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TWI861509B - Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合 - Google Patents

Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合 Download PDF

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TWI861509B
TWI861509B TW111121408A TW111121408A TWI861509B TW I861509 B TWI861509 B TW I861509B TW 111121408 A TW111121408 A TW 111121408A TW 111121408 A TW111121408 A TW 111121408A TW I861509 B TWI861509 B TW I861509B
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湯瑪士 Ｆ 肯尼
柯林頓 Ｋ 美森
錢德拉瑟卡 凡卡塔拉馬尼
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美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本揭露大致上係關於藉由投予MCL-1抑制劑及抗體-藥物接合物治療癌症之方法。

Description

MCL-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合
本申請案通常係關於MCL-1抑制劑與抗體-藥物接合物(ADC)之組合療法，其用於治療癌症。特定言之，抗體係抗Trop-2抗體，且藥物係抗癌劑。
細胞凋亡(程式化細胞死亡)係自有機體消除不需要或潛在危險之細胞之程序。避免細胞凋亡對於腫瘤的發展及持續生長而言至關重要。骨髓細胞白血病1蛋白質(MCL-1，亦縮寫為Mcl-1或MCL1)係Bcl-2蛋白質家族之抗凋亡成員。MCL-1在許多癌症中過度表現。MCL-1之過度表現會防止癌細胞經歷細胞凋亡。
研究已顯示，MCL-1抑制劑可用於治療多種癌症。參見例如A.Kotschy等人之“The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models”,Nature,2016(538)：477-482；J.Johannes等人之“Structure Based Design of Non-Natural Peptidic Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors”,ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(2)：239-244 & ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(11)：1204；D.Merino等人之“Synergistic action of the MCL-1 inhibitor S63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and HER2-amplified breast cancer”,Sci.Transl. Med.,2017 Aug.2,9(401)：eaam7049；A.Tron等人之“Discovery of Mcl-1-specific inhibitor AZD5991 and preclinical activity in multiple myeloma and acute myeloid leukemia”,Nature Comm.2018(9)：Article No.5341；S.Caenepeel等人之“AMG 176,a Selective MCL1 Inhibitor,Is Effective in Hematologic Cancer Models Alone and in Combination with Established Therapies”,Cancer Discov.,2018 Dec 8(12)：1582-1597；Z.Szlavik等人之“Discovery of S64315,a Potent and Selective Mcl-1 Inhibitor”,J.Med.Chem.,2020,63(22)：13762-13795。
近年來，包含腫瘤相關單株抗體(MAb)及抗癌劑之ADC已在癌症療法中開發。例如，薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)包含美國專利第7,999,083號中所揭示之Trop-2抗體及SN-38。
仍然需要提供更有效的治療癌症之方法。
在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要的人類患者投予治療有效量之抗體-藥物接合物及治療有效量之MCL-1抑制劑；其中抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及抗癌劑；且其中該MCL-1抑制劑具有式(I)、或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 111121408-A0305-02-0004-1
 其中R1係含有1至2個雜原子之5至10員雜芳基；其中各雜原子係獨立地選自氮、硫、及氧；R1之5至10員雜芳基可選地經1至3個獨立地選自鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-ORa、及C3-6環烷基之取代基取代；且各R2、R3、R4、及R5獨立地係氫或C1-6烷基；R6係氫或鹵基；且Ra獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、及C3-10環烷基。
〔圖1〕太平洋紫杉醇處理在TNBC細胞中增加FBXW7蛋白並減少MCL1蛋白及MCL1-BAK及MCL1-BIM蛋白二聚體。
〔圖2〕HCC70抑制及95% CI協同作用反應表面。
〔圖3〕MDA-MB-468抑制及95% CI協同作用反應表面。
〔圖4〕HCC1806抑制及95% CI協同作用反應表面。
〔圖5〕TNBC PDX模型CTG-1909腫瘤生長。
〔圖6〕TNBC PDX模型CTG-2010腫瘤生長。
〔圖7〕MDA-MB-468腫瘤生長。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2021年6月11日申請之美國臨時申請案序列第63/209,667號、及於2022年3月22日申請之美國臨時申請案序列第63/322,509號之優先權。此申請案之全部內容係以引用方式全文併入本文中。
定義
除非上下文另有要求，否則在本說明書通篇及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式，諸如「包含(comprises/comprising)」應以開放(open)、涵括性(inclusive)意義解讀，即「包括但不限於(including,but not limited to)」。
諸如「Cu-v」或(Cu-Cv)之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子，其中u及v係整數。例如，「C1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
不在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。
用語「經取代(substituted)」意指烴上之一或多個氫原子被一或多個氫以外之原子或基團置換，條件是不超過指定碳原子或原子之正常價。「取代基(substituent)」係在烴上之氫原子在其「經取代」時置換其之原子或基團。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。
本文提及「約(about)」值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身的實施例。在某些實施例中，用語「約(about)」包括指示之量±10%。在其他實施例中，用語「約(about)」包括指示之量±5%。在某些其他實施例中，用語「約(about)」包括指示之量±1%。此外，對用語「約X(about X)」包含「X」之描述。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」皆包括複數的指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如對「該化合物(the compound)」之指稱包括複數個此類化合物，而對「該檢定(the assay)」之指稱包括對所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效者之指稱。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-12烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6烷基)、1至4個碳原子(亦即，C1-4烷基)、1至3個碳原子(亦即，C1-3烷基)、或1至2個碳原子(亦即，C1-2烷基)。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2)3CH3)、二級丁基(亦即- CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(亦即-CH2CH(CH3)2)、及三級丁基(亦即-C(CH3)3)；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2)2CH3)及異丙基(亦即-CH(CH3)2)。
「芳基(aryl)」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基團，其包括稠合系統。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12芳基)、或6至10個碳環原子(亦即，C6-10芳基)。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、茀基、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則得到的環系統是雜芳基。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
本文中使用「鹵基(halo)」及「鹵素(halogen)」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
本文使用之用語「鹵烷基」係指本文定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被鹵素取代基置換，鹵素取代基可以相同或不同。例如，C1-6鹵烷基係C1-6烷基，其中C1-6烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基所置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
「雜芳基(Heteroaryl)」係指芳族基團，包括具有芳族互變異構物或共振結構之基團，其具有單環、多個環、或多個稠環，環中具有至少一個雜原子，亦即，一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子，其中氮或硫可 經氧化。因此，用語包括具有一或多個環形O、N、S、S(O)、S(O)2、及N-氧化物基團之環。該用語包括具有一或多個環形C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子(亦即，5至20員雜芳基)、5至12個環原子(亦即，5至12員雜芳基)、或5至10個環原子(亦即，5至10員雜芳基)、及1至5個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子、及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括吡啶-2(1H)-酮、嗒
