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TWI881587B - 類木瓜蛋白酶(PLpro)抑制劑 - Google Patents

類木瓜蛋白酶(PLpro)抑制劑 Download PDF

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TWI881587B
TWI881587B TW112147974A TW112147974A TWI881587B TW I881587 B TWI881587 B TW I881587B TW 112147974 A TW112147974 A TW 112147974A TW 112147974 A TW112147974 A TW 112147974A TW I881587 B TWI881587 B TW I881587B
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詹姆士 馬修 福里克
米契爾 芮妮 葛恩西
布萊恩 史蒂芬 葛斯汀柏格
新雋 侯
瑪格達雷納 柯爾克茲斯卡
知行 李
盧昂 天 納吉彥
烏莎 瑞里
馬修 克里斯托弗 羅賓森
亞歷珊卓雅 佩吉 泰勒
湯瑪士 雷諾德 法爾果
磊 張
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美商輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明係關於如本說明書中所定義之式(I)化合物

Description

類木瓜蛋白酶(PLpro)抑制劑
本發明係關於作為類木瓜蛋白酶(PLpro)抑制劑之新穎化合物。本發明亦關於此等化合物之製備方法及用於其製備方法之中間物、含有本發明化合物之組合物及其用途，包括其用於治療病毒感染，特定言之，以類木瓜蛋白酶活性及/或表現為特徵之病毒感染，諸如冠狀病毒感染之用途。
PLpro係一種具有木瓜蛋白酶樣摺疊之半胱胺酸蛋白酶。PLpro在許多冠狀病毒中具有保守性，該等冠狀病毒包括SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (ACS Infect. Dis., 2020, 6, 8, 2099-2109)。此等病毒可引起嚴重的急性呼吸道感染，包括COVID-19大流行。
文獻中已知含有PLpro之病毒，諸如冠狀病毒，係歷史性爆發及大流行之病原體，例如2003年之SARS爆發(N. Engl. J. Med., 2003; 349, 2431)、2012年之MERS-CoV爆發(Annu. Rev. Med. 2017. 68:387-99)及2020年開始之COVID-19大流行(N. Engl. J. Med., 2020, 382, 727；Nat. Rev. Microbiol., 2022, 20, 270)。文獻中亦已知其可能會引起未來的大流行(J. Infect. Dis., 2022, jiac296)。
PLpro負責處理病毒多蛋白中之裂解位點以產生功能單元，其轉而組裝以執行RNA合成和其他病毒功能。PLpro亦透過去泛素化及去ISG化活性來調節宿主先天免疫路徑。因此，PLpro之酶活性對於病毒複製及逃避宿主免疫反應係至關重要的(Nature, 2020, 587, 657-662)。大量出版物證明，若可選擇性抑制PLPro，則可阻止病毒複製且用於治療病毒感染(J. Med. Chem. 2022, 65, 4, 2940；Cell Chemical Biology, 2021, 28, 855-865；ACS Cent. Sci. 2021, 7, 7, 1245)。
已報導PLpro抑制劑，例如在前述出版物及WO 2010/022355、WO 2022/192665、WO 2022/070048、WO 2022/169891或WO 2022/189810中。然而，仍需要作為PLpro抑制劑之具有改善之治療特徵(亦即改善之活性)的新化合物。
本發明部分地提供式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物可抑制類木瓜蛋白酶(PLpro)之活性，且可用於治療、預防、抑制及改善病毒感染，特別是以PLpro活性及/或表現為特徵之病毒感染，諸如冠狀病毒感染，及由其他巢狀病毒(nidoviruses)引起之感染。
亦提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物或鹽單獨或與其他治療劑組合，該組合可提供更大的臨床益處。此類其他治療劑包括(但不限於)病毒RNA聚合酶抑制劑、Mpro抑制劑、核苷抑制劑、宿主因子抑制劑、另一PLpro抑制劑或代謝增強劑，其導致病毒複製或宿主反應減少，此可有助於更大的臨床益處。
本發明亦部分地提供用於製備本發明之此類化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物之方法，以及前述各者之使用方法。提供此概述係以簡化形式引入下文實施方式中進一步描述之概念選擇。本發明內容既不打算標識所主張之主題的關鍵特徵或基本特徵，亦不打算獨立使用以在確定所主張之主題的範圍時作為輔助。
根據本發明之一實施例，提供一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 2； X 2為N或CH； X 3為N或CR 9，其限制條件為X 2及X 3不可均為N； X 4為CH或N，其限制條件為X 1及X 4不同時為N且當R 6為-CH 3、R 7為H、R 8為H、X 3為CR 9且R 9為-(CR gR h)-O-(CR gR h)-R 12時，X 4僅可為N； R 2選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 3選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 1選自由以下組成之群：-L 1-L 2-L 3-Cyc 1、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R a)R b、-N(R a)R b、-N(R a)(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R c)R d)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-SO 2-N(R c)R d)、-O-C 1-C 6羥烷基、-O-(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)； L 1、L 2及L 3各自係不存在或獨立地選自由以下組成之群：O、NR a、C(=O)及C 1-C 3伸烷基； Cyc 1選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 3-C 8環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-C 8環烯基及3-8員雜環烯基，各自視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R a、R b、R c及R d在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 4及R 5各自獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-C 4烷基、C 1-C 4胺基烷基及C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，或者R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成視情況經一個R 10取代之C 3-C 6環烷基或視情況經一個R 10取代之4-8員雜環烷基； R 6選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、-OR 12、-SR 12、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-OH及C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-N(R 11)R 12； R e及R f在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、4-10員雜環烷基、-C 1-C 6烷基-NR 14R 15、-NHR 16、-N(R 13)-C(=O)-R 16及-C(=O)-NR 14R 15，其中任何該4-10員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R 9選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C(=O)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-CH(OH)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-CH(OCH 3)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-O-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S(=O)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-SO 2-(CR gR h)-R 12、-SO 2-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-(CR gR h)-C(=O)-N(R 11)R 12、-(CR gR h)-SO 2-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-N(R 11)R 12、-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-O-C 1-C 3烷基-R 12、-N(R 11)-C(=O)-N(R 13)-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-C(=O)-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-C 1-C 3烷基-R 12及-(CR gR h)-OR 12； R g及R h中之各者獨立地選自由以下組成之群：H、氰基、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基，或者，R g及R h連同其所連接之碳原子形成C 3-C 6環烷基或4-8員雜環烷基，各自視情況經一個R 10取代； 其限制條件為R 7、R 8及R 9中之至少一者為H且R 6、R 7、R 8及R 9不同時均為H； 各R 10在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氰基、硝基、側氧基、1-(1-氰基環丙基)甲基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-C 1-C 6烷基-R 12、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3-8員雜環烷基、-COOH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-(C(CH 3) 2)-C(=O)-N(R 11)R 12、-N(R 11)C(=O)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)C(=O)R 12、-S(O)R 12、-S(O) 2R 12、-C 1-C 3烷基-S(O) 2R 12、-S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2R 12、-OR 12、-C 1-C 3烷基-OR 12及-SR 12； 各R 11獨立地選自H、-SO 2CH 3、-C(=O)CH 3及C 1-C 6烷基； 各R 12獨立地選自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、二(C 1-C 3烷基)胺基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個R 17取代； 或者，R 11及R 12一起形成4-8員雜環烷基； 各R 13獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R 14及R 15獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-SO 2-C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基； 各R 16為視情況經一個、兩個或三個R 10取代之3-8員雜環烷基；且 各R 17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6烷氧基及C 3-C 6環烷基。
本發明之實施例描述如下，其中為方便起見，實施例1 (E1)與上文所提供之式(I)之實施例一致。應理解，前文一般描述與以下詳細說明僅舉例說明及解釋而非限制所主張之本發明。
藉由參考以下對本發明之實施例及其中所包括之實例之詳細描述可更容易理解本發明。應理解，本發明不限於特定合成製造方法，其當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的。
E1 一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
E2 如實施例E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 2； X 2為N或CH； X 3為N或CR 9，其限制條件為X 2及X 3不可均為N； R 2選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 3選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 1選自由以下組成之群：-L 1-L 2-L 3-Cyc 1、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R a)R b、-N(R a)R b、-N(R a)(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R c)R d)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-SO 2-N(R c)R d)、-O-C 1-C 6羥烷基、-O-(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)； L 1、L 2及L 3各自係不存在或獨立地選自由以下組成之群：O、NR a、C(=O)及C 1-C 3伸烷基； Cyc 1選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 3-C 8環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-C 8環烯基及3-8員雜環烯基，各自視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R a、R b、R c及R d在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 4及R 5各自獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-C 4烷基、C 1-C 4胺基烷基及C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，或者R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成視情況經一個R 10取代之C 3-C 6環烷基或視情況經一個R 10取代之4-8員雜環烷基； R 6選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、-OR 12、-SR 12、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-OH及C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-N(R 11)R 12； R e及R f在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、4-10員雜環烷基、-C 1-C 6烷基-NR 14R 15、-NHR 16、-N(R 13)-C(=O)-R 16及-C(=O)-NR 14R 15，其中任何該4-10員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R 9選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C(=O)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-O-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S(=O)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-SO 2-(CR gR h)-R 12、-SO 2-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-(CR gR h)-C(=O)-N(R 11)R 12、-(CR gR h)-SO 2-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-N(R 11)R 12、-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-O-C 1-C 3烷基-R 12、-N(R 11)-C(=O)-N(R 13)-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-C(=O)-R 12及-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-C 1-C 3烷基-R 12； R g及R h中之各者獨立地選自由以下組成之群：H、氰基、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基，或者，R g及R h連同其所連接之碳原子形成C 3-C 6環烷基或4-8員雜環烷基，各自視情況經一個R 10取代； 其限制條件為R 7、R 8及R 9中之至少一者為H且R 6、R 7、R 8及R 9不同時均為H； 各R 10在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氰基、硝基、側氧基、1-(1-氰基環丙基)甲基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-C 1-C 6烷基-R 12、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3-8員雜環烷基、-COOH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-N(R 11)C(=O)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)C(=O)R 12、-S(O)R 12、-S(O) 2R 12、-S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2R 12、-OR 12、-C 1-C 3烷基-OR 12及-SR 12； 各R 11獨立地選自H、-SO 2CH 3、-C(=O)CH 3及C 1-C 6烷基； 各R 12獨立地選自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個R 17取代； 或者，R 11及R 12一起形成4-8員雜環烷基； 各R 13獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R 14及R 15獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-SO 2-C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基； 各R 16為視情況經一個、兩個或三個R 10取代之3-8員雜環烷基；且 各R 17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基。
E3 如實施例E1或E2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 2； X 2為N或CH； X 3為CR 9； R 2選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 3選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基； R 1選自由以下組成之群：-L 1-L 2-L 3-Cyc 1、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R a)R b、-N(R a)R b、-N(R a)(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R c)R d)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-SO 2-N(R c)R d)、-O-C 1-C 6羥烷基、-O-(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)； L 1、L 2及L 3各自係不存在或獨立地選自由以下組成之群：O、NR a、C(=O)及C 1-C 3伸烷基； Cyc 1選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 3-C 8環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-C 8環烯基及3-8員雜環烯基，各自視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R a、R b、R c及R d在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 4及R 5各自獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-C 4烷基、C 1-C 4胺基烷基及C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，或者R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成視情況經一個R 10取代之C 3-C 6環烷基或視情況經一個R 10取代之4-8員雜環烷基； R 6選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、-OR 12、-SR 12、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-C 1-C 6烷基及C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-N(R 11)R 12； R e及R f在各次出現時各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、4-10員雜環烷基、-C 1-C 6烷基-NR 14R 15、-NHR 16、-N(R 13)-C(=O)-R 16及-C(=O)-NR 14R 15，其中任何該4-10員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個R 10取代； R 9選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-N(R 11)R 12、-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-R 12及-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C(=O)-C 1-C 3烷基-R 12， 其限制條件為R 7、R 8及R 9中之至少一者為H且R 6、R 7、R 8及R 9不同時均為H； 各R 10在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氰基、硝基、側氧基、1-(1-氰基環丙基)甲基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-C 1-C 6烷基-R 12、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3-8員雜環烷基、-COOH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-(C(CH 3) 2)-C(=O)-N(R 11)R 12、-N(R 11)C(=O)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)C(=O)R 12、-S(O)R 12、-S(O) 2R 12、-C 1-C 3烷基-S(O) 2R 12、-S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2N(R 11)R 12、-N(R 13)S(O) 2R 12、-OR 12、-C 1-C 3烷基-OR 12及-SR 12； 各R 11獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R 12獨立地選自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基、C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個R 17取代； 或者，R 11及R 12一起形成4-8員雜環烷基； 各R 13獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R 14及R 15獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6胺基烷基、-SO 2-C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基； 各R 16為視情況經一個、兩個或三個R 10取代之3-8員雜環烷基；且 各R 17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氟烷基及C 1-C 6烷氧基。
E4 如實施例E1至E3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為CH。
E5 如實施例E1至E4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為N且X 4為CH。
E6 如實施例E1至E4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH、C(OH)或C(OCH 3)。
E7 如實施例E6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH。
E8 如實施例E1至E7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H。
E9 如實施例E1至E8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 5各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群，或R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成C 3-C 6環烷基。
E10    如實施例E9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 5各自獨立地選自由H及甲基組成之群，或R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成環丙基。
E11    如實施例E10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H且R 5為甲基。
E12    如實施例E10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 5連同其所連接之碳原子形成環丙基。
E13    如實施例E1至E12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為甲基且R 7為H。
E14    如實施例E1至E3中任一項之化合物，其具有式(Ia1)： (Ia1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH、C(OH)、C(OCH 3)或N。
E15    如實施例E14之化合物，其具有下式： 或 或其醫藥學上可接受之鹽。
E16    如實施例E1至E3中任一項之化合物，其具有式(Ia2)： (Ia2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N。
E17    如實施例E14至E16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基-NR 14R 15、-C(=O)-NR 14R 15、視情況經一或兩個R 10取代之4-10員雜環烷基及-N(R 13)-C(=O)-R 16；R 13為H或C 1-C 6烷基；R 14及R 15各自獨立地為H、C 1-C 6烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；R 16為視情況經一或兩個R 10取代之3-8員雜環烷基；且R 10為側氧基、胺基、羥基或C 1-C 6烷基。
E18    如實施例E17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為-C(=O)NH 2、-CH 2NH 2、-CH 2NHSO 2CH 3、-NH-C(=O)-6員雜環烷基、6-10員雜環烷基、-CH 2NH(CH 3)或-N(CH 3)-C(=O)-6員雜環烷基，其中任何該雜環烷基視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的R 10取代：側氧基、胺基、羥基及甲基。
E19    如實施例E1至E3中任一項之化合物，其具有式(Ib1)： (Ib1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N且X 4為CH，或X 1為CH且X 4為N。
E20    如實施例E19之化合物，其具有下式： 或 或其醫藥學上可接受之鹽。
E21    如實施例E1至E3中任一項之化合物，其具有式(Ib2)： (Ib2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N。
E22    如實施例E1至E3中任一項之化合物，其具有式(Ib3)： (Ib3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-(CR gR h)-O-(CR gR h)-R 12。
E23    如實施例E19至E21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-N(R 11)R 12、-C(=O)-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-C(=O)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-CH(OH)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-CH(OCH 3)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-O-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S-(CR gR h)-R 12、-(CR gR h)-S(=O)-(CR gR h)-R 12、-C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R 11)R 12、-(CR gR h)-C(=O)-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)R 12、-C 1-C 3烷基-N(R 11)-C 1-C 3烷基-R 12、-(CR gR h)-N(R 11)-C(=O)-R 12及-(CR gR h)-OR 12； R g及R h中之各者獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基，或者，R g及R h連同其所連接之碳原子形成C 3-C 6環烷基； 各R 11獨立地選自H、-SO 2CH 3、-C(=O)CH 3及C 1-C 6烷基； 各R 12獨立地選自C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、4-8員雜環烷基及5-9員雜芳基各自視情況經一或兩個R 17取代；且 各R 17獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6氟烷基及C 3-C 6環烷基。
E24    如實施例E23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-CH 2-C(=O)OH、-CH 2NH 2、-CH 2-C(=O)-NH(CH 3)、-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2、-CH 2-NH-CH 2-雜芳基或-CH 2-NH-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-NH-CH 2-雜芳基、-C(=O)-NH-CH(CH 3)-雜芳基、-C(=O)-NH-C(CH 3) 2-雜芳基、-CH 2-C(=O)-NH-雜芳基、-C(=O)-NH-C(環丙基)-雜芳基、-C(CH 3) 2-NH-CH 2-雜芳基、-CH 2-N(CH 3)-CH 2-雜芳基、-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-雜芳基、-CH(CH 3-)-NH-C(=O)-雜芳基、-C(環丙基)-NH-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-N(CH 3)-CH 2-雜芳基、-CH 2-N(SO 2CH 3)-CH 2-雜芳基、-CH 2-N(C(O)CH 3)-CH 2-雜芳基、-C(CH 3) 2-NH-C(=O)-雜芳基、-CH 2-O-CH 2-雜芳基、-CH 2-S-CH 2-雜芳基、-CH 2-S(O)-CH 2-雜芳基、-CH(CH 3)-O-CH 2-雜芳基、-CH(OH)-C(=O)-NH-雜芳基、-CH(CF 3)-NH-CH 2-雜芳基、-CH(CH 2OCH 3)-O-CH 2-雜芳基、-CH(CH 2OCH 3)-NH-CH 2-雜芳基、-CH 2-CH(OH)-CH 2-雜芳基、-CH 2-CH(OCH 3)-CH 2-雜芳基、-CH 2-O-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基或包含1個N原子且另外包含1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或兩個選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、氯、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基或環戊基之R 17基團取代。
E25    如實施例E19至E24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-CH 2-O-CH 2-雜芳基，且該雜芳基為吡啶基或包含1個N原子且另外包含1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。
E26    如實施例E21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為N；R 9為-CH 2-O-CH 2-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基、噻唑基或㗁唑基；且R 1為經-C(=O)-N(CH 3) 2或-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2取代之吡唑基。
E27    如實施例E22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-CH 2-O-CH 2-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基、噻唑基或㗁唑基；且R 1為經-C(=O)-N(CH 3) 2或-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2取代之吡唑基。
E28    如實施例E26或E27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係選自： 、 、 及 。
E29    如實施例E26至E29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為： 或 。
E30    如實施例E1至E2中任一項之化合物，其具有式(Ic1)： (Ic1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N。
E31    如實施例E30之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
E32    如實施例E1至E2中任一項之化合物，其具有式(Ic2)： (Ic2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N。
E33    如實施例E30至E32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-C(=O)-N(R 11)R 12、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-CH=CH-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-O-C 1-C 6烷基或C 1-C 3烷基-C(=O)-N(R e)-N(R f)-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-OH；R e及R f各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且R 11及R 12各自獨立地選自由H及C 1-C 4烷基組成之群。
E34    如實施例E33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為甲基、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-CH 3、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-C 2H 5、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-O-CH(CH 3) 2、C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-O-C 2H 5、C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-O-CH 3、C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-環氧乙烷-C(=O)-OH、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-NH 2、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-NH(CH 3)、-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-C(=O)-N(CH 3) 2或-C 2H 4-C(=O)-NH-NH-C(=O)-CH=CH-O-CH 3。
E35    如實施例E1至E25及E30至E34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1選自由以下組成之群：-L 1-L 2-L 3-Cyc 1、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氰基烷基、-N(R a)R b、-N(R a)(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R c)R d)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-SO 2-N(R c)R d)、-O-C 1-C 6羥烷基及-O-(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)； R a、R b、R c及R d在各次出現時各自獨立地選自由H、甲基及乙基組成之群； L 1、L 2及L 3各自係不存在或獨立地選自由以下組成之群：O、NH、C(=O)、亞甲基及伸乙基； Cyc 1選自由以下組成之群：5-10員雜芳基、C 3-C 8環烷基及3-10員雜環烷基，各自視情況經一個、兩個或三個R 10取代； 各R 10在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、側氧基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、-C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、-COOH、-C(=O)-O-C 1-C 6烷基、-C(=O)-N(R 11)R 12、-S(O) 2R 12、-S(O) 2N(R 11)R 12、-NH-S(O) 2N(R 11)R 12、NH-S(O) 2R 12-OR 12；且 各R 11及R 12獨立地為H、甲基或乙基。
E36    如實施例E35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自由以下組成之群：5-9員雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的R 10取代：C 1-C 4烷基、氰基、氟、側氧基、胺基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2-O-CH 3、-C 2H 4-O-CH 3、-COOH、-C(=O)-O-CH 3、-C(=O)-O-C 2H 5、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH(CH 3)、-C(=O)-N(CH 3) 2、-S(O) 2-CH 3、-S(O) 2-C 2H 5、-S(O) 2N(CH 3) 2、-NH-S(O) 2-CH 3、-OCH 3及環丙基；視情況經側氧基取代之5員雜環烷基；經兩個氟取代之C 4環烷基；L 1-L 2-L 3-Cyc 1，其中-L 1-L 2-L 3為-NH、-O、-OCH 2、-CH 2、-C 2H 4、-NHCH 2或-NHCH 2C(=O)，且Cyc 1為4-6員雜環烷基或5員雜芳基，各自視情況經一或兩個選自以下之基團取代：側氧基及甲基；丙基；-CH 2NH 2；-CH 2CN；胺基；-NH(CH 3)；-N(CH 3) 2；-NHCOCH 3；-NH-C 2H 4-SO 2-N(CH 3) 2；-N(C 2H 5)(C 2H 4-O-CH 3)；-N(CH 3)(C 2H 4-C(=O)-N(CH 3) 2)；-O-C 2H 4-OH；及-O-C 2H 4-O-CH 3。
E37    如實施例E36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為：
E38    如實施例E1之化合物，其具有式(Id1)： (Id1) 或其醫藥學上可接受之鹽。
E39    如實施例E38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經一個C 1-C 6烷基取代之5-10員雜芳基且R 8為視情況經一個C 1-C 6烷基取代之4-10員雜環烷基。
E40    如實施例E39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為： 。
E41    如實施例E1之化合物，其係選自由以下組成之群： N1-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺； N1-(1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺； (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1RS)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； 4-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((((1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； rel-(R)-5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]-5-[(甲胺基)甲基]苯甲醯胺； (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； (2R)-N-甲基-N-(4-甲基-3-{[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-5-[(甲胺基)甲基]-N-[(1R)-1-[2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-1H-吡咯-3-甲酸甲酯; 5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-1H-吡咯-3-甲酸; 5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺； 5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； (2R)-N-(3-{[(1RS)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基]胺甲醯基}-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺； (R)-N-(3-(((R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1； (R)-N-(3-(((R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2； (R)-N-(3-(((R*)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1； (R)-N-(3-(((R*)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-N-(1-(2-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； N-[(1R)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-[(1R)-1-(2-乙醯胺基喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(甲胺基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； N-[(1R)-1-[2-(二甲胺基)喹啉-4-基]乙基]-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1RS)-1-(2-{[(3RS&)-氧雜環戊烷-3-基]甲氧基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (R)-N-(1-(2-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1RS)-1-{2-[(3RS&)-氧雜環戊烷-3-基氧基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； (R)-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1RS)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1R*)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1R*)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺； 5-{4-[(1R)-1-({2-甲基-5-[(甲胺基)甲基]苯基}甲醯胺基)乙基]喹啉-2-基}-1H-吡咯-3-甲酸甲酯; 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1,2-㗁唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 5-(甲磺醯胺基甲基)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； (2E)-4-[3-(2-{[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]胺甲醯基}苯基)丙烷肼基]-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯; (E)-4-(2-(3-(2-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯; (2R)-N-(4-甲基-3-{[(1RS)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)萘-1-基]乙基]胺甲醯基}苯基)哌啶-2-甲醯胺； (R)-N-(4-甲基-3-(((R*)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1； (R)-N-(4-甲基-3-(((R*)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2； (R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1； (R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2； 5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯; 5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺； 5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； N-{1-[2-(5-氰基噻吩-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{2H,3H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環己烯-5-基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； N-(1-{2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(2,1,3-苯并㗁二唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； N-{1-[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(5-甲基-1H-吡咯-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(噻吩-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； N-(1-{2-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(4-甲烷磺醯胺基苯基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-[1-(2-{1-[(1-氰基環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-{2-[3-(丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{1-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； N-{1-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{1-[2-(6-胺基吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 5-(4-{1-[(2-甲磺醯基)甲醯胺基]乙基}喹啉-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯; N-{1-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(嘧啶-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-{2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺； 5-(4-{1-[(2-甲磺醯基)甲醯胺基]乙基}喹啉-2-基)呋喃-2-甲酸甲酯; 2-甲基-N-{1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-{1-[2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺； N-{1-[2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{[(1,3-㗁唑-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{[(1,3-㗁唑-5-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{[(㗁烷-3-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 2-甲基-N-[1-(2-{[(㗁烷-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-{2-[(氧雜環戊烷-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺； N-[1-(2-{[2-(二甲基胺甲醯基)乙基](甲基)胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-[1-(2-{[(1,1-二側氧基-1λ⁶-噻烷-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[(1-氰基環丙基)胺基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[1-(2-{[2-(𠰌啉-4-基)-2-側氧基乙基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-{2-[(㗁烷-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 N-[1-(2-{[2-(二甲基胺磺醯基)乙基]胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； N-[1-(2-{[(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-(1-{2-[4-(二甲基胺磺醯基)哌啶-1-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(㗁烷-4-基)甲基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-(2-丙基喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺； N-[(1R)-1-[2-(3,3-二氟環丁基)喹啉-4-基]乙基]-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(㗁烷-4-基)喹啉-4-基]乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺； N-[(1R)-1-[2-(胺基甲基)喹啉-4-基]乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-[(1R)-1-[2-(氰甲基)喹啉-4-基]乙基]-2-甲基苯甲醯胺； N-[(1R)-1-(2-氯喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基]-4-({[(1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}甲基)苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基]環丙基}苯甲醯胺； ( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸; (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； 2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺 (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； 5-(胺基甲基)-N-(1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 5-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)噻唑-4-甲醯胺； (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； 5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸; 5-(胺基甲基)-N-(1-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醯胺； (2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸; (2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸甲酯; (R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (R,E)-2-(3-(2-(3-甲氧基丙烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (R,E)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-2-(3-(2-(4-(甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)苯甲醯胺； (R,E)-2-(3-(2-(4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯; (E)-2-(3-(2-(4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； (2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸乙酯; 5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯; N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； ( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯; ( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸異丙酯; ( R, E)-2-(3-(2-(4-(二甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 5-(3-胺基-2-側氧基哌啶-1-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-5-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-4-(2-((1 H-咪唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5] 癸-2-基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺； (R)-N4-(1-(1H-咪唑-2-基)環丙基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； ( R)- N 4,2-二甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； (R)-N4-(2-(1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； (R)-N4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； N4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； 5-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (2 R,3 R)-3-(2-(3-(2-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸乙酯; 5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺； 2-甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； 5-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺； ( R)-4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N,1-二甲基-1 H-吡咯-2-甲醯胺； ( R)-4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N, N,1-三甲基-1 H-吡咯-2-甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺； ( R)-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 5-(六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)苯甲醯胺； ( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯; ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺； ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺； ( R)-2-甲基-4-((甲基(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(( N-(噻唑-4-基甲基)乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((N-(噻唑-4-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)噻唑-4-甲醯胺； N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺； ( R)-2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； ( R)- N-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺； 5-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺； rel-5-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-5-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； 2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1； 2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2； (R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺； 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)異菸鹼醯胺； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)異菸鹼醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺； 5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 5-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((5-甲基噻唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； rel-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)異菸鹼醯胺； N-(1-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (S)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(異噻唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)-N-(1-(2-(噻唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟-1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (S)-5-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺； 5-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基㗁唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； 5-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 5-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； (R)-5-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 4-(((5-(羥甲基)噻唑-4-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1: 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； 2-甲基-N-(1-(2-(1-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(2-羥基丙-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-(1-(2-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2； rac-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基3-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺； N,N-二甲基2-甲基-2-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺； N-乙基-N-甲基(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)乙醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；及N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E42    如實施例E1之化合物，其係選自由以下組成之群： (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-((1R,5S)-6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺； 5-((1R,5S)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 5-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((5-甲基噻唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)異菸鹼醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)異菸鹼醯胺； 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)異菸鹼醯胺； 4-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及 N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E43    如實施例E1之化合物，其係選自由以下組成之群： 4-((((1 H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺； ( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸; (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； 2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； (R)-N4-(1-(1H-咪唑-2-基)環丙基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； ( R)- N 4,2-二甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； (R)-N4-(2-(1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； (R)-N4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； N4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； 2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺； 2-甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺； ( R)-2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺； (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺； (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)噻唑-4-甲醯胺； (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺； N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)噻唑-4-甲醯胺； N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺； ( R)-2-甲基-4-((甲基(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-5-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-4-(2-((1 H-咪唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺； ( R)-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(( N-(噻唑-4-基甲基)乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((N-(噻唑-4-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯胺； ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺； ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 4-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼醯胺； (R)-2-甲基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((5-甲基噻唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺； 4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 4-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)乙基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)菸鹼醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟-1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺； (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基㗁唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； 4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 4-(((5-(羥甲基)噻唑-4-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(2-羥基丙-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1； 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； 2-甲基-N-(1-(2-(1-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2； N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1； N,N-二甲基3-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺； N,N-二甲基2-甲基-2-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺； N-乙基-N-甲基(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)乙醯胺；及 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E44    如實施例E1之化合物，其係選自由以下組成之群： N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及 N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
如實施例E41至E44中所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其可個別地主張或與實施例E1至E40之一或多種其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽分組在一起。
E45    一種醫藥組合物，其包含如實施例E1至E44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
E46    一種治療病毒感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例E1至E44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
E47    如實施例E34之用於治療病毒感染之方法，其中如實施例E1至E44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為單一藥劑投與。
E48    如實施例E46之治療病毒感染之方法，其進一步包含投與治療有效量之額外治療劑，該額外治療劑係選自由以下組成之清單：病毒RNA聚合酶抑制劑、Mpro抑制劑、核苷抑制劑、宿主因子抑制劑、其他PLpro抑制劑及代謝增強劑。
E49    如實施例E46至E48中任一項之治療病毒感染之方法，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
E50    如實施例E49之用於治療病毒感染之方法，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
E51    如實施例E1至E44中任一項之化合物，其用作藥劑。
E52    如實施例E1至E44中任一項之化合物，其用於治療病毒感染。
E53    如實施例E52所使用之化合物，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
E54    如實施例E53所使用之化合物，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
E55    一種如實施例E1至E44中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療病毒感染用之藥劑。
E56    如實施例E55之化合物之用途，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
E57    如實施例E56之化合物之用途，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
