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TWI848621B - 多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品 - Google Patents

多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品 Download PDF

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TWI848621B
TWI848621B TW112110065A TW112110065A TWI848621B TW I848621 B TWI848621 B TW I848621B TW 112110065 A TW112110065 A TW 112110065A TW 112110065 A TW112110065 A TW 112110065A TW I848621 B TWI848621 B TW I848621B
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南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
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Abstract

本揭露是有關於一種多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品，多孔無機顆粒包括由鈣系顆粒構成的燒結體、以及分佈於燒結體中的孔，且具有由擁有高孔隙率的核與擁有較核的孔隙率低的孔隙率的殼構成的核-殼結構，其中鈣系顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，第一鈣系顆粒具有為10奈米至500奈米的最大直徑，第二鈣系顆粒具有為1微米至10微米的最大直徑。

Description

多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品
[相關申請案的交叉參考]
本申請案主張於2022年3月24日在韓國智慧財產局提出申請的韓國專利申請案第10-2022-0036793號的權益，所述韓國專利申請案的揭露內容全文併入本案供參考。
本揭露是有關於一種多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品。
填充物是一種注射或嵌入至皺紋或收縮性疤痕(indented scar)中的補充材料或內容物，且廣泛用於需要維持體積的人體器官(例如皺紋、疤痕、整容手術或聲帶)。
端視填充物在組織中停留的時長而定，將填充物分為永久式、半永久式及臨時式，且填充物的具體實例包括膠原蛋白、脂肪、透明質酸、羥磷灰石(hydroxyapatite)、聚甲基丙烯酸、肉毒桿菌及類似材料。
在傳統上使用的透明質酸填充物具有滿足待治療區域的豐盈感的效果，但所述透明質酸填充物具有無法在根本上改善 皮膚彈性、分解速率過快及填充物維持週期短的缺點。
此外，鈣填充物不僅會促進天然膠原蛋白的產生並具有基本的皮膚改善效果，且亦具有分解速率慢且維持週期長的優點，但具有生物活性低且皮膚改善效果展現緩慢的缺點。
為克服此種單組分填充物的限制，已提出一種使用作為生物相容性聚合物(例如羧甲基纖維素)與鈣顆粒的混合物的複合填充物的方法。羧甲基纖維素與鈣顆粒的錯合填充物會克服單組分填充物的限制並維持初始體積，且然後藉由鈣顆粒的組織刺激來產生天然膠原蛋白，藉此展現出改善皮膚自身的效果。
然而，應用於在傳統上使用的羧甲基纖維素與鈣顆粒的複合填充物的鈣顆粒是具有光滑表面的球形高密度固體顆粒，其具有生物活性低的限制。此外，由於羧甲基纖維素的生物分解力(biodegradability)低，因此在矯正程序中存在困難。
因此，需要開發一種相較於現有的鈣顆粒而言具有改善的生物活性、迅速地展現出皮膚改善效果、且能夠維持初始體積及修正程序的填充物。
本揭露的目的是提供一種具有高生產效率及優異的生物活性與強度的多孔無機顆粒。
本揭露的另一目的是提供一種複合填充物，在所述複合填充物中，將藉由具有高生產效率的方法生產的多孔無機顆粒引 入至複合填充物中以增強複合填充物的生物活性效能並提高皮膚改善效果，因此使所述複合填充物具有高生物分解力且能夠進行修正程序。
本揭露的又一目的是提供一種使用具有改善的生物活性的複合填充物的產品。
為達成以上目的，本文中提供一種多孔無機顆粒，所述多孔無機顆粒包括由鈣系顆粒構成的燒結體、以及分佈於燒結體中的孔，且具有由擁有高孔隙率的核與擁有較核的孔隙率低的孔隙率的殼構成的核-殼結構，其中鈣系顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，第一鈣系顆粒具有為10奈米至500奈米的最大直徑，第二鈣系顆粒具有為1微米至10微米的最大直徑。
本文中亦提供一種複合填充物，所述複合填充物包括多孔無機顆粒；以及可生物分解載體。
本文中進一步提供一種包含複合填充物的產品。
在下文中，將更詳細地闡述根據本揭露的具體實施例的多孔無機顆粒、使用其的複合填充物與產品。
除非在本說明書通篇中另有說明，否則在本文中使用的技術用語僅用於參考具體實施例，而不旨在限制本揭露。
除非上下文另有明確指示，否則本文中所使用的單數形式「一(a、an)」及「所述(the)」亦包括複數形式。
本文中所使用的用語「包括(including)」或「包含 (comprising)」指定特定特徵、區、整數、步驟、動作、元件及/或組件，但不排除存在或添加不同的特定特徵、區、整數、步驟、動作、元件、組件及/或群組。
包括例如「第一」、「第二」等序數的用語僅用於將一個組件與另一組件區分開的目的，而不受序數的限制。舉例而言，在不背離本發明的範圍的條件下，第一組件可被稱為第二組件，或者類似地，第二組件可被稱為第一組件。
現在，將更詳細地闡述本揭露。
1.多孔無機顆粒
根據本揭露的一個實施例，可提供一種多孔無機顆粒，所述多孔無機顆粒包括由鈣系顆粒構成的燒結體、以及分佈於燒結體中的孔，且具有由擁有高孔隙率的核與擁有較核的孔隙率低的孔隙率的殼構成的核-殼結構，其中鈣系顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，第一鈣系顆粒具有為10奈米至500奈米的最大直徑，第二鈣系顆粒具有為1微米至10微米的最大直徑。
