[go: up one dir, main page]

UA114948C2 - Склади з органічними сполуками - Google Patents

Склади з органічними сполуками Download PDF

Info

Publication number
UA114948C2
UA114948C2 UAA201508151A UAA201508151A UA114948C2 UA 114948 C2 UA114948 C2 UA 114948C2 UA A201508151 A UAA201508151 A UA A201508151A UA A201508151 A UAA201508151 A UA A201508151A UA 114948 C2 UA114948 C2 UA 114948C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
solid pharmaceutical
composition according
Prior art date
Application number
UAA201508151A
Other languages
English (en)
Inventor
Чару Коххар
Жак Куінтон
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA114948C2 publication Critical patent/UA114948C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels or umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12136—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels or umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12027—Type of occlusion
    • A61B17/1204—Type of occlusion temporary occlusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels or umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1002—Balloon catheters characterised by balloon shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels or umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A61B2017/12054—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device
    • A61B2017/12068—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device detachable by heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels or umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A61B2017/12054—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device
    • A61B2017/12086—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device magnetically detachable

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується твердих фармацевтичних композицій, що містять сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-амін - інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази, або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарилфумарат натрію та необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способів їх одержання та їх застосування як лікарських засобів для лікування раку.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується твердих фармацевтичних композицій, що включають сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-амін - інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази, або її фармацевтично прийнятну сіль, стеарилфумарат натрію та необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способів їх одержання та їх застосування як лікарські засоби для лікування раку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
У нормальних клітинах фосфатидилінозитол-З-кіназа (РІЗК) є регулятором множинних клітинних функцій, включаючи синтез білку та метаболізм глюкози, виживання та ріст клітин, проліферацію, стійкість та відновлення клітин, міграцію клітин та ангіогенез. Є істотні докази того, що у багатьох пухлинах сигнальний шлях РІЗК конститутивно активований. Активація шляху РІЗК через ампліфікації або мутації у каталітичній субодиниці (РІКЗСА) або інактивацію негативних регуляторів (напр., РТЕМ) приводить до конститутивної передачі сигналів та онкогенності. Встановлено, що дерегуляція шляху РІЗК є одним з найчастіших випадків при різних ракових захворюваннях у людини, що включають, але не у порядку обмеження, рак підшлункової залози, рак молочної залози та рак легенів.
Специфічна сполука, похідна піримідину, формули (І) о
СА
СЕ, | тем хх пах і А м Ф), та її фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами фосфатидилінозитол-З3-кінази (РІЗК), які можуть бути використані для лікування раку. Сполука формули (І) має хімічну назву 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-амін. Ці сполуки та їх одержання описані у УМО2007/084786. Доведено, що така похідна піримідину є ефективним інгібітором
РІЗК, напр. УУО2007/084786 та 5. Маїга еї аіІ, Моіесшаг Сапсег Тпегарешісв 11:317-328 (2012), який проявляє широку активність проти великої групи культивованих ліній ракових клітин людини.
Введення фармацевтичних засобів пероральним шляхом вигідніше інших способів введення (напр., парентерального), оскільки дозволяє самостійне введення пацієнтами замість введення лікарем, медичною сестрою або допоміжним медичним персоналом.
Зо Однак, сполука 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-амін -- інгібітор РІЗК, та її фармацевтично прийнятні солі складні для формулювання через їх фізико- хімічні властивості, та непросто виготовити тверді фармацевтичні композиції надійним та ефективним способом. Наприклад, ця речовина має низьку текучість та має значну тенденцію до прилипання. Було виявлено, що через ці фізико-хімічні властивості цю речовину важко формулювати у фармацевтичні композиції. Навіть при формулювання із загальноприйнятими змащуючими речовинами (наприклад, стеаратом магнію) речовина залишається липкою та складно піддається обробці у таблетувальній машині. Інші склади з цією речовиною показали погану пресуємість. Отже, необхідно розробити підходящу та ефективну тверду фармацевтичну композицію, що долає зазначені вище проблеми, пов'язані з властивостями 4-(трифторметил)- 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну, та його фармацевтично прийнятних солей.
Неочікувано було виявлено, що ефективна тверда фармацевтична композиція, що містить 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)упіридин-2-амін або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути зручно отримана шляхом використання вальцювання, коли як змащуюча речовина застосовується стеарилфумарат натрію. Ці тверді фармацевтичні композиції долають зазначені вище проблеми та не мають тенденції до прилипання або мають мінімальну тенденцію до прилипання та достатню пресуємість та твердість для надійної та ефективної доставки цієї сполуки або її фармацевтично прийнятних солей пацієнтам, які цього потребують.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтична композиція містить множину гранул, які мають внутрішню фазу та зовнішню фазу, та де зазначені внутрішня фаза та зовнішня фаза гранул обидві містять стеарилфумарат натрію.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, де зазначену композицію отримують вальцюванням та де зазначена фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить вальцьовану тверду фармацевтичну композицію, яка містить (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Переважно тверда лікарська форма являє собою таблетку з плівковою оболонкою.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної композиції, який включає стадії вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул та змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, та необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної композиції, який складається зі стадій: (а) змішування 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (5) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та (Ї) необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання таблетки з плівковою оболонкою, який складається зі стадій вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул та змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, пресування готової суміші у таблетку та необов'язково нанесення плівкової оболонки на таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання таблетки з плівковою оболонкою, який складається зі стадій: (а) змішування 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (5) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним бо додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та
(Ї) пресування готової суміші у таблетку, та (д) нанесення плівкової оболонки на таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції у відповідності з даним винаходом для застосування у лікуванні раку. У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується застосування вальцьованої твердої фармацевтичної композиції у відповідності з даним винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування раку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу лікування раку, який включає введення вальцьованої твердої фармацевтичної композиції у відповідності 3 даним винаходом, яка містить терапевтично ефективну кількість 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл)/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі, пацієнту, що страждає на таке ракове захворювання.
КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ
Фігура 1 представляє фотографічні зображення, які показують значне прилипання таблетки до пуансону для виготовлення таблеток та дефекти поверхні (тобто налипання порошку на поверхню пуансону для виготовлення таблеток) для попередньої фармацевтичної композиції прямого пресування, яка включає хлористоводневу сіль сполуки 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну та змащуючу речовину рослинного походження, стеарат магнію (2 масових 95 відносно маси всієї композиції).
Фігура 2 представляє фотографічні зображення, які показують мінімальну наявність - повну відсутність прилипання та дефектів поверхні для твердої фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 2.
Фігура З представляє фотографічні зображення, які показують мінімальну наявність - повну відсутність прилипання та дефектів поверхні для твердої фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 4.
Фігура 4 показує швидкість розчинення, виміряну для фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 1.
Фігура 5 показує швидкість розчинення, виміряну для фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 3.
Зо ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, даний винахід стосується лікарських форм для перорального введення, які включають таку тверду фармацевтичну композицію.
Як використовується у цьому описі, наступні терміни мають встановлені для них значення, якщо не зазначено інше:
Термін "фармацевтична композиція" або "склад" означає фізичну суміш, що містить терапевтичну сполуку, призначену для введення суб'єктові, наприклад, людині, з метою профілактики, лікування або контролювання конкретного захворювання або стану, що негативно впливає на суб'єкта. Термін "фармацевтична композиція" або "склад", як використовується, наприклад, також охоплює однорідну фізичну суміш, отриману при високій температурі та тиску.
Термін "фармацевтично прийнятні" означає ті сполуки, матеріали, композиції, носії та/або лікарські форми, які з медичної точки зору придатні для контактування із тканинами суб'єкта, особливо людей, що не супроводжується надмірною токсичністю, подразненням, алергійною реакцією та іншими проблемними ускладненнями при розумному співвідношенні користь/ризик.
Терміни "фармацевтично прийнятний носій" та "носій" означають будь-який інертний та фармацевтично прийнятний матеріал, який по суті не має біологічної активності і складає значну частину складу.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість або концентрацію, ефективну для полегшення, усунення, лікування, профілактики або контролювання симптомів захворювання або стану, що негативно впливає на суб'єкт. Мається на увазі, що термін "контролювання" означає всі способи, за допомогою яких можливе уповільнення, переривання, купіювання або зупинення розвитку хвороб та станів, що негативно впливають на ссавця. Однак "контролювання" не обов'язкове вказує на повне усунення всіх симптомів захворювань або станів.