E58    一種用於治療個體中由類木瓜蛋白酶介導之病症的方法，其包含向有需要之個體投與呈有效治療該病症之量的如實施例E1至E44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之實施例中之各者均可與本文所描述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例與其所組合之實施例一致。另外，針對本文所描述之實施例中之任一者，可單獨主張實例中所描述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽或與實例之一或多種其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽分組在一起。
此外，本文所述之各實施例設想本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。 定義
除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語具有一般熟習此項技術者通常所瞭解之含義。
本文所述之發明可適當地在沒有任何本文未特定揭示之要素之情況下實施。
一般熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物包括其可能存在之構形異構物(例如順式及反式異構物)及所有光學異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)、外消旋異構物、非鏡像異構物及其他此類異構物之混合物、其互變異構物。一般熟習此項技術者亦將瞭解，本發明之化合物包括其可形成之溶劑合物、水合物、類質同形體、多晶型物、酯、鹽形式、前藥及經同位素標記之型式。
如本文所用，術語「約」當用於修飾數值上定義之參數時意謂該參數可自該參數之所述數值向上或向下變化多達10% (±10%)。舉例而言，約5 mg之劑量意謂5 mg ± 10%，亦即，其可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
若取代基被描述為「獨立地選自」一個群，則各取代基獨立於其他取代基經選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。
「視情況選用(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但並非必須發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。
術語「視情況經取代」及「經取代或未經取代」可互換地使用以指示所描述之特定基團可不具有非氫取代基(亦即，未經取代)，或該基團可具有一或多個非氫取代基(亦即，經取代)。若未另外規定，則可存在之取代基的總數目等於所描述基團之未經取代形式上存在的H原子數目。在視情況存在之取代基係經由雙鍵連接時，諸如側氧基(=O)取代基，該基團佔據兩個可用價數，因此所包括之其他取代基之總數目減二。在視情況存在之取代基獨立地選自一系列替代取代基之情況下，所選擇之基團可相同或不同。在整個本發明中，應理解，視情況存在之取代基的數目及性質將限於此類取代對於一般熟習此項技術者而言為化學上合理之程度。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘(F、Cl、Br、I)。
「氰基」係指碳原子藉由參鍵接合於氮原子之取代基(亦即-C≡N)。
「羥基」係指-OH基團。
「硝基」係指-NO 2基團。「側氧基」係指雙鍵氧(=O)。
「烷基」係指具有指定數目之碳原子之飽和單價脂族烴基，包括直鏈或分支鏈基團。烷基可含有但不限於1至6個碳原子(「C 1‑C 6烷基」)、1至5個碳原子(「C 1‑C 5烷基」)、1至4個碳原子(「C 1‑C 4烷基」)、1至3個碳原子(「C 1‑C 3烷基」)或1至2個碳原子(「C 1‑C 2烷基」)。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。烷基可視情況經取代、未經取代或經取代，依本文進一步定義。
「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一個至所有氫原子經羥基置換。實例包括但不限於羥甲基、二羥甲基、羥乙基及二羥乙基。
「氟烷基」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一個至所有氫原子經氟原子置換。實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基及四氟乙基。完全取代之氟烷基(亦稱為全氟烷基)之實例包含三氟甲基(-CF 3)及五氟乙基(-C 2F 5)。
「烷氧基」係指單鍵結至氧原子之如本文中所定義之烷基。烷氧基之連接點係經由氧原子連接至分子。烷氧基可描繪為烷基-O-。烷氧基可含有但不限於1至6個碳原子(「C 1-C 6烷氧基」)、1至4個碳原子(「C 1-C 4烷氧基」)或1至3個碳原子(「C 1-C 3烷氧基」)。烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基及類似基團。
「烷氧基烷基」係指本文所定義之烷基，其經本文所定義之烷氧基取代。實例包括但不限於CH 3OCH 2-及CH 3CH 2OCH 2-。
「烯基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之如本文中所定義之烷基。舉例而言，如本文所用，術語「C 2-C 6烯基」意謂2至6個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和基團，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及類似基團。
「炔基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵組成之如本文中所定義之烷基。實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基及類似基團。
「環烷基」係指具有指定數目之碳原子之完全飽和烴環系統，其可為經由環烷基環之碳原子連接至基礎分子之單環、橋接或稠合雙環、螺環或多環環系統。環烷基可含有但不限於3至8個碳原子(「C 3-C 8環烷基」)、3至6個碳原子(「C 3-C 6環烷基」)、3至5個碳原子(「C 3-C 5環烷基」)或3至4個碳原子(「C 3-C 4環烷基」)。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基(adamantanyl)及其類似基團。如本文中進一步定義，環烷基可視情況經取代、未經取代或經取代。環烷基環之說明性實例包括但不限於以下：
「環烯基」係指由至少3個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之如本文中所定義之環烷基。舉例而言，如本文所用，術語「C 3-C 8環烯基」意謂包含至少1個碳-碳雙鍵且不為芳族基之C 3-C 8環烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及類似基團。
「雜環烷基」係指含有指定數目之環原子且含有至少一個選自N、O及S之雜原子作為環成員的完全飽和環系統，其中環S原子視情況經一或兩個側氧基取代(亦即S(O) q，其中q為0、1或2)且其中雜環烷基環係經由可為C或N之環原子連接至基礎分子。雜環烷基環包括螺環、與一或多個其他雜環烷基環或碳環橋接或稠合之環，其中此類螺環、橋接環或稠合環本身可為飽和、部分不飽和或芳族的，其不飽和或芳香性程度在化學上合理，其限制條件為與基礎分子之連接點為環系統之雜環烷基部分之原子。雜環烷基環可含有1至4個選自N、O及S(O) q之雜原子作為環成員，或1至2個環雜原子，其限制條件為此類雜環烷基環不含兩個連續氧原子或硫原子。如本文中進一步定義，雜環烷基環可視情況經取代、未經取代或經取代。此等取代基可存在於連接至鹼基分子之雜環或連接至其之螺環、橋接環或稠合環上。根據本文中之定義，雜環烷基環可包括但不限於3-10員雜環基，例如4-10、3-8或4-8員雜環烷基。雜環烷基環之說明性實例包括但不限於如下之單價基團：
環氧乙烷(環氧乙烷基) 環硫乙烷(環硫乙烷基) 氮丙啶(氮丙啶基) 氧雜環丁烷(氧雜環丁烷基) 硫烷(硫烷基) 氮雜環丁烷(氮雜環丁烷基) 四氫呋喃(四氫呋喃基)
四氫噻吩(四氫噻吩基) 吡咯啶(吡咯啶基) 四氫哌喃(四氫哌喃基) 四氫硫代哌喃(四氫硫代哌喃基) 哌啶(哌啶基)
1,4-二㗁烷(1,4-二㗁烷基) 1,4-氧雜環硫乙烷(1,4-氧雜環硫乙烷基) 𠰌啉(𠰌啉基) 1,4-二噻𠮿(1,4-二噻𠮿基) 哌𠯤(哌𠯤基) 硫代𠰌啉(硫代𠰌啉基)
氧雜環庚烷(氧雜環庚烷基) 硫雜環庚烷(硫雜環庚烷基) 氮雜環庚烷(氮雜環庚烷基) 1,4-二氧雜環庚烷(1,4-二氧雜環庚烷基) 1,4-氧硫雜環庚烷(1,4-氧硫雜環庚烷基)
1,4-氧氮雜環庚烷(1,4-氧氮雜環庚烷基) 1,4-硫氮雜環庚烷(1,4-硫氮雜環庚烷基) 1,4-二氮雜環庚烷(1,4-二氮雜環庚烷基) 或 1,4-二硫雜環庚烷(1,4-二硫雜環庚烷基)
橋接、稠合及螺雜環烷基之說明性實例包括但不限於如下之單價基團：
2-氧雜-5-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷 2-氧雜-5-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷 3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷 2-氮雜雙環-[3.1.0]己烷 8-氮雜雙環-[2.2.1]辛烷 2-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷
2-氧雜螺[3.3]庚烷 二氮雜雙環[3.1.1]庚烷 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2,6-二氮雜螺[4,5]癸烷
「雜環烯基」係指由至少3個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之如本文中所定義之雜環烷基。根據本文中之定義，雜環烯基環可包括但不限於3-8員雜環烯基，例如3-6或5-6員雜環烯基。。雜環烯基環之說明性實例包括但不限於如下之單價基團：
「芳基」或「芳族」係指含有指定數目之環原子的單環、雙環(例如聯芳基、稠合)或多環環系統，其中環中之所有碳原子均具有sp 2混成化且其中π電子呈共軛狀態。芳基可含有但不限於6至10個碳原子(「C 6-C 10芳基」)。稠合芳基可包括芳環(例如，苯環)，其稠合至另一芳環。實例包括但不限於苯基、萘基、二氫茚基及茚基。如本文中進一步定義，芳基可視情況經取代、未經取代或經取代。
類似地，「雜芳基」或「雜芳族」係指單環、雙環(例如雜聯芳基、稠合)或多環環系統，其含有指定數目之環原子且包括至少一個選自N、O及S之雜原子作為環之環成員，其中環中之所有碳原子具有sp 2混成化且其中π電子呈共軛狀態。雜芳基可含有但不限於5至10個環原子(「5-10員雜芳基」)、5至9個環原子(「5-9員雜芳基」)或5至6個環原子(「5-6員雜芳基」)。雜芳基環係經由雜芳環之環原子連接至基礎分子。因此，5員或6員雜芳基環(單獨或呈稠合結構)可經由環C或N原子連接至基礎分子。雜芳基之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、三𠯤基、㖠啶基、㖕啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。5員或6員雜芳基之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基及嗒𠯤基環。如本文中進一步定義，雜芳基可視情況經取代、未經取代或經取代。單環雜芳基之說明性實例包括但不限於如下之單價基團：
吡咯(吡咯基) 呋喃(呋喃基) 噻吩(噻吩基) 吡唑(吡唑基) 咪唑(咪唑基) 㗁唑(㗁唑基)
異噻唑(異噻唑基) 噻唑基(噻唑基) 1,2,3-三唑(1,2,3-三唑基) 1,3,4-三唑(1,3,4-三唑基) 1-氧雜-2,3-二唑(1-氧雜-2,3-二唑基) 1-氧雜-2,4-二唑(1-氧雜-2,4-二唑基)
1-氧雜-2,5-二唑(1-氧雜-2,5-二唑基) 1-氧雜-3,4-二唑(1-氧雜-3,4-二唑基) 1-硫雜-2,3-二唑(1-硫雜-2,3-二唑基) 1-硫雜-2,4-二唑(1-硫雜-2,4-二唑基) 1-硫雜-2,5-二唑(1-硫雜-2,5-二唑基)
1-硫雜-3,4-二唑(1-硫雜-3,4-二唑基) 四唑(四唑基) 吡啶(吡啶基) 嗒𠯤(嗒𠯤基) 嘧啶(嘧啶基) 吡𠯤(吡𠯤基)
稠環雜芳基之說明性實例包括但不限於：
苯并呋喃(苯并呋喃基) 苯并噻吩(苯并噻吩基) 吲哚(吲哚基) 苯并咪唑(苯并咪唑基) 吲唑(吲唑基)
苯并三唑(苯并三唑基) 吡咯并[2,3-b]吡啶(吡咯并[2,3-b]吡啶基) 吡咯并[2,3-c]吡啶(吡咯并[2,3-c]吡啶基) 吡咯并[3,2-c]吡啶(吡咯并[3,2-c]吡啶基) 吡咯并[3,2-b]吡啶(吡咯并[3,2-b]吡啶基)
咪唑并[4,5-b]吡啶(咪唑并[4,5-b]吡啶基) 咪唑并[4,5-c]吡啶(咪唑并[4,5-c]吡啶基) 吡唑并[4,3-d]吡啶 (吡唑并[4,3-d]吡啶基) 吡唑并[4,3-c]吡啶 (吡唑并[4,3-c]吡啶基)
吡唑并[3,4-c]吡啶 (吡唑并[3,4-c]吡啶基) 吡唑并[3,4-b]吡啶 (吡唑并[3,4-b]吡啶基 異吲哚(異吲哚基) 吲唑(吲唑基) 嘌呤(嘌呤基)
吲(吲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶(咪唑并[1,2-a]吡啶基) 咪唑并[1,5-a]吡啶(咪唑并[1,5-a]吡啶基) 吡唑并[1,5-a]吡啶 (吡唑并[1,5-a]吡啶基) 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤(吡咯并[1,2-b]嗒𠯤基)
咪唑并[1,2-c]嘧啶 (咪唑并[1,2-c]嘧啶基) 喹啉(喹啉基) 異喹啉(異喹啉基) 㖕啉(㖕啉基) 喹唑啉(氮雜喹唑啉)
喹喏啉(喹喏啉基) 呔𠯤(呔𠯤基) 1,6-㖠啶(1,6-㖠啶基) 1,7-㖠啶(1,7-㖠啶基) 1,8-㖠啶(1,8-㖠啶基)
1,5-㖠啶(1,5-㖠啶基) 2,6-㖠啶(2,6-㖠啶基) 2,7-㖠啶(2,7-㖠啶基) 吡啶并[3,2-d]嘧啶 (吡啶并[3,2-d]嘧啶基)
吡啶并[4,3-d]嘧啶 (吡啶并[4,3-d]嘧啶基) 吡啶并[3,4-d]嘧啶 (吡啶并[3,4-d]嘧啶基) 吡啶并[2,3-d]嘧啶 (吡啶并[2,3-d]嘧啶基) 吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (吡啶并[2,3-b]吡𠯤基) 吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (吡啶并[3,4-b]吡𠯤基)
嘧啶并[5,4-d]嘧啶 (嘧啶并[5,4-d]嘧啶基) 吡𠯤并[2,3-b]吡𠯤(吡𠯤并[2,3-b]吡𠯤基) 或 嘧啶并[4,5-d]嘧啶 (嘧啶并[4,5-d]嘧啶基)
「胺基」係指未經取代之基團-NH 2。在胺基描述為經取代或視情況經取代之情況下，該術語包括形式-NR xR y之基團，其中R x及R y中之各者如本文中進一步描述來定義。舉例而言，「烷胺基」係指基團-NR xR y，其中R x及R y中之一者為烷基部分且另一者為H，且「二烷胺基」係指-NR xR y，其中R x及R y均為烷基部分，其中烷基部分具有指定數目之碳原子(例如，-NH(C 1‑C 4烷基)或-N(C 1‑C 4烷基) 2)。
「胺基烷基」係指依本文所定義之烷基，其經1、2或3個本文所定義之胺基取代。
術語「醫藥學上可接受」意謂物質(例如本文中所描述之化合物)及其任何鹽，或含有本發明之物質或鹽的組合物適用於向個體或患者進行投與。 鹽
術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹽係指本發明之化合物，其通常藉由使游離鹼或游離酸分別與適合之有機酸或無機酸或適合之有機鹼或無機鹼反應來製備，以提供適用於向個體或患者進行投與之本發明之化合物的鹽。
另外，式I化合物亦可包括未必為醫藥學上可接受之鹽的此類化合物之其他鹽，其可適用作以下中之一或多者的中間物：1)製備式I化合物；2)純化式I化合物；3)分離式I化合物之鏡像異構物；或4)分離式I化合物之非鏡像異構物。
適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽(tartrate)、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸及羥萘甲酸鹽。
適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括但不限於鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合之鹽的綜述，參見Paulekun, G. S.等人, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection Based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007; 50(26), 6665-6672。
本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者熟知之方法製備，包括但不限於以下程序： (i)     使本發明之化合物與所需酸或鹼反應； (ii)    使用所需酸或鹼，將酸或鹼不穩定保護基自本發明之化合物之適合前驅物移除，或使適合之環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)   將本發明之化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。此可藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適合之離子交換程序來實現。
此等程序通常在溶液中進行。所得鹽可沉澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。 溶劑合物
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語『溶劑合物』在本文中用以描述分子複合物，該分子複合物包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。當該溶劑為水時，採用術語『水合物』。
另外，式I化合物亦可包括未必為醫藥學上可接受之溶劑合物的此類化合物之其他溶劑合物，其可適用作以下中之一或多者的中間物：1)製備式I化合物；2)純化式I化合物；3)分離式I化合物之鏡像異構物；或4)分離式I化合物之非鏡像異構物。
目前公認的有機水合物分類系統為定義隔離位點水合物、通道水合物或金屬離子配位水合物之系統(K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H. G. Brittain編, Marcel Dekker, 1995)。經分離之位點水合物為其中水分子藉由插入有機分子而彼此分離不直接接觸之水合物。在通道水合物中，水分子處於緊挨著其他水分子之晶格通道中。在金屬-離子配位之水合物中，水分子與金屬離子結合。
當溶劑或水緊密結合時，複合物可具有不依賴於濕度之明確界定的化學計量。然而當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕化合物中，水/溶劑含量可視濕度及乾燥條件而定。在此等情況下，非化學計量將為標準。 複合物
本發明之範疇內亦包括多組分複合物(除鹽及溶劑合物以外)，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-宿主包合複合物)及共結晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分的結晶複合物，例如可與中性分子或與鹽形成氫鍵結複合物(共晶體)。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分物理地研磨在一起來製備(Chem Commun, 17;1889-1896, O. Almarsson及M. J. Zaworotko, 2004)。多組分複合物之一般綜述可在J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, Haleblian (1975年8月)中獲得。 固體形式
本發明之化合物可以自完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固體形式存在。術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且在呈現固體特性同時，更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體特性至液體特性之變化，其特徵在於狀態改變，通常為二級(『玻璃轉移』)。術語『結晶』係指其中材料在分子層面上具有規則排序之內部結構且產生具有界定峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將展現液體之特性，但固體變為液體之特徵在於相變，通常為一級(『熔點』)。
本發明之化合物在經歷適合條件時亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態介於真實結晶狀態與真實液態(熔融或溶液)之間，且係由分子層級上之二維有序組成。因溫度變化而出現之介晶現象描述為『熱致性的』，而因添加第二組分(諸如水或另一溶劑)而產生之介晶現象描述為『溶致性的』。具有形成溶致性介相之潛力的化合物描述為『兩親媒性』的，且由具有離子極性頭基(諸如-COO -Na +、-COO -K +或-SO 3 -Na +)或非離子極性頭基(諸如-N -N +(CH 3) 3)之分子組成。更多資訊參見N. H. Hartshorne及A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope,第4版(Edward Arnold, 1970)。 立體異構物
本發明化合物可以兩種或更多種立體異構物之形式存在。化合物之立體異構物可包括順式及反式異構物(幾何異構物)、光學異構物(諸如R及S鏡像異構物)、非鏡像異構物、旋轉異構物、構型異構物及構形異構物。舉例而言，含有一或多個不對稱碳原子之本發明之化合物可以兩種或更多種立體異構物之形式存在。在本發明之化合物含有烯基或伸烯基的情況下，幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。飽和環亦可存在順式/反式異構物。
本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可含有具有光學活性之相對離子(例如，d-乳酸鹽或l-離胺酸)或含有為外消旋之相對離子(例如，dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。
順/反異構物可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與適合之光學活性化合物(例如對掌性亞磺醯胺，或在本發明之化合物含有酸性或鹼性部分之情況下為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析、分段結晶或藉由使用該等技術中之兩者來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方式將非鏡像異構物中之一者或兩者轉化為相應純鏡像異構物。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅物)可使用層析(通常HPLC)以鏡像異構性增濃形式獲得。溶離劑之濃縮得到增濃混合物。可採用使用次臨界及超臨界流體之對掌性層析。用於適用於本發明之一些實施例中之對掌性層析的方法為此項技術中已知的(參見例如，Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns),第223至249頁及其中所引用之參考文獻)。
當任一種外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋體)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物的一種均質晶體形式。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中以等莫耳量產生各自包含單一鏡像異構物之兩種晶體形式。雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有相同之物理特性，但其與真正外消旋物相比物理特性可不同。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離-參見例如Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel及S. H. Wilen(Wiley, 1994)。 互變異構現象
當結構性異構物可經由低能量障壁互相轉化時，可發生互變異構之異構現象(「互變異構」)。此在含有例如亞胺基/胺基、酮基/烯醇或肟基/亞硝基、內醯胺/內醯亞胺之本發明之化合物中可呈現為質子互變異構，或在含有芳族部分之化合物中可呈現為所謂之價互變異構。因此單一化合物可呈現一種以上類型之異構現象。
必須強調的是，儘管為了簡潔起見，本發明之化合物已在本文中以單一互變異構形式繪製，但所有可能之互變異構形式均包括於本發明之範疇內。 同位素
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之本發明之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數之原子置換，但原子質量或質量數不同於在自然界中佔占絕大多數之原子質量或質量數。
適合包括於本發明之化合物中之同位素的實例可包括氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氯之同位素，諸如 36Cl；氟之同位素，諸如 18F；碘之同位素，諸如 123I及 125I；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；磷之同位素，諸如 32P；及硫之同位素，諸如 35S。
某些經同位素標記之本發明之化合物(例如併入有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究中之一者或兩者。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14(亦即 14C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用氘(亦即 2H)進行取代可得到由更大代謝穩定性所產生之某些治療優點。
正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述者類似之方法，使用經同位素標記之適當試劑替代先前所採用之未經標記之試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。 前藥
本發明之化合物可以前藥形式投與。因此，本身可具有極少藥理學活性或不具有藥理學活性之本發明之化合物的某些衍生物在投與至體內或身體上時，可例如藉由水解裂解，尤其由酯酶或肽酶促進之水解裂解，轉化為具有所需活性之本發明之化合物。此類衍生物稱為『前藥』。關於使用前藥之其他資訊可見於『The Expanding Role of Prodrugs in Contemporary Drug Design and Development』, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 559-587 (2018) (J. Rautio等人)中。
根據本發明之前藥可例如藉由例如H. Bundgaard之『Design of Prodrugs』(Elsevier, 1985)中所描述，用熟習此項技術者已知為『前部分』之某些部分置換本發明之化合物中存在的適當官能基來產生。
因此，本發明之前藥可為(a)當存在於本發明之化合物中時，羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)當存在於本發明之化合物中時，羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)當存在於本發明之化合物中時，胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)當存在於本發明之化合物中時，硫醇基之硫代酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯或硫化物衍生物；或(e)當存在於本發明之化合物中時，羰基之肟或亞胺衍生物。
根據本發明之前藥之一些特定實例包括： (i)     在本發明之化合物含有羧酸官能基(-COOH)時，其酯，諸如其中化合物之羧酸官能基之氫經C 1-C 8烷基(例如乙基)或(C 1-C 8烷基)C(=O)OCH 2- (例如 tBuC(=O)OCH 2-)置換之化合物； (ii)    當本發明之化合物含有醇官能基(-OH)時，其酯，諸如其中化合物之醇官能性之氫經-CO(C 1-C 8烷基) (例如甲基羰基)置換或醇經胺基酸酯化之化合物； (iii)   當本發明之化合物含有醇官能基(-OH)時，其醚，諸如其中化合物之醇官能基之氫經(C 1-C 8烷基)C(=O)OCH 2-或-CH 2OP(=O)(OH) 2置換之化合物； (iv)   當本發明之化合物含有醇官能基(-OH)時，其磷酸酯，諸如其中化合物之醇官能基之氫經-P(=O)(OH) 2或-P(=O)(O -Na +) 2或-P(=O)(O -) 2Ca 2+置換之化合物； (v)    當本發明之化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH 2或-NHR，其中R ≠ H)時，其醯胺，例如其中視具體情況，化合物之胺基官能基之一或兩個氫經C 1-C 10烷醯基、-COCH 2NH 2置換或胺基經胺基酸衍生之化合物； (vi)   當本發明之化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH 2或-NHR，其中R ≠ H)時，其胺，例如其中視具體情況，化合物之胺基官能基之一或兩個氫經-CH 2OP(=O)(OH) 2置換之化合物。
某些本發明之化合物本身可充當本發明之其他化合物的前藥。兩種本發明之化合物亦有可能以前藥形式接合在一起。在某些情況下，本發明之化合物之前藥可藉由在內部連接本發明之化合物中的兩個官能基，例如藉由形成內酯而產生。 代謝物
本發明之範疇內亦包括本發明之化合物之活性代謝物，亦即在投與藥物後，通常藉由氧化或脫烷基化在活體內形成之化合物。根據本發明之代謝物之一些實例包括但不限於 (i)     在本發明之化合物含有烷基之情況下，其羥烷基衍生物(-CH à -COH)： (ii)    在本發明之化合物含有烷氧基之情況下，其羥基衍生物(-OR à -OH)； (iii)   在本發明之化合物含有三級胺基之情況下，其二級胺基衍生物(-NRR' à -NHR或-NHR')； (iv)   在本發明之化合物含有二級胺基之情況下，其一級衍生物(-NHR à -NH 2)； (v)    在本發明之化合物含有苯基部分之情況下，其苯酚衍生物(-Ph à -PhOH); (vi)   在本發明之化合物含有醯胺基之情況下，其羧酸衍生物(-RCONH 2à RCOOH)； (vii)  在本發明之化合物含有醯胺基之情況下，其胺基衍生物(-RCONR' à NH2R')；及 (viii) 在本發明之化合物含有經烷基取代之吡唑之情況下，其去烷化吡唑衍生物；及 (vii)  在化合物含有羥基或羧酸基之情況下，化合物可藉由例如與葡萄糖醛酸結合以形成葡萄糖醛酸苷而代謝。存在其他結合代謝途徑。此等路徑常稱為2期代謝且包括例如硫酸化或乙醯化。諸如NH基之其他官能基亦可經歷結合。 醫藥組合物
在另一實施例中，本發明包含醫藥組合物。
「醫藥組合物」係指作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一或多者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。
術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上取決於諸如投藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響以及劑型之性質之類因素。
如本文中所使用，「賦形劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、載劑、稀釋劑及其類似物。賦形劑之實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多者以及其組合，且可包括組合物中之等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇。賦形劑之實例亦包括各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。必要時，醫藥組合物可含有額外賦形劑，諸如調味劑(flavoring)、黏結劑(binder)/黏合劑(binding agent)、潤滑劑、崩解劑、甜味劑或調味劑(flavoring agent)、著色物或染料及其類似物。舉例而言，對於經口投與，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠(acacia))一起使用。賦形劑之實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。此外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬填充之明膠膠囊形式使用。因此，賦形劑之非限制性實例亦包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中之活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑，以及與額外賦形劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合在一起。
賦形劑之實例亦包括醫藥學上可接受之物質(諸如濕潤劑)或少量輔助物質(諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝液)，其增強化合物之存放期或有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、脂質體及栓劑。形式視預期投與模式及治療應用而定。
典型之組合物呈可注射或可輸注溶液之形式，諸如與通常用於使人類被動免疫接種抗體之組合物類似的組合物。一種投與模式是非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施例中，藉由靜脈內輸注或注射來投與化合物。在又另一實施例中，藉由肌內或皮下注射來投與化合物。
固體劑型之經口投與可例如以離散單元，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑之形式呈現，其各自含有預定量之至少一種本發明之化合物。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式進行。在另一實施例中，經口劑型為舌下的，諸如口含錠。在此類固體劑型中，本發明之化合物通常與一或多種佐劑組合。此類膠囊或錠劑可包含控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑或可製備有腸溶包衣。
在另一實施例中，經口投與可以液體劑型進行。用於經口投與之液體劑型包括例如醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如水)之酏劑。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑中之一或多者。
在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。「非經腸投與」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合之分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑中之一或多者來調配。
在另一實施例中，本發明包含局部劑型。「局部投與」包括例如經真皮及經皮投與(諸如經由經皮貼片或離子導入療法裝置)、眼內投與，或鼻內或吸入投與。用於局部投與之組合物亦包括(例如)局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏及乳膏。局部調配物可包括增強活性成分穿過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。當本發明之化合物藉由經皮裝置投與時，投與將使用儲集器及多孔膜類型之貼片或固體基質種類之貼片實現。用於此目的之通常調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼劑、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型之賦形劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如B.C.Finnin及T.M.Morgan, J.Pharm.Sci., 第88卷, 第955-958頁, 1999。
適用於局部投與至眼睛之調配物包括例如滴眼劑，其中本發明之化合物溶解或懸浮於適合之賦形劑中。適合於眼部或耳部投與之典型調配物可呈於pH值經調節之等滲無菌生理鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑的形式。適合於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解(亦即，可吸收之凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解(亦即，聚矽氧)植入物、粉片、透鏡及顆粒或囊泡系統，諸如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)之防腐劑一起併入。此類調配物亦可藉由離子導入療法遞送。 對於鼻內投與，本發明之化合物宜以來自由患者擠壓或泵吸之泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式遞送，或以來自加壓容器或使用適合推進劑之噴霧器的氣溶膠噴霧呈現形式遞送。適合於鼻內投與之調配物通常以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨，或作為混合物，例如呈與乳糖之乾式摻合物，或作為混合組分粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)，或以來自加壓容器、泵、噴灑器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之噴霧器的氣溶膠噴霧形式投與。對鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 在另一實施例中，本發明包含經直腸劑型。此類經直腸劑型可呈例如栓劑之形式。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。
亦可使用醫藥技術中已知之其他賦形劑及投藥模式。本發明之醫藥組合物可藉由熟知之藥學技術中之任一者，諸如有效調配及投與程序製備。上文關於有效調配及投與程序之考慮因素在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。藥物之調配論述於例如Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人編, Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999中。
可接受之賦形劑在所採用之劑量及濃度下對個體無毒，且可包含以下中之一或多者：1)緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他有機酸；2)鹽，諸如氯化鈉；3)抗氧化劑，諸如抗壞血酸或甲硫胺酸；4)防腐劑，諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨、氯化六羥季銨、氯化苄烷銨、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、苯酚、丁醇或苯甲醇；5)對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚(catechol)、間苯二酚、環己醇、3-戊醇或間甲酚；6)低分子量(低於約10個殘基)多肽；7)蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；8)親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；9)胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；10)單醣、雙醣或其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；11)螯合劑，諸如EDTA；12)糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；13)成鹽相對離子，諸如鈉、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)，或14)非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆或聚乙二醇(PEG)。
對於經口投與，組合物可以含有1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克活性成分之錠劑或膠囊形式向患者提供以進行劑量之症狀性調節。藥劑通常含有約1.0 mg至約500 mg之活性成分，或在另一實施例中，含有約1.0 mg至約100 mg之活性成分。在靜脈內投藥之情況下，在恆定速率輸注期間，劑量可在約0.01毫克/公斤/分鐘至約10毫克/公斤/分鐘範圍內。
含有本發明之化合物之脂質體可藉由此項技術中已知之方法製備(參見例如，Chang, H.I.; Yeh, M.K.; Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy; Int J Nanomedicine 2012; 7; 49-60)。尤其適用之脂質體可藉由逆相蒸發法，使用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及經PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物來產生。脂質體經由孔隙尺寸限定的過濾器擠出，以產生具有所需直徑之脂質體。
本發明之化合物亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合而製備之微膠囊中，該等微膠囊例如分別在膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy,第20版, Mack Publishing (2000)中。
亦可使用持續釋放製劑。持續釋放之製劑的適合實例包括含有本發明之化合物之固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該等基質呈成形製品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放之基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如用於儲槽懸浮液之亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)中之共聚物) (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸酯構成之可注射微球體)、蔗糖乙酸酯異丁酸鹽及聚-D-(-)-3-羥丁酸。
用於靜脈內投與之調配物必須為無菌的。此易於藉由例如經由無菌過濾膜過濾來實現。本發明之化合物通常置放於具有無菌存取埠(sterile access port)之容器，例如具有可由皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶中。
適合之乳液可使用可商購之脂肪乳液製備，諸如包含大豆油之脂質乳液、用於靜脈內投與之脂肪乳液(例如，包含於水中之紅花油、大豆油、卵磷脂(egg phosphatide)及甘油)、含有大豆油及中鏈三酸甘油酯之乳液、及棉籽油之脂質乳液。活性成分可溶解於預混乳液組合物中，或者其可溶解於油(例如大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)及在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成的乳液中。應瞭解，可添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳液張力。適合之乳液將通常含有至多20%油，例如5%與20%之間。脂肪乳液可包含0.1與1.0 μm、尤其0.1與0.5 μm之間的脂肪液滴且具有在5.5至8.0之範圍內的pH。
舉例而言，乳液組合物可為藉由將本發明之化合物與包含大豆油或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)之脂質乳液混合而製備的乳液組合物。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水溶液或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。可藉由使用氣體來霧化較佳無菌之醫藥學上可接受之溶劑中的組合物。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或霧化裝置可附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與。
藥品中間物(DPI)為部分加工之材料，其必須在其成為原料藥品之前經歷其他加工步驟。本發明之化合物可調配成藥品中間物DPI，其含有與結晶形式相比呈更高自由能形式之活性成分。使用DPI之一個原因為改良口服吸收特徵，此係由於溶解度較低、溶解緩慢、經由鄰近上皮細胞之黏液層的質量輸送改良，且在一些情況下，由於諸如代謝及轉運蛋白之生物障壁造成之侷限性。其他原因可包括改良之固態穩定性及下游可製造性。在一個實施例中，藥品中間物含有以非晶態分離且穩定之本發明之化合物(例如非晶形固態分散體(amorphous solid dispersion；ASD))。存在製造ASD之此項技術中已知之許多技術，該ASD產生適用於整合至原料藥品中之材料，例如噴霧乾燥分散體(SDD)、熔融擠出物(通常稱為HME)、共沉澱物、非晶形藥物奈米粒子及奈米吸附物。在一個實施例中，非晶形固態分散體包含本發明之化合物及聚合物賦形劑。其他賦形劑以及該等賦形劑及本發明之化合物的濃度在此項技術中為熟知的且描述於標準教科書中。參見例如Navnit Shah等人之「 Amorphous Solid Dispersions Theory and Practice」。 投與及給藥
如本文所用，術語「治療(treating/treat/treatment)」涵蓋防治性及緩解性治療，亦即，減輕、緩解或減緩患者之疾病(或病狀)進程或與該疾病相關之任何組織損傷的治療。
如本文所用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者(patient)」可互換地使用，係指任何動物，包括哺乳動物。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物、人類以及類似動物，且亦涵蓋未出生之哺乳動物。較佳地，該動物為人類。人類個體可為任何性別且處於任何發育階段。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師探尋之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，其包括以下中之一或多者： (1)預防疾病；例如，預防可能易患該疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病變或症狀之個體之疾病、病狀或病症； (2)抑制疾病；例如，抑制正經歷或顯示疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體中的疾病、病況或病症(亦即，遏制(或減緩)病理學或症狀學或兩者之進一步發展)； (3)改善疾病；例如，改善正經歷或顯示疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體中的疾病、病況或病症(亦即，逆轉病理學或症狀學或兩者)；及 (4)清除體內之潛伏病毒庫，該等病毒庫在初次感染後存在且可能會或可能不會導致個體之疾病、病狀或病症的長期病理或症狀。
典型地，本發明化合物係以有效治療如本文所述之病狀的量投與。本發明之化合物可以化合物本身或替代地以醫藥學上可接受之鹽的形式投與。出於投與及給藥之目的，化合物本身或其醫藥學上可接受之鹽將簡稱為本發明之化合物。
本發明化合物係藉由任何適合途徑、以適於此類途徑之醫藥組合物形式且以有效達成所欲治療之劑量投與。本發明之化合物可經口、經直腸、經陰道、非經腸、局部、鼻內或藉由吸入進行投與。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可使用口頰或舌下投藥，藉此使得化合物自口腔直接進入血流中。
在另一實施例中，本發明之化合物亦可非經腸投與，例如直接投與至血流中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適合於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
在另一實施例中，本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮或透皮。在另一個實施例中，本發明之化合物亦可經鼻內或藉由吸入進行投與。在另一實施例中，本發明化合物亦可經直腸或經陰道投與。在另一實施例中，本發明之化合物亦可直接投與至眼或耳。
本發明之化合物或含有該等化合物之組合物的給藥方案係基於各種因素，其包括：患者之類型、年齡、體重、性別及醫學病況；病況之嚴重程度；投藥途徑；及所採用之特定化合物之活性。因此，給藥方案可廣泛變化。在一個實施例中，本發明之化合物之每日總劑量通常為約0.01至約100 mg/kg (亦即，毫克本發明之化合物/公斤體重)以用於治療本文中所論述之指定病況。在另一實施例中，本發明之化合物之每日總劑量為約0.1至約50 mg/kg，且在另一實施例中，為約0.5至約30 mg/kg。本發明之化合物將在一天中重複投與複數次(通常不超過4次)並非不常見。必要時，通常可使用每天多次劑量來增加每日總劑量。 治療方法及用途
本發明化合物抑制類木瓜蛋白酶之活性，且因此可適用於治療、預防、遏制及改善由類木瓜蛋白酶介導之疾病、病症及病狀，特定言之病毒感染，諸如冠狀病毒感染。
此類冠狀病毒感染之實例包括但不限於與冠狀病毒有關之疾病或病症，如普通感冒、中東呼吸症候群(MERS)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或COVID-19 (2019年冠狀病毒疾病)。 共投與
本發明之化合物可單獨使用或與一或多種其他治療劑組合使用。本發明提供如本文中所定義之用途、方法或組合物中之任一者，其中本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與本文中所論述之一或多種其他治療劑組合使用。
兩種或更多種化合物之「組合」投與意謂所有化合物之投與在時間上足夠接近以影響個體之治療。可視治療方案而定，在相同或不同投與時程上且在存在或不存在特定時間限制之情況下，經由相同或不同投與途徑同時或依序投與兩種或更多種化合物。另外，同時投與可藉由在投與之前混合化合物或藉由在同一時間點但在投與之相同或不同部位作為個別劑型投與化合物進行。「組合」之實例包括但不限於「並行投與」、「共同投與」、「同時投與(simultaneous administration)」、「依序投與」及「同時投與(administered simultaneously)」
本發明之化合物及一或多種其他治療劑可以活性成分之固定或非固定組合形式投與。術語「固定組合」意謂本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療劑均以單一組合物或劑量同時向個體投與。術語「非固定組合」意謂本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療劑經調配為單獨組合物或劑型，從而使得其可同時或在不同時間以可變之時間間隔限制向有需要之個體投與，其中此類投與在個體體內提供有效量之兩種或更多種化合物。
在一個實施例中，本發明化合物可與其他治療劑組合投與，其可提供更大的臨床益處。此類其他治療劑包括(但不限於)病毒RNA聚合酶抑制劑、Mpro抑制劑、核苷抑制劑、宿主因子抑制劑、其他PLpro抑制劑及代謝增強劑，其導致病毒複製或宿主反應減少且因此可有助於更大的臨床益處。病毒RNA聚合酶抑制劑之實例為瑞德西韋(remdesivir)。MPro抑制劑之實例包括但不限於奈瑪特韋(nirmatrelvir) (亦稱為「PF-07321332」)、PBI-0451、博夫特韋(bofutrelvir) (亦稱為「FB2001」)、EDP-235、恩司特韋(亦稱為「S-217622」)及ALG-097111。
額外代謝增強劑諸如利托那韋亦可與本發明化合物組合使用或與本發明化合物與如上所指出之其他治療劑之組合組合使用，以增加治療效果。
更大的臨床益處之實例包括但不限於：症狀更大程度減少、症狀緩解時間更快、肺部病理減少、患者體內冠狀病毒數量(病毒載量)更大程度減少以及疾病嚴重程度或死亡率降低。
此等藥劑及本發明之化合物可與醫藥學上可接受之媒劑，諸如鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及其類似物組合。特定劑量方案，亦即，劑量、時序及重複將視特定個體及彼個體之病史而定。 套組
本發明之另一態樣提供套組，其包含本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物。除本發明之化合物或其醫藥組合物以外，套組亦可包括診斷劑或治療劑。套組亦可包括診斷性或治療性方法之使用說明書。在一些實施例中，套組包括化合物或其醫藥組合物及診斷劑或快速測試。在其他實施例中，套組包括化合物或其醫藥組合物、一或多種治療劑，諸如病毒RNA聚合酶抑制劑-例如瑞德西韋、MPro抑制劑-例如奈瑪特韋、PBI-0451、博夫特韋、EDP-235、恩司特韋及ALG-097111-核苷抑制劑、宿主因子抑制劑、另一PLpro抑制劑或代謝增強劑，及視情況選用之診斷劑或快速測試。在另一實施例中，本發明包含適用於進行本文所描述之治療方法的套組。在一個實施例中，套組含有第一劑型，該第一劑型包含呈足以進行本發明之方法之量的本發明之化合物中之一或多者。在另一實施例中，套組包含足以實施本發明方法之量的一或多種本發明化合物及用於劑量之容器。 合成方法
本發明化合物可藉由合成途徑合成，該等合成途徑包括類似於化學技術中熟知之彼等方法之方法，特定言之根據本文中含有之描述合成。起始材料一般可購自商業來源或可使用熟習此項技術者熟知之方法製備。本文中所使用之許多化合物係與其中已出現科學上關注或商業需要中之一或多者的化合物相關或可自該等化合物衍生。因此，此類化合物可為以下中之一或多者：1)可商購的；2)文獻中報導的或3)由熟習此項技術者使用文獻中已報導之材料，根據其他通常可獲得之物質製備。
出於說明性目的，下文描繪之反應流程提供合成本發明之化合物以及關鍵中間體之可能途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。雖然下文論述特定起始材料及試劑，但其他起始材料及試劑可經取代以提供各種衍生物或反應條件中之一或多者。另外，藉由下文所描述之方法製備之許多化合物可根據本發明，使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。
熟習此項技術者應瞭解，下文方案中所闡述之實驗條件為說明適用於實現所展示之轉型的條件，且可能必需或需要改變用於製備本發明之化合物的精確條件。應進一步理解，可能需要或期望以與流程中所描述之次序不同的次序來進行轉化，或修改一或多種轉化，以提供本發明之所需化合物。
在製備本發明之化合物時，應注意，適用於製備本文中所描述之化合物的一些製備方法可能需要保護遠端官能基(例如，本發明之化合物之前驅物中的一級胺、二級胺、羧基等)。此類保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。對此類保護之需要容易地由熟習此項技術者確定。此類保護及脫保護方法之使用亦在此項技術範圍內。關於保護基及其用途之一般描述，參見March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure第8版。
舉例而言，若化合物含有胺或羧酸官能基，則此類官能基(若不加以保護)可干擾分子之其他位點處的反應。因此，此類官能基可藉由適當保護基(PG)保護，該保護基可在後續步驟中移除。用於保護胺及羧酸之適合保護基包括常用於肽合成中之此等保護基(諸如用於胺及低碳數烷基之 N-三級丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)，或用於羧酸之苯甲酯)，該等保護基在所描述之反應條件下通常不具有化學反應性且通常可在不以化學方式改變本發明之化合物中之其他官能基的情況下移除。 一般實驗細節
在說明本發明且在說明書中闡述之非限制性實例及製備以及以下一般流程中，可參考以下縮寫、定義及分析程序： 縮寫°2θ為度2θ； AcCl為乙醯氯； AcOH為乙酸； ADH-101為醇去氫酶101； APCI為大氣壓化學電離； aq為水溶液； BH 3Me 2S為(二甲硫醚)三氫硼； BINAP為1,1'-二萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦； Bn為苯甲基； Boc為三級丁氧基羰基； Boc 2O為二碳酸二-三級丁酯； B 2Pin 2為雙(頻哪醇根基)二硼； br為寬峰； tBu為三級丁基； tBuOH為三級丁醇； tBuOK為三級丁醇鉀； tBuXPhos為2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯； tBuXPhos-Pd Gen-3為[(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)； ℃為攝氏度； CataCXium A為二(1-金剛烷基)-正丁基膦； CBz為苯甲氧羰基； CbzOu為N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺； CDCl 3為氘代氯仿； CDI為1,1'-羰基二咪唑； δ為化學位移； d為二重峰； dd為雙二重峰； ddd為雙雙二重峰； dt為雙三重峰； DCE為1,2-二氯乙烷； DCM為二氯甲烷(亦稱為氯化甲烷)； DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯； (-)-DIP-Chloride™為(-)-B-氯二異松蒎基硼烷； DIPEA或DIEA為N-乙基二異丙胺，亦稱為N,N-二異丙基乙胺； DMA為N,N-二甲基乙醯胺； DME為1,2-二甲氧基乙烷； DMAP為4-二甲胺基吡啶； DMF為N,N-二甲基甲醯胺； DMSO為二甲亞碸； DMSO-d 6為氘代二甲亞碸； DPPP為1,3-雙(二苯膦基)丙烷； EA為乙酸乙酯 EDC為N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺； EDC.HCl為N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； EI為電子衝擊電離； EtMgBr為溴化乙基鎂； eq.為當量 ES為電子散射； ESI為電噴霧電離； Et 2O為二乙醚； EtOAc為乙酸乙酯； EtOH為乙醇； Et 3N為三乙胺； g為公克； GCMS為氣相層析-質譜； HATU為1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽； HPLC為高效液相層析； HOAc為乙酸； HOBt為1-羥基苯并三唑水合物； h為小時； IPA為異丙醇； iPrOAc為乙酸異丙酯； Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)PF 6為[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶- N1, N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽； KOAc為乙酸鉀； KRED101為酮還原酶101酶； KSAc為硫代乙酸鉀； L為公升； LCMS為液相層析質譜法； LDA為二異丙胺基鋰； LG為離去基； Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6為[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽； m為多重峰； M為莫耳； m-CPBA為3-氯過苯甲酸； Me為甲基； MeCN為乙腈； MeMgBr為溴化甲基鎂； MeNHOMe HCl為N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽； MeOD_d 4為氘化甲醇； MeOH為甲醇； MeI為碘化甲基； 2-MeTHF為2-甲基四氫呋喃； mg為毫克； MHz為兆赫茲； min為分鐘； mL為毫升； mmol為毫莫耳； mol為莫耳； MS (m/z)為質譜峰值； MsCl為甲磺醯氯； Ms 2O為甲烷磺酸酐； MTBE為甲基三級丁基醚； NaBH(OAc) 3為乙醯氧基硼氫化鈉； NADP+為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸； NiCl 2•甘醇二甲醚為氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物； NMR為核磁共振； ODS為十八烷基-二氧化矽； ORTEP為橡樹嶺熱橢球圖； [[PdCl(烯丙基)] 2為烯丙基氯化鈀(II)二聚體； Pd(tBu 3P) 2為雙(三-三級丁基膦)鈀(0)； Pd/C為鈀/碳； Pd 2(dba) 3為鈀參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)； Pd(dppf)Cl 2為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)； Pd(OAc) 2為乙酸鈀(II)； Pd(PPh 3) 4為肆(三苯基膦)鈀(0)； PE為石油醚； 石油醚為由脂族烴組成且沸點在35-60℃範圍內之石油餾分； PG為保護基； PhI(CF 3CO 2) 2為[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯； PMB為對-甲氧基苯甲基； PMB-NH 2為對-甲氧基苯甲基胺； Polycat 5 ®為雙(2-二甲基胺基乙基)(甲基)胺 PPh 3為三苯膦； pH為氫離子濃度； ppm為百萬分率； PSD為位置靈敏偵測器； psi為磅/平方吋； PXRD為粉末X射線繞射； PyBrOP為溴三吡咯啶六氟磷酸鏻； q為四重峰； rpm為每分鐘轉數； rt為室溫； RT為滯留時間； Ru-phos為2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯； s為單峰； sat.為飽和的； SEM-Cl為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯； SFC為超臨界流體層析； t為三重峰； T 3P為丙基膦酸酐； TBAF為氟化三級丁基銨； TBDMSCl為三級丁基二甲基矽基氯； t-Bu 3P.BF 4為三-三級丁基四氟硼酸鏻； TEA為三乙胺； TFA為三氟乙酸； THF為四氫呋喃； Ti(O-iPr) 4為異丙醇鈦(IV)； TLC為薄層層析； TMEDA為 N,N,N' N' -四甲基乙二胺； TMSCl為氯化三甲基矽烷； TMSCN為氰化三甲基矽烷； TMSCHN 2為(重氮甲基)三甲基矽烷； TsCl為對甲苯磺醯氯； Ts 2O為對甲苯磺酸酐； UPLC為超高效液相層析； µL為微升； µmol為微莫耳； wt為重量 Xantphos為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；且 x-phos為2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。 一般方法 ：
以下流程及書面描述提供關於製備本發明之化合物的一般細節。
本發明化合物可藉由此項技術中已知之用於製備具有類似結構之化合物的任何方法製備。特定言之，本發明化合物可藉由參考下文方案所描述之程序製備，或藉由實例中所描述之特定方法或藉由與其類似的方法製備。
熟習此項技術者應瞭解，下文方案中所闡述之實驗條件為說明適用於實現所顯示轉化的條件，且可能必需或需要改變用於製備式(I)化合物及屬於式(I)之化合物的精確條件。
另外，熟習此項技術者將瞭解，可能需要或期望在合成本發明之化合物之任何階段保護一或多個敏感基團，以防止非所需的副反應。詳言之，可能需要或期望保護胺基或醇基團。用於製備本發明之化合物的保護基(PG)可以習知方式使用。參見例如Theodora W Greene及Peter G M Wuts之『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』，第三版(John Wiley and Sons, 1999)，特定言之第7章(「Protection for the Amino Group」)及第2章(「Protection for the Hydroxyl Group, including 1,2- and 1,3-Diols」)中所描述之彼等保護基，該文章以引用之方式併入本文中，其亦描述用於移除此類基團的方法。
本發明化合物中之一些含有具有立體化學名稱(R或S)之單一對掌性中心，且其他將含有具有立體化學名稱(R或S)之兩個個別對掌性中心。熟習此項技術者將顯而易知，無論材料為對映增濃抑或外消旋，大部分合成轉化可以類似方式進行。另外，對所需光活性物質之解析可在序列中之任何所需位置，使用諸如本文中所描述及化學文獻中之熟知方法進行。
用於製造本發明之化合物及其中間物之某些製程作為本發明之其他特徵而提供，且藉由以下反應流程說明。其他製程描述於實驗部分中。本文提供之流程及實例(包括相應描述)僅用於說明，而不意欲限制本發明之範疇。
除非另外說明，否則通用流程中之變數具有如本文所定義的相同含義。 通用流程 1 (GS1) ：
通用流程1描述用於製備式1化合物之通用方法，其中X 1、X 2及R 3至R 9如實施例1中所定義。市售或使用此項技術中之標準方法製備之胺起始物質1可與相關羧酸偶合，得到化合物2。所關注羧酸容易購得或可使用熟習此項技術者熟悉之簡單技術合成。舉例而言，此類酸可使用WO 2005/102389或類似公開案，諸如US 4,182,775中已知之條件來製備。此醯胺形成反應可經由標準醯胺偶合條件，使用諸如1,1'-羰基二咪唑、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)等偶合劑實現。在某些情況下，羧酸亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure第8版或 Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。在形成化合物2後，可使用市售酸酯R'B(OR) 2(其中R為H或環狀酸酯，諸如酸之頻哪醇酯之碳，且R'為式(I)中之R 1之子集)之簡單鈀介導之偶合來獲得化合物3。更特定言之，R'為式(I)中所定義之視情況經取代之Cyc 1基團之成員。離去基(LG)代表在鈴木型偶合中經取代之若干離去基之一，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基團。另外，酸酯亦可含有可在鈀偶合程序之後移除之保護基。此項技術中通常已知用於鈴木偶合反應之程序可見於 Name Reactions, A Collection of Detailed Reaction Mechanisms and Synthetic Applications, Jie Jack Li, 2021或 Applied Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Experimental Procedures in Medicinal Chemistry,Surya K. De, 2021中。 通用流程 2 (GS2) ：
通用流程2描述用於製備式1之化合物5之替代通用方法，其中X 1、X 2及R 3至R 9如實施例1中所定義。市售或使用此項技術中之標準方法製備之胺起始物質1可首先視情況使用保護基(PG)進行保護，其中PG選自胺保護基，包括但不限於 Protecting Groups,10 Georg Thieme Verlag, 1994中列舉之彼等。在視情況選用之保護步驟之後，使化合物2與如GS1中所定義之市售酸酯R'B(OR) 2偶合，得到產物3。離去基LG代表在鈴木型偶合中常用之若干離去基之一，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基團。使用此項技術中常用之方法進行直接脫保護，得到化合物4，其接著與適當酸進行醯胺形成反應，得到化合物5。所關注羧酸可易於購買或可使用此項技術中之簡單技術合成。舉例而言，此類酸可使用WO 2005/102389或類似公開案，諸如US 4,182,775中已知之條件來製備。醯胺偶合反應自身可經由標準醯胺偶合條件，使用諸如1,1'-羰基二咪唑、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)等偶合劑實現。在某些情況下，取代基R 3至R 9亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure第8版或Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。在一些情況下，添加及移除以上所示之PG可被證明係不必要的，且因此，此等步驟可自上述流程刪除以便獲得化合物5。 通用流程 3 (GS3) ：
GS3提供用於合成式1之子集之通用製備，其中R'B(OR) 2如GS1中所定義。在GS3中，起始物質為具有適合於偶合之活化離去基LG的醯胺，其可使用GS1、步驟1或其他簡單方法製備。X 1、X 2及R 3至R 9全部依式(I)之實施例1中所定義。熟習此項技術者應理解，表示酸或酯之酸酯建構嵌段R'B(OR) 2亦可含有可在鈀偶合程序之後附接或移除之保護基。在某些情況下，X 1、X 2及R 3至R 9亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure第8版或 Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。離去基LG代表在鈴木型偶合中經取代之若干離去基之一，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基團。此項技術中通常已知用於鈴木偶合反應之程序可見於 Name Reactions, A Collection of Detailed Reaction Mechanisms and Synthetic Applications, Jie Jack Li, 2021或 Applied Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Experimental Procedures in Medicinal Chemistry,Surya K. De, 2021中。
下文展示之GS3之更特定實施例描述一種用於合成在2-位具有芳基或雜芳基取代之喹啉的一般方法，諸如產物，其為式(I)化合物。
在以上流程中，Ar表示如實施例1中所定義之視情況經取代之芳基或雜芳基。此形式之化合物可使用與適當酸酯及鈀催化劑在鈴木樣條件下偶合來製備。特定言之，此特定形式之化合物可使用以下程序以平行醫藥化學形式製備： 1. 將模板N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(60 µmol, 1.0 eq.)及所需酸/酯Ar-B(OR)(OR) (其中R依GS1中所定義) (90 µmol, 1.5 eq.)分配至8 mL反應小瓶中。 2. 將450 µL二㗁烷分配至各小瓶。 3. 在N 2下將Pd-118 (6.0 µmol, 0.1當量)分配至各小瓶。 4. 將150 µL K 3PO 4(2.0 M, 300 µmol, 5.0當量)分配至各小瓶。 5. 將小瓶蓋上且在80℃下搖動16小時。 6. 藉由LC-MS抽查反應。 7. 藉由Speedvac移除溶劑。 8. 用1.0 mL H 2O洗滌混合物且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。 9. 收集有機層且藉由Speedvac蒸發溶劑。 10. 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物。 通用流程 4 (GS4) ：
GS4描述一種用於合成根據式(I)之2-胺基喹啉衍生物的通用方法。通用形式之化合物可使用Pd催化劑在布赫瓦爾德樣條件下製備。X 2及R 3至R 9全部如實施例1中所定義。熟習此項技術者應理解，胺基建構嵌段NH(R')R''表示式(I)中之R 1的一級胺或二級胺，其亦可含有可在鈀偶合程序後附接或移除之保護基。特定言之，N(R')R''為含有一級胺或二級胺之式(I)之特定形式-N(R a)R b、-N(R a)(C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-C 1-C 6烷基)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R c)R d)、-N(R a)(C 1-C 6烷基-SO 2-N(R c)R d)或-L 1-L 2-L 3-Cyc 1。在某些情況下，X 2及R 3至R 9亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 第8版或 Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。離去基LG代表在布赫瓦爾德型偶合中經取代之若干離去基之一，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基團。此項技術中通常已知用於布赫瓦爾德樣偶合反應之程序可見於 Name Reactions, A Collection of Detailed Reaction Mechanisms and Synthetic Applications, Jie Jack Li, 2021或 Applied Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Experimental Procedures in Medicinal Chemistry,Surya K. De, 2021中。
下文展示之GS4之更特定實施例描述一種由2-氯喹啉起始物質合成在2-位具有胺基取代之喹啉的方法。
GS4之此特定實施例之化合物可根據以下程序在布赫瓦爾德樣條件下以平行醫藥化學形式製備： 1. 將模板N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(100 µmol, 1.0 eq.)及胺單體NH(R')R'' (150 µmol, 1.5當量)分配至8 mL反應小瓶中。 2. 將1000 μl二㗁烷分配至各小瓶。 3. 在N 2下將Brettphos Pd G3 (10.0 µmol, 0.1當量)分配至各小瓶。 4. 將Cs 2CO 3(300.0 µmol, 3.0 eq.)分配至各小瓶。 5. 將小瓶蓋上且在100℃下搖動16小時。 6. 藉由LC-MS抽查反應。 7. 藉由Speedvac移除溶劑。 8. 用1.0 mL H 2O洗滌混合物且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。 9. 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物。 通用流程 5 (GS5)
GS5描述由適當N-氧化物起始物質合成式(I)之2-胺基喹啉衍生物，諸如所示產物之通用方法。X 2及R 3至R 9全部如實施例1中所定義。熟習此項技術者應理解，胺基建構嵌段NH(R')R''依GS4中所定義且表示一級胺或二級胺，其亦可含有可在形成胺基喹啉後附接或移除之保護基。在某些情況下，X 2及R 3至R 9亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 第8版或Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。此項技術中通常已知的由N-氧化物起始物質形成胺基喹啉之程序綜述於Org. Lett. 2006, 8, 9, 1929-1932中。
下文展示之GS5之特定實施例描述一種由N-氧化物起始物質4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物合成在2-位具有胺基取代之喹啉的方法。
實際上，此等化合物可使用以下條件以平行形式製備： 1. 將4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物(100 µmol, 1.0 eq.)及各別NH(R')R''胺單體(150 µmol, 1.5 eq.)分配至8 mL反應小瓶中。 2. 將500 μl二氯甲烷分配至各小瓶中。 3. 將溴-參-吡咯啶基-六氟磷酸鏻(PyBrOP) (120 µmol，1.2當量)分配至各小瓶。 4. 將Na 2CO 3(300.0 µmol, 3.0當量)分配至各小瓶。 5. 將4 Å分子篩(30 mg)分配至各小瓶。 6. 將小瓶蓋上且在30℃下搖動16小時。 7. 藉由LC-MS抽查反應。 8. 過濾且藉由Speedvac濃縮濾液。 9. 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物。 通用流程 6 (GS6)
GS6描述一種用於合成式1之喹啉的通用方法，其中在2-位置具有脂族碳連接之取代。X 2及R 3至R 9全部如實施例1中所定義。熟習此項技術者應理解，羧酸建構嵌段R'-COOH (其中R'含有與酸之脂族碳連接基團)亦可含有可在形成胺基喹啉後附接或移除之保護基。特定言之，R'為式(1)中所定義之-L 1-L 2-L 3-Cyc 1、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6烷基-C(=O)-N(R a)R b之成員。在某些情況下，X 2及R 3至R 9亦可含有保護基，其可使用此項技術中已知之條件藉由合成序列中之額外步驟附接或移除(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 第8版或Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。
下文展示之GS6之第一特定實施例描述一種用於使用米尼希樣光氧化還原條件以平行形式合成此等化合物之方法。
特定言之，以下描述使用模板喹啉及形式R'COOH之羧酸(其中R '表示實施例1之R 1中所定義之烷基及雜烷基)，使用下文所述之平行醫藥化學方法合成喹啉： 1. 將(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(100 µmol, 1.0當量)分配至手套箱中之8 mL反應小瓶中。 2. 將羧酸單體R'COOH (80 µmol, 8.0當量)分配至各小瓶。 3. 將PhI(CF 3CO 2) 2(200 µmol, 2.0 eq.)及Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(1 µmol, 0.01 eq.)分配至各小瓶。 4. 將1000 μl MeCN分配至各小瓶。 5. 將小瓶蓋上且轉移出手套工作箱。 6. 將混合物在25℃下在72 W藍光LED燈串下攪拌16小時。 7. 藉由LC-MS檢查反應。 8. 過濾且藉由製備型HPLC純化溶液，得到所需產物。
作為GS6之替代第二特定實施例，以下光氧化還原條件亦可用於產生式1化合物，其中R'表示實施例1之R 1中所定義之視情況經取代之烷基及雜烷基。
特定言之，該程序可使用以下特定程序以平行形式進行： 1. 在手套箱中將(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(100 µmol, 1.0當量)分配至8 mL。 2. 將羧酸單體R'COOH (80 µmol, 8.0當量)分配至各小瓶。 3. 分配Cs 2CO 3(200 µmol, 2.0 eq.) 4. 將(NH 4) 2S 2O 8(200 µmol, 2.0 eq.)分配至各小瓶。 5. 將1000 μl DMSO分配至各小瓶。 6. 加蓋且轉移出手套工作箱。 7. 將混合物在室溫下在Integrated photoreactor-Royal Blue (450 nm) LED燈下以風扇速率：4700 rpm、攪拌速率：1000 rpm、LED燈強度：100%攪拌20小時。 8. 藉由LC-MS檢查反應。 9. 過濾且藉由製備型HPLC純化溶液，得到所需產物。
