TWI851921B - 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種吡嗪類衍生物及其在抑制SHP2中的應用，一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式（Ⅰ）化合物結構為：
Description
本發明屬於醫藥領域，涉及一種吡嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥中的應用，具體涉及一種吡嗪類衍生物及其作為蛋白酪胺酸磷酸酶2（SHP2）抑制劑在預防和/或治療蛋白酪胺酸磷酸酶2（SHP2）活性異常相關疾病中的用途。
SHP2是PTPN11編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶，由2個N端SH2結構域、1個蛋白磷酸酶結構域組成。SHP2蛋白主要定位於細胞質中，基礎狀態下為自抑制構象，N端SH2結構域與磷酸酶結構域相互作用，隱藏其催化位點；接收上游信號後激活為活化構象，暴露出催化位點，發揮磷酸酶功能。
SHP2是連接細胞內多個重要致癌信號途徑的關鍵節點，如JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/RAF/MAPK、PD-1/PD-L1等。SHP2蛋白突變或過表達與多種疾病和腫瘤相關。
SHP2突變主要發生在努南症候群（50%）、豹症候群（80%）、單核細胞白血病（35%）、骨髓增生異常症候群（10%）、B細胞急性淋巴細胞白血病（7%）、急性髓性白血病（4%）等；在實體瘤如肺癌、直結腸癌、黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等也發現了SHP2的突變；異常活化的生長因子、細胞因子等需要通過SHP2將信號傳導，野生型的SHP2活性在很多類型的腫瘤中也至關重要；SHP2還處於PD-1、BTLA等免疫檢查點下游，對腫瘤微環境中的巨噬細胞功能也有一定影響，參與到腫瘤免疫逃逸的機制中，在腫瘤免疫方向也有重要的功能。
由於SHP2在腫瘤中的重要作用，對SHP2催化位點抑制劑的研究已經有數十年，但是SHP2的磷酸酶域高度保守且為正電，一直未有藥物推進至臨床階段。
發明要解決的問題：至今尚未有任何一個關於蛋白酪胺酸磷酸酶的藥物上市，且現有技術中的化合物抑制SHP2的活性較差（如WO2016/203406A1）。本發明的目的在於提供一種吡嗪類衍生物，此類化合物具有優異的SHP2抑制活性，能夠用於預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症。
用於解決問題的方案：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式（Ⅰ）化合物的結構為：，
其中：
R1
和R2
各自相同或不同，其各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、取代或未取代的下列基團：-NH2
、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
環烷基氧基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基；或R1
和R2
形成3-8元環烷基、環烯基或雜環基，任選的，所述3-8元環烷基、環烯基或雜環基被選自由-OH、-NH2
、-CN、NO2
、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、C3
-C12
環烷基、C6
-C10
芳基和5-10元雜芳基組成的組中的任意1-3個所取代；
X選自化學鍵、-NH-、-CONH-；選自C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基、C4
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋環基或者螺環基、C6
-C14
橋雜環基或者螺雜環基；其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋雜環基或者螺雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)、S(O) 的雜原子或基團；
每一個R3
各自相同或不同，各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、取代或未取代的下列基團：C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、-C1
-C10
烷基醯胺、C1
-C10
烷氧基、-NH2
、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基或5-10元雜芳基，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-COOH、-CONH2
、-CHO、-OH、-NO2
、羥基-C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、5-10元雜芳基、C6
-C10
芳基或3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代；或任意相鄰的兩個R3
形成3-6元飽和或者不飽和的環，任選的，所述3-6元飽和或者不飽和的環被選自由-OH、-NH2
、-CN、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷胺基、C1
-C10
烷基胺基、C3
-C12
環烷基、鹵代C1
-C10
烷基胺基、C6
-C10
芳基和5-10元雜芳基組成的組中的任意1-3個所取代；
R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、R11
各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、取代或未取代的下列基團：-NH2
、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
環烷基氧基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、羥基-C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、5-10元雜芳基或C6
-C10
芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1或2。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物。
本發明還提供了一種藥物製劑，其包括上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物或者上述的藥物組合物，所述製劑為片劑、膠囊劑、注射劑、顆粒劑、粉劑、栓劑、丸劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、散劑、口服溶液、吸入劑、混懸劑、乾懸劑、貼劑、洗劑中的任一種。
本發明還提供了上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者上述的藥物組合物，或上述的藥物製劑，其用作預防和治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症。
本發明還提供了上述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者上述的藥物組合物，或者上述的藥物製劑用作預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的用途。
上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者上述的藥物組合物，或者上述的藥物製劑在製備預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的藥物中的應用。
本發明還提供了一種預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者上述的藥物組合物，或者上述的藥物製劑施用於對其有需求的患者。
本發明還提供了一種醫藥品，其包含至少一種額外的治療劑，以及上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者上述的藥物組合物，或者上述的藥物製劑。
發明的效果：本發明所提供的吡嗪類衍生物，具有優異的抑制SHP2的活性，例如相比於現有技術中的SHP2抑制劑（如WO2016/203406A1的表9中的化合物96）具有明顯更優的抑制SHP2的活性。本發明所述的吡嗪類衍生物，能夠用於預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症。
首先，本發明提供了一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式（Ⅰ）化合物的結構為：
其中：
R1
和R2
各自相同或不同，各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、取代或未取代的下列基團：-NH2
、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
環烷基氧基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基；或R1
和R2
形成3-8元環烷基、環烯基或雜環基，任選的，所述3-8元環烷基、環烯基或雜環基被選自由-OH、-NH2
、-CN、-NO2
、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、C3
-C12
環烷基、C6
-C10
芳基和5-10元雜芳基組成的組中的任意1-3個所取代；
X選自化學鍵、-NH-、-CONH-；選自C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基、C4
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋環基或者螺環基、C6
-C14
橋雜環基或者螺雜環基；其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋環基或者螺環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的雜原子或基團；
每一個R3
各自相同或不同，各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、胺基醯基、取代或未取代的下列基團：C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、-C1
-C10
烷基醯胺、C1
-C10
烷氧基、-NH2
、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基或5-10元雜芳基，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-COOH、-CONH2
、-CHO、-OH、-NO2
、羥基-C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、5-10元雜芳基或C6
-C10
芳基中的一個或多個取代基所取代；或任意相鄰的兩個R3
形成3-6元飽和或者不飽和的環，任選的，所述3-6元飽和或者不飽和的環被選自由-OH、-NH2
、-CN、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷胺基、C1
-C10
烷胺基、C3
-C12
環烷基、鹵代C1
-C10
烷胺基、C6
-C10
芳基和5-10元雜芳基組成的組中的任意1-3個所取代；
R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、R11
各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、取代或未取代的下列基團：-NH2
、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
環烷基氧基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基、3-12元雜環基，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、羥基-C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、5-10元雜芳基或C6
-C10
芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1或2。
為了更為清晰地描述本發明的內容，現將所涉及的全部術語定義如下。此外，一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。
術語“任選”、“任選的”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，甲基任選被鹵素取代，表示甲基可以是未被取代的、被鹵素單取代或多取代的。術語“鹵素原子”指單獨或者以組合方式表示氟、氯、溴或碘，特別的是氟、氯或溴。
本文中的Ca
-Cb
，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如，“C1
-C6