Фраза "пероральна лікарська форма" означає фармацевтичну композицію, яка підготовлена бо для введення суб'єктові пероральним способом введення. Приклади відомих пероральних лікарських форм включають, але не у порядку обмеження, таблетки, капсули, каплети, порошки, пелети, гранули, суспензії, розчини та преконцентрати розчинів, емульсії та преконцентрати емульсій тощо. За деякими аспектами порошки, пелети, гранули та таблетки можуть бути покриті підходящим полімером або загальноприйнятим покриваючим матеріалом для досягнення, наприклад, більшої стабільності у шлунково-кишковому тракті або досягнення заданої швидкості вивільнення. Крім того, капсули, що містять порошок, пелети або гранули можуть бути додатково покриті оболонкою. На таблетки можуть бути нанесені риски, щоб полегшити розділення на дози. Альтернативно, лікарські форми відповідно до даного винаходу можуть являти собою стандартні лікарські форми, де одна стандартна лікарська форма призначена доставляти одну терапевтичну дозу за введення або де множинні структурно відособлені одиниці, що утворюють дозовану лікарську форму, призначені доставляти повну терапевтичну дозу за введення.
Термін "лікувати", "лікування" або "терапія" включає профілактичне (превентивне) та/або терапевтичне лікування, а також затримку розвитку хвороби або розладу. Термін "затримка розвитку", як використовується у цьому описі, означає введення фармацевтичної композиції суб'єктові, що знаходиться на попередній стадії або на ранній фазі раку, який будуть лікувати, пацієнтам, у яких, наприклад, діагностована попередня форма відповідного захворювання, або суб'єктові, який знаходиться у стані, наприклад, під час проходження курсу лікування, при якому існує ймовірність, що розів'ється відповідне захворювання. Переважно, термін "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до терапевтичного лікування, а також затримки розвитку хвороби або розладу.
Терміни "введення" та "вводити" відносяться до способу, яким терапевтичну сполуку вводять суб'єктові.
Термін "пероральне введення" означає будь-який спосіб введення, яким терапевтична сполука може бути введена через пероральний шлях за допомогою ковтання, жування або усмоктування пероральної лікарської форми. Тверді пероральні лікарські форми традиційно призначені, щоб доставляти та/або вивільняти активний компонент у значній мірі у шлунково- кишковому тракті, поза ротом та/"або порожнини рота. Приклади твердих лікарських форм включають загальноприйняті таблетки, капсули, каплети тощо.
Зо Мається на увазі, що термін "суб'єкт" або "пацієнт" включає тварин. Приклади суб'єктів включають ссавців, наприклад, людей, собак, корів, коней, свиней, овець, кіз, кішок, мишей, кроликів, щурів та трансгенних тварин, що не відносяться до людини. У деяких варіантах здійснень суб'єкт являє собою людину, напр., людину, що страждає на ракове захворювання, з підвищеним ризиком ракових захворювань або потенційно здатного занедужати на ракові захворювання.
Терміни "що містить" та "що включає" використовуються у цьому описі у розширювальному та необмежувальному змісті, якщо не зазначене інше.
Терміни, представлені у однині у контексті опису винаходу (особливо у контексті наступної формули винаходу) слід тлумачити як такі, що охоплюють і форму однини і форму множини, якщо не зазначене інше, або це явно не суперечить контексту. Коли форма множини використовується для сполук, солей і т.п., вона має на увазі також окрему сполуку, сіль тощо.
Терміни "приблизно" та "близько", як використовуються у цьому описі, застосовують для забезпечення гнучкості крайньої точки числового діапазону, передбачаючи те, що дане значення може бути "трохи вище" або "трохи нижче" кінцевої точки з урахуванням варіацій, які можливі у вимірюваннях, зроблених на різних вимірювальних обладнаннях, у зразках та у підготовках проб. Термін "приблизно" або "близько" звичайно означає у межах 10 95, більш переважно у межах 5 95 та найбільш переважно все-таки у межах 1 95 від заданої величини або діапазону.
Як використовується у цьому описі, множина пунктів, структурних елементів, композиційних елементів та/або матеріалів може бути презентована для зручності загальним списком. Однак ці списки слід розглядати таким чином, начебто кожний член списку індивідуально ідентифікований як окремий та унікальний елемент. У такий спосіб ніякий окремий член такого списку не може розглядатися як фактичний еквівалент іншого члену того ж самого списку винятково на підставі їх представлення у загальній групі, за винятком вказівок на протилежне.
УМО2007/084786 описує конкретні сполуки, похідні піримідину, які, як було розкрито, інгібують активність фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК) та корисні для лікування раку. Специфічна сполука, похідна піримідину, формули (І)
СА
СЕ, | М хх пах я ФІ м Ф), (що також згадується як або "сполука формули (І)", або "Сполука А") та її фармацевтично прийнятні солі призначені для фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу.
Сполука формули (І) має хімічну назву 4-(трифторметил)-5-(-2,6-диморфолінопіримідин-4- іл)упіридин-2-амін. Ця сполука, її фармацевтично прийнятні солі та її одержання описані у
УО2007/084786, який повністю включений тут як посилання, напр., приклад 10. Доведено, що така похідна піримідину є ефективним інгібітором РІЗК, напр. М/О2007/084786 та 5. Маїга еї аї,
Моїіесшаг Сапсег Тнегареціїсв 11:317-328 (2012), який проявляє широку активність проти великої групи культивованих ліній ракових клітин людини.
Сполука формули (І) може бути представлена у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятної солі. Такі солі можуть бути отримані на місці під час кінцевого виділення та очищення сполуки або окремо взаємодією основних або кислотних функціональних груп з підходящою органічною або неорганічною кислотою або основою, відповідно. Підходящі солі сполуки формули (І) включають, але не у порядку обмеження, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2- гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат та ундекансат. Також основні азот-вмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- та бутил- хлорид, броміди та йодиди; діалкілсульфати типу диметил-, дієтил-, дибутил- та діаміл- сульфатів, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- та стеарил- хлориди, броміди та йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил- та фенетилбромідів, та інші.
Приклади кислот, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та такі органічні кислоти, як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, фумарова
Зо кислота, винна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота та п-толуолсульфонова кислота, лимонна кислота, та кислі амінокислоти, такі як аспарагінова кислота та глутамінова кислота.
Фармацевтично прийнятні солі включають, але не у порядку обмеження, катіони на основі лужних та лужноземельних металів, такі як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію та тому подібні, а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та амінів, що включають, але не у порядку обмеження, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін та тому подібне. Інші характерні органічні аміни, корисні для одержання основно-адитивних солей, включають діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин, піридин, піколін, триетаноламін та тому подібне, та основні амінокислоти, такі як аргінін, лізин та орнітин.
Переважною формою солі є гідрохлоридна сіль сполуки формули (1).
Згідно з даним винаходом сполука 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфоліно-піримідин-4- іл)піридин-2-амін або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути присутні у фармацевтичній композиції у кількісному діапазоні приблизно від 15 95 до приблизно 60 95, переважно приблизно від 20 956 до приблизно 30 95 та найбільш переважно приблизно від 20 95 до приблизно 22 масових 95 відносно загальної маси всієї композиції. У одному з варіантів здійснення сполука 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятна сіль присутні у терапевтично ефективній кількості, яка змінюється у діапазоні від 20 до 22 масових 95 відносно загальної маси всієї композиції.
На додаток до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі тверді фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом додатково включають змащувальну речовину - стеарилфумарат натрію.
Загальновідомо, що змащувальні речовини (напр., стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь) можуть бути використані у зовнішній фазі фармацевтичних композицій для зведення до мінімуму прилипання до технологічного обладнання. Однак було виявлено, що сполука формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі досить важкі для формулювання через їх фізико-хімічні властивості. Сполука формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі залишаються липкими та важко піддаються обробці у таблетувальній машині навіть при формулюванні з найпоширенішими змащувальними речовинами, що включають, але не у порядку обмеження, стеарат магнію, тальк та діоксид кремнію.
Стеарилфумарат натрію (Сг22НзоМаО:., САб-номер 4070-80-84) являє собою змащуючу речовину гідрофільного характеру, яку використовують у складах капсул та таблеток, як правило, при концентраціях від 0,5 95 до 2,0 мас./мас. 95. Він є комерційно доступним від різних постачальників, у тому числі під торговою назвою РгимФ від УК5 РПагта І Р (Рацегзоп, Мем
Уоїк, Опіней еіаїев).
Неочікувано було виявлено, що застосування специфічної змащуючої речовини, стеарилфумарату натрію, у формулюванні сполуки 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі вальцюванням приводить до значних покращень та/або усуває тенденцію до прилипання. Крім того, утворювана фармацевтична композиція має достатню твердість для надійного у експлуатації продукту.
Отже, тверді фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій та отримані вальцюванням. Ці тверді фармацевтичні композиції та описані тут варіанти здійснення також іменуються як "вальцьовані тверді фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу" або "фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу".
