo 53.
MS (API+): [M+H]+ 424,2.
Ejemplo 190 8-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2, 3-d ih idropi rido[2, 3-b] p¡ razi n-4( 1 H)-carboxam ¡da A) ácido de 2-cloro-3-nitroison¡cotina El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 167.
MS (API-): [M-H]- 201 ,0.
B) 2-cloro-3-nitroisonicotinato de metilo A una mezcla de ácido de 2-cloro-3-nitroisonicotina (2,03 g) y cloruro de tionilo (21 ,9 mi) se agregó N,N-dimetilformamida (dos gotas). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 15 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó metanol (10 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2, 15 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,97 (3H, s), 7,86 (1 H, d, J = 5, 1 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 4,9 Hz).
C) 4-((2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-cloro-3-nitroisonicotinato de metilo de la misma manera que en la etapas A-B de Ejemplo 1 y Las etapas C-D de Ejemplo 19.
MS (API+): [M + H]+ 469,2.
D) 8-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 4-((2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxilato de metilo (234 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (47 mg).
MS (API + ): [M + H]÷ 469,2.
Ejemplo 191 8-acetil-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 4-((2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxilato de metilo (234 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (22 mg).
MS (API+): [M + H]+ 453, 1.
Ejemplo 192 8-(hidroximetil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) ácido 4-((2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxílico A una mezcla de 4-((2-metoxi-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxilato de metilo (468 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (2,0 mi) se agregó 1 M solución de hidróxido de sodio acuoso (2,0 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (452 mg).
MS (API+): [M+H]+ 455, 1.
B) 8-(hidroximetil)-N-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-d¡hidrop¡rido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida A una solución de ácido 4-((2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-carboxílico (445 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregaron cloroformiato (0, 153 mi) de isobutllo y trietilamina (0,205 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la sustancia insoluble se filtró. Al filtrado se agregó una solución acuosa (1 mi) de borohidruro de sodio (74,1 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (13 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 441 ,2.
Ejemplo 193 N-(2-etil-2-hidroxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)carbamato de ter-butilo A una solución de (2-(metoxi(metil)amino)-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (355 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó solución 3M de bromuro de etilmagnesio/eter dietílico (5,0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (254 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 1 ,00 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,40 (9H, s), 2,29- 2,49 (2H, m), 5,30 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 5,91 -6,01 (1 H, m), 7, 17-7,24 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m).
B) (2-etil-2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)carbamato de ter-butilo A una solución de (2-oxo-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)butil)carbamato de ter-butilo (320 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó solución 3M de bromuro de etilmagnesio/éter dietílico (5,0 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (170 mg).
MS (API-): [M-H] 376,2.
C) N-(2-amino-2-oxo-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A (2-etil-2-hidroxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)butil)carbamato de ter-butilo (170 mg) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. A una mezcla del residuo y 2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (128 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregó trietilamina (0, 170 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (161 mg).
MS (API+): [M+H]+ 453,2.
Ejemplo 194 N-(2-amino-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isomdol-2-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)- carboxamida (285 mg) en etanol (15 mi) se agregó hidrazina monohidrato (0,21 1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó 1 M solución de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se purificó por estireno/divinil benceno adsorbente sintético (HP-20, fase móvil: agua-acetonitrilo). El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, fase móvil: agua (10 mM, que contiene NH4HC03)/acetonitrilo), y la fracción obtenida se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con hexano/acetato de etilo, se recolectó por filtración, y se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (151 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 396, 1.
Ejemplo 195 N-((4-bromo-2-fluorofenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 4-bromo-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 31.
MS (API+): [M+H]+ 262,0.
B) (4-bromo-2-fluorofenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanona A una solución de 4-bromo-2-fluoro-N-metoxi-N-carboxamida (10,8 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó solución 0,5M de (4-(trifluorometoxi)fenil)magnesio bromuro/tetrahidrofurano (165 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno, solución de cloruro de amonio acuoso saturado se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (11 ,6 g).
MS (API+): [M+H]+ 363,0.
C) N-((4-bromo-2-fluorofen¡l)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa B de Ejemplo 83.
MS (API + ): [M + H]+ 553, 1.
Ejemplo 196 N-((4-bromo-2-hidrox¡fenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 31 , etapa B de Ejemplo 195, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa B de Ejemplo 83.
MS (API + ): [M + H]+ 551 ,1.
Ejemplo 197 N-(2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2, 3-dthidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 181 , etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API + ): [M + H]+ 566, 1.
Ejemplo 198 N-(2-fluorofenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-met¡l-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla de N-((4-bromo-2-fluorofenil)(4- (tnfluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (60 mg), 5% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 15 mg) y metanol (5 mi) se agitó durante 2 hr bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (35,6 mg).
MS (API+): [M + H]+ 475,2.
Ejemplo 199 N-((2-hidroxifenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-((4-bromo-2-hidroxifenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 198.
MS (API+): [M + H]+ 473,2.
Ejemplo 200 7-met¡l-2-oxo-N-(tetrah¡drofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla diastereomérica (1 10 mg) de 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/2-propanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un período de retención más corto (28 mg).
MS (API+): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 201 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Se resolvió por HPLC una mezcla diastereomérica (110 mg) de 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/2-propanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un segundo período de retención más corto (16 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 202 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla diastereomérica (110 mg) de 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(tnfluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlD*500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/2-propanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un tercer período de retención más corto (33 mg).
MS (API+): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 203 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida Una mezcla diastereomérica (1 10 mg) de 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-2-il(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxamida se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/2-propanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un período de retención más largo (14 mg).
MS (API+): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 204 7-metoxi-2-oxo-N-(1 -(4-(pirrolidin-1-il)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(4-difluorometil)fenil)propan-1 -ona de la misma manera que en las etapas A-B del ejemplo 66.
MS (API-): [M-H]- 408,2.
Ejemplo 205 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (12,0 g) en etanol (200 mi) se agregaron clorhidrato glicinato de metilo (10,6 g) y trietilamina (1 1 ,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (11 , 1 g).
MS (API+): [M + H]+ 338,0.
B) 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de N-(5-yodo-3-nitropiridin-2-il)glicinato de metilo (6,00 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5% de platino-carbono (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mi), la solución se calentó a reflujo durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con eter diisopropílico para dar el compuesto del título (4,48 g).
MS (API+): [M+H]+ 276,0.
C) 7-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una suspensión de 7-yodo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (3,82 g) en N,N-dimetilformamida (160 mi) se agregó lentamente solución 1 M de hexametildisilazida de potasio/tetrahidrofurano (17,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se agregó lentamente 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (3,62 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, la sustancia insolubie se filtró usando celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,71 g).
MS (API+): [M + H]+ 406,0.
D) 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una mezcla de 4-trifluorometoxibenzaldehído (19,0 g) y carbonato de amonio (25,9 g) en un mezcla de solvente de etanol (114 mi) y agua (45,6 mi) se agregó lentamente una solución acuosa (71 ,1 mi) de cianuro de potasio (8, 14 g) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. The pH del residuo se ajustó hasta 1 con conc. ácido clorhídrico a 0°C, y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua. El sólido obtenido se agregó a una solución acuosa (100 mi) de hidróxido de potasio (23,6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico conc. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar un producto bruto (13,3 g) de ácido 2-am¡no-2-(4-trifluorometoxi)fenil)acetico. A una solución del producto bruto obtenido (13,3 g) en tetrahidrofurano (113 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (19,7 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (85 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (1 1 ,3 g) de ácido 2-((ter- butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometox¡)fen¡l)acét¡co. A una solución del producto bruto obtenido (1 1 ,3 g) en N,N-dimet¡lformamida (84 mi) se agregaron yoduro de metilo (2,53 mi) y carbonato de potasio (5,59 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,20 g).
