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TWI874541B - Egfr抑制劑 - Google Patents

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TWI874541B
TWI874541B TW109145530A TW109145530A TWI874541B TW I874541 B TWI874541 B TW I874541B TW 109145530 A TW109145530 A TW 109145530A TW 109145530 A TW109145530 A TW 109145530A TW I874541 B TWI874541 B TW I874541B
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湯瑪斯 Ａ 迪寧
娜塔莎 布魯傑孟
傑森 Ｄ 布魯貝克
梅勒迪斯 蘇珊 伊諾
約瑟夫 Ｌ 金
艾謝居爾 奧森
艾曼紐 裴洛拉
布雷特 Ｄ 威廉
道格拉斯 威爾遜
凱文 威爾遜
薩比 克利斯多福 德
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美商纜圖藥品公司
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Abstract

本發明提供由結構式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

Description

EGFR抑制劑
EGFR (表皮生長因子受體)為erbB受體家族之成員，該家族包含跨膜蛋白酪胺酸激酶受體。藉由結合至其配位體，諸如表皮生長因子(EGF)，EGFR可在細胞膜上形成同源二聚體或與該家族之其他受體(諸如erbB2、erbB3或erbB4)形成異源二聚體。此等二聚體之形成可引起EGFR細胞中之關鍵酪胺酸殘基之磷酸化，從而活化細胞中之許多下游信號路徑。此等細胞內信號路徑於細胞增殖、生存及抗細胞凋亡中起著重要作用。EGFR信號轉導路徑之障礙(包括增加之配位體及受體表現)、EGFR基因擴增及更改(諸如突變、缺失及類似者)可促進細胞之惡性轉化且於腫瘤細胞增殖、入侵、轉移及血管生成中起著重要作用。例如，於非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤中發現EGFR基因之更改，諸如突變及缺失。於NSCLC腫瘤中發現之兩種最頻繁EGFR更改為外顯子19之短框架內缺失(del19)及L858R，外顯子21之單一錯義突變(Cancer Discovery 2016 6(6) 601)。此等兩種更改引起配位體獨立性EGFR活化及被稱作EGFR突變體NSCLC之初級或活化突變(EGFR M+)。臨床經驗顯示於經EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)及奧希替尼(osimertinib)之一線(1L)治療之EGFR M+ NSCLC患者中約60至85%之客觀反應率(ORR) (Lancet Oncol . 2010第11卷，121；Lancet Oncol . 2016 第17卷，577；N. Engl. J. Med. 2017年11月18日Doi:10.1056/NEJMoa1713137；Lancet Oncol . 2011第12卷，735)，從而證實，EGFR突變體NSCLC腫瘤依賴於致癌EGFR活性生存及增殖及建立del19及L858R突變之EGFR作為疾病之致癌驅動因子及因此，驗證用於治療NSCLC之藥物標靶及生物標記物。
然而，於利用第一代(埃羅替尼及吉非替尼)及第二代(阿法替尼) EGFR TKI治療平均10至12個月後，於幾乎所有NSCLC患者中觀察到對此等小分子抑制劑之耐藥性(Lancet Oncol. 2010年2月；11(2):121-8；Lancet Oncol. 2016年5月；17(5):577-89；Lancet Oncol. 2011年8月；12(8):735-42)。對第一代及第二代EGFR TKI之最突出耐藥性機理係由於EGFR中T790M之二級突變，服用第一代及第二代EGFR抑制劑之患者之50%至70%中出現進展。(Blakely, 2012；Kobayashi, 2005)。此二級突變降低藥物與標靶之親和力，從而產生耐藥性，及導致腫瘤復發或疾病進展。
鑑於此突變於靶向肺癌之EGFR之療法中產生之耐藥性中之盛行率，許多公司已嘗試開發新穎小分子EGFR抑制劑，其藉由抑制耐藥性突變體EGFR-T790M來治療患有耐藥性肺癌之此等患者。例如，已開發奧希替尼(Tagrisso® )，第三代EGFR TKI來治療NSCLC患者，假使在具有或不具有編碼EGFR之基因中之T790M突變下，癌細胞對初級EGFR突變del19或L858R為陽性。
雖然第三代EGFR TKI奧希替尼已顯示對NSCLC患者之功效，但是不幸的是，藉由EGFR中之外顯子20 C797突變介導之耐藥性通常於約10個月內發展(European Journal of Medicinal Chemistry 2017第142卷：32-47)及占奧希替尼耐藥性事件中之大多數(Cancer Letters 2016第385卷：51-54)。EGFR del19/L858R T790M C797S順式突變體激酶變異體通常於二線(2L)患者中於用奧希替尼治療後出現及通常稱作「三重突變體」 EGFR且其不再受第一代、第二代或第三代EGFR抑制劑抑制。
無批准之EGFR TKI可抑制三重突變體變異體。因此，存在對開發新穎EGFR抑制劑之需求，該等抑制劑可以高選擇性抑制具有三重突變體del19/L858R T790M C797S之EGFR突變體，同時對野生型EGFR不具有活性或具有低活性。除了治療EGFR之突變體形式(針對其目前無療法)外，此等選擇性EGFR抑制劑可更適宜作為治療劑，特別用於治療癌症，這是由於與野生型EGFR抑制相關聯之毒理學(腹瀉、皮疹)之減少。
申請者已發現新穎化合物，其為EGFR之某些突變體形式之有效抑制劑(參見合成實例1至43)。特定言之，已證實本發明之化合物有效抑制EGFR之某些突變體形式。本發明之化合物(本文中亦稱作「所揭示之化合物」)或其醫藥上可接受之鹽有效抑制具有一或多個更改(包括L858R及/或外顯子19缺失突變、T790M突變及/或C797S突變)之EGFR。本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽有效抑制具有L858R及/或外顯子19缺失突變、T790M突變及C797S突變之EGFR (下文中為「具有LRTMCS突變之EGFR」或「三重突變體EGFR」) (參見生物學實例1)且可用於治療各種癌症，例如，肺癌(參見生物學實例2)。重要的是，所揭示之化合物為選擇性EGFR抑制劑，即，所揭示之化合物針對野生型EGFR及激酶組不具有活性或具有低活性。與此選擇性相關聯之優點可包括促進有效給藥及減少EGFR介導之中靶毒性。所揭示之化合物中之一些展示腦及血腦屏障之良好穿透(例如，PGP流出比率小於5)。因而，期望本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽有效用於治療轉移性癌症，包括腦轉移，包括柔腦膜疾病及其他全身轉移。所揭示之化合物中之一些亦具有具有高微粒體穩定性之優點。本發明之化合物亦可具有與其他非激酶標靶相關之有利毒性特性。
於一個態樣中，本發明提供由下列結構式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(I)， 各變量之定義係以下提供。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及本文中所揭示之化合物中之一或多者，或其醫藥上可接受之鹽(「本發明之醫藥組合物」)。
本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本發明之化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。於一個實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。於另一實施例中，該個體癌症已轉移至腦。於另一實施例中，該個體具有來自非小細胞肺癌之腦轉移。
於一個實施例中，待治療之癌症具有表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變及/或外顯子19缺失突變及T790M突變。於另一實施例中，待治療之癌症可另外具有表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變及/或外顯子19缺失突變及T790M突變及C797S突變。於另一實施例中，上述實施例中之任一者中之待治療之癌症為肺癌，例如，非小細胞肺癌。於特定實施例中，該癌症為具有腦轉移之非小細胞肺癌。
本文中所揭示之治療方法進一步包括向該個體投與有效量之阿法替尼、奧希替尼、埃羅替尼或吉非替尼。
本發明亦提供一種抑制有需要個體之表皮生長因子受體(EGFR)之方法，其包括向該個體投與有效量之本發明之化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供有效量之本發明之化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療癌症之藥劑。
於另一態樣中，本文中提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其用於治療癌症。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2019年12月23日申請之美國臨時申請案第62/953,030號之優先權。上述申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
定義 如本文中所用，術語「鹵基」意指鹵素且包含氯、氟、溴及碘。
如單獨或作為較大部分之部分所用之術語「烷基」，諸如「烷氧基」或「鹵烷基」及類似者意指飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另有指定，否則烷基通常具有1至4個碳原子，即，(C1 -C4 )烷基。如本文中所用，「(C1 -C4 )烷基」基團意指具有以直鏈或分支鏈排列之1至4個碳原子之基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及類似者。
術語「烯基」意指烷基，其中一或多個碳/碳單鍵經雙鍵置換。
術語「烷氧基」意指通過氧連接原子連接之烷基，其由-O‑烷基表示。例如，「(C1 -C4 )烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「胺基烷基」意指經-NH2 取代之烷基。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意指烷基或烷氧基，視情況可經一或多個鹵素原子取代。
術語「環烷基」係指單環飽和烴環體系。除非另有指定，否則環烷基具有3至6個碳原子。例如，C3- C6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另有所述，否則「環烷基」具有3至6個碳原子。
術語「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之4至12員非芳族環體系之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如，NO)、氧及硫，包括亞碸及碸(「4至12員雜環基」)。於一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之4至10員非芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「4至10員雜環基」)。於含有一或多個氮原子之雜環基中，連接點可為碳或氮原子，因為價許可。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或多環(例如，雙環體系(「雙環雜環基」)或三環體系(「三環雜環基」)；多環體系包括稠合、橋接或螺環體系)。示例性單環雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、四氫吡啶基及類似者。雜環基多環環體系可於多環環體系中之一或多個環中包含雜原子。取代基(例如，R1 )可在多環環體系中之一或多個環上存在。
橋接雙環體系具有含有7至12個環原子之兩個非芳族環(雜環基或環烷基)且其共用三個或更多個原子，其中兩個橋頭原子藉由含有至少一個原子之橋分開。「橋接雜環基」包括雙環或多環烴或氮雜橋接烴基；實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。
稠合雙環體系具有含有7至12個環原子之兩個非芳族環(雜環基或環烷基)且其共用兩個相鄰環原子。稠合雙環體系之實例包括六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基及六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基。
螺雙環體系具有含有7至12個環原子之兩個非芳族環(雜環基或環烷基)且其共用一個環原子。螺雙環體系之實例包括1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基及1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基。
本發明之化合物 本文中揭示具有式(I)之一般結構之化合物之實施例。此等化合物為LRTM及LRTMCS EGFR之選擇性抑制劑。與不可逆結合EGFR之其他EGFR抑制劑(諸如奧希替尼)相比，本發明之化合物為非共價抑制劑。
於第一實施例中，本發明提供由下列結構式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(I)， 其中： Z為O或NH； 各A1 、A2 及A3 獨立地為N或CR；其中各R獨立地為H、鹵素或CH3 ； 環A為4至10員雜環基； 各R1 獨立地為鹵素、CN、OH、NRa Rb 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基或-O-C3 -C6 環烷基，其中由R1 表示或由R1 表示之基團中之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代； m為0、1、2、3、4、5或6； R2 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C3 -C6 環烷基，其中由R2 表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素及OH之1至3個基團取代； R3 為H或甲基； R4 為H或甲基； R5 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或4至6員單環雜環基，其中由R5 表示之該烷基、環烷基或雜環基視情況經選自鹵素、CN、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代； R6 為H或視情況經選自鹵素、CN、OH、NRa Rb 及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代之C1 -C4 烷基；且 各Ra 及Rb 獨立地為H或C1 -C4 烷基。
於替代第一實施例中，本發明提供由下列結構式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(I)， 其中： Z為O或NH； 各A1 、A2 及A3 獨立地為N或CR；其中各R獨立地為H、鹵素或CH3 ； 環A為4至10員雜環基； 各R1 獨立地為鹵素、CN、OH、NRa Rb 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基或-O-C3 -C6 環烷基，其中由R1 表示或由R1 表示之基團中之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代； m為0、1、2、3、4、5或6； R2 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C3 -C6 環烷基，其中由R2 表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素、ORa 及NRa Rb 之1至3個基團取代； R3 為H或甲基； R4 為H或甲基； R5 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或4至6員單環雜環基，其中由R5 表示之該烷基、環烷基或雜環基視情況經選自鹵素、CN、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代； R6 為H或視情況經選自鹵素、CN、OH、NRa Rb 及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代之C1 -C4 烷基；且 各Ra 及Rb 獨立地為H或C1 -C4 烷基。
於第二實施例中，本發明提供由結構式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：、、、、， 其中該等變量係如第一實施例中所定義。
於第三實施例中，本發明提供由結構式(II-A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：， 其中該等變量係如第一實施例中所定義。
於第四實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為O，其中該等變量中之其餘係如第一實施例中所定義。
於第五實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為H、氟、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C3 -C6 環烷基，其中由R2 表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素及OH之1至3個基團取代，其中該等變量之其餘係如第一或第四實施例中所定義。於替代第五實施例中，R2 為H、氟、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C3 -C6 環烷基，其中由R2 表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素、OH及NH2 之1至3個基團取代，其中該等變量之其餘係如第一或第四實施例中所定義。
於第六實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為H、甲基、乙基、C1 -C2 鹵烷基或C1 -C2 胺基烷基，其中該等變量之其餘係如第一、第四或第五實施例中所定義。
於第七實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 為H；為視情況經選自鹵素、CN及NRa Rb 之1至3個基團取代之C1 -C4 烷基；C3 -C6 環烷基；或視情況經C1 -C4 烷基取代之4至6員單環雜環基；其中Ra 及Rb 各獨立地選自H、甲基及乙基；且其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五或第六實施例中所定義。
於第八實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至6個R1 取代之4至7員單環雜環基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六或第七實施例中所定義。
於第九實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至6個R1 取代之7至12員雙環雜環基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六或第七實施例中所定義。
於第十實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1、2、3、4或5；各R1 獨立地為鹵素、CN、OH、NRa Rb 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、-O-C3 -C6 環烷基，其中由R1 表示或由R1 表示之基團中之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代；且其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八或第九實施例中所定義。
於第十一實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為H、F、甲基、乙基、異丙基、CH(CH3 )CH2 F、CH(CH3 )CH2 OH、CF3 、OCH3 、OCH2 CH3 或環丙基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所定義。於替代第十一實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為H、F、甲基、乙基、異丙基、CH(CH3 )CH2 F、CH(CH3 )CH2 OH、CF3 、OCH3 、OCH2 CH3 、C(CH3 )2 NH2 或環丙基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五(或替代第五)、第六、第七、第八、第九或第十實施例中所定義。
於第十二實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為H、CH3 或CH2 NH2 ，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例中所定義。
於第十三實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A視情況經1至6個R1 取代，且環A為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基、六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第十、第十一或第十二實施例中所定義。
於第十四實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個R1 為OH、C1 -C4 烷氧基或-O-C3 -C6 環烷基，其中由R1 表示或由R1 表示之基團中之該烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRa Rb 、C1 -C2 烷基及C1 -C2 烷氧基之1至3個基團取代，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施例中所定義。
於第十五實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R1 獨立地為F、CN、OH、NH2 、CH3 、CH2 CH3 、CHF2 、CH(OH)CH3 、CH2 OH、CH2 NH2 、CH2 CH2 NH2 、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH2 OH、OCH2 CH(OH)CH3 、OCH2 C(OH)(CH3 )2 、OCH2 CH2 OCH3 、OCH2 CH2 NH2 、OCH2 CH2 NHCH3 、OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-O-環丙基、NHCH3 、N(CH3 )2 ，且其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四實施例中所定義。於一個特定實施例中，各R1 獨立地為F、OH、Me、Et、OMe、OCD3 或OCH2 CH2 OH。於另一特定實施例中，各R1 獨立地為F、OH、Me或OCD3 。
於第十六實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中為、或，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。於一個特定實施例中，為。
於第十七實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為H或異丙基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六實施例中所定義。
於第十八實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至6個R1 取代之哌啶基，其中R2 為H或異丙基，其中該等變量之其餘係如第一、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七實施例中所定義。
於一個實施例中，本發明之化合物為實例及表1中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指於合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激及過敏反應且與合理效益/風險比率相當之醫藥鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術中熟知。例如，S. M. Berge等人於J. Pharm. Sci. , 1977, 66, 1-19中描述藥理學上可接受之鹽。
包含於本發明教示中為本文中所揭示之化合物之醫藥上可接受之鹽。具有鹼性基團之化合物可與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。本文中所述化合物之適宜醫藥上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸及琥珀酸)之鹽。具有酸性基團(諸如羧酸)之本發明教示之化合物可與醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。適宜醫藥上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂及鈣鹽)。
具有一或多個對掌性中心之化合物可以各種立體異構形式存在，即，各對掌性中心可具有R 或S 構型，或可為二者之混合物。立體異構體為僅其空間排列不同之化合物。立體異構體包括化合物之所有非對映異構體及對映異構體形式。對映異構體為為彼此之鏡像之立體異構體。非對映異構體為具有不相同或非彼此之鏡像之兩個或更多個對掌性中心之立體異構體。
當具有一或多個對掌性中心之化合物中之對掌性中心處之立體化學構型由其化學名稱(例如，其中該構型係於化學名稱中藉由「R 」或「S 」指定)或結構(例如，該構型係由「楔形」鍵指定)描述時，指定構型相對於相反構型之濃化係大於50%、60%、70%、80%、90%、99%或99.9% (除了當指定「外消旋」或「外消旋物」伴隨結構或名稱時，如下列兩段中所解釋)。「指定構型相對於相反構型之濃化」為莫耳百分比及藉由在該(等)對掌性中心處具有指定立體化學構型之化合物之數目除以於混合物中具有相同或相反立體化學構型之所有化合物之總數目來確定。
當化合物中之對掌性中心處之立體化學構型藉由化學名稱(例如，其中該構型係於名稱中藉由「R 」或「S 」指定)或結構(例如，該構型係由「楔形」鍵指定)描述及指定「外消旋」或「外消旋物」伴隨結構或以化學名稱指定時，意圖為外消旋混合物。
當兩種立體異構體藉由其化學名稱或結構描述及化學名稱或結構由「及」連接時，意圖為兩種立體異構體之混合物。
當兩種立體異構體藉由其化學名稱或結構描述及名稱或結構由「或」連接時，意圖為兩種立體異構體中之一者或另一者，但是非二者。
當所揭示之具有對掌性中心之化合物藉由結構描述而不顯示在該對掌性中心處之構型時，該結構意欲包含在該對掌性中心處具有S構型之化合物、在該對掌性中心處具有R構型之化合物、或在該對掌性中心處具有R及S構型之混合物之化合物。當所揭示之具有對掌性中心之化合物藉由其化學名稱描述而不利用「S 」或「R 」指定在該對掌性中心處之構型時，該名稱意在包含在該對掌性中心處具有S構型之化合物、在該對掌性中心處具有R構型之化合物、或在該對掌性中心處具有R及S構型之混合物之化合物。
外消旋混合物意指一種對映異構體之50%及其對應對映異構體之50%之混合物。本發明教示包含本文中所揭示之化合物之所有對映異構體純、對映異構體濃化、非對映異構體純、非對映異構體濃化及外消旋混合物及非對映異構體混合物。
對映異構體及非對映異構體混合物可藉由熟知方法(諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、將化合物作為對掌性鹽複合體結晶或將化合物於對掌性溶劑中結晶)解析成其組分對映異構體或立體異構體。對映異構體及非對映異構體亦可藉由熟知不對稱合成方法自非對映異構體或對映異構體純中間物、試劑及觸媒獲得。
實驗部分中之「峰1」係指較來自相同先前反應之第二預期反應產物化合物更早溶離之自層析法分離/純化獲得之預期反應產物化合物。第二預期產物化合物稱作「峰2」。
当所揭示之化合物藉由指定單一對映異構體之名稱或結構指定時，除非另有指定，否則該化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純度(亦稱作「對映異構體純」)。光學純度為所命名或描述之對映異構體之混合物之重量除以兩種對映異構體之混合物之總重量。
當所揭示之化合物之立體化學藉由結構命名或描述，及所命名或描述之結構包含超過一種立體異構體(例如，呈非對映異構體對)時，應瞭解，除非另有指定，否則包含包含之立體異構體中之一者或包含之立體異構體之任何混合物。應進一步瞭解，所命名或描述之立體異構體之立體異構體純度為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%，以重量計。於此情況下之立體異構體純度藉由由名稱或結構包含之立體異構體之混合物之總重量除以所有立體異構體之混合物之總重量來確定。
於本發明之化合物中，特定指定為「D」或「氘」之任何位置應理解為具有50、80、90、95、98或99%之氘濃化。「氘濃化」為莫耳百分比及藉由在指定位置處具有氘之化合物之數目除以所有化合物之總數目來確定。當位置經指定為「H」或「氫」時，該位置具有其天然豐度之氫。當位置對是否存在氫或氘沉默時，該位置具有其天然豐度之氫。一個特定替代實施例係針對本發明之化合物，其在未特定指定為「D」或「氘」之一或多個位置處具有至少5、10、25、50、80、90、95、98或99%之氘濃化。
如本文中所用，許多部分(例如，烷基、烷氧基、環烷基或雜環基)被稱作「經取代」或「視情況經取代」。當部分藉由此等術語中之一者修飾時，除非另有指定，否則其表示可用於取代之為熟習此項技術者已知之部分之任何部分可經取代，其包含一或多個取代基。若存在超過一個取代基，則可獨立選擇各取代基。用於取代之此等方法係此項技術中熟知及/或藉由本發明教示。可選取代基可為適用於連接至該部分之任何取代基。
本發明之化合物為選擇性EGFR抑制劑。如本文中所用，術語「選擇性EGFR抑制劑」意指選擇性抑制某些突變體EGFR激酶超過野生型EGFR及激酶組之化合物。換言之，選擇性EGFR抑制劑針對野生型EGFR及激酶組不具有活性或具有低活性。當與選擇性EGFR抑制劑針對野生型EGFR及許多其他激酶之抑制活性相比時，該選擇性EGFR抑制劑針對某些突變體EGFR激酶之抑制活性就IC50 值(即，IC50 值為亞奈莫耳)而言更強效。效價可使用已知生物化學分析量測。
本發明之一些化合物具有良好腦穿透之優點。特定化合物穿過BBB及穿透腦之能力可使用各種已知方法或此等方法之組合評估。頻繁用於預測化合物之活體內腦穿透之一種活體外方法為P-gp流出比率。P-糖蛋白(P-gp)係在血腦屏障(BBB)下表現及限制其受質穿透至中樞神經系統(CNS)。發現為活體外良好P-gp受質(即，具有高流出比率)之化合物經預測具有差活體內腦穿透。為量測P-gp流出比率，對過度表現P-gp之Madin-Darby犬腎細胞(MDCK-MDR1細胞)測定化合物之表觀頂端至基底外側穿透性(Papp[A-B])及表觀基底外側至頂端穿透性(Papp[B-A])。P-gp流出比率為Papp[B-A]/Papp[A-B]之比率之量度。於一些實施例中，本發明之化合物具有小於2、小於3、小於4、小於5之P-gp流出比率。
本發明之一些化合物具有良好代謝穩定性之優點。良好代謝穩定性之一個指標為高微粒體穩定性。肝代謝為小分子藥物之消除之主要途徑。化合物藉由肝代謝之清除率可於活體外使用人類肝微粒體(HLM)或人類肝細胞評估。將化合物利用HLM加上適宜輔助因子或人類肝細胞培育及量測化合物耗盡以測定活體外固有清除率(Clint)。將Clint按比例縮放至總身體清除率(CL)，及肝提取比率(ER)藉由將CL除以標準人類肝臟血液流速來測定。認為具有低肝提取比率之化合物具有良好代謝穩定性。於一些實施例中，本發明之化合物具有＜0.3、＜0.4、＜0.5、＜0.6之ER計算值。
醫藥組合物 本發明之醫藥組合物(本文中亦稱作「所揭示之醫藥組合物」)包含一或多種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及本發明之化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽。
「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之稀釋劑」係指幫助活性劑之調配及/或投與及/或藉由個體吸收且可包含於本發明之醫藥組合物中而對個體不造成顯著不良毒性效應之物質。醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、正常鹽水溶液、乳酸化之林格氏(Ringer’s)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、凝膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯啶及著色劑及類似者。此等製劑可經殺菌及若所需，則與輔助劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝液、著色及/或芳族物質及不與本文中所提供之化合物不利反應或干涉該等化合物之活性之類似者混合。一般技術者應知曉其他醫藥賦形劑適用於與所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽使用。
因此，本發明之醫藥組合物視情況包含一或多種醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適宜賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者應知曉如何製備適用於各種類型之投與途徑之調配物。用於選擇及製備適宜調配物之習知程序及成分述於(例如) Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 -第20版)及1999年出版之The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑就與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害而言係「可接受」。
治療方法 本發明提供一種抑制有需要個體之表皮生長因子受體(EGFR)之某些突變體形式之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所接受之醫藥組合物。EGFR之突變體形式包括(例如)具有LRTMCS突變(外顯子19缺失(del19)或外顯子21 (L858R)取代突變、T790M突變及C797S突變)之EGFR。「需要抑制EGFR」之個體為患有疾病之彼等，針對該疾病有益治療效應可藉由抑制至少一種突變體EGFR達成，例如，鑑於該疾病減慢疾病進展，減輕與疾病相關聯之一或多種症狀或增加個體之壽命。
於一些實施例中，本發明提供一種治療有需要個體之與突變體EGFR相關聯或由突變體EGFR調節之疾病/病狀/或癌症之方法，其中該突變體EGFR之抑制具有治療效益，包括(但不限於)治療癌症。該方法包括向該個體投與有效量之本文中所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物。根據所揭示方法之待治療之癌症包括肺癌、結腸癌、泌尿道上皮癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、胰癌、頭頸癌、膀胱癌及間皮瘤，包括所列之所有癌症之轉移(特定言之腦轉移)。通常，該癌症特徵在於本文中所述之一或多個EGFR突變。於特定實施例中，該癌症在EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法時或於其之後進展。於特定實施例中，該疾病在一線奧希替尼時或於其之後進展。
於特定實施例中，該待治療之癌症為肺癌。於更特定實施例中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施例中，該肺癌為局部進展或轉移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鱗狀組織學之NSCLC及具有非鱗狀組織學之NSCLC。於另一實施例中，該肺癌為NSCLC腺癌。於另一特定實施例中，該肺癌(或非小細胞肺癌)已轉移至腦。
於另一實施例中，與突變體EGFR相關聯或藉由突變體EGFR調節之疾病/病狀/或癌症特徵在於選自根據下表之基因型1至17之EGFR基因型(del18 =外顯子18缺失，具體而言，例如，del E709_T710 insD；del19 =外顯子19缺失，具體而言，例如，delE746_A750 (最常見)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS及delS752_I759；ex20ins –外顯子20插入，具體而言，例如，D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX及V774-C775insX)： EGFR基因型
1 EGFR del19
2 EGFR del19 T790M
3 EGFR del19 C797S
4 EGFR del19 C797X (C797G或C797N)
5 EGFR del19 T790M C797S
6 EGFR del19 T790M C797S Q791P
7 EGFR del19 T790M (C797G或C797N)
8 EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)
9 EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)
10 EGFR del19 G796R (G796S)
11 EGFR del19 T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y)
12 EGFR del19 L792R (L792V或L792P)
13 EGFR del19 L718Q (L718V)
14 EGFR del19 T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y)
15 EGFR del19 T790M G796R (G796S)
16 EGFR del19 T790M L792R (L792V或L792P)
17 EGFR del19 T790M L718Q (L718V)
18 EGFR del19 T790M C797S L718Q (L718V)
19 EGFR del19 G724S
20 EGFR del19 T790M G724S
21 EGFR del19 S768I (SV768IL)
22 EGFR del19 T790M S768I (SV768IL)
23 EGFR del19 T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
24 EGFR del 19 V834L
25 EGFR del 19 T790M V834L
27 EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
28 EGFR del19 C797S L718Q (L718V)
29 EGFR del19 L718Q (L718V) A750P
30 EGFR del19 T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R
31 EGFR L858R
32 EGFR L858R T790M
33 EGFR L858R C797S
34 EGFR L858R C797X (797G或C797N)
35 EGFR L858R T790M C797S
36 EGFR L858R T790M C797S Q791P
37 EGFR L858R T790M C797X (C797G或C797N)
38 EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)
39 EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)
40 EGFR L858R G796R (G796S)
41 EGFR L858R T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y)
42 EGFR L858R L792R (L792V或L792P)
43 EGFR L858R L718Q (L718V)
44 EGFR L858R T790M G796R (G796S)
45 EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P)
46 EGFR L858R T790M L718Q (L718V)
47 EGFR L858R T790M C797S L718Q (L718V)
48 EGFR L858R T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y)
49 EGFR L858R G724S
50 EGFR L858R T790M G724S
51 EGFR L858R S768I (SV768IL)
52 EGFR L858R T790M S768I (SV768IL)
53 EGFR L858R T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
54 EGFR L858R V834L
55 EGFR L858R T790M V834L
57 EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
58 EGFR L858R C797S L718Q (L718V)
59 EGFR L858R L718Q (L718V) A750P
60 EGFR L858R T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R
61 EGFR L861Q
62 EGFR L861Q T790M
63 EGFR L861Q T790M C797S/G/N
64 EGFR L861Q C797S/G/N
65 EGFR del18
66 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)
67 EGFR E709X (E709K、E709H或E709A)
68 EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、 G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)
69 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I
70 EGFR ex20ins
71 EGFR ex20ins L718Q
72 EGFR ex20ins T790M
73 EGFR ex20ins C797S
74 EGFR S7681I
75 EGFR T790M
76 EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 C797S之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 C797X (C797G或C797N)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M C797S之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M (C797G或C797N)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 G796R (G796S)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 L792R (L792V或L792P)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 L718Q (L718V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所述之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M G796R (G796S)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所述之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所述之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del19 T790M L718Q (L718V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R C797S之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R C797X (797G或C797N)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M C797S之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M C797X (797G或C797N)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R L790M L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R G796R (G796S)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R L792R (L792V或L792P)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R L718Q (L718V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M G796R (G796S)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR L858R T790M L718Q (L718V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR del18之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR ex20ins之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR ex20ins L718Q之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR ex20ins T790M之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR ex20ins C797S之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR S7681I之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR T790M之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於包含EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)之EGFR。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於選自基因型1至17之EGFR基因型。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對奧希替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對阿法替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對達克替尼(dacomitinib)耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對吉非替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對埃羅替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對奧希替尼及阿法替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對奧希替尼及達克替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對奧希替尼及吉非替尼耐藥性之EGFR突變。
於另一實施例中，正在利用所揭示之化合物、醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如，NSCLC)特徵在於賦予對奧希替尼及埃羅替尼耐藥性之EGFR突變。
另一實施例為治療患有轉移性NSCLC的個體，其中腫瘤具有如由經批准之分子測試方法檢測到之活化外顯子19缺失或L858R EGFR突變以及本文中所揭示之耐藥性突變。另一實施例為與指定用於治療患有轉移性NSCLC之個體之第一代或第三代TKI組合使用的所揭示之化合物，其中腫瘤具有如由經批准測試檢測到之T790M及C797S突變，且該個體之疾病在至少2個先前EGFR TKI療法時或之後已進展。
另一實施例為用於治療患有轉移性NSCLC之個體之所揭示之化合物，具有中靶EGFR耐藥性之該個體之疾病在任何EGFR TKI時或之後已進展。於特定實施例中，所揭示之化合物與指定用於治療患有轉移性NSCLC之個體之第一代或第三代TKI組合使用。
另一實施例為用於治療患有如藉由經批准分子測試檢測到之轉移性EGFR C797S突變-陽性NSCLC之個體之所揭示之化合物，該個體之疾病在一線奧希替尼時或之後已進展。於特定實施例中，所揭示之化合物與指定用於治療患有轉移性NSCLC之個體之第一代或第三代TKI組合使用。
於特定實施例中，本文中所揭示之缺失、突變及插入藉由經FDA批准之測試檢測。
一般技術者可使用選自此項技術中已知之彼等之檢測方法(諸如基於雜交之方法、基於擴增之方法、微陣列分析、流動式細胞測量術分析、DNA定序、下一代定序(NGS)、引子延伸、PCR、原位雜交、原位雜交中之螢光、點漬墨法及南方墨點法(Southern blot))容易測定個體於細胞、癌症、基因或基因產品中具有之某些EGFR更改，例如，個體是否具有本文中所述之突變或缺失中之一或多者。
為檢測一或多個EGFR缺失及/或突變，可自個體收集原發性腫瘤樣品、循環腫瘤DNA (ctDNA)、循環腫瘤細胞(CTC)及/或循環胞外體。將樣品處理，使用此項技術者已知之技術分離核酸，然後將核酸使用此項技術中已知方法定序。然後將序列與個別外顯子比對，及將轉錄表現之量度(諸如RPKM或讀數/千鹼基/百萬比對讀數)定量。原始序列及外顯子陣列資料自諸如TCGA、ICGC及NCBI基因表現總括(GEO)之來源可得。針對給定樣品，將個別外顯子座標利用基因識別字資訊註釋，及將屬於激酶域之外顯子標記。然後將外顯子水平跨所有腫瘤樣品z-評分標準化。
本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物可用於治療對利用一或多種其他EGFR抑制劑治療變得難治之個體。「難治」意指個體之癌症先前對藥物反應但是後來反應不良或根本不反應。於一些實施例中，該個體對一或多種第一代EGFR抑制劑(諸如埃羅替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib))變得難治。於一些實施例中，該個體對利用一或多種第二代EGFR抑制劑(諸如阿法替尼、達克替尼、波齊替尼(poziotini)或來那替尼(neratinib))治療變得難治。於一些實施例中，該個體對利用一或多種第一代抑制劑及一或多種第二代抑制劑治療變得難治。於一些實施例中，該個體對利用一或多種第三代抑制劑(諸如奧希替尼、納紮替尼(nazartinib)或阿維替尼(avitinib))治療變得難治。於一個實施例中，該個體對利用一或多種第一代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療變得難治。於一些實施例中，該個體對利用一或多種第二代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療變得難治。於一個實施例中，該個體對利用一或多種第一代抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療變得難治。
組合 本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物可與一或多種另外藥理學活性物質組合使用。例如，本發明包括治療病狀/疾病/或癌症之方法，其包括向有需要個體投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物與EGFR (或EGFR突變)抑制劑(諸如阿法替尼、奧希替尼、拉帕替尼、埃羅替尼、達克替尼、波齊替尼、來那替尼或吉非替尼)或EGFR抗體(諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)或耐昔妥珠單抗(necitumumab))組合。用於治療癌症(例如，NSCLC)，使用本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物與一線療法，例如第一代、第二代或第三代組合EGFR抑制劑組合(即，在癌症變得難治之前作為初始治療)可預先阻止或延遲癌症變得難治。通常，癌症特徵在於本文中所述之EGFR基因型中之一者。
或者，本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組合物可與非EGFR抑制劑之其他抗癌劑組合投與，例如，與以下組合投與：MEK，包括突變體MEK抑制劑(曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞美替尼(refametinib))；c-MET，包括突變體c-Met抑制劑(沃利替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、伏瑞替尼(foretinib))及MET抗體(依瑪妥珠單抗(emibetuzumab))；有絲分裂激酶抑制劑(CDK4/6抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemacicilb))；抗血管生成劑，例如，貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布(nintedanib)；細胞凋亡誘導劑，諸如Bcl-2抑制劑(例如，維奈托克(venetoclax)、奧巴托克(obatoclax)、納維托克(navitoclax))及Mcl-1抑制劑(例如，AZD-5991、AMG-176、S-64315)；mTOR抑制劑，例如，雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridoforolimus)；RET抑制劑，如帕拉西替尼(pralsetinib)及塞爾帕替尼(selpercatinib)，及PI3K抑制劑dactolisib (BEZ235)、匹替利昔(pictilisib) (GDC-0941)、LY294002、艾代拉裡斯(idelalisib) (CAL-101)。
「個體」為需要治療之人類。
投與方法及劑型 為向個體提供「有效量」投與之化合物之精確量將取決於投與模式、癌症之類型及嚴重度及個體特徵，諸如一般健康、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。熟習技工將能根據此等及其他因素確定適宜劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如，當與抗癌劑組合投與時，任何另外治療劑之「有效量」將取決於所用藥物之類型。經批准治療劑之適宜劑量係已知且可藉由熟習技工根據個體之病狀、正在治療之病狀之類型及藉由按照(例如)文獻中所報導及Physician’s Desk Reference (第57版，2003)中所建議之劑量使用之式(I)化合物之量調整。
「治療(Treating/treatment)」係指獲得所需藥理及/或生理效應。該效應可係治療性，其包括部分或實質上達成下列結果中之一或多者：部分或實質上減輕疾病、病狀或癌症之程度；改善或改良與疾病、病狀或癌症相關聯之臨床症狀或跡象；延遲、抑制或減少疾病、病狀或癌症進展之可能性；或減少疾病、病狀或癌症復發之可能性。
術語「有效量」意指當向個體投與時導致有益或所需結果，包括臨床結果，例如，與對照相比，抑制、壓制或減少個體之正在治療之病狀之症狀的量。例如，治療上有效量可以單位劑型(例如，0.1 mg至約50 g/天，或者1 mg至約5 g/天及另一替代10 mg至1 g/天)提供。
如本文中所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於使組合物能遞送至生物作用之所需部位之方法。此等方法包括(但不限於)關節內(關節中)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、經局部、經鞘內、經吸入、經皮、經直腸及類似者。可利用本文中所述之藥劑及方法採用之投與技術見於(例如) Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics ，目前版本；Pergamon；及Remington’s,Pharmaceutical Sciences (目前版本), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
此外，本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物可與其他治療劑共同投與。如本文中所用，術語「共同投與」、「與…組合投與」及其語法等效物意欲包括向單一個體投與兩種或更多種治療劑，及意欲包括治療方案，其中該等劑藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與。於一些實施例中，本發明之一或多種化合物、其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物將與其他劑共同投與。此等術語包括向個體投與兩種或更多種藥劑使得兩種藥劑及/或其代謝物於個體中同時存在。其包括以分開組合物同時投與、以分開組合物不同時投與、及/或以存在兩種藥劑之組合物投與。因此，於一些實施例中，本文中所述之化合物及該(等)其他藥劑以單一組合物投與。於一些實施例中，本文中所述之化合物及該(等)其他藥劑於組合物中混合。
投與之特定模式及劑量方案將由主治醫師考慮病例之詳情(例如，個體、疾病、涉及之疾病狀態、特定治療)選擇。治療可涉及每日或多個每日或少於每日(諸如每週或每月等)劑量歷時幾天至幾個月或甚至幾年之時間。然而，一般技術者應查找用於治療疾病之經批准組合物之劑量立即知曉使用所揭示EGFR抑制劑用於指導之適宜及/或等效劑量。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以各種形式向患者投與，該等形式取決於所選投與途徑，如由熟習此項技術者所瞭解。本發明教示之化合物可(例如)經口、非經腸、頰、舌下、鼻、直腸、貼片、泵或經皮投與投與及因而調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由歷時選定時間段之連續輸注。
本發明之醫藥組合物經調配以與其意欲投與途徑相容。於實施例中，該組合物係根據常規程序調配成適用於向人類靜脈內、皮下、肌肉內、口、鼻內或局部投與之醫藥組合物。於較佳實施例中，該醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。
通常，針對口服治療投與，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與賦形劑合併及以可攝取錠劑、頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、麵片及類似者之形式使用。
通常，針對非經腸投與，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶液一般可於與表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)適宜混合之水中製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(具有或不具有醇)中及於油中製備。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
通常，針對可注射使用，本發明之化合物之無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之本發明之化合物之無菌粉末係適宜。
下列實例意欲說明性且不意欲以任何方式限制本發明之範圍。
範例實例 製備示例性化合物 定義 TsOH          4-甲基苯磺酸 TEA            三乙胺 THF            四氫呋喃 MsCl           甲磺醯氯 DCM           二氯甲烷 NH4 Cl         氯化銨 MgSO4 硫酸鎂 NaN3 疊氮化鈉 DMF           二甲基甲醯胺 EA              乙酸乙酯 Na2 SO4 硫酸鈉 MeOH         甲醇 N2 氮氣 H2 氫氣 LiAlH4 氫化鋁鋰 NaHCO3 碳酸氫鈉 CbzCl         氯甲酸苄酯 PE              石油醚 DAST         N-乙基-N-(三氟硫基)乙胺 HCl            鹽酸鹽 ACN           乙腈 DIPEA        二異丙基乙胺 DMSO         二甲亞碸 DMA          二甲基乙醯胺 h                小時 HPLC          高效液相層析法 min             分鐘 C                攝氏度 IC50 抑制濃度50% IPA            異丙醇 MTBE         甲基第三丁基醚 rt                室溫 TFA            三氟乙酸
用於製備本發明之化合物之方法可於適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易選擇。適宜溶劑可與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度(例如，範圍可自溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度之溫度)下實質上不反應。可於一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行給定反應。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟之適宜溶劑可由熟習技工選擇。
本發明之化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫去保護基。對保護及脫去保護基之需要及適宜保護基之選擇可由熟習此項技術者容易確定。保護基之化學可見於(例如) Wuts及Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，John Wiley & Sons: New Jersey, (2014)，其全文係以引用的方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何適宜方法監測。例如，產物形成可藉由光譜方法，諸如核磁共振(NMR)光譜(例如，1 H或13 C)、紅外(IR)光譜、分光光度計(例如，UV可見)、質譜法(MS)或藉由層析法(諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC))監測。用於化合物表徵之分析儀器及方法：
LC-MS ：液相層析法-質譜法(LC-MS)數據(分析樣品之純度及身份)係利用Agilent型號1260 LC系統使用Agilent型號6120質譜儀利用安裝有Agilent Poroshel 120 (EC-C18，2.7 μm粒度，3.0 x 50 mm尺寸)逆相管柱之ES-API電離在22.4攝氏度下獲得。流動相由溶劑0.1%甲酸/水及0.1%甲酸/乙腈之混合物構成。利用歷時4分鐘過程之95%水性/5%有機至5%水性/95%有機流動相之恆定梯度。流速係恆定之1 mL/min。
或者，液相層析法-質譜法(LC-MS)數據(分析樣品之純度及身份)係利用Shimadzu LCMS系統使用Shimadzu LCMS質譜儀利用安裝有Agilent (Poroshel HPH-C18 2.7 μm粒度，3.0 x 50 mm尺寸)逆相管柱之ESI電離在22.4攝氏度下獲得。流動相由溶劑5 mM NH4 HCO3 (或0.05% TFA)/水及乙腈構成。利用歷時2分鐘過程之90%水性/10%有機至5%水性/95%有機流動相之恆定梯度。流速係恆定之1.5 mL/min。
製備型 LC-MS ：在安裝有Luna 5u C18(2) 100A，AXIA包裝之250 x 21.2 mm逆相管柱之Shimadzu Discovery VP®製備系統上在22.4攝氏度下進行製備型HPLC。流動相由溶劑0.1%甲酸/水及0.1%甲酸/乙腈之混合物構成。利用歷時25分鐘過程之95%水性/5%有機至5%水性/95%有機流動相之恆定梯度。流速係恆定之20 mL/min。於微波中進行之反應亦於Biotage啟動微波裝置中進行。
或者，在安裝有管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm之Waters製備系統上進行製備型HPLC。流動相由溶劑水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.05% NH3 .H2 O)及乙腈之混合物構成。利用歷時11分鐘過程之95%水性/5%有機至5%水性/95%有機流動相之恆定梯度。流速係恆定之60 mL/min。於微波中進行之反應亦於Biotage啟動微波裝置中進行。
矽膠層析法 ：在Teledyne Isco CombiFlash® Rf裝置、Biotage® Isolera Four裝置或Biotage® Isolera Prime裝置上進行矽膠層析法。
質子 NMR ：利用Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR儀器(獲取時間= 3.5秒，具有1秒延遲；16至64次掃描)或Avance 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR儀器(獲取時間= 3.99秒，具有1秒延遲；4至64次掃描)或Avance 300MHz Unity Inova 300 MHz NMR儀器(獲取時間= 5.45秒，具有1秒延遲；4至64次掃描)獲得1 H NMR光譜。除非另有指定，否則所有質子於DMSO-d6 溶劑中以相對於殘餘DMSO (2.50 ppm)之百萬分率(ppm)報告。
SFC ：Waters製備系統。
在Agilent 1260製備系統上進行對掌性HPLC。
一般技術者應知曉，梯度、管柱長度及流速之修改係可能及一些條件可較其他更適用於化合物表徵，這取決於正在分析之化學物質。
一般合成反應圖： 反應圖 1 ： 於某些實施例中，使用標準布赫瓦爾德(Buchwald)偶合條件使視情況經取代之雙環雜芳族A1 (其中X = C或N，R = H、鹵基、視情況經取代之烷基或-O-烷基)與視情況經取代之氮雜環丁烷1 (其中R1 = H、烷基且R2 =視情況經取代之甲碸或磺醯亞胺)反應以形成視情況經取代之縮合產物B1 。將所得物質與視情況經取代之嘧啶或三嗪(其中Y = C、N、O；n = 0、1、2；且R3及R4任一者或二者為H、鹵基、視情況經取代之烷基、O-烷基或N-烷基)經由第二布赫瓦爾德偶合進一步均質化，以得到最終產物C1 。
合成實例 ：實例 A1 ：合成 3-( 乙基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 步驟 I ：合成3-(乙基硫代甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2 g，6.73 mmol，1當量)及(乙基硫基)鈉(1.12 g，13.4 mmol，2當量)溶解於混合物溶劑(CH3 CN/H2 O=3:1，20 mL)中。將所得溶液在60℃下攪拌18小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由層析法利用DCM/MeOH (30/1)純化。此產生1.4 g (90%)呈灰白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 176 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成3-(乙基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將3-[(乙基硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，6.05 mmol，1當量)溶解於混合物溶劑(THF:EtOH=1:1，10mL)中，及然後添加含硫酸二過氧單硫酸硫酸氫五鉀(Oxone，11.1 g，18.1 mmol，3當量)之0.5 mL水。將所得溶液在0℃下攪拌10分鐘，及然後在室溫下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮及藉由層析法利用DCM/MeOH (20:1)純化，以得到1.3 g (81%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 286 [M+23]。
步驟 3 ：合成3-(乙基磺醯基甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽： 將三氟乙酸(3.36 g，29.5 mmol)添加至含於DCM (8 mL)中之3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，4.93 mmol)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液在真空下濃縮及將殘餘物用甲基第三丁基醚洗滌，以得到800 mg呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 164 [M+1]。
實例 A2 ：合成 3-( 異丙基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 步驟 I ：合成3-(異丙基硫代甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200 mg，673 μmol，1當量)及(丙-2-基硫基)鈉(66.0 mg，673 μmol，1當量)溶解於ACN (3 mL)中。將所得溶液在80℃下攪拌16小時。將所得溶液用DCM萃取，及然後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此產生150 mg (90%)標題化合物。
步驟 2 ：合成3-(異丙基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將3-[(丙-2-基硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(140 mg，570 µmol，1當量)及硫酸二過氧單硫酸硫酸氫五鉀(525 mg，855 µmol，1.50當量)溶解於混合溶液(THF:EtOH:H2 O=1:1:1；1 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。向所得溶液中添加亞硫酸鈉溶液以終止反應，然後用EA萃取。合併有機層及在真空下濃縮。此產生130 mg (82%)呈灰白色之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 300 [M+23]。
步驟 3 ：合成3-(異丙基磺醯基甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽： 向8 mL管中放入含3-[(丙-2-磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(120 mg，432 µmol)之DCM (4 mL)/TFA (1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。此產生70 mg呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 178 [M+1]。
實例 A3 ：合成 3-(( 三氟甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 步驟 1 ：合成3-((三氟甲基硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 將含於甲苯(8 mL)中之3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(100 mg，0.450 mmol，1當量)、AgSCF3 (420 mg，1.8 mmol，4.00當量)及nBu4 NI (1725 mg，5.4 mmol，12當量)之混合物在80℃下攪拌12小時。過濾出固體。將所得混合物濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (3:1)之矽膠管柱上。此產生50 mg (36.4%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z = 306 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-((三氟甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 將Oxone (330.5 mg，1.97 mmol，3當量)添加至含於THF (1 mL)/EtOH (1 mL)/H2 O (1 mL)中之3-[[(三氟甲基)硫基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(200 mg，0.66 mmol，1當量)之溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。然後將反應藉由添加1 mL Na2 S2 O3 中止及用3x5 mL EA萃取。將殘餘物施覆至具有EA/PE (3:1)之矽膠管柱上。此產生120 mg (54.5%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z) = 338 [M+1]。
步驟 3 ：合成3-((三氟甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷氫溴酸鹽： 將3-(三氟甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(50 mg，0.148 mmol，1當量)添加至乙烷碳過氧羰基溴化物(30%含於AcOH中，1 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物濃縮及產生20 mg (66.4%)呈淺黃色固體之3-(三氟甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷氫溴酸鹽。將粗產物直接用於下個步驟無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): = 204 [M+1]。
實例 A4 ：合成 (2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷： 步驟 1 ：合成甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-酯： 將(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(Pharmablock，20 g，78.9 mmol)溶解於300 mL DCM中及添加TEA (9.55 g，94.6 mmol)及將反應混合物於冰浴中冷卻。逐滴添加甲磺醯氯(9.93 g，86.7 mmol)及允許攪拌，緩慢升溫至室溫及攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋及用水洗滌及將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，以得到26 g (98%)呈黏性黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 332 [M+1]。
步驟 2 ：合成(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯 將甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-酯(26 g，78.4 mmol)及2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(15.3 g，101 mmol)溶解於260 mL DMF中及然後添加NaH (3.75 g之含於礦物油中之60%分散液，6.63 mmol)及攪拌約15分鐘，直至析氫停止。將反應混合物加熱至80℃過夜。將反應冷卻及然後用約200 mL水稀釋及用EA萃取及將合併之有機物用水、鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，以得到粗產物。將殘餘物藉由層析法(0至7% MeOH/DCM)純化。將純溶離份合併及蒸發，以得到24 g (80%)呈淺黃色發泡體之標題化合物。
步驟 3 ：合成(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷： 將(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(24 g，61.9 mmol)溶解於240 mL DMA中及添加氯化鋰(20.9 g，495 mmol)及將燒瓶放入保持在150℃下之預加熱塊中。LC/MS指示起始物質於1.5小時後消耗。冷卻至室溫及用水稀釋，用EA萃取及將合併之有機物用水、鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發，以得到粗產物及藉由層析法(0至5% MeOH/DCM)進一步純化。合併純溶離份及蒸發，以得到19 g (93%)呈淺黃色發泡體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 330 [M+1]。
步驟 4 ：合成(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷： 向含於MeOH (270 mL)中之(2R,3S)-1-(二苯基甲基)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(1 9 g，57.3 mmol)之溶液中添加TFA (9 mL)及Pd(OH)2 (5.7 g)，將反應在室溫下在H2 氛圍下攪拌過夜。將反應混合物過濾及蒸發，以得到呈淺棕色油之粗製標題化合物(17 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 164 [M+1]。
實例 A5 ：合成 3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 步驟 I ：合成3-甲基-3-((甲基磺醯基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將甲磺醯氯(255 mg，2.23 mmol)逐滴添加至含TEA (301 mg，2.98 mmol)及3-(羥甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.49 mmol)之DCM中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮，以得到350 mg (95%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 224 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，將甲基硫化鈉(175 mg，2.50 mmol)添加至含3-[(甲磺醯基氧基)甲基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(350 mg，1.25 mmol)之ACN (30 mL)中。將所得混合物加熱至回流持續16小時。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=1:1純化。此產生250 mg (75%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 176 [M+1-56]。
步驟 3 ：合成3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1甲酸第三丁酯： 在室溫下，將Oxone (362 mg，2.16 mmol)添加至含3-甲基-3-[(甲基硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(250 mg，1.08 mmol)之THF/H2 O/EtOH(5/5/5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA萃取，用鹽水洗滌。將有機層乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用DCM:MeOH=20:1純化。此產生200 mg (88%)呈無色之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 208 [M+1-56]。
步驟 4 ：合成3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷： 在室溫下，將TFA (5 mL)添加至含3-(甲磺醯基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150 mg，569 µmol)之DCM (15 mL)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮，以得到100 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 164 [M+1]。
實例 A6 ：合成 N-(( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 ) 苯甲醯胺 步驟 1 ：合成3-(甲基硫代甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將含於MeCN (30 mL)及H2 O (10 mL)中之3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.05 g，17 mmol，1當量)及NaSMe (3.56 g，25.5 mmol，1.50當量)之混合物加熱至60℃持續18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮，將殘餘物用EA稀釋。將有機溶液用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將此溶液濃縮，以得到呈淺黃色油之標題化合物(3.69 g，定量)。
步驟 2 ：合成3-(甲基亞磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (50 mL)中之3-[(甲基硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.69 g，17 mmol，1當量)之溶液中分部分添加mCPBA (2.92 g，17 mmol，1當量)。將反應在0℃下進行2小時，之後藉由添加飽和NaHCO3 (200 mL)中止。將混合物用DCM萃取。合併有機層及濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=15:1)純化，以得到呈淺黃色糖漿之標題化合物(2.7 g，68.2%)。
步驟 3 ：合成3-(S-甲基磺醯亞胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將含於MeCN (60 mL)中之3-(甲基亞磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.68 g，11.5 mmol，1當量)、乙酸銨(4.41 g，57.4 mmol，5.00當量)及PhI(OAc)2 (5.53 mg，17.2 mmol，1.50當量)之混合物在35℃下攪拌18小時。將混合物過濾及將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=15:1)純化，以得到呈淺黃色糖漿之標題化合物(1.5 g，52.63%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 249 [M+1]。
步驟 4 ：合成3-((N-苯甲醯基-S-甲基磺醯亞胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (6 mL)中之3-{[亞胺基(甲基)側氧基-λ⁶-硫基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(372 mg，1.50 mmol，1當量)及DMAP (366 mg，3 mmol，2當量)之混合物中添加BzCl (281 mg，2 mmol，1.33當量)。將反應在室溫下進行3小時及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色糖漿之標題化合物(440 mg，83.3%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 375 [M+23]。
步驟 5 ：合成N-((氮雜環丁烷-3-基甲基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)苯甲醯胺： 將含3-((N-苯甲醯基-S-甲基磺醯亞胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(440 mg，1.25 mmol，1當量)之TFA (1 mL)及DCM (3 mL)在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，以得到呈黃色糖漿之標題化合物(315 mg，定量)三氟乙酸鹽。
實例 A7 ：合成 (2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 步驟 1 ：合成2-(乙基硫基)乙酸甲酯： 將含於THF (300 mL)中之2-硫基乙酸甲酯(20 g，188 mmol)、碘乙烷(87.9 g，564 mmol)及K2 CO3 (39.5 g，282 mmol)之溶液回流5小時。添加水及將反應混合物用EA萃取。將有機層在真空下濃縮，以得到呈淺黃色油之標題化合物(20 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 157 [M+23]。
步驟 2 ：合成2-(乙基磺醯基)乙酸甲酯： 在0℃下，將m-CPBA (76.7 g，446 mmol)添加至含於DCM (500 mL)中之2-(乙基硫基)乙酸甲酯(20 g，149 mmol)之溶液中及將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水洗滌及在真空下濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (1:3)之矽膠管柱上，以得到呈淺黃色油之標題化合物(13.5 g)。
步驟 3 ：合成2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2-(乙基磺醯基)乙酸甲酯： 將甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-酯(步驟 1 ，實例 A4 13 g 39.2 mmol)及2-(乙磺醯基)乙酸甲酯溶解於130 mL DMF中，及然後添加NaH (1.12 g之含於礦物油中之60%分散液，47.0 mmol)及攪拌約15分鐘，直至析氫停止。將反應混合物加熱至80℃過夜。將反應冷卻及然後用水稀釋及用EA萃取及將合併之有機物用水、鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由層析法(0至7% MeOH/DCM)純化，以得到8 g呈淺黃色發泡體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 402 [M+1]。
步驟 4 ：合成(2R,3S)-1-二苯甲基-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷： 向含於DMA (150 mL)中之2-[(2R,3S)-1-(二苯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-2-(乙磺醯基)乙酸甲酯(8 g，19.9 mmol)之溶液中添加氯化鋰(6.74 g，159 mmol)及加熱至150℃持續1.5小時。冷卻至室溫及用150 mL水稀釋及用EA萃取(x3)及將合併之有機物用水(x3)、鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發，以得到粗產物，將其藉由層析法(0至5% MeOH/DCM)純化，以得到6 g呈淺黃色發泡體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 344 [M+1]。
步驟 5 ：合成(2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷： 將含於MeOH (270 mL)/TFA (30 mL)中之2-[(2R,3S)-1-(二苯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-2-(乙磺醯基)乙酸甲酯(6 g，14.9 mmol)之溶液在室溫下在H2 氛圍下攪拌過夜。將反應過濾及在真空下濃縮，以得到呈淺棕色油之標題化合物3.8 g (三氟乙酸鹽)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 178 [M+1]。
實例 A8 ：合成外消旋 -N-( 甲基 ((( 反式 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 ) 苯甲醯胺 步驟 1 ：合成外消旋-(反式)-3-(羥甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於THF (20 mL)中之外消旋-(反式)-1-[(第三丁氧基)羰基]-2-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(1.50 g，7 mmol，1當量)之溶液中添加BH3 (21.0 mL，21.0 mmol，3當量，1M含於THF中)。將反應在室溫下進行18小時，之後用1N HCl (10 mL)中止。將混合物用10% Na2 CO3 中和。將混合物用EA (30 mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA=1:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(1.2 g，85.7%)。 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, CD3 Cl) δ ppm 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (t, 1H, J=8.5 Hz), 3.76 (dd, 2H, J=6.5, 5.2 Hz), 3.60 (dd, 1H, J=8.6, 6.0 Hz), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.54 (t, 1H, J=5.3 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, 3H, J=6.3 Hz)
步驟 2 ：合成外消旋-(反式)-2-甲基-3-(甲基硫代甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (35 mL)中之外消旋-(反式)-3-(羥甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，6 mmol，1當量)之溶液中添加TEA (1.21 g，12.0 mmol，2當量)，接著添加MsCl (889 mg，7.80 mmol，1.3當量)。將反應在0℃下進行1小時，之後用飽和NaHCO3 (50 mL)中止。將混合物用DCM (30 mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物溶解於MeCN (12 mL)及H2 O (3 mL)中。添加NaSMe (840 mg，12.0 mmol，2當量)。將反應在60℃下進行18小時。於冷卻下來至室溫後，添加EA (100 mL)。將混合物用水(50 mL)洗滌及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=4:1)純化，以得到呈黃色油之標題化合物(1.38 g，定量)。 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, CD3 Cl) δ ppm 3.96 (dd, 2H, J=9.8, 7.0 Hz), 3.51 (dd, 1H, J=8.7, 6.1 Hz), 2.69 (d, 2H, J=7.8 Hz), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (d, 3H, J=6.2 Hz)