Зо Згідно з даним винаходом стеарилфумарат натрію присутній у фармацевтичній композиції у кількісному діапазоні приблизно від З 95 до приблизно 8 масових 95 відносно загальної маси всієї композиції, напр., приблизно від З 96 до приблизно б масових 95 відносно загальної маси всієї композиції, напр., приблизно від З 96 до приблизно 5 масових 95 відносно загальної маси всієї композиції. У переважному варіанті здійснення стеарилфумарат натрію присутній у фармацевтичній композиції у кількісному діапазоні від З 9о до 5 масових 9о відносно загальної маси всієї композиції.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу отримують вальцюванням. При вальцюванні застосовується апарат, який, по суті, використовує два вальці, що обертаються у напрямку один до іншого. Гідравлічний циліндр змушує один з вальців проти іншого проявляти ущільнююче зусилля до подрібнених часток, що подаються у роликовий прес через систему гвинтових конвеєрів. Згідно з даним винаходом фармацевтичні композиції можуть бути отримані за способом, що включає стадії вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4- іл)/піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул та змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм та необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
У одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за способом, що складається зі стадій: (а) змішування 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (Б) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та (Ї) необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
Існують численні способи гранулювання, просівання та змішування, використовувані у даній галузі, напр., змішування при вільному падінні або змішування з перекиданням, пресування у таблетки на однопуансонному або роторному таблетковому пресі або ущільнення на установці для вальцювання.
Стадія просівання або скринінгу може бути виконана із застосуванням будь-яких підходящих способів, напр., використанням просівання зі зворотно-поступальним рухом сита або ручних/вібраційних сит, або комерційно доступних млинів, що просівають, обладнаних сіткою з відповідним розміром отворів. Фахівець у даній галузі має досвід та знання як визначити та вибрати сітку з відповідним розміром отворів для стадії просівання або скринінгу. Наприклад, стадія просівання або скринінгу здійснюється з використанням просіваючого млина Опааго-
Сотії, обладнаного сіткою з відповідним розміром отворів, наприклад 1,0 мм. Як правило, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, або їх гранулят відвантажують у відповідну ємність, таку як циліндричний бункерний змішувач.
Стадію вальцювання виконують, використовуючи роликовий прес із зусиллям пресування у діапазоні приблизно від 3600 кПа до приблизно 19400 кПа, переважно приблизно від 4000 кПа до приблизно 6000 кПа, найбільш переважно близько 5000 кПа. Переважно використовуваним обладнанням є роликовий прес Месіог Согрогайоп ТЕС220. Використовуючи це обладнання, швидкість гвинта відповідно регулюють, щоб гарантувати належну якість вальцьованого матеріалу. Переважно, швидкість гвинта становить приблизно понад 5 об./хвил., переважно приблизно від 5 об./хвил. до приблизно 35 об./хвил. Крім того, використовуючи це обладнання, швидкість прокатки відповідно регулюють, щоб гарантувати належну якість вальцьованого матеріалу. Переважно швидкість прокатки становить приблизно від 2 об./хвил. до приблизно 14 об./хвил., найбільш переважно близько 4 об./хвил.
Стадія розмелювання/скринінгу може бути виконана із застосуванням будь-яких підходящих способів. Як правило, вальцьований матеріал (який становить "внутрішню фазу" гранул, що одержують у результаті) розмелюють на просіваючому млині або млині зі зворотно- поступальним рухом сита та сіткою з розміром отворів не менше 1,0 мм, таким як 1,0 або 1,2 мм. Переважно вальцьований матеріал піддають скринінгу, використовуючи просіваючий млин
Огцайдго-Сотії, постачений сіткою 1,0 мм. Ця стадія розмелювання/скринінгу дає множину
Зо гранул.
Стадія змішування гранул зі стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм (що складає "зовнішню фазу" гранул, що утворюються) може бути виконана у циліндричному бункерному змішувачі. Ця стадія змішування дає безліч гранул, що мають внутрішню фазу та зовнішню фазу.
Гранули, що утворюються, можуть бути пресовані у тверду лікарську форму - таблетки використанням відповідного роторного преса, включаючи, але не у порядку обмеження, таблетковий прес ВО РО-Опо, переважно з механізованою системою пуансон/матриця та відповідним оснащенням для заданої маси необхідної таблетки. У кращому варіанті здійснення роторний прес являє собою таблетковий прес ВО РО-Опо з механізованою системою пуансон/матриця та круглим оснащенням К18 для заданої маси необхідної таблетки 250 мг.
Альтернативно гранули, що утворюються, можуть бути пресовані у тверді лікарські форми, такі як пігулки, пастилки для розсмоктування або каплети, або можуть бути наповнені у тверді лікарські форми, такі як капсули або саше.
Переважно гранули, що утворюються, пресують у тверду лікарську форму, яка являє собою таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтична композиція містить множину гранул, які мають внутрішню фазу та зовнішню фазу, та де зазначені внутрішня фаза та зовнішня фаза гранул обидві включають стеарилфумарат натрію.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується твердої лікарської форми, яка містить вальцьовану тверду фармацевтичну композицію, яка містить (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Переважно тверду лікарську форму вводять перорально.
Приклади підходящих твердих пероральних лікарських форм включають, але не у порядку обмеження, таблетки, пігулки, пастилки для розсмоктування, каплети, капсули або саше.
У кращому варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма являє собою таблетку.
Після того, як гранули змішані з компонентами зовнішньої фази, вони можуть бути пресовані або відлиті у монолітну таблетку.
Як відомо з рівня техніки, будь-яка капсула може бути використана для інкапсулювання фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Прикладом такої капсули є тверді желатинові капсули, наприклад СОМІ-5МАР, вироблені Сарзидеї ої Моїтів Ріаїп5, М.У. Підходящі розміри таких капсул включають, але не у порядку обмеження, розміри МоМо 00-5.
У кращому варіанті здійснення даний винахід стосується твердих пероральних лікарських форм, що включають фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу та покритих плівковою оболонкою. Підходящі плівкові покриття відомі та комерційно доступні або можуть бути виготовлені за відомими методиками. Як правило, матеріали для плівкової оболонки являють собою гідрофільні полімери, такі як поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза або тому подібне. Інгредієнти для плівкового покриття можуть включати пластифікатори, напр., полієтиленгліколі (напр., поліетиленгліколь 6000), триетилцитрат, діетилфталат, пропіленгліколь, гліцерин у загальноприйнятих кількостях, а також замутнювачі, такі як діоксид титану, та барвники, напр., оксид заліза, алюмінієві лаки та ін. Як правило, матеріал для плівкової оболонки наносять у такій кількості, щоб забезпечити плівкове покриття, що становить приблизно від 195 до приблизно б масових 95 від твердої пероральної лікарської форми у цілому. Переважно використовувати сухі суміші, такі як суміші Зерійт або Орайгу, що виготовляються Соіогсоп Согр. Ці продукти являють собою окремо отримані сухі попередні суміші плівкоутворювальних полімерів, замутнювачів, барвників та пластифікаторів, які далі перетворюють у водні суспензії для плівкової оболонки. Переважно плівкову оболонку наносять до досягнення збільшення маси твердої пероральної лікарської форми приблизно на 1-10 масових 95 від композиції у цілому та переважно приблизно 2-6 масових 95 від композиції у цілому.
Плівкова оболонка може бути нанесена загальноприйнятими методами у підходящій установці для нанесення покриттів або установках із псевдозрідженим шаром з використанням води та/або загальноприйнятих органічних розчинників (наприклад, метилового спирту,
Зо етилового спирту, ізопропілового спирту), кетонів (ацетону) тощо.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, та де зазначена фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки.
У подальшому варіанті здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої лікарської форми, яка містить тверду фармацевтичну композицію, яка містить (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Переважно тверда лікарська форма являє собою таблетку.
У подальшому варіанті здійснення даний винахід стосується таблетки з плівковою оболонкою, яка містить вальцьовану тверду фармацевтичну композицію, яка містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. Переважно таблетки з плівковою оболонкою мають відповідну твердість (наприклад, середню твердість у діапазоні приблизно від 50 Н до приблизно 160 Н, переважно приблизно від 70 Н до приблизно 110 Н). Така середня твердість визначена після нанесення будь-якого плівкового покриття на таблетку.
У подальшому варіанті здійснення фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за способом, який складається зі стадій вальцювання 4-(трифторметил)- 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул та змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, пресування готової суміші у таблетку та нанесення на таблетку плівкової оболонки.
У подальшому варіанті здійснення фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за способом, що складається зі стадій:
(а) змішування сполуки 4-«трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (Б) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та (9 пресування готової суміші у таблетку, та (д) нанесення плівкової оболонки на таблетку.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу необов'язково можуть додатково містити щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, застосовуваний для фармацевтичних препаратів. Приклади таких носіїв включають, але не у порядку обмеження, розріджувачі та наповнювачі, дезінтегранти, ковзні речовини, зв'язуючі речовини, стабілізатори, барвники, смакоароматичні добавки та консерванти. Фахівець у даній галузі може вибрати одну або більше із вищевказаних допоміжних речовин відповідно до конкретних заданих властивостей твердої фармацевтичної композиції звичайним експериментуванням і без будь- яких недоречних витрат. Кількість кожного використовуваного носія можна варіювати у загальноприйнятих для даної галузі діапазонах. Наступні документи, всі з яких включені у даний опис за допомогою посилань, розкривають способи, та ексципієнти, використовувані у формулюванні пероральних лікарських форм. Дивись Те НапарооК ої РНаптасешісаї
Ехсіріепіє, 4 еаййоп, Ноуе єї аї, Ед5., Атепйсап РНагптасешцшіісаі5 Авзосіайоп (2003) та
Ветіпдюп: Ше 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 201п еайіоп, Сеппаго, Еса., ІІрріпсой УМ Патв 8
ММЛІКіп5 (2003).