MS (API-): [M-H]- 348,1.
E) (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butiío A una solución de 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (5,00 g) en tetrahidrofurano (71 ,6 mí) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (57,3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,99 g).
MS (API-): [M-H]- 348,2.
F) Clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol A (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo (2,50 g) se agregó solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (71 ,6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico, y los cristales resultantes se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2,01 g).
MS (API+), experimental: 250, 1.
G) N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (500 mg) en tetrahidrofurano (18,9 mi) se agregó lentamente una solución de carbonato bis(triclorometilo)(293 mg) en tetrahidrofurano (2,83 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La operación (adición de tetrahidrofurano y luego evaporación) se repitió tres veces. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (9,42 mi), y la mezcla se agregó lentamente a una mezcla de clorhidrato de 1-amino-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol (423 mg) y trietilamina (521 m L) en tetrahidrofurano (6,28 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante toda la noche, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (729 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 681 , 1.
H) 7-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(tr¡ metí lsil¡l)etoxi) metí l)-2,3-d¡h id ropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una mezcla de N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (699 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b¡-1 ,3,2-dioxaborolano (537 mg) y acetato de potasio (415 mg) en N,N-dimetilformamida (10,3 mi) se agregó (1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(ll) (77,0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80°C bajo atmósfera de argón, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (986 mg) de N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-7-((4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida. A una solución del producto bruto obtenido (986 mg) en tetrahidrofurano (14,5 mi) se agregó solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (2,90 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, 35% peróxido de hidrógeno acuoso (508 pL) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, agua helada se agregó a la misma, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (340 mg).
MS (API+): [M + H]+ 571 ,2.
I) N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (340 mg) en N,N-dimetilformamida (7,64 mi) se agregaron carbonato de potasio (83,0 mg) y yodometano (56, 1 pL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y a continuación HPLC (C18, fase móvil: agua (10 mM, que contiene NH4HC03)/acetonitrilo), y la fracción obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (91 ,0 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 585,3.
J) N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (90,9 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (2,24 mi) y agua (251 pL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformam¡da (4,27 mi), y solución 8M de amoníaco/metanol (838 pL) se agregó a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (48,8 mg).
MS (API+): [M+H]+ 455,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (3H, s), 1 , 18 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,25-4,49 (2H, m), 4,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,77(1 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10, 19 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,73 (1 H, brs).
Ejemplo 206 7-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofurano-3-il(4-(trifluorometoxi)fenM)metM)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 170, etapa D de Ejemplo 2, etapa B de Ejemplo 132 y etapa G de Ejemplo 7.
MS (API+): [M + H]+ 451 ,2.
Ejemplo 207 N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d ih idropirido[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxam ida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida race mica (43,8 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK IA, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol = 800/200), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (5,4 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 455,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (3H, s), 1 ,18 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,20-4,50 (2H, m), 4,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,77 (1 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10, 19 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,73 (1 H, brs).
Ejemplo 208 N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d ih idropirido[2, 3-b]p¡ razi n-4( 1 H)-carboxa mida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d ih idropi rid o[2, 3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxa mida racé mica (43,8 mg) se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK ADH, 20 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: dióxido de carbono/metanol=800/200), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (5,2 mg).
MS (API+): [M+H]+ 455, 1.
Ejemplo 209 7-ciclopropil-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietanona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanona de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 63.
MS (API-): [M-H]- 235,0.
B) Clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietanona de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 63.
MS (API+), experimental: 238,1.
C) N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-yodo-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietanamina de la misma manera que en la etapa F de Ejemplo 63.
MS (API+): [M+H]+ 669, 1.
D) 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa H de Ejemplo 72-II.
MS (API+): [M+H]+ 583,2.
E) 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazm-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapa I de Ejemplo 72-II.
MS (API+): [M + H]+ 453, 1.
Ejemplo 210 7-metil-2-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (4-(trifluorometoxi)fenil)acetaldehído A una mezcla de 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanol (2,00 g) y hidrógeno carbonato de sodio (8,15 g) en acetonitrilo (150 mi) se agregó Dess-Martin peryodinano (8,23 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hr, salmuera saturada se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,72 g). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 3,72 (2H, d, J = 1 ,9 Hz), 6,84-7,39 (4H, m), 9,77 (1 H, t, J = 2, 1 Hz).
B) 1 , 1 ,1 -tr¡fluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fen¡l)propan-2-ol A una mezcla de (4-(tr¡fluorometox¡)fenil)acetaldehído (800 mg) y trimet¡l(trifluorometil)silano (2,79 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó solución 1 M de tetra-n-butilamonio fluoruro/tetrahidrofurano (7,84 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr, ácido clorhídrico 1 M se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (761 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 2, 13 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 2,80-2,94 (1 H, m), 2,97-3,11 (1 H, m), 4,01 -4,31 (1 H, m), 7,04-7,24 (2H, m), 7,27-7,36 (2H, m).
C) ter-butil(dimetil)((1 , 1 ,1 -trifluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)oxi)silano Una mezcla de 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2- 01 (750 mg), ter-butildimetilsilil trifluoro metanosulfonato (1 ,09 g), 2,6-dimetilpiridina (586 mg) y tetrahidrofurano (5 mi) se agitó a 0°C durante 2 hr. A la mezcla de reacción se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (434 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d -0,48 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,72-0,79 (9H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 13,8, 10,0 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 13,8, 2,8 Hz), 3,93-4,25 (1 H, m), 7,07-7,20 (2H m), 7,21 -7,25 (2H, m).
D) ((3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fenll)propan-2-il)oxi)(ter-butil)dimetilsilano Una mezcla de ter-butil(dimetil)((1 , 1 , 1 -trifluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)oxi)silano (165 mg), 2,2'-(diazeno-1 ,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (6,98 mg), 1-bromopirrolidin-2,5-diona (98 mg) y benzotrifluoruro (5 mi) se agitó durante toda la noche a 130°C, se agregaron 1 -bromopirrolidin-2,5-diona(227 mg) y 2,2'-(diazeno-1 ,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (14,0 mg), y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 6 hr. Separadamente, una mezcla de ter-butil(dimetil)((1 , 1 , 1-trifluoro-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)oxi)si laño (200 mg), 2,2'-(diazeno-1 ,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (42,3 mg), 1-bromopirrolidin-2,5-diona (458 mg) y benzotrifluoruro (10 mi) se agitó a 120°C durante 2 días. Estas mezclas se combinaron, hexano se agregó a la misma, y la sustancia insoluble se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar un aceite de color amarillo pálido (385 mg). A una solución de este aceite (380 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregó azida de sodio (264 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 100°C, salmuera saturada se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un aceite de color naranja (280 mg). A una solución de este aceite (280 mg) en metanol (5 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregaron trietilamina (92 mg), 4-nitrofenil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato (100 mg) y N,N-dimetilformamida (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0, 1 % de TFA), a la fracción obtenida se agregó solución de hidrógeno y sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (23,2 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 479, 1.
Ejemplo 211 N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxam¡da A) N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -¡l)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamída El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietanamina de la misma manera que en las etapas l-K del ejemplo 66.
MS (API+): [M + H]+ 570,3.
B) N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1-il)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (1 12 mg) en diclorometano (3,72 mi) se agregó complejo de trifluoruro borónico eter dietílico (250 mI_) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5,00 mi), N-etil-N-isopropil propan-2-amina (344 pL) se agregó a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hr, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (58,8 mg).
MS (API+): [M+H]+ 440,2.