Figure 111121408-A0305-02-0008-81
-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒
Figure 111121408-A0305-02-0008-83
基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
用語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」、或「雜環(heterocyclic)」係指具有單環或多個稠環的單自由基或雙自由基飽和或不飽和基團，在環內具有一或多個選自氮、硫、磷、及/或氧的雜原子。在「雜環基(heterocyclyl)」內之雜原子可係經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。
「異構物(isomer)」係具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、鏡像異構物、及非鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本揭露設想各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩個立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。
「互變異構物(tautomer)」係指從分子之一個原子至相同分子之另一原子的質子偏移。本揭露包括任何所述化合物之互變異構物。
「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，用語「前藥(prodrug)」係藥物之無生物活性衍生物，其在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為具有生物活性的母體藥物。
「鏡像異構物(enantiomer)」係作為彼此之不重疊鏡像之一對立體異構物。一對鏡像異構物之1：1混合物係「外消旋(racemic)」混合物。如果適當，則使用符號「(±)」來表示外消旋混合物。
「非鏡像異構物(diastereoisomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
如本文中所使用，「治療(treatment/treating)」係用於獲得有益或所欲結果之方法。出於本揭露之目的，有益或所欲結果包括但不限於症狀減輕及/或與疾病或病況相關之症狀的程度降低。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減少一或多種疾病或病況所致之症狀、及/或減小疾病或病況之程度)；b)減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之症狀之發展(例如穩定疾病或病況、延緩疾病或病況之惡化或進展)；及c)和緩疾病或病況，例如造成臨床症狀消退、改善疾病狀態、延遲疾病進展、提高生活品質、及/或延長存活。
如本文中所使用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作使得疾病或病症之臨床症狀不會發展的方案。因此，「預防」關於在對象中可偵測到疾病徵象之前向對象投予療法。對象可為具有發展疾病或病 症之風險之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或開始相關聯之一或多個風險因子之個體。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指有效誘發所欲生物或醫療反應的量，包括當投予至對象以治療疾病時，足以使該疾病治療生效的藥劑量。有效量會隨特定藥劑、及所要治療對象之特性(諸如年齡、體重等)而有所變化。有效量可包括一個範圍的量。如所屬技術領域中所理解，有效量可係一或多個劑量，亦即可需要單劑量或多劑量來達成所欲的治療終點。在投予一或多種治療劑之情況下可考慮有效量，且如果搭配一或多種其他藥劑可達成或達成所欲或有益結果，則可考慮給予有效量之單一藥劑。任何共投予藥劑之合適劑量可因藥劑之組合作用(例如，累加或協同效應)而可選地降低。
如本文中所使用，「共投予(co-administration)」包括在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後，投予單位劑量的本文所揭示之藥劑，例如在投予一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所揭示之藥劑。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之藥劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時(例如，1至12小時)期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時(例如，1至12小時)期間之後，投予單位劑量的本揭露之化合物。
與一或多種進一步治療劑「組合」投予包括同時(並行)及以任何順序連續或依序投予。
用語「並行地(concurrently)」在本文中係用於指二或更多種治療劑之投予，其中投予之至少一部分在時間上重疊，或其中一種治療劑之投予相對於另一種治療劑之投予係在短期間內。例如，二或更多種治療劑係以不多於約指定分鐘數之時間分隔投予。
用語「依序地(sequentially)」在本文中係用於指二或更多種治療劑之投予，其中一或多種藥劑係在中止投予一或多種其他藥劑之後繼續投予，或其中一或多種藥劑係在投予一或多種其他藥劑之前開始投予。例如，二或更多種治療劑之投予係以多於約指定分鐘數之時間分隔投予。
如本文中所使用，「結合(in conjunction with)」係指一種治療模式加上另一種治療模式。因此，「結合」係指在投予一種治療模式至個體之前、期間、或之後投予另一種治療模式。
用語「接合物(conjugate)」或「抗體-藥物接合物(antibody-drug conjugate)」係指化學連接至第二化學部份(moiety)(諸如治療劑或細胞毒性劑)之抗體。用語「藥劑/劑(agent)」包括化學化合物、化學化合物之混合物、生物巨分子、或由生物材料製成之萃取物。在一些實施例中，治療或細胞毒性劑包括但不限於百日咳毒素、紫杉醇、細胞鬆弛素B、短桿菌素D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素、依托泊苷(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光輝黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-去氫睪酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質素、普羅卡因、四卡因、利多卡因、心得安、及嘌黴素與其類似物或同源物。當在免疫檢定之背景下採用時，接合抗體可係用作為偵測抗體之可偵測標示抗體。
「靜脈內投予(intravenous administration)」係直接將物質投予至靜脈，或「靜脈內地(intravenously)」投予。相較於其他投予途徑，靜脈內(IV)途徑是遞送液體及用藥至遍及全身的較快方式。輸注泵能夠準確控制流率及所遞送之用藥總量。然而，在流率改變不會有嚴重後果之情況下，或者如果沒有可用的泵，則經常讓滴注器單純放著流出，方式為將輸注袋放在高於患者高度之處並使用夾具來調節速率。替代地，如果患者需要高流率且IV接入裝置具有夠大的直徑可以容納快速輸注器，則可以使用快速輸注器。此為環繞液體袋放置的充氣式束帶以將液體壓送至患者中，或者是亦可加熱所要輸注液體之類似電氣裝置。當患者只在某些時候需要用藥時，則使用間歇輸注，其不需要額外液體。其可使用與靜脈內滴注相同之技術(泵或重力滴注)，但是在已給予完整劑量的用藥之後，便將導管自IV接入裝置中拔除。一些用藥亦藉由IV推注(push)或快速注射(bolus)來給予，其意指將注射器連接至IV接入裝置並直接注射用藥(如果其可能會刺激靜脈或造成效應過快則緩慢地進行)。一旦用藥已注入IV導管之液流中，則必須有一些方式來確保其從導管進到患者中。通常這是藉由讓液流正常流動並藉此將用藥攜帶至血流中來達成；然而，有時會接在注射後使用第二次液體注射(作為「沖洗(flush)」)，以將用藥更快速推入血流中。因此在一個實施例中，本文中所述之藥劑或藥劑組合可藉由IV投予來單獨投予或與治療方案之某些組分的投予(藉由口服或腸胃外途徑)組合投予。
「口服投予(oral administration)」係物質透過口部攝取的一種投予途徑，並且包括口頰、脣下、及舌下投予，以及腸道投予和透過呼吸道者，除非是透過例如導管進行而使得用藥未與任何口腔黏膜直接接觸。治療劑口服投予之典型形式包括使用錠劑或膠囊。因此在一個實施例中，本文中所述之化合物或化合物組合可藉由口服途徑來單獨投予或與治療方案之某些組分的投予(藉由IV或腸胃外途徑)組合投予。
本文中亦提供本文中所述之式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他材料。
本文中所述之式(I)之化合物可製備及/或配製為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫-磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、蟻酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽的清單係見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006.。
本文所揭示之式(I)之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」之非限制性實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬(例如鈉、鉀)、鹼土金屬(例如鎂)、銨、及NX4 +(其中X係C1-C4烷基)。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
MCL-1抑制劑 化合物
在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要的人類患者投予治療有效量之抗體-藥物接合物及治療有效量之MCL-1抑制劑；其中抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及抗癌劑；且其中MCL-1抑制劑具有式(I)、或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 111121408-A0305-02-0014-2
 其中R1係含有1至2個雜原子之5至10員雜芳基；其中各雜原子係獨立地選自氮、硫、及氧；R1之5至10員雜芳基可選地經1至3個獨立地選自鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-OR7、及C3-6環烷基之取代基取代；且各R2、R3、R4、及R5獨立地係氫或C1-6烷基；R6係氫或鹵基；且R7獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、及C3-10環烷基。
在本文所述之方法的一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(II)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 111121408-A0305-02-0015-3
 各R1、R2、R3、R4、R5、及R6定義為如上文或本揭露中其他地方。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(III)之化合物，
Figure 111121408-A0305-02-0016-4
