KR20080031037A - 결합형 에스트로겐과 바제독시펜의 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결합형 에스트로겐과 바제독시펜 또는 이의 염을 함유하는 고체 투여 제형에 관한 것이다. 어떠한 양태에서는, 당해 조성물은 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 피막을 포함한다.

결합형 에스트로겐, 바제독시펜, 코어, 피막, 제형.

Description

결합형 에스트로겐과 바제독시펜의 제형{Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene}

본원은 2005년 6월 29일자로 출원된 미국 가특허원 제60/694,889호의 우선권을 주장하며, 당해 문헌 전체 내용은 본원에서 참조로 인용한다.

본 발명은 결합형 에스트로겐 및 바제독시펜 또는 이의 염을 함유하는 고체 투여 제형에 관한 것이다. 어떠한 양태에서는, 조성물은 결합형 에스트로겐을 함유하는 코어와 바제독시펜 또는 이의 염을 포함하는 피막을 포함한다.

폐경기후 여성들의 골 손실 예방을 위한 호르몬 대체 요법의 사용은 선례가 많다. 통상의 프로토콜은 천연 원료로부터 분리한 에스트로겐, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올 또는 결합형 에스트로겐(즉, 프레마린(Premarin)® 결합형 에스트로겐, 제조원: Wyeth-Ayerst)을 함유하는 이러한 제형을 사용한 에스트로겐 보충을 요구한다. 일부 환자에서는, 비길항성 에스트로겐(unopposed estrogen)(프로게스테론과 결합되어 제공되지 않은 에스트로겐)이 자궁 조직에 대하여 증식 효과가 있 으므로 당해 요법이 금기시될 수 있다. 이러한 증식 작용은 자궁내막증 및/또는 자궁내막암의 위험성 증가와 연관된다. 유방 조직에 대한 비길항성 에스트로겐의 효과는 덜 명확하지만, 약간의 연관성이 있다. 골 보존 효과를 유지시키면서 자궁 및 유방의 증식 효과는 최소화시키는 에스트로겐이 명백히 요구된다.

에스트로겐 길항제로서의 인돌의 용도가 문헌[참조: Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u]에 보고되어 있다. 또한, 문헌[참조: J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136]을 참조한다. 또한, 독일 공개특허공보 DE 제3821148 A1호(891228) 및 제WO 96/03375호를 참조한다. 당해 문헌에 보고된 화합물 대다수는 "순수한 항에스트로겐"임을 최상의 특징으로 하는 화합물 종류에 속한다. 인돌 항에스트로겐에 대한 추가의 보고는 제WO A 95 17383호(Kar Bio AB), 제WO A 93 10741호 및 제WO 93/23374호(Otsuka Pharmaceuticals, Japan)를 포함한다.

미국 특허 제5,998,402호에는 에스트로겐 결핍 관련 질환 치료에 유용한 에스트로겐 효능제/길항제인 2-페닐인돌이 기재되어 있다. 당해 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 강한 결합성을 나타낸다. 이시카와(Ishikawa) 알칼리성 포스파타제 검정 및 ERE 전달감염 검정을 포함한 시험관내 검정은 이들 화합물이 고유 에스트로겐성을 거의 내지 전혀 갖지 않는 항에스트로겐임을 나타내며, 17β-에스트라디올의 효과를 완전히 길항하는 한편 단독으로 투여시 래트 자궁 검정에서 자궁 자극성을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있는 것으로 입증되었다. 추가로, 화합물들 중의 일부는 난소절제 래트의 골 손실을 억제할 수 있는 한편 자궁 자극성 을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 당해 화합물은 또한 난소절제 동물에게 통상적으로 보여지는 체중 증가를 감소시키고 전체 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 이러한 한 가지 바람직한 화합물은 바제독시펜으로, 이는 1-[4-(아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌 5-올이다.

바제독시펜은 폐경후 골다공증의 치료 및 예방용의 조직 선택적 에스트로겐이다. 이는 골 손실을 방지하고 심혈관계를 보호하고 자궁 및 유방에 대한 부정적인 효과(자궁 및 유방암의 잠재적 위험)를 감소시키거나 제거하는 것으로 보고된 바 있다.

미국 특허 제5,998,402호 및 제6,479,535호에는 바제독시펜 아세테이트의 제조방법이 보고되어 있다. 바제독시펜 아세테이트의 합성적 제조방법은 또한 일반적인 문헌에도 나타나 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657]을 참조한다. 약제의 생물학적 활성에 대한 기재내용 역시 일반적 문헌에 나타나 있다(예를 들면, 참조: Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). 바제독시펜 아세테이트의 제형은 또한 미국 공개특허공보 제2002/0031548 A1호에도 보고되어 있다.

바제독시펜 아세테이트 다형체는 2004년 4월 7일자 미국 가특허원 제60/560,582호 및 2004년 4월 7일자 미국 가특허원 제60/560,584에 기재되어 있다. 바제독시펜 아세테이트 분산 제형은 2004년 4월 8일자 미국 가특허원 제60/560,452호에 기재되어 있다. 바제독시펜 아스코르베이트 염은 2004년 4월 8일자 미국 가특허원 제60/560,454호에 기재되어 있다.

혈관운동 증후군을 경감시키고 자궁내막(자궁내막 증식을 유도할 수 있음) 또는 유방을 자극시키지 않고 골을 보호하는 폐경후 여성에 대한 효과적인 약제 치료방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 것 뿐만 아니라 기타 중요한 목적에 관한 것이다.

발명의 요약

어떠한 양태에서는, 본 발명은 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 피막을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 프레마린®을 포함하거나 이로 이루어진다.

어떠한 양태에서는, 약제학적 조성물은 정제이다. 이러한 어떠한 양태에서는, 약제학적 조성물은 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 피막을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 피막은,

약제학적 제형의 약 5 내지 약 30중량%를 차지하는 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 1 내지 약 10중량%를 차지하는 결합제 성분(b),

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 차지하는 습윤제 성분(c),

약제학적 제형의 0 내지 약 2중량%를 차지하는 임의의 산화방지제 성분(d),

약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 20중량%를 차지하는 바제독시펜 아세테이트(e) 및

약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 차지하는 임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.10 내지 약 1.0㎎, 또는 약 0.3 내지 약 0.8㎎, 또는 약 0.4 내지 약 0.5㎎, 또는 약 0.5 내지 약 0.7㎎의 양으로 존재한다.

어떠한 양태에서는, 바제독시펜은, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎, 또는 약 5 내지 약 25㎎, 또는 약 5 내지 약 15㎎, 또는 약 15 내지 약 25㎎, 또는 약 35 내지 약 45㎎의 양으로 존재한다.

어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하고, 바제독시펜은, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50㎎의 양으로 존재한다.

어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 프레마린®이고, 바제독시펜은 바제독시펜 아세테이트이다.

어떠한 양태에서는, 피막의 충전제 성분은 수크로스를 포함하고, 피막의 결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 피막의 습윤제 성분은 수크로스 팔미테이트를 포함하고, 피막의 임의의 산화방지제 성분은, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하고, 임의의 킬레이트화 성분은, 존재하는 경우, EDTA를 포함한다.

어떠한 양태에서는, 약제학적 조성물은 착색 피막을 추가로 포함한다. 어떠한 양태에서는, 착색 피막은,

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 8중량%를 차지하는 임의의 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 차지하는 임의의 결합제 성분(b) 및

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 6중량%를 차지하는 착색제 성분(c)을 포함한다. 이러한 어떠한 양태에서는, 임의의 충전제 성분은 수크로스를 포함한다. 이러한 추가의 어떠한 양태에서는, 임의의 결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 이러한 추가의 어떠한 양태에서는, 착색제 성분은 이산화티탄을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 약제학적 조성물은 투명 피막을 추가로 포함한다. 이러한 어떠한 양태에서는, 투명 피막은 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 형성한다.

어떠한 양태에서는, 임의의 산화방지제 성분, 임의의 킬레이트화 성분 또는 임의의 산화방지제 성분과 임의의 킬레이트화 성분 모두는 착색 피막과 투명 피막 중의 하나 이상에 각각 독립적으로 그리고 임의로 존재할 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법 및 당해 방법의 생성물을 제공한다.

어떠한 양태에서는, 본 발명은 결합형 에스트로겐과 바제독시펜 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 프레마린®을 포함하거나 이로 이루어진다.

본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐 및 캡슐속 정제(TIC) 제형을 포함한다. 어떠한 양태에서는, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제이다.

어떠한 양태에서는, 본 발명의 약제학적 조성물은 결합형 에스트로겐, 바람직하게는 프레마린®을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 하나 이상의 피막을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 피막은,

약제학적 제형의 약 5 내지 약 30중량%를 차지하는 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 1 내지 약 10중량%를 차지하는 결합제 성분(b),

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 차지하는 습윤제 성분(c),

약제학적 제형의 0 내지 약 2중량%를 차지하는 임의의 산화방지제 성분(d),

약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 20중량%를 차지하는 바제독시펜 아세테이트(e) 및

약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 차지하는 임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함한다.

어떠한 추가 양태에서는, 피막은,

약제학적 제형의 약 6 내지 약 12중량%를 차지하는 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 1 내지 약 6중량%를 차지하는 결합제 성분(b),

약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 3중량%를 차지하는 습윤제 성분(c),

약제학적 제형의 0 내지 약 0.5중량%를 차지하는 임의의 산화방지제 성분(d),

약제학적 제형의 약 2 내지 약 6중량%를 차지하는 바제독시펜 아세테이트(e) 및

약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 차지하는 임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 피막은,

약제학적 제형의 약 12 내지 약 18중량%를 차지하는 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 4 내지 약 8중량%를 차지하는 결합제 성분(b)

약제학적 제형의 약 0.2 내지 약 0.5중량%를 차지하는 습윤제 성분(c),

약제학적 제형의 0 내지 약 0.8중량%를 차지하는 임의의 산화방지제 성분(d),

약제학적 제형의 약 4 내지 약 9중량%를 차지하는 바제독시펜 아세테이트(e) 및

약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 차지하는 임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함한다.