Ejemplo 212 6-(4-metoxifen¡l)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dih¡dropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,6-dicloro-3-nitropiridina de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,67 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,96 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
B) 6-cloro-3,4-dihidropirido[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((6-cloro-3-nitropiridin-2-M) amino)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa B de Ejemplo 66. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,94 (2H, s), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7, 19 (1 H, s), 10,47 (1 H, s).
C) 6-cloro-1 -((2-(trimetils¡lil)etox¡)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-metil-3,4-dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa C del ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 314,3.
D) 6-cloro-N-(2-metox¡-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsil¡l)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona de la misma manera que en la etapa F de Ejemplo 63.
MS (API+): [M + H]+ 575,2.
E) 6-(4-metoxifenil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-N-(2-metox¡-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (69,0 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (1 ,5 mi) se agregaron ácido 4-metoxifenilborónico (36,5 mg), solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (0,24 mi) y bis(d i-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (8,5 mg), y la mezcla se calentó a 120°C durante 1 hr usando generador de microondas (Biotage, Initiator Sixty). A una solución de reacción se agregaron agua (1 mi) y acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se agitó, y se filtró a través de filtro de separación de fase, y la capa orgánica se concentró usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: aceton itri lo/10 mM solución de bicarbonato de amonio acuoso), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó ácido trifluoro acetico (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó solución 8M de amoníaco/metanol (1 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: aceton itrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión para dar el compuesto del título (36,7 mg).
MS (API+): [M + H]+ 517, 1.
Ejemplo 213 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido piridin-3-ilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API+): [M + H]+ 488, 1.
Ejemplo 214 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido fenilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 487, 1.
Ejemplo 215 6-(2-metoxifenil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 2-metoxifenilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 517, 1.
Ejemplo 216 6-(3-metoxifenil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 517,2.
Ejemplo 217 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(piridin-4-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido piridin-4-ilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 488, 1.
Ejemplo 218 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(2-tienil)-2,3- dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 2-tienilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 493, 1.
Ejemplo 219 6-(3-furil)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)et¡l)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 3-furilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API+): [M+H]+ 477, 1.
Ejemplo 220 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)et¡l)-2-oxo-6-(3-thienyl)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 3-tienilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 493, 1.
Ejemplo 221 N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-2, 3-dih id ropi rido[2, 3-b]pirazi n-4( 1 H)-carboxa mida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API+): [M + H]+ 491 , 1.
Ejemplo 222 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)etil)-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-3-il)-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]piraz¡n-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 491 , 1.
Ejemplo 223 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-2, 3-d ih idropirido[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxam ida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API-*-): [M + H]+ 491 , 1.
Ejemplo 224 6-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 3, 5-dimeti I- 1 ,2-oxazol-4-ilborónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API+): [M+H]+ 506, 1.
Ejemplo 225 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-yodo-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en la etapas J-L de Ejemplo 66.
MS (API + ): [M + H]+ 443, 1.
Ejemplo 226 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (347 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd , fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (107 mg).
MS (API+): [M+H]+ 453, 1.
Ejemplo 227 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-2- oxo-2, 3-dihidrop¡rido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (347 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (83 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 453, 1.
Ejemplo 228 N-(2-metoxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una solución de ácido 2-(4-(trifluorometoxi)fenil) acético (5,00 g) en metanol (32 mi) se agregó ácido sulfúrico conc. (0,237 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 hr, y se concentró hasta aproximadamente 10 mi bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,00 g).
MS (API-): [M-H]- 233,0.
B) 2-metil-1 -(4-(trlfluorometoxi)fenil)propan-2-ol A una solución de 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (4,00 g) en tetrahidrofurano (57 mi) se agregó solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (42,7 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, solución de cloruro de amonio acuoso saturado se agregó a la misma a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,26 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,06 (6H, s), 2,67 (2H, s), 4,36 (1 H, s), 7,31 (4H, s).
C) 1 -(2-metoxi-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno A una solución de 2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol (6,72 g) en N,N-dimet¡lformamida (140 mi) se agregó 60% hidruro de sodio (5,74 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, yoduro de metilo (8,97 mi) se agregó lentamente a la misma a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,01 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,05 (6H, s), 2,75 (2H, s), 3, 16 (3H, s), 7, 17-7,37 (4H, m).
D) 1-(1-bromo-2-metox¡-2-met¡lpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(2-metox¡-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 142. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,13 (3H, s), 1 ,25 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,33-5,42 (1 H, m), 7, 18-7,38 (2H, m), 7,62-7,70 (2H, m).
E) 1-(1-azido-2-metoxi-2-met i lpropil)-4-(trifluorometoxi) benceno A una solución de 1 -(1-bromo-2-metoxi-2-met¡lpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno (2,10 g) en N,N-dimetilformamida (43 mi) se agregaron azida de sodio (2,09 g) y 18-corona-6 (6,8 g). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 18 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,66 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,00-1 ,1 1 (6H, m), 3,20 (3H, s), 4,83-4,90 (1 H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,42-7,56 (2H, m).
F) N-(2-metoxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -(1-azido-2-metox¡-2-metilpropil)-4-(trifluorometoxi)benceno de la misma manera que en la etapas E-F de Ejemplo 2 y etapa L de Ejemplo 72-I.
MS (API + ): [M + H]+ 453,2.
Ejemplo 229 N-(1-(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -i l)fen i l)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d¡hidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (55,2 mg) racémica se resolvió por SFC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. , fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (13,7 mg).
MS (API+): [M+H]+ 440,2.
Ejemplo 230 N-(1-(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1 -(3-fluoro-4-(1 H-pirrol-1 -i l)fen i l)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (55,2 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (15,4 mg).
MS (API+): [M+H]+ 440,2.
Ejemplo 231 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (426 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (177 mg).
MS (API+): [M + H]+ 435, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0,66-0,75 (2H, m), 0,98-1 ,08 (2H, m), 1 ,83-1 ,95 (1 H, m), 3,40 (3H, s), 3,69 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5, 16-5,26 (1 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,45-7,62 (4H, m), 7,84 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 8,84-8,97 (1 H, m), 10,55 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 232 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (471 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (208 mg).
MS (API+): [M + H]+ 443, 1.
Ejemplo 233 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (426 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300), y se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (179 mg).
MS (API+): [M + H]+ 435, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 0,66-0,75 (2H, m), 0,98-1 ,08 (2H, m), 1 ,81-1 ,94 (1 H, m), 3,40 (3H, s), 3,69 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,14-5,26 (1 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,45-7,64 (4H, m), 7,84 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 9,01 (1 H, s), 10,55 (1 H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 234 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (471 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (199 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 443, 1.
Ejemplo 235 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de pinacol ester del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 493, 1.
Ejemplo 236 N-(2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-(1-meti 1-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de pinacol éster del ácido 1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API + ): [M + H]+ 506, 1.
Ejemplo 237 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de la misma manera que en la etapa E de Ejemplo 212.
MS (API+): [M + H]+ 492, 1.
Ejemplo 238 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-N-(2-metoxi-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (46,0 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (1 ,0 mi) se agregó agua (0, 16 mi), trimetilboroxina (50,0 mg), carbonato de cesio (52,0 mg) y bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (5,6 mg), y la mezcla se calentó a 1 10°C durante 1 hr usando generador de microondas (Biotage, Initiator Sixty). A la mezcla de reacción se agregaron agua (1 mi) y acetato de etilo (2 i), y la mezcla se agitó, y se filtró a través de filtro de separación de fase, y la capa orgánica se concentró usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/10 mlUI solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó ácido trifluoro acético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó solución 8M de amoníaco/metanol (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión para dar el compuesto del título (16,5 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 425,0.