”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。本文中的以“a-b”、“a至b”或“a到b”的形式給出的關於基團個數或原子個數的數值範圍，表明給定範圍內的所有整數。例如，被“1-3個”取代基所取代，表明被1個、2個或者3個取代基所取代；“3-12元雜環基”表明包括3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元雜環基。
術語“C1
-C10
烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-10個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。在一些實施方案中，優選地，“C1
-C10
烷基”是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基中的任一種。類似的，術語“C1-6
烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基等。
術語“C1
-C10
烷氧基”單獨或者以組合方式表示基團C1
-C10
烷基-O-，其中“C1
-C10
烷基”表示如以上所定義，例如，其包括（但不限於）甲氧基（-OCH3
）、乙氧基（-OCH2
CH3
）、正丙氧基（-OCH2
CH2
CH3
）、異丙氧基（-OCH(CH3
)2
）、正丁氧基（-OCH2
CH2
CH2
CH3
）、第二丁氧基（-OCH(CH3
)CH2
CH3
）、異丁氧基（-OCH2
CH(CH3
)2
）、第三丁氧基（-OC(CH3
)3
）、正戊氧基（-OCH2
CH2
CH2
CH2
CH3
）、新戊氧基（-OCH2
C(CH3
)3
）等。
術語“C3
-C12
環烷基”指單獨或者以組合方式表示具有3到12個碳原子的單環或多環環烷基，例如，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。在一些實施方案中，“C3
-C12
環烷基”優選為“C3
-C8
環烷基”。
術語“C3
-C12
環烷基氧基”單獨或者以組合方式表示基團C3
-C12
環烷基-O-，其中C3
-C12
環烷基表示如以上所定義。
術語“3-12元雜環基”是指包含3-12個碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和單環或多環雜環基（即碳原子和雜原子的數量之和為3-12個），所述雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O)m
（其中m是0、1或2）。例如，所述3-12元雜環基包括氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、丁二醯亞胺或等。在一些實施方案中，“3-12元雜環基”優選為“5-12元雜環基”或“5-7元雜環基”；優選的，所述3-12元雜環基包括丁內醯胺基、吡咯烷基、丁二醯亞胺或，更優選的，所述3-12元雜環基為。
術語“芳基”表示任何穩定的6-10元單環或雙環芳香族基團，包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。“芳基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”表示環上的碳原子被至少一個選自硫、氧或氮的雜原子置換形成的芳香環基團。在一些實施方案中，此芳香環基團可以是5-7元單環或7-12雙環基團。在一些實施方案中，雜芳基中雜原子個數優選1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶-2（1H
）-酮基、吡啶-4（1H
）-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚[1,2-a]吡嗪基、4,7-二氮雜吲哚、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡啶并嘧啶酮基、苯并噁唑基或苯并噻唑基等。“雜芳基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“C6-10
芳基” 表示具有6-10個碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定義。
術語“5-10元雜芳基”表述具有5-10個碳原子和雜原子的雜芳基，其中雜芳基如以上所定義。
術語“3-8元環烷基、環烯基或雜環基”中的“3-8元環烷基”表示具有3-8個碳原子的飽和單環或稠環環烷基，例如，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。其中“3-8元環烯基” 具有3-8個碳原子的部分不飽和的單環或稠環基團。其中“3-8元雜環基”表示具有3-8個碳原子和雜原子或雜原子基團的雜環基，所述雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、S(O)m
（其中m是0、1、2）；例如氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基等；在一些實施方案中“3-8元雜環基”優選“3-6元雜環基”或“5-6元雜環基”。
術語“-CONH-”表示-C(=O)-NH-，具體可以表示C(=O)與相連或者NH與相連，優選為C(=O)與相連。
術語“胺基”單獨或者以組合方式表示一級胺基（-NH2
），二級胺基（-NH-）或三級胺基（）。
術語“C1
-C10
烷胺基” 單獨或者以組合方式表示如上所定義的胺基基團，其中胺基基團的氫原子被至少一個C1
-C10
烷基所取代，其中“C1
-C10
烷基”表示如以上所定義。相應地，“C1
-C10
烷胺基”例如包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、2-丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、2-戊基胺基、3-戊基胺基、2-甲基-2-丁基胺基、3-甲基-2-丁基胺基、3-甲基-1-丁基胺基、2-甲基-1-丁基胺基、正己基胺基、2-己基胺基、3-己基胺基、2-甲基-2-戊基胺基、3-甲基-2-戊基胺基、4-甲基-2-戊基胺基、3-甲基-3-戊基胺基、2-甲基-3-戊基胺基、2,3-二甲基-2-丁基胺基、3,3-二甲基-2-丁基胺基等。特別的“C1
-C10
烷胺基”是甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基等。
術語“C3
-C12
環烷胺基”表示單獨或者以組合方式表示如上所定義的胺基基團，其中胺基基團的氫原子被至少一個C3
-C12
環烷基所取代，“C3
-C12
環烷基”表示如以上所定義。
術語“異構體”包含所有的同分異構形式包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體和幾何異構體（包括順反異構體）。因此，本發明中所設計的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或幾何異構體（或順反異構體）的混合物都屬於本發明的範圍。
術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J. Pharmaceutical Sciences（66卷:1-19頁,1977年）中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽。藥學上可接受的無毒的鹼加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機鹼所形成的鹽。
術語“溶劑化物”表示一個或多個溶劑分子與本發明中的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N
-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。“藥學上可接受的鹽”可通過一般的化學方法合成。
術語“酯”用於表示有機酯，例如包括單酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
術語“前藥”表示作為本發明的化合物的化學衍生物，該衍生物在體內通過發生化學反應轉換成通式I所表示的化合物。
術語“同位素衍生物”表示通式（I）中的氫原子被1-6個氘原子（D）所取代得到的同位素衍生物、通式（I）中的碳原子被1-3個碳14原子（14
C）所取代得到的同位素衍生物。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
以上對本發明的涉及的術語進行了定義，本領域技術人員還可以結合現有技術對以上術語進行理解，以下基於本發明的內容以及對術語的定義進一步進行描述。
在一項優選的實施方案中，所述式（Ⅰ）化合物具有式(Ⅰ-1)所示的結構：
X選自化學鍵、-NH-、-CONH-；選自C6
-C10
芳基、5-10元雜芳基、C4
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋環基或者螺環基、C6
-C14
橋雜環基或者螺雜環基；其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基、C6
-C14
橋雜環基或者螺雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)、S(O) 的雜原子或基團；
每一個R3
各自相同或不同，各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、胺基醯基、取代或未取代的下列基團：C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷胺基、-C1
-C10
烷基醯胺、C1
-C10
烷氧基、-NH2
、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、C6
-C10
芳基或5-10元雜芳基，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、C3
-C12
環烷基、3-12元雜環基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-COOH、-CONH2
、-CHO、-OH、-NO2
、羥基-C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C1
-C10
烷胺基、5-10元雜芳基、C6
-C10
芳基或3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代；或任意相鄰的兩個R5
形成3-6元飽和或者不飽和的環，任選的，所述3-6元飽和或者不飽和的環被選自由-OH、-NH2
、-CN、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基、C3
-C12
環烷胺基、C1
-C10
烷基胺基、C3
-C12
環烷基、鹵代C1
-C10
烷基胺基、C6
-C10
芳基和5-10元雜芳基組成的組中的1-3個所取代；
m為0、1、2、3或4；
在一項更優選的實施方案中，式(Ⅰ-1)所示結構中，四氫呋喃環上取代的甲基和胺基處於四氫呋喃環的同一側。
在一項優選的實施方案中，一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，其特徵在於，選自苯基、萘基、5-10元雜芳基或3-12元雜環基；
其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)雜原子或基團，
優選的，所述5-10元雜芳環選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚[1,2-a]吡嗪基、4,7-二氮雜吲哚、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡啶并嘧啶酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基中的任一種；所述3-12元雜環基選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、丁二醯亞胺或中的任一種；更優選的，所述3-12元雜環基選自丁內醯胺基、吡咯烷基、丁二醯亞胺基或中的任一種；
每一個R3
各自相同或不同，各自獨立地選自H、D、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2
、胺基醯基、取代或未取代的下列基團：C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷基胺基、-C1
-C6
烷基CONH2
、C1
-C10
烷氧基、-NH2
，所述取代是被選自C1
-C10
烷基、鹵素原子、-NH2
、-CN、-OH、-NO2
中的一個或多個取代基所取代；或任意相鄰的兩個R5
形成3-6元飽和或者不飽和的環，任選的，所述3-6元飽和或者不飽和的環被1-3個-OH、-NH2
、-CN、鹵素原子、C1
-C10
烷基、C1
-C10
烷氧基所取代。
在一項更優選的實施方案中，所述式（Ⅰ）化合物選自表1所示化合物。
表1：
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物。
在本發明的一些實施方案中，上述藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。
在一項更優選的實施方案中，上述藥物組合物還包括：
-藥學上可接受的載體；
-輔劑；和/或
-賦形劑。
本發明還提供了一種製備上述藥物組合物的方法，其包括將包含上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物與藥學上可接受的載體、輔劑（如稀釋劑）和/或賦形劑相混合。
