[go: up one dir, main page]

TWI803511B - 嗎啉基吡啶酮化合物 - Google Patents

嗎啉基吡啶酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI803511B
TWI803511B TW107129499A TW107129499A TWI803511B TW I803511 B TWI803511 B TW I803511B TW 107129499 A TW107129499 A TW 107129499A TW 107129499 A TW107129499 A TW 107129499A TW I803511 B TWI803511 B TW I803511B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trifluoromethyl
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
pyridin
Prior art date
Application number
TW107129499A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201912161A (zh
Inventor
銪寒 藺斯德勒姆
利卡德 弗斯布隆姆
燕妮 維克隆德
Original Assignee
瑞典商斯普林特生物科技公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞典商斯普林特生物科技公司 filed Critical 瑞典商斯普林特生物科技公司
Publication of TW201912161A publication Critical patent/TW201912161A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI803511B publication Critical patent/TWI803511B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供一種新穎的式(I)的嗎啉基吡啶酮化合物、含有這些化合物的醫藥組成物以及使用這些化合物治療疾病的方法，疾病包括癌症、第二型糖尿病、發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症及病毒感染；
Figure 107129499-A0101-11-0001-1
其中R1 、R2 及A如說明書中所定義。

Description

嗎啉基吡啶酮化合物
本發明是關於一種新穎的式(I)的嗎啉基吡啶酮化合物、含有這些化合物的醫藥組成物以及使用這些化合物治療疾病的方法，疾病包括癌症及第二型糖尿病。
屬於磷脂醯肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases, PI3K）家族的酶是幾種重要細胞事件的調節者。所述家族由第一型、第二型及第三型所組成，其中雖然第一型多年來一直是令人感興趣的藥物標靶，第二型及第三型則甚少被研究。PI3K第三型中的液泡分選蛋白34（Vps34, PIK3C3）與其調節亞基p150（Vps15）形成異二聚體，這種二聚體參與了幾種複雜的囊泡運輸調節事件，如自噬、胞吞作用、胞吐作用及微細胞胞飲作用（Amaravadi et al. Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666; Carpentier et al. 2013, Traffic）。所述酶負責將磷脂醯肌醇（PI）磷酸化為磷脂醯肌醇3-磷酸（PI3P）。與PX及FYVE結構域結合的配體造成這些效應蛋白的募集及離域，引發囊泡的形成、延伸及移動（Backer et al. J Biochem. 2008, 410:1-17）。
自噬是一種分解代謝過程，藉由將目標細胞成分包圍進雙層膜囊泡中以進行分解，雙層膜囊泡為與含有蛋白酶的溶體融合的自噬小體（auto- phagosome）。這是細胞處理受損胞器與錯誤折疊蛋白的方法，並藉此維持細胞功能。此種途徑也是將細胞內容物再循環到新的構件中的一種方式（Boya et al, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720）。自噬是對壓力條件的細胞反應，如營養缺乏、酸中毒及缺氧，同時也包含藥物治療。
因此，自噬抑制是增強癌症藥物及使抗藥性腫瘤再敏化的方法（Nagelkerke et al, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105）。大多數晚期腫瘤顯示出對自噬流（autophagic flux）的高度調節（Leone et al. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217）。用於研究自噬流的已建立的標記是在自噬體上檢測脂質化LC3蛋白形式的自噬斑點（autophagic puncta）。藉由將LC3重新分佈到斑點中以測量因Vps 34的抑制導致自噬的抑制（Dowdle et al., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79）。
如最近所述，由於胰島素受體的內化減少，調節亞基p150的消除導致體內胰島素敏感性增加（Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283）。無激酶活性異質體的動物模型證實了這一結果，葡萄糖耐量增加，胰島素敏感性增加（WO2013076501）。
幾種疾病狀態可受益於Vps34抑制，包括癌症、發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症、第二型糖尿病及病毒感染（回顧 Rubinsztein et al, Nat Rev 2012, 11;709-730）。受益於Vps34抑制的癌症形式包括但不限於乳癌，例如三陰性乳癌，膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。因此，需要新穎與有效的Vps34抑制劑。
描述用於影響疾病的Vps34抑制劑的先前公開內容包括WO2015150555；WO2015150557；WO2015108861；WO2015108881；WO2012085815；WO2012085244；WO2013190510；Farkas, J. Biol. Chem., 2011 286(45) 38904-12。
本發明的一個目的是提供新穎與有效的Vps34抑制劑。本發明的另一個目的是提供新穎與有效的Vps34抑制劑，其可用於治療癌症及其他疾病，例如第二型糖尿病。
根據本發明的一實施態樣，提供式(I)的化合物或藥學上可接受的鹽，或其藥學上可接受的鹽
Figure 02_image003
， 其中 R1 為C1 -C3 烷基或環丙基； R2 選自氫、C1 -C3 鹵代烷基及C1 -C3 烷基； A為
Figure 02_image005
， 其中 R3 選自R6 、C1 -C6 烷基、胺基、N-C1 -C3 烷基胺基、N,N-二C1 -C3 烷基胺基及C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基，所述C1 -C6 烷基及所述C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基任選地被一個R6 及/或一個或多個鹵代取代； R4 選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及苯基，所述苯基任選地及獨立地被氟、氯、甲基、甲氧基、二甲基胺基、三氟甲氧基、三氟甲基、環丙基中的一個或多個取代； R5 選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵代烷基及C3 -C6 環烷基； R6 選自苯基、單環雜芳基、C3 -C6 環烷基、雜環基，各自任選地被一個或多個R7 取代； R7 選自鹵素、胺基、N-C1 -C3 烷基胺基、N,N-二C1 -C3 烷基胺基及C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 鹵代烷基及C1 -C3 烷基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R2 選自氫及C1 -C3 烷基，例如氫。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R1 為甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R7 選自氟、環丙基及甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R7 為氟或甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R4 選自甲基、三氟甲基、環丙基及苯基，所述苯基任選地被氟、氯、甲基、甲氧基、二甲基胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基之一進行間位取代；以及R5 選自氯、環丙基、甲基及三氟甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R4 及R5 獨立地選自C1 -C3 鹵代烷基，例如C1 -C3 氟代烷基，例如三氟甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R4 選自甲基、三氟甲基及環丙基；以及R5 選自氯、環丙基、甲基及三氟甲基。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R3 選自R6 、C1 -C3 烷基、N,N-二C1 -C3 烷基胺基及甲氧基C1 -C3 烷基，所述C1 -C3 烷基任選地被一個R6 取代。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自苯基、吡啶基、嗎啉基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、環丙基、環戊基、吡咯啶基及四氫呋喃基，各自任選地被一個或多個R7 取代。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自苯基、吡啶基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、環丙基、吡咯啶基、哌啶基及四氫呋喃基，各自任選地被一個或多個R7 取代。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自苯基、吡啶基、吡咯啶基、吡唑基、四氫呋喃基，各自任選地被一個或多個R7 取代。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自
Figure 02_image007
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自
Figure 02_image009
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R6 選自
Figure 02_image011
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R3 選自
Figure 02_image013
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R3 選自
Figure 02_image015
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R3 選自