Ejemplo 239 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenM)etil)-2-oxo-6-(piridin-2-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-N-(2-metox¡-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (46,0 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 mi) se agregaron (2-piridina)cíclico triolborato litio (51 ,1 mg), carbonato de cesio (78, 1 mg), bis(d i-ter-buti l(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (5,6 mg) y cloruro de cobre(l) (4,0 mg), y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hr usando generador de microondas (Biotage, Initiator Sixty). A la mezcla de reacción se agregaron agua (1 mi) y acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se agitó, y se filtró a través de filtro de separación de fase, y la capa orgánica se concentró usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: aceton itrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó ácido trifluoro acético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó solución 8M de amoníaco/metanol (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: aceton itri lo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión para dar el compuesto del título (6,3 mg).
MS (API+): [M + H]+ 488, 1.
Ejemplo 240 6-(2-furil)-N-(2-metoxi-1 (4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de (2-furan)cíclico-triolborato de sodio de la misma manera que en el Ejemplo 239.
MS (API + ): [M + H]+ 477, 1.
Ejemplo 241 6-ciclopropil-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 6-cloro-N-(2-metoxi-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (46,0 mg) en tolueno (1 ,0 mi) se agregaron agua (0,2 mi), ácido ciclopropilborónico (20,6 mg), carbonato de cesio (78, 1 mg), paladio(ll) acetato (3,6 mg) y triciclohexilfosfina (6,7 mg), y la mezcla se calentó a 100°C durante 30 min usando generador de microondas (Biotage, Initiator Sixty). A la mezcla de reacción se agregaron agua (1 mi) y acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se agitó, y se filtró a través de filtro de separación de fase, y la capa orgánica se concentró usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó ácido trifluoro acético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. Al residuo se agregó solución 8M de amoníaco/metanol (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión para dar el compuesto del título (18,3 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 451 , 1.
Ejemplo 242 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-i l)-2 , 3-dihid ropi rid o[2, 3-b]pirazi n-4( 1 H)-carboxamida A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (10 mg) en metanol (2 mi) se agregaron formiato de amonio (50 mg) y 5% de complejo de carbono sobre paladio-etilendiamina (50 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se filtró, y se concentró usando dispositivo de aspersión. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/10 mM solución acuosa de bicarbonato de amonio), y el solvente se evaporó usando dispositivo de aspersión para dar el compuesto del título (5,5 mg).
MS (API+): [M + H]+ 495, 1.
Ejemplo 243 N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2-oxo-2, 3-d ih idropirido[2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxam ¡da El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-¡l)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 242.
MS (API+): [M + H]+ 508, 1.
Ejemplo 244 N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(piperidin-4-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-oxo-6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 242.
MS (API + ): [M + H]+ 494, 1.
Ejemplo 245 6-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-cloro-3-metil-5-nitropiridin 1 -óxido A una mezcla de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (5,00 g) y peróxido hidrógeno urea (5,72 g) en acetonitrilo (37,6 mi) se agregó lentamente anhídrido trifluoroacético (8,06 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr, 9% (w/w) solución de ditionita de sodio acuoso (60 mi) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,90 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,33 (3H, s), 7,98 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 1 ,7, 0,8 Hz).
B) 2,6-dicloro-3-metil-5-nitropiridina Una mezcla de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina 1 -oxide (8,17 g) y oxicloruro de fósforo (101 mi) se agitó a 90°C durante 30 min, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,63 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,48 (3H, s), 8,14 (1 H, d, J = 0,8 Hz).
C) 2-(6-cloro-5-metil-3-nitropiridin-2-il)acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,6-dicloro-3-metil-5-nitropiridina de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 1.
MS (API + ): [M + H]+ 260,0.
D) 2-(6-metox¡-5-metil-3-nitropiridin-2-il)acetato de metilo Una mezcla de 2-(6-cloro-5-metil-3-nitropiridin-2-il)acetato de metilo (2,63 g) y metóxido de sodio (2,93 g) en metanol (50,6 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 , 12 g).
MS (API+): [M + H]+ 256, 1.
E) 6-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(6-metoxi-5-metil-3-nitropi rid in-2-i l)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa B de Ejemplo 1 y las etapas C-D del Ejemplo 19.
MS (API+): [M + H]+ 455, 1.
Ejemplo 246 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) sal de 2-nitroacetamida amoníaco Una mezcla de 2-nitroacetato de etilo (17,5 g) y 28% solución de amoníaco acuoso (88 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (15,0 g). 1H NMR (300 MHz, D20) d 6,43 (2H, s).
B) 2-((5-metoxi-6-metil-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo A una solución de solución al 28% de metóxido de sodio/metanol (16,7 g) en metanol (87 mi) se agregó lentamente una mezcla de 1-metoxipropan-2-ona (7,63 g) y formiato de etilo (7,68 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hr bajo atmósfera de argón, y a continuación durante toda la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo (12,0 g) y sal de 2-nitroacetamida amoníaco (12,9 g) en agua (54,1 mi) se agregaron solución 3,4 M de acetato de piperidina acuoso (26,7 mi) y ácido acético (5,85 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (12,7 g). A una solución del 5-metoxi-6-metil-3-nitropiridin-2-ol obtenido anteriormente (153 mg) en piridina (4, 15 mi) se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (21 1 pL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo (262 mg) en N,N-dimetilacetamida (4, 15 mi) se agregaron clorhidrato glicinometil éster (125 mg) y trietilamina (289 mI_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante toda la noche, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (70 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 256, 1.
I) 7-metoxi-N-(2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-oxo-2,3-díhidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-((5-metoxi-6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa B de Ejemplo 1 y las etapas C-D del Ejemplo 19.
MS (API+): [M + H]+ 455,1.
Ejemplo 247 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-metoxi-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y clorhidrato de 1-amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 19.
MS (API+): [M + H]+ 469, 1.
Ejemplo 248 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2, 3-d ¡hidropirido [2, 3-b] pi razi n-4( 1 H)-carboxa mida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-metoxi-7-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 19.
MS (API + ): [M + H]+ 469, 1.
Ejemplo 249 N-(3-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1 -(3-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil))propilamina de la misma manera que en la etapa C de Ejemplo 19.
MS (API + ): [M + H]+ 439, 1.
Ejemplo 250 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-((5-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)acetato de metilo A una mezcla de clorhidrato de glicinato de metilo (8,32 g) y 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (7,62 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó trietilamina (18,5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (6,99 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,27-8,37 (2H, m), 8,60 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
B) 7-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 2-((5-metil-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo (6,99 g) en etanol (100 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 2,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó etanol (100 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 hr, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 1/3 del volumen bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropíiico, y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido se lavó con éter diisopropíiico, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,56 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,09 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 1 ,5 Hz), 6,45 (1 H, s), 6,72-6,80 (1 H, m), 7,39-7,48 (1 H, m), 10,31 (1 H, s).
C) 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una mezcla de 7-metil-3,4-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,00 g) en una mezcla de solvente de N,N-dimet¡lacetam¡da (40 mi) y piridina (15 mi) se agregó 4-cloroformiato de nitrofenilo (1 ,48 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se agregó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,63 g).
MS (API+): [M + H]+ 329, 1.
D) 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una mezcla de 4-trifluorometoxibenzaldehído (19,0 g) y carbonato de amonio (25,9 g) en un mezcla de solvente de etanol (114 mi) y agua (45,6 mi) se agregó lentamente una solución acuosa (71 ,1 mi) de cianuro de potasio (8, 14 g) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El pH del residuo se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico conc. a 0°C, y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua. A una solución acuosa (100 mi) de hidróxido de potasio (23,6 g) se agregó el sólido obtenido anteriormente a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 dias. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico conc. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar un producto bruto (13,3 g) de ácido 2-amino-2-(4-trifluorometoxi)fenil)acético. A una solución del producto bruto obtenido (13,3 g) en tetrahidrofurano (1 13 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (19,7 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (85 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente , y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un producto bruto (11 ,3 g) de ácido 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acético. A una solución del producto bruto obtenido (1 1 ,3 g) en N,N-dimetilformamida (84 mi) se agregaron yoduro de metilo (2,53 mi) y carbonato de potasio (5,59 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,20 g).