步驟 3 ：合成外消旋-(反式)-2-甲基-3-(甲基亞磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (30 mL)中之外消旋-(反式)-2-甲基-3-[(甲基硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.38 g，6 mmol，1當量)之溶液中分部分添加mCPBA (1.08 g，6.30 mmol，1.05當量)持續2小時，之後用飽和NaHCO3 (50 mL)中止。將混合物用DCM (30mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=15:1)純化，以得到呈淺黃色油之標題化合物(1.2 g，81.1%)。 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, CD3 Cl) δ ppm 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.66 (td, 1H, J=9.0, 6.2 Hz), 3.11 - 2.79 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (d, 3H, J=3.9 Hz), 1.51 - 1.40 (m, 12H)
步驟 4 ：合成外消旋-(2R,3S)-2-甲基-3-(S-甲基磺醯亞胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將含於ACN (30 mL)中之外消旋-(反式)-3-(甲基亞磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.23 g，5 mmol，1當量)、PhI(OAc)2 (2.41 g，7.50 mmol，1.5當量)及乙酸銨(2.31 g，30.0 mmol，6當量)之混合物在35℃下攪拌18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=15:1)純化，以得到呈淺黃色糖漿之標題化合物(600 mg，45.8%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 263 [M+1]。
步驟 5 ：合成外消旋-(反式)-3-((N-苯甲醯基-S-甲基磺醯亞胺基)甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (5 mL)中之外消旋-(反式)-3-{[亞胺基(甲基)側氧基-λ⁶-硫基]甲基}-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(393 mg，1.5 mmol，1當量)及DMAP (292 mg，2.40 mmol，1.6當量)之混合物中添加苯甲醯氯(274 mg，1.95 mmol，1.3當量)。將反應在0℃下進行2小時，之後用飽和NaHCO3 (20 mL)中止。將混合物用DCM (20 mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA=1:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(400 mg，72.9%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 367 [M+1]。
步驟 6 ：合成外消旋-N-(甲基(((反式)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)苯甲醯胺： 將含於TFA (2 mL)及DCM (6 mL)中之外消旋-(反式)-3-((N-苯甲醯基-S-甲基磺醯亞胺基)甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(732 mg，2 mmol，1當量)之溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮，以得到呈無色糖漿之標題化合物(370 mg，69.6%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 267 [M+1]。
實例 B1 ：合成 (3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3R,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3S,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成3-甲基-4-(三甲基矽氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將三氟甲磺酸三甲基矽酯(12.50 g，56.25 mmol，1.20當量)逐滴添加至含於甲苯(100 mL)中之3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，46.88 mmol，1當量)及TEA (11.38 g，112.5 mmol，2.40當量)之預冷卻之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌4小時。將溶液用水(50 mL)中止及用EA萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮，以得到呈黃色油之標題化合物(10.5 g，78.5 %)。 分析數據：1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 3.68-3.66 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.05 (tq, 2H, J = 6.0, 2.0 Hz), 1.53 - 1.47 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.15 (s, 9H)。
步驟 2 ：合成3-氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於乙腈(100 mL)中之5-甲基-4-[(三甲基矽基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，35.0 mmol，1當量)及SelectFluor (13.6 g，38.5 mmol，1.10當量)之混合物在0℃下攪拌1小時。將溶液用水(100 mL)稀釋及用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。此產生8 g (98.8 %)呈淺黃色油之標題化合物。
步驟 3 ：合成3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於甲醇(70 mL)中之3-氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7 g，30.2 mmol，1當量)及NaBH4 (1.37 g，36.2 mmol，1.12當量)之混合物在室溫下攪拌3小時。將溶液用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。此產生標題化合物淺黃色油之粗製化合物7 g (99.4 %)。
步驟 4 ：合成3-氟-3-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽： 向反應容器中添加3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7 g，30.0 mmol)、DCM (70 mL)及鹽酸(4M含於二噁烷中，50 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。藉由過濾收集反應沉澱，以得到呈白色固體之標題化合物(4.5 g)。
步驟 5 ：合成1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇： 將含於異丙醇(45 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(2.7 g，20.8 mmol，1當量)、3-氟-3-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(3.86 g，22.8 mmol，1.10當量)及TEA (6.30 g，62.4 mmol，3當量)之混合物於密封小瓶中在130℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。將濾液在真空下濃縮，以得到呈黃色油之粗製化合物標題化合物(6 g)。
將粗產物1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇藉由HP-FLASH利用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；流動相A：水(3MMOL/L NH4 HCO3 )，流動相B：ACN；流速：100 mL/min；梯度：10% B至30% B於35分鐘內；254/220 nm；Rt：21.12分鐘)純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到呈白色固體之順式外消旋物(1.3 g，26.1%)及呈白色固體之反式外消旋物(500 mg，10.0%)。
將順式外消旋物(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇藉由製備型對掌性SFC-HPLC利用下列條件(管柱：Phenomenex Lux 5u Cellulose-3，5*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：50，流動相B：MEOH (0.1% DEA)：50；流速：170 mL/min；220 nm)分離。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到呈白色固體之(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(由化合物55之x射線結晶學指定之立體化學；500 mg，峰1)及呈白色固體之(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(500 mg，峰2)。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 227 [M+1]；1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.71 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 6.37 (s, 2H), 5.69 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 4.93 (d , 1H,J = 6.5 Hz), 4.66 (ddd, 1H,J = 14.1, 9.1, 2.2 Hz), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.44 (ddt, 1H,J = 24.8, 11.0, 5.6 Hz), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.31 (d, 3H,J = 21.2 Hz)。
將反式外消旋物藉由製備型對掌性SFC利用下列條件(管柱：CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC，2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：70，流動相B：MeOH-製備型：30；流速：40 mL/min；220 nm)分離。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到呈白色固體之(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(180 mg)(峰1)及呈白色固體之(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(190 mg) (峰2)。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 227 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.72 (d, 1HJ = 5.7 Hz), 6.40 (s, 2H), 5.70 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 5.24 (d, 1H,J = 4.5 Hz), 3.83 - 3.56 (m, 5H), 1.78 (ddt, 1H,J = 12.9, 10.0, 4.7 Hz), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, 3H,J = 22.5 Hz)。
實例 B2 ：合成 (S)-2-(5,5- 二氟 -1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 嘧啶 -4- 胺及 (R)-2-(5,5- 二氟 -1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯： 將3,3-二氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，8.50 mmol，1當量)、碘化三甲基氧化鋶(5.61 g，25.5 mmo，3當量)及t-BuOK (2.85 g，25.5 mmol，3當量)溶解/懸浮於t-BuOH中。將混合物在50℃下攪拌2天。向反應混合物中添加水及用EA萃取。將有機層在真空下濃縮。此產生2 g (89%)標題化合物。
步驟 2 ：合成5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷： 將TFA (3 mL)添加至含5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2 g，7.59 mmol)之DCM (10 mL)中。將反應在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，以得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物2.1 g。將粗產物直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 164 [M+1]。
步驟 3 ：合成(S)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺及(R)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺： 將TEA (12.3 g，122 mmol，2當量)添加至含5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(10 g，61.2 mmol，1當量)及2-氯嘧啶-4-胺(8.41 g，61.2 mmol，當量)之DMSO (100 mL)中。將反應在100℃下攪拌2小時。向混合物中添加水及用EA萃取。合併有機層及用鹽水洗滌，乾燥及濃縮。將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到標題化合物(2.1 g)。
將2.1 g產物藉由製備型SFC-HPLC利用下列條件(管柱：CHIRALART Amylose-SA, 2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ，流動相B：EtOH；流速：40 mL/min；梯度：35% B；254 nm)分離，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到800 mg峰1：(S)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺或(R)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺及峰2：805 mg (R)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺或(S)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺。
峰1：(S)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺或(R)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺： 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 257 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.74 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.52 (s, 2H), 5.77 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.23 (td, 1H, J = 14.1, 7.2 Hz), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.53 (ddd, 1H, J = 13.2, 8.9, 3.5 Hz), 2.74 (dt, 1H, J = 11.4, 7.5 Hz), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (ddt, 1H, J = 13.4, 8.9, 4.3 Hz)。
峰2：(R)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺或(S)-2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺： 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 257 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 7.75 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.52 (s, 2H), 5.77 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.23 (td, 1H, J = 14.2, 7.2 Hz), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.53 (ddd, 1H, J = 13.1, 8.8, 3.5 Hz), 2.74 (dt, 1H, J = 11.4, 7.5 Hz), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (ddt, 1H, J = 13.4, 8.8, 4.3 Hz)。
實例 B3 ：合成 2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (3 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(300 mg，2.31 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(231 mg，2.31 mmol，1當量)及TEA (466 mg，4.62 mmol，2當量)之混合物加熱至100℃持續1.5小時。LCMS顯示反應完全。將混合物用水稀釋及用EA萃取。將有機相乾燥，濃縮及藉由FLASH (DCM:MeOH=5%)純化。此產生呈黃色固體之標題化合物270 mg (60%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 194 [M+1]。
實例 B4 ：合成 2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (15 mL)中之4-甲氧基哌啶(1.15 g，10 mmol，1.0當量)、2-氯嘧啶-4-胺(1.3 g，10 mmol，1.0當量)及TEA (2.0 g，20 mmol，2.0當量)之混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物藉由Combi Flash (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物1.12 g (53%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 209 [M+1]。
實例 B5 ：合成 2- 嗎啉嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (5 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(296 mg，2.3 mmol，1當量)、嗎啉(200 mg，2.3 mmol，1當量)及TEA (460 mg，4.6 mmol，2.0當量)之混合物在100℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫及濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物360 mg (87%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 181 [M+1]。
實例 B6 ：合成外消旋 -2-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於DMSO (12 mL)中之1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.27 g，10 mmol，1當量)、DIPEA (2.6 g，20 mmol，2當量)及2-氯嘧啶-4-胺(1.29 g，10 mmol，10.00當量)之混合物在120℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫及用水稀釋。將懸浮液用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥及濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物1.3 g (59%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 221 [M+1]。
實例 B7 ：合成 2-((3aR,6aS)- 四氫 -1H- 呋喃 并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 向含於IPA中之可市面上購得之(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(841 mg，6.49 mmol，1當量)之溶液中添加可市面上購得之六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(970 mg，8.57 mmol，1.32當量)及TEA (1.30 g，12.9 mmol，2當量)及加熱至100℃並攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。向混合物中添加水及用EA萃取。將有機相濃縮及藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化。此獲得呈淺黃色固體之標題化合物500 mg (37%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 207 [M+1]。
實例 B8 ：合成 2-((3R,4S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 於20 mL密封管中，在氮氣下添加含2-氯嘧啶-4-胺(600 mg，4.63 mmol，1當量)、(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶(495 mg，4.63 mmol，1當量)、TEA (1.39 g，13.8 mmol，3當量)之IPA (10 mL)及升溫至100℃持續12小時。將反應混合物過濾，蒸發，以得到呈黃色固體之標題化合物800 mg (86%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 201 [M+1]。
實例 B9 ：合成 1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於IPA (5 mL)中之4-甲基哌啶-4-醇(230 mg，2 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(258 mg，2 mmol，1當量)及TEA (300 mg，3 mmol，1.5當量)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，以得到標題化合物210 mg (50%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 209 [M+1]。
實例 B10 ：合成 (3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇及 (3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇： 將含於IPA (15 mL)中之順式-4-甲氧基哌啶-3-醇(1.7 g，13 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(1.7 g，13 mmol，1當量)及TEA (2.6 g，26 mmol，2.0當量)之混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物2.4 g (82.7%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 225 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇及(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇： 將2.4 g順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇藉由對掌性SFC藉由下列條件：管柱名稱，CHIRALPAK IA (4.6*150 mm，5 μm)；溶劑，CO2 /10% MEOH (0.1% DEA)；流速，4mL/min分離；將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到峰1：(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(900 mg)及峰2：(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(890 mg)。
實例 B11 ：合成 (4R,5S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5- 氟 -3,3- 二甲基哌啶 -4- 醇及 (4S,5R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5- 氟 -3,3- 二甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成順式-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇： 將順式-5-氟-4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.7 g，19.0 mmol)添加至含於1,4-二噁烷中之HCl溶液(30 mL)中，將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，以得到呈白色固體之呈鹽酸鹽之標題化合物3.6 g。
步驟 2 ：合成順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇： 將TEA (3.83 g，38.0 mmol)添加至含於iPrOH (10 mL)中之順式-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(3.6 g，19.0 mmol)及2-氯嘧啶-4-胺(2.46 g，19.0 mmol)之混合物中，將所得混合物在100℃下攪拌3小時。過濾出固體，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：5% B至32% B於8分鐘內；254/220 nm；Rt：6.92分鐘純化；將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到呈白色固體之標題化合物(1.8 g，39.4 %)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 241 [M+1]。
步驟 3 ：合成(4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇及(4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇： 將1.8 g順式外消旋物藉由製備型對掌性HPLC在管柱：EnantioPak-A1-5(02)，5*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：60，流動相B：EtOH 0.1% DEA；流速：2 mL/min；220 nm上分離。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到峰1：呈白色固體之(4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(776 mg，43.3%)，及峰2：呈白色固體之(4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(700 mg，39.1 %)。
(4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇： 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 241 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.69 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.36 (s, 2H), 5.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.75 - 4.47 (m, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.37 (ddd, 1H, J = 22.0, 5.5, 2.9 Hz), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 6H)。
實例 B12 ：合成 (3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-順式-3-氟-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在-78℃下，將MeMgBr (9.2 mL，27.6 mmol)添加至含於THF (50 mL)中之3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，2.3 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH4 Cl (水溶液)小心稀釋，然後用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發，以得到呈黃色固體之標題化合物4.8 g (粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 178 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成外消旋-順式-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將含3-氟-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.8 g，20 mmol)之HCl/二噁烷(50 mL)在室溫下攪拌4小時。將反應混合物蒸發，以得到呈黃色固體之3-氟-4-甲基哌啶-4-醇3 g (粗製物)。將粗產物直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 134 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將含於DMSO (40 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(1.5 g，11.5 mmol)、3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(3 g，粗製物)及DIPEA (11.9 g，92.3 mmol)之混合物在120℃下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發，藉由管柱層析法(PE:EA=1:1)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.3 g)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 227 [M+1]。
步驟 4 ：合成(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇及(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將外消旋-順式1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇藉由製備型SFC利用下列條件：管柱：CHIRAL Cellulose-SJ (4.6*150 mm，5 μm)；流動相：CO2 /MeOH(0.1% DEA)；流速：4 g/min純化，以得到峰1：呈白色固體之(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(450 mg，由化合物117之x射線結晶學指定之立體化學)及峰2：呈白色固體之(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(470 mg)。
峰1：(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.73 (d, 1H J = 5.6 Hz), 6.40 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.39 - 3.92 (m, 3H), 3.38 (dddd, 2H, J = 40.5, 13.6, 10.3, 4.6 Hz), 1.62 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 1.42 (td, 1H, J = 13.6, 12.0, 4.3 Hz,), 1.20 (s, 3H)。
峰2：(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.73 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.40 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.44 (ddd, 1H, J = 13.2, 9.4, 4.8 Hz), 3.31 (ddd, 1H, J = 13.4, 8.3, 3.2 Hz), 1.61 (ddt, 1H, J = 14.1, 7.2, 3.9 Hz), 1.41 (ddd, 1H, J = 13.9, 10.3, 4.4 Hz), 1.20 (s, 3H)。
實例 B13 ：合成 (S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇及 (R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將含於DMSO (2 mL)中之3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇(300 mg，2.0 mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(260 mg，2.0 mmol)及TEA (300 mg，3.0 mmol)之混合物在120℃下攪拌過夜。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥及藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到320 mg (65%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 245 [M+1]。
步驟 2 ：合成(S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇及(R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將320 mg 1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇藉由製備型對掌性SFC利用下列條件：管柱名稱：CHIRALPAK AD-3 3*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；背壓(psi)：1500.000；流速：2 mL/min純化，以得到145 mg峰1：(S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇或(R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇及峰2：150 mg (R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇或(S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇。二者均為淺黃色固體。 分析數據：1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  7.74 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.45 (s, 2H), 5.74 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.41 (s, 1H), 4.58 (dt, 1H, J=13.4, 9.4 Hz), 4.29 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (ddd, 1H, J=13.8, 9.6, 4.7 Hz), 1.62 (q, 2H, J=5.8, 4.8 Hz), 1.22 (d, 3H, J=1.6 Hz)
實例 B14 ：合成外消旋 -( 反式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 向含於IPA中之2-氯嘧啶-4-胺(216 mg，1.67 mmol)之溶液中添加外消旋-(3R,4R)-4-氟哌啶-3-醇鹽酸鹽(200 mg，1.67 mmol)及TEA (337 mg，3.34 mmol)及加熱至100℃及攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。向混合物中添加水及用EA萃取。將有機相濃縮及藉由FLASH純化。此獲得呈黃色固體之標題化合物180 mg (65%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 213 [M+1]。
實例 B15 ：合成外消旋 -(1R,5S,8s)-3-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 醇 步驟 1 ：合成(1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇： 將含於MeOH (3 mL)中之可市面上購得之外消旋-(1R,5S,8S)-3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇(200 mg，920 µmol)、Pd/C (97.9 mg，920 µmol)之混合物在室溫下攪拌3小時。過濾出固體及將濾液濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(110 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 128 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-(1R,5S,8s)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇： 將含於IPA (3 mL)中之外消旋-(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇(100 mg，786 µmol)、2-氯嘧啶-4-胺(101 mg，786 µmol)、TEA (237 mg，2.35 mmol)之混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮及藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之粗產物110 mg (64%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 221 [M+1]。
實例 B16 ：合成外消旋 -1-(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 乙醇 步驟 1 ：合成外消旋-3-氟-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於DMF (30 mL)中之外消旋-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-氟吡咯啶-3-甲酸(1 g，4.28 mmol)、甲氧基(甲基)胺(339 mg，5.56 mmol)、HATU (3.25 g，8.56 mmol)及DIPEA (1.65 g，12.8 mmol)之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用EA萃取及合併有機層及經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (1:6)之矽膠管柱，以得到呈淺黃色油之標題化合物900 mg (76%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 221 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-乙醯基-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 在-60℃下，在N2 下，向含於THF (20 mL)中之外消旋-3-氟-3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(900 mg，3.25 mmol)之溶液中添加溴(甲基)鎂(7.7 mL，2.5M，16.2 mmol)。將反應緩慢升溫至室溫及攪拌過夜。將反應用NH4 Cl水溶液(10mL)中止，及用EA萃取及合併有機層及經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，以得到呈淺黃色油之標題化合物780 mg (粗製物)。
步驟 3 ：合成外消旋-3-氟-3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於MeOH (10 mL)中之外消旋-3-乙醯基-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(780 mg，3.37 mmol)之溶液中添加NaBH4 (191 mg，5.05 mmol)及在室溫下攪拌1.5小時。將反應在真空下濃縮及用EA萃取及合併有機層及經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，以得到呈淺黃色油之產物700 mg。
步驟 4 ：合成外消旋-1-(3-氟吡咯啶-3-基)乙醇： 向含於DCM (5 mL)中之外消旋-3-氟-3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，3 mmol)之溶液中添加HCl/二噁烷(3 mL)及在室溫下攪拌2小時。將反應在真空下濃縮，以得到呈淺黃色固體之產物500 mg。
步驟 5 ：合成外消旋-1-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟吡咯啶-3-基)乙醇： 將含於IPA (6 mL)中之外消旋-1-(3-氟吡咯啶-3-基)乙-1-醇(550 mg，4.13 mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(535 mg，4.13 mmol)及TEA (1.24 g，12.3 mmol)之溶液加熱至100℃及攪拌過夜。將反應在真空下濃縮及藉由TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，以得到呈淺黃色固體之產物800 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 227 [M+1]。
實例 B17 ：合成外消旋 -2-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜 - 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-醇： 向含於DCM (8 mL)中之外消旋-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-甲酸第三丁酯(500 mg，2.34 mmol)之溶液中添加TFA (226 mg，2.34 mmol)及將混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全及將溶液濃縮，以得到450 mg產物，將其直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 114 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-2-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-醇： 將含於IPA (5 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(200 mg，1.54 mmol)、外消旋-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-醇(174 mg，粗製物)及TEA (311 mg，3.08 mmol)之混合物在110℃下攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。向混合物中添加水及用EA萃取。將有機相濃縮及藉由FLASH純化。此得到呈黃色固體之標題化合物180 mg。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 207 [M+1]。
實例 B18 ：合成外消旋 - 順式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成順式-4-氟哌啶-3-醇： 將(順式)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg)溶解於二噁烷(1 mL)中。添加含HCl之二噁烷(4M，2 mL)及攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以得到標題化合物白色固體(140 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 120 [M+1]。
步驟 2 ：合成順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-3-醇： 將含於DMSO中之2-氯嘧啶-4-胺(129 mg)、順式-4-氟哌啶-3-醇(118 mg)、DIPEA (384 mg)之混合物在120℃下攪拌12小時。添加水及將混合物用EA萃取及藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(95 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 213 [M+1]。
實例 B19 ：合成 2-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 向含於IPA (12 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(1 g，7.71 mmol)之溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.10 g，7.71 mmol)及TEA (1.55 g，15.4 mmol)及加熱至100℃及攪拌過夜。向混合物中添加水及用EA萃取。將有機層濃縮及藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化。其獲得呈黃色固體之標題化合物1.5 g (82.8%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 237 [M+1]。
實例 B20 ：合成外消旋 -4-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-2-( 二氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將含於DMSO (5 mL)中之外消旋-2-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，846 μmol)、2-氯嘧啶-4-胺(109 mg，846 μmol)及DIEA (326 mg，2.53 μmol)之混合物在120℃下攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋及用EA萃取。將有機層乾燥及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，72%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 330 [M+1]。
實例 B21 ：合成 (3R,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3S,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 醇 向含於IPA (10 mL)中之外消旋-反式-3-甲基哌啶-4-醇(800 mg，6.94 mmol)之溶液中添加2-氯嘧啶-4-胺(1.34 g，10.4 mmol)及TEA (2.1 g，20.8 mmol)。將混合物在100℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將粗產物藉由flash利用下列條件：DCM: MEOH=10:1純化。此產生1.2 g (83.3%)呈白色固體之標題化合物。
將外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(1.2 g，5.76 mmol)藉由對掌性製備型HPLC利用下列條件：管柱：CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC，2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ，流動相B：MEOH (2 mM NH3 -MEOH)；流速：40 mL/min；梯度：25% B；220 nm進一步分離，以得到峰1：500 mg (3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇及峰2：460 mg呈白色固體之(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 209 [M+1]。
實例 B22 ：合成外消旋 -( 順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3,4- 二甲基 哌啶 -4- 醇及外消旋 -( 反式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3,4- 二甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成3-氟-4-羥基-3,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將LiMe (27 mL，43.2 mmol)添加至含於THF中之外消旋-3-氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，21.6 mmol，來自實例B1之步驟2)之混合物中。將反應在0℃下攪拌1小時。將反應藉由H2 O中止及用EA萃取。將有機層於真空中蒸發，以得到無色油(6 g，24.2 mmol)及直接用於下個步驟。
步驟 2 ：合成3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇： 將外消旋-3-氟-4-羥基-3,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，24.2 mmol)放入DCM/TFA (50 mL/15 mL)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由蒸發移除溶劑，以得到6 g粗產物。
步驟 3 ：合成外消旋-(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇及外消旋-(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇： 將DIPEA (7.85 g，60.9mmol)添加至含3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇(3 g，粗製物)及2-氯嘧啶-4-胺(2.62 g，20.3 mmol)之DMSO (20 mL)中。將混合物在100℃下攪拌16小時。添加水及將懸浮液用EA萃取。將有機相濃縮及將殘餘物藉由FLASH (50% EA/PE)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.5 g)。
將1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇(1.5 g，6.24 mmol)藉由SFC HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，3*100 mm 3 μm；流動相A：，流動相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2 mL/min；梯度：10% B；220 nm分離；以得到峰1：呈白色固體之外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇(藉由 2D NMR 識別為順式 ，400 mg)及峰2：呈白色固體之外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3,4-二甲基哌啶-4-醇(藉由 2D NMR 識別為反式 ，300 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 241 [M+1]。
實例 B23 ：合成外消旋 -( 順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 乙基 -3- 氟哌啶 -4- 醇及外消旋 -( 反式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 乙基 -3- 氟哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-3-乙基-3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，向含於DMF (35 mL)中之3-乙基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.95 g，35 mmol，1當量)之溶液中添加TEA (7.07 g，70.0 mmol，2當量)，接著TMSCl (5.67 g，52.5 mmol，1.50當量)。將反應在120℃下進行18小時，之後用飽和NaHCO3 中止。將混合物用MTBE萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物溶解於DMF (70 mL)中，在0℃下添加Selectfluor (12.3 g，35 mmol，1當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時及然後用鹽水中止。將混合物用EA萃取。合併有機層及濃縮，以得到呈黃色油之3-乙基-3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、3-乙基-5-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯及3-乙基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(6.5 g)。
步驟 2 ：合成外消旋-3-乙基-3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯： 將含於TFA (20 mL)及DCM (60 mL)中之3-乙基-3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.5 g，26.4 mmol，1當量)之溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮及再溶解於DCM (120 mL)中，添加TEA (13.3 g，132 mmol，5.00當量)，接著氯甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(10.2 g，39.5 mmol，1.50當量)。將反應在室溫下進行2小時。添加飽和NaHCO3 。將混合物用DCM萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA=30:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(3.7 g，2個步驟為30.53%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 390 [M+23]。
步驟 3 ：合成外消旋-順式-3-乙基-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯及外消旋-反式-3-乙基-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯： 向25 mL圓底燒瓶中放入3-乙基-3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(500 mg，1.361 mmol，1當量)、甲醇(10 mL)、NaBH4 (102.97 mg，2.722 mmol，2當量)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。然後將反應藉由添加1 mL水中止。將所得混合物濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (1:1)之矽膠管柱上。此產生200 mg峰1：外消旋-順式-3-乙基-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(藉由 2D NMR 識別為順式 )及100 mg峰2：外消旋-反式-3-乙基-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(藉由 2D NMR 識別為反式 )。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 370 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-順式-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇及外消旋-反式-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇： 將二乙胺(3 mL)添加至含於甲醇(15 mL)中之外消旋-順式-3-乙基-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(200.0 mg，0.54 mmol)之溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將所得混合物濃縮。此產生60 mg (75%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 148 [M+1]。
步驟 5 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇及外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇： 將含於IPA (10.00 mL)中之外消旋-順式-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇(1 g，6.794 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(0.88 g，6.794 mmol，1當量)及TEA (2.06 g，20.38 mmol，3當量)之混合物在100℃下攪拌12小時。將所得混合物濃縮。將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (5:1)之矽膠管柱上。此產生1 g (61.3%)呈淺黃色固體之外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 241[M+1]；1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 7.72 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.35 (s, 2H), 5.69 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.88 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.62 (ddd, 1H, J=14.0, 9.0, 1.9 Hz), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 2H), 1.84 (ddt, 1H, J=15.1, 9.4, 7.5 Hz), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 0.92 (t, 3H, J=7.6 Hz)
將含於IPA (10.00 mL)中之外消旋-反式-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇(900 mg，6.114 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(792.12 mg，6.114 mmol，1當量)及TEA (1856.15 mg，18.343 mmol，3當量)之混合物在100℃下攪拌12小時。將所得混合物濃縮。將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (5:1)之矽膠管柱上。此產生500 mg (34.03%)呈淺黃色固體之外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-乙基-3-氟哌啶-4-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 241 [M+1]。
實例 B24 ：合成 (3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於IPA (10 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(700 mg，5.42 mmol)、外消旋-(3R,4S)-3-甲基哌啶-4-醇(900 mg，5.42 mmol)及TEA (1.7 g，16.8 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。此產生700 mg (56%)呈黃色固體之外消旋-(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇。將該外消旋-(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇藉由製備型HPLC利用下列條件：管柱：CHIRALPAK ID-3，4.6*100 mm，3 μm；流動相A：，流動相B：IPA (0.1% DEA)；流速：4 mL/min；梯度：10% B；220 nm純化；將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，以得到峰1：呈黃色固體之(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(200 mg，33%)及峰2：呈淺黃色固體之(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(200 mg，33%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 209 [M+1]。
實例 B25 ：合成 2-(1,4- 二氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (2 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(80 mg，617 μmol)、1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷(97.0 mg，617 μmol)及TEA (186 mg，1.85 mmol)之混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥，蒸發及藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(85 mg，55%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 251 [M+1]。
實例 B26 ：合成 (3S,4R,5R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,5- 二氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 及 (3R,4S,5S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,5- 二氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 及 (3S,4S,5S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,5- 二氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇及 (3R,4R,5R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,5- 二氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-5-氟-5-甲基-4-(三乙基矽氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯： 在-70℃下，向含於THF (30 mL)中之外消旋-3-氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.7 g，20.3 mmol)之溶液中添加LiHDMS (30.4 mL，30.4 mmol)及在-30℃至-20℃下攪拌1小時。及然後添加TESCl (6.11 g，40.6 mmol)及在室溫下攪拌2小時。將反應用水中止及用EA萃取。將有機層乾燥及濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上利用10% EtOAc/PE純化，以得到呈無色油之標題化合物(6.2 g，88%)。
步驟 2 ：合成外消旋-3,5-二氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在10℃下，向含於DMF (30 mL)中之外消旋-3-氟-3-甲基-4-[(三乙基矽基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.2 g，17.9 mmol)之溶液中添加SelectFluor (12.6 g，35.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用水中止，用EA萃取。將有機層乾燥及濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上利用30% EtOAc/PE純化，以得到呈淺黃色油之標題化合物(3 g，67%)。
步驟 3 ：合成外消旋-3,5-二氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在霜淇淋浴下，向含於MeOH中之外消旋-3,5-二氟-3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，14.0 mmol)之溶液中添加NaBH4 (1.06 g，28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此產生2.9 g (82.6%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 196 [M+1-56]。
步驟 4 ：合成外消旋-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇： 將外消旋-3,5-二氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，6.36 mmol)添加至DCM (20 mL)及TFA (5 mL)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，以得到呈鹽之標題化合物(1.6 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 152 [M+1]。
步驟 5 ：合成(3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及(3S,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及(3R,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇： 向三個40 mL密封管中放入含3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇(900 mg，5.95 mmol)之DMSO (10 mL)、2-氯嘧啶-4-胺(1.6 g，粗製物，TFA鹽)及DIEA (3.07 g，23.8 mmol)。將所得溶液在120℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫及用水稀釋及用EA萃取及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC利用管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7 B至20 B於7分鐘內；254;220 nm純化。此產生呈白色固體之380 mg (3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及350 mg (3S,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及(3R,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇。將異構體藉由SFC進一步分離，以得到150 mg峰1：(3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及150 mg峰2：(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇。將第二混合物藉由SFC進一步分離，以得到140 mg峰1：(3S,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇及140 mg峰2：(3R,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,5-二氟-3-甲基哌啶-4-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 245 [M+1]。
實例 B27 ：合成外消旋 -2-(6- 氟 -1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯： 在0℃下，向含於THF (10 mL)中之1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(500 mg，3.49 mmol)、TEA (386 mg，3.83 mmol)之溶液中添加氯甲酸苄酯(386 mg，3.83 mmol)及在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋及用EA及飽和鹽水萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(PE:EA=1:1)純化，以得到呈黃色油之標題化合物(800 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 278 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯： 在室溫下，將H2 SO4 (14.1 mg，144 μmol)添加至含於ACN (10 mL)中之1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(800 mg，2.88 mmol)及SelectFluor (2.04 g，5.76 mmol)之混合物中及在50℃下攪拌1小時，添加乙二醇(886 mg，14.3 mmol)及攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋及用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(PE:EA=1:1)純化，以得到呈黃色油之標題化合物(620 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 296 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷： 將含於MeOH (20 mL)中之外消旋-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(600 mg，2.03 mmol)及Pd/C (239 mg，2.03 mmol)之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。將反應混合物過濾，蒸發，以得到呈棕色油之標題化合物(340 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 162 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-2-(6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-胺： 將含於IPA (5 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(180 mg，1.38 mmol)、外消旋-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(333 mg，2.07 mmol)及TEA (418 mg，4.14 mmol)之混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=30:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 255 [M+1]。
實例 B28 ：合成 (3S,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇及 (3R,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 在室溫下，將2-氯嘧啶-4-胺(987 mg，7.62 mmol)添加至含反式-(3S,4S)-4-甲氧基哌啶-3-醇(1.0 g，7.62 mmol)及TEA (2.30 g，22.8 mmol)之IPA (20 mL)中。將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物藉由矽膠管柱利用DCM: MeOH=20:1純化。此產生呈無色油之1.2 g反式-(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇。將反式-(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(1.2 g，5.35 mmol)藉由對掌性SFC利用下列條件：管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ，流動相B：EtOH (8 mmol/L NH3 .MeOH)-HPLC；流速：40 mL/min；梯度：25% B；254 nm純化。此產生450 mg峰1：呈白色固體之(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇及460 mg峰2：呈白色固體之(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 225 [M+1]。
實例 B29 ：合成 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基磺醯基 )-N,N- 二甲基乙胺 步驟 1 ：合成3-((2-羥乙基硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 向50 mL燒瓶中添加溶解於THF (10 mL)中之3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3 g，10.0 mmol)。向此中添加2-硫基乙-1-醇(781 mg，10.0 mmol)、K2 CO3 (4.20 g，30.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水中止及用EA萃取。將有機層乾燥及濃縮，以得到呈棕色油之標題化合物(2.8 g) (粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 248 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-((2-羥乙基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 向50 mL燒瓶中添加溶解於THF/EtOH/H2 O (10 mL)中之3-{[(2-羥乙基)硫基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，1.2 mmol)。向此中添加Oxone (744 mg，1.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用EA萃取。將有機層乾燥及濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(2.4 g粗製物)。
步驟 3 ：合成3-(乙烯基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將甲磺醯氯(1.8 g)添加至含於DCM (10 mL)中之3-[(2-羥基乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.2 g)及TEA (2.5 g)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加水及用EA萃取。將有機層乾燥及濃縮，以得到呈棕色固體之標題化合物(1.8 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 206 [M+1-56]。
步驟 4 ：合成3-((2-(二甲胺基)乙基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 向50 mL燒瓶中添加溶解於DCM (10 mL)中之3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.8 g)。向此中添加二甲胺鹽酸鹽(1.2 g)、TEA (2.3 g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加水及用DCM萃取。合併有機層及利用DCM/MeOH (20/1)純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(1.5 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 307 [M+1]。
步驟 5 ：合成2-(氮雜環丁烷-3-基甲基磺醯基)-N,N-二甲基乙胺： 將3-((2-(二甲胺基)乙基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，4.9 mmol)添加至含於DCM (15 mL)中之TFA (5 mL)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑，以得到呈黃色固體之呈三氟乙酸鹽之標題化合物1.2 g (粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 207 [M+1]。
實例 B30 ：合成 3-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-1,2,4- 三嗪 -5- 胺 步驟 1 ：合成3,5-二氯-1,2,4-三嗪： 在室溫下，向含於甲苯(20 mL)中之2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(5.0 g，44.2 mmol)之溶液中添加DIEA (17.1 g，132.7 mmol)及POCl3 (27.1 g，176.8 mmol)。然後將溶液在120℃下加熱3小時。在減壓下移除過量POCl3 及甲苯及將殘餘物用EA及水稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮至乾，以得到粗產物，將其用於下個步驟無需進一步純化(200 mg，粗製物)。
步驟 2 ：合成3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺： 向含於THF (5 mL)中之3,5-二氯-1,2,4-三嗪(200 mg，1.33 mmol)之溶液中添加NH3 /MeOH (20 mL，7.0 M)及將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘；LC-MS顯示反應完全。蒸發至乾及藉由製備型HPLC純化，以得到標題化合物(50 mg，2個步驟為20%產率)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 131 [M+1]。
步驟 3 ：合成3-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1,2,4-三嗪-5-胺： 在室溫下，向含於DMSO (1 mL)中之3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺(30 mg，229 μmol)及DIPEA (88.4 mg，686 μmol)之溶液中添加1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(29.1 mg，229 μmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。此產物30 mg (59 %)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 222 [M+1]。
實例 B31 ：合成 3-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-1,2,4- 三嗪 -5- 胺 在室溫下，向含於DMSO (1 mL)中之3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺(30 mg，229 μmol)及DIEA (59 mg，458 μmol)之溶液中添加4-甲氧基哌啶(26.3 mg，229 μmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (5:1)純化。此產生30 mg (62%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 210 [M+1]。
實例 B32 ：合成 2-((3R,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於THF (5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，3.19 mmol)之溶液中添加NaH (152 mg，3.82 mmol)。添加MeI (497 mg，3.5 mmol)及將混合物升溫至室溫及攪拌2小時。將反應混合物用水中止，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發，以得到呈黃色油之標題化合物(750 mg，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 178 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶： 向含於DCM (10 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg，3.21 mmol)之溶液中添加TFA (2 mL)及在室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發，以得到呈棕色油之標題化合物(700 mg粗製物)。
步驟 3 ：合成2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將含於DMSO (5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(700 mg，5.25 mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(488 mg，3.76 mmol)及DIPEA (1.44 g，11.2 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(50% EA/PE)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(550 mg)。
實例 B33 ：合成 2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將氫化鈉(218.90 mg，9.122 mmol，4當量)添加至含(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.280 mmol，1當量)之THF (10 mL)中。於攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(1294.73 mg，9.122 mmol，4當量)。將所得溶液在0℃下再攪拌1小時。然後將反應藉由添加10 mL水中止。過濾出固體。將所得溶液用EA萃取及在真空下濃縮。此產生500 mg (94.1%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 178 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶： 將含於TFA/DCM (3/10 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.143 mmol，1當量)之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到500 mg (粗製物)呈固體之標題化合物。
步驟 3 ：合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將含於IPA (3 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(3 g，22.528 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(2.33 g，0.018 mmol，0.8當量)及TEA (6.84 g，0.068 mmol，3當量)之混合物在100℃下攪拌12小時。在真空下移除溶劑及將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到3.3 g (66 %)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 227 [M+1]。1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 7.72 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.39 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.83 (d, 1H, J=49.3 Hz), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 2H)
實例 B34 ：合成 2-(8- 氧雜 -3- 氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (5 mL)中之8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(226 mg，2.0mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(260 mg，2.0 mmol)及TEA (300 mg，3.0 mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(300 mg，73.8%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 207 [M+1]。
實例 B35 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-2,4- 二甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-4-羥基-2,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將甲基鋰(822 mg，37.4 mmol)逐滴添加至含外消旋-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，18.7 mmol)之THF中。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應用水/冰中止及用EA萃取。合併有機層及在真空下濃縮。此產生4.2 g (98.1 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 230 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-2,4-二甲基哌啶-4-醇： 向經攪拌之含於DCM中之外消旋-4-羥基-2,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，17.4 mmol)之溶液中添加TFA (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應在真空下濃縮。將粗產物直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 130 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-2,4-二甲基哌啶-4-醇： 向經攪拌之含於NMP中之外消旋-2,4-二甲基哌啶-4-醇(2 g，15.4 mmol)及2-氯嘧啶-4-胺(2.18 g，16.9 mmol)之溶液中添加DIEA (3.97 g，30.8 mmol)。將混合物在150℃下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將反應用DCM/MeOH (10:1)萃取。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (10:1)純化。此產生0.2 g呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 223 [M+1]。