本發明者發現，一個實施例的多孔無機顆粒不僅具有較現有的高密度固體顆粒的孔隙率及比表面積(specific surface area)高的孔隙率及比表面積且因此使生物活性得到改善以快速地引發填充物的治療效果，且亦具有快的顆粒生產速度，不需要進一步的乾燥步驟以具有高生產率，不使用有機溶劑且因此藉由安全的噴霧乾燥方法(spray drying method)來生產而沒有爆炸的風險，藉此將生產效率最大化。
確切而言，由於多孔無機顆粒含有藉由顆粒的最大直徑進行劃分的兩種類型的鈣系顆粒，因此該些鈣系顆粒可具有在顆粒內部具有不同孔隙率的核-殼結構，藉此確保足夠的孔隙率、增強生物活性、且同時提高顆粒自身的強度。
具體而言，當整個顆粒具有均勻的孔隙率時，由於多孔結構甚至被引入至顆粒的最外側，因此顆粒的強度減弱，而一個實施例的多孔無機顆粒具有其中靠近顆粒的中心的核具有高孔隙率而顆粒的更遠離顆粒的中心的外殼具有較核的孔隙率低的孔隙率的結構，此可提高顆粒的強度。
一個實施例的多孔無機顆粒可包括由鈣系顆粒構成的燒結體。鈣系顆粒是指含有鈣元素的顆粒，且可由單獨的鈣元素或者鈣元素與其他元素的混合物構成。
更具體而言，鈣系顆粒可包括羥磷灰石。羥磷灰石是作為構成人體的牙齒及骨骼的無機物質的磷酸鈣組分，具有高生物穩定性，並促進引起基本的皺紋改善效果的天然膠原蛋白的產生。
鈣系顆粒可含有第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，所述第一鈣系顆粒具有為10奈米至500奈米、或10奈米至400奈米、或10奈米至300奈米、10奈米至250奈米、或100奈米至500奈米、或100奈米至400奈米、或100奈米至300奈米、100奈米至250奈米、或150奈米至500奈米、或150奈米至400奈米、或150奈米至300奈米、150奈米至250奈米的最大直徑，所述第二鈣系顆粒具有為1微米至10微米、或1微米至5微米、或1微米 至3微米、或2微米至10微米、或2微米至5微米、或2微米至3微米的最大直徑。亦即，鈣系顆粒可同時包括藉由顆粒的最大直徑進行劃分的兩種類型的顆粒。
鈣系顆粒的直徑意指穿過顆粒的重心的直線與顆粒的最外邊界線相交的兩點之間的距離，其中此種直徑的最大值對應於最大直徑。用於量測鈣系顆粒的最大直徑的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由穿透式電子顯微鏡(transmission electron microscope，TEM)影像或掃描電子顯微鏡(scanning electron microscope，SEM)影像來進行確認。
由於鈣系顆粒以此方式包括藉由最大顆粒直徑進行劃分的兩種類型的顆粒，因此可具有在顆粒內部具有不同孔隙率的核-殼結構，藉此確保足夠的孔隙率以增強生物活性且亦提高顆粒自身的強度。
鈣系顆粒的形狀不受特別限制，且可應用在傳統上已知的羥磷灰石的各種形狀而不受限制。鈣系顆粒的形狀的實例包括球形形狀、桿形狀、針形狀、線性形狀、板形狀、片形狀及類似形狀。用於量測鈣系顆粒的形狀的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由TEM影像或SEM影像來進行確認。
然而，舉例而言，第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的形狀可為球形。當具有為10奈米至500奈米的最大直徑的第一鈣系顆粒的形狀為球形時，可藉由噴霧乾燥方法在生產期間以球形形狀生產多孔無機顆粒。
此外，當具有為1微米至10微米的最大直徑的第二鈣系顆粒的形狀不是球形時，第二鈣系顆粒的表面粗糙度(surface roughness)增大，此可能會導致當注入至身體中時需要高的注射力的問題。
相對於1重量份的第一鈣系顆粒，第二鈣系顆粒的含量可為2重量份至10重量份、或2重量份至5重量份、或3重量份至10重量份、或3重量份至5重量份。
當第二鈣系顆粒的含量相對於1重量份的第一鈣系顆粒而過度減少至小於2重量份時，存在藉由第二鈣系顆粒的核的形成不充足的限制，此使得難以確保多孔無機顆粒的核的高比表面積，且因此無法以球形形狀生產多孔無機顆粒。
與此同時，當第二鈣系顆粒的含量相對於1重量份的第一鈣系顆粒而過度增加至大於10重量份時，存在藉由第二鈣系顆粒形成的孔變得過多的限制，且因此藉由第一鈣系顆粒形成的殼層變得不充足且顆粒強度變弱。
由鈣系顆粒構成的燒結體是指藉由使多個鈣系顆粒的聚集體經受高溫燒結步驟而獲得的產品。燒結是指其中當作為多個顆粒的聚集體的粉末被加熱至等於或小於熔點的溫度時，粉末熔化、彼此黏附並凝固的現象。亦即，多孔無機顆粒對應於藉由其中聚集有大量鈣系初級顆粒的鈣系粉末的燒結而獲得的二次顆粒(secondary particle)。
與此同時，多孔無機顆粒可包括分佈於燒結體中的孔。 由於孔分佈於由鈣系顆粒構成的燒結體中，因此多孔無機顆粒可展現出孔隙率。更具體而言，孔可分佈於由鈣系顆粒構成的燒結體的內部及/或表面上。
孔意指位於由鈣系顆粒構成的燒結體內部的空的空間，且可用於意指孔、凹陷、孔洞、空隙或類似空間。本文中所使用的用語「多孔顆粒」可指在顆粒的內部及/或表面上具有孔的顆粒。
由於多孔無機顆粒含有分佈於燒結體中的孔，因此燒結體的生物活性由於因孔引起的表面積增大而得到改善，且可迅速地展現出高的皮膚改善效果。
如稍後將闡述，孔可源自於鈣系顆粒的燒結製程。具體而言，孔對應於在鈣系顆粒之間在燒結期間藉由對燒結條件進行調節而在鈣系顆粒之間形成的空間。
此時，多孔無機顆粒可具有由擁有高孔隙率的核與擁有較核的孔隙率低的孔隙率的殼構成的核-殼結構。基於作為自多孔無機顆粒的重心至顆粒的最外邊界線的距離的半徑，可將自多孔無機顆粒的重心開始變為徑向直徑的90%、或80%、或70%、或60%、或50%的點內的區定義為核。另外，可將位於核的外部的其餘區域定義為殼。
具體而言，多孔無機顆粒可具有為10微米至45微米、或10微米至42微米、或10微米至40微米、或10微米至22微米、或10微米至20微米的核厚度。多孔無機顆粒的核厚度意指穿過多孔無機顆粒的重心的直線與核的最外側表面相交的兩點之 間的距離。多孔無機顆粒的核厚度可藉由SEM獲得。當多孔無機顆粒的核厚度不恆定時，可將最大厚度值與最小厚度值的算術平均值計算為殼層的厚度。