MS (API-): [ -H]- 348, 1.
E) (2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de ter-butilo A una solución de metil 2-((tert-butoxicarbonyl)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetate (5,00 g) en tetrahidrofurano (71 ,6 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano (57,3 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de argón, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,99 g).
MS (API-): [M-H]- 348,2.
F) Clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol A ter-butil(2-hidroxi-2-metil-1 -(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato (2,50 g) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (71 ,6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico, y los cristales resultantes se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2,01 g).
MS (API+), experimental: 250,1.
G) N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una suspensión de 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (263 mg) en N,N-dimetilformamida (4,00 mi) se agregaron clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol (251 mg) y trietilamina (245 mI_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano, acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con eter diisopropílico para dar el compuesto del título (298 mg). MS (API+): [M+H]+ 439, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,94-1 ,03 (3H, m), 1 , 18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,27-4,36 (1 H, m), 4,37-4,47 (1 H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,78 (1 H, s), 7, 13 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1 , 1 Hz), 10,54 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,77 (1 H, brs).
Ejemplo 251 7-metoxi-N-((1 S)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-metoxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-6-oxo-2,3-dihidropírido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (80 mg) racémica se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (23 mg).
MS (API+): [M+H]+ 455, 1.
Ejemplo 252 7-metoxi-N-((1 R)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida 7-metoxi-N-(2-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-6-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (80 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (18 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 455, 1.
Ejemplo 253 N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metoxi-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (33 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (15 mg).
MS (API+): [M+H]+ 469, 1.
Ejemplo 254 N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metox¡-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-met¡l-1 -(4-(trifluorometoxi)fen¡l)propil)-7-metox¡-6-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (33 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK I A, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (15 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 469,1.
Ejemplo 255 7-metil-2-oxo-N-(1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico de la misma manera que en la etapa A de Ejemplo 84, las etapas C-F del Ejemplo 2 y Ejemplo etapa L de Ejemplo 72-I.
MS (API+): [M + H]+ 394, 1.
Ejemplo 256 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1 - amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropan-2-ol de la misma manera que en la etapas K-M de Ejemplo 75.
MS (API + ): [M + H]+ 449,2.
Ejemplo 257 N-(3-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop¡l)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(3-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (300 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 70/30), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (140 mg).
MS (API+): [M+H]+ 439, 1.
Ejemplo 258 N-(3-metoxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(3-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (300 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlD*500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (134 mg).
MS (API+): [M+H]+ 439, 1.
Ejemplo 259 6-metoxi-N-((1 S)-2-metox¡-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo- 2.3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(3-metoxi-1 -(4-(trifluorometox¡)fenil)propil)-7-met¡l-2-oxo-2,3-dihidropir¡do[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida racemica (100 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (29,2 mg).
MS (API+): [M + H]+ 455, 1.
Ejemplo 260 6-metoxi-N-((1 R)-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo- 2.3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-2-metoxi-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (100 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (33,8 mg).
MS (API+): [M+H]+ 455, 1.
Ejemplo 261 N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (85 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 800/200) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (29 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 469,2.
Ejemplo 262 N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (85 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 800/200) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (23 mg).
MS (API+): [M+H]+ 469,2.
Ejemplo 263 N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-2-(hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metil-2-oxo- 2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida (270 mg) racémica se resolvió por HPLC columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50), se cristalizó a partir de hexano/éter diisopropílico para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (116 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 439, 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0,95-1 ,03 (3H, m), 1 ,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,26-4,37 (1 H, m), 4,38-4,47 (1 H, m), 4,60-4,93 (2H, m), 7,13 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 10,54 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,77 (1 H, s).
Ejemplo 264 N-((1 R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometox¡)fen¡l)propil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (85 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 70/30, posteriormente se cambió a 50/50), y se cristalizó a partir de hexano/éter diisopropílico para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (103 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 439, 1.
Ejemplo 265 7-ciclopropil-N-metoxi-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4- (trifluorometM)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropmdo[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (478 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 400 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 700/300), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (170 mg).
MS (API+): [M + H]+ 449, 1.
Ejemplo 266 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (478 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 400 mmlDx250 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 700/300), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (156 mg).
MS (API-*-): [M + H]+ 449, 1.
Ejemplo 267 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenU)propM)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) 2-bromo-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de (4-(trifluorometil)fenil)ácido acético de la misma manera que en la etapas A y etapa D de Ejemplo 185. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,75 (3H, s), 5,98-6,21 (6H, m), 7,79-7,42 (9H, m), 8,39 (1 H, s).
B) azido(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo A una solución de 2-bromo-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo (11 ,8 g) en acetonitrilo (265 mi) se agregó azida de sodio(1 ,55 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, y se agregó al agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (10,8 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,80 (3H, s), 5,08 (1 H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz).
C) amino (4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo A una solución de azido(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo (10,6 g) en metanol (408 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 1 , 10 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (9, 13 g).
MS (API+): [M+H]+ 234,1.
D) ((ter-butoxicarbonil)amino)(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-amino-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo de la misma manera que en la etapa G de Ejemplo 75.
MS (API-): [M-H]- 332,1.
E) (2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)carbamato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 250.
MS (API-): [M-H] 332,2.
F) Clorhidrato de 1 -amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-ol El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 92.
MS (API+), experimental: 234, 1.
G) N-(2-hidroxi-2-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)-7-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-amino-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ol de la misma manera que en la etapas l-L de Ejemplo 66.
MS (API+): [M + H]+ 439,2.
Ejemplo 268 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fen¡l)propil)-7-metox¡-2-oxo-2,3-dihidrop¡r¡do[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(2-hidroxi-2-met¡l-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-7-metox¡-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (221 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlD*500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (71 ,7 mg).
MS (API+): [M+H]+ 439,2.
Ejemplo 269 N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (221 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 50/50) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (78,3 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 439,2.
Ejemplo 270 7-metil-2-oxo-N-(1-(5-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]p¡ razi n-4( 1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-metil-2-oxo-N-(1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (296 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 450/550) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (136 mg).
MS (API+): [M + H]+ 394,1.
Ejemplo 271 7-metil-2-oxo-N-(1 -(5-(trifluorometil) piridin-2-i l)propi l)-2 , 3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa 7-metil-2-oxo-N-(1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (296 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 450/550) para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (134 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 394, 1.
Ejemplo 272 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido [2, 3-b]pirazi n-4( 1 H)-carboxa mida A) 2-((5-metil-3-nitropir¡din-2-il) amino)acetato de metilo A una mezcla de clorhidrato glicinato de metil (8,32 g) y 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (7,62 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó trietila ina (18,5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (6,99 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,24 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,27-8,37 (2H, m), 8,60 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
B) 7-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 2-((5-metil-3-nitropiridin-2-il) amino)acetato de metilo (6,99 g) en etanol (100 mi) se agregó 10% carbono sobre paladio (que contiene 50% de agua, 2,00 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó etanol (100 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 hr, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 1/3 de volumen bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter diisopropílico, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4,56 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,09 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 1 ,5 Hz) 6,45 (1 H, s) , 6,72-6,80 (1 H, m), 7,39-7,48 (1 H, m), 10,31 (1 H, s).