在某些情況下，當以上程序之產物包含保護基時，可採取額外步驟來移除保護基。在特定情況下，可使用以下程序移除三級丁氧基羰基(Boc)胺基保護基： 1. 將Boc保護之起始物質(約100 µmol，1.0當量)分配至8 mL小瓶。 2. 將1000 μl二氯甲烷及200 TFA分配至小瓶。 3. 加蓋且在30℃下搖動16小時。 4. 藉由Speedvac移除溶劑。 5. 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終產物。
對於所有以上通用流程，如熟習此項技術者將清楚，亦可添加額外分離步驟以便分離所需立體化學形式。另外，若需要對映純產物而非流程中所示之外消旋形式，則該對掌性形式可用於任何後續步驟。若此類流程之最終產物為外消旋的，則所形成之鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物可使用超臨界流體或反相層析用對掌性管柱分離。 實例
下文說明本發明之多種化合物之合成。本發明範疇內的其他化合物可使用此等實例中所說明的方法(單獨或與此項技術中通常已知的技術組合)製備。所有此等製備及實例中之起始材料均市售或可藉由此項技術中已知或如本文所描述之方法製備。
反應在空氣中，或當使用氧敏感試劑或濕敏試劑或中間物時，在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行。在適當時，在動態真空下使用熱風槍乾燥反應設備，且使用無水溶劑(來自Aldrich Chemical公司, Milwaukee, Wisconsin之Sure-SealTM產品或來自EMD Chemicals, Gibbstown, NJ之DriSolvTM產品)。在一些情況下，使市售溶劑穿過用4Å分子篩填充之管柱，直至獲得以下水之QC標準：a)對於二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃＜100 ppm；b)對於甲醇、乙醇、1,4-二㗁烷及二異丙胺＜180 ppm。對於極敏感反應而言，進一步用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑，且在臨用前蒸餾。其他市售溶劑及試劑不經進一步純化即使用。對於其他實例或方法中之合成參考程序，反應條件(反應時間及溫度)可變化。產物在進行進一步反應或提交用於生物測試之前通常在真空下乾燥。
若指示，藉由使用Biotage引發劑(Biotage Initiator)或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波進行微波照射而加熱反應物。使用薄層層析(TLC)、液相層析-質譜(LCMS)、高效液相層析(HPLC)及/或氣相層析-質譜(GCMS)分析來監測反應進程。在具有螢光指示劑(254 nm激發波長)之預塗佈矽膠盤上進行TLC，且在UV光下及/或用碘、高錳酸鉀、氯化鈷(II)、磷鉬酸及/或鉬酸鈰銨染色觀測。在具有Leap Technologies自動取樣器、Gemini C18管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸、甲酸或氫氧化銨改質劑之Agilent 1100系列儀器上獲取LCMS資料。使用Waters ZQ質譜儀以100至1200 Da之正離子及負離子模式掃描來分析管柱溶離劑。亦使用其他類似儀器。一般在Agilent 1100系列儀器上使用指定管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸或氫氧化銨改質劑來獲得HPLC資料。使用具有HP 6890噴射器、HP-1管柱(12 m x 0.2 mm x 0.33 µm)及氦氣運載氣體之Hewlett Packard 6890烘箱獲取GCMS資料。在HP 5973質量選擇性偵測器上，使用電子電離掃描50 Da至550 Da來分析樣品。使用Isco CombiFlash Companion、AnaLogix IntelliFlash 280、Biotage SP1或Biotage Isolera One儀器及預裝填Isco RediSep或Biotage Snap二氧化矽筒柱，藉由中效液相層析(MPLC)執行純化。通常使用Berger或Thar儀器；諸如ChiralPAK-AD、ChiralPAK-AS、ChiralPAK-IC、Chiralcel-OD或Chiralcel-OJ之管柱；及具有甲醇、乙醇、2-丙醇或乙腈之CO 2混合物(單獨或使用三氟乙酸或丙烷-2-胺改質)，藉由對掌性超臨界流體層析(SFC)進行對掌性純化。使用UV偵測以觸發溶離份收集。對於其他實例或方法中之合成參考程序，純化可變化：一般而言，選擇用於溶離劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當滯留因子(Rf)或滯留時間。
自LCMS分析報導質譜資料。經由大氣壓化學電離(APCI)、電噴霧電離(ESI)、電子衝擊電離(EI)或電子散射(ES)電離源來進行質譜分析(MS)。質子核磁光譜法( 1H NMR)化學位移以每百萬來自四甲基矽烷之低場逐份給出，且記錄於300、400、500或600 MHz Varian、Bruker或Jeol光譜儀上。化學位移參考氘化溶劑殘餘峰以百萬分率(ppm，δ)表現(氯仿，7.26 ppm；CD2HOD，3.31 ppm；乙腈-d2，1.94 ppm；二甲亞碸-d5，2.50 ppm；DHO，4.79 ppm)。峰形狀如下描述：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；app，表觀(apparent)。一般在如上文所描述之Berger分析儀器上獲取分析型SFC資料。在PerkinElmer型號343偏光計上使用1 dm單元獲取旋光資料。藉由Quantitative Technologies Inc.執行顯微分析，且其在所計算值之0.4%內。
除非另外指出，否則在室溫(約23攝氏度)下進行化學反應。
除非另外指出，否則所有反應物均市售獲得且不經進一步純化即使用，或使用文獻中已知的方法製備。
術語「濃縮」、「蒸發」及「在真空中濃縮」係指在浴液溫度低於60℃之旋轉式蒸發器中，在減壓下移除溶劑。術語「室溫或環境溫度」意謂18至25℃之間的溫度。
可在指定溫度下，在加壓氫氣下於帕爾震盪器(Parr Shaker)中，或在全氫氣下於Thales-奈米H-Cube流動氫化設備中且以1至2 mL/min的流動速率執行氫化。
使用程序中所指出之方法量測HPLC、UPLC、LCMS、GCMS及SFC滯留時間。
在一些實例中，進行對掌性分離以分離某些本發明化合物之鏡像異構物或非鏡像異構物(在一些實例中，分離的鏡像異構物根據其溶離次序指定為ENT-1及ENT-2；類似地，分離的非鏡像異構物根據其溶離次序指定為DIAST-1及DIAST-2)。在一些實例中，使用偏光計量測鏡像異構物之旋光度。根據其所觀察之旋轉資料(或其特定旋轉資料)，順時針旋轉之鏡像異構物稱為(+)-鏡像異構物且逆時針旋轉之鏡像異構物稱為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物如下指示：缺乏所繪製或所述之立體化學，或結構鄰近處存在(+/-)；在此後一情況下，所示立體化學僅表示構成外消旋混合物之兩種鏡像異構物之一。
下文所描述之化合物及中間物使用ACD/ChemSketch 2017.2.1, 檔案版次C40H41, 建立版本99535 (Advanced Chemistry Development公司, Toronto, Ontario, Canada)提供之名稱準規命名。由ACD/ChemSketch 2017.2.1提供之名稱準規為熟習此項技術者熟知的，且咸信由ACD/ChemSketch 2017.2.1所提供之名稱準規通常符合國際理論和應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry；IUPAC)關於有機化學命名法(Nomenclature of Organic Chemistry)之建議及CAS索引規則。
本文中許多化合物之 1H NMR光譜指示旋轉異構物之混合物，此係歸因於醯胺及/或胺基甲酸酯官能基之存在，且已經列表以反映超過一種旋轉異構物之存在。 製備
以下描述用於製備本發明之某些化合物的一些起始物質或中間物的製備。 製備 P1 ：(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( P1) 步驟 1. 製備 (R)-1-( 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
外消旋1-(喹啉-4-基)乙-1-胺及純(R)-1-(喹啉-4-基)乙-1-胺係如WO 2008/007211中所描述來製備。 步驟 2. 製備 (R)-2- 甲基 -N-(1-( 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向(R)-1-(喹啉-4-基)乙-1-胺(2.8 g，16.26 mmol)於DMF (28 mL)中之溶液中添加2-甲基苯甲酸(2.66 g，19.51 mmol)、HOBt (7.4 g，19.51 mmol)及DIPEA (4.2 g，32.52 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加EDCI (3.74 g，19.51 mmol)。接著在20℃下攪拌反應物5小時。TLC (PE/EA=1/1.5)顯示起始物質耗盡且偵測到新斑點。接著將水(200 mL)添加至反應物，且用乙酸乙酯(6×100 mL)萃取混合物。將有機層合併，用鹽水洗滌，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱上之管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/0至1/1)進行純化，得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(3 g，64%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.73 (d, J=6.75 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.27 (br d, J=7.88 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.40 (d, J=4.50 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.32, 7.00, 1.19 Hz, 1H), 7.74 (td, J=7.63, 1.25 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.38 Hz, 1H)。 製備 P2 ：(R)-4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物 ( P2)
在0℃下在攪拌下向(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(2.5 g，8.61 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中逐份添加m-CPBA (2.62 g，12.92 mmol)。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/四氫呋喃=1/1)顯示起始物質耗盡且偵測到新斑點。用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)淬滅反應物。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱上之管柱層析(用石油醚/四氫呋喃=100/1至0/1溶離)純化，得到呈白色固體狀之(R)-4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物(2.5 g，94.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.77 (br d, J=6.75 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.88-6.14 (m, 1H), 7.09 (br d, J=6.13 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.39 (br d, J=7.38 Hz, 1H), 7.58 (br dd, J=11.88, 8.13 Hz, 2H), 8.18 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 8.28 (br d, J=8.88 Hz, 2H)。 製備 P3 ：(R)-N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 ( P3)
在0℃下在攪拌下向(R)-4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物(1.5 g，4.9 mmol)及DIPEA (6.33 g，48.96 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(2.8 g，24.48 mmol)。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌12小時。TLC (THF)顯示起始物質耗盡且偵測到新斑點。將反應物轉移至冷卻的飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)中且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱上之管柱層析(用石油醚/四氫呋喃=100/1至3/1溶離)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(0.6 g , 37.73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.70-1.85 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.95-6.17 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.50 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 325.1 [M+1] +。 製備 P4 ：1-(3-溴萘-1-基)乙-1-胺 ( P4) 步驟 1. 製備 (E)-1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 乙 -1- 酮肟
在30℃下向1-(3-溴萘-1-基)乙-1-酮(4400 mg，17.66 mmol)於MeOH (90 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(3680 mg，53.0 mmol)。使用NaOH水溶液(40%)將混合物調節至pH 6~6.5，接著在50℃下攪拌16小時。TLC (PE/EA=20/1，UV)顯示起始物質耗盡且觀測到兩個新斑點。隨後在真空中濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之 (E)-1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 乙 -1- 酮肟(4600 mg，98.6%)，其直接用於步驟2中。 步驟 2. 製備 1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺
在30℃下向(E)-1-(3-溴萘-1-基)乙-1-酮肟(4850 mg，18.36 mmol)於AcOH (100 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中添加Zn (5820 mg，88.98 mmol)。接著在80℃下攪拌混合物16小時。接著在真空中濃縮反應混合物以移除溶劑，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)鹼化，接著過濾。用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取濾液。真空濃縮經合併之有機層，得到呈棕色膠狀之1-(3-溴萘-1-基)乙-1-胺(4.5 g，98.0%)，其直接用於後續步驟中。LCMS (ESI): m/z = 234.9 [M+H] +。 製備 P5 ：1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺 ( P5) 步驟 1. 製備 (1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向1-(3-溴萘-1-基)乙-1-胺(4500 mg，17.99 mmol)於二氯甲烷(90.0 mL)中之溶液中添加TEA (3640 mg，36.0 mmol)及Boc 2O (3930 mg，18.0 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。TLC (EA，UV)顯示起始物質耗盡且觀測到一個主要斑點。真空濃縮反應混合物，得到粗物質，其藉由急驟層析(40 g矽膠管柱，0至10%之乙酸乙酯/PE)純化，得到呈黃色固體狀之(1-(3-溴萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，71.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84-7.67 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 3H), 7.63-7.42 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.88 (br s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.44 (br s, 9H)。 步驟 2. 製備 (1-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向(1-(3-溴萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.43 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(297 mg，1.43 mmol)、K 3PO 4(909 mg，4.28 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(104 mg，0.143 mmol)。接著將混合物在80℃下在N 2下攪拌16小時，隨後移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(用0至50%之乙酸乙酯/PE溶離)純化，得到呈棕色油狀之(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(460 mg，91.7%)。LCMS (ESI): m/z = 352.1 [M+H] +。 步驟 3. 製備 1-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺
在25℃下向(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(460.0 mg，1.31 mmol)於二氯甲烷(6.0 mL)中之溶液中添加HCl (4M, 4.0 mL，於二㗁烷中)。添加後，在室溫(25℃)下攪拌溶液2小時，接著真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於H 2O (10 mL)與乙酸乙酯(3 mL×2)之間。分離各層，且用NH 3.H 2O將水相調節至pH=9-10，且用乙酸乙酯(3 mL×2)進一步萃取，將有機萃取物合併且真空濃縮，得到呈棕色油狀之1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺(300 mg，91.2%)，其直接用於下一步驟。 製備 11 ：1-(3-(1H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙-1-胺
使用(1-(3-溴萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯及適當酸或酸酯，以與步驟2-3中 P5之製備類似的方式製備 P11。
製備編號 結構； 化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
P11 1-(3-(1H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙-1-胺 製備P5，步驟2, 1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑； 接著為製備P5，步驟3 LCMS (ESI): m/z =220.9, [M+H-NH 3] +, 239.0 [M+H-NH 3+H 2O] +
製備 P6 ：(R)-5-氰基-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( P6)
向( R)-1-(喹啉-4-基)乙-1-胺(0.6 g，3.48 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中添加HOBt (564.89 mg，4.18 mmol)、5-氰基-2-甲基苯甲酸(648.99 mg，4.18 mmol)及DIEA (900.51 mg，6.97 mmol)。接著在0℃下向以上溶液中添加EDCI (648.99 mg，4.18 mmol)，在25℃下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到具有所需質量之產物。將混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(PE:EA=100/1至2/1)純化，得到呈黃色固體狀之( R)-5-氰基-2-甲基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(1.1 g，62.53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.79 (d, J=6.40 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.08-6.20 (m, 2H), 7.27 (s, 3H), 7.34 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.78 (t, J=7.47 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.92 (d, J=4.52 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z 316.0 [M+H] + 製備 P7 ：(3-((1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯 ( P7) 步驟 1. 製備 4-(1-(5- 氰基 -2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 1- 氧化物
向5-氰基-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺( P6) (5600 mg，17.76 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加m-CPBA (7210 mg，35.5 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且發現所需質量。混合物用Na 2S 2O 3飽和水溶液淬滅直至KI試紙無色且使用Na 2CO 3飽和水溶液調節至pH＞8。接著將混合物再攪拌0.5小時，隨後用二氯甲烷(200 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其在二氧化矽管柱上純化(PE:EA=50:50至0:100，接著EA:MEOH=10:1，UV)，得到呈黃色固體狀之4-(1-(5-氰基-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物(5.2 g，88.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.58 (d, J=6.85 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.74-5.87 (m, 1H), 7.50 (dd, J=15.59, 7.15 Hz, 2H), 7.74-7.94 (m, 4H), 8.37 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.58-8.68 (m, 2H), 9.16 (d, J=7.46 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 332.1 [M+H] +。 步驟 2. 製備 N-(1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-5- 氰基 -2- 甲基苯甲醯胺
向4-(1-(5-氰基-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物(5200 mg，15.69 mmol)於1,2-二氯乙烷(200 mL)中之溶液中添加POCl 3(7220 mg，47.1 mmol)。在60℃下攪拌反應物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且主峰為所需產物。接著在0℃下將反應物濃縮為黃色油狀物且用NaHCO 3水溶液調節至pH=7，隨後用二氯甲烷(250 mL×2)萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物。將黃色固體懸浮於二氯甲烷(50 mL)/THF(50 mL)中且在30℃下攪拌10 min。藉由過濾收集固體，得到呈黃色固體狀之N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(2.2 g，40.1%)。藉由急驟矽膠管柱(PE:THF=100:0至50:50)純化濾液，得到額外量之呈黃色固體狀之N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(2.0 g，36.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.59 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.87 (quin, J=6.94 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (td, J=7.67, 1.28 Hz, 1H), 7.81-7.93 (m, 3H), 8.02 (dd, J=8.44, 0.86 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.95 Hz, 1H), 9.20 (d, J=7.46 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 350.1 [M+H] +。 步驟 3. 製備 (3-((1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(2200 mg，6.289 mmol)於MeOH (120.0 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (374 mg 1.72 mmol)及NiCl 2(815 mg，6.29 mmol)。接著在0℃下將NaBH 4(1300 mg，34.36 mmol)逐滴添加至混合物中。在30℃下攪拌反應物1小時。LCMS顯示大部分起始物質耗盡且暴露所需產物。在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟矽膠層析(PE:EA/二氯甲烷(1/1) =100:0至50:50)純化，得到呈白色固體狀之(3-((1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.4 g，490%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.39 (s, 9H), 1.57 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.12 (br d, J=6.11 Hz, 2H), 5.80-5.96 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.40 (br t, J=6.11 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.19 Hz, 1H), 9.03 (br d, J=7.46 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 398.1 [M+H-tBu] +。 製備 P8 ：5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸 ( P8) 步驟 1. 製備 5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(300.0 mg，1.71 mmol)於CH 3OH (10 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (448 mg，2.05 mmol)、NaBH 4(140 mg 3.70 mmol)及NiCl 2(444 mg，3.42 mmol)。將混合物在0℃下保持30 min，接著在25℃下保持12小時。LCMS顯示產生所需產物。TLC (PE/EA=10/1，UV)顯示暴露新斑點。接著藉由飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)淬滅反應物。混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠層析(PE:EA=100:0至90:10)純化，得到呈無色油狀之5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，62.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ (ppm) = 7.87-7.80 (s, 1H), 7.39-7.29 (d, 1H), 7.25-7.20 (d, 1H), 4.97-4.77 (s, 1H), 4.39-4.25 (d, 2H), 3.92-3.88 (s, 3H), 2.61-2.58 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 2. 製備 5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸
向5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2500.0 mg，8.950 mmol)於THF (18.0 mL)及MeOH (12.0 mL)及H 2O (6.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (1500 mg，35.8 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時。LCMS顯示起始物質耗盡且發現所需質量。真空移除MeOH且用2N HCl將水性殘餘物酸化至pH 6。過濾沉澱物且真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(2300 mg，96.9%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4, 297 K) δ (ppm) = 7.85 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 288.1 [M+Na] +。 製備 P9 ：5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸 (P9) 步驟 1. 製備 5-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.79 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中添加tBuOK (301 mg，2.68 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著在0℃下逐滴添加MeI (381 mg，2.68 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液。在25℃下再攪拌混合物0.5小時。TLC (PE/EA=10/1，UV)顯示起始物質耗盡且觀測到一個主要斑點。將反應混合物倒入冰水(20 mL)中，接著用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(450 mg，85.7%)，其直接用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.68-7.58 (m, 1H), 7.17-7.01 (m, 3H), 4.33-4.14 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.68 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.37-1.22 (m, 9H)。 步驟 2. 製備 5-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸
在25℃下向5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(450 mg，1.53 mmol)於THF (6.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加NaOH (184 mg，4.60 mmol)。在25℃下攪拌混合物40小時。TLC (PE/EA=10/1，UV)顯示保留大部分起始物質。在25℃下將額外NaOH (184 mg，4.60 mmol)添加至反應物，且在50℃下攪拌混合物16小時。TLC (PE/EA=10/1，UV)顯示保留一些起始物質且觀測到基線上之一個新斑點。在70℃下再攪拌反應混合物5小時。TLC (PE/EA=10/1，UV)顯示起始物質耗盡。接著真空濃縮反應混合物，在H 2O (10 mL)中稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，丟棄有機層。使用HCl水溶液(1 N)將水相調節至pH=4-5，接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取溶液，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(390 mg，91.0%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 7.73 (br s, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.74 (br s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.38 (br s, 9H)。 製備 P10 ：( R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯 ( P10) 步驟 1. 製備 (R)-(1-( 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下向( R)-1-(喹啉-4-基)乙-1-胺(8400.0 mg，48.77 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之攪拌溶液中添加Et 3N (7400 mg，73.2 mmol)及CbzOSu (13400 mg，53.7 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應物，且接著藉由矽膠層析經由Biotage (120 g矽管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化，得到呈黃色油狀之(R)-(1-(喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(14600 mg，97.7%)。LCMS (ESI): m/z = 307 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-4-(1-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 喹啉 1- 氧化物
在5℃下以若干份向(R)-(1-(喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(7000.0 mg，22.85 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中緩慢添加m-CPBA (6960 mg，34.3 mmol)。此後，移除冰浴，且將混合物升溫至30℃且攪拌20小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應物且藉由矽膠層析經由Biotage (120 g矽管柱，PE:EA=1:0至0:1)純化，得到呈黃色油狀之( R)-4-(1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)喹啉1-氧化物(5700 mg，77.4%)。LCMS (ESI): m/z = 323 [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( R)-(1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下向( R)-4-(1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)喹啉1-氧化物(5700.0 mg，17.68 mmol)於二氯甲烷(20.0 mL)中之溶液中添加POCl 3(27100 mg，177 mmol)。此後，在25℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著在25℃下將NaHCO 3(80 mL飽和水溶液)添加至反應混合物中。用二氯甲烷(20 mL×2)萃取水相。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中蒸發，且藉由矽膠層析經由Biotage (120 g矽管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化，得到呈黃色固體狀之產物( R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(4960 mg，82.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.19 (m, 5H), 5.76 (s, 2H), 5.56-5.45 (m, 1H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 340.9 [M+H] +。 製備 P12 ： N-(1-(3-溴萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 ( P12)
P12可與WO 2019/161877中所述之(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺之製備類似地由3-溴萘-1-甲醛製備。 製備 P13 ：(R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸 ( P13) 步驟 1. 製備 ( R)-2-((3-( 甲氧羰基 )-4- 甲磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2R)-1-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]哌啶-2-甲酸(1000 mg，4.37 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(720 mg，4.36 mmol)、HATU (1990 mg，5.24 mmol)及DIPEA (1690 mg，13.1 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時。LCMS顯示產生所需質量，且TLC (PE/EA=5/1)顯示暴露新斑點。用100 mL H 2O處理混合物，接著用EA (20 mL×3)萃取。有機相藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟矽膠層析(PE:EA=100:0至80:20)純化，得到呈無色油狀之( R)-2-((3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，85.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 300 K) δ (ppm) = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68-7.58 (d, 1H), 7.26-7.16 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.18-4.02 (s, 1H), 3.93-3.82 (s, 3H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 399.2 [M+Na] +。 步驟 2. 製備 (R)-5-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基苯甲酸
向( R)-2-((3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1400.0 mg，3.719 mmol)於THF (6.0 mL)、MeOH (4.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (624 mg，14.9 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時。LCMS顯示起始物質耗盡且發現所需質量。真空移除MeOH，且用2N HCl將水性殘餘物酸化至pH=6。過濾沉澱物且真空乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸(1100 mg，81.6%)。LCMS (ESI): m/z = 385.1 [M+Na] +。 製備 P14：1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 (P14) 步驟 1. 製備 2-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 乙酸甲酯
在-78℃下在N 2下向2-氯-4-甲基喹啉(1000.0 mg，6.984 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (6.0 mL，2 M，12 mmol)。將反應混合物在-78℃下在N 2下攪拌30 min，接著在0℃下添加碳酸二甲酯(1270 mg，14.1 mmol)。將反應混合物在0℃下在N 2下攪拌1小時，接著在0℃下用3 mL飽和NH 4Cl淬滅。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (200/50 mL)之間，分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-氯喹啉-4-基)乙酸甲酯(744 mg，56.1%)。LCMS (ESI): m/z = 236.1, [M+H] +。 步驟 2. 製備 1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯
在20℃下向2-(2-氯喹啉-4-基)乙酸甲酯(3000.0 mg，12.73 mmol)於DMF (60.0 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(3590 mg，19.1 mmol)、Cs 2CO 3(8300 mg，25.5 mmol)、氟化四正丁基銨(13 mL，1 M，13 mmol)及NaOH (1020 mg，25.5 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (250/100 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(150 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。接著藉由矽膠層析使用Biotage (80 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(2-氯喹啉-4-基)環丙烷-1-甲酸甲酯(2885 mg，86.6%)。LCMS (ESI): m/z = 262.0, [M+H] +。 步驟 3. 製備 1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
在20℃下向1-(2-氯喹啉-4-基)環丙烷-1-甲酸甲酯(2885.0 mg，11.02 mmol)於MeOH (60mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(15mL)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著在0℃下用1N HCl將反應混合物酸化至pH=1且分配於乙酸乙酯與H 2O (250/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(150 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之1-(2-氯喹啉-4-基)環丙烷-1-甲酸(2730 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 248.1, [M+H] +。 步驟 4. 製備 1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙 -1- 胺
在20℃下在N 2下向1-(2-氯喹啉-4-基)環丙烷-1-甲酸(2500.0 mg，10.09 mmol)於甲苯(60.0 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(3060 mg，11.1 mmol)及TEA (2250 mg，22.2 mmol)。將反應混合物在90℃下在N 2下攪拌2小時，接著真空蒸發，得到粗物質。將粗物質溶解於1,4-二㗁烷(40 mL)中，接著在20℃下在N 2下添加NaOH水溶液(10%，20 mL)。在90℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (250/150 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。將殘餘物溶解於30 mL MeOH中，接著在20℃下將10 mL 1 N HCl添加至溶液中。在20℃下攪拌反應混合物1小時，接著分配於乙酸乙酯與H 2O (250/150 mL)之間。丟棄有機層，且在0℃下將水層用NH 3.H 2O鹼化至pH=9，接著用DCM (200 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到呈白色固體狀之1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺(1444 mg，65.4%)。LCMS (ESI): m/z = 219.1, [M+H] +。 步驟 5. 製備 1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙 -1- 胺
在20℃下在N 2下向1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺(1000.0 mg，4.573 mmol)於1,4-二㗁烷(40.0 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3水溶液(8.0 mL)、Pd(dppf)Cl 2(335mg，0.457 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(1900 mg，9.15 mmol)。在100℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著過濾反應混合物，且真空蒸發濾液且藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(1055 mg，87.3%)。LCMS (ESI): m/z = 265.1, [M+H] +。 製備 P15：1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺 (P15) 步驟 1. 製備 3- 溴 -4- 甲氧基 -1- 萘甲醛
3-溴-4-甲氧基-1-萘甲醛係遵循Limaye等人「Convenient Synthesis of 2-Allyl-3-Bromo-1,4-Dimethoxynaphthalene: Key Intermediate as Building Block for Bioactive Pyranonaphthoquinones」, Synthetic Communications, 42: 313-319, 2012中所述之類似程序合成。特定言之，在20℃下將NBS (7170 mg，40.3 mmol)添加至4-甲氧基-1-萘甲醛(5000.0 mg，26.85 mmol)於HOAc (100.0mL)中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物10小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (150/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。接著藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-4-甲氧基-1-萘甲醛(6343 mg，89.1%產率)。LCMS (ESI): m/z = 265.0, [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( E)- N-((3- 溴 -4- 甲氧基萘 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在20℃下向3-溴-4-甲氧基-1-萘甲醛(3000.0 mg，11.32 mmol)於CH 2Cl 2(100.0 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4110 mg，33.9 mmol)及Cs 2CO 3(5530 mg，17.0 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。過濾反應混合物，且在真空中蒸發濾液。接著藉由矽膠層析使用Biotage (80 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之( E)- N-((3-溴-4-甲氧基萘-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3505 mg，84.1%產率)。LCMS (ESI): m/z = 369.9, [M+H] +。 步驟 3. 製備 N -(1-(3- 溴 -4- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在0℃下在N 2下向( E)- N-((3-溴-4-甲氧基萘-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3500.0 mg，9.503 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加MeMgBr (9 mL，3 M，27 mmol)。在20℃下在N 2下攪拌反應混合物2小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物在0℃下用6 mL飽和NH 4Cl淬滅且分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之 N-(1-(3-溴-4-甲氧基萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3650 mg，99.9%)。LCMS (ESI): m/z = 385.9, [M+H] +。 步驟 4. 製備 N -(1-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在20℃下在N 2下向 N-(1-(3-溴-4-甲氧基萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1800.0 mg，4.683 mmol)於1,4-二㗁烷(60.0 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3飽和水溶液(10.0 mL)及Pd(dppf)Cl 2(343 mg，0.468 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(1950 mg，9.37 mmol)。在100℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。接著過濾反應混合物，且在真空中蒸發濾液。藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 N-(1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1432 mg，79.3%)。LCMS (ESI): m/z = 386.2, [M+H] +。 步驟 5. 製備 1-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺
在0℃下向 N-(1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1400 mg，3.631 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加HCl (3 mL，濃縮)。在20℃下攪拌反應混合物15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。接著真空蒸發反應混合物，接著分配於乙酸乙酯與Na 2CO 3飽和水溶液(100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈紅色油狀之1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺(985 mg，96.4%)。LCMS (ESI): m/z = 265.1, [M+H-NH 3] +。 製備 P16：5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸 (P16)
5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸係遵循專利第CN114957165A號，「Antiviral compound and preparation method and application thereof」中之中間物18中所述之程序合成。 製備 P17：2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 (P17) 步驟 1. 製備 3-(2-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
在20℃下向2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸(394 mg，1.89 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (1080 mg，2.84 mmol)及TEA (3 mL)，接著添加1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(500 mg，1.89 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(860 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 455.2, [M+H] +。 步驟 2. 製備 2-(3- 肼基 -3- 側氧基丙基 )- N-(1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(860 mg，1.89 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (4060 mg，81.10 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於DCM與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用DCM (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。接著藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1，EA:MeOH=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(810 mg，94.2%產率)。LCMS (ESI): m/z = 455.2, [M+H] +。 製備 P18 ：2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸 (P18) 步驟 1. 製備 1-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 ) 環丙 -1- 胺
在-78℃下向4-溴-3-甲基苯甲腈(2000 mg，10.20 mmol)及Ti(O-iPr) 4(3190 mg，11.2 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EtMgBr (7.48 mL，22.44 mmol, 3 M)。使反應物升溫至20℃，攪拌1小時，用BF 3.Et 2O (2900 mg，20.4 mmol)處理，且在20℃下保持0.5小時。此後，LCMS顯示所需產物之質量峰。反應物接著用1N HCl(10 mL)淬滅，在20℃下攪拌0.5 h且分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。丟棄有機層，且將水層在0℃下用NH 3.H 2O鹼化至pH=9且用DCM (100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之1-(4-溴-3-甲磺醯基)環丙-1-胺(422 mg，18.3%)。LCMS (ESI): m/z = 226.1, [M+H] +。 步驟 2. 製備 N -(1-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 ) 環丙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在20℃下向噻唑-4-甲酸(228 mg，1.77 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (1010 mg，2.65 mmol)及TEA (3mL)，且接著添加1-(4-溴-3-甲磺醯基)環丙-1-胺(400.0mg，1.77mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於DCM與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層且用DCM (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。接著藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1，EA:MeOH=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 N-(1-(4-溴-3-甲磺醯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺(523 mg，87.7%)。LCMS (ESI): m/z = 338.9, [M+H] +。 步驟 3. 製備 2- 甲基 -4-(1-( 噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 苯甲酸乙酯
在20℃下向 N-(1-(4-溴-3-甲磺醯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺(300.0 mg，0.890 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之溶液中添加Mo(CO) 6(235 mg，0.890 mmol)、Pd(OAc) 2(20.0 mg，0.0890 mmol)、t-Bu 3P.BF 4(25.8 mg，0.0890 mmol)及DBU (203 mg，1.33 mmol)。所得懸浮液藉由輕輕地經由氮氣鼓泡2 min而脫氣以移除氧氣。接著將混合物密封於微波管中且在120℃下在Biotage Smith合成器上於微波中照射1小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應混合物且藉由矽膠層析經由Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸乙酯(185 mg，62.9%)。LCMS (ESI): m/z = 331.1, [M+H] +。 步驟 4. 製備 2- 甲基 -4-(1-( 噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 苯甲酸
在20℃下向2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸乙酯(150 mg，0.454 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(3 mL)。在60℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著在0℃下用1 N HCl將反應混合物酸化至pH=5且分配於乙酸乙酯與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(137 mg，99.8%)。LCMS (ESI): m/z = 303.1, [M+H] +。 製備 P19：4-(1-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)環丙基)-2-甲基苯甲酸 (P19)使用與 P18，步驟2-4之製備類似的程序用1-(4-溴-3-甲磺醯基)環丙-1-胺(350.0 mg，1.55 mmol)及1 H-咪唑-2-甲酸(173 mg，1.55 mmol)作為起始反應物，得到4-(1-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)環丙基)-2-甲基苯甲酸(51 mg最終產物，三個步驟中之產率分別為84.7%、54.9%及47%)。LCMS (ESI): m/z = 286.1, [M+H] +。 製備 P20：2-甲基-4-(2-(噻唑-4-甲醯胺基)丙-2-基)苯甲酸 (P20) 步驟 1. 製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 ) 丙 -2- 胺
在20℃下向4-溴-3-甲基苯甲腈(2000.0 mg，10.20 mmol)於THF (40.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (10.0 mL，3 M, 30 mmol)。攪拌反應混合物0.5小時。接著在20℃下向反應混合物中添加Ti(O-iPr) 4(2900 mg，10.2 mmol)，隨後在55℃下攪拌15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。反應物用1N HCl(10 mL)淬滅，在20℃下攪拌0.5 h且分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。丟棄有機層，且將水層在0℃下用NH 3.H 2O鹼化至pH=9且用DCM (100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之2-(4-溴-3-甲磺醯基)丙-2-胺(525 mg，22.6%)。LCMS (ESI): m/z = 213.1, [M+H-NH 3] +。 步驟 2-4. 製備 2- 甲基 -4-(2-( 噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 丙 -2- 基 ) 苯甲酸
使用與 P18，步驟2-4之製備類似的程序用2-(4-溴-3-甲磺醯基)丙-2-胺(200.0mg，0.877mmol)及(113mg，0.877mmol)作為起始反應物，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(2-(噻唑-4-甲醯胺基)丙-2-基)苯甲酸(137 mg最終產物，三個步驟中之產率分別為99.9%、60.5%、99.8%)。LCMS (ESI): m/z = 305.1, [M+H] +。 製備 P21：4-(2-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)丙-2-基)-2-甲基苯甲酸 (P21)使用與 P18，步驟2-4之製備類似的程序用2-(4-溴-3-甲磺醯基)丙-2-胺(300.0 mg，1.32 mmol)及1 H-咪唑-2-甲酸(147 mg，1.32 mmol)作為起始反應物，得到呈白色固體狀之4-(2-(1 H-咪唑-2-甲醯胺基)丙-2-基)-2-甲基苯甲酸(70 mg最終產物，三個步驟中之產率分別為99.1%、62.8%及51%)。LCMS (ESI): m/z = 288.1, [M+H] +。 製備 P22 ：( R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸 (P22) 步驟 1. 製備甲基 ( R)-3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸酯
向4-(甲氧羰基)-2-甲基苯甲酸(385 mg，1.98 mmol)於DMF (6.94 mL)、DIEA (800 mg，6 mmol)及HATU (754 mg，1.98 mmol)中之混合物中添加( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(500.0 mg，1.98 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示觀測到所需產物作為主峰。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (20/20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(10 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。藉由矽膠層析經由Biotage (12 g矽膠管柱，EA)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之( R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(638 mg，75.1%)。LCMS (ESI): m/z = 429.2, [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在25℃下向( R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(630 mg，1.47 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (308 mg，7.35 mmol)、MeOH (2.0 mL)及H 2O (2.0 mL)。在25℃下攪拌反應混合物12h。LCMS顯示觀測到所需產物作為主峰。接著將反應物在0℃下用1N HCl酸化至pH=6，真空蒸發且分配於DCM與H 2O (10/10 mL)之間。分離有機層，且用DCM (5 mL×3)再萃取水層。DCM層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之( R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸(483.6 mg，79.4%)。LCMS (ESI): m/z = 415.2, [M+H] +。 製備 P23 ：4-(((三級丁氧基羰基)(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸 (P23) 步驟 1. 製備 2- 甲基 -4-((( 噻唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
向4-(胺基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1000.0 mg，5.580 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加噻唑-4-甲醛(347 mg，3.07 mmol)、NaBH 3CN (701 mg，11.2 mmol)及HOAc (1.5 mL)。在20℃下攪拌1 h之後，LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到呈黃色油狀之2-甲基-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1200 mg，77.9%)。LCMS (ESI): m/z = 277.2, [M+H] +。 步驟 2. 製備 4-((( 三級丁氧基羰基 )( 噻唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向2-甲基-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1200.0 mg，4.342 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Boc 2O (2840 mg，13.0 mmol)及TEA (2200 mg，21.7 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時，接著分配於DCM與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用DCM (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空蒸發。接著藉由矽膠層析經由Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0.7:0.3)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物4-(((三級丁氧基羰基)(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(690 mg，42.2%)。LCMS (ESI): m/z = 399.1, [M+Na] +。 步驟 3. 製備 4-((( 三級丁氧基羰基 )( 噻唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向4-(((三級丁氧基羰基)(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(690.0 mg，1.83 mmol)於MeOH (10.0mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(5.0 mL)。在70℃下攪拌混合物16小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發混合物，接著用1N HCl將pH調節至約6，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之4-(((三級丁氧基羰基)(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(660 mg，99.4%)。LCMS (ESI): m/z =385.1, [M+Na] +。 製備 P25 ：5-(6-(三級丁氧基羰基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基苯甲酸 (P25) 步驟 1. 製備 2-(3-( 甲氧羰基 )-4- 甲磺醯基 )-1- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -6- 甲酸三級丁酯
向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(99.10 mg，0.433 mmol)於DMF (3.00 mL)中之溶液中添加CuI (7.49 mg，0.0393 mmol)、1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.393 mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(8.11 mg，0.0786 mmol)及K 2CO 3(109.00 mg，0.786 mmol)。向混合物鼓泡通入N 2三次，接著在120℃下攪拌15小時。此後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (5/2 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(5 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由管柱層析純化，用PE/EA (0-30%/100%-70%)溶離，得到呈黃色油狀之2-(3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸三級丁酯(70.00 mg，44%)。LCMS (ESI): m/z = 303.4, [M+H-Boc] +。 步驟 2. 製備 5-(6-( 三級丁氧基羰基 )-1- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向2-(3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.17 mmol)於CH 3OH (2.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (27.8 mg，0.696 mmol)，且將反應物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀測到具有所需質量之峰。真空蒸發反應混合物，得到粗物質，接著將粗物質溶解於H 2O (5 mL)中，用HCl水溶液(1N)酸化至pH=5~6，且用DCM (5 mL×3)萃取。在真空中蒸發有機層，得到呈黃色固體狀之5-(6-(三級丁氧基羰基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基苯甲酸(34 mg，50%)。LCMS (ESI): m/z = 289.3, [M+H-Boc] +。 製備 P26 ：2-甲基-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲酸 (P26) 步驟 1. 製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-N-( 噻唑 -4- 基甲基 ) 丙 -2- 胺
在20℃下向2-(4-溴-3-甲磺醯基)丙-2-胺(690.0 mg，3.02 mmol)及噻唑-4-甲醛(274 mg，2.42 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加HOAc (0.5 mL)及NaBH 3CN (380 mg，6.05 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於DCM與Na 2CO 3(50/50 mL)之間。分離有機層，且用DCM (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之粗2-(4-溴-3-甲磺醯基)-N-(噻唑-4-基甲基)丙-2-胺(984 mg)，其直接用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 326.9, [M+H] +。 步驟 2-3. 製備 2- 甲基 -4-(2-(( 噻唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 ) 苯甲酸
使用與P18，步驟3-4之製備類似的程序，用2-(4-溴-3-甲磺醯基)-N-(噻唑-4-基甲基)丙-2-胺(984 mg，上文製備)作為反應物，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲酸(274 mg)。LCMS (ESI): m/z = 291.1, [M+H] +。 製備 P27 ：5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基苯甲酸 (P27)
5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基苯甲酸係以與5-(6-(三級丁氧基羰基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基苯甲酸(P25)類似之方式，使用5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯及(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯來製備。LCMS (ESI): m/z = 279.2, [M+H-tBu] +。 製備 P28 ：3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲酸 (P28)3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲酸係以與步驟5-6中(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸(實例200)之製備類似的方式，由1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及4-(甲氧羰基)-2-甲基苯甲酸製備。LCMS (ESI): m/z =427.1, [M+H] +。 製備 P29 ：2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸 (P29) 步驟 1. 製備 4- 甲醯基 -2- 甲基苯甲酸甲酯