어떠한 추가 양태에서는, 피막은,

약제학적 제형의 약 20 내지 약 30중량%를 차지하는 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 6 내지 약 10중량%를 차지하는 결합제 성분(b),

약제학적 제형의 약 0.4 내지 약 0.8중량%를 차지하는 습윤제 성분(c),

약제학적 제형의 0 내지 약 1.2중량%를 차지하는 임의의 산화방지제 성분(d),

약제학적 제형의 약 7 내지 약 14중량%를 차지하는 바제독시펜 아세테이트(e) 및

약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 차지하는 임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함한다.

어떠한 양태에서는, 조성물의 코어는 결합형 에스트로겐 및 하나 이상의 충전제 및/또는 결합제를 포함한다. 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 프레마린®을 포함하거나 이로 이루어진다. 일반적으로, 코어는 결합형 에스트로겐을 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 포함하고, 약제학적 제형의 약 45 내지 약 80중량%를 차지한다. 어떠한 양태에서는, 코어는 결합형 에스트로겐을 약 0.3 내지 약 0.8㎎의 양으로 포함한다. 어떠한 양태에서는, 코어는 결합형 에스트로겐을 약 0.4 내지 약 0.5㎎, 예를 들면, 약 0.45㎎, 또는 약 0.5 내지 약 0.7㎎, 예를 들면, 약 0.625㎎의 양으로 포함한다. 어떠한 양태에서는, 코어는 결합형 에스트로겐, 바람직하게는 프레마린®을 함유하는 충전 정제이다.

어떠한 양태에서는, 본 발명의 약제학적 조성물은 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 하나 이상의 피막을 포함한다. 어떠한 양태에서는, 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 함"은 바제독시펜 유리 염기의 지시된 질량으로서의 바제독시펜의 분자의 동수를 제공하는 바제독시펜 또는 이의 염의 양을 의미하려는 것이다. 따라서, 예를 들면, "바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 바제독시펜 아세테이트 10㎎"이라는 구문은 바제독시펜의 유리 염기 형태 10㎎에 존재하는 바제독시펜 분자의 수와 동일한 바제독시펜 아세테이트의 분자수를 제공하기에 충분한 바제독시펜 아세테이트의 질량을 나타낼 것이다. 어떠한 양태에서는, 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 25㎎, 또는 약 5 내지 약 15㎎, 또는 약 15 내지 약 25㎎, 또는 약 35 내지 약 45㎎의 양으로 존재한다.

어떠한 양태에서는, 바제독시펜은 아세테이트 염으로서의 약제학적 제형에 존재한다. 이러한 어떠한 양태에서는, 피막에 존재하는 바제독시펜 아세테이트는 약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 20중량%, 또는 약 2 내지 약 6중량%, 또는 약 4 내지 약 9중량%, 또는 약 7 내지 약 14중량%를 형성한다.

바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에, 피막은 하나 이상의 충전제, 희석제, 결합제, 습윤제 및/또는 산화방지제를 함유할 수 있다.

일반적으로, 피막의 충전제 성분은 약제학적 제형의 약 5 내지 약 30중량%, 또는 약 6 내지 약 12중량%, 또는 약 12 내지 약 18중량%, 또는 약 20 내지 약 30중량%를 형성한다. 충전제 성분은 당해 기술분야에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 충전제, 예를 들면, 하나 이상의 당, 예를 들면, 수크로스, 만니톨, 락토스 등 및/또는 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트 등의 기타 충전제를 포함할 수 있다. 어떠한 양태에서는, 피막의 충전제 성분은 하나 이상의 당을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "당"은 간단한 탄수화물의 어떠한 유형이라도, 예를 들면, 천연 원료로부터 정련한, 천연 수득되거나 인공적으로 생성한 단당류 또는 이당류를 말하며, 제한하려는 것은 아니지만, 수크로스, 덱스트로스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 락토스, 트레할로스, 락툴로스, 레불로스, 라피노스, 리보스 및 크실로스를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "당"은 또한 고체 투여 형태를 제조하는 당업자에게 익히 공지된 다양한 "당 치환체", 예를 들면, 다가 알콜(때로는 "당 알콜" 또는 수소화 당류라고도 함), 예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 및 에리트리톨 및 다가 알콜의 당 유도체, 예를 들면, 말티톨, 락티톨, 이소말트 및 폴리알디톨을 포함한다. 따라서, 용어 "당"의 언급은 일반적으로 이러한 특정 화합물 및 기타 명백하게 언급되지 않은 다른 것들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 특정 양태에서, 당은 단당류 또는 이당류, 예를 들면, 수크로스, 덱스트로스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스 또는 락토스이다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 피막의 충전제 성분은 수크로스를 포함하거나 이로 이루어진다.

일반적으로, 피막의 결합제 성분은 약제학적 제형의 약 1 내지 약 10중량%, 또는 약 1 내지 약 6중량%, 또는 약 4 내지 약 8중량%, 또는 약 6 내지 약 10중량%를 형성한다. 결합제 성분은 당해 기술분야에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 결합제, 예를 들면, 하나 이상의 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리딘(PVP)을 포함할 수 있다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 충전제 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하거나 이로 이루어진다.

본 발명에 따라, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스처럼 통상적인 막 형성제는 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스보다 낮은 점도 등급, 예를 들면, 3cp로 사용되는 경우, 수크로스가 특히 유리하다는 것이 밝혀졌다. 어떠한 특정 이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 수크로스는 바디를 피막에 가하고 활성 오버코트 공정에서 가용성 충전제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 대 수크로스의 비를 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 약 1:2 내지 약 1:4, 또는 약 1:2.5 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:3으로 사용하는 것이 유리하다. 이러한 비는 연속 피복 공정에 대한 20% w/w 고체 수준에서의 충전제 현탁액의 가장 허용 가능한 점도 및 분무 특성을 제공하는 것으로 여겨진다.

일반적으로, 피막의 습윤제 성분은 충전제 피막, 특히 바제독시펜의 성분의 습윤성을 증가시키도록 하여, 따라서 바제독시펜의 분산에 도움이 되도록 선택한다. 바람직하게는, 습윤제는 저발포 특성을 갖고, 바람직하게는 항균 활성을 갖는다. 일반적으로, 피막의 습윤제 성분은 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%, 또는 약 0.1 내지 약 3중량%, 또는 약 0.2 내지 약 0.5중량%, 또는 약 0.4 내지 약 0.8중량%를 형성한다. 습윤제 성분은 당해 기술분야에서 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 습윤제, 예를 들면, 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들면, 수크로스 팔미테이트 및 폴록사머 188, 금속 알킬 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 아민 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세라이드 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 습윤제 성분은 수크로스 팔미테이트를 포함하거나 이로 이루어진다.

일반적으로, 피막의 임의의 산화방지제 성분은 약제학적 제형의 약 15중량% 이하, 예를 들면, 0 내지 약 15중량%, 약 0.01 내지 약 5중량%, 약 0.01 내지 약 2중량%, 또는 약 0.1 내지 약 0.5중량%, 또는 약 0.3 내지 약 0.8중량%, 또는 약 0.6 내지 약 1.2중량%를 형성한다. 산화방지제 성분은, 존재하는 경우, 당해 기술분야에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 토코페롤(알파, 베타 및 감마), BHA/BHT, 시트르산 및 이의 염, 예를 들면, 시트르산나트륨을 포함할 수 있다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 산화방지제 성분은 아스코르브산을 포함하거나 이로 이루어진다.

적합한 충전제, 결합제, 습윤제 및 산화방지제의 추가의 예는 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985,]에서 찾을 수 있으며, 당해 문헌은 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.

일반적으로, 임의의 킬레이트화 성분은 약제학적 제형의 약 0.1중량% 이하를 형성한다. 어떠한 양태에서는, 킬레이트화 성분은 피막의 약 0.01 내지 약 0.10중량%의 양으로 존재한다. 킬레이트화 성분은 약제학적 제형에 사용하기 위하여 당해 기술분야에 공지된 것과 같은 하나 이상의 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 한 가지 바람직한 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이다. 기타 적합한 킬레이트화제는 예를 들면, 위의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.

어떠한 양태에서는, 위에서 기재한 피막에 추가로 임의로 존재하는 임의의 산화방지제 성분, 임의의 킬레이트화 성분 또는 임의의 산화방지제 성분과 임의의 킬레이트화 성분 둘 다는 각각 독립적으로 그리고 임의로 또한 아래에 기재한 바와 같은 하나 이상의 착색 피막 및 투명 피막에 존재할 수 있다. 어떠한 양태에서는, 산화방지제 성분 및 킬레이트 성분은 둘 다 하나 이상의 피막에 함께 존재한다. 따라서, 이러한 어떠한 양태에서는, 산화방지제 성분 및 킬레이트 성분은 둘 다 활성제, 예를 들면, 바제독시펜을 함유하는 피막, 착색 피막, 투명 피막, 이들 피막들 중 어느 2종, 또는 이들 피막 3종 모두에 존재한다.

어떠한 양태에서는, 약제학적 조성물은 착색 피막을 추가로 포함한다. 일반적으로, 착색 피막은 위에서 기재한 제1 피막 위에 형성하고, 하나 이상의 착색제를 함유한다. 어떠한 양태에서는, 착색 피막은,

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 8중량%를 차지하는 임의의 충전제 성분(a),

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 차지하는 임의의 결합제 성분(b) 및

약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 6중량%를 차지하는 착색제 성분(c)을 포함한다.

착색 피막은 또한 위에서 기재한 바와 같이, 위에서 언급한 산화방지제 성분, 위에서 언급한 킬레이트화 성분 또는 둘 다를 임의로 포함할 수 있다.

일반적으로, 착색 피막의 임의의 충전제 성분은 제1 피막에 대하여 위에서 기재한 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있다. 어떠한 양태에서는, 착색 피막의 충전제 성분은 존재하는 경우, 수크로스를 포함하거나 이로 이루어진다.

일반적으로, 착색 피막의 임의의 결합제 성분은 제1 피막에 대하여 위에서 기재한 바와 같은 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 어떠한 양태에서는, 착색 피막의 결합제 성분은 존재하는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하거나 이로 이루어진다.