C) 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo A una mezcla de 7-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 ,00 g) en N,N-dimetilacetamida (40 mi) y piridina (15 mi) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 ,48 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se agregó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,63 g).
MS (API+): [M+H]+ 329, 1.
D) 2-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo 3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (10 g) se disolvió en solución 2M de amoníaco/metanol (96 mi), tita n io( I V) tetraisopropóxido (15,5 mi) se agregó a la misma bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 min, trimetilsilanocarbonitrilo (9,61 mi) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La sustancia insoluble se filtró usando Celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (9,4 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,01 (2H, brs), 4,93 (1 H, s), 7,29-7,53 (3H, m).
E) (ciano(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)metil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-amino-2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo (9,4 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó di-ter-butil dicarbonato (10,3 mi) y trietilamina (7,27 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (8,47 g). MS (API+): [M + H]+ 335,1.
F) (2-am¡no-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxoetil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de (ciano(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)metil)carbamato de ter-butilo (9,4 g), carbonato de potasio (3,89 g) y dimetil sulfóxido (200 mi) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (4,66 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,84 g). MS (API+), experimental: 253,0.
G) 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una solución de (2amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxoetiljcarbamato de ter-butilo (3,84 g) en metanol (100 mi) se agregaré solución 8M de hidróxido de sodio acuoso (2,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y el metanol se evaporó a presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (3,85 g) y carbonato de cesio (1 ,81 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó yoduro de metilo (0,750 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,90 g). MS (API+), experimental: 268,0.
H) (1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (1 ,90 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó lentamente solución 1 M de bromuro de metilmagnesio/éter dietílico (5,17 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, ácido clorhídrico 1 M a 0°C se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,53 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,06 (3H, s), 1 ,29-1 ,50 (13H, m), 4,38-4,52 (1 H, m), 5,47-5,60 (1 H, m), 7,07-7,30 (3H, m).
I) Clorhidrato de 1 -amino-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol A (1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo (3,01 g) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (2,22 g).
MS (API+), experimental: 268, 1.
J) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenil)-2-metox¡et¡l)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (328 mg) y clorhidrato de 1-amino-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol (334 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó trietilamina (0,335 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), y se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (357 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 457, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 , 16 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 1 ,62 (1 H, s), 2,32 (3H, s), 4,54-4,74 (2H, m), 4,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1 ,1 Hz), 7,14-7,21 (1 H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,86-7,95 (1 H, m), 8,78 (1 H, s), 10,84 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 273 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2- oxo-2, 3-d ihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racemica (349 g) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 90/10, posteriormente se cambió a 70/30), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (140 mg).
MS (API+): [M+H]+ 457, 1.
Ejemplo 274 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2, 3-dih id ropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2, 3-dih id ropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (349 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 90/10, posteriormente se cambió a 70/30), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más largo (107 mg).
MS (API+): [M + H]+ 457, 1.
Ejemplo 275 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A) (5-bromopiridin-3-il)carbamato de etilo A una mezcla de 5-bromopir¡din-3-amina (35,4 g) y piridina (19,8 mi) en tetrahidrofurano (600 mi) se agregó lentamente cloroformiato de etilo (23,4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico (400 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. , y el sólido obtenido se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (29,0 g) MS (API + ):[M+H]+ 245,1.
B) (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo A una solución de (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo (19,0 g) en ácido sulfúrico con. (37,2 mi) se agregó lentamente ácido nítrico humeante (26,1 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo, el pH de la mezcla se ajustó hasta 9 con 28% de amoníaco acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo/hexano, la mezcla se agitó durante 15 min., y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con hexano para dar el compuesto del título (13,9 g).
MS (API+):[M+H]+ 290, 1.
C) 5-metoxi-2-nitropiridin-3-amina A una solución de (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato de etilo (31 ,1 g) en metanol (900 mi) se agregó solución de metóxido de sodio/metanol al 28% (83,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 150 mi a presión reducida. Al residuo se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y el solvente se evaporó hasta aproximadamente 100 mi bajo presión reducida. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto del título (16,6 g).
MS (API+):[M+H]+ 170,2.
D) 2-cloro-N-(5-metoxi-2-nitropiridin-3-il)acetamida A una solución de 5-metoxi-2-nitropiridin-3-amina (24,7 g) en N,N-dimetilformamida (740 mi) se agregó lentamente una solución de cloruro de cloroacetilo (23,2 mi) en tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó eter diisopropílico/hexano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (34, 1 g). MS (API+):[M+H]+ 246,0.
E) N-(2-amino-5-metoxipiridin-3-¡l)-2-cloroacetamida Una mezcla de 2-cloro-N-(5-metoxi-2-nitropiridin-3-il)acetamida (34,1 g), cloruro de amonio (44,6 g), hierro (27, 1 g), etanol (823 mi) y agua (206 mi) se agitó a 75°C durante 40 min, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron tetrahidrofurano (500 mi) y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (300 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. La sustancia insoluble se filtró a través de celita, al filtrado se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico/hexano, y el sólido obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (26,3 g).
MS (API+):[M+H]+ 216, 1.
F) (3-((cloroacetil)amino)-5-metoxipiridin-2-il)carbamato de bencilo A una mezcla de N-(2-amino-5-metoxipiridin-3-il)-2-cloroacetamida (2,74 g), piridina (5, 14 mi) y tetrahidrofurano (85 mi) se agregó lentamente cloroformiato de bencilo (2,72 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y acetato de etilo se agregó a la misma. La mezcla se lavó con una mezcla de solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano, acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con eter diisopropílico para dar el compuesto del título (3,79 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, s), 5, 13 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m), 7,87 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 9,46 (1 H, s), 9,64 (1 H, s).
G) 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de bencilo A una solución de (3-((cloroacetil)amino)-5-metoxipiridin-2-il)carbamato de bencilo (200 mg) en N,N-dimetilformamida (1 1 mi) se agregó carbonato de cesio (279 mg) a 50°C, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (115 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,27-7,43 (5H, m), 7,84 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 10,72 (1 H, s).
H) 7-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A una solución de 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de bencilo (0,722 g) en tetrahidrofurano (46,1 ml) se agregó 10% de paladio sobre carbono (que contiene 50% de agua, 0,049 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno. A la mezcla de reacción se agregó metanol a 50°C para disolver el sólido precipitado, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con eter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,380 g).
MS (API+): [M + H]+ 180,2.
I) 2-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo 3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (10 g) se disolvió en solución 2M de amoníaco/metanol (96 ml), y titán io(IV) tetraisopropóxido (15,5 ml) se agregó a la misma bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 min, y se agregó trimetilsilanocarbonitrilo (9,61 g), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La sustancia insoluble se filtró usando Celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (9,4 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,01 (2H, brs), 4,93 (1 H, s), 7,29-7,53 (3H, m).
J) (ciano(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fen¡l)met¡l)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-amino-2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fen¡l)acetonitrilo (9,4 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (10,3 mi) y trietilamina (7,27 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (8,47 g). MS (API + ): [M + H]+ 335, 1.
K) (2-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxoetil)carbamato de ter-butilo A una mezcla de (ciano(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)metil)carbamato de ter-butilo (9,4 g), carbonato de potasio (3,89 g) y dimetil sulfóxido (200 mi) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (4,66 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,84 g). MS (API+), experimental: 253,0.
L) 2-((ter-butoxicarbonil)amino)-2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo A una solución de (2-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxoetil)carbamato de ter-butilo (3,84 g) en metanol (100 mi) se agregó solución 8 M de hidróxido de sodio acuoso (2,8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y the metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (3,85 g) y carbonato de cesio (1 ,81 g) en N,N-dimet¡lformamida (50 mi) se agregó lentamente yoduro de metilo (0,750 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,90 g). MS (API+), experimental: 268,0.