當滿足上述核厚度範圍時，多孔無機顆粒可充分地確保核的孔隙率。當核的厚度過度減小時，難以確保孔隙率。
具體而言，多孔無機顆粒的核厚度可為20微米至90微米、或20微米至84微米、或20微米至80微米、或20微米至44微米、或20微米至40微米。多孔無機顆粒的核直徑意指穿過位於多孔無機顆粒內部的核的重心的直線與核的最外邊界線相交的兩點之間的距離，其中此種直徑的最大值對應於最大直徑。用於量測多孔無機顆粒的核直徑的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由SEM影像進行確認。多孔無機顆粒的核直徑對應於上述核厚度約兩倍的值。
當滿足上述核直徑範圍時，多孔無機顆粒可藉由核而充分地確保孔隙率。若核直徑過度減小，則難以確保孔隙率。
多孔無機顆粒的殼厚度可為0.1微米至25微米、或0.1微米至20微米、或0.1微米至15微米、或0.1微米至10微米、或1微米至25微米、或1微米至20微米、或1微米至15微米、或1微米至10微米、或2微米至25微米、或2微米至20微米、或2微米至15微米、或2微米至10微米。多孔無機顆粒的殼厚度意指藉由自距離(L1)減去核厚度(L2)所獲得的差值(L1-L2)，所述距離(L1)為自多孔無機顆粒的重心至穿過重心的直線與殼 的最外表面相交的點的距離。多孔無機顆粒的殼厚度可藉由SEM獲得。當多孔無機顆粒的殼厚度不恆定時，可將最大厚度值與最小厚度值的算術平均值計算為殼厚度。
當滿足上述殼厚度範圍時，多孔無機顆粒可藉由殼而充分地確保強度。當殼厚度過度減小時，難以確保強度。
更具體而言，多孔無機顆粒具有為1：1至100：1、或2：1至100：1、或5：1至100：1、或7：1至100：1的核直徑對殼厚度的比率(核直徑：殼厚度)。在此種範圍內，可同時藉由核來確保孔隙率並藉由殼來確保強度。
殼的孔隙率可低於核的孔隙率。如圖1及圖2中所示，根據本揭露所獲得的多孔無機顆粒具有分佈於核中的諸多孔，藉此確保優異的生物活性，且多孔無機顆粒在殼中具有相較於在核中而言相對少的孔，或者在不存在孔的情況下展現出無孔性(non-porosity)，藉此確保優異的強度。
此被視為由於在用於生產多孔無機顆粒的噴霧乾燥中，具有為1微米至10微米的最大直徑的第二鈣系顆粒構成多孔無機顆粒的核骨架，而具有較第二鈣系顆粒的最大直徑小的最大直徑為10奈米至500奈米的第一鈣系顆粒移動至多孔無機顆粒的核骨架的外部以形成殼，使得核大部分由第二鈣系顆粒組成，而殼由第二鈣系顆粒及第一鈣系顆粒組成。
具體而言，核可具有為60%至80%的孔隙率，而殼可具有為0%至60%的孔隙率。使用SEM影像對孔隙率進行分析。
與此同時，整個第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%可包含於殼中。多孔無機顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，其中整個第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%、或80體積%或大於80體積%、或90體積%或大於90體積%、或100體積%或小於100體積%、或70體積%至100體積%、或80體積%至100體積%、或90體積%至100體積%可存在於殼中。
整個第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%存在於殼中被定義為意指第一鈣系顆粒大部分存在於殼中，且具體而言，整個第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%可藉由量測整個第一鈣系顆粒的體積進行確認。
第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒是否存在於特定區域中是藉由第一鈣系顆粒或第二鈣系顆粒中的每一者是否存在於特定區域中來確定，且藉由排除存在於特定區域的邊界之上的顆粒來確定。
相反，整個第二鈣系顆粒的30體積%或小於30體積%、或20體積%或小於20體積%、或10體積%或小於10體積%、或0體積%或大於0體積%、或0體積%至30體積%、或0體積%至20體積%、或0體積%至10體積%可存在於殼中。
與此同時，整個第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%可包括於核中。多孔無機顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，其中整個第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%、或80體積%或大於80體積%、或90體積%或大於90體積%、或100體 積%或小於100體積%、或70體積%至100體積%、或80體積%至100體積%、或90體積%至100體積%可存在於核中。
整個第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%存在於核中被定義為意指第二鈣系顆粒大部分存在於核中，且具體而言，整個第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%可藉由量測整個第二鈣系顆粒的體積進行確認。
相反，整個第一鈣系顆粒的30體積%或小於30體積%、或20體積%或小於20體積%、或10體積%或小於10體積%、或0體積%或大於0體積%、或0體積%至30體積%、或0體積%至20體積%、或0體積%至10體積%可存在於核中。
所述實施例的多孔無機顆粒可包括含有整個第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%的殼以及含有整個第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%的核。如上所述，在多孔無機顆粒中，第二鈣系顆粒可主要分佈於核中，而第一鈣系顆粒可主要分佈於殼層中。