착색제 성분은 약제학적 기술분야에서 유용한 것으로 공지된 다양한 착색제들 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 어떠한 양태에서는, 착색제는 이산화티탄을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 바람직한 착색제는 예를 들면, 오파드라이Opadry)® 제제, 예를 들면, 오파드라이® 화이트 YS-1-18202 A를 포함한다.

어떠한 양태에서는, 본 발명의 약제학적 조성물은 투명 피막을 추가로 포함한다. 어떠한 양태에서는, 투명 피막은 약제학적 제형을 약 0.01 내지 약 2중량% 포함한다. 일반적으로, 투명 피막은 존재하는 경우, 위에서 기재한 바와 같은 착색 피막 위에 형성하거나, 또 다른 방법으로, 위에서 기재한 바와 같은 제1 피막 위에 직접 형성한다. 당해 기술분야에 공지된 다수의 투명 피막 중의 어느 것이라도 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합하며, 예를 들면, 오파드라이® 피막, 예를 들면, 오파드라이® 클리어 YS-2-19114 A이다.

투명 피막은 또한 위에서 언급한 바와 같이, 위에서 언급한 산화방지제 성분, 위에서 언급한 킬레이트화 성분, 또는 둘 다를 임의로 포함할 수 있다.

어떠한 양태에서는, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 어떠한 양태에서는, 당해 방법은,

결합형 에스트로겐을 포함하는 코어 및

바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 피막을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용한다. 어떠한 양태에서는, 당해 방법은,

결합형 에스트로겐을 포함하는 코어를 제공하는 단계(i)

코어를 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 피복 조성물로 피복하여 피복된 코어를 형성하는 단계(ii)를 포함한다.

어떠한 양태에서는, 당해 방법은

피복된 코어를 착색제 피복 조성물로 피복하여 착색제 피복된 조성물을 형성하는 단계(iii)를 추가로 포함한다.

어떠한 양태에서는, 당해 방법은

착색제 피복 조성물을 투명 피복 조성물로 피복하여 상부에 투명 피막을 형성하는 단계(iv)를 추가로 포함한다.

전통적으로, 당 피막은 간헐적인 공정을 사용하여 정제 제형에 도포한다. 간헐적인 활성 당 피복 공정에서는, 활성 당 피복 현탁액의 개별적인 양을 투여 형태, 예를 들면, 정제의 표면에 도포한 다음, 분포 상 및 건조 상 후, 이를 목적하는 중량이 수득될 때까지 수백회 반복한다. 현재 판매중인 몇 가지 제품은 이러한 기술을 사용하여 제조한다. 그러나, 당해 공정은 몇 가지 제한이 있다. 이러한 제한의 예는 알맞은 정제 크기 및 공정 시간을 유지하는 약제 하중 용량에 대한 제한, 및 방출 속도 및 공정의 고유한 변동성을 개질시키는 데 사용될 수 있는 사용 가능한 부형제에 대한 제한이 있다.

이러한 간헐적 공정은 당해 제형에 순응시킬 수 있지만, 본 발명에 따라 당 피막을 연속 공정에 의한 정제 또는 기타 피복 가능한 투여 형태에 도포할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 연속 당 피복 공정에서는, 활성 현탁액을 공정의 견지에서 통상적인 막 피복 공정과 유사한 "연속적 방식"으로 도포한다. 용액 상태와 같은 당은 이의 고유한 물리화학적 특성, 예를 들면, 용해도, 점도 및 정제 위의 분무 도포에 의해 건조시의 이의 결정화 운동론 때문에, 정제 위로 연속적으로 분무할 수 없다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 공정 변수를 적합하게 조절하여 본원에 기재된 제형을 사용하면 허용되는 품질 및 안정성이 생성되고, 위에서 기재한 간헐적인 당 피복 공정의 제한에 대처할 수 있다.

따라서, 어떠한 양태에서는, 코어를 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 피복 조성물로 피복하는 것은 연속 공정으로 수행한다.

어떠한 양태에서는, 단계(ii)의 피복 조성물은,

충전제 성분(a),

결합제 성분(b),

습윤제 성분(c),

임의의 산화방지제 성분(d),

바제독시펜 아세테이트(e) 및

임의의 킬레이트화 성분(f)(여기서, 충전제 성분, 결합제 성분, 습윤제 성분, 임의의 산화방지제 성분 및 임의의 킬레이트화 성분은 위에서 기재한 바와 같다)을 포함한다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 피막의 충전제 성분은 수크로스를 포함하고, 피막의 결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 피막의 습윤제 성분은 수크로스 팔미테이트를 포함하고, 피막의 임의의 산화방지제 성분은 존재하는 경우, 아스코르브산을 포함하고, 임의의 킬레이트화 성분은 존재하는 경우, EDTA를 포함한다.

어떠한 양태에서는, 착색제 피복 조성물은,

임의의 충전제 성분,

임의의 결합제 성분 및

착색제 성분(여기서, 임의의 충전제 성분, 임의의 결합제 성분 및 착식제 성분은 위에서 기재한 바와 같다)을 포함한다. 착색 피막은 또한 위에서 기재한 바와 같이, 위에서 언급한 산화방지제 성분, 위에서 언급한 킬레이트화 성분 또는 이들 둘 다를 임의로 포함한다.

어떠한 양태에서는, 착색제 피복 조성물의 임의의 충전제 성분은 수크로스를 포함하고, 착색제 피복 조성물의 임의의 결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 착색제 피복 조성물의 착색제 성분은 이산화티탄을 포함한다. 어떠한 양태에서는, 착색 피막의 임의의 산화방지제 성분은 존재하는 경우, 아스코르브산 및 이의 염을 포함하고, 착색 피막의 임의의 킬레이트화 성분은 존재하는 경우, EDTA를 포함한다.

어떠한 양태에서는, 단계(ii)의 피복 조성물의 충전제 성분은 약제학적 제형의 약 5 내지 약 30중량%를 형성하고, 단계(ii)의 피복 조성물의 결합제 성분은 약제학적 제형의 약 1 내지 약 10중량%를 형성하고, 단계(ii)의 피복 조성물의 습윤제 성분은 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 2중량%를 형성하고, 단계(ii)의 피복 조성물의 임의의 산화방지제 성분은 약제학적 제형의 약 0 내지 약 2중량%를 형성하고, 단계(ii)의 피복 조성물의 바제독시펜 아세테이트는 약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 20중량%를 형성하고, 피막의 임의의 킬레이트화 성분은 약제학적 제형의 0 내지 약 0.1중량%를 형성한다. 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재한다. 어떠한 추가 양태에서는, 바제독시펜은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재한다. 어떠한 추가 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하고, 바제독시펜은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 각각의 약제학적 조성물 및 방법의 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 프레마린®을 포함하거나 이로 이루어진다.

본 발명의 각각의 약제학적 조성물 및 방법의 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 조성물에 약 0.10 내지 약 1.0㎎, 또는 약 0.3 내지 약 0.8㎎, 또는 약 0.4 내지 약 0.5㎎, 또는 약 0.5 내지 약 0.7㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 각각의 약제학적 조성물 및 방법의 어떠한 양태에서는, 바제독시펜은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎, 또는 약 5 내지 약 25㎎, 또는 약 5 내지 약 15㎎, 또는 약 15 내지 약 25㎎, 또는 약 35 내지 약 45㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 각각의 약제학적 조성물 및 방법의 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하고, 바제독시펜은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 각각의 약제학적 조성물 및 방법의 어떠한 양태에서는, 결합형 에스트로겐은 약 0.4 내지 약 0.5㎎, 또는 약 0.5 내지 약 0.7㎎의 양으로 존재하고, 바제독세핀은 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 15㎎, 또는 약 15 내지 약 25㎎, 또는 약 35 내지 약 45㎎의 양으로 존재한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 방법의 생성물을 제공한다.

본원에 기재된 조성물의 코어, 충전제 성분, 결합제 성분, 습윤제 성분, 임의의 산화방지제 성분, 임의의 킬레이트화 성분, 임의의 충전제 성분, 임의의 결합제 성분, 착색제 성분 및 투명 피막 각각에 대하여 기술한 중량%는 각각의 성분이 존재하는 경우, 투명 및 착색 피막을 포함하는 최종 약제학적 조성물을 구성하는 백분율임을 이해할 것이다.

당해 고형 분산물을 함유하는 경구용 제형은 통상적으로 사용되는 다양한 경구용 형태, 예를 들면, 정제 및 캡슐속 정제 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 정제 및 캡슐속 정제 형태가 바람직하다. 본 발명의 고형 분산물을 함유하는 캡슐 또는 정제는 또한 기타의 활성 화합물 또는 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분). 당, 인공 감미료, 셀룰로스 분말, 예를 들면, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물과 배합할 수도 있다. 어떠한 바람직한 양태에서는, 제형은 정제이다.

정제 제형은 통상적인 압축, 습윤 과립화 또는 건식 과립화 방법으로 제조하고, 위에서 기재한 것들을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 희석제(충전제), 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정제, 및 제한하려는 것은 아니지만, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 분말당을 이용할 수 있다. 본원에서 사용된 경구용 제형은 표준 지연 또는 시간 방출 제형 또는 스팬설(spansule)을 이용할 수 있다. 좌제 제형은 좌제 융점을 변경시키지 않는 왁스 및 글리신을 추가하거나 추가하지 않고 코코아 버터를 포함하는 통상적인 물질로부터 제조할 수 있다. 다양한 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 수용성 좌제 베이스를 또한 사용할 수도 있다.

본 발명의 제형에 유용한 필름 피막은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 중합체(통상적으로 셀룰로스형 중합체), 착색제 및 가소제로 이루어진다. 습윤제, 당, 풍미제, 오일 및 윤활제 등의 추가의 성분이 필름 피막 제형에 포함되어 필름 피막에 특정 특성을 부여할 수 있다. 본원에서 조성물 및 제형을 또한 배합하여 고체로서 가공한 다음, 캡슐 형태, 예를 들면, 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.