實例 B36 ：合成外消旋 -2-(6- 氧雜 -3- 氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於IPA (3 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(100 mg，0.7719 mmol)、外消旋-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(115 mg，0.7719 mmol)、TEA(233 mg，2.31 mmol)之混合物在100℃下攪拌3小時。將溶液濃縮及將殘餘物在製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)上純化，以得到呈白色固體之標題化合物(100 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 207 [M+1]。
實例 B37 ：合成 3-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成3-((甲基磺醯基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 向100 mL圓底燒瓶中放入含3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(1.2 g，5.42 mmol)之DCM (20 mL)、TEA (822 mg，8.13 mmol)及甲磺醯氯(620 mg，5.42 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液用水洗滌及藉由製備型TLC (20% EA/PE)純化。此產生1.0 g呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 300 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-((1-(苄氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基硫基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將含於DMF (2 mL)中之3-[(甲磺醯基氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(530 mg，1.77 mmol)、3-硫基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(335 mg，1.77 mmol)及Cs2 CO3 (1.15 g，3.54 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相濃縮，以得到480 mg呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 293 [M+1-100]。
步驟 3 ：合成3-((1-(苄氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將Oxone (4.21 g，6.86 mmol)添加至含於EtOH/THF/H2 O (3/3/3 mL)中之3-[({1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}硫基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(900 mg，2.29 mmol)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用EA萃取及藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (100:1)純化，以得到680 mg呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 325 [M+1-100]。
步驟 4 ：合成3-(氮雜環丁烷-3-基甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： 將含3-[({1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(660 mg，1.55 mmol)及Pd/C (199 mg，1.55 mmol)之MeOH (12 mL)在氫氣氛圍下在室溫下攪拌4小時。過濾出固體，將母溶劑在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(480 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 291 [M+1]。
實例 B38 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 ) 氮雜環庚 -4- 醇 將含於IPA (15 mL)中之外消旋-氮雜環庚-4-醇鹽酸鹽(150 mg，0.9892 mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(128 mg，0.989 mmol)及TEA (199 mg，1.97 mmol)之混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮及藉由製備型TLC (DCM: MeOH=5:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(90 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 209 [M+1]。
實例 B39 ：合成 (S)-2-(3,3- 二氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺及 (R)-2-(3,3- 二氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (20.23 mg，0.843 mmol，2當量)添加至含3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.422 mmol，1當量)之DMF (5 mL)中。於攪拌30分鐘後，添加MeI (89.74 mg，0.632 mmol，1.5當量)及將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應藉由添加10 mL水中止。將所得溶液用EA萃取及濃縮。此產生150 mg (粗製物)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 252 [M+1]。
步驟 2 ：合成3,3-二氟-4-甲氧基哌啶： 將含於4M HCl/二噁烷(5 mL)及DCM (15 mL)中之3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.194 mmol)之溶液在室溫下攪拌12小時。將所得混合物濃縮。此產生280 mg (粗製物)呈淺黃色固體之呈HCl鹽之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) =152 [M+1]。
步驟 3 ：合成(S)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺及(R)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將含於IPA (10 mL)中之3,3-二氟-4-甲氧基哌啶(1.5 g，9.923 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(1.29 g，9.923 mmol，1當量)及TEA (3.01 g，29.77 mmol，3當量)之混合物在100℃下攪拌3小時。將所得混合物濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (1:1)之矽膠管柱上。此產生1.1 g (45.4%)呈黃色固體之標題化合物。
將2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺藉由製備型對掌性SFC藉由下列條件：管柱名稱：CHIRALCEL OJ-3，4.6*50 mm，3 μm；共溶劑：MeOH(0.1% DEA)梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2分鐘；背壓(psi)：1500.000；流速(mL/min)分離，以得到峰1：呈淺黃色固體之(S)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或(R)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(500 mg)及峰2：呈淺黃色固體之(R)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或(S)-2-(3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(500 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 245 [M+1]。
實例 B40 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二氟 -5,5- 二甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-5-氟-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，在N2 氛圍下，向含於甲苯中之3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.5 g，32.9 mmol)及TEA (13.2 g，131 mmol)之溶液中添加TMSOTf (14.6 g，65.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用EA及水萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將粗產物直接用於下個步驟。
在0℃下，向含於ACN中之3,3-二甲基-4-[(三甲基矽基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，4.0 mmol)之溶液中添加Selectfluor (1.55 g，4.4 mmol)及將混合物在0℃下攪拌1小時。添加水及將混合物用EA萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮及將殘餘物藉由flash利用PE/EA (5:1)純化。此產生500 mg (51 %)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 246 [M+1]。
步驟 2 ：合成3,3-二氟-5,5-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在-78℃下，在N2 氛圍下，向含於THF中之外消旋-5-氟-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，407 μmol)之溶液中添加LiHMDS (46.4 mg，814 μmol)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘及添加NFSI (117 mg，610 μmol)。將所得混合物攪拌2小時。將混合物用EA及水萃取。將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (5:1)純化。此產生60 mg (56 %)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 208 [M+1-56]。
步驟 3 ：合成外消旋-3,3-二氟-4-羥基-5,5-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，向含於MeOH中之3,3-二氟-5,5-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，303 μmol)之溶液中添加NaBH4 (45.9 mg，1.21 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用EA及水萃取。將有機層在真空下濃縮。將粗產物75 mg直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 210 [M+1-56]。
步驟 4 ：合成外消旋-3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶-4-醇： 在室溫下，將外消旋-3,3-二氟-4-羥基-5,5-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(75 mg，282 μmol)添加至DCM /TFA (5 mL/2 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到40 mg (86 %)呈棕色液體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 166 [M+1]。
步驟 5 ：合成外消旋-2-(3,3-二氟-4-羥基-5,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基胺基甲酸第三丁酯： 將含於DMSO中之外消旋-3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶-4-醇(100 mg，605 μmol)、N-(2-溴嘧啶-4-基)-N-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯(226 mg，605 μmol)、CuI (57.3 mg，302 μmol)、L-脯胺酸(6.95 mg，60.5 μmol)及K3 PO4 (383 mg，1.81 mmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。此產生100 mg (36 %)呈黃色固體之產物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 359 [M+1]。
步驟 6 ：合成外消旋-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶-4-醇： 將含外消旋-N-[(第三丁氧基)羰基]-N-[2-(3,3-二氟-4-羥基-5,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，436 μmol)之DCM /TFA (10/ 3 mL)在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到100 mg (90 %)呈棕色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 259 [M+1]。
實例 B41 ：合成外消旋 -1-(5- 胺基 -1,2,4- 三嗪 -3- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 在室溫下，向含於IPA (5 mL)中之3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺(280 mg，2.14 mmol)及TEA (648 mg，6.42 mmol)之溶液中添加3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(步驟 4 ， B1 ；284 mg，2.14 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (5:1)純化。此產生260 mg (53 %)呈黃色固體之1-(5-胺基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇。將該產物藉由管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：5 B至10 B於7分鐘內；254/220 nm純化。此產生90 mg外消旋-順式-1-(5-胺基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇及30 mg外消旋-反式-1-(5-胺基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇。二者均為黃色固體。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 228 [M+1]。
實例 B42 ：合成外消旋 -( 順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -3- 醇及外消旋 -( 順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-(順式)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 向含於丙酮(6 mL)及水(2 mL)中之5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1012 µmol)、NMO (142.2 mg，1214 µmol)之混合物中添加K2 OsO4 .2H2 O (37.4 mg，101.2 µmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥。過濾及濃縮至乾，以得到呈暗黃色油之標題化合物(180 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 176 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成外消旋-(順式)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，將MeI (367 mg，2.59 mmol)添加至含於DMF (20 mL)中之Ag2 O (399 mg，1.72 mmol)及(順式)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，864 µmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2天。過濾出固體及將濾液用EA稀釋，用H2 O洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，以得到160 mg呈無色油之外消旋-(順式)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯與外消旋-(順式)-4-羥基-3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯混合物，將其用於下個步驟無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 190 [M+1-56]。
步驟 3 ：合成外消旋-(順式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-3-醇： 在室溫下，將TFA (5 mL)逐滴添加至含外消旋-(順式)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯與外消旋-(順式)-4-羥基-3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，652 µmol)混合物之DCM (15 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到100 mg呈無色油之外消旋-(順式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-3-醇與外消旋-(順式)-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇混合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 146 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-(順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-3-醇及外消旋-(順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇： 在室溫下，將2-氯嘧啶-4-胺(100 mg，771 µmol)添加至含TEA (388 mg, 385 mmol)及外消旋-(順式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-3-醇(111 mg，771 µmol)/外消旋-(順式)-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇之IPA中。將混合物加熱至100℃持續16小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM: MeOH=25:1純化。此產生120 mg呈棕色油之外消旋-(順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-3-醇與外消旋-(順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇混合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 239 [M+1]。
實例 B43 ：合成 3-((3R,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-1,2,4- 三嗪 -5- 胺 在室溫下，向含於DMSO (2 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(60 mg，450 μmol)及DIEA (174 mg，1.35 mmol)之溶液中添加3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺(64.6 mg，495 μmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機層濃縮及藉由製備型TLC利用PE/EA (5:1)純化。此產生40 mg (39 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 228 [M+1]。
實例 B44 ：合成 2-(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 將含於IPA (10 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(400 mg，3.08 mmol)、2-(哌啶-4-基氧基)乙-1-醇(447 mg，3.08 mmol)及TEA (933 mg，9.24 mmol)之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(270 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 239 [M+1]。
實例 B45 ：合成外消旋 -(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 甲醇 步驟 1 ：合成外消旋-4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯： 在0℃下，將NaH (1.3 g，34.5 mmol)添加至含於DMF (50 mL)中之外消旋-4-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(6.0 g，23.0 mmol)之溶液中。於攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(4.8 g，34.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相用水洗滌，乾燥及濃縮。將殘餘物藉由FLASH (20% EA/PE)純化，以得到呈無色油之標題化合物3.0 g (47%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 274 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-(羥甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將LiBH4 (2M含於THF中，15 mmol)添加至含於THF (40 mL)中之外消旋-4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(2 g，7.3 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相用水洗滌，乾燥及濃縮，以得到呈無色油之標題化合物1.2 g (67%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 246 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-(4-甲氧基哌啶-3-基)甲醇： 將外消旋-3-(羥甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯1.2 g添加至TFA/DCM (20 mL/6 mL)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，以得到呈黃色油之標題化合物三氟乙酸鹽700 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 146 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基)甲醇： 將含於IPA中之外消旋-(4-甲氧基哌啶-3-基)甲醇(700 mg)、2-氯嘧啶-4-胺(376 mg，2.89 mmol)及TEA (578 mg，5.78 mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈淺黃色固體之外消旋-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基)甲醇400 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 239 [M+1]。
實例 B46 ：合成 (1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 步驟 1 ：合成(4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇： 向含於THF (25 mL)中之4-甲氧基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(200 mg，1.02 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (116 mg，3.06 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物用冰水中止。將所得混合物用EA洗滌。將水層過濾及濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(400 mg，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 146 [M+1]。
步驟 2 ：合成(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇： 將含於IPA (25 mL)中之(4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇(400 mg，粗製物)、4-氯嘧啶-2-胺(130 mg，1.01 mmol)、TEA (306 mg，3.03 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物濃縮及將殘餘物在製備型TLC (EA:PE=2:1)上純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(35 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 239 [M+1]。
實例 B47 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於IPA (5 mL)中之外消旋-2-甲基哌啶-4-醇(575 mg，5.0 mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(645 mg，5.0 mmol)及TEA (1000 mg，10 mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物200 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 209 [M+1]。
實例 B48 ：合成 2-(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙基胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成2-(哌啶-4-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯： 將含於AcOH (5 mL)中之2-(吡啶-4-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.84 mmol)及PtO2 (30 mg)之混合物在50℃下在5 atm H2 氛圍下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑及將殘餘物用MeOH稀釋。過濾出固體及將濾液濃縮，以得到250 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 245 [M+1]。
步驟 2 ：合成2-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯： 將含於DMSO (1 mL)中之250 mg粗製2-(哌啶-4-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯、2-氯嘧啶-4-胺(129 mg，1.0 mmol)及TEA (200 mg，2.0 mmol)之混合物在120℃下攪拌過夜。添加水及將混合物用EA萃取。將有機相洗滌，濃縮及藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到70 mg呈黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 338 [M+1]。
實例 B49 ：合成外消旋 - 順式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 甲腈及外消旋 - 反式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 甲腈 步驟 1 ：合成外消旋-3-胺甲醯基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於DCM (30 mL)中之外消旋-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(500 mg，1.92 mmol)、DIPEA (744 mg，5.76 mmol)、氨水(10 mL)及HATU (1.09 g，2.88 mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物用DCM萃取，乾燥及濃縮，以得到呈無色油之標題化合物(500 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 259[M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-氰基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將TFAA (810 mg，3.86 mmol)添加至含於DCM (25 mL)中之外消旋-3-胺甲醯基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.93 mmol)及TEA (585 mg，5.79 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用水洗滌及經Na2 SO4 乾燥。此產生呈無色油之標題化合物(400 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 185 [M+1-56]。
步驟 3 ：合成外消旋-4-甲氧基哌啶-3-甲腈： 向含於DCM (10 mL)中之外消旋-3-氰基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.66 mmol)之溶液中添加TFA (5 mL)。於1小時後，藉由濃縮移除溶劑。此產生呈淺黃色油之標題化合物(500 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 141[M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈及外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈： 將含於DMSO (20 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(461 mg，3.56 mmol)、外消旋-4-甲氧基哌啶-3-甲腈(500 mg，3.56 mmol)、DIPEA (1.37 g，10.6 mmol)之混合物在120℃下攪拌3小時。將反應混合物在製備型HPLC，管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：13 B至23 B於7分鐘內；254/220 nm純化。此產生呈無色油之外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈(35 mg)及呈無色油之外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈(50 mg)。
外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈： 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 234 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 3d-CD3 Cl) δ ppm 7.94 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.81 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.68 (s, 2H), 4.37 (dd, 1H, J=13.4, 7.0 Hz), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J=13.1, 3.6 Hz), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04 (dtd, 1H, J=6.7, 3.8, 2.0 Hz), 1.99 - 1.71 (m, 2H)
外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-甲腈： 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 234 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 3d-CD3 Cl) δ ppm 7.93 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.82 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H, J=13.4, 9.5 Hz), 3.19 (ddd, 1H, J=13.6, 10.4, 3.1 Hz), 2.64 (td, 1H, J=9.1, 4.0 Hz), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m, 1H)
實例 B50 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲氧基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-4-羥基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaBH4 (395 mg，10.4 mmol)添加至含於THF (50 mL)中之3-甲氧基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，8.72 mmol)之溶液中及在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發，以得到呈黃色半固體之標題化合物(2 g，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 232 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-甲氧基哌啶-4-醇： 將含於HCl/二噁烷(50 mL)中之外消旋-4-羥基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，4.32 mmol)之溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發，以得到呈黃色半固體之標題化合物(700 mg，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 132 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-醇： 將含於IPA (8 mL)中之外消旋-2-氯嘧啶-4-胺(200 mg，1.54 mmol)、3-甲氧基哌啶-4-醇(700 mg，5.33 mmol)及TEA (1.24 g，12.3 mmol)之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，及用EA (150 mLX3)萃取及用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(EA)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 225 [M+1]。
實例 B51 ：合成 2-((3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (455 mg，11.4 mmol)添加至含(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.56 mmol)之DMF 10 mL中。於攪拌20分鐘後，添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3.25 g，13.6 mmol)及將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用PE:EA=10:1純化，以得到1.1 g呈無色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成2-((3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)乙醇： 在室溫下，將TFA (5 mL)添加至含(3R,4S)-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.91 mmol)之DCM (20 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物與含2-氯嘧啶-4-胺(317 mg，2.45 mmol)及DIEA (1.26 mg，9.80 mmol)之DMSO (10 mL)混合。將混合物加熱至100℃及攪拌16小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用MeOH:EA=1:15純化，以得到450 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 257 [M+1]；1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 7.72 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.34 (d, 1H, J=13.0 Hz), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J=11.3 Hz), 1.80 - 1.54 (m, 2H)。
實例 B52 ：合成 2-((3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (1.35 g，33.9 mmol)分批添加至含(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，13.6 mmol)之DMF (10 mL)中。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(9.76 g，40.8 mmol)及將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用PE:EA=10:1純化，以得到3.0 g呈無色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成2-((3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)乙醇： 在室溫下，將TFA (15 mL)添加至含(3S,4R)-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，7.94 mmol)之DCM (20 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物與含2-氯嘧啶-4-胺(873 mg，6.74 mmol)及DIEA (629 mg，4.88 mmol)之DMSO (10 mL)混合。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物用EA 50 mL稀釋及用鹽水洗滌，將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用MeOH:EA=1:15純化，以得到1.1 g呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 257 [M+1]；1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm7.72 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.34 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.72 - 3.45 (m, 5H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (t, 1H, J=11.4 Hz), 1.77 - 1.44 (m, 2H)。
實例 B53 ：合成外消旋 - 順式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯及外消旋 - 反式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成外消旋-1-(第三丁氧羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸： 將含於MeOH (25 mL)及水(10 mL)中之外消旋-4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(3 g，10.9 mmol)、NaOH (871 mg，21.8 mmol)之混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥及濃縮至乾，以得到呈淺黃色油之標題化合物(2.7 g，95%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 282 [M+23]。
步驟 2 ：合成外消旋-4-甲氧基哌啶-3-甲酸： 向含於DCM (20 mL)中之外消旋-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(1.5 g，5.78 mmol)之溶液中添加TFA (7 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由濃縮至乾移除溶劑，以得到呈淺黃色油之標題化合物(1.5 g，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 160 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-1-(苄氧羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸： 向含於水(20 mL)中之外消旋-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(1.5 g，粗製物)及NaOH (931 mg，23.3 mmol)之溶液中添加CbzCl (1.49 g，8.74 mmol)。於1小時後，將所得混合物用EA洗滌。將水層用1N HCl酸化及用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥及濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(1.2 g，兩個步驟70%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 294 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 向含於tBuOH (40 mL)中之外消旋-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(1.2 g，4.09 mmol)及TEA (1.23 g，12.2 mmol)之溶液中添加DPPA (1.49 g，6.13 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。藉由濃縮移除溶劑及將殘餘物在矽膠管柱上利用60% EtOAc/PE純化，以得到呈無色油之標題化合物(300 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 387 [M+23]。
步驟 5 ：合成外消旋-4-甲氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯： 將含於MeOH (20 mL)中之外消旋-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(300 mg，823 µmol)、Pd/C (87.5 mg，82.3 µmol)之混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌2小時。過濾出固體及將濾液濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(100 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 231 [M+1]。
步驟 6 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯及外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯： 將含於DMSO (8 mL)中之外消旋-N-(4-甲氧基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，434 µmol)、2-氯嘧啶-4-胺(56.2 mg，434 µmol)及DIEA (168 mg，1.30 mmol)之混合物在100℃下攪拌3小時。將所得混合物在製備型HPLC上純化，以得到峰2：呈灰白色固體之外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(18 mg)及峰1：呈灰白色固體之外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(55 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 324 [M+1]。
實例 B54 ：合成 (3R,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5,5- 二氟 -4- 甲氧基哌啶 -3- 醇及 (3S,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5,5- 二氟 -4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成5,5-二氟-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DCM (6 mL)中之3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(355 mg，1.5 mmol，1當量)之溶液中添加DMAP (274 mg，2.25 mmol，1.5當量)，接著添加三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(550 mg，1.95 mmol，1.3當量)。將反應在0℃下進行1小時，之後用飽和NaHCO3 (30 mL)中止。將混合物用DCM (10 mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(5 mL)中。添加DBU (569 mg，3.75 mmol，2.5當量)。將反應在70℃下進行18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物用MTBE (50 mL)稀釋。將混合物用水(10 mL)洗滌。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10:1)純化，以得到呈淺黃色油之標題化合物(260 mg，79.3%)。 分析數據：1 H-NMR (400 MHz, CD3 Cl) δ ppm 6.23 - 6.17 (m, 1H), 5.98 - 5.92 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
步驟 2 ：合成順式-3,3-二氟-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，向含於丙酮(4 mL)及H2 O (1 mL)中之3,3-二氟-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(153 mg，700 µmol，1當量)之混合物中添加K2 OsO4 . 2H2 O (12.8 mg，35 µmol，0.05當量)及NMO (244 mg，2.1 mmol，3當量)。將反應在40℃下進行18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物用EA (50 mL)稀釋，用10% Na2 S2 O3 溶液(10 mL)及水(10 mL)洗滌。將有機層濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA=2:1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(71 mg，40.1%)。 分析數據：1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 5.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.18 (d, 1H, J=5.9 Hz), 3.96 - 3.60 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.76 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 3 ：合成順式-3,3-二氟-5-羥基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於THF (2 mL)中之順式-3,3-二氟-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(69.6 mg，275 µmol，1當量)之溶液中添加NaH (10.9 mg，275 µmol，1當量，60%)。於30分鐘後，添加MeI (39.0 mg，275 µmol，1當量)。將反應在0℃下進行1小時及在室溫下進行18小時。於用飽和NH4 Cl (10 mL)中止後，將混合物用EA (5 mL*3)萃取。合併有機層及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA=2:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(22 mg，30%)。
步驟 4 ：合成順式-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇： 將含於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中之順式-3,3-二氟-5-羥基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(240 mg，900 µmol，1當量)之溶液在室溫下攪拌3小時及濃縮，以得到呈無色油之標題化合物(220 mg，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 168 [M+1]。
步驟 5 ：合成順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇及(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇： 將220 mg順式-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇溶解於IPA (2 mL)中。添加2-氯嘧啶-4-胺(116 mg，900 µmol，1當量)，接著TEA (454 mg，4.50 mmol，5當量)。將反應在100℃下進行18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化，以得到呈白色固體之(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇(50 mg，21.36%)。將化合物藉由製備型對掌性HPLC利用下列條件：CHIRAL Cellulose-SB4.6*100 mm 3 μm；流動相：Hex (0.1% DEA):IPA=70:30；流速：1.0 mL/min純化，以得到峰1：呈淺黃色固體之(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇(20 mg)及峰2：呈淺黃色固體之(3R,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇(20 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 261 [M+1]；1 H-NMR (300 MHz, 3d-CD3 Cl) δ ppm 7.95 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.82 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.67 (d, 3H, J=1.0 Hz), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.51 (ddd, 1H, J=29.0, 14.0, 1.8 Hz), 3.12 (dd, 1H, J=12.9, 10.1 Hz), 2.41 (s, 1H)。
實例 B55 ：合成外消旋 - 順式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -3,4- 二醇 步驟 1 ：合成外消旋-順式-3,4-二羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下，向含於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中之4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.52 mmol)之溶液中添加K2 OsO4 .2H2 O (50.4 mg，152 μmol)及NMO (533 mg，4.56 mmol)及攪拌12小時。將反應混合物用飽和Na2 S2 SO3 水溶液稀釋及用EA及鹽水萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發，以得到呈黃色固體之標題化合物(350 mg，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 254 [M+23]。
步驟 2 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-3,4-二醇： 向含於DCM (6 mL)中之外消旋-順式-3,4-二羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，粗製物)之溶液中添加TFA (2 mL)及在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發及將殘餘物溶解於IPA (3 mL)中，添加2-氯嘧啶-4-胺(160 mg，1.23 mmol)及TEA (621 mg，6.15 mmol)及將混合物加熱至100℃及攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM:MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，72.7%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 225 [M+1]。
實例 B56 ：合成外消旋 - 反式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -3,4- 二醇 步驟 1 ：合成6-甲基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯： 向含於DCM (20 mL)中之4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.53 mmol)之溶液中添加m-CPBA (870 mg，5.06 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用EA及水萃取。將有機層濃縮及藉由FLASH (30% EA/PE)純化，以得到460 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 214 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-反式-3,4-二羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 向含於H2 O (5 mL)中之外消旋-6-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(100 mg，468 µmol)之溶液中添加KOH (448 mg，8.00 mmol)及將溶液在75℃下攪拌15小時。將混合物用EA萃取，乾燥及濃縮，以得到呈黃色油之標題化合物180 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 232 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-3,4-二醇： 向含於DCM (10 mL)中之外消旋-反式-3,4-二羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.29 mmol)之溶液中添加TFA (3 mL)及將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於IPA (2 mL)中，添加2-氯嘧啶-4-胺(88.8 mg，686 µmol)及DIEA (441 mg，3.42 mmol)及將溶液加熱至120℃持續10小時。將混合物用EA及水萃取。將有機物濃縮及藉由FLASH (50% MeOH/DCM)純化，以得到80 mg呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 225 [M+1]。
實例 B57 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -4- 基胺基甲酸第三丁酯 將含於IPA (3 mL)中之外消旋-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.85 mmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(109.67 mg，0.847 mmol，1當量)及TEA (256.98 mg，2.540 mmol，3當量)之混合物在100℃下攪拌3小時。將混合物濃縮及將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (20:1)之矽膠管柱上。此產生100 mg (35.9%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 330 [M+1]。
實例 B58 ：合成外消旋 - 順式 -1-(5- 胺基 -1,2,4- 三嗪 -3- 基 )-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於IPA (5 mL)中之3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺(200 mg，1.53 mmol)、順式-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(243 mg，1.83 mmol)及TEA (309 mg，3.06 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。添加水及將反應用EA萃取。將有機層藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化。此產生300 mg (34.4%)呈灰色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 228 [M+1]。
實例 B59 ：合成 2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺及 2-((3R,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺及 2-((3R,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺及 2-((3S,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成外消旋-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將外消旋-3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(步驟 3 ，實例 B1 ；4 g，17 mmol)溶解於DMF (40 mL)中，在0℃下添加氫化鈉(820 mg，34.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加碘甲烷(4.82 g，34.2 mmol)及將反應在室溫下再攪拌2小時。將反應用水/冰中止，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，以得到5.1 g呈無色油之3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟 2 ：合成外消旋-2-(3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將外消旋-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.1 g)溶解於HCl/二噁烷(4M，50 mL)中。將反應在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物與含2-氯嘧啶-4-胺(4.21 g，32.5 mmol)及TEA (5.47 g，54.2 mmol)之IPA (30 mL)混合。將混合物在100℃下攪拌及攪拌16小時。將反應在真空下濃縮及將殘餘物藉由FLASH (DCM:MeOH=10:1)純化。此產生1.6 g呈白色固體之標題化合物，使用下列條件將其進一步分離成四種異構體：
分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 241 [M+1]。
管柱名稱：CHIRAL ND(2) 4.6*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；流速(mL/min)，以得到2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(490 mg)及2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(440 mg)。二者均為淺黃色固體。
管柱名稱：CHIRAL ND(2) 4.6*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH(0.1% DEA)；梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；流速(mL/min)，以得到2-((3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3S,4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(81 mg)及2-((3S,4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(123 mg)。二者均為淺黃色固體。
實例 B60 ：合成外消旋 -2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙基胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成外消旋-3-(1-(甲基磺醯基)丙-2-炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 在室溫下，將Cs2 CO3 (544 mg，1.67 mmol)添加至含2-甲磺醯基乙腈(1 g，8.39 mmol)及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(3.96 g，12.5 mmol)之DMF (5 mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌8小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=5:1純化，以得到1.2 g呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 308 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-(2-胺基-1-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 將含外消旋-3-[氰基(甲磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(1.2 g，3.89 mmol)及雷尼鎳(10 mg)之EtOH (4 mL)在室溫下在H2 氛圍下攪拌8小時。過濾出固體，將濾液在減壓下濃縮，以得到600 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 313 [M+1]。
步驟 3 ：合成外消旋-3-(2-(第三丁氧羰基胺基)-1-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯： 在0℃下，將(Boc)2 O (829 mg，3.84 mmol)添加至含Na2 CO3 (407 mg，3.84 mmol)、外消旋-3-(2-胺基-1-甲磺醯基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(600 mg，1.92 mmol)之二噁烷/H2 O (10 mL/3  mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌，將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=5:1純化，以得到650 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 413 [M+1]。
步驟 4 ：合成外消旋-2-(氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲基磺醯基)乙基胺基甲酸第三丁酯： 將含於MeOH (50 mL)中之外消旋-3-(2-胺基-1-甲磺醯基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(600 mg，1.92 mmol)及Pd(OH)2 /C (300 mg，2.14 mmol)之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌過夜。過濾出固體，將濾液在減壓下濃縮，以得到呈無色油之標題化合物(300 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 279 [M+1]。
實例 B61 ：合成外消旋 - 順式 -2-( 六氫呋喃 并 [3,4-b] 吡咯 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 將含於DMSO (8 mL)中之2-氯嘧啶-4-胺(370 mg，2.85 mmol)、外消旋-順式-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯(322 mg，2.85 mmol)及DIPEA (1.10 g，8.55 mmol)之混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=20:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(410 mg，69.8%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 207 [M+1]。
實例 B62 ：合成 (1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 甲基胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成4-甲氧基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯： 在0℃下，向含於THF (40 mL)中之4-羥基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(1.5 g，5.78 mmol)之溶液中添加NaH (346 mg，8.67 mmol)。於10分鐘後，添加MeI (1.23 g，8.67 mmol)及攪拌2小時。將混合物用冰水中止及用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥及濃縮至乾。將殘餘物在矽膠管柱上利用10% EA/PE純化，以得到呈淺黃色油之4-甲氧基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(1.3 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 296 [M+23]。
步驟 2 ：合成4-甲氧基哌啶-1,4-二甲酸1-苄酯4-甲酯： 向含於DCM (20 mL)中之4-甲氧基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(1.3 g，4.75 mmol)之溶液中添加TFA (8 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(20 mL)及水(10 mL)中，在室溫下添加K2 CO3 (1.94 g，14.1 mmol)及CbzCl (1.60 g，9.42 mmol)及攪拌2小時。將反應用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥及濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(1.2 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 309 [M+1]。
步驟 3 ：合成1-(苄氧羰基)-4-甲氧基哌啶-4-甲酸： 向含於MeOH (20 mL)及水(5 mL)中之4-甲氧基哌啶-1,4-二甲酸1-苄酯4-甲酯(1.1 g，3.57 mmol)之混合物中添加NaOH (285 mg，7.14 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將pH用1N HCl調整至5及用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(1 g)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 294 [M+1]。
步驟 4 ：合成4-胺甲醯基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 將含於DCM (20 mL)中之1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基哌啶-4-甲酸(950 mg，3.23 mmol)、DIEA (834 mg，6.46 mmol)、氨水(1.82 g，37.4 mmol)及HATU (1.84 g，4.84 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。分離有機層及用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮至乾。將殘餘物在矽膠管柱上利用60% EtOAc/PE純化，以得到呈無色油之標題化合物(900 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 293 [M+1]。
步驟 5 ：合成4-(胺基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 向含於THF (20 mL)中之4-胺甲醯基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(600 mg，2.05 mmol)之溶液中添加NaBH4 (310 mg，8.20 mmol)，接著BF3 .Et2 O (1.16 g，8.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(1.4 g，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 279 [M+1]。
步驟 6 ：合成4-((第三丁氧羰基胺基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 將含於DCM (20 mL)中之4-(胺基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1.4 g，粗製物)及Boc2 O (1.21 g，5.58 mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。添加水及分離有機層及在矽膠管柱上利用60% EA/PE純化，以得到呈無色油之標題化合物(250 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 401 [M+23]。
步驟 7 ：合成(4-甲氧基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸第三丁酯： 將含於MeOH (20 mL)中之4-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(240 mg，634 μmol)及Pd/C (100 mg，95.1 μmol)之混合物在室溫下在H2 atm下攪拌1小時。過濾出固體。將濾液濃縮至乾，以得到呈無色油之標題化合物(130 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 245 [M+1]。
步驟 8 ：合成(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸第三丁酯： 將含於iPrOH (20 mL)中之1-(4-甲氧基哌啶-4-基)甲胺(120 mg，832 μmol)、2-氯嘧啶-4-胺(107 mg，832 μmol)及TEA (167 mg，1.66 mmol)之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮及將殘餘物在製備型TLC (EtOAc:PE=1:1)上純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物(95 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 338 [M+1]。
實例 B63 ：合成 2-((3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 將HCl (6M，5mL)添加至含2-[(3S,4R)-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]-4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶(600 mg，930 µmol，來自實例 B70 之步驟 2) 之EtOH (5 mL)中。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮，以得到200 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 271 [M+1]。
實例 B64 ：合成 2-(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 乙基胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：合成4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯： 在-78℃下，向含於THF (80 mL)中之ACN (1.73 g，42.1 mmol)之溶液中添加n-Buli (23.5 mL，58.9 mmol，2.5M)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然後添加含於THF (20 mL)中之4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(10.3 g，44.2 mmol)之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用H2 O (30 mL)中止及用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (PE:EA = 10:1至3:2)純化。此產生1 g (90.9%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 275 [M+1]。
步驟 2 ：合成4-(氰基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 在0℃下，向含於DMF (30 mL)中之4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(250 mg，911 µmol)及碘甲烷(283 mg，2 mmol)之溶液中添加NaH (216 mg，5.45 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌13小時。將混合物用H2 O (4 mL)中止及用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (PE:EA = 1:1)純化。此產生940 mg呈淺黃色膠之4-(氰基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 311 [M+23]。
步驟 3 ：合成4-(2-胺基乙基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 在0℃下，向含於THF (30 mL)中之4-(氰基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(840 mg，2.91 mmol)之溶液中添加BH3 -THF (8.73 mL，8.73 mmol，1M)。然後將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應用MeOH (8 mL)中止及濃縮，以得到粗製物標題化合物(900 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 293 [M+1]。
步驟 4 ：合成4-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 向含於DCM (30 mL)中之4-(2-胺基乙基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(850 mg，2.90 mmol)之溶液中添加TEA (586 mg，5.80 mmol)及二碳酸二第三丁酯(949 mg，4.35 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌10小時。將混合物用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (PE:EA = 10:1至3:2)純化。此產生900 mg (79.6%)呈淺黃色膠之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 415 [M+23]。
步驟 5 ：合成2-(4-甲氧基哌啶-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯： 向含於MeOH (25 mL)中之4-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(420 mg，1.07 mmol)之溶液中添加Pd/C (200 mg)。然後將混合物在氫氣球下在室溫下氫化2小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用MeOH (100 mL)洗滌及將濾液濃縮，以得到粗產物(250 mg)標題化合物，將其直接用於下個步驟。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 259 [M+1]。
步驟 6 ：合成2-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯： 向含於IPA (16 mL)中之N-[2-(4-甲氧基哌啶-4-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(260 mg，1 mmol)之溶液中添加2-氯嘧啶-4-胺(116 mg，900 µmol)及DIPEA (323 mg，2.50 mmol)。將混合物在120℃下攪拌13小時。將混合物用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化。此產生280 mg (79.7%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 352 [M+1]。
實例 B65 ：合成 1-((3R,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (175.12 mg，7.297 mmol，8當量)添加至含於DMF (5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.912 mmol，1當量)及2,2-二甲基氧雜環丙烷(526.19 mg，7.297 mmol，8當量)之混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應藉由添加10 mL水中止。將所得溶液用EA萃取，用鹽水洗滌及濃縮，以得到100 mg (37.63%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 292 [M+1]。
步驟 2 ：合成1-((3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙-2-醇： 將(3R,4S)-3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100.00 mg，0.343 mmol)添加至含於DCM (3 mL)中之TFA (1 mL)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮及將殘餘物與含2-氯嘧啶-4-胺(50 mg，0.386 mmol，1當量)及TEA (117.16 mg，1.158 mmol，3當量)之IPA (2 mL)混合。將所得溶液在100℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (15:1)之矽膠管柱上。此產生20 mg (18.22%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 285 [M+1]。
實例 B66 ：合成 1-((3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將NaH (262.68 mg，10.946 mmol，6當量)添加至含於DMF (20.00 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(400.00 mg，1.824 mmol，1當量)及2,2-二甲基氧雜環丙烷(1315.49 mg，18.244 mmol，10當量)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後將反應藉由添加3 mL水中止。將所得溶液用EA萃取及在真空下濃縮。此產生200 mg (37.63%)呈黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 292 [M+1]。
步驟 2 ：合成1-((3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙-2-醇： 將(3S,4R)-3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00 mg，0.686 mmol，1當量)添加至DCM/TFA (8.00 mL/4.00 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。在100℃下，將殘餘物與含2-氯嘧啶-4-胺(67.74 mg，0.523 mmol，1當量)及TEA (158.73 mg，1.569 mmol，3.0當量)之IPA (3 mL)混合及攪拌3小時。移除溶劑及將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (15:1)之矽膠管柱上。此產生55 mg (37%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 285 [M+1]。
實例 B67 ：合成 2-((3R,4S)-3- 氟 -4-( 甲氧基 -d3) 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (218 mg，9.08 mmol)添加至含(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，4.56 mmol)之DMF (20 mL，22.6 mmol)中。於攪拌20分鐘後，添加CD3 I (3.30 g，22.8 mmol)及將溶液在室溫下攪拌16小時。將反應藉由添加5 mL水中止。過濾出固體。將所得溶液用EA萃取及用鹽水洗滌及濃縮。此產生1140 mg呈淺黃色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將TFA (2 mL)添加至含(3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1140 mg，4.82 mmol)之DCM (6 mL)中及將溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物溶解於IPA (20 mL)中，接著於2-氯嘧啶-4-胺(496 mg，3.83 mmol)及TEA (0.6 mL)。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/EA)純化，以得到425 mg呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 230 [M+1]。
實例 B68 ：合成 2-((3R,4S)-4- 環丙氧基 -3- 氟哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於甲苯(1.5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(263 mg，1.2 mmol，1當量)、乙酸乙烯酯(515 mg，5.99 mmol，5當量)、Ir(COD)2 Cl2 (80.3 mg，120 µmol，0.1當量)及Na2 CO3 (127 mg，1.20 mmol，1當量)之混合物加熱至100℃持續3小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA=4:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(200 mg，68%)。
