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CN117794898A - 3-吡咯基磺酰胺化合物作为gpr17拮抗剂 - Google Patents

3-吡咯基磺酰胺化合物作为gpr17拮抗剂 Download PDF

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CN117794898A
CN117794898A CN202280054381.4A CN202280054381A CN117794898A CN 117794898 A CN117794898 A CN 117794898A CN 202280054381 A CN202280054381 A CN 202280054381A CN 117794898 A CN117794898 A CN 117794898A
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CN
China
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alkyl
group
alkoxy
mono
aryl
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280054381.4A
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English (en)
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V·佩里科勒
J-C·范赫克
A·D·M·马尔尚
G·A·J·迪韦
R·M·G·C·平托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruiwende Medical Public Co ltd
Original Assignee
Ruiwende Medical Public Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R4如本说明书及权利要求中所定义。本发明还涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物及药学上可接受的载剂。本发明还涉及用作药剂和/或用作诊断剂的本发明化合物。本发明还涉及用于预防和/或治疗GPR17介导的病症的本发明化合物，这些病症诸如选自髓鞘形成障碍及与脑组织损害相关的病症或综合征的病症或综合征。

Description

3-吡咯基磺酰胺化合物作为GPR17拮抗剂
本发明的领域
本发明涉及新型吡咯基-磺酰胺化合物及其用于治疗和/或预防GPR17介导的病症的用途。本发明还涉及用作药剂和/或用于诊断方法中，更优选地用作用以治疗和/或预防GPR17介导的病症的药剂的所述化合物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂；且涉及用作药剂和/或用于诊断方法中，更优选地用于预防和/或治疗GPR17介导的病症的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法。
本发明的背景
GPR17是被称为G蛋白偶联受体(GPCR)的一类膜受体中的成员。这些受体的特征在于七个跨膜结构域结构，其具有通过G蛋白偶联至大量细胞内信号传导途径的细胞内区。许多GPCR已用作医药药物及诊断剂的标靶。
GPR17目前被视为孤儿GPCR，反映出尚未最终鉴别出该受体的内源性配体的事实。已在中枢神经系统(CNS)中以及CNS外的各种人类器官(诸如心脏及肾脏)，即通常经历缺血性损害的器官中鉴别出GPR17的表达(Lecca等人,Glia.[Glia杂志]2020年10月；68(10):1957-1967)。存在表达于人类中的受体的两种形式，其不同之处在于N末端上28个氨基酸的序列包含与否。通常认为缺乏28个氨基酸的受体的短形式在CNS中表达，而受体的长形式在CNS外部，例如在心脏及肾脏中表达(Benned-Jensen和Rosenkilde,Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2010年3月；159(5):1092-1105)。受体的序列在物种之间很大程度上保守，且受体的啮齿动物及人类形式约90％一致。因此，预期使用小鼠或大鼠来研究GPR17的实验反映GPR17在人类中的特征。
尽管尚未最终鉴别出GPR17的内源性配体，但有可能通过在不同细胞系(包括HEK293及CHO细胞)中诱导受体的表达来研究该受体的特性。使用这些表达系统，已鉴别出受体的活化剂及抑制剂。活化剂包括化合物MDL 29,951(Hennen等人,Sci Signal.[科学信号]2013年10月22日；6(298):ra93)。抑制剂包括化合物普鲁司特(pranlukast)及HAMI3379(Simon等人,Mol Pharmacol.[分子药理学]2017年5月；91(5):518-532；Merten等人,CellChem Biol.[细胞化学生物学]2018年6月21日；25(6):775-786)。这些化合物为用于研究GPR17的信号传导特性的有用工具，但其效用由于缺乏针对GPR17的选择性而受限。例如，MDL29,951作为NMDA受体拮抗剂比作为GPR17活化剂的效力强约十倍，且普鲁司特作为半胱胺酰白三烯受体的抑制剂效力强约1,000倍。
GPR17活性的有效调节可具有神经保护、抗炎及抗缺血作用，且因此可用于治疗脑、心脏及肾脏缺血以及中风，和/或用于改善自这些事件的恢复(Bonfanti等人,CellDeath Dis.[细胞死亡与疾病]2017年6月；8(6):e2871)。此外，肺纤维化可通过抑止GPR17介导的炎症而缓解(Zhan等人,Int Immunopharmacol.[国际免疫药理学]2018年9月；62:261-269)。GPR17调节剂还被认为涉及到食物摄取、胰岛素及瘦素反应，且因此可在肥胖症治疗中起作用(Ren等人,Cell.[细胞]2012年6月8日；149(6):1314-1326)。
GPR17在CNS中的功能可通过在小鼠中去除或过表达该受体的实验来说明(Chen等人,Nat Neurosci.[自然神经科学]2009年11月；12(11):1398-406)。过表达GPR17的小鼠显示出髓鞘产生不足，髓鞘是通过少突胶质细胞在轴突周围形成的鞘，且其为维持信号转导及神经元功能所必需的。由于髓鞘产生不足，过表达GPR17的小鼠在出生一个月内死亡。相反，敲除GPR17的小鼠显示出早熟的髓鞘形成。这些发现表明GPR17在控制髓鞘产生中起重要作用。此结论与啮齿动物及人类中的观察结果一致，即GPR17选择性表达于少突胶质前体细胞(OPC)中。OPC为在整个生命期间存在于脑中的干细胞。OPC分化成少突胶质细胞，这些少突胶质细胞接着能够形成髓鞘。GPR17在OPC中的选择性表达及调节了GPR17表达的小鼠中的观察结果与GPR17调节髓鞘形成的结论一致(Lecca等人,Glia.[Glia杂志]2020年10月；68(10):1957-1967)。此外，这些发现还表明，通过拮抗性或反向激动性化合物降低GPR17的活性将增加髓鞘形成。此结论由许多额外发现支持，包括与同窝对照相比，GPR17-/-小鼠在毒素诱导的损伤之后具有增强的髓鞘再生的观察结果(Ou等人,JNeurosci.[神经科学杂志]2016年10月12日；36(41):10560-10573)，以及GPR17的选择性拮抗剂增强双环己酮草酰二腙(cuprizone)诱导的脱髓鞘之后的髓鞘再生的发现。
髓鞘为健康CNS的必要组分。无法形成髓鞘、髓鞘损害和/或无法修复髓鞘可能导致某些疾病，且还可能为某些疾病的继发性后果。主要由髓鞘损害引起的疾病的一个实例为多发性硬化症(MS)。MS的病因未知，但其影响美国大约400,000人及全世界约250万人，并且女性的发病率大约是男性的三倍。MS是一种炎性自身免疫性疾病，其由针对少突胶质细胞的免疫攻击引起，该免疫攻击导致髓鞘损害且最终导致神经元轴突损失。直接后果为一系列急性症状，包括运动困难、言语困难、吞咽困难、眩晕及疲劳。症状还可包括视觉、听觉或平衡问题。该疾病可呈若干形式。一种形式与复发及缓解相关，其中急性症状随时间推移而消退，且此形式被称为复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。该疾病的另一形式为原发进展型MS(PPMS)，其特征为发作之间的症状无法消退，且被视为该疾病的更严重形式。在大部分形式的MS中，症状会进行性累积而不消退，这导致残疾负担的增加。针对MS存在已接受监管批准的多种治疗。这些治疗对复发频率具有作用，但对残疾进展的作用小得多。已提出，促进OPC分化且因此促进新少突胶质细胞的形成的化合物将通过促进修复过程而有效治疗MS中残疾的进展(Lubetzki等人,Lancet Neurol[柳叶刀神经病学]2020年；19:678-88)。
多种其他CNS疾病与髓鞘的功能异常相关。诸如缺血性脑损伤或创伤性脑损伤的急性损伤会导致髓鞘损害(Lecca等人,PLoS One.[公共科学图书馆·综合]2008年；3(10):e3579；Shi等人,Exp Neurol.[实验性神经病学]2015年10月；272:17-25)。存在许多由遗传突变或毒素暴露引起的髓鞘缺乏疾病(Duncan和Radcliff,Exp Neurol.[实验性神经病学]2016年9月；283(Pt B):452-75)。在诸如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的其他疾病中，伴随疾病进展的脑体积损失可部分归因于少突胶质细胞及髓鞘的损失(Chacon de laRocha等人,Front Cell Neurosci.[细胞神经科学前沿]2020年12月3日；14:575082)。较微妙形式的髓鞘功能异常可能与诸如精神分裂症及孤独症的疾病相关，其中无法形成完全成熟的髓鞘可能促成疾病的病因或症状(Marie等人,PNAS[美国国家科学院院刊]2018年8月28日,115(35)E8246-E8255；McPhie等人,Translational Psychiatry[转化精神病学]2018年.8:230)。在这些情况中的每个中，促进成熟且全功能髓鞘的形成可具有重要治疗作用。作为OPC成熟的关键调节剂，GPR17拮抗剂可因此对广泛范围疾病的治疗具有价值。
对于多发性硬化症或许多其他髓鞘形成疾病，不存在已知的病因治疗或治愈。治疗通常是对症的，且通过解决疾病的炎性组分而尝试改善发作之后的功能且预防新的发作。此类免疫调节药物通常仅适度有效，尤其在疾病进展的情况下，但其可能具有副作用且耐受性不佳。此外，大多数可用药物，如β-干扰素、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)或治疗性抗体仅能以可注射形式获得，和/或仅解决疾病的炎性组分而非直接解决脱髓鞘。如皮质类固醇的其他药物展现相当非特异性的抗炎及免疫抑制作用，由此潜在地导致慢性副作用，诸如库欣氏综合征(Cushing's syndrome)中所表现。
显然，需要一种用于治疗GPR17介导的疾病(诸如髓鞘形成疾病，如MS)的安全且有效的药物，优选为适于经口施用的药物。理想地，此类药物将通过减少脱髓鞘和/或通过促进受影响神经元的髓鞘再生来逆转脱髓鞘过程。有效降低GPR17受体活性的化学化合物可满足这些要求。
因此，需要能够有效降低GPR17活性的GPR17调节剂，优选为GPR17负调节剂。
本发明的总结
本发明基于以下出人意料的发现：下文所描述的一类新吡咯基磺酰胺化合物为GPR17的负调节剂。
特别地，在第一方面，本发明提供了一种如所附权利要求及说明书中所定义的式(I)化合物，或其异构体(诸如互变异构体或立体异构体)、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体，或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-和-NR1b-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烯基、羟炔基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；且R2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中所述芳基及杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
其条件是
当R1为A1-X1-，X1为-CO-，且A1为杂环基时，则A1不经由所述杂环基的N环原子附接至X1；
当R1为杂芳基时，R1不为噁二唑基；
当R2为A2-X2-，X2为-CO-，且A2为杂环基时，则A2不经由所述杂环基的N环原子附接至X2；且
当R2为杂芳基时，R2不为噁二唑基；
其条件是所述化合物不为
N,4-双(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-05-2)、
N,4-双(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-06-3)。
在第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及作为活性成分的有效量的根据本发明的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涵盖用作药剂的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物。本发明还涵盖用于预防和/或治疗有需要的受试者或患者(优选有需要的动物，例如哺乳动物，诸如人类)的GPR17介导的病症的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者或患者的GPR17介导的病症的方法，该方法通过向该有需要的受试者或患者施用任选地与一种或多种其他药剂组合的所述化合物中的一个或多个来进行。
本发明的上述及其他特性、特征及优点将自以下详细描述而变得显而易见，以下详细描述借助于实例说明本发明的原理。
本发明的详细描述
当描述本发明时，除非上下文另外规定，否则应根据以下定义解释所使用的术语。
除非另外定义，否则所有用于披露本发明的术语，包括技术及科学术语具有如本发明所属领域普通技术人员通常所了解的含义。借助于进一步引导，包括本说明书中所使用的术语的定义以更好地理解本发明的教示内容。当描述本发明的化合物、过程、方法及用途时，除非上下文另外规定，否则应根据以下定义解释所使用的术语。
如本文所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/种(a、an)”及“该”包括单数及复数个指示物。例如，“一个/种化合物”意指一个/种化合物或多于一个/种化合物。
在以下段落中，更详细地定义本发明的不同方面。除非相反地明确指示，否则如此定义的各方面可与任何其他一个或多个方面组合。特别地，指示为优选或有利的任何特征可与指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
如本文所使用的术语“包含(comprising/comprises)”及“由…构成(comprisedof)”与“包括(including/includes)”或“含有(containing/contains)”同义，且为包括性或开放性的，且不排除额外的未叙述的成员、要素或方法步骤。术语“包含”及“由…构成”还包括术语“由…组成”。
通过端点列举数值范围包括所有整数数值及(适当时)包括于该范围内的分数(例如，1至5在提及例如多个要素时可包括1、2、3、4，且在提及例如测量值时还可包括1.5、2、2.75及3.80)。端点的列举还包括端点值本身(例如1.0至5.0包括1.0和5.0两者)。本文中所列举的任何数值范围旨在包括其中包括的所有子范围。
在整个本说明书中对“一个实施例(one embodiment或an embodiment)”的提及意指结合该实施例所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个本说明书的不同位置中出现的短语“在一个实施例中(in one embodiment或in anembodiment)”未必皆指同一个实施例，而是可指同一个实施例。此外，如本领域技术人员将由本披露显而易见，在一个或多个实施例中，特定特征、结构或特性能以任何适合方式组合。此外，当本文所描述的一些实施例包括一些特征但不包括其他实施例中所包括的其他特征时，不同实施例的特征的组合意在本发明的范围内且形成不同实施例，如本领域人员所了解的。例如，在以下权利要求及陈述项中，实施例中的任一个能以任何组合使用。
如本文所使用的术语“离去基团”或“LG”意指容易经亲核试剂置换或在碱性或酸性条件下裂解或水解的化学基团。在一个特定实施例中，离去基团选自卤素原子(例如Cl、Br、I)或磺酸根(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根)。
术语“保护基团”是指化合物中可遮掩或改变官能团的特性或整个化合物的特性的部分。保护基团的化学子结构广泛变化。保护基团的一种功能为充当母体原料药的合成中的中间体。用于保护/去保护的化学保护基团及策略为本领域中所熟知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]”,TheodoraW.Greene(John Wiley&Sons,Inc.[约翰威利父子出版公司],New York[纽约],1991。保护基团通常用以遮掩某些官能团的反应性，以辅助所需化学反应的效率，例如从而以有序及计划方式形成及破坏化学键。除受保护的官能团的反应性以外，化合物的官能团的保护可改变其他物理特性，诸如极性、亲脂性(疏水性)及其他可通过常用分析工具测量的特性。化学保护的中间体本身可为生物活性或非活性的。
受保护的化合物还可展现经改变且在一些情况下优化的体外及体内特性，诸如穿过细胞膜及对酶降解或螯合作用的抗性。在此作用中，具有预期治疗作用的受保护的化合物可称为前药。保护基团的另一功能为将母体药物转化成前药，借此在体内转化前药时释放母体药物。因为活性前药与母体药物相比可更有效地吸收，因此前药与母体药物相比可具有更大的体内效力。体外(在化学中间体的实例中)或体内(在前药的情况下)去除保护基团。在化学中间体的情况下，去保护之后的所得产物(例如醇)是否为生理学上可接受并不特别重要，但通常产物更宜为药理学无害的。
每当在本文中使用术语“经取代”时，其旨在指示使用“经取代”的表达中所指示的原子上的一个或多个氢原子经来自所指示组的选择项替换，其条件是不超过所指示原子的正常价，且取代产生化学稳定化合物，即足够稳固以经受与反应混合物的分离的化合物。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”为氟、氯、溴、碘的统称。
如本文所使用的术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所使用的术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所使用的术语“硝基”是指基团-NO2。
如本文所使用的术语“硫酮基”是指基团＝S。
如本文所使用的术语“羟基(hydroxyl/hydroxy)”是指基团-OH。
如本文所使用的术语“硫基”或“硫醇基”是指基团-SH。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基”是指式CnH2n+1的烃基，其中n为大于或等于1的数目，且无不饱和位点。烷基可为直链或支链的且可如本文所指示经取代。一般而言，本发明的烷基包含1至18个碳原子，优选地1至10个碳原子，更优选地1至6个碳原子，更优选地1至4个碳原子。当下标在本文中在碳原子之后使用时，该下标是指所命名的基团可含有的碳原子数目。例如，作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指式CnH2n+1的烃基，其中n为介于1至6范围内的数目。因此，例如，“C1-6烷基”包括具有1至6个碳原子的所有直链或支链烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。例如，C1-4烷基包括具有1至4个碳原子的所有直链或支链烷基，且因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)等。在特定实施例中，术语烷基是指C1-12烷基(C1-12烃)，又更特别地是指C1-9烷基(C1-9烃)，又更特别地是指如本文在上文进一步所定义的C1-6烷基(C1-6烃)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基及正二十烷基。
当后缀“亚基(ene)”与烷基结合使用(即“亚烷基”)时，此旨在意指具有两个单键作为与其他基团的附接点的如本文所定义的烷基。如本文所使用，单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”(还被称为“烷二基”)是指具有二价，即具有通过自母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心，即具有两个用于附接至两个其他基团的单键的烷基。亚烷基可为直链或支链的且可如本文所指示经取代。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)、正亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)、2-甲基亚丙基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)、3-甲基亚丙基(-CH2-CH2-CH(CH3)-)、正亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、2-甲基亚丁基(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-)、4-甲基亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-)、亚戊基及其链异构体、亚己基及其链异构体。
术语“烃基”在本文中根据IUPAC所指定的定义使用，其定义如下：通过自烃去除氢原子所形成的单价基团(即仅含有碳和氢的基团)。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基”是指可为直链或支链的不饱和烃基，其包含至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点、即至少一个sp2碳-sp2碳双键。一般而言，本发明的烯基包含2至20个碳原子，优选地2至10个碳原子，优选地2至8个碳原子，更优选地2至6个碳原子。当下标在本文中在碳原子之后使用时，该下标是指所命名的基团可含有的碳原子数目。C2-6烯基的实例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基等。双键可为顺式或反式构型。
当后缀“亚基”与烯基结合使用(即“亚烯基”)时，此旨在意指具有两个单键作为与其他基团的附接点的如本文所定义的烯基。如本文所使用，单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”是指具有二价，即具有通过自母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而得到的两个单价中心，即具有两个用于附接至两个其他基团的单键的烯基。亚烯基可为直链或支链的且可如本文所指示经取代。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH2-CH2-CH＝CH-等。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基”是指包含至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点(即sp1碳-sp1碳三键)的支链或直链烃。在特定实施例中，术语炔基是指C2-12炔基(C2-12烃)，优选地是指C2-9炔基(C2-9烃)，又更优选地是指具有至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点(即至少一个sp1碳-sp1碳三键)的如本文在上文进一步所定义的C2-6炔基(C2-6烃)。炔基的实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)、3-乙基-亚环庚-1-炔基及1-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。
当后缀“亚基”与炔基结合使用(即“亚炔基”)时，此旨在意指具有两个单键作为与其他基团的附接点的如本文所定义的炔基。如本文所使用，单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚炔基”是指具有二价，即具有两个用于附接至两个其他基团的单键的炔基。亚炔基可为直链或支链的且可如本文所指示经取代。亚炔基的非限制性实例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-等。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基”是指环状烷基，其为具有1个或更多个环状结构的单价饱和烃基，且包含3至20个碳原子，更优选地3至10个碳原子，更优选地3至8个碳原子，更优选地3至6个碳原子。环烷基包括含有1个或更多个环的所有饱和烃基，包括单环、双环基团或三环。例如，环烷基包括C3-10单环或C7-18多环饱和烃，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环丙基亚乙基、甲基环亚丙基、环己基、环庚基、环辛基、环辛基亚甲基、降莰基、葑基、三甲基三环庚基、十氢萘基、金刚烷基等。多环环烷基的其他环可通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或接合。当下标在本文中在碳原子之后使用时，该下标是指所命名的基团可含有的碳原子数目。例如，术语“C3-10环烷基”是指包含3至10个碳原子的环状烷基。例如，术语“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环状烷基。例如，术语“C3-6环烷基”是指包含3至6个碳原子的环状烷基。为避免疑问，与结合至核心结构的环无关，环烷基环与杂环的稠合系统被视为杂环。与结合至核心结构的环无关，环烷基环与芳环的稠合系统被视为芳基。与结合至核心结构的环无关，环烷基环与杂芳环的稠合系统被视为杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点(即sp2碳-sp2碳双键)的非芳族环状烯基；其优选地具有4至18个碳原子，更优选地4至10个碳原子，更优选地5至6个碳原子。环烯基包括含有1个或更多个环的所有不饱和烃基，包括单环、双环或三环基团。例如，环烯基可包括C4-10单环或C7-18多环烃。其他环可通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或接合。当下标在本文中在碳原子之后使用时，该下标是指所命名的基团可含有的碳原子数目。例如，术语“C5-10环烯基”是指包含5至10个碳原子的环状烯基。例如，术语“C5-8环烯基”是指包含5至8个碳原子的环状烯基。例如，术语“C5-6环烯基”是指包含5至6个碳原子的环状烯基。实例包括但不限于：环丁烯基、环戊烯基(-C5H7)、环戊烯基亚丙基、甲基环亚己烯基及环己烯基(-C6H9)。双键可为顺式或反式构型。为避免疑问，与结合至核心结构的环无关，环烯基环与杂环的稠合系统被视为杂环。与结合至核心结构的环无关，环烯基环与芳环的稠合系统被视为芳基。与结合至核心结构的环无关，环烯基环与杂芳环的稠合系统被视为杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“环炔基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点(即sp1碳-sp1碳三键)的优选具有5至18个碳原子的非芳族烃基；且其由以下组成或包括以下：C5-10单环或C7-18多环烃。实例包括但不限于：环庚-1-炔、3-乙基-亚环庚-1-炔基、4-环庚-1-炔-亚甲基及亚乙基-环庚-1-炔。在特定实施例中，术语环炔基是指C5-10环炔基(环状C5-10烃)，优选地是指C5-9环炔基(环状C5-9烃)，又更优选地是指具有至少一个(通常1至3个，优选地1个)不饱和位点(即sp1碳-sp1碳三键)的如本文在上文进一步所定义的C5-6环炔基(环状C5-6烃)。为避免疑问，与结合至核心结构的环无关，环炔基环与杂环的稠合系统被视为杂环。与结合至核心结构的环无关，环炔基环与芳环的稠合系统被视为芳基。与结合至核心结构的环无关，环炔基环与杂芳环的稠合系统被视为杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指式-Ra-Rg的基团，其中Rg为环烷基，且Ra为亚烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“环烯基烷基”或“环烯基-烷基”是指式-Ra-Rt的基团，其中Rt为环烯基，且Ra为亚烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“环炔基烷基”或“环炔基-烷基”是指式-Ra-Rs的基团，其中Rs为环炔基，且Ra为亚烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。适合的C1-6烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基氧基”是指式-ORd的基团，其中Rd为如本文所定义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基氧基”是指式-ORe的基团，其中Re为如本文所定义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指式-Ra-ORb的基团，其中Ra为亚烷基，且Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基氧基烷基”是指式-Ra-ORd的基团，其中Ra为亚烷基，且Rd为烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基氧基烷基”是指式-Ra-ORc的基团，其中Ra为亚烷基，且Rc为炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基烯基”或“烷基氧基烯基”是指式-Rh-ORb的基团，其中Rh为亚烯基，且Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基炔基”或“烷基氧基炔基”是指式-Ri-ORb的基团，其中Ri为亚炔基，且Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“氰基烷基”是指式-Ra-CN的基团，其中Ra为如本文所定义的亚烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“氰基烷氧基”或“氰基烷基氧基”是指式-O-Ra-CN的基团，其中Ra为如本文所定义的亚烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷氧基”是指式-ORg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基烷氧基”是指式-O-Ra-Rg的基团，其中Ra为亚烷基，且Rg为环烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基烷氧基”或“烷基氧基烷基氧基”是指式-O-Ra-ORb的基团，其中Ra为亚烷基，且Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烯氧基烷氧基”或“烯基氧基烷基氧基”是指式-O-Ra-ORd的基团，其中Ra为亚烷基，且Rd为烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“炔氧基烷氧基”或“炔基氧基烷基氧基”是指式-O-Ra-ORc的基团，其中Ra为亚烷基，且Rc为炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基”是指多不饱和芳族烃基，其具有单个环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳族环，其通常含有6至20个原子，优选6至10个原子，其中至少一个环为芳族的。典型芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯等的1个环或稠合在一起的2个或3个环。芳族环可任选地包括一至两个额外环。与结合至核心结构的环无关，芳环与环烷基环或环烯基环或环炔基环的稠合系统被视为芳基。与结合至核心结构的环无关，芳环与杂环的稠合系统被视为杂环。与结合至核心结构的环无关，芳环与杂芳基的稠合系统被视为杂芳基。适合的芳基的实例包括C6-20芳基，优选地C6-10芳基，更优选地C6-9芳基。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基或1-或2-萘基(naphthanelyl)；1-、2-、3-、4-、5-或6-四氢萘基(tetralinyl)(还称为“1,2,3,4-四氢萘”)；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基(azulenyl)，4-、5-、6-或7-茚基(indenyl)；4-或5-茚满基(indanyl)；5-、6-、7-或8-四氢萘基(tetrahydronaphthyl)；1,2,3,4-四氢萘基(tetrahydronaphthyl)；及1,4-二氢萘基(dihydronaphthyl)；1-、2-、3-、4-或5-芘基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基烷基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的芳基替换的如本文所定义的烷基。芳基烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基、二苄基甲基、苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙基等。术语“C6-10芳基C1-6烷基”意指芳基烷基的烷基部分可包含1至6个碳原子，且芳基部分为6至10个碳原子。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基烯基”是指其中键合至碳原子的氢原子之一经芳基替换的烯基。术语“C6-10芳基C2-6烯基”意指芳基烯基的烯基部分可包含2至6个碳原子，且芳基部分可包含6至10个碳原子。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基炔基”是指其中键合至碳原子的氢原子之一经芳基替换的炔基。术语“C6-10芳基C2-6炔基”意指芳基炔基的炔基部分可包含2至6个碳原子，且芳基部分可包含6至10个碳原子。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氧基”是指式-O-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基烷氧基”或“芳基烷基氧基”是指式-O-Ra-Rf的基团，其中Rf为芳基，且Ra为亚烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氧基烷基”是指式-Ra-O-Rf的基团，其中Rf为芳基，且Ra为亚烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氧基烯基”是指式-Rh-O-Rf的基团，其中Rf为芳基，且Rh为亚烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氧基炔基”是指式-Ri-O-Rf的基团，其中Rf为芳基，且Ri为亚炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基硫基”是指式-S-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子各自经如本文所定义的卤素替换的具有如本文所定义的含义的烷基。此类卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代烯基”是指其中一个或多个氢原子各自经如本文所定义的卤素替换的具有如本文所定义的含义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代炔基”是指其中一个或多个氢原子各自经如本文所定义的卤素替换的具有如本文所定义的含义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基硫基”是指式-S-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。烷基硫基的非限制性实例包括甲基硫基(-SCH3)、乙基硫基(-SCH2CH3)、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基硫基”是指式-S-Rd的基团，其中Rd为如本文所定义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基硫基”是指式-S-Rc的基团，其中Rc为如本文所定义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代烷基硫基”是指式-S-Re的基团，其中Re为如本文所定义的卤代烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基硫基”是指式-S-Rg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代烷氧基”是指式-O-Re的基团，其中Re为如本文所定义的卤代烷基。适合的卤代烷氧基的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代烯基氧基”是指式-O-Rj的基团，其中Rj为如本文所定义的卤代烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代炔基氧基”是指式-O-Rk的基团，其中Rk为如本文所定义的卤代炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“羟烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如本文所定义的亚烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“羟烯基”是指式-Rh-OH的基团，其中Rh为如本文所定义的亚烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“羟炔基”是指式-Ri-OH的基团，其中Ri为如本文所定义的亚炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“羧基(carboxy/carboxyl)”或“羟基羰基”是指基团-C(＝O)-OH。
作为基团或基团的一部分的术语“羰基”是指基团-C(＝O)-，还写作-CO-。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基羰基”或“烷基氧基羰基”是指式-C(＝O)-O-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基氧基羰基”是指式-C(＝O)-O-Rd的基团，其中Rd为如本文所定义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基氧基羰基”是指式-C(＝O)-O-Rc的基团，其中Rc为如本文所定义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基羰基”是指式-C(＝O)-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基羰基”是指式-C(＝O)-Rd的基团，其中Rd为如本文所定义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基羰基”是指式-C(＝O)-Rc的基团，其中Rc为如本文所定义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基羰基”是指式-C(＝O)-Rg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基羰基”是指式-C(＝O)-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“氨基”是指-NH2基团。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二烷基氨基”是指式-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。因此，此术语包括单烷基氨基(例如单烷基氨基，诸如甲基氨基和乙基氨基)和二烷基氨基(例如二烷基氨基，诸如二甲基氨基和二乙基氨基)。适合的单或二烷基氨基的非限制性实例包括正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、正己基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、甲基正丙基氨基、甲基异丙基氨基、正丁基甲基氨基、异丁基甲基氨基、叔丁基甲基氨基、乙基正丙基氨基、乙基异丙基氨基、正丁基乙基氨基、异丁基乙基氨基、叔丁基乙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基己基氨基、乙基戊基氨基、乙基己基氨基、丙基戊基氨基、丙基己基氨基等。
作为基团或基团的一部分的术语“氨基烷基”是指式-Ra-NH2的基团，其中Ra为如本文所定义的亚烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“氨基烯基”是指式-Rh-NH2的基团，其中Rh为如本文所定义的亚烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“氨基炔基”是指式-Ri-NH2的基团，其中Ri为如本文所定义的亚炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(Rl)(Rb)的基团，其中Ra为亚烷基，Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基烯基”是指式-Rh-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rh为亚烯基，Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基炔基”是指式-Ri-N(Rl)(Rb)的基团，其中Ri为亚炔基，Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基羰基”是指式-C(＝O)-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”是指包含至少一个N、O、S或P的包含3至18个原子的非芳族完全饱和或部分不饱和环系统，其优选地包含3至14个原子(3-14元杂环基)(例如3至7元单环、7至14元双环)，优选地包含总共3-10个环原子(3-10元杂环基)，更优选地4-10个原子(4-10元杂环基)，又更优选地5-10个原子(5-10元杂环基)。杂环或杂环基的各环可具有1、2、3或4个选自N、O、P和/或S的杂原子，其中N及S杂原子可任选地经氧化，且N杂原子可任选地经季铵化；且其中杂环基的至少一个碳原子可被氧化以形成至少一个C＝O。在价数允许的情况下，杂环基可附接在环或环系统的任何杂原子或碳原子处。多环杂环基或杂环的环可通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或接合。与结合至核心结构的环无关，杂环或杂环基与芳环的稠合系统被视为杂环或杂环基。与结合至核心结构的环无关，杂环或杂环基与杂芳环的稠合系统被视为杂芳基。
非限制性示例性杂环或杂环基包括哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、琥珀酰亚胺基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基(还称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、2H-吡咯基、吡咯啉基(诸如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基)、4H-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、吡唑啉基(诸如2-吡唑啉基、3-吡唑啉基)、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基-哌嗪基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、异噻唑啉基、噻唑啉基、三唑啉基、三唑啶基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、吲哚啉基、四氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢吲唑基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢苯并噁嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁烷基、二氢嘌呤基、四氢嘌呤基、二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺式)-八氢环戊[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基。如本文所使用的术语“吖丙啶基”包括吖丙啶-1-基及吖丙啶-2-基。如本文所使用的术语“环氧乙烷基”包括环氧乙烷-2-基。如本文所使用的术语“环硫乙烷基”包括环硫乙烷-2-基。如本文所使用的术语“氮杂环丁烷基”包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基及氮杂环丁烷-3-基。如本文所使用的术语“氧杂环丁烷基”包括氧杂环丁烷-2-基及氧杂环丁烷-3-基。如本文所使用的术语“硫杂环丁烷基”包括硫杂环丁烷-2-基及硫杂环丁烷-3-基。如本文所使用的术语“吡咯烷基”包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基及吡咯烷-3-基。如本文所使用的术语“四氢呋喃基”包括四氢呋喃-2-基及四氢呋喃-3-基。如本文所使用的术语“四氢噻吩基”包括四氢噻吩-2-基及四氢噻吩-3-基。如本文所使用的术语“琥珀酰亚胺基”包括琥珀酰亚胺-1-基及琥珀酰亚胺-3-基。如本文所使用的术语“二氢吡咯基”包括2,3-二氢吡咯-1-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基及2,5-二氢吡咯-5-基。如本文所使用的术语“2H-吡咯基”包括2H-吡咯-2-基、2H-吡咯-3-基、2H-吡咯-4-基及2H-吡咯-5-基。如本文所使用的术语“3H-吡咯基”包括3H-吡咯-2-基、3H-吡咯-3-基、3H-吡咯-4-基及3H-吡咯-5-基。如本文所使用的术语“二氢呋喃基”包括2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-4-基及2,5-二氢呋喃-5-基。如本文所使用的术语“二氢噻吩基”包括2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-4-基、2,3-二氢噻吩-5-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-4-基及2,5-二氢噻吩-5-基。如本文所使用的术语“咪唑烷基”包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基及咪唑烷-4-基。如本文所使用的术语“吡唑烷基”包括吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基及吡唑烷-4-基。如本文所使用的术语“咪唑啉基”包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基及咪唑啉-5-基。如本文所使用的术语“吡唑啉基”包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基及3-吡唑啉-5-基。如本文所使用的术语“二氧戊环基”(还称为“1,3-二氧戊环基”)包括二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基及二氧戊环-5-基。如本文所使用的术语“间二氧杂环戊烯基”(还称为“1,3-间二氧杂环戊烯基”)包括间二氧杂环戊烯-2-基、间二氧杂环戊烯-4-基及间二氧杂环戊烯-5-基。如本文所使用的术语“噁唑烷基”包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基及噁唑烷-5-基。如本文所使用的术语“异噁唑烷基”包括异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基及异噁唑烷-5-基。如本文所使用的术语“噁唑啉基”包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基及4-噁唑啉基-5-基。如本文所使用的术语“异噁唑啉基”包括2-异噁唑啉基-3-基、2-异噁唑啉基-4-基、2-异噁唑啉基-5-基、3-异噁唑啉基-3-基、3-异噁唑啉基-4-基、3-异噁唑啉基-5-基、4-异噁唑啉基-2-基、4-异噁唑啉基-3-基、4-异噁唑啉基-4-基及4-异噁唑啉基-5-基。如本文所使用的术语“噻唑烷基”包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基及噻唑烷-5-基。如本文所使用的术语“异噻唑烷基”包括异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基及异噻唑烷-5-基。如本文所使用的术语“噻唑啉基”包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基及4-噻唑啉基-5-基。如本文所使用的术语“异噻唑啉基”包括2-异噻唑啉基-3-基、2-异噻唑啉基-4-基、2-异噻唑啉基-5-基、3-异噻唑啉基-3-基、3-异噻唑啉基-4-基、3-异噻唑啉基-5-基、4-异噻唑啉基-2-基、4-异噻唑啉基-3-基、4-异噻唑啉基-4-基及4-异噻唑啉基-5-基。如本文所使用的术语“哌啶基(piperidyl)”(还称为“哌啶基(piperidinyl)”)包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基。如本文所使用的术语“二氢吡啶基”包括1,2-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基及3,4-二氢吡啶-6-基。如本文所使用的术语“四氢吡啶基”包括1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-3-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基及2,3,4,5-四氢吡啶-6-基。如本文所使用的术语“四氢吡喃基”(还称为“噁烷基”或“四氢-2H-吡喃基”)包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基及四氢吡喃-4-基。如本文所使用的术语“2H-吡喃基”包括2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基及2H-吡喃-6-基。如本文所使用的术语“4H-吡喃基”包括4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基及4H-吡喃-4-基。如本文所使用的术语“3,4-二氢-2H-吡喃基”包括3,4-二氢-2H-吡喃-2-基、3,4-二氢-2H-吡喃-3-基、3,4-二氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢-2H-吡喃-5-基及3,4-二氢-2H-吡喃-6-基。如本文所使用的术语“3,6-二氢-2H-吡喃基”包括3,6-二氢-2H-吡喃-2-基、3,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-5-基及3,6-二氢-2H-吡喃-6-基。如本文所使用的术语“四氢噻吩基”包括四氢噻吩-2-基、四氢噻吩基-3-基及四氢噻吩基-4-基。如本文所使用的术语“2H-硫代吡喃基”包括2H-硫代吡喃-2-基、2H-硫代吡喃-3-基、2H-硫代吡喃-4-基、2H-硫代吡喃-5-基及2H-硫代吡喃-6-基。如本文所使用的术语“4H-硫代吡喃基”包括4H-硫代吡喃-2-基、4H-硫代吡喃-3-基及4H-硫代吡喃-4-基。如本文所使用的术语“3,4-二氢-2H-硫代吡喃基”包括3,4-二氢-2H-硫代吡喃-2-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-3-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-4-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-5-基及3,4-二氢-2H-硫代吡喃-6-基。如本文所使用的术语“3,6-二氢-2H-硫代吡喃基”包括3,6-二氢-2H-硫代吡喃-2-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-5-基及3,6-二氢-2H-硫代吡喃-6-基。如本文所使用的术语“哌嗪基(piperazinyl)”(还称为哌嗪基(piperazidinyl))包括哌嗪-1-基及哌嗪-2-基。如本文所使用的术语“吗啉基”包括吗啉-2-基、吗啉-3-基及吗啉-4-基。如本文所使用的术语“硫代吗啉基”包括硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基及硫代吗啉-4-基。如本文所使用的术语“二噁烷基”包括1,2-二噁烷-3-基、1,2-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基及1,4-二噁烷-2-基。如本文所使用的术语“二噻烷基”包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基及1,4-二噻烷-2-基。如本文所使用的术语“氧硫杂环己烷基”包括氧硫杂环己烷-2-基及氧硫杂环己烷-3-基。如本文所使用的术语“三噁烷基”包括1,2,3-三噁烷-4-基、1,2,3-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-3-基、1,2,4-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-6-基及1,3,4-三噁烷-2-基。如本文所使用的术语“氮杂环庚烷基”包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基及氮杂环庚烷-4-基。如本文所使用的术语“高哌嗪基”包括高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基及高哌嗪-4-基。如本文所使用的术语“吲哚啉基”包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基及吲哚啉-7-基。如本文所使用的术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所使用的术语“异吲哚啉基”包括异吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、异吲哚啉-3-基、异吲哚啉-4-基、异吲哚啉-5-基、异吲哚啉-6-基及异吲哚啉-7-基。如本文所使用的术语“3H-吲哚基”包括3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、3H-吲哚-4-基、3H-吲哚-5-基、3H-吲哚-6-基及3H-吲哚-7-基。如本文所使用的术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所使用的术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所使用的术语“四氢喹啉基”包括四氢喹啉-1-基、四氢喹啉-2-基、四氢喹啉-3-基、四氢喹啉-4-基、四氢喹啉-5-基、四氢喹啉-6-基、四氢喹啉-7-基及四氢喹啉-8-基。如本文所使用的术语“四氢异喹啉基”包括四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基及四氢异喹啉-8-基。如本文所使用的术语“苯并二氢吡喃基”包括苯并二氢吡喃-2-基、苯并二氢吡喃-3-基、苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢吡喃-5-基、苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-7-基及苯并二氢吡喃-8-基。如本文所使用的术语“1H-吡咯嗪”包括1H-吡咯嗪-1-基、1H-吡咯嗪-2-基、1H-吡咯嗪-3-基、1H-吡咯嗪-5-基、1H-吡咯嗪-6-基及1H-吡咯嗪-7-基。如本文所使用的术语“3H-吡咯嗪”包括3H-吡咯嗪-1-基、3H-吡咯嗪-2-基、3H-吡咯嗪-3-基、3H-吡咯嗪-5-基、3H-吡咯嗪-6-基及3H-吡咯嗪-7-基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂环基烷基”或“杂环基-烷基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂环基替换的如本文所定义的烷基，且可由式-Ra-Ro的基团表示，其中Ra为亚烷基且Ro为杂环基，这类基团如本文所定义。术语“3至10元杂环基-C1-6烷基”是指如下杂环基-烷基，其中亚烷基部分包含1至6个碳原子，且杂环基部分为包含至少一个N、O、S或P的具有3至10个原子的非芳族完全饱和或部分不饱和环系统。
作为基团或基团的一部分的术语“杂环基烯基”或“杂环基-烯基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂环基替换的如本文所定义的烯基，且可由式-Rh-Ro的基团表示，其中Rh为亚烯基且Ro为杂环基，这类基团如本文所定义。术语“3至10元杂环基-C2-6烯基”是指如下杂环基-烯基，其中亚烯基部分包含2至6个碳原子，且杂环基部分为包含至少一个N、O、S或P的具有3至10个原子的非芳族完全饱和或部分不饱和环系统。
作为基团或基团的一部分的术语“杂环基炔基”或“杂环基-炔基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂环基替换的如本文所定义的炔基，且可由式-Ri-Ro的基团表示，其中Ri为亚炔基且Ro为杂环基，这类基团如本文所定义。术语“3至10元杂环基-C2-6炔基”是指如下杂环基-炔基，其中亚炔基部分包含2至6个碳原子，且杂环基部分为包含至少一个N、O、S或P的具有3至10个原子的非芳族完全饱和或部分不饱和环系统。
术语“杂芳基”是指包含至少一个N、O、S或P的包含5至18个原子的芳族环系统，其含有1个环或可稠合在一起或共价连接的2个环，其优选地包含5至14个原子(5-14元杂芳基)，又更优选地5至10个原子(5-10元杂芳基)，各环通常含有5至6个原子；所述环中的至少一个为芳族的，其中N及S杂原子可任选地经氧化且N杂原子可任选地经季铵化，且其中所述杂芳基的至少一个碳原子可被氧化以形成至少一个C＝O。与结合至核心结构的环无关，杂芳环与环烷基环或环烯基环或环炔基环的稠合系统被视为杂芳基。与结合至核心结构的环无关，杂芳环与杂环的稠合系统被视为杂芳基。与结合至核心结构的环无关，杂芳环与芳环的稠合系统被视为杂芳基。此类杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基、吡咯基、噻吩基(还称作噻吩基(thienyl))、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑-2-基、1H-吡唑-5-基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、吡喃基、硫代吡喃基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[5,1-a]异喹啉基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；吖啶基、酞嗪基、1,4-二氢茚并[1,2-c]-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-茚-1-酮、2,3-二氢-1H-茚基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉-4(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并-[d]噁唑基及吡唑并[1,5-a]吡啶基。