與此同時，多孔無機顆粒可包括包含生物相容性黏合劑、第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的複合顆粒的熱處理的最終產物。藉由對包含生物相容性黏合劑、第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的複合顆粒進行熱處理，藉由熱分解將生物相容性黏合劑移除，並在鈣系顆粒之間進行部分燒結，藉此可將精細的孔引入鈣系顆粒的內部。關於第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的內容可包括上述所有內容。
生物相容性黏合劑的重量平均分子量(weight average molecular weight)可為100000克/莫耳至200000克/莫耳、或140000克/莫耳至190000克/莫耳。在本說明書中，重量平均分子量意指藉由凝膠滲透層析(gel permeation chromatography，GPC)方法量測的依據聚苯乙烯的重量平均分子量。在依據藉由GPC方法量測的聚苯乙烯確定重量平均分子量的過程中，可使用通常已知的分析裝置、例如折射率偵測器(refractive index detector)等偵測器以及分析柱(analytical column)。可使用通常應用的溫度條件、溶劑條件及流速條件。具體而言，例如使用沃特世(Waters)PL-GPC220及聚合物實驗室普萊傑爾麥克斯-B(Polymer Laboratories PLgel MIX-B)300毫米波長柱來實行量測。評估溫度為160℃，使用1,2,4-三氯苯作為溶劑，且流速為1毫升/分鐘。以200微升的量供應濃度為10毫克/10毫升的樣品，並且使用由聚苯乙烯標準品(polystyrene standard)形成的校準曲線來獲得Mw的值。使用分子量為2,000/10,000/30,000/70,000/200,000/700,000/2,000,000/4,000,000/10,000,000的九種聚苯乙烯標準品。
生物相容性黏合劑可包括選自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素及聚乙二醇組成的群組中的一或多個聚合物。亦即，生物相容性黏合劑可包括為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙二醇或其二或更多者的混合物的聚合物。
在一個更具體的實例中，生物相容性黏合劑可為聚乙烯 醇。聚乙烯醇具有為228℃的沸點，且可在228℃或大於228℃的溫度下進行蒸發的同時被移除。
因此，複合顆粒的熱處理可包括在450℃至550℃的溫度下使複合顆粒經受第一熱處理，以及在600℃至1200℃的溫度下使所述複合顆粒經受二次熱處理。在450℃至550℃、或480℃至520℃的溫度下使複合顆粒經受第一熱處理的過程中，藉由熱分解對生物相容性黏合劑進行蒸發並移除。
更具體而言，在第一熱處理中，在2℃/分鐘至8℃/分鐘、或4℃/分鐘至6℃/分鐘的加熱速率下將溫度提高至450℃至550℃、或480℃至520℃的溫度，且然後可在450℃至550℃、或480℃至520℃的溫度下實行熱處理達1小時至3小時。
此外，在600℃至1200℃、或600℃至1000℃的溫度下使複合顆粒經受二次熱處理的過程中，對包括孔及鈣系顆粒的複合顆粒進行燒結，使得可形成由上述鈣系顆粒構成的燒結體以及包括分佈於燒結體中的孔的多孔無機顆粒。
若在二次熱處理的過程中，燒結溫度過度降低至小於600℃，則難以確保燒結體的充足的強度，且若燒結溫度過度提高至大於1200℃，則所有的孔皆可能被移除且可能形成無孔無機顆粒。
更具體而言，在二次熱處理中，可在2℃/分鐘至8℃/分鐘、或4℃/分鐘至6℃/分鐘的加熱速率下將溫度提高至600℃至1200℃的溫度，且然後可在600℃至1200℃的溫度下實行熱處理 達1小時至3小時。
與此同時，相對於1重量份的生物相容性黏合劑，鈣系顆粒的含量可為30重量份或大於30重量份、或40重量份或大於40重量份、或50重量份或大於50重量份、或100重量份或小於100重量份、或90重量份或小於90重量份、或80重量份或小於80重量份、或70重量份或小於70重量份、或60重量份或小於60重量份、或30重量份至100重量份、或40重量份至100重量份、或50重量份至100重量份、或30重量份至90重量份、或40重量份至90重量份、或50重量份至90重量份、或30重量份至80重量份、或40重量份至80重量份、或50重量份至80重量份、或30重量份至70重量份、或40重量份至70重量份、或50重量份至70重量份、或30重量份至60重量份、或40重量份至60重量份、或50重量份至60重量份。
此時，鈣系顆粒的含量意指第一鈣系顆粒與第二鈣系顆粒的總含量。
若鈣系顆粒的含量相對於1重量份的生物相容性黏合劑而過度增加，則由於所述黏合劑的重量相對減少，在噴霧乾燥期間幾乎不形成複合顆粒。相反，若鈣系顆粒的含量相對於1重量份的生物相容性黏合劑過度減少，則由於鈣系顆粒的重量相對減少，在燒結之後複合顆粒的強度低，此使得難以維持形狀且可能使顆粒的形狀扭曲。
更具體而言，相對於1重量份的生物相容性黏合劑，第 一鈣系顆粒的含量可為5重量份至30重量份、或5重量份至20重量份、或5重量份至15重量份。此外，第二鈣系顆粒的含量可為35重量份至100重量份、或35重量份至50重量份、或35重量份至45重量份。
此外，相對於1重量份的第一鈣系顆粒，第二鈣系顆粒的含量可為2重量份至10重量份、或2重量份至5重量份、或3重量份至10重量份、或3重量份至5重量份。
與此同時，包含生物相容性黏合劑、第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的複合顆粒可為包含生物相容性黏合劑、第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的組分的噴霧乾燥產物。噴霧乾燥產物是指藉由對包含生物相容性黏合劑、第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒的組分進行噴霧乾燥而獲得的產物。噴霧乾燥具有快的顆粒生產速度，不需要進一步的乾燥步驟以具有高生產率，不使用有機溶劑且因此藉由安全的噴霧乾燥方法來生產而不存在爆炸的風險，藉此使生產效率最大化。