本發明還提供了一種藥物製劑，其包括上述任一所述的一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物或者藥物組合物，所述製劑可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥物製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑和崩解劑、以及潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質。
也可以用其中活性成分與惰性固體稀釋劑，或其中活性成分與水溶性載體混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂。水混懸液也可以含有一種或多重防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配置而成。油混懸液可含有增稠劑，可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑，可通過加入抗氧劑保存這些組合物。
通過加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑、適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可介入其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑，通過加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。可用的甜味劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的藥物製劑可以是無菌注射水溶液形式，也可以使用的可接受的溶媒或者溶劑有水、格力氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置，這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型靜脈注射泵。
本發明的藥物製劑可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可介紹的無毒稀釋劑或製劑匯總製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因為在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、或者患者的年齡、或者患者的體重、或者患者的健康狀況、或者患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物（Ⅰ）的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明還提供了上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑，其用作預防和治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶（SHP2，Src Homolgy-2 phospahtase）媒介的或依賴的疾病或病症。
本發明還提供了上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑用作預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的用途。
本發明還提供了上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑在製備預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的藥物中的應用。
其中，上述非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫或炎症疾病、易感染性疾病、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述癌症可以為乳腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌、皮膚癌、肺癌、肝癌、白血病、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、膽管癌、食管癌、胰腺癌、結直腸癌、腦膠質瘤、平滑肌瘤輸卵管腫瘤、腎癌、骨髓瘤、骨癌、甲狀腺癌。所述中樞神經系統缺陷可以是酒精中毒或偏頭疼；所述心血管系統缺陷可以為主動脈瘤、易感性心肌梗死、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓；所述血液系統缺陷可以為深靜脈血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以為關節炎、多發性硬化症、肝硬化；所述易感染性疾病可以為乙型肝炎、慢性肝炎、骨質減少、骨質疏鬆症；所述神經缺陷可以為阿爾茨海默症、帕金森病、偏頭疼、眩暈；所述精神缺陷可以為神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病；所述生殖缺陷可以為月經初潮年齡、子宮內膜異位症、不育症等。
本發明還提供了一種預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑施用於對其有需求的患者。
術語“治療有效量”是指能夠誘發細胞、組織、器官或生物體（例如患者）產生生物或醫學反應的藥物活性成分的劑量。
術語“施用”是指將藥物活性成分（比如本發明的化合物）或包含藥物活性成分的藥物組合物（例如本發明的藥物組合物）應用於患者或其細胞、組織、器官、生物流體等部位，以便使藥物活性成分或藥物組合物與患者或其細胞、組織、器官、生物流體等部位接觸的過程。常見的施用方式包括（但不限於）口服施用、皮下施用、肌內施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直腸施用、陰道施用等。
術語“對其有需求”是指醫生或其他護理人員對患者需要或者將要從預防和/或治療過程中獲益的判斷，該判斷的得出基於醫生或其他護理人員在其專長領域中的各種因素。
術語“患者”（或稱受試者）是指人類或非人類的動物（例如哺乳動物）。
本發明還提供了一種醫藥品，其包含至少一種額外的預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的治療劑，以及上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑。
本發明的上述具有式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，或者所述的藥物組合物，或者所述的藥物製劑可與包括但不限於下述化合物或者抗體進行聯合用藥或者與抗體藥物進行抗體偶聯藥物。
本發明還提供了一種式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物的製備方法，以下通過描述了式I所示化合物的幾種典型的合成路線，以進一步描述本發明的技術方案，具體說明如下：
（1）化合物I-a和化合物I-b在鹼的作用下反應得到化合物I-c，其中I-b中A為鹵素原子，優選為氯、溴或碘，X為化學鍵；
（2）化合物I-c經脫保護得到化合物I-d；
（3）化合物I-d和化合物I-e反應得到化合物I-f，其中化合物I-e中的B為鹵素原子，優選為氯、溴或碘；
（4）化合物I-f和I-g在鹼的作用下反應得到化合物（I）。
合成路線圖如下：
在一項優選的實施方案中，步驟（1）中，反應的催化劑為碘化亞銅和鹼，鹼優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或第三丁醇鋰。
在一項優選的實施方案中，步驟（2）中，脫保護反應的催化劑為質子酸或路易士酸，優選為三氯化鋁。
在一項優選的實施方案中，步驟（3）中，反應的催化劑為有機鹼或無機鹼催化劑，其中無機鹼優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，有機鹼優選為三乙胺、二乙胺、二異丙胺或N, N-二異丙基乙胺。
在一項優選的實施方案中，步驟（4）中，反應的催化劑為有機鹼或無機鹼催化劑，其中無機鹼優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，有機鹼優選為三乙胺、二乙胺、二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺。
本發明還提供了另一種製備化合物I-c的方法，用化合物I-aa和化合物I-b反應得到化合物I-c，反應催化劑為偶聯反應催化劑，優選為四(三苯基磷)鈀。合成路線圖如下：
本發明還提供給了另一種合成化合物（I）的方法，包括
（1）化合物I-h和化合物I-i反應得到化合物I-j，化合物I-i中的A為鹵素原子，優選為氯、溴或碘；
（2）化合物I-j和化合物I-k反應得到化合物I-l，化合物I-l中的X為-CONH-；
（3）化合物I-l和化合物I-g反應得到化合物（I）。
在一項優選的實施方案中，步驟（1）中，反應的催化劑為有機鹼或無機鹼，其中無機鹼優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，碳酸銫，有機鹼優選為三乙胺、二乙胺、二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺。
在一項優選的實施方案中，步驟（2）中，反應催化劑為氯化亞碸和/或有機鹼，有機鹼優選為三乙胺、二乙胺、二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶。
在一項優選的實施方案中，步驟（2）中，反應催化劑為有機鹼，有機鹼優選為三乙胺、二乙胺、二異丙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶。
合成路線圖如下：
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
中間體
Int-1
的製備
向Int- 1a
(104 g，1.0 mol)的二氯甲烷（600 mL）溶液中，加入咪唑（102 g，1.5 mol），冰水浴冷卻下滴加第三丁基二甲基矽烷（165 g，1.1 mol）的二氯甲烷（200 mL）溶液，室溫反應16小時。將反應液用二氯甲烷稀釋，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液濃縮，得到Int-1 b
粗品（237 g，產率100%），直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
4.32 (q,J
= 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.39 (d,J
= 8.0 Hz 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
冰水浴下，向Int- 1b
(120 g，0.55 mol)的二氯甲烷（600 mL）溶液中，滴加二異丁基氫化鋁（367 mL，0.55 mol，1.5 M甲苯溶液），反應16小時。滴加甲醇（100 mL）淬滅反應，加入矽藻土攪拌均勻。過濾，濾液用二氯甲烷稀釋，水洗3次，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液濃縮，殘留物用矽膠管柱純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1淋洗）得到Int- 1c
（56 g，產率54%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
9.61 (s, 1H), 4.08 (q,J =
8.0 Hz, 1H), 1.27 (d,J =
8.0 Hz 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)。
氮氣保護下，將二異丙胺(23.4 mL，166 mmol)溶解於無水四氫呋喃 (220 mL)中，降溫至-20℃，滴加正丁基鋰 (64 mL，160 mmol，2.5 M的正己烷溶液)，反應1小時後，滴加N-第三丁氧羰基-4-哌啶甲酸乙酯（27.5g，107 mmol）的無水四氫呋喃（50 mL）溶液，升溫至0℃反應1小時，加入Int- 1c
（20.5 mL，102 mmol），0℃反應3小時。以5%碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉乾燥有機相。過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到Int- 1d
（32.6 g，產率72%）。MSm/z
[M+H]+
: 446.7。
冰水浴下，向Int- 1d
(31.7 g，71 mmol)的四氫呋喃（600 mL）溶液中分批加入硼氫化鋰（2.3 g，107 mmol），加完後，室溫反應16小時。冰水浴冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取3次，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液濃縮，得到Int- 1e
粗品（30.2 g，產率100%），直接用於下一步。MSm/z
[M+H]+
: 404.5, [M-H]-
: 402.4。
將Int- 1e