Приклади фармацевтично прийнятних наповнювачів та фармацевтично прийнятних розріджувачів включають, але не у порядку обмеження, мікрокристалічну целюлозу, маніт, кондитерський цукор, пресований цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, лактозу, порошкову целюлозу, сорбіт, сахарозу та тальк або їх комбінації. Переважно розріджувачі являють собою
Зо мікрокристалічну целюлозу та/або маніт. Наповнювач та/або розріджувач, напр., можуть бути присутніми у кількості приблизно від 20 до приблизно 80 95, переважно приблизно від 40 95 до приблизно 70 масових 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних дезінтегрантів включають, але не у порядку обмеження, крохмалі; целюлози; альгінати; камеді; зшиті полімери, напр., зшитий полівінілліролідон або кросповідон (напр. РОЇ МРІАЗООМЕ Хі від Іпегпайопа! Зресіану
Ргодисів (Ууаупе, МТ)); зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію або кроскармелозу натрію (напр, .
АС-0І-ЗОЇ від ЕМС); зшиту карбоксиметилцелюлозу кальцію; соєві полісахариди; крохмальгліколят натрію та гуарову камедь або їх комбінації. Переважно дезінтегрант являє собою кросповідон. Дезінтегрант може бути присутнім у кількості приблизно від 195 до приблизно 15 95, переважно приблизно від 2 95 до приблизно 10 масових 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних зв'язуючих речовин включають, але не у порядку обмеження, крохмалі; целюлози та їх похідні, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, напр.,
АМІСЕЇ РН від ЕМС (РПіаадеї!рнпіа, РА), гідроксипропілцелюлозу, гідроксилетилцелюлозу та гідроксилпропілметилцелюлозу МЕТНОСЕЇ від Юом/ Спетіса! Согр. (Міаіапа, МІ); сахарозу; декстрозу; кукурудзяний сироп; полісахариди та желатин або їх комбінацію. Зв'язуюча речовина може бути присутньою у кількості приблизно від 0,01 95 до приблизно 10 масових 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних ковзких речовин включають, але не у порядку обмеження, колоїдний діоксид кремнію (напр., АегозоЇ 200), трисилікат магнію, порошкову целюлозу, тальк та їх комбінації. Переважно ковзка речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію (напр., Аегозо! 200). Ковзка речовина може бути присутньою у кількості приблизно від 0,1 95 до приблизно 10 95, переважно від 0,1 95 до 4 масових 95 з розрахунку на загальну масу композиції.
У одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, що вибирають з розріджувача, дезінтегранту, ковзкої речовини або їх комбінації.
У одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, що вибирають з бо розріджувача, що присутній у кількості приблизно від 40 95 до приблизно 70 масових 95 від композиції, дезінтегранту, що присутній у кількості приблизно від 295 до приблизно 15 масових 95 від композиції, ковзкої речовини, що присутня у кількості приблизно від 0,1 95 до приблизно 4 масових 95 від композиції, або їх комбінації.
У подальшому варіанті здійснення вальцьована тверда фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію, (с) мікрокристалічну целюлозу, (4) кросповідон та (є) колоїдний діоксид кремнію. Переважно ця вальцьована тверда фармацевтична композиція дає можливість розчинення іп мійго 4-(трифторметил)-5-(-2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 15 хвилин або менше.
У подальшому варіанті здійснення вальцьована тверда фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить (а) сполуку 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію, (с) мікрокристалічну целюлозу, (4) маніт, (е) кросповідон та (ї колоїдний діоксид кремнію. Переважно ця тверда фармацевтична композиція дає можливість розчинення іп мійго 4-(трифторметил)-5-(-2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 30 хвилин або менше.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної композиції, який складається зі стадій вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріал з одержанням множини гранул та змішування гранули із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм та необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
У подальшому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної композиції, який складається зі стадій: (а) змішування сполуки 4-«трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково
Зо щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (Б) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та (Ї) необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу одержання таблетки з плівковою оболонкою, який складається зі стадій вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріал з одержанням множини гранул та змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, пресування готової суміші у таблетку та необов'язково нанесення на таблетку плівкової оболонки.
У подальшому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання таблетки з плівковою оболонкою, який складається зі стадій: (а) змішування 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, (Б) просіювання або скринінгу змішаного матеріалу, (с) вальцювання просіяного матеріалу або матеріалу, що пройшов скринінг, з одержанням ущільненого матеріалу, (4) розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул, (є) змішування гранул із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм з одержанням кінцевої суміші та (Ї) пресування готової суміші у таблетку, та (д) нанесення плівкової оболонки на таблетку.
Отримана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу демонструє наступні (516) переваги:
- Низька текучість та тенденція до прилипання у значному ступені покращені та/або усунені. - Склад твердих лікарських форм має достатню твердість. - Склад фармацевтичних композицій має високу швидкість розчинення. Зокрема, тверді фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу дають можливість розчинення іп міго сполуки 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 30 хвилин або менше. - Досягнутий ефективний спосіб одержання. - Досягнутий склад збільшеного масштабу та спосіб, що приводить до відтворюваних характеристик.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу та їх тверді лікарські форми корисні для лікування раку, зокрема ракових захворювань, які доцільно лікувати інгібуванням
РІЗК. Приклади ракового захворювання, прийнятного для лікування твердими фармацевтичними композиціями відповідно до даного винаходу, включають, але не у порядку обмеження, наприклад, рак легені (включаючи дрібноклітинний рак легені та недрібноклітинний рак легені), рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак ободової та прямої кишки, рак щитовидної залози, рак печінки та внутрішньопечінкових жовчних проток, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, гліому/гліобластому, рак ендометрію, меланому, рак нирки та ниркових балій, рак сечового міхура, рак тіла матки, рак шийки матки, рак яєчників, множинну мієлому, рак стравоходу, нейроендокринну пухлину, лейкоз, лімфому, рак головного мозку, рак голови та шиї, рак тонкого кишечнику, меланому та ворсинчасту аденому товстої кишки. Додаткові захворювання, які можна лікувати твердими фармацевтичними композиціями відповідно до даного винаходу, описані у УМО2007/084786, повністю включеному тут як посилання.
Переважно ракове захворювання вибирають із групи, що складається з раку легені (включаючи дрібноклітинний рак легені та недрібноклітинний рак легені), раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку ободової та прямої кишки, гліоми/гліобластоми, нейроендокринної пухлини, раку голови та шиї та раку ендометрію.
В остаточному підсумку, точна доза терапевтичної сполуки формули (І) та конкретна фармацевтична композиція для введення залежать від ряду факторів, напр., типу, виду, віку,
Зо маси, статі та стану здоров'я пацієнта, захворювання, що лікують, важкості захворювання, що лікують, способу введення, функції нирок та печінки пацієнта, бажаної тривалості лікування та швидкості вивільнення терапевтичної сполуки. Наприклад, необхідна кількість терапевтичного засобу та швидкість вивільнення можуть бути визначені на основі відомих методів іп міїго або іп мімо, що встановлюють як довго концентрація конкретного терапевтичного засобу у плазмі крові залишається на прийнятному для терапевтичного ефекту рівні. Корисність усіх фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу та їх твердих лікарських форм може бути встановлена за стандартним клінічним випробуванням, наприклад, відомими вимірюваннями дозувань препарату, що дають терапевтично ефективні рівні терапевтичної сполуки у крові.
Лікар, клініцист або ветеринар середнього рівня компетентності легко може визначити та прописати ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, необхідну для лікування, профілактики, протидії розвитку або пригнічення розвитку захворювання. Оптимальна точність у досягненні концентрації сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у межах діапазону, який приводить до ефективності, вимагає схеми приймання лікарського засобу, основаної на кінетиці доступності препарату для мішеневих органів та тканин. Це включає розгляд розподілу, рівноваги та виведення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Використанням загальної добової дози, що вводиться хазяїнові одноразовою або кількісно розділеними загальними дозами, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введена у дозі приблизно від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла на добу та більш переважно від 1,0 до 30 мг/кг маси тіла на добу. Схеми лікування відповідно до даного винаходу можуть включати введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, який потребує такого лікування, приблизно від 10 мг до приблизно 2000 мг, переважно приблизно від 50 мг до приблизно 200 мг або більш переважно приблизно від 60 мг до приблизно 120 мг, або найбільш переважно приблизно 100 мг на добу, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі на добу у одноразовій або багаторазових дозах.