 或其醫藥上可接受之鹽：在一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(I)、式(II)、或式(III)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，R2係氫。在一些實施例中，R2係C1-3烷基。R2係甲基。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(I)、式(II)、或式(III)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，R3係C1-3烷基。在一些實施例中，R3係甲基。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(I)、式(II)、或式(III)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，R4係氫。在一些實施例中，R5係C1-3烷基。在一些實施例中，R5係甲基。在一些實施例中，R6係Cl。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係式(I)、式(II)、或式(III)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，R1係可選地經C1-4烷基及C1-4烷氧基取代之
Figure 111121408-A0305-02-0016-5
。在一些實施例中，R1係可選地經-CH3及-OCH3取代之
Figure 111121408-A0305-02-0016-6
。在一些實施例中，R1係經-CH3及-OCH3取代之
Figure 111121408-A0305-02-0016-7
。在一些實施例中，R1係
Figure 111121408-A0305-02-0016-9
。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係化合物A，即N-[(4S,7aR,9aR,10S,11E,14S)-6'-氯-10-甲氧基-14-甲基-16-氧橋基-18-側氧基-3',4',7,7a,8,9,9a,10,13,14,15,18-十二氫-2'H-螺[1,19-(乙二亞基)-16λ4-環丁[i][1,4]
Figure 111121408-A0305-02-0017-84
吖呯并[3,4-f][1,2,7]噻二吖環十六因(thiadiazacyclohexadecine)-4,1'-萘]-16-基]-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺，且具有以下結構：
Figure 111121408-A0305-02-0017-10
 化合物A描述於USPN 10,703,733及WO 2019/222112之實例154中，其等以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，可投予之MCL-1抑制劑包括但不限於USPN 10,703,733(Gilead Sciences)中揭示之化合物、AMG-397、AMG-176、PRT-1419、S64315、AZD59991、ABBV-467、WO2019222112(Gilead Sciences)、WO2021096860(Gilead Sciences)、WO2017147410(Amgen)、WO2019046150(Amgen)、WO2019036575(Amgen)、WO2021021259(Amgen)、WO2019173181(Amgen)、WO2018183418(Amgen)、WO2016033486(Amgen)、WO2018178226(AstraZeneca)、WO2017182625(AstraZeneca)、WO2018178227(AstraZeneca)、WO2020099470(AstraZeneca)、WO2019211721(AstraZeneca)、WO2020097577(Prelude)、WO2020123994(Prelude)、WO2008104386(AbbVie)、WO2008104385(AbbVie)、WO2008131000(AbbVie)、WO2008130970(AbbVie)、WO2019035911(AbbVie)、WO2019035927(AbbVie)、WO2019035899(AbbVie)、WO2010049816(Servier)、WO2020160157 (Servier)、WO2020115183(Servier)、WO2020099542(Servier)、WO2015097123(Servier)、WO2018078064(Servier)、WO2020254299(Servier)、WO2018127575(Servier)、WO2018234433(Servier)、WO2018015526(Servier)、WO2016207225(Servier)、WO2020078875(Servier)、WO2017125224(Servier)、WO2020236817(Servier)、WO2016207226(Servier)、WO2016207217(Servier)、WO2016207216(Servier)、及WO2007147613(Novartis)中揭示之化合物。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係選自AMG-397、AMG-176、PRT-1419、及S64315。在一些實施例中，MCL-1抑制劑係AMG-176。在一些實施例中，MCL-1抑制劑係AMG-397。在一些實施例中，MCL-1抑制劑係PRT-1419。在一些實施例中，MCL-1抑制劑係S64315。
本文中所揭示之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可形成鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，該等形式可按照絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、或(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑來製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術來解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography,HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。
配方
在本文所提供之方法中，MCL-1抑制劑可作為醫藥組成物投予。在某些實施例中，醫藥組成物包含式(I)、(II)、(III)之化合物、或化合物A、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含一或多種額外治療劑，如以下所更詳細描述。
包含本文所揭示之MCL-1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物可與一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起製備，該等醫藥上可接受之賦形劑可根據常規實務選擇。「醫藥上可接受之賦形劑」包括但不限於任何的佐藥、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、或乳化劑，其已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准可用於人類或馴養動物。
在某些實施例中，醫藥組成物係以固體劑型提供，包括固體口服劑型，諸如錠劑。錠劑可含有賦形劑，包括助流劑、填料、黏合劑、及類似者。水性組成物可以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常可為等張的。所有組成物可以可選地含有賦形劑，諸如Rowe et al,Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th edition,American Pharmacists Association,2009中所述者。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素)、硬脂酸、及類似者。
本文中所揭示之醫藥組成物包括適用於各種投予途徑者，包括口服投予。組成物可以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中已知的任何方 法製備。此類方法包括使活性成分(例如，本揭露之化合物或其醫藥用鹽)與一或多種醫藥上可接受之賦形劑締合的步驟。組成物可藉由使活性成分與液體賦形劑、或細分固體賦形劑、或兩者均勻且緊密地締合來製備，接著如有需要則將產物成形。技術及配方係通常見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21stEdition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
適用於口服投予的本文所述之組成物可以離散單位(單位劑型)呈現，包括但不限於膠囊、囊劑、或錠劑，各含有預定量的活性成分。在一個實施例中，醫藥組成物係錠劑。
在一些實施例中，錠劑係以5mg及25mg之含量包含化合物A。在一些實施例中，錠劑含有共聚維酮(copovidone)、乳糖單水合物、微晶纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、及滑石。
抗體-藥物接合物(ADC)
在一些實施例中，本文所揭示之治療癌症之方法包含向有需要的人類患者投予治療有效量之抗體-藥物接合物及治療有效量之MCL-1抑制劑。在一些實施例中，抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及抗癌劑。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物係薩西土珠單抗戈維特坎，其揭示於USPN 7,999,083中。在一些實施例中，ADC包括USPN 7,999,083中所揭示之抗體-藥物接合物，其以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，薩西土珠單抗戈維特坎係薩西土珠單抗戈維特坎-hziy。
在一些實施例中，抗Trop-2抗體-藥物接合物係達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)。在一些實施例中，可投予之抗Trop-2抗體-藥物接合物包括但不限於USPN 9,850,312、WO 20240467、及WO 18036438中所揭示之接合物。
在一些實施例中，ADC之抗體部分係IgG抗體或抗原結合抗體片段。抗體可係各種同型，較佳地係人類IgG 1、55 IgG2、IgG3、或IgG4，更佳地包含人類IgG 1鉸鏈及恆定區序列。抗體或其片段可係嵌合人類-小鼠、嵌合人類-靈長類、人源化(人類框架及鼠高變(CDR)區)、或完全人類抗60體，以及其變體，諸如半IgG4抗體(稱為「單體」)，如van der Neut Kolfschoten et al.(Science 2007；317：1554-1557)中所述。更佳地，抗體或其片段可經設計或選擇以包含屬於特定同種異型(allotype)之人類恆定區65序列，當將抗體或ADC投予至人類對象時其可能造成免疫原性降低。用於投予之較佳同種異型包括非Glml同種異型(nGlml)，諸如Glm3、Glm3,1、Glm3,2、或Glm3,1,2。更佳地，同種異型係選自由以下組成之群組：nGlml、Glm3、nGlml、2、及Km3同種異型。
在一些實施例中，ADC之抗體部分係抗Trop-2抗體。在一些實施例中，抗Trop-2抗體包括但不限於TROP2-XPAT(Amunix)、BAT-8003(Bio-Thera Solutions)、TROP-2-IR700(Chiome Bioscience)、達妥伯單抗德魯替康(Daiichi Sankyo,AstraZeneca)、GQ-1003(Genequantum Healthcare,Samsung BioLogics)、DAC-002(Hangzhou DAC Biotech,Shanghai Junshi Biosciences)、薩西土珠單抗戈維特坎(Gilead Sciences)、E1-3s(Immunomedics/Gilead,IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr(Janux Therapeutics)、LIV-2008 (LivTech/Chiome,Yakult Honsha,Shanghai Henlius BioTech)、LIV-2008b(LivTech/Chiome)、抗TROP-2a(Oncoxx)、抗TROP-2b(Oncoxx)、OXG-64(Oncoxx)、OXS-55(Oncoxx)、人類化抗Trop2-SN38抗體接合物(Shanghai Escugen Biotechnology,TOT Biopharma)、抗Trop2抗體-CLB-SN-38接合物(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、SKB-264(Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma)、TROP2-Ab8(Abmart)、Trop2-IgG(Nanjing Medical University(NMU))、90Y-DTPA-AF650(Peking University First Hospital)、hRS7-CM(SynAffix)、89Zr-DFO-AF650(University of Wisconsin-Madison)、抗Trop2抗體(Mediterranea Theranostic,LegoChem Biosciences)、及KD-065(Nanjing KAEDI Biotech)。