(59.0 g， 146 mmol)溶解於四氫呋喃(600 mL)中，加入四丁基氟化銨(35 g， 109 mmol)，室溫攪拌16小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，加乙酸乙酯分層，水相萃取至無產物，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，濾液減壓濃縮，管柱層析得到Int- 1f
（24 g，產率57%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
3.94-4.00 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 5H), 3.07-3.15 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d,J
= 4.0 Hz, 3H)。MSm/z
[M+H]+
: 290.3, [M-H]-
: 288.3。
將鈉氫（2.3 g，57.44 mmol）加入四氫呋喃（80 mL）中，降溫至-15℃，滴加Int- 1f
(8.3 g，28.72 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液，繼續滴加對甲苯磺醯氯(1.72 g， 9 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液，反應16小時。將反應液降溫至-15℃，滴加飽和氯化銨溶液至無氣泡產生，加乙酸乙酯分層，水相萃取至無產物，合併有機相用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，濾液減壓濃縮，管柱層析得到Int- 1g
（5 g，產率64%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
4.08-4.14 (m, 1H), 3.01-3.80 (m, 7H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (d,J =
8.0 Hz, 3H).
將Int- 1g
（13.5 g，49.7 mmol）加入到二氯甲烷（160 mL）中，-10℃下分批加入戴斯-馬丁氧化劑（42 g，99 mmol），0℃反應16小時。加入乙醚（500 mL），大量固體析出，過濾，用乙醚（100 mL）洗一次，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液依次洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液減壓濃縮，管柱層析分離得到Int- 1h
（5.5 g，產率41%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
4.19 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 4H), 2.96-3.16 (m, 2H), 1.55-1.79 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (d,J =
8.0 Hz, 3H)。
將Int- 1h
(20.0 g，274.3 mmol)和R-(+)-第三丁基亞磺醯胺(33.2 g， 274.3 mmol)溶解於四氫呋喃(350 mL)溶液，加入鈦酸四乙酯(67.7 g， 297 mmol)，氮氣置換， 100℃下反應20小時。冷卻至-25℃後加入甲醇（30 mL），分批加入硼氫化鋰（5.97 g，274.3 mmol），加完後在-10℃反應45分鐘。在-10℃下加入飽和氯化銨溶液，大量固體析出，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗，濾液分層，水相再用乙酸乙酯萃取至無產品，有機相用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，有機相減壓濃縮，管柱層析分離得到Int- 1i
（12.4 g，產率59%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
4.15-4.19 (m, 1H), 3.63-3.88 (m, 4H), 3.30-3.44 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.60 (s, 2H),1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.20 (d,J =
8.0 Hz, 3H) 。MSm/z
[M+H]+
: 375.3, [M-H]-
: 373.5。
將Int- 1i
(12.0 g，32.1 mmol) 溶解於甲醇（150 mL）中，加入HCl的二氧六環溶液（15 mL，4 M），升溫至40℃，攪拌反應1小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得到Int- 1
（7.85 g，產率100%）。 1
H NMR (400 MHz, DMSO):δ
9.25 (br, 2H), 8.38 (br, 3H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.81 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 3.62 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 3.46 (br, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 1.69-2.01 (m, 4H), 1.22 (d,J =
8.0 Hz, 3H)。MSm/z
[M+H]+
: 171.2。
中間體
Int-2
的製備
將1-溴-3-氟-2-三氟甲苯（Int-1a
，10.0 g，41.1 mmol），碳酸銫（26.8 g，82.3 mmol），第三丁基硫醇（4.4 g，49.3 mmol），N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）加入反應瓶中，50℃反應過夜。反應完後加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，重結晶得中間體Int-2
（10.0 g，產率77.6%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
7.74 (d,1H), 7.67 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 1.31 (s, 9H).
實施例
1
將Int-2
（1.5 g，4.8 mmol），1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 硼酸頻哪醇酯
（1.0 g，4.8 mmol），磷酸鉀
（4.0 g，19.1 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（0.7 g，0.9 mmol）加入水（20 mL）和1,4-二氧六環（80mL）中，氮氣置換，回流反應6小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到1a
（1.2 g，產率79.7%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
7.23 (dd,1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.95 (s, 3H),1.34 (s, 9H).
將1a
（1.0 g，3.2 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到1b
粗品（0.5 g，產率60.8%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.29 (m,4H), 6.29 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
將1b
（0.5 g，1.9 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（1.4 g，9.6 mmol），碳酸鉀（530.3 mg，3.8 mmol）加入乙腈（5 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到1c
（300 mg，產率41.8%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.35 (d,1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (d, 1H) , 6.33 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
向反應瓶中加入1c
（100.0 mg，0.27 mmol），Int-1
（138.0 mg，0.81 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（164.0 mg，1.1 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到1
（20.0 mg，產率14.7%）。MSm/z
[M+H]+
: 505.2; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
8.96 (d,1H), 8.41 (d,1H), 8.25 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.26 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.91 (m, 6H), 3.69 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.08 (d, 3H).
實施例
2
將三正丁基氫錫
（2.8 g，9.6 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，0℃滴加LDA（2M，4.8 mL，9.6 mmol）後反應1小時，降溫至-78℃，緩慢加入2a
（1.0 g，8.7mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液，加完後繼續反應4小時，加入飽和氟化鉀溶液（20 mL）後升至室溫攪拌1小時，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到2b
（1.5 g，產率46.5%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
8.71-8.73 (m, 1H), 8.57(d, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 6H), 1.16-1.20 (m, 6H), 0.90 (t, 9H).
將Int-2
（1.5 g，4.8 mmol），2b
（1.5 g，4.0 mmol），四三苯基膦鈀（0.55 g，0.47 mmol）溶於二甲苯（10 mL）中，氮氣置換，140℃反應過夜。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到2c
（0.9 g，產率60.2%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.60 (m,3H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
將2c
（0.9 g，2.9 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到2d
粗品（0.5 g，產率67.7%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.61 (m,3H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.17 (d, 1H).
將2d
（0.5 g，2.0 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（0.9 g，5.8 mmol），碳酸鉀（0.8 g，5.8 mmol）加入乙腈（10 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到2e
（300 mg，產率41.7%）。MSm/z
[M+H]+
: 368.9.
向反應瓶中加入2e
（100.0 mg，0.27 mmol），Int-1
（92.3 mg，0.54 mmol），1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（206.4 mg，1.36 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到2
（5.5 mg，產率4.0%）。 MSm/z
[M+H]+
: 503.2; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.64 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (q, 2H) , 7.20 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.00(s, 1H), 2.02(m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.24(d, 3H).