Figure 02_image017
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，A為
Figure 02_image019
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，A為
Figure 02_image021
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R1 為甲基或環丙基； R2 為氫； A為
Figure 02_image005
；以及 R3 選自
Figure 02_image013
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R1 為甲基； R2 為氫； R4 及R5 為CF3 ； A為
Figure 02_image005
；以及 R3 選自
Figure 02_image015
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R1 為甲基； R2 為氫； R4 為CF3 ； A為
Figure 02_image023
；以及 R3 選自
Figure 02_image025
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，R1 為甲基或環丙基； R2 為氫； R4 及R5 為CF3 ； A為
Figure 02_image005
；以及 R3 選自
Figure 02_image025
。
根據本發明該實施態樣的一實施例，所述化合物為： 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺胺； 6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-嗎啉o磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-(1-甲基環丙基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮； N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯磺胺； 或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明該實施態樣的一實施例，所述化合物為： 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4- (3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺胺； 6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮； 或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物，其用於治療或預防疾病。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物，其用於治療癌症。一般而言，所述癌症選自乳癌，例如三陰性乳癌，膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物，其用於治療第二型糖尿病。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物，其用於治療疾病，所述疾病選自發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症及病毒感染。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物在製備用於治療癌症的藥物的用途。一般而言，所述癌症選自乳癌，例如三陰性乳癌，膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物在製備用於治療第二型糖尿病的藥物的用途。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物在製備用於治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症及病毒感染。
在本發明的一實施態樣中，提供一種治療癌症的方法，包括將治療有效量的本發明化合物施用於有需要的患者。一般而言，所述癌症選自乳癌，例如三陰性乳癌，膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。
在本發明的一實施態樣中，提供一種根據本發明的化合物，其用於治療癌症，其中所述癌症的治療還包括放射療法。
在本發明的一實施態樣中，提供一種治療癌症的方法，包括將治療有效量的本發明化合物與放射療法一起施用於有需要的患者。
本發明化合物還可以與放射療法及/或外科手術相結合用於癌症治療。一般而言，細胞毒性及/或細胞生長抑制劑與本發明的化合物或組成物的組合使用將用於： （1）與單獨施用任一種藥劑相比，產生更好的減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤的功效， （2）提供較少量的施用化學治療劑的給藥， （3）提供使患者具有良好耐受性的化學治療，與單藥化學療法及某些其他聯合療法相比，觀察到的有害藥物並發症較少， （4）提供在哺乳動物，尤其是人類中治療更廣泛的不同癌症類型， （5）在受治療的患者中提供更高的緩解率， （6）與標準化學治療相比，治療患者的存活時間更長， （7）為腫瘤進程提供更長的時間，及/或 （8）與其他癌症藥物組合產生拮抗作用的習知情況相比，產生的功效及耐受性至少與單獨使用的藥劑一樣好。
在本發明的一實施態樣中，提供一種治療第二型糖尿病的方法，包括對有需要的患者施用治療有效量的本發明化合物。
在本發明的一實施態樣中，提供一種治療缺氧性腫瘤的方法，包括將治療有效量的本發明化合物施用於有需要的患者。
在本發明的一實施態樣中，提供一種治療選自發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症及病毒感染的疾病的方法，包括對有需要的患者施用治療有效量的本發明化合物。
在本發明的一實施態樣中，提供一種醫藥組成物，包括根據本發明的化合物及藥學上可接受的稀釋劑、載體及/或賦形劑。
在本發明的一實施態樣中，提供一種醫藥組成物，包括根據請求項1的化合物及另一種抗癌劑，其選自烷化劑、抗代謝物、抗癌喜樹鹼衍生物、植物源抗癌劑、抗生素、酶、鉑配位複合物、酪胺酸激酶抑制劑、激素、激素拮抗劑、單株抗體、干擾素及生物反應調節劑。
如本文所述，術語「C1 -C6 烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基。C1 -C6 烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、4-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基。在無支鏈的C1 -C6 烷基中，典型的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。在支鏈烷基中，可能提及的是異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、4-甲基丁基及2-乙基丁基。
如本文所述，術語「C1 -C3 烷基」是指具有1至3個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基。C1 -C3 烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文所述，術語「C1 -C6 烷氧基」是指O-C1 -C6 烷基基團，其中「C1 -C6 烷基」的定義如上所述。C1 -C6 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3-甲基丁氧基。
如本文所述，術語「C1 -C3 烷氧基」是指O-C1 -C3 烷基基團，其中「C1 -C3 烷基」的定義如上所述。C1 -C3 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基及正丙氧基。
如本文所述，術語「C1 -C6 鹵代烷基」是指具有1至6個碳原子且1個至所有氫被不同或相同類型的鹵素原子取代的直鏈及支鏈飽和烴基。C1 -C6 鹵代烷基的實例包括被1至3個鹵素原子取代的甲基、被1至5個鹵素原子取代的乙基、被1至7個鹵素原子取代的正丙基或異丙基、被1至9個鹵素原子取代的正丁基或異丁基以及被1至9個鹵素原子取代的二級丁基或三級丁基。
如本文所述，術語「C1 -C3 鹵代烷基」是指具有1至3個碳原子且1個至所有氫被不同或相同類型的鹵素原子取代的直鏈及支鏈飽和烴基。C1 -C3 鹵代烷基的實例包括被1至3個鹵素原子取代的甲基、被1至5個鹵素原子取代的乙基以及被1至7個鹵素原子取代的正丙基或異丙基。
如本文所述，術語「C1 -C3 鹵代烷氧基」是指具有1至3個碳原子且1個至所有氫被不同或相同類型的鹵素原子取代的直鏈及支鏈飽和烷氧基。C1 -C3 鹵代烷氧基的實例包括被1至3個鹵素原子取代的甲氧基、被1至5個鹵素原子取代的乙氧基以及被1至7個鹵素原子取代的正丙氧基或異丙氧基。
如本文所述，術語「C1 -C3 氟烷基」是指具有1至3個碳原子且1個至所有氫被氟原子取代的直鏈及支鏈飽和烴基。C1 -C3 氟烷基的實例包括被1至3個氟原子取代的甲基、被1至5個氟原子取代的乙基以及被1至7個氟原子取代的正丙基或異丙基。
如本文所述，術語「C1 -C3 氟烷氧基」是指具有1至3個碳原子且1個至所有氫被氟原子取代的直鏈及支鏈飽和烷氧基。C1 -C3 氟烷氧基的實例包括被1至3個氟原子取代的甲氧基、被1至5個氟原子取代的乙氧基以及被1至7個氟原子取代的正丙氧基或異丙氧基。
如本文所述，術語「C3 -C6 環烷基」是指具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基。C3 -C6 環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所述，術語「C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基」是指具有1至3個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，其被具有1至3個碳原子的烷氧基取代。C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基的實例如下：
Figure 02_image027
。
如本文所述，術語「C1 -C3 氰烷基」是指直鏈及支鏈氰基（CN）衍生物，其具有1至3個碳原子，包括作為氰基的一部分的碳原子。C1 -C3 氰烷基的實例如下：
Figure 02_image029
。
如本文所述，術語「N-C1 -C3 烷基胺基」是指帶有一個如上所定義的C1 -C3 烷基的胺基取代基。N-C1 -C3 烷基胺基的實例如下：
Figure 02_image031
。
如本文所述，術語「N,N-二C1 -C3 烷基胺基」是帶有兩個如上所定義的C1 -C3 烷基的胺基取代基。N，N-二C1 -C3 烷基胺基的實例如下：
Figure 02_image033
。
如本文所述，術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。如本文所述，術語「鹵代」是指氟基、氯基、溴基或碘基。應理解的是當取代基為鹵素時，其總是與碳結合。
如本文所述，術語「雜芳基」是指碳原子的單環芳族基團，其中1至3個碳原子被一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子取代。在雙環芳基中，其中一個環可以是部分飽和的。