抗Trop-2治療劑之進一步實例包括但不限於E1.BB.3z-92MI(Immunomedics/Gilead)、抗Trop-2 CAR-T(Gilead)、Trop-2CAR-T(Hangzhou Lonzyme Biological Technology)、ARB-001(Arbele)、及MT-103(Myeloid Therapeutics)。
抗TROP-2抗體之實例包括但不限於WO2020016662(Abmart)、WO2020249063(Bio-Thera Solutions)、US20190048095(Bio-Thera Solutions)、WO2013077458(LivTech/Chiome)、EP20110783675(Chiome)、WO2015098099(Daiichi Sankyo)、WO2017002776(Daiichi Sankyo)、WO2020130125(Daiichi Sankyo)、WO2020240467(Daiichi Sankyo)、US2021093730(Daiichi Sankyo)、US9850312(Daiichi Sankyo)、CN112321715(Biosion)、US2006193865(Immunomedics/Gilead)、WO2011068845(Immunomedics/Gilead)、US2016296633(Immunomedics/Gilead)、US2017021017 (Immunomedics/Gilead)、US2017209594(Immunomedics/Gilead)、US2017274093(Immunomedics/Gilead)、US2018110772(Immunomedics/Gilead)、US2018185351(Immunomedics/Gilead)、US2018271992(Immunomedics/Gilead)、WO2018217227(Immunomedics/Gilead)、US2019248917(Immunomedics/Gilead)、CN111534585(Immunomedics/Gilead)、US2021093730(Immunomedics/Gilead)、US2021069343(Immunomedics/Gilead)、US8435539(Immunomedics/Gilead)、US8435529(Immunomedics/Gilead)、US9492566(Immunomedics/Gilead)、WO2003074566(Gilead)、WO2020257648(Gilead)、US2013039861(Gilead)、WO2014163684(Gilead)、US9427464(LivTech/Chiome)、US10501555(Abruzzo Theranostic/Oncoxx)、WO2018036428(Sichuan Kelun Pharma)、WO2013068946(Pfizer)、WO2007095749(Roche)、及WO2020094670(SynAffix)中所述者。
抗TROP-2治療劑之進一步實例包括但不限於WO2016201300(Gilead)、及CN108440674(Hangzhou Lonzyme Biological Technology)中所述者。
在一些實施例中，抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT、及BAT-8003。
在一些實施例中，抗Trop-2抗體係hRS7。在一些實施例中，hRS7係如美國專利第7,238,785號；第7,517,964號、及第8,084,583號中所揭示，其以引用方式併入本文中。hRS7之額外揭示內容包括國際專利公開案WO2003074566。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及藉由連接子連接之抗癌劑。在一些實施例中，連接子包括揭示於USPN 7,999,083中之連接子。在一些實施例中，連接子係CL2A。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物之藥物部份係化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係選自阿黴素(doxorubcin)(DOX)、表柔比星(epirubicin)、N-
Figure 111121408-A0305-02-0024-86
啉基阿黴素(morpholinodoxorubicin)(N-
Figure 111121408-A0305-02-0024-87
啉基-DOX)、氰基N-
Figure 111121408-A0305-02-0024-88
啉基-阿黴素(氰基N-
Figure 111121408-A0305-02-0024-89
啉基-DOX)、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼(camptothecin)、SN-38、托泊替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷(taxane)、膠達納黴素(geldanamycin)、安沙黴素(ansamycin)、及埃博黴素(epothilone)。在一些實施例中，化學治療劑部份係SN-38。
配方
合適的ADC投予途徑包括但不限於口服、腸胃外、皮下、直腸、經黏膜、經腸投予、肌內、髓內、鞘內腔、直接室內、靜脈內、玻璃體內、腹膜內、鼻內、或眼內注射。替代地，可在局部中而非以全身性方式投予化合物，例如經由將化合物直接注射至實體腫瘤內。
可根據已知方法配製ADC以製備醫藥上有用之組成物，藉以將ADC與醫藥上合適之賦形劑組合於混合物中。可將ADC配製用於經由例如快速注射、緩慢輸注、或連續輸注來進行靜脈內投予。在一些實施例中，抗體係在短於約4小時之期間內輸注。在一些實施例中，抗體係在短於約3小時之期間內輸注。例如，前25至50mg可在30分鐘、或15分鐘內輸注，而其餘則在接下來2 至3小時內輸注。用於注射之配方可呈單位劑型，例如在安瓿中或在多劑量容器中，並且加入防腐劑。組成物可採取諸如懸浮液、溶液、或乳液(在油性或水性媒劑中)之形式，並且可含有配製劑，諸如懸浮劑、穩定劑、及/或分散劑。替代地，活性成分可呈粉劑形式，其用於在使用前與合適的媒劑(例如，無菌無熱原水)組合。
治療方法
在一些實施例中，本揭露提供MCL-1抑制劑及抗體-藥物接合物用於治療癌症之組合。在一些實施例中，抗體-藥物接合物係薩西土珠單抗戈維特坎，且MCL-1抑制劑係化合物A。
在一些實施例中，癌症係Trop-2表現性癌症。
在一些實施例中，癌症係選自乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、上皮卵巢癌、食道癌、濾泡性甲狀腺癌、胃或胃食道接合部腺癌、頭頸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、及泌尿系統癌。
在一些實施例中，癌症係選自三陰性乳癌(TNBC)、HR/HER2-乳癌、尿路上皮癌、非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、及肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)。
在一些實施例中，癌症係轉移性的。在一些實施例中，癌症係難治性的。
在一些實施例中，癌症係選自轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(mNSCLC)、轉移性三陰性乳癌(mTNBC)、及具有非特異性組織學之轉移性軟組織肉瘤。
在一些實施例中，癌症係轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(mNSCLC)。在一些實施例中，癌症係轉移性三陰性乳癌(mTNBC)。在一些實施例中，癌症係具有非特異性組織學之轉移性軟組織肉瘤。
在一些實施例中，人類患者在用MCL-1抑制劑及抗體-藥物接合物之組合療法治療之前已接受至少一種其他療法。在一些實施例中，人類患者在進行本文中所揭示之治療之前對於其他療法已失敗。在一些實施例中，人類患者對於一種化學療法已失敗。
在一些實施例中，人類患者在用MCL-1抑制劑及抗體-藥物接合物之組合療法治療之前，對於用抗PD1或抗PDL1劑的療法已失敗。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及抗原-藥物接合物同時投予或單獨投予。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑係化合物A。大致上，用於人類之所投予化合物A的劑量將隨諸如患者年齡、體重、身高、性別、一般醫療狀況、及先前醫療史之因素而有所變化。可能所欲對受領人提供在約1mg/kg至24mg/kg之範圍內的抗體-接合物之劑量作為單次靜脈內輸注，儘管根據情形亦可投予較低或較高劑量。例如，對於70kg的患者，1至20mg/kg之劑量係70至1,400mg。可按需要重複給藥，例如每週一次持續4至10週、每週一次持續8週、或每週一次持續4週。亦可能較不頻繁給予，諸如每隔一週持續數月，或者每月或每季一次持續多月，視維持療法中所需要。在一些實施例中，劑量包 括但不限於1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、24mg/kg、26mg/kg、28mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、180mg/kg、200mg/kg、220mg/kg、240mg/kg、250mg/kg、260mg/kg、280mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、及800mg/kg。可使用1至300mg/kg之範圍內的任何量。可使用1至100mg/kg之範圍內的任何量。
在一些實施例中，劑量係一週投予多次、一次、或兩次。可使用4週、8週、16週、或更長之最低劑量排程。投予排程可包含以選自由下列所組成之群組的週期一週投予一次或兩次：(i)每週；(ii)每隔一週；(iii)進行療法一週，接著休息二、三、或四週；(iv)進行療法兩週，接著休息一、二、三、或四週；(v)進行療法三週，接著休息一、二、三、四、或五週；(vi)進行療法四週，接著休息一、二、三、四、或五週；(vii)進行療法五週，接著休息一、二、三、四、或五週；及(viii)每月。週期可重複4、6、8、10、12、16、或20次、或更多次。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係口服投予。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之量係以約5mg/kg、15mg/kg、或50mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約5mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以21天的週期投予，其中給藥2天，接著休息5天。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在各21天週期之第1、2、8、9、15、及16天投予持續至多105週。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物作為靜脈內輸注投予。