如本文所使用的术语“吡咯基”(还称作唑基(azolyl))包括吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基。如本文所使用的术语“呋喃基(furanyl)”(还称作“呋喃基(furyl)”)包括呋喃-2-基及呋喃-3-基(还称作呋喃-2-基及呋喃-3-基)。如本文所使用的术语“噻吩基(thiophenyl)”(还称作“噻吩基(thienyl)”)包括噻吩-2-基及噻吩-3-基(还称作噻吩-2-基及噻吩-3-基)。如本文所使用的术语“吡唑基”(还称作1H-吡唑基及1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基或1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基。如本文所使用的术语“咪唑基”包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基。如本文所使用的术语“噁唑基”(还称作1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。如本文所使用的术语“异噁唑基”(还称作1,2-噁唑基)包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基及异噁唑-5-基。如本文所使用的术语“噻唑基”(还称作1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基(还称作2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基)。如本文所使用的术语“异噻唑基”(还称作1,2-噻唑基)包括异噻唑-3-基、异噻唑-4-基及异噻唑-5-基。如本文所使用的术语“三唑基”包括三唑-2-基、1H-三唑基及4H-1,2,4-三唑基，“1H-三唑基”包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基及1H-1,2,4-三唑-5-基。“4H-1,2,4-三唑基”包括4H-1,2,4-三唑-4-基及4H-1,2,4-三唑-3-基。如本文所使用的术语“噁二唑基”包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基及1,3,4-噁二唑-2-基。如本文所使用的术语“噻二唑基”包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(还称作呋咱-3-基)及1,3,4-噻二唑-2-基。如本文所使用的术语“四唑基”包括1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基及2H-四唑-5-基。如本文所使用的术语“噁三唑基”包括1,2,3,4-噁三唑-5-基及1,2,3,5-噁三唑-4-基。如本文所使用的术语“噻三唑基”包括1,2,3,4-噻三唑-5-基及1,2,3,5-噻三唑-4-基。如本文所使用的术语“吡啶基(pyridinyl)”(还称作“吡啶基(pyridyl)”)包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基(还称作2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)。如本文所使用的术语“嘧啶基”包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基及嘧啶-6-基。如本文所使用的术语“吡嗪基”包括吡嗪-2-基及吡嗪-3-基。如本文所使用的术语“哒嗪基”包括哒嗪-3-基及哒嗪-4-基。如本文所使用的术语“噁嗪基”(还称作“1,4-噁嗪基”)包括1,4-噁嗪-4-基及1,4-噁嗪-5-基。如本文所使用的术语“二噁英基”(还称作“1,4-二噁英基”)包括1,4-二噁英-2-基及1,4-二噁英-3-基。如本文所使用的术语“噻嗪基”(还称作“1,4-噻嗪基”)包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基及1,4-噻嗪-6-基。如本文所使用的术语“三嗪基”包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基及1,2,3-三嗪-5-基。如本文所使用的术语“咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基”包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基及咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。如本文所使用的术语“噻吩并[3,2-b]呋喃基”包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基及噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。如本文所使用的术语“噻吩并[3,2-b]噻吩基”包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基及噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。如本文所使用的术语“噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基”包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基及噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。如本文所使用的术语“噻吩并[2,3-d]咪唑基”包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基及噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。如本文所使用的术语“四唑并[1,5-a]吡啶基”包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基及四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。如本文所使用的术语“吲哚基”包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基及吲哚-7-基。如本文所使用的术语“吲哚嗪基”包括吲哚嗪-1-基、吲哚嗪-2-基、吲哚嗪-3-基、吲哚嗪-5-基、吲哚嗪-6-基、吲哚嗪-7-基及吲哚嗪-8-基。如本文所使用的术语“异吲哚基”包括异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基及异吲哚-7-基。如本文所使用的术语“苯并呋喃基”(还称作苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基及苯并呋喃-7-基。如本文所使用的术语“异苯并呋喃基”(还称作苯并[c]呋喃基)包括异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基及异苯并呋喃-7-基。如本文所使用的术语“苯并噻吩基”(还称作苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基及-7-苯并[b]噻吩基(还称作苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基及苯并噻吩-7-基)。如本文所使用的术语“异苯并噻吩基”(还称作苯并[c]噻吩基)包括异苯并噻吩-1-基、异苯并噻吩-3-基、异苯并噻吩-4-基、异苯并噻吩-5-基、异苯并噻吩-6-基及异苯并噻吩-7-基。如本文所使用的术语“吲唑基”(还称作1H-吲唑基或2-氮杂吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基及2H-吲唑-7-基。如本文所使用的术语“苯并咪唑基”包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基及苯并咪唑-7-基。如本文所使用的术语“1,3-苯并噁唑基”包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基及1,3-苯并噁唑-7-基。如本文所使用的术语“1,2-苯并异噁唑基”包括1,2-苯并异噁唑-3-基、1,2-苯并异噁唑-4-基、1,2-苯并异噁唑-5-基、1,2-苯并异噁唑-6-基及1,2-苯并异噁唑-7-基。如本文所使用的术语“2,1-苯并异噁唑基”包括2,1-苯并异噁唑-3-基、2,1-苯并异噁唑-4-基、2,1-苯并异噁唑-5-基、2,1-苯并异噁唑-6-基及2,1-苯并异噁唑-7-基。如本文所使用的术语“1,3-苯并噻唑基”包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基及1,3-苯并噻唑-7-基。如本文所使用的术语“1,2-苯并异噻唑基”包括1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基及1,2-苯并异噻唑-7-基。如本文所使用的术语“2,1-苯并异噻唑基”包括2,1-苯并异噻唑-3-基、2,1-苯并异噻唑-4-基、2,1-苯并异噻唑-5-基、2,1-苯并异噻唑-6-基及2,1-苯并异噻唑-7-基。如本文所使用的术语“苯并三唑基”包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基及苯并三唑-7-基。如本文所使用的术语“1,2,3-苯并噁二唑基”包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基及1,2,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所使用的术语“2,1,3-苯并噁二唑基”包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基及2,1,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所使用的术语“1,2,3-苯并噻二唑基”包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基及1,2,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所使用的术语“2,1,3-苯并噻二唑基”包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基及2,1,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所使用的术语“噻吩并吡啶基”包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。如本文所使用的术语“嘌呤基”包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基及嘌呤-8-基。如本文所使用的术语“咪唑并[1,2-a]吡啶基”包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。如本文所使用的术语“1,3-苯并间二氧杂环戊烯基”包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯-7-基。如本文所使用的术语“喹啉基”包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基。如本文所使用的术语“异喹啉基”包括异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基及异喹啉-8-基。如本文所使用的术语“噌啉基”包括噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基及噌啉-8-基。如本文所使用的术语“喹唑啉基”包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基及喹唑啉-8-基。如本文所使用的术语“喹喔啉基”包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基及喹喔啉-6-基。
作为实例而非限制，如本文所使用的杂芳基及杂环或杂环基包括描述于以下文献中的这些基团：Paquette,Leo A.“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry[现代杂环化学原理]”(W.A.Benjamin,New York[纽约],1968),尤其第1、3、4、6、7及9章；“TheChemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs[杂环化合物的化学，系列专著]”(John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司],New York[纽约],1950年提出),尤其第13、14、16、19及28卷；Katritzky,Alan R.,Rees,C.W.和Scriven,E.“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry[综合杂环化学]”(Pergamon Press[培格曼出版社],1996)；以及J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志](1960)82:5566。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂芳基替换的如本文所定义的烷基，且可由式-Ra-Rp的基团表示，其中Ra为亚烷基且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。术语“5至10元杂芳基-C1-6烷基”是指如下杂芳基-烷基，其中亚烷基部分包含1至6个碳原子，且杂芳基部分为包含至少一个N、O、S或P的包含5至10个原子的芳族环系统。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基烯基”或“杂芳基-烯基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂芳基替换的如本文所定义的烯基，且可由式-Rh-Rp的基团表示，其中Rh为亚烯基且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。术语“5至10元杂芳基-C2-6烯基”是指如下杂芳基-烯基，其中亚烯基部分包含2至6个碳原子，且杂芳基部分为包含至少一个N、O、S或P的包含5至10个原子的芳族环系统。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基炔基”或“杂芳基-炔基”是指其中至少一个氢原子经至少一个如本文所定义的杂芳基替换的如本文所定义的炔基，且可由式-Ri-Rp的基团表示，其中Ri为亚炔基且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。术语“5至10元杂芳基-C2-6炔基”是指如下杂芳基-炔基，其中亚炔基部分包含2至6个碳原子，且杂芳基部分为包含至少一个N、O、S或P的包含5至10个原子的芳族环系统。
作为基团或基团的一部分的术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)-H基团，其还可写作-SO-H。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-Rg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“磺酰基”是指-S(＝O)2H基团，其还可写作-SO2H。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基磺酰基”是指式-S(＝O)2-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基磺酰基”是指式-S(＝O)2-Rg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基磺酰基”是指式-S(＝O)2-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷氧基羰基氨基”或“烷基氧基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-O-Rb的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基氧基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-O-Rd的基团，其中Rl为氢或烷基，Rd为烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基氧基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-O-Rc的基团，其中Rl为氢或烷基，Rc为炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-Rb的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-Rd的基团，其中Rl为氢或烷基，Rd为烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-Rc的基团，其中Rl为氢或烷基，Rc为炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-Rg的基团，其中Rl为氢或烷基，Rg为环烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基羰基氨基”是指式-N(Ri)-C(＝O)-Rf的基团，其中Rl为氢或烷基，Rf为芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基羰基”是指式-C(＝O)-N(Rl)(Rb)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rd的基团，其中Rd为如本文所定义的烯基。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rc的基团，其中Rc为如本文所定义的炔基。
作为基团或基团的一部分的术语“环烷基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rg的基团，其中Rg为如本文所定义的环烷基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基烷基氨基”是指式-N(Rl)-Ra-N(Rl)(Rb)的基团，其中Ra为亚烷基，Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“单或二(烷基)氨基烷氧基”是指式-O-Ra-N(Rl)(Rb)的基团，其中Ra为亚烷基，Rl为氢或烷基，Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氨基”是指式-N(Rl)(Rf)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rf为芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氨基烷基”是指式-Ra-N(Rl)(Rf)的基团，其中Ra为亚烷基，Rl为氢或烷基，Rf为芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烷基羰基氧基烷基”是指式-Ra-O-C(＝O)-Rb的基团，其中Ra为亚烷基，且Rb为烷基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基羰基氧基烷基”是指式-Ra-O-C(＝O)-Rd的基团，其中Ra为亚烷基，且Rd为烯基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“炔基羰基氧基烷基”是指式-Ra-O-C(＝O)-Rc的基团，其中Ra为亚烷基，且Rc为炔基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rf的基团，其中Rf为如本文所定义的芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基羰基氧基烷基”是指式-Ra-O-C(＝O)-Rf的基团，其中Ra为亚烷基，且Rf为芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基氨基羰基”是指式-C(＝O)-N(Rl)(Rf)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rf为芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂环基氧基”是指式-O-Ro的基团，其中Ro为如本文所定义的杂环基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氧基”是指式-O-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基硫基”是指式-S-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氧基烷基”是指式-Ra-O-Rp的基团，其中Ra为亚烷基，且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氧基烯基”是指式-Rh-O-Rp的基团，其中Rh为亚烯基，且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氧基炔基”是指式-Ri-O-Rp的基团，其中Ri为亚炔基，且Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氨基”是指式-N(Rl)(Rp)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氨基烷基”是指式-Ra-N(Rl)(Rp)的基团，其中Ra为亚烷基，Rl为氢或烷基，Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基羰基氨基”是指式-N(Rl)-C(＝O)-Rp的基团，其中Rl为氢或烷基，Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基羰基”是指式-C(＝O)-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-Rp的基团，其中Rp为如本文所定义的杂芳基。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基羰基氧基烷基”是指式-Ra-O-C(＝O)-Rp的基团，其中Ra为亚烷基，Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基氨基羰基”是指式-C(＝O)-N(Rl)(Rp)的基团，其中Rl为氢或烷基，Rp为杂芳基，这类基团如本文所定义。
如本文中针对连接基团所使用，即以本文中的化学式中某一连接基团选自单键等的方式使用的术语“单键”是指其中不存在连接基团的分子，且因此是指在通过连接基团连接的两个部分之间具有经由单键的直接连接的化合物。
如本文中针对连接基团所使用，即以本文中的化学式中某一连接基团选自单键等的方式使用的术语“双键”是指其中不存在连接基团的分子，且因此是指在通过连接基团连接的两个部分之间具有经由双键的直接连接的化合物。
如本文中针对连接基团所使用，即以本文中的化学式中某一连接基团选自单键等的方式使用的术语“三键”是指其中不存在连接基团的分子，且因此是指在通过连接基团连接的两个部分之间具有经由三键的直接连接的化合物。
在本发明化合物中的多于一个位点处存在的任何取代基指定应经独立选择。
任选地用或不用键来指定取代基。与键指示无关，若取代基为多价的(基于其在所提及的结构中的位置)，则预期取代基的任何及所有可能取向。
如本文所使用且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”包括可通过本发明的衍生物与适合的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(诸如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任何组合。
本发明的方法、组合物及用途的优选陈述项(特征)及实施例阐述于下文中。除非相反地明确指示，否则如此定义的本发明的各陈述项及实施例可与任何其他陈述项和/或实施例组合。特别地，指示为优选或有利的任何特征可与指示为优选或有利的任何其他特征或陈述项组合。在此，尤其通过以下编号的陈述项及实施例中的任一个或一个或多个的任何组合以及任何其他方面和/或实施例来获取本发明。
1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-和-NR1b-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；优选地当Y1a为三键或双键时，Y1b及Y1c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烯基、羟炔基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；且R2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；优选地当Y2a为三键或双键时，Y2b及Y2c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
R4为芳基或杂芳基；
其中所述芳基及杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
其条件是
当R1为A1-X1-，X1为-CO-，且A1为杂环基时，则A1不经由所述杂环基的N环原子附接至X1；
当R1为杂芳基时，R1不为噁二唑基；
当R2为A2-X2-，X2为-CO-，且A2为杂环基时，则A2不经由所述杂环基的N环原子附接至X2；且
当R2为杂芳基时，R2不为噁二唑基；
其条件是所述化合物不为
N,4-双(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-05-2)、
N,4-双(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-06-3)。
2.根据陈述项1所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-和-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、-SO-及-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CO-、-O-及-NR1b-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；优选地当Y1a为三键或双键时，Y1b及Y1c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、C6-10芳基C2-6炔基、卤代C2-6烯基氧基、卤代C2-6炔基氧基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6炔基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6炔基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6炔基氧基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔基羰基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6炔基、5-10元杂芳基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6炔基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基氧基C2-6炔基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C2-6炔基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C2-6炔基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基、C2-6炔基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基、C5-10环烯基C1-6烷基、C5-10环炔基C1-6烷基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C2-6烯基羰基氧基C1-6烷基、C2-6炔基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基氧基C1-6烷基、5-10元5-10元杂芳基氧基C2-6烯基、5-10元杂芳基氧基C2-6炔基、5-10元杂芳基亚磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基氨基、5-10元杂芳基氨基C1-6烷基、5-10元杂芳基羰基氨基、5-10元杂芳基羰基、5-10元杂芳基羰基氧基、5-10元杂芳基羰基氧基C1-6烷基及5-10元杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；且R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；优选地X2选自包括以下的组：-C(R2a)2-、-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-及-NR2b-；优选地X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、-SO-或-NR2b-；优选地X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-或-NR2b-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；优选地当Y2a为三键或双键时，Y2b及Y2c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、C6-10芳基C2-6炔基、卤代C2-6烯基氧基、卤代C2-6炔基氧基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6炔基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6炔基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6炔基氧基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔基羰基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6炔基、5-10元杂芳基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6炔基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基氧基C2-6炔基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C2-6炔基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C2-6炔基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基、C2-6炔基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基、C5-10环烯基C1-6烷基、C5-10环炔基C1-6烷基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C2-6烯基羰基氧基C1-6烷基、C2-6炔基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基氧基C1-6烷基、5-10元5-10元杂芳基氧基C2-6烯基、5-10元杂芳基氧基C2-6炔基、5-10元杂芳基亚磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基氨基、5-10元杂芳基氨基C1-6烷基、5-10元杂芳基羰基氨基、5-10元杂芳基羰基、5-10元杂芳基羰基氧基、5-10元杂芳基羰基氧基C1-6烷基及5-10元杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、C6-10芳基C2-6炔基、卤代C2-6烯基氧基、卤代C2-6炔基氧基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6炔基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6炔基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6炔基氧基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔基羰基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6炔基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6炔基、5-10元杂芳基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6炔基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基氧基C2-6炔基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C2-6炔基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C2-6炔基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基、C2-6炔基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基、C5-10环烯基C1-6烷基、C5-10环炔基C1-6烷基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C2-6烯基羰基氧基C1-6烷基、C2-6炔基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基氧基C1-6烷基、5-10元5-10元杂芳基氧基C2-6烯基、5-10元杂芳基氧基C2-6炔基、5-10元杂芳基亚磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基氨基、5-10元杂芳基氨基C1-6烷基、5-10元杂芳基羰基氨基、5-10元杂芳基羰基、5-10元杂芳基羰基氧基、5-10元杂芳基羰基氧基C1-6烷基及5-10元杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C5-10环炔基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
3.根据陈述项1或2中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-，优选地R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C5-8环烷基、C3-8环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C5-6环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-5环烷基、环己烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-5环烷基及环己烯基；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；且
R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R2选自氢或C1-6烷基；优选地R2选自氢或C1-4烷基；优选地R2选自氢或C1-2烷基；优选地R2选自氢或甲基，优选地R2为氢。
4.根据陈述项1-3中任一项所述的化合物，其中
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-及-NR1b-；优选地X1选自-C(R1a)2-、-CO-、-O-或-NR1b-；优选地X1为-C(R1a)2-、-CO-或-NR1b-；优选地X1为-C(R1a)2-或-CO-；优选地X1为-C(R1a)2-；优选地X1为-CH2-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；优选地当Y1a为三键或双键时，Y1b及Y1c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-4烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-2烷基；优选地各R1a独立地选自氢或甲基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基及C5-8环烯基；优选地A1选自包括以下的组：苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基及环己烯基；优选地A1选自苯基、C3-4环烷基或5-6元杂芳基；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基；优选地各R1b独立地选自氢或C1-4烷基；优选地各R1b独立地选自氢或C1-2烷基；优选地各R1b独立地选自氢或甲基；或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代。
5.根据陈述项1-4中任一项所述的化合物，其中
各Z1独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基氧基及C3-6环烷基C1-4烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷基硫基、卤代C1-2烷氧基、羟基C1-2烷基、C1-2烷氧基C1-2烷基、C3-6环烷基氧基及C3-6环烷基C1-2烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-8元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成苯基或5-6元杂芳基；其中所述苯基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
6.根据陈述项1或2中任一项所述的化合物，其中
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A2-X2-，优选地R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-8环烷基、C5-8环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C5-6环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、C5-6环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、环戊烯基及A2-X2-；优选地R2选自苯基或A2-X2-；优选地R2为A2-X2-；优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基，
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；且
R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基及C1-6烷氧基；优选地R1选自氢或C1-6烷基；优选地R1选自氢或C1-4烷基；优选地R1选自氢或C1-2烷基；优选地R1选自氢或甲基，优选地R1为氢。
7.根据陈述项1-2、6中任一项所述的化合物，其中
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；优选地X2选自包括以下的组：-C(R2a)2-、-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-及-NR2b-；优选地X2选自包括以下的组：-C(R2a)2-、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、-SO-及-NR2b-；优选地X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-或-NR2b-；优选地X2为-C(R2a)2-、-CO-或-NR2b-；优选地X2为-C(R2a)2-或-CO-；优选地X2为-C(R2a)2-；优选地X1为-CH2-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；优选地当Y2a为三键或双键时，Y2b及Y2c各自不为单键、C2亚烯基或C2亚炔基；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-2烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或甲基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；优选地A2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；优选地A2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基及环己烯基；优选地A2选自苯基或5-6元杂芳基；优选地A2为苯基，
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，优选地各R2b独立地选自氢或C1-4烷基；优选地各R2b独立地选自氢或C1-2烷基；优选地各R2b独立地选自氢或甲基；或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代。
8.根据陈述项1-2、6-7中任一项所述的化合物，其中
各Z2独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基氧基及C3-6环烷基C1-4烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷基硫基、卤代C1-2烷氧基、羟基C1-2烷基、C1-2烷氧基C1-2烷基、C3-6环烷基氧基及C3-6环烷基C1-2烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-8元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成苯基或5-6元杂芳基；其中所述苯基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
9.根据陈述项1-8中任一项所述的化合物，其中
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基及卤代C1-6烷氧基；优选地R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基及C1-6烷基；优选地R3选自氢或C1-6烷基；优选地R3选自氢或C1-4烷基；优选地R3选自氢或C1-2烷基；优选地R3选自氢或甲基；优选地R3为氢。
10.根据陈述项1-9中任一项所述的化合物，其中
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地R4为C6-10芳基或5-8元杂芳基；优选地R4为苯基或5-6元杂芳基；优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基、苯基或吡啶基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；优选地，其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经两个或更多个Z4取代。
11.根据陈述项1-10中任一项所述的化合物，其中
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、卤代C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-2烷基、C3-6环烷基、苯基、卤代C1-2烷基、氰基C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基、C3-6环烷基氧基、C1-2烷氧基羰基、C1-2烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-10环烷基或3-8元饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂环基、C3-10环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元饱和杂环基，其中所述苯基、杂环基、环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代，优选地各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
12.根据陈述项1-11中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1选自-C(R1a)2-、-CO-、-O-或-NR1b-；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；且R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-或-NR2b-；其中各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10环烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C2-6烯基、卤代C2-6烯基氧基、羟基C2-6烯基、C2-6烯基氧基C1-6烷基、C2-6烯基氧基C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基羰基、C2-6烯基羰基、氨基C2-6烯基、单或二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C2-6烯基、5-10元杂芳基C2-6烯基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基氧基C2-6烯基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C2-6烯基氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C2-6烯基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
13.根据陈述项1-12中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1选自-C(R1a)2-、-CO-、-O-或-NR1b-；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；且R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-或-NR2b-；其中各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基C1-6烷基、C6-10芳基硫基、卤代C1-6烷基硫基、C3-10环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、C3-10环烷基磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基、单或二(C1-6烷基)氨基亚磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-10环烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-10环烷基羰基、C6-10芳基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基及C6-10芳基羰基氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
14.根据陈述项1-5、9-13中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基及卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；
X1选自-C(R1a)2-、-CO-、-O-或-NR1b-；优选地X1为-C(R1a)2-、-CO-或-NR1b-；优选地X1为-C(R1a)2-或-CO-；优选地X1为-C(R1a)2-；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
优选地其中杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑-2-基、1H-吡唑-5-基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、吡喃基、硫代吡喃基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[5,1-a]异喹啉基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；吖啶基、酞嗪基、1,4-二氢茚并[1,2-c]-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-茚-1-酮、2,3-二氢-1H-茚基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉-4(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并-[d]噁唑基及吡唑并[1,5-a]吡啶基，
优选地其中杂环基选自包括以下的组：哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、琥珀酰亚胺基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基(还称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、2H-吡咯基、吡咯啉基(诸如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基)、4H-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、吡唑啉基(诸如2-吡唑啉基、3-吡唑啉基)、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、异噻唑啉基、噻唑啉基、三唑啉基、三唑啶基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、吲哚啉基、四氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢吲唑基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢苯并噁嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁烷基、二氢嘌呤基、四氢嘌呤基、二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺式)-八氢环戊[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、和8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基。
15.根据陈述项1-5、9-14中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
R2选自氢或C1-6烷基；
X1为-C(R1a)2-、-CO-或-NR1b-；优选地X1为-C(R1a)2-或-CO-；优选地X1为-C(R1a)2-；
各R1a独立地选自氢或C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
16.根据陈述项1-5、9-15中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A1-X1-；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
R2选自氢或C1-6烷基；优选地R2选自氢或C1-4烷基；优选地R2选自氢或C1-2烷基；优选地R2选自氢或甲基，优选地R2为氢；
X1为-C(R1a)2-或-CO-；优选地X1为-C(R1a)2-；
各R1a独立地选自氢或C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
17.根据陈述项1-5、9-16中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C5-8环烷基、C3-8环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C5-6环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-5环烷基、环己烯基及A1-X1-；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
R2选自氢或C1-6烷基；优选地R2选自氢或C1-4烷基；优选地R2选自氢或C1-2烷基；优选地R2选自氢或甲基，优选地R2为氢；
X1为-C(R1a)2-；其中各R1a独立地选自氢或C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-4烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-2烷基；优选地各R1a独立地选自氢或甲基；优选地X1为-CH2-；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基及C5-8环烯基；优选地A1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基及环己烯基；优选地A1选自苯基或5-6元杂芳基；优选地A1为苯基，
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-8元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成苯基或5-6元杂芳基；其中所述苯基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
18.根据陈述项1-5、9-17中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-6环烷基、C5-6环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-5环烷基、环己烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-6环烷基、C5-6环烯基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C4-5环烷基、环己烯基优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基，
其中R1的所述苯基、5-6元杂芳基、C4-6环烷基、C5-6环烯基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
R2选自氢或C1-6烷基；优选地R2选自氢或C1-4烷基；优选地R2选自氢或C1-2烷基；优选地R2选自氢或甲基，优选地R2为氢；
X1为-C(R1a)2-；其中各R1a独立地选自氢或C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-4烷基；优选地各R1a独立地选自氢或C1-2烷基；优选地各R1a独立地选自氢或甲基；优选地X1为-CH2-；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基及C5-8环烯基；优选地A1选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基及环己烯基；优选地A1选自苯基或5-6元杂芳基；优选地A1为苯基，优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基，
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基及C3-10环烷基C1-6烷氧基，其中所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-8元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；优选地和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成苯基或5-6元杂芳基；其中所述苯基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
19.根据陈述项1-2、6-13中任一项所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基及C1-6烷氧基；
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2选自-C(R2a)2-、-CO-、-O-或-NR2b-；优选地X2为-C(R2a)2-、-CO-或-NR2b-；优选地X2为-C(R2a)2-或-CO-；优选地X2为-C(R2a)2-；其中各R2a独立地选自氢、卤代、羟基及C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
优选地其中杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑-2-基、1H-吡唑-5-基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、吡喃基、硫代吡喃基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[5,1-a]异喹啉基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；吖啶基、酞嗪基、1,4-二氢茚并[1,2-c]-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-茚-1-酮、2,3-二氢-1H-茚基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉-4(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并-[d]噁唑基及吡唑并[1,5-a]吡啶基，
优选地其中杂环基选自包括以下的组：哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、琥珀酰亚胺基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基(还称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、2H-吡咯基、吡咯啉基(诸如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基)、4H-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、吡唑啉基(诸如2-吡唑啉基、3-吡唑啉基)、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、异噻唑啉基、噻唑啉基、三唑啉基、三唑啶基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、吲哚啉基、四氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢吲唑基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢苯并噁嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁烷基、二氢嘌呤基、四氢嘌呤基、二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺式)-八氢环戊[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、和8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基。
20.根据陈述项1-2、6-13、19中任一项所述的化合物，其中
R1选自氢或C1-6烷基；
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-C(R2a)2-、-CO-或-NR2b-；优选地X2为-C(R2a)2-或-CO-；优选地X2为-C(R2a)2-；其中各R2a独立地选自氢、羟基或C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基；其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
21.根据陈述项1-2、6-13、19-20中任一项所述的化合物，其中
R1选自氢或C1-6烷基；优选地R1选自氢或C1-4烷基；优选地R1选自氢或C1-2烷基；优选地R1选自氢或甲基；优选地R1为氢；
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-C(R2a)2-或-CO-；优选地X2为-C(R2a)2-；其中各R2a独立地选自氢、羟基或C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基及C5-10环烯基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C6-10芳基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
22.根据陈述项1-2、6-13、19-21中任一项所述的化合物，其中
R1选自氢或C1-6烷基；优选地R1选自氢或C1-4烷基；优选地R1选自氢或C1-2烷基；优选地R1选自氢或甲基；优选地R1为氢；
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-C(R2a)2-或-CO-；优选地X2为-C(R2a)2-；其中各R2a独立地选自氢、羟基或C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-2烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或甲基；优选地X2为-CH2-；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；优选地A2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
23.根据陈述项1-2、6-13、19-22中任一项所述的化合物，其中
R1选自氢或C1-6烷基；优选地R1选自氢或C1-4烷基；优选地R1选自氢或C1-2烷基；优选地R1选自氢或甲基；优选地R1为氢；
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-8环烷基、C5-8环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C5-6环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、C5-6环烯基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、环戊烯基及A2-X2-；优选地R2选自苯基或A2-X2-；优选地R2为A2-X2-；优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基，
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-C(R2a)2-；其中各R2a独立地选自氢、羟基或C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-4烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或C1-2烷基；优选地各R2a独立地选自氢、羟基或甲基；优选地X2为-CH2-；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基及C5-10环烯基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；优选地A2选自包括以下的组：苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基及C5-6环烯基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；优选地各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基及氧代；优选地各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基及氧代。
24.根据陈述项1-23中任一项所述的化合物，其中
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地R4为C6-10芳基或5-8元杂芳基；优选地R4为苯基或5-6元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；优选地其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经两个或更多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、氨基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元饱和或部分饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂芳基、C3-10环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-10环烷基或3-8元饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂环基、C3-10环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元饱和杂环基，其中所述苯基、杂环基、环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代；