實施例
3
將Int-2
（2.4 g，7.7 mmol），1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 硼酸
（1.0 g，7.7 mmol），磷酸鉀
（4.0 g，19.1 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（1.1 g，1.5 mmol）加入水（20 mL）和1,4-二氧六環（80mL）中，氮氣置換，回流反應6小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到3a
（1.9 g，產率78.8%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.68 (m,1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m,1H), 3.95 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
將3a
（1.0 g，3.2 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到3b
粗品（0.5 g，產率60.8%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.45 (s,1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.02 (d,1H), 3.88 (s, 3H).
將3b
（0.5 g，1.9 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（1.4 g，9.6 mmol），碳酸鉀（530.3 mg，3.8 mmol）加入乙腈（5 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到3c
（300 mg，產率41.8%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.36 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m,1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (m,2H),3.96 (s, 3H).
向反應瓶中加入3c
（100.0 mg，0.27 mmol），Int-1
（138.0 mg，0.81 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（164.0 mg，1.1 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到3
（5.0 mg，產率3.7%）。MSm/z
[M+H]+
: 505.2; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.22 (d,1H), 8.17 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (t, 1H) , 7.10 (t, 2H), 4.21 (q, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.83 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
實施例
4
將Int-2
（1.4 g，4.5 mmol），1- 乙基 -1H
- 吡唑 -4- 硼酸頻那醇酯
（1.0 g，4.5 mmol），磷酸鉀
（2.4 g，11.2 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（163.5 mg，0.2 mmol）加入水（20 mL）和1,4-二氧六環（80mL）中，氮氣置換，回流反應6小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到4a
（1.2 g，產率81.7%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.67 (m,1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 4.21 (q, 2H), 1.53 (t, 3H), 1.33 (s, 9H).
將4a
（1.2 g，3.7 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到4b
粗品（0.6 g，產率60.3%）。 MSm/z
[M+H]+
: 273.2.
將4b
（0.6 g，2.2 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（1.0 g，6.6 mmol），碳酸鉀（910.3 mg，6.6 mmol）加入乙腈（5 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到4c
（300 mg，產率35.4%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.36 (d,1H), 8.08 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H), 4.23 (q, 3H), 1.54 (t, 3H).
向反應瓶中加入4c
（100.0 mg，0.26 mmol），Int-1
（88.5 mg，0.52 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（200.0 mg，1.3 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到4
（34.6 mg，產率25.7%）。 MSm/z
[M+H]+
: 519.3; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.42 (d,1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.11 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38(t, 3H), 1.11(d, 3H).
實施例
5
將Int-2
（1.3 g，4.2 mmol），1-(2- 羥基乙基 )-1H
- 吡唑 -4- 硼酸頻哪醇酯
（1.0 g，4.2 mmol），磷酸鉀
（2.2 g，10.5 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（153.0 mg，0.2 mmol）加入水（10 mL）和1,4-二氧六環（40mL）中，氮氣置換，回流反應6小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到5a
（1.2 g，產率82.9%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
(ppm) 7.69 (dd,1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (m,1H), 7.31 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.33 (s, 9H).
將5a
（1.0 g，2.9 mmol）溶於25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到5b
粗品（0.5 g，產率59.7%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
(ppm) 7.83 (d,1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (t,1H), 7.21 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.05 (t, 2H).
將5b
（0.5 g，1.7 mmol），2,5-二氯吡嗪（1.4 g，9.6 mmol），碳酸鉀（530.3 mg，3.8 mmol）加入乙腈（5 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到5c
（280 mg，產率40.3%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
(ppm) 8.33 (s,2H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.37 (t,1H), 7.15 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.96 (s, 2H).
向反應瓶中加入5c
（100.0 mg，0.25 mmol），Int-1
（85.0 mg，0.5 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（266.0 mg，1.7 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到5
（5.1 mg，產率3.8%）。MSm/z
[M+H]+
: 535.2; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
(ppm) 8.39 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, 1H) , 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.12 (d, 3H).
實施例
6
將Int-2
（5.0 g，15.9 mmol），聯硼酸頻哪醇酯
（8.0 g，31.9 mmol），醋酸鉀
（6.3 g，63.9 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（1.1 g，1.6 mmol）加入1,4-二氧六環（100mL）中，氮氣置換，80℃反應過夜。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到6a
（3.6 g，產率62.6%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
(ppm) 7.72 (t,1H), 7.44 (t, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.33 (s, 9H).
將6a
（2.5 g，6.9 mmol），2- 溴嘧啶
（1.0 g，6.3 mmol），磷酸鉀
（4.0 g，18.9 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（460.0 mg，0.6 mmol）加入水（10 mL）和1,4-二氧六環（50mL）中，氮氣置換，回流反應過夜。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到6b
（1.3 g，產率66.2%）。MSm/z
[M+H]+
: 313.1。
將6b
（1.0 g，3.2 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到6c
粗品（0.5 g，產率60.9%）。MSm/z
[M+H]+
: 256.9。
將6c
（0.5 g，1.9 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（1.4 g，9.6 mmol），碳酸鉀（560.3 mg，3.8 mmol）加入乙腈（5 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到6d
（300 mg，產率41.7%）。MSm/z
[M+H]+
: 368.9。
向反應瓶中加入6d
（100.0 mg，0.27 mmol），Int-1
（138.0 mg，0.81 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（164.0 mg，1.1 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到6
（40.0 mg，產率29.3%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
(ppm) 8.82 (d,2H), 8.17 (d, 2H), 7.73 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 4.07 (m, 2H) , 3.91 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.28 (d, 3H); MSm/z
[M+H]+
: 503.1。
實施例
7
將7a
（500 mg，1.80 mmol），噁唑
（149 mg，2.16 mmol），醋酸鈀
（40.4 mg，0.18 mmol），Xantphos （4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽） （208 mg，0.36mmol），第三丁醇鉀（403.4 mg， 3.60mmol）加入甲苯（8 mL）中，氮氣置換，110℃反應16小時。反應完全後，加入50 mL 水，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和氯化鈉水溶液洗滌一遍，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮後管柱層析得到7b
（83 mg，產率：15.1%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
7.85 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H)。
向反應瓶中加入7b
（250.0 mg，1.08 mmol），第三丁基硫醇
（300.0 mg，3.27 mmol），碳酸銫
（703.4 mg，2.16mmol），N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），130℃反應16小時。反應完全後，先將反應液冷卻到室溫，加入50 mL 水，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和氯化鈉水溶液洗滌一遍，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮後管柱層析得到7c