步驟 2 ：合成2-((3R,4S)-4-環丙氧基-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 在0℃下，向含於DCM (2 mL)中之二碘甲烷(1.17 g，4.39 mmol，5.5當量)之溶液中添加二乙基鋅(3.59 mL，3.59 mmol，4.5當量，1M含於庚烷中)。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加含於DCM (2 mL)中之(3R,4S)-4-(乙烯基氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(196 mg，800 µmol，1當量)之溶液。將反應在室溫下進行2小時，然後濃縮。將殘餘物懸浮於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中及在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮。向殘餘物中添加TEA (404 mg，4.00 mmol，5當量)、2-氯嘧啶-4-胺(72.5 mg，560 µmol，0.7當量)及IPA (2 mL)。將混合物加熱至100℃持續18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=25:1)純化，以得到呈白色固體之2-[(3R,4S)-4-環丙氧基-3-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-胺(80 mg，40%)。 分析數據：1 H-NMR (400 MHz, 3d-CD3 Cl) δ ppm 7.94 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.83 (ddt, 1H, J=48.3, 5.7, 2.7 Hz), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (dddd, 1H, J=13.4, 5.7, 4.0, 1.5 Hz), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (dddd, 1H, J=13.2, 9.3, 3.6, 1.7 Hz), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H)。
實例 B69 ：合成外消旋 -2-(1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 步驟 1 ：合成外消旋-4-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DMF (20 mL)中之外消旋-3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，2.6 mmol)之溶液中添加NaH (1.25 g，31.5 mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(9.04 g，37.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌13小時。將混合物用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (PE:EA = 1:0至10:1)純化。此產生3.8 g (76.3%)呈黃色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成外消旋-2-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基氧基)乙醇： 在0℃下，向含於DCM (10 mL)中之外消旋-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，9.35 mmol)之溶液中添加HCl/二噁烷(20 mL)。然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮及將殘餘物溶解於IPA (4 mL)中，接著TEA (278 mg，2.75 mmol)及2-氯嘧啶-4-胺(84.7 mg，654 µmol)。將混合物在120℃下攪拌13小時。將混合物用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (DCM:MeOH= 10:1)純化。此產生2 g (79.6%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 275 [M+1]。
實例 B70 ：合成 2-((3S,4R)-4-(2- 疊氮基乙氧基 )-3- 氟 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成2-((3S,4R)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 在0℃下，將第三丁基(氯)二甲基矽烷(5.98 g，39.7 mmol)分批添加至含1H-咪唑(3.60 g，53.0 mmol)及對掌性純(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(來自實例 B1 ，步驟 7 ，6.0 g，26.5 mmol)之DMF中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA (500 mL)稀釋及用鹽水洗滌，將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由flash利用PE:EA=2:1純化，以得到7.5 g呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 341 [M+1]。
步驟 2 ：合成2-((3S,4R)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基)-N,N-雙((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺： 將含於DCM (200 mL)中之[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(11.0 g，66.0 mmol)、DIEA (8.51 g，66 mmol)及2-[(3S,4R)-4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺(7.5 g，22.0 mmol)之混合物在回流下攪拌3小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由flash利用PE:EA=5:1純化，以得到10.0 g呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 601 [M+1]。
步驟 3 ：合成(3S,4R)-1-(4-(雙((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇： 將TBAF (83 mL，83 mmol)添加至含2-[(3S,4R)-4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]-4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶(10.0 g，16.6 mmol)之THF中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用PE:EA=4:1純化，以得到6.5 g呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 487 [M+1]。
步驟 4 ：合成2-((3S,4R)-4-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基)-N,N-雙((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺： 在0℃下，將NaH (310 mg，7.75 mmol)添加至含2-[(3S,4R)-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]-4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶(2 g，3.10 mmol)之DMF中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.22 g，9.30 mmol)添加至混合物中及將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=5:1純化，以得到2.1 g呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 645 [M+1]。
步驟 5 ：合成2-((3S,4R)-1-(4-(雙((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-基氧基)乙醇： 在室溫下，將TBAF (10 mL，10 mmol)添加至含2-[(3S,4R)-4-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙氧基}-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]-4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶(600 mg，930 µmol)之THF (10 mL)中。將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=2:1純化。此產生200 mg呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 531 [M+1]。
步驟 6 ：合成2-((3S,4R)-4-(2-疊氮基乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基)-N,N-雙((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺： 在0℃下，將(E)-N-{[(丙-2-基氧基)羰基]亞胺基}(丙-2-基氧基)甲醯胺(456 mg，2.26 mmol)逐滴添加至含於THF中之PPh3 (885 mg，3.38 mmol)、{[疊氮基(苯氧基)磷醯基]氧基}苯(930 mg，3.38 mmol)及2-{[(3S,4R)-3-氟-3-甲基-1-[4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇(600 mg，1.13 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用PE:EA=5:1純化，以得到280 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 556 [M+1]。
步驟 7 ：合成2-((3S,4R)-4-(2-疊氮基乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 在室溫下，將HCl (6M，5 mL)添加至含2-[(3S,4R)-4-(2-疊氮基乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]-4-(2,2,12,12-四甲基-5,9-二氧雜-7-氮雜-2,12-二矽雜十三烷-7-基)嘧啶(260 mg，467 µmol)之EtOH中。將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮，以得到120 mg呈無色油之2-[(3S,4R)-4-(2-疊氮基乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 296 [M+1]。
實例 B71 ：合成 1-((3S,4R)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 ) 丙 -2- 醇 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(氧雜環丙烷-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，向含於DMF中之(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.28 mmol)之溶液中添加NaH (109 mg，4.56 mmol)及將混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後將2-(溴甲基)氧雜環丙烷(936 mg，6.84 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物藉由EA及水萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮及使用粗產物600 mg (95 %)呈棕色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 220 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(2-羥基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，在N2 氛圍下，向含於THF中之(3S,4R)-3-氟-4-[(氧雜環丙烷-2-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg，2.72 mmol)之溶液中添加LiBHEt3 (1M含於THF溶液中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物藉由EA及水萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮，以得到600 mg (80 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 222 [M+1-56]。
步驟 3 ：合成1-((3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)丙-2-醇： 在室溫下，向含於DCM中之(3S,4R)-3-氟-4-(2-羥基丙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，2.16 mmol)之溶液中添加HCl (4 M含於二噁烷溶液中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中，接著2-氯嘧啶-4-胺(380 mg，2.93 mmol)及DIEA (1.13 g，8.79 mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。將混合物藉由EA及水萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/ MeOH (15:1)純化。此產生210 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 271 [M+1]。
實例 B72 ：合成 2-((3S,4R)-4- 環丙氧基 -3- 氟哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 將含於甲苯(1.5 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(263 mg，1.2 mmol，1當量)、乙酸乙酯(515 mg，5.99 mmol，5當量)、Ir(COD)2 Cl2 (80.3 mg，120 µmol，0.1當量)及Na2 CO3 (127 mg，1.20 mmol，1當量)之混合物加熱至100℃持續3小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA=4:1)純化，以得到呈無色糖漿之標題化合物(200 mg，68%)。
步驟 2 ：合成2-((3S,4R)-4-環丙氧基-3-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 在0℃下，向含於DCM (2 mL)中之二碘甲烷(1.17 g，4.39 mmol，5.5當量)之溶液中添加二乙基鋅(3.59 mL，3.59 mmol，4.5當量，1M含於庚烷中)。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加含於DCM (2 mL)中之(3S,4R)-4-(乙烯基氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(196 mg，800 µmol，1當量)之溶液。將反應在室溫下進行2小時，然後濃縮。將殘餘物懸浮於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中及在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮。向殘餘物中添加三乙胺(404 mg，4.00 mmol，5當量)、2-氯嘧啶-4-胺(72.5 mg，560 µmol，0.7當量)及IPA (2 mL)。將混合物加熱至100℃持續18小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=25:1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，40%)。 分析數據：1 H-NMR (400 MHz, 3d-CD3 Cl) δ ppm 7.94 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.84 (ddd, 1H, J=48.1, 5.8, 2.8 Hz), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.85 – 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (dddd, 1H, J=13.3, 9.4, 3.6, 1.7 Hz), 1.98 (dddd, 1H, J=13.4, 6.8, 5.4, 3.2 Hz), 1.83 (ddd, 1H, J=9.6, 7.8, 4.6 Hz), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H)。
實例 B73 ：合成 3-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-1,2,4- 三嗪 -5- 胺 將含於DMSO (2 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(60 mg，450 μmol，來自實例 B33 之步驟 2 )、DIPEA (174 mg，1.35 mmol)及3-氯-1,2,4-三嗪-5-胺 (64.6 mg，495 μmol，來自實例 B30 之步驟 2 )之溶液在120℃下攪拌2小時。將混合物藉由EA及水萃取。將有機層乾燥，濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (5:1)純化。此產生40 mg (39 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 228 [M+1]。
實例 B74 ：合成外消旋 -( 所有順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成外消旋-反式-6-(羥甲基)-順式-2,2-二甲基二氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4(3aH)-酮： 向100 mL圓底燒瓶中放入外消旋-順式-3,4-二羥基-反式-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-酮(3 g，20.2 mmol，1當量)、TsOH•H2 O (385 mg，2.03 mmol，0.100當量)及無水丙酮(60 mL)，然後在0℃下歷時5分鐘添加2,2-二甲氧基丙烷(2.53 g，24.3 mmol，1.20當量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。然後將碳酸氫鈉固體(255 mg，3.04 mmol，0.150當量)添加至混合物中及攪拌5分鐘。將反應混合物過濾及在真空下濃縮。此產生3.8 g (100%)呈白色固體之標題化合物。
步驟 2 ：合成外消旋-甲磺酸((順式)-2,2-二甲基-6-側氧基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-反式-4-基)甲酯： 向100 mL圓底燒瓶中放入外消旋-反式-6-(羥甲基)-順式-2,2-二甲基二氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4(3aH)-酮(3.81 g，20.3 mmol，1當量) 及TEA (4.10 g，40.5 mmol，2當量)及THF (70 mL)，然後在0℃下逐滴添加MsCl (2.78 g，24.3 mmol，1.20當量)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將混合物用DCM (20 mL)稀釋及用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL × 3)洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾及在真空下濃縮。此產生5.0 g (93%)呈橙色油之標題化合物，將其直接用於下個步驟無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT = 0.274 min，LCMS:m/z = 267 [M+1]，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.89-4.73 (m, 3H), 4.54-4.41 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
步驟 3 ：合成外消旋-(反式)-6-(疊氮基甲基)-順式-2,2-二甲基二氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4(3aH)-酮： 向100 mL圓底燒瓶中放入外消旋-甲磺酸((順式)-2,2-二甲基-6-側氧基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-反式-4-基)甲酯(5.00 g，18.8 mmol，1當量)、NaN3 (3.66 g，56.3 mmol，3當量)及DMF (60 mL)。將所得溶液在75℃下於油浴中攪拌3小時。將反應混合物用EA (150 mL)稀釋及用鹽水(50 mL × 3)洗滌。將收集之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空下濃縮。此產生3.2 g (80%)呈紅色油之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
步驟 4 ：合成外消旋-(所有順式)-7-羥基-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-4(3aH)-酮： 在N2 氛圍下，向100 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(反式)-6-(疊氮基甲基)-順式-2,2-二甲基二氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4(3aH)-酮(3.20 g，15.0 mmol，1當量)、Pd/C (300 mg，10%純度)及MeOH (30 mL)。將所得溶液在25℃下在H2 (50 psi)氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。此產生2.7 g (93%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03-6.83 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
步驟 5 ：合成外消旋-(所有順式)-2,2-二甲基六氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-7-醇： 向100 mL圓底燒瓶中放入含外消旋-(所有順式)-7-羥基-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-4(3aH)-酮(2.55 g，13.6 mmol，1當量)、LiAlH4 (2.58 g，68.1 mmol，5.00當量)之THF (50 mL)，在70℃下在N2 氛圍下攪拌6小時。將反應混合物用H2 O (3 mL)中止。將反應混合物用EA/MeOH (100 mL，v/v = 20/1)稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空下濃縮。此產生2.4 g (粗製物)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT =0.086 min, LCMS:m/z = 174 [M+1]。
步驟 6 ：合成外消旋-(所有順式)-7-羥基-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯 向100 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-2,2-二甲基六氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-7-醇(2.36 g，13.6 mmol，1當量)、NaHCO3 (3.43 g，40.9 mmol，3當量)、CbzCl (2.56 g，15.0 mmol，1.10當量)及THF (50 mL)。將所得溶液在50℃下於油浴中攪拌2小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2 ，PE/EA = 3/1及DCM/MeOH = 20/1)純化。此產生2.3 g (53%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT =0.665 min，LCMS:m/z = 308 [M+1]，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
步驟 7 ：合成外消旋-(所有順式)-7-氟-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯： 向50 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-7-羥基-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯(500 mg，1.63 mmol，1當量)及無水DCM (8 mL)，在0至10℃下添加DAST (786 mg，4.88 mmol，3當量)。將所得溶液在0至10℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止，直至pH約8及用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2 ，PE/EA = 3/1及EA/MeOH = 20/1)純化。此產生0.38 g (75%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ): RT = 0.741 min，LCMS:m/z = 310 [M+1]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.92-4.64 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
步驟 8 ：合成外消旋-(所有順式)-3-氟-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸苄酯： 向50 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-7-氟-2,2-二甲基四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯(383 mg，1.24 mmol，1當量)、HCl/MeOH (10.1 mL，32.6當量，4 mol/L)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮。此產生0.28 g (84%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.73-4.52 (m, 1H), 4.02-3.51 (m, 6H)。
步驟 9 ：合成外消旋-(所有順式)-3-氟-5-羥基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯及(3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-4,5-二羥基哌啶-1-甲酸苄酯(110 mg，409 μmol，1當量)、Ag2 O (94.7 mg，409 μmol，1當量)、MeI (145 mg，1.02 mmol，2.50當量)及DMF (3 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌24小時。將混合物過濾，用EA (30 mL)稀釋及用鹽水(30 mL × 3)洗滌，將收集之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (18.0% ACN升至38.0%於10分鐘內)；檢測器，UV 254/220 nm純化。此產生20 mg (17%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT =0.689 min，LCMS:m/z = 284 [M+1]，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.65-4.43 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.76-3.29 (m, 7H), 2.68 (s, 1H)。及32 mg (28%)呈無色油之標題化合物B。[27] LC-MS：(ES,m/z): RT =0.705 min, LCMS:m/z = 284 [M+1]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.43-7.29 (m, 5H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.76-4.51 (m, 1H), 3.89-3.61 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 1H)。
步驟 10 ：合成外消旋-(所有順式)-5-氟-4-甲氧基哌啶-3-醇： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-5-羥基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯及外消旋-(所有順式)-3-氟-4-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(5.00 mg，17.7 μmol，1當量)、Pd/C (5 mg，10%純度)及THF (1 mL)。將所得溶液在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌2小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。此產生2.6 mg (100%)呈黃色固體之標題化合物。
步驟 11 ：合成外消旋-(所有順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-4-甲氧基哌啶-3-醇： 向250 mL圓底燒瓶中放入2-氯嘧啶-4-胺(2.28 mg，17.6 μmol，1當量)、外消旋-(所有順式)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇(2.63 mg，17.6 μmol，1當量)、DIEA (4.56 mg，35.3 μmol，2當量)及DMSO (1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌12小時。將混合物過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠製備型TLC (PE: EA = 1:2)純化。此產生3.5 mg (81%)標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT =0.077 min，LCMS:m/z = 243 [M+1]。
實例 B75 ：合成外消旋 -( 所有順式 )-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -5- 甲氧基哌啶 -4- 醇： 步驟 1 ：合成外消旋-(所有順式)-3-氟-5-甲氧基哌啶-4-醇： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-4-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(50.0 mg，176 μmol，1當量)、Pd/C (15.0 mg，10%純度)及THF (3 mL)。將所得溶液在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌2小時。將反應過濾及在真空下濃縮，以得到標題化合物。此產生28 mg (100%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03-6.83 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
步驟 2 ：合成外消旋-(所有順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基哌啶-4-醇： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-5-甲氧基哌啶-4-醇(28.0 mg，188 μmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(36.5 mg，282 μmol，1.50當量)、DIEA (60.6 mg，469 μmol，2.50當量)、CsF (28.5 mg，188 μmol，1當量)及DMSO (1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌36小時。將反應混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (0% ACN升至20.0%於10分鐘內)；檢測器：UV 254/220 nm純化。此產生15 mg (33%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.93 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33-4.14 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H)。
實例 B76 ：合成外消旋 -2-(( 所有順式 )-3- 氟 -4,5- 二甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 步驟 I ：合成外消旋-(3S,4R,5R)-3-氟-4,5-二甲氧基哌啶： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-4,5-二甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(自實例 B74 步驟 9 之過度烷基化產生 ；30.0 mg，101 μmol，1當量)、Pd/C (10.0 mg，101 μmol，10%純度)及THF (2 mL)。將所得溶液在25℃下在H2 (15 psi)氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。此產生16 mg (100%)呈無色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成外消旋-2-((所有順式)-3-氟-4,5-二甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 向25 mL圓底燒瓶中放入外消旋-(所有順式)-3-氟-4,5-二甲氧基-哌啶(16 mg，98.1 μmol，1當量)、2-氯嘧啶-4-胺(25.4 mg，196 μmol，2當量)、DIEA (38.0 mg，294 μmol，51.2 μL，3當量)、CsF (29.8 mg，196 μmol，2當量)及DMSO (1 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌72小時。將混合物用EA (20 mL)稀釋及用H2 O (5 mL × 3)洗滌。將收集之水相在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (0% ACN升至30.0%於10分鐘內)；檢測器：UV 254/220 nm純化。此產生8.0 mg (32%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z): RT =1.141 min，LCMS:m/z = 257 [M+1]。
實例 B77 ：合成外消旋 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-5,5- 二氟 -4- 甲氧基 - 哌啶 -3- 醇： 步驟 1 ：合成外消旋-3,3-二氟-5-羥基-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯： 向含於DMF (5 mL)中之外消旋-3,3-二氟-4,5-二羥基-哌啶-1-甲酸苄酯(如自實例 54 步驟 2 ( 經 Boc 保護 ) 製備， 170 mg，591 μmol，1當量)及Ag2 O (137 mg，591 μmol，1當量)之溶液中逐滴添加MeI (210 mg，1.48 mmol，92.1 μL，2.50當量)，將混合物在25℃下攪拌16小時，同時避光。將混合物用水(60 mL)稀釋及用EA (40 mL × 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空下濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：31%至51%，10分鐘]純化。此產生110 mg (61%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44-7.30 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.32-3.99 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.53-3.27 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 1H)。
步驟 2 ：合成外消旋-5,5-二氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇： 在N2 下，向含於THF (5 mL)中之外消旋-3,3-二氟-5-羥基-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(100 mg，331 μmol，1當量)之溶液中添加Pd/C (10 mg，10%純度)。將混合物在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌1小時。將混合物過濾及將濾液濃縮。將反應混合物過濾及將濾液濃縮。此產生50 mg (90%)呈無色油之標題化合物，將其直接用於下個步驟。
步驟 3 ：合成外消旋-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇： 向含於DMSO (1 mL)中之外消旋-5,5-二氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇(50.0 mg，299 μmol，1當量)及DIEA (77.3 mg，598 μmol，2當量)之溶液中添加2-氯嘧啶-4-胺(50.3 mg，388 μmol，1.30當量)，將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物用製備型HPLC [管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：5%至38%，10分鐘]純化。此產生25 mg (32%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：1H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.72 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (dd,J = 4.8, 12.8, Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.36 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 12.4, 11.2 Hz, 1H)。
實例 B78 ：合成外消旋 - 順式 -1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇： 步驟 1 ：合成外消旋-順式-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3,4-二醇： 向含於DMSO (5 mL)中之外消旋-順式-哌啶-3,4-二醇(0.500 g，3.26 mmol，1當量，HCl鹽)及DIEA (1.68 g，13.0 mmol，2.27 mL，4.00當量)之溶液中添加2-氯-4-甲基硫基-嘧啶(784 mg，4.88 mmol，1.50當量)，將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用水(120 mL)稀釋及用EA (70 mL × 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用矽膠管柱層析法(PE:EA = 2:1)純化。此產生0.68 g (96%)呈灰白色固體之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.73 (dd,J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 2H)。
步驟 2 ：合成外消旋-順式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇： 向含於ACN (10 mL)中之外消旋-順式-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3,4-二醇(470 mg，1.95 mmol，1當量)、NaI (29.2 mg，194 μmol，0.100當量)之溶液中添加4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(897 mg，3.90 mmol，2當量)及Cs2 CO3 (1.90 g，5.84 mmol，3當量)，將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物過濾及將濾液於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；流動相：[水(0.225% FA) - ACN]；B%：1%至25%，9分鐘]純化。此產生0.18 g (30%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H)。
步驟 3 ：合成外消旋-順式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基磺醯基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇： 向含於THF (8 mL)及H2 O (2 mL)中之外消旋-順式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(160 mg，534 μmol，1當量)之溶液中添加Oxone (1.64 g，2.67 mmol，5.00當量)，將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用飽和Na2 SO3 水溶液(20 mL)洗滌及用EA (30 mL × 3)萃取，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用矽膠層析法(EA)純化。此產生85 mg (48%)呈無色油之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H)。
步驟 4 ：合成外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇： 將含於NH3 /THF (8 mL)中之外消旋-順式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基磺醯基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(80.0 mg，241 μmol，1當量)之溶液在25℃下攪拌16小時。將混合物於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 ) - ACN]；B%：1%至30%，10分鐘]純化。此產生5.0 mg (7%)呈無色油之對映異構體之混合物之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2-1.90 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H)。
實例 B79 ：合成反式外消旋 (3S,4S)-1-(4- 胺基嘧啶 -2- 基 )-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇： 步驟 1 ：合成外消旋-反式-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 向含於二噁烷(30 mL)中之外消旋7-氧雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-甲酸第三丁酯(2  g，10.0 mmol，1當量)之溶液中添加含於水(15 mL)中之KOH (1.13 g，20.0 mmol，2當量)之溶液，將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物於真空中濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物用水(200 mL)稀釋，用EA (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌 ，乾燥及於真空中濃縮。此產生2 g (90%)呈無色油之標題化合物，將其直接用於下個步驟。
步驟 2 ：合成(3S,4S)-哌啶-3,4-二醇： 將含於HCl/二噁烷(5 mL，4 mol/L)中之外消旋-反式-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，9.21 mmol，1當量)之溶液在25℃下攪拌30分鐘。將混合物於真空中濃縮。此產生1.40 g (100%)呈黃色固體之標題化合物，將其直接用於下個步驟。
步驟 3 ：合成外消旋-反式-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3,4-二醇： 向含於DMSO (12 mL)中之外消旋-反式-哌啶-3,4-二醇(1.20 g，7.81 mmol，1當量，HCl鹽)及DIEA (5.05 g，39.1 mmol，6.80 mL，5.00當量)之溶液中添加2-氯-4-甲基硫基-嘧啶(1.25 g，7.81 mmol，1當量)，將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用水(150 mL)稀釋及用EA (100 mL × 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用矽膠管柱層析法(PE:EA = 2:1)純化。此產生1.30 g (69%)呈灰白色固體之標題化合物，將其直接用於下個步驟。
步驟 4 ：合成外消旋-反式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇： 向含於ACN (10 mL)中之外消旋-反式-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3,4-二醇(700 mg，2.90 mmol，1當量)、NaI (43.4 mg，290 μmol，0.100當量)之溶液中添加4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(1.34 g，5.80 mmol，2當量)及Cs2 CO3 (2.84 g，8.70 mmol，3當量)，將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物過濾及將濾液於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10 μm；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%至50%，11.5分鐘]純化。此產生300 mg (34%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.00-7.93 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.03-4.83 (m, 1H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.38-3.14 (m, 1H), 3.03-2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H)。
步驟 5 ：合成外消旋-反式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基磺醯基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇： 向含於THF (10 mL)及H2 O (3 mL)中之外消旋-反式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基硫基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(300 mg，1 mmol，1當量)之溶液中添加Oxone (1.85 g，3.01 mmol，3當量)，將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物用飽和Na2 SO3 水溶液(60 mL)洗滌及用EA (50 mL × 3)萃取，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用矽膠層析法(EA)純化。此產生120 mg (36%)呈無色油之標題化合物。
步驟 6 ：合成外消旋-反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇： 將含於NH3 /THF (8 mL)中之外消旋-反式-4-(2-甲氧乙氧基)-1-(4-甲基磺醯基嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(120 mg，362 μmol，1當量)之溶液在25℃下攪拌16小時。將混合物於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：10%至20%，10分鐘]純化。此產生10.0 mg (10%)呈無色油之對映異構體之混合物之標題化合物。 分析數據：1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 3H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.88 (dd,J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.03-2 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H)。
實例 C1 ：合成 1,6- 二氯 -4- 異丙基 -2,7- 萘啶 步驟 1 ：合成6-氯-4-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮： 在0℃下，向含於DMF (300 mL)中之6-氯-1,2-二氫-2,7-萘啶-1-酮(50 g，0.276 mol)之溶液中添加NIS (74 g，0.33 mol)及將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾及將濾餅用水洗滌及在真空下乾燥，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(60 g，70%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 307 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.44 (s, 1H)。
步驟 2 ：合成1,6-二氯-4-碘-2,7-萘啶： 將含於POCl3 (320 mL)中之6-氯-4-碘-1,2-二氫-2,7-萘啶-1-酮(60 g，0.196 mol)之混合物在100℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示起始物質消耗。將混合物濃縮及用冷卻飽和NaHCO3 水溶液中和。將混合物用EA 3*300 mL萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1,6-二氯-4-碘-2,7-萘啶53 g (84%)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 325 [M+1]。
步驟 3 ：合成1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶： 向含於1,4-二噁烷/H2 O (300/70 mL)中之1,6-二氯-4-碘-2,7-萘啶(30 g，92.5 mmol)之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(15 g，93 mmol)、K2 CO3 (37.8 g，276 mmol)及PdAMPhosCl2 /雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (3 g，4.2 mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完全。將混合物冷卻至室溫及用200 mL水稀釋。將所得溶液用2x300 mL EA萃取及合併有機層。將所得混合物用200 mL鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將產物藉由層析法利用EA:PE (1:10)純化。此產生15 g (68.1%)呈白色固體之1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 239 [M+1]。
步驟 4 ：合成1,6-二氯-4-異丙基-2,7-萘啶： 向含於EA (300 mL)中之1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶(4 g，16.8 mmol)之溶液中添加PtO2 (5 g，22 mmol)。將所得混合物在25℃下在H2 氛圍下攪拌24小時。過濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由層析法 (EA:PE=1:8)純化，以得到3 g (75%)呈白色固體之1,6-二氯-4-(丙-2-基)-2,7-萘啶。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 241 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 3.64 (p, 1H, J = 6.8 Hz), 1.33 (d, 6H, J = 6.9 Hz)。
實例 C2 ：合成 4- 溴 -7- 氯 -1- 異丙基 -2,6- 萘啶 步驟 1 ：合成 5-溴-N-第三丁基-2-氯異菸鹼醯胺： 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之100 mL圓底燒瓶中放入含5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸(4 g，16.9 mmol)之DMF (30 mL)、2-甲基丙-2-胺(1.47 g，20.2 mmol)、EDC HCl (4.85 g，25.3 mmol)及HOBT (3.41 g，25.3 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。向所得溶液中添加水及將懸浮液用EA萃取，及然後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用PE/EA (2:1)純化。此產生3 g (60.9 %)呈白色固體之5-溴-N-第三丁基-2-氯吡啶-4-甲醯胺。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 293 [M+1]；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2 ：合成(E)-N-第三丁基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)異菸鹼醯胺： 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之100 mL圓底燒瓶中放入含5-溴-N-第三丁基-2-氯吡啶-4-甲醯胺(2 g，6.85 mmol)之二噁烷(30 mL)及H2 O (6 mL)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(1.49 g, 7.53 mmol)、Cs2 CO3 (4.46 g，13.7 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (501 mg，685 μmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋及用EA萃取，及然後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH利用PE/EA (2:1)純化。此產生1.2 g (62.1 %)呈黃色固體之N-第三丁基-2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-甲醯胺。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 283 [M+1]；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.28 (s, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.90 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.35 (s, 9H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
步驟 3 ：合成7-氯-2,6-萘啶-1(2H)-酮： 向20 mL小瓶中放入含N-第三丁基-2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-甲醯胺(1.2 g，4.24 mmol)之TFA (20 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。此產生600 mg (91.5 %)呈紅色固體之7-氯-1,2-二氫-2,6-萘啶-1-酮。將粗產物直接用於下個步驟，無需任何進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 181 [M+1]。
步驟 4 ：合成 4-溴-7-氯-2,6-萘啶-1(2H)-酮： 向250 mL圓底燒瓶中放入含7-氯-1,2-二氫-2,6-萘啶-1-酮(3 g，16.6 mmol)之DCM (40 mL)及NBS (3.54 g，19.9 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體。此產生3 g (69.7 %)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 261 [M+1]；H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H,J = 6.0 Hz)。
步驟 5 ：合成三氟甲磺酸4-溴-7-氯-2,6-萘啶-1-酯： 向50 mL三頸瓶中放入含4-溴-7-氯-1,2-二氫-2,6-萘啶-1-酮(1 g，3.85 mmol)之DCM (15 mL)及TEA (777 mg，7.70 mmol)。將所得混合物冷卻至-78℃，及然後歷時10分鐘逐滴添加Tf2 O (4.34 g，15.4 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌0.5小時。然後將混合物升溫至室溫及在此溫度下攪拌0.5小時。然後將反應藉由添加2 mL水/冰中止，用DCM萃取，及然後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (0至10 %)之矽膠管柱上。此產生1 g (66.6 %)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 393 [M+1]；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 0.9 Hz)。
步驟 6 ：合成4-溴-7-氯-1-碘-2,6-萘啶： 向50 mL三頸瓶中放入含三氟甲磺酸4-溴-7-氯-2,6-萘啶-1-酯(500 mg，1.27 mmol)之ACN (9 mL)及NaI (952 mg，6.35 mmol)。將所得混合物冷卻至0℃及歷時10分鐘逐滴添加含三氟甲磺酸(381 mg，2.54 mmol)之ACN (1 mL)。然後將混合物在室溫下攪拌1.5小時。之後，將所得溶液用EA萃取，及然後合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此產生500 mg呈黑色固體之標題化合物。將粗製化合物直接用於下個步驟無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 369 [M+1]。
步驟 7 ：合成4-溴-7-氯-1-(丙-1-烯-2-基)-2,6-萘啶： 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之25 mL圓底燒瓶中放入含4-溴-7-氯-1-碘-2,6-萘啶(500 mg，1.35 mmol)之二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(226 mg，1.35 mmol)、K2 CO3 (372 mg，2.7 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.99 mg，0.135 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用EA萃取，及然後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (8:1)純化。此產生200 mg (52.3 %)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 285 [M+1]。
步驟 8 ：合成4-溴-7-氯-1-異丙基-2,6-萘啶： 向利用惰性氫氣氛圍淨化及維持之25 mL圓底燒瓶中放入含4-溴-7-氯-1-(丙-1-烯-2-基)-2,6-萘啶(160 mg，564 μmol)之EA (6 mL)及PtO2 (166 mg，733 μmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。過濾出固體。將所得混合物在真空下濃縮。此產生100 mg (62.1 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 287 [M+1]。
實例 C3 ：合成 4,7- 二氯 -1- 異丙基吡啶并 [4,3-d] 嗒嗪 步驟 1 ：合成6-氯-4-異丁醯基菸鹼酸： 在-78℃下，向經攪拌之含於THF中之n-BuLi (100 mL)之溶液中逐滴添加 TMP (40.1 g，285 mmol)。允許將混合物升溫至0℃及攪拌1小時及然後再冷卻至-78℃。及然後逐滴添加含於THF中之6-氯吡啶-3-甲酸(15 g，95.2 mmol)之溶液及將反應攪拌1.5小時。然後添加N-甲氧基-N,2-二甲基丙醯胺(37.3 g 285 mmol)及允許將反應混合物升溫至室溫及攪拌4小時。將混合物藉由NH4 Cl水溶液中止及將PH用檸檬酸調整至5至6，及然後用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到呈黃色油之目標產物無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 228 [M+1]。
步驟 2 ：合成7-氯-1-異丙基吡啶并[3,4-d]嗒嗪-4(3H)-酮： 向含於IPA中之6-氯-4-(2-甲基丙醯基)吡啶-3-甲酸(11 g，48.3 mmol)之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (3.62 g，72.4 mmol)，將混合物在70℃下攪拌3小時。將混合物過濾及收集固體，將濾液濃縮至10 mL，及然後過濾。將固體合併，以得到呈黃色固體之目標產物(6 g，粗製物)。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 224 [M+1]。
步驟 3 ：合成4,7-二氯-1-異丙基吡啶并[4,3-d]嗒嗪： 向POCl3 (5 mL)之溶液中添加7-氯-1-(丙-2-基)-3H,4H-p吡啶并[3,4-d]嗒嗪-4-酮(100 mg，447 μmol)。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及直接使用產物無需進一步純化。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 242 [M+1]。
實例 C4 ：合成 8- 溴 -3- 氯 -5- 異丙基異喹啉 步驟 1 ：合成三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯： 在-60℃下，將三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(45.7 g，162 mmol)逐滴添加至含8-溴-3-氯異喹啉-5-醇(14 g，54.1 mmol)及TEA (21.8 g，216 mmol)之DCM (400 mL)中。將所得混合物自然升溫至室溫及在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA=5:1純化，以得到18 g (85%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 392 [M+1]；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 0.7 Hz)。
步驟 2 ：合成8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉： 將含於二噁烷/H2 O (200/20 mL)中之K2 CO3 (6 g，43.5 mmol)、三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(17 g，43.5 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼㖦(7.30 g，43.5 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (2.83 g，3.48 mmol)之混合物在45℃下攪拌3小時。將混合物用500 mL EA稀釋及用鹽水200 mL*2洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱利用PE:EA = 20:1純化，以得到8.0 g (67%)呈灰白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 282 [M+1]。
步驟 3 ：合成8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉： 將含PtO2 (1.7 g 7.04 mmol)及8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(7.1 g，25.1 mmol)之EA (300 mL)在H2 氣球氛圍下在室溫下攪拌及攪拌1小時。過濾出固體。將母溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱利用PE:EA=10:1純化，以得到6.7 g (93%)呈棕色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 284 [M+1]。
實例 C5 ：合成外消旋 -2-(8- 溴 -3- 氯異喹啉 -5- 基 ) 丙 -1- 醇 步驟 1 ：合成2-(8-溴-3-氯異喹啉-5-基)丙-2-烯-1-醇： 向含於1,4-二噁烷/H2 O中之三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(5 g，12.8 mmol，來自實例C4之步驟1)之溶液中添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)丙-2-烯-1-醇(2.35 g，12.8 mmol)、K2 CO3 (1.76 g，12.8 mmol)及Pd(dPPf)Cl2 (467 mg，0.641 mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。將所得溶液用100 mL水稀釋及用2 x 100 mL EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥及濃縮。將殘餘物藉由Flash利用PE: EA (1: 1)純化。此產生2.1 g (54.9%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 298 [M+1]。
步驟 2：合成外消旋-2-(8-溴-3-氯異喹啉-5-基)丙-1-醇： 將含於EA (50 mL)中之2-(8-溴-3-氯異喹啉-5-基)丙-2-烯-1-醇(2 g，6.69 mmol)及PtO2 (454 mg，0.05 mmol)之混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌2小時。將所得混合物過濾。將濾液在真空下濃縮。將產物藉由Flash利用PE:EA (10:1)純化。此產生1.8 g (90%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES,m/z ) = 300 [M+1]。
實例 C6 ：合成 8- 溴 -3- 氯 -5- 甲基異喹啉 將含於混合溶劑(二噁烷: H2 O=5:1，4.8 mL)中之三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(500 mg，1.28 mmol，來自實例C1之步驟1)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(64.2 mg，512 µmol)、Pd(dppf)Cl2 (46.9 mg，64.0 µmol)及K2 CO3 (176 mg，1.28 mmol)之混合物在40℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20/1)純化，以得到100 mg呈灰白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 258 [M+1]。
實例 C7 ：合成 8- 溴 -3- 氯異喹啉 將含於DMF (3 mL)中之三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(100.00 mg，0.256 mmol，1當量，來自實例C4之步驟1)、[3-(二苯基膦基)丙基]二苯基膦(2.11 mg，0.005 mmol，0.02當量)、(乙醯氧基)乙酸鈀(1.15 mg，0.005 mmol，0.02當量)及三乙基矽烷(74.43 mg，0.640 mmol，2.5當量)之混合物在60℃下在N2 氛圍下攪拌1小時。添加水及用EA萃取及濃縮。將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH (10:1)之製備型TLC上。此產生50 mg (80.5%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 242 [M+1]。
實例 C8 ：合成外消旋 -3- 氯 -5-(1- 氟丙 -2- 基 )-8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 步驟 1 ：合成外消旋-2-{3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-5-基}丙-1-醇： 在氮氣下，向含於1,4-二噁烷中之外消旋-2-(8-溴-3-氯異喹啉-5-基)丙-1-醇(150 mg，0.4990 mmol，來自實例C5)之溶液中添加3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷(74.4 mg，0.499 mmol)、Cs2 CO3 (325 mg，0.998 mmol)及XantPhos Pd G4 (44.3 mg，49.9 μmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。將所得溶液用20 mL水稀釋及用2x20 mL EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC (DCM: MeOH=10:1)純化。此產生100 mg (54.3%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 369 [M+1]。
步驟 2 ：合成外消旋-3-氯-5-(1-氟丙-2-基)-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 在0℃下，向含於DCM中之2-{3-氯-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-5-基}丙-1-醇(100 mg，0.2710 mmol)之溶液中添加DAST (87.3 mg，0.542 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時。將反應溶液用水中止及用2 x 20 mL EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化。此產生80 mg (79.9%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 371 [M+1]。
實例 C9 ：合成 8- 溴 -3- 氯 -5- 乙氧基異喹啉 步驟 1 ：合成8-溴-3-氯-5-甲氧基異喹啉： 歷時10分鐘向含於AcOH (20 mL)中之3-氯-5-甲氧基異喹啉(2 g，10.3 mmol)之混合物中添加溶解於10 mL AcOH中之二溴(1.80 g，11.3 mmol)之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物緩慢倒入K2 CO3 之溶液(5 g含於100 mL H2 O中)中，同時快速攪拌。然後將混合物用DCM萃取及在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物2.5 g (89.2%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 272 [M+1]。1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.09 -7.81 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
步驟 2 ：合成8-溴-3-氯異喹啉-5-醇： 向含於DCM中之8-溴-3-氯-5-甲氧基異喹啉(2 g，7.33 mmol)之溶液中添加三溴硼烷(5.48 g，21.9 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物緩慢倒入冰/水中，同時快速攪拌。藉由過濾收集沉澱。此產生1.8 g (89%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 258 [M+1]。
步驟 3 ：合成8-溴-3-氯-5-乙氧基異喹啉： 向含於DMF (20 mL)中之8-溴-3-氯異喹啉-5-醇(900 mg，3.48 mmol)之溶液中添加碘乙烷(1.08 g，6.96 mmol)及Cs2 CO3 (3.39 g，10.4 mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將所得溶液冷卻至室溫及用水稀釋及用EA萃取。將有機相在真空下濃縮及藉由層析法利用PE: EA (1:1)純化。此產生800 mg (80.2%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 286 [M+1]；1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.23 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
實例 C10 ：合成 3- 氯 -8-(3-( 環丙基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 步驟 1 ：合成(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇： 將含於二噁烷(25 mL)中之8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉(實例 C4 ，300 mg，1.05 mmol，實例C4)、(氮雜環丁烷-3-基)甲醇鹽酸鹽(129 mg，1.05 mmol)、XantPhos Pd G4 (175 mg，210 µmol)、Cs2 CO3 (684 mg，2.10 mmol)之混合物在100℃下攪拌16小時。將反應藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(230 mg，76%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 291 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-氯-8-(3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉： 將含於DCM (25 mL)中之{1-[3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(220 mg，756 µmol)、三苯基膦(296 mg，1.13 mmol)、咪唑(102 mg，1.51 mmol)及碘(230 mg，907 µmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC (PE: EA = 20: 1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(190 mg，62%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 401 [M+1]。
步驟 3 ：合成3-氯-8-(3-(環丙基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉： 將含於DMF (15 mL)中之3-氯-8-[3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(100mg，249 µmol)、環丙基亞磺酸鈉(127 mg，996 µmol)之混合物在80℃下攪拌2小時。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 2:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，94.5%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 379 [M+1]。
實例 C11 ：合成 8- 溴 -3- 氯 -5- 環丙基異喹啉 向含於二噁烷/H2 O (10 mL/2 mL)中之三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(240 mg，614 µmol)之溶液中添加2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(123 mg，736 µmol)及K2 CO3 (168 mg，1.22 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (50.1 mg，61.4 µmol)。將混合物在80℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。向混合物中添加水及用EA萃取。將有機相濃縮及藉由FLASH (50% EA/PE)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物90 mg (52%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 284 [M+1]。
實例 C12 ：合成 3- 氯 -5- 異丙基 -7- 甲基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 步驟 1 ：合成7-溴-3-氯-5-異丙基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 向含於DMF (10 mL)中之3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(150 mg，425 µmol)之溶液中添加NBS (60.1 mg，340 µmol)。將溶液在室溫下攪拌16小時。移除溶劑及將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物170 mg (81.7%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 431 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-氯-5-異丙基-7-甲基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 將含於二噁烷/H2 O (7 mL/2 mL)中之7-溴-3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(75 mg，173 µmol)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(8.68 mg，69.2 µmol)、K2 CO3 (23.8 mg，173 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (14.1 mg，17.3 µmol)之混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物用EA萃取。將有機物濃縮及藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到55 mg (87%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 367 [M+1]。
實例 C13 ：合成 3- 氯 -7- 氟 -5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 步驟 1 ：合成7-溴-3-氯-5-異丙基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 在室溫下，將NBS (163 mg，918 µmol)分批添加至含3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(360 mg，1.02 mmol)之DMF (20 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用PE:EA=1:1純化，以得到350 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 431 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-氯-7-氟-5-異丙基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 在-78℃下，在N2 氛圍下，將n-BuLi (2.5 M，2.29 mmol，916 µL)逐滴添加至含7-溴-3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(330 mg，764 µmol)及N-(苯磺醯基)-N-氟苯磺醯胺(479 mg，1.52 mmol)之THF (20 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用H2 O中止，用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM:MeOH=30:1純化，以得到80 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 371 [M+1]。
實例 C14 ：合成 3- 氯 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 異喹啉 步驟 1 ：合成3-氯-5-碘-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 向含於AcOH (5 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(100 mg，307 μmol)之溶液中添加碘(硫基)胺(58.6 mg，337 μmol)及在室溫下攪拌1小時。添加水及將反應用EA萃取。將有機相濃縮及藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，以得到呈黃色固體之產物(100 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 451 [M+1]。
步驟 2 ：合成3-氯-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)異喹啉： 在N2 氛圍下，將含於NMP (5 mL)中之3-氯-5-碘-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(100 mg，221 μmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(211 mg，1.10 mmol)及CuI (4.18 mg，22.0 μmol)之混合物加熱至80℃持續2小時。將反應用水稀釋及用EA萃取。將有機層濃縮及藉由製備型TLC (EA:PE= 2:1)純化，以得到呈淺黃色固體之產物40 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 393 [M+1]。
實例 C15 ：合成 2-(6- 氯 -1-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,7- 萘啶 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 步驟 1 ：合成6-氯-4-碘-1-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶： 將含於IPA (15 mL)中之1,6-二氯-4-碘-2,7-萘啶(300 mg，923 µmol)、(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(實例 A4 ，179 mg，1.10 mmol)及TEA (186 mg，1.84 mmol)之混合物在100℃下攪拌3小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由TLC (PE:EA = 1:1)純化。此產生300 mg (72.1%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 452 [M+1]。
步驟 2 ：合成2-(6-氯-1-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶-4-基)丙-2-烯-1-醇： 在N2 氛圍下，向50 mL密封管中放入含6-氯-4-碘-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶(200 mg，663 µmol)、2-(4,4,5,5-四甲基(122 mg，663 µmol)、K2 CO3 (122 mg，884 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (64.6 mg，88.3 µmol)之二噁烷(20 mL)及H2 O (4 mL)。將所得溶液在85℃下攪拌6小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (DCM:MeOH=10:1)純化。此產生150 mg (89.2%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 382 [M+1]。
步驟 3 ：合成2-(6-氯-1-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶-4-基)丙-1-醇： 向含於EA (30 mL)中之2-{6-氯-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-4-基}丙-2-烯-1-醇(100 mg，261 µmol)之溶液中添加PtO2 (29.5 mg，130 µmol)。然後將混合物在氫氣球下在室溫下氫化1小時。將混合物過濾及濃縮。將殘餘物藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)純化。此產生110 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 384 [M+1]。
實例 C16 ：合成 3- 氯 -5,7- 二氟 -8-(3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉： 步驟 1 ：合成3-氯-5,7-二氟異喹啉-8-醇： 在-78℃下，向含於DCM (5 mL)中之3-氯-5,7-二氟-8-甲氧基-異喹啉(300 mg，1.31 mmol，1當量)之溶液中添加BBr3 (982 mg，3.92 mmol，3當量)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由10 mL水中止，一些固體沉澱出。藉由過濾收集固體，用10 mL水洗滌。此產生0.22 g (77%)呈棕色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z): RT = 0.645 min，LCMS: m/z = 215.8 [M+1]。
步驟 2 ：合成三氟甲磺酸3-氯-5,7-二氟異喹啉-8-酯： 將含於DCM (5 mL)中之3-氯-5,7-二氟-異喹啉-8-醇(200 mg，923 μmol，1當量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(994 mg，2.78 mmol，3當量)及TEA (282 mg，2.78 mmol，3當量)之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析法(自PE至PE/EA = 50/1)純化。此產生0.26 g (76%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z): RT = 0.966 min，LCMS: m/z = 348.0 [M+1]。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.30 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 9.6, 10.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H)。
步驟 3 ：合成3-氯-5,7-二氟-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 向含於甲苯(1 mL)中之三氟甲磺酸(3-氯-5,7-二氟-8-異喹啉酯) (140 mg，403 μmol，1當量)、3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷(159 mg，604 μmol，1.50當量，TFA鹽)及Cs2 CO3 (393 mg，1.21 mmol，3當量)之混合物中添加(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(23.2 mg，40.3 μmol，0.1當量)、BINAP (201 mg，322 μmol，0.8當量)及Pd(OAc)2 (18.1 mg，80.5 μmol，0.2當量)，將混合物脫氣及用N2 淨化三次，及然後將混合物在90℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚:乙酸乙酯= 20:1至1:1)純化。此產生10 mg (7%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z): RT = 0.900 min，LCMS: m/z = 347.1 [M+1]。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 9.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 6H)。