大致上，用於人類之所投予抗體-藥物接合物的劑量將隨諸如患者年齡、體重、身高、性別、一般醫療狀況、及先前醫療史之因素而有所變化。可能所欲對受領人提供在約1mg/kg至24mg/kg之範圍內的抗體-接合物之劑量作為單次靜脈內輸注，儘管根據情形亦可投予較低或較高劑量。例如，對於70kg的患者，1至20mg/kg之劑量為70至1,400mg。劑量可視需要重複，例如每週一次持續4至10週、每週一次持續8週、或每週一次持續4週。亦可能較不頻繁給予，諸如每隔一週持續數月，或者每月或每季一次持續多月，視維持療法中所需要。在一些實施例中，劑量包括但不限於1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、及24mg/kg。可使用1至24mg/kg之範圍內的任何量。在一些實施例中，劑量係一週投予多次、一次、或兩次。可使用4週、8週、16週、或更長之最低劑量排程。投予排程可包含以選自由下列所組成之群組的週期一週投予一次或兩次：(i)每週；(ii)每隔一週；(iii)進行療法一週，接著休息二、三、或四週；(iv)進行療法兩週，接著休息一、二、 三、或四週；(v)進行療法三週，接著休息一、二、三、四、或五週；(vi)進行療法四週，接著休息一、二、三、四、或五週；(vii)進行療法五週，接著休息一、二、三、四、或五週；及(viii)每月。週期可重複4、6、8、10、12、16、或20次、或更多次。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物可投予為每2或3週一次劑量，重複總共至少3次劑量靜脈內輸注。或者，每週兩次持續4至6週。若劑量降低至大約200至300mg/m2(對於1.7-m患者每劑量340mg，或對於70kg患者4.9mg/kg)，可每週投予一次或甚至兩次持續4至10週。在一些實施例中，可縮短劑量排程，也就是每2或3週持續2至3個月。然而已判定，還要更高之劑量(諸如每週一次2mg/kg或每2至3週一次)可藉由緩慢i.v.輸注投予以進行重複之給藥週期。給藥排程可選地可以其他間隔重複，並且劑量可透過各種腸胃外途徑投予並對於劑量及排程進行適當調整。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物劑量在各21天週期之第1天及第8天投予。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物以約4mg/kg及約12mg/kg之間的劑量投予。在一些實施例中，抗體-藥物接合物以約8mg/kg及約12mg/kg之間的劑量投予。
在一些實施例中，抗體-藥物接合物以約8mg/kg、約10mg/kg、或約12mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，抗體-接合物係薩西土珠單抗戈維特坎。在一些實施例中，薩西土珠單抗戈維特坎之劑量在約2mg/kg至20mg/kg之範圍內，作為單一靜脈內輸注。在一些實施例中，薩西土珠單抗戈維特坎之劑量在約6 mg/kg至10mg/kg之範圍內，作為單一靜脈內輸注。在一些實施例中，劑量包括2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、10.5mg/kg、11mg/kg、11.5mg/kg、12mg/kg、12.5mg/kg、13mg/kg、13.5mg/kg、14mg/kg、14.5mg/kg、15mg/kg、15.5mg/kg、16mg/kg、16.5mg/kg、17mg/kg、17.5mg/kg、18mg/kg、18.5mg/kg、19mg/kg、19.5mg/kg、及20mg/kg。在一些實施例中，抗體接合物之劑量係7.5mg/kg。
在一些實施例中，方法進一步包含一或多種選自抗體、接合物、基因療法、化學療法、放射療法、外科療法、BTK抑制劑、及檢查點抑制劑之額外治療模式。
在一些實施例中，方法進一步包含放射療法。
在一些實施例中，方法進一步包含投予一或多種額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自化學治療劑、檢查點抑制劑、FLT3促效劑、及BTK抑制劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗PD-1/PD-L1交互作用抑制劑、抗CTLA4劑、及抗TIGIT劑。
在一些實施例中，FLT3促效劑係GS-3583。FLT3促效劑亦包括CDX-301及PCT公開案WO2020/263830A1中所揭示之藥劑。
在一些實施例中，FLT3促效劑係WO2022031876中所揭示之Fc融合蛋白。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於治療癌症之方法。該方法包含投予-MCL-1抑制劑及用於治療癌症之抗體-藥物接合物；並且該方法進一步包含投予一或多種額外治療劑，前提是該額外治療劑不是FLT3促效劑。在一些實施例中，額外治療劑不是FLT3-Fc融合蛋白。在一些實施例中，抗體-藥物接合物係薩西土珠單抗戈維特坎，且MCL-1抑制劑係化合物A；且額外治療劑不是FLT3促效劑。在一些實施例中，額外治療劑不是WO2020/263830中揭示的FLT3促效劑。在一些實施例中，額外治療劑不是包含美國專利第11/124,582號中的SEQ ID NO：14之胺基酸序列的融合蛋白。
在一些實施例中，該方法包含投予檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗PD-1/PD-L1交互作用抑制劑、抗CTLA4劑、及抗TIGIT劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、賽帕利單抗(zimberelimab)、及皮地利珠單抗(pidilizumab)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自伊匹單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、多伐那利單抗(domvanalimab)、及替拉格魯單抗(Tiragolumab)。
可共投予的CTLA4抑制劑之實例包括但不限於易普利姆單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、及多特異性抑制劑FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD- 1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及AK-104(CTLA4/PD-1)。
可共投予之PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)之抑制劑之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽米單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(緹勒珠單抗(tislelizumab))、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1反義寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、恩伐利單抗(envafolimab)(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、及多特異性抑制劑FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、 MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(表皮生長因子受體拮抗劑；程式性細胞死亡配體1抑制劑)、M-7824(PD-L1/TGF-β雙官能融合蛋白)、及INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
PD-1抑制劑之實例包括但不限於揭示於以下之化合物：WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd；Individual)，WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3MCo；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、及WO2018026971(Arising International)。
該PD-1/PD-L1抑制劑能以所屬技術領域中具有通常知識者所已知之任何合適量投予。在一些實施例中，該式I之化合物係以0.1至1000mg之量向該對象投予。該PD-1/PD-L1抑制劑向該對象投予之代表性量包括但不限於從0.1至500mg、1至100mg、1至50mg、或從10至50mg。該PD-1/PD-L1抑制劑 向該對象投予之其他量包括但不限於約1mg、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或約100mg。
在一些實施例中，如本文所述之方法進一步包含投予抗TIGIT抗體，諸如BMS-986207、RG-6058、多伐那利單抗、AB308、或AGEN-1307。
在一些實施例中，如本文所述之方法進一步包含投予BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制劑。此類BTK抑制劑之實例係美國專利第7,405,295號中所揭示之化合物。BTK抑制劑之額外實例包括但不限於(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-烯醇基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、HM71224、依魯替尼、M-2951、替拉替尼(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、及TAK-020。在一些實施例中，BTK抑制劑係選自阿卡替尼、替拉替尼、澤佈替尼(zanubrutinib)、及PCI-32765。
在一些實施例中，該方法進一步包含投予化學治療劑。在一些實施例中，抗癌劑係選自阿黴素(DOX)、表柔比星、N-
Figure 111121408-A0305-02-0035-91
啉基阿黴素(N-
Figure 111121408-A0305-02-0035-92
啉基-DOX)、氰基N-
Figure 111121408-A0305-02-0035-95
啉基-阿黴素(氰基N-
Figure 111121408-A0305-02-0035-96
啉基-DOX)、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼、SN-38、托泊替康、勒托替康、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷、膠達納黴素、安沙黴素、及埃博黴素。在一些實施例中，化學治療劑係多西紫杉醇(docetaxel)。在一些實施例中，化學治療劑係吉西他濱(gemcitabine)。在一些實施例中，化學治療劑係太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
在某些實施例中，當本揭露之藥劑係與一或多種如本文中所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予 時，組合可在二或更多次投予中投予。在某些實施例中，當本揭露之藥劑係與一或多種如本文中所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。在某些實施例中，當本揭露之藥劑係與一或多種如本文中所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
本文中所揭示之藥劑與一或多種額外治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本文中所揭示之藥劑及一或多種額外治療劑，使得治療有效量的各藥劑存在於患者體內。