在20℃下向4-溴-3-甲基苯甲醛(1.0 g，5 mmol)及TEA (1530 mg，15.1 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(368 mg，0.502 mmol)。混合物用氬氣吹掃三次，接著用CO氣體吹掃三次，且接著在65℃下在50 psi (3.44738巴)之壓力下保持15小時。過濾反應混合物且在真空中蒸發，得到呈棕色油狀之4-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(450 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.08 - 10.02 (m, 1H), 8.03 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 2.67 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 179.1, [M+H] +。 步驟 2. 製備 (E)-4-((( 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在20℃下向4-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(450.0 mg，2.53 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(918 mg，7.58 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1230 mg，3.79 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，接著分配於DCM與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用DCM (30 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(E)-4-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(650 mg，91.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 282.1, [M+H] +。 步驟 3. 製備 4-(1-(( 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在0℃下在N 2下向(E)-4-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(650.0 mg，2.31 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中緩慢添加3 M MeMgBr (2.3 mL，6.93 mmol)。在20℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時。接著在0℃下用水(10 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在真空中蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠層析使用Biotage (12 g矽膠管柱，EA:PE=1:100至3:2)純化，得到呈黃色固體狀之4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(100mg，12.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 1.21 (s, 7H)。 LCMS (ESI): m/z =  298.1, [M+H] +。 步驟 4. 製備 4-(1- 胺基乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在20℃下向4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(100.0 mg，0.336 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加含HCl之MeOH (2 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時，接著在真空中蒸發，得到呈無色油狀之4-(1-胺基乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(100 mg，98.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d4) δ = 7.89 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 4.07 (q, J =6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 194.2, [M+H] +。 步驟 5. 製備 2- 甲基 -4-(1-( 噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯甲酸甲酯
使用與製備P18之步驟2類似之程序，由噻唑-4-甲酸及4-(1-胺基乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4-d4) δ = 9.07 - 9.01 (m, 1H), 8.25 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 5.24 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (d, J =7.1 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 305.2 [M+H] +。 步驟 6. 製備 2- 甲基 -4-(1-( 噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯甲酸
使用與製備P18之步驟4類似之程序，由2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯得到2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。LCMS (ESI): m/z = 291.1, [M+H] +。 製備 P30 ：4-(1-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸 (P30)
使用與製備P29之步驟5-6類似之程序，由4-(1-胺基乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯及1H-咪唑-2-甲酸得到4-(1-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸。LCMS (ESI): m/z = 274.3, [M+H] +。 製備 P31 ：(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺 (P31) 步驟 1. 製備 4-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(4000 mg，22.83 mmol)於MeOH (50 mL)及THF (50.0 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(10 mL)及阮尼鎳(1960 mg，22.8 mmol)。將混合物吹掃且用H 2再填充3次，接著在H 2(15 psi，亦即1.03421巴)下在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應物，接著分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之4-(胺基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3000 mg，73.3%)。LCMS (ESI): m/z = 180.3, [M+H] +。 步驟 2. 製備 4-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-(胺基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1000.0 mg，5.580 mmol)於DCM (40.0 mL)中之溶液中添加Boc 2O (1830 mg，8.37 mmol)及TEA (1690 mg，16.7 mmol)。在20℃下攪拌反應物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰，接著將反應混合物分配於DCM與H 2O (20/50 mL)之間。分離有機層，且用DCM (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=1:0至0.7:0.3)純化，得到呈黃色油狀之4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1400 mg，89.8%)。LCMS (ESI): m/z = 224.4, [M+H-tBu] +。 步驟 3. 製備 4-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300.0 mg，1.07 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (181 mg，1.61 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時，接著在0℃下向反應物中逐滴添加MeI (229 mg，1.61 mmol)。此後，將反應混合物在25℃下攪拌15小時，用H 2O (30 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈棕色油狀之4-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，95.2%)。LCMS (ESI): m/z = 238.3, [M+H-tBu] +。 步驟 4. 製備 4-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向4-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300.0 mg，1.02 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(10.0 mL)。在70℃下攪拌混合物16小時，隨後真空蒸發以移除MeOH，且用1N HCl調節至pH=約6，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之4-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(300 mg，105%)。LCMS (ESI): m/z =224.2, [M+H-tBu] +。 步驟 5. 製備 (R)- 甲基 (3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例4之步驟1類似之程序，4-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺之反應得到呈黃色油狀之(R)-甲基(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS (ESI): m/z =514.3, [M+H] +。 步驟 6. 製備 (R)-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-4-(( 甲胺基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
使用與實例4之步驟2類似之程序，由(R)-甲基(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯得到(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺。LCMS (ESI): m/z =414.2, [M+H] +。 製備 P32 ：(R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 (P32) 步驟 1. 製備 (R)-4-(4-(1-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯
在20℃下向(R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.0 g，2.9 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(778 mg，2.93 mmol)於1,4-二㗁烷(5.0 mL)及Na 2CO 3飽和水溶液(1.0mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(215 mg，0.293 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氣球下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析經由Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EA=100:1至1:1)純化，得到呈白色膠狀之(R)-4-(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(660 mg，51.0%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (br s, 5H), 5.64 (br s, 1H), 5.33 (br d, J =6.6 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.64 (br d, J =6.7 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 444.3, [M+H] +。 步驟 2. 製備 (R)-4-(4-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯
向(R)-4-(4-(1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(500 mg，1.13 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之H 2吹掃溶液中添加(Boc) 2O (1230 mg，5.64 mmol)及濕式Pd/C (181 mg，1.70 mmol)，且將反應物在25℃下在15 psi (1.03421 bar) H 2下攪拌16小時。此後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之(R)-4-(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(480 mg，104%)。LCMS (ESI): m/z = 410.2, [M+H] +。 步驟 3. 製備 (R)-4-(4-(1- 胺基乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯
向(R)-4-(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(480.0 mg，1.17 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (668 mg，5.86 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示剩餘起始物質(64%)，且觀測到所需產物(27%)；因此，向反應溶液中添加更多TFA (668 mg，5.86 mmol)，且在20℃下再攪拌反應物4小時，此時，LCMS顯示未剩餘起始物質且觀測到具有所需質量之主峰。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之(R)-4-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(480 mg，96.7%)。 1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ = 9.43 - 8.45 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.34 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 310.2, [M+H] +。 步驟 4. 製備 (R)-4-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯
在20℃下向(R)-4-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(250 mg，0.808 mmol)及5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(214 mg，0.808 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (313 mg，2.42 mmol)及HATU (461 mg，1.21 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示未剩餘起始物質且觀測到具有所需質量之主峰。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (20/20 mL)之間，分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物，其經由製備型TLC (PE/EtOAc=1:1)純化，得到呈黃色油狀之(R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(350 mg，98.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 8.17 (br d, J =7.9 Hz, 2H), 7.79 - 7.62 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.04 - 4.80 (m, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.42 - 2.40 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 557.3, [M+H] +。 製備 P33 ：3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺 (P33) 步驟 1 ：製備 2- 甲基 -N-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺
在20℃下向氧雜環丁烷-3-酮(1000 mg，13.88 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5050 mg，41.6 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6780 mg，20.8 mmol)。接著將混合物在20℃下攪拌12小時，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空蒸發，得到殘餘物，其使用Biotage (12 g矽膠管柱，0至30%之EA/PE)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(760 mg，31.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.67-5.37 (m, 4H), 1.18 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 176.1, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 N-(3-(3- 溴萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在-65℃下在N 2氛圍下向-65℃下之1,3-二溴萘(490 mg，1.71 mmol)於2-甲基四氫呋喃(9 mL)中之溶液中添加n-BuLi (1.71 mL，1.71 mmol)。在-65℃下攪拌30 min之後，在-65℃下將2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，1.71 mmol)於2-甲基四氫呋喃(9 mL)中之溶液逐滴添加至反應物中。接著將反應混合物在65℃下攪拌15分鐘，隨後逐漸升溫至20℃且在20℃下保持16小時。此後，藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空蒸發，得到殘餘物，其使用Biotage (40 g矽膠管柱，0至100%之EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之N-(3-(3-溴萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(140 mg，21.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z= 384.0, [M+H] +。 步驟 3 ：製備 2- 甲基 -N-(3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺
向N-(3-(3-溴萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(140 mg，0.350 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(109 mg，0.525 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H2O (1 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(74.3 mg，0.701 mmol)。接著向混合物中鼓泡通入N 2持續3分鐘，隨後向其中添加Pd(dppf)Cl 2(25.6 mg，0.0350 mmol)。再次向混合物中鼓泡通入N 2持續3分鐘，接著在100℃攪拌15小時。然後，過濾反應混合物。真空蒸發濾液，且藉由Biotage (4 g矽膠管柱，0至20%之MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈棕色固體之2-甲基-N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(230 mg，171%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.57 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.34 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 0.94 (s, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 384.1, [M+H] +。 步驟 4 ：製備 3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺
在20℃向2-甲基-N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(180.0 mg，0.469 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (3800 mg，34 mmol)。在20℃攪拌混合物0.5小時。在20℃將另外TFA (1540 mg，13.5 mmol)添加至反應物中。接著在20℃攪拌混合物0.5小時。接著在20℃下將另外TFA (1540 mg，13.5 mmol)添加至反應物中。在20℃攪拌混合物0.5小時。然後，反應混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。使用NaHCO 3將水層調節至pH=7-8，接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈白色固體之3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(120 mg，91.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z= 280.1, [M+H] +。 製備 P34 ：2-((3aR,6aS)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基異菸鹼酸 (P34) 步驟 1 ：製備 (3aR,6aS)-5-(4-( 乙氧羰基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
在25℃下向2-氯-5-甲基異菸鹼酸乙酯(200.0 mg，1.00 mmol)於二㗁烷(20.0 mL)中之溶液中添加(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(425 mg，2.00 mmol)、Cs 2CO 3(653 mg，2.00 mmol)、Ru-Phos (93.5 mg，0.200 mmol)及Pd(OAc) 2(22.5 mg，0.100 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘，隨後在100℃下攪拌15小時。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空蒸發，且使用Biotage (20 g二氧化矽管柱，PE:EtOAc=1:0至0:1)藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色油狀之(3aR,6aS)-5-(4-(乙氧羰基)-5-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(322 mg，85.6%)。LCMS (ESI): m/z = 376.4, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 2-((3aR,6aS)-5-( 三級丁氧基羰基 ) 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-5- 甲基異菸鹼酸
在20℃下向(3aR,6aS)-5-(4-(乙氧羰基)-5-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(300 mg，0.799 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOH (2 mL，10%水溶液)。在60℃下攪拌反應混合物15小時。接著將反應混合物在0℃下用1N HCl酸化至pH=7。蒸發混合物以移除MeOH，且水層藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之2-((3aR,6aS)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基異菸鹼酸(101 mg，36.4%)。LCMS (ESI): m/z = 348.1, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：0%-36%， 流動速率(mL/min)：30mL/min。 製備 P35 ：5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸 (P35) 步驟 1 ：製備 5-(3-( 甲氧羰基 )-4- 甲磺醯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在25℃下向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(800 mg，3.49 mmol)及2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(692 mg，3.49 mmol)於二㗁烷(34.9 mL)中之溶液中添加Ru-phos (326 mg，0.698 mmol)、Cs 2 CO 3(2280 mg，6.98 mmol)及Pd(OAc) 2(78.4 mg，0.349 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘，隨後在100℃下攪拌20小時。接著將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(15 mL× 3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(20 g，EA/PE=0-100%)純化，得到呈黃色膠狀之5-(3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1056 mg，87.3%)。LCMS (ESI): m/z = 347.1, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 5-(5-( 三級丁氧基羰基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向5-(3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1030 mg，2.973 mmol)及LiOH.H 2O (499 mg，11.9 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加H 2O (9 mL)。接著將混合物在35℃下攪拌18小時。此後，真空蒸發混合物，用1N HCl調節至pH=6-7，且接著用乙酸乙酯(8 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸(830 mg，84%)。LCMS (ESI): m/z = 333.1, [M+H] +。 製備 P36 ：2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸 (P36)
2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸係使用2-溴-5-甲基異菸鹼酸甲酯及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯以與5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸類似之方式合成。
3-(4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.50-4.21 (m, 2H), 4.02-3.75 (m, 5H), 3.23-2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 362.2, [M+H] +。
2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸。LCMS (ESI): m/z = 348.2, [M+H] +。 製備 P37 ：2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸 (P37)
2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸係使用2-氯-5-甲基異菸鹼酸甲酯及2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯以與5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸類似之方式合成。
5-(4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.03 (s, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.47-4.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.39 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 362.2, [M+H] +。
2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸。LCMS (ESI): m/z = 348.2, [M+H] +。 製備 P38 ：4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸 (P38) 步驟 1 ：製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-2- 羥基乙腈
在20℃下向4-溴-3-甲基苯甲醛(5000 mg，25.12 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TMSCN (3120 mg，31.4 mmol)及ZnI 2(401 mg，1.26 mmol)。接著將混合物在20℃下攪拌16小時，接著在真空中蒸發，得到粗物質，粗物質用MeOH (50 mL)溶解且用2 M HCl (15 mL)處理。接著將混合物在20℃下攪拌1小時，隨後真空蒸發，得到另一粗物質，其藉由層析(40 g矽膠管柱，0至50%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基乙腈(4160 mg，73.3%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-2- 羥基乙酸
將2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基乙腈(2000.0 mg，8.847 mmol)於HCl(15 mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時。反應混合物接著在20℃下用H 2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到粗產物，其藉由層析(12 g矽膠管柱，0至100%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基乙酸(700 mg，32.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97-12.48 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.12-5.78 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-2- 羥基 -N-( 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺
在20℃下向2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基乙酸(400 mg，1.63 mmol)於吡啶(16.0 mL)中之溶液中添加EDCI (626 mg，3.26 mmol)及噻唑-4-胺(471 mg，2.45 mmol)。接著在20℃下攪拌反應物16小時。此後，在真空中蒸發反應混合物，得到粗物質，其藉由層析(12 g矽膠管柱，0至50%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色膠狀之2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基-N-(噻唑-4-基)乙醯胺(180 mg，33.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.72 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 328.9, [M+H] +。 步驟 4 ：製備 4-(1- 羥基 -2- 側氧基 -2-( 噻唑 -4- 基胺基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸乙酯
在20℃下向2-(4-溴-3-甲磺醯基)-2-羥基-N-(噻唑-4-基)乙醯胺(180 mg，0.550 mmol)於EtOH (6.00 mL)中之溶液中添加TEA (167 mg，1.65mmol)及PdCl2(dppf) (60.4 mg，0.0825 mmol)。接著將反應混合物在80℃下在CO 50 psi (3.44738巴)下攪拌16小時，隨後真空濃縮，得到粗物質，其藉由層析(12 g矽膠管柱，0至50%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色膠狀之4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(120 mg，68.1%)。LCMS (ESI): m/z = 321.1, [M+H] +。 步驟 5 ：製備 4-(1- 羥基 -2- 側氧基 -2-( 噻唑 -4- 基胺基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(120.0 mg，0.375 mmol)於THF (1.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (47.2 mg，1.12 mmol)，接著將混合物在50℃下攪拌16小時。此後，用1N HCl將反應混合物調節至pH=3-5，接著用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。真空蒸發合併之有機層，得到呈黃色膠狀之4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，91.3%)。LCMS (ESI): m/z = 293.0, [M+H] +。 製備 P39 ：5-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 (P39) 步驟 1 ：製備 5-(4-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
在25℃下向(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.0 g，6.274 mmol)及1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.16 g，9.41 mmol)於二㗁烷(25.0 mL)中之溶液中添加含Na 2CO 3(1.99 g，18.8 mmol)之H 2O (5.0 mL)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘，接著向其中添加Pd(dppf)Cl 2(459 mg，0.627 mmol)。用N 2吹掃反應物1分鐘。將所得混合物在100℃下在N 2下攪拌16小時。獲得黑色混合物。接著用水(50.0 mL)稀釋反應物且用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。將合併之有機相蒸發且藉由矽膠層析(20 g，100%:0%至70%:30%之PE/EA，接著為100%:0%至80%:20%之EA/MeOH)純化，得到呈黑色固體狀之5-(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.9 g，63.3%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.71 - 6.54 (m, 1H), 3.80 (br t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (br s, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.35 (br s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (br s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.2, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 (1-(2-(3-( 二甲基胺甲醯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向5-(4-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.9 g，3.18 mmol)於DMF (15.9 mL)中之混合物中添加DIEA (2.46 g，19.1 mmol)及HATU (1.81 g，4.76 mmol)，接著添加Me 2NH.HCl (518 mg，6.35 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示具有所需質量之峰。反應物用水(30.0 mL)稀釋且用EtOAc (30.0 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠層析(12 g矽膠管柱，0%:100%至50%:50%之EtOAc/PE)純化，得到黑色固體。黑色固體用飽和NaHCO 3水溶液(20.0 mL)洗滌且用EtOAc (20.0 mL×2)萃取。在真空中蒸發合併之有機層，得到呈固體棕色狀之(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，100%)。LCMS (ESI): m/z = 506.3 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 5-(4-(1- 胺基環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
在0℃下向(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，3.56 mmol)於CH 2Cl 2(11.0 mL)中之溶液中緩慢添加含4M HCl之1,4-二㗁烷(50 mL，220 mmol)。接著在25℃下攪拌反應混合物20小時。LCMS顯示具有所需質量之峰。蒸發反應混合物，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO 3(30/30 mL)之間。分離有機層且用EtOAc (30 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且在真空中蒸發，得到呈棕色固體狀之3-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.1 g，96%)。LCMS (ESI): m/z = 322.0 [M+H] +。 製備 P40 ：3-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (P40)
使用MeNH 2.HCl替代Me 2NH.HCl，以與 P39類似之方式製備3-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。LCMS (ESI): m/z = 308.1, [M+H] +。 製備 P41 ：3-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 (P41)
使用NH 4Cl替代Me 2NH.HCl，以與 P39類似之方式製備3-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。LCMS (ESI): m/z = 294.1, [M+H] +。 製備 P42 ：3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (P42) 步驟 1 ：製備三氟甲烷磺酸 5-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯
在25℃下向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(1000.0 mg，2.4 mmol)於CH 2Cl 2(30.0 mL)中之溶液中添加TEA (974 mg，9.63 mmol)及(Boc) 2O (1580 mg，7.22 mmol)。在40℃下攪拌反應溶液16小時。反應混合物接著藉由H 2O (15 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(30 mL×3)萃取。將有機相合併，用鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(20 g)純化，用EtOAc/PE (0-30%)溶離，得到呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(700 mg，67%)。LCMS (ESI): m/z = 433.1 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 5-(5-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
在25℃下向三氟甲烷磺酸5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(700 mg，1.62 mmol)及(816 mg，2.43 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(515 mg，4.86 mmol)及H 2O (5.0 mL)。將混合物用N 2吹掃1分鐘，接著向其中添加Pd(dppf)Cl 2(118 mg，0.162 mmol)。將混合物用N 2吹掃1分鐘，且在100℃下攪拌所得混合物16小時。將反應溶液過濾且真空蒸發，得到粗產物。粗產物經由矽膠層析(12 g，EtOAc/PE至MeOH/EtOAc，0-100%至0-30%)純化，得到呈白色固體狀之5-(5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(900 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 479.2 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 (1-(7-(3-( 二甲基胺甲醯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
(1-(7-(3-(二甲基胺甲醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯係使用與P39步驟2之製備類似之方案，使用5-(5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸及Me 2NH來製備。LCMS (ESI): m/z = 506.2 [M+H] +。 步驟 4 ：製備 3-(5-(1- 胺基環丙基 ) 喹啉 -7- 基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺係使用與製備P39之步驟2類似的程序由(1-(7-(3-(二甲基胺甲醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯製備。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.4, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (td, J = 1.6, 3.1 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 322.0 [M+H] +。 製備 P43：1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺 (P43)
在20℃下向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(100 mg，0.301 mmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(125 mg，0.602 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22.0 mg，0.0301 mmol)及K 3PO 4(192 mg，0.903 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘且在100℃下攪拌2小時。接著將其與另一批三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(30 mg，0.090 mmol)之反應組合用於後處理。真空蒸發混合物，得到粗物質，其藉由層析(20 g矽膠管柱，0至30%之MeOH/EtOAc)純化，得到呈棕色膠狀之1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(52 mg，50.0%)。LCMS (ESI): m/z = 265.2 [M+H] +。 製備 P44:2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸 (P44)
2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸係使用實例274之步驟3-4中之類似程序，使用4-(氯甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯及㗁唑-4-基甲醇來製備。
2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯： 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.03 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 262.1 [M+H] +。
2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸：LCMS (ESI): m/z = 248.1 [M+H] +。 實例 實例 1 ： N 1-(1-(3-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺 ( 1) 步驟 1. 製備 N -(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氰基 -2- 甲基苯甲醯胺
向1-(3-溴萘-1-基)乙-1-胺(243.0 mg，0.971 mmol)、DIEA (377 mg，2.91 mmol)及5-氰基-2-甲基苯甲酸(157 mg，0.971 mmol)於DMF (4.86 mL)中之混合物中分批添加HATU (554 mg，1.46 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物12小時。LCMS顯示主峰為所需產物。接著蒸發溶劑。接著在向混合物中添加H 2O (4 mL)之後，用乙酸乙酯(3 mL×2)萃取混合物。有機相藉由矽膠管柱層析(用0%至30%之EtOAc/PE溶離)純化，得到呈無色油狀之 N-(1-(3-溴萘-1-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(360 mg，94.2%)。LCMS (ESI): m/z = 395.0 [M+H] +。 步驟 2. 製備 N 1 -(1-(3-(1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基間苯二甲醯胺
在25℃下向 N-(1-(3-溴萘-1-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(360.0 mg，0.915 mmol)於DMSO (10.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(389 mg，1.83 mmol)、(+/-)-反式-N,N'二甲基環己烷-1,2-二胺(26.0 mg，0.183 mmol)及CuI (69.7 mg，0.366 mmol)。將其在130℃下攪拌16小時。LCMS顯示兩種具有所需質量(28%及17%)之產物。接著藉由矽膠管柱層析(用0%至80%之EtOAc/PE溶離)純化混合物，得到呈黃色固體狀之粗物質1 (80 mg)及粗物質2 (30 mg)。將粗物質2溶解於DMF (0.5 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到 N 1-(1-(3-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺(3.7 mg)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16-9.06 (m, 1H), 9.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.01-8.85 (m, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 400.2 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：30%-50%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 2 ： N 1-(1-(3-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺 ( 2)
將粗物質1 (在實例1之步驟2中製備)溶解於DMF (0.5 mL)中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之 N 1-(1-(3-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)萘-1-基)乙基)-6-甲基間苯二甲醯胺(40.45 mg)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.99 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 400.2 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：38%-58%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 3 ：5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺 ( 3) 步驟 1. 製備 5- 氰基 -2- 甲基 - N-(1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
向 N-(1-(3-溴萘-1-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(50.0 mg，0.13 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(26.5 mg，0.127 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加K 3PO 4(67.5 mg，0.318 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(9.30 mg，0.0127 mmol)。混合物用N 2脫氣三次，加熱至80℃，且接著在80℃下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。藉由矽膠管柱層析(以PE:EtOAc=0%:60%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之5-氰基-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 395.2 [M+H] +。 步驟 2. 製備 5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
向阮尼鎳(30.0 mg，0.35 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加含5-氰基-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50.0 mg，0.13 mmol)之IPA (3.0 mL)及NH 3.H 2O (0.5 mL)。將混合物脫氣且用H 2再填充三次，在20℃及20 psi (1.37895巴)下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。藉由製備型HPLC純化混合物，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(6.59 mg，13%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.25-8.19 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 399.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：35%-55%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 4 ：(2 R)- N-(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 ( 4) 步驟 1. 製備 (2 R)-2-((4- 甲基 -3-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5) (12.0 mg，0.048 mmol)於DMF (0.239 mL)中之混合物中添加DIEA (18.5 mg，0.143 mmol)及( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸(17.3 mg，0.0477 mmol)，且接著以等份添加HATU (27.2 mg，0.0716 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成所需產物。將混合物用H 2O (2 mL)處理且用乙酸乙酯(1 mL×2)萃取，接著藉由矽膠管柱層析(用0至50%乙酸乙酯/PE溶離)純化有機相，得到呈無色油狀之(2 R)-2-((4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(28 mg，98%)。其直接用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 596.3 [M+H] +。 步驟 2. 製備 (2 R)- N-(4- 甲基 -3-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向(2 R)-2-((4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(28.0 mg，0.047 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加4M HCl/二㗁烷(1.0 mL)。在添加之後，在室溫(25℃)下攪拌溶液2小時。LCMS顯示形成所需產物。在真空中濃縮反應混合物，接著藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之(2 R)- N-(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺(3.04 mg，13%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.71 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 9.00-8.83 (m, 1H), 8.27 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.18 (br dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (dd, J=3.0, 6.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.24 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.54-1.24 (m, 5H)。 LCMS (ESI): m/z = 496.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：38%-58%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例4類似之方式製備。
實例編號 結構； 化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
5 4-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，使用1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5)及4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸; 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.21-8.16 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 6.00 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 399.3 [M+H] +。
10 2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，使用1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5)及5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸( P9); 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 4H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 5.94 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.44 (m, 2H), 2.26 (d, J=4.3 Hz, 6H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS m/z = 413.3, [M+H] +。
13 (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(在實例11，步驟2中製備)及5-(((三級丁氧基羰基) (甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸( P9); 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 414 [M+H] +。
14 ( R)- N-(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 實例4，步驟1，使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(在實例11，步驟2中製備)及( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸; 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.73 (br s, 1H), 8.99 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.58-8.37 (m, 1H), 8.30-8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.88 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.97 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (br s, 2H), 1.60 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.54-1.35 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 497 [M+H] +。
55 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(在實例11，步驟2中製備)及5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸; 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.02 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 - 3.09 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 455.3, [M+ H] +。
57 ( R)-5-(4-(1-(2-甲基-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯 實例4，步驟1，( R)-5-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯及5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸( P9); 接著為實例4，步驟1 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.58-8.54 (m, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 457.4 [M+H] +。
59 2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5)及5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為實例4，步驟2，4-(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.22 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (dd, J=3.9, 6.2 Hz, 4H), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 454.4 [M+H] +。
60 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(在實例11，步驟1中製備)及2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.02 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 469.5 [M+ H] +。
65 (2 R)- N-(3-((1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 實例4，步驟1，使用 P11及( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸; 接著為實例4，步驟2 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 296 K) δ (ppm) = 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.23 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.46 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z =482.4, [M+H] +。
73 2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例4，步驟1，使用1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5)及2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.22 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 468.5, [M+ H] +。
實例 6 ：4-((((1 H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺 ( 6)
在15℃下向4-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50.0 mg，0.13 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.25 mL)中之溶液中添加1 H-咪唑-2-甲醛(12.1 mg，0.125 mmol)及AcOH (18.8 mg，0.314 mmol)。在50℃下攪拌混合物4小時，接著向混合物中添加NaBH(OAc) 3(53.2 mg 0.251 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之4-((((1 H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(9.75 mg，16%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.84-10.16 (m, 1H), 9.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (br dd, J=3.5, 6.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.45 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.99-5.86 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：8%-48%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。
以下實例係使用適當胺及適當醛以與實例6類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
7 2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺 實例6，使用4-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺及噻唑-4-甲醛 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.77 (br s, 2H), 9.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 5.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.30-4.14 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 496.4 [M+H] +。
74 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺 實例6，噻唑-4-甲醛及( R)-4-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(遵循與實例4，步驟1-2類似之程序由( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸製備) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 497.3 [M+ H] +。
實例 8 ： rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1 ( 8) 步驟 1. 製備 (4- 甲基 -3-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，0.226 mmol)於DMF (2.26 mL)中之溶液中添加DIEA (58.5 mg，0.452 mmol)及HATU (129 mg，0.339 mmol)，將混合物在25℃下攪拌3小時。接著添加1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5) (56.8 mg，0.226 mmol)。在25℃下攪拌混合物24小時。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由凍乾乾燥，得到呈白色固體狀之(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(68 mg，60.3%)。LCMS m/z = 443.1 [M+H-tBu] +。 步驟 2. 製備 5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在0℃下向(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(68.0 mg，0.154 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl/二㗁烷(1 mL)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀測到所需產物(m/z = 399.0 [M+H] +)。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(65 mg，100%，呈HCl鹽形式)。 步驟 3. 對掌性分離
外消旋5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(65.0 mg，0.138 mmol)係經由製備型SFC分離。在經由製備型SFC分離之後，將兩個溶離份在真空中濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之 rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1 (第一峰，28.4 mg，51.7%)及 rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2 (第二峰，32.1 mg，58.4%)。 製備型SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK OD (250mm*30mm, 10µm); 移動相：0.1%NH 3.H 2O IPA；B%: 50%-50%， 流動速率(mL/min)：80 mL/min。 rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.24 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.09 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS 99.83%純度，m/z = 399.3, [M+H] +。SFC 99.87%對掌性純度。 rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.25 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-7.85 (m, 4H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 3H), 6.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS 100%純度，m/z = 399.3, [M+H] +。 SFC 99.73%對掌性純度。 實例 9 ： rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2 ( 9)
rel-( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2係在實例8，步驟3中獲得。 實例 11 ：( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 11) 步驟 1. 製備 ( R)-1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
在20℃下在N 2下向( R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯( P10) (2000.0 mg，5.868 mmol)於1,4-二㗁烷(50.0 mL) 中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(2440 mg，11.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(429 mg，0.587 mmol)及Na 2CO 3飽和水溶液(5.0 mL)。在100℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應混合物且藉由矽膠層析經由Biotage (40 g矽管柱，PE:EA=1:0至0:1，EA:MeOH=1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(606 mg，26.7%) (LCMS (ESI): m/z = 253 [M+H] +)及呈紅色固體狀之( R)-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1023 mg，69.1%)。 步驟 2. 製備 ( R)-(4- 甲基 -3-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(126 mg，0.476 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (271 mg，0.713 mmol)及TEA (144 mg，1.43 mmol)及( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(120.0 mg，0.476 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於EA與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之粗( R)-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(238 mg)。LCMS (ESI): m/z = 500 [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( R)-5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向( R)-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，0.420 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加HCl (3 mL，4 M)。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘。LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應混合物，得到粗物質，將其再溶解於MeOH (8 mL)中，在0℃下用氫氧化銨(3 mL)鹼化，且再次真空蒸發，得到殘餘物。將殘餘物溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(69 mg，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.06 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 400 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：12%-52%， 流動速率(mL/min):30 mL/min。 實例 12 ：( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 12)