优选地其中杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑-2-基、1H-吡唑-5-基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、吡喃基、硫代吡喃基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[5,1-a]异喹啉基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；吖啶基、酞嗪基、1,4-二氢茚并[1,2-c]-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-茚-1-酮、2,3-二氢-1H-茚基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉-4(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并-[d]噁唑基及吡唑并[1,5-a]吡啶基，
优选地其中杂环基选自包括以下的组：哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、琥珀酰亚胺基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基(还称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、2H-吡咯基、吡咯啉基(诸如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基)、4H-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、吡唑啉基(诸如2-吡唑啉基、3-吡唑啉基)、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、异噻唑啉基、噻唑啉基、三唑啉基、三唑啶基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、吲哚啉基、四氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢吲唑基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢苯并噁嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁烷基、二氢嘌呤基、四氢嘌呤基、二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺式)-八氢环戊[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、和8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基。
25.根据陈述项1-24中任一项所述的化合物，其中
R4为C6-10芳基或5-8元杂芳基；优选地R4为苯基或5-6元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；优选地其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经两个或更多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基、3-10元饱和或部分饱和杂环基C1-6烷基及5-10元杂芳基C1-6烷基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-10环烷基或3-8元饱和杂环基，其中所述C6-10芳基、杂环基、C3-10环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元饱和杂环基，其中所述苯基、杂环基、环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
26.根据陈述项1-25中任一项所述的化合物，其中
R4为苯基或5-6元杂芳基；
其中所述苯基及5-6元杂芳基各自经一个或多个Z4，优选地两个或更多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元饱和杂环基，其中所述苯基、杂环基、环烷基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
27.根据陈述项1-26中任一项所述的化合物，其中
R4为苯基或5-6元杂芳基；优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基、苯基或吡啶基；
其中所述苯基及5-6元杂芳基各自经一个或多个Z4，优选地两个或更多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代、硫酮基，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基或5-6元饱和杂环基，其中所述苯基、杂环基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及氧代。
28.根据陈述项1-27中任一项所述的化合物，其中
R4为苯基或5-6元杂芳基；优选地其中该5-6元杂芳基选自包括以下的组：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基及1,2,5-噻二唑基，更优选地苯基或吡啶基；
其中所述苯基及5-6元杂芳基各自经两个或更多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、羟基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；优选地各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代，或选自包括以下的组：C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基，所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基(诸如1,2,5-噻二唑基)或5-6元饱和杂环基(诸如1,3-二氧戊环基)，其中所述苯基、杂环基及杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基及氧代。
29.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(II)
其中X3、X4、X5、X6及X7各自独立地选自CH或N；其条件是X3、X4、X5、X6及X7中不超过三个为N；n为选自1、2、3或4的整数；
且R1、R2、R3及Z4具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
30.根据陈述项1-29中任一项所述的化合物，其具有结构式(III)或(IV)
其中X3、X4、X5及X6各自独立地选自CH或N；且X3、X4、X5、X6中的一个或两个为N，n为选自1、2、3或4的整数；
且R1、R2、R3及Z4具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
31.根据陈述项1-30中任一项所述的化合物，其具有结构式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Va)、(VIa)、(VIIa)或(VIIIa)，
其中X3、X6各自独立地选自CH或N；且X3、X6中至少一个为N；优选地X3、X6中仅一个为N；
其中m为选自0、1、2或3的整数；
o为选自0、1或2的整数；
p为选自0或1的整数；
且R1、R2、R3及Z4具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
32.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(IX)、(X)或(XI)，
其中X8、X9、X10、X11及X12各自独立地选自CH、N、O或S；u为选自0、1、2或3的整数；s为选自0、1、2、3或4的整数；为任选的双键，
且R4、R1、R2、R3及Z1具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
33.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)
其中X8、X9、X10及X11各自独立地选自CH、N、O或S；且X8、X9、X10及X11中的至少一个选自N、O及S；u1为选自0、1、2或3的整数；u为选自1或2的整数；s为选自0、1、2、3、4的整数；为任选的双键，
且R1、R2、R3、R4及Z1具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
34.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(II1)、(II2)或(II3)
其中X3、X4、X5、X6及X7各自独立地选自CH或N；其条件是X3、X4、X5、X6及X7中不超过三个为N；n为选自1、2、3或4的整数；
其中X8、X9、X10、X11及X12各自独立地选自CH、N、O或S；u为选自0、1、2或3的整数；s为选自0、1、2、3、4的整数；为任选的双键，
且R1、R2、R3、R4、X2、Z1及Z4具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
35.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(III1)、(III2)、(III3)、(III4)、(III5)、(III6)、(III7)、(III8)、(III9)、(IV1)、(IV2)、(IV3)、(IV4)、(IV5)、(IV6)、(IV7)、(IV8)或(IV9)，
其中X8、X9、X10及X11各自独立地选自CH、N、O或S；且X8、X9、X10及X11中的至少一个选自N、O及S；u1为选自0、1、2或3的整数；u为选自1或2的整数；n为选自1、2、3或4的整数；s为选自0、1、2、3、4的整数；为任选的双键，
其中X3、X4、X5及X6各自独立地选自CH或N；且X3、X4、X5和X6中的一个或两个为N，n为选自1、2、3或4的整数；s为选自0、1、2、3、4的整数；
且R1、R2、R3、R4、Z1及Z4具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
36.根据陈述项1-28中任一项所述的化合物，其具有结构式(V1)、(VI1)、(VII1)、(VIII1)、(V2)、(VI2)、(VII2)、(VIII2)、(V3)、(VI3)、(VII3)、(VIII3)、(V4)、(VI4)、(VII4)、(VIII4)、(V5)、(VI5)、(VII5)、(VIII5)、(V6)、(VI6)、(VII6)、(VIII6)、(V7)、(VI7)、(VII7)、(VIII7)、(V8)、(VI8)、(VII8)、(VIII8)、(V9)、(VI9)、(VII9)、(VIII9)、(Va1)、(VIa1)、(VIIa1)、(VIIIa1)、(Va2)、(VIa2)、(VIIa2)、(VIIIa2)、(Va3)、(VIa3)、(VIIa3)、(VIIIa3)、(Va4)、(VIa4)、(VIIa4)、(VIIIa4)、(Va5)、(VIa5)、(VIIa5)、(VIIIa5)、(Va6)、(VIa6)、(VIIa6)、(VIIIa6)、(Va7)、(VIa7)、(VIIa7)、(VIIIa7)、(Va8)、(VIa8)、(VIIa8)、(VIIIa8)、(Va9)、(VIa9)、(VIIa9)或(VIIIa9)，
其中m为选自0、1、2或3的整数；
o为选自0、1或2的整数；
p为选自0或1的整数；
其中X3、X6各自独立地选自CH或N；且X3、X6中至少一个为N；其中X8、X9、X10及X11各自独立地选自CH、N、O或S；且X8、X9、X10及X11中的至少一个选自N、O及S；u1为选自0、1、2或3的整数；u为选自1或2的整数；n为选自1、2、3或4的整数；s为选自0、1、2、3、4的整数；为任选的双键，
且R1、R2、R3、Z1、Z4及X2具有与陈述项1-28中任一项中所述相同的含义。
37.根据陈述项1-36中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表A中所列出的化合物的组。
38.根据陈述项1-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物包括至少一种选自包括以下的组的同位素：2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36CI、99mTc、111In、82Rb、137Cs、123l、125l、131l、67Ga、192lr和201TI同位素。
39.一种药物组合物，其包含根据陈述项1-38中任一项所述的化合物及药学上可接受的载剂。
40.根据前述陈述项中任一项所述的化合物或根据陈述项39所述的药物组合物，用作药剂和/或用于诊断方法中。
41.根据陈述项1-38中任一项所述的化合物或根据陈述项39所述的药物组合物，用于预防和/或治疗GPR17介导的病症。
42.根据陈述项1-38中任一项所述的化合物或根据陈述项39所述的药物组合物，用于预防和/或治疗选自髓鞘形成障碍和与脑组织损害相关的病症或综合征的病症或综合征。
43.根据陈述项41或42所述使用的化合物，或根据陈述项41或42所述使用的药物组合物，其中该综合征或病症选自以下的组：多发性硬化症(MS)，包括其所有各种亚型，包括临床孤立综合征(CIS)；视神经病变，包括急性视神经炎、慢性复发性炎性视神经炎、视神经脊髓炎(NMO，德维克氏病(Devic's disease))；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由自身免疫性疾病引起的脱髓鞘，包括抗MAG周围神经病变及抗MOG相关的谱系疾病；伴有白质病变的遗传性疾病，包括但不限于舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、系统性红斑狼疮、戈谢氏病(Gaucher’s disease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)；脑白质营养不良及遗传性脑白质病变及肾上腺脑白质营养不良；由病毒或细菌感染引起的脱髓鞘；由创伤性脑组织损害及神经损伤引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物、维生素缺乏或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、尼曼-匹克病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病(HD)；精神失常，诸如精神分裂症、躁郁症、抑郁症及重度抑郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括急性及慢性外周脱髓鞘神经病变、德杰林-索塔斯综合征(Dejerine-Sottas syndrome)或腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie Tooth disease)。
44.根据陈述项41-43中任一项所述使用的化合物、或根据陈述项41-43中任一项所述使用的药物组合物，其中该综合征或病症选自以下的组：多发性硬化症(MS)，包括其各种亚型；视神经炎、视神经脊髓炎(德维克氏病)、慢性复发性炎性视神经炎；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由病毒或细菌感染引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；由创伤性脑组织损害引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病；精神失常，诸如精神分裂症及躁郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括脑白质营养不良、外周神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症。
45.根据陈述项1-38中任一项所述的化合物或根据陈述项39所述的药物组合物，用于预防和/或治疗多发性硬化症(MS)。
46.根据陈述项38所述的化合物，其用作PET示踪剂或用作SPECT示踪剂。
47.根据陈述项46所述的化合物，其用于进行体内诊断和/或疾病监测。
48.根据陈述项1-38中任一项所述的化合物，其用于诊断和/或监测如本文所披露的GPR17相关疾病，优选脱髓鞘疾病，优选用于诊断及监测多发性硬化症。
49.根据陈述项1-38中任一项所述的化合物，其用于在体内，例如直接在受试者中诸如使用分子成像技术，或在体外，诸如通过检查获自受试者的任何样品(诸如体液或组织)来诊断和/或监测GPR17受体的表达、分布和/或活化。
50.一种试剂盒，其包含：
(a)作为第一组分的PET或PET示踪剂，其是基于根据陈述项1-37中任一项所述的化合物但掺入了至少一种适于PET或SPECT成像的放射性核素，或是基于根据陈述项38所述的化合物；
(b)作为第二组分的治疗药物，其是选自
i.根据陈述项1-37中任一项所述且未掺入放射性核素的化合物，
ii.与如(i)中所定义的本发明化合物不同的GPR17调节化合物，及
iii.用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包括但不限于用于多发性硬化症治疗的药物，但其不具有GPR17调节活性；此类化合物为本领域技术人员已知的，包括上文进一步描述的那些实例。
51.一种用于预防和/或治疗GPR17介导的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据陈述项1-38中任一项所述的化合物。
52.一种用于预防和/或治疗选自髓鞘形成障碍及与脑组织损害相关的病症或综合征的综合征或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据陈述项1-38中任一项所述的化合物。
53.根据陈述项51或52所述的方法，其中该综合征或病症为以下的组：多发性硬化症(MS)，包括所有其各种亚型，包括临床孤立综合征(CIS)；视神经病变，包括急性视神经炎、慢性复发性炎性视神经炎、视神经脊髓炎(NMO，德维克氏病)；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由自身免疫性疾病引起的脱髓鞘，包括抗MAG周围神经病变及抗MOG相关的谱系疾病；伴有白质病变的遗传性疾病，包括但不限于舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、戈谢氏病、尼曼-匹克病；脑白质营养不良及遗传性脑白质病变及肾上腺脑白质营养不良；由病毒或细菌感染引起的脱髓鞘；由创伤性脑组织损害及神经损伤引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物、维生素缺乏或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、尼曼-匹克病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病(HD)；精神失常，诸如精神分裂症、躁郁症、抑郁症及重度抑郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括急性及慢性外周脱髓鞘神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症。
54.根据陈述项51-53中任一项所述的方法，其中该症状或病症与髓鞘形成障碍相关，其是选自以下的组：多发性硬化症(MS)，包括其各种亚型；视神经炎、视神经脊髓炎(德维克氏病)、慢性复发性炎性视神经炎；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由病毒感染引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；由创伤性脑组织损害引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病；精神失常，诸如精神分裂症及躁郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括脑白质营养不良、外周神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症。
本发明涉及如本文所描述的式(I)的吡咯基-磺酰胺及其任何亚组，诸如式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Va)、(Via)、(VIIa)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(II1)、(II2)、(II3)、(III1)、(III2)、(III3)、(III4)、(III5)、(III6)、(III7)、(III8)、(III9)、(IV1)、(IV2)、(IV3)、(IV4)、(IV5)、(IV6)、(IV7)、(IV8)、(IV9)、(V1)、(VI1)、(VII1)、(VIII1)、(V2)、(VI2)、(VII2)、(VIII2)、(V3)、(VI3)、(VII3)、(VIII3)、(V4)、(VI4)、(VII4)、(VIII4)、(V5)、(VI5)、(VII5)、(VIII5)、(V6)、(VI6)、(VII6)、(VIII6)、(V7)、(VI7)、(VII7)、(VIII7)、(V8)、(VI8)、(VII8)、(VIII8)、(V9)、(VI9)、(VII9)、(VIII9)、(Va1)、(Via1)、(VIIa1)、(VIIIa1)、(Va2)、(Via2)、(VIIa2)、(VIIIa2)、(Va3)、(Via3)、(VIIa3)、(VIIIa3)、(Va4)、(Via4)、(VIIa4)、(VIIIa4)、(Va5)、(Via5)、(VIIa5)、(VIIIa5)、(Va6)、(Via6)、(VIIa6)、(VIIIa6)、(Va7)、(Via7)、(VIIa7)、(VIIIa7)、(Va8)、(Via8)、(VIIa8)、(VIIIa8)、(Va9)、(Via9)、(VIIa9)或(VIIIa9)的化合物；或其异构体(诸如立体异构体及互变异构体)、立体异构体、盐(诸如药学上和/或生理学上可接受的盐)、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体。
在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物或其任何亚组，其中：
R1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A1-X1-；优选地R1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基；且
R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基，优选地R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯基氧基、烷基硫基、烯基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基。
在替代实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物或其任何亚组，其中：
R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；优选地R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯基氧基、烷基硫基、烯基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；且
R2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基及A2-X2-。
在本发明的优选实施例中，该式(I)化合物选自以下的组：下文表A中所列出的化合物，或其异构体(诸如立体异构体及互变异构体)、立体异构体、盐(诸如药学上和/或生理学上可接受的盐)、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体。
表A
除非另外明确指示，否则对根据本发明的化合物的任何提及还包括此类化合物的异构体(诸如立体异构体及互变异构体)、盐(诸如药学上和/或生理学上可接受的盐)、水合物、溶剂化物、多晶形物、前药、同位素及共晶体。
如本文所使用的术语“异构体”意指所有可能的异构型式，包括本文中的式的化合物可具有的互变异构及立体化学形式，但不包括位置异构体。通常，本文中所示的结构例示化合物的一种互变异构或共振形式，但同样考虑对应替代构型。
视其取代型式而定，本发明化合物可具有或可不具有一个或多个光学立体中心，且可以或可不以不同对映异构体或非对映异构体的形式存在。本发明的范围涵盖任何此类对映异构体、非对映异构体或其他光学异构体。除非另有说明，否则化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体及对映异构体(因为本文中的式的化合物可具有至少一个手性中心)，以及立体化学纯或富集化合物。更特别地，立体源中心可具有R-构型或S-构型，且多重键可具有顺式或反式构型。术语R-构型或S-构型在本文中根据化学文摘(Chemical Abstracts)命名法使用。术语顺式及反式在本文中根据化学文摘命名法使用，且包括提及取代基在环部分上的位置。本文所描述的式的化合物的绝对立体化学构型可由本领域技术人员使用熟知方法(诸如X射线衍射)容易地测定。
术语“药学上可接受的盐”涉及化合物可形成且适于根据本发明向受试者(尤其人类受试者)施用的任何盐。因此，本发明的化合物任选地包括本文中的化合物的盐，尤其含有例如Na+、Li+、K+、Ca2+及Mg2+的药学上可接受的无毒盐。此类盐可包括通过适当阳离子(诸如碱及碱土金属离子或铵及季氨基离子)与酸性阴离子部分(通常为羧酸)的组合而衍生的盐。本发明的化合物可带有多个正或负电荷。本发明化合物的净电荷可为正或负的。任何相关抗衡离子通常是由获得化合物的合成和/或分离方法指示。典型抗衡离子包括但不限于铵离子、钠离子、钾离子、锂离子、卤化物离子、乙酸根、三氟乙酸根等及其混合物。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺以及叔胺、经取代胺(包括天然存在的经取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别地，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺等。应理解，任何相关抗衡离子的属性不为本发明的关键特征，且本发明涵盖与任何类型的抗衡离子缔合的化合物。此外，由于化合物能以多种不同形式存在，因此本发明旨在不仅涵盖与抗衡离子缔合的化合物的形式(例如无水盐)，且还涵盖未与抗衡离子缔合的形式(例如水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备。以此方式制备的金属盐的实例为含有Li+、Na+及K+的盐。可溶性较低的金属盐可通过添加适合的金属化合物自可溶性较高的盐溶液中沉淀。另外，盐可由将某些有机及无机酸进行酸添加至碱性中心(通常为胺)或至酸性基团而形成。此类适当酸的实例包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。此外，此术语还包括本文中的式的化合物以及其盐能够形成的溶剂化物，诸如水合物、醇化物等。最后，应理解，本文中的组合物包含非离子化以及两性离子形式的本发明化合物，及与化学计量含量的水的组合，如水合物。
本发明的范围还包括母体化合物与一种或多种氨基酸，尤其以蛋白质组分形式发现的天然存在的氨基酸的盐。氨基酸通常为携带具有碱性或酸性基团(例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸)或中性基团(诸如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸)的侧链的氨基酸。
本发明化合物还包括其生理学上可接受的盐。本发明化合物的生理学上可接受的盐的实例包括衍生自适当碱，诸如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括以下的盐：有机羧酸，诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸；以及无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸及氨基磺酸。含有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子(诸如Na+及NX4 +，其中X通常独立地选自H或C1-C4烷基)的组合。然而，还可使用并非生理学上可接受的酸或碱的盐，例如用于生理学上可接受的化合物的制备或纯化。所有盐(无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱)皆属于本发明的范围内。
适合的此类盐的非限制性实例包括但不限于与以下酸形成的酸加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及粘康酸。其他盐包括2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、2-乙酰胺基苯甲酸盐、己酸盐、癸酸盐、樟脑酸盐、环磺酸盐、月桂基硫酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、甲酸盐、半乳糖二酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、氧代戊二酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、萘二磺酸盐、昔萘酸盐、烟碱酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、恩波酸盐、吡酮酸盐、对氨基水杨酸盐、癸二酸盐、丹宁酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐等；或当母体化合物中存在的酸性质子经以下替换时所形成的盐：诸如氨、精氨酸、苄胺、苄星、钙、胆碱、二甲乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、甘氨酸、海巴明、咪唑、赖氨酸、镁、羟乙基吗啉、哌嗪、钾、尹波胺(epolamine)、钠、三乙醇胺、氨丁三醇或锌。
本发明的范围内包括如本文所定义的化合物的溶剂化物。术语“溶剂化物”是指由活性化合物与第二组分(溶剂)所形成的晶体，该第二组分在呈分离形式时在室温下为液体。此类溶剂化物可与以下溶剂形成：常见有机溶剂，例如烃溶剂，诸如苯或甲苯；氯化溶剂，诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂，诸如二乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂，诸如乙酸乙酯。可替代地，本文中的化合物的溶剂化物可与水形成，在此情况下其将为水合物。
本发明的范围内还包括共晶体。术语“共晶体”用于描述其中中性分子组分以确定化学计量比率存在于结晶化合物内的情形。药学共晶体的制备使得能够修改活性药学成分的结晶形式，其进而可改变其物理化学特性而不损害其预期生物活性。可与活性药学成分一起存在于共晶体中的共晶体形成剂的实例包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、肉桂酸、扁桃酸、脲及烟酰胺。
本发明的另一个实施例涉及本发明化合物的各种前体或“前药”形式。可能需要以自身不具有显著生物学活性，但在向动物、哺乳动物或人类递送时将经受由鱼的身体的正常功能(尤其胃或血清中存在的酶)催化的化学反应的化学物质的形式调配本发明化合物，所述化学反应具有释放如本文所定义的化合物的作用。一般而言，此类前药将为本文所描述的化合物的功能衍生物，其可易于例如通过肠道或血液中的内源性酶体内转化为本文所描述的所需GPR17调节化合物。因此，术语“前药”是指体内转化为活性药学成分的这些物质。
本发明化合物之前药可具有适于调配者的任何形式，例如，酯为非限制性常见前药形式。然而，在本发明的情况下，前药可能必需以其中的共价键通过目标部位存在的酶作用而裂解的形式存在。例如，C-C共价键可选择性地由所述目标部位的一种或多种酶裂解，且因此，可使用呈除可容易水解前体外的形式之前药，尤其酯、酰胺等。前药中的活性药学成分的对应物可具有不同结构(诸如氨基酸或肽结构)、烷基链、糖部分及如本领域中已知的其他。
出于本发明的目的，术语“治疗上适合的前药”在本文中可定义为以如下方式修饰的化合物：当与已施用前药的动物、哺乳动物或人类的组织接触时，借助于单个或多个生物学转化体内转化为治疗活性形式，且无异常毒性、刺激或过敏反应，且达成期望治疗结果。
更特别地，如本文所使用，术语“前药”是指诸如由本文所描述的结构式表示的化合物的无活性或活性显著较小的衍生物，其在体内进行自发性或酶转化以便释放化合物的药理学活性形式。全面综述参考Rautio J.等人(“Prodrugs:design and clinicalapplications[前药：设计和临床应用]”Nature Reviews Drug Discovery[自然综述：药物发现],2008,doi:10.1038/nrd2468)。
本发明化合物还能以不同晶体形式存在，即以多晶型物及其混合物形式存在，本发明涵盖其全部。
术语“多晶型物”是指能以不同结晶形式结晶的化合物的特定结晶形式，这些形式在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。不同结晶形式通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学及电学特性、稳定性以及溶解性。虽然多晶型物可具有相同的化学组成，但是它们也可以在组成方面由于共结晶水或其他分子的存在或不存在而不同，该共结晶水或其他分子可弱结合或强结合在晶格内。多晶型物可以在晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解速率和生物利用度等化学、物理、和生物特性方面不同。本领域技术人员应了解，本文所描述的化合物的多晶型物相对于相同化合物的另一多晶型物或多晶型物的混合物可展现有益作用(例如制备适用制剂的适合性、改善的生物学性能)。化合物的特定多晶型物的制备及分离可通过本领域技术人员已知的方法达成，包括例如使用所选溶剂及温度的结晶。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度及其他因素可以使一种晶体形式占主导。化合物的各种多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。多晶型现象的全面论述参见RolfHilfiker编,PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry[制药工业的多晶型现象],Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[魏因海姆],2006。
本发明还包括本发明化合物的所有适合同位素变体，其与本文所述的式中所述的那些化合物相同，除了一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子替换。本发明化合物的“同位素变体”(或简称为“同位素”)定义为至少一个原子经具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常存在的原子质量的原子替换的化合物，其中最丰富的同位素优选。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CI。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物(例如其中掺入了诸如3H及14C的放射性同位素的那些)适用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其容易制备及可检测性而尤其优选。此外，用诸如氘(即2H)的较重同位素进行取代可获得由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在某些情况下可为优选的。同位素标记的本发明的式的化合物通常可通过实施本文所描述的实例及制备中所披露的程序，通过用可容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
此外，本发明的一部分为其中至少一个原子已经相同或不同原子的放射性同位素(radioactive isotope/radioisotope)替换的那些化合物，其可用于体内成像技术，诸如单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)或正电子发射断层摄影术(PET)。
可用于SPECT研究中的GPR17调节剂的此类同位素变体(此类化合物在本文中称为“SPECT示踪剂”)的实例为其中已引入99mTc、111In、82Rb、137Cs、123l、125l、131l、67Ga、192lr或201TI，且优选123l、99mTc或111ln的化合物。例如，为了将本发明化合物用作SPECT示踪剂，可向如本文所披露的GPR17调节剂中引入123l同位素。借助于非限制性实例，为了将化合物用作SPECT示踪剂，可向本发明化合物中引入选自123l、125l和131I的放射性核素。在一个实施例中，本发明的SPECT示踪剂可基于本文所披露的含卤素GPR17调节剂的结构，其中放射性核素123l、125l和131l之一已引入卤素，优选碘原子的位置中。
因此，术语“本发明的SPECT示踪剂”是指如本专利申请中所描述且具有根据本文进一步所定义的式I及其子结构中的任一个的结构或如本文另外个别披露的结构的化合物，其中已引入适于SPECT成像的至少一种放射性同位素。此放射性同位素包括但不限于99mTc、111In、82Rb、137Cs、123l、125l、131l、67Ga、192lr或201TI。用于本发明的SPECT示踪剂中的优选同位素为123I、99mTc或111In，优选123l。
可用于PET应用中的GPR17调节剂衍生物(本文中称为“PET示踪剂”)的实例为其中已引入11C、13N、15O、18F、76Br、124l、82Rb或68Ga的化合物。例如，为了将化合物用作PET示踪剂，可向本发明化合物中引入18F同位素。在一个实施例中，PET示踪剂可基于本文所披露的含氟GPR17调节剂的结构，其中相应放射性核素18F已引入氟原子的位置中。这同样适用于引入至少一个11C、13N、15O、76Br或124l分别代替“未经标记”的碳、氮、氧、溴或碘原子(参见例如Pimlott和Sutherland,Chem Soc Rev[化学学会综述]2011,40,149；van der Born等人,Chem Soc Rev[化学学会综述]2017,46,4709)。
因此，术语“本发明的PET示踪剂”是指如本专利申请中所描述且具有根据本文进一步所定义的式I及其子结构中的任一个的结构或如本文另外个别披露的结构的化合物，其中已引入适于PET成像的至少一种放射性同位素。此放射性同位素包括但不限于11C、13N、15O、18F、76Br或124l。适用于本发明化合物中的优选PET核苷酸为11C、13N、15O、18F，优选18F。
本发明还涵盖包含至少一种根据本发明的化合物及至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
术语“药学上可接受的载剂1”是指与本发明化合物一起施用且本领域技术人员将了解其为药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂或其他成分。
片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，且在旨在通过除经口施用以外的方式递送时通常为等渗的。制剂任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册]”(1986)中所阐述的那些赋形剂，且包括抗坏血酸及其他抗氧化剂、螯合剂(诸如EDTA)、碳水化合物(诸如糊精)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
随后，如本文所使用的术语“药学上可接受的载剂”意指与活性成分一起调配以便例如通过溶解、分散或扩散所述组合物而有助于将其应用或散布至待治疗的部位，和/或有助于其储存、运输或处理而不减小其效力的任何材料或物质。药学上可接受的载剂可为固体或液体或气体，气体已经压缩以形成液体，例如本发明的组合物可适合用作浓缩物、乳液、溶液、颗粒、粉尘、喷雾剂、气雾剂、悬浮液、软膏、乳膏、片剂、丸粒或散剂。
用于所述药物组合物及其制剂的适合药物载剂为本领域技术人员所熟知，且在本发明内对其选择不存在特别限制。其还可包括添加剂，诸如湿润剂、分散剂、黏着剂(sticker/adhesive)、乳化剂、溶剂、涂层、抗菌剂及抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(诸如糖或氯化钠)等，只要其与医药实践一致，例如对哺乳动物不产生永久性损害的载剂及添加剂。本发明的药物组合物可以任何已知方式制备，例如通过在一步或多步程序中与所选择的载剂材料及适当时诸如表面活性剂的其他添加剂均匀混合、涂覆和/或研磨活性成分。还可通过微粉化来制备，例如以获得呈通常直径为约1至10μm的微球体形式的微球体，即用于制造用于活性成分的控制或持续释放的微胶囊。
待用于本发明的药物组合物中的适合表面活性剂(还称为利泄剂或乳化剂)为具有良好乳化、分散和/或湿润特性的非离子、阳离子和/或阴离子材料。适合的阴离子表面活性剂包括水溶性肥皂及水溶性合成表面活性剂两者。适合的肥皂为高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐或碱土金属盐、未经取代或经取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸，或可获自椰子油或动物脂油的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐及硫酸盐；磺化苯并咪唑衍生物及烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常呈以下形式：碱金属盐或碱土金属盐、未经取代的铵盐或经具有8至22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐，例如木质磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐，或获自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐、硫酸或磺酸酯的碱金属盐或碱土金属盐(诸如月桂基硫酸钠)及脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸的混合物。适合的磺化苯并咪唑衍生物优选含有8至22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的实例为十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或烷醇胺盐。对应的磷酸盐还为适合的，例如磷酸酯的盐及对壬基苯酚与乙烯和/或环氧丙烷的加合物，或磷脂。出于此目的，适合的磷脂为脑磷脂或卵磷脂类型的天然(源自动物或植物细胞)或合成磷脂，诸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及其混合物。
适合的非离子表面活性剂包括烷基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、分子中含有至少12个碳原子的脂族胺或酰胺、烷基芳烃磺酸酯及二烷基磺基丁二酸酯的聚乙氧基化及聚丙氧基化衍生物，诸如脂族醇及环脂族醇、饱和及不饱和脂肪酸及烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物优选在(脂族)烃部分中含有3至10个二醇醚基团及8至20个碳原子且在烷基苯酚的烷基部分中含有6至18个碳原子。其他适合的非离子表面活性剂为聚环氧乙烷与聚丙二醇、烷基链中含有1至10个碳原子的乙二胺聚丙二醇的水溶性加合物，这类加合物含有20至250个乙二醇醚基团和/或10至100个丙二醇醚基团。此类化合物通常每个丙二醇单元含有1至5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性实例为壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚丙烯/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯脱水山梨糖醇(诸如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯)、甘油、脱水山梨糖醇、蔗糖及季戊四醇的脂肪酸酯还为适合的非离子表面活性剂。
适合的阳离子表面活性剂包括其中4个烃基任选地经卤素、苯基、经取代苯基或羟基取代的季铵盐，尤其卤化物；例如含有至少一个C8-22烷基(例如鲸蜡基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油烯基等)作为N-取代基且含有未经取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基作为其他取代基的季铵盐。
适于此目的的表面活性剂的更详细描述可见于例如“McCutcheon's Detergentsand Emulsifiers Annual[McCutcheon的洗涤剂和乳化剂]”(MC Publishing Crop.[MC出版公司],Ridgewood[里奇伍德],New Jersey[新泽西州],1981)，“Tensid-Taschenbucw”第2版(Hanser Verlag[汉莎出版社],Vienna[维也纳],1981)及“Encyclopaedia ofSurfactants[表面活性剂百科全书]”(Chemical Publishing Co.[化学出版公司],NewYork[纽约],1981)中。
本发明化合物及其药学上可接受的盐(下文统称为活性成分)可通过任何适于待治疗病况的途径施用，适合的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括眼部、经颊及舌下)、经阴道及胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内及硬膜外)。优选施用途径可随例如接受者的病况而变化。
尽管活性成分有可能单独施用，但其优选呈医药制剂形式。本发明的用于兽医学及用于人类用途的制剂包含如上文所描述的至少一种活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载剂，及因此且任选地存在的其他治疗性成分。载剂最优选地为在与制剂的其他成分兼容且对其接受者无害的意义上“可接受的”。制剂包括适于经口、经直肠、经鼻、局部(包括经颊及舌下)、经阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内及硬膜外)施用的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载剂缔合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载剂或精细分散的固体载剂或两者均匀且紧密地缔合并且然后(如果需要)使产品成形来制备制剂。
适于经口施用的本发明制剂可呈现为离散单元形式，诸如各含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒剂形式；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油液体乳液或油包水液体乳液形式。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过任选地与一种或多种附属成分一起压缩或模制来制造。压缩片剂可通过在适合机器中压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒剂)来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制得。片剂任选地可包覆包衣或刻痕，且可被调配以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。当调配成软膏时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏基质一起使用。可替代地，活性成分可与水包油乳膏基质一起调配成乳膏。视需要，乳膏基质的水相可包括例如多元醇，例如具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可宜包括促进活性成分经由皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。此类经皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。
本发明的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管该相可仅包括乳化剂(或称为利泄剂)，但其宜包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油的混合物。任选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油及脂肪两者。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，且蜡与油及脂肪一起构成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
用于制剂的适合油或脂肪的选项是基于实现所需美化特性，因为活性化合物在医药乳液制剂中很可能使用的大部分油中的溶解性极低。因此，乳膏应任选地为非油脂、非染色及可洗产物，具有适合的稠度以避免自试管或其他容器泄漏。可使用直链或支链、单元或二元烷基酯，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的掺合物(称为Crodamol CAP)，最后三者为优选酯。视所需特性而定，这些酯可单独或组合使用。可替代地，可使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适用于局部施用至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合载剂中，尤其用于活性成分的水性溶剂中。适用于在口腔中局部施用的制剂包括在调味基剂(通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶)中包括活性成分的锭剂；在惰性基剂(诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶)中包括活性成分的片剂；以及在适合液体载剂中包括活性成分的漱口水。
用于直肠施用的制剂可以具有适合基质(包括例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂形式呈现。其中载剂为固体的适于经鼻施用的制剂包括粒径例如在20至500μm范围内(包括粒径在20与500μm之间的范围内以5μm递增，诸如30μm、35μm等)的粗糙粉末，其以鼻吸方式，例如通过自靠近鼻部的粉末容器经鼻孔快速吸入来施用。其中载剂为液体的适于呈例如鼻喷雾剂或鼻滴剂形式施用的制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。适于气雾剂施用的制剂可根据常规方法制备，且可与其他治疗剂一起递送。
适用于经阴道施用的制剂可以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂形式呈现，这类制剂除了含有活性成分以外，其还含有诸如本领域中已知为适当的载剂。
适于胃肠外施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性及非水性无菌注射溶液；及可包括悬浮剂及增稠剂的水性及非水性无菌悬浮液。制剂可提供于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在临使用前添加无菌液体载剂(例如注射用水)。即用型注射溶液及悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒及片剂制备。
优选单位剂量制剂为含有如上文所述的日剂量或单位每日子剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
应理解，除上文特定提及的成分的外，本发明的制剂还可包括关于所讨论制剂的类型的本领域中常规的其他药剂，例如适用于经口施用的制剂可包括调味剂。
本发明化合物可用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控制释放医药制剂(“控制释放制剂”)，其中活性成分的释放可被控制及调节以允许给药频率较低或以改善给定本发明化合物的药物动力学或毒性概况。控制释放制剂适用于经口施用，其中包括一种或多种本发明化合物的离散单元可根据常规方法制备。
为了控制组合物中活性成分的作用持续时间，可包括额外的成分。因此，控制释放组合物可通过选择适当的聚合物载剂来达成，诸如(例如)聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白等。药物释放的速率及作用持续时间还可通过将活性成分并入至聚合物质的粒子(例如微胶囊)中来控制，该聚合物质诸如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯及其他上文描述的聚合物。此类方法包括如脂质体、微球体、微乳剂、纳米粒子、纳米胶囊等的胶体药物递送系统。根据施用途径，药物组合物可需要保护涂层。适于可注射用途的医药形式包括无菌水溶液或分散液及用于其即用型制备的无菌粉末。因此，出于此目的的典型载剂包括生物相容水性缓冲剂、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等及其混合物。
考虑到当若干活性成分组合使用时，其未必同时在待治疗的哺乳动物中直接产生其共同治疗作用的事实，对应的组合物还可呈在独立但相邻的储存库或隔间中含有两种成分的医药试剂盒或封装的形式。在后一情形下，各活性成分因此可以适于不同于其他成分的施用途径的方式调配，例如其之一可呈经口或胃肠外制剂的形式而另一者呈静脉内注射的安瓿或气雾剂的形式。
本发明的化合物适用于预防和/或治疗如本文所描述的受试者(诸如动物，尤其人类)的某些GPR17介导的疾病或病症。
如本文所使用的术语“预防(preventing/prevention)”是指患有疾病或病症的风险降低(还即，在可能暴露于或易患疾病但尚未经历或显示疾病的症状的受试者(尤其人类受试者)中，引起疾病的至少一种临床症状不发展)。
在一个实施例中，术语“治疗(treating/treatment)”任何疾病或病症包括改善疾病或病症(还即，遏制或减少疾病的发展或至少减少疾病的一种临床症状)。在另一个实施例中，“治疗”是指改善至少一个身体参数，受试者(尤其人类受试者)可辨别或可能无法辨别该身体参数，但其是基于待治疗的疾病或病症或与待治疗的疾病或病症相关。在又一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辩别的症状)、生理上(例如稳定生理参数)或在两者上调节或缓解疾病或病症。在又一个实施例中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作或进展。因此，“治疗”包括潜在疾病或病症的任何病因治疗(还即，疾病改善)，以及疾病或病症的病征及症状的任何治疗(无论是否具有疾病改善)，以及疾病或病症或其病征及症状的任何缓解或改善。术语“疾病”与“病症”在本文中很大程度上可互换使用。
在一个实施例中，如本文所使用，术语“诊断(diagnosis/diagnoses/diagnosing)”疾病或病症包括鉴别及测量与所述疾病相关的病征及症状。“诊断”包括但不限于检测和/或测量与健康受试者相比降低、增加或不正确(例如在时间或位置方面)的GPR17受体表达、活化或分布作为GPR17相关疾病或病症的指标。在一个实例中，GPR17配体可以PET或SPECT示踪剂的形式用于此类诊断，包括诊断髓鞘形成疾病。
术语“受试者”是指需要此类治疗的动物，优选哺乳动物患者，诸如人类。该术语还是指作为治疗、观测或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选地人类。除非明确指示，否则术语“人类”、“患者”及“人类受试者”在本文中通常可互换使用。
本发明还是关于治疗如本文更详细地描述的动物疾病或病症，尤其人类疾病或病症的方法，其包括以治疗有效量施用本发明的化合物。
如本文所使用的术语“治疗有效量”意指在向受试者施用时在组织系统或受试者中引起研究人元、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应(其包括缓解或部分缓解所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药剂的量。治疗有效量可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的受试者(尤其人类受试者)的健康状况、年龄、体重、性别等而变化。
本发明化合物为GPR17调节剂。如本文所使用的术语“GPR17调节剂”旨在描述能够调节GPR17受体的活性的化合物，特别地能够降低GPR17活性的化合物。此类“GPR17负调节剂”包括能够阻断GPR17配体的效应的GPR17拮抗剂，以及能够抑制组成性活性GPR17受体或受体变体的GPR17反向激动剂。
本发明化合物由于其GPR17调节特性而可用作药剂。因此，本发明涵盖用作药剂，且优选用于预防和/或治疗或诊断GPR17介导的病症的本发明化合物。
GPR17介导的疾病或病症可定义为与GPR17信号传导系统的功能异常，诸如GPR17受体的过表达和/或过度活性相关的疾病。
本发明化合物可例如用于治疗和/或预防CNS系统的各种疾病。CNS病症包括CNS的病症以及外周神经系统的病症。
不希望受任何理论束缚，GPR17的活性在某些组织中，例如在少突胶质细胞先驱细胞(OPC)中或在少突胶质细胞成熟期间，潜在地由于活化内源刺激(诸如发炎因子)而增加、延长或以其他方式改变。GPR17的高活性可妨碍少突胶质细胞分化及有效髓鞘形成，由此促进髓鞘形成疾病的出现或进一步发展。GPR17负调节剂因此可通过降低或切断GPR17活性及通过支持OPC成熟为产生髓鞘的少突胶质细胞而促进髓鞘形成(Simon等人,J Biol Chem.[生物化学杂志]2016年1月8日；291(2):705-18)。
因此，本发明涵盖用于预防或治疗选自以下和/或与以下相关的病症或综合征的本文所描述的化合物：诸如CNS的髓鞘形成障碍，尤其脱髓鞘病症。在一个实施例中，本发明的化合物用于促进、刺激和/或加速有需要的动物的髓鞘再生或髓鞘形成。在一个实施例中，与施用本发明化合物相关的髓鞘再生将预防或治疗脱髓鞘疾病，诸如但不限于多发性硬化症。
本发明化合物还可用于治疗或预防与脑组织损害相关的病症或综合征、脑血管病症及某些神经退行性疾病。近来已发现神经退行性病症与髓鞘形成的损失密切相关。因此，据信保存寡树突神经胶质细胞及髓鞘功能性为预防轴突及神经元退化的关键前提条件(Ettle等人,Mol Neurobiol.[分子神经生物学]2016；53(5):3046-3062)。因此，本发明化合物可代表与脱髓鞘和/或受影响的髓鞘形成相关的任何神经退行性疾病的极佳治疗选项，该神经退行性疾病诸如ALS、MSA、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病或帕金森病。
在尤其优选实施例中，本发明化合物可由此用于预防和/或治疗外周或中央髓鞘形成障碍，尤其CNS的髓鞘形成障碍。在一个方面中，本发明化合物通过经口施用而用于治疗和/或预防和/或诊断髓鞘形成障碍。在优选实施例中，用本发明化合物治疗的髓鞘形成障碍为脱髓鞘病症。
通过本发明所披露的化合物治疗和/或预防的此类髓鞘形成障碍的非限制性实例尤其为
·多发性硬化症(MS)，包括其各种亚型
·视神经炎
·视神经脊髓炎(还称为德维克氏病)
·慢性复发性炎性视神经炎，急性播散性脑脊髓炎
·急性出血性脑白质炎(AHL)
·脑室周围白质软化症，由病毒感染(例如由HIV)引起的脱髓鞘，或进行性多灶性白质脑病
·桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症
·由创伤性脑组织损害引起的脱髓鞘，包括压迫(例如肿瘤)诱发的脱髓鞘，响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘
·由于暴露于二氧化碳、氰化物或其他CNS毒素引起的脱髓鞘
·希尔德氏病
·巴洛同心圆硬化症
·围产期脑病
·神经退行性疾病，尤其包括：
ο肌萎缩侧索硬化症(ALS)
ο阿尔茨海默病(AD)
ο多系统萎缩
ο帕金森病
ο脊髓小脑性共济失调(SCA)，还称为脊髓小脑萎缩症
ο亨廷顿氏病
·精神失常，诸如精神分裂症及躁郁症(Fields,Trends Neurosci.[神经科学趋势]2008年7月；31(7):361-370；Tkachev等人,Lancet[柳叶刀].2003年9月6日；362(9386):798-805)。
·外周髓鞘形成疾病，诸如脑白质营养不良、外周脱髓鞘神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症
治疗或预防CNS疾病(诸如脱髓鞘疾病)还包括治疗与此类疾病相关的病征及症状。例如，使用本发明化合物来治疗和/或预防MS还包括治疗和/或预防与MS相关的病征及症状，诸如对以下的负面影响：视神经(视力丧失、复视)、脊柱(感觉丧失)、皮质脊髓束(痉挛性无力)、小脑路径(不协调、发音困难、眩晕、认知障碍)、内侧纵束(侧视时复视)、三叉神经脊髓束(面部麻木或疼痛)；肌无力(吞咽能力受损、膀胱或肠道控制受损、痉挛)；或与潜在疾病相关的精神效应，诸如抑郁症、焦虑症或其他情绪障碍；全身无力或失眠。因此，本发明的化合物适合用于治疗髓鞘形成疾病，尤其脱髓鞘疾病，诸如多发性硬化症的病征及症状；MS的此类病征及症状包括但不限于以下的组：视力丧失、视力受损、复视、感觉丧失或受损、无力(诸如痉挛性无力)、运动不协调、眩晕、认知障碍、面部麻木、面部疼痛、吞咽能力受损、言语功能受损、膀胱和/或肠道控制受损、痉挛、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、失眠及疲劳。在一个优选实施例中，本发明化合物用于治疗多发性硬化症。MS为一种异质性髓鞘形成疾病，且其本身可以多种不同形式及阶段显现，包括但不限于复发缓解型MS、继发进展型MS、原发进展型MS、进展复发型MS，各自视活动性及疾病进展而定。因此，在一些实施例中，本发明化合物适合用于治疗如本文所描述的各种阶段及形式的多发性硬化症。在一些实施例中，本发明化合物用于治疗/或预防视神经脊髓炎(还称为德维克氏病或德维克氏综合征)。视神经脊髓炎为一种复杂病症，其特征为视神经及脊髓的发炎及脱髓鞘。许多相关症状类似于MS，且包括肌无力(尤其四肢肌无力)、感觉减弱及膀胱控制丧失。
在一些实施例中，本发明化合物适合用于预防和/或治疗ALS。近来已发现ALS与少突胶质细胞退化及脱髓鞘增加相关，此表明ALS为GPR17负调节剂的目标疾病(Kang等人,Nature Neurosci[自然神经科学]16,2013,571-579；Fumagalli等人,Neuropharmacology[神经药理学].2016年5月；104:82-93)。在一些实施例中，本发明化合物用于预防和/或治疗亨廷顿氏病。亨廷顿氏病被充分描述为与受影响的髓鞘形成相关(Bartzokis等人,Neurochem Res.[神经化学研究]2007年10月；32(10):1655-64；Huang等人,Neuron.2015年3月18日；85(6):1212-1226)。
在一些实施例中，本发明化合物用于预防和/或治疗多系统萎缩(MSA)，近来已发现其与脱髓鞘紧密相关(Ettle等人,Mol Neurobiol.[分子神经生物学]2016；53(5):3046-3062；Jellinger及Welling,Movement Disorders[运动障碍],31,2016；1767)，从而提出了用于治疗或预防MSA的髓鞘再生策略。
在一些实施例中，本发明化合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。近来已观测到AD与少突胶质细胞的细胞死亡增加及病灶性脱髓鞘相关且代表AD中的病理过程(Mitew等人,Acta Neuropathol.[神经病理学报]2010年5月；119(5):567-77)。