共投予包括在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後投予單位劑量之本文所揭示之藥劑。本文所揭示之藥劑可在投予一或多種額外治療劑的數秒、數分鐘、或數小時內投予。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本文所揭示之藥劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本文所揭示之藥劑。在一些實施例中，先投予單位劑量的本文所揭示之藥劑，接著在數小時(例如1至12小時)的期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)的期間之後，投予單位劑量的本文所揭示之藥劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療或預防癌症之方法。在某些實施例中，本揭露提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向患者投予治療有效量的化合物式(I)、或其醫藥上可接受之鹽，至個體。在一些實施例中， 癌症係血液科惡性病變。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、及白血病。在一些實施例中，癌症係急性骨髓白血病。
在一些實施例中，癌症係前列腺癌。在一些實施例中，癌症係膀胱癌。
實例 實例1：MCL-1抑制劑在TNBC及NSCLC細胞系中與SN-38的體外協同作用
為了測試化合物A與SN-38(拓樸異構酶抑制劑)之組合潛能，使用協同作用之Bliss獨立性模型在三陰性乳癌(TNBC,n=3)及非小細胞肺癌(NSCLC,n=2)細胞系之試劑組(panel)中執行體外研究。使細胞暴露於單獨各化合物及其組合之劑量調定矩陣72小時，接著以Cell Titer Glo試劑來判定細胞活力。在所有測試的細胞系中觀察到強Bliss協同作用評分(>100)。
材料及方法 細胞培養及試劑
將HCC70(ATCC® CRL-2315)、HCC1806(ATCC® CRL-2335)、HCC1187(ATCC® CRL-2322)、NCI-H522(ATCC® CRL-5810)、及H820(ATCC® HTB-181)細胞系自液氮儲存中解凍，並根據ATCC指南維持在RPMI-1640(Gibco-12633)+10% HI-FBI(Gibco-16140)+Pen/Strep(100x Gibco-15140) 中。根據ATCC指南用0.25% Trypsin/EDTA(1X GIBCO-25200)對細胞進行傳代。
使用D300e Digital Dispenser(供應商)將SN-38及化合物A儲備液(由Gilead sample bank提供)直接施配到處理孔中，DMSO(Sigma-D2438)作為媒劑對照至0.1% v/v。
使用Cell Titer GloTM(Promega #G9241)根據製造商微孔盤規程執行活力評估並在Biotek Synergy Neo2盤讀取儀上讀取發光值。
細胞活力組合檢定
針對協同作用矩陣檢定，將細胞系以5,000個細胞/孔接種於透明底白色96孔盤(Corning#3909)於100μL的建議細胞培養基中。處理圖由對於化合物A(七次3倍稀釋加上無治療對照組)或SN-38(九次3倍稀釋加上無治療對照組)之單劑劑量反應及63種不同組合的棋盤格表矩陣所組成。濃度範圍係基於各細胞系對化合物之相對靈敏度來選擇。針對各組合使用五個盤來產生足夠的重複，以使用95%信賴區間(95%CI)來計算協同作用評分。
使用HP D300施配器將化合物及DMSO媒劑施加至細胞以根據棋盤格表矩陣直接取等分試樣至培養基中，然後在37℃/5%CO2/100%相對濕度下培養72小時，之後以Cell Titer Glo測量活力。
數據分析
使用Prichard及Shipman{Prichard 1990}所描述之excel範本，針對協同作用評估組合活力數據。具體而言，將SN-38及化合物A之單組分劑量曲 線對各盤上之活力百分比進行標準化並對五個技術重複進行平均，以根據Bliss獨立性理論計算理論累加殺滅。將計算得到之值與六十三種濃度棋盤格表中所產生之實驗結果作比較。視所觀察到之生長抑制是否大於或小於計算得到之值而定，各別計算協同作用或拮抗作用評分。
例如，如果兩種化合物(B)及(C)在給定濃度下各產生60%抑制，其等之理論累加抑制根據下列Bliss獨立性公式會是84%：60%B+60%C *(100%-60%B)=84%B+C如果實驗結果大於計算得到者(例如90%抑制抑制)，則將差值[6%]]加到協同作用評分。如果結果較小(例如78%抑制抑制)，則將差值[6%]加到拮抗作用評分。
將這些差值在整個棋盤格表(六十三個孔)上加總起來而給出累加協同作用及拮抗作用評分(單位為μM2%)，以反映劑量反應之2D表面。將95%信賴區間調整施加至協同作用及拮抗作用評分並將各總和與基於原始方法之標度作比較：將大於50之評分視為中等協同作用而將100之評分視為強烈協同作用而可能在體內顯示組合效應{Prichard 1990}。
組合檢定之數據以三種格式呈現。在95%信賴區間下平均自n=2檢定之協同作用評分。針對各細胞系製成表格之實例及圖形抑制百分比。在95%信賴區間下針對各細胞系製成表格之實例及圖形協同作用矩陣。
為了測試化合物A與SN-38(拓樸異構酶抑制劑)之組合潛能，使用協同作用之Bliss獨立性模型在TNBC(n=3)及NSCLC(n=2)細胞系之試劑組 中執行體外研究。使細胞暴露於單獨各化合物及其組合之劑量調定矩陣72小時，接著以Cell Titer Glo試劑來判定細胞活力。在所有測試的細胞系中觀察到強Bliss協同作用評分(>100)。
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表11.H820百分比抑制結果(n=5)第1次重複
Figure 111121408-A0305-02-0044-23
Figure 111121408-A0305-02-0044-24
 *SN-38劑量反應移至1.0μM最高濃度以獲取高潛能範圍的協同作用活性
實例2：MCL-1抑制劑與太平洋紫杉醇在TNBC細胞中之體外協同作用 材料及方法 細胞培養及試劑
將HCC70(ATCC® CRL-2315)及HCC1806(ATCC® CRL-2335)自液氮儲存中解凍，並根據ATCC指南維持在RPMI-1640(Gibco-12633)+10% HI- FBI(Gibco-16140)+Pen/Strep(100x Gibco-15140)中。將MDA-MB-468(ATCC® HTB-132)解凍且維持在DMEM(Gibco-11995)+10% HI-FBS+Pen/Strep中。根據ATCC指南用0.25% Trypsin/EDTA(1X GIBCO-25200)對細胞進行傳代。
使用D300e Digital Dispenser(供應商)將太平洋紫杉醇及化合物A儲備液(由Gilead sample bank提供)直接施配到處理孔中，DMSO(Sigma-D2438)作為媒劑控制至0.1% v/v。
使用Cell Titer GloTM(Promega #G9241)根據製造商微孔盤規程執行活力評估Synergy Neo2盤讀取儀上讀取發光值。
使用1X Lysis緩衝液(10X細胞信號傳導CST-9803)100x蛋白酶抑制劑、磷酸酶抑制劑I、磷酸酶抑制劑II(Meso Scale Discovery抑制劑包R70AA-1)、及PMSF(SIGMA cat #7626)產生用於MSD檢定之溶胞產物
MCL-BAK及MCL1-BIM二聚體檢定及總MCL1檢定係藉由MSD Custom Assembly Services開發，且使用MSD U-PLEX Development Pack(K15227N)及規程修訂版「2018Mar rev 2」運行。GAPDH藉由MSD使用標準檢定K151PWD判定。使用MSD讀取緩衝液T(R92TC)在MSD SECTOR Imager 2400上讀取所有培養盤。
蛋白質樣本試劑：EZ Standard Pack1(PS-ST01EZ：生物素化階梯、FL標準品、及DTT)、過氧化物(044-379)、Luminal-S(043-311)、抗體稀釋緩衝劑(042-203)、鏈親和素HRP(042-414)，二級抗體：山羊抗兔(042-206)及山羊抗小鼠(042-205)、分離基質(042-512)、堆疊基質(042-513)、10X樣本緩衝劑(042-195)、洗滌緩衝劑(042-520)、上電泳緩衝劑(043-163)、下電泳緩衝劑(043-162)、384孔盤(040-663)、尺寸毛細管(55700)、Protein Simple Instruments Peggy SueTM、及Sally SueTM。一級抗體：MCL1(CST-94296)、FBXW7(Abcam 109617及Abcam 171961)
細胞活力組合檢定
針對協同作用矩陣檢定，將TNBC細胞系以10,000個細胞/孔接種於透明底白色96孔盤(Corning#3909)於100μL的建議細胞培養基中。在化合物暴露之前，將盤在37℃及100%RH下培養20小時。處理圖由對於化合物A(3μM至4nM之七次3倍稀釋加上無治療對照組)或太平洋紫杉醇(3μM至0.5nM之九次3倍稀釋加上無治療對照組)之單劑劑量反應及63種不同組合的棋盤格表矩陣所組成。針對各組合使用五個盤來產生足夠的重複，以使用95%信賴區間(95%CI)來計算協同作用評分。
使用HP D300施配器先將太平洋紫杉醇及DMSO媒劑施加至細胞以根據棋盤格表矩陣直接取等分試樣至培養基中。將太平洋紫杉醇培養4小時接著藉由培養基移除將其洗除，然後用預溫熱完全培養基進行2×200μL洗滌並用100μL預溫熱完全培養基進行最終置換。接著使用D300施配器以相同棋盤格表矩陣使細胞暴露於化合物A，然後在以Cell Titer Glo測量活力之前培養48小時。
MSD檢定
針對MSD檢定，將TNBC細胞系以25,000個細胞/孔接種於透明底白色96孔盤(Corning#3909)於建議細胞培養基中。在化合物暴露之前，將盤在37℃及100%RH下培養20小時。使用HP D300施配器先將太平洋紫杉醇及 DMSO媒劑施加至細胞以直接取等分試樣至培養基中。將太平洋紫杉醇培養4小時接著藉由培養基移除將其洗除，然後用預溫熱完全培養基進行2×150μL洗滌並用100μL預溫熱完全培養基進行最終置換。在額外20小時之後，藉由吸掉上清液來獲取樣本，然後將125μl的1x溶胞緩衝劑添加至各孔。將盤短暫靜置於冰上然後轉移至4℃搖晃平台持續20分鐘。將盤置於乾冰上，急凍10分鐘接著儲存在-80℃下直到進行測試。
使用MSD Custom Assay Services提供的材料及規程基於其U-Plex技術，執行MCL1及MCL1-BAK及MCL1-BIM二聚體檢定。先使用標準U-PLEX捕捉抗體塗佈規程製備盤，接著用150uL MSD洗滌緩衝劑洗滌3 x。將25μl的樣本或標準品直接添加至盤中，將盤密封然後在室溫下培養並搖晃1小時。將盤用每孔150μl洗滌緩衝液洗滌3x，且將50μl的抗體偵測溶液添加至MSD盤之各孔中，將盤密封且在室溫下振盪培養1小時。再次將盤用每孔150μl洗滌緩衝液洗滌3x。將150μl的2x讀取緩衝液添加至各孔中，且在MSD SECTOR Imager 2400上讀取盤。
根據製造商規程使用直接添加至盤中之每孔25μl的溶胞產物運行GAPDH檢定套組(MSD)。將盤密封，在室溫下振盪培養1小時，且接著每孔用150μl洗滌緩衝液洗滌3x。將25μl的抗體偵測溶液添加至各孔中，將盤密封，在室溫下振盪培養1小時，且接著每孔用150μl洗滌緩衝液洗滌3x。接著將150μl的2x讀取緩衝液添加至各孔，且在MSD SECTOR Imager 2400上測量盤的電致發光(ECL)。
蛋白質樣本(Simple Western)
在毛細管中進行Simple Western免疫檢定。將樣本及試劑裝載至檢定盤中並置於Protein Simple Instrument上。將溶胞產物自動裝載至毛細管中，然後隨著其遷移通過堆疊及分離基質而依尺寸進行分離。接著經由獨家的光活化捕捉化學將經分離之蛋白質固定至毛細管壁。使用一級抗體識別目標蛋白質，並使用HRP接合二級抗體及化學發光受質進行免疫探測。偵測並定量所得之化學發光信號。
在4小時劑量的1μM太平洋紫杉醇接著進行清洗然後使用Simple Western進行整夜培養之後，測量細胞系中之FBXW7表現。製備溶胞產物，在1X溶胞緩衝劑中稀釋至0.5ug/ml。在384孔盤上運行Simple Western平台。