因此，可具有優於作為可用於顆粒形成的另一生產方法的乳液法的顯著效果優勢。此是由於乳液法具有以下限制：必須進一步使用油或有機溶劑來形成乳液，且必須伴隨洗滌步驟及乾燥步驟，藉此降低生產率。
複合顆粒的形狀不受特別限制，但作為實例可為球形。用於量測複合顆粒的形狀的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由SEM影像進行確認。
複合顆粒的最大直徑的平均值可為1微米至100微米。複合顆粒的直徑意指穿過顆粒的重心的直線與顆粒的邊界線相交的兩點之間的距離，其中該些直徑的最大值對應於最大直徑。另外，藉由量測多個複合顆粒的最大直徑並計算其算術平均值所獲得的值被稱為最大直徑的平均值。用於量測複合顆粒的最大直徑的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由TEM影像或SEM影像進行確認。
複合顆粒可為具有為1微米至100微米的最大直徑的平均值的一組各別顆粒，且包括於此組中的各別顆粒可具有為1微米至100微米的平均最大直徑。更具體而言，包括於所述組中的95%或99%的各別顆粒可具有為1微米至100微米的最大直徑。
多孔無機顆粒的形狀不受特別限制，但作為實例可為球形。用於量測多孔無機顆粒的形狀的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由SEM影像進行確認。當多孔無機顆粒的形狀滿足球形形狀時，所述多孔無機顆粒可以低注射力注射至體內，並在體內引起低的免疫反應。
另外，多孔無機顆粒的比表面積可為大於0.1平方米/克、或0.5平方米/克或大於0.5平方米/克、或1平方米/克或大於1平方米/克、或3平方米/克或大於3平方米/克、或4平方米/克或大於4平方米/克、或5平方米/克或大於5平方米/克、或10平方米/克或小於10平方米/克、或大於0.1平方米/克且為10平方米/克或小於10平方米/克、或0.5平方米/克至10平方米/克、或1平方 米/克至10平方米/克、或3平方米/克至10平方米/克、或4平方米/克至10平方米/克、或5平方米/克至10平方米/克。使用布魯諾-埃梅特-特勒(Brunauer-Emmett-Teller，BET)分析儀來量測比表面積。當多孔無機顆粒的比表面積滿足以上範圍時，孔隙率及比表面積高於傳統的高密度固體顆粒的孔隙率及比表面積，且因此提高生物活性，此會達成快速引發填充物的治療效果的效果。相反，當多孔無機顆粒的比表面積過度減少至0.1平方米/克或小於0.1平方米/克或類似含量時，孔隙率及比表面積與傳統的高密度固體顆粒一樣低，且生物活性活動(bioactive activity)減少，且填充物的治療效果降低，此可能導致需要大量顆粒的問題。此外，若多孔無機顆粒的比表面積過度增加，則無機顆粒燒結體的強度會降低，此可能導致在複合填充物的生產中可用的製程有限的問題。
另外，多孔無機顆粒的總孔體積可為0.001立方公分/克或大於0.001立方公分/克、或0.01立方公分/克或大於0.01立方公分/克、或0.013立方公分/克或大於0.013立方公分/克、或0.015立方公分/克或大於0.015立方公分/克、或0.05立方公分/克或小於0.05立方公分/克、或0.001立方公分/克至0.05立方公分/克、或0.01立方公分/克至0.05立方公分/克、或0.013立方公分/克至0.05立方公分/克、或0.015立方公分/克至0.05立方公分/克。總孔體積意指多孔無機顆粒中所含有的整個孔的總體積，且使用BET分析儀進行量測。當多孔無機顆粒的總孔體積滿足以上範圍 時，孔隙率及比表面積高於傳統的高密度固體顆粒的孔隙率及比表面積，且因此生物活性得到提高，此會達成快速引發填充物的治療效果的效果。相反，當多孔無機顆粒的總孔體積過度減少至小於0.001立方公分/克時，孔隙率及比表面積與傳統的高密度固體顆粒一樣低，且因此生物活性活動減少，且填充物的治療效果降低，此可能導致需要大量顆粒的問題。另外，當多孔無機顆粒的總孔體積過度增加時，無機顆粒燒結體的強度降低，此可能導致在複合填充物的生產中可用的製程有限的問題。
另外，多孔無機顆粒的最大直徑的平均值可為1微米至1000微米、或10微米至100微米、或10微米至45微米、或40微米至1000微米、或40微米至100微米、或40微米至45微米。多孔無機顆粒的直徑意指穿過顆粒的重心的直線與顆粒的邊界線相交的兩點之間的距離，其中該些直徑的最大值對應於最大直徑。另外，藉由量測多個多孔無機顆粒的最大直徑並計算其算術平均值所獲得的值被稱為最大直徑的平均值。用於量測複合顆粒的最大直徑的具體方法的實例不受特別限制，但可例如藉由SEM影像進行確認。
多孔無機顆粒可為具有為1微米至1000微米、或10微米至100微米、或10微米至45微米、或40微米至1000微米、或40微米至100微米、或40微米至45微米的平均最大直徑的一組各別顆粒，且包括於此組中的各別顆粒可具有為1微米至1000微米、或10微米至100微米、或10微米至45微米、或40微米 至1000微米、或40微米至100微米、或40微米至45微米的平均最大直徑。更具體而言，包括於所述組中的95%或99%的各別顆粒可具有為1微米至1000微米、或10微米至100微米、或10微米至45微米、或40微米至1000微米、或40微米至100微米、或40微米至45微米的最大直徑。
當多孔無機顆粒的最大直徑的平均值滿足以上範圍時，可在治療期間將皮膚改善效果最大化而不存在體內的副作用及疼痛。若多孔無機顆粒的最大直徑的平均值過度減少至小於1微米，則存在導致體內的過度異物反應的問題的可能性。相反，若多孔無機顆粒的最大直徑的平均值過度增加至大於1000微米，則不僅每顆粒質量的比表面積減小(此會降低治療效果)，且亦可能發生在治療期間引發巨大疼痛的問題。
與此同時，多孔無機顆粒具有為20兆帕或大於20兆帕、或21兆帕或大於21兆帕、或22兆帕或大於22兆帕、或30兆帕或大於30兆帕、或35兆帕或大於35兆帕、或100兆帕或大於100兆帕、或70兆帕或大於70兆帕、或20兆帕至100兆帕、或21兆帕至100兆帕、或22兆帕至100兆帕、或30兆帕至100兆帕、或35兆帕至100兆帕、或20兆帕至70兆帕、或21兆帕至70兆帕、或22兆帕至70兆帕、或30兆帕至70兆帕、或35兆帕至70兆帕的抗壓強度。