本发明还涵盖如本文所描述的化合物，其用于治疗本文所描述的疾病或病症中的任一者，特别地髓鞘形成疾病，诸如MS、视神经炎、视神经脊髓炎、ALS、亨廷顿氏舞蹈症、AD或其他疾病的方法中，其是通过向有需要的受试者(包括人类患者)施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一些实施例中，本发明化合物可用于预防及治疗脊髓损伤、围产期脑病、中风、缺血或脑血管病症。
本发明还涵盖如本文所描述的化合物，其用于预防和/或治疗与髓鞘形成障碍或与同脑组织损害相关的病症或综合征相关的综合征或病症的方法中，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。需要此类治疗的患者可为任何遭受脑组织损害(诸如机械、化学、病毒或其他创伤引起的损害)的患者。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物适合用于预防和/或治疗与髓鞘形成障碍或与同中风或其他脑部缺血相关的病症或综合征相关的综合征或病症的方法中，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。有需要的患者可为近期经历大脑缺血/中风的任何患者，该大脑缺血/中风可例如由大脑动脉因栓塞或局部血栓形成而引起的阻塞所致。
近来还已发现GPR17与食物摄取、胰岛素控制及肥胖症相关。根据各种报导，GPR17的负调节剂可有助于控制食物摄取及治疗肥胖症(参见例如Ren等人,Diabetes[糖尿病]2015年11月；64(11):3670-3679)。因此，本发明还涵盖用于预防和/或治疗肥胖症的本文所描述的化合物及治疗肥胖症的方法。
此外，本发明化合物可用于治疗或防护其中表达GPR17的组织，诸如心脏、肺脏或肾脏。在一些实施例中，本发明化合物可用于治疗或预防肾脏和/或心脏的缺血病症。
还已发现GPR17与肺部炎症及诸如由房尘螨诱发的哮喘相关(Maekawa等人,JImmunol[免疫学杂志]2010年8月1日,185(3)1846-1854)。因此，本发明化合物可用于治疗哮喘或其他肺部炎症。
根据本发明的治疗可包括施用本发明所披露化合物之一作为GPR17介导的病症(诸如CNS疾病)，特别地髓鞘形成疾病或病症(诸如MS或ALS)的“单独”治疗。可替代地，本文所披露的化合物可与其他适用药物一起在组合疗法中施用。
在非限制性实例中，根据本发明的化合物可与用于治疗GPR17介导的病症(诸如髓鞘形成疾病，诸如MS)的另一药剂组合，所述另一药剂具有例如不同但互补的作用模式，诸如抗炎药物或免疫抑制药物。此类化合物的非限制性实例包括：(i)皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)或地塞米松(dexamethasone)；(ii)β干扰素，诸如干扰素β-1a、干扰素β-1b或聚乙二醇化干扰素β-1a；(iii)抗CD20抗体，诸如奥克珠单抗(ocrelizumab)、利妥昔单抗(rituximab)及奥伐木单抗(ofatumumab)；(iv)格拉替雷(glatiramer)盐，诸如乙酸格拉替雷；(v)富马酸二甲酯；(vi)芬戈莫德(fingolimod)及其他神经鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂，诸如硼丝莫德(ponesimod)、西尼莫德(siponimod)、奥扎莫德(ozanimod)或拉喹莫德(laquinimod)；(vii)二氢乳清酸去氢酶抑制剂，诸如特立氟胺(teriflunomide)或来氟米特(leflunomide)；(viii)抗整合素α4抗体，诸如那他珠单抗(natalizumab)；(ix)抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；(x)米托蒽醌(mitoxantrone)；(xi)抗Ling抗体，诸如奥皮鲁单抗(opicinumab)；或(xii)其他免疫调节治疗剂，诸如马赛替尼(masitinib)。同样，在治疗疼痛性的髓鞘形成病况时，本发明化合物可与止痛药物组合。此外，本披露化合物可与抗抑郁剂组合使用以联合治疗与待治疗的潜在髓鞘形成疾病相关的精神效应。
在组合疗法中，两种或更多种活性成分可通过相同制剂提供，或以“成套试剂盒”的形式，即在单独的盖伦单元(galenic unit)中提供。此外，包括本发明化合物在内的两种或更多种活性成分可同时或相继(例如在间隔疗法中)向患者施用。额外药物可通过相同模式或不同施用模式施用。
在一些实施例中，本发明化合物可用于诊断和/或监测如本文进一步所描述的GPR17相关疾病，特别地如本文所披露的脱髓鞘疾病，优选用于诊断及监测多发性硬化症。
在一些实施例中，本发明化合物可用于在体内，例如直接在受试者中诸如使用分子成像技术，或在体外，诸如通过检查获自受试者的任何样品(诸如体液或组织)来诊断和/或监测GPR17受体的表达、分布和/或活化。GPR17活性、表达和/或分布的任何此类测量可用于预测、诊断和/或监测：(a)如本文所描述的GPR17相关疾病，特别地髓鞘形成疾病，包括但不限于例如多发性硬化症的状态及进展；及(b)与任何此类GPR17相关疾病相关的治疗的功效和/或适用性和/或恰当给药。
在一些实施例中，本发明化合物可用作如本文进一步所披露的PET或SPECT示踪剂，以进行体内诊断和/或疾病监测。借此，GPR17受体的表达、活化和/或分布可在受试者中直接测量，例如通过在施用本发明的GPR17 PET或SPECT示踪剂之后对人类患者进行成像。此可促进疾病的正确诊断，可有助于确定适用的治疗选项和/或可用于监测疾病进展和/或监测或预测医学介入的成功，包括治疗药物的选择及恰当施用和/或给药。
在一些实施例中，本发明的PET或SPECT示踪剂可与治疗药物结合使用，即作为伴随诊断剂使用，以监测和/或预测所述治疗药物在特定受试者中的功效和/或安全性，或近似药物的恰当剂量。
与本发明的PET或SPECT示踪剂一起使用的治疗药物可选自以下的组：(a)未经标记的本发明化合物；(b)不同于本发明化合物的GPR17调节化合物；及(c)如本文进一步描述的用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包括但不限于用于多发性硬化症治疗的药物，其不为GPR17调节剂。
一个实施例是关于一种试剂盒，其包括：(a)作为第一组分的本发明的PET或SPECT示踪剂；(b)作为第二组分的治疗药物，其是选自：i.未并有放射性核素的本发明化合物，ii.与如(i)中所定义的本发明化合物不同的GPR17调节化合物，及iii.用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包括但不限于用于多发性硬化症治疗的药物，但其不具有GPR17调节活性；此类化合物为本领域技术人员已知的，包括上文进一步描述的那些实例。
可替代地，本发明化合物可用于体外诊断分析中，例如以用于检查受试者的适合体液，诸如血液、血浆、尿液、唾液或脑脊液，以测量GPR17表达、活性和/或分布的任何水平。
本发明化合物可在使用本领域技术人员熟知且进一步例示的一系列化学反应时制备，这类化学反应一起构成用于制备所述化合物的方法。进一步描述的方法仅旨在作为实例且决不旨在限制本发明的范围。
本说明书中，特别地方案及实例中所使用的缩写如下：AcOH-乙酸，AcOK-乙酸钾，ADDP-1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶，aq.-水性，Boc-叔丁氧基羰基，[bmim][BF4]-1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐，Boc2O-二碳酸二叔丁酯，COMU-六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐，DAST-三氟化二乙基氨基硫，DBU-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，DCC-N,N'-二环己基碳化二亚胺，DCE-1,2-二氯乙烷，DCM-二氯甲烷，DEAD-偶氮二甲酸二乙酯，DEA-二乙胺，DIPEA-二异丙基乙胺，DIA-非对映异构体，DIAD-偶氮二甲酸二异丙酯，DMAc-二甲基乙酰胺，DMAP-N,N-二甲基吡啶-4-胺，DME-1,2-二甲氧基乙烷，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，DMSO-二甲亚砜，DTBAD-偶氮二甲酸叔丁酯，EDC.HCl-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，En-对映异构体，Et2O-二乙醚，EtOAc-乙酸乙酯，EtOH-乙醇，Eq.-当量，FA-甲酸，FCC-快速柱色谱，GCMS-气相色谱-质谱法，h-小时，HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐，HOBT-1-羟基苯并三唑水合物，HMPA-六甲基磷酰胺，HPLC-高效液相色谱，IPA-异丙醇，i-PrMgCl-氯化异丙基镁，[IrCp*Cl2]2-氯化五甲基环戊二烯基铱(III)二聚体，[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6-六氟磷酸[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)，LCMS-液相色谱-质谱法，LG-离去基团，MeCN(CH3CN)-ACN-乙腈，MeOH-甲醇，MgSO4-硫酸镁，min.-分钟，MeONa-甲醇钠，MOMCl-氯甲基甲醚，Na2SO4-硫酸钠，NBS-N-溴琥珀酰亚胺，NCS-N-氯琥珀酰亚胺，NFSI-N-氟苯磺酰亚胺，NIS-N-碘琥珀酰亚胺，NMP-1-甲基-2-吡咯烷酮，NMR-核磁共振，Pd(PPh3)4-四-(三苯基膦)-钯(0)，Pd/C-钯/碳，PdCl2(PPh3)2-二氯化双(三苯基膦)钯(II)，Pd2(dba)3-三(二苯亚甲基丙酮)二钯，Pd(amphos)Cl2-双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)，Pd(OAc)2-乙酸钯(II)，Pd(dppf)Cl2-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2-CH2Cl2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)，PE-石油醚，PMB-Cl-4-甲氧基苄基氯，PPh3-三苯基膦，PS-DIEA-负载于聚苯乙烯上的二异丙基乙胺，PS-PPh3-负载于聚苯乙烯上的三苯基膦，PyBop-六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻，Py.SO3-三氧化硫吡啶络合物，RP-反相，RT-室温，RM-反应混合物，sat.-饱和，SFC-超临界流体色谱，SPE-固相萃取，t-BuLi-叔丁基锂，t-BuOK-叔丁醇钾，TBAF-氟化四丁铵，TBAI-碘化四丁铵，tBuONO-亚硝酸叔丁酯，TFA-三氟乙酸，TFAA-三氟乙酸酐，THF-四氢呋喃，TIPS-三异丙基甲硅烷基，TLC-薄层色谱，TMSNTf2-N-(三甲基甲硅烷基)双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺，Ts-甲苯磺酰基，TsOH-对甲苯磺酸，TsCl-对甲苯磺酰氯，XPhos-2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
在一些实施例中，本发明的化合物可根据方案1中所概述的通用程序制备。
方案1：R1、R2、R3及R4如针对本发明化合物所描述。PG＝保护基团，Hal1：Cl、Br或I。R'：H或烷基。
式1的2-溴-吡咯(其中PG为保护基团(例如Boc或Ts)，其可商购或通过本领域技术人员已知或如下文实例所阐述的程序合成)可在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂或溶剂混合物(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式2的中间体。可替代地，通式2的化合物可通过硼酸5(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)与R1-Hal1(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)之间的铃木偶联(Suzuki coupling)获得。式3的吡咯可由通式2的化合物(具有PG：Boc)在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN等)中使用磺酰基-氯化剂(例如氯磺酸等)直接获得。可替代地，通式3的化合物可由通式2的化合物(具有PG：Boc)以如下方式获得：在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中使用磺化剂(例如SO3、Py.SO3等)，接着在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与氯化试剂(例如POCl3、亚硫酰氯、草酰氯等)进行后续反应。可替代地，通式2的化合物(其中PG为保护基团(例如Boc或Ts))可遵循本领域技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用诸如Na2CO3的碱处理，或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)去保护，获得通式8的化合物。式3的吡咯可由通式8的化合物在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN等)中使用磺酰基-氯化剂(例如氯磺酸等)直接获得。可替代地，通式3的化合物可由通式8的化合物以如下方式获得：在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中使用磺化剂(例如SO3、Py.SO3等)，接着在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与氯化试剂(例如POCl3、亚硫酰氯、草酰氯等)进行后续反应。磺酰氯衍生物3可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得通式4的目的化合物。可替代地，吡咯-3-磺酰胺4可通过如下方式制备：磺酰氯衍生物3在溶剂(例如THF等)中与氨溶液(NH3水溶液)缩合，接着通式6的中间体在催化剂(例如CuI等)、配体(例如反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺等)、碱(例如K2CO3等)及极性溶剂(例如MeCN等)存在下与式Hal1-R4的卤化化合物进行后续偶联类型反应。可替代地，吡咯-3-磺酰胺4可通过如下方式制备：在溶剂(例如THF等)中用氟化剂(例如KF、TBAF等)对磺酰氯衍生物3进行氟化，接着在介于0至120℃范围内的温度下在溶剂(例如吡啶等)中在路易斯酸(Lewis Acid)(例如TMSNTf2、TMSOTf等)存在下与胺(R4-NH2)进行后续缩合。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案2中所概述的通用程序合成。
方案2：R1、R2、R3及R4如针对本发明化合物所描述。PG＝保护基团，Hal1：Cl、Br或I，Hal2：Br或I。R'：H或烷基。
式9的吡咯-3-磺酰氯化合物(其中PG为保护基团(例如Boc或Ts)，其可商购或通过本领域技术人员已知或如下文实例所阐述的程序合成)可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得式10的中间体。式11的吡咯中间体可通过遵循本领域技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)对中间体10进行去保护而获得。式11a的卤化吡咯(其中Hal2可为碘或溴)可通过遵循本领域技术人员已知的程序，在极性溶剂(例如DMF等)中在卤化剂(例如NBS、NIS等)存在下对化合物11进行溴化或碘化而获得。式11a的卤化吡咯可在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式4的所需化合物。可替代地，11a可通过宫浦硼基化反应(Miyaura BorylationReaction)转化为通式13的硼酸酯(关于此类方法的论文，参见例如T.Ishiyama,M.Murata,N.Miyaura,J.Org.Chem.[有机化学杂志],1995,60,7508-7510)。通式4的所需化合物可通过硼酸酯13与卤化试剂Hal1-R1(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)之间的铃木偶联获得。
可替代地，11a可遵循本领域技术人员已知的程序(例如在碱(例如NaH、Et3N、DMAP等)存在下且在溶剂(例如THF、DCM、MeCN等)中用TsCl、Boc2O、(i-Pr)3SiCl处理)转化为式11b的受保护吡咯。式11b的卤化吡咯可接着在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式12b的所需化合物。式4的吡咯可通过遵循本领域普通技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)对化合物12b进行去保护而获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案2a中所概述的通用程序合成。
方案2a：R1、R2、R3及R4如针对本发明化合物所描述。PG＝保护基团，Hal1：Cl、Br或I，R'：H或烷基。
式9的吡咯-3-磺酰氯(其中PG为保护基团(例如Boc或Ts)，其可商购或通过本领域技术人员已知或如下文实例所阐述的程序合成)可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得式10的中间体。式11的吡咯可通过遵循本领域普通技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)对化合物10进行去保护而获得。式12的2-溴-吡咯可通过遵循本领域技术人员已知的程序，在极性溶剂(例如DMF等)中在溴化剂(例如NBS等)存在下对化合物11进行溴化而获得。式12的2-溴-吡咯可在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式4的所需化合物。可替代地，溴衍生物12可通过宫浦硼基化反应转化为通式13的硼酸酯(关于此类方法的论文，参见例如T.Ishiyama,M.Murata,N.Miyaura,J.Org.Chem.[有机化学杂志],1995,60,7508-7510)。通式4的所需化合物可通过硼酸酯13与R1-X(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)之间的铃木偶联获得。
可替代地，式12的2-溴-吡咯中间体可遵循本领域技术人员已知的程序(例如在碱(例如NaH、Et3N、DMAP等)存在下且在溶剂(例如THF、DCM、MeCN等)中用TsCl、Boc2O、(i-Pr)3SiCl处理)转化为式12a的受保护吡咯。式12a的卤化吡咯可接着在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式12b的所需化合物。式4的吡咯可通过遵循本领域普通技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)对化合物12b进行去保护而获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案3中所概述的通用程序合成。
方案3：A2及R4如针对本发明化合物所描述。
通式16的吡咯可以2步合成方式由醛14(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)与吡咯烷15之间的缩合获得，如Org.Lett.[有机化学通讯]2015,17,3762-3765(DOI:10.1021/acs.orglett.5b01744)中所描述。式17的吡咯可由通式16的化合物在极性溶剂(例如MeCN等)中使用磺酰基-氯化剂(例如氯磺酸等)获得。可替代地，通式17的化合物可由通式16的化合物以如下方式获得：在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中使用磺化剂(例如SO3、Py.SO3等)，接着在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与氯化试剂(例如POCl3、亚硫酰氯、草酰氯等)进行后续反应。具有通式18的目的化合物可通过磺酰氯衍生物17在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在下与胺(R4-NH2)缩合而获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案4中所概述的通用程序合成。
方案4：R2及R4如针对本发明化合物所描述。R'：H或烷基，Hal1：Cl、Br或I。
3-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯19(可商购)可在介于0至100℃范围内的温度下在溶剂(例如DMF、甲苯、二噁烷、水等)中在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)及盐(例如KF、K3PO4、Na2CO3等)存在下与硼酸、硼酸酯或锡衍生物(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)偶联，获得式20的中间体。式21的吡咯可由通式20的化合物在极性溶剂(例如MeCN等)中使用磺酰基-氯化剂(例如氯磺酸等)直接获得。可替代地，通式21的化合物可由通式20的化合物以如下方式获得：在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中使用磺化剂(例如SO3、Py.SO3等)，接着在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与氯化试剂(例如POCl3、亚硫酰氯、草酰氯等)进行后续反应。磺酰氯衍生物21可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得式22的中间体。可替代地，通式21的化合物可通过在溶剂(例如THF等)中用NH3水溶液处理而转化为式21a的中间体，其接着在溶剂(例如MeCN、DCM等)中在铜催化剂(例如CuI等)、配体(例如反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺等)、碱(例如K2CO3等)存在下与卤化试剂Hal1-R4(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)进行布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)类型偶联反应，获得式22的中间体。具有通式23的目的化合物可通过在质子溶剂(例如水、MeOH等)中通过用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理对化合物22进行去保护而获得。可替代地，3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯24(可商购)可在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与磺化试剂(例如ClSO3H、Py.SO3等)反应，获得通式25的中间体。式26的衍生物可由通式25的化合物在溶剂(例如DCM等)中使用氯化剂(例如草酰氯、POCl3等)获得。磺酰氯衍生物26可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得通式结构27的化合物。具有通式23的目的化合物可通过硼酸R2-B(OR')2(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)与通式27的3-溴-吡咯之间的铃木偶联获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案5中所概述的通用程序合成。
方案5：A2及R4如针对本发明化合物所描述。
式28化合物可通过式14的醛(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)在溶剂(例如CHCl3等)中与4,4-二乙氧基-丁胺缩合而获得。式29化合物可通过在溶剂(例如二甲苯、甲苯等)中用酸(例如TsOH等)处理中间体28而获得。中间体29可通过在溶剂(例如DMSO等)中用碱(例如t-BuOK等)处理而转化为通式16的中间体。通式17及18的化合物随后可根据方案3中所描述由通式16的化合物获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案6中所概述的通用程序合成。
方案6：A2及R4如针对本发明化合物所描述。
式11化合物(其中R2＝R3＝H)可商购或根据方案2及方案2a合成。其可遵循本领域技术人员已知的程序(例如在碱(例如NaH、Et3N、DMAP等)存在下且在溶剂(例如THF、DCM、MeCN等)中用(i-Pr)3SiCl处理)转化为式30的受TIPS保护的吡咯。化合物31可通过遵循本领域技术人员已知的程序，在极性溶剂(例如DMF、THF等)中在溴化剂(例如NBS等)存在下对式30化合物进行溴化而获得。式32化合物可通过以下连续步骤获得：使用本领域技术人员已知的程序(例如在溶剂(例如THF等)中用氟化剂(例如TBAF等)处理)对中间体31进行去保护，接着使用本领域技术人员已知的程序(例如在碱(例如NaH、Et3N、DMAP等)存在下且在溶剂(例如THF、DCM、MeCN等)中用TsCl处理)使用甲苯磺酰基进行保护。通式33的中间体可通过在溶剂(例如DCM等)中在碱(例如DIPEA等)存在下用氯甲基甲醚处理中间体32来制备。化合物34可通过使中间体33在溶剂(例如THF、DME等)中与有机金属试剂(例如iPrMgCl等)反应，接着添加醛A2-CHO(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)来制备。中间体34可遵循本领域技术人员已知的程序(例如用碱(例如Na2CO3或LiOH等)处理)而经去保护，成为中间体35。具有通式18的目的化合物可通过在溶剂(例如DCE等)中用还原剂(例如Et3SiH等)处理中间体35而获得。
在另一个实施例中，本发明的化合物还可根据方案7中所概述的通用程序合成。
方案7：R1及R4如针对本发明化合物所描述。PG＝保护基团，Hal1：Cl、Br或I。
式36化合物(可商购)可在溶剂(例如THF等)中用强碱(例如t-BuLi、i-PrMgCl等)处理，接着添加适当的酮(可商购或通过本领域技术人员已知的程序合成)，且在溶剂(例如DCM等)中在酸(例如TFA等)存在下通过还原剂(例如Et3SiH等)进一步脱水，获得式37的中间体。式38的吡咯可由通式37的化合物在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN等)中使用磺酰基-氯化剂(例如氯磺酸等)直接获得。可替代地，通式38的化合物可由通式37的化合物以如下方式获得：在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中使用磺化剂(例如SO3、Py.SO3等)，接着在介于0至120℃范围内的温度下在极性溶剂(例如MeCN、DCM等)中与氯化试剂(例如POCl3、亚硫酰氯、草酰氯等)进行后续反应。磺酰氯衍生物38可在溶剂(例如THF、吡啶、MeCN等)中在碱(例如NaH、吡啶等)存在或不存在下与胺(R4-NH2)缩合，获得通式32的化合物。可替代地，磺酰胺中间体32可通过如下方式制备：磺酰氯衍生物38在溶剂(例如THF等)中与NH3水溶液缩合，接着通式40的中间体在催化剂(例如CuI等)、配体(例如反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺等)、碱(例如K2CO3等)及极性溶剂(例如MeCN等)存在下与式Hal1-R4的卤化化合物进行后续偶联类型反应。通式41的目的化合物可通过遵循本领域技术人员已知的程序(例如在PG＝Ts的情况下用碱(诸如Na2CO3)处理或在PG＝Boc的情况下在酸(例如HCl、TFA等)存在下)对中间体32进行去保护而制备。
上文所描绘的通用方案应被视为非限制性实例。应理解，本发明化合物可通过本领域技术人员已知的其他方法获得。
出于说明本发明的目的提供以下实例且决不应解释为限制本发明的范围。
实例
表1：本发明的实例化合物的结构及其相应代码
A部分呈现化合物(中间体及最终化合物)的制备，而B部分呈现药理学实例。
A部分
未明确描述的所有起始材料可商购(诸如Aldrich、Combi-Blocks、Enamine、FluoroChem、MatrixScientific、Merck、TCI等的供货商的细节可见于例如数据库)，或其合成已清晰描述于专业文献中(实验指南可分别见于例如数据库或数据库)或可使用本领域技术人员已知的常规方法制备。
必要时，反应在惰性气氛(主要为氩气及N2)下进行。在通过类似方法进行的不同反应之间，所采用的试剂当量数及溶剂量以及反应温度及时间可略微变化。处理及纯化方法是根据各化合物的特征特性进行调适且可对于类似方法略微变化。制备的化合物的产率未经优化。
实验部分中提及的LC/MS分析在合并配备有Acquity UPLC PDA检测器及AcquityTQ检测器(ESI)的Waters Acquity UPLC H-Class的Waters系统上进行。
实验部分中提及的GCMS分析在与5977B MSD检测器耦接的Agilent 7890B气相色谱系统上进行。
实验部分中提及的MS分析在合并配备有Acquity UPLC PDA检测器及Acquity TQ检测器(ESI)的Waters Acquity UPLC H-Class的Waters系统上，通过在旁路用含30％H2O的CH3CN作为洗脱液在1mL/min下使用UPLC来进行。
制备中间体的实例
4-环丙氧基-2,5-二氟苯胺(I-001)的合成
步骤1：在0℃下向1,2,4-三氟-5-硝基苯(3.0g，16.9mmol)及环丙醇(1.17mL，18.6mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(0.81g，20.2mmol)。在RT下搅拌RM。16小时后，RM用冰水稀释且用EtOAc萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-30％)/己烷梯度来纯化残余物，获得2.5g(69％)1-环丙氧基-2,5-二氟-4-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.89-7.80(m,1H),7.20-7.15(m,1H),3.90-3.84(m,1H),0.92-0.91(m,4H)。
步骤2：向1-环丙氧基-2,5-二氟-4-硝基苯(1.0g，4.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Fe粉(1.03g，18.6mmol)及AcOH(2.79mL，46.5mmol)。将RM在80℃下加热5小时。RM通过硅藻土床过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至30％)/己烷梯度来纯化残余物，获得0.65g(75％)I-001。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.14-7.06(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.92(s,2H),3.82-3.79(m,1H),0.69-0.65(m,4H)。
双(4-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶)(I- 002)的合成
在N2下在RT下向3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(1.0g，2.4mmol)及双(频哪醇)二硼(1.23g，4.86mmol)于二噁烷(12mL)及DMSO(0.6mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.243mmol)及AcOK(477.0mg，4.86mmol)。将RM在100℃下搅拌3小时。在冷却至RT之后，过滤RM。用EtOAc(3×30mL)洗涤固体。减压浓缩滤液，获得1.4g(40％)I-002。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝254.1。
2-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑(I-003)的合成
在N2下在RT下向2-溴-1H-咪唑(1g，6.80mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(544mg，13.6mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.58g，6.80mmol)。将RM在RT下搅拌3小时。在冷却至RT之后，RM用冰水稀释且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机相，用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/3)作为洗脱液来纯化残余物，获得1.3g(82％)(I-003)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,2H),4.54(m,2H)。
5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-004)的合成
步骤1：向2-苯基-1H-吡咯(235mg；1.6mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Py.SO3(784mg，4.9mmol)。将RM在120℃下搅拌3小时直至完成。将RM减压浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中且用CHCl3(50mL×3)洗涤。将水相减压浓缩，获得375mg 5-苯基-1H-吡咯-3-磺酸。
步骤2：在0℃下向5-苯基-1H-吡咯-3-磺酸(375mg；1.6mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加POCl3(1.3g，8.4mmol)。将RM在70℃下搅拌过夜。将RM倾入冰水中且用CHCl3(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得535mg 5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-004)，其不经进一步纯化即使用。
2-苄基-1H-吡咯(I-007)的合成
在0℃下向2-苯甲酰基-1H-吡咯(2.0g，11.7mmol)于IPA(20mL)中的溶液中分批添加NaBH4(880mg，23.4mmol)。将RM在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。在0℃下用冰水淬灭反应物。所得混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过C18凝胶RP快速色谱使用MeCN(50％至65％)/水(0.1％NH3HCO3)梯度来纯化残余物，获得800mg(44％)2-苄基-1H-吡咯(I-007)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H),7.35-7.13(m,5H),6.64-6.61(m,1H),5.96-5.92(m,1H),5.82-5.74(m,1H),3.89(d,2H)。
2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(I-013)的合成
步骤1：将NIS(3.60g，16.0mmol)添加至2-氟-3-甲基苯胺(2g，16.0mmol)于无水MeCN(20mL)中的经搅拌溶液中，且在RT下搅拌反应混合物。4小时后，减压去除溶剂，且将所得粗物质分配于乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯进一步萃取水层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-40％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.7g(42％)2-氟-4-碘-3-甲基苯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.32(dd,1H),6.39(t,1H),3.66(bs,2H),2.30(s,3H)。
步骤2：将三乙胺(1.11mL，8.0mmol)添加至2-氟-4-碘-3-甲基苯胺(1g，4.0mmol)于无水DCM(10mL)中的经搅拌溶液中。接着将RM在0℃下冷却，且用乙酰氯(0.34mL，4.8mmol)逐滴处理。使反应混合物升温，且在RT下搅拌。2小时后，将反应混合物分配于DCM与水之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得940mg(80％)N-(2-氟-4-碘-3-甲基苯基)乙酰胺(940mg，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.92(t,1H),7.54(d,1H),7.30(s,1H),2.34(d,3H),2.20(s,3H)。
步骤3：在RT下将HMPA(1.48mL，8.5mmol)、碘化亚铜(487.38mg，2.6mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.09mL，8.5mmol)添加至N-(2-氟-4-碘-3-甲基苯基)乙酰胺(500mg，1.7mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌溶液中。接着将反应混合物在80℃下加热过夜。反应完成后(通过LCMS监测)，反应物质通过硅藻土床过滤，且接着用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-40％)/己烷梯度来纯化残余物，获得280mg(69％)N-(2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：将6N HCl溶液(2.6mL)添加至N-(2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(343.81mg，1.5mmol)于乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中。接着在回流下加热反应混合物。2小时后，低温蒸发溶剂，获得240mg(85％)粗物质2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(I-013)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.16(d,1H),6.66(t,1H),2.23(s,3H)。
5-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺(I-014)的合成
步骤1：将2-氯-5-氟-4-硝基苯酚(1.1g，5.7mmol)溶解于MeCN(20mL)中，且将反应混合物冷却至0℃。添加KOH(1.61g，28.7mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。此后添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(5.11g，28.7mmol)，且使反应混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，将反应混合物分配于DCM与水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-3％)/己烷梯度来纯化残余物，获得950mg(68％)1-氯-2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.48(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,1H)。
步骤2：向1-氯-2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯(850mg，3.5mmol)于乙醇:水(20:1，42.0mL)中的经搅拌溶液中添加Fe粉(589.59mg，10.6mmol)及CaCl2(390.56mg，3.5mmol)。接着在80℃下搅拌反应混合物。16小时后，反应混合物通过小硅藻土床过滤，且减压蒸发滤液。将所得粗物质分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/己烷梯度来纯化残余物，获得500mg(67％)5-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺(I-014)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.16-7.13(m,1H),7.02(t,1H),6.89-6.87(m,1H),5.46(s,2H)。
4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲基苯胺(I-015)的合成
步骤1：向亚硝酸叔丁酯(1.5mL，12.7mmol)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加5-氟-2-甲基苯酚(2g，15.8mmol)，且在RT下搅拌反应混合物。12小时后，反应混合物用5％硫代硫酸钠水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得550mg(20％)5-氟-2-甲基-4-硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.48(br,1H),7.97(d,1H),6.76(d,1H),2.13(s,3H)。
步骤2：在密封管中，将5-氟-2-甲基-4-硝基苯酚(550.0mg，3.2mmol)及KOH(3.6gm，64.3mmol)于MeCN(5.0mL)与水(5.0mL)的1:1混合物中的溶液冷却至-78℃。一次性添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.14mL，6.4mmol)，将试管密封，且使反应混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得250mg(35％)1-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲基-4-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.98(d,1H),7.03(d,1H),6.62(t,1H),2.31(s,3H)。
步骤3：向1-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(250mg，1.1mol)于EtOH(10.0mL)与水(0.6mL)的混合物中的悬浮液中添加Fe粉(190mg，3.4mol)及CaCl2(125mg，1.1mmol)。在60℃下搅拌所得悬浮液。12小时后，过滤反应混合物以去除铁残余物，将这些铁残余物用EtOAc(2×20mL)洗涤。有机萃取物用H2O(3×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得110mg(51％)4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲基苯胺(I-015)。GCMS(EI,m/z)＝191.1。
2-((6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙腈(I-016)的合成
步骤1：在0℃下向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(2.0g，10.5mmol)于DMAc(30.0mL)中的经搅拌溶液中分批添加NaH(于矿物油中的60％分散液，458mg，11.5mmol)。接着搅拌30分钟。接着在0℃下向其中逐滴添加PMB-Cl(4.26mL，31.4mmol)。使所得溶液升温且在RT下搅拌。2小时后，反应混合物用冰冷的水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机部分用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得2.37g(52％)5-溴-3-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝430.9,432.9。
步骤2：在RT下向5-溴-3-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.8g，4.2mmol)于二噁烷(70.0mL)中的经搅拌溶液中添加双(频哪醇)二硼(2.12g，8.4mmol)及AcOK(1.43g，14.6mmol)。用氩气使反应混合物脱气15分钟，且向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2(305mg，0.4mmol)。接着在100℃下加热所得反应混合物。16小时后，使反应混合物通过硅藻土床且减压浓缩滤液，获得1.9g3-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。粗物质不经进一步纯化即转递至下一步骤。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝479.0。
步骤3：在0℃下向3-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.9g，4.0mmol)于THF(24.0mL)中的经搅拌溶液中添加H2O2(30％于H2O中，8mL)。将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟，接着使其升温且在RT下搅拌。2.5小时后，用NaHSO3水溶液淬灭反应物，且用乙酸乙酯萃取混合物水溶液。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.37g(94％)6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-醇。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝369.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.57(s,1H),7.57(s,1H),7.12(d,4H),7.03-6.99(m,1H),6.83(d,4H),4.30(s,4H),3.70(s,6H)。
步骤4：在RT下向6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-醇(1.37g，3.7mmol)于DMF(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(1.02g，7.4mmol)。接着在0℃下向反应混合物中逐滴添加溴乙腈(0.31mL，4.4mmol)。使所得反应混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用冰冷的水洗涤。有机层接着用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-60％)/己烷梯度来纯化残余物，获得800mg(53％)2-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙腈。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝408.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.87-7.86(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.15(d,4H),6.85(d,4H),5.15(s,2H),4.46(s,4H),3.71(s,6H)。
步骤5：在0℃下用TFA(10.0mL)处理2-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙腈(800mg，2.0mmol)。接着在RT下搅拌反应混合物。16小时后，将反应混合物减压浓缩，且由此获得的粗物质用NaHCO3水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取水相若干次，接着合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得300mg(92％)2-((6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙腈(I-016)。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝168.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.69-7.68(m,1H),7.42-7.38(m,1H),5.98(br s,2H),5.08(s,2H)。
2-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)乙腈(I-017)的合成
步骤1：向2,5-二氟-4-硝基苯酚(700.0mg，3.998mmol)于DMF(10.0mL)中的混合物中添加K2CO3(1103.43mg，7.996mmol)。将反应混合物冷却至0℃，接着缓慢添加溴乙腈(0.335mL，4.798mmol)。接着将反应混合物在RT下搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾入冷水(30.0mL)中且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(5-40％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得550mg(64％)2-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)乙腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.99-7.95(m,1H),7.01-6.97(m,1H),4.94(s,2H)。
步骤2：向NH4Cl(474.56mg，8.872mmol)及Fe粉(297.24mg，5.323mmol)于H2O(4.0mL)中的混合物中添加2-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)乙腈(380.0mg，1.774mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下加热16小时。反应混合物通过硅藻土床过滤且减压浓缩滤液，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(5％-40％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得170mg(52％)2-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)乙腈(I-017)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.17-7.12(m,1H),6.68-6.62(m,1H),5.19(br s,2H),5.04(s,2H)。
(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(I-018)的合成
步骤1：在氩气气氛下向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.0g，9.8mmol)于THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(1.36mL，9.8mmol)。将混合物冷却至0℃，且用氯甲酸乙酯(1.03mL，10.8mmol)于THF(12.0mL)中的溶液处理，历时15分钟。使反应混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，滤出沉淀物且减压浓缩滤液，获得2.0g粗物质(乙基碳酸)2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酐，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：在0℃下向(乙基碳酸)2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酐(2.0g，7.3mmol)于MeOH(12.0mL)中的经搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.82g，21.8mmol)。向反应混合物中逐滴添加MeOH(6.0mL)，且将反应混合物在RT下搅拌16小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化，且减压蒸发甲醇。用乙酸乙酯萃取残余物。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(10至45％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.2g(87％)(2,5-二氟-4-硝基苯基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.09-8.05(m,1H),7.61-7.57(m,1H),5.70(t,1H),4.63(d,2H)。
步骤3：在RT下向(2,5-二氟-4-硝基苯基)甲醇(700mg，3.7mmol)于MeOH(10.0mL)及水(9.0mL)中的经搅拌溶液中添加锌(12.10g，185.1mmol)及NH4Cl(1.58g，29.6mmol)，且在RT下搅拌反应混合物。1小时后，反应混合物通过硅藻土过滤，且减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(10至60％)/己烷梯度来纯化残余物，获得500mg(85％)(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(I-018)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 6.99-6.95(m,1H),6.50-6.45(m,1H),5.31(s,2H),4.99(t,1H),4.33(d,2H)。
5-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-胺(I-019)的合成
步骤1：在氮气气氛下在0℃下向对硝基苯胺(6.11g，44.2mmol)及HCl(8.06g，221.06mmol)于水(50mL)中的经搅拌混合物中分批少量添加NaNO2(3.05g，44.2mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌1小时。在0℃下向上述混合物中逐滴添加5-氟吡啶-3-醇(5g，44.2mmol)及NaOH(10.61g，265.27mmol)，历时30分钟。将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。通过过滤收集所沉淀的固体且用水(3×100mL)洗涤。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得6.4g(55％)5-氟-6-[(E)-2-(4-硝基苯基)二氮烯-1-基]吡啶-3-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.6Hz,2H),7.25(s,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.6Hz,2H),5.76(s,1H)。
步骤2：在氮气气氛下在90℃下向5-氟-6-[(E)-2-(4-硝基苯基)二氮烯-1-基]吡啶-3-醇(6.4g，24.4mmol)及K2CO3(16.87g，122.04mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌混合物中分批少量添加氯二氟甲烷(6.33g，73.23mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌16小时。使混合物冷却至RT且用水(400mL)稀释。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.4g(18％)5-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[(E)-2-(4-硝基苯基)二氮烯-1-基]吡啶。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(m,3H),8.33-8.02(m,2H),7.70-7.48(m,1H),6.71(m,1H)。
步骤3：在氢气(60atm)气氛下在RT下向5-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[(E)-2-(4-硝基苯基)二氮烯-1-基]吡啶(1.4g，4.48mmol)于AcOH(20mL)中的经搅拌溶液中一次性添加Pd/C(2.39g，22.42mmol)。将所得混合物在氢气(60atm)气氛下在30℃下搅拌24小时。使混合物冷却至RT。过滤所得混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得45mg(6％)5-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-胺(I-019)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.69(m,1H)。
2-(4-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)乙腈(I-020)的合成
步骤1：在氮气气氛下在0℃下向2-氯-5-氟-4-硝基苯酚(1.96g，10.23mmol)及K2CO3(2.83g，20.46mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加2-溴乙腈(1.47g，12.28mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在RT下搅拌16小时。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:5)洗脱，获得840mg(35％)2-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)乙腈。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝11.2Hz,1H),4.96(s,2H)。
步骤2：在氮气气氛下在RT下向2-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)乙腈(840mg，3.64mmol)于MeOH(18mL)及水(9mL)中的经搅拌混合物中添加NH4Cl(1.94g，36.43mmol)及Fe粉(1.01g，18.21mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌24小时。使混合物冷却至RT。过滤所得混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:6)洗脱，获得630mg(85％)2-(4-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)乙腈(I-020)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝12.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),5.20(s,2H),5.10(s,2H)。
2-(4-甲氧基噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-021)的合 成
向3-溴-4-甲氧基噻吩(150.00mg，0.8mmol)于二噁烷(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加AcOK(266.99mg，2.7mmol)及双频哪醇二硼(394.66mg，1.6mmol)，且用氩气使反应混合物脱气15-20分钟。此后添加Pd(dppf)Cl2(56.87mg，0.08mmol)，且在100℃下搅拌反应混合物。16小时后，反应混合物通过硅藻土床过滤且减压浓缩滤液，获得粗物质2-(4-甲氧基噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-021)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1-溴-2-环丙氧基-3-氟苯(I-022)的合成
步骤1：在烘干的密封管中放入1,2-二氟-3-硝基苯(1.0g，6.3mmol)及Cs2CO3(3.07g，9.4mmol)于DMF(20.0mL)中的混合物。在RT下向混合物中添加环丙醇(0.48mL，7.6mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。反应混合物用冰冷的水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在低温及低压下浓缩，获得1.1g粗物质2-环丙氧基-1-氟-3-硝基苯，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.74-7.66(m,2H),7.36-7.30(m,1H),4.38-4.33(m,1H),0.79-0.77(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。
步骤2：在RT下向2-环丙氧基-1-氟-3-硝基苯(850mg，4.3mmol)于乙醇(3.0mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(450mg，10wt％)。在H2气氛下在RT下搅拌反应混合物。3小时后，使反应混合物通过硅藻土床，且减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/己烷梯度来纯化残余物，获得446mg(62％)2-环丙氧基-3-氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.78-6.73(m,1H),6.46(d,1H),6.36-6.31(m,1H),5.08(br s,2H),4.06-4.01(m,1H),0.81-0.77(m,2H),0.52-0.48(m,2H)。
步骤3：在0℃下向2-环丙氧基-3-氟苯胺(380mg，2.3mmol)于MeCN(15.0mL)中的经搅拌溶液中添加tBuONO(0.30mL，2.5mmol)。接着在相同温度下向反应混合物中添加Cu(II)Br2(1.01g，4.6mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时。接着，在低压及低温下浓缩反应混合物，获得250mg粗物质1-溴-2-环丙氧基-3-氟苯(I-022)。GCMS(EI,m/z)＝232.0。
2-溴-3-(氟甲基)吡啶(I-023)的合成
步骤1：在0℃下向2-溴烟醛(2.0g，10.8mmol)于MeOH(15.0mL)中的经搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.45g，11.9)。使反应混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，且减压蒸发甲醇。其接着用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.9g(93％)(2-溴吡啶-3-基)甲醇。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝187.8,189.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.27-8.25(m,1H),7.89(d,1H),7.48-745(m,1H),5.58(t,1H),4.49(d,2H)。