如本文所述，術語「單環雜芳基」是指碳原子的單環芳族基團，其中1至3個碳原子被一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子取代。
單環雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基及嘧啶基。
如本文所述，術語「雜環基」是指碳原子的環狀基團，其中1至3個碳原子被一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子取代。雜環基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及二噁烷基。
取決於式(I)化合物中存在的取代基，化合物可以形成在本發明範圍內的鹽。適合用於醫藥的式(I)化合物的鹽是指其中相對離子（counterion）是藥學上可接受的鹽。
根據本發明的合適的鹽包括與有機或無機的酸或鹼形成的鹽。特別地，與酸形成的根據本發明的合適的鹽包括與無機酸形成的鹽、與強有機羧酸，如1至4個碳原子的烷基羧酸，其為未取代的或被例如鹵素取代的、如飽和或不飽和二羧酸、如羥基羧酸、如胺基酸，形成的鹽或與有機磺酸，如未取代的或被例如鹵素取代的（C1 -C4 ）烷基或芳基磺酸，形成的鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸、抗壞血酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、天門冬胺酸及谷胺酸、賴胺酸及精胺酸形成的鹽。
藥學上可接受的鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鉀鹽及鈉鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽及鎂鹽）以及與有機鹼形成的鹽，例如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶、單、二或三低級烷基胺（例如乙基、三級丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙胺）或單、二或三羥基低級烷基胺（例如單、二或三乙醇胺）。此外，可以形成相應的內鹽（internal salts）。
本發明化合物可以原樣用於預防及/或治療，或以醫藥組成物的形式使用。儘管活性成分可以單獨給藥，但它也可以存在於醫藥組成物中。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或載體。本發明的醫藥組成物可以採用如下所述的醫藥組成物的形式。
用於口服給藥的示例性組成物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素，用於賦予鬆散劑、海藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑，甲基纖維素作為黏度增強劑，以及例如本領域習知的甜味劑或調味劑；以及速釋片劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂、硫酸鈣、山梨糖醇、葡萄糖及/或乳糖及/或其它例如本領域習知的賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、洋菜、膨潤土、黃原膠等。式(I)化合物還可以藉由舌下及/或口腔給藥通過口腔遞送。模製片劑、壓製片劑或凍乾片劑是可以使用的示例性形式。示例性組成物包括用快速溶解稀釋劑配製本發明化合物的組成物，稀釋劑例如為甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此類組成物中還包括高分子量賦形劑，例如纖維素（avicel）或聚乙二醇（PEG）。此類組成物還可包括有助於黏膜黏附的賦形劑，例如羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素鈉（SCMC）、馬來酸酐共聚物（例如Gantrez）、以及控制釋放的試劑如聚丙烯酸共聚物（例如Carbopol 934）。還可以加入潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便於製造及使用。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。對於液體形式的口服給藥，口服藥物組分可以與任何口服、無毒、藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等組合。
適於口服給藥的本發明組成物可以作為離散單元存在，例如膠囊、扁囊劑、丸劑或片劑，每個含有預定量的活性成分；作為粉末或顆粒；作為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液，例如作為酏劑、酊劑、懸浮液或糖漿；或作為水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分也可以以大丸劑、糖劑或糊劑形式存在。
片劑可以通過壓製或模塑製備，任選地含有一種或多種輔助成分。壓製片劑可以通過在合適的機器中壓製自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製片劑可以通過在合適的機器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。片劑可任選地包衣或刻痕，並可配製成提供其中活性成分的緩慢或控制釋放。本發明化合物可以例如以適於立即釋放或延長釋放的形式給藥。立即釋放或延長釋放可以通過使用包含本發明化合物的合適醫藥組成物，或者特別是在延長釋放的情況下，通過使用諸如皮下植入物或滲透泵的裝置來實現。本發明化合物也可以脂質體給藥。
典型的單位劑量組成物為含有如上所述的有效劑量或其適當部分的活性成分。
除了上面特別提到的成分之外，應當理解本發明的組成物可以包括本領域習知的關於所討論的組成物類型的其他試劑，例如適合於口服給藥的組成物可以包括調味劑。
組成物可以以單位劑量的型式存在，並且可以通過藥學領域習知的任何方法製備。所述方法可包括使活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。組成物可以通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地結合在一起來製備，接著，依據需求將產物成形為所需的組合物。
本發明化合物還可以以脂質體遞送系統的形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可由多種磷脂、1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺（腦磷脂）、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、二磷脂醯甘油（心磷脂）或磷脂醯膽鹼（卵磷脂）形成。
用於腸胃外給藥的組成物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質，使組成物與預期接受者的血液等張；水性及非水性無菌懸浮液，其可含有懸浮劑及增稠劑。組成物可以單位劑量或多劑量容器存在，例如密封的安瓿及小瓶，並且可以在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，僅需要在使用前立即加入無菌液體載體，例如鹽水或注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可以由前述類型的無菌粉末、顆粒及片劑製備。用於腸胃外給藥的示例性組成物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如合適的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如聚乙二醇、乙醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液、或其他合適的分散或潤濕及懸浮劑，包括合成的甘油單酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。
用於鼻、霧氣或吸入給藥的示例性組成物包括鹽水溶液，其可含有例如苯甲醇或其它合適的防腐劑，吸收促進劑以增強生物利用度，及/或其他例如本領域習知的助溶劑或分散劑。
用於直腸給藥的組成物可以作為栓劑存在，其具有常用的載體，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇。這種載體在常溫下通常是固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。
用於口腔局部給藥的組合物，例如口腔或舌下給藥，包括含有調味基礎的活性成分的錠劑，所述活性成分例如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠，以及丸粒包含例如基於明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠的活性成分。用於局部給藥的示例性組成物包括局部載體，例如Plastibase（用聚乙烯膠化的礦物油）。
式(I)化合物可以作為唯一的藥劑給藥或與一種或多種另外的治療劑組合給藥，其中所述組合不會引起不可接受的副作用。所述醫藥組成物包括給予單一藥物劑量組合物，其含有式(I)化合物及一種或多種另外的治療劑，以及在其自身單獨的藥物劑量組合物中給予式(I)化合物及每種另外的治療劑。例如，式(I)化合物及治療劑可以以單一口服劑量組合物（例如膠囊或片劑）一起給予患者，或者每種藥劑可以以具有單獨劑量的組成物給藥。
當使用單獨的劑量組合物時，式(I)化合物及一種或多種另外的治療劑可以在基本相同的時間（例如同時地）或在分開的交錯時間（例如有順序地）給藥。
當然，實現治療效果所需的活性成分的量將隨特定化合物、給藥途徑、治療對象的背景，包括類型、種類、年齡、體重、性別，治療對象的醫學狀況以及治療對象的腎及肝功能，與正在治療的特定疾病或病症，以及其嚴重程度而變化。通常熟練的醫生、獸醫或臨床醫生可以確實地決定與開出預防、抵抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
當用於所示效果時，本發明的口服劑量對於成年人的範圍為約0.01 mg/kg/天至約100 mg/kg/天，較佳0.01 mg/kg/天至10 mg/kg/天，更佳0.1至5.0 mg/kg/天。對於口服給藥，組合物可以以片劑或以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500 mg活性成分的離散單位的其他形式提供，以用於對欲治療患者的劑量的症狀調整。藥物通常含有約0.01 mg至約500 mg的活性成分，較佳約1 mg至約100 mg的活性成分。藥物通常含有約0.01mg至約500mg活性成分，優選約1mg至約100mg活性成分。靜脈內，在恆定速率輸注期間，更佳的劑量範圍為約0.1至約10 mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單日劑量給藥，或者每日總劑量可以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。此外，本發明化合物可以通過局部使用合適的鼻內載體以鼻內形式給藥，或通過經皮途徑，使用本領域普通技術人員熟知的那些經皮貼劑形式給藥。為了以經皮遞送系統的形式給藥，劑量給藥當然在整個給藥方案中是連續的而不是間歇的。
化合物製備
本發明化合物可通過下述方法製備成游離鹼或其藥學上可接受的鹽。以下對這些流程的描述中，應理解的是，在適當的情況下，會以有機合成領域的技術人員容易理解的方式將合適的保護基添加到各種反應物及中間產物中，隨後從各種反應物及中間產物中除去。使用這種保護基的常規方法以及合適的保護基的實例例如描述於Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006。應理解的是微波可以替代地用於加熱反應混合物。