인정되는 바와 같이, 본 발명의 제형의 일부 성분은 다중 기능을 가질 수 있다. 예를 들면, 제시된 성분은 결합제와 충전제 모두로서 작용할 수 있다. 어떠한 이러한 경우, 제시된 성분의 기능은 이의 특성이 다중 기능을 허용하더라도 단일한 것으로 고려될 수 있다.

본 발명의 고체 분산제와 관련하여 사용하기에 적합한 추가의 다수의 다양한 부형제, 투여 형태, 분산제 등은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에서 전체적으로 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에 기재되어 있다.

위에서 논의한 바와 같이, 본 발명에 따라, 당 피막이 연속 공정에 의해 정제 또는 기타의 피복 가능한 투여 형태에 도포될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 어떠한 양태에서는, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조방법,

치료제를 포함하는 코어 및

제2 치료제 및 하나 이상의 당을 임의로 포함하는 피막을 포함하는 조성물,

제1 치료제를 포함하는 코어를 제공하는 단계(i) 및

코어를,

하나 이상의 당을 포함하는 충전제 성분(a),

결합제 성분(b),

습윤제 성분(c),

임의의 산화방지제 성분(d),

임의의 제2 치료제(e) 및

임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함하는 피복 조성물로 피복하는 단계(ii)를 포함하는 방법(여기서, 단계(ii)의 피복 조성물은 연속 당 피복 기술에 의해 도포된다)을 제공한다.

어떠한 이러한 양태에서는,

충전제 성분은 수크로스, 만니톨, 락토스, 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트 중의 하나 이상을 포함하고,

결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 중의 하나 이상을 포함하고,

습윤제 성분은 수크로스 팔미테이트, 폴록사머 188, 금속 알킬 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 아민 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세라이드 중의 하나 이상을 포함하고,

임의의 산화방지제 성분은, 존재하는 경우, 아스코르브산, 시트르산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤 및 BHA/BHT 중의 하나 이상을 포함하며,

임의의 킬레이트화 성분은, 존재하는 경우, EDTA를 포함한다.

어떠한 추가의 양태에서는, 피막의 충전제 성분은 수크로스를 포함하고, 피막의 결합제 성분은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 피막의 습윤제 성분은 수크로스 팔미테이트를 포함하고, 피막의 임의의 산화방지제 성분은 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하고, 임의의 킬레이트화 성분은 존재하는 경우, EDTA를 포함한다.

어떠한 추가의 양태에서는, 당해 방법은 피복된 코어를 착색제 피복 조성물로 피복하여 착색제 피복 조성물을 형성하는 단계(iii)를 추가로 포함하고, 어떠한 추가의 양태에서는, 당해 방법은 착색제 피복 조성물을 투명 피복 조성물로 피복하여 상부에 투명 피막을 형성하는 단계(iv)를 추가로 포함한다.

제1 치료제는 매우 다양한 치료제 중의 어느 하나일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료제"는 또한 생체 내에서 생물학적 치료 효과를 발휘할 수 있는 물질을 말한다. 치료제는 중성이거나 양으로 또는 음으로 하전될 수 있다. 적합한 치료제의 예로는 특히 진단제, 약제, 약물, 합성 유기 분자, 단백질, 펩티드, 비타민 및 스테로이드가 포함된다. 예를 들면, 조성물은 하나 이상의 호르몬 스테로이드, 예를 들면, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 메드로게스톤, 에스트라디올, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 에스트론, 디엔에스트롤, 헥스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 하이드록시프로게스테론, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노르게스트렐, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 에틸에스트레놀, 메탄디에논, 옥산드롤론, 트리메게스톤, 디오노게스트 등을 포함한다. 추가로, 통상적인 스테로이드 기능을 갖거나 갖지 않을 수 있는, 조직 선택적 프로게스테론 및/또는 프로게스테론 길항제가 조성물에 존재할 수 있다. 이들은 이로써 한정하려는 것은 아니지만, RU-486(미페프리스톤), ZK 98 299(오나프리스톤), ZK-137316(Schering AG, Berlin), ZK-230211(Schering AG, Berlin) 및 HRP-2000(17-아세톡시-[11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)을 포함한다. 필요한 경우, 에스트로겐 스테로이드 및 프로게스토겐 스테로이드를 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 방법은 코어 물질, 예를 들면, 정제를 피복하여 피복 고체 투여 형태를 제조하는 데 특히 적합하다. 용어 "코어 물질"은 연속 당 피복 공정으로 유효하게 피복되기에 물리적으로 및 화학적으로 충분히 안정한 임의의 정제, 카플릿, 입자, 마이크론화 입자, 미립자, 펠릿, 환제, 코어, 과립, 과립상, 작은 덩어리, 씨드, 스펙, 구, 결정, 비드, 응집물, 이의 혼합물 등을 말한다.

바람직한 양태에서, 코어 물질은 정제의 형태로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제"는 적합한 희석제의 존재 또는 부재하에 치료제를 함유하고 당업자에게 익히 공지된 것과 같은 압축 또는 성형법으로 제조한 약제학적 고체 투여 형태를 말한다. 적합한 정제 형성방법은 예를 들면, 본원에서 전체적으로 참조로 인용된, 문헌[참조: Edward M Rudnick, et al., "Oral Solid Dosage Forms," in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Chap. 45, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000)]에 기재되어 있다. 어떠한 양태에서는, 코어 물질은 압축법으로 형성된 정제이다.

가장 빈번하게는, 코어 물질은 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 치료제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 조성물이 경구 경로로 투여되는 경우를 포함하여, 본 발명의 조성물에 사용되는 경우, 일반적으로 환자에게 독성이 있거나 해를 입히지 않는 물질을 말한다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 포유동물을 포함한 동물, 바람직하게는 사람을 말한다. 본원에서 사용된 용어 "부형제"는 벌크를 제공하고, 만족스러운 가공 및 압축 특성을 부여하고, 용해 속도 조절을 보조하고/하거나, 코어 물질에 추가의 바람직한 물리적 특성을 제공하는 성분을 말한다. 당해 용어 내에, 예를 들면, 본원에서 전체적으로 참조로 인용된 문헌[참조: the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986)]에 기재된 바와 같은, 당업자에게 익히 공지된, 예를 들면, 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함시킨다.