使用與實例4步驟1類似之程序，用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(180.0 mg，0.713 mmol，以與(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺類似之方式製備)及2-甲基苯甲酸(97.1 mg，0.713 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(69.69 mg，26.4%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.32-8.27 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 371.3 [M+H] +。 實例 15：( R)- N-甲基- N-(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 ( 15) 步驟 1. 製備 ( R)-2-((3-( 甲氧羰基 )-4- 甲磺醯基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下在N 2下向( R)-2-((3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(340.0 mg，0.903 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (54.2 mg，1.35 mmol)。將反應混合物在0℃下在N 2下攪拌30分鐘，隨後添加CH 3I (192 mg，1.35 mmol)。在20℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。反應物在0℃下用3 mL飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著分配於EA與H 2O (50/50mL)之間。分離有機層且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之( R)-2-((3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(353 mg)。LCMS (ESI): m/z = 391 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(1-( 三級丁氧基羰基 )- N- 甲基哌啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向( R)-2-((3-(甲氧羰基)-4-甲磺醯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.896 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(3 mL)。在20℃下攪拌反應混合物5小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著在0℃下用1N HCl將反應混合物酸化至pH=6且分配於EA與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)- N-甲基哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸(337 mg)。LCMS (ESI): m/z = 377 [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( R)-2-( 甲基 (4- 甲基 -3-((( R)-1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使用與實例4步驟1類似之程序，用( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)- N-甲基哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸(150.0 mg，0.398 mmol)及( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(101 mg，0.398 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-2-(甲基(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(243 mg，99.9%)。LCMS (ESI): m/z = 611 [M+H] +。 步驟 4. 製備 ( R)- N- 甲基 - N-(4- 甲基 -3-((( R)-1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺
使用與實例4步驟2類似之程序，用( R)-2-(甲基(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，0.393 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)- N-甲基- N-(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺(23 mg，11%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.42-8.25 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.08 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.31-3.28 (m, 3H), 2.86 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.79 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.76-1.48 (m, 5H)。 LCMS (ESI): m/z = 511 [M+H] +。 實例 16 ：( R)- N-(1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺 ( 16) 步驟 1. 製備 ( R)-(1-(2-(( 二苯亞甲基 ) 胺基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在20℃下向( R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(800.0 mg，2.35 mmol)於甲苯(15.0 mL)中之溶液中添加二苯基甲亞胺(851 mg，4.69 mmol)、t-BuONa (271 mg，2.82 mmol)、Pd 2(dba) 3(215 mg，0.235 mmol)及BINAP (146 mg，0.235 mmol)。在110℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著真空濃縮反應混合物，得到粗物質，起藉由急驟層析(40 g矽膠管柱，0至100%之乙酸乙酯/PE)純化，得到呈黃色固體狀之( R)-(1-(2-((二苯亞甲基)胺基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(600 mg，52.6%)。LCMS (ESI): m/z = 486.3 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-(1-(2- 胺基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在20℃下向( R)-(1-(2-((二苯亞甲基)胺基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(600.0 mg，1.24 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加1M HCl (20 mL)。在20℃下攪拌反應物15小時。LCMS顯示質量峰為所需產物。接著真空蒸發反應混合物，接著使用Biotage (40 g管柱，0至100%之EtOAc/PE)藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色油狀之( R)-(1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg，75.5%)。LCMS (ESI): m/z = 322.1 [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( R)-(1-(2-(4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在30℃下向( R)-(1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(300.0 mg，0.933 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之溶液中添加(E)-N'-((E)-(二甲胺基)亞甲基)-N,N-二甲基甲醯肼(265.0 mg，1.87 mmol)及對甲苯磺酸(32.1 mg，0.187 mmol)。接著在110℃下攪拌反應混合物18小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著真空蒸發反應混合物，且使用Biotage (20 g管柱，0至100%之EtOAc/PE)藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色油狀之( R)-(1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(230 mg，66%)。LCMS (ESI): m/z = 374.1, [M+H] +。 步驟 4. 製備 ( R)-1-(2-(4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
在30℃下向( R)-(1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(230.0 mg，0.616 mmol)於i-PrOH (20.0 mL)中之溶液中添加濕式Pd/C (40 mg，0.38 mmol)。將混合物脫氣且用H 2再填充三次，接著在30℃下在15 psi (1.03421巴)下攪拌16小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著過濾反應混合物，且真空蒸發濾液，得到呈黃色油狀之( R)-1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(100 mg，67.9%)。LCMS (ESI): m/z = 240.1 [M+H] +。 步驟 5. 製備 ( R)-(3-((1-(2-(4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例4，步驟1類似之程序，用( R)-1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(100.0 mg，0.418 mmol)及5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，0.23 mmol)作為反應物，得到呈紫色固體狀之( R)-(3-((1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(68 mg，33%)。LCMS (ESI): m/z = 487.2 [M+H] +。 步驟 6. 製備 ( R)- N-(1-(2-(4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺
使用與實例4步驟2類似之程序，用( R)-(3-((1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(68 mg，0.14 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)- N-(1-(2-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺(20.68 mg，38.0%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 9.44 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 387.3 [M+H] +。 實例 17 ：(R)-N-(1-(2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺 ( 17) 步驟 1. 製備 ((1 R)-1-(2-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在20℃下向( R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(700.0 mg，2.05 mmol)於1,4-二㗁烷(15.0 mL)中之溶液中添加1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(857 mg，3.08 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(150 mg，0.205 mmol)及Na 2CO 3飽和水溶液(1.0 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著真空蒸發反應混合物，且使用Biotage (40 g管柱，PE:EA=1:0至0:1)藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色油狀之((1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(850 mg，90.6%)。LCMS (ESI): m/z = 457 [M+H] +。 步驟 2. 製備 (1 R)-1-(2-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
在30℃下向((1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(850.0 mg，1.86 mmol)於iPrOH (40.0 mL)中之溶液中添加濕式Pd/C (40 mg，0.38 mmol)。將反應混合物脫氣且用H 2再填充三次，接著在30℃下在15 psi (1.03421巴)下攪拌16小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著過濾反應混合物，且真空蒸發濾液，得到呈黃色油狀之(1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(470 mg，78.3%)。LCMS (ESI): m/z = 323 [M+H] +。 步驟 3. 製備甲基 (4- 甲基 -3-(((1 R)-1-(2-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例4，步驟1類似之程序，用(1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(250.0 mg，0.775 mmol)及5-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(217 mg，0.775 mmol)作為反應物，得到呈黃色油狀之甲基(4-甲基-3-(((1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，88.4%)。LCMS (ESI): m/z = 584 [M+H] +。 步驟 4. 製備 ( R)- N-(1-(2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-(( 甲胺基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
使用與實例4，步驟2類似之程序，用甲基(4-甲基-3-(((1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(400.0 mg，0.685 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)- N-(1-(2-(1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-5-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺(58 mg，21.2%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 2H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.07 (q, J=7.2 Hz, 1H), 5.10-4.96 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 400, [M+H] +。
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例17類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
18 (R)-N-(1-(2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺 實例4，步驟1，(1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸( P8)； 接著為實例4，步驟2，(4-甲基-3-(((1 R)-1-(2-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.07 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 386 [M+H] +。
實例 19 ：(R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 ( 19) 步驟 1. 製備 ( R)-5-(4-(1- 胺基乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例11步驟1類似之程序，用(R)-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1150 mg，3.39 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(850.0 mg，3.39 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(505 mg，50.5%)。LCMS (ESI): m/z = 296 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例11步驟2類似之程序，用5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(359 mg，1.35 mmol)及( R)-5-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(400.0 mg，1.35 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(735 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 543 [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例11步驟3類似之程序，用( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(100 mg，0.184 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(7 mg，8%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 443 [M+H] +。 實例 20 ：( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸 ( 20) 步驟 1. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸
在20℃下向( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(550 mg，1.01 mmol，在實例19步驟2中製備)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% NaOH (5 mL)。在50℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著在0℃下用1N HCl將反應混合物酸化至pH=1且分配於EA與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(536 mg)。LCMS (ESI): m/z = 529 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸
使用與實例4步驟2類似之程序，用( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(150 mg，0.284 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(22 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.92 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.80-3.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 429 [M+H] +。 實例 21 ：( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲醯胺 ( 21) 步驟 1. 製備 ( R)-(3-((1-(2-(4- 胺甲醯基 -1 H- 吡咯 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(170 mg，0.322 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (183 mg，0.482 mmol)、TEA (163 mg，1.61 mmol)及NH 4Cl (51.6 mg，0.965 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於EA與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之( R)-(3-((1-(2-(4-胺甲醯基-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 529.2 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲醯胺
使用與實例4，步驟2類似之程序，用( R)-(3-((1-(2-(4-胺甲醯基-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.284 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲醯胺(22 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 428 [M+H] +。 實例 22 ：( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N-甲基-1 H-吡咯-3-甲醯胺 ( 22) 步驟 1. 製備 ( R)-(4- 甲基 -3-((1-(2-(4-( 甲基胺甲醯基 )-1 H- 吡咯 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(170 mg，0.322 mmol，在實例20，步驟1中製備)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (183 mg，0.482 mmol)、TEA (163 mg，1.61 mmol)及CH 3NH 2.HCl (65.1 mg，0.965 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。接著將反應混合物分配於EA與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之( R)-(4-甲基-3-((1-(2-(4-(甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(174 mg，99.9%)。LCMS (ESI): m/z = 542, [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )- N- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 甲醯胺
使用與實例4步驟2類似之程序，用( R)-(4-甲基-3-((1-(2-(4-(甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.277 mmol)作為反應物，得到呈黃色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N-甲基-1 H-吡咯-3-甲醯胺(24 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 442 [M+H] +。 實例 23 ：( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺 ( 23) 步驟 1. 製備 ( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-5- 氰基 -2- 甲基苯甲醯胺
在25℃下向( R)-5-氰基-2-甲基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(0.45 g，1.43 mmol)於MeCN (4.5 mL)中之溶液中添加1H-三唑(2.02g，5.71 mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (Selectfluor) (443.47 mg，6.42 mmol)，接著將反應物在60℃下攪拌12小時。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到具有所需質量之產物。混合物用水(15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3µm，條件水(HCl)-MeCN，開始：B 30，結束：B 50，梯度時間(min) 8，100%B保持時間(min)：2，流動速率(mL/min)：25)，得到呈黃色固體狀之( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(80 mg，32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (d, J=7.00 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.87-6.07 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.73-7.98 (m, 4H), 8.03-8.17 (m, 2H), 8.37-8.50 (m, 2H), 9.06 (d, J=1.25 Hz, 1H), 9.41 (d, J=7.38 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 383.2 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺
向( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺(80 mg，209.20 µmol)及阮尼鎳(35.85 mg，418.39 µmol)於i-PrOH (5 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加NH 4OH (1 mL)，接著將反應物在20℃下在H 2(15 psi，亦即1.03421巴)下攪拌12小時。TLC (PE/EA=1/1)顯示起始物質耗盡且偵測到具有所需質量之產物。過濾反應混合物且濾液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3µm，條件水(HCl)-乙腈，開始: B 5，結束：B 35，梯度時間(min) 8，100%B反應時間(min)：2，流動速率(mL/min)：25)，得到呈白色固體狀之( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺(15 mg，18.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (br d, J=6.88 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.02 (br d, J=5.25 Hz, 2H), 5.97 (br t, J=7.07 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=7.88 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=7.75 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (br t, J=7.38 Hz, 1H), 7.90 (br t, J=7.57 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37-8.44 (m, 4H), 9.26 (br d, J=7.25 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 387.2 [M+H] +。
以下實例係使用適當反應物以與實例23類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
24 (R)-N-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺 實例23，步驟1，( R)-5-氰基-2-甲基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及4 H-1,2,4-三唑； 接著為實例23，步驟2，( R)- N-(1-(2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-氰基-2-甲基苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (br d, J=6.00 Hz, 3H), 2.30 (br s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 6.01 (br d, J=6.13 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=7.00 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=6.00 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.78 (br d, J=6.63 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.02-8.17 (m, 2H), 8.45 (br s, 4H), 9.05 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=5.88 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 387.2 [M+H] +。
33 4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 實例23，步驟1，5-氰基-2-甲基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺； 接著為實例23，步驟2，4-(4-(1-(5-氰基-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K) δ (ppm) = 9.63-9.56 (m, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.21-6.04 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 430.4 [M+H] +。
實例 25 ：( R)- N-(3-((( RS)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 ( 25) 步驟 1. 製備 2- 甲基 -5- 硝基 - N-(1-( 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 。
在25℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸(526 mg，2.90 mmol)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加DIEA (1130 mg，8.71 mmol)、1-(喹啉-4-基)乙-1-胺(500.0 mg，2.90 mmol)及HATU (1660 mg，4.35 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀測到所需質量(m/z = 336.1 [M+H] +。接著在25℃下將反應物倒入H 2O (15 mL)中，且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取混合物。在真空中濃縮合併之有機層，得到粗產物，其藉由急驟層析(12 g矽膠管柱，0至50%之EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-5-硝基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(550 mg，56.5%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.32 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 5.92 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 步驟 2. 製備 2- 甲基 -5- 硝基 - N-(1-( 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向2-甲基-5-硝基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(550 mg，1.64 mmol)於MeCN (20.0 mL)中之懸浮液中添加1H-1,2,3-三唑(227 mg，3.28 mmol)及Selectflour (1160 mg，3.28 mmol)，將混合物在50℃下攪拌45小時。LCMS顯示剩餘50.3%起始物質且形成44.0%所需產物。在60℃下再攪拌反應物18小時。LCMS顯示剩餘42.6%起始物質且形成52.0%所需產物。真空濃縮反應混合物，接著分配於乙酸乙酯(30 mL)與H 2O (30 mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取水相。將合併之有機層濃縮且藉由急驟層析(12 g矽膠管柱，0至50%之EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之 N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(210 mg，23.6%)及2-甲基-5-硝基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(280 mg)。
N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.94 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.87-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.01 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟 3. 製備 N -(1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-5- 胺基 -2- 甲基苯甲醯胺
向濕式Pd/C (100 mg 0.094 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之懸浮液中添加2-甲基-5-硝基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(210 mg，0.522 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液。將混合物脫氣且用H 2再填充三次，接著在30℃下在15 psi (1.03421巴)下攪拌16小時。TLC (PE/EA=2/1，UV)顯示起始物質耗盡且觀測到一個新的主要斑點。過濾反應混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到呈無色膠狀之 N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-胺基-2-甲基苯甲醯胺(200 mg，103%)。LCMS m/z = 373.1, [M+H] +。 步驟 4. 製備 (2 R)-2-((3-((1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在30℃下向( R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(123 mg，0.537 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (208 mg，1.61 mmol)、 N-(1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-胺基-2-甲基苯甲醯胺(200 mg，0.537 mmol)及HATU (306 mg，0.806 mmol)。在30℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且形成所需產物(61.931%)。將反應混合物倒入冰水(20 mL)中且過濾。在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之(2 R)-2-((3-((1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，95.7%)。LCMS m/z = 584.2 [M+H] +。 步驟 5. 製備 (2 R)- N-(3-((1-(2- 胺基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向(2 R)-2-((3-((1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.514 mmol)於二氯甲烷(10.0 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(1500 mg，40 mmol)，接著將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應產生(2 R)- N-(3-((1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(2 R)- N-(3-((1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(61.84 mg，28%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.64 (br s, 1H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.67 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.21 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.95 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (br s, 2H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.44-1.29 (m, 3H)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+ D 2O) δ = 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.65 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.94 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 7H)。 LCMS m/z = 432.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：30%-50%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 26 ：(2 R)- N-(3-((1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 ( 26)
在30℃下向(2 R)-2-((3-((1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.240 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TFA (137 mg，1.20 mmol)。接著將混合物在30℃下攪拌2小時。LCMS顯示剩餘78.6%起始物質，且未觀測到所需產物。向混合物中添加額外TFA (137 mg，1.20 mmol)，且在30℃下攪拌5.5小時。LCMS顯示剩餘26.6%起始物質且觀測到62.4%所需產物。將反應混合物在5℃下儲存18小時。LCMS顯示剩餘18.3%起始物質且觀測到61.6%所需產物。將反應混合物升溫至30℃後維持2小時。LCMS顯示剩餘15.8%起始物質且觀測到69.7%所需產物。向混合物中添加額外TFA (100 mg，0.877 mmol)，且在30℃下攪拌4小時。LCMS顯示剩餘5.9%起始物質且觀測到78.7%所需產物。在0℃下向反應混合物中添加NH 3之MeOH溶液(7N)直至pH=7~8。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色膠狀之(2 R)- N-(3-((1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(100 mg，86.2%)。LCMS (ESI): m/z = 484.2 [M+H] +。 實例 27 ：( R)- N-(3-((( R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 ( 27)
(R)-N-(3-(((RS)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(54.8mg，0.127mmol，實例25)係藉由SFC純化，得到呈白色固體狀之粗物質1 (15 mg，第一峰)及粗物質2 (15 mg，第二峰)。 製備型SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 10µm); 移動相：0.1% NH3H2O ETOH；B%：60%-60%， 流動速率(mL/min)：80 mL/min。
粗物質1係藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之純(R)-N-(3-(((R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 (6.77 mg，42%，HCl鹽)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.47 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 6H)。 LCMS m/z = 432.3, M+H, 97.3%純度。SFC ee = 99.66%. 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5µm； 移動相：水(HCl)-乙腈；B%：1%-41%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 28 ：(R)-N-(3-(((R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 ( 28)
粗物質2 (在實例27中製備)係藉由製備型HPLC使用實例27中之相同方案進一步純化，得到呈白色固體狀之純(R)-N-(3-(((R*)-1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 (6.37 mg，39.2%，HCl鹽)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87-7.61 (m, 5H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.87-5.80 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.47 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 5H)。 LCMS m/z = 432.3 [M+H] +, 97.4%純度。SFC ee = 99.1%. 實例 29 ：( R)- N-(3-((( R*)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 ( 29)
( R)- N-(3-((( RS)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(50 mg)係藉由製備型SFC純化，得到呈白色固體狀之粗物質1 (15 mg，15%，第一峰)及粗物質2 (15 mg，15%，第二峰)。 製備型SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10µm)； 移動相：0.1% NH 3.H 2O EtOH；B%：45%-45% 流動速率(mL/min)：80 mL/min。
粗物質1係藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(3-(((R*)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 (3.92 mg，26%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.13 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 2.70 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.65 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.60-1.45 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 484.4 [M+H] +, 99%純度，SFC ee = 99.7%。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-乙腈；B%：35%-55%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 30 ：( R)- N-(3-((( R*)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 ( 30)
粗物質2 (在實例29中製備)係藉由製備型HPLC使用實例29中之相同方案進一步純化，得到呈白色固體狀之( R)- N-(3-((( R*)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 (3.25 mg，22%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 9.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.14 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.71 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.66 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 1.61-1.47 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 484.4 [M+H] +, 99.5%純度。SFC ee = 98.1%. 實例 31 ：5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 31) 步驟 1. 製備 5- 氰基 -2- 甲基 - N-(1-(2-(4-( 三氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向5-氰基-2-甲基- N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(120 mg，0.381 mmol)於MeCN (4.0 mL)中之懸浮液中添加5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(120 mg，0.875 mmol)及Selectfluor (270 mg，0.761 mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。LCMS顯示產生所需質量。過濾反應物。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-氰基-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(5 mg，2.92%)及5-氰基-2-甲基-N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(12 mg，7%)。LCMS (ESI): m/z = 451.2 [M+H]+ (對於兩者)。 製備型HPLC方法： 移動相：A：水(0.05%氫氧化銨v/v)；B：乙腈 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm 流動速率：30 mL/min 監測波長：220及254 nm 梯度：B%，30%至70%，3min，100%B保持時間(min) 2min 步驟 2. 製備 5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-(4-( 三氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
向阮尼鎳(2.66 mg，0.0311 mmol)於THF (2.0 mL)及IPA (2.0 mL)中之溶液中添加5-氰基-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(5.0 mg，0.01 mmol)。將反應物脫氣且用H 2再填充(3次)，接著在20℃及20 psi (1.37895巴)下攪拌16小時。LCMS顯示所需物質。過濾後，真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(1.52 mg，30%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 296 K) δ (ppm) = 9.59-9.48 (m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 6.21-5.96 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI): m/z = 455.4 [M+H] +。 製備型HPLC方法： 移動相：A：水(0.05%氫氧化銨v/v)；B：乙腈 管柱：C18 150*30mm*5µm 流動速率：30 mL/min 監測波長：220及254 nm 梯度：B%，31%至71%，9min；100%，2 min 實例 32 ：5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 32)
使用與實例31步驟2類似之程序，用5-氰基-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(5.0 mg，0.01 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(4-(三氟甲基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(2.51 mg，21%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 296 K) δ (ppm) = 8.58 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.48-8.41 (m, 1H), 8.32-8.22 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.11 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 455.3 [M+H] +。 實例 34 ：5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 34) 步驟 1. 製備 (4- 甲基 -3-((1-(2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(3-((1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯( P7) (80.0 mg，0.18 mmol)、吡咯啶-2-酮(45.0 mg，0.529 mmol)、Pd 2(dba) 3(16.1 mg，0.0176 mmol)、K 2CO 3(73.1 mg，0.529 mmol)及x-phos (8.40 mg，0.0176 mmol)於二㗁烷(5.00 mL)中之混合物用N 2脫氣。在100℃下攪拌棕色反應混合物12小時。LCMS顯示具有所需質量之峰。過濾反應物。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀之(4-甲基-3-((1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(89 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 503.2 [M+H] +。 步驟 2. 製備 5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
向(4-甲基-3-((1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(89 mg，0.18 mmol)之燒瓶中添加4M HCl/二㗁烷(5 mL)。在25℃下攪拌溶液1小時。接著濃縮溶液，得到粗產物，將其溶解於CH 3OH (2 mL)中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(9.85 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3, 303 K) δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 6.71-6.55 (m, 1H), 6.20-6.05 (m, 1H), 4.39-4.19 (m, 2H), 3.97-3.79 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 403.4 [M+H] +。 製備型HPLC方法： 移動相：A：水(0.05%氫氧化銨v/v)；B：乙腈 管柱：C18 150*30mm*5µm 流動速率：30 mL/min 監測波長：220&254 nm 梯度：B%，19%至59%，9min，100%B保持時間(min) 2min 實例 35 ：5-(胺基甲基)- N-(1-(2-(3-氰基-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 ( 35) 步驟 1. 製備 (3-((1-(2-(3- 氰基 -1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例1步驟2類似之程序，用(3-((1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.18 mmol)及1 H-吡唑-3-甲腈(57.4 mg，0.617 mmol)作為反應物，得到呈棕色油狀之(3-((1-(2-(3-氰基-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，56%)。LCMS (ESI): m/z = 455.1 [M-tBu] +, 533.1 [M+Na] +。 步驟 2. 製備 5-( 胺基甲基 )-N-(1-(2-(3- 氰基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺
使用與實例34步驟2類似之程序，用(3-((1-(2-(3-氰基-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.098 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之5-(胺基甲基)-N-(1-(2-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(3.3 mg，8.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 297 K) δ (ppm) = 9.25-9.18 (m, 1H), 9.11-9.05 (m, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 3H), 1.62 (br d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 411.3 [M+H] +。
以下實例係使用適當反應物以與實例35類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
36 N-(1-(2-(1 H-咪唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺 實例35，步驟1，(3-((1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯及1H-咪唑； 接著為實例35，步驟2，(3-((1-(2-(1 H-咪唑-1-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 297 K) δ (ppm) = 10.09 (s, 1H), 9.13 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 6.23-6.11 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 386.3 [M+H] +。
實例 37 ：( R)-2-甲基- N-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 37)
在20℃下向( R)-4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物( P2) (100 mg，0.32 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之溶液中添加氧雜環丁烷-3-胺(31.02 mg，0.42 mmol)、PyBoP (271.78 mg，0.52 mmol)及DIEA (126.56 mg，0.98 mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時。TLC (THF)顯示起始物質耗盡且偵測到新點。混合物係藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3µm，條件水(HCl)-乙腈，開始B：5，結束B：35，梯度時間(min)：8，100%B保持時間(min)：2，流動速率(mL/min)：25)純化，得到呈黃色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(13.8 mg，12.4%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.67 (d, J=7.13 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.72-3.89 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 2H), 5.79-5.90 (m, 1H), 7.20 (d, J=4.25 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.25 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.90-7.99 (m, 1H), 8.34 (d, J=8.25 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 362.1 [M+H] +。
以下實例係使用( R)-4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物( P2)及適當胺以與實例37類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 胺 表徵資料
38 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 1-甲基-1 H-吡唑-3-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.72 (d, J=7.09 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.89 (d, J=7.21 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.03, 4.58 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.90-8.04 (m, 2H), 8.37 (d, J=8.44 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 386.2 [M+H] +。
39 ( R)- N-(1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 NH 4Cl 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.65 (d, J=6.88 Hz, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 5.83 (q, J=6.75 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.25 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 306.2 [M+H] +。
41 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(甲胺基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 MeNH 2 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.64 (d, J=7.00 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 5.76-5.86 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.52 (ddd, J=8.35, 7.04, 1.25 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.25 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 320.2 [M+H] +。
42 ( R)- N-(1-(2-(二甲胺基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 Me 2NH 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.66 (d, J=7.00 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 5.89 (d, J=6.75 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.54 (br d, J=1.38 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.63 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 334.2 [M+H] +。
實例 40 ：( R)- N-(1-(2-乙醯胺基喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 ( 40)
向( R)- N-(1-(2-胺基喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(實例39) (14 mg，45.85 µmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(14.04 mg，137.54 µmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.56 mg，4.58 µmol)、TEA (23.2 mg，229.23 µmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (PE/EA=1/1)顯示起始物質耗盡且偵測到新斑點。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體狀之( R)- N-(1-(2-乙醯胺基喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(2.2 mg，13.8%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.67 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.96 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.51 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.11 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 348.2 [M+H] +。 製備型HPLC方法： 移動相：A：10mM NH 4HCO 3/ H 2O；B：ACN 管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10µm 流動速率：25mL/min 監測波長：220及254nm 實例 43 ：2-甲基- N-((1 R)-1-(2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 43) 製備 2- 甲基 - N-((1 R)-1-(2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在0℃下在攪拌下向(四氫呋喃-3-基)甲醇(157.22 mg，1.54 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中逐份添加NaH (37.00 mg，1.54 mmol, 60% wt%)。在0℃下攪拌反應物1小時。接著在0℃下逐滴添加( R)- N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(50 mg，0.154 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液。攪拌所得反應混合物且在70℃下加熱5小時。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到具有所需質量之產物。接著將反應物用H 2O (2 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-甲基- N-((1 R)-1-(2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(16.16 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.39 (d, J=6.63 Hz, 3H), 1.70 (d, J=7.00 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.81 (q, J=6.63 Hz, 1H), 6.04 (q, J=6.96 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.45-7.59 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.13 Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.51 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 391.2 [M+H] +。 製備型HPLC方法： 移動相：A：10mM NH 4HCO 3/ H 2O；B：ACN 管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10µm 流動速率：60mL/min 監測波長：220及254nm
以下實例係使用( R)- N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺( P3)及適當醇以與實例43類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 醇 表徵資料
44 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 氧雜環丁烷-3-基甲醇 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.66 (d, J=7.09 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 4H), 4.88-4.92 (m, 2H), 5.92 (q, J=6.77 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.31 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 377.2 [M+H] +。
45 ( R)- N-(1-(2-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 乙烷-1,2-二醇 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.66 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (dd, J=5.50, 4.16 Hz, 2H), 4.49-4.59 (m, 2H), 5.92 (q, J=6.93 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.48 (ddd, J=8.28, 7.00, 1.22 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.31, 7.03, 1.28 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.16 (d, J=7.70 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 351.2 [M+H] +。
46 2-甲基- N-((1 R)-1-(2-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 四氫呋喃-3-醇 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.72 (dd, J=6.36, 3.30 Hz, 3H), 2.15-2.41 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 3H), 3.87-4.08 (m, 3H), 4.13 (dd, J=10.39, 4.77 Hz, 1H), 5.82 (td, J=4.34, 2.32 Hz, 1H), 5.93-6.08 (m, 2H), 6.96 (d, J=2.81 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.82 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.31 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 377.2 [M+H] +。
47 ( R)- N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 2-甲氧基乙-1-醇 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.65-1.77 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.82 (br t, J=4.52 Hz, 2H), 4.61-4.75 (m, 2H), 5.91-6.10 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.31 (br t, J=7.83 Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.87 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.19 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 365.2 [M+H] +。
實例 48 ：(R)-N-(1-(2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 ( 48) 步驟 1. 製備 2- 甲基 -N-((1R)-1-(2-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向( R)- N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(60.0 mg，0.18 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之溶液中添加1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(154 mg，0.554 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13.5 mg，0.0185 mmol)及飽和Na 2CO 3(0.5 mL)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘。接著在100℃下再攪拌混合物2小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於EA/H 2O (20 mL/10 mL)之間，分離有機層且用EtOAc (15 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，真空蒸發，且經由Biotage SP1 (20 g矽管柱，0至100%之乙酸乙酯/PE)藉由矽膠層析來純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-N-((1R)-1-(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(68 mg，84%)。LCMS (ESI): m/z = 441.2 [M+H] +。 步驟 2. 製備 ( R)- N-(1-(2-(1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 .