實例 1 ，化合物 55 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 哌 啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成3-氯-5-異丙基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 將含於二噁烷(100 mL)中之Cs2 CO3 (8.21 g，25.2 mmol)、三氟甲磺酸3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-鎓(6.91 g，23.1 mmol)、8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉(來自實例 C4 ，6.0 g，21.0 mmol)及XantPhos Pd G3 (1.86 g，2.10 mmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將混合物用EA (200 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由FLASH (DCM:MeOH=30:1)純化，以得到5.0 g (67%)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) =353 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-1-(4-(5-異丙基-8-(3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇： 將Cs2 CO3 (3.81 g，11.7 mmol)添加至含C-Phos (627 mg，1.07 mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲胺基)聯苯)，Pd2 (dba)3 .CHCl3 (1.42 g，1.07 mmol)、3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(3.8 g，10.7 mmol)及(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.64 g，11.7 mmol來自實例B1)之二噁烷(100 mL)中。將混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將混合物用EA (500 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：41% B至90% B於10分鐘內；254; 220 nm純化，以得到2.80 g (70%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 2 ，化合物 52 ：合成 (3S,4R)-1-(4-(5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4S)-1-(4-(5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 向含於1,4-二噁烷中之3-氯-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(70 mg，0.1983 mmol，來自實例 1 之步驟 1 )之溶液中添加順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(44.4 mg，0.1983 mmol，來自實例 B10 之峰1)、Cs2 CO3 (193 mg，0.59 mmol)及烯丙基BrettPhos PdOTf (16.5 mg，19.7 μmol)。將混合物在100℃下在N2 範圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫及用20 mL水稀釋。將所得溶液用2x20 mL EA萃取及合併有機層。將所得混合物用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC利用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：30% B至45% B於8分鐘內；254; 220 nm；Rt：7.17 min。此產生35 mg (32.7%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 3 ，化合物 111 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉： 在氮氣下，向含於1,4-二噁烷(130 mL)中之8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉(9 g，31.6 mmol，來自實例 C4 )之溶液中添加(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(5.15 g，31.6 mmol，來自實例 A4 )、Cs2 CO3 (20.6 g，63.2 mmol)及XantphosPd G4 (1.51 g，1.58 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及用300 mL水稀釋。將所得溶液用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(0至60% EA/PE)純化，以得到7.2 g (62.6%)呈黃色固體之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 367 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇： 將含於二噁烷(60 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(5 g，13.6 mmol)、(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(3.07 g，13.6 mmol，來自實例 B1 )、Cs2 CO3 (8.86 g，27.2 mmol)及BrettphosPd G3 (616 mg，0.68 mmol)之混合物在100℃下在氮氣下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及用水稀釋。將所得溶液用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法0至5% MeOH/DCM純化。此產生4.6 g (60.7%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 4 ，化合物 64 ：合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之8 mL壓力槽反應器中放入含3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(30 mg，0.085 mmol，1當量，來自實例 1 之步驟 1 )、2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺(19.24 mg，0.085 mmol，1當量，來自實例 B33 )、BrettPhos Pd G3 (7.71 mg，0.009 mmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (55.40 mg，0.170 mmol，2當量)之二噁烷(2 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌3小時。然後將反應藉由添加1 mL水中止。過濾出固體。將所得溶液用3 x 5 mL EA萃取，在真空下濃縮。將殘餘物施覆至具有二氯甲烷/甲醇(15:1)之矽膠管柱上。將粗產物藉由製備型HPLC利用下列條件純化：管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱19*250 mm，10 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：30% B至57% B於9分鐘內；254/210 nm；Rt: 8.30 min。此產生20 mg (43.35%)呈淺黃色固體之標題化合物。
實例 5 ，化合物 117 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 在N2 氛圍下，將含於二噁烷(400 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(28 g，76.3 mmol，來自實例 3 之步驟 1 )、(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(17.2 g，76.3 mmol，峰1來自實例 B12 )、Cs2 CO3 (49.8 g，152 mmol)、C-phos (4.27 g，9.15mmol，2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲胺基)聯苯)及Pd2 (dba)3 (3.94 g，3.81 mmol)之溶液加熱至100℃持續16小時。將反應混合物過濾及將濾液在真空下濃縮。將殘餘物施覆至具有EA/PE (2:1)之矽膠管柱上，以得到呈淺黃色固體之產物28.8 g (67%)。
實例 6 ，化合物 118 ：合成 (3R,4S)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 在N2 氛圍下，將含於二噁烷(5 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(300 mg，0.82 mmol，來自實例 3 之步驟 1 )、(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(185 mg，0.82mmol，峰2來自實例 B12 )、Cs2 CO3 (533 mg，1.64 mmol)、C-phos (45 mg，0.98 mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲胺基)聯苯)及Pd2(dba)3(39 mg，0.38 mmol)之溶液加熱至100℃持續16小時。將反應混合物過濾及將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC利用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35 B至60 B於7分鐘內；254; 210 nm；以得到260 mg (57%)呈淺黃色固體之標題化合物。
實例 7 ，化合物 63 ：合成 N-(2-((3R,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-(3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之8 mL壓力槽反應器中放入含3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(30 mg，0.085 mmol，1當量，來自實例 1 之步驟 1 )、2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺(19.24 mg，0.085 mmol，1當量，來自實例 B32 )、BrettPhos Pd G3 (7.71 mg，0.009 mmol，0.10當量)及Cs2 CO3 (55.40 mg，0.170 mmol，2當量)之二噁烷(2 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌3小時。將反應濃縮及將殘餘物施覆至具有DCM/MeOH(15:1)之製備型TLC上及藉由製備型HPLC利用下列條件進一步純化管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱19*250 mm，10 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：30% B至57% B於9分鐘內；254/210 nm；Rt: 8.30 min。此產生20 mg (43.4%)呈淺黃色固體之標題化合物。
實例 8 ，化合物 211 ：合成 (R)-3,3- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇或 (S)-3,3- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於二噁烷(4 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(80 mg，218 µmol，來自實例 3 之步驟 1 )、(4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇(53.2 mg，218 µmol，峰2來自實例 B13 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (38.7 mg，43.6 µmol)及Cs2 CO3 (142 mg，436 µmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌4小時。將所得溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由Flash製備型HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35 B至65 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此處產生57 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 9 ，化合物 92 ：合成 (3S,4S)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 向20 mL密封管中放入3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(100 mg，272 µmol，來自實例 3 之步驟 3 )、反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(60.9 mg，272 µmol，峰2來自實例 B28 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (36.2 mg，40.8 µmol)及碳酸銫(177 mg，544 µmol)。將所得溶液在100℃下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。將粗產物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35 B至51 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此產生64.8 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 10 ，化合物 150 ：合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1- 異丙基 -4-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嗒嗪 -7- 胺 步驟 1 ：合成7-氯-1-異丙基-4-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嗒嗪： 向含於IPA (3 mL)中之4,7-二氯-1-(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪(170 mg，702 μmol，來自實例 C3 )及TEA (141 mg，1.4 mmol)之溶液中添加(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(126 mg，772 μmol，來自實例 A4 )。將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用PE/EA (10:1)純化。此產生100 mg (39 %)呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 369 [M+1]。
步驟 2 ：合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-4-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嗒嗪-7-胺： 將含於二噁烷中之(2R,3S)-1-[7-氯-1-(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-4-基]-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(100 mg，271 μmol)、2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺(64 mg，284 μmol，來自實例 B33 )、Brettphos Pd G3(49 mg，54.1 μmol)及Cs2 CO3 (176 mg，542 μmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。將混合物用EA及水萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥及濃縮。將產物藉由管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35 B至45 B於7分鐘內；254/220 nm純化。此產生20 mg呈白色固體之標題化合物。
實例 11 ，化合物 93 ：合成 (3S,4R)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4S)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺 醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 向20 mL密封管中放入含3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(100 mg，272 µmol，來自實例 3 之步驟 3 )、順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(60.9 mg，272 µmol，峰1來自實例 B10 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (24.1 mg，27.2 µmol)及碳酸銫(177 mg，544 µmol)之二噁烷(5 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。將粗產物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD 管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35 B至50 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此產生64 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 12 ，化合物 103 ：合成 (3S,4R)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4S)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成7-氯-1-異丙基-4-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-萘啶： 將4-溴-7-氯-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(200 mg，700 µmol，來自實例 C2 )、(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(114 mg，700 µmol，來自實例 A4 )、XantPhos Pd G4 (66.4 mg，70.0 µmol)及碳酸銫(456 mg，1.40 mmol)溶解於二噁烷(4 mL)中。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。然後將所得溶液在真空下濃縮及藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化，以得到200 mg呈黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 368 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇： 向20 mL密封管中放入7-氯-4-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(90 mg，244 µmol)、順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(54.7 mg，244 µmol，峰1來自實例 B10 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (21.6 mg，24.4 µmol)及碳酸銫(158 mg，488 µmol)。將所得溶液在100℃下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。將粗產物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：30 B至38 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此產生30 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 13 ，化合物 104 ：合成 (3S,4S)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 向20 mL密封管中放入含7-氯-4-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(50 mg，135 µmol，來自實例 12 之步驟 1 )之二噁烷(5 mL)、反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(30.2 mg，135 µmol，峰1來自實例 B28 )、鈀源(11.9 mg，13.5 µmol)及碳酸銫(87.9 mg，270 µmol)。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。將粗產物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：30 B至40 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此產生30 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 14 ，化合物 134 ：合成 N-(3-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-1,2,4- 三嗪 -5- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 將含於二噁烷(2 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(80 mg，218 μmol，來自實例 3 之步驟 1 )、3-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-胺(51.8 mg，228 μmol，來自實例 B73 )、Brettphos Pd G3 (39.5 mg，43.6 μmol)及Cs2 CO3 (142 mg，436 μmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。將混合物濃縮及用EA及水萃取。將有機層乾燥及濃縮。將殘餘物藉由管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：25% B至50% B於7分鐘內；254/220 nm；Rt: 6.07 min純化。此產生20 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 15 ，化合物 135 ：合成 (3R,4S)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,7- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成6-氯-4-異丙基-1-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶： 將含於IPA (2 mL)中之1,6-二氯-4-異丙基-2,7-萘啶(480 mg，2.0 mmol，來自實例 C1 )、(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷(320 mg，2.0 mmol，來自實例 A4 )及TEA (400 mg，4.0 mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。移除溶劑，將殘餘物藉由PLASH (20% EA/PE)純化，以得到呈黃色固體之6-氯-4-異丙基-1-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶280 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 368 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3R,4S)-3-氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇 將含於二噁烷(5 mL)中之6-氯-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-4-(丙-2-基)-2,7-萘啶(100 mg，271 μmol)、(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(61 mg，271 μmol，峰2來自實例 B12 )、Brettphos Pd G3 (24 mg，27 μmol)及Cs2 CO3 (176 mg，542 μmol)之混合物在120℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將反應濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：33 B至39 B於9分鐘內；254/220 nm)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(57 mg)。
實例 16 ，化合物 136 ：合成 (3R,4S)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於二噁烷(2 mL)中之7-氯-4-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(60 mg，163 µmol，來自實例 12 之步驟 1 )、(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(36.8 mg，163 µmol，峰2來自實例 B12 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (14.4 mg，16.3 µmol)及Cs2 CO3 (106 mg，326 µmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將所得溶液在真空下濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)純化。將粗產物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：33 B至42 B於7分鐘內；254/220 nm)進一步純化。此產生20 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 17 ，化合物 190 ：合成 (3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基 -2,7- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成6-氯-1-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-異丙基-2,7-萘啶： 將含於IPA (4 mL)中之(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷(300 mg，1.69 mmol，來自實例 A7 )、1,6-二氯-4-(丙-2-基)-2,7-萘啶(250 mg，1.03 mmol，來自實例 C1 )及TEA (682 mg，6.76 mmol)之溶液加熱至100℃及攪拌過夜。將反應濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC (EA:PE=2:1)純化，以得到呈淺黃色油之標題化合物(280 mg)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 382 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基-2,7-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將含於二噁烷(4 mL)中之6-氯-1-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-4-(丙-2-基)-2,7-萘啶(100 mg，261 μmol)、(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(59 mg，261 μmol，峰1來自實例 B12 )、Cs2 CO3 (171 mg，522 μmol)及Brettphos Pd G3 (23.6 mg，26.1 μmol)之混合物在120℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將反應濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：43 B至43 B於9分鐘內；254; 220 nm)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(21.8 mg)。
實例 18 ，化合物 137 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,7- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於二噁烷(5 mL)中之6-氯-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-4-(丙-2-基)-2,7-萘啶(100 mg，271 μmol，來自實例 15 之步驟 1 )、(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(61 mg，271 μmol，峰1來自實例 B12 )、Brettphos Pd G3 (24 mg，27 μmol)及Cs2 CO3 (176 mg，542 μmol)之混合物在120℃下在N2 下攪拌3小時。將反應濃縮及藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：33 B至38 B於10分鐘內；254; 220 nm)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(70.8 mg)。
實例 19 ，化合物 138 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇 將含於二噁烷(2 mL)中之7-氯-4-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(50 mg，135 µmol，來自實例 12 之步驟 1 )、(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(30.5 mg，135 µmol，峰1來自實例 B12 )、氯化鈀(1+)2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基xantphos (23.9 mg，27.0 µmol)及Cs2 CO3 (87.9 mg，270 µmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。將所得溶液濃縮及將殘餘物藉由製備型Flash-HPLC利用下列條件(管柱：XBridge保護RP18 OBD C18管柱，30*150 mm 5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：37 B至43 B於7分鐘內；254/220 nm)純化。此產生20 mg呈黃綠色固體之標題化合物。
實例 20 ，化合物 177 ：合成 (3S,4S)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 步驟 1 ：合成3-氯-8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉： 將含於二噁烷(5 mL)中之8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉(200 mg，702 μmol，來自實例 C4 )、(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷(149 mg，842 μmol，來自實例 A7 )、Xantphos Pd G2 (62.3 mg，70.2 μmol)及Cs2 CO3 (458 mg，1.40 mmol)之混合物在100℃下在N2 下攪拌16小時。將反應濃縮及藉由製備型TLC (EA:PE=2:1)純化，以得到呈淺黃色固體之產物160 mg。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 381 [M+1]。
步驟 2 ：合成 (3S,4S)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 在N2 下，將含於二噁烷(4 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(80 mg，210 μmol)、反式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(47 mg，210 μmol，峰1來自實例 B28 )、Cs2 CO3 (137 mg，420 μmol)、C-Phos (9.8 mg，21 μmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲胺基)聯苯)及Pd2 (dba)3 (12 mg，10.5 μmol)之混合物加熱至100℃持續16小時。將反應濃縮及藉由製備型HPLC (管柱：XBridge保護RP18 OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 .H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：40 B至48 B於7分鐘內；254/220 nm)純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物62 mg。
實例 21 ，化合物 228 ：合成 2-((3R,4S)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之8 mL壓力槽反應器中放入含2-[[(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氧基]乙醇(50 mg，0.195 mmol，1當量，來自實例 B51 )、3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(71.58 mg，0.195 mmol，1當量，來自實例 3 之步驟 1 )、Cs2 CO3 (127.53 mg，0.390 mmol，2當量)及Brettphos Pd G3 (17.69 m，0.020 mmol，0.1當量)之二噁烷(3 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將反應濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC利用下列條件：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，5 μm，19*250 mm；流動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：63 B至67 B於11分鐘內；254; 220 nm純化；此產生20 mg (17.47%)呈淺黃色固體之標題化合物。
實例 22 ，化合物 229 ：合成 2-((3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之8 mL壓力槽反應器中放入含2-[[(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氧基]乙醇(50.00 mg，0.195 mmol，1當量，來自實例 B52 )、3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(71.58 mg，0.195 mmol，1當量，來自實例 3 之步驟 1 )、Cs2 CO3 (127.53 mg，0.390 mmol，2當量)及Brettphos Pd G3 (17.69 mg，0.020 mmol，0.1當量)之二噁烷(3 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將反應濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC利用下列條件：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，5 μm，19*250 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，流動相B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：63 B至66 B於11分鐘內；254; 220 nm純化；此產生10 mg (8.74%)呈淺黃色固體之標題化合物。
實例 23 ，化合物 232 ：合成 (3S,4S)-5,5- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-5,5- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇 在N2 氛圍下，將含於二噁烷(2 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(69.7 mg，190 µmol，1當量，來自實例 3 之步驟 1 )、順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇(49.4 mg，190 µmol，1當量，峰2來自實例 B54 )、BrettPhos Pd G3 (17.1 mg，19.0 µmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (123 mg，380 µmol，2當量)之混合物加熱至100℃持續3小時。於冷卻下來至室溫後，將混合物濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC利用下列條件：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：41 B至61 B於7分鐘內；254/220 nm純化；以得到呈黃色固體之標題化合物(50 mg，44.64%)。
實例 24 ，化合物 152 ：合成 N-(2-((R)-4- 胺基 -3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺或 N-(2-((S)-4- 胺基 -3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 步驟 1 ：合成3,3-二氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯： 向利用惰性氮氣氛圍淨化及維持之8 mL壓力槽反應器中放入含N-[1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.304 mmol，1當量，來自實例 B57 )、3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(111.40 mg，0.304 mmol，1當量，來自實例 3 之步驟 1 )、Cs2 CO3 (198.47 mg，0.607 mmol，2當量)及Brettphos Pd G3 (27.52 mg，0.030 mmol，0.1當量)之二噁烷(3 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將混合物濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化。此產生100 mg (49.9%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 660 [M+1]。
步驟 2 ：合成N-(2-((R)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺： 將含於DCM (5.00 mL)/TFA (1 mL)中之N-[3,3-二氟-1-[4-([5-異丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基]胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.227 mmol，1當量)之溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物濃縮及將殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，以得到80 mg (62.9%)呈紅色油之N-[2-(4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-5-異丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺，將其藉由對掌性-HPLC進一步分離，以得到呈淺黃色固體之N-(2-((R)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺或N-(2-((S)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺(峰2，10 mg)。
實例 25 ，化合物 194 ：合成 (3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基 -2,6- 萘啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟 -4- 甲基哌啶 -4- 醇 步驟 1 ：合成7-氯-4-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1-異丙基-2,6-萘啶： 將含於二噁烷(3 mL)中之4-溴-7-氯-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(150 mg，525 μmol，來自實例 C2 )、(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷(111 mg，630 μmol，來自實例 A7 )、Cs2 CO3 (399 mg，1.04 mmol)及Xantphos Pd G4 (83.9 mg，52.5 μmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=25:1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(170 mg，85.0%)。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 382 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基-2,6-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇： 將含於二噁烷(3 mL)中之7-氯-4-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)-2,6-萘啶(75 mg，196 μmol)、(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(44.3 mg，196 μmol，峰1來自實例 B12 )、Cs2 CO3 (127 mg，392 μmol)及BrettPhos Pd G3 (17.7 mg，19.6 μmol)之混合物在110℃下攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋，用EA及鹽水萃取。將有機層乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)及接著製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(41.3 mg，36.8%)。
實例 26 ，化合物 40 ：合成 N-(2-((3aR,6aS)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡咯 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺及非對映異構體 於20 mL密封管中，將含於二噁烷(5 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(200 mg，545 μmol，來自實例 3 之步驟 1 )、2-{六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基}嘧啶-4-胺(112 mg，545 μmol，來自實例 B61 )、Cs2 CO3 (355 mg，1.09 mmol)及BrettPhos Pd G3 (49.4 mg，54.5 μmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)及接著製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色固體之N-(2-{六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基}嘧啶-4-基)-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺(190 mg，65.0%)。將產物藉由對掌性HPLC分離，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(峰1)及其非對映異構體。
實例 27 ，化合物 243 ：合成 2-((3R,4S)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 於8 mL密封管中，將含於二噁烷(2 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(90 mg，236 μmol，來自實例 20 之步驟 1 )、2-{[(3R,4S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇(60.4 mg，236 μmol，來自實例 B51 )、Cs2 CO3 (153 mg，472 μmol)及BrettPhos Pd G3 (21.4 mg，23.6 μmol)之混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋及用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)，接著製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(39.5 mg，28.0%)。
實例 28 ，化合物 199 ：合成 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-(5-((S)-1- 羥基丙 -2- 基 )-8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇或 (3S,4R)-3- 氟 -1-(4-((5-((R)-1- 羥基丙 -2- 基 )-8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇。 步驟 1 ：合成2-(3-氯-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-5-基)丙-1-醇： 向含於1,4-二噁烷中之2-(8-溴-3-氯異喹啉-5-基)丙-1-醇(300 mg，0.9980 mmol，來自實例 C5 )之溶液中添加(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(162 mg，0.998 mmol，來自實例 A4 )、Cs2 CO3 (648 mg，1.99 mmol)及BINAP Pd G3 (93 mg，0.0998 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。將所得溶液用水稀釋及用EA萃取。將有機層濃縮及藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化。此產生270 mg (70.6%)呈黃色固體之2-{3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-5-基}丙-1-醇。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 383 [M+1]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-1-(4-(5-((S)-1-羥基丙-2-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇： 向含於1,4-二噁烷中之2-{3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-5-基}丙-1-醇(220 mg，0.5745 mmol)之溶液中添加(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(129 mg，0.5745 mmol，峰1來自實例 B12 )、Cs2 CO3 (371 mg，1.14 mmol)及XantPhos Pd G2 (25.5 mg，0.02872 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋及用EA萃取。將所得混合物用鹽水洗滌，乾燥及在真空下濃縮。此產生200 mg (60.7%)呈黃色固體之(3S,4R)-3-氟-1-(4-{[5-(1-羥基丙-2-基)-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇，將其藉由對掌性-HPLC進一步分離，以得到呈黃色固體之(3S,4R)-3-氟-1-(4-(5-((S)-1-羥基丙-2-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇及(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-((R)-1-羥基丙-2-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(峰1，70 mg)。
實例 29 ，化合物 244 ：合成 2-((3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-( 乙基磺醯基甲基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 於8 mL密封管中，將含於二噁烷(2 mL)中之3-氯-8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(90 mg，236 μmol，來自實例 20 之步驟 1 )、2-{[(3S,4R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇(60.4 mg，236 μmol，來自實例 B52 )、Cs2 CO3 (153 mg，472 μmol)及BrettPhos Pd G3 (21.4 mg，23.6 μmol)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取及用鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾，蒸發及藉由管柱層析法(DCM:MeOH=20:1)，接著製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(50.4 mg，35.7%)。
實例 30 ，化合物 251 及 252 ：合成 2-((R)-3,3- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇及 2-((S)-3,3- 二氟 -1-(4-(5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 在N2 下，向40 mL密封管中放入含3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(900 mg，2.45 mmol，來自實例 3 之步驟 1 )之二噁烷(10 mL)，添加外消旋-2-{[1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇(671 mg，2.45 mmol，來自實例 B69 )、Cs2 CO3 (1.59 g，4.90 mmol)及C-Phos (427 mg，980 µmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲胺基)聯苯)及Pd(dba)2 .CHCl3 (1.01 g，980 µmol)。將所得溶液在110℃下攪拌3小時。將混合物用EA稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將殘餘物藉由Flash管柱二氧化矽-CS (DCM: MeOH =1:0至10:1)純化。及此產生1 g (67.5%)呈黃色固體之2-({3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙-1-醇，將其藉由製備型對掌性-HPLC進一步分離，以得到400 mg (40%)呈黃色固體之2-((R)-3,3-二氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙醇或2-((S)-3,3-二氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙醇。
實例 31 ，化合物 146 ：合成 (3S,4S,5R)-5- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-(3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇及 (3R,4R,5S)-5- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-(3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇。 向25 mL圓底燒瓶中放入3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(5.10 mg，14.5 μmol，1當量)、(3S,4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇及(3R,4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇(3.5 mg，14.5 μmol，1當量)、BrettPhos (Pd, G4) (1.33 mg，1.44 μmol，0.100當量)、BrettPhos (1.55 mg，2.89 μmol，0.20當量)及KOAc (7.09 mg，72.2 μmol，5.00當量)及二噁烷(1 mL)。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌5小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L FA)及ACN (14.0% ACN升至44.0%於10分鐘內)；UV 254/220 nm純化。此產生1.6 mg (19%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 32 ，化合物 200 ：合成 (3R,4S,5S)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇及 (3S,4R,5R)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇。 向25 mL圓底燒瓶中放入3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(7.57 mg，20.6 μmol，1當量)、(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-哌啶-4-醇及(3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-哌啶-4-醇(5.00 mg，20.6 μmol，1當量)、BrettPhos (Pd, G4) (1.90 mg，2.06 μmol，0.100當量)、Cs2 CO3 (13.4 mg，41.3 μmol，2當量)、BrettPhos (2.22 mg，4.13 μmol，0.200當量)及DMA (1.5 mL)。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L FA)及ACN (17.0% ACN升至47.0%於10分鐘內)；檢測器，UV 254/220 nm純化。此產生2.8 mg (24%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 33 ，化合物 198 ：合成外消旋 (3R,4R,5S)-5- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇及 (3S,4S,5R)-5- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 醇。 向25 mL圓底燒瓶中放入(3R,4R,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇及(3S,4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇(21.0 mg，86.7 μmol，1當量)、3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(31.8 mg，86.7 μmol，1當量)、BrettPhos (Pd, G4) (7.98 mg，8.67 μmol，0.1當量)、BrettPhos (9.31 mg，17.3 μmol，0.2當量)、Cs2 CO3 (56.5 mg，173 μmol，2當量)及DMA (1.5 mL)。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。將反應混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L FA)及ACN (20.0% ACN升至50.0%於10分鐘內)；檢測器，UV 254/220 nm純化。此產生23 mg (46%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 34 ，化合物 147 ：合成外消旋 (3S,4R,5R)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-(3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇及 (3R,4S,5S)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-(3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇。 向10 mL微波管中放入(3S,4R,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-哌啶-4-醇(32.0 mg，132 μmol，1當量)、3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(46.6 mg，132 μmol，1當量)、BrettPhos (Pd, G4) (12.2 mg，13.2 μmol，0.1當量)、BrettPhos (14.2 mg，26.4 μmol，0.2當量)、Cs2 CO3 (86.1 mg，264 μmol，2當量)、DMA (0.7 mL)及二噁烷(0.7 mL)。將所得溶液在110℃下在MW條件下攪拌2小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (16.0% ACN升至46.0%於10分鐘內)；檢測器，UV 254/220 nm純化。此產生20 mg (27%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 35 ，化合物 201 ：合成 (3R,4S,5S)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇及 (3S,4R,5R)-3- 氟 -1-(4-((5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -4- 醇 向25 mL圓底燒瓶中放入3-氯-5-異丙基-8-[(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(7.57 mg，20.6 μmol，1當量)、(3R,4S,5S)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-哌啶-4-醇(5.00 mg，20.6 μmol，1當量)、BrettPhos (Pd, G4) (1.90 mg，2.06 μmol，0.10當量)、Cs2 CO3 (13.5 mg，41.3 μmol，2當量)、BrettPhos (2.22 mg，4.13 μmol，0.200當量)及DMA (1.5 mL)。將所得溶液在100℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾及在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC；流動相：水(10 mmol/L FA)及ACN (17.0% ACN升至47.0%於10分鐘內)；檢測器，UV 254/220 nm純化。此產生2.8 mg (24%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 36 ，化合物 218 ：合成外消旋 -5,5- 二氟 -1-[4-[[5- 異丙基 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 甲氧基 - 哌啶 -3- 醇： 在N2 下，向含於二噁烷(1 mL)中之3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(20.3 mg，57.6 μmol，1.50當量)、外消旋-順式-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,5-二氟-4-甲氧基-哌啶-3-醇(10.0 mg，38.4 μmol，1當量)及Cs2 CO3 (37.5 mg，115 μmol)之溶液中添加BrettPhos (Pd, G4) (3.54 mg，3.84 μmol，0.1當量)，將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾液於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：26%至59%，11分鐘]純化。此產生20 mg (94%)呈橙色固體之標題化合物。
實例 37 ，化合物 226 ：合成 (3R,4S)-1-[4-[[5- 異丙基 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇及 (3S,4R)-1-[4-[[5- 異丙基 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇： 在N2 下，向含於二噁烷(0.5 mL)中之3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(6.58 mg，18.6 μmol，1當量)、外消旋(順式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-醇(實例 B78 ，5.00 mg，18.6 μmol，1當量)及Cs2 CO3 (18.2 mg，55.9 μmol，3當量)之溶液中添加BrettPhos (Pd, G4) (1.72 mg，1.86 μmol，0.100當量)，將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)及製備型HPLC [管柱：Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v) - ACN]；B%：28%至58%，10分鐘]純化。此產生2.0 mg (18%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 38 ，化合物 227 ： (3S,4S)-1-[4-[[5- 異丙基 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇或 (3R,4R)-1-[4-[[5- 異丙基 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4-(2- 甲氧乙氧基 ) 哌啶 -3- 醇 : 在N2 下，向含於二噁烷(0.5 mL)中之3-氯-5-異丙基-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(13.1 mg，37.2 μmol，1當量)、外消旋(反式)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇(實例 B79 ，10.0 mg，37.2 μmol，1當量)及Cs2 CO3 (36.4 mg，111 μmol，3當量)之溶液中添加BrettPhos (Pd, G4) (3.43 mg，3.73 μmol，0.1當量)，將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC純化，以得到6.5 mg (26%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 39 ，化合物 86 ：合成 (4S,5R)-1-[4-[[5,7- 二氟 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 氟 -3,3- 二甲基 - 哌啶 -4- 醇或 (4R,5S)-1-[4-[[5,7- 二氟 -8-[3-( 甲基磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-3- 異喹啉基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 氟 -3,3- 二甲基 - 哌啶 -4- 醇： 在N2 下，向含於二噁烷(0.5 mL)中之3-氯-5,7-二氟-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉(5.00 mg，14.4 μmol，1當量)、(4S,5R)-1-(4-胺基嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基-哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-[4-[[5,7-二氟-8-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-異喹啉基]胺基]嘧啶-2-基]-5-氟-3,3-二甲基-哌啶-4-醇(峰2來自實例 B11 ，4.16 mg，17.3 μmol，1.20當量)及Cs2 CO3 (14.1 mg，43.2 μmol，3當量)之溶液中添加BrettPhos (Pd, G4) (1.33 mg，1.44 μmol，0.1當量)，將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物用EA (10 mL)稀釋，通過薄層二氧化矽過濾及將濾液於真空中濃縮。將粗製物利用製備型HPLC [管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 μm；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%至55%，10分鐘]純化。此產生2.3 mg (29%)呈黃色固體之標題化合物。
實例 40 ，化合物 282 ：合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4-( 甲氧基 -d3) 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (218.90 mg，9.122 mmol，2當量)添加至含(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000.00 mg，4.561 mmol，1.00當量)  (Pharmablock)之DMF (20 mL)中。於攪拌20分鐘後，添加CD3 I (3305.67 mg，22.804 mmol，5當量)及將所得溶液在室溫下攪拌12小時。添加水及將混合物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥及濃縮，以得到1000 mg呈淺黃色油之產物。
步驟 2 ：合成2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將TFA (3 mL)添加至含(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1000.00 mg，4.232 mmol，1.00當量)之DCM (10 mL)中及將溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物溶解於IPA (20 mL)中，接著添加2-氯嘧啶-4-胺(480 mg，3.60 mmol)及TEA (2229.10 mg)。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/EA)純化，以得到500 mg呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 230 [M+1]。
步驟 3 ：合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺： 將含於二噁烷(10 mL)中之Cs2 CO3 (1421.09 mg，4.362 mmol，2當量)、3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(500.00 mg，2.181 mmol，1.00當量)、2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(340 mg，1.48 mmol)及Brettphos Pd (197.69 mg，0.218 mmol，0.1當量)之混合物加熱至100℃及在N2 氛圍下攪拌16小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物250 mg。
實例 41 ，化合物 283 ：合成 N-(2-((3R,4S)-3- 氟 -4-( 甲氧基 -d3) 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 步驟 1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將NaH (218 mg，9.08 mmol)添加至含(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，4.56 mmol)之DMF (20 mL，22.6 mmol)中。於攪拌20分鐘後，添加CD3 I (3.30 g，22.8 mmol)及將溶液在室溫下攪拌16小時。將反應藉由添加5 mL水中止及用EA萃取及用鹽水洗滌及濃縮。此產生1140 mg呈淺黃色油之標題化合物。
步驟 2 ：合成2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將TFA (2 mL)添加至含(3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1140 mg，4.82 mmol)之DCM (6 mL)中及將溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮及將殘餘物溶解於IPA (20 mL)中，接著添加2-氯嘧啶-4-胺(496 mg，3.83 mmol)及TEA (0.6 mL)。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物濃縮及將殘餘物藉由FLASH (5% MeOH/EA)純化，以得到425 mg呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS：(ES, m/z) = 230 [M+1]。
步驟 3 ：合成N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺： 將含於二噁烷(20 mL)中之Cs2 CO3 (318 mg，0.9768 mmol)、3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉(543 mg，1.47 mmol)、2-[(3R,4S)-3-氟-(340 mg，1.48 mmol)及Brettphos Pd (134 mg，0.1480 mmol)之混合物加熱至100℃及在N2 氛圍下攪拌16小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到327.1 mg呈黃色固體之標題化合物。
實例 42 ，化合物 122 ：合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 在N2 下，向含於1,4-二噁烷(0.82 ml)中之2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(18.50 mg，0.082 mmol，1當量，來自實例 B33 )、3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉(30 mg，0.082 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (53.3 mg，0.164 mmol，2當量)之溶液中添加BrettPhos前觸媒(Gen IV) (3.76 mg，4.09 µmol，0.05當量)，將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物藉由逆相層析法(0至60%乙腈/水(含0.1% TFA))純化。合併純溶離份及用飽和碳酸氫鈉溶液中和及然後用10% MeOH/DCM (5 mL x 3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，以得到17.4 mg呈黃色固體之標題化合物(38%)。
實例 43 ，化合物 123 ：合成 N-(2-((3R,4S)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 在N2 下，向含於1,4-二噁烷(0.82 ml)中之2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(18.5 mg，0.082 mmol，1當量，來自實例 B32 )、3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉(30 mg，0.082 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (53.3 mg，0.164 mmol，2當量)之溶液中添加BrettPhos前觸媒(Gen IV) (3.76 mg，4.09 µmol，0.05當量)，將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物藉由逆相層析法(0至60%乙腈/水(含0.1% TFA))純化。合併純溶離份及用飽和碳酸氫鈉溶液中和及然後用10% MeOH/DCM (5 mL x 3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，以得到20.4 mg呈黃色固體之標題化合物(45%)。
對掌性層析法條件： A.管柱：AD 20*250 mm，10 μm (Daicel)；流動相CO2 /MeOH (0.2%氨水/甲醇) = 60/40；流速：80 g/min。 B.管柱：CHIRALPAK IC-3，0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM =3:1) (0.1% DEA):EtOH=50:50；流速：1.0 ml/min。 C.管柱：對掌性-IC 4.6*100 mm，5 μm；流動相：CO2 /IPA (0.1% DEA)，梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；流速：4.0 ml/min。 D.管柱：CHIRALPAK IG-3，0.46*5 cm；3 μm；流動相：MtBE (0.1% DEA): EtOH=70:30；流速：1.0 ml/min。 E.管柱名稱：CHIRALPAK AD-3 3*100 mm，3 μm；流動相：CO2 /MeOH (0.1% DEA)，於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；流速：2 mL/min。 F.管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46*5 cm；3μm；流動相：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):IPA=70:30；流速：1.0 ml/min。 G.管柱：Reg AD管柱尺寸：0.46*10 cm；5μm；流動相A：Hex (0.1% DEA)流動相B：Hex (0.1%FA)流動相C：EtOH流動相D：IPA；流速：1.0 mL/min。 H.管柱：CHIRAL Cellulose-SB4.6*100 mm 3 μm；流動相：Hex (0.1% DEA): EtOH=50:50；流速：1 ml/min。 I.管柱：Lux Cellulose-4，0.46*5 cm；3 μm；流動相：Hex (8 mM NH3 ): MeOH:MeOH=40:30:30；流速：1.0 mL/min。 J.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IA (0.46*15 cm，5 μm)；流動相：CO2 /EtOH (0.1% DEA)；流速：4 mL/min。 K.管柱：CHIRALPAK IA-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=5:1)(0.1% DEA):IPA=80:20；流速：1.0 mL/min。 L.管柱：CHIRALPAK ID-3，0.46*5 cm；3 μm；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):MeOH=50:50；流速：1.0 ml/min。 M.管柱：CHIRALPAK IF-3，0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=92:8；流速：1.5 ml/min。 N.管柱：CHIRAL Cellulose-SJ 4.6*150 mm，3 μm；流動相：CO2 /MeOH (0.1% DEA)；流速：4.0 ml/min。 O.針對中間物：管柱名稱：Chiral-ND 3.0*100 mm，3 μm；流動相：CO2 /MeOH (0.1% DEA)；流速：4.0 ml/min。 P.管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm，10 μm)；流動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：60%至60%，3.5 min；30 min。 Q.管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm * 30 mm，10 μm)；流動相：[0.1% NH3 H2 O-MEOH]；B%：60%至60%，4.4 min；25 min。 R.管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 50 mm，10 μm)；流動相：[0.1% NH3 H2 O MEOH]；B%：60%至60%，2.2 min。 S.管柱：Cellucoat 50×4.6 mm I.D.，3 μm，流動相：相A為CO2 ，及相B為MeOH+ACN (0.05% DEA)；梯度溶離：60% MeOH +ACN (0.05% DEA)/CO2 ，流速：3 mL/min；檢測器：PDA；管柱溫度：35℃；背壓：100巴。 T.管柱：CHIRALPAK IF-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH=93:7；流速：1.0 mL/min。 U.管柱：CHIRALPAK IF-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH=50:50；流速：1.0 mL/min。 V.管柱：CHIRALPAK IF-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=50:50；流速：1.0 mL/min。 W. CHIRALPAK IF-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH=93:7；流速：1.0 mL/min X. CHIRALPAK IF-3；尺寸：0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=70:30；流速：1.0 mL/min。 Y.管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=90:10；流速：1.0 ml/min。 Z.管柱：CHIRALPAK IC-3，0.46*5 cm；3 μm；流動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20；流速：1.0 ml/min AA.管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm流動相：相A為CO2 ，及相B為MeOH+ACN (0.05% DEA)；梯度溶離：60% MeOH+ACN (0.05% DEA)/CO2 流速：3 mL/min；檢測器：PDA；管柱溫度：35℃；背壓：100巴。 BB.針對中間物階段：管柱：CHIRAL Cellulose-SB4.6*100 mm 3 μm；流動相：Hex (0.1% DEA): IPA=70:30流速：1.0 ml/min；流速：1.000 mL/min。 DD.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IC-3，3*100 mm 3 μm；流動相A：，流動相B：MeOH (0.1% DEA)；流速：2 mL/min。 EE.針對中間物階段：管柱：EnantioPak-A1-5(02)，5*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 :60，流動相B：EtOH 0.1% DEA；流速：2 mL/min。 FF.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK AD-3 3*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；背壓(psi)：1500.000；流速：2 ml/min。 GG.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK AD-3 3*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；背壓(psi)：1500.000；流速：2 ml/min。 HH.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IC, 2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ，流動相B：EtOH (8 mmol/L NH3 .MeOH)-HPLC；流速：40 mL/min；梯度：25% B；254 nm；注射體積：0.8 m。 II.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IA (4.6*150 mm，5 μm)；溶劑，CO2 /10%MEOH (0.1% DEA)；流速，4 mL/min。 JJ.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IA(4.6*150 mm，5 μm)；溶劑，CO2 /10%MEOH (0.1% DEA)；流速，4 mL/min。 KK.針對中間物階段：管柱：Lux 3 μm Cellulose-4 4.6*100 mm，3 μm共溶劑：MeOH (0.1% DEA)。 LL.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ，流動相B：EtOH (8 mmol/L NH3 .MeOH)-HPLC；流速：40 mL/min；梯度：25% B。 MM.針對中間物階段：管柱：CHIRALPAK IA (4.6*150 mm，5 μm)；共溶劑：MEOH(0.1% DEA)，共溶劑%：10%；流速(ml/min)：4。 NN.針對中間物階段：Phenomenex Lux 5u Cellulose-3，5*25 cm，5 μm；流動相A：CO2 : 50，流動相B：MEOH (0.1% DEA): 50；流速：170 mL/min；220 nm。 OO.針對中間物階段：CHIRAL Cellulose-SJ (4.6*150 mm，5 μm)；流動相：CO2 /MeOH (0.1% DEA)；流速：4 g/min。 PP.針對中間物階段：CHIRALCEL OJ-3，4.6*50 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)梯度(B%)：於4.0分鐘內10%至50%，在50%下保持2.0分鐘；背壓(psi)：1500。 QQ.針對中間物階段(胺基嘧啶，類似於實例B54)：管柱：CHIRALPAK IA-3；尺寸：3.0*100 mm，3 μm；共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；流速2 mL/min。
表1列出藉由以上所揭示之合成方法製備之化合物。 表1
編號 結構 LC/MS NMR 分離條件 化學名稱
1 497 1 H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.75 (dd, 8H, J=20.1, 5.2 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.28 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
2 498 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.96 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.54 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.20 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 3.72 (dd, 8H, J=11.4, 4.6 Hz), 3.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.23 (dt, 2H, J=13.7, 7.3 Hz), 2.99 (s, 3H), 1.27 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
3 511 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.57 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.22 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 3.80 (t, 4H, J=4.9 Hz), 3.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.54-3.23 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (t, 4H, J=4.9 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
4 515 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=13.6, 6.7 Hz), 4.91 (d, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.25 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.74 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.62-3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J=6.0 Hz),    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
5 515 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=13.3, 6.7 Hz), 4.99 (d, 1H, J=48.2 Hz), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.25 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.74 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.0 Hz), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J=6.0 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
6 516 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.11 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.74 (d, 1H, J=48.6 Hz), 4.60 (t, 2H, J=8.5 Hz), 4.25 (dd, 3H, J=8.9, 6.1 Hz), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.45 (ddd, 1H, J=23.1, 5.6, 2.8 Hz), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