步骤2：在0℃下将DAST(4.73mL，38.6mmol)添加至(2-溴吡啶-3-基)甲醇(1.9g，10.2mmol)于无水DCM(20.0mL)中的经搅拌溶液中。接着将反应混合物在RT下搅拌3小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，且用DCM萃取水相。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得570mg(30％)2-溴-3-(氟甲基)吡啶(I-023)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.41-8.40(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.56-7.52(m,1H),5.56(s,1H),5.46(s,1H)。
5-溴-4-氟噻吩-2-甲腈(I-024)的合成
步骤1：在0℃下向5-溴-4-氟噻吩-2-甲酸(560.0mg，2.489mmol)于DMF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加NH4Cl(1232.58mg，24.886mmol)及Et3N(3.456mL，24.886mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。接着添加EDC.HCl(1431.17mg，7.466mmol)及HOBT(1008.76mg，7.466mmol)，且将反应混合物在RT下搅拌16小时。完成后，反应混合物用冰冷的水稀释且用乙酸乙酯萃取若干次。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(5-50％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得280mg(50％)5-溴-4-氟噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 8.11(s,1H),7.69(s,2H)。
步骤2：在-10℃下向5-溴-4-氟噻吩-2-甲酰胺(280.0mg，1.25mmol)于DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFAA(0.191mL，1.375mmol)，接着添加Et3N(0.382mL，2.749mmol)。使反应混合物升温且在RT下搅拌。4小时后，反应混合物用DCM(15.0mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液(10.0mL)接着用盐水(10.0mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得180mg(70％)5-溴-4-氟噻吩-2-甲腈(I-024)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.07(s,1H)。
以与针对I-024所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：5-溴-3-氟噻吩-2-甲腈(I-025)。
2-(1H-吡咯-2-基)-1,3,4-噁二唑(I-026)的合成
将1H-吡咯-2-卡肼(800mg，6.393mmol)于原甲酸三乙酯(30.0mL)中的经搅拌溶液在140℃下加热2小时。2小时后，减压蒸发反应混合物以去除过量的原甲酸三乙酯。接着，添加POCl3(10.0mL)，且将反应混合物在100℃下加热30分钟。完成后，将反应混合物倾入碎冰中且用乙酸乙酯萃取。有机部分用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(5-10％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得663mg(77％)2-(1H-吡咯-2-基)-1,3,4-噁二唑(I-026)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.17(s,1H),9.15(s,1H),7.09-7.07(m,1H),6.83-6.81(s,1H),6.27-6.25(m,1H)。
5-(1H-吡咯-2-基)-1,2,4-噻二唑(I-027)的合成
向5-溴-1,2,4-噻二唑(1.0g，6.06mmol)于二噁烷(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(1.726g，8.18mmol)。向反应混合物中添加Na2CO3(1.734g，16.36mmol)于水(0.5mL)中的溶液，且使所得混合物在氩气下脱气15分钟。在惰性气氛下向反应混合物中添加Pd(PPh3)4(630.27mg，0.545mmol)，且接着将反应混合物在80℃下加热16小时。完成后，减压蒸发挥发物，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0-60％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得260mg(32％)5-(1H-吡咯-2-基)-1,2,4-噻二唑(I-027)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.16(s,1H),8.70(s,1H),7.12-7.10(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.28-6.26(m,1H)。
5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-028)的合成
步骤1：向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(5.0g，15.64mmol)于MeCN(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基丙-2-胺(4.9mL，46.91mmol)及吡啶(3.1mL，39.09mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0-60％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得4.1g(74％)N-叔丁基-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.95(d,2H),7.70-7.69(m,1H),7.48-7.46(m,3H),7.30(s,1H),6.54-6.53(m,1H),2.39(s,3H),1.04(s,9H)。
步骤2：向N-(叔丁基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(4.1g，11.50mmol)于MeOH(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(2.41g，57.51mmol)于水(10.0mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，且用2N HCl水溶液将pH调节至约7.0。用乙酸乙酯萃取混合物水溶液。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-50％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得2g(86％)N-(叔丁基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.34(br s,1H),7.18(s,1H),6.84-6.81(m,2H),6.29-6.28(m,1H),1.09(s,9H)。
步骤3：在0℃下向N-(叔丁基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(2g，9.89mmol)于DMF(60.0mL)中的经搅拌溶液中分批添加NBS(1.58g，8.90mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。完成后，反应物用冰冷的水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-60％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得800mg(29％)5-溴-N-叔丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.13(br s,1H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),6.33(s,1H),1.11(s,9H)。
步骤4：向5-溴-N-叔丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(1.5g，5.34mmol)于二噁烷/水(10:1，11.0mL)中的经搅拌脱气溶液中添加Na2CO3(1.697g，16.01mmol)、(5-氰基-2-氟苯基)硼酸(1.057g，6.41mmol)，且使反应混合物在氩气下再次脱气。接着在惰性气氛下向反应混合物中添加Pd(PPh3)4(617mg，0.53mmol)，且将其在80℃下加热16小时。完成后，反应混合物经由小硅藻土垫过滤，且蒸发滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-50％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得1g(58％)N-(叔丁基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝320.0。
步骤5：在0℃下将N-(叔丁基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(1.0g，3.11mmol)溶解于TFA(12.0mL)中，且将反应混合物在RT下搅拌4小时。完成后，将反应混合物减压蒸发，用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-70％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得450mg(54％)5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-028)。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝263.8。
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I- 029)的合成
步骤1：在0℃下向2,2,2-三氟乙胺.HCl(2.88g，21.29mmol)于DCM(30.0mL)中的经搅拌溶液中添加亚硝酸钠(1.56g，69.00mmol)于水(3.0mL)中的溶液。使混合物在0℃下保持1小时。此后，使反应混合物在-78℃下冷却，且向反应混合物中依序添加3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(0.5g，2.49mmol)及BF3.Et2O(1.44mL，4.69mmol)。在完成添加之后，将反应混合物在相同温度下搅拌5小时，且使其历时12小时的时间段升温至RT。完成后，通过添加甲醇(16.0mL)来淬灭反应物。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，且用乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-30％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得363mg(52％)7-溴-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.27(d,1H),7.55(d,1H),7.35(d,1H),6.94(t,1H),6.12-6.10(m,1H),4.39-4.32(m,1H)。
步骤2：将7-溴-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-醇(360mg，1.28mmol)及硫酸(4.584mL，85.55mmol)的混合物在RT下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物倾入冰/水(30.0mL)中，且通过过滤收集所获得的白色固体，真空干燥，获得150mg(44％)7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.03(s,1H),7.64(d,1H),7.57(d,1H),7.26-7.22(m,1H)。
步骤3：向7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃(150mg，0.566mmol)于无水二噁烷(8.0mL)中的经脱气混合物中添加双(频哪醇)二硼(215mg，0.849mmol)、乙酸钾(166mg，1.68mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(46mg，0.057mmol)。将反应混合物在密封小瓶中在100℃下加热16小时。完成后，将反应混合物减压浓缩且用乙酸乙酯(50.0mL)稀释。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-15％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得150mg(85％)4,4,5,5-四甲基-2-(3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-029)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.03(br s,1H),7.84(d,1H),7.79(d,1H),1.40(s,12H)。
2-(2-氯呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-030)的合成
在0℃下向2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg，2.58mmol)于DMF(5.0mL)中的经搅拌溶液中分批添加NCS(361.28mg，2.71mmol)，且将所得混合物在RT下搅拌4小时。完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得400mg粗物质2-(2-氯呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-030)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。GCMS(EI,m/z)＝228.2。
2-环己基-1H-吡咯(I-031)的合成
步骤1：向(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(5.5g，26.064mmol)于THF/水(10:1，50mL)中的经搅拌混合物中添加Na2CO3(6.90g，65.161mmol)，且用氩气使混合物脱气15分钟。添加PdCl2(PPh3)2(1.52g，2.172mmol)及三氟甲磺酸环己-1-烯-1-基酯(5g，21.72mmol)，且将反应混合物在80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至RT，且通过硅藻土床过滤。收集滤液，用水及盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-20％)/己烷梯度来纯化粗物质，获得4g(74％)2-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.15-7.14(m,1H),6.10(t,1H),5.98-5.96(m,1H),5.64-5.63(m,1H),2.12-2.07(m,4H),1.69-1.62(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤2：用氩气使2-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.3g，13.342mmol)于EtOAc/EtOH(1:1，40mL)中的经搅拌混合物脱气5分钟。接着添加5mol％Pd/C(2.5g)，且将反应物在氢气气氛下在RT下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，且用10％MeOH/DCM洗涤滤饼若干次。减压蒸发滤液，且通过硅胶FCC来纯化由此获得的粗物质，用己烷洗脱，获得880mg(26％)2-环己基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.15-7.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.99-5.98(m,1H),3.08-3.07(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.76-1.73(m,2H),1.70-1.66(m,1H),1.55(s,9H),1.34-1.16(m,5H)。
步骤3：将2-环己基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(880.0mg，3.529mmol)及乙二醇(20.53mL)的混合物在回流(180℃)下加热30分钟。将反应混合物冷却至RT，且分配于水(20mL)与二氯甲烷(50mL)之间。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-5％)/己烷梯度来纯化残余物，获得492mg(93％)2-环己基-1H-吡咯(I-031)。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝150.17。
2-(四氢呋喃-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(I-032)的合成
步骤1：将1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(3.0g，13.558mmol)于无水THF(20.0ml)中的混合物冷却至-78℃，且逐滴添加1.7M叔丁基锂(8.8ml，14.914mmol)。在完成添加之后，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。向此混合物中添加含二氢呋喃-3(2H)-酮(1.052mL，13.558mmol)的THF(10mL)，且将反应混合物在RT下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物水溶液。有机相用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(15至20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得800mg(19％)3-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)四氢呋喃-3-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.82(d,2H),7.48-7.47(m,1H),7.37(d,2H),6.31-6.29(m,1H),6.22(t,1H),5.14(s,1H),4.06-4.02(m,1H),3.85-3.76(m,3H),2.36(s,3H),2.32(t,1H),2.24-2.18(m,1H)。
步骤2：在RT下向3-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)四氢呋喃-3-醇(533mg，1.734mmol)于DCE(5mL)中的经搅拌混合物中添加Et3SiH(1.18ml，6.936mmol)及TFA(0.664ml，8.671mmol)，且将反应混合物在70℃下微波照射2小时。完成后，减压去除挥发物。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液及盐水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(20至30％)/己烷梯度来纯化残余物，获得450mg(89％)2-(四氢呋喃-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(I-032)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.74(d,2H),7.44(d,2H),7.36-7.35(m,1H),6.29-6.27(m,1H),6.22(br s,1H),3.82-3.71(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.41-3.37(m,1H),2.38(s,3H),2.11-2.06(m,1H),1.81-1.77(m,1H)。
2-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡咯(I-034)的合成
步骤1：向3-溴环戊-2-烯-1-酮(3.0g，18.756mmol)及(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(5.936g，28.134mmol)于THF/水(3:1，16.0mL)中的经搅拌溶液中添加Na2CO3(3.976g，37.512mmol)。使反应混合物在氩气下脱气15分钟，接着添加Pd(OAc)2(0.212g，0.938mmol)。将反应混合物在90℃下加热12小时。完成后，反应混合物经由小硅藻土垫过滤。蒸发滤液，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0至15％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得3.43g(74％)2-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.54(s,1H),6.87-6.86(m,1H),6.37-6.36(m,1H),6.22(s,1H),2.96-2.94(m,2H),2.39-2.37(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤2：在含有含2-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3g，12.14mmol)的IPA(100.0mL)的密封管中添加[IrCp*Cl2]2(97mg，0.121mmol)及K2CO3(84mg，0.607mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌5小时。减压去除溶剂。通过硅胶FCC使用EtOAc(5至10％)/己烷梯度来纯化所获得的残余物，获得1.45g(48％)2-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.21-7.20(m,1H),6.13-6.10(m,2H),3.88-3.85(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.23-2.17(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.55(s,9H)。
步骤3：向2-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(680mg，2.728mmol)于无水DCM(10.0mL)中的经充分脱气混合物中逐滴添加三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(50％于甲苯中，3.016mL，6.819mmol)，且将反应混合物在RT下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(30.0mL)稀释且倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。将有机相分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得190mg(26％)2-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.19(s,1H),6.16-6.11(m,2H),3.79-3.76(m,1H),2.32-2.02(m,5H),1.82-1.71(m,1H),1.55(s,9H)。
步骤4：将2-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.848mmol)及乙二醇(5.0mL)的混合物在180℃下加热30分钟。完成后，将反应混合物冷却，且分配于水与二氯甲烷之间。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/己烷梯度来纯化残余物，获得136mg(94％)2-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡咯(I-034)。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝172.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.61(s,1H),6.61-6.60(m,1H),5.89-5.88(m,1H),5.80(s,1H),3.29-3.24(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.26-2.09(m,4H),1.81-1.76(m,1H)。
实例的合成
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 014)的合成
步骤1：向2-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(4g，13mmol)及(2-氟苯基)硼酸(3g，27mmol)于甲苯(40mL)及水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.1g，20mmol)。使RM脱气，之后在N2气氛下在RT下添加Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)。将RM在100℃下搅拌8小时直至完成。在冷却至RT之后，减压去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/己烷梯度来纯化残余物，获得3.5g(83％)2-(2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.45-7.44(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.28(d,2H),7.17-7.07(m,4H),7.03-6.98(m,1H),6.34-6.32(t,1H),6.22(bs,1H),2.36(s,3H)。
步骤2：在0℃下向2-(2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(3.5g，11mmol)于MeOH/水(5/1)的混合物(60mL)中的溶液中分批添加NaOH(2.2g，55mmol)。将RM在60℃下搅拌16小时。在冷却至RT之后，减压去除挥发物。将残余物溶解于DCM中，且用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且过滤。减压去除挥发物，获得1.5g(83％)2-(2-氟苯基)-1H-吡咯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.02(bs,1H),7.63-7.59(m,1H),7.17-7.06(m,3H),6.9(bs,1H),6.65(bs,1H),6.31(bs,1H)。
步骤3：在RT下向2-(2-氟苯基)-1H-吡咯(1.5g，9.3mmol)于MeCN(30ml)中的溶液中添加Py.SO3(2.22g，13.96mmol)。将RM在120℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。将残余物溶解于水中，且用DCM洗涤。将水相减压浓缩，获得4g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：在0℃下向5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酸(3.0g，12mmol)于MeCN(35mL)中的溶液中添加POCl3(1.2mL，12mmol)。将RM在70℃下搅拌3小时。将RM倾倒于冰水上。用DCM萃取水性部分两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥，获得1.7g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：在0℃下向5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(0.3g，1.2mmol)于吡啶(5ml)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯胺(0.3g，1.7)。将RM在80℃下搅拌16小时。将RM浓缩，用水稀释，且在DCM中萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-60％)/己烷梯度来纯化残余物，获得0.05g(20％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 014)。
以与针对Cpd 014所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知或如本文所描述的适当起始材料、中间体、试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 002；Cpd 003；Cpd 004；Cpd 005；Cpd 006；Cpd 007；Cpd 008；Cpd 010；Cpd 011；Cpd012；Cpd 015；Cpd 016；Cpd 017；Cpd 021；Cpd 022；Cpd 024；Cpd 025；Cpd 027；Cpd 028；Cpd 029；Cpd 030；Cpd 031；Cpd 032；Cpd 035；Cpd 036；Cpd 037；Cpd 115；Cpd 116；Cpd126；Cpd 127；Cpd 128；Cpd 129；Cpd 130；Cpd 133；Cpd 134；Cpd 135；Cpd 136；Cpd 137；Cpd 138；Cpd 139；Cpd 140；Cpd 141；Cpd 142；Cpd 143；Cpd 144；Cpd 145；Cpd 146；Cpd147；Cpd 164；Cpd 167；Cpd 168；Cpd 175；Cpd 176；Cpd 187；Cpd 199；Cpd 312；Cpd 313；Cpd 317；Cpd 326；Cpd 333；Cpd 334；Cpd 338；Cpd 375；Cpd 422；Cpd 435；Cpd 436；Cpd464；Cpd 576(由I-020制备)及Cpd 579。
5-(2-氟苯基)-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 055)的合 成
步骤1：在RT下向1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基硼酸(15g，71mmol)及1-溴-2-氟苯(18.7g，106.6mmol)于二噁烷(120mL)与H2O(6mL)的混合物中的混合物中添加CsF(32.4g，213mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.60g，3.55mmol)。将RM在N2下在100℃下搅拌5小时。完成后，将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用PE/EtOAc(3/1)作为洗脱液来纯化残余物，获得17g(92％)2-(2-氟苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.44-7.35(m,3H),7.26-7.19(m,2H),6.36-6.28(m,2H),1.30(s,9H)。
步骤2：在RT下向2-(2-氟苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(17g，65mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中逐滴添加MeONa(58.6g，325mmol，30％wt于MeOH中)。将RM在50℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(600mL)中，用水(300mL)及盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用PE/EtOAc(4/1)作为洗脱液来纯化残余物，获得10g(97％)2-(2-氟苯基)-1H-吡咯。
步骤3：在N2气氛下在RT下向2-(2-氟苯基)-1H-吡咯(10g，62mmol)于MeCN(160mL)中的混合物中添加Py.SO3(10.4g，65mmol)。将RM在N2气氛下在120℃下搅拌3小时。在RT下冷却之后，向RM中逐滴添加POCl3(47.7g，311mmol)。将RM在N2气氛下在70℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。将残余物倾入冰水中，接着用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得12g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-012)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：在N2气氛下在0℃下向NaH(60％于矿物油中)(308mg，7.70mmol)及2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(690mg，3.85mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-012)(500mg)于THF(3mL)中的溶液。将RM在RT下搅拌3小时。通过添加冰水(1ml)来淬灭反应物。RM用EtOAc(100ml)萃取，用水(100mL)及盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过C18凝胶RP快速色谱使用MeCN(40至60％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得190mg(25％)N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 055)。
以与针对Cpd 055所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 038；Cpd 039；Cpd 040；Cpd 041；Cpd 042；Cpd 043；Cpd 044；Cpd 045；Cpd 046；Cpd 047；Cpd 048；Cpd 049；Cpd 050；Cpd051；Cpd 052；Cpd 053；Cpd 054；Cpd 056；Cpd 057；Cpd 058；Cpd 059；Cpd 062；Cpd 064；Cpd 065(由I-017制备)；Cpd066；Cpd 068；Cpd 069；Cpd 070；Cpd 072；Cpd 073；Cpd 074；Cpd 075；Cpd 155；Cpd 156；Cpd170；Cpd 180；Cpd 191；Cpd 214及Cpd 248。
5-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 060)由I-012的合成
步骤1：在0℃下向NaH(60％于矿物油中)(770mg，19.3mmol)及3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.86g，7.72mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加含5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-012)(1.00g)的THF(5mL)。将RM在RT下搅拌3小时。通过冰水淬灭反应物。将混合物溶解于EtOAc(100ml)中。有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过C18凝胶RP快速色谱使用MeCN(40至60％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得300mg(40％)N-[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤2：在RT下向N-[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(200mg，0.43mmol)及CuBr(25mg，0.17mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加MeONa(0.8mL，4.31mmol，5M于MeOH中)及EtOAc(23mg，0.26mmol)。将RM在氮气气氛下在100℃下搅拌4小时。减压去除挥发物。将残余物溶解于DCM(50mL)中。有机层用水(30mL)且用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至30％)/PE梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC再次纯化残余物：XBridge Prep C18 OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：8min内38％至40％B。纯化获得74mg(41％)5-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 060)。
5-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺 (Cpd 410)的合成
步骤1：在氮气气氛下在RT下向4-氯-1-氟-2-碘苯(5g，19.5mmol)及1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基硼酸(4.11g，19.5mmol)于THF(100mL)及水(10mL)中的经搅拌混合物中一次性添加K2CO3(8.08g，58.5mmol)及Pd(PPh3)4(2.25g，1.95mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌18小时。使混合物冷却至RT。将所得混合物真空浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/石油醚梯度来纯化残余物，获得5.2g(90％)2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,CHCl3)δ7.44(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.34-6.25(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：将2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(5.2g，17.58mmol)及MeONa(4.75g，87.9mmol)于MeOH(80mL)中的经搅拌混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。水层用EtOAc(2×300mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/石油醚梯度来纯化残余物，获得3.1g(90％)2-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯(3.1g，90％)。1H NMR(300MHz,CHCl3)δ9.01(s,1H),7.62(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.18-7.01(m,2H),6.96(m,1H),6.72(m,1H),6.39(m,1H)。
步骤3：在氩气气氛下在RT下向2-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯(3.1g，15.85mmol)于吡啶(160mL)中的经搅拌溶液中添加Py.SO3(2.52g，15.85mmol)。将所得混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT。将反应物减压浓缩，且用CHCl3(3×300mL)萃取。将水相减压浓缩，获得3.8g(87％)粗物质5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酸(3.8g，87％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
步骤4：在氩气气氛下在RT下向5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酸(3.8g，13.78mmol)于MeCN(30mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加POCl3(2.54g，16.54mmol)。将所得混合物在氩气气氛下在70℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT。在RT下用水淬灭反应物。用DCM(3×300mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得1.8g(44％)粗物质5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
步骤5：将5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(600mg，2.04mmol)及4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(597mg，3.06mmol)于吡啶(10mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT。将所得混合物真空浓缩。通过硅胶反相FCC使用MeCN(30-50％)/水梯度来纯化残余物，获得200mg(22％)5-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 410)。
以与针对Cpd 410所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 409；Cpd 411；Cpd 412；Cpd 413；Cpd 414；Cpd 446；Cpd 447；Cpd 448(由I-017制备)；Cpd 449(由I-017制备)；Cpd 450(由I-017制备)；Cpd 451(由I-017制备)；Cpd 508；Cpd 509；Cpd 510；Cpd 511；Cpd 512；Cpd513；Cpd 514；Cpd 522；Cpd 523；Cpd 524；Cpd 525；Cpd 526；Cpd 527；Cpd 529及Cpd 533。
5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 470)的合成
步骤1：向(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(1g，4.739mmol)及1-溴-5-氯-2,4-二氟苯(1.078g，4.739mmol)于THF/水(3:1，40.0mL)中的经搅拌混合物中添加K2CO3(1.308g，9.478mmol)，且用氩气使反应混合物脱气15分钟。接着向反应混合物中添加Pd(PPh3)4(274mg，0.237mmol)，且将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(0％-5％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得1.4g(94％)2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.69(t,1H),7.62(t,1H),7.43-7.41(m,1H),6.40-6.39(m,1H),6.33(t,1H),1.34(s,9H)。
步骤2：向2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.462mmol)于无水MeOH(20.0mL)中的经搅拌混合物中添加MeONa(25％于MeOH中，2.4g，44.621mmol)，且将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物蒸发且分配于EtOAc与水之间。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得粗物质。通过硅胶FCC使用EtOAc(0％-2％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得600mg(63％)2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝212.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.34(s,1H),7.95(t,1H),7.58-7.53(m,1H),6.94(s,1H),6.57(s,1H),6.18-6.17(m,1H)。
步骤3：向2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯(600mg，2.809mmol)于无水MeCN(15.0mL)中的经搅拌溶液中添加Py.SO3复合物(447.05mg，2.809mmol)。接着将反应混合物在80℃下加热16小时。完成后，将反应混合物减压蒸发且分配于DCM与水之间。冻干水相，获得670mg粗物质2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝292.03。
步骤4：向2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯(670mg)于无水MeCN(15.0mL)中的经搅拌混合物中添加POCl3(0.32mL，3.422mmol)。接着将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物蒸发，且将粗残余物分配于DCM与水之间。将有机层分离，用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得370mg粗物质5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝376.10(用N-甲基哌嗪淬灭)。
步骤5：向5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(185mg，0.593mmol)及4-氨基-2-氯-5-氟苯甲腈(101mg，0.593mmol)于吡啶(2.5mL)中的经搅拌混合物中添加DMAP(14.48mg，0.119mmol)。接着将反应混合物在100℃下加热16小时。完成后，减压去除所有挥发物。通过RP制备型HPLC来纯化残余物：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，以16mL/min的流速运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：30％B保持3min，接着在18min内自30％B至65％，且1分钟内达到95％，保持2min以进行柱洗涤，接着在1min内返回至初始组成且保持2min。纯化获得95mg(36％)5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 470)。
以与针对Cpd 470所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 471；Cpd 492；Cpd 495；Cpd 544；Cpd 587；Cpd 588；Cpd 589；Cpd 597；Cpd 611(由I-026制备)；Cpd 613(由I-027制备)；Cpd655；Cpd 662及Cpd 665。
5-(6-氯-2-吡啶基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 215)的合成
步骤1：向(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(2.19g，10mmol)、2-溴-6-氯吡啶(4.0g，21mmol)及K2CO3(5.7g，41mmol)中添加THF(30mL)及水(12mL)。用氩气使RM脱气。添加Pd(PPh3)4(1.2g，1.0mmol)。将RM在60℃下加热2小时。完成后，RM经硅藻土床过滤且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用DCM(0至40％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.7g(29％)2-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.62(t,1H),7.37-7.35(m,1H),7.31(d,1H),7.21(d,1H),1.37(s,9H)。
步骤2：在N2气氛下在0℃下向含2-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1g，3.6mmol)的无水MeCN(20mL)中添加氯磺酸(1.2mL，18mmol)。将RM在70℃下加热1小时。完成后，将RM倾入冰水中且在EtOAc中萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得0.9g(97％)5-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：在0℃下向5-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酸(900mg，3.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加草酰氯(1.5mL，17mmol)及DMF(2滴)。将RM在40℃下搅拌2小时。完成后，将RM减压浓缩，用水稀释，且在EtOAc中萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得450mg(47％)5-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：向含2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(322mg，1.6mmol)的无水MeCN(5mL)中添加5-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(450mg，1.6mmol)及吡啶(0.36mL，4.1mmol)。将RM在N2气氛下在70℃下加热16小时。完成后，将RM减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物。在Waters自动纯化仪器上用YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱进行纯化，该柱在RT及16mL/min的流速下运行。流动相A＝含20mM NH4HCO3的水，流动相B＝MeCN。梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在2min内65％A及35％B，接着在22min内达到20％A及80％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得25mg(3.5％)5-(6-氯吡啶-2-基)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 215)。
以与针对Cpd 215所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 232；Cpd 233；Cpd 378；Cpd 383(由I-013制备)；Cpd 399；Cpd 408(由I-019制备)；Cpd 429；Cpd 434；Cpd 455(由I-014制备)；Cpd 459(由I-017制备)；Cpd 463；Cpd 467(由I-015制备)；Cpd 472(由I-016制备)；Cpd 494；Cpd 583；Cpd 591及Cpd 630。
N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 148)的合成
步骤1：向(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(2.5g，12mmol)及2-溴-3-氟吡啶(1.3g，12mmol)于THF(75mL)中的溶液中添加K2CO3水溶液(23.6mL，1M)。用Ar使RM脱气20分钟，接着添加Pd(PPh3)4(1.4g，1.18mmol)。将RM在90℃下加热16小时。在冷却至RT之后，RM通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。有机层用水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-30％)/己烷梯度来纯化残余物，获得3.1g(58％)2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.42(d,1H),7.41-7.37(m,2H),7.27-7.2 5(m,1H),6.51-6.50(m,1H),6.30(t,1H),1.36(s,9H)。
步骤2：向2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1g，3.2mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加氯磺酸(1.3mL，19mmol)。将RM在80℃下加热16小时。减压去除挥发物。残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且减压浓缩，获得1g(65％)5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯。
步骤3：向5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(250mg，0.96mmol)及2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(345mg，1.9mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加吡啶(3.2mL)，且在70℃下加热16小时直至完成。减压去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-30％)/己烷的梯度洗脱来纯化残余物，获得230mg(54％)N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 148)。
以与针对Cpd 148所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 026；Cpd 122；Cpd 123；Cpd 124；Cpd 125；Cpd 149；Cpd 150；Cpd 189；Cpd 197；Cpd 204；Cpd 280；Cpd 282；Cpd 302；Cpd303；Cpd 304；Cpd 305；Cpd 310；Cpd 322；Cpd 332；Cpd 339；Cpd 344；Cpd 345；Cpd 346；Cpd 347；Cpd 348；Cpd 349；Cpd 350；Cpd 353；Cpd 354；Cpd 357；Cpd 369；Cpd 370；Cpd371；Cpd 372；Cpd 373；Cpd 374；Cpd 379；Cpd 396；Cpd 403；Cpd 404；Cpd 405；Cpd 406；Cpd 419；Cpd 473；Cpd 515；Cpd 516；Cpd 528；Cpd 537(由I-018制备)；Cpd 560；Cpd 573(由I-023制备)；Cpd 575；Cpd 577；Cpd 580；Cpd 581；Cpd 592(由I-023制备)；Cpd 598；Cpd 606；Cpd 607；Cpd 610；Cpd 617；Cpd 618；Cpd 619；Cpd 628；Cpd 629；Cpd 634；Cpd635；Cpd 637；Cpd 638；Cpd 639；Cpd 641；Cpd 642；Cpd 646；Cpd 647；Cpd 648；Cpd 649；Cpd 656；Cpd 657；Cpd 667及Cpd 668。
N-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 154) 的合成
步骤1：在Ar气氛下在RT下向1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基硼酸(5.0g，23.7mmol)及2-溴吡啶(3.7g，23.7mmol)于THF(110mL)及H2O(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(1.37g，1.19mmol)及K2CO3(9.9g，71mmol)。将RM在100℃下搅拌18小时。在RT下冷却后，过滤RM，且用DCM(3×100mL)洗涤固体。减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用PE/EtOAc(10/1)作为洗脱液来纯化残余物，获得5.6g(96％)2-(吡啶-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.61(m,1H),7.72-7.59(m,1H),7.46-7.28(m,2H),7.19(m,1H),6.41(dd,1H),6.24(m,1H),1.35(s,9H)。
步骤2：在N2下在RT下向2-(吡啶-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(5g，20mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加MeONa(5.5g，102mmol)。将RM在65℃下搅拌12小时。在RT下冷却后，向RM中添加10mL水。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(3×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得2.8g(95％)2-(1H-吡咯-2-基)吡啶。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 12.69(s,1H),8.55(d,1H),8.42-8.34(m,2H),7.59(d,2H),7.35(d,1H),6.38(m,1H)。
步骤3：在Ar气氛下在RT下向2-(1H-吡咯-2-基)吡啶(2.8g，19.4mmol)的混合物中逐滴添加氯磺酸(12.8mL，194mmol)。将RM在0℃下搅拌24小时。在0℃下用水淬灭反应物。用DCM(3×200mL)萃取RM。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得2.3g(49％)5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.32(s,1H),8.50(m,1H),7.66(m,1H),7.06(m,1H),6.93(m,1H),6.81-6.70(m,1H),6.34(m,1H)。
步骤4：在Ar气氛下在RT下向2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(354mg，1.8mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰氯(300mg，1.2mmol)。将RM在80℃下搅拌12小时。在RT下冷却后，将RM减压浓缩。通过RP快速色谱C18(柱：Gemini-NX C18AXAI Packed，21.2*150mm 5μm)使用MeCN(36％至67％)/水(10mM NH4HCO3)梯度来纯化残余物，获得140mg(28％)N-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 154)。
以与针对Cpd 154所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 157；Cpd 172；Cpd 173；Cpd 174；Cpd 178；Cpd 179；Cpd 181；Cpd 183；Cpd 185；Cpd 190；Cpd 196；Cpd 198；Cpd 200；Cpd201；Cpd 202；Cpd 203；Cpd 205；Cpd 237；Cpd 239；Cpd 241；Cpd 246；Cpd 286；Cpd 311(由I-001制备)；Cpd 530；Cpd 531；Cpd 532及Cpd 534。
5-苯基-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 099)由I-004的合 成
步骤1：将5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-004)(400mg，1.6mmol)及TBAF(3.3mL，3.3mmol，1M于THF中)于THF(10mL)中的混合物在RT下搅拌16小时。RM用水(100ml)稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(洗脱液：己烷/EtOAc：5/1)来纯化残余物，获得148mg(40％)5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氟。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.83(s,1H),8.03(d,1H),7.82-7.72(m,2H),7.63-7.38(m,2H),7.38-7.26(m,1H),7.18(d,1H)。
步骤2：在惰性气氛下向5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氟(100mg，0.44mmol)及5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(147mg，0.89mmol)于无水吡啶(2.2mL)中的溶液中添加TMSNTf2(162mg，0.44mmol)。使RM回流过夜，直至完成。冷却后，将RM用DCM稀释且与水一起分配。用DCM再次反萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至100％)/PE梯度来纯化残余物，获得102mg(62％)5-苯基-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 099)。
以与针对Cpd 099所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 100；Cpd 101及Cpd 112。