Для цілей даного винаходу сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити пацієнту-людині, яка цього потребує, у терапевтично ефективній дозі приблизно від 60 до приблизно 120 мг у добу. Загальна добова доза може бути введена пацієнту-людині у одноразовій або розділених загальних дозах. Фармацевтичні композиції відповідно до даного бо винаходу можуть бути сформульовані у одиниці твердих лікарських форм, які містять такі кількості часткових одиниць для складання добової дози. Звичайно схеми лікування відповідно до даного винаходу включають введення пацієнтові, якому потрібне таке лікування, приблизно від 60 мг до приблизно 120 мг сполуки (сполук) відповідно до даного винаходу на добу у одноразовій або багаторазових дозах. Згідно з даним винаходом сполуку формули (І) вводять пацієнтові-людині, яка цього потребує, у дозі приблизно від 60 до приблизно 120 мг щодня протягом кожного дня тижня або протягом п'яти днів підряд у будь-який семиденний період. У кращому варіанті здійснення сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі приблизно 100 мг щодня протягом кожного дня тижня або протягом п'яти днів підряд у будь-який семиденний період.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується вальцьованої твердої фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для застосування у лікуванні раку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується застосування вальцьованої твердої фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для одержання лікарського засобу для лікування раку.
У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується способу лікування раку, який включає введення вальцьованої твердої композиції відповідно до даного винаходу, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, пацієнту, що страждає на таке ракове захворювання.
У подальших аспектах даний винахід також стосується: - Вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (5) стеарилфумарат натрію у кількості, що коливається у діапазоні приблизно від 395 до приблизно 8 масових 95 відносно загальної маси композиції в цілому, та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій. - Вальцьованої твердої фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, що коливається у діапазоні приблизно від 20 95 до приблизно 22 масових 95 відносно загальної маси композиції в цілому, (б) стеарилфумарат натрію, у кількості, що коливається у діапазоні приблизно від З 95 до приблизно 8 масових 95 відносно загальної
Зо маси композиції в цілому, та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій.
Мається на увазі, що тверда фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу відноситься до будь-якого описаного тут окремого варіанту здійснення.
Наведений вище опис супроводжується докладним описом одного або декількох варіантів здійснення винаходу. Хоча будь-які способи або матеріали, подібні або еквівалентні описаним тут, можуть бути використані при практичному здійсненні або перевірці даного винаходу, далі розглянуті кращі способи та матеріали. Інші особливості, цілі та переваги винаходу будуть очевидні з опису та формули винаходу. У описі та прикладених пунктах форми однини включають посилання на множинні, якщо контекст явно не диктує інше. Якщо не визначене інакше, усі використані тут технічні та наукові терміни мають те ж саме значення, що і у звичайному розумінні фахівця у галузі техніки, до якої відноситься винахід. Усі патенти та публікації що згадуються у цьому описі, включені як посилання. Наступні приклади представлені для більш повної ілюстрації кращих варіантів здійснення винаходу. Ці приклади жодним чином не можуть бути витлумачені як обмежуючі обсяг розкритого патентного матеріалу, обумовлений прикладеною формулою винаходу.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Склад таблетки та параметри процесу
Композиції таблеток зі сполукою А, 50 мг (вільна основа), покритих оболонкою. 11111111 Лікарськаформаї//З
Інтрагранулярна частина /о
КК іні івіИ ШЕ -ПИ НИЄ ЗНО : 2,50
Аегозії 200РН
Екстрагранулярначастинаї/ -/-:/.ОС77711111111111111111111
11111111 Лікарськаформаї//З
Інтрагранулярна частина /о р снів ШКЕ ЛА НС ЛИ : 1,25 0,48
Аегозії 200РН
Масаядратаблети.//-/://777777777111111111111111111111111111 25000111 ниюш;нинининининининининннниннининшшшш
Оболонка. 11111111
Основнапопередня ссумішдля покриття таблетки, жовтаї | 1,57 | 060
Водааочищенаїд///////11111111111111н 11 (Масатаблеткизоболонкою 77711111 26000 |. 77777172 11,089 мг солі сполуки А еквівалентні 1,000 мг основи сполуки А 2Кількість лікарської субстанції доведена до вмісту діючої речовини «99,5 за допомогою мікрокристалічної целюлози
ЗзЗВидалена під час обробки
Одержання
Композицію отримують відважуванням хлористоводневої солі сполуки А та допоміжних речовин.
Інтрагранулярну частину отримують сухим змішуванням мікрокристалічної целюлози (одна третя від загальної кількості інтрагранулярної частини), хлористоводневої солі сполуки А, кросповідону РУРР ХГ, колоїдного діоксиду кремнію/кремнезему колоїдного, безводного (Аегобвії 200РН), стеарилфумарату натрію та мікрокристалічної целюлози (дві треті від загальної кількості інтрагранулярної частини) впродовж приблизно 15 хвилин з використанням циліндричного бункерного змішувача (швидкість обертання 15 об/хвил.). Суміш піддають скринінгу, використовуючи просіюючий млин Оцайдго-Сотії, оснащений сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Суміш знову змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.).
Суміш вивантажують та ущільнюють, використовуючи роликовий прес Месіог ТЕС220 з наступними технологічними параметрами:
Параметривальцювання | ::;/:///
Ес іі ПРИН (об/хвил.) 4 об/хвил.
Ущільнені смужки розмелюють, використовуючи просіюючий млин Очайаго-Сотії, оснащений сіткою Сопідиг 0,8 мм (500 об/хвил.).
Екстрагранулярну частину отримують, піддаючи скринінгу змішувану мікрокристалічну целюлозу, стеарилфумарат натрію, о кросповідон РМРР Хі та колоїдний діоксид кремнію/кремнезем колоїдний, безводний (АеговіїЇ 200РН) з використанням просіюючого млину
Огйадт-Сотії, оснащеного сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Просіяні допоміжні речовини додають безпосередньо до розмелених гранул та змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.). Готову суміш пресують, використовуючи таблетковий прес ВО Р2-Опо з механізованою системою пуансон/матриця, оснащеною круглою двоопуклою оснасткою К18 для заданої маси потрібної таблетки 250 мг.
Зо Попередні суміші для покриття таблетки (напр., Орадгу) змішують з очищеною водою та диспергируют з одержанням суспензії для покриття. Непокриті таблетки знепилюють та потім покривають суспензією для покриття, використовуючи систему для нанесення покриття з неперфорованим барабаном Місотас їарзо (швидкість потоку повітря: 200-500 2 мз/год., температура повітря на вході для фази розпорошування: 60-70 "С та фази охолодження 20-
30 С, швидкість розпорошування: 15-70 г/хвил., тиск розпорошування 1,5-2,2 бар (150000- 220000 Па) з 2 соплами діаметром 1,2 мм, швидкість обертання котла для нанесення покриття: 1-10 об/хвил.). На непокриті таблетки наносять покриття до приросту цільової маси приблизно 4 9о у порівнянні з непокритою таблеткою.
Технологічний контроль наступний (задані значення): 9,1-922 мм
Пет ннннтненн он 37"Сж2" с «20 хвилин
Розчинення
Швидкість розчинення твердої фармацевтичної композиції відповідно до прикладу 1 вимірюють загальноприйнятими методами розчинення (один рН). Використовують одностадійний загальноприйнятий спосіб розчинення (при рН 2, 0,01 н хлористоводнева кислота).
Спосіб з використанням лопатевої мішалки за ОБР «711» при рН 2:
Пристрій складається з наступного: накритої посудини, виготовленої зі скла або іншого інертного, прозорого матеріалу; двигуна та лопатевої мішалки, утвореної лопаттю та стрижнем, у якості елемента, що перемішує. Посудина частково занурена у підходящу водяну ванну будь- якого зручного розміру або поміщена у теплий кожух. Водяна ванна або тепловий кожух дозволяють підтримувати температуру у посудинах при 375-0,52 під час випробування та тримати рідину ванни у постійному, плавному русі. Ніяка частина пристрою, включаючи навколишнє середовище, у якому розміщений пристрій, не вносить значного руху, перемішування або вібрації, крім обумовленого плавним обертанням елементу, що перемішує.
Апарат, який дозволяє спостереження за зразком та перемішуючим елементом під час випробування, має наступні розміри та потужності: висота становить від 160 мм до 210 мм, та його внутрішній діаметр становить від 98 мм до 106 мм. Його сторони мають нагорі відігнуту крайку. Підігнана кришка може використовуватися, щоб перешкоджати випарюванню.
Стрижень розташований таким чином, що його вісь у будь-якій точці відхиляється не більше ніж на 2 мм від вертикальної осі посудини та обертається плавно, без значного коливання.