7 518 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.20 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.56 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.57 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.22 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 4.14 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J=6.8 Hz)    B8 N-{2-[順式 -3,4-二氟吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
8 518 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.20 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.62 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.57 (td, 2H, J=8.5, 2.4 Hz), 4.22 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 3.97 (s, 4H), 3.86 (s, 1H), 3.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.34 (dd, 6H, J=9.3, 6.8 Hz) D；峰1 N-{2-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺或N-{2-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
9 518 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.20 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.62 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.57 (td, 2H, J=8.4, 2.4 Hz), 4.23 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 4.08-3.87 (m, 4H), 3.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.37- 3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.34 (dd, 6H, J=9.3, 6.8 Hz) D；峰2 N-{2-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺或N-{2-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
10 523 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.44 - 6.34 (m, 2H), 4.36 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.45 (m, 7H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.02 (d, 2H, J=13.5 Hz), 3.00 (s, 3H),1.26 (d, 6H, J=6.7 Hz)    N-{2-[(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
11 523 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.36 (dd, 2H, J=12.5, 6.8 Hz), 4.88 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=52.8 Hz), 4.36 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 4H, J=19.0, 7.1 Hz), 3.30 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (dd, 6H, J=6.9, 2.2 Hz) D；峰2 (1R,4R,5R)-2-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-醇或(1S,4S,5S)-2-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-醇
12 523 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.38 (dd, 4H, J=14.9, 7.1 Hz), 4.25 (d, 2H, J=12.8 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.45 (p, 1H, J=6.8 Hz), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (d, 2H, J=12.4 Hz), 3.00 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.27 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-(2-{8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-4-基)-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
13 外消旋物 523 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.38 (dd, 4H, J=14.9, 7.1 Hz), 4.25 (d, 2H, J=12.8 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.45 (p, 1H, J=6.8 Hz), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (d, 2H, J=12.4 Hz), 3.00 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.27 (d, 6H, J=6.8 Hz)    (外消旋)-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-{2-[6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
14 523 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.39 (t, 4H, J=7.2 Hz), 4.28 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.8 Hz) L；峰2 N-{2-[(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺或N-{2-[(3aS,6aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
15 524 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35-4,25 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.29 (dd, J= 8.0, 3.6 Hz, 6H).    (S)-((1-(5-異丙基-3-((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)(甲基)-λ6 -亞磺醯亞胺或(R)-亞胺基((1-(5-異丙基-3-((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)(甲基)-λ6 -亞磺醯亞胺
16 524 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.65 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.18 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.80 (t, 4H, J=5.0 Hz), 3.63 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=14.2, 6.8 Hz), 3.51 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (p, 1H, J=7.3 Hz), 2.41 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz)    8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
17 525 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  9.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.44 - 6.37 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 3H), 4.27 (d, 2H, J=13.0 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.48 (dd, 3H, J=13.1, 7.6 Hz), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.29 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.19 (s, 3H)    1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
18 525 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.70 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.66 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (td, 2H, J=7.6, 2.4 Hz), 4.02 – 3.91 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.49 (p, 1H, J=6.8 Hz), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (d, 1H, J=12.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H, J=13.1, 10.6 Hz), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.55 - 1.24 (m, 8H), 0.98 (d, 3H, J=6.5 Hz) E；峰2 (3S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
19 525 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.44 - 6.36 (m, 2H), 4.63 (d, 1H, J=3.8 Hz), 4.38 (td, 2H, J=7.6, 2.9 Hz), 4.17 - 3.89 (m, 4H), 3.78 (p, 1H, J=3.6 Hz), 3.66 (ddd, 1H, J=13.1, 9.1, 4.0 Hz), 3.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, 6H, J=6.5 Hz), 0.89 (d, 3H, J=6.8 Hz) C；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
20 525 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.43 - 6.37 (m, 2H), 4.63 (d, 1H, J=3.9 Hz), 4.38 (td, 2H, J=7.6, 2.9 Hz), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 3.79 (t, 1H, J=4.3 Hz), 3.66 (ddd, 1H, J=13.0, 9.1, 4.1 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.49 (p, 1H, J=6.8 Hz), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.84 - 1.52 (m, 3H), 1.29 (t, 6H, J=6.5 Hz), 0.89 (d, 3H, J=6.8 Hz) C；峰2 (3R,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
21 525 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.79 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.41 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.53 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz)    (外消旋)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]氮雜環庚-4-醇
22 526 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.57 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.38 - 4.08 (m, 2H), 3.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.54 - 3.37 (m, 6H), 3.31 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 1.93 (d, 2H, J=12.7 Hz), 1.46 (d, 2H, J=9.2 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
23 526 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.47 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.40 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.26 (dd, 2H, J=12.5, 6.2 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.51 (qd, 2H, J=8.6, 4.3 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-5-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
24    529 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.44 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.52 (t, 3H, J=17.9 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.67 - 3.37 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 1H), 1.27 (dd, 6H, J=6.8, 5.4 Hz) F；峰2 (3S,4S)-4-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇或(3R,4R)-4-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇
25    529 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.85- 4.65 (m, 2H), 4.40 (dt, 2H, J=18.2, 9.8 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (q, 4H, J=7.5 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (d, 3H, J=21.2 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-甲基異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
26 529 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.21 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.85 (d, 1H, J=48.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=7.5 Hz), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.30 -3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.3 Hz) H；峰1 (3R,4S)-4-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇或(3S,4R)-4-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇
27 529 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.12 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.76 (dt, 1H, J=48.2, 3.7 Hz), 4.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 4.25 (dt, 1H, J=14.5, 8.1 Hz), 4.04 (dd, 2H, J=7.6, 6.2 Hz), 3.87 (q, 2H, J=12.7, 10.5 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.48 (ddd, 1H, J=22.9, 5.4, 2.7 Hz), 3.39 (d, 1H, J=13.1 Hz), 3.13 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.04 - 0.74 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
   28 529 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.69 (d, 2H, J=48.1 Hz), 4.39 (t, 3H, J=7.6 Hz), 4.04 - 3.76 (m, 3H), 3.56 (dd, 4H, J=23.3, 7.4 Hz), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.3 Hz)    (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇
29 529 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.13 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.84 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t, 3H, J=7.7 Hz), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.68-3.45 (m, 4H, J=23.1, 7.5 Hz), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.3 Hz)    (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇
30 529 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 2H), 4.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H)。 J；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
31 530 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 5H)。 NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-乙基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
32 531 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.38 (dd, 2H, J=7.0, 3.3 Hz), 5.01 (s, 1H), 4.87 - 4.56 (m, 2H), 4.30 (td, 2H, J=7.6, 2.3 Hz), 3.96-3.81 (m, 5H, J=12.8 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.51 (s, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J=21.2 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-甲氧基異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
33 533    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.20 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 5H), 2.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 6H)。 NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({5-氟-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
34 533 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.49 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.36 (d, 1H, J=7.7 Hz), 5.70 (d, 1H, J=6.1 Hz), 4.64 (q, 1H, J=11.4 Hz), 4.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 4.17 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (d, 2H, J=22.2 Hz), 3.38 - 3.13 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) L；峰2 (4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5,5-二甲基哌啶-4-醇或(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5,5-二甲基哌啶-4-醇
35 533 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=10.9, 6.7 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 4.36 - 4.12 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.48 - 1.41 (m, 6H) KK，峰2 (3R,4R,5R)-3,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S,5S)-3,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
36 533 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 10.3, 8.4 Hz), 6.44 (dd, 2H, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 49.2 Hz), 4.67 (q, 2H, J = 9.3, 7.3 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J = 6.0 Hz).    5-氟-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
37 533 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 2H), 4.93 (d,J = 49.3 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.39 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H)    5-氟-N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
38 537 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.46 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.91 – 3.72 (m, 5H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.48 (p, 1H, J=6.7 Hz), 3.28 (dd, 2H, J=14.1, 6.8 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.84 (q, 5H, J=6.5, 5.9 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.8 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-(2-{1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}嘧啶-4-基)-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
39 外消旋物 537 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 - 6.33 (m, 2H), 4.75 (d, 1H, J=2.5 Hz), 4.57 - 4.27 (m, 4H), 3.95 (dd, 3H, J=14.3, 7.4 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 5H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (d, 2H, J=7.5 Hz), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz)    外消旋(1R,5S,8S)-3-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇
40 537 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (t, 3H, J=6.4 Hz), 3.93 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.36 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 2.64 (dt, 1H, J=11.4, 5.9 Hz), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (p, 1H, J=10.0 Hz), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.6 Hz) F；峰2 N-{2-[(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(3aS,6aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
41 537 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.53 (s, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=5.8 Hz), 1.33 - 1.24 (m, 6H) M；峰2 N-(2-((1S,5R)-6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺或N-(2-((1R,5S)-6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺
42 538 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.42 (dt, 4H, J=18.4, 7.6 Hz), 3.98 (q, 2H, J=6.9, 6.1 Hz), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.42 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz)    8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-(3-{1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}-1,2,4-三嗪-5-基)-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
43 538 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.74 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.39 - 4.13 (m, 4H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (dt, 2H, J=10.1, 5.0 Hz), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.4 Hz) F；峰2 N-{2-[(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺或N-{2-[(3aS,6aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
44 539 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.49 (q, 1H, J=6.8 Hz), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 9H), 1.16 (s, 3H) H；峰1 (2R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2,4-二甲基哌啶-4-醇或(2S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2,4-二甲基哌啶-4-醇
45 539 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 - 6.34 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.60 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 9H), 1.16 (s, 3H) H；峰2 (2S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2,4-二甲基哌啶-4-醇或(2R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2,4-二甲基哌啶-4-醇
46 539 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.39 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.65 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.39 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.20 (td, 2H, J=12.6, 12.2, 5.3 Hz), 3.63 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.51 (ddd, 4H, J=16.0, 8.2, 4.8 Hz), 3.45 (d, 1H, J=4.4 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.53 (td, 4H, J=13.4, 12.7, 6.4 Hz), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.18 (s, 3H) K；峰1 1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
47 539 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.01 (s, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 3H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (t, 1H, J=7.3 Hz), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.43 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.38 - 1.17 (m, 9H) E；峰1 (2S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇或(2R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇
48 539 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.09 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.15 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.70 (q, 2H, J=7.5, 6.5 Hz), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.74 - 3.23 (m, 5H), 3.07 (p, 1H, J=7.2 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.14 - 1.65 (m, 5H), 1.51 (dd, 6H, J=8.9, 6.5 Hz), 1.38 (dd, 6H, J=6.8, 2.4 Hz) E；峰2 (2R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇或(2S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇
49 539 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.91 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.70 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.63 (dt, 2H, J=26.5, 7.0 Hz), 3.37 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.13 (d, 1H, J=12.5 Hz), 2.04 (d, 1H, J=12.1 Hz), 1.73 (dt, 2H, J=11.9, 5.9 Hz), 1.58 - 1.50 (m, 4H), 1.39 (dd, 6H, J=6.8, 2.3 Hz), 1.31 (d, 3H, J=7.0 Hz) L；峰2 (2R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇或(2S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌啶-4-醇
50 540 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.86 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.55 (t, 1H, J=6.2 Hz), 4.27 (d, 2H, J=13.5 Hz), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.58 - 3.35 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 5H), 1.32 (dd, 6H, J=6.8, 4.1 Hz)    8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
51 541 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.31 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.72 (dt, 2H, J=20.8, 10.7 Hz), 4.40 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.32 (d, 4H, J=21.2 Hz), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.65 (d, 2H, J=6.1 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-環丙基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
52    541 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.42 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.62 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 4H, J=6.9 Hz), 3.79 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J=12.8 Hz), 3.64 - 3.50 (m, 4H), 3.48 (t, 1H, J=8.6 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz)    (3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
53 541 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.08 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.39 (t, 4H, J=7.8 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 5H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 7H) C；峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
54 541 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.08 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.39 (t, 4H, J=7.9 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.50 (dt, 1H, J=14.2, 7.1 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 7H) C；峰2 (3R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
55 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.92 - 4.58 (m, 2H), 4.39 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.51 - 1.15 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
56 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 4H), 4.20 (d, 1H, J=13.1 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.82 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 9H) F；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
57 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.7, 6.5 Hz), 4.29 (dd, 1H, J=9.0, 4.3 Hz), 4.19 (d, 1H, J=13.0 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.63 (s, 1H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.72 (d, 1H, J=12.6 Hz), 1.57 (t, 1H, J=10.3 Hz), 1.33 - 1.22 (m, 9H) F；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
58 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=0.8 Hz), 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.38 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.35 - 2.08 (m, 2H), 1.29 (dd, 6H, J=6.7, 1.9 Hz), 1.21 (d, 3H, J=6.4 Hz) F；峰1 (1R)-1-[(3R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙-1-醇或(1S)-1-[(3S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙-1-醇
59 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.16 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.38 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.92 - 3.65 (m, 4H), 3.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.35 - 2.04 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.24 - 1.18 (m, 3H) F；峰2 (1R)-1-[(3S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙-1-醇或(1S)-1-[(3R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙-1-醇
60 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.57 - 7.32 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.96 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.24 (dt, 1H, J=14.5, 8.0 Hz), 4.09 - 3.87 (m, 3H), 3.81 (d, 1H, J=12.9 Hz), 3.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.13 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.01 - 0.79 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-甲基異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-甲基異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
61 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.34 (d, 1H, J=4.3 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.02 - 3.88 (m, 6H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.51 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 9H) D；峰2 (3S,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
62 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.11 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.79 - 4.53 (m, 3H), 4.36 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.17 (q, 1H, J=6.2 Hz), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 5H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (dd, 6H, J=6.7, 1.9 Hz)    (3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
63 543 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.94 (d, 1H, J=48.4 Hz), 4.73 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, J=12.8 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.65 - 3.40 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.78 (d, 2H, J=25.6 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 4.2 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
64 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.94 (d, 1H, J=49.8 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.49 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.70 - 3.42 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.2 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
65 543    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 3H), 4.17 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H). NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-乙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
66 543 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.92 - 4.64 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.76 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.13 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.92 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.05 - 0.95 (m, 6H). J；峰2 (4S,5R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
67 544 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (ddd, J = 8.5, 6.2, 1.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 9H). NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
70 544 1H NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49 (t, 2H, J=7.8 Hz), 4.08 (t, 2H, J=13.3 Hz), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
71 544 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.56 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=31.9, 14.0 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 4.3 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
72 544 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H), 4.71 (ddd, 1H, J=14.1, 9.4, 5.2 Hz), 4.56 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.22 (dd, 2H, J=8.6, 6.2 Hz), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=31.9, 14.0 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 4.3 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
73 544 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H, J=50.1 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.49 (t, 3H, J=7.7 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.82 - 3.42 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 3.5 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
74 544 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.60 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H, J=49.4 Hz), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.49 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.78 - 3.40 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 3.5 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
75 544 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.55 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.00 (d, 1H, J=49.1 Hz), 4.77 (s, 1H), 4.52 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.41 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.73 - 3.45 (m, 6H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 5.0 Hz)    N-{3-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
76 544 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.99 (d, 1H, J=49.0 Hz), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.40 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.70 - 3.42 (m, 7H), 3.37 - 3.23 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.7 Hz)    N-{3-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
77 545 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.46 - 6.26 (m, 2H), 5.01 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.76 (dd, 2H, J=22.7, 10.0 Hz), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.02 - 3.71 (m, 5H), 3.57 (d, 3H, J=7.5 Hz), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (q, 3H, J=7.5 Hz), 1.88 - 1.62 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J=21.2 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-甲氧基異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
78 545 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=14.0, 8.8 Hz), 4.68 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.30 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.17 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.86 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.04 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.18 (m, 6H) NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-乙氧基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
79 545 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.81 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.42 - 6.33 (m, 2H), 5.11 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.76 (d, 1H, J=49.8 Hz), 4.42-4.14 (m, 3H, J=7.5 Hz), 4.09 - 3.71 (m, 7H), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.26 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.02 (s, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-甲氧基異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-甲氧基異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
80 546 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.18 (m, 8H). NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-乙氧基-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
81 546 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.92 (d, 1H, J=49.6 Hz), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.47 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.67 - 3.44 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J=3.3 Hz) K；峰1 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
82 546 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.92 (d, 1H, J=49.4 Hz), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.47 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.66 - 3.43 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.28 (dd, 6H, J=6.7, 3.2 Hz) K；峰2 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
83 547 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 10.4, 8.3 Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.6, 4.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.76 - 4.63 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.69 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.56 (td, 2H, J = 14.7, 14.2, 7.6 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.91 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.03 - 0.95 (m, 6H). J；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({5-氟-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({5-氟-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
84 547 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.12 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 3H), 4.24 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.30 - 3.05 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.92 (h,J = 7.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.63 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.45 (dd,J = 13.6, 7.6 Hz, 6H)。 NN；峰1 5-氟-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
85 547 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 10.3, 8.4 Hz), 6.48 (dd, 2H, J = 7.2, 4.0 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 50.3 Hz), 4.71 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.47 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.24 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 3.69 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。    8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-氟-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}異喹啉-3-胺
86 551 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 13.2,9.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.14-4.95 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 3H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H) J；峰2 (4S,5R)-1-[4-({5,7-二氟-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-[4-({5,7-二氟-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
87 553 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.82 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.40 (dd, 2H, J=10.8, 6.9 Hz), 4.71 (t, 1H, J=5.0 Hz), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.03 - 3.81 (m, 4H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (q, 1H, J=6.7 Hz), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.99 - 1.70 (m, 4H), 1.26 (d, 3H, J=6.6 Hz) F；峰2 (2S)-2-{8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-[(2-{1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}嘧啶-4-基)胺基]異喹啉-5-基}丙-1-醇或(2R)-2-{8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-[(2-{1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}嘧啶-4-基)胺基]異喹啉-5-基}丙-1-醇
88 553 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.92 (d, 10H, J=10.9 Hz), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.43 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.26 (d, 6H, J=6.7 Hz)    N-(2-{1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}嘧啶-4-基)-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
89 554 1H-NMR (400 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.76 - 4.60 (m, 3H), 4.27 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (t, 2H, J=9.9 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.28 (m, 10H) D；峰1 N-{2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
90 555 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.55 - 6.42 (m, 2H), 4.98 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.78 - 4.62 (m, 3H), 4.19 (p, 1H, J=6.4 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.3 Hz), 2.12 (td, 1H, J=8.4, 4.1 Hz), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 3H), 1.31 (d, 3H, J=21.2 Hz), 0.97 (dd, 2H, J=8.2, 4.1 Hz), 0.71 - 0.58 (m, 2H) L；峰1 (3S,4R)-1-[4-({5-環丙基-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
91 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.82 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 - 6.36 (m, 2H), 4.61 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.96 (t, 4H, J=6.9 Hz), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.12 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.06 (m, 9H) K；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-4-甲氧基哌啶-3-醇
92    555 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.08 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.54 (t, 3H, J=6.8 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.2 Hz) LL，峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
93 555 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.40 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.62 (dd, 2H, J=17.2, 6.3 Hz), 4.17 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.82 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.41 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.28 (d, 6H, J=6.6 Hz) JJ，峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
94 555 1H-NMR (300 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.34 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.63 - 4.37 (m, 5H), 4.03 (td, 2H, J=7.6, 6.9, 1.9 Hz), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (d, 1H, J=13.9 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.96 (ddt, 1H, J=13.8, 10.0, 5.0 Hz), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 9H) L；峰1 (3R,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇
95 555 1H-NMR (300 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.34 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.58 (d, 2H, J=15.2 Hz), 4.43 (td, 2H, J=7.6, 2.1 Hz), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.39 (d, 3H, J=10.2 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J=13.9 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.96 (ddt, 1H, J=13.9, 9.8, 4.9 Hz), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.38 (t, 6H, J=6.7 Hz), 1.27 (s, 3H) L；峰2 (3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基-3-甲基哌啶-4-醇
96 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.01 (d, 1H, J=4.3 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.77 - 3.39 (m, 7H), 3.35 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 2.5 Hz) D；峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇
97 555 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.66 (dd, 2H, J=6.0, 3.3 Hz), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.04 (dd, 1H, J=13.1, 7.2 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.79 (d, 2H, J=13.0 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.53 (h, 3H, J=7.2 Hz), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.81 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 1.6 Hz) D；峰2 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇
98 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.01 (d, 1H, J=4.3 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.35 - 4.00 (m, 3H), 3.73 - 3.41 (m, 7H), 3.35 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 4.8 Hz) D；峰1 (3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇或(3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇
99 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.72 - 4.61 (m, 2H), 4.19 (t, 1H, J=6.2 Hz), 4.13 - 3.89 (m, 4H), 3.75 (d, 2H, J=13.2 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.53 (h, 3H, J=7.3 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (p, 1H, J=7.2 Hz), 1.82 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) D；峰2 (3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇或(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-4-醇
100 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.44 (dt, 2H, J=17.1, 8.6 Hz), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.64 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.35 – 3.18 (m, 2H), 3.07 (t, 1H, J=11.2 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.72 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 4.3 Hz), 1.18 (s, 3H) F；峰1 (3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇或(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇
101 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.44 (dt, 2H, J=16.5, 8.3 Hz), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (t, 1H, J=11.2 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.66 (d, 1H, J=13.4 Hz), 1.53 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (t, 6H, J=6.6 Hz), 1.19 (s, 3H) F；峰2 (4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇或(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇
102 555 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.39 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.77 (d, 1H, J=5.1 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.96 (d, 2H, J=20.1 Hz), 3.79 (d, 1H, J=10.8 Hz), 3.71 - 3.37 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.16 (s, 3H) D；峰2 (3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇或(3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-3,4-二醇
103 556 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.70 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.71 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.29 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.83 - 3.49 (m, 7H), 3.45 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (dd, 6H, J=6.7, 4.3 Hz) II，峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
104 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.11 (d, 1H, J=4.7 Hz), 4.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.44 - 4.26 (m, 3H), 3.74 (dt, 2H, J=14.2, 7.1 Hz), 3.54 (dt, 2H, J=14.0, 6.7 Hz), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.3 Hz), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (dd, 6H, J=8.9, 6.6 Hz) HH，峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
105 556 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.88 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H),1.92 - 1.85 (m 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.35 (dd, 6H, J = 6.8, 4.6 Hz), 1.27 (s, 3H). JJ，峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
106 556 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.02 (s, 1H), 6.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.88 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 5H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.21 (m, 8H). LL，峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
107 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.5 Hz), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.70 (d, 2H, J=9.8 Hz), 3.59 - 3.38 (m, 6H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (t, 6H, J=6.9 Hz) L；峰1 (1S)-(((2R)-1-(6-((2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-萘啶-1-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸或(1R)-(((2R)-1-(6-((2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-萘啶-1-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸
108    556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.0 Hz), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.63 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.55 - 3.40 (m, 7H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (t, 6H, J=7.1 Hz) L；峰2 (1S)-(((2R)-1-(6-((2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-萘啶-1-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸或(1R)-(((2R)-1-(6-((2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-萘啶-1-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸
109 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.27 (d, 1H, J=19.3 Hz), 3.97 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.82 (d, 1H, J=12.9 Hz), 3.68 - 3.18 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 4.1 Hz), 1.07 - 0.76 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
110 557 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.86 - 4.61 (m, 2H), 4.39 (td, 2H, J=7.7, 2.3 Hz), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (q, 4H, J=7.5 Hz), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.15 (m, 12H) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
111 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.92 - 4.47 (m, 3H), 4.20 (t, 1H, J=6.5 Hz), 3.59 (dt, 5H, J=28.9, 7.4 Hz), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.39 - 1.20 (m, 8H) L；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
112 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.17 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.98 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
113 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.40 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.28 (dd, 1H, J=13.4, 7.8 Hz), 4.14 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.71 - 3.65 (m, 3H), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 12H) B；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,4-二甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,4-二甲基哌啶-4-醇
114 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.98 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.62 (q, 2H, J=12.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 9H), 1.20 (d, 3H, J=1.6 Hz) F；峰2 (3S,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,4-二甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,4-二甲基哌啶-4-醇
115 557 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.97 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.68 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (td, 2H, J=7.7, 2.8 Hz), 3.96 (td, 2H, J=6.9, 2.5 Hz), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 4.6 Hz), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz) L；峰1 (3S,4R)-3-乙基-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇或(3R,4S)-3-乙基-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇
116 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.77 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.69 (d, 1H, J=14.1 Hz), 4.57 (t, 2H, J=7.3 Hz), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.52 (dd, 4H, J=19.0, 7.0 Hz), 3.16 (t, 3H, J=15.4 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.14 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-7-甲基-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
117    557 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.34 - 1.23 (m, 9H) N；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
118    557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.53 - 4.06 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.23 (m, 9H) N；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