N-[6-(二氟甲氧基)-2-氟-3-吡啶基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd188)由I- 004的合成
步骤1：在0℃下向5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-004)(500mg，2.1mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加NH3水溶液(6mL)。将RM搅拌1小时。完成后，将RM减压浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，获得150mg(33％)5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-037)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：向5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(150mg，0.68mmol)于无水MeCN(5ml)中的经脱气溶液中添加3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶(195mg，0.8mmol)、K2CO3(233mg，1.7mmol)、CuI(6.4mg，0.03mmol)及反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05ml，0.34mmol)。在80℃下16小时后，RM通过硅藻土床过滤，且减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至50％)/己烷梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC，在Waters自动纯化仪器上用YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱来纯化残余物，该柱在RT及16mL/min的流速下运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min内75％A及25％B，接着在22min内达到40％A及60％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得70mg(27％)N-[6-(二氟甲氧基)-2-氟-3-吡啶基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 188)。
以与针对Cpd 188所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 186；Cpd 328；Cpd 601(由I-024制备)；Cpd 631；Cpd 644(由I-025制备)；Cpd 645(由I-028制备)及Cpd 650(由I-028制备)。
N-(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd063)由I-004的 合成
步骤1：在0℃下向NaH(60％于矿物油中)(531mg，13.28mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(1.1g，4.98mmol)。将RM在RT下搅拌1小时。在0℃下向RM中逐滴添加含5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-004)(800mg)的THF(3ml)。将RM在RT下搅拌2小时。通过MeOH(1ml)淬灭RM。减压去除挥发物。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(30至70％)/水(0.5％NH4HCO3)梯度来纯化残余物，获得456mg(32％)N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤2：向N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.71mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(166mg，1.41mmol)、Pd2(dba)3(65mg，0.07mmol)及XPhos(17mg，0.04mmol)。将RM在N2下在120℃下搅拌4小时。在RT下冷却后，将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％至20％)/PE梯度来纯化残余物。通过C18凝胶RP快速色谱使用MeCN(40％至60％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得20mg(8％)N-(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 063)。
N-(4-氟噻吩-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 593)的合成
步骤1：将5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-037)(450mg，2.025mmol)及5-溴-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(481.69mg，2.025mmol)放入密封管中。添加MeCN(3.0mL)，且使反应混合物在氩气下脱气15分钟。添加K2CO3(698.51mg，5.062mmol)、CuI(131.10mg，0.688mmol)及反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(230.39mg，1.62mmol)，且将反应混合物在120℃下加热16小时。完成后，减压蒸发溶剂，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得340mg(44％)3-氟-5-((5-苯基-1H-吡咯)-3-磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.21(s,1H),11.55(br s,1H),7.66(d,2H),7.53(s,1H),7.39(t,2H),7.26(t,1H),6.76(s,1H),6.42(s,1H),3.71(s,3H)。
步骤2：在0℃下向3-氟-5-((5-苯基-1H-吡咯)-3-磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(220.0mg，0.578mmol)于THF/水(4:1，5.0mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(121.33mg，2.892mmol)。将反应混合物在60℃下加热16小时。完成后，反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。水相用2N HCl酸化(pH约2.0)且用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得200mg(94％)3-氟-5-((5-苯基-1H-吡咯)-3-磺酰氨基)噻吩-2-甲酸。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝365.0。
步骤3：向3-氟-5-((5-苯基-1H-吡咯)-3-磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(180.0mg，0.491mmol)于DMSO(3.0mL)中的经搅拌溶液中添加AcOH(0.3mL)及碳酸银(27.094mg，0.098mmol)。将所得反应混合物在80℃下加热2小时。反应混合物用冰冷的水稀释且用乙酸乙酯萃取若干次。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(5％-50％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得40mg(25％)N-(4-氟噻吩-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 593)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 018)的合成
步骤1：向2-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯(5.0g，16.6mmol)及环戊-1-烯-1-基硼酸(3.7g，33.3mmol)于二噁烷(30mL)及H2O(1.5mL)中的混合物中添加CsF(7.6g，50mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.61g，0.83mmol)。将RM在N2气氛下在100℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/100)作为洗脱液来纯化残余物，获得2.8g(59％)2-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.81(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.49-7.38(m,4H),7.38-7.30(m,1H),6.37-6.30(m,2H),6.20(dd,1H),5.81(q,1H),2.46-2.35(m,9H),1.83(p,2H)。
步骤2：将2-(环戊-2-烯-1-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯(2.7g，9.4mmol)及Pd/C(270mg)于DCM(50mL)中的溶液在氢气气氛下在RT下搅拌5小时。RM通过硅藻土垫过滤，用DCM(300mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，获得2.7g(100％)2-环戊基-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯。
步骤3：将2-环戊基-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯(2.80g，9.68mmol)及NaOH(3.9g，96.76mmol)于MeOH/H2O(30/10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将RM减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，接着用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得1.10g(84％)2-环戊基-1H-吡咯。
步骤4：向2-环戊基-1H-吡咯(450mg，3.33mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Py.SO3(636mg，3.99mmol)。将RM在120℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中且用CHCl3(50mL×3)洗涤。将水相减压浓缩，获得900mg 5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：将5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酸(850mg，3.95mmol)及POCl3(1.2g，7.9mmol)于MeCN(10mL)中的溶液在N2气氛下在70℃下搅拌3小时。接着将RM倾入冰水中。且接着用CHCl3(3×50mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得550mg 5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤6：在RT下向5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰氯(850mg，3.6mmol)及4-氨基-3-氟苯甲腈(990mg，7.3mmol)于MeCN(8mL)中的溶液中添加吡啶(2.88g，36.4mmol)。将RM在N2气氛下在RT下搅拌过夜。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(0至100％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 3:1)进一步纯化残余物，获得38mg(4％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 018)。
以与针对Cpd 018所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 421(由I-031制备)；Cpd 423(由I-031制备)；Cpd 424(由I-032制备)；Cpd 578(由I-033及I-017制备)及Cpd 621(由I-034制备)。
5-(4-氟苯基)-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 109)的合成
步骤1：在N2下向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(2.0g，6.25mmol)于无水MeCN(5mL)中的溶液中添加2,4,5-三氟苯胺(2.46g，12.5mmol)及吡啶(0.76ml，9.38mmol)。将RM在RT下搅拌8小时。将RM减压浓缩且用水稀释。用EtOAc萃取水层三次。合并有机层；经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得2.5g(93％)1-甲苯磺酰基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 10.23(s,1H),7.92(d,2H),7.77(s,1H),7.5-7.45(m,4H),7.25-7.19(m,1H),6.49(s,1H),2.4(s,3H)。
步骤2：在0℃下向N-(2,5-二氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(2.5g，5.81mmol)于MeOH(20mL)与H2O(10ml)的混合物中的溶液中分批添加LiOH.H2O(696mg，29.07mmol)。将RM在RT下搅拌1小时。将RM减压浓缩。将残余物在水中稀释，且通过在0℃下添加1N HCl水溶液而将pH调节至约7。接着，用DCM萃取RM。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得1.5g(93％)N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.58(s,1H),9.83(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.3-7.24(m,2H),6.85(s,1H),6.25(s,1H)。
步骤3：在-50℃下向N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(900mg，3.26mmol)于DMF(20ml)中的溶液中添加NBS(581mg，3.26mmol)。将RM在-50℃下搅拌2小时。使RM升温至RT且搅拌过夜。RM用冷水稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至80％)/己烷梯度来纯化残余物，获得350mg(30％)5-溴-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-005)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.36(s,1H),9.97(s,1H),7.6-7.53(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.33(s,1H)。
步骤4：向5-溴-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(200mg，0.56mmol)及(4-氟苯基)硼酸(157mg，1.13mmol)于甲苯(5ml)及水(0.2ml)中的溶液中添加Na2CO3(89.5mg，0.845mmol)。用N2使RM脱气，之后添加Pd(PPh3)4(6.51mg，0.006mmol)。将RM在100℃下搅拌8小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至70％)/己烷梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC，在Waters自动纯化仪器上用YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱来纯化残余物，该柱在RT及16mL/min的流速下运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为70％A及30％B，接着在3min内60％A及40％B，接着在20min内达到30％A及70％B，接着在21min内达到5％A及95％B，保持此组成直至23min。纯化获得60mg(29％)5-(4-氟苯基)-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 109)。
以与针对Cpd 109所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 071；Cpd 078；Cpd 079；Cpd 080；Cpd 081；Cpd 082；Cpd 083；Cpd 084；Cpd 085；Cpd 086；Cpd 087；Cpd 088；Cpd 089(由I-002制备)；Cpd 091；Cpd 093；Cpd 095；Cpd 096；Cpd 097；Cpd 102；Cpd 103；Cpd 104；Cpd105；Cpd 106；Cpd 107；Cpd 108；Cpd 110；Cpd 111；Cpd 113；Cpd 114；Cpd 117；Cpd 118；Cpd 119；Cpd 120；Cpd 121；Cpd 131；Cpd 160；Cpd 224(由I-002制备)；Cpd 226；Cpd 227(由I-002制备)；Cpd 234；Cpd 249；Cpd 250；Cpd 251；Cpd 252；Cpd 253；Cpd 254；Cpd255；Cpd 256；Cpd 257；Cpd 258；Cpd 259；Cpd 260；Cpd 261；Cpd 262；Cpd 263；Cpd 264；Cpd 265；Cpd 266；Cpd 267；Cpd 268；Cpd 269；Cpd 270；Cpd 272；Cpd 273；Cpd 274；Cpd283；Cpd 284；Cpd 285；Cpd 287；Cpd 288；Cpd 289；Cpd 290；Cpd 291；Cpd 292；Cpd 293；Cpd 294；Cpd 295；Cpd 296；Cpd 297；Cpd 298；Cpd 299；Cpd 300；Cpd 301；Cpd 314；Cpd315；Cpd 316；Cpd 318；Cpd 319；Cpd 320；Cpd 321；Cpd 323；Cpd 324；Cpd 325；Cpd 327；Cpd 329；Cpd 330；Cpd 331；Cpd 335；Cpd 336；Cpd 337；Cpd 351；Cpd 352；Cpd 355；Cpd356；Cpd 358；Cpd 361；Cpd 362；Cpd 363；Cpd 365；Cpd 366；Cpd 394；Cpd 397；Cpd 442；Cpd 443；Cpd 456；Cpd 505；Cpd 517；Cpd 519；Cpd 540；Cpd 552；Cpd 553；Cpd 596；Cpd615；Cpd 652；Cpd 654及Cpd 663(由I-029制备)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 090)的合成
步骤1：在0℃下向4-氨基-3-氟苯甲腈(29.4g，216mmol)于MeCN(300mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(42.8g，541mmol)，接着添加含1-(苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(33g，108mmol)的MeCN(50ml)。将RM在RT下搅拌过夜。减压去除溶剂。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％至50％)/PE梯度来纯化残余物，获得15g(35％)1-(苯磺酰基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.00-8.21(m,3H),7.73-7.85(m,2H),7.62-7.72(m,2H),7.40-7.60(m,3H),6.55(s,1H)。
步骤2：在0℃下向1-(苯磺酰基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)吡咯-3-磺酰胺(15g，38mmol)于MeOH(100mL)及H2O(50mL)中的溶液中添加LiOH(4.58g，191mmol)。将RM在RT下搅拌1小时。使用1N HCl水溶液将RM调节至pH 7。将溶液减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(20至25％)/水(含0.1％ FA)梯度来纯化残余物，获得9.2g(91％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-008)(9.20g，90.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),10.43(s,1H),7.81(dd,1H),7.52-7.65(m,2H),7.41(s,1H),6.87(s,1H),6.31(s,1H)。
步骤3：在-50℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-008)(1.00g，3.77mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加NBS(671mg，3.77mmol)。将RM在-50℃下搅拌2小时，接着使其升温至RT且在RT下搅拌过夜。将RM溶解于EtOAc(100mL)中，用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(50％至55％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得477mg(37％)5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-006)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.55(s,1H),7.80-7.90(m,1H),7.50-7.70(m,2H),7.45-7.50(m,1H),6.40(s,1H)。
步骤4：在RT下向5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(400mg，1.16mmol)于二噁烷(10mL)及DMSO(0.2mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(442mg，1.74mmol，1.50当量)、AcOK(228mg，2.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg，0.116mmol)。将RM在N2下在100℃下搅拌2小时。将RM用EtOAc(200mL)溶解，用H2O(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得500mg N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：向N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(500mg，1.27mmol)于二噁烷(20mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加2-溴-3-氟吡啶(224mg，1.27mmol)、CsF(579mg，3.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(93mg，0.12mmol)。将RM在N2下在100℃下搅拌过夜。减压去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％至50％)/PE梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：XBridge Prep C18 OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：8min内37％至55％B。纯化获得15mg(4％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 090)。
以与针对Cpd 090所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 235；Cpd 243(由I-003制备)；Cpd244；Cpd 247；Cpd 275；Cpd 277；Cpd 278；Cpd 279；Cpd 281；Cpd 489；Cpd 498；Cpd 499；Cpd 500；Cpd 502；Cpd 503；Cpd 504；Cpd 507；Cpd 542(由I-022制备)；Cpd 543；Cpd 555；Cpd 556；Cpd 557；Cpd 565；Cpd 566；Cpd 567；Cpd 572；Cpd 599；Cpd 600；Cpd 603；Cpd604；Cpd 612；Cpd 614；Cpd 620；Cpd 633；Cpd 636；Cpd 658；Cpd 659；Cpd 660；Cpd 661及Cpd 666。
N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 276) 的合成
步骤1：将1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(1.0g，3.13mmol)及2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(925mg，4.69mmol)于吡啶(15mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:3)洗脱，获得1.2g(80％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.78-7.71(m,3H),7.42(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.25(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),7.15(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.48(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),2.43(s,3H)。
步骤2：将N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(1g，2.08mmol)及LiOH(249.24mg，10.41mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在氮气气氛下在RT下搅拌1小时。减压去除溶剂，且通过硅胶FCC来纯化所得残余物，用EtOAc/PE(2:5)洗脱，获得620mg(91％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.65(s,1H),7.71(m,1H),7.52(m,1H),7.45(dd,J＝12.3,6.3Hz,1H),6.90(m,1H),6.39(m,1H)。
步骤3：在氩气气氛下在-50℃下向N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(500mg，1.53mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加NBS(272.8mg，1.53mmol)。使反应混合物升温，且在氩气气氛下在RT下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，且通过硅胶FCC来纯化所获得的残余物，用EtOAc/PE(1:4)洗脱，获得300mg(48％)5-溴-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.75(s,1H),7.74(dd,J＝10.3,6.7Hz,1H),7.61(dd,J＝3.0,1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),6.45(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H)。
步骤4：在氮气气氛下在RT下向5-溴-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.74mmol)及呋喃-3-基硼酸(165.8mg，1.48mmol)于1,4-二噁烷(10mL)及水(0.5mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(54.2mg，0.074mmol)及CsF(225mg，1.48mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT且真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Gemini-NX C18 AXIATM Packed柱(21.2×150mm，5μm)，以16mL/min的流速运行；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；梯度概况：7min内45％B至71％B，71％B。纯化获得110mg(38％)N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
以与针对Cpd 276所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 393；Cpd 441；Cpd 445；Cpd 457；Cpd 458；Cpd 462；Cpd 465；Cpd 474；Cpd 475；Cpd 476；Cpd 487；Cpd 488；Cpd 506；Cpd518(由I-021制备)；Cpd 521；Cpd 538；Cpd 539；Cpd 554；Cpd 559；Cpd 562；Cpd 563；Cpd564；Cpd 570；Cpd 582；Cpd 595；Cpd 640；Cpd 651；Cpd 653；Cpd 664及Cpd 669(由I-030制备)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(4-氟噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 594)的合成
步骤1：向4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(140mg，0.588mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加含N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(345.35mg，0.883mmol)及Na2CO3(187.09mg，1.765mmol)的水(0.5mL)。使所得混合物在氩气下脱气15分钟。添加Pd(PPh3)4(68mg，0.059mmol)，且将反应混合物在80℃下加热16小时。反应混合物经由小硅藻土床过滤，且用乙酸乙酯及水稀释。分离各层，且有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％-60％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得200mg粗物质4-(4-(N-(4-氰基-2-氟苯基)胺磺酰基)-1H-吡咯-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸酯，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝422.3。
步骤2：在0℃下向4-(4-(N-(4-氰基-2-氟苯基)胺磺酰基)-1H-吡咯-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸酯(180.0mg，0.426mmol)于THF/水(4:1，5.0mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(89.274mg，2.128mmol)。添加之后，将反应混合物在RT下搅拌16小时。接着，反应物质用水稀释且用EtOAc萃取。水相用2N HCl酸化(pH约2.0)且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得90mg(52％)4-(4-(N-(4-氰基-2-氟苯基)胺磺酰基)-1H-吡咯-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.42(br,1H),12.27(s,1H),10.54(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.57(m,3H),6.65(s,1H)。
步骤3：向4-(4-(N-(4-氰基-2-氟苯基)胺磺酰基)-1H-吡咯-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸(150.0mg，0.366mmol)于DMSO(1.0mL)中的经搅拌溶液中添加AcOH(0.002mL，0.037mmol)及碳酸银(20.207mg，0.073mmol)。将所得RM在120℃下加热2小时。完成后，RM用冰冷的水稀释且用EtOAc萃取若干次。有机部分接着经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(5％-50％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得80mg(60％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(4-氟噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 594)。
以与针对Cpd 594所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 602。
5-环丙基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 213)由I-005的合成
步骤1：在0℃下向5-溴-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-005)(250mg，0.71mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(62mg，1.55mmol)。在RT下30分钟后，添加TsCl(673mg，3.53mmol)。将RM在RT下搅拌2小时。将RM分配于EtOAc与饱和NH4Cl溶液之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至15％)梯度来纯化残余物，获得200mg(56％)5-溴-1-甲苯磺酰基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤2：向5-溴-1-甲苯磺酰基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(500mg，0.982mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(211mg，0.98mmol)、K3PO4(521mg，2.5mmol)及三环己基膦(28mg，0.098mmol)。用氩气使RM脱气，之后添加Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)。将RM在110℃下加热16小时。将RM减压浓缩。向残余物中添加水。用EtOAc萃取水相三次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得50mg(11％)5-环丙基-1-甲苯磺酰基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤3：在0℃下向5-环丙基-1-甲苯磺酰基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(50mg，0.106mmol)于MeOH(3mL)与水(0.5mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(21mg，0.53mmol)。将RM在RT下搅拌3小时。完成后，将RM的pH调节至pH约7且用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型HPLC在YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱上纯化残余物，流速为16mL/min。流动相：A ＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在2min内75％A及25％B，接着在22min内达到45％A及55％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得10mg(30％)5-环丙基-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 213)。
以与针对Cpd 213所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 236(由I-006制备)及Cpd 240(由I-006制备)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(环丙基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 622)由I-006的 合成
步骤1：使5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-006)(260mg，0.755mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的经搅拌混合物在氩气气氛下脱气15分钟，接着添加三丁基(乙烯基)锡烷(311.42mg，0.982mmol)、PPh3(9.91mg，0.038mmol)及Pd(PPh3)4(43.65mg，0.038mmol)。将RM在110℃下加热16小时。完成后，通过减压蒸发来去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/DCM梯度来纯化由此获得的粗物质，获得150mg(68％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.91(s,1H),10.47(s,1H),7.80(d,1H),7.58-7.54(m,2H),7.42(s,1H),6.51-6.44(m,1H),6.39(s,1H),5.61-5.56(m,1H),5.10-5.07(m,1H)。
步骤2：将N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(150mg，0.515mmol)及OsO4(2.62mg，0.01mmol)于THF/水(3:1，8.0mL)中的混合物在RT下搅拌20分钟，接着添加过碘酸钠(280mg，1.309mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4小时。通过添加碎冰来淬灭反应物。过滤所形成的固体，且用戊烷及二乙醚湿磨，获得130mg(86％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.94(s,1H),10.68(s,1H),9.54(s,1H),7.82(d,1H),7.72(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.27(s,1H)。
步骤3：在N2气氛下在-78℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(130mg，0.444mmol)于无水THF(10.0mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加溴化环丙基镁(0.5M，0.976mL，0.488mmol)。在完成添加之后，将RM在0℃下搅拌4小时。完成后，RM用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶FCC使用MeOH(0至2％)/DCM梯度来纯化残余物，获得110mg(74％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(环丙基(羟基)甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝334.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.51(s,1H),10.40(s,1H),7.79(d,1H),7.59-7.56(m,2H),7.27(s,1H),6.20(s,1H),5.24-5.23(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.07-1.05(m,1H),0.42-0.38(m,2H),0.32-0.22(m,2H)。
步骤4：在0℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(环丙基(羟基)甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(50.0mg，0.149mmol)于DCE(2.0mL)中的混合物中添加TFA(0.115mL，1.492mmol)及三乙基硅烷(0.026mL，0.164mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释且用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过RP制备型HPLC来纯化由此获得的粗物质：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，在环境温度及16mL/min的流速下运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：流动相初始组成为20％B，接着在5min内35％B，接着在30min内达到65％B，接着在31min内达到95％B，保持此组成直至33min以进行柱洗涤，接着在34min内返回至初始组成，且保持直至36min。纯化获得8mg(17％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(环丙基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 622)。
5-环丁基-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 430)的合 成
步骤1：在-78℃下向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(10.0g，45.194mmol)于无水THF(30.0mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加t-BuLi(1.7M，29.24mL，49.713mmol)，且将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。如TLC所证明，在去溴形成之后，在惰性气氛下在-78℃下逐滴添加环丁酮(3.168g，45.194mmol)于THF(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。完成后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将有机相减压蒸发，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0至2％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得3.2g(24％)1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)环丁-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.82(d,2H),7.44-7.31(m,3H),6.33-6.20(m,2H),5.30(s,1H),2.66-2.63(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.35(s,3H),2.27-2.13(m,2H),1.75-1.73(m,1H),1.49-1.42(m,1H)。
步骤2：向1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)环丁-1-醇于DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加三乙基硅烷(3.07mL，19.238mmol)及TFA(13.14mL，171.768mmol)，且将反应混合物在密封小瓶中在90℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压蒸发，用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3水溶液及盐水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(20％至30％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得3g(63％)2-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.68(d,2H),7.43(d,2H),7.31(br s,1H),6.28-6.27(m,1H),6.22(br s,1H),3.63-3.59(m,1H),2.37(s,3H),2.14-2.12(m,2H),1.92-1.81(m,3H),1.71-1.69(m,1H)。
步骤3：在0℃下向2-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(1.0g，3.631mmol)于MeCN(10.0mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加氯磺酸(1.2mL，18.157mmol)。将RM在0℃下搅拌1小时。完成后，将RM减压蒸发，且用10％MeOH/DCM稀释由此获得的粗物质。用10％K2CO3水溶液中和。分离有机相，减压蒸发，获得1.2g粗物质5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸(I-033)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝354.23。
步骤4：将5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸(I-033)(1.2g，3.376mmol)于MeCN(10.0mL)中的经搅拌溶液冷却至0℃。接着逐滴添加POCl3(1.6mL，6.881mmol)，且将反应混合物在80℃下加热3小时。完成后，蒸发RM以去除溶剂，用冰淬灭，且用10％MeOH/DCM萃取。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用MeOH(0至5％)/DCM梯度来纯化由此获得的粗物质，获得1g 5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-035)。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝436.2(用N-甲基哌嗪淬灭)。
步骤5：在10ml螺帽小瓶中，将5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-035)(300mg，0.802mmol)、2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(237.24mg，1.204mmol)与MeCN(5.0mL)混合。接着添加吡啶(0.323mL，4.012mmol)，且将反应混合物在80℃下加热12小时。完成后，蒸发反应混合物，且通过硅胶FCC使用DCM(0至70％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得250mg(58％)5-环丁基-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝532.8。
步骤6：向5-环丁基-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(250mg，0.468mmol)于MeOH/水(2:1，6.0mL)中的经搅拌混合物中添加KOH水溶液(5M，0.6mL)，且将其加热至回流后保持30分钟。完成后，去除所有挥发物。由此获得的粗物质首先通过硅胶FCC纯化，用2％MeOH/DCM洗脱；且接着通过RP制备型HPLC来纯化：YMC-Actius C18柱(20×250mm，5μm)，在RT下以16mL/min的流速运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeOH；梯度概况：5min内40％B至60％B，接着25min内85％B且1分钟内达到95％，保持2min以进行柱洗涤，接着在1min内返回至初始组成，且保持2min。纯化获得140mg(79％)5-环丁基-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 430)。
以与针对Cpd 430所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 550及Cpd 571。
N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-环丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 551)的合成
步骤1：在0℃下向5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-035)(250mg，0.67mmol)于无水THF(10.0mL)中的经搅拌混合物中添加NH3水溶液(4.0mL)，且在RT下搅拌1小时。完成后，将RM倾入冰冷的水中且用EtOAc萃取。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得195mg(82％)粗物质5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺，其不经纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝353.2。
步骤2：向5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(250mg，0.705mmol)于无水MeCN(5.0mL)中的经搅拌脱气混合物中添加1,4-二溴-2,5-二氟苯(761.34mg，2.821mmol)、K2CO3(243.7mg，1.763mmol)、CuI(45.7mg，0.24mmol)及反式-N,N-二甲基环己烷1,2二胺(80.3mg，0.8mmol)。将RM在80℃下搅拌16小时。完成后，使RM通过硅藻土床，且减压浓缩滤液。通过硅胶FCC使用MeOH(0至1％)/DCM梯度来纯化由此获得的粗物质，获得160mg(42％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝543.2,545.2。
步骤3：向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-环丁基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(200mg，0.367mmol)于MeOH/水(2:1，6.0mL)中的经搅拌混合物中添加KOH水溶液(5M，0.6mL)，且将混合物加热至回流后保持30分钟。完成后，去除所有挥发物，且通过硅胶FCC使用MeOH(0至2％)/DCM梯度来纯化由此获得的粗物质，获得85mg(59％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-环丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 551)。
以与针对Cpd 551所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 549。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 094)由I-006的 合成
在RT下向5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-006)(200mg，0.58mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加2-(三丁基锡烷基)嘧啶(428mg，1.16mmol)、Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)。将RM在N2下在130℃下搅拌过夜。减压去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％至20％)/PE梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：9min内28％至57％B。纯化获得32mg(16％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 094)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-环丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 098)由I-006的合成
向配备有搅拌棒的小瓶(30mL)中添加[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(6.5mg，0.006mmol)、5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-006)(200mg，0.58mmol)、溴环丁烷(157mg，1.16mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(144mg，0.58mmol)及Na2CO3(123mg，1.16mmol)。将小瓶密封且用N2脱气。添加DME(20mL)。将二氯(二甲氧基乙烷)镍(6.4mg，0.029mmol)及4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(7.8mg，0.029mmol)于DME(5mL)中的经脱气溶液添加至RM中。用N2使RM再次脱气10分钟。将RM搅拌且用34W蓝色LED灯(距离7cm，用冷却风扇将反应温度保持在25℃)照射过夜。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(100％)作为洗脱液来纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：SunFire Prep C18OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：9min内34％至50％B。纯化获得23mg(12％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-环丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 098)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(喹啉-8-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd380)的合成
向5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-006)(150mg，0.436mmol)于叔戊醇(5.0ml)中的经搅拌脱气溶液中添加8-喹啉硼酸(114mg，0.658mmol)。向反应混合物中添加K2CO3(181.58mg，1.316mmol)于水(0.5ml)中的溶液，且用氩气使所得混合物脱气，接着添加Pd(amphos)Cl2(31mg，0.044mmol)。接着将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过LCMS来监测反应混合物。减压蒸发溶剂。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-10％)/DCM梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，在环境温度及16mL/min的流速下运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：流动相初始组成为70％A及30％B，接着在5min内达到50％A及50％B，接着在30min内达到25％A及75％B，接着在31min内达到5％A及95％B，保持此组成直至33min以进行柱洗涤，接着在34min内返回至初始组成，且保持直至36min。纯化获得17mg(11％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 380)。
以与针对Cpd 380所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 382。
N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 478)的合成
步骤1：将1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(13.2g，41.28mmol)及4-溴-2,5-二氟苯胺(12.88g，61.92mmol)于吡啶(200mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:3)洗脱，获得7.1g(35％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.50-7.33(m,5H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.48(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.28(m,1H),6.19(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),2.36(s,3H)。
步骤2：将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(7.1g，14.45mmol)及LiOH(1.73g，72.26mmol)于MeOH(40mL)及水(20mL)中的混合物在氮气气氛下在RT下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。用HCl水溶液将混合物酸化至pH 7。水层用EtOAc(3×500mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:3)洗脱，获得3.9g(80％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤3：在氩气气氛下在-50℃下向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(3.9g，11.57mmol)于DMF(150mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加NIS(2.6g，11.57mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在RT下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用EtOAc/PE(1:2)洗脱，获得650mg(12％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-3-磺酰胺(650mg，12％)。
步骤4：在N2气氛下在RT下向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-3-磺酰胺(800mg，1.73mmol)及噻吩-2-基硼酸(221mg，1.73mmol)于二噁烷(10mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中一次性添加CsF(525mg，3.46mmol)及Pd(dppf)Cl2(127mg，0.173mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT且真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物：Sunfire prep C18柱(30×150mm，5μm)，流速60mL/min；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；梯度概况：8min内45％B至65％B，65％B；获得120mg(16％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 478)。
以与针对Cpd 478所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 477、Cpd 479、Cpd 541及Cpd561。
N-(5-乙炔基-3-氟-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 216)由Cpd 168 的合成
步骤1：在惰性气氛下向N-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 168)(160mg，0.4mmol)、三甲基硅基乙炔(0.07mL，0.5mmol)及无水Et3N(0.28mL，2mmol)于无水DMF(1.6mL)中的混合物中添加CuI(7.7mg，0.04mmol)及PdCl2(PPh3)2(28mg，0.04mmol)。将RM在110℃下搅拌2小时。在RT下冷却后，浓缩RM。将残余物用DCM溶解且与水一起分配。向水层中添加饱和NH4OH水溶液(1mL)。用DCM萃取水层两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至20％)/PE梯度来纯化残余物，获得165mg(99％)N-[3-氟-5-(2-三甲基硅基乙炔基)-2-吡啶基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤2：在惰性气氛下向N-[3-氟-5-(2-三甲基硅基乙炔基)-2-吡啶基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(167mg，0.4mmol)于无水THF(4mL)中的混合物中添加TBAF(1.2mL，1.2mmol，1M于THF中)。将RM在RT下搅拌过夜。将RM用DCM稀释且与水一起分配。用DCM萃取水层两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至5％)/DCM梯度来纯化残余物，获得61mg(43％)N-(5-乙炔基-3-氟-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 216)。