M) (1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo A una solución de 2-((tert-butoxicarbonyl)amino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (1 ,90 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó lentamente solución 3M de bromuro de etilmagnesio/éter dietílico (5, 17 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, ácido clorhídrico 1 M a 0°C se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1 ,53 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,06 (3H, s), 1 ,29-1 ,50 (13H, m), 4,38-4,52 (1 H, m), 5,47-5,60 (1 H, m), 7,07-7,30 (3H, m).
N) Clorhidrato de 1 -amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol A (1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de ter-butilo (3,01 g) se agregó solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (2,22 g).
MS (API+), experimental: 268, 1.
O) N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-2-oxo-2, 3-d ih idro pi r¡do[2, 3-b] pirazi n-4( 1 H)-carboxa mida A una solución de 7-metoxi-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (233 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregaron cloroformiato de 4-nitrofenilo (315 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,341 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregaron clorhidrato de 1-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropan-2-ol (395 mg) y trietilamina (0,544 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (492 mg).
MS (API+): [M+H]+ 473,1. 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 1 , 15 (3H, s), 1 ,38 (3H, s), 1 ,61 (1 H, s), 3,89 (3H, s), 4,52-4,74 (2H, m), 4,84 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7, 14-7,31 (3H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,44-8,60 (1 H, m), 10,49 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 276 N-(1-(3-fluoro-4-(tnfluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dih¡dropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-met¡lpropil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (369 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd . , fase móvil: hexano/etanol = 850/150), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (148 mg).
MS (API + ): [M + H]+ 473,1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 , 15 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 1 ,64 (1 H, s), 3,89 (3H, s), 4,53-4,72 (2H, m), 4,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,13-7,31 (3H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,90 (1 H, brs), 10,50 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 277 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida ópticamente activa N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida racémica (369 mg) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mmlDx500 mml, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano/etanol = 850/150), y se recristalizó a partir de acetona/heptano para dar el compuesto del título que tiene un tiempo de retención más corto (144 mg).
MS (API+): [M + H]+ 473, 1. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) d 1 , 15 (3H, s), 1 ,37 (3H, s), 1 ,63 (1 H, s), 3,89 (3H, s), 4,52-4,74 (2H, m), 4,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 -7,31 (3H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,78 (1 H, brs), 10,50 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 278 N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxiet¡l)-7-metox¡-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-metoxi-6-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 19.
MS (API + ): [M + H]+ 473, 1.
Ejemplo 279 N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-6-metoxi-7-metil-2-oxo-2, 3-d ihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-metoxi-7-metil-2-oxo-2, 3-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo y clorhidrato de 1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietanamina de la misma manera que en la etapa D de Ejemplo 19.
MS (API+): [M + HG 473, 1.
Ejemplo 280 N-(2-c¡ano-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenil)etil)-7-metox¡-2-oxo-2,3-d¡hidropirido[2,3-b]p¡razin-4(1 H)-carboxamida A) ácido 3-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoico A una solución de 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (2,08 g) en etanol (40 mi) se agregaron ácido malónico (1 ,35 g) y acetato de amonio (1 , 16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido obtenido se lavó con etanol para dar el compuesto del título (1 ,48 g).
MS (API + ): [M + H]+ 268, 1.
B) (3-amino-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-3-oxopropil)carbamato de ter-butilo A una solución de ácido 3-((ter-butoxicarbonil)amino)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acético (1 ,48 g) en tetrahidrofurano (7,40 mi) se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (1 ,29 mi) y solución 2M de hidróxido de sodio acuoso (5,55 mi) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del residuo, sal de 1 H-benzotriazol-1 -ol amonio (1 ,01 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,27 g) en N,N-dimetilformamida (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr, agua se agregó a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano/ acetato de etilo para dar el compuesto del título (1 ,38 g).
MS (API + ): [M-Hj- 365,0.
C) (2-ciano-1-(3-fluro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo A una solución de (3-amino-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-3-oxopropil)carbamato de ter-butilo (1 ,0 g) en tolueno/tetrahidrofurano (1 : 1 , 75 mi) se agregó cloruro de tionilo (0,498 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 20 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (380 mg).
MS (API+): [M+H]+ 349, 1.
D) Clorhidrato de 3-amino-3-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo Una mezcla de (2-ciano-1 -(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de ter-butilo (431 mg) y 4 M cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (328 mg).
MS (API+), experimental: 249,0.
E) N-(2-ciano-1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxamida A una solución de 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1 H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (275 mg) y clorhidrato de 3-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propano nitrito (296 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó trietilamina (0,334 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y entonces a 60°C durante 24 h. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (349 mg).
MS (API+): [M + H]+ 454, 1.
Los compuestos de los ejemplos de acuerdo con el método antes mencionado o un método análogo al mismo se muestran en las siguientes tablas. Masa en las tablas significa el valor medido.
Tabla 1-2 Tabla 1-4 Tabla 1-5 Tabla 1-6 Tabla 1-7 Tabla 1-8 CM C IO\f 03 w CM (0 g O E 0 X o L CM co CO o * c0 ? a> ~ .t ra a 955 e .1 ro2 x o O P 3 w 0) £ E ~ M- o v _ O co .= 3: ' .t a \ ~= 2 .W c 03 LD o IW o c\i LD CM Tabla 1-10 Tabla 1-11 Tabla 1-13 Tabla 1-14 Tabla 1-15 Tabla 1-16 Tabla 1-17 Tabla 1-18 Tabla 1-19 c IO n I o en en _ ' · - Tabla 1-21 Tabla 1-22 Tabla 1-23 Tabla 1-24 Ejemplo experimental 1 Ensayo de inhibición de la enzima PDE La enzima PDE2A3 humana se generó a partir de las células Sf9 transfectadas con el gene de longitud completa. La enzima extraída de las células Sf9 se purificó por columna de afinidad a la marca His y filtración de gel. La enzima se almacenó a -70°C hasta su uso. La actividad de PDE se midió usando un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) (GE Healthcare). Para evaluar la actividad inhibidora, se incubaron 10 mI de compuestos diluidos en serie con 20 ml de la enzima PDE en amortiguador de ensayo (50 mM de HEPES-NaOH, 8,3 mM de MgCh, 1 ,7 mM de EGTA, 0, 1 % de BSA (pH 7,4) durante 30 min. a temperatura ambiente. La concentración final de DMSO en el ensayo fue 1 por ciento ya que los compuestos se ensayaron por duplicado en placas de media área de 96 cavidades (Corning) u OptiPlate de 384 cavidades (PerkinElmer). Para iniciar la reacción, se agregaron 10 . mI de sustrato [3H] cGMP (77 nM, PerkinElmer) para un volumen de ensayo final de 40 mI. Después de 50 min de incubación a temperatura ambiente, se agregaron 20 mI de 20 mg/ml de perlas de itrio SPA que contiene sulfato de zinc para terminar la reacción de la PDE. Después de asentarse durante otra hora, las placas de ensayo se contaron en un contador de centelleo (PerkinElmer) para permitir el cálculo de la tasa de inhibición. La tasa de inhibición se calculó sobre la base de 0% de cavidades de control con enzima y DMSO, y 100% de cavidades de control sin enzima. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo experimental 2 El efecto de la mejora sobre el trastorno inducido por MK-801 ((5S, 10R)-5-metil-1O, 11 -dihidro-5H-5, 10-epiminodibenzo[a,d][7]anuleno) en la prueba de acondicionamiento de miedo contextual.
Animales experimentales Ratones machos C57BL/6 se adquirieron de CLEA Japan, Inc. Se usaron para un experimento después de un período de habituación de al menos una semana después de llevarlos en la instalación experimental animal. Se criaron en la instalación experimental animal con el ambiente en el cual se realizó un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad, se controlaron la humedad y la temperatura, y se permitió beber agua y alimentarse libremente. El manejo de los animales y del procedimiento experimental de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Animal Experimental de Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Uso de fármacos Un compuesto de ensayo se suspendió en 0,5% de solución de metilcelulosa, y se administró por vía oral. Se disolvió MK-801 (maleato)(Sigma-Aldrich, St Louis, MO) en solución salina, y se administró por vía subcutánea. Todos los fármacos se administraron a los ratones en una dosis de 10 ml/kg.
El efecto de mejora sobre el trastorno inducido por MK-801 en la pruebade condicionamiento del miedo contextual.
La prueba de acondicionamiento de miedo contextual se usa ampliamente como sistema de prueba de memoria y aprendizaje dependiendo del hipocampo y la amígdala. El efecto de la mejora de los compuestos de ensayo sobre el trastorno inducido por la MK-801 se investigó mediante la prueba de acondicionamiento de miedo contextual. Las administraciones de 0,5% de metilcelulosa y solución salina a los grupos de control se llevaron a cabo 60 minutos y 30 minutos antes de las pruebas, respectivamente. Las administraciones de 0,5% de metilcelulosa y MK-801 (maleato) a los grupos de vehículo se llevaron a cabo 60 minutos y 30 minutos antes de las pruebas, respectivamente. Los compuestos de ensayo y el MK-801 (maleato) se administraron 60 minutos y 30 minutos antes de las pruebas. En los experimentos, se usaron una cámara con una rejilla de piso para el choque eléctrico y un dispositivo de medición del congelamiento (O'Hara & Co. , Ltd.). La cámara se colocó en una caja a prueba de sonido para bloquear el ruido del exterior y se realizaron las pruebas. En la sesión de entrenamiento el día 1 del experimento, después de la habituación durante 3 minutos en la cámara, se administraron dos choques eléctricos a ratones a intervalos de 1 minuto. En la sesión de prueba el día 2 del experimento, se colocaron los ratones en la misma cámara durante 7 minutos, y se midió el congelamiento durante es período. El congelamiento se calculó como un porcentaje de tasas de congelamiento durante el período de medición con el uso de un software de análisis automático fabricado por O'Hara & Co., Ltd.. Todos los datos se mostraron como la media + error estándar (n = 10-11 ). Una comparación entre los dos grupos se realizó mediante la prueba t de Student ( p £ 0,05, comparación con el grupo control. #p £ 0.05, comparación con el grupo tratado con MK-801 solo.).
Los compuestos en la figura 1 corresponden a los siguientes compuestos.
Compuesto A: Ejemplo 67-II Compuesto B: Ejemplo 73 Compuesto C: Ejemplo 76 Compuesto D: Ejemplo 263 Compuesto E: Ejemplo 273 Compuesto F: Ejemplo 64 El efecto de mejora sobre los déficits inducidos por MK-801 se muestra mediante la administración por vía oral de cada uno de los compuestos de prueba (A-F) a ratones 60 minutos antes de las pruebas.
Ejemplo de formulación 1 (1 ) compuesto del ejemplo 1 10,0 g (2) Lactosa 70,0 g (3) Almidón de maíz 50,0 g (4) Almidón soluble 7,0 g (5) estearato de magnesio 3,0 g Posteriormente se granulan 10,0 g del compuesto en la modalidad 1 y 3,0 g de estearato de magnesio en 70 mi de solución acuosa de almidón soluble (7,0 g como almidón soluble) y luego se secan, y la mezcla resultante se mezcla con 70,0 g de lactosa y 50,0 g de almidón de maíz (lactosa, almidón de maíz, almidón soluble y estearato de magnesio son todos productos que cumplen con la Farmacopea Japonesa 14a edición). La mezcla se comprime para obtener un comprimido.
Aplicabilidad industrial De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar el compuesto que tiene una acción inhibidora selectiva de la PDE2A, el cual es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y similar.
Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente nos. 100374/2012 y 283470/2012 presentadas en Japón, cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (1 ): caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci.6-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, siempre que 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-2-tiazolil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-N-(4-metil-2-tiazolil)-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-(tetrahidro-2-oxo-3-furanil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-N-2-oxazolil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il-6-[3-(trifluorometil)fenil]- pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1-metil-2-oxo-N-4-pindinil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-4-pinmidinil-6-[3-(trifl uorometi l)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -meti l-2-oxo-N-5-piri mid ¡ni l-6-[3-(trif I uorometi l)feni I]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-d ihidro-1 -metil-2-oxo-N-3-piridazinil-6-[3-(trifl uorometi l)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-N-[6-(4-morfolinil)-2-piridinil]-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-[5-[(dimetilamino)carbonil]-4-metil-tiazolil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-(4,6-dimetil-2-piridinil)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifl uorometi l)feni l]-pi rido[2, 3-b]pi razina-4( 1 H)carboxam ida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-2-pirazinil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2.3-dihidro-1 -metil-2-oxo-N-2-pirimidinil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, N-[2-(1-azetidinil)-4-piridinil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida, 2,3-dihidro-1-metil-N-[6-(4-morfolinilmetil)-2-piridinil]-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxam¡da, and N-[6-(1-azetidinil)-2-piridinil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-pirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)carboxamida se excluyen, o una sal del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado porque RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C 1 -6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo ciano, y Z3 es CRZ3 en donde R23 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 and R3 son ambos átomos de hidrógeno.
5. El compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado porque Z Z2 y Z3 son respectivamente CRZ1 , CRZ2 y CRZ3.
6. El compuesto o sal de la reivindicación 5, caracterizado porque Rz 1 y RZ3 son ambos átomos de hidrógeno.
7. El compuesto o sal de la reivindicación 5, caracterizado porque RZ2 es un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C i -6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque X es un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno, X es un grupo alquileno C1.6 opcionalmente sustituido, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, Z1 es CH, Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un grupo alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y Z3 es CH.
11. 7-metoxi-N-((1 S)-2-metoxi-1 -^-(trifluorometox feni etiO^-oxo-Z.S-dihidropindo^.S-blpirazina-^l H)-carboxamida o una sal del mismo.
12. N-((1 S)-1 -(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metoxietil)-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo.
13. 7-ciclopropil-N-((1 S)-2-hidroxi-2-metil-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)propil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo.
14. 7-ciclopropil-N-(1 -(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo.
15. N-(1 -(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazina-4(1 H)-carboxamida o una sal del mismo.
16. Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto o sal de la reivindicación 1.
17. El medicamento de la reivindicación 16, caracterizado porque es un inhibidor de fosfodiesterasa 2A.
18. El medicamento de la reivindicación 16, caracterizado porque es un agente para la profilaxis o el tratamiento de esquizofrenia.
19. Un metodo para inhibir la fosfodiesterasa 2A, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (1 ): donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci.6-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, a un mamífero.
20. Un método para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (1 ): donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, a un mamífero.
21. Uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ): donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, caracterizado porque es para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia.
22. Un compuesto representado por la fórmula (I): caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o R2 y R3 en combinación forman opcionalmente, junto el átomo de carbono adyacente, un anillo opcionalmente sustituido, X es un enlace o un grupo alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido, Z1 es un grupo representado por CRZ1 en donde RZ1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-b opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqumilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z2 es un grupo representado por CRZ2 en donde RZ2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno. Z3 es un grupo representado por CRZ3 en donde RZ3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2 6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e-carbonilo opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno, y B es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, o una sal del mismo, para su uso en la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia.
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