標記物、內部階梯、及DTT係由Simple Western以冷凍乾燥形式提供。將試劑依規程所述進行再懸浮。將20uL的水添加至標記物中。將40ul的水添加至DTT，將20ul的10X樣本緩衝劑與20ul的DTT混合並稱為Z緩衝劑。將標記物裝載於1A中。將5ul的溶胞產物添加至1.7ml Eppendorf管中。將1.2ul的Z試劑添加至各樣本中。將樣本100C下加熱5分鐘，讓其冷卻接著在微離心管中離心30秒。樣本裝載至孔A2-12中。一級抗體在抗體稀釋緩衝液(6ul+294ul稀釋緩衝液)中以1：50稀釋。將20ul的各抗體裝載於2至12行中。各行一種不同抗體到至多8種抗體。使用1：300稀釋之肌動蛋白作為裝載對照組。此外，視需要裝載山羊抗兔或山羊抗小鼠之二級抗體。將盤離心2.6k持續10分鐘RT然後裝載至儀器中並讓其運行整夜。使用一級抗體識別目標蛋白質，並使用HRP接合二級抗體及化學發光受質進行免疫探測。偵測並定量所得之化學發光信號。
數據分析 針對Bliss協同作用
使用Prichard及Shipman{Prichard 1990}所描述之excel範本，針對協同作用評估組合活力數據。具體而言，將太平洋紫杉醇及化合物A之單組分劑量曲線對各盤上之活力百分比進行標準化並對5個技術重複進行平均，以根據Bliss獨立性理論計算理論累加殺滅。將計算得到之值與六十三種濃度棋盤格表中所產生之實驗結果作比較。視所觀察到之生長抑制是否大於或小於計算得到之值而定，各別計算協同作用或拮抗作用評分。
例如，如果兩種化合物(B)及(C)在給定濃度下各產生60%抑制，其等之理論累加抑制根據下列Bliss獨立性公式會是84%：60%B+60%C *(100%-60%B)=84%B+C
如果實驗結果大於計算得到者(例如90%抑制抑制)，則將差值[6%]]加到協同作用評分。如果結果較小(例如78%抑制抑制)，則將差值[6%]加到拮抗作用評分。
將這些差值在整個棋盤格表(六十三個孔)上加總起來而給出累加協同作用及拮抗作用評分(單位為μM2%)，以反映劑量反應之2D表面。將95%信賴區間調整施加至協同作用及拮抗作用評分並將各總和與基於原始方法之標度作比較：將大於50之評分視為中等協同作用而將100之評分視為強烈協同作用而可能在體內顯示組合效應{Prichard 1990}。
組合檢定之數據以三種格式呈現。在95%信賴區間下平均自n=2檢定之協同作用評分。針對各細胞系製成表格之實例及圖形抑制百分比。在95%信賴區間下針對各細胞系製成表格之實例及圖形協同作用矩陣。
MSD檢定
針對MCL1，記錄ECL信號並如經由8點標準劑量範圍(0-10,000pg/mL)所決定將其轉換為pg/mL，此使用MSD開發之校準對照組並使用MSD WorkBench軟體中之4參數曲線擬合功能。使用相同程序將MCL1-BAK及MCL1-BIM二聚體結果轉化為pg/mL，但標準濃度範圍為0至50,000pg/mL。記錄GAPDH結果並記述為ECL，並且用於標準化各樣本組內之MCL1及MCL1二聚體兩者。針對用於給定細胞系之分析物之間的圖形比較，將各pg/mL數據組對媒劑對照組在100%下及無蛋白質作為0%進行標準化。
已報導太平洋紫杉醇下調MCL1蛋白質含量，部分係透過MCL1 E3連接酶FBXW7之升高，其靶向MCL1進行蛋白酶體降解{Wertz 2011}。為了確認此觀察結果，用臨床相關濃度的太平洋紫杉醇(1μM)處理HCC70、MDA-MB-468、及HCC1806 TNBC細胞系達4小時{Gianni1995}。在太平洋紫杉醇處理之後，將細胞培養整夜然後判定蛋白質水平。太平洋紫杉醇治療與媒劑對照組之比較顯示FBXW7蛋白水平升高及MCL1蛋白水平降低(表13及圖1)。太平洋紫杉醇處理亦導致MCL1-BAK及MCL1-BIM二聚體之蛋白質水平降低(表13及圖1)。在所有三種TNBC細胞系(n=3生物重複)上均觀察到這些結果。
用臨床相關濃度的太平洋紫杉醇(1μM)處理HCC70、MDA-MB-468、及HCC1806 TNBC細胞系達4小時{Gianni 1995}。在所有三種細胞系中， 太平洋紫杉醇處理均會升高FBXW7蛋白水平，降低MCL1蛋白水平，並且降低MCL1-BAK及MCL1-BIM二聚體之蛋白質水平。當HCC70、MDA-MB-468、及HCC1806用太平洋紫杉醇劑量滴定(包括蛋白質調整之Cmax=1μM)預處理4小時以模擬臨床暴露，且接著暴露於化合物A之劑量滴定達72小時時，觀察到Bliss協同作用(>100)。
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 a平均之標準化蛋白質水平(n=3生物重複)
為了判定太平洋紫杉醇處理後MCL1蛋白質含量的降低是否導致對化合物A的靈敏度增強，使用Bliss協同作用。將HCC70、MDA-MB-468、及HCC1806用太平洋紫杉醇劑量調定(包括蛋白質調整之Cmax=1μM)預處理4小時以模擬臨床暴露接著暴露於化合物A之劑量調定72小時，然後使用CTG試劑判定活力。在體外暴露於化合物A與太平洋紫杉醇之組合的所有三種TNBC細胞系上均觀察到Bliss協同作用(表15及圖2至4)。將高於100之Bliss協同作用評分視為強烈協同作用{Prichard 1990}。
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Figure 111121408-A0305-02-0054-33
實例3：使用72小時體外增生檢定，在乳癌細胞系之試劑組中測試化合物A與目標藥劑及化學療法之組合潛能。組合測試之結果係示於表21中。
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實例4：使用72小時體外增生檢定，在血液科癌細胞系之試劑組中測試化合物A與BTK抑制劑之組合潛能。組合測試之結果係示於表22中。
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Figure 111121408-A0305-02-0079-63
實例5：使用72小時體外增生檢定，在TNBC及NSCLC癌細胞系之試劑組中測試化合物A與SN-38之組合潛能。組合測試之結果係示於表23中。
Figure 111121408-A0305-02-0079-66
實例6：在抗腫瘤效力研究中，在TNBC PDX模型中體內測試化合物A與太平洋紫杉醇之組合潛能(圖5與6)。 實例7：評估化合物A作為單一療法及與抗癌療法組合在患有實體惡性病變之對象中的安全性、可耐受性、及藥物動力學之1a/b期研究
將會進行研究以特性分析化合物A及化合物A與抗癌療法之組合在患有晚期實體惡性病變之對象中的安全性及可耐受性。
研究設計
此為開放式、多中心、劑量擴增(dose-escalation)、及劑量擴展(dose-expansion)1a/1b期研究，用於評估化合物A在患有晚期實體惡性病變之對象中的安全性、可耐受性、及PK概況並記錄DLT(劑量限定毒性)，以及判定化合物A作為單一療法及與抗癌療法組合之MTD(最高耐受劑量)及/或RP2D(建議2期劑量)。RP2D將為具有可接受之耐受度、暴露、效力、及生物標記活性的劑量水平。研究將由2個期所組成，1a期(劑量擴增)接著1b期(劑量擴展)：
●1a期劑量擴增：部分A：化合物A作為單一療法之劑量擴增
●1b期劑量擴展：部分B：化合物A與抗癌療法之組合的可選疾病特定群組，其與部分A並行
部分C：化合物A與抗癌療法之組合的安全性導入及擴展，其在部分A及部分B之後進行
研究之各部分將由篩檢、治療、及追蹤期所組成。篩檢將在研究治療之第一次劑量的至多28天前進行，在此期間將會判定對象之合格性及基線特性。
部分A：化合物A作為單一療法之1a期劑量擴增
對於標準療法已失敗或無法耐受的患有晚期實體腫瘤之對象或不存在標準療法之對象將被依序招募以在逐漸增高之劑量水平下接受化合物A作為單一療法。
劑量擴增將使用基於3+3規則之劑量擴增設計來進行。
化合物A將會在各21天週期的第1、2、8、9、15、及16天口服投予持續至多105週。
至多6個各具有3至6個對象之群組(亦即，6種劑量水平)將會接受擴增劑量水平的化合物A作為單一療法。化合物A之規劃起始劑量為5mg，針對後續2個群組的目標劑量為15mg及50mg。起始劑量後之後續劑量水平將基於所有可用之臨床數據來決定，包括來自先前群組且由SRT(安全性審查團隊)核可之安全性、可耐受性、及PK(藥物動力學)，並且至多300mg。劑量水平增加在各後續劑量擴增中將會是半對數的或更低。
在化合物A之第一次劑量或對象在研究藥物給藥的前21天期間內具有DLT後，SRT將會在已對群組中之對象追蹤至少21天後評估各劑量水平之安全性及可耐受性。
各劑量之初始區塊由3個對象所組成。如果沒有對象在研究藥物給藥的前21天期間內經歷DLT，便會進行劑量擴增。如果初始的3個對象群組 中有1個對象在研究藥物給藥的前21天期間內經歷DLT，則會在相同劑量水平下招募額外3個對象。如果在這額外3個對象中未觀察到DLT，便會進行劑量擴增。如果在前21天內有2或更多個對象經歷DLT，則會將劑量去擴增至較低劑量。MTD是在研究藥物給藥的前21天期間內對象DLT發生率小於33%期間的最高劑量水平。
在任何給定群組下使用一致方案進行21天治療以適用判斷規則。
在整個研究中，具有可進行活體組織切片檢查之惡性病變的對象可進行可選的腫瘤活體組織切片檢查。這些對象必須同意並提供分開的具體書面同意。
劑量擴增標準
針對任何給定群組，研究委託者可能隨時基於初步安全性及可用PK及/或藥效學數據之審查而決定暫停給藥、選擇中間劑量、或停止研究招募。
基於SRT對相關安全性及可用PK及/或藥效學數據之審查，只有在沒有DLT及/或符合任何規定的停止標準時才會有朝向較高劑量群組之擴增。以高於半對數之幅度擴增劑量的後續群組將需要SRT至少三分之二的多數同意。
劑量限制毒性係定義為前21天(在化合物A之第一次劑量後)內發作的後續化合物A相關事件：
●4級血液毒性持續多於21天
●所有化合物A相關之3級非血液毒性持續>7天及所有化合物A相關之4級非血液毒性(無論持續時間為何均視為DLT)
部分B：化合物A與抗癌療法之組合的可選疾病特定群組，其與部分A並行
在部分A中之單一療法劑量擴增期間且在部分C中之研究委託者指定且認可的採用與化合物A之組合療法的疾病特定群組之正式劑量擴展之前，研究委託者可選擇指定並認可下列群組之1或多者(以部分A中SRT認為安全且可耐受的任何先前評估劑量與在針對與化合物A之組合療法的部分C中者一致)：
●群組B1：轉移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
●群組B2：轉移性NSCLC(化合物A+薩西土珠單抗戈維特坎)
●群組B1：轉移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
●群組B2：轉移性NSCLC(化合物A+薩西土珠單抗戈維特坎)
●群組B5：具有非特異性組織學之mSTS(化合物A+多西紫杉醇及吉西他濱)
各額外群組將由具有特定組合之單一此類群體所組成。
部分C：化合物A與其他抗癌療法之組合的安全性導入及劑量擴展
此為5個下列疾病特定群組之1或多者的開放式1b期研究，其使用與其他抗癌療法組合給予的化合物A，在完成部分A及B後由研究委託者指定並認可：
●群組B1：轉移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
●群組C2：轉移性NSCLC(化合物A+薩西土珠單抗戈維特坎)
●群組B1：轉移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
●群組B2：轉移性NSCLC(化合物A+薩西土珠單抗戈維特坎)
●群組C5：具有非特異性組織學之mSTS(化合物A+多西紫杉醇及吉西他濱)
RP2D將係具有可接受耐受性、暴露、及生物標記物活性之劑量水平。
SRT將會針對各群組基於臨床整體狀況、安全性、PK、及藥效學數據來建議化合物A組合使用之初始劑量。將會招募至少3個對象且不多於6個對象之安全性導入群組以確保組合療法在各對象群體中係安全且可耐受的。
安全性導入將會採用與部分A相同的3+3設計及劑量擴增規則，並且使用與部分A相同的DLT標準及DLT評估窗口來決定MTD及/或RP2D。需要至少6個對象在一個劑量水平下接受治療，之後才能擴展此劑量水平。如果在RP2D下探究了來自部分B之同源疾病特定群組，則對於安全性導入群組要求可計入並考慮這些對象。
擴展將包括大約30個對象，減去任何疾病特定同源對象用在部分B下且在任何安全性導入中組合探究的相同方案治療。針對各疾病特定群組(B1+C1，B2+C2，B3+C3，B4+C4，B5+C5)，將在RP2D招募至少20個對象，包括來自部分B及/或安全運行之任何對象。
群組C1：在進行針對轉移性疾病之單線療法後在轉移性NSCLC中使用化合物A與多西紫杉醇之組合
群組C1將會評估在進行針對轉移性疾病之單線療法後使用化合物A與多西紫杉醇之組合在患有轉移性NSCLC之對象中的安全性及可耐受性，並定義DLT以及MTD及/或RP2D。
化合物A將在每21天週期之第1、2、8、9、15、及16天給藥。。
多西紫杉醇將會以75mg/m2體表面積(BSA)給藥並以IV輸注在1小時期間內在每21天週期的第1天投予，前提是對象的嗜中性球計數在投予當天是許可的，具體為