매우 다양한 치료제는 코어 물질(즉, 제1 치료제), 또는 피막(즉, 제2 치료제)에 이용될 수 있다. 치료제의 특정 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만,아세타졸아미드, 아세토헥사미드, 아크리바스틴, 알라트로플록사신, 알부테롤, 알클로페낙, 알록시프린, 알프로스타딜, 아모디아퀸, 암포테리신, 아밀로바르비탈, 아스피린, 아토르바스타틴, 아토바쿠온, 바클로펜, 바르비탈, 베나제프릴, 베자피브레이트, 브롬페낙, 부메타니드, 부토바르비탈, 칸데사르탄, 캅사이신, 캅토프릴, 세파졸린, 셀레콕십, 세파드린, 세팔렉신, 세리바스타틴, 세트리진, 클로르암부실, 클로로티아자이드, 클로르프로파미드, 클로르탈리돈, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리노피브레이트, 클록사실린, 크로모글리케이트, 크로몰린, 단트롤렌, 디클로펜, 디클로페낙, 디클록사실린, 디쿠마롤, 디플루니살, 디멘하이드리네이트, 디발프로엑스, 도쿠세이트, 드로나비놀, 에녹시몬, 에날라프릴, 에녹사신, 엔프로플록사신, 에팔레스타트, 에포사르탄, 필수 지방산, 에스트라무스틴, 에타크린산, 에토토인, 에토돌락, 에토폽사이드, 펜부펜, 페노프로펜, 펙소페나딘, 플루코나졸, 플루르비프로펜, 플루바스타틴, 포시노프릴, 포스페니토인, 푸마길린, 푸로세마이드, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리클라자이드, 글리피자이드, 글리벤클아미드, 글리부라이드, 글리메피리드, 그레파플록사신, 이부페낙, 이부프로펜, 이미페넴, 인도메타신, 이르베사르탄, 이소트레티노인, 케토프로펜, 케토랄락, 라모트리긴, 레보플락사신, 리시노프릴, 로메플록사신, 로사르탄, 로바스타틴, 메클로페남산, 메페남산, 메살라민, 메토트렉세이트, 메톨라존, 몬텔루카스트, 날리딕스산, 나프록센, 나타마이신, 니메설라이드, 니트로푸란토인, 비필수 지방산, 노르플록사신, 니스타틴, 오팔록사신, 옥사실린, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페니실린, 펜토바르비탈, 퍼플록사신, 페노바르비탈, 페니토인, 피오글리타존, 피록사캄, 피라미펙솔, 프란루카스트, 프라바스타틴, 프로베네시드, 프로부콜, 프로포폴, 프로필티오우라실, 퀴나프릴, 라베프라졸, 레파글리나이드, 리팜핀, 리파펜틴, 스파르플록사신, 설파벤즈아미드, 설파아세트아미드, 설파디아진, 설파독신, 설파메라진, 설파메타족솔, 설파푸라졸, 설파피리딘, 설파살라진, 설린닥, 설파살라진, 설티암, 텔미사르탄, 테니포사이드, 테르부탈린, 테트라하이드로카나비놀, 티로피반, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨카폰, 톨메틴, 트레티오닌, 트로글리타존, 트로바플록사신, 운데센산, 우르소데옥시콜산, 발프로산, 발사르탄, 반코마이신, 베르테포르핀, 비가바트린, 비타민 K-S (II) 및 자피르루카스트가 포함된다. 추가의 치료제로는 아바카비르, 아세부톨올, 아크리바스틴, 알라트로플록사신, 알부테롤, 알벤다졸, 알펜타닐, 알프로졸람, 알프레놀올, 아만타딘, 아밀로라이드, 아미노글루테티미드, 아미노다론, 아미트립틸린, 암로디핀, 아모디아퀸, 아목사핀, 암페타민, 암포테리신, 암프레나비르, 암리논, 암사크린, 아포모르핀, 아스타미졸, 아테놀올, 아트로핀, 아자티오프린, 아젤라스틴, 아지트로마이신, 바클로펜, 베나타민, 베니디핀, 벤즈헥솔, 벤즈니다졸, 벤즈트로핀, 비페리덴, 비사코딜, 비산트렌, 브로마제팜, 브로모크립틴, 브롬페리돌, 브롬페니라민, 브로티졸람, 부프로피온, 부테나핀, 부토코나졸, 캄베나졸, 캄프토테신, 카비녹사민, 세파드린, 세팔렉신, 세트리진, 신나리진, 클로르암부실, 클로르페니르아민, 클로르프로구아닐, 클로르디아제폭사이드, 클로르프로마진, 클로르프로티아젠, 클로로퀸, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클레미졸, 클렌부테롤, 클로파즈이민, 클로미펜, 클로나제팜, 클로피도그렐, 클로자핀, 클로티아제팜, 클로트리마졸, 코데인, 사이클리진, 사이프로헵타딘, 데카바진, 다로디핀, 데코퀴네이트, 델라비르딘, 데메클로-사이클린, 덱삼페타민, 덱스클로르페니르아민, 덱스펜플루라민, 디아모르핀, 디아제팜, 디에틸프로피온, 디하이드로코데인, 디하이드로에르고타민, 딜티아젬, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 디페녹실레이트, 디페닐-이미다졸, 디페닐피랄린, 디피리다몰, 디리트로마이신, 디소피라미드, 도라세트론, 돔페리돈, 도네페질, 독사조신, 독시사이클린, 드로페리돌, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘립티신, 에날라프릴, 에녹사신, 엔로플록사신, 에페리손, 에페드린, 에르고타민, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티온아미드, 에토프로파진, 에토페리돈, 파모티딘, 펠로디핀, 펜벤다졸, 펜플루라민, 페놀도팜, 펜타닐, 펙소페나딘, 플레카이니드, 플루사이토신, 플루나리진, 플루니트라제팜, 플루프로마진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루르아제팜, 플루리트로마이신, 프로바트립탄, 가바펜틴, 그라니세트론, 그레파플록사신, 구아나벤즈, 할로판트린, 할로페리돌, 하이오스시아민, 이미페넴, 인디나비르, 이리노테칸, 이소옥사졸, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토티펜, 라베탈올, 라미부딘, 라노스프라졸, 레플루노미드, 레보플락사신, 리시노프릴, 로메플록사신, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로르메타제팜, 리서라이드, 메파크린, 마프로틸린, 마진돌, 메벤다졸, 메클리진, 메다제팜, 메플로퀸, 멜로니캄, 멥타지놀, 머캅토푸린, 메살라민, 메소리다진, 메트포르민, 메타돈, 메타쿠알론, 메틸펜디데이트, 메틸페노바르비탈, 메티세르가이드, 메토클로프라마이드, 메토프롤올, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시질, 미토마이신, 미톡산트론, 모다피닐, 몰린돈, 몬테루카스트, 모르핀, 목시플록사신, 나돌올, 날부핀, 나라트립탄, 나타마이신, 네파조돈, 넬피나비르, 네비라핀, 니카르디핀, 니코틴, 니페디핀, 니모디핀, 니모라졸, 니솔디핀, 니트라제팜, 니트로푸라존, 니자티딘, 노르플록사신, 노르트립틸린, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 오메프라졸, 온단세트론, 오미다졸, 옥삼니퀸, 옥산텔, 옥산토마이드, 옥사제팜, 옥스펜다졸, 옥시코나졸, 옥스프레놀올, 옥시부티닌, 옥시펜사이클리민, 파록세틴, 펜타조신, 펜톡시필린, 퍼클로르페라진, 퍼플록사신, 퍼페나진, 펜벤즈아민, 페니르아민, 펜족시벤즈아민, 펜테르민, 사이소스티그민, 피모자이드, 핀돌올, 피조티펜, 프라미펙솔, 프란루카스트, 프라지콴텔, 프라조신, 프로카바진, 프로클로르페라진, 프로구아닐, 프로프라놀올, 수도에페드린, 피란텔, 피리메타민, 쿠에티아핀, 퀴니딘, 퀴닌, 랄록시펜, 라니티딘, 레미펜타닐, 레파글리니드, 레세르핀, 리코벤다졸, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 리만타딘, 리스페리돈, 리토나비르, 리자트립탄, 로피니롤, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 살부타몰, 사퀴나비르, 셀레길린, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 스파르플록사신, 스피라마이신, 스타부딘, 서펜타닐, 설코나졸, 설파살라진, 설피리드, 수마트립탄, 타크린, 타목시펜, 탐설로신, 테마제팜, 테라조신, 터비나핀, 터부탈린, 테르코나졸, 테르페나딘, 테트라미솔, 티아벤다졸, 티오구아닌, 티오리다진, 티아가빈, 티클로피딘, 티몰올, 티니다졸, 티코나졸, 티로피반, 티자니딘, 톨테로딘, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트라조돈, 트리암테렌, 트리아졸람, 트리플루오페라진, 트리메토프림, 트리미프라민, 트로메타민, 트로피카미드, 트로발플록사신, 반코마이신, 벤라팍신, 비가바트린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비타민 K₅, 비타민 K₆, 비타민 K₇, 자피르루카스트, 졸미트립탄, 졸피뎀 및 조피클론이 포함된다. 물론, 위에서 논의된 바와 같이, 위의 치료제 중의 어떠한 것이라도 피복 조성물에 포함시킬 수 있으며, 또 다른 방법으로, 피복 조성물과 관련하여 논의된 치료제 중의 어떠한 것이라도 코어 물밀에 포함시킬 수 있다.

코어 물질은 지속된 기간에 걸쳐 전달시키려고 의도되는 치료제를 전달하도록 계획할 수 있다. 다음은 대표적인 이러한 치료제이다: 소염제, 해열제, 진경제 또는 진통제, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐자미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 부틸스코폴아민 브로마이드, 모르핀, 에토미돌린, 펜타조신, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 셀렉십, 발덱십 및 톨라마돌, 항류머티즘 약제, 예를 들면, 에토돌락, 항결핵제, 예를 들면, 이소니아자이드 및 에탐부톨 하이드로클로라이드, 심장혈관제, 예를 들면, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린, 니페디핀, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 암리논, 인데놀올 하이드로클로라이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 메틸도파, 푸로세마이드, 스피로노락톤, 구아네티딘 니트레이트, 레세르핀, 아모설알돌 하이드로클로라이드, 리시노프릴, 메토프롤올, 필로카핀 및 탈세틴, 항정신병 약제, 예를 들면, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 네모나프리드, 할로페리돌, 모페론 하이드로클로라이드, 퍼페나진, 디아제팜, 로라제팜, 클로로디아제폭사이드, 아디나졸람, 알프라졸람, 메틸페니데이트, 미르나시프란, 페록세틴, 리스페리돈 및 나트륨 발프로에이트, 항구토제, 예를 들면, 메토클로프라미드, 라모세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 온단세트론 하이드로클로라이드 및 아자세트론 하이드로클로라이드, 항히스타민제, 예를 들면, 클로르페니르아민 말레에이트 및 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 비타민, 예를 들면, 티아민 니트레이트, 토코페롤 아세테이트, 사이토티아민, 피리독살 포스페이트, 코바르나미드, 아스코르트산 및 니코틴아미드, 항통풍 약제, 예를 들면, 알로푸리놀, 콜키신 및 프로벤시드, 항파킨슨병 약제, 예를 들면, 레보도파 및 셀레그린, 진정제 및 최면제, 예를 들면, 아모바르비탈, 브로무랄릴 우레아, 미다졸람 및 클로랄 수화물, 항종양제, 예를 들면, 플루오로우라실, 카모푸르, 아크랄비딘 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드 및 티오우레아, 항알레르기 약제, 예를 들면, 수도에페드린 및 터페나딘, 충혈제거제, 예를 들면, 페닐프로파놀아민 및 에페도린, 당뇨병약, 예를 들면, 아세토헥사미드, 인슐린, 톨부타미드, 데스모프레신 및 글리피자이드, 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아자이드, 폴리티아자이드 및 트리암테렌, 기관지확장제, 예를 들면, 아미노필린, 포르모테롤 푸마레이트 및 테오필린, 진해제, 예를 들면, 코데인 포스페이트, 노스카핀, 디모르판 포스페이트 및 덱스트로메토르판, 항부정맥제, 예를 들면, 퀴니딘 니트레이트, 디기톡신, 프로파페논 하이드로클로라이드 및 프로카인아미드, 국소 마취제, 예를 들면, 에틸 아미노벤조에이트, 리도카인 및 디부카인 하이드로클로라이드, 항경련제, 에를 들면, 페니토인, 에토석시미드 및 프리미돈, 합성 글루코코르티코이드, 예를 들면, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 및 베타메타손, 항궤양제, 예를 들면, 파모티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드, 시메티딘, 서크랄페이트, 설피리드, 테프레논, 플라우노톨, 5-아미노살리실산, 설파살라진, 오메프라졸 및 란소프라졸, 중추 신경계 약제, 예를 들면, 인델옥사진, 이데베논, 티아프리드 하이드로클로라이드, 비페멜란 하이드로사이드 및 칼슘 호모판토테네이트, 항과지방단백혈증제, 예를 들면, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로바스타틴 및 아토르바스타틴, 항생제, 예를 들면, 암피실린 하이드로클로라이드, 프탈리설파세타미드, 세포테탄 및 요사마이신, BPH 치료제, 예를 들면, 탐설로신 하이드로클로랑리드, 독사조신 메실레이트 및 테라조신 하이드로클로라이드, 자궁 운동성에 영향을 미치는 약제, 예를 들면, 브라닐카스트, 자필카스트, 알부테롤, 암브록솔, 부데소나이드 및 레프로테롤, 프로스타글란딘 I 유도체의 말초 순환 개선제, 예를 들면, 베라프로스트 나트륨, 항응고제, 저혈압약, 심부전증 치료제, 다양한 당뇨병 합병증 치료에 사용되는 제제, 소화성 궤양 치료제, 피부 궤양 치료제, 고지혈증 치료에 사용되는 제제, 진통용해제 등. 치료제는 이의 유리 형태로서 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 더욱이, 치료제 1종 또는 2종 이상의치료제의 배합물이 코어 물질에 존재할 수 있다.