Вертикальна осьова лінія лопаті проходить через вісь стрижня таким чином, що основа лопаті знаходиться на одному рівні з основою стрижня. Під час випробування підтримується відстань 2552 мм між лопаттю та внутрішнім дном посудини. Металева або відповідно інертна, тверда лопать та стрижень становлять єдине ціле. Може бути використана підходяща збірно-розбірна конструкція, що складається із двох частин, за умови, що пристрій залишається міцно з'єднаним під час випробування. На лопать лопатевої мішалки та стрижень може бути нанесене підходяще інертне покриття. Дозованій одиниці дозволяють знизитися до дна посудини, перш ніж буде почате обертання лопаті Маленький, окремий шматочок нереакційноздатного матеріалу, такий, що не більше декількох оборотів дротової спіралі, може бути приєднаний до дозованих одиниць, які інакше б плавали. Можуть використовуватися інші обгрунтовані пристрої як тягарець. 900 мл середовища для розчинення (0,01 н хлористоводнева кислота, рН 2,0) поміщають у посудину апарату, апарат збирають, середовище для розчинення приводять до 370,5 "С.
Лікарську форму (напр., таблетку) поміщають у апарат та відразу ж апарат приводять у дію при швидкості 50242 об/хвил... Через заданий проміжок часу відбирають пробу (21 мл). Пробу фільтрують через підходящий фільтр, напр., фільтр РМОЕ 0,45 мм. Аналіз здійснюють за методом ВЕРХ або УФ-детектуванням.
За результатами цього методу тверда фармацевтична композиція відповідно до прикладу 1 показує розчинення іп міо сполуки 4-(трифторметил)-5-(-2,6-диморфолінопіримідин-4- іл)піридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 10 хвилин або менше. Результати приведені тут на фігурі 4.
Приклад 2: Склад таблетки та параметри процесу
Композиції таблеток зі сполукою А, 50 мг (вільна основа), без оболонок.
11111111 Лікарськаформа?2.//З
Інтрагранулярна частина /о
Колоїдний діоксид кремнію/кремнезем колоїдний, безводний
Екстрагранулярначастинаї -/-:/.777711111111111111Ї111111Ї111
Аегозії 200РН ' ' (Масаядратаблетки.//-/://77777777711111111111111111111111111 125000 |. Й.С: / ОО 11,089 мг солі сполуки А еквівалентні 1,000 мг основи сполуки А 2Кількість лікарської субстанції доведена до вмісту діючої речовини «99,5 95 за допомогою мікрокристалічної целюлози.
ЗзЗВидалена під час обробки
Одержання
Композицію отримують відважуванням хлористоводневої солі сполуки А та допоміжних речовин.
Інтрагранулярну частину отримують сухим змішуванням мікрокристалічної целюлози (одна третя від загальної кількості інтрагранулярної частини), хлористоводневої солі сполуки А, кросповідону РУРР Хі, колоїдного діоксиду кремнію/кремнезему колоїдного, безводного (Аегозвії 200РН), стеарилфумарату натрію та мікрокристалічної целюлози (дві треті від загальної кількості інтрагранулярної частини) впродовж приблизно 15 хвилин з використанням циліндричного бункерного змішувача (швидкість обертання 15 об/хвил.). Суміш піддають скринінгу, використовуючи просіюючий млин Оцайдго-Сотії, оснащений сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Суміш знову змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.).
Суміш вивантажують та ущільнюють, використовуючи роликовий прес Месіог ТЕС220 з наступними технологічними параметрами:
Параметривальцювання | /:(///С:/(//2СС( (С.
Ес іі ПРИН (об/хвил.) 4 об/хвил.
Ущільнені смужки розмелюють, використовуючи просіюючий млин Очайаго-Сотії, оснащений сіткою Сопідиг 0,8 мм (500 об/хвил.).
Екстрагранулярну частину отримують, піддаючи скринінгу змішувану мікрокристалічну целюлозу, стеарилфумарат натрію, окросповідон РМРР Хі та колоїдний діоксид кремнію/кремнезем колоїдний, безводний (АеговіїЇ 200РН) з використанням просіюючого млину
Огйадт-Сотії, оснащеного сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Просіяні допоміжні речовини додають безпосередньо до розмелених гранул та змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.). Готову суміш пресують, використовуючи таблетковий прес ВО Р2-Опо з механізованою системою пуансон/матриця, оснащеною круглою двоопуклою оснасткою К18 для заданої маси потрібної таблетки 250 мг.
Зо Фігура 2 представляє фотографічні зображення, які показують мінімальну наявність-повну відсутність прилипання до пуансону для виготовлення таблеток та дефектів поверхні для твердої фармацевтичної композиції відповідно до цього прикладу. Це є значним покращенням у порівнянні з прилипанням до пуансону для виготовлення таблеток та дефектами поверхні для попередньої фармацевтичної композиції прямого пресування, яка включає хлористоводневу сіль сполуки формули (І) та змащуючу речовину рослинного походження, стеарат магнію (2 масових 95 відносно маси всієї композиції), як показано на фігурі 1.
Приклад 3: Склад таблетки та параметри процесу
Композиції таблеток зі сполукою А, 50 мг (вільна основа). 11111111 Лікарськаформаз3.7/З нтрагранулярна частина до (Стеарилфумаратнатрію./-.///:/:/ 77777111 111250 | 17111096 потен ою | вх
Аегозії 200РН '
Екстрагранулярначастинаї -/-:/.711111111Ї1111111Ї1111111
Аегозії 200РН ' '
Масаядратаблетки.//-/://77777777111111111111111111111111 125000 |. 7117Сс21
Оболонка: (Жовта,безоснови.//////ссссс11111111111111111111111111111|111157 11110601
Водааочищенаїд//////7111111111111111111111Ї1- 11 (Масатаблеткизоболонкюю. /-/-:/ сс | 26000 |. ЙщДЙЙ::5.ГЙМ ГБ: / 11,089 мг солі сполуки А еквівалентні 1,000 мг основи сполуки А 2гКількість лікарської субстанції доведена до вмісту діючої речовини х99,5 95 за допомогою мікрокристалічної целюлози з внутрішньої фази.
ЗзЗВидалена під час обробки
Одержання
Композицію отримують відважуванням хлористоводневої солі сполуки А та допоміжних речовин.
Інтрагранулярну частину отримують сухим змішуванням мікрокристалічної целюлози (одна третя від загальної кількості інтрагранулярної частини), хлористоводневої солі сполуки А, маніту, кросповідону РУРР ХГ, колоїдного діоксиду кремнію/кремнезему колоїдного, безводного (Аегозії 200РН), стеарилфумарату натрію та мікрокристалічної целюлози (дві треті від загальної кількості інтрагранулярної частини) впродовж приблизно 15 хвилин з використанням циліндричного бункерного змішувача (швидкість обертання 15 об/хвил.). Суміш піддають скринінгу, використовуючи просіюючий млин Оцайдго-Сотії, оснащений сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Суміш знову змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.).
Суміш вивантажують та ущільнюють, використовуючи роликовий прес Месіог ТЕС220 з наступними технологічними параметрами:
Параметривальцювання | /:(///С:/(//2СС( (С.
Ес іі ПРИН (об/хвил.) 4 об/хвил.
Ущільнені смужки розмелюють, використовуючи просіюючий млин Очайаго-Сотії, оснащений сіткою Сопідиг 0,8 мм (500 об/хвил.).
Екстрагранулярну частину отримують, піддаючи скринінгу змішувану мікрокристалічну целюлозу, стеарилфумарат натрію, окросповідон РМРР Хі та колоїдний діоксид кремнію/кремнезем колоїдний, безводний (Аегов5іїЇ 200РН) з використанням просіюючого млину
Огйадт-Сотії, оснащеного сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Просіяні допоміжні речовини додають безпосередньо до розмелених гранул та змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.). Готову суміш пресують, використовуючи таблетковий прес ВО Р2-Опо з механізованою системою пуансон/матриця, оснащеною круглою двоопуклою оснасткою К18 для заданої маси потрібної таблетки 250 мг.
Попередні суміші для покриття таблетки (напр., Орадгу) змішують з очищеною водою та диспергируют з одержанням суспензії для покриття. Непокриті таблетки знепилюють та потім покривають суспензією для покриття, використовуючи систему для нанесення покриття з неперфорованим барабаном Місотас Гарзо (швидкість потоку повітря: 200-500 м3з/год., температура повітря на вході для фази розпорошування: 60-70 "С та фази охолодження 20- 30 С, швидкість розпорошування: 15-70 г/хвил., тиск розпорошування 1,5-2,2 бар (150000- 220000 Па) з 2 соплами діаметром 1,2 мм, швидкість обертання котла для нанесення покриття: 1-10 об/хвил.). На непокриті таблетки наносять покриття до приросту цільової маси приблизно 4 9о у порівнянні з непокритою таблеткою.
Технологічний контроль наступний (задані значення): нене о 37"Сж2" с 30 хвилин
Розчинення
Згідно з методикою розчинення, описаною у приведеному вище прикладі 1, тверда фармацевтична композиція відповідно до прикладу З показує розчинення іп міго сполуки 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-аміну або її фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 30 хвилин або менше. Результати представлені тут на фігурі 5.