Figure 111121408-A0305-02-0085-97
1500個細胞/mm3。
治療將會持續最多105週，除非符合1或更多個中止標準。
群組C2：在進行針對轉移性疾病之單線療法後在轉秒性NSCLC中使用化合物A與薩西土珠單抗戈維特坎之組合
群組C2將會評估在進行針對轉移性疾病之單線療法後使用化合物A與薩西土珠單抗戈維特坎之組合在患有轉移性NSCLC之對象中的安全性及可耐受性，並定義DLT以及MTD及/或RP2D。
化合物A將在每21天週期之第1、2、8、9、15、及16天給藥。
薩西土珠單抗戈維特坎將會以10mg/kg給藥並以IV輸注在每21天週期的第1及8天投予，前提是對象的嗜中性球計數在投予當天是許可的，具體為在任何週期的第1天
Figure 111121408-A0305-02-0085-98
1500個細胞/mm3或在任何週期的第8天絕對嗜中性球計數(ANC)
Figure 111121408-A0305-02-0085-99
1000個細胞/mm3。第一次輸注應在3小時期間內投予，並且在輸 注期間及輸注後至少30分鐘內觀察對象是否有輸注相關反應的徵象或症狀。如果能耐受先前輸注，則後續輸注應在1至2小時期間內投予，並且在輸注期間及輸注後至少30分鐘內觀察對象。
治療將會持續最多105週，除非符合1或更多個中止標準。
群組C3：在進行針對轉移性疾病之單線療法後在轉移性TNBC中使用化合物A與多西紫杉醇之組合。
群組C1將會評估在進行針對轉移性疾病之單線療法後使用化合物A與多西紫杉醇之組合在患有轉移性NSCLC之對象中的安全性及可耐受性，並定義DLT以及MTD及/或RP2D。
化合物A將在每21天週期之第1、2、8、9、15、及16天給藥。
多西紫杉醇將會以75mg/m2之BSA給藥並以IV輸注在1小時期間內在每21天週期的第1天投予，前提是對象的嗜中性球計數在投予當天是許可的，具體為
Figure 111121408-A0305-02-0086-101
1500個細胞/mm3。
治療將會持續最多105週，除非符合1或更多個中止標準。
群組C4：在進行針對轉移性疾病之單線療法後在轉移性TNBC中使用化合物A與薩西土珠單抗戈維特坎之組合
群組C2將會評估在進行針對轉移性疾病之單線療法後使用化合物A與薩西土珠單抗戈維特坎之組合在患有轉移性NSCLC之對象中的安全性及可耐受性，並定義DLT以及MTD及/或RP2D。
化合物A將在每21天週期之第1、2、8、9、15、及16天給藥。
薩西土珠單抗戈維特坎將會以10mg/kg給藥並以IV輸注在每21天週期的第1及8天投予，前提是對象的嗜中性球計數在投予當天是許可的，具體為在任何週期的第1天
Figure 111121408-A0305-02-0087-102
1500個細胞/mm3或在任何週期的第8天ANC
Figure 111121408-A0305-02-0087-103
1000個細胞/mm3。第一次輸注應在3小時期間內投予，並且在輸注期間及輸注後至少30分鐘內觀察對象是否有輸注相關反應的徵象或症狀。如果能耐受先前輸注，則後續輸注應在1至2小時期間內投予，並且在輸注期間及輸注後至少30分鐘內觀察對象。
治療將會持續最多105週，除非符合1或更多個中止標準。
群組C5：具有非特異性組織學之轉移性軟組織肉瘤，先前未針對轉移性疾病接受治療
群組C5將會評估使用化合物A與多西紫杉醇及吉西他濱之組合在患有先前未接受治療的軟組織肉瘤之對象中的安全性及可耐受性，並定義DLT以及MTD及/或RP2D。
化合物A將會在每21天週期的第1、2、8、9、15、及16天給藥。
吉西他濱將會依據900mg/m2 BSA之固定劑量率以IV輸注在90分鐘期間內在第1及8天給藥，而多西紫杉醇則以100mg/m2 BSA IV在60分鐘期間內在每21天週期的第8天給藥。
治療將會持續最多105週，除非符合1或更多個中止標準。
治療持續時間
研究藥物化合物A將投予至多105週，或者直到疾病進展、有不可接受的毒性、重大不遵守研究程序或研究藥物、研究中止、退出研究、或其他原因，以先發生者為準。
實例8：在膀胱及前列腺癌中測試化合物A與SN-38之體外組合篩選
此研究使用72小時增生檢定，在膀胱及前列腺癌細胞系之試劑組中評估化合物A與SN-38之組合潛能。所有測試均藉由Horizon Discovery(Cambridge,United Kingdom)執行及報導。對化合物的單劑劑量反應以及在與化合物A的9x9組合矩陣中測試化合物。組合結果使用協同作用評分度量排列。
材料及方法
所有細胞系及化合物(排除化合物A)皆藉由Horizon Discovery供應及維持。化合物A係由Gilead Sciences提供至Horizon Discovery。
Figure 111121408-A0305-02-0088-67
Figure 111121408-A0305-02-0089-68
檢定
將細胞自液氮保存狀態解凍，且擴增直至在其預期的倍增時間分裂。將細胞接種在黑色384孔組織培養處理盤中的生長培養基中，且經由離心平衡。在處理時，收集及測量一組「時間零」檢定盤(其未接受處理)。將經處理之檢定盤與化合物(重複3次)一起培養3天。在所需處理時間之後，經由自動化程序進行Cell Titer Glow(Promega)程序及數據點收集。數據受到品質控制且使用Horizon的專屬軟體分析。
數據分析
Horizon利用生長抑制(GI)作為細胞生長之量度。藉由施加以下測試及方程式來計算GI百分比：若T<V_0：100 *(1-(T-V_0)/V_0)
若T
Figure 111121408-A0305-02-0089-104
V_0：100 *(1-(T-V_0)/(V-V_0))其中T係測試物品之信號測量，V係未經處理/經媒劑處理之對照測量，且V_0係零時間之未經處理/媒劑對照測量(亦通俗地稱為T0盤)。此式衍生自美國癌症研究所NCI-60高通量篩選中所使用之生長抑制計算。
0%的GI讀數表示無生長抑制，且將發生在3天之T讀數與各別時間週期之V讀數相當的情況下。100%的GI表示完全生長抑制(細胞抑制)，且在此情況下，用化合物處理3天的細胞將具有與T0對照細胞相同的終點讀數。200%的GI表示培養孔中所有細胞的完全死亡(細胞毒性)，且在此情況下，3天之T讀數將低於T0對照(接近或為零之值)。
使用來自生長抑制測量之GI50值提供單劑化合物A活性。最大觀察到的反應係用化合物A所測量的最高生長抑制。兩個終點係報告為20個獨立結果的平均值，取自跨20個測試組合的單一試劑化合物A曲線。
Horizon提供基於Loewe可加性原理的專有協同作用評分，以表徵測試組合的協同交互作用之強度。Horizon亦基於三個標準組合效應模型產生協同作用結果：最高單劑(HSA)、Bliss獨立性、及上文所提及之Loewe可加性。所有方法依賴於單一藥劑劑量反應曲線與組合矩陣之比較。為了此研究報告之目的，吾人聚焦於Horizon協同作用評分，因為其係對組合效應之全面測量。所報導之任何正分數指示協同交互作用。Bliss獨立性分數-其與評估協同作用之內部方法相關-包括在附錄中作為組合結果之替代呈現。
結果
在72小時體外細胞活力檢定中判定化合物A及SN-38測試之組合。使用多個協同作用模型判定化合物A及SN-38之組合活性(表26)。在多個膀胱癌細胞系模型中觀察到化合物A及SN-38之體外協同作用。
Figure 111121408-A0305-02-0091-69
實例9：化合物AF與薩西土珠單抗戈維特坎組合
對TNBC癌細胞系模型MDA-MB-468之體內活性。
材料及方法
將一百六十八隻雌性無胸腺裸鼠以5.0×10^6個MDA-MB-468細胞原位接種至第三脂肪墊中(使用基質膠)。當平均腫瘤大小到達約200mm^3時，基於腫瘤體積對動物隨機分組。在研究第0天開始給藥。
Figure 111121408-A0305-02-0091-70
Figure 111121408-A0305-02-0092-71
生命觀察
每日進行一般觀察。每週記錄兩次體重、腫瘤體積、及臨床觀察。
數據分析
自研究數據產生描述性統計。評估數據以判定參數或非參數分析是否適當。對於參數數據，進行方差分析(ANOVA)之後進行事後檢定，以判定治療、時間點、及/或組之間的顯著差異。對於非參數數據，執行適當的統計分析(例如，Kaplan-Meier Survival、Kruskal-Wallis One-way ANOVA、Mann-Whitney、或Wilcoxon Rank Sum等)。
結果
將15或30mg/kg(QD(進行2天/休息5天))的化合物A與每隻小鼠200mg的薩西土珠單抗戈維特坎(IV QW(進行2天使用/休息1天))之組合給藥6週，對抗MDA-MB-468(TNBC)腫瘤。將非靶向ADC(h679-SN-38)與化合物A之組合作為對照進行測試。針對各治療組判定腫瘤體積(圖7)。
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Claims (16)

  1. 一種抗體-藥物接合物及MCL-1抑制劑之用途，其係用於製備治療人類患者之Trop-2表現性癌症的醫藥品，其中該抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及抗癌劑，該抗癌劑係SN-38；且其中該MCL-1抑制劑係化合物A：
    Figure 111121408-A0305-02-0094-72
     或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT及BAT-8003。
  3. 如請求項1之用途，其中該抗Trop-2抗體係hRS7。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體-藥物接合物係薩西土珠單抗戈維特坎。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係選自乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、濾泡性甲狀腺癌、胃或胃食道接合部腺癌、頭頸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌及泌尿系統癌。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係選自三陰性乳癌(TNBC)、HR+/HER2-乳癌(BC)、尿路上皮癌(UC)、非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)及肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(mNSCLC)。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係轉移性三陰性乳癌(mTNBC)。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係具有非特異性組織學之轉移性軟組織肉瘤。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物A或其醫藥上可接受之鹽或水合物係用於以約5mg/kg、約15mg/kg或約50mg/kg之劑量投予。
  11. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體-藥物接合物係用於在各21天週期之第1天及第8天投予。
  12. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體-藥物接合物係用於以約4mg/kg與約12mg/kg之間的劑量投予。
  13. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體-藥物接合物係用於以選自約4mg/kg、約6mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kg及約12mg/kg之劑量投予。
  14. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係實體腫瘤。
  15. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係結腸直腸癌、小細胞肺癌、HR+/HER2-乳癌(BC)。
  16. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該Trop-2表現性癌症係上皮卵巢癌或尿路上皮癌。
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