使用與實例17，步驟4類似之程序，用2-甲基-N-((1R)-1-(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(68 mg，0.15 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)- N-(1-(2-(1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(6.7 mg，12%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.19 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 9.13 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.89 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 357.3 [M+H] +。
以下實例係使用( R)- N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺( P3)及適當酸或酸酯以與實例48類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 酸/ 酸酯 表徵資料
49 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 371.3 [M+H] +。
50 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.70 (dt, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 371.3 [M+H] +。
58 .( R)- N-(1-(2-(異㗁唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異㗁唑 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 9.27 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.28 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 5.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.68 (d, J=7.5 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 358.1 [M+H] +。
實例 51 ：(2 R)- N-(3-((1-(3-(1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 ( 51) 步驟 1. 製備 (1-(3-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在30℃下向(1-(3-溴萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.43 mmol)於1,4-二㗁烷(15.0 mL)及H 2O (3.0 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(454 mg，4.28 mmol)、1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(794 mg，2.86 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(104 mg，0.143 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘且在100℃下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。真空蒸發反應混合物且分配於乙酸乙酯/水(50 mL/50 mL)之間。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，真空蒸發，且藉由二氧化矽層析使用PE:EtOAc=0%-30%純化，得到呈無色油狀之(1-(3-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(690 mg，115%)。 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ = 8.31 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 5.48 (dd, J=2.1, 10.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 2.10 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.59 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46 (br s, 7H), 1.34 (s, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 11H)。 LCMS (ESI): m/z = 282.0, [M-THP-tBu] +。 步驟 2. 製備 1-(3-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺
在25℃下向(1-(3-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(690 mg，1.64 mmol)於二氯甲烷(10.0 mL)中之溶液中添加4M HCl/二㗁烷(730 mg，20 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。LCMS顯示起始物質耗盡且形成所需產物。真空濃縮反應混合物，得到粗物質，將其溶解於H 2O (10 mL)中，接著用NH 3.H 2O鹼化至pH=8~9。接著用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，真空濃縮，得到呈棕色膠狀之1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺(300 mg，77.2%)。LCMS (ESI): m/z = 221.0 [M-NH 3+H] +; 239.0 [M-NH 3+H 2O+H] +。 步驟 3. 製備 (2R)-2-((3-((1-(3-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使用與實例4，步驟1類似之程序，用1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺(183 mg，0.506 mmol)及( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸(120.0 mg，0.506 mmol)作為反應物，得到呈無色油狀之(2R)-2-((3-((1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，61.2%)。LCMS (ESI): m/z = 582.3 [M+H] +。 步驟 4. 製備 (2 R)- N-(3-((1-(3-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺
使用與實例4步驟2類似之程序，用(2R)-2-((3-((1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，0.034 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之(2 R)- N-(3-((1-(3-(1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(5.38 mg，32%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 13.28-12.91 (m, 1H), 9.77-9.66 (m, 1H), 8.90 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 3.36 (br s, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.59 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.53-1.33 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 482.4 [M+H] +。 實例 52 ：(R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 ( 52)及(R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 ( 53) ( 52, 53)
(R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1及(R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2係藉由SFC分離以與實例8-9類似之方式獲得。 實例 54 ：N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 ( 54)
使用與實例4步驟1類似之程序，用4-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50.0 mg，0.13 mmol, 實例5)及噻唑-4-甲酸(16.2 mg，0.125 mmol)作為反應物，在凍乾之後得到呈白色固體狀之N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(16.68, 26%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.9, 6.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.91 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 510.3 [M+H] +。 實例 56 ：5-{4-[(1R)-1-{[5-(胺基甲基)-2-甲磺醯基]甲醯胺基}乙基]喹啉-2-基}-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 ( 56) 步驟 1. 製備 ( R)-(3-((1-(2-(4-( 二甲基胺甲醯基 )-1 H- 吡咯 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例21步驟1類似之程序，用( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(150.0 mg，0.284 mmol，在實例20步驟1中製備)及Me 2NH (231 mg，2.84 mmol)作為反應物，得到呈黃色油狀之( R)-(3-((1-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，63.4%)，其直接用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 500.3 [M+H-tBu] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )- N, N- 二甲基 -1 H- 吡咯 -3- 甲醯胺
使用與實例21步驟2類似之程序，用( R)-(3-((1-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.180 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N, N-二甲基-1 H-吡咯-3-甲醯胺(9 mg，11.6%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (br d, J=1.5 Hz, 3H), 3.15 (br s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 456.3 [M+H] +。 實例 61 ：( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯胺 ( 61)
在0℃下向( R)-5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(實例11) (158.0 mg，0.396 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TEA (120 mg，1.19 mmol)及Ms 2O (103 mg，0.593 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到粗物質。將粗物質溶解於5 mL DMF中，接著藉由製備型HPLC純化，在溶劑移除及凍乾之後得到呈黃色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯胺(26 mg，14%)。PLASMA-648之 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.43-8.26 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 478.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA v/v)-CAN；B%：0%-35%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 62 ： N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺 ( 62)
向4-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(實例5) (40.0 mg，0.10 mmol)、DIEA (64.9 mg，0.502 mmol)及1 H-咪唑-2-甲酸(11.3 mg，0.100 mmol)於DMF (0.502 mL)中之混合物中添加PyBOP (104 mg，0.201 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成所需產物。接著向反應物中添加H 2O (5 mL)，且用乙酸乙酯(2 mL×2)萃取混合物。將有機萃取物真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之 N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺(22.13 mg，45%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.99 (br s, 1H), 8.98 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (br dd, J=2.8, 6.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.91 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化氨v/v)-ACN；B%：35%-55%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 63 ：( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯 ( 63) 步驟 1. 製備 2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸
在25℃下向2-(2-羧乙基)苯甲酸(1 g，1.54 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(0.2 mL)。接著在25℃下攪拌反應物3小時。TLC顯示起始物質耗盡且形成一個新斑點。真空濃縮反應物，接著添加NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)及DCM (10 mL)。水溶液用1N HCl調節至pH~3，接著用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機萃取物使用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸(800 mg，70%)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.06 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 209.2, [M+ H] +。 步驟 2. 製備 ( R)-3-(2-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
在20℃下向2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸(165 mg，0.793 mmol)於DMF (7.93 mL)中之溶液中添加DIEA (307 mg，2.38 mmol)、HATU (452 mg，1.19 mmol)，且接著添加( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(200.0 mg，0.793 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。LCMS顯示主峰為所需產物。接著向反應物中添加H 2O (20 mL)，且混合物用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。將有機層合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且經矽膠管柱層析(PE:EA=0%至50%)純化，得到呈無色油狀之( R)-3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(330 mg，94.1%)。LCMS (ESI): m/z = 443.3 [M+ H] +。 步驟 3. 製備甲基 ( R)-2-(3- 肼基 -3- 側氧基丙基 )- N-(1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
向( R)-3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(330 mg，0.75 mmol)於EtOH (7.46 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (700 mg，12 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示形成主要產物。將反應物冷卻至20℃且在減壓下濃縮。使殘餘物與甲苯(5 mL×3)共沸，得到呈黃色固體狀之( R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(330 mg，100%)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI): m/z = 443.2 [M+H] +。 步驟 4. 製備 ( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯
向( E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸(35.3 mg，0.271 mmol)於DMF (1.36 mL)中之混合物中添加DIEA (105 mg，0.814 mmol)及HATU (124 mg，0.325 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時，隨後添加( R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(120.0 mg，0.271 mmol)。接著在20℃下攪拌反應物16小時。LCMS顯示形成所需產物。接著向反應物中添加H 2O (5 mL)，且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取混合物。將有機層合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(19.65 mg，13.1%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.54 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 9.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.06 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.90 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 555.2 [M+ H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化氨v/v)-ACN；B%：18%-38%。 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 64：( E)-4-(2-(3-(2-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯 ( 64) 步驟 1. 製備 3-(2-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
使用與實例63步驟2類似之程序，用2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸(100mg，0.480mmol)及1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺( P5) (121mg，0.480mmol)作為反應物，得到呈無色油狀之3-(2-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(200mg，94.3%)。LCMS (ESI): m/z = 442.2, [M+ H] +。 步驟 2. 製備 2-(3- 肼基 -3- 側氧基丙基 )- N-(1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
使用與實例63步驟3類似之程序，用3-(2-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(180mg，0.408mmol)作為反應物，得到呈無色油狀之2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(180mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 442.3, [M+H] +。 步驟 3. 製備 ( E)-4-(2-(3-(2-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯
使用與實例63步驟3類似之程序，用2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(47.1mg，0.362mmol)及( E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸(160.0mg，0.362mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之( E)-4-(2-(3-(2-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(3.1 mg，1.55%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.57 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.95 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.07 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.94 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (br t, J=7.8 Hz, 2H), 1.63 (br d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.4, [M+ H] +。 實例 66：( R)- N-(4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 ( 66) 步驟 1. 製備 ( R)-2-((4- 甲基 -3-((( R*)-1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯， ENT-1
(2 R)-2-((4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(在實例4，步驟1中製備) (222 mg，0.373 mmol)係藉由SFC分離。將溶離份在真空下蒸發且藉由凍乾乾燥，得到呈無色膠狀之( R)-2-((4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-1 (91 mg，第一峰)及( R)-2-((4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-2 (95.7 mg，第二峰)。分別地，LCMS (ESI): m/z = 596.4, [M+ H] +及LCMS (ESI): m/z = 596.1, [M+ H] +。 SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm, 5µm); 移動相：CO 2-EtOH (0.1%NH 3.H 2O)；B%: 30%-30%， 流動速率(mL/min)：80 mL/min。 步驟 2. 製備 ( R)- N-(4- 甲基 -3-((( R*)-1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺， ENT-1
( R)-2-((4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-1 (91 mg 0.15 mmol)係使用與實例4，步驟2類似之程序脫保護，得到呈白色固體狀之( R)- N-(4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 (6.01 mg，9%)。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 295 K) δ (ppm) = 9.78 - 9.66 (m, 1H), 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 3H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.70 - 2.66 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.22 (s, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 496.4, [M+ H] + 實例 67：( R)- N-(4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 ( 67)
( R)-2-((4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-2係使用與實例4步驟2類似之程序脫保護，得到呈白色固體狀之( R)- N-(4-甲基-3-((( R*)-1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 (12.8 mg，17%)。 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 295 K) δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (dd, J= 3.0, 9.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 496.4, [M+ H] +。 實例 68：( R)- N-(3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 ( 68) 步驟 1. 製備 (R)-N-(3-(((R*)-1-(3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺， ENT-1
( R)-2-((3-((( RS)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(在實例65，步驟1中製備) (200.0 mg，0.344 mmol)係藉由製備型SFC分離，得到呈無色油狀之( R)-2-((3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-1 (50 mg，峰1)及呈白色固體狀之( R)-2-((3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-2 (38 mg，峰2)。LCMS (ESI): m/z =582.3, [M+H] +(對於兩者)。 製備型SFC方法： 移動相：CO 2-EtOH (0.1%氫氧化銨) 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10µm) 流動速率：80 mL/min 監測波長：220及254 nm 梯度：B%，50%至50%，45 min 步驟 2. 製備 ( R)- N-(3-((( R*)-1-(3-(1 H- 吡唑 -5- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺， ENT-1
( R)-2-((3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-1 (50 mg，0.10 mmol)係使用與實例4步驟2類似之程序脫保護，得到呈白色固體狀之( R)- N-(3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-1 (8.78 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K) δ (ppm) = 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 5H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H), 3.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z =482.4, [M+H] +。 實例 69：( R)- N-(3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 ( 69)
( R)-2-((3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，ENT-2 (在實例68步驟1中製備) (38.0 mg，0.079 mmol)係使用與實例4步驟2類似之程序脫保護，得到呈黃色固體狀之( R)- N-(3-((( R*)-1-(3-(1 H-吡唑-5-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺，ENT-2 (15.83 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K) δ (ppm) = 10.20 (s, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 8.12 - 8.00 (m, 3H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.46 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z =482.4, [M+H] +。 實例 70：5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯 ( 70) 步驟 1. 製備 5-(4-(1-(( 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 萘 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
向 N-(1-(3-溴萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(P12) (100.0 mg，0.282 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(70.9 mg，0.282 mmol)、K 3PO 4(180  mg，0.847mmol)及Pd(dppf)Cl 2(20.7 mg，0.0282 mmol)。接著將反應物在80℃下在N 2下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。蒸發混合物，接著藉由矽膠管柱層析純化，用PE:EA (0-50%)溶離，得到呈白色固體狀之5-(4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(90 mg，80%)。LCMS (ESI): m/z = 399.3, [M+ H] +。 步驟 2. 製備 5-(4-(1- 胺基乙基 ) 萘 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
在0℃下向5-(4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(90.0 mg，0.23 mmol)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中緩慢添加濃HCl (0.3 mL)。將反應物在20℃下攪拌15小時。LCMS顯示形成所需產物。真空蒸發反應混合物，隨後用NH 3.H 2O調節至pH=8，且接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之5-(4-(1-胺基乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(60 mg，90%)。LCMS (ESI): m/z = 278.1 [M+H-NH 3] +, 296.1 [M+H-NH 3+H 2O] +。 步驟 3. 製備 5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 萘 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
以5-(4-(1-胺基乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(54.1 mg，0.204 mmol)及5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，0.20 mmol)為起始物，使用與實例4，步驟1類似之程序，製備呈棕色油狀之5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(100 mg，91%)。LCMS (ESI): m/z = 442.3, [M+H-Boc] +。 步驟 4. 製備 5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 萘 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例4步驟2類似之程序，由5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(100.0 mg，0.185 mmol)製備呈白色固體狀之5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(21.6 mg；產率：26.5%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.41 - 12.14 (m, 1H), 8.91 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (br dd, J=3.4, 6.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (dd, J=3.5, 6.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 464.0, [M+Na] +。 實例 71：5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)- N-甲基-1 H-吡咯-3-甲醯胺 ( 71) 步驟 1. 製備 5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 萘 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸
向5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(300.0 mg，0.554 mmol)於MeOH (5.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之懸浮液中添加LiOH.H 2O (69.7 mg，1.66 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。真空濃縮反應物，接著用乙酸乙酯(2 mL×2)萃取。水層用1N HCl調節至pH=5-6，接著用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(250mg，85.5%)。LCMS (ESI): m/z = 550.3, [M+ Na] +。 步驟 2. 製備 (4- 甲基 -3-((1-(3-(4-( 甲基胺甲醯基 )-1 H- 吡咯 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸(125.0 mg，0.237 mmol)及MeNH 2.HCl (32.0 mg，0.474 mmol)於DMF (2.37 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (91.9 mg，0.711 mmol)及HATU (135 mg，0.355 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示形成所需產物。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (10/10 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(10 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之(4-甲基-3-((1-(3-(4-(甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，93.7%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): m/z = 441.2, [M+H-Boc] +。 步驟 3. 製備 5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 萘 -2- 基 )- N- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 甲醯胺
在25℃下向(4-甲基-3-((1-(3-(4-(甲基胺甲醯基)-1 H-吡咯-2-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.222 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(2 mL)。添加後，在25℃下攪拌溶液2小時。接著在真空中濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)- N-甲基-1 H-吡咯-3-甲醯胺(23.52 mg；24.1%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.85 (br s, 1H), 8.86 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.93 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.73 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 1.63 (br d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 441.3, [M+ H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm， 移動相：水(氫氧化銨v/v)-MeCN；B%：25%-45%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例71類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
72 5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 實例71，步驟2，使用5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸及Me 2NH.HCl； 接著為實例71，步驟3 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.91 (br s, 1H), 8.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.93 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.10 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 455.3, [M+ H] +。
實例 75 ：5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺 ( 75) 步驟 1. 製備 3- 溴 -1- 萘甲醯胺
在15℃下向3-溴-1-萘甲酸(2870.0 mg，11.43 mmol)及NH 4Cl (1220 mg，22.9 mmol)於DMF (11 4mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (443 0mg，34.3 mmol)及HATU (6520 mg，17.1 mmol)。接著在15℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀測到所需產物。接著將反應混合物倒入H 2O (200 mL)中且過濾。濾餅用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之3-溴-1-萘甲醯胺(2.9 g，101%)。LCMS (ESI): m/z= 251.8, [M+H] +。 步驟 2. 製備 3- 溴 -1- 萘腈
在0℃下向3-溴-1-萘甲醯胺(2900.0 mg，11.60 mmol)於DCM (116 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (4690 mg，46.4 mmol)及三氟乙酸酐(4870 mg，23.2 mmol)。接著在15℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示起始物質耗盡。接著真空濃縮反應物且藉由矽膠層析使用Biotage (4 g管柱，PE:EA=0%-50%)純化，得到3-溴-1-萘腈。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.75 (m, 2H)。 步驟 3. 製備 1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙 -1- 胺
在-78℃下向3-溴-1-萘腈(1000 mg，4.309 mmol)及Ti(O-iPr) 4(1350 mg，4.74 mmol)於Et 2O (20.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EtMgBr (1260 mg，9.48 mmol)。此後，使反應混合物升溫至20℃且攪拌1小時。接著在20℃下將BF 3.Et 2O (1220 mg，8.62 mmol)添加至反應物中，且再攪拌反應混合物0.5小時。LCMS顯示起始物質耗盡且形成所需產物。反應物接著用1 N HCl (10 mL)淬滅且在20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物添加至NaOH飽和水溶液(10 mL)中，接著用甲基三級丁基醚(10 mL×2)萃取溶液。將合併之有機層真空濃縮且藉由急驟層析使用Biotage (20 g矽膠管柱，EA/PE 0至50%)純化，得到呈棕色膠狀之1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺(360 mg，31.9%)。 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.60 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z= 246.9, [M+H-NH 3] +。 步驟 4. 製備 (3-((1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使用與實例4，步驟1類似之程序，用5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(100.0 mg，0.3769 mmol)及1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺(100 mg，0.381 mmol)作為反應物，得到呈白色固體狀之(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，68%)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.18 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 11H)。 步驟 5. 製備 (4- 甲基 -3-((1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.255 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(79.6 mg，0.383 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(163 mg，0.766 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(18.7 mg，0.0255 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續1分鐘，接著在100℃下攪拌15小時。隨後，在真空中濃縮反應混合物且藉由急驟層析(12 g矽膠管柱，0至80%之EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，84%)。LCMS (ESI): m/z= 533.3, [M+Na] +。 步驟 6. 製備 5-( 胺基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向(4-甲基-3-((1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.215 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (491 mg，4.31 mmol)。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且形成所需產物。此後，在真空中濃縮反應混合物，得到粗物質，將其溶解於H 2O (5 mL)中，用氫氧化銨鹼化至pH=8~9，且用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之5-(胺基甲基)-2-甲基- N-(1-(3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(75.71 mg，85.6%)。 1H NMR (400MHz,甲醇-d 4) δ = 8.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.39 (br s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z= 411.3, [M+H] +。 實例 101-137
實例101-137全部根據通用流程3 (GS3)合成，其中N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺( P3之外消旋型式)在每一情況下用作2-氯喹啉建構嵌段，且酸鹽建構嵌段變為「可變單體」，如同在GS3中。用於此等實例之所有酸/酯均可以足量商購獲得。下表描述在各情況下使用之酸鹽建構嵌段，以及各產物之實驗表徵資料。產物標識係藉由LCMS確認。
實例編號 結構；化合物名稱 觀測 MS 最終化合物之滯留時間 (min) 可變單體
101 2-甲基-N-{1-[2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 357 2.061 1H-吡唑-4-基酸
102 2-甲基-N-{1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 371 2.32 4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
103 N-{1-[2-(5-氰基噻吩-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 398 3.075 (5-氰基噻吩-3-基)酸
104 N-{1-[2-(2,3-二氫噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 431 2.828 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫噻吩并[3,4-b][1,4]戴奧辛
105 N-(1-{2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 407 2.589 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
106 N-(1-{2-[5-(甲氧基甲基) 噻吩-3-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 417 2.589 2-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
107 N-{1-[2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 411 3.089 3-環丙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
108 N-{1-[2-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 396 3.138 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
109 N-{1-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 398 2.989 (2-甲氧基吡啶-4-基)酸
110 N-{1-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 385 2.257 1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
111 N-{1-[2-(2,1,3-苯并㗁二唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 409 3.383 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,1,3-苯并㗁二唑
112 N-(1-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 415 2.225 1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
113 N-{1-[2-(1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 413 2.524 1-三級丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
114 2-甲基-N-{1-[2-(吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 368 2.315 吡啶-3-基酸
115 N-{1-[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 399 2.312 1-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
116 2-甲基-N-{1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 424 2.444 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2(3H)-酮
117 2-甲基-N-{1-[2-(5-甲基-1H-吡咯-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 370 2.351 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯
118 2-甲基-N-{1-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 408 3.024 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基酸
119 2-甲基-N-{1-[2-(噻吩-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 373 2.525 噻吩-3-基酸
120 N-(1-{2-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 421 2.719 1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
121 N-(1-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 443 2.872 1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
122 N-[1-(2-{4-[(甲磺醯基)胺基]苯基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺 460 2.42 {4-[(甲磺醯基)胺基]苯基}酸
123 N-[1-(2-{1-[(1-氰基環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺 436 2.579 1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}環丙烷-1-甲腈
124 2-甲基-N-(1-{2-[3-(丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 400 3.289 3-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-㗁唑
125 2-甲基-N-[1-(2-{1-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 470 1.956 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}𠰌啉
126 N-{1-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 385 2.45 1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
127 N-{1-[2-(6-胺基吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 383 2.27 (6-胺基吡啶-3-基)酸
128 5-{4-[1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基]喹啉-2-基}-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 414 2.963 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
129 N-{1-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 385 2.445 1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
130 2-甲基-N-{1-[2-(嘧啶-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 369 3.157 嘧啶-5-基酸
131 2-甲基-N-{1-[2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 408 2.223 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
132 2-甲基-N-(1-{2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 439 2.837 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
133 5-{4-[1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基]喹啉-2-基}呋喃-2-甲酸甲酯 415 2.919 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)呋喃-2-甲酸甲酯
134 2-甲基-N-{1-[2-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 422 2.896 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并三唑
135 2-甲基-N-{1-[2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 372 2.791 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H-1,2,3-三唑
136 2-甲基-N-(1-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 413 2.435 3-甲基-1-(丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
137 N-{1-[2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 386 2.949 3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
實例 138-141
實例138-141全部根據通用流程4 (GS)合成，其中N-(1-(2-氯喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺( P3之外消旋型式)在每一情況下用作2-氯喹啉建構嵌段，且通式N(R 1)R 2之胺建構嵌段係變化的，如同在GS4中。用於此等實例之所有胺均可以足量商購獲得。下表描述在各情況下用作「可變單體」之胺建構嵌段，以及各產物之實驗表徵資料。產物標識係藉由LCMS確認。
實例編號 結構；化合物名稱 觀測 MS 最終化合物之滯留時間 (min) 可變單體
138 2-甲基-N-[1-(2-{[(1,3-㗁唑-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 387 2.418 1-(1,3-㗁唑-4-基)甲胺
139 2-甲基-N-[1-(2-{[(1,3-㗁唑-5-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 387 2.369 1-(1,3-㗁唑-5-基)甲胺
140 2-甲基-N-[1-(2-{[(㗁烷-3-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 404 2.314 1-(㗁烷-3-基)甲胺
141 2-甲基-N-[1-(2-{[(㗁烷-4-基)甲基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 404 2.259 1-(㗁烷-4-基)甲胺
實例 142-151
實例142-151全部根據通用流程5 (GS5)合成，其中4-(1-(2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉1-氧化物( P2之外消旋型式)在每一情況下用作N-氧化物模板建構嵌段，且通式N(R 1)R 2之胺建構嵌段係變化的，如同在GS5中。用於此等實例之所有胺均可以足量商購獲得。下表描述在各情況下用作「可變單體」之胺建構嵌段，以及各產物之實驗表徵資料。產物標識係藉由LCMS確認。
實例編號 結構；化合物名稱 觀測 MS 最終化合物之滯留時間 (min) 可變單體
142 2-甲基-N-(1-{2-[(氧雜環戊烷-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 376 2.407 氧雜環戊烷-3-胺
143 N-[1-(2-{[3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基](甲基)胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺 419 2.312 3-(二甲胺基)-N-甲基丙醯胺
144 N-(1-(2-(((1,1-二氧代四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)胺基)喹啉-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 452 2.426 4-(胺基甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
145 N-(1-{2-[(1-氰基環丙基)胺基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 371 2.475 1-胺基環丙烷-1-甲腈
146 2-甲基-N-[1-(2-{[2-(𠰌啉-4-基)-2-側氧基乙基]胺基}喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 433 2.38 2-胺基-1-(𠰌啉-4-基)乙-1-酮
147 2-甲基-N-(1-{2-[(㗁烷-3-基)胺基]喹啉-4-基}乙基)苯甲醯胺 390 2.252 㗁烷-3-胺
148 N-[1-(2-{[2-(二甲基胺磺醯基)乙基]胺基}喹啉-4-基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺 441 2.51 2-胺基-N,N-二甲基乙烷-1-磺醯胺
149 N-(1-{2-[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 392 2.405 N-乙基-2-甲氧基乙-1-胺
150 N-{1-[2-({[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}胺基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 481 2.325 1-[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲胺
151 N-(1-{2-[4-(二甲基胺磺醯基)哌啶-1-基]喹啉-4-基}乙基)-2-甲基苯甲醯胺 481 2.58 N,N-二甲基哌啶-4-磺醯胺
實例 152-155
實例152-155全部根據通用流程6 (GS46)之第一特定實施例合成，其中(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺( P1)在每一情況下用作喹啉模板建構嵌段，且通式R 1COOH之羧酸建構嵌段係變化的，如同在GS6中。用於此等實例之所有羧酸均可以足量商購獲得。下表描述在各情況下用作「可變單體」之羧酸建構嵌段，以及各產物之實驗表徵資料。產物標識係藉由LCMS確認。
實例編號 結構；化合物名稱 觀測 MS 最終化合物之滯留時間 (min) 可變單體
152 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(㗁烷-4-基)甲基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺 389 2.105 (㗁烷-4-基)乙酸
153 2-甲基-N-[(1R)-1-(2-丙基喹啉-4-基)乙基]苯甲醯胺 333 2.191 丁酸
154 N-{(1R)-1-[2-(3,3-二氟環丁基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 381 2.509 3,3-二氟環丁烷-1-甲酸
155 2-甲基-N-{(1R)-1-[2-(㗁烷-4-基)喹啉-4-基]乙基}苯甲醯胺 375 2.339 㗁烷-4-甲酸
實例 156-159
實例156-159全部根據通用流程6之第二特定實施例合成，其中(R)-2-甲基-N-(1-(喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺( P1)在每一情況下用作喹啉模板建構嵌段，且通式R'COOH之羧酸建構嵌段係變化的，如同在GS6中。用於此等實例之所有羧酸均可以足量商購獲得。下表描述在各情況下用作「可變單體」之羧酸建構嵌段，以及各產物之實驗表徵資料。產物標識係藉由LCMS確認。
實例編號 結構；化合物名稱 觀測 MS 最終化合物之滯留時間 (min) 可變單體
156 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺 388 2.714 (2-側氧基吡咯啶-1-基)乙酸
157 2-甲基-N-[(1R)-1-{2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]喹啉-4-基}乙基]苯甲醯胺 385 2.769 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸
158 N-{(1R)-1-[2-(胺基甲基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 320 2.667 N-(三級丁氧基羰基) 甘胺酸
159 N-{(1R)-1-[2-(氰甲基)喹啉-4-基]乙基}-2-甲基苯甲醯胺 330 3.14 氰基乙酸
實例 200 ：( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸 (200) 步驟 1. 製備 4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10000.0 mg，43.655 mmol)及3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(20500 mg，131 mmol)於均三甲苯(300.0 mL)中之溶液中添加[PdCl(烯丙基)] 2(1600 mg，4.37 mmol)、DMAP (5330 mg，43.7 mmol)及CataCXium A (1570 mg，4.37 mmol)。將混合物在N 2下在150℃下攪拌3小時。TLC (PE/EA=5:1，UV=254)顯示形成新斑點，此時將水(100 mL)添加至反應溶液中。接著用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取懸浮液。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發以獲得粗固體，其藉由矽膠管柱急驟層析(40 g矽膠，用EA溶離)純化，得到呈黃色液體狀之4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4500 mg，46.4%)。LCMS (ESI): m/z = 223.3, [M+H] +。 步驟 2. 製備 2-(4-( 甲氧羰基 )-3- 甲磺醯基 ) 乙酸
在25℃下向4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4500.0 mg，20.25 mmol)於MeOH (45.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (485 mg，20.2 mmol)。在25℃下攪拌反應物16小時，接著真空蒸發，得到殘餘物。將殘餘物溶解於H 2O (50 mL)中且用1N HCl酸化至pH=3~4。接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之2-(4-(甲氧羰基)-3-甲磺醯基)乙酸(3700 mg，87.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 209.2, [M+H] +。 步驟 3. 製備 4-( 羧甲基 )-2- 甲基苯甲酸
使用與步驟2中之程序類似的程序，用NaOH替代LiOH，得到4-(羧甲基)-2-甲基苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.58 (br s, 2H), 7.77 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (br s, 3H), 1.98 (s, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 195.2, [M+H] +。 步驟 4. 製備 4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯甲酸
在25℃下向4-(羧甲基)-2-甲基苯甲酸(3200.0 mg，16.48 mmol)於CH 3OH (50.0 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(0.8 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。此後，反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其接著在矽膠管柱(25 g矽膠，EA/PE=0%-30%)上純化，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基苯甲酸(2000 mg，58.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 209.1, [M+H] +。 步驟 5. 製備 (R)-2-(3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
在20℃下向4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基苯甲酸(90 mg，0.41 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HATU (312 mg，0.821 mmol)及DIEA (265 mg，2.05 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後向其中添加(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(148 mg，0.411 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，藉由添加水(5 mL)來淬滅且用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其接著藉由層析(12 g矽膠管柱，0至10%之MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸甲酯。LCMS (ESI): m/z = 443.2, [M+H] +。 步驟 6. 製備 (R)-2-(3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 乙酸
在25℃下向(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸酯(380 mg，0.43 mmol)於MeOH (3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (41.1 mg，1.72 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，接著真空蒸發，得到粗物質。接著將粗物質溶解於H 2O (10 mL)中，用1N HCl酸化至pH=3~4，且用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，其經由製備型HPLC及SFC純化，在呈凍乾之後得到呈白色固體狀之(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸(10.35 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.49 - 12.21 (m, 1H), 8.93 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 5.88 (quin, J =7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J =7.0 Hz, 3H)。: LCMS (ESI): m/z = 429.3, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*25mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：35%-55%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 製備型SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10µm); 移動相：CO 2-EtOH (0.1% NH 3.H 2O)；B%: 30%-30%， 流動速率(mL/min)：80 mL/min。 實例 201：(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺 (201)
向(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸(100 mg，0.23 mmol)於DMF (0.508 mL)及DIEA (0.3 mL)中之混合物中添加噻唑-4-基甲胺(27.5 mg，0.241mmol)及HATU (110mg，0.290mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，此時，LCMS顯示觀測到所需產物作為主峰。接著藉由製備型HPLC純化反應物，在真空蒸發及凍乾之後得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺(35 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 296 K) δ = 9.14 - 9.05 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 5.91 (t, J =7.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LC-MS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：30% - 50%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 202-204 、 242-246 、 253-254 及 271
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例201類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 202 2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 1-(噻唑-4-基)乙-1-胺及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.20 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 1H), 6.97 (br d, J =8.1 Hz, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 5.42 (dt, J =3.9, 7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.41 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.84 (dd, J =1.8, 6.8 Hz, 3H), 1.60 (dd, J =2.4, 6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +。
實例 203 (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺 1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 註：在反應之前，將NaHCO 3(20.0 mg)添加至1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(41.7 mg，0.253 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。在向混合物中添加CH 2Cl 2(0.5 mL)之後過濾混合物。真空蒸發濾液，且將殘餘物用於後續反應中。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.05 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.76 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +。
實例 204 (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺 (2-甲基噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 註：在反應之前，將(2-甲基噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽以與實例203中之1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽類似之方式處理。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 3H), 7.63 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.06 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +。
實例 242 (R)-N4-(1-(1H-咪唑-2-基)環丙基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 1-(1H-咪唑-2-基)環丙-1-胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 註：在反應之前，將(2-甲基噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽以與實例203中之1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽類似之方式處理。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.57 (br s, 1H), 9.18 - 8.98 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.62 (m, 2H), 5.91 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 520.3, [M+H] +。
實例 243 ( R)- N 4,2-二甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺 N-甲基-1-(噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 9.02 (br dd, J =7.6, 16.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.85 (br d, J =6.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91 (br d, J =8.5 Hz, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 1.62 (br s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +。
實例 244 (R)-N4-(2-(1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 2-(1 H-咪唑-2-基)丙-2-胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.71 (br s, 1H), 9.05 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J =18.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.15 - 6.63 (m, 2H), 5.90 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 9H)。 LCMS (ESI): m/z = 522.3, [M+H] +。
實例 245 (R)-N4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 (1 H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 註：在反應之前，將(1 H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽以與實例203中之1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽類似之方式處理。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.94 - 11.62 (m, 1H), 9.11 - 8.93 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J =0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.58 (dt, J =1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.12 - 6.71 (m, 2H), 5.91 (quin, J =7.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4, [M+H] +。
實例 246 N4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 1-(1 H-咪唑-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.77 (br s, 1H), 9.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.58 (dt, J =1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.91 (t, J =7.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.14 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.51 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 253 2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺 (1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲胺及3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.42 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.08 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J =1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J =1.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 520.3, [M+H] +。
實例 254 2-甲基- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)- N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺 噻唑-4-基甲胺及3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.85 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J =7.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 523.3, [M+H] +。
實例 271 ( R)-2-甲基- N 4-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)- N 1-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 (1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲胺及(R)-3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 299 K)位移(ppm) = 9.11 - 8.96 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 4.52 (br d, J =5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (br d, J =6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 205-210 、 235 、 240 、 247-248 、 255 、 261 及 272
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例4類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 205 5-(胺基甲基)-N-(1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 步驟1，使用5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸及1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.31 - 8.17 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (q, J =6.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 429, [M+H] +。
實例 206 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 步驟1，使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.56 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 467.4, [M+H] +。
實例 207 5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 步驟1使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.54 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 412, [M+H] +。
實例 208 5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 步驟1，使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及5-(5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 7H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4, [M+H] +。
實例 209 5-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 步驟1使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.55 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.04 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.06 - 3.97 (s, 3H), 3.63 (dd, J =2.1, 10.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (br d, J =10.5 Hz, 1H), 2.23 (br d, J =10.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.4, [M+H] +。
實例 210 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺 步驟1使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及4-(((三級丁氧基羰基)(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.55 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (br s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 509.3, [M+H] +。
實例 235 5-(3-胺基-2-側氧基哌啶-1-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟1，使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J =7.83 Hz, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H), 8.08 (dd, J =8.56, 0.73 Hz, 1H), 7.88 (d, J =1.10 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J =8.38, 6.97, 1.28 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J =8.34, 6.94, 1.22 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 6.04 (q, J =6.97 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.49 - 3.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.75 (dd, J =6.97, 1.22 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 483.1, [M+H] +。
實例 240 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲醯胺 步驟1使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(6-(三級丁氧基羰基)-1-側氧基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 1.51 - 1.73 (m, 5H), 1.74 (d, J =6.97 Hz, 3H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 2.34 - 2.38 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 3H), 5.95 - 6.14 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.50 (br d, J =8.19 Hz, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.78 (t, J =7.27 Hz, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 8.05 - 8.11 (m, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.36 - 8.42 (m, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 523.3, [M+H] +。
實例 247 5-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟1使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基苯甲酸接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4, 298 K) δ (ppm) = 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H) LCMS (ESI): m/z = 469.4, [M+H] +。
實例 248 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 步驟1使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(4-(三級丁氧基羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 9.01 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.57 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 5.87 (t, J =7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, J =5.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.01 (t, J =5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 469.4, [M+H] +。
實例 255 5-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟1，使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸； 接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.33 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J =3.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.01 (q, J =6.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.59 (td, J =2.6, 9.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (d, J =12.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J =10.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 467.4 [M+H] +。
實例 261 5-(六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟1使用( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及5-(5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)-2-甲基苯甲酸，接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (s, 1H), 1.17 - 1.29 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 3H), 2.97 - 3.16 (m, 4H), 3.22 - 3.42 (m, 5H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 4.00 - 4.05 (m, 3H), 5.91 - 6.04 (m, 1H), 6.61 - 6.78 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 7.81 - 7.94 (m, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 1H), 8.28 - 8.40 (m, 1H), 8.50 - 8.71 (m, 3H), 9.03 - 9.14 (m, 2H), 9.19 - 9.40 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4 [M+H] +。
實例 272 ( R)- N-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 步驟1，使用1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺及( R)-5-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸，接著為步驟2。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.56 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.09 (br d, J =13.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (br d, J =9.5 Hz, 2H), 1.62 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 7H)。 LCMS (ESI): m/z = 509.2, [M+H] +。
實例 211 ：2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 (211)
在20℃下向2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸(133 mg，0.492 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (216 mg，0.567 mmol)及TEA (1.0 mL)，隨後添加1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(100.0 mg，0.378 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物3小時。LCMS顯示所需產物之質量峰。將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到粗產物，接著將其溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈黃色固體狀之2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(30 mg，15%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.55 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.701 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 481, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：0% - 30%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 212-215 、 228 、 241 及 269-270
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例211類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 212 (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 537, [M+H] +。
實例 213 (R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及4-(1-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)環丙基)-2-甲基苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 6.02 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.38 (s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 520.3, [M+H] +。
實例 214 (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)噻唑-4-甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及2-甲基-4-(2-(噻唑-4-甲醯胺基)丙-2-基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 9.07 - 9.03 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.02 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.73 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 539, [M+H] +。
實例 215 (R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及4-(2-(1H-咪唑-2-甲醯胺基)丙-2-基)-2-甲基苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.03 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.73 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 522.0, [M+H] +。
實例 228 5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 5-(4-(1-胺基乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯及2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.20 (br s, 1H), 8.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J =3.5, 5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (dd, J =3.3, 6.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =1.5, 2.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (br d, J =3.1 Hz, 4H), 2.41 (t, J =4.7 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.59 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。
實例 241 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及2-甲基-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基) 丙-2-基)苯甲酸 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.40 (m, 5H), 6.05 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +。
實例 269 N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)噻唑-4-甲醯胺 實例211，使用(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及2-甲基-4-(1-(噻唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4-d4) δ = 9.02 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.02 (q, J =6.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 3.99 (d, J =3.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.58 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.3, [M+H] +
實例 270 N-(1-(3-甲基-4-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺 (R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺及4-(1-(1 H-咪唑-2-甲醯胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (br s, 2H), 6.01 (br d, J =7.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 3.99 (d, J =2.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 216 ：5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸 (216)
5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸係使用與實例71步驟1類似之程序由5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.09 (br s, 1H), 8.87 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.18 (br dd, J =3.1, 6.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J =2.9, 6.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.06 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 2.43 (br t, J =4.5 Hz, 4H), 2.19 (d, J =13.6 Hz, 6H), 1.59 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 497.3, [M+H] +。 實例 217 ：5-(胺基甲基)-N-(1-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 (217) 步驟 1 ：製備 (3-((1-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
(3-((1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯係使用與實例4，步驟1類似之方法，使用5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸及1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙-1-胺製備。 步驟 2 ： 5-( 胺基甲基 )-N-(1-(4- 羥基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺
在0℃下在N 2下向(3-((1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(300.0mg，0.567mmol)於CH 2Cl 2(30mL)中之溶液中添加BBr3 (711mg，2.84mmol)。在20℃下在N 2下攪拌反應混合物15小時，接著在0℃下用5 mL飽和NaHCO3淬滅且真空蒸發，得到粗物質。將粗物質懸浮於8 mL MeOH中，在0℃下用3 mL氨溶液鹼化，且再次真空蒸發，得到殘餘物，將殘餘物溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化。在製備型HPLC之兩個循環之後，獲得呈黃色固體狀之5-(胺基甲基)-N-(1-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(51 mg，22%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.31 (d, J =7.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 415, [M+H] +。 第一製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：9%-49%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 第二製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：9%-45%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 218 ：2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醯胺 (218)
在20℃下向5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(250.0 mg，0.507 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加HCHO (0.5 mL，38%)、HOAc (0.3 mL)，且接著添加NaBH 3CN (63.8 mg，1.01 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物3小時，接著分配於乙酸乙酯與NaHCO 3水溶液(100/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到粗物質，接著將其溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醯胺(57 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.56 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J =2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 507.5, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：0%-30%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 249 、 256 、 262 及 266
以下實例係使用適當胺及甲醛以與實例218類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 胺、還原劑、溶劑 表徵資料
實例 249 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺、NaBH(OAc) 3、THF 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.00 (br d, J =7.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (br d, J =8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (br t, J =7.5 Hz, 1H), 7.57 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 5.87 (br t, J =7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (br t, J =5.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 1H), 2.28 (br d, J =4.5 Hz, 6H), 1.61 (br d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 483.3, [M+H] +。