抗壓強度被定義為當多孔無機顆粒在單軸壓縮測試(uniaxial compression test)中藉由在單一方向上接受壓縮力而破 裂時每單位面積的載荷，且用於量測此抗壓強度的方法及設備的實例不受特別限制，且可應用用於量測精細顆粒的抗壓強度的傳統方法而不進行限制。在一個實例中，可藉由微壓裝置(micro-compression device)來量測抗壓強度。
當多孔無機顆粒具有滿足以上範圍的抗壓強度時，可藉由高強度而穩定地維持顆粒的形狀。相反，若抗壓強度過度降低至小於20兆帕等，則顆粒強度低，此使得難以維持形狀，且可能使顆粒形狀扭曲。
2.複合填充物
根據本揭露的另一實施例，可提供包括一個實施例的多孔無機顆粒及可生物分解載體的複合填充物。
本發明者藉由實驗發現，在另一實施例的複合填充物的情況下，所述複合填充物包括一個實施例的多孔無機顆粒及可生物分解載體，將可生物分解載體的穩定性及多孔無機顆粒的生物活性進行組合，克服單組分填充物的限制，且維持初始體積，且然後藉由鈣顆粒的組織刺激來產生天然膠原蛋白，藉此展現出改善皮膚自身的效果，並完成本揭露。
確切而言，多孔無機顆粒不僅具有相較於現有高密度固體顆粒的孔隙率及比表面積而言高的孔隙率及比表面積且在生物活性方面得到提高以快速地引發填充物的治療效果，且亦具有快的顆粒生產速度，不需要進一步的乾燥步驟製程以具有高生產率，不使用有機溶劑且因此藉由安全的噴霧乾燥方法來生產而不存在 爆炸的風險，藉此將生產效率最大化。
由於另一實施例的複合填充物中所含有的多孔無機顆粒包括如上所述由鈣系顆粒構成的燒結體及分佈於燒結體中的孔，因此所述多孔無機顆粒具有改善生物活性及迅速展現出皮膚改善效果的效果。關於多孔無機顆粒的內容包括實施例中以上闡述的所有內容。
與此同時，複合填充物可包括可生物分解載體。如下所述，可生物分解載體充當複合填充物的受質(substrate)、基質或載體，且多孔無機顆粒可分散於可生物分解載體的內部或外部。
可生物分解載體的實例不受特別限制，且可應用在填充物領域中廣泛使用的各種可生物分解載體而不進行限制。舉例而言，可生物分解載體包括明膠、透明質酸(hyaluronic acid，HA)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose，CMC)、軟骨素(硫酸鹽)、聚葡萄糖(硫酸鹽)、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、羧甲基幾丁質、纖維蛋白、聚三葡萄糖、聚乳酸、聚乙交酯(polyglycolide，PGA)、聚乳酸乙交酯共聚物(polylactide-glycolide copolymer，PLGA)、聚酸酐、原酸酯聚合體(polyorthoester)、聚醚酯、聚己內酯、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、環糊精(cyclodextrin)、泊洛沙姆(poloxamer)、或其二或更多者的混合物。
較佳地，可包括透明質酸作為可生物分解載體。透明質酸是大量地存在於動物及類似生物的皮膚中的生物合成的天然物質，且由於具有大量羥基(-OH)而為親水物質，且在動物及類似 生物的皮膚中充當保濕劑。透明質酸亦存在於人類皮膚中且具有保濕效果，因此經常包含於化妝品中。透明質酸與在各種上皮細胞中表達的CD44蛋白反應以對各種生理作用進行調節。
相對於100重量份的可生物分解載體，複合填充物可包括1重量份至50重量份、1重量份至30重量份、或1重量份至10重量份的多孔無機顆粒。當多孔無機顆粒的含量相對於100重量份的可生物分解載體過度減少時，可能不會表現出由於生物活性引起的皮膚改善效果。另外，若多孔無機顆粒的含量相對於100重量份的可生物分解載體而過度增加，則複合填充物中的多孔無機顆粒可能不均衡地分散，此可能導致難以順利注射至體內。
與此同時，根據以下方程式1，複合填充物可具有為15毫克/(千克．克)或大於15毫克/(千克．克)、或16毫克/(千克．克)或大於16毫克/(千克．克)、或17毫克/(千克．克)或大於17毫克/(千克．克)、或18毫克/(千克．克)或大於18毫克/(千克．克)、或19毫克/(千克．克)或大於19毫克/(千克．克)、或100毫克/(千克．克)或小於100毫克/(千克．克)、或15毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或16毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或17毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或18毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或19毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)的生物活性。
[方程式1]生物活性={[體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千 克)]-[在將錯合填充物浸入體液中8天後體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千克)]}/(錯合填充物中無機顆粒的含量(克))。
由於錯合填充物的根據方程式1的生物活性滿足以上範圍，因此所述填充物具有改善的生物活性，迅速地展現出皮膚改善效果，且能夠維持初始體積及修正程序。
與此同時，若根據方程式1的生物活性過度降低至小於15毫克/(千克．克)或類似含量，則存在生物活性低且皮膚改善效果展現緩慢的缺點。
更具體而言，根據以下方程式2，複合填充物可具有為21毫克/(千克．克)或大於21毫克/(千克．克)、或22毫克/(千克．克)或大於22毫克/(千克．克)、或23毫克/(千克．克)或大於23毫克/(千克．克)、或25毫克/(千克．克)或大於25毫克/(千克．克)、或28毫克/(千克．克)或大於28毫克/(千克．克)、或29毫克/(千克．克)或大於29毫克/(千克．克)、或100毫克/(千克．克)或小於100毫克/(千克．克)、或21毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或22毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或23毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或25毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或28毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或29毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)的生物活性。