N-(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 166)由Cpd 168的 合成
用N2使N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 168)(150mg，0.38mmol)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液脱气，接着添加氰化锌(267mg，2.3mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(62mg，0.08mmol)。将RM在130℃下加热16小时。RM通过硅藻土床过滤，且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱上纯化残余物，该柱在RT及16mL/min的流速下运行。流动相：A＝含20Mm NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min内70％A及30％B，接着在22min内达到50％A及50％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至26min。纯化获得16mg(12％)N-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 166)。
N-[5-(氰基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd061)由 Cpd 062的合成
在N2下在RT下向N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd062)(250mg，0.61mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-噁唑(143mg，0.74mmol)于DMSO(7mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加KF(107mg，1.84mmol)及Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)。将RM在N2下在120℃下搅拌过夜。向RM中添加水(100mL)，接着用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(50％至70％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：XBridge Prep C18 OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：2min内2％至33％B。纯化获得51.6mg(23％)N-[5-(氰基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 061)。
N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 520)由N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺 (Cpd 505)的合成
向N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 505)(70.0mg，0.172mmol)于MeOH(5.0mL)中的混合物中添加10％Pd/C(10mg)，接着添加三乙基硅烷(0.275mL，1.723mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2小时。将RM减压蒸发，且通过硅胶FCC使用EtOAc(0至5％)/DCM梯度来纯化由此获得的粗物质，获得30mg(43％)N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 520)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 020)及N-(4-氰基- 2-氟苯基)-4-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd023)由Cpd 002的合成
将N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 002)(750mg，2.20mmol)及NFSI(830mg，2.64mmol)于MeCN(12mL)中的混合物在N2下在120℃下搅拌过夜。将RM减压浓缩。通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc：4/1)纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物：XSelect CSH Prep C18 OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：10min内37％至47％B。通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc：5/1)进一步纯化残余物，获得Cpd 020与Cpd 023的纯混合物。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(0至100％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得29mg(4％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 020)及3mg(0.4％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 023)。
以与针对Cpd 020及Cpd 023所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 076(由Cpd 028制备)及Cpd 077(由Cpd 028制备)。
N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 626)及 N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 627)由Cpd 071 的合成
将N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(400mg，0.994mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(352mg，0.994mmol)于EtOAc(5mL)中的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌16小时。使混合物冷却至RT。将所得混合物减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物：YMC-PACK CN柱(30×250mm，5μm)，以40mL/min的流速运行；流动相A：己烷(10mM NH3-MeOH)；流动相B：IPA；等度：24min内10％B。纯化获得70mg(16％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 626)及30mg(7％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氟-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 627)。
以与针对Cpd 626及Cpd 627所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 632(由Cpd 065制备)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 001)的合成
步骤1：将2-甲基-5-苯基-1H-吡咯(800mg，5.1mmol)及Py.SO3(1.62g，10.2mmol)于MeCN(20mL)中的溶液在N2下在120℃下搅拌3小时。将RM减压浓缩。将残余物溶解于水(100mL)中。用CHCl3(3×100mL)洗涤水层。将水层减压浓缩，获得1.3g 2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ES-,m/z):[M-H]-＝236.2。
步骤2：在0℃下向2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酸(1.30g，5mmol)于MeCN(25mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加POCl3(4.65g，30.5mmol)。将RM在N2气氛下在80℃下搅拌过夜。在0℃下向RM中添加水。减压去除挥发物。用EtOAc(200mL)萃取水层。将有机层减压浓缩，获得1.5g2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：将2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(1.40g，5mmol)及4-氨基-3-氟苯甲腈(0.78g，5.75mmol)于吡啶(10mL)中的溶液在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。将RM减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Gemini-NX C18 AXAI Packed柱(21.2×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：10min内45％至55％B。纯化获得93mg(5％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 001)。
以与针对Cpd 001所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 013；Cpd 019(由I-007制备)及Cpd 033。
N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺 (Cpd 245)的合成
步骤1：将1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(1.0g，3.1mmol)及2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(925mg，4.7mmol)于吡啶(15mL)中的溶液在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。使RM冷却至RT。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/3)作为洗脱液来纯化残余物，获得1.2g(80％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,3H),7.42(dd,1H),7.36-7.31(m,2H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),6.48(dd,1H),2.43(s,3H)。
步骤2：将N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(1g，2.1mmol)及LiOH(249mg，10.4mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在N2气氛下在RT下搅拌1小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(2/5)作为洗脱液来纯化残余物，获得620mg(91％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.65(s,1H),7.71(m,1H),7.52(m,1H),7.45(dd,1H),6.90(m,1H),6.39(m,1H)。
步骤3：在-50℃下向N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(500mg，1.53mmol)于DMF(20mL)中的溶液中逐滴添加NBS(272.8mg，1.53mmol)。将RM在氩气气氛下在-50℃下搅拌16小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/4)作为洗脱液来纯化残余物，获得480mg(77％)5-溴-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.75(s,1H),7.74(dd,1H),7.61(dd,1H),7.45(dd,1H),6.45(dd,1H)。
步骤4：在RT下向5-溴-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.740mmol)及吡咯烷酮(63.1mg，0.740mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加甲基[2-(甲基氨基)乙基]胺(13.1mg，0.148mmol)及K2CO3(512mg，3.70mmol)及CuI(28.3mg，0.148mmol)。将RM在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。使混合物冷却至RT。过滤RM，用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型HPLC来纯化残余物：Gemini-NXC18 AXAI Packed柱(21.2×150mm，5μm)；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：2min期间5％B，2.5min内5％至16％B，且10min内16％至30％B。纯化获得120mg(39％)N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 245)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 491)的合成
步骤1：在-78℃下向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(4.0g，18.1mmol)于无水THF(30.0mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加t-BuLi(1.7M于戊烷中)(11.7mL，19.9mmol)，且在相同温度下搅拌20分钟。如TLC所证明，在去溴形成之后，在惰性气氛下在-78℃下逐滴添加吡啶甲醛(1.94g，18.1mmol)于THF(5.0mL)中的溶液，且将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭RM，且用EtOAc萃取水相。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-6％)/己烷梯度来纯化残余物，获得3.0g(51％)吡啶-2-基(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲醇。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝329.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.42(s,1H),7.83-7.74(m,3H),7.44-7.31(m,4H),7.27-7.25(m,1H),6.21-6.17(m,2H),5.97-5.95(m,1H),5.75(s,1H),2.37(s,3H)。
步骤2：在密封管中，将吡啶-2-基(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲醇(1.25g，3.8mmol)溶解于DCE(3.0mL)中，且用氩气使其脱气5分钟。接着添加三乙基硅烷(2.43mL，15.2mmol)，随后添加TFA(2.33mL，30.4mmol)，且在70℃下加热RM。3小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭RM以将pH调节至7，且用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(5％-10％)/DCM梯度来纯化残余物，获得950mg(80％)2-((1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲基)吡啶。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝313.84。
步骤3：将2-((1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲基)吡啶(1.1g，3.5mmol)于MeCN(10.0mL)中的经搅拌溶液冷却至0℃。向RM中逐滴添加氯磺酸(1.2mL，17.6mmol)，且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。所得粗物质用10％MeOH/DCM稀释且用10％K2CO3水溶液中和。分离有机相，经Na2SO4干燥且减压蒸发，获得1.38g粗物质5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ES+,m/z)[M+H]+＝393.2。
步骤4：将5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸(1.38g，3.5mmol)于MeCN(10.0mL)中的经搅拌溶液冷却至0℃。接着逐滴添加POCl3(1.6mL，17.6mmol)，且在80℃下搅拌RM。3小时后，减压蒸发溶剂。接着将其用冰淬灭且用10％MeOH/DCM溶液萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用MeOH(0-5％)/DCM梯度来纯化残余物，获得800mg(55％)5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：在10mL螺帽小瓶中，将5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(550mg，1.3mmol)及4-氨基-3-氟苯甲腈(217.45mg，1.6mmol)溶解于MeCN(4.0mL)中。接着添加吡啶(0.54mL，6.7mmol)，且在80℃下加热反应混合物。16小时后，减压蒸发溶剂。通过硅胶FCC使用DCM(0-70％)/己烷梯度来纯化残余物，获得270mg(40％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤6：向N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(270mg，0.5mmol)于MeOH-水(1:1，8.0mL)中的经搅拌溶液中添加5M KOH水溶液(1.0mL)，且将反应混合物加热至回流后保持30分钟。减压去除溶剂。且通过RP制备型HPLC来纯化由此获得的粗物质：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，在环境温度及16mL/min的流速下运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：流动相初始组成80％A及20％B保持5min，接着在30min内达到40％A及60％B，接着在31min内达到5％A及95％B，保持此组成直至33min以进行柱洗涤，接着在34min内返回至初始组成，且保持直至36min。纯化获得45mg(24％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 491)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 493)的合成
步骤1：将1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(4.0g，18.1mmol)于无水THF(40.0mL)中的经搅拌溶液冷却至-78℃，且用t-BuLi(8.5mL，19.9mmol)逐滴处理。将RM在-78℃下搅拌2小时。接着将1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(2.19g，18.1mmol)溶解于THF(5.0mL)中且逐滴添加至RM中。使所得混合物升温且在RT下搅拌。16小时后，RM用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(10％-50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得1.92g(31％)1-(吡啶-2-基)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙-1-醇。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝343.37。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.37-8.36(m,1H),7.73(t,1H),7.57(d,2H),7.42-7.41(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.25-7.20(m,1H),6.45-6.44(m,1H),6.29(t,1H),5.64(s,1H),2.35(s,3H),1.67(s,3H)。
步骤2：在密封管中，将1-(吡啶-2-基)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙-1-醇(2.56g，7.5mmol)溶解于DCE(10.0mL)中，且用氩气脱气5分钟。接着添加三乙基硅烷(4.8mL，29.9mmol)，随后添加TFA(4.58mL，59.8mmol)。在70℃下搅拌所得反应混合物。3小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭RM以将pH调节至7，且用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(5％-10％)/DCM梯度来纯化残余物，获得1.49g(61％)2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙烯基)吡啶。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝325.24。
步骤3：用氩气使2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙烯基)吡啶(1.0g，3.1mmol)于EtOH/EtOAc(1:1，20mL)中的经搅拌溶液脱气5分钟。接着添加10％Pd/C(1g)，且反应混合物在RT下氢化1小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，且用10％MeOH/DCM洗涤固体。减压蒸发滤液。通过硅胶FCC使用EtOAc(0-5％EtOAc)/DCM梯度来纯化残余物，获得617mg(61％)2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝327.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.40(d,1H),7.56-7.49(m,3H),7.38-7.37(m,1H),7.29(d,2H),7.15-7.11(m,1H),6.77(d,1H),6.33(t,1H),6.28-6.27(m,1H),4.68-4.63(m,1H),2.33(s,3H),1.42(d,3H)。
步骤4：将2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶(617mg，1.9mmol)于MeCN(10.0mL)中的经搅拌溶液冷却至0℃，且接着逐滴添加氯磺酸(0.6mL，9.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，且由此获得的粗物质用10％MeOH/DCM稀释且用10％K2CO3水溶液中和。有机相经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得700mg粗物质5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝407.31。
步骤5：在0℃下向5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酸(760mg，1.9mmol)于MeCN(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加POCl3(0.88mL，9.4mmol)。在完成添加后，在80℃下搅拌RM。5小时后，去除溶剂且向其中添加冰冷的水。用EtOAc萃取水相。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得750mg粗物质5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝489.42(用N-甲基哌嗪淬灭)。
步骤6：在10mL螺帽小瓶中，将5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(790mg，1.9mmol)及4-氨基-3-氟苯甲腈(379.64mg，2.8mmol)溶解于MeCN(5.0mL)中。接着，添加吡啶(0.75mL，9.3mmol)，且在80℃下搅拌RM。16小时后，减压蒸发溶剂。通过硅胶FCC使用DCM(0-70％)/己烷梯度来纯化残余物，获得200mg(20％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝523.3。
步骤7：向N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(270mg，0.5mmol)于MeOH/水(1:1，8.0mL)中的经搅拌溶液中添加5M KOH水溶液(1.0mL)，且将反应混合物加热至回流后保持30分钟。减压去除挥发物。通过RP制备型HPLC来纯化由此获得的粗物质：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，在环境温度及16mL/min的流速下运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：流动相初始组成80％A及20％B保持5min，接着在30min内达到40％A及60％B，接着在31min内达到5％A及95％B，保持此组成直至33min以进行柱洗涤，接着在34min内返回至初始组成，且保持直至36min。纯化获得22mg(12％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 493)。
4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 034)的合成
步骤1：在RT下向苯甲醛(10g，94mmol)及吡咯烷(26.8g，377mmol)于间二甲苯(200mL)中的溶液中分批添加3,5-二硝基苯甲酸(12g，56.5mmol)。将RM在N2气氛下在140℃下搅拌20小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(30至50％)/PE梯度来纯化残余物，获得4g(27％)3-(苯基亚甲基)-4,5-二氢吡咯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(q,1H),7.52-7.46(m,2H),7.42(ddd,2H),7.34-7.28(m,1H),6.84(t,1H),4.23(tt,2H),2.92-2.81(m,2H)。
步骤2：向3-(苯基亚甲基)-1,2-二氢吡咯(4g，25mmol)于DMSO(20mL)中的经搅拌溶液中添加t-BuOK(3.0g，26.7mmol)。将RM在N2气氛下在RT下搅拌2小时。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(10％至70％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得2g(50％)3-苄基-1H-吡咯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(brs,1H),7.34-7.22(m,5H),6.76(q,1H),6.57(qd,1H),6.11(q,1H),3.88(s,2H)。
步骤3：将3-苄基-1H-吡咯(500mg，3.18mmol)及Py.SO3(556mg，3.50mmol)于MeCN(10mL)中的溶液在氮气气氛下在120℃下搅拌8小时。在冷却至RT后，所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：在RT下向4-苄基-1H-吡咯-3-磺酸(I-009)(3.18mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(1.62g，10.5mmol)。完成后，将RM减压浓缩，获得900mg 4-苄基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：将4-苄基-1H-吡咯-3-磺酰氯(900mg，2.3mmol)、4-氨基-3-氟苯甲腈(479mg，3.52mmol)及吡啶(1.86g，23.46mmol)于MeCN(20mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(50％至80％)/水(含0.1％FA)梯度来纯化残余物。通过制备型TLC(己烷/EtOAc＝3/1)来纯化残余物，获得67mg(8％)4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 034)。
以与针对Cpd 034所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 151；Cpd 152；Cpd 153；Cpd 158；Cpd 161；Cpd 162；Cpd 163；Cpd 171；Cpd 177；Cpd 182；Cpd 184；Cpd 192；Cpd 193；Cpd194；Cpd 206；Cpd 208；Cpd 209；Cpd 210；Cpd 211；Cpd 271；Cpd 306；Cpd 307；Cpd 308；Cpd 309；Cpd 340；Cpd 341；Cpd 342；Cpd 343；Cpd 367及Cpd 368；Cpd 426；Cpd 427；Cpd431；Cpd 432；Cpd 433；Cpd 439；Cpd 440；Cpd 444；Cpd 468及Cpd 501。
4-苄基-5-氯-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 159)的合成
步骤1：在氩气气氛下在RT下向4-苄基-1H-吡咯-3-磺酸(I-009)(1.00g，4.20mmol)于MeCN(15mL)中的混合物中添加POCl3(4.0mL，42mmol)。将RM在氩气气氛下在70℃下搅拌3小时。使RM冷却至RT。用水淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得400mg(37％)4-苄基-5-氯-1H-吡咯-3-磺酰氯。
步骤2：在RT下向4-氨基-3-氟苯甲腈(256mg，1.76mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中添加4-苄基-5-氯-1H-吡咯-3-磺酰氯(300mg，1.17mmol)。将RM在氩气气氛下在80℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT且减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Gemini-NX C18AXAI Packed柱(21.2×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：10min期间10％B，接着2.5min内10％至39％B，接着10.5min内39％至72％B。纯化获得142mg(32％)4-苄基-5-氯-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 159)。
4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 195)及N-(4-氰基- 2-氟-苯基)-4-[羟基(苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 207)的合成
步骤1：在0℃下将HSO3Cl(1.79g，15.37mmol)添加至3-苯甲酰基-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯(1.00g，3.07mmol)中。将RM在氩气气氛下在80℃下搅拌12小时。在0℃下用水淬灭反应物。用DCM(3×200mL)萃取混合物水溶液。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，获得800mg(61％)4-苯甲酰基-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯。
步骤2：向4-氨基-3-氟苯甲腈(144.5mg，1.06mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中添加4-苯甲酰基-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(300mg，0.708mmol)。将RM在氩气气氛下在80℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT且减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：XSelect CSH Prep C18 OBD柱(19×250mm，5μm)；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：10min内30％至59％B。纯化获得110mg(42％)4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 195)。
步骤3：向4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 195)(300mg，0.812mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加NaBH4(154mg，4.1mmol)。将RM在氩气气氛下在RT下搅拌3小时。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(10％至50％)/水梯度来纯化残余物，获得160mg(53％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-[羟基(苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 207)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 225)由Cpd195的合成
步骤1：在0℃下向4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd195)(2.0g，5.41mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(650mg，16.2mmol)。将RM在氩气气氛下在RT下搅拌1小时。添加TsCl(2.06g，10.8mmol)。将RM在RT下搅拌12小时。反应物通过水(100mL)淬灭且用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/3)作为洗脱液来纯化残余物，获得2.4g(84％)4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.66(m,4H),7.62-7.50(m,4H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),2.44(s,3H)。
步骤2：在氩气气氛下在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(4.8g，13.4mmol)于THF(40mL)中的混合物中逐滴添加丁基锂(4.6mL，11.6mmol，2.5N)。将RM在-50℃下搅拌1小时。接着，添加4-苯甲酰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(2.0g，3.82mmol)。将RM在氩气气氛下在RT下搅拌16小时。通过饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/4)作为洗脱液来纯化残余物，获得0.5g(25％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-苯基乙烯基)吡咯-3-磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.05(d,1H),7.99-7.95(m,2H),7.81(d,1H),7.67(dd,1H),7.51-7.45(m,3H),7.38(d,1H),7.34(d,1H),7.21(dd,2H),7.03(m,2H),5.73(s,1H),5.32(s,1H),2.45(s,3H)。
步骤3：在N2气氛下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-苯基乙烯基)吡咯-3-磺酰胺(400mg，0.77mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(5％，200mg)。将RM在氢气气氛下在RT下搅拌2小时。RM通过硅藻土垫过滤，且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc/PE(1/3)作为洗脱液来纯化残余物，获得0.3g(73％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-苯基乙基)吡咯-3-磺酰胺。
步骤4：将N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-苯基乙基)吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.57mmol)及LiOH.H2O(68.6mg，2.86mmol)于MeOH(2mL)及H2O(1mL)中的混合物在氮气气氛下在RT下搅拌1小时。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(10％至65％)/水梯度来纯化残余物，获得120mg(56％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 225)。
4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 067)由Cpd 034 的合成：
步骤1：在0℃下向4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 034)(380mg，1.07mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(190mg，1.07mmol)。将RM在N2气氛下在RT下搅拌1小时。将RM减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(10％至50％)/水梯度来纯化残余物，获得250mg(54％)4-苄基-5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(250mg，53.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55-12.40(m,1H),10.64(s,1H),7.74(dd,1H),7.58(d,1H),7.54(dd,1H),7.47(t,1H),7.19-7.01(m,5H),3.90(s,2H)。
步骤2：在RT下向三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼环己烷(156mg，1.24mmol)、4-苄基-5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(270mg，0.62mmol)及K2CO3(258mg，1.86mmol)于THF(10mL)及H2O(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(46mg，0.06mmol)。将RM在N2气氛下在80℃下搅拌过夜。RM用H2O(30mL)稀释，接着用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过C18凝胶RP FCC使用MeCN(30％至50％)/水梯度来纯化残余物，获得53.7mg(23％)4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 067)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 384)的 合成
步骤1：将2-甲基苯甲醛(5g，41.61mmol)及4,4-二乙氧基-丁胺(6.71g，41.61mmol)于CHCl3(50mL)中的混合物在N2气氛下在RT下搅拌6小时。将所得混合物真空浓缩，获得9.2g(84％)粗物质(Z)-(4,4-二乙氧基丁基)[(2-甲基苯基)亚甲基]胺，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝264.1。1H NMR(300MHz,CHCl3)δ8.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.36-7.18(m,2H),7.23-7.14(m,1H),4.57(m,1H),3.76-3.59(m,4H),3.52(m,2H),2.52(s,2H),1.90-1.62(m,4H),1.23(m,6H)。
步骤2：将(Z)-(4,4-二乙氧基丁基)[(2-甲基苯基)亚甲基]胺(9.2g，34.93mmol)及TsOH(600mg，3.49mmol)于邻二甲苯(90mL)中的混合物在N2气氛下在140℃下搅拌40小时。使混合物冷却至RT且真空浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，获得3.2g(53％)(3Z)-3-[(2-甲基苯基)亚甲基]-4,5-二氢吡咯。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝172.2。1H NMR(300MHz,CHCl3)δ7.93(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.24(m,3H),7.01(m,1H),4.23-4.10(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.41(s,3H)。
步骤3：将(3Z)-3-[(2-甲基苯基)亚甲基]-4,5-二氢吡咯(3.2g，18.68mmol)及t-BuOK(2.1g，18.68mmol)于DMSO(40mL)中的混合物在N2气氛下在RT下搅拌8小时。所得混合物用CH2Cl2(3×200mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，获得3g(94％)3-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝172.2。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.99(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.17-7.06(m,3H),6.72(m,1H),6.47-6.41(m,1H),6.06(m,1H),3.83(s,2H),2.31(s,3H)。
步骤4：在氩气气氛下在RT下向3-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯(3g，17.52mmol)于吡啶(180mL)中的经搅拌溶液中添加Py.SO3(2.79g，17.52mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT且减压浓缩。将所得粗物质悬浮于水中且用CHCl3(3×200mL)萃取。将水相减压浓缩，获得3.6g(82％)4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酸。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝250.0。
步骤5：在氩气气氛下在RT下向4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酸(3.6g，14.32mmol)于MeCN(30mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加POCl3(2.64g，17.19mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时。使混合物冷却至RT且用水淬灭。用CH2Cl2(3×300mL)萃取混合物水溶液。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得1.1g(28％)4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰氯。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝267.9。
步骤6：将4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰氯(600mg，2.22mmol)及4-氨基-3-氟苯甲腈(454mg，3.33mmol)于吡啶(10mL)中的混合物在氩气气氛下在80℃下搅拌8小时。使混合物冷却至RT且真空浓缩。通过C18硅胶RP FCC使用MeCN(20％-50％)/水梯度来纯化残余物，获得100mg(12％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 384)。
以与针对Cpd 384所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 385；Cpd 386；Cpd 387；Cpd 388；Cpd 389；Cpd 391；Cpd 392；Cpd 407；Cpd 415(由I-017制备)；Cpd 416；Cpd 417；Cpd 418；Cpd 452；Cpd 453；Cpd 454；Cpd 480；Cpd 481；Cpd 482；Cpd 483；Cpd 484；Cpd 485；Cpd486；Cpd 535；Cpd 536；Cpd 545；Cpd 546；Cpd 547；Cpd 548；Cpd 558；Cpd 568；Cpd 569；Cpd 574；Cpd 584；Cpd 585；Cpd 605；Cpd 608；I-036。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(3-(二甲基氨基)苄基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 390) 的合成
在氩气气氛下在RT下向4-[(3-溴苯基)甲基]-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 391)(300mg，0.69mmol)及[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]甲酸(134mg，0.69mmol)于DMSO(3mL)中的经搅拌混合物中添加K3PO4(147mg，0.69mmol)、二甲胺(64mg，1.38mmol)及CuI(132mg，0.69mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌48小时。使混合物冷却至RT。过滤反应混合物且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过C18硅胶RP FCC使用MeCN(20％-50％)/水梯度来纯化残余物，获得72mg(24％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-{[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 390)。
4-[(3-乙酰基苯基)甲基]-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 490) 的合成
在N2气氛下在RT下向4-[(3-溴苯基)甲基]-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 391)(200mg，0.461mmol)及丁基乙烯基醚(231mg，2.31mmol)及[3-(二苯基磷烷基)丙基]二苯基磷烷(19mg，0.046mmol)于[bmim][BF4](2mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(56mg，0.553mmol)及Pd(OAc)2(5mg，0.023mmol)。将所得混合物在115℃下搅拌36小时。使混合物冷却至RT。向上述混合物中添加HCl水溶液(10mL)及H2O(10mL)。将所得混合物在RT下再搅拌30分钟。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Sunfire Prep C18柱(30×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：7min内35％B至50％B，50％B。纯化获得70mg(38％)4-[(3-乙酰基苯基)甲基]-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 490)。N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-[(3-环丙基苯基)甲基]- 1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd586)的合成
在氮气气氛下在RT下向4-[(3-溴苯基)甲基]-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-036)(500mg，1.10mmol)及环丙基硼酸(124mg，1.44mmol)于二噁烷(10mL)及H2O(1mL)中的经搅拌混合物中添加K2CO3(459mg，3.32mmol)及Pd(dppf)Cl2(81mg，0.110mmol)。将所得混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12小时。使混合物冷却至RT。将所得混合物真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物：Xselect CSH C18 OBD柱(30×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：7min内45％B至70％B，70％B。纯化获得70mg(15％)N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-[(3-环丙基苯基)甲基]-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 586)。
以与针对Cpd 586所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 590。
4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-氟-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 609)的合成
将4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 034)(300mg，0.844mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(299mg，0.844mmol)于EtOAc(5mL)中的混合物在N2气氛下在65℃下搅拌24小时。使混合物冷却至RT。将所得混合物真空浓缩。通过C18硅胶RP FCC使用MeCN(10％-50％)/水(0.1％FA)梯度来纯化残余物，获得60mg(18％)4-苄基-N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-氟-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 609)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 623)的合成
步骤1：在N2气氛下在0℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-008)(9.1g，34.31mmol)于THF(150mL)中的经搅拌溶液中添加(i-Pr3)SiCl(9.67g，41.17mmol)及NaH(1.23g，51.46mmol)。将所得混合物在N2气氛下在RT下搅拌12小时。在RT下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(8:1)洗脱，获得12.8g(88％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-1]-＝420.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.79(m,1H),7.65-7.47(m,2H),7.30-7.21(m,1H),6.98-6.86(m,1H),6.49(dd,J＝2.8,1.3Hz,1H),1.65-1.19(m,3H),1.05-0.87(m,18H)。
步骤2：在-78℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-磺酰胺(12.8g，30.36mmol)于THF(150mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(5.4g，30.36mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，接着使其升温至RT且再搅拌2小时。所得混合物用EtOAc(500mL)溶解，且有机相用水(500mL×3)、接着用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，获得9.2g(60％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝498.0,500.0。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.62(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.31(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),1.46-1.32(m,3H),1.05(dd,J＝16.3,7.5Hz,18H)。
步骤3：在N2气氛下在RT下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-磺酰胺(9.2g，18.38mmol)于THF(90mL)中的经搅拌溶液中分批少量添加TBAF(9.61g，36.76mmol)。将RM在N2气氛下在RT下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，获得4.8g(75％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝341.8,343.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.69(s,1H),7.82(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.08(m,1H)。
步骤4：在N2气氛下在RT下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(4.8g，13.95mmol)及Et3N(3.53g，34.87mmol)于DCM(70mL)中的经搅拌溶液中分批少量添加TsCl(2.66g，13.95mmol)，且将所得混合物在氮气气氛下搅拌16小时。减压蒸发溶剂。通过硅胶FCC来纯化残余物，用DCM/PE(1:1)洗脱，获得3.8g(54％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝495.9,497.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.46(m,1H),2.44(s,3H)。
步骤5：在N2气氛下在0℃下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(3.8g，7.62mmol)及DIPEA(1.18g，9.15mmol)于DCM(40mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加氯甲基甲醚(740mg，9.15mmol)，且将所得混合物在RT下搅拌16小时。将混合物减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，获得2.8g(67％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝539.9,541.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.95(m,2H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.66(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(m,1H),5.05(s,2H),3.29(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤6：在N2气氛下在-20℃下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯-3-磺酰胺(2g，3.68mmol)于DME(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加i-PrMgCl(398mg，3.86mmol)。将RM在N2气氛下在-20℃下搅拌3小时，接着用苯乙醛(444mg，3.68mmol)及THF(10mL)的混合物逐滴处理，历时15分钟。将所得混合物在RT下再搅拌8小时。在RT下通过饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭RM。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC来纯化残余物，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，获得760mg(35％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-苯基乙基)-N-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝582.3。
步骤7：在N2气氛下在RT下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-苯基乙基)-N-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(700mg，1.20mmol)于THF(6mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加HCl水溶液(218mg，5.99mmol)。将RM搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。向上述混合物中添加含LiOH(143mg，5.99mmol)的MeOH(10mL)及H2O(5mL)，且将所得混合物在RT下再搅拌1小时。将混合物减压浓缩，且用HCl水溶液酸化至pH 7。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得320mg(69％)粗物质N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝384.0。
步骤8：在N2气氛下在RT下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(320mg，0.832mmol)及三乙基硅烷(483mg，4.15mmol)于DCE(6mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TFA(570mg，4.98mmol)。将所得混合物在N2气氛下在70℃下搅拌6小时。将所得混合物真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Sunfire prep C18柱(30×150mm，5μm)；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：9min内48％B至61％B，61％B。纯化获得120mg(37％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 623)。
以与针对Cpd 623所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 616；Cpd 624及Cpd 625。
N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 643)的合成
步骤1：在0℃下向AlCl3(3.6g，27.087mmol)于DCE(35.0mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加3-氟苯甲酰氯(3.019mL，24.830mmol)，接着添加1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(5.0g，22.572mmol)于DCE(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在RT下搅拌2小时。完成后，将反应物减压浓缩，且用EtOAc稀释残余物。将其用水、盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。接着通过硅胶FCC使用EtOAc(0至40％)/己烷梯度来纯化残余物，且进一步用饱和NaHCO3水溶液洗涤，获得3.2g(41％)(3-氟苯基)(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)甲酮。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 8.00(d,2H),7.92(br s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.55-7.50(m,3H),7.47(d,2H),6.77-6.76(m,1H),2.42(s,3H)。