（300 mg，產率：82.4%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.92-7.90 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.31 (s, 1H),1.39 (m, 9H)。
7c
(300 mg，0.99 mmol) 加入鹽酸（12M，12 mL）和乙腈（4 mL）中，90℃反應6小時，加水和乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓濃縮乾，將得到的7d直接用於下一步反應。
將7d
（211 mg，1.09 mmol），2- 溴 -5- 氯吡嗪
（19 mg，0.1 mmol），Pd2
(dba)3
（91.2 mg，0.09 mmol），Xantphos（57 mg，0.09 mmol），二乙基異丙胺（39 mg，0.29 mmol）加入1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，100℃反應16小時。反應結束後，加入水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，有機相濃縮後管柱層析得到7e
（90 mg，產率：25.2%）。
向反應瓶中加入7e
（90.0 mg，0.25 mmol），Int-1
（73.0 mg，0.30 mmol），磷酸鉀
（320.0 mg，1.51 mmol），N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），90℃反應4小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後管柱層析得到7
（36 mg，產率：29.1%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.45 (s, 1H),8.34-8.32 (m, 2H),7.67-7.55 (m, 2H), 7.45 (s, 1H),7.39-7.36 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H),3.96-3.90 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 4H), 1.12-1.10 (m, 3H); MSm/z
[M+H]+
: 492.3。
實施例
8
將Int-2
（108 mg，0.3 mmol），1- 苄基 -1H
- 吡唑 -4- 硼酸頻哪醇酯
（34.6 mg，0.3 mmol），四（三苯基膦）鈀
（34.6 mg，0.03 mmol），碳酸鉀（83 mg，0.6 mmol）加入1,4-二氧六環（1.5 mL）和水（1.5 mL）中，氮氣置換，100-105℃反應16小時。反應完全後， 濃縮後管柱層析得到8a
（75 mg，產率：64%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.67 (d,J
= 8.0 Hz,1H), 7.57 (s,1H), 7.42 (s,1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)。
8a
(90 mg，0.23 mmol) 加入鹽酸（12M，3 mL）中，80-90℃ 反應2小時，TLC檢測，反應結束後濃縮，加入2- 溴 -5- 氯吡嗪
（43 mg，0.23 mmol），Pd2
(dba)3
（21 mg，0.023 mmol），Xantphos（26 mg，0.046 mmol），二乙基異丙胺（89 mg，0.63 mmol）和1,4-二氧六環（2.3 mL），氮氣保護，100℃反應16小時。反應結束後，直接濃縮後管柱層析得到8c
（30 mg，產率：29%）。 1
H NMR(400 MHz, CDCl3
):δ
8.35 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.62 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.36 (s, 2H)。
向反應瓶中加入8c
（110.0 mg，0.25 mmol），Int-1
（72.0 mg，0.3 mmol），磷酸鉀
（159 mg，0.75 mmol），異丙醇（2.5 mL），80-85℃反應16小時。反應完全後，直接濃縮後管柱層析得到8
（90 mg，產率：62%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.24 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.85 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 3.73 (d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.04 (d,J
= 4.0 Hz,1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.27 (d,J
= 4.0 Hz, 3H); MSm/z
[M+H]+
: 581.6。
實施例
9
向100 mL單口瓶中加入9a
（200 mg，1.10 mmol），9a-2
（266.2 mg，1.66 mmol），Pd2
(dba)3
（50.4 mg，0.06 mmol），BINAP（347.6 mg， 0.54mmol），Cs2
CO3
（1.08 g， 3.34mmol），Dioxane（8 mL）。在100 ℃下反應16h。後處理，先將反應液冷卻到室溫，加入50 mL 水，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和氯化鈉水溶液洗滌一遍，無水硫酸鈉乾燥，過柱純化得9b
（100 mg， 產率：34.3%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.46-8.44 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 1H).
向100 mL單口瓶中加入9b
（100 mg，0.39 mmol），9b-2
（105 mg，1.16 mmol），Cs2
CO3
（251 mg， 3.34mmol），DMF（8 mL）。在130 ℃下反應16h。後處理，先將反應液冷卻到室溫，加入50 mL 水，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和氯化鈉水溶液洗滌一遍，無水硫酸鈉乾燥，過柱純化得9c
（90mg產率70.4%）。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD)δ
8.26-8.25 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 3H), 6.72-6.71 (m, 1H), 1.23 (m, 9H).
將9c
( 90 mg，0.50 mmol )溶解於乙腈(2 mL )中，濃鹽酸（12 M，6 mL），120 ℃反應5小時。加水和乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓濃縮乾，直接用於下一步反應。
將9d-2
(58.4 mg，0.3 mmol)，Xantphos (16 mg，0.02 mmol)，Pd2
(dba)3
(25 mg，0.02 mmol)，DIEA (106.7 mg，0.82 mmol)，Dioxane（8 mL）加入上一步的瓶子中，氮氣保護，100 ℃反應16小時。加入水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓濃縮乾，管柱層析純化得9e
（100 mg， 產率76%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.49-8.48 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H),6.89-6.86 (m, 1H).
向100 mL單口瓶中加入化合物9e
（80 mg，0.20 mmol），再加入Int-1
（61 mg，0.25 mmol），DMF（5 mL），再加入磷酸鉀（256 mg，1.25 mmol），加熱至110 ℃，反應2小時。加入水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓濃縮乾，管柱層析純化得9
（4 mg，收率44%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.39-8.38 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H) , 4.33-4.27 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 1.92-1.69(m, 4H),1.29-1.27 (m, 3H); MSm/z
[M+H]+
: 518.2。
實施例
10
將Int-2
（5.0 g，15.9 mmol），聯硼酸頻哪醇酯
（8.0 g，31.9 mmol），醋酸鉀
（6.3 g，63.9 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（1.1 g，1.6 mmol）加入1,4-二氧六環（100mL）中，氮氣置換，80℃反應過夜。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到10a
（3.6 g，產率62.6%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.72 (t,1H), 7.44 (t, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.33 (s, 9H).
將10a
（2.0 g，5.5 mmol），5- 溴吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
（1.0 g，5.1 mmol），磷酸鉀
（3.5 g，16.7 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（400.0 mg，0.5 mmol）加入水（10 mL）和1,4-二氧六環（50mL）中，氮氣置換，回流反應過夜。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到10b
（1.4 g，產率71.7%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.69 (dd,1H), 8.17 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d,1H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd,1H), 1.38 (s, 9H).
將10b
（1.4 g，3.9 mmol）加入25% 鹽酸（10 mL）中，回流反應2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮得到10c
粗品（0.8 g，產率68.0%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.85 (s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 (d,2H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s,1H), 6.70 (s, 1H).
將10c
（0.8 g，2.7 mmol），2,5- 二氯吡嗪
（1.2 g，8.1 mmol），碳酸鉀（1.1 g，8.1 mmol）加入乙腈（10 mL）中，升溫至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離得到10d
（300 mg，產率27.1%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.65 (dd,1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (m,2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (t,1H), 7.51 (d, 1H), 6.81 (d,1H), 6.68 (dd, 1H).
向反應瓶中加入10d
（100.0 mg，0.24 mmol），Int-1
（83.5 mg，0.5 mmol），1,8- 二氮雜二環十一碳 -7- 烯
（186.8 mg，1.23 mmol），乙腈（2 mL），回流反應過夜。反應完全後，減壓濃縮，粗品經製備，得到10
（10.0 mg，產率7.5%）。MSm/z
[M+H]+
: 542.2; 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
(ppm) 8.96 (d,1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.53 (t, 1H) , 7.36 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
實施例
11
向100 mL單口瓶中依次加入2- 胺基吡啶
（500 mg，5.31 mmol），甲烷三羧酸三乙酯
（2.5 g，11.68 mmol）和二甲苯（500 mg，0.18 mmol），在140 ℃下反應3h。後處理，分別用乙醚、乙酸乙酯、甲醇打漿，得11a
（1 g，收率74%）。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
8.93-8.91 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H),7.70-7.37 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H),1.24-1.20 (m, 3H).
將11b
（3.0g，16.75 mmol）加入N-N二甲基甲醯胺（30 mL）中，然後加入第三丁基硫醇（3.0g，33.50 mmol），碳酸銫(10.9 g，33.50 mmol），氮氣保護下，升溫至130℃反應24小時。冷卻到室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓濃縮，過柱得到粗品11c
（4.2 g，收率100%）。1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
7.24 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m,2
H).