[方程式2] 生物活性={[體液中鈣離子的含量(毫克/千克)]-[在將錯合填充物浸入體液中8天後體液中鈣離子的含量(毫克/千克)]}/(錯合填充物中無機顆粒的含量(克))。
此外，根據以下方程式3，複合填充物可具有為15毫克/(千克．克)或大於15毫克/(千克．克)、或16毫克/(千克．克)或大於16毫克/(千克．克)、或17毫克/(千克．克)或大於17毫克/(千克．克)、或18毫克/(千克．克)或大於18毫克/(千克．克)、或19毫克/(千克．克)或大於19毫克/(千克．克)、或21毫克/(千克．克)或大於21毫克/(千克．克)、或22毫克/(千克．克)或大於22毫克/(千克．克)、或100毫克/(千克．克)或小於100毫克/(千克．克)、或15毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或16毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或17毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或18毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或19毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或21毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)、或22毫克/(千克．克)至100毫克/(千克．克)的生物活性。
[方程式3]生物活性={[體液中磷離子的含量(毫克/千克)]-[在將錯合填充物浸入體液中8天後體液中磷離子的含量(毫克/千克)]}/(錯合填充物中無機顆粒的含量(克))。
與此同時，若有必要，則複合填充物可更含有通常包含於填充物中的各種添加劑組分，例如潤滑劑(例如甘油、磷酸鹽緩 衝劑及類似材料)。
3.產品
根據本揭露的另一實施例，可提供一種包括另一實施例的複合填充物的產品。關於複合填充物的內容包括以上在另一實施例中闡述的所有內容。
產品的實例不受特別限制，且可端視應用填充物的目的來應用而不進行限制。產品的實例包括食品、藥物、化妝品及類似產品。
根據本揭露，可提供一種具有高生產效率及優異的生物活性與強度的多孔無機顆粒以及使用其之複合填充物與產品。
圖1示出在實例1中獲得的多孔無機顆粒的表面及橫截面SEM影像。
圖2示出在實例2中獲得的多孔無機顆粒的表面及橫截面SEM影像。
圖3示出在比較例1中獲得的多孔無機顆粒的表面及橫截面SEM影像。
圖4示出在比較例2中獲得的多孔無機顆粒的表面及橫截面SEM影像。
在下文中，參照以下實例更詳細地闡述本發明。然而，該些實例僅用於例示目的，並不旨在限制本揭露的標的物。
<實例>
實例1
(1)多孔無機顆粒的生產
在90℃下在水中攪拌聚乙烯醇(PVA(polyvinyl alcohol)，重量平均分子量：146,000道爾頓~186,000道爾頓，99+%水解)以製備1重量%的PVA水溶液。
將具有為200奈米的最大直徑的球形羥磷灰石(hydroxyapatite，HAp)粉末(第一HAp)及具有為2.5微米的最大直徑的球形羥磷灰石(HAp)粉末(第二HAp)添加至PVA水溶液，使得第一HAp/第二HAp/PVA的重量比滿足10/40/1來製備懸浮液。
對所述懸浮液進行噴霧乾燥(步琦(Buchi)迷你噴霧乾燥機B-290)。當乾燥完成時，獲得顆粒，將顆粒放置於坩堝中，在箱式爐中在500℃下維持2小時以移除PVA，且然後在1000℃下燒結2小時來生產多孔無機顆粒。
(2)複合填充物的生產
將0.4克多孔無機顆粒與9.6克透明質酸進行混合來生產複合填充物。
實例2
如下表1中所示，除了將燒結溫度改變成1200℃之外， 以與實例1中相同的方式生產多孔無機顆粒及複合填充物。
<比較例>
比較例1
如下表1中所示，除了以0/50/1的第一HAp/第二HAp/PVA的重量比添加具有為2.5微米的最大直徑的球形羥磷灰石(HAp)粉末(第二HAp)而不使用第一HAp之外，以與實例2中相同的方式生產多孔無機顆粒及複合填充物。
比較例2
如下表1中所示，除了以12/0/1的第一HAp/第二HAp/PVA的重量比添加具有為150奈米的最大直徑的針形狀羥磷灰石(HAp)粉末(第一HAp)而不使用第二HAp之外，以與實例2中相同的方式生產多孔無機顆粒及複合填充物。
<實驗例>
藉由以下方法對在實例及比較例中獲得的無機顆粒及複合填充物的物理性質進行量測，並將結果示出於表1、表2及圖中。
1.顆粒形狀
藉由SEM影像來確認在實例及比較例中獲得的無機顆粒的表面及橫截面形狀，所述表面及橫截面形狀分別示出於圖1至圖4中。
2.顆粒大小
對於在實例及比較例中獲得的無機顆粒，藉由SEM影 像對每100顆粒的最大直徑進行量測，並計算該些值的算術平均值。
3.孔隙率
對於在實例及比較例中獲得的無機顆粒，藉由SEM影像來確認顆粒橫截面的形狀，並根據孔的存在或不存在而如以下般表達孔隙率。
○：在顆粒內部的橫截面SEM影像上存在孔
X：在顆粒內部的橫截面SEM影像上不存在孔
4.比表面積及總孔體積
使用BET分析儀對在實例及比較例中獲得的無機顆粒的比表面積及總孔體積進行量測。
5.顆粒強度
使用微壓裝置對在實例及比較例中獲得的無機顆粒的抗壓強度進行量測，將所述抗壓強度評估為顆粒強度。
Figure 112110065-A0305-02-0031-1
Figure 112110065-A0305-02-0032-2
如表1中所示，確認在實例的複合填充物中含有的無機顆粒的情況下，獲得在顆粒內部具有孔的多孔無機顆粒，且相較於比較例2而言，比表面積及孔體積二者均顯著增加。此外，確認在獲得實例的複合填充物中含有的無機顆粒的情況下，多孔無機顆粒的抗壓強度為22兆帕至38兆帕，此相較於比較例1而言顯著增加。