어떠한 양태에서는, 코어 재료 속의 치료제는 결합형 에스트로겐을 포함한다. 본원에서 사용되는 "결합형 에스트로겐"(CE)은 천연 및 합성 결합형 에스트로겐을 모두 포함하며, 예를 들면, 문헌[참조:United STates Pharmacopia(USP 23)]에 기재된 화합물, 및 당업자에게 고려되는 기타의 에스트로겐을 포함한다. 추가로, "결합형 에스트로겐"은 이러한 화합물의 에스테르, 예를 들면, 설페이트 에스테르, 이러한 화합물의 염, 예를 들면, 나트륨 염, 및 이러한 화합물의 염의 에스테르, 예를 들면, 설페이트 에스테르의 나트륨 염, 및 당해 기술분야에 공지된 기타 유도체를 말한다. 몇 가지 특정 예로는, 17-α및 β-디하이드로에퀼린, 에퀼레닌, 17-α및 β-디하이드로에퀼레닌, 에스트로겐, 17-β-에스트라디올 및 이의 나트륨 설페이트 에스테르가 포함된다.

CE는 통상적으로 에스트로겐 성분의 혼합물, 예를 들면, 에스트론과 에퀼린의 혼합물이지만, 코어 물질은 이러한 화합물을 이용하도록 제형화되거나 선택된 또는 개별적인 에스트로겐 성분만을 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 CE는 합성 또는 천연 유래할 수 있다. 합성적으로 생성되는 에스트로겐의 예로는, 특히 나트륨 에스트론 설페이트, 나트륨 에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼렌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼렌 설페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 설페이트, 나트륨 17β-에스트라디올 설페이트, 나트륨 에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올이 포함된다. 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,210,081호에 기재된, 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염 및 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 알칼리 금속염을 또한 사용할 수 있다. 천연 CE는 통상적으로 임신한 말의 뇨로부터 수득한 다음 가공하고 안정화시킬 수 있다. 이러한 공정의 예는 미국 특허 제2,565,115호 및 제2,720,483호에 기술되어 있으며, 이들 문헌 각각은 본원에서 참조로 인용된다.

다수의 CE 생성물은 시판중이다. 이들 중에서 프레마린® (Wyeth, Madison, NJ)으로 공지된 천연 CE 생성물이 바람직하다. 합성 에스트로겐으로부터 제조한 또 다른 시판중인 CE 생성물은 세네스틴(Cenestin)®(Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio)이다. 코어 물질에 포함되는 특정 CE 용량은 특정한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 어떠한 용량이라도 될 수 있으며, 지시된 특정 치료 및 정제에 포함되는 특정 CE에 따라 변화될 수 있다.

어떠한 양태에서는, 제1 활성제는 결합형 에스트로겐을 포함하고, 제2 활성제는 바제독시펜 또는 이의 염을 포함한다.

본원에 제시된 물질, 방법 및 예는 예시하려는 것이며, 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1

결합형 에스트로겐/바제독시펜 아세테이트를 0.45㎎/10㎎ 함유하는 정제의 제조 공정

A. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)의 10% w/w 모액의 제조

1. 정제수, USP 900g을 저전단[라이트닌(Lightnin)형] 혼합기를 갖춘 관(vessel)에 넣었다.

2. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps) 100g을 단계 1의 적당한 교반에 의하여 물에서 생성된 소용돌이에 작은 증가량으로 가하였다.

3. 최소한 1시간 동안, 또는 모든 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)가 용해될 때까지 교반을 지속하였다.

4. 필요한 경우, 정제수, USP를 가하여 전체 이론적 중량을 수득하였다.

B1. 바제독시펜 아세테이트 충전제 피복 현탁액의 제조:

1. 정제수, USP 428.30g을 저전단(라이트닌형) 및 고전단[실버슨(Silverson)형] 혼합기를 갖춘 관에 넣었다.

2. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 물을 60 내지 70℃(목표 65℃)로 가열하였다.

3. 라이트닌형 혼합기를 저속에서 켠 상태에서, 수크로스, NF 110.64g을 가하고, 혼합물을 65℃로 재가열하고, 수크로스가 용해될 때까지 이 온도에서 10분 동안 유지하였다.

4. 라이트닌형 혼합기를 저속에서 켠 상태에서, 수크로스 팔미테이트 2.5523g을 가하고, 저속에서 10분 동안 혼합을 지속하였다. 필요한 경우, 고전단 혼합기로 혼합을 고전단에서 2분 동안 수행하여 어떠한 용해되지 않은 수크로스 팔미테이트라도 분산시키고 용해시킬 수 있다.

5. 이어서, 혼합물을 23 내지 27℃(목표 25℃)로 냉각시켰다. 혼합물이 약 30℃일 때, 아스코르브산(USP) 4.0837g을 서서히 가하고, 라이트닌형 혼합기를 사용하여 10분 동안 혼합을 지속하였다.

6. 혼합물이 23 내지 27℃(목표 25℃)에 이르면, 혼합물 중지하고, 마제독시펜 아세테이트 46.054g을 가하였다. 저전단 및 고전단 혼합기를 둘 다 켜고, 혼합을 약 15분 동안 지속하였다.

7. 이어서, 두 혼합기를 모두 끄고, 혼합기의 벽 및 축을 스크랩핑(scraping)한 다음, 두 혼합기를 추가로 15분 동안 켰다.

8. 이어서, 두 혼합기를 끄고, 단계 B로부터의 충분량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)의 10% w/w 모액을 가하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps) 408.37g을 제공하였다. 혼합물을 저속에서 1-분 동안 혼합하고, 혼합기의 속도를 조절하여 과도한 발포체의 생성을 방지하였다.

9. 정제수, USP로 위의 단계 8로부터의 슬러리의 이론적 중량에 이르도록 하고, 라이트닌형 혼합기로 혼합을 추가로 10분 동안 저속에서 지속하였다.

10. 현탁액의 혼합을 라이트닌형 혼합기로 저속에서 지속하고, 필요한 만큼 고전단 혼합기로 간헐적으로 혼합하는 한편, 온도를 23 내지 27℃(목표 25℃)에서 유지하였다. 현탁액의 수준이 교반기 상 아래로 떨어질 때까지 혼합을 저전단 혼합기로 지속하였다.

B2. 바제독시펜 아세테이트 충전제 피복 현탁액에 대한 대체 공정:

1. 정제수, USP를 저전단(라이트닌형) 및 고전단(실버슨형 또는 동일) 혼합 기를 갖춘 적합한 관에 넣었다.

2. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 물을 55 내지 65℃(목표 60℃)로 가열하였다.

3. 라이트닌 혼합기의 속도를 조절하여 물 속으로 공기가 들어가지 않고 소용돌이를 생성하였다. 수크로스 팔미테이트를 소용돌이로 서서히 가하고 약 20분 동안 혼합하여 이를 용해시켰다. 고전단 혼합기를 약 5분 동안 사용하여 수크로스 팔미테이트의 어떠한 용해되지 않은 입자라도 분산시키고 용해시켰다.

4. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 수크로스, NF를 소용돌이에 가하고, 55 내지 65℃(목표 60℃)로 재가열한 다음, 약 15분 동안 혼합하여 수크로스 NF를 용해시켰다. 이어서, 온도를 60℃에서 약 15분 동안 유지시켜 모든 수크로스가 용해되도록 하였다.

5. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)를 소용돌이에 가하고, 55 내지 65℃(목표 60℃)로 재가열하였다. 고전단 혼합기를 첨가 동안 및 첨가 후에 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)의 습윤을 보조하였다. 분산액을 약 15분 동안 혼합하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)를 분산시키며, 혼합기의 속도를 적당한 혼합을 수득하도록 조절하였다. 온도를 60℃에서 15분 동안 유지시켜 모든 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)가 어떠한 덩어리도 형성하지 않고 잘 분산되도록 하였다.

6. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 선행 단계로부터의 용액을 23 내지 27 ℃(목표 25℃)로 냉각시켰다. 일단 온도가 30℃ 미만으로 감소되면, 아스코르브산(USP)을 서서히 가하고, 라이트닌형 혼합기를 사용하여 약 10분 동안 혼합을 지속하여 아스코르브산(USP)을 용해시켰다.

7. 온도가 23 내지 27℃(목표 25℃)에 이르면, 바제독시펜 아세테이트를 소용돌이에 가하였다. 일단 모든 바제독시펜 아세테이트가 첨가되면, 고전단 혼합기를 켜고 혼합을 약 10분 동안 지속하며, 고전단 혼합기의 전력을 과도한 발포가 생성되지 않도록 조절하였다.

8. 이어서, 두 혼합기 모두를 끄고, 탱크 벽 및 혼합기 축을 스크랩핑하였다. 이어서, 두 혼합기를 이전 단계에서 사용했던 것과 동일한 설정에서 켜고, 혼합을 약 10분 동안 지속하여 바제독시펜 아세테이트를 분산시켰다.

9. 필요한 경우, 정제수, USP로 이전 단계로부터의 현탁액의 이론적 중량에 이르도록 하고, 라이트닌형 혼합기로 혼합을 추가로 10분 동안 저속에서 지속하였다.

10. 현탁액을 적용 동안 라이트닌형 혼합기 및 간헐적으로는 고전단 혼합기(필요한 경우)로 혼합을 지속하는 한편, 온도를 23 내지 27℃(목표 25℃)로 유지시켰다. 현탁액의 수준이 교반기 헤드 아래로 떨어질 때까지 혼합을 저전단 혼합기로 연속적으로 수행하였다.

C. 착색제 피복 현탁액의 제조:

1. 정제수, USP 675g을 저전단(라이트닌형) 및 고전단(실버슨형) 혼합기를 갖춘 관에 넣었다.

2. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태에서, 물을 60 내지 70℃(목표 65℃)로 가열하였다.