將11c
( 4.2 g，16.75 mmol )分散在濃鹽酸(30 mL )中，氮氣保護，升溫至85℃攪拌反應1.5小時，冷卻到室溫，繼續攪拌1.5小時。過濾，濾餅用正己烷洗滌2次，得到粗品11d
(1.6 g，收率50% )，直接用於下一步反應。
將11d
( 1.3 g，6.67 mmol )溶解在二氧六環(15 mL )中，然後加入N-二異丙基乙胺(1.4 g，11.1 mmol），三[二亞苄基丙酮]二鈀 (512 mg，0.56 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(642 mg，1.11 mmol），氮氣保護下，升溫至100℃反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，管柱層析純化得11e
（1.1 g，收率54%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.08 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.0 Hz, 1H).
向氯苯（5 mL）中加入11e
（210 mg，0.69 mmol），11a
(150 mg，0.63 mmol），氮氣置換，升溫135℃攪拌24小時。加石油醚析出固體，過濾得到固體11f
（240 mg，收率76%），直接用於下一步反應。
向二甲基亞碸（13 mL）中加入11f
（240 mg，0.49 mmol），Int-1
(132 mg，0.54 mmol），磷酸鉀（612 mg，2.89 mmol），氮氣置換，升溫85℃攪拌16小時。加水析出固體，過濾得到固體，經矽膠管柱層析得目標產物11
（110 mg，收率36%）。MS m/z [M+H]+
628.1;1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
12.61(s, 1H), 8.87 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7. 7.17 (s, 1H), 6.85 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.80 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 3.61 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.78-1.55 (m, 4H), 1.26 (s, 2H), 1.17 (d,J
= 8.0 Hz, 3H).
實施例
12
50 mL單口瓶中加入嘧啶-2-羧酸（400 mg，3.2 mmol）和二氯亞碸（2 mL）。在80 ℃下反應3小時。後處理，減壓濃縮得12a
， 直接用於下一步。
將11e
(100 mg，0.37 mmol )溶解於無水四氫呋喃(5 mL )中，將12a
的四氫呋喃滴加入反應液中，室溫過夜反應。減壓濃縮，過柱得12b
（90 mg，收率60%）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
10.80 (s, 1H), 8.98 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 8.67 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 2H).
100 mL單口瓶中加入化合物12b
（90 mg，0.22 mmol），再加入Int-1
（41 mg，0.24 mmol），N,N-二甲基甲醯胺（3 mL），再加入磷酸鉀（280 mg，1.32 mmol），加熱至80 ℃，反應3小時。反應液冷卻至室溫，加入20 mL水，乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗三次， 有機相硫酸鈉乾燥，旋乾，刮板，得到12
（20 mg，收率18%）。MSm/z
[M+H]+
: 546.1;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
10.65 (s, 1H), 8.98 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 8.28 (d,J
= 8.4Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.53 (t,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.38 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.32 – 3.98 (m, 4H), 3.76 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.03 (m, 2H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.73 (m, 3H), 1.44 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實施例
13
氮氣保護下，將11a
(240 mg，1.0 mmol)和鈀碳（50 mg）加入至甲醇（5 mL）中，氫氣置換，常溫常壓下反應16小時。過濾，減壓濃縮得13b
（240 mg，產率100%）。 1
H NMR (400 MHz, DMSO):δ
12.29 (br, 1H), 4.06 (q,J
= 8.0 Hz, 2H), 3.64 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 2.76 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 1.71-1.83 (m, 4H), 1.17 (t,J
= 8.0 Hz, 3H).
向氯苯（6 mL）中加入13b
（240 mg，1.0 mmol），11e
(305 mg，1.0mmol），氮氣置換，升溫135℃攪拌24小時。加石油醚析出固體，過濾得到固體，過柱得到白色固體13c
（300 mg，收率60%）。1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
14.86 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.90 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H).
向二甲基亞碸（5 mL）中加入13c
（200 mg，0.40 mmol），Int-1
(147 mg，0.60 mmol），磷酸鉀（509 mg，2.40mmol），氮氣置換，升溫85℃攪拌16小時。加水析出固體，過濾得到固體，過柱得到目標產物13
（140 mg，收率55%）。MSm/z
[M+H]+
: 632.2;1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.60 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.91-1.57 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (d,J
= 8.0 Hz, 3H).
實施例
14
14a-1
(290 mg，1.0 mmol)，14a-2
(220 mg，1.0 mmol)，Pd(PPh3
)4
(115 mg，0.1 mmol)，K2
CO3
(238 mg，2.0 mmol)加入至DMF（1 mL），100-105℃下攪拌16小時。反應液倒入乙酸乙酯（100 mL）。10%食鹽水（50 mL）洗三次。有機相濃縮後管柱層析得到14b
（190 mg， 產率：81.8%）。MSm/z
[M+H]+
: 259.3; 1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.22 (q,J
= 8.0 Hz,1H), 1.53 (t,J
= 8.0 Hz,1H)。
14b
(190 mg，0.74 mmol)，14b-2
(480 mg，2.2 mmol)，碳酸銫 (715 mg，2.2 mmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），130℃條件下攪拌16小時。反應液倒入乙酸乙酯（100 mL）。10%食鹽水（50 mL）洗三次。有機相濃縮後管柱層析得到14c
（70 mg， 產率：33.8%）。 1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.21 (q,J
= 8.0 Hz,1H), 1.52 (t,J
= 8.0 Hz,1H)。
14c
(70 mg，0.25 mmol)，14c-2
(52 mg，0.28 mmol)，Pd(dba)3
(11 mg，0.01 mmol)，Xantphos (15 mg，0.02 mmol)，二乙基異丙胺 (96 mg，0.75 mmol)加入1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，100-105℃條件下攪拌16小時。反應液濃縮後管柱層析得到14d
（50 mg， 產率：52%）。MSm/z
[M+H]+
: 385.0; 1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d,J
= 8.0 Hz,1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (t,J
= 8.0 Hz,1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d,J
= 8.0 Hz,1H)。
將14d
(50 mg，0.13 mmol),Int-1
(38 mg，0.16 mmol)，磷酸鉀 (82 mg，0.39 mmol)，加入二甲基亞碸（5 mL），80-90℃條件下攪拌5小時。反應液倒入乙酸乙酯（100 mL）。10%食鹽水（50 mL）洗三次。有機相濃縮後管柱層析得到14
（60 mg， 產率：88.9 %）, 純度99.1A% (254 nm)。 1
H NMR (400 MHz, DMSO)δ
8.23 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.25 (m,1H), 7.15-7.09 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.84 (d,J
= 8.0 Hz,1H), 3.72 (d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.03 (d,J
= 8.0 Hz,1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 3H), 1.54 (t,J
= 8.0 Hz, 3H), 1.26 (d,J
= 4.0 Hz, 3H)。MSm/z
[M+H]+
: 519.2。
實施例
15
將15a
（92.4 mg，0.4 mmol），4- 溴 -1-( 四氫 -2H
- 吡喃 -4- 基 )-1H
- 吡唑
（111.0 mg，0.4 mmol），碳酸鈉
（85.0 mg，0.8 mmol），[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀
（29 mg，0.04 mmol）加入水（1 mL）和N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，氮氣置換，100-105℃反應16小時。反應完全後，反應液倒入乙酸乙酯（100 mL），10%食鹽水（50 mL）洗三次。有機相濃縮後管柱層析得到15b
（70 mg，產率：45%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.74-7.63 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)。MSm/z
[M+H]+
: 385.3。
15b
(40 mg，0.1 mmol) 加入鹽酸（12M，2 mL），80℃ 攪拌兩小時，TLC檢測反應終點，濃縮脫溶，後加入2- 溴 -5- 氯吡嗪
(19 mg，0.1 mmol)，Pd2
(dba)3
(9 mg，0.01 mmol)，Xantphos (12 mg，0.02 mmol)，二乙基異丙胺 (38 mg，0.3 mmol)加入1,4-二氧六環（1 mL），氮氣保護，100-105℃條件下攪拌16小時。反應液濃縮後管柱層析得到15d
（20 mg， 產率：45.4%）。 1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ
8.40(d,J
= 4.0 Hz,1H), 8.12(d,J
= 4.0 Hz,1H), 7.76(d,J
= 8.0 Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.39 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 4H)。MSm/z
[M+H]+
: 441.1。
向反應瓶中加入15d
（50.0 mg，0.11 mmol），Int-1
（30.0 mg，0.12 mmol），磷酸鉀
（70.0 mg，0.33 mmol），二甲基亞碸（1.1 mL），80-90℃反應16小時。反應完全後，倒入乙酸乙酯（100 mL），10%食鹽水（50 mL）洗三次。有機相濃縮後管柱層析得到15
（38 mg，產率：60%）。 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m,1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.82 (d,J
=12.0 Hz,1H), 3.69 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.0 (d,J
= 4.0 Hz,1H), 2.15-2.09 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.24 (d,J
= 8.0 Hz, 3H)。MSm/z
[M+H]+
: 575.4。
生物活性評價
評價了本發明的化合物選擇性抑制SHP2活性的能力。本文所述的本發明的化合物的抑制性質可以通過如下任一實驗中的測試來證明。
SHP2變構抑制實驗
SHP2通過雙-酪胺醯基-磷酸化肽與其Src Homology 2(SH2)結構域的激活被變構激活。稍後的激活步驟導致釋放出SHP2的自身抑制界面，這轉而使SHP2蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)活化和可用於受質識別和反應催化。SHP2的催化活性採用替代受質DiFMUP以迅速螢光實驗模式進行監測。
磷酸酶反應在平底、低邊緣、非結合表面的384-孔黑色聚苯乙烯板(Corning，Cat#3575)中採用25 μL的最終反應體積和如下實驗緩衝液條件於室溫進行：60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75 mM KCl，1mM EDTA，0.05% P-20，5mM DTT。
採用如下實驗監測了本發明的化合物(濃度為0.0003-100 μM不等)對SHP2的抑制：
其中，將0.5 nM SHP2與0.5 μM肽IRS1_pY1172(dPEG8) pY1222(序列：H2
N-LN (pY) IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺) (SEQ ID NO:1)（WO2016/203406A1）一起溫育。於25℃溫育30-60分鐘後，將替代受質DiFMUP(Invitrogen，cat#D6567)加入反應物中，於25℃溫育30分鐘。然後通過添加5 μL的 160 μM bpV(Phen)溶液(Enzo Life Sciences cat#ALX-270-204)，將反應物小心稀釋。採用微量板讀數器(VARIOSKAN LUX，Thermo)，採用分別是340 nm和450 nm的激發波長和發射波長，監測了螢光信號。採用基於對照的標準化進行了標準化的IC50
回歸曲線，分析了抑制劑劑量響應曲線。本發明的實施例所列化合物的IC50
列於表2中。
表2 化合物抑制SHP2的IC50
值
注；A≤10 nM；10 nM＜B≤ 50 nM。
| 實施例 | 化學結構 | IC50 （nM） |
| 1 | A | |
| 2 | A | |
| 3 | A | |
| 4 | A | |
| 5 | A | |
| 6 | B | |
| 7 | B | |
| 8 | B | |
| 9 | B | |
| 10 | A | |
| 11 | A | |
| 12 | A | |
| 13 | A | |
| 14 | A | |
| 15 | A |
無。
Claims (13)
- 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，所述式(I)化合物的結構為：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，R1和R2形成3-8元環烷基、環烯基或雜環基，任選的，所述3-8元環烷基、環烯基或雜環基被選自由-OH、-NH2、-CN、NO2、鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷胺基、C3-C12環烷基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基組成的組中的任意1-3個所取代；選自C6-C10芳基、5-10元雜芳基、3-12元雜環基，優選為C6-C10芳基、5-9元雜芳基，其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)的雜原子或基團；優選的，所述3-12元雜環基選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、丁二醯亞胺或中的任一種；每一個R3各自相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-12元雜環基、-C1-C10烷基醯胺、 -NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5-6元飽和或不飽和的環，任選的，所述5-6元飽和或不飽和的環被選自由-OH、-NH2、-CN、鹵素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的組中的任意1-3個所取代。
- 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，R1和R2形成環戊烷、四氫呋喃環、四氫吡咯環、四氫噻吩環，任選地，所述環戊烷、四氫呋喃環、四氫吡咯環、四氫噻吩環被選自由-OH、-NH2、鹵素原子、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基組成的組中的任意1-3個所取代；選自苯基、萘基、5-10元雜芳基或3-12元雜環基；其中所述5-10元雜芳基、3-12元雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、C(O)的雜原子或基團；每一個R3各自相同或不同，其各自獨立地選自H、鹵素原子、-C1-C6烷基CONH2、-COOH、-CN、C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、胺基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5元或6元環。
- 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，選自苯基、萘基、5-10元雜芳基或3-12元雜環基； 所述5-10元雜芳環選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚[1,2-a]吡嗪基、4,7-二氮雜吲哚、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡啶并嘧啶酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基中的任一種；所述3-12元雜環基選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己 內酯基、丁二醯亞胺或中的任一種；所述3-12元雜 環基選自丁內醯胺基、吡咯烷基、丁二醯亞胺基或中的任一種；每一個R3各自相同或不同，其各自獨立地選自H、鹵素原子、-C1-C6烷基CONH2、-COOH、-CN、C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、胺基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5元或6元環。
- 如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，所述式(I)化合物具有式(I-1)所示的結構：
- 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，選自C6-C10芳基、5-10元雜芳基或3-12元雜環基，其中所述5-10元雜芳基或3-12元雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的雜原子或基團；每一個R3各自相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-12元雜環基、-C1-C10烷基醯胺、-NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5-6元飽和或不飽和的環，任選的，所述5-6元飽和或不飽和的環被選自由-OH、-NH2、-CN、鹵素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的組中的任意1-3個所取代。
- 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，選自C6-C10芳基、5-6元雜芳基或5-12元雜環基， 其中所述5-6元雜芳基或5-12元雜環基含有1-3個任選自N、NH、O、C(O)的雜原子或基團；每一個R3各自相同或不同，其各自獨立地選自H、鹵素原子、5-6元雜環基、-C1-C6烷基CONH2、-COOH、-CN、C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、胺基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5元或6元環。
- 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，其中，為苯基、萘基；或者選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚[1,2-a]吡嗪基、4,7-二氮雜吲哚、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡啶并嘧啶酮基、苯并噁唑基中的任一種的雜芳基；或者選自氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基、己內酯基、丁二醯亞胺 或中的任一種的雜環基；每一個R3各自相同或不同，其各自獨立地選自H、鹵素原子、-C1-C6烷基CONH2、-COOH、-CN、C1-C6烷基、6元含氧雜環基、羥基取代的C1-C6烷基、胺基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，或任意相鄰的兩個R3形成5元或6元環；式(I-1)所示結構中，四氫呋喃環上取代的甲基和胺基處於四氫呋喃環的同一側。
- 一種選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物：
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物。
- 一種藥物製劑，其包括如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物或者如請求項10所述的藥物組合物，所述製劑為片劑、膠囊劑、注射劑、顆粒劑、粉劑、栓劑、丸劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、散劑、口服溶液、吸入劑、混懸劑、乾懸劑、貼劑、洗劑中的任一種。
- 一種如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物或者如請求項10所述的藥物組合物或者如請求項11所述的藥物製劑在製備預防和/或治療非受體蛋白酪胺酸磷酸酶媒介的或依賴的疾病或病症的藥物中的應用。
- 一種醫藥品，其包含至少一種額外的治療劑，以及如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物或同位素標記物，或者如請求項10所述的藥物組合物，或者如請求項11所述的藥物製劑。
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Patent Citations (1)
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