實例 256 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺 5-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺、NaBH 3CN/HOAc、DCM 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.15 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J =7.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4 [M+H] +。
實例 262 2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(5-甲基六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)苯甲醯胺 5-(六氫吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1 H)-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺、NaBH 3CN/HOAc、MeOH 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 1.74 (d, J =7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43 - 2.45 (m, 2H), 2.89 - 2.96 (m, 2H), 3.00 - 3.01 (m, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 5.96 - 6.10 (m, 1H), 6.64 - 6.78 (m, 2H), 7.08 (d, J =8.31 Hz, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 1H), 7.78 (td, J =7.67, 1.04 Hz, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 1H), 8.12 - 8.21 (m, 1H), 8.22 - 8.40 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 495.4 [M+H] +。
實例 266 ( R)-2-甲基-4-((甲基(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺、NaBH 3CN/HOAc、MeOH 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 9.00 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.04 (q, J =7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。
實例 219 ：(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸 (219)
在20℃下向(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸乙酯(20.0 mg，0.0342 mmol)於THF (1.0 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (2.87 mg，0.0684 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時，接著真空蒸發，得到粗物質，其接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸(12.57 mg，66.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.40 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 5.91 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (d, J =1.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J =1.7 Hz, 1H), 2.94 (br t, J =7.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.63 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 557.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：10%-30%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 220 ：(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸甲酯 (220)
在20℃下向(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸乙酯(40.0 mg，0.0684 mmol)於MeOH (3.0 mL)、THF (3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (5.74 mg，0.137 mmol)。在20℃下攪拌混合物0.5小時，此時，LC-MS顯示起始物質幾乎耗盡且形成所需產物。混合物接著用HCl水溶液(1 N)酸化至pH=5-6，隨後在真空中蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之甲基(2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸甲酯(15.42 mg，39.2, FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.46 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.02 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 5.91 (quin, J =7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 2.94 (br t, J =7.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.63 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 571.3, [M+H] +。 ee% = 100% (根據SFC)。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：10%-30%， 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 221 ：(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 221)
(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺係使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛及(R)-4-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺作為適當胺及醛，以與實例6類似之方式製備。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4, [M+H] +。 實例 222-227 、 232-234 及 250
以下實例係使用適當反應物以與實例63類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 222 (R,E)-2-(3-(2-(3-甲氧基丙烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟4：(R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺、(E)-3-甲氧基丙烯酸及向山試劑替代HATU。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.79 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.10 - 8.98 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (br d, J =8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 7.60 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 5H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 5.40 (d, J =12.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (br t, J =7.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.65 (br d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 527.3, [M+H] +。
實例 223 (R,E)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-2-(3-(2-(4-(甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)苯甲醯胺 步驟4：(R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺、(E)-4-(甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸，用N-乙基-N'-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺及吡啶替代HATU及DIEA。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (br d, J =7.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.25 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 6.89 (d, J =3.5 Hz, 2H), 5.92 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96 (br t, J =7.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J =4.6 Hz, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.4, [M+H] +。
實例 224 (R,E)-2-(3-(2-(4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟4：(R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺、(E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯酸，用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺及吡啶替代HATU及DIEA。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.91 (br s, 1H), 9.04 (br d, J =7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (br d, J =7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 7.61 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 6H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 5.92 (br d, J =7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.96 (br d, J =7.0 Hz, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.65 (br d, J =6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 540.3, [M+H] +。
實例 225 甲基(E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸酯 步驟4：2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺及(E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.57 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J =15.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 567.3, [M+H] +。
實例 226 (E)-2-(3-(2-(4-胺基-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 步驟4：2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺、(E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯酸，用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺及吡啶替代HATU及DIEA。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 10.37 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 2H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.97 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (br t, J =7.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 552, [M+H] +。
實例 227 (2S,3S)-3-(2-(3-(2-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸乙酯 步驟4：(R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及(2S,3S)-3-(乙氧羰基)環氧乙烷-2-甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.46 (d, J =1.6 Hz, 1H), 10.05 (d, J =1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (br d, J =7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 7.60 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 5.91 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.93 (br t, J =7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.63 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 585.3, [M+H] +。 ee% ＞ 95% (根據SFC)。
實例 232 ( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯 步驟4：( R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及( E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.25 (br s, 2H), 9.03 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J =15.5 Hz, 1H), 5.91 (quin, J =6.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.64 (br d, J =6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 569.3, [M+H] +。
實例 233 ( R, E)-4-(2-(3-(2-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸異丙酯 步驟4：( R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及( E)-4-異丙氧基-4-側氧基丁-2-烯酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.27 (br s, 1H), 9.03 (br d, J =7.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (br d, J =8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (br d, J =8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (br t, J =7.5 Hz, 1H), 7.60 (br t, J =7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.06 (d, J =15.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J =15.6 Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.02 (br d, J =6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96 (br t, J =7.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.65 (br d, J =6.7 Hz, 3H), 1.27 (br d, J =6.1 Hz, 6H)。 LCMS (ESI): m/z = 583.3, [M+H] +。 ee% = 100% (根據SFC)。
實例 234 ( R, E)-2-(3-(2-(4-(二甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯醯基)肼基)-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 步驟4：( R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及( E)-4-(二甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸，用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺及吡啶替代HATU及DIEA。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.36 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 9.02 (br d, J =7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.85 (d, J =15.0 Hz, 1H), 5.91 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 5H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.63 (br d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 568.3, [M+H] +。 ee% ＞ 98% (根據SFC)。
實例 250 ethyl (2 R,3 R)-3-(2-(3-(2-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼-1-羰基)環氧乙烷-2-甲酸酯 步驟4：(R)-2-(3-肼基-3-側氧基丙基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺及(2 R,3 R)-3-(乙氧羰基)環氧乙烷-2-甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.27 - 8.15 (m, 2H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 5.93 (q, J =6.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (dd, J =1.8, 16.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.64 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.09 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 585.5, [M+H] +。
實例 229：N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 ( 229)
N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺係使用5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)乙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸及Me 2NH.HCl作為適當胺及羧酸，以與實例71，步驟2類似之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.87 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 5.90 (br t, J =7.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 9H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (d, J =6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 524.4, [M+H] +。 實例 257-258
以下實例係使用適當反應物以與實例71類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 257 ( R)-4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N,1-二甲基-1 H-吡咯-2-甲醯胺 步驟1：( R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-甲酸甲酯及NaOH替代LiOH。 步驟2：( R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-甲酸及MeNH 2； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (br d, J =7.3 Hz, 1H), 8.26 (br d, J =4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (br d, J =7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.88 (br t, J =7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.73 (d, J =4.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.62 (br d, J =6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 456.2, [M+H] +。
實例 258 ( R)-4-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)- N, N,1-三甲基-1 H-吡咯-2-甲醯胺 步驟1：( R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-甲酸甲酯及NaOH替代LiOH。 步驟2：( R)-4-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-甲酸及Me 2NH。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J =1.8 Hz, 1H), 6.03 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 5H), 3.25 (br s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.74 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 470.2 [M+H] +。
實例 230-231
以下實例係使用適當反應物以與實例75類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 230 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 步驟3：1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺及5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸。 步驟4：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 6.95 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J =2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 8H), 1.95 (s, 3H), 1.41 - 1.21 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 466.4, [M+H] +。
實例 231 2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 步驟3：1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺及2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸。 步驟4：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (s, 1H), 8.61 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 3H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J =2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J =2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 480.5, [M+H] +。
實例 236：( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺 (236)
在20℃下向( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸(100 mg，0.233 mmol)於吡啶(3.0 mL)中之溶液中添加EDCI (67.1 mg，0.350 mmol)及噻唑-4-胺( 23.4 mg 0.233 mmol)。在30℃下攪拌反應混合物16小時，此時LCMS顯示所需產物之質量峰。真空蒸發反應混合物以移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMF (2 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺(42.06 mg，35.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.26 (s, 1H), 8.97 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.88 (quin, J =7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。ee% = 100% (根據SFC)。 製備型HPLC條件： 管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um； 移動相：水(氫氧化銨) - MeCN；B%：35% - 55%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 237-239 及 259-260
以下實例係使用適當反應物以與實例236類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 237 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-5-基胺基)乙基)苯甲醯胺 噻唑-5-胺及( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.62 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.21 (d, J =9.0 Hz, 1H), 5.88 (quin, J =7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (d, J =6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。 ee% = 100% (根據SFC)。
實例 238 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)苯甲醯胺 噻唑-2-胺及( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.36 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J =3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.88 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 1.60 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.2, [M+H] +。 ee% = 100% (根據SFC)。
實例 239 ( R)-4-(2-((1 H-咪唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 1 H-咪唑-2-胺及( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (d, J =6.9 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4, [M+H] +。 ee% = 100% (根據SFC)。
實例 259 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺 MeNH 2及( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.33 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 442.4, [M+H] +。
實例 260 ( R)-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 Me 2NH及( R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.01 (q, J =7.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 456.3, [M+H] +。
實例 251：5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 (251) 步驟 1. 製備 3-(4- 甲基 -3-((( R)-1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在20℃下向5-(6-(三級丁氧基羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基苯甲酸(200.0 mg，0.602 mmol)於吡啶(8.0 mL)中之溶液中添加EDCI (173 mg，0.903 mmol)及( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(228 mg，0.903 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時。蒸發反應物以移除溶劑且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之粗3-(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(200 mg)。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：41%-81%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 化合物4之LCMS：LCMS (ESI): m/z = 567.3, [M+H] +。 步驟 2. 製備 5-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 甲基 - N-(( R)-1-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向粗3-(4-甲基-3-((( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.353 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.0mL)。在添加之後，在室溫(25℃)下攪拌溶液2小時。真空蒸發反應物，得到呈黃色固體狀之粗物質(220 mg)。藉由製備型HPLC純化20 mg粗物質，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(4.37 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.87 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.07 (d, J =9.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.86 - 5.90(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (br d, J =5.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.48 (d, J =8.2 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 467.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*40mm*10µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：26%-66% 流動速率(mL/min)：60 mL/min 實例 252 ：2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺 (252)
在20℃下向5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(150.0 mg，0.321 mmol)於MeOH (15.0 mL)中之溶液中添加HCHO水溶液(1.5 mL)、NaBH 3CN (40.4 mg，0.643 mmol)及HOAc (0.9 mL)。將反應物攪拌1小時且接著真空蒸發，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之2-甲基- N-(( R)-1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺(61.0 mg，39.5%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.49 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J =0.6, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J =1.2, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J =1.2, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J =2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.00 - 6.06 (m, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.60 (m, 4H), 3.13 (br s, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.43 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*40mm*10µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：0%-34%, 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 263 ：( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯 (263) 步驟 1. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例4之步驟1類似之程序，由5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲酸(53.9 mg，0.203 mmol)及( R)-5-(4-(1-胺基乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(60.0 mg，0.20 mmol)得到呈黃色膠狀之( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(103 mg，93%)。LCMS (ESI): m/z = 487.5, [M+H-tBu] +。 步驟 2. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
在25℃向( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(110 mg，0.203 mmol)於DMF (2.03 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(66.0 mg，0.203 mmol)。將混合物攪拌1小時，隨後向其中添加CH 3I (31.7 mg，0.223 mmol)。在25℃攪拌反應混合物16小時。真空蒸發反應混合物，得到粗物質，將其溶解於乙酸乙酯(5 mL)及H 2O (10 mL)中，且接著用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾，得到呈黃色膠狀之( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(110 mg，97.5%)。LCMS (ESI): m/z = 501.2, [M+H-tBu] +。 步驟 3. 製備 ( R)-5-(4-(1-(5-( 胺基甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例4之步驟2或實例51之步驟2類似的程序，由( R)-5-(4-(1-(5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(100mg，0.180mmol)得到呈白色固體之( R)-5-(4-(1-(5-(胺基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)乙基)喹啉-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯-3-甲酸甲酯(31.28 mg，38.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 300 K)位移(ppm) = 9.01 (br d, J =7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.95 (br t, J =7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.15 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 1.59 (br d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 457.4, [M+H] +。 實例 267 ：( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(( N-(噻唑-4-基甲基)乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺 ( 267 )
向( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺(55.0 mg，0.11 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Ac 2O (33.9 mg，0.332 mmol)及TEA (33.6 mg，0.332 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，接著藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(( N-(噻唑-4-基甲基)乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺(37 mg，62%)。PLASMA-718之 1H NMR： 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.04 (br d, J =7.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 5H), 2.18 (s, 1H), 1.75 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z =539.3, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18-1 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：17%-57%, 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 268 ：(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((N-(噻唑-4-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯胺 ( 268 )
向( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺(55.0 mg，0.11 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Ms 2O (57.9 mg，0.332 mmol)及TEA (33.6 mg，0.332 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，接著藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(( N-(噻唑-4-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯胺(34 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.99 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J =1.2, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.04 (q, J =6.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.75 (d, J =7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 575.2, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18-1 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：22%-62%, 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 264-265
以下實例係使用適當胺及適當羧酸以與實例54類似之方式製備。
實例編號 結構；化合物名稱 使用之反應物 表徵資料
實例 264 ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺及噻唑-4-甲酸 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 9.14 - 8.97 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (br d, J =3.3 Hz, 1H), 7.81 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (br d, J =6.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.20 - 2.91 (m, 3H), 2.37 (br d, J =10.9 Hz, 3H), 1.75 (br d, J =6.2 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z =525.3 , [M+H] +。
實例 265 ( R)- N-甲基- N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺 ( R)-2-甲基- N-(1-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((甲胺基)甲基)苯甲醯胺及噻唑-4-甲酸 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.34 (s, 1H), 8.29 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (br t, J =8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 6.04 (br d, J =6.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.35 (br d, J =9.3 Hz, 3H), 1.74 (br d, J =6.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 273：5-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 ( 273)
在20℃下向2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(60.0 mg，0.13 mmol)及2-溴乙-1-醇(32.1 mg，0.257 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加TEA (13.0 mg，0.129 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。此後，過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC純化濾液，在凍乾之後得到呈白色固體狀之5-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(22.62 mg，34%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.69-2.56 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 (150*30mm); 移動相：水(NH 3.H 2O-NH 4HCO 3)-MeCN；B%：9%-49%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 274：(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 ( 274) 步驟 1 ：製備 4- 甲醯基 -2- 甲基苯甲酸甲酯
在15℃下向4-溴-3-甲基苯甲醛(4000 mg，20 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加TEA (6100 mg，60.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1470 mg，2.01 mmol)。向混合物中鼓泡通入CO氣體持續1分鐘，接著在65℃下在50 psi (3.44738巴) CO下攪拌16小時。此後，過濾反應混合物，且真空蒸發濾液，得到棕色油粗物質。接著將粗物質在15℃下懸浮於H 2O (80 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。真空蒸發有機層，接著藉由Biotage (80 g矽膠管柱，0至60%之EA/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(3400 mg，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 10.06 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 200.4 [M+Na] +。 步驟 2 ：製備 4-( 羥甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在15℃下向4-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(2000 mg，11.22 mmol)於CH 3OH (50 mL)中之溶液中添加NaBH 4(425 mg，11.2 mmol)，接著將反應物在15℃下攪拌2小時。此後，將反應混合物在0℃下用H 2O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。真空蒸發有機層，得到粗物質，其藉由Biotage (80 g矽膠管柱，0至80%之EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之4-(羥甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2000 mg，98.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 8.02-7.87 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 4-( 氯甲基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在15℃下在10分鐘之時段內向4-(羥甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1000 mg，5.549 mmol)於DCM(40.0 mL)及無水DMF(40.6 mg，0.555 mmol)中之溶液中添加SOCl 2(990 mg，8.32 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。此後，反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物，其藉由層析(40 g矽膠管柱，0至100%之EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之4-(氯甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1000 mg，90.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.98-7.90 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
向噻唑-4-基甲醇(191 mg，1.66 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (145 mg，6.04 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後向其中添加4-(氯甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.51 mmol)。在15℃下攪拌16小時後，反應混合物用H 2O (50 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。有機層經分離，用鹽水(30 mL×5)洗滌，接著真空蒸發，得到粗物質，其藉由Biotage (40 g矽膠管柱，0至15%之EA/PE)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯(80 mg，19%)。LCMS (ESI): m/z = 277.8 [M+H] +。 步驟 5 ：製備 2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸
在15℃下向2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.29 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加KOH (162 mg 2.88 mmol)。接著在15℃下攪拌反應混合物16小時。此後，真空蒸發混合物，接著再溶解於H 2O (20 mL)中。混合物用HCl (1 N)酸化至pH=5-6且用DCM (50 mL×3)萃取。在真空中蒸發有機層，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸(75 mg，99%)。LCMS (ESI): m/z = 263.9 [M+H] +。 步驟 6 ：製備 (R)-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在15℃下向2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸(85.0 mg，0.32 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (160 mg，0.42 mmol)、DIEA (209 mg，1.61 mmol)及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(89.6 mg，0.355 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌16小時，隨後藉由H 2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (30 mL)洗滌三次，接著真空蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，在凍乾之後得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(29.1 mg，17%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 1.77 (d, J = 7.13 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.99-6.13 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (br d, J = 9.01 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.09 (br d, J = 7.63 Hz, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 498.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：YMC Triart 30*150mm*7µm； 移動相：水(FA)-MeCN； 流動速率(mL/min)：25 mL/min。 實例 275：2-甲基-N-(1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 ( 275) 步驟 1 ：製備 1-(2-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙 -1- 胺
向 P14之步驟4中製備之1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺(100 mg，0.457 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及H 2O (1.0mL)中之溶液中添加(3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(57.6 mg，0.457 mmol)及K 3PO 4(291 mg，1.37 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續3分鐘，隨後向其中添加Pd(dppf)Cl 2(33.5 mg，0.0457 mmol)。再次向混合物中鼓泡通入N 2持續3分鐘且接著在100℃下攪拌15小時。此後，過濾反應混合物，且真空蒸發濾液。使用Biotage (4 g矽膠管柱，0至20%之MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(70 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 8.44 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.09 (br s, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 265.1, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 2- 甲基 -N-(1-(2-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸(71.7 mg，0.265 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加HATU (151 mg，0.397 mmol)及DIEA (103 mg，0.795 mmol)。接著在20℃下攪拌混合物10分鐘，隨後向其中添加1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(70.0 mg，0.26 mmol)。在20℃下攪拌12小時之後，將反應混合物在20℃下倒入H 2O (20 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之2-甲基-N-(1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(2.86 mg，2.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 12.86 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.01 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 1H), 7.66-7.47 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 4H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化銨v/v)-MeCN；B%: 24%-51%， 流動速率(mL/min)：30mL/min。 實例 276：N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺 ( 276) 步驟 1 ：製備 4-(3-((1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使用與實例75之步驟4類似之程序，用5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲酸及1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺得到4-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。LCMS (ESI): m/z = 566.0, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 4-(3-((1-(3-(5-( 甲氧羰基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使用與實例75之步驟5類似之程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯及4-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯得到4-(3-((1-(3-(5-(甲氧羰基)-1H-吡咯-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。LCMS (ESI): m/z = 609.3, [M+H] +。 步驟 3 ：製備 5-(4-(1-(5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸
使用與實例20之步驟1類似之程序，用4-(3-((1-(3-(5-(甲氧羰基)-1H-吡咯-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯得到5-(4-(1-(5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸(91.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.87 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.48 (br s, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (br s, 2H), 1.27 (s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 595.2, [M+H] +。 步驟 4 ：製備 4-(3-((1-(3-(5-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使用與實例71之步驟2類似之程序，用5-(4-(1-(5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸及二甲胺鹽酸鹽得到4-(3-((1-(3-(5-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90%產率)。LCMS (ESI): m/z = 622.3, [M+H] +。 步驟 5 ：製備 N,N- 二甲基 -5-(4-(1-(2- 甲基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
使用與實例71之步驟3類似之程序，用4-(3-((1-(3-(5-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯得到N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (s, 1H), 8.64-8.54 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.86 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.23-2.93 (m, 10H), 2.87 (br s, 4H), 1.94-1.88 (m, 3H), 1.33 (br d, J= 9.7 Hz, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 522.3, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：15%-45%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 277：N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 ( 277) 步驟 1 ：製備 N-(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺
使用與實例75之步驟4類似之程序，用1-(3-溴萘-1-基)環丙-1-胺及2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸得到N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(45%產率)。LCMS (ESI): m/z = 478.1, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 5-(4-(1-(2- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯
使用與實例75之步驟5類似之程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯及N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺得到5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(86%產率)。LCMS (ESI): m/z = 523.2, [M+H] +。 步驟 3 ：製備 5-(4-(1-(2- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸
在20℃下向5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(80.0 mg，0.15 mmol)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(200 mg，6 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時，此時，LCMS顯示剩餘61%起始物質且觀測到10%所需產物。接著將混合物在50℃下攪拌24小時。LCMS顯示未剩餘起始物質且觀測到90%所需產物。反應混合物用1N HCl酸化至pH=1，真空蒸發，得到粗物質，其接著用DCM (20 mL)溶解，過濾以移除無機鹽。DCM濾液經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸(70 mg，90.0%)。LCMS (ESI): m/z = 509.3, [M+H] +。 步驟 4 ：製備 N,N- 二甲基 -5-(4-(1-(2- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
在20℃下向5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸(90.0 mg，0.18 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加HATU (101 mg，0.265 mmol)、DIEA (68.6 mg，0.531 mmol)及Me 2NH.HCl (21.6 mg，0.265 mmol)。接著在20℃下攪拌混合物4小時，隨後在真空中蒸發，得到粗物質，其藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到白色固體狀之N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.90 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (br d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.97-7.76 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.02-6.88 (m, 2H), 6.83 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.22-2.93 (m, 10H), 2.44-2.32 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 536.4, [M+H] +。 實例 278：rel-5-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 及 實例 279： rel-5-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 ( 278, 279) 步驟 1 ：製備 5-(4- 甲基 -3-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在20℃下向5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸(377 mg，1.13 mmol)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加HATU (647 mg，1.70 mmol)、TEA (3.0 mL)及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(300.0 mg，1.13 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時。此後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與H 2O (50/50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(50 mL)再萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空蒸發，且接著經由Biotage (20 g二氧化矽管柱，PE:EA=1:0至0:1)藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(333 mg，50.7%)。LCMS (ESI): m/z = 579.2, [M+H] +。 步驟 2 ： SFC 分離
5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯之兩種異構物(300 mg，0.518 mmol)係藉由SFC分離，得到呈兩種白色固體狀之rel-(1R,4R)-5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯，ENT-1 (132 mg，44%，峰1)及rel-(1R,4R)-5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯，ENT-2 (90 mg，30%，峰2)。 SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10µm)； 移動相：CO 2-EtOH (0.1%NH 3.H 2O)；B%: 60%-60%， 流動速率(mL/min)：80 mL/min。 步驟 3a ： rel-(1R,4R)-5-(4- 甲基 -3-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯， ENT-1 之 Boc 去保護
在20℃下向rel-(1R,4R)-5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯，ENT-1 (132 mg，0.228 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(5 mL，4M)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。此後，在真空中蒸發反應混合物，得到粗物質，接著將其溶解於MeOH (8 mL)中。在0℃下用3 mL NH 3.H 2O鹼化混合物，接著真空蒸發，得到黃色固體。將固體溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之rel-5-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 (36 mg，33%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.49 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.76 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.4 , [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(NH 3.H 2O-NH 4HCO 3)-MeCN；B%：26%-66%, 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 步驟 3b ： rel-(1R,4R)-5-(4- 甲基 -3-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯， ENT-2 之 Boc 去保護
使用與實例278及實例279之步驟3a類似之程序，使用rel-(1R,4R)-5-(4-甲基-3-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯，ENT-2 (90 mg，0.16 mmol)得到呈白色固體狀之rel-5-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 (17 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.76 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.4, [M+H] +。 實例 280：2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1 及 實例 281：2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2 ( 280, 281)
2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺(99 mg，0.205mmol)之兩種異構物係藉由SFC分離，得到2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1 (38.32 mg，38%)及2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2 (13.84 mg，14%)。 SFC分離條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10µm)； 移動相：CO 2-EtOH (0.1% NH 3.H 2O)；B%: 35%-35%， 流動速率：110 mL/min。
2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (ddd, J= 1.1, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J= 1.2, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.90 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。 及
2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-5-((1R*,4R*)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.44 (m, 2H), 5.90 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。 實例 282：(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 282) 步驟 1 ：製備硫乙酸 S-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 酯
在20℃下向2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(2000 mg，11.97 mmol)於DMF (59.9 mL)中之溶液中添加KSAc (1260 mg，11.0 mmol)及Cs 2CO 3(5850 mg，18.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時，隨後用H 2O (40 mL)稀釋，接著用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併之有機層真空蒸發，得到粗物質，其藉由管柱層析(0%至3%之MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之硫乙酸S-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)酯(1000 mg，49.1%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 7.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 171.0 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 (1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲硫醇
向硫乙酸S-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)酯(1000.0 mg，5.874 mmol)於THF (9.8 mL)及MeOH (9.8 mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(2.35 mL)。將反應溶液在25℃下攪拌3小時，接著在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 129.9 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 硫基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
在20℃下向(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫醇(300 mg，2.34 mmol)於MeCN (33.4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(647 mg，4.68 mmol)及4-(氯甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(465 mg，2.34 mmol)。接著將混合物在60℃下攪拌16小時，隨後真空蒸發，得到粗物質，接著將其溶解於H 2O (20 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，在真空中蒸發以移除有機溶劑且藉由管柱層析(MeOH/DCM 0%至3%)純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)苯甲酸甲酯(370 mg，54.4%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 290.9 [M+H] +。 步驟 4 ：製備 2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 硫基 ) 甲基 ) 苯甲酸
在20℃下向2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)苯甲酸甲酯(250.0 mg，0.861 mmol)於THF (6.0 mL)、MeOH (1.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (108 mg，2.58 mmol)。將反應物在40℃下攪拌16小時，隨後用1N HCl中和至pH=6-7且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)苯甲酸(420 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 276.9 [M+H] +。 步驟 5 ：製備 (R)-2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 硫基 ) 甲基 )-N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)苯甲酸(400 mg，0.72 mmol)於DMF (7.24 mL)中之溶液中添加HATU (413 mg，1.09 mmol)、DIEA (281 mg，2.17 mmol)及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(183 mg，0.724 mmol)。接著在20℃下攪拌混合物3小時，隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(48.4 mg，12%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.33 (s, 1H), 8.26 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%: 0%-30%， 流動速率(mL/min)：30mL/min。 實例 283：2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 ( 283) 步驟 1 ：製備 2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 亞磺醯基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
在20℃下向2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.344 mmol)於DCM (4.92 mL)中之溶液中以若干份緩慢添加m-CPBA (69.9 mg，0.344 mmol)。在添加m-CPBA之後，將混合物在20℃下攪拌4小時，隨後用Na 2S 2O 3水溶液(5 mL)淬滅。接著用DCM (10 mL×2)萃取混合物。在真空中蒸發合併之有機層，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯(66 mg，63.0%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 306.9 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150×30mm； 移動相：水(FA)-MeCN；B%：0%-25%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 步驟 2 ：製備 2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 亞磺醯基 ) 甲基 ) 苯甲酸
在20℃下向苯甲酸2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)酯(66 mg，0.22 mmol)於THF (1.5 mL)、MeOH (0.25 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (27.1 mg，0.646 mmol)。接著在40℃下攪拌反應物16小時，隨後用1N HCl中和至pH=6-7且在真空中蒸發，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)苯甲酸(63 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI): m/z = 292.9 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 2- 甲基 -4-((((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 亞磺醯基 ) 甲基 )-N-((R)-1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)苯甲酸(63 mg，0.22 mmol)於DMF (2.15 mL)中之溶液中添加HATU (123 mg，0.323 mmol)、DIEA (83.6 mg，0.646 mmol)及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(54.4 mg，0.215 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺(41.8 mg，37%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 527.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150×30mm； 移動相：水(NH 3.H 2O-NH 4HCO 3)-MeCN；B%：13%-43%, 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 321：4-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼醯胺 ( 321) 步驟 1 ：製備 1-(5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇
在0℃下向5-溴-4-甲基吡啶甲醛(500 mg，2.50 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (1 mL，3.00 mmol, 3M)。此後，在0℃下攪拌反應物1小時。混合物接著用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到呈黃色油狀之1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇(500 mg，92.6%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 218.0, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 6-(1- 羥乙基 )-4- 甲基菸鹼酸乙酯
在20℃下向1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇(500.0 mg，2.31 mmol)於EtOH (30.0 mL)中之溶液中添加TEA (702 mg，6.94 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(254 mg，0.347 mmol)。用N 2使混合物脫氣，隨後在80℃下在CO (50 psi)下攪拌12小時。此後，過濾反應混合物且真空蒸發，得到粗產物，其使用Biotage (12 g矽膠，用0%至50%之PE/EA溶離)純化，得到呈油狀之6-(1-羥乙基)-4-甲基菸鹼酸乙酯(390 mg)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.04 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.92 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 210.1, [M+H] +。 步驟 3 ：製備 4- 甲基 -6-(1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 ) 菸鹼酸乙酯
在20℃下向6-(1-羥乙基)-4-甲基菸鹼酸乙酯(100.0 mg，0.478 mmol)於DMF (2.39 mL)中之溶液中添加4-(氯甲基)噻唑(63.8 mg，0.48 mmol)及NaH (28.7 mg，0.717 mmol)。將反應物攪拌3小時，隨後用H 2O (10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到粗產物，其使用Biotage (4 g矽膠，用0%至100% PE/EA溶離)純化，得到呈固體狀之4-甲基-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼酸乙酯(45 mg，31%)。LCMS (ESI): m/z = 307.1, [M+H] +。 步驟 4 ：製備 4- 甲基 -6-(1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 ) 菸鹼酸
向4-甲基-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼酸乙酯(45 mg，0.15 mmol)於THF (1.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (10.6 mg，0.441 mmol)。在25℃下攪拌反應物8小時。此後，用1N HCl溶液將混合物調節至pH=5-6，且接著用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。LCMS顯示所需產物保持在水層中。濃縮水層，得到粗產物，其藉由急驟層析(4 g矽膠，用0%至100%之PE/EA溶離)純化，得到呈固體狀之4-甲基-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼酸(25 mg，61%)。LCMS (ESI): m/z = 279.0, [M+H] +。 步驟 5 ：製備 4- 甲基 -N-((R)-1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 )-6-(1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺
在20℃下向4-甲基-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼酸(25 mg，0.090 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺(22.7 mg，0.0898 mmol)、DIEA (34.8 mg，0.269 mmol)及HATU (51.2 mg，0.135 mmol)。在20℃下攪拌反應物2小時。此後，藉由製備型HPLC純化混合物，得到4-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼醯胺(15 mg，33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.34 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 513.3, [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18-1 150*40mm*5µm 移動相：水(氫氧化銨)-MeCN；B%：30%-50%, 流動速率(mL/min)：35 mL/min。 實例 284-304 及 322-323:
實例編號 結構；化合物名稱 類似方法，反應物 表徵資料
實例 284 2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2] 辛-2-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺 實例251，使用2-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-5-甲基異菸鹼酸及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400MHz,甲醇-d 4) δ = 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.06-1.74 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4, [M+H] +。
實例 285 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺 實例251，使用2-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基異菸鹼酸及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.92 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4, [M+H] +。
實例 286 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)異菸鹼醯胺 實例252，使用2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.3, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 1.1, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 1.7, 10.9 Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 287 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基)異菸鹼醯胺 實例252，使用2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基)-5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400MHz,甲醇-d 4) δ = 8.52 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.3, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 2.1, 12.0 Hz, 2H), 3.29 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.5, [M+H] +。
實例 288 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺 實例251，使用5-(5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯甲酸及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺； 接著為實例252 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ ppm 8.541 (d, J= 7.82 Hz, 1H), 8.390 (s, 1H), 8.248 (s, 1H), 8.026-8.090 (m, 2H), 7.701-7.767 (m, 1H), 7.598 (br dd, J= 8.25, 1.16 Hz, 1H), 6.932 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 6.521 (dd, J= 8.31, 2.57 Hz, 1H), 6.287 (d, J= 2.57 Hz, 1H), 4.159 (s, 1H), 4.006 (s, 3H), 3.472 (s, 1H), 3.291 (d, J= 2.32 Hz, 1H), 3.144 (d, J= 9.17 Hz, 1H), 2.704-2.755 (m, 1H), 2.600-2.658 (m, 1H), 2.317 (s, 3H), 1.952 (s, 4H), 1.847 (s, 1H), 1.480 (br d, J= 2.69 Hz, 2H), 1.369-1.442 (m, 2H), 1.027 (s, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4, [M+H] +。
實例 289 5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 實例251，使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基) 環丙-1-胺及5-(6-(三級丁氧基羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基苯甲酸 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.52-3.39 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.63 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 479.4, [M+H] +。
實例 290 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯甲醯胺 實例252，使用5-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.17-2.03 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.63 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.54-1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4, [M+H] +。
實例 291 (R)-2-甲基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 實例274，在步驟4中使用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇替代噻唑-4-基甲醇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.88 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 495.3, [M+H] +。
實例 292 N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺 實例252，使用N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺作為反應物且使用NaBH(OAc) 3作為還原劑。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.89 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.51 (br d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 3.16 (br s, 3H), 3.00 (br s, 3H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.94 (br s, 3H), 1.35 (br s, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 536.4, [M+H] +。
實例 293 N-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例275，在步驟1中使用(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)酸替代(3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.0, [M+H] +。
實例 294 2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 實例275，在步驟1中使用(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)酸替代(3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.70 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.54-1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 523.3, [M+H] +。
實例 295 2-甲基-N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例54，使用2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸及3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 9.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.19 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.04-2.93 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 496.4, [M+H] +。
實例 296 5-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 實例273，使用2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺及1-溴-2-甲氧基乙烷 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.76 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 525.5, [M+ H] +。
實例 297 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例252，使用2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺及氧雜環丁烷-3-甲醛替代甲醛 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 4H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 537, [M+H] +。
實例 298 (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((5-甲基噻唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺 實例236，使用(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸及5-甲基噻唑-4-胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.95 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 5.89 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ESI): m/z = 525.2, [M+H] +。
實例 299 N-(1-(2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例275，在步驟1中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替代(3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.52-8.28 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.52-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 467.4, [M+H] +。
實例 300 N-(1-(2-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 實例275，在步驟1中使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替代(3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.39 (d, J = 8.13, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.48, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.43, 2.3, 1H), 6.67 (d, J = 2.3, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H),1.59-1.44 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 467.4, [M+H] +。
實例 301 4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 實例54，使用4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基苯甲酸及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ = 8.82 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.15 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.71 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 527.3, [M+H] +。
實例 302 rel-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-1 實例252，使用rel-5-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.35 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 1.7, 10.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4, [M+H] +。
實例 303 rel-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲醯胺，ENT-2 實例252，使用rel-5-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.86 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 493.4, [M+H] +。
實例 304 5-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)異菸鹼醯胺 實例251，使用2-((3aR,6aS)-5-(三級丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基異菸鹼酸及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺； 接著為實例252 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.83 (br dd, J= 7.1, 9.6 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 3.9, 9.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.56-1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4, [M+H] +。
實例 322 4-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)乙基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)菸鹼醯胺 實例321，在步驟3中使用2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑替代4-(氯甲基)噻唑且使用tBuOK替代NaH/THF 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.59-455 (m, 1H), 4.46 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.34 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.64 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 510.3, [M+H] +。
實例 323 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 實例274，在步驟6中使用1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺作為胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60-8.49 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.37-135 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 510.3, [M+H] +。
實例 305-320
藉由與本文所述之方法類似之方法合成以下化合物。
實例編號 結構；化合物名稱 表徵資料
實例 305 N-(1-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 503.4 [M+H] +。
實例 306 (S)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ ppm 1.09-1.17 (m, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 3H), 6.60-6.72 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.71-7.84 (m, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.22-8.31 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 1H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。
實例 307 N-(1-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53-1.42 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。
實例 308 N-(1-(2-(異噻唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.64-8.57 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.80 (dt, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 3.5, 6.1 Hz, 4H), 2.95-2.89 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 470.3, [M+H] +。
實例 309 2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)-N-(1-(2-(噻唑-5-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 470.4, [M+H] +。
實例 310 2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟-1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.08-8.98 (m, 1H), 9.17-8.96 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 5.89 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (br t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 565.3, [M+H] +。