本發明的另一實施態樣提供製備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中除非另有說明，R1 、R2 及A如本文所定義。所述過程包括：
（i）形成相應的式(I)化合物 反應式1
從例如式(II)的化合物開始，可以獲得式(I)的化合物（反應式1），其中RX 可以是F、OCH3 、OC(CH3 )3 或OSiR′R′′R′′′（其中R′、R′′及R′′′獨立地是芳基（如苯基）或烷基（如甲基或三級丁基））。如果RX 是F，則轉化為(I)可以藉由例如使用HCl水溶液的酸性水解來進行。如果RX 是OCH3 ，則轉化為(I)可以藉由在合適的溶劑例如氯仿中與例如三甲基甲矽基碘反應，或藉由在合適的溶劑例如乙酸中與HBr反應，或藉由在合適的溶劑例如二氯甲烷中與BBr3反應來進行。如果RX 是OC(CH3 )3 ，則轉化為(I)可以藉由在合適的溶劑如二氯甲烷中與例如三氟乙酸反應來進行。如果RX是OSiR′R′′R′′′，則轉化為(I)可以藉由例如HCl在合適的溶劑如甲醇中或藉由在四氫呋喃中使用四丁基氟化銨進行。如果在反應中使用純的鏡像或富含鏡像的化合物(II)，則獲得純的鏡像或富含鏡像的化合物(I)。
式(II)化合物為可商購的化合物，或者為文獻中習知，或者它們可藉由本領域習知的標準方法製備。式(I)或(II)化合物可藉由本領域習知的標準方法，通過例如在掌性固定相上的層析分離成其鏡像異構物。
一般方法
使用的所有溶劑均為分析級，市售的無水溶劑通常用於反應。起始材料可從商業來源獲得，或根據文獻程序製備。室溫指+20-25°C。溶劑混合組成物以體積百分比或體積比表示。
微波加熱在產生2.45GHz的連續照射的Biotage Initiator微波空腔中進行。應理解微波可用於加熱反應混合物。
在Merck Silica gel 60（0.040-0.063mm）上手動進行直相層析，或使用所示溶劑系統的使用SiliaSep ™正相快速純化管柱的使用ISCO Combiflash® Companion ™系統自動進行。
在裝有適當構型的探針的400MHz（或更高磁場）NMR光譜儀上記錄NMR光譜。除非另有說明，否則在環境溫度下記錄光譜。化學位移從TMS（0.00ppm）的低磁場及高磁場的ppm表示。使用以下參考信號：DMSO-d6 δ 2.5、CDCl3 δ 7.26或Methanol-d4 δ 3.31的殘留溶劑信號。共振多重性中，s、d、t、q、m及br分別表示單重態、雙重態、三重態、四重態、多重態及寬態。
高效能液相層析法（HPLC）係在反相柱上進行。使用例如流動相A（0.1%NH3 水溶液或0.1%乙酸水溶液或0.1%甲酸水溶液）及B（乙腈或甲醇）施加線性梯度。使用電噴灑游離以正離子模式（ES +）進行質譜儀（MS）分析。
製備層析法在Gilson-PREP GX271或GX281上進行，使用Trilution 1c作為反相柱上的軟體。使用例如流動相A（0.1%NH3 水溶液或0.1%乙酸水溶液或0.1%甲酸水溶液）及B（乙腈或甲醇）施加線性梯度。
用於分離鏡像異構物的製備掌性層析法在Thar SFC上在掌性固定相上使用超臨界流體層析法進行。使用流動相A（二氧化碳）及B（乙腈或甲醇或乙醇或2-丙醇或其任何混合物）施加線性梯度。可以使用添加劑（例如二乙胺或異丙胺或胺或甲酸或TFA）。
化合物已使用BIOVIA Draw 16.1命名。
縮寫 Amphos：(4-(N,N-二甲基胺基)苯基)二三級丁基膦 anh.：無水 aq. ：水性 BuLi：丁基鋰 DCM：二氯甲烷 DMAc：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧乙烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO ：二甲亞碸 EtOAc ：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 h：小時 HPLC：高效能液相層析法 KOtBu ：叔丁醇鉀 LCMS：液相層析質譜法 MeCN：乙腈 2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃 MeOH：甲醇 min.：分鐘 NMR：核磁共振 PEPPSI-iPr：[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II) Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II) PdCl2 (dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) quant.：定量 rt：室溫 sat.：飽和 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃
實施例1
(3R)-4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image037
將2,6-二氯-4-碘-吡啶（2g，7.3mmol）、(3R)-3-甲基嗎啉鹽酸鹽（1.1g，7.99mmol）、PPh3 （120mg，0.46mmol）、Pd(OAc)2 （50mg，0.22 mmol）及新鮮研磨的K3 PO4 （5.5g，25.9mmol）溶於DMF（15ml）中。將所得混合物用氮氣脫氣5分鐘並在100℃下攪拌過夜。當冷卻至室溫時，將混合物倒入水（50ml）及EtOAc（15ml）中。分離有機層，水層用EtOAc（3×10ml）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用10-60%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到固體產物（520mg，29%）。MS ES+m/z 247 [M+H]+ 。
實施例2
(3R)-4-(2-三級丁氧基-6-氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image039
將(3R)-4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉（520mg，2.1mmol）、KOtBu（500mg，4.46mmol）及4Å分子篩（~10個珠子，4-8網格）置於甲苯（8ml）中並在90℃下攪拌2小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EtOAc（10ml）、鹽水（5ml）及水（5ml）稀釋。分離有機層，水層用EtOAc（10ml）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，濃縮並在矽膠柱上純化，用0-40%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到油狀產物。MS ES+m/z 285 [M+H]+ 。
實施例3
4-[6-三級丁氧基-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯
Figure 02_image041
將3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯（500mg，1.97mmol）、(3R)-4-(2-三級丁氧基-6-氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉（670mg，2.36mmol）、KOtBu（440mg，3.94mmol）及PEPPSI-Ipr（133mg，0.2mmol）在1,4-二噁烷（15ml）中的混合物在微波反應器中在130℃下加熱3小時。將反應混合物倒入水（10ml）中並用EtOAc（3×20ml）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用20-30%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到油狀產物（420mg，42%）。MS ES+m/z 503 [M+H]+ 。
實施例4
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image043
在0℃下，將LiAlH4 （63mg，1.67mmol）加入到4-[6-三級丁氧基-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯（420mg，0.84mmol）的THF（10ml）溶液中，並將得到的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用冰/水淬滅並用EtOAc（3×10ml）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用4-5%MeOH的DCM溶液洗脫，得到固體產物（200mg，59%）。MS ES+m/z 403 [M+H]+ 。
實施例5
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image045
在0℃下，將甲磺醯氯（85mg，0.75mmol）逐滴加入至(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉（200mg，0.5mmol）及Et3 N（100mg，0.99mmol）的DCM（15ml）溶液中，並將得到的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用冰/水淬滅並用EtOAc（3×10mL）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用0-100%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到固體產物（150mg，63%）。MS ES+m/z 481 [M+H]+ 。
實施例6
(R)及(S)4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image047
在0℃下將TFA（0.4ml，5.23mmol）加入到(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉（150mg，0.31mmol）的DCM（15ml）溶液中，並將得到的混合物在室溫下攪拌6小時。使用飽和NaHCO3 水溶液將pH調節至高於7，並將混合物用DCM（3×10ml）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用0-10%MeOH的DCM溶液洗脫，得到固體產物（20mg，23%）。
通過SFC進行掌性分離得到兩種異構物。
實施例6-1，洗脫的第一異構物，具有未知的絕對構型。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ):δ10.45 (br.s., 1H), 5.75 (br.s., 1H), 5.56 (br. S., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.09 (br.s., 1H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 3.51-3.39 (m 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.02-2.69 (m, 1H), 2.95-2.91 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.06-1.05 (m,3H). MS ES+m/z 425 [M+H]+ 。