119 557 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.32 (d, 1H, J=4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.19 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.93 - 3.89 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.63 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.53 (hept, 3H, J=7.8, 7.3 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.95 - 1.85 (m, 1H),1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.21 (m, 9H) L；峰1 (3S,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
120 557 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 5.32 (d, 1H, J=4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.04 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.53 (hept, 3H, J=7.9, 7.3 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.35 - 1.21 (m, 9H) L；峰2 (3R,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
121    557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J=9.7 Hz), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.33 - 1.23 (m, 9H) OO，峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
122 557 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 49.3 Hz), 4.69 (dt, J = 25.9, 6.4 Hz, 2H), 4.47 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J = 6.8, 1.9 Hz).    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
123 557 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 49.2 Hz), 4.86 - 4.63 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 4.23 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.73 - 3.46 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34 (t, 6H, J = 6.7 Hz).    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
124 558 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.05 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.81 - 4.51 (m, 4H), 4.22 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.58 (d, 3H, J=7.4 Hz), 3.11 (q, 4H, J=7.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 12H) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
126 558 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.05 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.69 (dd, 2H, J=24.8, 16.9 Hz), 4.49 (dt, 2H, J=16.5, 8.5 Hz), 4.26 (dt, 2H, J=34.6, 7.8 Hz), 3.71 – 3.41 (m, 2H), 3.29 - 2.99 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.85 - 1.59 (m, 2H), 1.47 - 1.11 (m, 12H) D；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-{4-[(8-{3-[(1S)-1-甲磺醯基乙基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-甲基哌啶-4-醇
127 558 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.05 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.82 - 4.58 (m, 2H), 4.48 (dt, 2H, J=17.9, 8.5 Hz), 4.26 (dt, 2H, J=31.7, 7.8 Hz), 3.56 (dd, 2H, J=15.6, 8.3 Hz), 3.28 - 3.01 (m,4H), 2.94 (s, 3H), 1.85 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.04 (m, 12H) D；峰2 (3S,4R)-3-氟-1-{4-[(8-{3-[(1R)-1-甲磺醯基乙基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-甲基哌啶-4-醇
128 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.84 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.69 (dd, 2H, J=26.4, 14.7 Hz), 4.53 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.97 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.52 (d, 3H, J=7.5 Hz), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.71 (s, 2H), 1.47 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.41 - 1.25 (m, 9H) F；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2S,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
129 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.32 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.75 (dt, 2H, J=13.7, 7.0 Hz), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.43 - 1.24 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
130 558 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.53 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.88 - 4.54 (m, 3H), 4.21 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.65 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.59 - 3.36 (m, 5H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 8H) L；峰2 (3S,4R)-3-氟-1-[5-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)-1,2,4-三嗪-3-基]-3-甲基哌啶-4-醇
131 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.11 - 4.80 (m, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.56 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.99 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.71 - 3.42 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.33 (dt, 6H, J=6.6, 3.2 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
132 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.09 - 4.80 (m, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.56 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.99 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.71 - 3.49 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.33 (d, 6H, J=6.8 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
133 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.99 (d, 1H, J=49.6 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.69 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.21 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.72 - 3.42 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 3.8 Hz)    N-{3-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
134 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.98 (d, 1H, J=48.4 Hz), 4.83 - 4.61 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.74 - 3.43 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.8 Hz)    N-{3-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
135    558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.90 - 4.81 (m, 2H), 4.55 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.30 (dd, 9H, J=15.2, 8.0 Hz) OO；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
136    558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.55 - 4.05 (m, 4H), 3.81 - 3.52 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.80 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.21 (m, 9H) OO；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
137    558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.90 - 4.81 (m, 2H), 4.55 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.30 (dd, 9H, J=15.2, 8.0 Hz) OO；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
138 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.54 - 4.03 (m, 4H), 4.14 (s, 1H), 3.87 - 3.43 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.34 - 1.24 (m, 9H) OO；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
139 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H, J=49.6 Hz), 4.74 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.44 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (t, 6H, J=7.2 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
140 558 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.96 (d, 1H, J=50.0 Hz), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.56 – 4.45 (m, 1H), 4.32 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.75 (dt, 3H, J=16.2, 7.0 Hz), 3.57 (t, 3H, J=6.7 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.7 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
141 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.89 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.98 (s, 1H), 4.70 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.07 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 9H) M；峰1 (3R,4S)-3-氟-1-[5-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)-1,2,4-三嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-醇
142 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.97 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 3.43 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 9H) M；峰2 (3S,4R)-3-氟-1-[5-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)-1,2,4-三嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-醇
143 558 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 4.56 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.21 (td, 2H, J=6.7, 6.2, 3.4 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.31 - 3.12 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 1.97 (dd, 1H, J=12.7, 4.0 Hz), 1.62 (q, 1H, J=11.4 Hz), 1.39 (d, 3H, J=21.2 Hz), 1.33 - 1.26 (m, 6H) O；峰2 (中間物階段) N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
144 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.60 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.68 (d, 2H, J=11.2 Hz), 4.49 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.71 (t, 1H, J=6.7 Hz), 3.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.41 (d, 3H, J=21.3 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 3.9 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
145    559 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=14.1, 8.7 Hz), 4.68 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.30 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.17 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.86 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (dd, 1H, J=14.0, 6.9 Hz), 3.13 (q, 3H, J=7.3 Hz), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 5H) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-乙氧基異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
146 559 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 2H), 4.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.85 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 7H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H)    (3R,4R,5S)-5-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇及(3S,4S,5R)-5-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
147    559 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 7H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H)    (3S,4R,5R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇及(3R,4S,5S)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇
148 559 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 7H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H) P；峰1 (3R,4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
149 559 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 5H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 4H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.35 (dd, J= 3.2, 6.8 Hz, 6H) P；峰2 (3S,4R,5R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇或(3R,4S,5S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇
150 559 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.43 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.09 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.46 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.07 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.73 - 3.42 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.54 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.37 (td, 6H, J=6.6, 3.8 Hz)    2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{4-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-7-基}嘧啶-4-胺
151 560 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.55 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.19 (q, 1H, J=6.2 Hz), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (h, 1H, J=7.2 Hz), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.9 Hz) M；峰1 N-{2-[(4S)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4R)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
152 560 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.99 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.68 (q, 2H, J=9.3, 7.3 Hz), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 1.9 Hz) M；峰2 N-{2-[(4R)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4S)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
153 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.53 (s, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 3H), 3.95 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.64 (dd, 3H, J=40.3, 10.4 Hz), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.17(m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 9H) F；峰2 (4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
154 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.15 - 4.84 (m, 2H), 4.75 (dd, 2H, J=25.4, 14.9 Hz), 4.42 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.60 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.49 (dt, 1H, J=11.2, 6.7 Hz), 3.31 - 3.06 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.83 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.12 (m, 6H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-(4-{[5-(1-氟丙-2-基)-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
155 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.68 (d, 1H, J=6.0 Hz), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.74-3.44 (m, 5H, J=19.8, 7.1 Hz), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J=21.5 Hz), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) C；峰1 (3S,4R,5R)-3,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S,5S)-3,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
156 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.85 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.89 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.03 - 3.72 (m, 5H), 3.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 9H) I；峰2 (3R,4R,5R)-3,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S,5S)-3,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
157 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 3H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.56 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.18 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({7-氟-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
158 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.46 - 4.24 (m, 3H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.49 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J=6.7 Hz) PP；峰1 N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
159 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J=6.7 Hz) PP；峰2 N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
160 561 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.97 (t, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 4.44 (d, 1H, J=12.5 Hz), 4.22 (td, 2H, J=6.6, 3.3 Hz), 3.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.11 (q, 3H, J=7.4 Hz), 3.01 (t, 3H, J=9.9 Hz), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 9H) I；峰2 N-{2-[(3R)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺或N-{2-[(3S)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
161 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.19 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (dd, 1H, J=49.5, 4.7 Hz), 4.74 (dd, 2H, J=9.2, 6.0 Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.32 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (p, 1H, J=7.3 Hz), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.6 Hz) G；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺或N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
162 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.96 (d, 1H, J=50.2 Hz), 4.74 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.32 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.75 - 3.43 (m, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.39 - 1.27 (m, 6H) G；峰2 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺或N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
163 562 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.72 (br.s, 2H), 1.49 - 1.16 (m, 11H). NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-(4-{[5-(1-氟丙-2-基)-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
164 564 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.06 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.81 (d, 1H, J=13.7 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=6.5 Hz), 3.72 - 3.43 (m, 8H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.7 Hz) B；峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈或(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈
165 564 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.62 - 6.42 (m, 2H), 4.92 - 4.44 (m, 3H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 8H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (dd, 6H, J=6.8, 2.8 Hz) B；峰2 (3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈或(3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈
166 564 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 2H, J=7.8 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.4 Hz), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 2H), 3.77 - 3.48 (m, 8H), 3.38 - 3.21 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.31 (dd, 6H, J=8.9, 6.8 Hz) K；峰2 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-甲腈
167 567 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.84 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 - 6.35 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.68 (s, 2H), 3.57 (d, 4H, J=7.4 Hz), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 3.25 (d, 1H, J=7.3 Hz), 3.00 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J=6.7 Hz)    N-(2-{1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-基)-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
168 568 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.69 - 3.37 (m, 9H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 2.71 (t, 2H, J=5.8 Hz), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 5H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz)    N-{2-[4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
169 568 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.42 (d, 2H, J=13.0 Hz), 4.19 (q, 1H, J=6.4 Hz), 3.68 - 3.22 (m, 11H), 3.01 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 1.85 (d, 2H, J=13.6 Hz), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.8 Hz)    N-{2-[4-(胺基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
170 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.40 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 - 2.98 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.55 - 1.20 (m, 9H), 1.03 (t, 4H, J=7.2 Hz)    (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(環丙烷磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
171 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.71 - 3.33 (m, 11H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 5H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz)    2-({1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙-1-醇
172 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.55 (tdd, 7H, J=25.6, 12.6, 6.1 Hz), 3.32 (s, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (t, 7H, J=7.0 Hz) L；峰2 [(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇或[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇
173 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.4 Hz), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 4.20 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.72 - 3.35 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 7H, J=6.7, 4.1 Hz) F；峰1 [(3R,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇或[(3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇
174 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.4 Hz), 4.42 (t, 1H, J=5.3 Hz), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 3.69 - 3.40 (m, 7H), 3.33 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.34 - 1.21 (m, 6H) F；峰2 [(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇或[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]甲醇
175 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.40 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.19 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.69 - 3.43 (m, 4H), 3.40 (d, 2H, J=5.5 Hz), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=6.9 Hz), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.7 Hz)    {1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-4-基}甲醇
176 或 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.41 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.94 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.34 - 1.18 (m, 9H) JJ 峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
177 569 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.11 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.39 (dt, 2H, J=17.0, 8.5 Hz), 4.19 (q, 1H, J=6.2 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.58 – 3.42 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.30 – 3.16 (m, 2H), 3.10 (q, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.40 – 1.34 (m, 1H), 1.32 – 1.11 (m, 9H) LL，峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-(4-((8-((2R,3S)-3-((乙基磺醯基)甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
178 570 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.85 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.65 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.55 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.10 - 3.87 (m, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.39 (m, 6H), 3.07 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.88 (d, 1H, J=7.1 Hz), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.36 - 1.16 (m, 9H) JJ，峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
179 570 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.10 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.85 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.55 (t, 1H, J=6.2 Hz), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.51 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.24 (d, 5H, J=9.1 Hz), 3.08 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, 6H, J=7.6 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.4 Hz) LL，峰1 (3S,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
180 571 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.64 - 4.32 (m, 4H), 4.19 (d, 1H, J=14.0 Hz), 4.07 - 3.93 (m, 6H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J=9.0 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.48 (p, 1H, J=6.7, 6.1 Hz), 3.28-3.22 (m, 1H, J=6.9 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 6H) M；峰1 N-{2-[(6R)-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(6S)-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
181 571 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.63 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 7H), 3.69 (t, 1H, J=9.9 Hz), 3.59 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.28 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 6H) M；峰2 N-{2-[(6R)-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(6S)-6-氟-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
182 571 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.14 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.76 (d, 1H, J=48.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 6H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.12 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.36 - 1.16 (m, 9H), 1.03 - 0.84 (m, 6H) J；峰2 (4S,5R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
183 571 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.13 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.92 - 4.55 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H, J=23.3, 13.5 Hz), 3.84 (d, 1H, J=12.9 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.54 (p, 3H, J=6.8 Hz), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (t, 6H, J=7.1 Hz), 0.98 - 0.90 (m, 6H) L；峰2 (4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[(2S,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[(2S,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二甲基哌啶-4-醇
184 571 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.8 Hz), 5.00 (s, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 4.20 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.66 (dt, 2H, J=20.7, 7.2 Hz), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.86 (dt, 1H, J=16.6, 7.8 Hz), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.34 - 1.26 (m, 6H), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz) D；峰2 (3R,4S)-3-乙基-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇或(3S,4R)-3-乙基-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇
185 571 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.73 - 4.64 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.59 (dt, 4H, J=29.1, 7.5 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.4, 6.7 Hz), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 12H) NN；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
186    571 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.53 (q, 4H, J = 6.7 Hz), 3.12 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.39 - 1.20 (m, 12H). OO；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
187 571 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 - 8.61 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (dd, 2H, J = 12.3, 6.0 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.54 (t, 4H, J = 7.1 Hz), 3.12 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.37 - 1.20 (m, 12H). OO；峰2 (3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
188 572 1 H NMR (400 MHz,6d-DMSO) δ ppm 10.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.03 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.84 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.22 (td, 2H, J=7.3, 6.9, 3.4 Hz), 3.70 - 3.45 (m, 3H), 3.29 - 3.00 (m, 3H), 1.74 (d, 2H, J=9.4 Hz), 1.45 - 1.28 (m, 9H), 1.26 (d, 6H, J=6.8 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-3-甲基-1-(4-{[5-(丙-2-基)-8-{3-[(丙-2-磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-2,7-萘啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
189 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.86 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.81 - 4.49 (m, 3H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.67 - 3.47 (m, 3H), 3.34 (d, 1H, J=13.8 Hz), 3.18 (s, 1H), 3.09 (q, 3H, J=7.4 Hz), 2.91 (p, 1H, J=7.2 Hz), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.43 - 1.29 (m, 9H), 1.23 (t, 3H, J=7.4 Hz) D；峰2 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2S,3R)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
190 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.91 - 4.80 (m, 2H), 4.55 (q, 1H, J=6.2 Hz), 4.50 - 4.11 (m, 3H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.62 (td, 1H, J=12.6, 11.4, 5.0 Hz), 3.52 (d, 2H, J=7.5 Hz), 3.46 3.38 (m, 1H), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (t, 6H, J=7.4 Hz), 1.29 - 1.17 (m, 6H) OO；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
191    572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  10.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.92 - 4.80 (m, 2H), 4.56 (p, 1H, J=6.1 Hz), 4.43 (q, 1H, J=7.1, 5.4 Hz), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.62 (ddd, 1H, J=13.5, 9.7, 5.1 Hz), 3.52 (d, 3H, J=7.6 Hz), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.73 -1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.36 - 1.17 (m, 12H) OO；峰2 (3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
192 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H,J =5.6 Hz), 7.46 (t, 1H,J =7.9 Hz), 7.03 (d, 1H,J =8.1 Hz), 6.39 (d, 1H,J =5.6 Hz), 6.33 (d, 1H,J =7.7 Hz), 5.12 (d, 1H,J =5.4 Hz), 4.74 (d, 1H,J =49.7 Hz), 4.44 (t, 2H,J =7.8 Hz), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.01 (t, 2H,J =6.9 Hz), 3.89 (d, 1H,J =11.5 Hz), 3.80 (d, 1H,J =14.4 Hz), 3.63 (d, 2H,J =7.4 Hz), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 2.64 (t, 2H,J =6.9 Hz), 2.17 (s, 6H), 0.95 (d, 6H,J =5.9 Hz) EE，峰2 (4S,5R)-1-(4-{[8-(3-{[2-(二甲胺基)乙磺醯基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇或(4R,5S)-1-(4-{[8-(3-{[2-(二甲胺基)乙磺醯基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇
193 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.7 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.57 - 4.31 (m, 3H), 4.08 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.68 - 3.39 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.19 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, 2H, J=4.8 Hz), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 2.8 Hz) K；峰1 (前驅體階段) 8-{3-[(1R)-2-胺基-1-甲磺醯基乙基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或8-{3-[(1S)-2-胺基-1-甲磺醯基乙基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
194    572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.18 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.89 (s, 1H), 4.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.51 - 4.11 (m, 4H), 3.83 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.18 (m, 12H) OO；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
195 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.19 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.88 (s, 1H), 4.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.09 (m, 3H), 3.82 - 3.43 (m, 6H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.26 (m, 6H), 1.30 - 1.18 (m, 6H) OO；峰2 (3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
196 573 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.86 - 4.51 (m, 4H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.75 - 3.37 (m, 7H), 3.20 - 3.01 (m, 6H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.20 (m, 9H) B；峰2 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({5-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2S,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-3-氟-1-[4-({5-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2S,3R)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
197 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.84 (s, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.46 - 4.06 (m, 4H), 3.59 (s, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 - 1.21 (m, 6H) B；峰2 (3R,4S)-3-氟-1-[4-({5-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S)-3-氟-1-[4-({5-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
198    573 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 4H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H)    (3R,4R,5S)-5-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇及(3S,4S,5R)-5-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
199 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.81 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.49 - 3.98 (m, 4H), 3.76 - 3.39 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.6 Hz), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.28 - 1.19 (m, 6H) B；峰2 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({5-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-3-氟-1-[4-({5-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
200    573 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.54 - 4.21 (m, 4H), 3.72 -3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.61(m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 6H)    (3R,4S,5S)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇及(3S,4R,5R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇
201 573 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 4H), 4.10 - 4.01 (m, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.44- 3.40 (m, 2H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.37 (dd, J=2.8, 6.8 Hz, 6H)    (3R,4S,5S)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇及(3S,4R,5R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-4-醇
202 573 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 4H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H) P；峰2 (3S,4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
203 573 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 4H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H) P；峰1 (3R,4R,5S)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S,5R)-5-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
204 573 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 6H), 3.30 - 3.24(m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.26 (dd, J=3.2, 6.8 Hz, 6H) Q；峰1 (3S,4R,5R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇或(3R,4S,5S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇
205 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.08 - 4.72 (m, 2H), 4.66 (t, 1H, J=5.2 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.39 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 7H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 3.2 Hz)    2-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
206 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.11 - 4.81 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 4.46 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.06 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.72 - 3.41 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.09 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.95 (p, 1H, J=7.1 Hz), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.54 (d, 3H, J=6.2 Hz), 1.36 (dd, 6H, J=11.0, 6.7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.4 Hz)    N-{4-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-7-基}-2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺
207 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.44 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.13 - 4.82 (m, 2H), 4.67 (td, 3H, J=12.6, 11.9, 5.9 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.06 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.69 - 3.48 (m, 7H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.94 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.36 (dd, 6H, J=6.8, 2.9 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.4 Hz)    N-{4-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-1-(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-7-基}-2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-胺
208 574 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J=53.8 Hz), 4.87 - 4.65 (m, 3H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.74 - 3.42 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.89 - 1.64 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.8 Hz) F；峰1 (2R)-2-[6-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-4-基]丙-1-醇或(2S)-2-[6-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-4-基]丙-1-醇
209 575 1H NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.46 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.62 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.49 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.41 - 4.21 (m, 3H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.48 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.77 (dt, 1H, J=11.5, 7.5 Hz), 2.53 (t, 1H, J=5.9 Hz), 2.06 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 6H) MM，峰2 (S)-N-(2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-4-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-7-胺或(R)-N-(2-(5,5-二氟-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-4-(3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嗒嗪-7-胺
210 575 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.53 (s, 1H), 4.73 (d, 1H, J=10.4 Hz), 4.64 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.18 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.76 - 3.36 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 - 1.19 (m, 9H) ppm E；峰1 (4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
211 575 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.52 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.46 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.18 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.57 - 3.31 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 - 1.22 (m, 9H) E；峰2 (4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
212 575 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 5.87 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 4.35 - 3.78 (m, 6H), 3.71 - 3.46 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.43 (d, 4H, J=5.2 Hz), 1.38 - 1.25 (m, 8H) I；峰2 (3R,4R,5R)-3,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇或(3S,4S,5S)-3,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
213    575 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.75 (s, 1H), 4.70 (q, 1H, J=11.5 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.17 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.87 - 3.67 (m, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.29 (dd, 6H, J=6.7, 3.3 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) L；峰1 (4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5,5-二甲基哌啶-4-醇或(4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5,5-二甲基哌啶-4-醇
214 576 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.74 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.27 (dt, 1H, J=27.4, 6.4 Hz), 3.83 - 3.38 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.4 Hz), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.35 - 1.25 (m, 9H) FF，峰2 (4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
215 576 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.56 (s, 1H), 4.86 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.67 (dd, 1H, J=30.1, 13.3 Hz), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H, J=13.4, 6.7 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.35 - 1.23 (m, 9H) DD，峰2 (4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇
216 577 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.34 (t, 1H, J=9.3 Hz), 6.45 (d, 2H, J=6.7 Hz), 4.91 (d, 1H, J=50.0 Hz), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 4.47 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.21 (s, 1H), 3.81 - 3.39 (m, 10H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=5.9 Hz) M；峰1 5-氟-N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
217 577 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 6.46 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.91 (d, 1H, J=49.0 Hz), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.46 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.21 (t, 1H, J=6.0 Hz), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (q, 3H, J=4.8, 3.9 Hz), 3.61 - 3.43 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.3 Hz), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz) M；峰2 5-氟-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]異喹啉-3-胺
218 576.2 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 6H) BB 峰2 (3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
219 579 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.17 (t, 1H, J=51.8 Hz), 6.51 - 6.38 (m, 2H), 5.04 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.39 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[3-(二氟甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
220 580 1H NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J=51.9 Hz), 6.49 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.83 - 4.45 (m, 3H), 4.23 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.92 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.66 - 3.46 (m, 1H),3.45-3.02 (m, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.46 - 1.18 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-1-[4-({8-[3-(二氟甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
221 582 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.65 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J=12.8 Hz), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.27 (t, 2H, J=11.9 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.6 Hz)    N-{2-[4-(2-胺基乙基)-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
222    583 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.53 - 6.43 (m, 3H), 4.97 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.88 (t, 1H, J=8.2 Hz), 4.73 (dd, 2H, J=23.9, 15.2 Hz), 4.40 (t, 1H, J=6.1 Hz), 3.97 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 5H), 2.93 (d, 1H, J=7.5 Hz), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.35 (d, 3H, J=21.2 Hz) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(三氟甲基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-醇
223 584 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.38 (dd, 3H, J=8.9, 6.1 Hz), 3.95 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.79 (dd, 2H, J=8.7, 6.7 Hz), 3.64 (t, 2H, J=8.6 Hz), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.29 - 3.04 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(氮雜環丁烷-3-磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
224 584 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.00 (d, 1H, J=49.9 Hz), 4.88 - 4.69 (m, 2H), 4.56 (d, 1H, J=13.7 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.66 - 3.40 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.6 Hz), 0.58 - 0.44 (m, 4H)    N-{2-[(3R,4S)-4-環丙氧基-3-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
225 584 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.97 (d, 1H, J=49.4 Hz), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=14.2 Hz), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 3H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (q, 1H, J=7.4 Hz), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.18 (m, 6H), 0.56 - 0.44 (m, 4H)    N-{2-[(3S,4R)-4-環丙氧基-3-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
226 585 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6F Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 6H)    (3R,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇及(3S,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇
227    585.3 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 6H)    (3S,4S)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇及(3R,4R)-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-3-醇
228 587 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J=50.4 Hz), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J=13.0 Hz), 4.19 (p, 1H, J=6.2 Hz), 3.73 (dd, 1H, J=26.1, 9.6 Hz), 3.67 - 3.35 (m, 9H), 3.24 (d, 1H, J=11.5 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.89 (p, 1H, J=7.4 Hz), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (t, 6H, J=6.5 Hz)    2-{[(3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
229    587 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.76 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.19 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 8H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (h, 1H, J=7.3 Hz), 1.83 (dd, 1H, J=13.1, 4.4 Hz), 1.76 (d, 1H, J=10.9 Hz), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 2.5 Hz)    2-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
230 590 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.02 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.86 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.56 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.68 (dd, 1H, J=30.1, 13.3 Hz), 3.52 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.36 - 1.17 (m, 12H) GG，峰2 (4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇
231 590 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.59 (s, 1H), 4.74 (t, 2H, J=7.5 Hz), 4.49 (d, 1H, J=13.0 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.18 (m, 12H) O；峰1 (中間物) (4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇或(4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟-4-甲基哌啶-4-醇
232 591 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 5.31 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.52 (dd, 1H, J=12.5, 4.4 Hz), 4.19 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.18 (t, 1H, J=11.5 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.88 (h, 1H, J=7.3 Hz), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (dd, 6H, J=14.0, 6.7 Hz) F；峰1 (3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
233 592 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.74 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.52 (d, 1H, J=11.8 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.82 - 3.67 (m, 5H), 3.58 (s, 4H), 3.52 (d, 1H, J=13.9 Hz), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.20 (m, 6H) K；峰1 (3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
234 592 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.23 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.74 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.51 (d, 1H, J=13.0 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.44 (m, 6H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=11.0, 6.6 Hz) K；峰2 (3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
235 592 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.31 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.84 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 3.95 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.73 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 5H), 3.18 (t, 1H, J=11.1 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.5 Hz), 1.47 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (t, 6H, J=6.3 Hz) K；峰1 (3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
236 592 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.96 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.32 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 5H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.29 (dd, 6H, J=8.7, 6.7 Hz) K；峰2 (3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
237 598 1H-NMR (400 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.21 (d, 1H, J=0.7 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H, J=14.4, 5.4 Hz), 3.70 (ddd, 1H, J=22.5, 10.0, 5.0 Hz), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.44 (p, 1H, J=6.9 Hz), 3.31 - 3.13 (m, 3H), 3.00 (dt, 1H, J=8.6, 4.6 Hz), 2.30 (s, 1H), 1.90 (t, 1H, J=4.4 Hz), 1.64 (dt, 1H, J=10.0, 5.2 Hz), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J=21.1 Hz), 1.43 - 1.36 (m, 6H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-3-甲基-1-(4-{[5-(丙-2-基)-8-[3-(三氟甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,7-萘啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
238 598 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.37 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.18 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.95 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.53 (d, 6H, J=9.7 Hz), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.44 - 1.24 (m, 10H) NN；峰1 (3S,4R)-3-氟-3-甲基-1-(4-{[8-(3-{[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
239 600 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 4.37 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 2.97 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.17 (s, 6H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 9H) NN；峰1 (3S,4R)-1-(4-{[8-(3-{[2-(二甲胺基)乙磺醯基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基]胺基}嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
240 600 1H-NMR (300 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.89 - 3.41 (m, 9H), 3.02 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.83 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.37 (dd, 6H, J=6.8, 4.4 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
241 600 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm  9.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.80 - 4.60 (m, 3H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.69 - 3.46 (m, 6H), 3.44 (dd, 2H, J=10.5, 4.7 Hz), 3.24 - 3.07 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.71 (t, 2H, J=5.8 Hz), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.36 (m, 6H), 1.31 (t, 6H, J=7.2 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-4-(2-胺基乙氧基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
242 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.83 - 4.60 (m, 4H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.64 (dd, 2H, J=9.9, 4.9 Hz), 3.59 - 3.37 (m, 7H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 12H) NN；峰1 2-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-甲基哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
243 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.94 (d, 1H, J=50.4 Hz), 4.78 (s, 1H), 4.67 (q, 2H, J=5.7, 4.4 Hz), 4.55 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.83 - 3.56 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 7H), 3.35 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.18 (m, 9H)    2-{[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
244 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.06 - 4.82 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (q, 2H, J=4.7, 3.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.21 (q, 1H, J=6.5 Hz), 3.81 - 3.38 (m, 10H), 3.25 (t, 1H, J=10.9 Hz), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.90 (p, 1H, J=7.1 Hz), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 2.4 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.4 Hz)    2-{[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
245 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.92 (d, 1H, J=50.1 Hz), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.26 (m, 6H) K；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
246 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.92 (d, 1H, J=50.6 Hz), 4.80 - 4.60 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J=12.6 Hz), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 4H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.2 Hz), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.35 - 1.27 (m, 6H), K；峰2 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
247 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J=49.6 Hz), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.40 (m, 10H), 3.00 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.27 (m, 6H), 1.07 (d, 3H, J=6.3 Hz) L；峰1 (2S)-1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}丙-2-醇或(2R)-1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}丙-2-醇
248 601 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.2(s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, J=48.1 Hz), 4.73 - 4.61 (m, 3H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.86 - 3.39 (m, 10H), 3.00 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J=6.3 Hz) L；峰2 (2R)-1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}丙-2-醇或(2S)-1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}丙-2-醇
249 602 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.05 - 4.80 (m, 2H), 4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.97 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 7H), 3.37 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.88 (d, 1H, J=7.1 Hz), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (t, 6H, J=6.9 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.4 Hz)    2-{[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
250 602 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J=48.7 Hz), 4.89 - 4.47 (m, 5H), 3.97 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.73 (dd, 1H, J=25.2, 8.6 Hz), 3.52 (dd, 7H, J=12.3, 7.1 Hz), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.08 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.88 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.4 Hz)    2-{[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
251 605 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (dd, 2H, J=10.9, 6.7 Hz), 4.69 (t, 2H, J=7.0 Hz), 4.47 - 3.86 (m, 5H), 3.60 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.29 (dd, 6H, J=7.2, 3.5 Hz) M；峰1 2-{[(4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
252 605 1H-NMR (300 MHz, 4d-CD3OD) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.68 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.43 - 3.99 (m, 4H), 3.87 (dd, 3H, J=13.0, 6.8 Hz), 3.83 - 3.42 (m, 7H), 3.14 - 2.91 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.51 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.37 (dd, 6H, J=6.8, 1.3 Hz) M；峰2 2-{[(4S)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(4R)-3,3-二氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
253 614 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.92 (d, 1H, J=49.8 Hz), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.79 - 3.47 (m, 9H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.3 Hz), 2.46 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 5.0 Hz)    N-{2-[(3R,4S)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
254 614 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.92 (d, 1H, J=49.5 Hz), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.47 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.80 - 3.43 (m, 9H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.44 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.17 (s, 6H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 1.9 Hz)    N-{2-[(3S,4R)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
255 615 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.90 (d, 1H, J=48.1 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.39 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.35 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.30 (t, 6H, J=6.5 Hz), 1.11 (d, 6H, J=1.1 Hz)    1-{[(3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
256 615 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.90 (d, 1H, J=50.5 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.75 (d, 1H, J=24.1 Hz), 3.68 - 3.35 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, 1H, J=7.4 Hz), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 2.1 Hz), 1.11 (d, 6H, J=1.6 Hz)    1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
257 616 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.16 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.92 (d, 1H, J=50.7 Hz), 4.73 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.65 (dd, 1H, J=14.0, 7.5 Hz), 4.40 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.35 (s, 1H), 4.30 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.74 (dt, 3H, J=18.9, 6.9 Hz), 3.57 (tq, 3H, J=14.0, 7.8, 6.8 Hz), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (p, 1H, J=7.4 Hz), 1.81 (d, 2H, J=4.7 Hz), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.11 (d, 6H, J=1.1 Hz)    1-{[(3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
258 616 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.92 (d, 1H, J=48.7 Hz), 4.73 (q, 1H, J=6.6, 5.6 Hz), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 3H), 3.83 - 3.50 (m, 6H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (p, 1H, J=7.3 Hz), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.12 (s, 6H)    1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
259 616 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.01 - 4.79 (m, 2H), 4.66 - 4.49 (m, 2H), 4.38 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.75 (d, 1H, J=23.4 Hz), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.49- 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.11 (s, 6H)    1-{[(3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
260 616 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.04 - 4.79 (m, 2H), 4.62 (dd, 1H, J=14.0, 7.5 Hz), 4.55 (p, 1H, J=5.8 Hz), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.49-3.34 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (p, 1H, J=7.1 Hz), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.32 (dd, 6H, J=8.4, 6.8 Hz), 1.11 (s, 6H)    1-{[(3S,4R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-2-醇
261 557 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (d,J = 49.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.46 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.37 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 3.94 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.32-3.22 (m, 4H), 3.10 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 9H).    8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
262 557 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 49.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 4H), 3.37 (s, 2H),3.32-3.23 (m, 4H), 3.11 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 9H).    8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
263 542 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 3H), 3.73 - 3.34 (m, 7H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 27.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 5H), 1.32 - 1.16 (m, 10H), 0.85 (dt, J = 9.3, 6.7 Hz, 3H)    8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-N-{2-[4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
264 547 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.43 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 6H).    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
265 547 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 49.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 3.04 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 6H)    N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-胺
266 538 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J=10.0 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.85 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.54 (p, 1H, J=6.1 Hz), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.84 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3.75 (td, 1H, J=10.5, 6.0 Hz), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 3.44 (t, 1H, J=8.5 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.88 (p, 1H, J=7.2 Hz), 2.73 - 2.53 (m, 1H), 2.09 (dd, 1H, J=11.2, 5.8 Hz), 1.91 (p, 1H, J=10.5 Hz), 1.49 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 3.3 Hz) V；峰2 N-{2-[(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺或N-{2-[(3aS,6aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
267 538 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.74 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.41 - 4.13 (m, 4H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.14 - 1.86 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.4 Hz) V；峰2 N-(2-((3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-胺或N-(2-((3aS,6aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-胺
268 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.21 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.83 (d, 1H, J=50.3 Hz), 4.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 3.77 - 3.39 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (q, 1H, J=7.3 Hz), 2.09 - 1.66 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.28 (d, 6H, J=6.6 Hz) W；峰1 (3R,4S)-4-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇或(3S,4R)-4-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇
269 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.20 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.83 (d, 1H, J=51.0 Hz), 4.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.26 - 4.12 (m, 3H), 3.74 - 3.40 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.02 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.28 (dd, 6H, J=6.8, 3.6 Hz) W；峰1 (3S,4R)-4-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇或(3R,4S)-4-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-3-醇
270 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.88 - 3.44 (m, 10H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 2.5 Hz) F；峰1 [(3R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲醇或[(3S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲醇
271 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.41 (m, 10H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=8.2, 7.6 Hz), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.34 - 1.21 (m, 6H) F；峰2 [(3S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲醇或[(3R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲醇
272 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.93 (d, 1H, J=49.8 Hz), 4.74 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.95 (dt, 2H, J=13.2, 6.9 Hz), 3.70 - 3.33 (m, 10H), 2.99 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 9H) U；峰1 (R)-乙基({1-[3-({2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸或(S)-乙基({1-[3-({2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸
273 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.92 (d, 1H, J=50.3 Hz), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.95 (dt, 2H, J=13.2, 6.8 Hz), 3.74 - 3.55 (m, 10H), 2.98 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.89 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 9H) U；峰2 (S)-乙基({1-[3-({2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸或(R)-乙基({1-[3-({2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸
274 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.92 (d, 1H, J=49.3 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.47 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.95 (dt, 2H, J=12.8, 6.7 Hz), 3.74 - 3.38 (m, 10H), 3.00 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 9H) U；峰1 (R)-甲基({1-[3-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸或(S)-甲基({1-[3-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸
275 556 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (dt, 1H, J=13.6, 7.6 Hz), 4.47 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.35 (td, 2H, J=7.6, 4.6 Hz), 3.95 (dt, 2H, J=11.7, 6.8 Hz), 3.66 - 3.41 (m, 7H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 9H) U；峰2 (S)-乙基({1-[3-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸或(R)-乙基({1-[3-({2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-5-(丙-2-基)異喹啉-8-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)亞胺基-λ6 -碸
276 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.84 (s, 1H), 4.38 (q, 3H, J=8.1 Hz), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.62 - 3.42 (m, 5H), 3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.75 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H)    (3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
277 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.84 (s, 1H), 4.38 (q, 3H, J=8.1 Hz), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.68 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.71 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H) OO；峰2 (3R,4S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
278 557 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.72 - 4.37 (m, 3H), 4.20 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.69 - 3.45 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (t, 6H, J=6.2 Hz) X；峰1 N-{2-[(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
279 557 1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.72 - 4.38 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.0 Hz), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.8, 3.0 Hz) X；峰2 N-{2-[(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
280 558 1 H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.99 (d, 1H, J=49.0 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.41 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.71 - 3.43 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.92 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.7 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.4 Hz)    8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{3-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
281 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.99 (d, 1H, J=50.3 Hz), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.70 - 3.43 (m, 8H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 9H)    8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-N-{3-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
282 560 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.9 Hz), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.74 - 3.38 (m, 6H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.9, 1.7 Hz) Z；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
283 560 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.4 Hz), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.70 - 3.38 (m, 6H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 4.8 Hz) Z；峰2 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
284 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.08 - 4.81 (m, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 3.99 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.69 - 3.42 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.33 (t, 6H, J=6.7 Hz) Z；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
285 561 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.09 - 4.81 (m, 2H), 4.76 - 4.36 (m, 3H), 3.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.67 - 3.36 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.1 Hz), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.33 (d, 6H, J=6.8 Hz) Z；峰2 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-胺
286 564 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.99 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.16 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.00 - 1.63 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) Z；峰1 N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
287 564 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.99 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.51 - 4.19 (m, 3H), 4.17 - 3.89 (m, 4H), 3.79 (d, 2H, J=16.4 Hz), 3.64 - 3.31 (m, 4H), 2.11 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) Z；峰2 N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-(²H3)甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
288 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.99 (d, 1H, J=49.6 Hz), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.21 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.70 - 3.43 (m, 9H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.35 - 1.17 (m, 9H)    8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-N-{3-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
289 572 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.00 (d, 1H, J=49.3 Hz), 4.79 - 4.63 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J=13.7 Hz), 4.21 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.71 - 3.46 (m, 7H), 3.40 - 3.30 (m, 3H), 3.09 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.89 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.17 (m, 9H)    8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-N-{3-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-5-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
290 573 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.08 – 4.62 (m, 3H), 4.54 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.39 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.74 (d, 1H, J=24.5 Hz), 3.65 - 3.45 (m, 8H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.8, 3.2 Hz)    2-{[(3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
291 577 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.96 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.38 (td, 2H, J=7.5, 2.6 Hz), 3.96 (td, 2H, J=7.1, 2.8 Hz), 3.71 (dd, 2H, J=13.1, 8.4 Hz), 3.64 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (dd, 6H, J=9.8, 6.7 Hz) BB，峰1 (3R,4R)-5,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-5,5-二氟-1-[4-({8-[3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-醇
292 587 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.05 - 4.70 (m, 2H), 4.63 (t, 1H, J=5.2 Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.37 (m, 9H), 3.25 (d, 1H, J=7.9 Hz), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 9H)    2-{[(3S,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
293 587 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.08 - 4.69 (m, 2H), 4.64 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 8H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 1.92 - 1.60 (m, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 9H)    2-{[(3R,4S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
294 591 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 3.96 (td, 2H, J=7.0, 2.7 Hz), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 9H) BB，峰1 (3R,4R)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-{4-[(8-{3-[(乙磺醯基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基)胺基]嘧啶-2-基}-5,5-二氟-4-甲氧基哌啶-3-醇
295 599 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.67 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.39 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.0 Hz), 1.89 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.7 Hz) Y；峰1 2-{[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]氧基}乙-1-醇
296 599 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.73 - 3.38 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 1.88 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.6 Hz) Y；峰2 2-{[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-4-甲氧基哌啶-3-基]氧基}乙-1-醇
297 600 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J=49.9 Hz), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.82 - 3.43 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 2.70 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.39 - 1.21 (m, 6H)    N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
298 602 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=49.8 Hz), 4.81 - 4.62 (m, 3H), 4.55 (d, 1H, J=13.4 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 7H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.92 (q, 1H, J=7.4 Hz), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.32 (dd, 6H, J=8.3, 6.7 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.4 Hz)    2-{[(3S,4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
299 602 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.95 (d, 1H, J=50.6 Hz), 4.81 - 4.62 (m, 3H), 4.55 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.32 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 7H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.38 - 1.18 (m, 9H)    2-{[(3R,4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,6-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3-氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
300 618 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.42 - 3.83 (m, 5H), 3.83 - 3.36 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.1 Hz), 2.66 (td, 2H, J=5.6, 1.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.6 Hz) G；峰1 N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
301 618 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=6.2 Hz), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.42 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.72 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) G；峰2 N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
302 619 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.68 (dt, 2H, J=12.0, 6.4 Hz), 4.40 (d, 1H, J=13.6 Hz), 4.25 - 3.85 (m, 4H), 3.77 - 3.39 (m, 9H), 3.08 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.01 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.34 - 1.18 (m, 9H) G；峰1 2-{[(4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
303 619 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.41 (m, 9H), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.01 - 1.67 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.38 - 1.18 (m, 9H) G；峰2 2-{[(4S)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇或2-{[(4R)-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-[(乙磺醯基)甲基]-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}乙-1-醇
304 632 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.43 - 3.86 (m, 6H), 3.81 - 3.44 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 3.4 Hz) G；峰1 N-{2-[(4R)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4S)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
305 632 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.50 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.46 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.57 (t, 2H, J=5.8 Hz), 2.26 (s, 6H), 2.01 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (d, 6H, J=6.7 Hz) G；峰2 N-{2-[(4S)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4R)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3,3-二氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
306  556 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 5.03-4.82 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.41-3.19 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39-1.34 (m, 6H). E；峰2 N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
307  556 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 5.03-4.81 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 6H). E；峰1 N-{2-[(3S,4R)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
308  574 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.38 (m, 5H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.32-3.15 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H). S；峰1 (3R,4S,5S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇或(3S,4R,5R)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基哌啶-4-醇
309  574 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 9.2, 12.9 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.74-3.55 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.32 (m, 6H). AA；峰1 N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
310  574 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39-1.34 (m, 6H). AA；峰1 N-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺或N-{2-[(4S)-3,3-二氟-4(甲基胺基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺
311 543 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.81 - 4.59 (m, 3H), 4.39 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.19 (q, 1H, J=6.2 Hz), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.57 (ddt, 5H, J=27.5, 13.9, 7.3 Hz),3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.31 (dd, 6H, J=6.7, 4.9 Hz).    (3R,4S)-3-氟-1-[4-({8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-基}胺基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇
312 572 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.11 - 4.84 (m, 3H), 4.64 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.73 - 3.41 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.89 (q, 1H, J=7.2 Hz), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=6.0 Hz). 未對掌性分離 5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺
313 594 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 10.00 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 5.31 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.53 (dd, 1H, J=12.2, 4.4 Hz), 4.20 (p, 1H, J=6.0 Hz), 3.85 - 3.44 (m, 7H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (h, 1H, J=7.3 Hz), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=10.5, 6.7 Hz). QQ；峰2 (3S,4S)-5,5-二氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-(²H3)甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-5,5-二氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-(²H3)甲氧基哌啶-3-醇
314 594 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.99 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 5.30 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.79 - 3.44 (m, 7H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, 1H, J=7.3 Hz), 1.43 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.30 (dd, 6H, J=6.7, 4.1 Hz). QQ；峰1 (3S,4S)-5,5-二氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-(²H3)甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-5,5-二氟-1-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-4-(²H3)甲氧基哌啶-3-醇
315 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.45 (dd, 2H, J=8.5, 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J=50.9 Hz), 4.64 (t, 2H, J=7.3 Hz), 4.41 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.17 (p, 1H, J=6.1 Hz), 3.67 - 3.46 (m, 5H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (p, 1H, J=7.3 Hz), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (d, 3H, J=6.0 Hz), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H). 未對掌性分離 5-環丙基-N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(²H3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺
316 558 1H-NMR (300 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J=49.2 Hz), 4.64 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.41 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.17 (t, 1H, J=6.2 Hz), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (q, 1H, J=7.1 Hz), 2.22 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.39 (d, 3H, J=5.9 Hz), 0.95 (d, 2H, J=8.4 Hz), 0.61 (t, 2H, J=5.2 Hz)。 未對掌性分離 5-環丙基-N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-(²H3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺
生物學實例 1. 生物化學 EGFR 抑制檢定 於生物化學檢定中量測本發明之化合物之抑制效應，該等檢定量測在存在腺苷-5'-三磷酸(ATP)及含於100 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)，pH 7.5，10 mM MgCl2 ，0.015% Brij-35，1 mM二硫蘇糖醇(DTT)，1.0%二甲亞碸(DMSO)中之變化濃度之測試化合物下EGFR酵素使2.5微莫耳5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2 肽受質(FL-肽22，PerkinElmer，760366)磷酸化之磷酸化活性。在1.0 mM ATP下或在EGFR酵素之ATP Km下進行檢定。反應進行直至10%至20%總肽在室溫(25℃)下磷酸化及利用35 mM 2,2',2'',2'''-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸(EDTA)終止。使用卡尺移動位移檢測方法檢測產物，其中經磷酸化之肽(產物)及受質經電泳分離及量測。將活性%針對化合物之對數濃度作圖及指向產生表觀IC50 。EGFR之下列酵素形式為此等檢定中使用之實例： EGFR WT (SignalChem, E10-112G) EGFR (L858R T790M C797S) (SignalChem, E10-122VG) EGFR (d746-750) T790M C797S (SignalChem, E10-122UG) EGFR L858R (SignalChem, E10-122BG) EGFR (d746-750) (SignalChem, E10-122JG)
生物學實例 2. NCI-H1975 pEGFR αLISA 檢定 於細胞檢定中評價本發明之化合物之抑制效應，該等檢定使用αLISA sureFire ultra p-EGFR (Tyr1068)檢定套組(PerkinElmer, ALSU-PEGFR-A50K)量測EGFR於具有EGFR L858R T790M突變之NCI-H1975細胞系(ATCC，CRL-5908)中之細胞內磷酸化的程度。將NCI-H1975細胞以12.5K/孔(22 µL)接種至384孔opti板(PerkinElmer, 6007299)中及在37℃/5% CO2 下黏附過夜。第二天，將測試化合物及DMSO對照添加至H1975細胞板中，接著在37℃/5% CO2 下培育4至5小時。然後將細胞於384孔板中旋轉下來及用10 µL之1x αLISA裂解緩衝液裂解，接著在室溫下在600 rpm下振盪10分鐘。之後，將5 µL受體珠混合物添加至各孔，接著在室溫下於黑暗中培育1.5至2小時。然後將5 µL供體珠混合物添加至各孔，接著在室溫下於黑暗中培育過夜。第二天，將板在相容板讀取器上讀取，以獲得pEGFR信號。將pEGFR抑制之百分比針對化合物之對數濃度作圖，以產生IC50 值。
下表2中提供測試化合物之生物檢定數據。針對EGFR LRTMCS突變體之抑制活性，使用下列指定：≤ 15 nM = A；15.1至20 nM = B；20.1至30 nM = C；及30.1至100 nM = D。針對突變體EGFR於細胞中之磷酸化之抑制：≤ 10 nM = A；10.1至20 nM = B；20.1至30 nM = C；及30.1至50 nM = D。 表2.列成表格之數據：
化合物編號 Ext Enz LRTMCS (nM) Ext pEGFR H1975 (nM)
1 B D
2 A D
3 C D
4 A D
5 A B
6 A C
7 A B
8 A D
9 A B
10 A D
11 A D
12 A D
13 A D
14 B D
15 A D
16 C B
17 A B
18 A A
19 B B
20 B D
21 C D
22 A A
23 A B
24 A C
25 A D
26 A A
27 A B
28 A A
29 A A
30 A A
31 A B
32 A C
33 A A
34 A B
35 A D
36 A A
37 A B
38 A A
39 A D
40 A A
41 A A
42 A B
44 A A
45 A B
46 A A
47 B A
48 A A
49 A A
50 A A
51 A C
52 A A
53 A A
54 A D
55 A A
56 A B
57 A B
58 B C
59 A B
60 A C
61 A D
62 A A
63 A A
64 A A
65 A A
66 A A
67 A A
70 A A
71 A A
72 A A
73 A A
74 A A
75 A A
76 A A
77 B D
78 A C
79 A B
80 A D
81 A A
82 A A
83 A A
84 A B
85 A B
86 C D
87 A C
88 A C
89 A A
90 A A
91 A A
92 A A
93 A A
94 A C
95 C B
96 C B
97 A A
98 A B
99 A B
100 A A
101 A B
102 A C
103 A B
104 A B
105 A A
106 A A
107 A B
108 A A
109 A A
110 A A
111 A A
112 A B
113 A B
114 D D
115 A A
116 A B
117 A A
118 A A
119 B C
120 B B
121 B A
122 A A
123 A A
124 A A
126 A A
127 A A
128 A A
129 A A
130 A A
131 A A
132 A A
133 A A
134 A A
135 A A
136 A B
137 A A
138 A A
139 A A
140 A A
141 A B
142 A C
143 A A
144 A A
145 B C
146 B B
147 A B
148 A A
149 B B
150 A C
151 A A
152 A A
153 A B
154 A C
155 A A
156 A A
157 A A
158 B B
159 B C
160 B D
161 A A
162 A A
163 A D
164 B A
165 A C
166 D D
167 A B
168 A B
169 B D
170 A A
171 A A
172 A C
173 B C
174 A B
175 A A
176 A A
177 A A
178 A A
179 A A
180 A B
181 A B
182 A A
183 B A
184 A A
185 C A
186 A A
187 D B
188 A A
189 A A
190 A A
191 A A
192 A B
193 A A
194 A A
195 A A
196 A B
197 A D
198 B A
199 A B
200 B A
201 C A
202 C B
203 B A
204 A A
205 A A
206 A A
207 A B
208 A B
209 A D
210 C B
211 C A
212 A A
213 A A
214 A A
215 A A
216 A B
217 A C
218 A A
219 A A
220 A A
221 A D
222 A A
223 C D
224 B A
225 A A
226 D D
227 C D
228 A A
229 A A
230 B A
231 A A
232 D A
233 A A
234 C C
235 A A
236 A B
237 D C
238 A A
239 A A
240 A A
241 A B
242 A A
243 A A
244 A A
245 A A
246 A A
247 A A
248 A A
249 A A
250 A A
251 B A
252 C A
253 A A
254 A A
255 C A
256 C A
257 B B
258 A A
259 A A
260 A A
261 A A
262 A A
263 B B
264 A A
265 A A
266 A A
267 A A
268 D C
269 A A
270 A B
271 A A
272 A A
273 A C
274 B B
275 B D
276 A A
277 A B
278 C C
279 D C
280 A A
281 A A
282 A A
283 A A
284 A A
285 A A
286 B B
287 C B
288 A A
289 A A
290 A A
291 A A
292 A A
293 A A
294 C A
295 A A
296 D B
297 A A
298 A A
299 A A
300 A A
301 A A
302 B A
303 B A
304 A A
305 A A
306 C C
307 C B
308 A B
309 B A
310 A A
311 A A
312 A N/A
313 C A
314 D A
315 A A
316 A A
生物學實例 3. 生物化學 EGFR 抑制檢定 於生物化學檢定中量測本發明之化合物之抑制效應，該等檢定量測在存在腺苷-5'-三磷酸(ATP)及變化濃度之測試化合物下，EGFR酵素使2.5微莫耳5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2 肽受質(FL-肽22，PerkinElmer，760366)磷酸化之磷酸化活性。藉由將EGFR酵素、螢光標記之受質肽、ATP及含於100 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)，pH 7.5，10 mM MgCl2 ，0.015% Brij-35，1 mM二硫蘇糖醇(DTT)，1.0%二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物混合開始激酶反應。在1.0 mM ATP下或在EGFR酵素之ATP Km下進行檢定。反應進行直至10%至20%總肽在室溫(25℃)下磷酸化及利用35 mM 2,2',2'',2'''-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸(EDTA)終止。使用Perkin Elmer電泳移動位移技術平臺(卡尺移動位移檢測方法)監測EGFR酵素活性，其中經磷酸化之肽(產物)及受質經電泳分離及量測。將活性%針對化合物之對數濃度作圖且指向產生表觀IC50 。EGFR之下列酵素形式為此等檢定中使用之實例： EGFR WT (SignalChem, E10-112G) EGFR (L858R T790M C797S) (SignalChem, E10-122VG) EGFR (d746-750) T790M C797S (SignalChem, E10-122UG) EGFR L858R (SignalChem, E10-122BG) EGFR (d746-750) (SignalChem, E10-122JG) EGFR (D770_N771insNPG T790M) (SignalChem, E10-132TG) EGFR (D770_N771insNPG) (SignalChem, E10-132GG)
下表中提供測試化合物之生物檢定數據。針對EGFR_D770_N771insNPG/T790M突變體之抑制活性，使用下列指定：≤ 20 nM = A；20.1至100 nm = B；100.1 nM至250 nM =C；及250.1至750 nM =D。 表3.
化合物編號 Enz EGFR_D770_N771insNPG/T790M
2 D
7 D
128 B
265 C
生物學實例 4. pEGFR_LR/TM/G796S αLISA 檢定 將表現突變體EGFR之Ba/F3細胞再懸浮於新鮮10% FBS RPMI中及以1.0 x 106 個細胞/mL平板接種。第二天，收穫細胞及於新鮮培養基中以1.25 x 106 個細胞/mL稀釋。將40 μL細胞添加至384孔微板(Corning 3764)之各孔。於透明384孔聚丙烯微量滴定板中，添加測試化合物及DMSO。DMSO為陰性對照及星形孢菌素(staurosporine)為陽性對照。將細胞板放入加濕37℃培育箱中4小時。將細胞板旋轉以使細胞集結及移除培養基。將10 μL之1x AlphaLISA裂解緩衝液與1x蛋白酶及磷酸酶抑制劑添加至細胞中及將板在600 rpm下振盪30分鐘。將細胞裂解物自細胞板轉移至白色不透明384孔微量滴定板(OptiPlate-384)。將5 μL受體混合物添加至細胞裂解物中及將板在600 rpm下振盪10分鐘，輕輕拍打及用箔密封。然後將其在室溫下培育1.5至2小時。在低光條件下，在使用之前製備1x供體混合物。在柔和燈光或綠色濾光器下，將5 μL供體混合物添加至板中。將板在600 rpm下振盪10分鐘，輕輕拍打及用箔密封。然後將其在室溫下於黑暗中培育過夜。於過夜培育後，將板在EnVision多標籤讀取器上讀取。使用GraphPad Prism (針對Windows版本8.00，GraphPad軟體，San Diego California USA)繪製所有IC50 代表性曲線。按照以下方程式計算EGFR磷酸化之抑制%：
藉由使用與log(抑制劑)相對於反應-可變斜率(四參數)模型之非線性擬合來擬合曲線來計算IC50 。
下表4中提供測試化合物之生物檢定數據。針對pEGFR_LR/TM/G796S突變體之抑制活性，使用下列指定：≤ 20 nM = A；20.1至100 nm = B；100.1 nM至250 nM =C；及250.1至750 nM =D。 表4.
化合物編號 Ext pEGFR_LR/TM/G796S G平均IC50 (nM)
55 A
111 B
117 D
118 D
282 B
283 B

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109145530-A0305-13-0001-1
     其中：Z為O或NH；各A1、A2及A3獨立地為N或CR；其中各R獨立地為H、鹵素或CH3；環A為4至12員雜環基；各R1獨立地為鹵素、CN、OH、NRaRb、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基或-O-C3-C6環烷基，其中由R1表示或由R1表示之基團中之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRaRb、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基之1至3個基團取代；及/或m為0、1、2、3、4、5或6；R2為H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6環烷基，其中由R2表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素及OH之1至3個基團取代；R3為H或甲基；R4為H或甲基；R5為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或4至6員單環雜環基，其中由R5表示之該烷基、環烷基或雜環基視情況經選自鹵素、CN、OH、NRaRb、 C1-C2烷基及C1-C2烷氧基之1至3個基團取代；R6為H或視情況經選自鹵素、CN、OH、NRaRb及C1-C2烷氧基之1至3個基團取代之C1-C4烷基；且各Ra及Rb獨立地為H或C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由結構式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)表示：
    Figure 109145530-A0305-13-0002-2
    Figure 109145530-A0305-13-0002-3
    Figure 109145530-A0305-13-0002-4
    Figure 109145530-A0305-13-0003-5
    Figure 109145530-A0305-13-0003-6
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由結構式(II-A)表示：
    Figure 109145530-A0305-13-0003-7
  4. 如請求項3之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為O。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為H、氟、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6環烷基，其中由R2表示之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自鹵素及OH之1至3個基 團取代；R5為H、視情況經選自鹵素、CN及NRaRb之1至3個基團取代之C1-C4烷基、C3-C6環烷基、或視情況經C1-C4烷基取代之4至6員單環雜環基；且其中Ra及Rb各獨立地選自H、甲基及乙基；且R6為H、甲基、乙基、C1-C2鹵烷基或C1-C2胺基烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至6個R1取代之4至7員單環雜環基。
  7. 如請求項5之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至6個R1取代之7至12員雙環雜環基。
  8. 如請求項7化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為1、2、3、4或5；且各R1獨立地為鹵素、CN、OH、NRaRb、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-C3-C6環烷基，其中由R1表示或由R1表示之基團中之該烷基、烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRaRb、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基之1至3個基團取代；R2為H、F、甲基、乙基、異丙基、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CH2OH、CF3、OCH3、OCH2CH3或環丙基；且R6為H、CH3或CH2NH2。
  9. 如請求項5之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A視情況經1至6個R1取代，且環A為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基、六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；其中至少一個R1為OH、C1-C4烷氧基或-O-C3-C6環烷基，其中由R1表示或由R1表示之基團中之該烷氧基或環烷基視情況經選自氘、鹵素、OH、NRaRb、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基之1至3個基團取代；或其中各R1獨立地為F、CN、OH、NH2、CH3、CH2CH3、CHF2、CH(OH)CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、OCH3、OCD3、OCH2CH2OH、OCH2CH(OH)CH3、OCH2C(OH)(CH3)2、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NHCH3、OCH2CH2N(CH3)2、-O-環丙基、NHCH3、N(CH3)2。
  10. 如請求項9之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 109145530-A0305-13-0005-8
    為
    Figure 109145530-A0305-13-0005-9
    、
    Figure 109145530-A0305-13-0005-10
    或
    Figure 109145530-A0305-13-0005-11
    ；R2為H或異丙基；及環A為視情況經1至6個R1取代之哌啶基。
  11. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 109145530-A0305-13-0006-12
  12. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至11中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備治療癌症之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  15. 如請求項13之用途，其中該癌症特徵在於：i)表皮生長因子受體EGFR L858R突變及/或外顯子19缺失；及ii)T790M突變。
  16. 如請求項15之用途，其中該癌症進一步特徵在於表皮生長因子受體(EGFR)C797S突變。
  17. 如請求項13之用途，其中該治療進一步包括向有需要個體投與有效量之阿法替尼(afatinib)、奧希替尼(osimertinib)、埃羅替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)。
  18. 如請求項14之用途，其中該癌症特徵在於：i)表皮生長因子受體EGFR L858R突變及/或外顯子19缺失；及ii)T790M突變。
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