相反，確認在比較例1的複合填充物中含有的多孔無機顆粒的強度為15兆帕，此相較於實例而言降低。另外，確認在比較例2的複合填充物中含有的無機顆粒的情況下，獲得在顆粒內部不存在孔的無孔無機顆粒。
6.生物活性
在將在實例及比較例中獲得的複合填充物浸入模擬體液中8天後，藉由酸消化方法(acid digestion method)來製備樣品，使用感應耦合電漿光發射光譜儀(inductively coupled plasma-optical emission spectrometer，ICP-OES)裝置對樣品中Ca離子及P離子的含量(單位：毫克/千克)進行量測，並藉由以下方程式1對生物活性進行評估。模擬體液中的Ca離子及P離子的含量被量測為42毫克/千克，此意指以下方程式1的值越大，生物活性越佳。
[方程式1]生物活性={[體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千克)]-[在將錯合填充物浸入體液中8天後體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千克)]}/(錯合填充物中無機顆粒的含量(克))。
Figure 112110065-A0305-02-0033-3
如表2中所示，確認在實例1的複合填充物的情況下，Ca離子生物活性為29.2毫克/(千克．克)且P離子生物活性為22.2毫克/(千克．克)，此大於比較例的Ca離子生物活性及P離子生物活性，且因此在生物活性方面優異。相反，實例2的複合填充物展現出與比較例1相同水準的生物活性，且相較於比較例2而言展現出改善的生物活性。

Claims (20)

  1. 一種多孔無機顆粒，所述多孔無機顆粒：包括由鈣系顆粒構成的燒結體、以及分佈於所述燒結體中的孔，且具有由擁有高孔隙率的核與擁有較所述核的所述孔隙率低的孔隙率的殼構成的核-殼結構，其中所述鈣系顆粒包括第一鈣系顆粒及第二鈣系顆粒，所述第一鈣系顆粒具有為10奈米至500奈米的最大直徑，所述第二鈣系顆粒具有為1微米至10微米的最大直徑。
  2. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：相對於1重量份的所述第一鈣系顆粒，所述第二鈣系顆粒的含量為2重量份至10重量份。
  3. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：整個所述第一鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%包含於所述殼中。
  4. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：整個所述第二鈣系顆粒的70體積%或大於70體積%包含於所述核中。
  5. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述多孔無機顆粒具有為20微米至90微米的核直徑以及為0.2微米至50微米的殼厚度。
  6. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中： 所述多孔無機顆粒具有為1：1至100：1的核直徑對殼厚度的比率(核直徑：殼厚度)。
  7. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述多孔無機顆粒具有為0.001立方公分/克或大於0.001立方公分/克的總孔體積。
  8. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述多孔無機顆粒具有為大於0.1平方米/克的比表面積。
  9. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述多孔無機顆粒具有為20兆帕或大於20兆帕的抗壓強度。
  10. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述第一鈣系顆粒與所述第二鈣系顆粒具有球形形狀。
  11. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述第一鈣系顆粒與所述第二鈣系顆粒包括羥磷灰石。
  12. 如請求項1所述的多孔無機顆粒，其中：所述多孔無機顆粒包括包含生物相容性黏合劑、所述第一鈣系顆粒及所述第二鈣系顆粒的複合顆粒的熱處理的最終產物。
  13. 如請求項12所述的多孔無機顆粒，其中：所述生物相容性黏合劑包括選自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素及聚乙二醇組成的群組中的一或多個聚合物。
  14. 如請求項12所述的多孔無機顆粒，其中：所述複合顆粒的所述熱處理包括在450℃至550℃的溫度下使所述複合顆粒經受第一熱處理， 以及在600℃至1200℃的溫度下使所述複合顆粒經受二次熱處理。
  15. 如請求項12所述的多孔無機顆粒，其中：相對於1重量份的所述生物相容性黏合劑，所述第一鈣系顆粒的含量為5重量份至30重量份。
  16. 如請求項12所述的多孔無機顆粒，其中：相對於1重量份的所述生物相容性黏合劑，所述第二鈣系顆粒的含量為35重量份至100重量份。
  17. 一種複合填充物，包括如請求項1所述的多孔無機顆粒；以及可生物分解載體。
  18. 如請求項17所述的複合填充物，其中：根據以下方程式1，所述複合填充物具有為15毫克/(千克．克)或大於15毫克/(千克．克)的生物活性：[方程式1]生物活性={[體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千克)]-[在將錯合填充物浸入所述體液中8天後所述體液中離子(鈣離子或磷離子)的含量(毫克/千克)]}/(所述錯合填充物中無機顆粒的含量(克))。
  19. 如請求項17所述的複合填充物，其中：所述可生物分解載體包括透明質酸。
  20. 一種產品，包括如請求項17所述的複合填充物。
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