實施例6-2，洗脫的第二異構物，具有未知的絕對構型。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ):δ10.45 (br.s., 1H), 5.76 (br.s., 1H), 5.56 (br.s., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.09 (br.s.,1H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 3.51-3.39 (m 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.02-2.69 (m, 1H), 2.95-2.91 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.06-1.05 (m,3H). MS ES+m/z 425 [M+H]+ 。
實施例7
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image049
如實施例5所述製備標題化合物，使用(4-氟苯基)甲磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（40mg，37%）。MS ES+m/z 575 [M+H]+ 。
實施例8
6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image051
如實施例6中所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（12mg，33％）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.4 (q, 2H), 7.2 (t, 2H), 5.7 (br.s., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.5 (br.s., 2H), 4.09(t, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (q, 3H), 3.4(m, 3H), 3.08 (m, 3H), 2.8 (t, 1H), 1.06-1.05 (t, 3H). MS ES+m/z 519 [M+H]+ 。
實施例9
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image053
如實施例5所述製備標題化合物，使用5-氟吡啶-3-磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（40mg，32%）。MS ES+m/z 562 [M+H]+ 。
實施例10
6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image055
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（26mg，72%）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.8 (br.s., 1H), 8.9 (d, 1H), 8.8 (br.s., 1H), 8.2 (d, 1H), 5.7 (br.s., 1H), 5.6 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.7-3.6 (t, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (br.s., 1H), 3.2 (d, 1H), 2.9(m, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.2 (t, 1H), 1.06-1.05 (q, 3H). MS ES+m/z 506 [M+H]+ 。
實施例11
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image057
如實施例5所述製備標題化合物，用四氫呋喃-3-磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（35mg，35%）。MS ES+m/z 537 [M+H]+ 。
實施例12
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image059
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（26mg，83%）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.8 (br.s., 1H), 5.7 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 6H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.4-2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.9-1.1 (q, 1H), 1.0 (q, 3H). MS ES+m/z 481 [M+H]+ 。
實施例13
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image061
如實施例5所述製備標題化合物，使用吡咯啶-1-磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（76mg，71%）。MS ES+m/z 536 [M+H]+ 。
實施例14
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image063
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（48mg，72%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 1.82 - 1.89 (m, 4 H), 2.85 (br t, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.10 (br d, 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 5 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.90 (br dd, 2 H), 4.01 (br s, 1 H), 5.43 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H). MS ES+m/z 480 [M+H]+ 。
實施例15
4-[6-三級丁氧基-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺醯胺
Figure 02_image065
如實施例5所述製備標題化合物，使用N,N-二甲基胺磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（60mg，59%）。MS ES+m/z 510 [M+H]+ 。
實施例16
N,N-二甲基-4-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺醯胺
Figure 02_image067
如實施例6中所述製備標題化合物，使用4-[6-三級丁氧基-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺醯胺代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（18mg，37%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 3 H), 4.04 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 9.50 - 10.12 (m, 1 H). MS ES+m/z 454 [M+H]+ 。
實施例17
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image069
如實施例5所述製備標題化合物，用2-甲氧基乙磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（74mg，76%）。MS ES+m/z 525 [M+H]+ 。
實施例18
6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image071
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（48mg，75%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 3 H), 2.90 (br t, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 3 H), 3.33 - 3.51 (m, 4 H), 3.55 - 3.71 (m, 5 H), 3.83 - 3.96 (m, 3 H), 4.05 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.50 (br s, 1 H), 5.72 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H). MS ES+m/z 469 [M+H]+ 。
實施例19
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image073
如實施例5所述製備標題化合物，使用4-氟苯磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（40mg，41%）。MS ES+m/z 561 [M+H]+ 。
實施例20
6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image075
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（22mg，61%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 (dd, 3 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.97 (td, 1 H), 3.23 (br t, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 3 H), 3.55 - 3.72 (m, 3 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 4.56 (t, 1 H), 5.40 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.86 (dd, 2 H), 9.78 (br s, 1 H). MS ES+m/z 505 [M+H]+ 。
實施例21
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image077
如實施例5所述製備標題化合物，使用2-甲基吡唑-3-磺醯氯代替甲磺醯氯，得到固體產物（90mg，82%）。MS ES+m/z 547 [M+H]+ 。
實施例22
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image079