實例 311 (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-5-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ ppm 1.06-1.16 (m, 3 H) 1.40-1.47 (m, 2 H) 1.49-1.56 (m, 2 H) 1.95-2.08 (m, 3 H) 2.17-2.33 (m, 1 H) 2.53-2.68 (m, 1 H) 2.84-2.96 (m, 2 H) 2.99-3.12 (m, 1 H) 3.39-3.47 (m, 2 H) 3.98-4.11 (m, 3 H) 6.60-6.71 (m, 1 H) 6.86-6.96 (m, 1 H) 6.98-7.10 (m, 1 H) 7.57-7.67 (m, 1 H) 7.73-7.81 (m, 1 H) 8.03-8.13 (m, 2 H) 8.24-8.31 (m, 1 H) 8.36-8.45 (m, 1 H) 8.52-8.62 (m, 1 H)。 LCMS (ESI): m/z = 481.4, [M+H] +。
實例 312 (S)-5-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ ppm 8.59-8.51 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.73-6.60 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 495.6, [M+H] +。
實例 313 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 523.3, [M+ H] +。
實例 314 (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 9.07 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.91 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 537.3, [M+H] +。
實例 315 5-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 495.3, [M+H] +。
實例 316 N-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 511.4, [M+H] +。
實例 317 (R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基㗁唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) Shift = 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 509.3, [M+H] +。
實例 318 5-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 LCMS (ESI): m/z = 509.4, [M+H] +。
實例 319 5-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.19 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 521, [M+H] +。
實例 320 (R)-5-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.60-8.52 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 495.5, [M+H] +。
實例 324：rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例 325：rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 (324) (325) 步驟 1 ：製備 4-(1,2- 二羥乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在20℃下向2-甲基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(9700 mg，55.05 mmol)於H 2O (24.0 mL)及THF (80 mL)中之黃色溶液中添加N-甲基-𠰌啉-N-氧化物(9670mg，82.6mmol)，接著添加含OsO 4(1000 mg，3.933 mmol)之THF (40 mL)。接著在20℃下攪拌黑色混合物3小時。接著將反應混合物倒入硫代硫酸鈉水溶液(80 mL)中，且接著用EtOAc (300 mL)萃取。合併之有機層接著用硫代硫酸鈉水溶液(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在通過碘化鉀-澱粉紙測試之後蒸發。接著藉由層析(矽膠管柱80 g，EA/PE=0~50%，254 nm UV)純化粗物質，得到呈無色油狀之4-(1,2-二羥乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(9.2 g，79.5%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 3.4, 7.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.77 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H)。 步驟 2 ：製備 4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1- 羥乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-(1,2-二羥乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7200 mg，34.25 mmol)於DMF (171 mL)中之黃色溶液中添加1H-咪唑(3260 mg，47.9 mmol)。在0℃下向反應物中添加三級丁基二甲基矽基氯(5680 mg，37.7 mmol)。接著將反應物在0℃下攪拌20分鐘，隨後在20℃下攪拌3小時。將反應混合物分配於EtOAc與H 2O (400 mL/200 mL)之間。分離乙酸乙酯層且用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，蒸發，接著藉由Biotage (220 g，EtOAc/PE=0~2/1)純化，得到呈無色油狀之4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(9.2 g，82.8%)。化合物2之 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 3.5, 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 3.6, 10.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 8.4, 10.1 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 9H), 0.13 - 0.04 (m, 6H)。 步驟 3 ：製備 4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3160 mg，9.73 mmol)於DMF (48.7 mL)中之溶液中添加4-(氯甲基)噻唑(1300.0 mg，9.731 mmol)及NaH (584 mg，14.6 mmol)。接著在20℃下攪拌混合物3小時，此時LCMS顯示具有所需質量之主峰。接著用20 mL NH 4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到粗產物，其接著藉由使用Biotage (矽膠管柱40 g，含1% NH 3-H 2O之MeOH/EtOAc=0~30%，254 nm UV)純化，得到呈無色油狀之4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.6 g，39.0%產率)。LCMS (ESI): m/z = 422.2 [M+H] +。 步驟 4 ：製備 4-(2- 羥基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
向4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(150 mg，0.356 mmol)於DCM (3 mL)中之混合中添加TFA (1.5 mL)。將反應物在20℃下攪拌4小時，接著蒸發且分配於NaHCO 3水溶液與EtOAc (20 mL/20 mL)之間。分離有機層且再次用EtOAc (20 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸發，且藉由層析(矽膠管柱4 g，MeOH/EtOAc=0~30% 254 nm UV)純化，得到呈無色油狀之4-(2-羥基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(90 mg，82%)。LCMS (ESI): m/z = 308.2 [M+H] +。 步驟 5 ：製備 4-(2- 甲氧基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(2-羥基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(60 mg，0.20 mmol)於DMF (2.00 mL)中之溶液中添加CH 3I (36.0 mg，0.254 mmol)及NaH (11.7 mg，0.293 mmol)。接著將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物與另一批(30 mg 4-(2-羥基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯)合併進行後處理，在0℃下添加NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)，接著用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈棕色膠狀之4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(30 mg，32.0%)。LCMS (ESI): m/z = 322.1 [M+H] +。 步驟 6 ：製備 4-(2- 甲氧基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸
在20℃下向4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(30.0 mg，0.093 mmol)於THF (1.0 mL)、H 2O (0.5 mL)及MeOH (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (11.8 mg，0.280 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，接著用1N HCl調節至pH=3~5且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈黃色膠狀之4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸(30 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 308.2 [M+H] +。 步驟 7 ：製備 rac-(R)-4-(2- 甲氧基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
向4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸(98.8 mg，0.322 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加TEA (97.6 mg，0.965 mmol)及HATU (171 mg，0.450 mmol)。將混合物在20℃攪拌10分鐘，隨後向其中添加1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(85 mg，0.32 mmol，固體)。將反應混合物在20℃攪拌1小時，接著經由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(80.0 mg，45%)。LCMS (ESI): m/z = 554.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：ACSSH-CE C18 150×40mm; 移動相：水(氫氧化氨v/v)-MeCN；B%：28%-68%, 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 步驟 8 ：製備 rel-(R)-4-(2- 甲氧基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺， ENT-1 及 ENT-2 。
外消旋rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)係經由對掌性SFC分離，得到呈白色固體狀之rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 (27 mg，34%，峰1)及rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 (25 mg，31%，峰2)。 對掌性SFC條件： 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 µm); 移動相：CO 2-EtOH (0.1%NH 3.H 2O)；B%：40%-40%, 流動速率(mL/min)：80 mL/min。
rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.01 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.10 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 4.61 (dd, J=4.22, 6.91 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (dd, J=7.09, 10.51 Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 3H), 1.35 (br d, J=5.38 Hz, 4H)。  LCMS (ESI): m/z = 554.3 [M+H] +。
rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.01 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.27 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.91 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=4.34, 7.03 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (dd, J=7.15, 10.45 Hz, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.4 [M+H] +。 實例 326：4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 (326) 步驟 1 ：製備 2-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基乙醯胺
在25℃下向2-(4-溴-3-甲磺醯基)乙酸(1000.0 mg，4.365 mmol)及N,O-二甲基羥胺(639 mg，6.55 mmol)於DMF (21.8 mL)中之溶液中添加DIEA (3390 mg，26.2 mmol)及HATU (2490 mg，6.55 mmol)。將反應物在25℃下攪拌12小時，接著用水(20 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸發，得到粗產物，其藉由層析(20 g矽膠管柱，0至50%之EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之2-(4-溴-3-甲磺醯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.1 g，92.6%)。LCMS (ESI): m/z = 274.0 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 1-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 酮
在-78℃下向冷卻至-78℃之2-甲基吡啶(548 mg，5.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加sec-BuLi (433 mg，6.76 mmol)。攪拌反應物15分鐘，且接著向其中逐滴添加含2-(4-溴-3-甲磺醯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(800 mg，2.94 mmol)之THF (4.7 mL)。此後，將反應物用NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，接著蒸發，得到粗物質，其藉由層析(20 g矽膠管柱，0至50%之EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之1-(4-溴-3-甲磺醯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-酮(300 mg，33.5%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), , 7.05 (s, 1H), 7.03 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 306.0 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 1-(4- 溴 -3- 甲磺醯基 )-3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
在20℃下向1-(4-溴-3-甲磺醯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-酮(580 mg，1.91 mmol)於MeOH (9.53 mL)中之溶液中逐份添加NaBH 4(108 mg，2.86 mmol) 。在添加完成之後，將混合物在20℃下攪拌2小時，接著用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。真空蒸發有機層，得到粗物質，其藉由層析(0%至50%之EA/PE)純化，得到呈油狀之1-(4-溴-3-甲磺醯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-醇(570 mg，97.6%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.30 (dtd, J = 2.9, 6.4, 9.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 306.0 [M+H] +。 步驟 4 ：製備 4-(2- 羥基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基苯甲酸乙酯
在50℃下向1-(4-溴-3-甲磺醯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-醇(480 mg，1.57 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之溶液中添加TEA (476 mg，4.70 mmol)及PdCl 2(dppf) (172 mg，0.235 mmol)。混合物用氮氣脫氣，接著在80℃下與CO 50 Psi一起攪拌48小時。此後，過濾反應物。蒸發濾液，得到粗物質，其藉由快速管柱(20 g矽膠，用0%至50% PE/EA溶離)純化，得到呈油狀之4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(310 mg，66.1%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 5.41 (br s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 5H), 3.01 - 2.77 (m, 6H), 2.61 (s, 5H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 5H)。 LCMS (ESI): m/z = 300.0 [M+H] +。 步驟 5 ：製備 4-(2- 甲氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基苯甲酸乙酯
向4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(80 mg，0.27 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加NaH (19.2 mg，0.802 mmol)及CH 3I (75.9 mg，0.534 mmol)。將懸浮液在20℃下攪拌4小時，接著用NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗物質，其經由管柱層析純化，得到呈油狀之4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(52%)。LCMS (ESI): m/z = 314.1 [M+H] +。 步驟 6 ：製備 4-(2- 甲氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基苯甲酸
向4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(60 mg，0.19 mmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (1mL)中之溶液中添加NaOH (19.1 mg，0.479 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，接著蒸發且用1N HCl酸化至pH=~5。此後，混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析(4 g矽膠，用10%至100% PE/EtOAc溶離)純化，得到呈油狀之4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸(45 mg，82%)。LCMS (ESI): m/z =286.1 [M+H] +。 步驟 7 ：製備 4-(2- 甲氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸(45.0 mg，0.16 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIEA (122 mg，0.946 mmol)及HATU (89.9 mg，0.237 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後向其中添加1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(41.7 mg，0.158 mmol)。接著經由製備型HPLC純化反應混合物，在凍乾之後得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(20 mg，24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.3, 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 532.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150*30*5um 移動相：水(氫氧化銨v/v)-MeCN；B%：38%-58%， 流動速率(mL/min)35 mL/min。 實例 327：4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 (327) 步驟 1 ：製備 4-(2- 羥基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基苯甲酸
向4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸乙酯(80 mg，0.27 mmol)於EtOH (1 mL)及H2O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (26.7 mg，0.668 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時，接著蒸發。此後，將混合物用1N HCl酸化至pH=~5且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗物質，其藉由管柱層析(4 g矽膠，用10%至100%之PE/EtOAc溶離)純化，得到呈油狀之4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸(70 mg，97%)。LCMS (ESI): m/z = 272.1 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 4-(2- 羥基 -3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，0.19 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIEA (151 mg，1.17 mmol)及HATU (111 mg，0.292 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後向其中添加1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(51.4 mg，0.194 mmol)。接著經由製備型HPLC純化反應混合物，在凍乾之後得到呈白色固體狀之4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(27.87mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.4, 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.35 (br d, J = 7.1 Hz, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 518.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150*40mm 移動相：水(氫氧化銨v/v)-MeCN；B%：17%-57%, 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 328：2-甲基-N-(1-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 (328) 步驟 1 ：製備 N-(1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸(1360 mg，4.39 mmol)於吡啶(40.0 mL)中之溶液中添加EDCI (1260 mg，6.58 mmol)及1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺(960.0 mg，4.39 mmol)。在25℃下攪拌反應物18小時。此後，蒸發反應物，得到粗產物，其藉由管柱層析(20 g矽膠管柱，0%至70%之EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(1600 mg，78.6%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 5H)。 LCMS (ESI): m/z = 464.1 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 2- 甲基 -N-(1-(2-(1-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(100.0 mg，0.216 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之混合物中添加1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(77.6 mg，0.259 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(15.8 mg，0.0216 mmol)及K 3PO 3(137 mg，0.647 mmol)。將混合物加熱至100℃後維持3小時，接著用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。在真空下蒸發有機層，得到粗物質，其藉由矽膠層析(矽膠12 g，MeOH/EtOAc=0~20% 254nm UV)純化，得到另一粗物質。此粗物質再次經由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之2-甲基-N-(1-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(48 mg，37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.29 (br d, J = 9.3 Hz, 4H)。  LCMS (ESI): m/z = 602.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(氫氧化氨v/v)-MeCN；B%：35%-55%， 流動速率(mL/min)：35mL/min。 實例 329：N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (329) 步驟 1 ：製備 N-(1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
向1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺(1000.0 mg，4.573 mmol)於DMF (20.0 mL)中之混合物中添加DIEA (1770 mg，13.7 mmol)及HATU (2610 mg，6.86 mmol)。在攪拌10 min之後，在25℃下將2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸(1200 mg，4.57 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物1小時。此後，反應物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到粗物質，其藉由矽膠管柱層析(20 g矽膠管柱，100%: 0至0%: 100%之PE/EA)純化，得到呈膠狀之產物N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(2100 mg，99%)。LCMS (ESI): m/z = 464.1 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 5-(4-(1-(2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
在20℃下向N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(1000.0 mg，2.155 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)及H 2O (3.0 mL)中之溶液中添加1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1090 mg，3.23 mmol)、Pd(dppf)Cl 2( 158 mg，0.216 mmol)及K 3PO 4(1370 mg，6.47 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2三次且在100℃下攪拌16小時。此後，在真空下蒸發反應混合物，得到粗物質，其藉由急驟層析(20 g矽膠管柱，0至30%之MeOH/EtOAc)純化，得到呈膠狀之5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1000 mg，74.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H),3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.01 (br d, J = 12.2 Hz, 3H), , 1.75 (br s, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 646.4 [M+Na] +。 步驟 3 ：製備 N-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N- 甲基 -5-(4-(1-(2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
向5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(60.0 mg，0.11 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物中添加DIEA (43.1 mg，0.334 mmol)及HATU (63.4 mg，0.167 mmol)。在25℃下攪拌10分鐘之後，在25℃下向混合物中添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(11.4 mg，0.111 mmol)且在25℃下攪拌混合物1小時。此後，反應混合物用H 2O (5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈膠狀之N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(150 mg，100%)。LCMS (ESI): m/z = 708.4 [M+H] +。 步驟 4 ：製備 N-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N- 甲基 -5-(4-(1-(2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
在25℃下向N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(150.0 mg，0.212 mmol)於CH 2Cl 2(2.0 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著蒸發，得到粗物質，其藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(24.3 mg，18.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.99 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.08 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 624.5 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150*40mm 移動相：水(氫氧化氨v/v)-MeCN；B%：22%-62%, 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 330：4-(((5-(羥甲基)噻唑-4-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺 (330) 步驟 1 ：製備 4-( 羥甲基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在20℃下向4-(羥甲基)-2-甲基苯甲酸(92.0 mg，0.55 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (316 mg，0.830 mmol)、TEA (0.5 mL)及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺(117 mg，0.443mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時，接著真空蒸發，且經由Biotage (20 g矽膠管柱，PE:EtOAc=1:0至0:1，EtOAc:MeOH=1:0至0:1)藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色固體狀之4-(羥甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(186 mg，81%)。LCMS (ESI): m/z = 413.2 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 4-(((3- 甲基 -4-((1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 -5- 甲酸
在0℃下在N 2下向4-(羥甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(150.0 mg，0.364 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (21.8 mg，0.545 mmol)。將反應混合物在0℃在N 2下攪拌0.5小時，隨後在0℃下向其中添加4-(溴甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(136 mg，0.545 mmol)。將反應混合物在20℃下在N 2下攪拌3小時，接著在0℃下用5 mL 1N HCl淬滅。將粗反應混合物在真空中蒸發，溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之4-(((3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲基)氧基)甲基)噻唑-5-甲酸(57 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(NH3.H2O-NH4HCO3 v/v)-MeCN；B%：3%-43%, 流動速率(mL/min)：30mL/min。 步驟 3 ：製備 4-(((5-( 羥甲基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-(1-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
在0℃下向4-(((3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲基)氧基)甲基)噻唑-5-甲酸(100.0 mg，0.181 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.0 mL，1 M，1 mmol)。接著將反應混合物在20℃下攪拌2小時，隨後在0℃下用1 mL 1N HCl淬滅且過濾。真空蒸發濾液，得到粗物質，接著將其溶解於5 mL DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-(((5-(羥甲基)噻唑-4-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺(16 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 540.1 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm； 移動相：水(NH3.H2O-NH4HCO3 v/v)-MeCN；B%：18%-58%， 流動速率(mL/min)：30 mL/min。 實例 342：N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 (342) 步驟 1 ：製備 2-(4-(4-(1-(2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
向N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(200.0 mg，0.345 mmol)及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(91.5 mg，0.345 mmol)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(100.0 mg，1.03 mmol)於H 2O (1.0 mL)中之飽和水溶液。混合物用N 2脫氣1分鐘，接著向其中添加Pd(dppf)Cl 2(25.2 mg，0.0345 mmol)。將反應物用N 2吹掃1分鐘，在100℃下攪拌18小時。此後，蒸發反應物，得到粗物質，其藉由層析(矽膠12 g，0%:100%至30%:70%之MeOH/EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(95.0 mg，49.8%)。LCMS (ESI): m/z = 554.3 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 N-(1-(2-(1-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在0℃下向2-(4-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(95 mg，0.172 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加DIEA (66.5 mg，0.515 mmol)及HATU (97.9 mg，0.257 mmol)。接著將Me 2NH.HCl (14.0 mg，0.172 mmol)添加至混合物中，隨後在25℃下攪拌1小時。將Me 2NH.HCl(28.0 mg，0.343 mmol)添加至反應物，隨後在25℃下攪拌1小時。將HATU (32.6 mg，0.0858 mmol)添加至反應物中，隨後在25℃下攪拌17小時。將HATU (32.6 mg，0.0858 mmol)添加至反應物中，隨後在25℃下攪拌1小時。此時，LCMS顯示起始物質消失且形成具有所需質量之產物。接著過濾反應物，且藉由HPLC純化濾液，在凍乾之後得到呈白色固體狀之N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(21.29mg，7.12%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.49 (s, 2H), 1.42 (s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 581.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150*40mm 移動相：水(NH3.H2O+NH4HCO3)-MeCN: B%: 17%-57%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 352：N-(1-(2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 (352)
向N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(120.0 mg，0.207 mmol)及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(48.2 mg，0.207 mmol)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物中添加含Na 2CO 3(65.8 mg，0.621 mmol)之H 2O (1.0 mL)。混合物用N 2脫氣1分鐘，接著向其中添加Pd(dppf)Cl 2(15.1 mg，0.0207 mmol)。將混合物用N 2吹掃1分鐘且在100℃下攪拌16小時。此後，蒸發反應混合物且藉由管柱層析(矽膠12 g，0:100%至20%:80%之MeOH/EtOAc，254 nm UV)純化，得到呈黃色固體狀之粗產物(65.0 mg)。將粗物質(65.0 mg)溶解於MeOH (1.5 mL)中，過濾，藉由製備型HPLC純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之N-(1-(2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(17.1 mg，15.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 553.3 [M+H] +。 實例 353：4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺 (353) 步驟 1 ：製備 1-(2- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺
在20℃下向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-基酯(350 mg，1.01 mmol)於1,4-二㗁烷(8.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(421mg，2.02mmol)、Pd(dppf)Cl 2(73.9 mg，0.101 mmol)及K 3PO 4(644 mg，3.03 mmol)。向混合物中鼓泡通入N 2持續3次且在100℃下攪拌16小時。接著用DCM (10 mL)及H 2O (10 mL)分配反應混合物。用DCM (10 mL×3)萃取水相。在真空下蒸發合併之有機層，得到粗物質，其藉由急驟層析(12 g矽膠管柱，0至10%之MeOH/DCM)純化，得到呈棕色膠狀之1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(220 mg，78.2%)。LCMS (ESI): m/z = 279.2 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 4-(2- 甲氧基 -1-( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 乙基 )-2- 甲基 -N-(1-(2- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺
使用與實例324步驟7類似之程序且以4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸及1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺為起始物，得到4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.00 - 8.91 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0, 7.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 7.4, 10.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.33 (br s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 568 [M+H] +。 實例 354：N-(1-(2-(2-羥基丙-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 (354) 步驟 1 ：製備 N-(1-(2- 氰基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉1-氧化物(200 mg，0.381 mmol)於DCE (5.00 mL)中之溶液中添加TMSCN (49 mg，0.49 mmol)及二甲基胺甲醯氯(40.9 mg，0.381 mmol)。接著在60℃下攪拌混合物21小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀測到具有所需質量值(m/z = 535.3，[M+H]+)之主峰(約90%)。真空蒸發反應混合物，得到殘餘物，接著將其藉由H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到粗產物，其接著藉由急驟層析(4 g矽膠管柱，0至100%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之N-(1-(2-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(150 mg，73.7%)。LCMS (ESI): m/z = 535.2, [M+H] +。 步驟 2 ：製備 N-(1-(2- 乙醯基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在-10℃下在N 2下向N-(1-(2-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(150.0 mg，0.281 mmol)於THF (4.00 mL)中之混合物中緩慢添加含MeMgBr之二乙醚(0.1 mL，0.30 mmol)。將反應物在-10℃下攪拌1小時，接著緩慢升溫至25℃且攪拌3小時。LCMS顯示剩餘92%起始物質且未觀測到所需物。接著在-10℃下向反應混合物中添加含MeMgBr之乙醚(0.2 mL，0.60 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至25℃且攪拌16小時。LCMS顯示剩餘43%起始物質且形成具有所需質量之產物(47%，m/z = 552.1。，[M+H]+)。在-10℃下向反應混合物中添加含MeMgBr之二乙醚(0.2 mL，0.60 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至25℃且攪拌2小時。LCMS顯示起始物質耗盡且以約88%形成具有所需質量之產物。接著將反應物在25℃下用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到粗物質，其藉由急驟層析(4 g矽膠管柱，0至100%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色膠狀之N-(1-(2-乙醯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(65 mg，42.0%)。LCMS (ESI): m/z = 552.1 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 N-(1-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在-10℃下在N 2下向N-(1-(2-乙醯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(65.0 mg，0.12 mmol)於THF (3.0 mL)中之混合物中緩慢添加含MeMgBr之二乙醚(0.08 mL，0.24 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時，接著緩慢升溫至25℃且攪拌3小時。在-10℃下在N 2下向反應混合物中緩慢添加含MeMgBr之二乙醚(0.08 mL，0.24 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時，接著緩慢升溫至25℃且攪拌2小時。LCMS顯示剩餘47%起始物質且形成具有所需質量之峰(25%，m/z = 568.3，[M+H]+)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示剩餘40%起始物質且所需產物保持於25%。在-10℃下在N 2下向反應混合物中緩慢添加含MeMgBr之THF (0.08 mL，0.24 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時，接著緩慢升溫至25℃且攪拌2小時。LCMS顯示剩餘34%起始物質且所需產物增加至32%。反應混合物藉由NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空蒸發，得到粗物質，將其用DMF溶解，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(2-(2-羥基丙-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(7.30 mg，11.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 - 9.06 (m, 2H), 9.02 - 8.95 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.36 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 568.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150×40mm 移動相：水(NH 3.H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN；B%：20%-60%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 358 ： N-(1-(2- 羥基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 (358) 步驟 1 ：製備 2- 甲基 -N-(1-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺係使用與實例274之步驟6類似之程序由1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺及2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸製備。LCMS (ESI): m/z = 510.2 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-(2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 1- 氧化物
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉1-氧化物係使用與製備P2類似之程序由2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺製備。LCMS (ESI): m/z = 526.2 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 N-(1-(2- 羥基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 噻唑 -4- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
在0℃下向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉1-氧化物(80.0 mg，0.15 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(160 mg，0.761 mmol)。使反應混合物緩慢返回至25℃且攪拌16小時。LCMS顯示起始物質耗盡且觀察到具有所需質量之峰(m/z = 526.2, [M+H] +)及其CF 3CO酯。接著向反應混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(2 mL)，接著在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示具有所需質量之主峰(m/z=526.2)。接著將反應物與另一批(30.0 mg，0.057 mmol)合併進行後處理。在用H 2O (10 mL)稀釋之後，用EtOAc (10 mL×3)萃取反應物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到粗物質，其用DMF溶解且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(2-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺(9.77 mg，9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.70 (br s, 1H), 9.19 - 8.96 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.02 (m, 3H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.35 - 1.16 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 526.3 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150×40mm 移動相：水(NH3.H2O+NH4HCO3)-MeCN；B%：11%-51%， 流動速率(mL/min)：60 mL/min。 實例 366：N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 (366) 步驟 1 ：製備 2- 甲基 -4-(( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸
2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲酸係使用與實例274之步驟4-5類似的程序用4-(氯甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯及吡啶-2-基甲醇製備。LCMS (ESI): m/z = 258.2 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 N-(1-(2- 氯喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺係使用與實例328之步驟1類似的程序用2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲酸及1-(2-氯喹啉-4-基)環丙-1-胺製備。LCMS (ESI): m/z = 458.2 [M+H] +。 步驟 2 ：製備 2-(4-(4-(1-(2- 甲基 -4-(( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
2-(4-(4-(1-(2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸係使用與實例342之步驟1類似的程序用N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (br d, J = 7.7 Hz, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 548.2 [M+H] +。 步驟 3 ：製備 N-(1-(2-(1-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-(( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺係使用與實例342之步驟2類似的程序用2-(4-(4-(1-(2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸及二甲胺製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8, 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (br d, J = 4.6 Hz, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 575.4 [M+H] +。 製備型HPLC條件： 管柱：C18 150*30*5µm 移動相：水(氫氧化銨v/v)-MeCN；B%：33%-53%, 流動速率(mL/min)：35 mL/min。
以下實例係使用本文所述之方案製備：
實例編號 結構；化合物名稱 使用之程序及反應物 表徵資料
實例 331 4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺 實例324，步驟7，使用rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺。藉由製備型HPLC繼之以SFC純化 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (s, 1H), 8.98 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (br dd, J = 4.5, 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 1.61 (br d, J = 6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 542.4 [M+H] +。
實例 332 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟7及步驟8，使用rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸及(R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙-1-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.98 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.04 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 5.88 (t, J=7.37 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.40, 7.04 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (dd, J=7.04, 10.56 Hz, 1H), 3.43 (d, J=4.40 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.04 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 542.3 [M+H] +。
實例 333 4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2 與實例332相同。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.98 (d, J=7.92 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.59 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 5.88 (t, J=7.15 Hz, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (dd, J=7.04, 10.56 Hz, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.04 Hz, 3H)。 LCMS (ESI): m/z = 542.3 [M+H] +。
實例 334 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟7及步驟8，使用rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸及1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 3H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 4.4, 6.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.3 [M+ H] +。
實例 335 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 與實例334相同 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 - 8.96 (m, 1H), 8.88 (dd, J = 1.5, 4.1s Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 554.4 [M+ H] +。
實例 336 rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟7及步驟8，使用rac-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲酸及5-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.56 - 8.19 (m, 1H), 8.16 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 611.4, [M+H] +。
實例 337 rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2 與實例336相同 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.56 - 8.19 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.61 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 7.3, 10.6 Hz, 1H), 3.44 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.32 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 611.4, [M+H] +。
實例 338 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟5-8，在步驟5中使用4-(氯甲基)㗁唑替代4-(氯甲基)噻唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 4.5, 6.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 538.3 [M+H] +。
實例 339 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 與實例342相同 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.0, 10.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 538.3 [M+H] +。
實例 340 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟5-8，在步驟5中使用4-(氯甲基)㗁唑替代4-(氯甲基)噻唑且在步驟7中使用1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺替代1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 4.4, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 538.3 [M+H] +。
實例 341 2-甲基-N-(1-(2-(1-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 實例328，步驟2，使用N-(1-(2-氯喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺及1-((甲基磺醯基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.37 (br s, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 588.3 [M+H +.
實例 343 N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及5-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.27 - 13.75 (m, 1H), 9.26 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 - 8.14 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (br d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.48 - 1.22 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 567.3 [M+H] +。
實例 344 2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.3 [M+H] +。
實例 345 2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 9.09 - 9.03 (m, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 494.4 [M+H] +。
實例 346 N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及5-(4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.12 (m, 3H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 551.3 [M+H] +。
實例 347 N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及3-(4-(1-胺基環丙基) 喹啉-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.15 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 553.3 [M+H] +。
實例 348 2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 508.4 [M+H] +。
實例 349 5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((噻唑-4-基-甲氧基)甲基)苯甲酸及3-(4-(1-胺基-環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.37 - 13.52 (m, 1H), 9.25 (br s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 - 7.90 (m, 3H), 7.77 (br s, 1H), 7.69 - 7.44 (m, 4H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 539.3 [M+H] +。
實例 350 N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((㗁唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.96 - 13.66 (m, 1H), 9.17 (br s, 1H), 9.09 - 9.02 (m, 1H), 8.99 - 8.88 (m, 1H), 8.49 - 8.17 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.04 (br d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.44 - 1.21 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 551.4 [M+H] +。
實例 351 N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例274，步驟6，使用2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲酸及3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.79 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.10 - 9.01 (m, 2H), 8.93 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.20 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.44 - 1.24 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 567.3 [M+H] +。
實例 355 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟5-8，在步驟5中使用4-(氯甲基)㗁唑替代4-(氯甲基)噻唑且在步驟7中使用1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺替代1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 4.4, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.0, 10.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 LCMS: m/z = 538.3 [M+H] +。
實例 356 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2 與實例355相同 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 4.4, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H)。 LCMS: m/z = 538.3 [M+H] +。
實例 357 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例329步驟3-4，使用5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸及2-甲基-1-(甲胺基)丙-2-醇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.12 - 13.72 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 4H), , 1.16 (s, 4H), 1.04 (s, 2H)。 LCMS (ESI): m/z = 625.3 [M+H] +。
實例 359   rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟5-8，在步驟5中使用4-(氯甲基)㗁唑替代4-(氯甲基)噻唑且在步驟7中使用3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺替代1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.13 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.60 - 8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 7.3, 10.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 3H), 1.58 - 1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 595.3 [M+H] +。
實例 360   rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2 與實例359相同 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.58 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 7.4, 10.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 595.3 [M+H] +。
實例 361   rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1 實例324，步驟5-7，在步驟7中使用3-(5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺替代1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙-1-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.97 - 13.65 (m, 1H), 9.19 (br s, 1H), 9.08 - 9.01 (m, 2H), 8.93 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.47 - 8.20 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 4.60 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (br s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 611.3 [M+ H] +。
實例 362   N,N-二甲基3-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺 使用與實例342中所述之程序類似之程序 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 - 4.54 (m, 4H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 595.3 [M+ H] +。
實例 363 N,N-二甲基2-甲基-2-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺 使用與實例342中所述之程序類似之程序 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.98 (br s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 609.2 [M+H] +。
實例 364 N-乙基-N-甲基(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)乙醯胺 使用與實例342中所述之程序類似之程序 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 5.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.37 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H) LCMS (ESI): m/z = 595.3 [M+H] +,
實例 365 rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(㗁唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1 使用與實例353中所述之程序類似之程序 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 4.0, 7.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.98 (m, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (d, J = 2.9 Hz, 4H)。 LCMS (ESI): m/z = 552.4 [M+H] +。
生物化學資料
在類木瓜蛋白酶(PLpro)生物化學分析中測試本發明化合物，以確定其抑制酶活性之能力。生物化學效力在表1中報導為在分析中達成50%酶活性抑制所需之化合物濃度(IC 50)。
使用合成促螢光受質Z-RLRGG-AMC量測化合物針對SARS-CoV-2類木瓜蛋白酶(PLpro)之效力。使用100% DMSO作為稀釋劑，自使用半對數稀釋因子之3 mM最高濃度或使用2倍稀釋因子之0.1 mM最高劑量將化合物連續稀釋11個點。分析中化合物之最高劑量為30 µM或1 µM。分析緩衝液含有50 mM HEPES，pH 7.5、1 mM TCEP及0.1% BSA；最終分析條件包括1% DMSO、6.25 nM PLPro酶、25 µM肽受質及60分鐘酶反應時間。
簡言之，將250 nL連續稀釋之化合物點樣至白色384孔盤中，然後添加分析緩衝液中之SARS CoV2 PLpro酶(7.8 nM，10 µL)。將化合物及PLpro酶在室溫下培育30分鐘。接著藉由在分析緩衝液(5 μL，125 μM Z-RLRGG-AMC)中添加促螢光肽受質來啟動反應。使反應在25℃下進行60分鐘，其後在Molecular Devices Spectramax M2e讀取器上以360 nm/460 nm之激發/發射讀取盤。無化合物、零抑制百分比(ZPE)對照孔含有1% DMSO媒劑與受質及PLpro酶。百分百效應(HPE)孔含有足以實現完全抑制之劑量的Pfizer內部對照化合物、1% DMSO媒劑、受質及PLpro酶。資料用ActivityBase軟體(ID Business Solutions, Ltd)進行分析。使用ZPE及HPE對照孔之平均值將原始資料轉換為百分比活性值。將所得資料與四參數邏輯擬合模型進行擬合以確定IC 50值。對於引發高效力之化合物，可將百分比活性值擬合至莫里森方程(Morrison equation)，以使用以下固定參數導出K i值：酶濃度，6.25 nM；受質Km，962 μM；受質濃度，25 μM。為鑑定實驗間效能，在各運行中測試了內部對照(R)-5-(胺基甲基)-2-甲基-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(來自J. Med. Chem. 2009, 52, 16, 5228-5240之化合物2)。 表 1
實例編號 IC 50( µ M ) 實例編號 IC 50( µ M ) 實例編號 IC 50( µ M )
1 1.789 46 3.621 116 0.406
2 1.368 47 3.135 117 0.412
3 0.048 48 0.28 118 1.315
4 0.023 49 0.151 119 0.244
5 0.087 50 0.489 120 0.345
6 0.019 51 0.019 121 1.417
7 0.013 52 0.011 122 0.201
8 0.025 53 0.478 123 0.329
9 3.919 54 0.028 124 0.635
10 0.033 55 0.018 125 0.294
11 0.027 56 0.02 126 0.845
12 0.532 57 0.013 127 1.823
13 0.024 58 100.0 128 0.164
14 0.019 59 0.025 129 0.666
15 0.495 60 0.012 130 3.099
16 0.149 61 0.046 131 2.915
17 0.022 62 0.039 132 0.844
18 0.027 63 0.003 133 0.392
19 0.015 64 0.005 134 0.432
20 0.041 65 0.021 135 0.855
21 0.016 66 0.008 136 1.411
22 0.017 67 0.272 137 1.126
23 0.293 68 0.009 138 0.944
24 0.25 69 0.908 139 0.675
25 0.1 70 0.011 140 1.959
26 n/a 71 0.016 141 0.778
27 0.057 72 0.013 142 0.9
28 5.452 73 0.022 143 8.477
29 0.1 74 0.008 144 1.112
30 7.728 75 0.012 145 2.516
31 0.674 101 0.198 146 4.503
32 0.676 102 0.904 147 0.909
33 1.363 103 0.616 148 1.766
34 1.454 104 10.014 149 2.17
35 1.479 105 0.266 150 1.072
36 0.21 106 0.241 151 1.459
37 10.014 107 0.757 152 0.623
38 1.631 108 0.931 153 0.311
39 0.861 109 0.28 154 0.988
40 3.159 110 0.224 155 0.581
41 1.011 111 17.298 156 7.224
42 2.166 112 0.294 157 2.685
43 3.085 113 0.79 158 5.476
44 3.968 114 0.877 159 1.974
45 3.483 115 1.08 200 0.792
201 0.003 225 0.006 249 0.733
202 0.012 226 0.017 250 0.002
203 0.002 227 0.002 251 0.005
204 0.073 228 0.007 252 0.005
205 0.043 229 0.006 253 0.006
206 0.006 230 0.003 254 0.005
207 0.012 231 0.003 255 0.019
208 0.005 232 0.003 256 0.015
209 0.005 233 0.003 257 0.022
210 0.006 234 0.128 258 0.044
211 0.003 235 0.091 259 0.147
212 0.058 236 0.003 260 0.244
213 0.219 237 0.036 261 0.021
214 0.169 238 0.016 262 0.008
215 0.144 239 0.007 263 0.231
216 0.012 240 0.026 264 0.022
217 0.119 241 0.007 265 0.14
218 0.003 242 0.006 266 0.024
219 0.001 243 0.077 267 0.21
220 0.002 244 0.167 268 0.139
221 0.015 245 0.005 269 0.041
222 1.98 246 0.035 270 0.037
223 0.058 247 0.091 271 0.005
224 0.006 248 0.39 272 0.006
實例編號 K i( µ M) 實例編號 K i( µ M) 實例編號 K i( µ M)
273 0.003 291 0.001 309 0.002
274 0.002 292 ＜ 0.001 310 0.003
275 0.001 293 0.001 311 0.004
276 0.003 294 0.002 312 0.002
277 0.002 295 0.003 313 0.004
278 0.006 296 0.003 314 0.002
279 0.001 297 0.004 315 0.001
280 0.017 298 ＜ 0.001 316 0.002
281 0.003 299 0.001 317 0.006
282 0.006 300 0.002 318 0.001
283 0.005 301 0.001 319 0.001
284 0.006 302 0.006 320 0.004
285 0.003 303 0.001 321 0.003
286 0.005 304 0.003 322 0.007
287 0.002 305 0.003 323 ＜0.001
288 0.003 306 0.004 324 ＜ 0.001
289 0.001 307 0.002 325 0.001
290 0.001 308 0.001 326 0.004
實例編號 K i( µ M) 實例編號 K i( µ M) 實例編號 K i( µ M)
327 0.001 341 ＜ 0.001 355 ＜ 0.001
328 ＜ 0.001 342 ＜ 0.001 356 0.002
329 ＜ 0.001 343 ＜ 0.001 357 ＜ 0.001
330 ＜ 0.001 344 ＜ 0.001 358 ＜ 0.001
331 ＜ 0.001 345 ＜ 0.001 359 ＜ 0.001
332 0.002 346 ＜ 0.001 360 0.001
333 ＜ 0.001 347 ＜ 0.001 361 ＜ 0.001
334 ＜ 0.001 348 ＜ 0.001 362 ＜ 0.001
335 ＜ 0.001 349 ＜ 0.001 363 ＜ 0.001
336 ＜ 0.001 350 ＜ 0.001 364 ＜ 0.001
337 ＜ 0.001 351 ＜ 0.001 365 ＜ 0.001
338 0.003 352 ＜ 0.001 366 ＜ 0.001
339 ＜ 0.001 353 ＜ 0.001
340 0.002 354 ＜ 0.001
熟習此項技術者將顯而易見，在不背離本發明之精神或範疇之情況下，可在本發明中做出各種修改及變化。考慮本文所揭示之本發明之說明書及實踐，熟習此項技術者將清楚本發明之其他實施例。希望說明書及實例僅視為例示性的，其中本發明之真正範疇及精神由以下申請專利範圍指示。
本文中所引用之所有參考文獻(包括專利、專利申請案、論文、教科書及類似文獻)，以及其中所引用之參考文獻(就其尚未引用之程度而言)在此以全文引用之方式併入本文中。在所併入文獻及類似材料中之一或多者(包括但不限於定義之術語、術語用法、所描述之技術等)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本申請案為準。

Claims (18)

  1. 一種具式(Ib1)之化合物，
    Figure 112147974-A0305-13-0001-1
     其中X1為CH或N，且X4為CH，或X1為CH，且X4為N；或式(Ib2)化合物
    Figure 112147974-A0305-13-0001-2
     其中X1為CH或N；或式(Ib3)化合物
    Figure 112147974-A0305-13-0001-3
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自由以下組成之群：5-9員雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的R10取代：C1-C4烷基、氰基、氟、側氧基、胺基、-CF3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2-O-CH3、-C2H4-O- CH3、-COOH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-C(=O)-N(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-C2H5、-S(O)2N(CH3)2、-NH-S(O)2-CH3、-OCH3及環丙基；視情況經側氧基取代之5員雜環烷基；經兩個氟取代之C4環烷基；L1-L2-L3-Cyc1，其中-L1-L2-L3為-NH、-O、-OCH2、-CH2、-C2H4、-NHCH2或-NHCH2C(=O)，且Cyc1為4-6員雜環烷基或5員雜芳基，各自視情況經一或兩個選自以下之基團取代：側氧基及甲基；丙基；-CH2NH2；-CH2CN；胺基；-NH(CH3)；-N(CH3)2；-NHCOCH3；-NH-C2H4-SO2-N(CH3)2；-N(C2H5)(C2H4-O-CH3)；-N(CH3)(C2H4-C(=O)-N(CH3)2)；-O-C2H4-OH；及-O-C2H4-O-CH3；當該化合物為式(Ib1)或(Ib2)，則R9選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-C6烷基、-C(=O)-N(R11)R12、-C(=O)-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-C(=O)-N(R11)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-CH(OH)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-CH(OCH3)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-N(R11)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-O-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-S-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-S(=O)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-SO2-(CRgRh)-R12、-SO2-N(R11)-(CRgRh)-R12、-C1-C3烷基-C(=O)-N(R11)R12、-(CRgRh)-C(=O)-N(R11)R12、-(CRgRh)-SO2-N(R11)R12、-C1-C3烷基-C(=O)-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-N(R11)R12、-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-O-C1-C3烷基-R12、-N(R11)-C(=O)-N(R13)-R12、-C1-C3烷基-N(R11)R12、-C1-C3烷基-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-C1-C3烷基-N(R11)-C(=O)-R12、-(CRgRh)-N(R11)- (CRgRh)-R12、-(CRg Rh)-N(R11)-C(=O)-R12、-C1-C3烷基-N(R11)-C(=O)-C1-C3烷基-R12及-(CRgRh)-OR12；或當該化合物為式(Ib3)則R9為-(CRgRh)-O-(CRgRh)-R12；Rg及Rh各獨立地選自由以下組成之群：H、氰基、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或者，Rg及Rh連同其所連接之碳原子形成C3-C6環烷基或4-8員雜環烷基，各自視情況經一個R10取代；各R11獨立地選自H、-SO2CH3、-C(=O)CH3及C1-C6烷基；各R12獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、二(C1-C3烷基)胺基-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基，其中該C3-C8環烷基、4-8員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個R17取代；或者，R11及R12一起形成4-8員雜環烷基；各R13獨立地選自H及C1-C6烷基；各R17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(Ib1)或式(Ib2)，其中：R9選自由以下組成之群：C1-C6烷基-C(=O)-OH、-C(=O)-N(R11)R12、-C(=O)-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-C(=O)-N(R11)-(CRgRh)- R12、-(CRgRh)-CH(OH)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-CH(OCH3)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-N(R11)-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-O-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-S-(CRgRh)-R12、-(CRgRh)-S(=O)-(CRgRh)-R12、-C1-C3烷基-C(=O)-N(R11)R12、-(CRgRh)-C(=O)-N(R11)R12、-C1-C3烷基-N(R11)R12、-C1-C3烷基-N(R11)-C1-C3烷基-R12、-(CRgRh)-N(R11)-C(=O)-R12及-(CRgRh)-OR12；Rg及Rh各獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或者，Rg及Rh連同其所連接之碳原子形成C3-C6環烷基；各R11獨立地選自H、-SO2CH3、-C(=O)CH3及C1-C6烷基；各R12獨立地選自C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4-8員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C3-C8環烷基、4-8員雜環烷基及5-9員雜芳基各自視情況經一或兩個R17取代；且各R17獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6氟烷基及C3-C6環烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2-C(=O)OH、-CH2NH2、-CH2-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-CH2-NH-CH2-雜芳基或-CH2-NH-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-NH-CH2-雜芳基、-C(=O)-NH-CH(CH3)-雜芳基、-C(=O)-NH-C(CH3)2-雜芳基、-CH2-C(=O)-NH-雜芳基、-C(=O)-NH-C(環丙基)-雜芳基、-C(CH3)2-NH-CH2-雜芳基、-CH2-N(CH3)-CH2-雜芳基、-CH2-N(CH3)-C(=O)-雜芳基、-CH(CH3-)-NH-C(=O)-雜芳基、-C(環丙基)-NH-C(=O)-雜芳基、-C(=O)- N(CH3)-CH2-雜芳基、-CH2-N(SO2CH3)-CH2-雜芳基、-CH2-N(C(O)CH3)-CH2-雜芳基、-C(CH3)2-NH-C(=O)-雜芳基、-CH2-O-CH2-雜芳基、-CH2-S-CH2-雜芳基、-CH2-S(O)-CH2-雜芳基、-CH(CH3)-O-CH2-雜芳基、-CH(OH)-C(=O)-NH-雜芳基、-CH(CF3)-NH-CH2-雜芳基、-CH(CH2OCH3)-O-CH2-雜芳基、-CH(CH2OCH3)-NH-CH2-雜芳基、-CH2-CH(OH)-CH2-雜芳基、-CH2-CH(OCH3)-CH2-雜芳基、-CH2-O-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基或包含1個N原子且另外包含1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或兩個選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、氯、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基或環戊基之R17基團取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2-O-CH2-雜芳基，且該雜芳基為吡啶基或包含1個N原子且另外包含1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式式(Ib2)，其中X1為N；R9為-CH2-O-CH2-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基、噻唑基或
    Figure 112147974-A0305-13-0005-8
    唑基；且R1為經-C(=O)-N(CH3)2或-CH2-C(=O)-N(CH3)2取代之吡唑基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(Ib3)，其中R9為-CH2-O-CH2-雜芳基，其中該雜芳基為吡啶基、噻唑基或
    Figure 112147974-A0305-13-0005-9
    唑基；且R1為經-C(=O)-N(CH3)2或-CH2-C(=O)-N(CH3)2取代之吡唑 基。
  7. 如請求項5及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9係選自：
    Figure 112147974-A0305-13-0006-5
  8. 如請求項5及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為：
    Figure 112147974-A0305-13-0006-7
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：4-((((1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)苯甲醯胺；2-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺；N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基) 苯甲基)噻唑-4-甲醯胺N-(3-甲基-4-((1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(R)-2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙酸；(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺；2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1-(噻唑-4-基)乙基)對苯二甲醯胺；(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺；(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺；(R)-N4-(1-(1H-咪唑-2-基)環丙基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺；(R)-N 4,2-二甲基-N 1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺；(R)-N4-(2-(1H-咪唑-2-基)丙-2-基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺；(R)-N4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺；N4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基-N1-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺； 2-甲基-N 4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N 1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺；2-甲基-N 1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-N 4-(噻唑-4-基甲基)對苯二甲醯胺；(R)-2-甲基-N 4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N 1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)對苯二甲醯胺；2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(((噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲醯胺；(R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺；(R)-N-(1-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)環丙基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)噻唑-4-甲醯胺；(R)-N-(2-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((噻唑-4-基甲基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺；N-(1-(3-甲基-4-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)噻唑-4-甲醯胺；N-(1-(3-甲基-4-(((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；(R)-2-甲基-4-((甲基(噻唑-4-基甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-5-基胺基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)苯甲醯胺；(R)-4-(2-((1H-咪唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺；(R)-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((N-(噻唑-4-基甲基)乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((N-(噻唑-4-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯胺；(R)-N-甲基-N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺；(R)-N-甲基-N-(3-甲基-4-((1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-1H-咪唑-2-甲醯胺； (R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；2-甲基-4-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)亞磺醯基)甲基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；4-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-6-(1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)菸鹼醯胺；(R)-2-甲基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2-((5-甲基噻唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺；4-(1-羥基-2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；4-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)乙基)-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)菸鹼醯胺；2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟-1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)苯甲醯胺；2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-(2-側氧基-2-(噻唑-4-基胺基)乙基)苯甲醯胺；(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-(1- (噻唑-4-基)環丙基)對苯二甲醯胺；(R)-2-甲基-N1-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)-N4-((5-甲基
    Figure 112147974-A0305-13-0011-10
    唑-4-基)甲基)對苯二甲醯胺；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2；4-(2-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺；4-(2-羥基-3-(吡啶-2-基)丙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺；2-甲基-N-(1-(2-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；4-(((5-(羥甲基)噻唑-4-基)甲氧基)甲基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(2-羥基丙-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺；4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-1；4-((R*)-2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)乙基)苯甲醯胺，ENT-2；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2；rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-5-(4-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-2；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0012-11
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0012-12
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0013-13
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；2-甲基-N-(1-(2-(1-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-甲基-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0013-14
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0013-15
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0013-16
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0013-17
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0013-18
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0014-19
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0014-20
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-2；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0014-21
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0014-22
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1；rel-(R)-5-(5-(1-(4-(2-甲氧基-1-(噻唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，ENT-1；N,N-二甲基3-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺；N,N-二甲基2-甲基-2-(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)丙醯胺；N-乙基-N-甲基(4-{4-[1-(4-{[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-甲苯甲醯基胺基)環丙基]-2-喹啉基}-1-吡唑基)乙醯胺；及rel-(R)-4-(2-甲氧基-1-(
    Figure 112147974-A0305-13-0014-23
    唑-4-基甲氧基)乙基)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺，ENT-1；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；N,N-二甲基-5-(4-(1-(2-甲基-4-((噻唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N,N-二甲基-5-(5-(1-(2-甲基-4-((
    Figure 112147974-A0305-13-0015-24
    唑-4-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及N-(1-(2-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-4-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療病毒感染的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一藥劑投與。
  14. 如請求項12之用途，其進一步包含投與治療有效量之另外治療劑，選自由以下組成之清單：病毒RNA聚合酶抑制劑、Mpro抑制劑、核苷抑制劑、宿主因子抑制劑、其他PLpro抑制劑，及代謝增強劑。
  15. 如請求項12至14中任一項之用途，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
  16. 如請求項15之用途，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造藥劑。
  18. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療個體之由類木瓜蛋白酶介導之病症之藥劑。
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