Приклад 4: Склад таблетки та параметри процесу
Композиції таблеток зі сполукою А, 50 мг (вільна основа), без оболонок.
Коо) 11111111 Лікарськаформа4.д//З
Інтрагранулярна частина /о
Аегозії 200РН ' '
Екстрагранулярначастинаї -/-:/.71111111111Ї1111111Ї11111111
Аегозії 200РН ' ' (Масаядратаблетки.//-/://777777777г11111111111111111111111 1 25000 |. Й.С у 11,089 мг солі сполуки А еквівалентні 1,000 мг основи сполуки А 2гКількість лікарської субстанції доведена до вмісту діючої речовини х99,5 95 за допомогою мікрокристалічної целюлози з внутрішньої фази.
ЗзЗВидалена під час обробки
Одержання
Композицію отримують відважуванням хлористоводневої солі сполуки А та допоміжних речовин.
Інтрагранулярну частину отримують сухим змішуванням мікрокристалічної целюлози (одна третя від загальної кількості інтрагранулярної частини), хлористоводневої солі сполуки А, маніту, кросповідону РУРР ХГ, колоїдного діоксиду кремнію/кремнезему колоїдного, безводного (Аегозії 200РН), стеарилфумарату натрію та мікрокристалічної целюлози (дві треті від загальної кількості інтрагранулярної частини) впродовж приблизно 15 хвилин з використанням циліндричного бункерного змішувача (швидкість обертання 15 об/хвил.). Суміш піддають скринінгу, використовуючи просіюючий млин Оцайдго-Сотії, оснащений сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Суміш знову змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.).
Суміш вивантажують та ущільнюють, використовуючи роликовий прес Месіог ТЕС220 з наступними технологічними параметрами:
Параметривальцювання | /:(///С:/(//2СС( (С.
Ес іі ПРИН (об/хвил.) 4 об/хвил.
Ущільнені смужки розмелюють, використовуючи просіюючий млин Очайаго-Сотії, оснащений сіткою Сопідиг 0,8 мм (500 об/хвил.).
Екстрагранулярну частину отримують, піддаючи скринінгу змішувану мікрокристалічну целюлозу, стеарилфумарат натрію, окросповідон РМРР Хі та колоїдний діоксид кремнію/кремнезем колоїдний, безводний (АеговіїЇ 200РН) з використанням просіюючого млину
Огйадт-Сотії, оснащеного сіткою 1,0 мм, круглою (швидкість обертання 200 об/хвил.). Просіяні допоміжні речовини додають безпосередньо до розмелених гранул та змішують всуху впродовж приблизно 15 хвилин, використовуючи циліндричний бункерний змішувач (швидкість обертання 15 об/хвил.). Готову суміш пресують, використовуючи таблетковий прес ВО Ра-Опо з механізованою системою пуансон/матриця, оснащеною круглою двоопуклою оснасткою К18 для заданої маси потрібної таблетки 250 мг.
Фігура З представляє фотографічні зображення, які показують мінімальну наявність-повну відсутність прилипання до пуансону для виготовлення таблеток та дефектів поверхні для
Зо твердої фармацевтичної композиції відповідно до цього прикладу. Це є значним покращенням у порівнянні з прилипанням до пуансону для виготовлення таблеток та дефектами поверхні для попередньої фармацевтичної композиції прямого пресування, яка включає хлористоводневу сіль сполуки формули (І) та змащуючу речовину рослинного походження, стеарат магнію (2 масових 95 відносно маси всієї композиції), як показано на фігурі 1.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Вальцьована тверда фармацевтична композиція, що містить (а) сполуку 4-«(трифторметил)-5- (2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) стеарилфумарат натрію та (с) необов'язково щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій.
2. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за п. 1, де сполука 4-(трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-амін або її фармацевтично прийнятна сіль присутня у кількісному діапазоні приблизно від 15 до 60 масових о відносно загальної маси всієї композиції.
3. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де стеарилфумарат натрію присутній у кількісному діапазоні приблизно від З до 8 масових 95 відносно загальної маси всієї композиції.
4. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція містить множину гранул, які мають внутрішню фазу та зовнішню фазу, та де зазначені внутрішня фаза та зовнішня фаза гранул обидві включають стеарилфумарат натрію.
5. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція містить щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, який вибирають з розріджувача, дезінтегранту, ковзної речовини або їх комбінації.
6. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція містить щонайменше один додатковий фармацевтично прийнятний носій, який вибирають з розріджувача, що присутній у кількості приблизно від 40 до приблизно 70 масових 95 від композиції, дезінтегранту, що присутній у кількості приблизно від 2 до приблизно 15 масових 95 від композиції, ковзної речовини, що присутня у кількості приблизно від 0,1 до приблизно 4 масових 95 від композиції, або їх комбінації.
7. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за п. 5 або 6, де розріджувач вибирають з мікрокристалічної целюлози, маніту або їх комбінації.
8. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за п. 5 або 6, де дезінтегрант являє собою кросповідон.
9. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за п. 5 або б, де ковзна речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію.
10. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція показує розчинення іп о мійго /4-(«трифторметил)-5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл/упіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі до 90 95 або більше за 30 хвилин або менше.
11. Вальцьована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де тверда фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки.
12. Застосування вальцьованої твердої фармацевтичної композиції за будь-яким з попередніх пунктів для лікування раку.
13. Застосування вальцьованої твердої фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-11 для виготовлення лікарського засобу для лікування раку.
14. Застосування за п. 13, де ракове захворювання вибирають з групи, що складається з раку легенів, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку ободової та прямої кишки, раку щитовидної залози, раку печінки та внутрішньопечінкових жовчних проток, гепатоцелюлярного раку, раку шлунка, гліоми/гліобластоми, раку ендометрія, меланоми, раку нирки та ниркових мисок, раку сечового міхура, раку тіла матки, раку шейки матки, раку яєчників, множинної мієломи, раку стравоходу, нейроендокринної пухлини, лейкозу, лімфоми, раку головного мозку, раку голови та шиї, раку тонкого кишечнику, меланоми та ворсинчастої аденоми товстої кишки.
15. Спосіб лікування раку, що включає введення вальцьованої твердої фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-11, яка містить терапевтично ефективну кількість 4- (трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-ілупіридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі, пацієнту, що страждає на таке ракове захворювання.
16. Спосіб за п. 15, де ракове захворювання вибирають з групи, що складається з раку легені, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку ободової та прямої кишки, раку щитовидної залози, раку печінки та внутрішньопечінкових жовчних проток, гепатоцелюлярного раку, раку шлунку, гліоми/гліобластоми, раку ендометрія, меланоми, раку нирки та ниркових мисок, раку сечового міхура, раку тіла матки, раку шийки матки, раку яєчників, множинної мієломи, раку стравоходу, нейроендокринної пухлини, лейкозу, лімфоми, раку головного мозку, раку голови та шиї, раку тонкого кишечнику, меланоми та ворсинчастої аденоми товстої кишки.
17. Спосіб одержання твердої фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-11, що включає стадії вальцювання 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)піридин-2-аміну або його фармацевтично прийнятної солі разом із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, розмелювання ущільненого матеріалу з одержанням множини гранул та змішування гранул (із стеарилфумаратом натрію та необов'язково щонайменше одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм, та необов'язково пресування готової суміші у таблетку.
18. Спосіб за п. 17, що додатково включає стадію пресування зазначених гранул у таблетку.
ОА
ФІГ. кавою: Киже: грат . о К З сип ОБ с САУ ТУ ПП: о Вержніпряюся де щу упкошная ОХ р, повен я ОО КЕ ХО ХО ХО п. о ОО З А 5 ЩЕ ох о. шо о. о. НН . с хх ОО 1 ОХ ОВ І хай Щ Б с. КК З У МОХ ОЗ го пня ш- Верхні пу ерхні пуансони ВЕ о о с о кдалмілютю о ПО ах с щи с. о. ще ЕН с с с не о о. хх - 0: о що о Б о КО З ес В ЗХ о. с її о Кл ХХ ях Кн со о о ЗО МНИХ Б ди КК п. Нижні пуд ше ЖІ ЕРуЖНЕСНИ а 0.» с о З й с о.