如實施例6所述製備標題化合物，使用(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉代替(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉，得到固體產物（35mg，54%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (dd, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.81 - 3.91 (m, 2 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 4.03 - 4.06 (m, 3 H), 4.06 - 4.14 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 9.82 (br s, 1 H). MS ES+m/z 491 [M+H]+ 。
實施例23
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image081
如實施例5所述，使用環丙烷磺醯氯製備標題化合物，得到固體產物（80mg，79%）。MS ES+m/z 507 [M+H]+ 。
實施例24
6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image083
如實施例6所述製備標題化合物，得到固體產物（42mg，59%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 7 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.85 - 3.96 (m, 3 H), 4.10 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.56 (br d, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 9.77 (br s, 1 H). MS ES+m/z 451 [M+H]+ 。
實施例25
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image085
如實施例5所述，使用哌啶-1-磺醯氯製備標題化合物，得到固體產物（100mg，92%）。MS ES+m/z 550 [M+H]+ 。
實施例26
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image087
如實施例6所述製備標題化合物，得到固體產物（42mg，47%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (dd, 3 H), 1.52 (br s, 6 H), 2.85 -3,03 ( m, 1H), 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 3.17 (br d, 5 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.45 (br s, 1 H), 3.47-3.52 (m, 2 H), 3.61 (dt, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H) , 5.43 (s, 1 H), 5.48 (br s, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 9.32 - 9.88 (m, 1 H). MS ES+m/z 494 [M+H]+ 。
實施例27
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-嗎啉代磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image089
如實施例5所述，使用嗎啉-4-磺醯氯製備標題化合物，得到固體產物（75mg，77%）。MS ES+m/z 483 [M+H]+ 。
實施例28
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-嗎啉代磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image091
如實施例6所述製備標題化合物，得到固體產物（16mg，64%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (dd, 3 H), 2.88 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 6 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 7 H), 3.82 - 3.96 (m, 3 H), 4.02 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.71 (br s, 1 H), 9.84 (br s, 1 H). MS ES+m/z 496 [M+H]+ 。
實施例29
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image093
如實施例5所述，使用1,2-二甲基咪唑-4-磺醯氯製備標題化合物，得到固體產物（120mg，86%）。MS ES+m/z 561 [M+H]+ 。
實施例30
6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image095
如實施例6所述製備標題化合物，得到固體產物（24mg，23%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 3 H), 2.25 - 2.32 (m, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.65 - 2.82 (m, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 3.09 - 3.29 (m, 1 H), 3.29 - 3.49 (m, 3 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 4 H), 4.08 (br d, 1 H), 4.56 - 4.58 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.47 (br d, 1 H), 5.64 - 5.73 (m, 1 H), 7.62 - 7.84 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 10.45 (m, 1 H). MS ES+m/z 505 [M+H]+ 。
實施例31
6-[4-(1-甲基環丙基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image097
向冰冷卻的(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉（70mg，0.17mmol）的DCM（5ml）溶液中加入TEA（0.12ml，0.87mmol）及1-甲基環丙烷磺醯氯（40mg，0.26mmol）。移去冷卻浴，並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的1-甲基環丙烷磺醯氯（40mg，0.26mmol）並將反應物在室溫下攪拌20小時。加入更多的1-甲基環丙烷磺醯氯（40mg，0.26mmol）並將反應在室溫下保持2個月。通過製備型HPLC純化所得殘餘物，得到固體產物（21mg，26%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 1.06 - 1.07 (m , 3 H) 1.12 - 1.28 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 3 H), 4.03 (br d, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.48 (br s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 9.86 (br s, 1 H). MS ES+m/z 465 [M+H]+ 。
實施例32
(3R)-4-[2-三級丁氧基-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]-3-甲基-嗎啉
Figure 02_image099
將(3R)-4-(2-三級丁氧基-6-氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉（85mg，0.3mmol）、K2 CO3 （83mg，0.6mmol）、[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸（80mg，0.3mmol）及PdCl2 (Amphos)（11mg，0.02mmol）溶於1,4-二噁烷（2ml）及水（0.6ml）中，並將所得混合物在95℃下攪拌1小時。使反應冷卻，加入[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸（161mg，0.6mmol）及PdCl2 (Amphos)（11mg，0.02mmol），再次加熱反應，在95℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用0-50%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到固體產物（22mg，16%）。MS ES+m/z 473 [M+H]+ 。
實施例33
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 02_image101
如實施例6所述製備標題化合物，得到固體產物（8mg，47%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (d, 3 H), 3.03 (td, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 3 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 - 3.95 (m, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 11.07 (br s, 1 H). MS ES+m/z 417 [M+H]+ 。
實施例34
4-[6-三級丁氧基-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
Figure 02_image103