3. 라이트닌형 혼합기의 속도를 공기가 물로 들어가지 않고 소용돌이가 생성되도록 조절하였다. 수크로스, NF 300g을 소용돌이에 가하고, 혼합물을 60 내지 70℃(목표 65℃)로 재가열하고, 약 15분 동안 혼합하여 수크로스, NF를 용해시킨 다음, 그 온도에서 15분 동안 유지시켜 모든 수크로스가 용해되도록 하였다.

4. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태로, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps) 10g을 소용돌이로 가하고, 혼합물을 60 내지 70℃(목표 65℃)로 재가열하였다. 고전단 혼합기를 첨가 동안 및 첨가 후에 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)의 습윤화를 보조하였다. 5분 동안 혼합을 지속하고, 혼합기의 속도를 조절하여 적당한 혼합을 수득하였다. 혼합물을 65℃에서 5분 동안 유지시켜 모든 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(USP, 2910, 3cps)가 덩어리를 형성하지 않고 잘 분산되도록 하였다.

5. 라이트닌형 혼합기를 켠 상태로, 혼합기를 23 내지 27℃(목표 25℃)로 냉각시키고, 필요한 만큼 정제수, USP로 혼합물의 중량에 이르도록 하였다.

6, 착색제 현탁액을 정제에 도포하기 전 2시간 이하 동안 이산화티탄, NF 15g을 혼합물에 가한 다음, 이를 고전단 혼합기 및 저전단 혼합기로 10분 동안 혼합하였다.

7. 이어서, 두 혼합기를 끄고, 혼합기의 벽 및 축을 스크랩핑한 다음, 두 혼 합기를 추가로 5분 동안 켰다. 착색제 도포 동안 저전단 혼합기로 혼합을 지속하였다.

D. 투명 피복 현탁액의 제조:

1. 정제수, USP 950g을 저전단(라이트닌형) 혼합기를 갖춘 스테인레스 강 용기에 넣었다.

2. 중심의, 가능한 한 관의 기저에 근접한 프로펠러로, 혼합기를 교반하여 공기가 액체로 들어가지 않고 소용돌이를 형성하였다.

3. 오파드라이 클리어(Opadry clear)(YS-2-19114 A) 50.0g을 서서히 가하면서 액체 표면 위에 분말 부유를 피하였다. 교반기 속도를 증가시켜 소용돌이를 필요한 만큼 유지시켰다.

E. 정제 피복 공정:

1. 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.45㎎을 천공된 피복 팬으로 가중시켰다.

2. 위의 단계 C로부터의 충분한 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액을 가하여 총 중량이 불활성 정제 충전된 중량의 50㎎(±2㎎)을 초과하도록 하였다(정제당 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액 244.9㎎). 정제를 연속 피복 기술을 사용하여 현탁액으로 피복하였다(여기서, 정제 중량이 획득될 때까지 열풍으로 건조시키면서 현탁액을 회전 피복 팬에서 정제 위로 분무한다).

3. 착색제 피막 약 15㎎을 정제에 도포하였다(정제당 착색제 피막 현탁액 약 46.15㎎).

4. 투명 피막 약 3㎎을 정제에 도포하였다(정제당 투명 피막 현탁액 약 60㎎).

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.45㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	77.56	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	8.94 3.30 0.21 0.33 3.72	27.10㎎ 10.00㎎ 194.9㎎ 0.625㎎ 1.000㎎ 11.28㎎
착색 피막 b 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 이산화티탄, USP 정제수, USP	4.57 0.15 0.23	13.85㎎ 0.46㎎ 0.69㎎ 31.15㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	0.99	3.00㎎ 57.00㎎
합계	100.00	303㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

실시예 2

결합형 에스트로겐/바제독시펜을 0.45㎎/20㎎ 함유하는 정제의 제조 공정

공정은,

a) 착색 피막 현탁액이,

오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 125.00g,

정제수, USP 875.00g을 함유하고,

b) 투명 피막 현탁액이,

오파드라이 클리어 YS-2-19114 A 50.00g,

정제수, USP 950.00g을 함유하며,

c) 다음의 정제 피복 공정을 사용함을 제외하고는, 본질적으로 실시예 1에 대하여 기재한 바와 같다.

1. 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.45㎎을 천공된 피복 팬으로 가중시켰다.

2. 충분한 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액을 가하여 총 중량이 불활성 정제 충전된 중량의 100㎎(±2㎎)을 초과하도록 하였다(정제당 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액 489.8㎎). 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같은 연속 당 피복 기술을 사용하여 현탁액으로 피복하였다.

3. 착색제 피막 약 17㎎을 정제에 도포하였다(정제당 착색제 피막 현탁액 약 136㎎).

4. 투명 피막 약 4㎎을 정제에 도포하였다(정제당 투명 피막 현탁액 약 80 ㎎).

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.45㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	66.01	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	15.22 5.62 0.35 0.56 6.34	54.19㎎ 20.00㎎ 389.8㎎ 1.250㎎ 2.000㎎ 22.56㎎
착색 피막 b 오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 정제수, USP	4.78	17.00㎎ 119.0㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	1.12	4.00㎎ 76.00㎎
합계	100.00	356㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

실시예 3

결합형 에스트로겐/바제독시펜 아세테이트를 0.45㎎/40㎎ 함유하는 정제의 제조 공정

공정은,

a) 착색 피막 현탁액이,

오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 125.00g,

정제수, USP 875.00g을 함유하고,

b) 투명 피막 현탁액이,

오파드라이 클리어 YS-2-19114 A 50.00g,

정제수, USP 950.00g을 함유하며,

c) 다음의 정제 피복 공정을 사용함을 제외하고는, 본질적으로 실시예 1에 대하여 기재한 바와 같다.

1. 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.45㎎을 천공된 피복 팬으로 가중시켰다.

2. 충분한 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액을 가하여 총 중량이 불활성 정제 충전된 중량의 200㎎(±2㎎)을 초과하도록 하였다(정제당 바제독시펜 아세테이트 충전제 피막 현탁액 979.6㎎). 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같은 연속 당 피복 기술을 사용하여 현탁액으로 피복하였다.

3. 착색제 피막 약 22㎎을 정제에 도포하였다(정제당 착색제 피막 현탁액 약 176㎎).

4. 투명 피막 약 5㎎을 정제에 도포하였다(정제당 투명 피막 현탁액 약 100㎎).

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.45㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	50.87	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	23.46 8.66 0.54 0.87 9.77	108.38㎎ 40.00㎎ 779.6㎎ 2.50㎎ 4.000㎎ 45.11㎎
착색 피막 b 오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 정제수, USP	4.76	22.00㎎ 154.0㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	1.08	5.00㎎ 95.00㎎
합계	100.00	462㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

실시예 4

결합형 에스트로겐/바제독시펜 아세테이트를 0.625㎎/10㎎ 함유하는 정제이 제조 공정

공정은 피막을 도포하는 정제가 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.625㎎임을 제외하고는, 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같다.

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.625㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	77.56	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	8.94 3.30 0.21 0.33 3.72	27.10㎎ 10.00㎎ 194.9㎎ 0.625㎎ 1.000㎎ 11.28㎎
착색 피막 b 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 이산화티탄, USP 정제수, USP	4.57 0.15 0.23	13.85㎎ 0.46㎎ 0.69㎎ 31.15㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	0.99	3.00㎎ 57.00㎎
합계	100.00	303㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

실시예 5

결합형 에스트로겐/바제독시펜 아세테이트를 0.625㎎/20㎎ 함유하는 정제이 제조 공정

공정은 피막을 도포하는 정제가 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.625㎎임을 제외하고는, 본질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같다.

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.625㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	66.01	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	15.22 5.62 0.35 0.56 6.34	54.19㎎ 20.00㎎ 389.8㎎ 1.250㎎ 2.000㎎ 22.56㎎
착색 피막 b 오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 정제수, USP	4.78	17.00㎎ 119.0㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	1.12	4.00㎎ 76.00㎎
합계	100.00	356㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

실시예 6

결합형 에스트로겐/바제독시펜 아세테이트를 0.625㎎/40㎎ 함유하는 정제이 제조 공정

공정은 피막을 도포하는 정제가 활석 분쇄물이 없고 충전된 정제인 프레마린® 0.625㎎임을 제외하고는, 본질적으로 실시예 3에 기재된 바와 같다.

정제의 조성을 아래 표에 나타낸다.

성분	% wt/wt	㎎/정제
정제 코어 프레마린® 0.625㎎, 활석 분쇄물 없음, 충전된 정제	50.87	235.0㎎
바제독시펜 피막 수크로스, NF 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (USP, 2910, 3cps)(파마코트 603) 정제수, USPa 수크로스 팔미테이트 아스코르브산, USP 바제독시펜 아세테이트 (88.68% 바제독시펜 유리 염기)c	23.46 8.66 0.54 0.87 9.77	108.38㎎ 40.00㎎ 779.6㎎ 2.50㎎ 4.000㎎ 45.11㎎
착색 피막 b 오파드라이 화이트 YS-1-18202 A 정제수, USP	4.76	22.00㎎ 154.0㎎
투명 피막 b 오파드라이 클리어 YS-2-19114A 정제수, USP	1.08	5.00㎎ 95.00㎎
합계	100.00	462㎎
a 가공 동안 제거됨 b 정제당 성분의 양은 도포된 피복 고체의 이론적 양을 나타낸다. 정밀성을 위하여, 사용된 물과 피복 성분의 양은 다양할 수 있다. 이는 이론적 값의 ±10%를 초과하지 않아야 한다. c 바제독시펜 아세테이트의 효력은 다양할 수 있으며, 제형 중의 양은 수크로스의 양의 상응한 조절에 따라 조절하여야 한다.

각각의 특허, 출원 및 특허 문헌에서 언급된 책들을 포함한 인쇄물들은 본원에서 전체적으로 참조로 인용되도록 의도된다.

당업자는 본 발명의 의도를 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 양태에 다수의 변화 및 개질을 할 수 있음을 인식할 것이다. 모든 변화는 본 발명의 영역 내에 속한다.

Claims (51)

1. 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 피막을 포함하는, 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 정제인, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.3 내지 약 0.8㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.4 내지 약 0.5㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.5 내지 약 0.7㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유 리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 25㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 15㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 15 내지 약 25㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 35 내지 약 45㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하고, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인, 약제학적 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    충전제 성분(a) 약 5 내지 약 30중량%,

    결합제 성분(b) 약 1 내지 약 10중량%,

    습윤제 성분(c) 약 0.01 내지 약 2중량%,

    임의의 산화방지제 성분(d) 0 내지 약 2중량%,

    바제독시펜 아세테이트(e) 약 0.1 내지 약 20중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(f) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
15. 제14항에 있어서, 코어가, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 45 내지 약 80중량% 포함되는, 약제학적 조성물.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.10 내지 약 1.0㎎ 의 양으로 존재하고, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 25㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    충전제 성분(a) 약 6 내지 약 12중량%,

    결합제 성분(b) 약 1 내지 약 6중량%,

    습윤제 성분(c) 약 0.1 내지 약 3중량%,

    임의의 산화방지제 성분(d) 0 내지 약 0.5중량%,

    바제독시펜 아세테이트(e) 약 2 내지 약 6중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(f) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    충전제 성분(a) 약 12 내지 약 18중량%,

    결합제 성분(b) 약 4 내지 약 8중량%,

    습윤제 성분(c) 약 0.2 내지 약 0.5중량%,

    존재하는 경우, 임의의 산화방지제 성분(d) 약 0.3 내지 약 0.8중량%,

    바제독시펜 아세테이트(e) 약 4 내지 약 9중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(f) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
19. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    충전제 성분(a) 약 20 내지 약 30중량%,

    결합제 성분(b) 약 6 내지 약 10중량%,

    습윤제 성분(c) 약 0.4 내지 약 0.8중량%,

    임의의 산화방지제 성분(d) 0 내지 약 1.2중량%,

    바제독시펜 아세테이트(e) 약 7 내지 약 14중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(f) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
20. 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,

    피막의 충전제 성분이 수크로스, 만니톨, 락토스, 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트 중의 하나 이상을 포함하고,

    피막의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리딘 중의 하나 이상을 포함하고,

    피막의 습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트, 폴록사머 188, 금속 알킬 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 아민 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세라이드 중의 하나 이상을 포함하고,

    피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르브산나트륨, 시트르산, 아스코르빌 팔미테이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤 및 BHA/BHT 중의 하나 이상을 포함하며,

    피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물.
21. 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,

    피막의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    피막의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    피막의 습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트를 포함하고,

    피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하며,

    피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물.
22. 제14항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 착색 피막을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
23. 제22항에 있어서, 착색 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    임의의 충전제 성분(a) 약 0.01 내지 약 8중량%,

    임의의 결합제 성분(b) 약 0.01 내지 약 2중량%,

    착색제 성분(c) 약 0.01 내지 약 6중량%,

    임의의 산화방지제 성분(d) 0 내지 약 2중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(e) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
24. 제23항에 있어서,

    임의의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    임의의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    착색제 성분이 이산화티탄을 포함하고,

    임의의 산화방지제 성분이 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하며,

    임의의 킬레이트화 성분이 EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물.
25. 제14항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 투명 피막을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
26. 제25항에 있어서, 투명 피막이 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 2중량% 포함되는 약제학적 조성물.
27. 결합형 에스트로겐을 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 포함하는 코어,

    제1 피막,

    착색 피막 및

    투명 피막을 포함하는 약제학적 조성물로서,

    코어가 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 45 내지 약 80중량% 포함되고,

    제1 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    충전제 성분(a) 약 5 내지 약 30중량%,

    결합제 성분(b) 약 1 내지 약 10중량%,

    습윤제 성분(c) 약 0.01 내지 약 2중량%,

    임의의 산화방지제 성분(d) 0 내지 약 2중량%,

    바제독시펜 아세테이트(e) 약 0.1 내지 약 20중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(f) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하고,

    착색 피막이, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    임의의 충전제 성분(g) 약 0.01 내지 약 8중량%,

    임의의 결합제 성분(h) 약 0.01 내지 약 2중량%,

    착색제 성분(i) 약 0.01 내지 약 6중량%,

    임의의 산화방지제 성분(j) 0 내지 약 2중량% 및

    임의의 킬레이트화 성분(k) 0 내지 약 0.1중량%를 포함하고,

    투명 피막이 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 2중량% 포함되고, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여, 임의의 산화방지제 성분 0 내지 약 2중량% 및 임의의 킬레이트화 성분 0 내지 약 0.1중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
28. 제27항에 있어서, 바제독시펜을, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎ 함유하는, 약제학적 조성물.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서,

    제1 피막의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    제1 피막의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    제1 피막의 습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트를 포함하고,

    제1 피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하고,

    제1 피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하고,

    착색 피막의 임의의 충전제 성분이, 존재하는 경우, 수크로스를 포함하고,

    착색 피막의 임의의 결합제 성분이, 존재하는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    착색 피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하고,

    착색 피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하며,

    착색 피막의 착색제 성분이 이산화티탄을 포함하는, 약제학적 조성물.
30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 프레마린(Premarin)®을 포함하는, 약제학적 조성물.
31. 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어를 제공하는 단계(i) 및

    코어를 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 피복 조성물로 피복하여 피복된 코어를 형성하는 단계(ii)를 포함하는, 결합형 에스트로겐을 포함하는 코어와 바제독시펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 피막을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
32. 제31항에 있어서,

    피복된 코어를 착색제 피복 조성물로 피복하여 착색제 피복된 조성물을 형성 하는 단계(iii)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
33. 제32항에 있어서,

    착색제 피복된 조성물을 투명 피복 조성물로 피복하여 상부에 투명 피막을 형성하는 단계(iv)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
34. 제31항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(ii)의 피복 조성물이,

    충전제 성분(a),

    결합제 성분(b),

    습윤제 성분(c),

    임의의 산화방지제 성분(d),

    바제독시펜 아세테이트(e) 및

    임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
35. 제34항에 있어서,

    충전제 성분이 수크로스, 만니톨, 락토스, 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트 중의 하나 이상을 포함하고,

    결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리딘 중의 하나 이상을 포함하고,

    습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트, 폴록사머 188, 금속 알킬 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 아민 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세라이드 중의 하나 이상을 포함하고,

    임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 시트르산, 아스코르빌 팔미테이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤 및 BHA/BHT 중의 하나 이상을 포함하며,

    임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
36. 제34항에 있어서,

    피막의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    피막의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    피막의 습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트를 포함하고,

    피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하며,

    피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
37. 제36항에 있어서, 단계(ii)의 피복 조성물이 연속 당 피복 기술로 도포되는, 약제학적 조성물의 제조방법.
38. 제32항에 있어서, 착색제 피복 조성물이,

    임의의 충전제 성분,

    임의의 결합제 성분,

    착색제 성분,

    임의의 산화방지제 성분 및

    임의의 킬레이트화 성분을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
39. 제38항에 있어서,

    착색제 피복 조성물의 임의의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    착색제 피복 조성물의 임의의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    착색제 피복 조성물의 착색제 성분이 이산화티탄을 포함하고,

    착색 피막의 임의의 산화방지제 성분이 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하며,

    착색 피막의 임의의 킬레이트화 성분이 EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
40. 제36항에 있어서, 약제학적 제형의 중량을 기준으로 하여,

    단계(ii)의 피복 조성물의 충전제 성분(a)이 약 5 내지 약 30중량% 포함되고,

    단계(ii)의 피복 조성물의 결합제 성분(b)이 약 1 내지 약 10중량% 포함되고,

    단계(ii)의 피복 조성물의 습윤제 성분(c)이 약 0.01 내지 약 2중량% 포함되고,

    단계(ii)의 피복 조성물의 임의의 산화방지제 성분(d)이 0 내지 약 2중량% 포함되고,

    바제독시펜 아세테이트(e)가 약 0.1 내지 약 20중량% 포함되며,

    피복 조성물의 임의의 킬레이트화 성분(f)이 0 내지 약 0.1중량% 포함되는, 약제학적 조성물의 제조방법.
41. 제31항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
42. 제31항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
43. 제31항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 약 0.10 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재하고, 바제독시펜이, 바제독시펜 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50㎎의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
44. 제31항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합형 에스트로겐이 프레마린®을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
45. 제31항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 따르는 방법의 생성물.
46. 제1 활성제를 포함하는 코어를 제공하는 단계(i) 및

    코어를

    하나 이상의 당을 포함하는 충전제 성분(a),

    결합제 성분(b),

    습윤제 성분(c),

    임의의 산화방지제 성분(d),

    임의로, 제2 치료제(e) 및

    임의의 킬레이트화 성분(f)을 포함하는 피복 조성물로, 연속 당 피복 기술을 사용하여 피복하는 단계(ii)를 포함하는,

    치료제를 포함하는 코어와

    제2 치료제 및 하나 이상의 당을 임의로 포함하는 피막을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
47. 제46항에 있어서,

    충전제 성분이 수크로스, 만니톨, 락토스, 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트 중의 하나 이상을 포함하고,

    결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리딘 중의 하나 이상을 포함하고,

    습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트, 폴록사머 188, 금속 알킬 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 아민 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세라이드 중의 하나 이상을 포함하고,

    임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산, 아스코르브산나트 륨, 시트르산, 아스코르빌 팔미테이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤 및 BHA/BHT 중의 하나 이상을 포함하며,

    임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
48. 제46항에 있어서,

    피막의 충전제 성분이 수크로스를 포함하고,

    피막의 결합제 성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고,

    피막의 습윤제 성분이 수크로스 팔미테이트를 포함하고,

    피막의 임의의 산화방지제 성분이, 존재하는 경우, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하며,

    피막의 임의의 킬레이트화 성분이, 존재하는 경우, EDTA를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
49. 제46항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서,

    피복된 코어를 착색제 피복 조성물로 피복하여 착색제 피복된 조성물을 형성하는 단계(iii)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
50. 제49항에 있어서,

    착색제 피복된 조성물을 투명 피복 조성물로 피복하여 상부에 투명 피막을 형성하는 단계(iv)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
51. 제46항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 치료제가 결합형 에스트로겐을 포함하고, 제2 치료제가 바제독시펜 또는 이의 염을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.