о п. п КЕ ЗО о с . с с с. о о о 1 о о. с п с с с п о
ФГЗ РИ гі ем Верхні пуансони МО Кк о :
о. о КК 5 ЗО ОоКУКОМЯ і ох о; с с ОВО ЕК . по я ШИ ме КОХ ВОВКА ЛК Ко сх М в - о о ко сао ШК я : о Ой о. а с я о с с ДИ и ОО я Мис с п З, ОК Ох Кв шу о о. АК КВ ЗК ОО Ко МЕМ ОМ ОВ ПЕК с ; ВЕН ЕМО У НЯ ОО о с ПО и СОКОВ ПОКИ ня Кох Ко ОКО п. о. 3: БВ З 5 о о. с: о. МІ в В шо С. - С: о . хх З с Ох ОО ПЕК ЕКОН ОК М ох Ст о у . ХК ОО ЕМ КВ а З З ОН и . МО с о. пен нн й си тер Мижні пуанеони Ох ШЕ дека ОДУ ВХ о. ОО ка о с УКХ ОЗОН Я и У х 5 КАК г о о оо З 5 УМ, БЕОЕ дл МС МВ ОО с с о З п ШОВ ле ОХ х МК ло п с ПО Ин й МКК ОК ох а с о. п у п о о ОК ОК о М В с п. с о Он КО У Я ПЕК СОУ с ОМОКОЯ ОО о а . жо а СО Ме п о ин ж ОХ МУ Я ОВ В ех ОО ок пи КУБ о ЩО І я с их ж х дося ПО КО ЩО и А в и АК МОУ ща с п о. х ОК НН КОМУ 5 ЩО. п я их . Ж І я ле З СХ КК п. УОЗ о. З а ЩО ше : ше я а о Не . 3 с ОМ ОА и І ОО ОО п нн ї Ї ща Я Ї их Ге і й є Ви. / о ; Е, 5 : Е, х ! дф 5 Ва: Е Н Н і Час (хвил.)
ФІГ. їмо; о х я ї 5 с х х ї до й з : Я ве, й в Же о о ня бо. ж ще Час (хвил.)
UAA201508151A 2013-03-06 2014-03-04 Склади з органічними сполуками UA114948C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773492P 2013-03-06 2013-03-06
PCT/IB2014/059424 WO2014136048A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Formulations of organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114948C2 true UA114948C2 (uk) 2017-08-28

Family

ID=50342366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508151A UA114948C2 (uk) 2013-03-06 2014-03-04 Склади з органічними сполуками

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9474534B2 (uk)
EP (1) EP2964200B1 (uk)
JP (1) JP6313343B2 (uk)
KR (1) KR102233757B1 (uk)
CN (1) CN105073099B (uk)
AR (2) AR095032A1 (uk)
AU (1) AU2014224238B2 (uk)
BR (1) BR112015021097B1 (uk)
CA (1) CA2904032C (uk)
CL (1) CL2015002466A1 (uk)
EA (1) EA028301B1 (uk)
ES (1) ES2634020T3 (uk)
IL (1) IL240579B (uk)
JO (1) JO3256B1 (uk)
MA (1) MA38358B1 (uk)
MX (1) MX370175B (uk)
MY (1) MY174648A (uk)
NZ (1) NZ711015A (uk)
PE (1) PE20151607A1 (uk)
PH (1) PH12015501945A1 (uk)
PL (1) PL2964200T3 (uk)
PT (1) PT2964200T (uk)
SG (1) SG11201506392VA (uk)
TN (1) TN2015000386A1 (uk)
TW (1) TW201442712A (uk)
UA (1) UA114948C2 (uk)
WO (1) WO2014136048A1 (uk)
ZA (1) ZA201505830B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9498604B2 (en) 1997-11-12 2016-11-22 Genesis Technologies Llc Medical device and method
US10335577B2 (en) 2010-05-19 2019-07-02 Nfinium Vascular Technologies, Llc Augmented delivery catheter and method
US9561094B2 (en) 2010-07-23 2017-02-07 Nfinium Vascular Technologies, Llc Devices and methods for treating venous diseases
WO2015187196A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Nfinium Vascular Technologies, Llc Low radial force vascular device and method of occlusion
SI3316867T1 (sl) * 2015-06-30 2021-08-31 Genentech, Inc. Tablete s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo zdravilo in postopek za pripravo tablet
FI130702B1 (en) * 2018-12-18 2024-01-26 Miikka Frant Device suitable for insertion into the vein of a human patient
EP3976033A1 (en) * 2019-05-24 2022-04-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. A method for treating cancer with an oral dosage form of an estrogen receptor-alpha inhibitor
EP4199798A1 (en) * 2020-09-27 2023-06-28 Boston Scientific Scimed Inc. Expandable guide devices, systems, and methods
US20220249813A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Devaraj Pyne Detachable balloon embolization device and methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0869772T1 (en) * 1995-12-27 2002-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Bioadhesive solid dosage form
US5916235A (en) 1997-08-13 1999-06-29 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for the use of detachable coils in vascular aneurysms and body cavities
ES2343228T3 (es) * 1998-02-10 2010-07-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Aparato de oclusion, de anclaje, de tensionado o de direccion por flujo.
US6066157A (en) 1998-09-16 2000-05-23 Medtronics Ave, Inc. Anchor joint for coaxial balloon dilatation catheter
US6368338B1 (en) 1999-03-05 2002-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas Occlusion method and apparatus
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
US7618435B2 (en) * 2003-03-04 2009-11-17 Nmt Medical, Inc. Magnetic attachment systems
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN102215816A (zh) * 2008-09-03 2011-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 共晶和包含所述共晶的药物制剂
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
KR20120104523A (ko) * 2009-10-23 2012-09-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 디펩티딜 펩티다제―４ 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물
US8992540B2 (en) 2010-07-22 2015-03-31 Kyphon Sarl Adjustable surgical instruments and methods of use and fabrication
WO2012060847A1 (en) * 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2713961B1 (en) 2011-06-03 2016-09-28 Covidien LP Embolic implant
WO2014164535A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Ferry Steven J A guidewire/ partial occluder for intraluminal travel

Also Published As

Publication number Publication date
TN2015000386A1 (en) 2017-01-03
JO3256B1 (ar) 2018-09-16
KR20150123248A (ko) 2015-11-03
US20160045202A1 (en) 2016-02-18
KR102233757B1 (ko) 2021-03-30
EP2964200A1 (en) 2016-01-13
US10342547B2 (en) 2019-07-09
EP2964200B1 (en) 2017-04-19
CL2015002466A1 (es) 2016-03-04
AU2014224238B2 (en) 2016-07-14
CN105073099A (zh) 2015-11-18
AR128459A2 (es) 2024-05-08
PH12015501945B1 (en) 2016-01-11
MX2015011705A (es) 2016-05-18
PH12015501945A1 (en) 2016-01-11
CN105073099B (zh) 2018-10-26
CA2904032A1 (en) 2014-09-12
MA38358B1 (fr) 2017-07-31
US9474534B2 (en) 2016-10-25
NZ711015A (en) 2020-02-28
IL240579A0 (en) 2015-09-24
BR112015021097B1 (pt) 2022-08-30
TW201442712A (zh) 2014-11-16
PT2964200T (pt) 2017-07-25
JP2016510065A (ja) 2016-04-04
IL240579B (en) 2019-08-29
WO2014136048A1 (en) 2014-09-12
CA2904032C (en) 2021-02-16
BR112015021097A2 (pt) 2017-07-18
US20160015643A1 (en) 2016-01-21
MA38358A1 (fr) 2016-11-30
EA028301B1 (ru) 2017-10-31
PL2964200T3 (pl) 2017-09-29
JP6313343B2 (ja) 2018-04-18
HK1212244A1 (en) 2016-06-10
MX370175B (es) 2019-12-04
MY174648A (en) 2020-05-05
PE20151607A1 (es) 2015-11-26
ZA201505830B (en) 2017-07-26
EA201591649A1 (ru) 2016-01-29
SG11201506392VA (en) 2015-09-29
AU2014224238A1 (en) 2015-09-03
AR095032A1 (es) 2015-09-16
ES2634020T3 (es) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114948C2 (uk) Склади з органічними сполуками
KR102068423B1 (ko) 팔보시클립의 고체 투여 형태
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
CN112165958A (zh) 调制激酶的化合物的制剂
NO329912B1 (no) Sammensetninger omfattende celecoxib
CN107613978B (zh) Mek抑制剂的药物组合物及其制备方法
EA008196B1 (ru) Твердая лекарственная форма для перорального применения
CA2788749A1 (en) Pharmaceutical composition comprising n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
EP3354283B1 (en) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
KR20080031037A (ko) 결합형 에스트로겐과 바제독시펜의 제형
WO2019008426A1 (en) NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
JP2023516358A (ja) キナーゼ阻害剤の医薬組成物
Rambabu et al. The study of Guar gum and starch on disintegration time and drug release of fast dissolving tablet in rabbit using single dose randomized parallel design method
HK1212244B (en) Formulations of organic compounds
HK40078010A (en) Pharmaceutical compositions comprising substituted 2-aminopyridine derivatives and methods of making same
WO2016139681A2 (en) Pharmaceutical composition of tizanidine and process for preparing the same
CN114848646A (zh) 包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法
CN116887817A (zh) 一种固体药物组合物
EA046923B1 (ru) Препараты ag10
CN106913527A (zh) 一种瑞戈非尼速释微丸及其制备方法
HK1107768B (en) Solid drug for oral use