將4-溴-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺（199mg，0.6mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（183mg，0.72mmol）、KOAc（118mg，1.2mmol）及PdCl2 (dppf)（44mg，0.06mmol）在DMSO（2.5ml）中的混合物在90℃下攪拌過夜。當冷卻至室溫時，加入(3R)-4-(2-三級丁氧基-6-氯-4-吡啶基)-3-甲基-嗎啉（171mg，0.6mmol）、K2 CO3 （166mg，1.20mmol）、PdCl2 (dppf)（22mg，0.03mmol）、1,4-二噁烷（1ml）及水（1ml）並將反應在85℃下攪拌2小時。當冷卻至室溫時，加入[4-(二甲基胺磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基]硼酸（178mg，0.6mmol）、K2 CO3 （83mg，0.6mmol）及PdCl2 (dppf)（22mg，0.03mmol）並將反應在85℃下攪拌5小時。將反應混合物加入水中並用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並在矽膠柱上純化，用0-80%EtOAc的庚烷溶液洗脫，得到固體產物（200mg，67%）。MS ES+m/z 502 [M+H]+ 。
實施例35
N,N-二甲基-4-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
Figure 02_image105
如實施例6所述製備標題化合物。當反應完成時，將混合物濃縮，用甲苯追蹤並通過製備型HPLC純化，得到固體產物（85mg，50%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (d, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 6 H), 3.03 (td, 1 H), 3.38 (br s, 1 H), 3.48 (td, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 6.12 (br s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 11.02 (br s, 1 H). MS ES+m/z 446 [M+H]+ 。
實施例36
Vps34生化測定
稀釋系列的本發明化合物在DMSO中以最終測定濃度的100倍（n1 =n0 /3在10個點中）製備。將化合物進一步稀釋至測定緩衝液中的測定濃度的4倍（Life technologies buffer Q，PV5125，稀釋5倍，補充2mM DTT及2mM MnCl2 ）。將2.5μl稀釋的化合物加入到384孔測定板中，然後加入2.5μl的16.5nM Vps34酶（Life technologies，PV5126）。將酶及化合物在室溫下預反應15分鐘。然後將測定緩衝液中的含有20μM ATP（Life technologies，PV3227）及200μM PI：PS受質（Life technologies，PV5122）的5μl受質混合物加入到含有化合物及酶的孔中。通過移液幾次進行混合。將反應在室溫下進行1小時。然後加入如Adapta激酶測定試劑盒說明書（Life technologies，PV5099）中所述製備的5μl終止檢測混合物，其含有Adapta Eu-anti-ADP抗體（2.3 nM）、Alexa Fluor 647 ADP示蹤劑（9 nM）及EDTA（30 mM）在TR-FRET緩衝液中，以淬滅反應。通過移液幾次進行混合。然後將測定板在室溫下反應30分鐘並用Artemis微量板讀數器讀數。計算與DMSO處理的對照樣品相比化合物的抑制百分比。通過使用Dotmatics軟體，擬合化合物濃度與抑制百分比以產生IC50 值。
實施例化合物有效抑制Vps34，測定結果如表1所示（中位數IC50 nM Adapta）。 表1 Vps34測定的中位IC50值
Figure 107129499-A0304-0001
實施例37
高含量篩選自噬測定
穩定表現經綠色螢光蛋白標記的LC3（GFP-LC3）的人骨肉瘤細胞（HOS）用於確定對專有化合物的自噬的抑制作用。為此目的，通過在5nM下在Bafilomycin A1（Sigma-Aldrich）存在下使用500nM的mTOR抑制劑KU-0063794活化自噬作用。不久，將細胞在DMEM-高度修飾培養基（Hi-Clone Cat＃SH30285.01）中在透明底96孔板中鋪板過夜。在實驗開始時，除去培養基並用含有mTOR抑制劑、Bafilomycin A1及載體或是所示測試化合物的新鮮培養基替換。6小時後，除去培養基，用冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌細胞兩次，並在室溫下用4%聚甲醛固定20分鐘。然後用冰冷的PBS洗滌細胞兩次，然後在PBS中加入1μg/ ml的Hoechst 33342進行核染色。在4℃反應過夜後，用PBS洗滌細胞一次以除去過量的染料，並向每個孔中加入100μl PBS。使用ImageXpress自動顯微鏡（Molecular Devices Inc.）以20x放大率，每孔6個圖像以獲得圖像，並用MetaXpress軟體分析以鑑定LC3-GFP病灶。每個細胞的病灶面積值用於產生劑量反應曲線，並且使用GraphPad Prism軟體中的非線性擬合分析計算IC50 值。
測試的實施例化合物有效抑制HOS細胞中的自噬。測定結果如表2所示（中位數IC50 nM HOS-LC3）。 表2 Vps34測定的中位IC50值及HOS細胞測定中的自噬
Figure 107129499-A0304-0002
無
Figure 107129499-A0101-11-0001-1

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
    Figure 107129499-A0305-02-0055-1
     其中R1為C1-C3烷基；R2為氫； A為
    Figure 107129499-A0305-02-0055-2
    或
    Figure 107129499-A0305-02-0055-3
    ，其中R3選自R6、C1-C6烷基、胺基、N-C1-C3烷基胺基、N,N-二C1-C3烷基胺基及C1-C3烷氧基C1-C3烷基，所述C1-C6烷基及所述C1-C3烷氧基C1-C3烷基任選地被一個R6及/或一個或多個鹵代取代；R4為C1-C6鹵代烷基；R5為C1-C6鹵代烷基；
    Figure 107129499-A0305-02-0055-4
     R6選自
    Figure 107129499-A0305-02-0055-5
    ； R7選自鹵素及C1-C3烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為甲基。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7選自氟及甲基。
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4及R5為三氟甲基。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自
    Figure 107129499-A0305-02-0056-6
  6. 如請求項1-4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自
    Figure 107129499-A0305-02-0057-7
  7. 如請求項1-4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自
    Figure 107129499-A0305-02-0057-8
  8. 如請求項1-4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為
    Figure 107129499-A0305-02-0057-9
  9. 如請求項1-4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為
    Figure 107129499-A0305-02-0057-10
  10. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為甲基；R2為氫；R4及R5為CF3； A為
    Figure 107129499-A0305-02-0058-11
    或
    Figure 107129499-A0305-02-0058-12
    ；以及R3選自
    Figure 107129499-A0305-02-0058-13
  11. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為甲基；R2為氫；R4為CF3； A為
    Figure 107129499-A0305-02-0058-14
    ；以及R3選自
    Figure 107129499-A0305-02-0059-15
  12. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H吡啶-2-酮；6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺胺；6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-嗎啉o磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1-甲基環丙基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯磺胺；或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮； 6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-磺胺；6-[4-(2-甲氧基乙磺醯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-(3-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防一疾病。
  15. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症。
  16. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症，其中所述癌症選自乳癌、膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、 胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。
  17. 如請求項16所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述乳癌為三陰性乳癌。
  18. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症，其中所述癌症的治療還包括放射療法。
  19. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療第二型糖尿病。
  20. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療一疾病，其中所述疾病選自發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症及病毒感染。
  21. 如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療缺氧性腫瘤。
  22. 一種如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物的用途。
  23. 一種如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物的用途，其中所述癌症選自乳癌、膀胱癌、肝癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腎癌、大腸癌、神經膠質瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肺癌以及缺氧性腫瘤。