步骤2：在-20℃下向AlCl3(1.55g，11.66mmol)及LiAlD4(441mg，10.49mmol)于二乙醚(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加含(3-氟苯基)(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)甲酮(2g，5.83mmol)的二乙醚(10.0mL)，且搅拌反应混合物15分钟。此后，使其回流2小时。完成后，RM通过费雪(Fischer)处理而淬灭，且通过小硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，且通过硅胶FCC使用EtOAc(5％至10％)/己烷梯度来纯化由此获得的粗物质，获得650mg(34％)3-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯。LC-MS(ES+,m/z)[M+H]+＝332.2。
步骤3：在N2气氛下在0℃下将氯磺酸(0.573mL，8.61mmol)添加至3-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(570mg，1.722mmol)于无水MeCN(10.0mL)中的预冷却溶液中。接着将RM在70℃下加热16小时。反应完成后，将其减压蒸发且用冷水淬灭。此后，将其用DCM萃取两次，且合并的有机层接着经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得450mg粗物质1-(二氧代(对甲苯基)-l7-氢硫基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤4：向1-(二氧代(对甲苯基)-l7-氢硫基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1H-吡咯-3-磺酰氯(450mg，粗物质)于THF(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加含NH3水溶液的THF，且将反应混合物在RT下搅拌3小时。将RM减压浓缩，且通过硅胶FCC使用EtOAc(20％至60％乙酸乙酯)/己烷梯度来纯化残余物，获得250mg(58％)4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝409.1。
步骤5：将4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(250mg，0.61mmol)溶解于MeCN(15.0mL)中，且在氩气气氛下脱气，接着添加4-溴-2,5-二氟苯甲腈(133mg，0.61mmol)及K2CO3(210mg，0.524mmol)，且进一步脱气一些时间，接着向RM中添加CuI(41mg，0.213mmol)及反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68.5mg，0.48mmol)。接着将RM在100℃下加热16小时。完成后，将RM减压蒸发，且通过硅胶FCC使用EtOAc(30％至50％)/己烷梯度来纯化，获得270mg(82％)N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝545.9。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 11.25(br s,1H),8.06(br,1H),7.88(d,2H),7.72-7.71(m,1H),7.41(d,2H),7.26-7.21(m,2H),7.14(s,1H),6.98-6.92(m,2H),6.84(d,1H),2.40(s,3H)；
步骤6：在0℃下向N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(270mg，0.429mmol)于THF/MeOH/H2O(2:1:1，24.0mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(103mg，2.459mmol)，且将RM在RT下搅拌4小时。反应完成后，将RM减压浓缩，使pH呈酸性且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得75mg(39％)N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-4-((3-氟苯基)甲基-d2)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 643)。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝392.16。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 11.60(s,1H),10.92(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.32-7.20(m,2H),6.98-6.89(m,3H),6.60(s,1H)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 009)的合成
步骤1：在RT下向3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(4.50g，14.88mmol)及苯基硼酸(3.63g，29.77mmol)于甲苯(40ml)及H2O(2mL)中的混合物中添加Na2CO3(4.73g，44.65mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.22g，0.30mmol)。将RM在N2气氛下在100℃下搅拌8小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用PE/EtOAc(50/1)作为洗脱液来纯化残余物。通过C18凝胶RP快速色谱使用MeCN(60％至100％)/水梯度再次纯化残余物，获得3.38g(76％)3-苯基-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.53(m,2H),7.35-7.23(m,3H),7.16-7.08(m,1H),6.86(t,1H),6.62(dd,1H),1.61-1.41(m,3H),1.12-1.02(m,18H)。
步骤2：将3-苯基-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(2.00g，6.68mmol)及Py.SO3(1.59g，9.99mmol)于MeCN(20mL)中的溶液在120℃下搅拌8小时。将RM减压浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中且用CHCl3(50mL×3)洗涤。将水相减压浓缩，获得2.5g 4-苯基-1H-吡咯-3-磺酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：在0℃下向4-苯基-1H-吡咯-3-磺酸(2.50g)于MeCN(20mL)中的溶液中添加POCl3(3.43g，22.37mmol)。将RM在70℃下搅拌4小时。将RM倾入冰水中且用DCM(3×50mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得1.2g 4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：在RT下向4-氨基-3-氟苯甲腈(1.01g，7.45mmol)及吡啶(3.93g，49.65mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中逐滴添加含4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰氯(1.20g)的MeCN(5mL)。将RM在氮气气氛下在RT下搅拌过夜。将RM减压浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物：Xselect CSH Prep C18 OBD柱(19×150mm，5μm)；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：8min内33％至50％B。纯化获得25.7mg(1％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 009)。
N-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 359)的合成
步骤1：向3-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(500.0mg，1.66mmol)于MeOH(2mL)、甲苯(2mL)及水(2ml)中的溶液中添加(3-氟苯基)硼酸(279.68mg，2mmol)及K2CO3(574.7mg，4.2mmol)。用氩气使RM脱气15分钟。接着向RM中添加Pd(dppf)Cl2(121.9mg，0.17mmol)。将RM在80℃下加热过夜。RM用水稀释且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至5％)/己烷梯度来纯化残余物，获得140mg(27％)3-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.78-7.76(m,2H),7.40-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.56-6.55(m,1H),2.39(s,3H)。
步骤2：将3-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(90.0mg，0.28mmol)于MeCN(5.0mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加氯磺酸(0.095mL，1.43mmol)。将RM在80℃下加热16小时。在冷却至RT后，将RM减压浓缩，获得100mg 4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-010)；其不经进一步纯化即使用。
步骤3：在RT下向4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(230mg，0.556mmol)于MeCN(3.0ml)中的溶液中添加4-溴-2,5-二氟苯胺(I-010)(115.6mg，0.56mmol)。向RM中添加吡啶(0.112ml，1.39mmol)。将RM在80℃下加热16小时。在冷却至RT之后，将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至70％)/己烷梯度来纯化残余物，获得130mg(40％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.86-7.85(m,1H),7.79-7.76(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.18-7.15(m,2H),7.12-7.05(m,4H),6.38(br s,1H),2.45(s,3H)。
步骤4：在0℃下向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(130mg，0.22mmol)于MeOH及水(2:1)(4.5ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(46.6mg，1.11mmol)。将RM在RT下搅拌1小时。RM用水稀释且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC在Xterra RP18(250×19mm，10μ)柱上纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为70％A及30％B，接着在3min内40％A及60％B，接着在22min内达到20％A及80％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得15mg(16％)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 359)。
以与针对Cpd 359所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 364；Cpd 425；Cpd 428；Cpd 438；Cpd 460；Cpd 466(由I-017制备)；Cpd 469；Cpd 496；Cpd 497。
N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟-苯基]-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 360)由I-010的合成
步骤1：向4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰氯(I-010)(500mg，1.21mmol)于THF(3ml)中的溶液中添加NH3水溶液(0.241ml，6.0mmol)。将RM在RT下搅拌16小时。将RM减压浓缩。用己烷及二乙醚洗涤残余物，获得390mg 4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：在密封管中，向4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(380mg，0.96mmol)及1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯(299.4mg，1.16mmol)的混合物中添加MeCN(5.0mL)。使RM在氩气下脱气15分钟。向RM中添加K2CO3(332.4mg，2.41mmol)、CuI(9.17mg，0.05mmol)及反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68.5mg，0.48mmol)。将RM在120℃下加热16小时。RM通过硅藻土床过滤。接着用EtOAc及水稀释滤液。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/己烷梯度来纯化残余物，获得130mg(24％)N-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤3：在0℃下向N-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(130.0mg，0.227mmol)于MeOH/水(2:1，4.5ml)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(47.6mg，1.14mmol)。将RM在RT下搅拌1小时。RM用水稀释且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC在YMC Triart C18(250×20mm，5μ)柱上纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在2min内55％A及45％B，接着在22min内达到20％A及80％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得30mg(32％)N-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 360)。
N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 217)的合成：
步骤1：在0℃下向氯磺酸(1.67mL，25.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(6.89g，22.8mmol)。将RM搅拌1小时。将RM浓缩，获得6.59g(76％)4-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酸；其不经进一步纯化即使用。
步骤2：在0℃下向4-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酸(6.59g，17.2mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加草酰氯(7.27mL，85.9mmol)及DMF(5滴)。将RM在60℃下搅拌3小时。完成后，将RM减压浓缩，用水稀释，且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，获得4g(95％)4-溴-1H-吡咯-3-磺酰氯；其不经进一步纯化即使用。
步骤3：向4-溴-1H-吡咯-3-磺酰氯(0.150g，0.61mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加4-氨基-3-氟苯甲腈(0.067g，0.49mmol)及吡啶(0.13mL，1.54mmol)。将RM在90℃下加热16小时。完成后，将RM浓缩，用水稀释且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至60％)/DCM梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC在YMC Triart C18(250×20mm，5μ)柱上进一步纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min内70％A及30％B，接着在22min内达到40％A及60％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得0.03g(14％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-011)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.96(brs,1H),10.67(s,1H),7.80(d,1H),7.58-7.47(m,3H),7.06(s,1H)。
步骤4：向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-011)(150mg，0.436mmol)于叔戊醇(5ml)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(91mg，0.66mmol)。添加K2CO3(181.6mg，1.32mmol)于水(0.5ml)中的溶液。用氩气使RM脱气，接着添加Pd(amphos)Cl2(31mg，0.044mmol)。将RM在80℃下搅拌16小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/DCM梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC在Xterra RP18(250×19mm，10μ)柱上再次纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min内50％A及50％B，接着在22min内达到30％A及70％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至25min。纯化获得17mg(11％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 217)。
以与针对Cpd 217所描述类似的方式(使用本领域技术人员已知的适当试剂及纯化方法(包括手性HPLC或手性SFC))制备以下化合物：Cpd 218；Cpd 219；Cpd 220；Cpd 221；Cpd 222；Cpd 223；Cpd 228；Cpd 230；Cpd 231；Cpd 381；Cpd 395；Cpd 398；Cpd 400；Cpd401；Cpd 402；Cpd 420。
N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-(环戊烯-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 238)及N-(4- 氰基-2-氟-苯基)-4-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 242)由I-011的合成
步骤1：在0℃下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-011)(700mg，2.0mmol)于THF(15ml)中的溶液中分批添加NaH(60％于油中)(202mg，5.1mmol)。将RM搅拌0.5小时。接着在RT下向RM中逐滴添加TIPSCl(0.865ml，4.1mmol)。将RM在RT下搅拌2小时。用冰冷的水淬灭RM。用EtOAc萃取溶液。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至40％)/己烷梯度来纯化残余物，获得500mg(49％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
步骤2：向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.6mmol)于叔戊醇(10ml)中的溶液中添加2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(232.6mg，1.2mmol)。向RM中添加K2CO3(248mg，1.8mmol)于水(2ml)中的溶液。用氩气使RM脱气，接着添加Pd(amphos)Cl2(42mg，0.06mmol)。将RM在80℃下搅拌16小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至10％)/DCM梯度来纯化残余物。通过制备型HPLC在YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱上进一步纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min内60％A及40％B，接着在22min内达到10％A及90％B，接着在23min内达到5％A及95％B，保持此组成直至26min。纯化获得198mg(99％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 238)。
步骤3：在RT下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 238)(0.02g，0.04mmol)于MeOH(1mL)及THF(2mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(0.015g，0.08mmol)，且搅拌16小时。RM通过硅藻土床过滤。减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在YMC Actus Triart C18(250×20mm，5μ)柱上纯化残余物，该柱以16mL/min的流速运行。流动相：A＝含20mM NH4HCO3的水，B＝MeCN；梯度概况：流动相初始组成为70％A及30％B，接着在3min内65％A及35％B，接着在20min内达到30％A及70％B，接着在21min内达到5％A及95％B，保持此组成直至23min。纯化获得0.01g(75％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-环戊基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 242)。
N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 229)由I-011的 合成
用氩气使4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-011)(0.2g，0.4mmol)及2-(三丁基锡烷基)吡啶(0.747mL，2.33mmol)于二噁烷(18mL)中的溶液脱气，接着添加Pd(PPh3)4(0.034g，0.05mmol)。将RM在密封管中在80℃下加热16小时。将RM减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至50％)/己烷梯度来纯化残余物。用戊烷湿磨残余物，获得20mg(15％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd437)的合成
步骤1：向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(I-011)于DCM(10mL)中的经搅拌混合物中添加Et3N(0.5mL，3.627mmol)，且将RM搅拌5分钟。接着添加TsCl(276mg，1.451mmol)，且将RM在RT下搅拌16小时。完成后，将RM减压蒸发且分配于EtOAc与水之间。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至50％)/己烷梯度来纯化残余物，获得370mg(51％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LC-MS(方法-A)：Rt＝2.93min,(ES+H,m/z)[M-H]＝496.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.07(br s,1H),8.05-8.04(m,1H),7.96(d,J＝8.36Hz,2H),7.83-7.82(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.56-7.42(m,4H),2.43(s,3H)。
步骤2：在0℃下向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(300mg，0.601mmol)于无水DCM(10mL)中的经搅拌混合物中添加DIPEA(0.126mL，0.721mmol)，且将RM搅拌20分钟。在0℃下向反应混合物中逐滴添加MOMCl(0.055mL，0.721mmol)。接着将反应物在RT下搅拌16小时。完成后，减压去除挥发物。通过硅胶FCC使用EtOAc(0至20％)/己烷梯度来纯化残余物，获得200mg(61％)4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝539.9,541.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.96(d,J＝8.32Hz,2H),7.93-7.92(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.24Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),5.03(s,2H),3.27(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤3：向4-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-磺酰胺(490mg，0.903mmol)于1,4-二噁烷(4.0ml)中的经搅拌脱气溶液中添加吡啶-3-基硼酸(144mg，1.174mmol)。向反应混合物中添加K2CO3(375mg，2.71mmol)于水(1.5ml)中的溶液，且用氩气使所得混合物脱气。接着在惰性气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)。接着将RM在80℃下搅拌16小时。完成后，将RM减压浓缩，获得粗物质。接着通过制备型TLC(用100％乙酸乙酯洗脱)来纯化粗物质，获得270mg(77％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES+,m/z)[M+H]+＝387.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.98(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.43-8.42(m,1H),7.83-7.78(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.43(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,2H),4.65(s,2H),3.15(s,3H)。
步骤4：向N-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(270mg，0.699mmol)于MeOH(8mL)中的经搅拌溶液中添加草酸(567mg，6.294mmol)于H2O(4mL)中的溶液。使所得溶液回流16小时。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物减压浓缩，且粗物质接着通过乙酸乙酯萃取且用水洗涤若干次。接着将合并的有机溶液减压浓缩，获得粗物质。接着通过RP制备型HPLC来纯化粗物质：YMC-Actus Triart C18柱(20×250mm，5μm)，以16mL/min的流速运行；流动相A：含20mM NH4HCO3的水；流动相B：MeCN；梯度概况：20％B保持5min，接着在25min内达到60％且在1分钟内达到95％，保持2min，接着在1min内返回至初始组成且保持2min。纯化获得56mg(23％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 437)。
N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 461)的合成
步骤1：在0℃下向N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 009)(380mg，1.113mmol)于DMF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(356.59mg，1.002mmol)，且将混合物在RT下搅拌16小时。完成后，RM用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶FCC使用EtOAc(20％至40％)/己烷梯度来纯化残余物，获得220mg(47％)5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺。LCMS(ES-,m/z)[M-H]-＝418.02,420.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.64(s,1H),10.35(s,1H),7.73(d,1H),7.60-7.59(m,1H),7.47(d,1H),7.35-7.30(m,4H),7.22-7.20(m,2H)；
步骤2：在密封管中，向5-溴-N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(215mg，0.512mmol)于1,4-二噁烷/水(4:1，2.5mL)中的经搅拌溶液中添加磷酸钾(594.66mg，1.279mmol)。用氩气使反应混合物脱气10分钟。向反应混合物中添加三甲基环三硼氧烷(76.73mg，0.614mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(59.08mg，0.051mmol)。将RM在100℃下加热16小时。完成后，将RM减压浓缩，且通过制备型TLC(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，获得60mg(33％)N-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(Cpd 461)。
表2：实例的分析数据
B部分
1.GPR17重组细胞系
1.1 HEK-293hGPR17(Gα-q分析)
由Axxam公司(意大利米兰布雷索(Bresso,Milan,Italy))研发的稳定表达人类GPR17受体的HEK-293细胞(HEK-293hGPR17)在5％CO2的潮湿气氛中在37℃下进行培养。细胞在补充有FBS(10％)、青霉素/链霉素(1％)、超谷氨酰胺I(2mM)、嘌呤霉素(0.6μg/mL)、G418(0.4mg/mL)、吉欧霉素(zeocin)(50μg/mL)的EMEM中生长。使用此细胞系，通过监测基于Gα-q的信号传导来测试化合物拮抗活性。经由Gα-q的信号传导引起来自内部储存的钙移动。随后可用钙敏感荧光染料(例如Fluo 8免洗染料)来测量升高的细胞内钙水平。
1.2 HEK-293Suchi5hGPR17(Gα-i/q分析)
由Axxam公司(意大利米兰布雷索)研发的稳定表达人类GPR17受体及Gα-i/q嵌合体的HEK-293细胞(HEK-293Suchi5 hGPR17)在5％CO2的潮湿气氛中在37℃下进行培养。细胞在补充有FBS(10％)、青霉素/链霉素(1％)、超谷氨酰胺I(2mM)、杀稻瘟菌素(4μg/mL)、G418(0.4mg/mL)的EMEM中生长。使用此细胞系，通过监测由于Gα-i/q嵌合体(Suchi5)的过表达而转换为Gα-q途径的天然Gα-i信号传导(其引起cAMP水平的调节)来测试化合物拮抗活性。随后可用钙敏感荧光染料(例如Fluo-8免洗染料)来测量升高的细胞内钙水平。
2.功能性体外GPR17分析
2.1钙移动功能分析
GPR17活化引起细胞内钙的增加(经由Gα-q)及cAMP水平的降低(经由Gα-i)，表明这些途径均起体内功能的作用。
使用如部分1中所描述的以下细胞系来进行实验：
·HEK-293 hGPR17(用于研究经由Gα-q途径起作用的化合物)
·HEK-293 Suchi5 hGPR17(用于研究经由Gα-i途径起作用的化合物，其中Gα-i信号传导由于Gα-i/q嵌合体Suchi5而转换为Gα-q信号传导)
GPR17活化能够诱导胞溶质中的内质网钙(Ca2+)储存释放，其可使用荧光Ca2+敏感染料Fluo-8免洗染料作为读数来测量。任何拮抗性化合物活性经检测为对GPR17活化所产生的荧光信号的抑制。
2.2 Ca2+分析的描述
将HEK-293 hGPR17及HEK-293 Suchi5 hGPR17以15,000个细胞/孔的密度接种于具有透明底部的经聚D-赖氨酸涂布的黑色384孔板中的完全培养基中。将细胞在5％CO2的潮湿气氛中在37℃下培育过夜。在接种后二十四小时，谨慎地手动去除培养基，且根据制造商说明书，在室温下用Ca2+敏感Fluo-8免洗染料负载细胞60分钟。接着使用荧光成像板读取器(FLIPRTETRA)来分析细胞。在实验期间记录荧光(激发：470-495nm；发射：515-575nm)。在记录基线荧光(大约10秒)后，在FLIPRTETRA处向细胞注射稀释于分析缓冲液中的测试化合物(通常10-9M至10-6M)及对照(MDL29,951(GPR17激动剂)及普鲁司特(GPR17拮抗剂))，且经2分钟的时段监测动力学反应。二十分钟之后，在FLIPRTETRA处以约EC80(对于HEK-293 hGPR17为500nM，且对于HEK-293 Suchi5 hGPR17为2nM)进行于分析缓冲液中的MDL29,951的第二次注射，且记录所发射荧光的信号额外2分钟。所有化合物注射及培育均重复进行两次。使用16.0.6(Genedata)软件来进行数据质量及数据分析。目标抑制表示为活性百分比，其中-100％活性为如下结果：其中测试孔的动力学反应值达到与抑制剂对照(以IC100注射参考抑制剂普鲁司特，接着以EC80注射参考激动剂)之一相同的水平；且0％活性为以下结果：其中测试孔的反应值达到与中性对照(注射分析缓冲液，接着以EC80注射参考激动剂)之一相同的水平。
下方所列化合物显示小于0.5μM下至低nM活性的针对hGPR17的IC50：
Cpd 002；Cpd 003；Cpd 004；Cpd 005；Cpd 006；Cpd 007；Cpd 010；Cpd 014；Cpd015；Cpd 016；Cpd 017；Cpd 023；Cpd 025；Cpd 026；Cpd 028；Cpd 033；Cpd 034；Cpd 035；Cpd 038；Cpd 039；Cpd 040；Cpd 041；Cpd 042；Cpd 044；Cpd 046；Cpd 050；Cpd 061；Cpd063；Cpd 065；Cpd 068；Cpd 070；Cpd 071；Cpd 072；Cpd 073；Cpd 074；Cpd 075；Cpd 076；Cpd 082；Cpd 083；Cpd 084；Cpd 088；Cpd 089；Cpd 090；Cpd 091；Cpd 102；Cpd 103；Cpd116；Cpd 119；Cpd 124；Cpd 148；Cpd 155；Cpd 171；Cpd 172；Cpd 173；Cpd 177；Cpd 191；Cpd 202；Cpd 204；Cpd 205；Cpd 206；Cpd 210；Cpd 215；Cpd 224；Cpd 226；Cpd 228；Cpd230；Cpd 232；Cpd 234；Cpd 238；Cpd 244；Cpd 246；Cpd 256；Cpd 257；Cpd 258；Cpd 260；Cpd 267；Cpd 269；Cpd 271；Cpd 272；Cpd 273；Cpd 275；Cpd 276；Cpd 278；Cpd 281；Cpd285；Cpd 289；Cpd 290；Cpd 302；Cpd 309；Cpd 318；Cpd 326；Cpd 331；Cpd 333；Cpd 339；Cpd 343；Cpd 346；Cpd 348；Cpd 349；Cpd 350；Cpd 353；Cpd 357；Cpd 358；Cpd 360；Cpd367；Cpd 372；Cpd 374；Cpd 380；Cpd 391；Cpd 392；Cpd 393；Cpd 394；Cpd 396；Cpd 401；Cpd 403；Cpd 404；Cpd 405；Cpd 406；Cpd 407；Cpd 409；Cpd 413；Cpd 416；Cpd 418；Cpd 420；Cpd 422；Cpd 430；Cpd 436；Cpd 439；Cpd 440；Cpd 441；Cpd 442；Cpd 443；Cpd 445；Cpd 448；Cpd 449；Cpd 452；Cpd 453；Cpd 455；Cpd 456；Cpd 459；Cpd 462；Cpd 474；Cpd475；Cpd 476；Cpd 477；Cpd 478；Cpd 479；Cpd 480；Cpd 484；Cpd 489；Cpd 494；Cpd 497；Cpd 502；Cpd 504；Cpd 508；Cpd 509；Cpd 510；Cpd 511；Cpd 512；Cpd 515；Cpd 516；Cpd522；Cpd 523；Cpd 527；Cpd 528；Cpd 529；Cpd 530；Cpd 531；Cpd 535；Cpd 536；Cpd 539；Cpd 541；Cpd 542；Cpd 543；Cpd 544；Cpd 545；Cpd 546；Cpd 548；Cpd 549；Cpd 550；Cpd551；Cpd 554；Cpd 555；Cpd 556；Cpd 557；Cpd 559；Cpd 562；Cpd 563；Cpd 567；Cpd 569；Cpd 570；Cpd 572；Cpd 575；Cpd 577；Cpd 578；Cpd 584；Cpd 585；Cpd 588；Cpd 594；Cpd597；Cpd 598；Cpd 599；Cpd 602；Cpd 610；Cpd 612；Cpd 615；Cpd 619；Cpd 623；Cpd 626；Cpd 628；Cpd 629；Cpd 632；Cpd 633；Cpd 634；Cpd 635；Cpd 636；Cpd 638；Cpd 639；Cpd640；Cpd 641；Cpd 642；Cpd 643；Cpd 645；Cpd 646；Cpd 647；Cpd 648；Cpd 649；Cpd 650；Cpd 651；Cpd 652；Cpd 653；Cpd 654；Cpd 655；Cpd 659；Cpd 660；Cpd 661；Cpd 662；Cpd665；Cpd 666；Cpd 669。
下方所列化合物显示在0.5与5μM活性之间的针对hGPR17的IC50：
Cpd 001；Cpd 008；Cpd 009；Cpd 011；Cpd 018；Cpd 019；Cpd 020；Cpd 021；Cpd027；Cpd 030；Cpd 031；Cpd 036；Cpd 043；Cpd 045；Cpd 047；Cpd 048；Cpd 049；Cpd 051；Cpd 052；Cpd 053；Cpd 055；Cpd 057；Cpd 058；Cpd 059；Cpd 060；Cpd 062；Cpd 064；Cpd066；Cpd 069；Cpd 077；Cpd 079；Cpd 080；Cpd 081；Cpd 085；Cpd 086；Cpd 087；Cpd 093；Cpd 095；Cpd 096；Cpd 097；Cpd 098；Cpd 099；Cpd 100；Cpd 101；Cpd 104；Cpd 105；Cpd106；Cpd 107；Cpd 108；Cpd 110；Cpd 111；Cpd 112；Cpd 113；Cpd 114；Cpd 117；Cpd 118；Cpd 123；Cpd 126；Cpd 129；Cpd 131；Cpd 132；Cpd 134；Cpd 135；Cpd 136；Cpd 137；Cpd139；Cpd 140；Cpd 141；Cpd 142；Cpd 143；Cpd 145；Cpd 147；Cpd 149；Cpd 150；Cpd 154；Cpd 156；Cpd 157；Cpd 158；Cpd 162；Cpd 164；Cpd 165；Cpd 166；Cpd 167；Cpd 168；Cpd170；Cpd 175；Cpd 176；Cpd 178；Cpd 179；Cpd 180；Cpd 181；Cpd 182；Cpd 183；Cpd 184；Cpd 185；Cpd 186；Cpd 187；Cpd 188；Cpd 189；Cpd 190；Cpd 193；Cpd 194；Cpd 195；Cpd198；Cpd 203；Cpd 208；Cpd 211；Cpd 214；Cpd 216；Cpd 218；Cpd 219；Cpd 220；Cpd 221；Cpd 227；Cpd 229；Cpd 231；Cpd 233；Cpd 235；Cpd 237；Cpd 239；Cpd 240；Cpd 247；Cpd248；Cpd 249；Cpd 250；Cpd 252；Cpd 253；Cpd 254；Cpd 255；Cpd 259；Cpd 261；Cpd 262；Cpd 263；Cpd 264；Cpd 265；Cpd 268；Cpd 270；Cpd 274；Cpd 277；Cpd 279；Cpd 280；Cpd284；Cpd 286；Cpd 287；Cpd 288；Cpd 291；Cpd 292；Cpd 296；Cpd 298；Cpd 299；Cpd 300；Cpd 301；Cpd 303；Cpd 304；Cpd 305；Cpd 306；Cpd 307；Cpd 308；Cpd 310；Cpd 311；Cpd312；Cpd 313；Cpd 314；Cpd 315；Cpd 316；Cpd 317；Cpd 319；Cpd 320；Cpd 321；Cpd 322；Cpd 323；Cpd 325；Cpd 327；Cpd 328；Cpd 329；Cpd 332；Cpd 334；Cpd 336；Cpd 337；Cpd338；Cpd 340；Cpd 341；Cpd 342；Cpd 344；Cpd 345；Cpd 347；Cpd 351；Cpd 352；Cpd 354；Cpd 355；Cpd 356；Cpd 359；Cpd 361；Cpd 363；Cpd 364；Cpd 365；Cpd 366；Cpd 368；Cpd371；Cpd 373；Cpd 378；Cpd 379；Cpd 382；Cpd 384；Cpd 388；Cpd 397；Cpd 398；Cpd 399；Cpd 400；Cpd 408；Cpd 410；Cpd 411；Cpd 412；Cpd 414；Cpd 415；Cpd 417；Cpd 419；Cpd421；Cpd 423；Cpd 424；Cpd 425；Cpd 426；Cpd 427；Cpd 428；Cpd 429；Cpd 432；Cpd 434；Cpd 435；Cpd 444；Cpd 446；Cpd 447；Cpd 450；Cpd 451；Cpd 454；Cpd 457；Cpd 458；Cpd460；Cpd 463；Cpd 464；Cpd 465；Cpd466；Cpd468；Cpd469；Cpd470；Cpd471；Cpd472；Cpd473；Cpd481；Cpd482；Cpd 483；Cpd 485；Cpd 486；Cpd 488；Cpd 492；Cpd 495；Cpd496；Cpd 498；Cpd 501；Cpd 503；Cpd 506；Cpd 507；Cpd 513；Cpd 514；Cpd 517；Cpd 518；Cpd 519；Cpd 524；Cpd 525；Cpd 526；Cpd 532；Cpd 533；Cpd 534；Cpd 537；Cpd 538；Cpd540；Cpd 547；Cpd 552；Cpd 553；Cpd 558；Cpd 561；Cpd 564；Cpd 565；Cpd 566；Cpd 568；Cpd 573；Cpd 574；Cpd 576；Cpd 580；Cpd 582；Cpd 586；Cpd 587；Cpd 589；Cpd 592；Cpd593；Cpd 595；Cpd 596；Cpd 601；Cpd 604；Cpd 605；Cpd 606；Cpd 609；Cpd 611；Cpd 613；Cpd 616；Cpd 618；Cpd 620；Cpd 621；Cpd 622；Cpd 624；Cpd 627；Cpd 630；Cpd 631；Cpd637；Cpd 656；Cpd 657；Cpd 658；Cpd 663；Cpd 664；Cpd 668。
下方所列化合物显示在5与50μM活性之间的针对hGPR17的IC50：
Cpd 012；Cpd 013；Cpd 022；Cpd 024；Cpd 029；Cpd 032；Cpd 037；Cpd 054；Cpd056；Cpd 067；Cpd 078；Cpd 094；Cpd 109；Cpd 115；Cpd 120；Cpd 122；Cpd 125；Cpd 127；Cpd 128；Cpd 130；Cpd 133；Cpd 138；Cpd 144；Cpd 146；Cpd 151；Cpd 152；Cpd 153；Cpd159；Cpd 160；Cpd 161；Cpd 163；Cpd 169；Cpd 174；Cpd 192；Cpd 196；Cpd 197；Cpd 199；Cpd 200；Cpd 201；Cpd 207；Cpd 209；Cpd 217；Cpd 222；Cpd 223；Cpd 236；Cpd 241；Cpd242；Cpd 243；Cpd 245；Cpd 251；Cpd 266；Cpd 282；Cpd 283；Cpd 293；Cpd 294；Cpd 295；Cpd 297；Cpd 324；Cpd 330；Cpd 335；Cpd 362；Cpd 369；Cpd 370；Cpd 375；Cpd 381；Cpd383；Cpd 385；Cpd 386；Cpd 387；Cpd 389；Cpd 402；Cpd 431；Cpd 433；Cpd 437；Cpd 438；Cpd 461；Cpd 490；Cpd 491；Cpd 493；Cpd 499；Cpd 500；Cpd 505；Cpd 520；Cpd 521；Cpd560；Cpd 571；Cpd 581；Cpd 590；Cpd 591；Cpd 600；Cpd 603；Cpd 607；Cpd 608；Cpd 614；Cpd 617；Cpd 625；Cpd 644；Cpd 667。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素或共晶体，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A1-X1-；且R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A1选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z1独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烯基、羟炔基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或两个Z1与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或烷基，或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
各Z1a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
或R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；且R2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基及A2-X2-；
其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及烷基；
A2选自包括以下的组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基及杂环基；
各Z2独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或两个Z2与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成环烷基、4-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元杂芳基或芳基；其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或烷基，或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
各Z2a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、单或二(烷基)氨基及单或二(烷基)氨基烷基；
R4为芳基或杂芳基；
其中所述芳基及杂芳基各自经一个或多个Z4取代；
各Z4独立地选自卤代、氰基、氧代、硝基、硫酮基，或选自包括以下的组：羟基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环炔基、环烯基烷基、环炔基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、氰基烷氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、烷氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯基氧基烷氧基、炔基氧基烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基烷氧基、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、单或二(烷基)氨基烷基、单或二(烷基)氨基烯基、单或二(烷基)氨基炔基、单或二(烷基)氨基羰基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基烯基、芳基氧基炔基、芳基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、单或二(烷基)氨基磺酰基、单或二(烷基)氨基亚磺酰基、烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基、芳基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、磺酰基、亚磺酰基、单或二(烷基)氨基烷基氨基、单或二(烷基)氨基烷氧基、芳基氨基、芳基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基、芳基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基烯基、杂芳基氧基炔基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、杂芳基氨基烷基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基烷基及杂芳基氨基羰基；所述组中的每一个可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
和/或两个Z4与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基各自可未经取代或经一个或多个Z4a取代；
各Z4a独立地选自包括以下的组：卤代、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、氨基、单或二(烷基)氨基、单或二(烷基)氨基烷基及氧代；
其条件是
当R1为A1-X1-，X1为-CO-，且A1为杂环基时，则A1不经由所述杂环基的N环原子附接至X1；
当R1为杂芳基时，R1不为噁二唑基；
当R2为A2-X2-，X2为-CO-，且A2为杂环基时，则A2不经由所述杂环基的N环原子附接至X2；且
当R2为杂芳基时，R2不为噁二唑基；
其条件是所述化合物不为N,4-双(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-05-2)、
N,4-双(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(CAS编号1427286-06-3)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A1-X1-，优选地R1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A1-X1-；
其中R1的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X1及A1各自可未经取代或经一个或多个Z1取代；且
R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R2选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
X1为-Y1b-Y1a-Y1c-，其中Y1a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；优选地X1选自包括以下的组：-C(R1a)2-、-CR1a＝CR1a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR1b-、-NR1bCO-、-SO2NR1b-、-NR1bSO2-、-S(O)-NR1b-及-NR1b-；
Y1b及Y1c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R1a取代；其中当Y1a为单键、双键或三键时，Y1b及Y1c中的至少一个不为单键；
各R1a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R1a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基；
A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A1选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；
和/或一个R1a与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代；
R1b为氢或C1-6烷基；优选地各R1b独立地选自氢或C1-4烷基；或R1b与一个Z1及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z1a取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基及A2-X2-；优选地R2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及A2-X2-；
其中R2的所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、3-10元饱和或部分饱和杂环基、X2及A2各自可未经取代或经一个或多个Z2取代；且
R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R1选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
X2为-Y2b-Y2a-Y2c-，其中Y2a为单键、双键或三键，或选自包括以下的组：-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-和-NR2b-；优选地X2选自包括以下的组：-C(R2a)2-、-CR2a＝CR2a-、-C≡C-、-CO-、-O-、-CS-、-S-、-SO2-、-SO-、-SO(NH)-、-CONR2b-、-NR2bCO-、-SO2NR2b-、-NR2bSO2-、-S(O)-NR2b-及-NR2b-；
Y2b及Y2c各自独立地选自包括以下的组：单键或C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基；其中所述C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基各自可未经取代或经一个或多个R2a取代；其中当Y2a为单键、双键或三键时，Y2b及Y2c中的至少一个不为单键；
各R2a独立地选自包括以下的组：氢、氧代、硫酮基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基及C1-6烷基；优选地各R2a独立地选自包括以下的组：氢、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基；
A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C5-10环烯基及3-10元饱和或部分饱和杂环基；优选地A2选自包括以下的组：C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基及C5-10环烯基；
和/或一个R2a与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成C4-10环烷基或4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述C4-10环烷基、杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代；
R2b为氢或C1-6烷基，优选地各R2b独立地选自氢或C1-4烷基；或R2b与一个Z2及它们所附接的原子一起可形成4-10元饱和或部分饱和杂环基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基各自可未经取代或经一个或多个Z2a取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；优选地R3选自包括以下的组：氢、卤代、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基及单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
R4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地R4为C6-10芳基或5-8元杂芳基；
其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经一个或多个Z4取代；优选地，其中所述C6-10芳基及5-10元杂芳基各自经两个或更多个Z4取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其具有结构式(II)
其中X3、X4、X5、X6及X7各自独立地选自CH或N；其条件是X3、X4、X5、X6及X7中不超过三个为N；n为选自1、2、3或4的整数；
且R1、R2、R3及Z4具有与权利要求1-7中任一项中相同的含义。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其具有结构式(IX)、(X)或(XI)，
其中X8、X9、X10、X11及X12各自独立地选自CH、N、O或S；u为选自0、1、2或3的整数；s为选自0、1、2、3或4的整数；为任选的双键，
且R4、R1、R2、R3及Z1具有与权利要求1-7中任一项中相同的含义。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自包括表A中所列的化合物的组。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及药学上可接受的载剂。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，用作药剂。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，用于预防和/或治疗GPR17介导的病症。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，用于预防或治疗选自髓鞘形成障碍和与脑组织损害相关的病症或综合征的病症或综合征。
15.根据权利要求13或14中任一项使用的所述化合物，或根据权利要求13或14中任一项使用的所述药物组合物，其中该综合征或病症选自以下的组：多发性硬化症(MS)，包括其所有各种亚型，包括临床孤立综合征(CIS)；视神经病变，包括急性视神经炎、慢性复发性炎性视神经炎、视神经脊髓炎(NMO，德维克氏病)；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由自身免疫性疾病引起的脱髓鞘，包括抗MAG周围神经病变及抗MOG相关的谱系疾病；伴有白质病变的遗传性疾病，包括但不限于舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、戈谢氏病、尼曼-匹克病；脑白质营养不良及遗传性脑白质病变及肾上腺脑白质营养不良；由病毒或细菌感染引起的脱髓鞘；由创伤性脑组织损害及神经损伤引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物、维生素缺乏或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、尼曼-匹克病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病(HD)；精神失常，诸如精神分裂症、躁郁症、抑郁症及重度抑郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括急性及慢性外周脱髓鞘神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症。
16.根据权利要求13-15中任一项使用的所述化合物、或根据权利要求13-15中任一项使用的所述药物组合物，其中该综合征或病症选自以下的组：多发性硬化症(MS)，包括其各种亚型；视神经炎、视神经脊髓炎(德维克氏病)、慢性复发性炎性视神经炎；急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎(AHL)；脑室周围白质软化症；由病毒或细菌感染引起的脱髓鞘；桥脑中央及桥脑外髓鞘溶解症；由创伤性脑组织损害引起的脱髓鞘；响应于缺氧、中风或缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘；由暴露于二氧化碳、氰化物或其他CNS毒素引起的脱髓鞘；希尔德氏病；巴洛同心圆硬化症；围产期脑病；神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩、帕金森病、脊髓小脑性共济失调(SCA)及亨廷顿氏病；精神失常，诸如精神分裂症及躁郁症；及外周髓鞘形成疾病，包括脑白质营养不良、外周神经病变、德杰林-索塔斯综合征或腓骨肌萎缩症。
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