  24. 如請求項23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物的用途，其中所述乳癌為三陰性乳癌。
  25. 一種如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療第二型糖尿病的藥物的用途。
  26. 一種如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療疾病的藥物的用途，其中所述疾病選自發炎性疾病、自身免疫疾病、神經退行性病症、心血管病症及病毒感染。
  27. 一種醫藥組成物，包括如請求項1-4或10-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，及一藥學上可接受的稀釋劑、載體及/或賦形劑。
  28. 一種醫藥組成物，包括治療有效量的如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，及另一抗癌劑，其中所述抗癌劑選自烷化劑、抗代謝物、抗癌喜樹鹼衍生物、植物源抗癌劑、抗生素、酶、鉑配位複合物、酪胺酸激酶抑制劑、激素、激素拮抗劑、單株抗體、干擾素及生物反應調節劑。
TW107129499A 2017-08-23 2018-08-23 嗎啉基吡啶酮化合物 TWI803511B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187567 2017-08-23
??17187567.7 2017-08-23
EP17187567.7 2017-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201912161A TW201912161A (zh) 2019-04-01
TWI803511B true TWI803511B (zh) 2023-06-01

Family

ID=59686888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107129499A TWI803511B (zh) 2017-08-23 2018-08-23 嗎啉基吡啶酮化合物
TW112116474A TW202348601A (zh) 2017-08-23 2018-08-23 嗎啉基吡啶酮化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112116474A TW202348601A (zh) 2017-08-23 2018-08-23 嗎啉基吡啶酮化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11560374B2 (zh)
EP (2) EP4056569A1 (zh)
JP (2) JP7199736B2 (zh)
KR (1) KR102732013B1 (zh)
CN (3) CN116444510A (zh)
AU (2) AU2018320419B2 (zh)
CY (1) CY1125117T1 (zh)
DK (1) DK3672962T3 (zh)
ES (1) ES2910157T3 (zh)
HR (1) HRP20220497T1 (zh)
HU (1) HUE058661T2 (zh)
IL (3) IL302077A (zh)
LT (1) LT3672962T (zh)
PL (1) PL3672962T3 (zh)
PT (1) PT3672962T (zh)
RS (1) RS63109B1 (zh)
SI (1) SI3672962T1 (zh)
SM (1) SMT202200169T1 (zh)
TW (2) TWI803511B (zh)
WO (1) WO2019038390A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022115543A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of vps34 inhibitors
CA3199995A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Daniel L. Flynn Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
US12414955B2 (en) 2020-11-25 2025-09-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of VPS34 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085244A1 (fr) * 2010-12-23 2012-06-28 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
TW201402577A (zh) * 2012-06-22 2014-01-16 Sanofi Sa 包含經取代嗎福啉之新穎２，３－二氫－１Ｈ－咪唑并｛１，２－ａ｝嘧啶－５－酮及１，２，３，４－四氫嘧啶并｛１，２－ａ｝嘧啶－６－酮衍生物，其製備及其醫療用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034473A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2011058478A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Pfizer Inc. Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
FR2969612B1 (fr) * 2010-12-23 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
EP3042900B1 (en) * 2013-08-29 2020-09-23 Fujifilm Corporation Novel morpholine derivative or salt thereof
MX2016009135A (es) 2014-01-14 2016-10-05 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de estos.
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
HRP20201400T1 (hr) * 2016-02-19 2020-11-27 Sprint Bioscience Ab Spojevi 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1h-piridin-2-ona korisni za liječenje karcinoma i dijabetesa
CN108884067B (zh) 2016-02-19 2021-01-08 思普瑞特生物科学公司 可用于治疗癌症和糖尿病的6-杂环基-4-吗啉-4-基吡啶-2-酮化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085244A1 (fr) * 2010-12-23 2012-06-28 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
TW201402577A (zh) * 2012-06-22 2014-01-16 Sanofi Sa 包含經取代嗎福啉之新穎２，３－二氫－１Ｈ－咪唑并｛１，２－ａ｝嘧啶－５－酮及１，２，３，４－四氫嘧啶并｛１，２－ａ｝嘧啶－６－酮衍生物，其製備及其醫療用途

Also Published As

Publication number Publication date
SI3672962T1 (sl) 2022-06-30
RU2020110506A3 (zh) 2022-02-22
CY1125117T1 (el) 2024-12-13
PL3672962T3 (pl) 2022-05-02
SMT202200169T1 (it) 2022-05-12
WO2019038390A1 (en) 2019-02-28
AU2023285995A1 (en) 2024-01-25
IL272815B (en) 2022-06-01
CA3073142A1 (en) 2019-02-28
ES2910157T3 (es) 2022-05-11
IL292489A (en) 2022-06-01
RU2020110506A (ru) 2021-09-23
CN111108102A (zh) 2020-05-05
HRP20220497T1 (hr) 2022-05-27
KR102732013B1 (ko) 2024-11-18
AU2018320419A1 (en) 2020-04-09
JP7199736B2 (ja) 2023-01-06
RS63109B1 (sr) 2022-04-29
JP2020531485A (ja) 2020-11-05
US20200361922A1 (en) 2020-11-19
KR20200044025A (ko) 2020-04-28
LT3672962T (lt) 2022-05-10
EP4056569A1 (en) 2022-09-14
US11560374B2 (en) 2023-01-24
CN116444510A (zh) 2023-07-18
HUE058661T2 (hu) 2022-09-28
PT3672962T (pt) 2022-04-12
TW202348601A (zh) 2023-12-16
CN116462674A (zh) 2023-07-21
IL292489B1 (en) 2023-05-01
EP3672962B1 (en) 2022-01-26
IL292489B2 (en) 2023-09-01
TW201912161A (zh) 2019-04-01
JP2023021268A (ja) 2023-02-10
US20230234949A1 (en) 2023-07-27
EP3672962A1 (en) 2020-07-01
AU2018320419B2 (en) 2023-09-28
DK3672962T3 (da) 2022-05-02
IL302077A (en) 2023-06-01
IL272815A (en) 2020-04-30
CN111108102B (zh) 2023-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021215234B2 (en) 6-Aryl-4-Morpholin-1-Ylpyridone Compounds Useful For The Treatment Of Cancer And Diabetes
CN108884067A (zh) 可用于治疗癌症和糖尿病的6-杂环基-4-吗啉-4-基吡啶-2-酮化合物
JP2023021268A (ja) モルホリニルピリドン化合物
TW202308996A (zh) 吡啶基吡啶酮化合物
TWI785101B (zh) 氮雜吲哚基吡啶酮及二氮雜吲哚基吡啶酮化合物
RU2803158C2 (ru) Морфолинилпиридоны
CA3073142C (en) Morpholinylpyridone compounds
HK40079060A (zh) 吗啉吡啶酮类化合物
HK40030345B (zh) 吗啉基吡啶酮化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees