RU2847399C2 - Пористая неорганическая частица, композитный наполнитель и изделие, использующее данный наполнитель - Google Patents

Abstract

Группа изобретений может быть использована в косметической хирургии. Предложена пористая неорганическая частица, содержащая спеченный каркас из частиц на основе гидроксиапатита и поры, распределенные в спеченном каркасе. Частицы на основе гидроксиапатита содержат первые частицы на основе гидроксиапатита, имеющие максимальный диаметр от 10 до 500 нм, и вторые частицы на основе гидроксиапатита, имеющие максимальный диаметр от 1 до 10 мкм. Пористая неорганическая частица имеет структуру типа ядро-оболочка, при этом в ядре содержится не меньше 70 об. % всех вторых частиц на основе гидроксиапатита, а в оболочке – не меньше 70 об. % всех первых частиц на основе гидроксиапатита. Композиционный наполнитель содержит пористую неорганическую частицу и биоразлагаемый носитель. Группа изобретений позволяет получить наполнитель, характеризующийся высокой прочностью, биоактивностью и биоразлагаемостью. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Для настоящей заявки испрашивается приоритет по патентной заявке Республики Корея № 10-2022-0036793, поданной 24 марта 2022 г. в Ведомство интеллектуальной собственности Республики Корея, раскрытие которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.

Настоящее изобретение относится к пористой неорганической частице и композитным наполнителям и изделию, использующему упомянутые частицы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Наполнитель является вспомогательным материалом или наполнением, который(ое) впрыскивают или вводят в морщины или втянутые рубцы и широко применяют для косметической хирургии частей тела человека, например, морщин, рубцов, или голосовых связок, которые нуждаются в сохранении объема.

Наполнители подразделяются на перманентные, полуперманентные и временные, в зависимости от срока, в течение которого они остаются в ткани, и конкретные примеры наполнителей включают в себя коллаген, жир, гиалуроновую кислоту, гидроксиапатит, полиметакриловую кислоту, ботокс и тому подобное.

Наполнитель гиалуроновой кислоты, который традиционно применяется, дает удовлетворительный эффект ощущения объемности участка, подлежащего коррекции, но данный наполнитель имеет такие недостатки, что упругость кожи невозможно существенно улучшить, разложение происходит слишком быстро, и период поддержания эффекта наполнителя является коротким.

Кроме того, кальциевый наполнитель не только стимулирует выработку естественного коллагена и дает фундаментальный эффект улучшения состояния кожи, но также дает преимущество в том, что разложение происходит с замедленной скоростью, и период поддержания является длительным, но имеет такой недостаток, что биоактивность является низкой, и эффект улучшения состояния кожи проявляется медленно.

Для устранения недостатков таких однокомпонентных наполнителей предложен способ, использующий композитный наполнитель, который является смесью биосовместимого полимера, такого как карбоксиметилцеллюлоза, и частиц кальция. Композитный наполнитель из карбоксиметилцеллюлозы и частиц кальция устраняет недостаток однокомпонентного наполнителя и сохраняет первоначальный объем, и затем образует естественный коллаген путем стимуляции ткани частицами кальция, что производит эффект улучшения состояния самой кожи.

Однако частицы кальция, вводимые в композитные наполнители из карбоксиметилцеллюлозы, и частицы кальция, которые обычно применяются, являются сферическими твердыми частицами высокой плотности с гладкими поверхностями, которые имеют такой недостаток, как низкая биоактивность. Кроме того, в ходе ортодонтических процедур возникали сложности вследствие низкой биоразлагаемости карбоксиметилцеллюлозы.

Поэтому существует потребность в разработке наполнителя, который имеет повышенную биоактивность по сравнению с существующими частицами кальция, быстро проявляет эффекты улучшения состояния кожи и допускает обеспечение первоначального объема и проведение коррекционных процедур.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является создание пористой неорганической частицы с высокой эффективностью производства и очень высокими биоактивностью и прочностью.

Другой целью настоящего изобретения является создание композитного наполнителя, в котором пористая неорганическая частица, полученная по способу с высокой эффективностью производства, введена в композитный наполнитель с целью повышения характеристики биоактивности композитного наполнителя и усиления эффекта улучшения состояния кожи, с получением при этом высокой биоразлагаемости и возможности проведения коррекционных процедур.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание изделия, использующего композитный наполнитель с повышенной биоактивностью.

Техническое решение

Для достижения вышеупомянутых целей предлагается пористая неорганическая частица, которая содержит спеченный каркас из частиц на основе кальция, и поры, распределенные в спеченном каркасе, и имеет структуру типа ядро-оболочка с ядром, имеющим высокую пористость, и оболочкой, имеющей пористость ниже пористости ядра, при этом частицы на основе кальция содержат первые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 10 нм до 500 нм, и вторые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 1 мкм до 10 мкм.

В настоящей заявке предлагается также композитный наполнитель, содержащий пористую неорганическую частицу; и биоразлагаемый носитель.

В настоящей заявке дополнительно предлагается изделие, содержащее композитный наполнитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Ниже будет приведено подробное описание пористой неорганической частицы в соответствии с конкретными вариантами осуществления изобретения, композитного наполнителя и изделия, использующего данный наполнитель.

Если особо не указано в настоящем описании, то технические термины, применяемые в нем, предназначены только для ссылки на конкретные варианты осуществления и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

В настоящем документе формы единственного числа включают в себя ссылки на формы множественного числа, если контекст явно не требует иного толкования.

В настоящем документе выражение «включающий в себя» или «содержащий» обозначает конкретный/ую/ое признак, область, нечто целое, этап, действие, элемент и/или компонент, но не исключает наличия или добавления другого конкретного/ой признака, области, нечто целого, этапа, действия, элемента, компонента и/или группы.

Термины, включающие в себя такие порядковые номера, как «первый», «второй» и т.п., применяются только с целью отличия одного компонента от другого компонента и не ограничиваются порядковыми номерами. Например, первый компонент может упоминаться как второй компонент, или, аналогично, второй компонент может упоминаться как первый компонент, без выхода за пределы объема настоящего изобретения.

Далее будет приведено подробное описание настоящего изобретения.

1. Пористые неорганические частицы

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения может быть предложена пористая неорганическая частица, которая содержит спеченный каркас из частиц на основе кальция, и поры, распределенные в спеченном каркасе, и имеет структуру типа ядро-оболочка с ядром, имеющим высокую пористость, и оболочкой, имеющей пористость ниже пористости ядра, при этом частицы на основе кальция содержат первые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 10 нм до 500 нм, и вторые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 1 мкм до 10 мкм.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пористая неорганическая частица по одному варианту осуществления не только имеет более высокие показатели пористости и удельной площади поверхности, чем у существующих твердых частиц высокой плотности, и, следовательно, имеет повышенную биологическую активность, чтобы быстро вызывать эффект лечения наполнителями, но также характеризуется высокой скоростью производства частиц, не требует дополнительных этапов сушки, что повышает производительность, не использует органических растворителей и, следовательно, получается безопасным способом распылительной сушки, без риска взрыва, с максимальным повышением, тем самым, эффективности производства.

В частности, так как пористая неорганическая частица содержит два типа частиц на основе кальция, разделяемых на типы по максимальному диаметру частиц, она может иметь структуру типа ядро-оболочка с разными пористостями внутри частицы, что обеспечивает достаточную пористость, повышает биоактивность и одновременно повышает прочность самой частицы.

А именно, когда вся частица имеет равномерную пористость, из-за того, что пористая структура проявляется даже на внешней стороне частицы, прочность частицы снижается, тогда как пористая неорганическая частица по одному варианту осуществления имеет структуру, в которой ядро вблизи центра частицы имеет высокую пористость, а внешняя оболочка частицы, находящаяся дальше от центра частицы, имеет пористость ниже пористости ядра, что может повысить прочность частицы.

Пористая неорганическая частица по одному варианту осуществления может включать в себя спеченный каркас из частиц на основе кальция. Частицы на основе кальция относятся к частицам, содержащим элементный кальций, и могут состоять из одного элементного кальция или смеси из элементного кальция и другого элемента.

Точнее говоря, частицы на основе кальция могут включать в себя гидроксиапатит. Гидроксиапатит является кальций-фосфатной составляющей, которая является неорганическим веществом, составляющим зубы и кости человеческого тела, обладает высокой биостабильностью и стимулирует выработку естественного коллагена, что приводит к эффекту кардинального убирания морщин.

Частицы на основе кальция могут содержать первую частицу на основе кальция, имеющую максимальный диаметр от 10 нм до 500 нм или от 10 нм до 400 нм, или от 10 нм до 300 нм, или от 10 нм до 250 нм, или от 100 нм до 500 нм, или от 100 нм до 400 нм, или от 100 нм до 300 нм, от 100 нм до 250 нм, или от 150 нм до 500 нм, или от 150 нм до 400 нм, или от 150 нм до 300 нм, от 150 нм до 250 нм, и вторую частицу на основе кальция, имеющую максимальный диаметр от 1 мкм до 10 мкм, или от 1 мкм до 5 мкм, или от 1 мкм до 3 мкм, или от 2 мкм до 10 мкм, или от 2 мкм до 5 мкм, или от 2 мкм до 3 мкм. То есть, частицы на основе кальция могут включать в себя два типа частиц в комплексе, которые делятся на типы по максимальному диаметру частицы.

Диаметр частиц на основе кальция означает расстояние между двумя точками, в которых прямая линия, проходящая через центр тяжести частицы, пересекает внешнюю линию границы частицы, при этом наибольшее значение таких диаметров соответствует максимальному диаметру. Примеры конкретных способов измерения максимального диаметра частиц на основе кальция конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений, полученным методом просвечивающей электронной микроскопии (TEM) или сканирующей электронной микроскопии (SEM) (изображений TEM или SEM).

Так как частицы на основе кальция включают в себя частицы двух типов, разделяемых по максимальному диаметру частиц вышеописанным образом, то можно получить структуру типа ядро-оболочка с разными пористостями внутри частицы, что обеспечивает достаточную пористость для повышения биоактивности, а также повышает прочность самих частиц.

Форма частиц на основе кальция конкретно не ограничена, и можно без ограничения применять различные формы широко известного гидроксиапатита. Примеры форм частиц на основе кальция включают в себя сферическую форму, стержневую форму, игольчатую форму, линейную форму, пластинчатую форму, листообразную форму и тому подобные формы. Примеры конкретных способов измерения формы частиц на основе кальция конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений TEM или SEM.

Однако, для примера, формы первых частиц на основе кальция и вторых частиц на основе кальция могут быть сферическими. Когда форма первых частиц на основе кальция, имеющих максимальный диаметр от 10 нм до 500 нм является сферической, пористую неорганическую частицу можно получать в сферической форме в процессе производства способом распылительной сушки.

Кроме того, когда форма вторых частиц на основе кальция, имеющих максимальный диаметр от 1 мкм до 10 мкм не является сферической, микронеровности поверхности вторичных частиц на основе кальция увеличиваются, что может создать проблему в том, что, при инъекции в тело, требуется большое усилие инъекции.

Содержание вторых частиц на основе кальция может быть от 2 весовых частей до 10 весовых частей или от 2 весовых частей до 5 весовых частей, или от 3 весовых частей до 10 весовых частей, или от 3 весовых частей до 5 весовых частей по отношению к 1 весовой части первых частиц на основе кальция.

Когда содержание вторых частиц на основе кальция излишне снижено до менее чем 2 весовых частей по отношению к 1 весовой части первых частиц на основе кальция, то существует такой недостаток, как неудовлетворительное формирование ядра вторыми частицами на основе кальция, что осложняет сохранение большой удельной площади поверхности ядра пористой неорганической частицы, и тогда невозможно получить пористую неорганическую частицу сферической формы.

Вместе с тем, когда содержание вторых частиц на основе кальция излишне повышено до более чем 10 весовых частей по отношению к 1 весовой части первых частиц на основе кальция, то существует такой недостаток, как избыточное формирование пор вторыми частицами на основе кальция, и тогда формирование слоя оболочки первыми частицами на основе кальция становится недостаточным, и прочность частиц снижается.

Спеченный каркас из частиц на основе кальция означает изделие, полученное воздействием высокой температуры на этапе спекания на агрегат многих частиц на основе кальция. Спекание означает явление, при котором, когда порошок, который является агрегатом многих частиц, нагревается до температуры, равной или ниже чем температура плавления, порошок плавится, слипается и затвердевает. То есть, пористые неорганические частицы соответствуют вторичным частицам, получаемым спеканием порошка на основе кальция, в котором собрано большое число первичных частиц на основе кальция.

Вместе с тем, пористая неорганическая частица может включать в себя поры, распределенные в спеченном каркасе. Так как в спеченном каркасе из частиц на основе кальция распределены поры, то пористая неорганическая частица может проявлять пористость. Точнее говоря, поры могут быть распределены внутри и/или на поверхности спеченного каркаса из частиц на основе кальция.

Термин пора означает пустое пространство внутри спеченного каркаса из частиц на основе кальция и может применяться для обозначения поры, полости, отверстия, пустоты или чего-то подобного. В контексте настоящего документа, термин «пористые частицы» может относиться к частицам, которые имеют поры внутри и/или на поверхности частиц.

Так как пористая неорганическая частица содержит поры, распределенные в спеченном каркасе, то биологическая активность спеченного каркаса повышена благодаря увеличению площади поверхности за счет пор, и значительный эффект улучшения состояния кожи может быстро проявляться.

Как описано в дальнейшем, поры могут быть получены в результате процесса спекания частиц на основе кальция. Точнее говоря, поры соответствуют пространствам, которые образуются между частицами на основе кальция, при коррекции режима спекания в процессе спекания частиц на основе кальция.

При этом, пористая неорганическая частица может иметь структуру типа ядро-оболочка с ядром, имеющим высокую пористость, и оболочкой, имеющей пористость ниже пористости ядра. В зависимости от радиуса, который равен расстоянию от центра тяжести пористой неорганической частицы до внешней линии границы частицы, область с внутренней стороны позиции, которая соответствует 90% или 80%, или 70%, или 60%, или 50% от диаметрального радиуса, начинающегося от центра тяжести пористой неорганической частицы, может быть определена как ядро. Кроме того, оставшаяся зона снаружи ядра может быть определена как оболочка.

В частности, пористая неорганическая частица может иметь толщину оболочки от 10 мкм до 45 мкм или от 10 мкм до 42 мкм, или от 10 мкм до 40 мкм, или от 10 мкм до 22 мкм, или от 10 мкм до 20 мкм. Толщина ядра пористой неорганической частицы означает расстояние между двумя точками, в которых прямая линия, проходящая через центр тяжести пористой неорганической частицы, пересекает поверхность внешней стороны ядра. Толщина ядра пористой неорганической частицы может быть получена методом SEM. Когда толщина ядра пористой неорганической частицы является непостоянной, в качестве толщины слоя оболочки можно вычислять среднее арифметическое значение максимального и минимального значений толщины.

Когда вышеупомянутый диапазон толщин ядра удовлетворяется, пористая неорганическая частица может в достаточной степени обеспечивать пористость ядра. Когда толщина ядра излишне уменьшается, обеспечение пористости становится затруднительным.

В частности, диаметр ядра пористой неорганической частицы может составлять от 20 мкм до 90 мкм, или от 20 мкм до 84 мкм, или от 20 мкм до 80 мкм, или от 20 мкм до 44 мкм, или от 20 мкм до 40 мкм. Диаметр ядра пористой неорганической частица означает расстояние между двумя точками, в которых прямая линия, проходящая через центр тяжести ядра внутри пористой неорганической частицы, пересекает внешнюю линию границы ядра, при этом наибольшее значение таких диаметров соответствует максимальному диаметру. Примеры конкретных способов измерения диаметра ядра пористой неорганической частицы конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений SEM. Диаметр ядра пористой неорганической частицы соответствует значению приблизительно двукратной вышеупомянутой толщине ядра.

Когда вышеупомянутый диапазон диаметров ядра удовлетворяется, пористая неорганическая частица может в достаточной степени обеспечивать пористость около ядра. Если диаметр ядра излишне уменьшается, то становится сложно обеспечить пористость.

Толщина оболочки пористой неорганической частицы может составлять от 0,1 мкм до 25 мкм или от 0,1 мкм до 20 мкм, или от 0,1 мкм до 15 мкм, или от 0,1 мкм до 10 мкм, или от 1 мкм до 25 мкм, или от 1 мкм до 20 мкм, или от 1 мкм до 15 мкм, или от 1 мкм до 10 мкм, или от 2 мкм до 25 мкм, или от 2 мкм до 20 мкм, или от 2 мкм до 15 мкм, или от 2 мкм до 10 мкм. Толщина оболочки пористой неорганической частицы означает разностное значение (L1-L2), полученное вычитанием толщины ядра (L2) из расстояния (L1) от центра тяжести пористой неорганической частицы до точки, в которой прямая линия, проходящая через центр тяжести, пересекает внешнюю поверхность оболочки. Толщина оболочки пористой неорганической частицы может быть получена методом SEM. Когда толщина оболочки пористой неорганической частицы является непостоянной, в качестве толщины оболочки можно вычислять среднее арифметическое значение максимального и минимального значений толщины.

Когда вышеупомянутый диапазон толщин оболочки удовлетворяется, пористая неорганическая частица может в достаточной степени обеспечивать прочность оболочки. Когда толщина оболочки излишне уменьшается, становится сложно обеспечить прочность.

Пористая неорганическая частица может иметь диаметр ядра от 20 мкм до 90 мкм и толщину оболочки от 2 мкм до 50 мкм.

Точнее говоря, пористая неорганическая частица имеет отношение диаметра ядра к толщине оболочки (диаметр ядра : толщина оболочки) от 1:1 до 100:1 или от 2:1 до 100:1, или от 5:1 до 100:1, или 7:1 до 100:1. В таком диапазоне можно одновременно обеспечить пористость около ядра и обеспечить прочность за счет оболочки.

Пористость оболочки может быть ниже, чем пористость ядра. Как показано на фиг. 1 и 2, пористая неорганическая частица, полученная в соответствии с настоящим изобретением, имеет много пор, распределенных в ядре, что обеспечивает очень высокую биологическую активность, и имеет сравнительно меньше пор в оболочке, чем в ядре, или не имеет пористости, при отсутствии пор, что обеспечивает очень высокую прочность.

Вышеописанные свойства считаются возникающими в результате того, что, при распылительной сушке для производства пористых неорганических частиц, вторые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 1 мкм до 10 мкм, составляют скелет ядра пористой неорганической частицы, и первые частицы на основе кальция, имеющие максимальный диаметр от 10 нм до 500 нм, который меньше, чем максимальный диаметр второй частицы на основе кальция, перемещаются наружу скелета ядра пористой неорганической и формируют оболочку, и потому ядро состоит главным образом из вторых частиц на основе кальция, и оболочка состоит из вторых частиц на основе кальция и первых частиц на основе кальция.

В частности, ядро может иметь пористость от 60% до 80%, и оболочка может иметь пористость от 0% до 60%. Пористость анализировали по изображениям SEM.

Вместе с тем, не менее 70 об.% всех первых частиц на основе кальция может содержаться в оболочке. Пористые неорганические частицы включают в себя первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция, при этом не менее 70 об.% или не менее 80 об.% или не менее 90 об.%, или не больше 100 об.%, или от 70 об.% до 100 об.%, или от 80 об.% до 100 об.%, или от 90 об.% до 100 об.% всех первых частиц на основе кальция может находиться в оболочке.

Тот факт, что не менее 70 об.% всех первых частиц на основе кальция находится в оболочке, как полагают, означает, что первые частицы на основе кальция находятся главным образом в оболочке, и, в частности, значение не менее 70 об.% всех первых частиц на основе кальция можно подтвердить измерением объема всех первых частиц на основе кальция.

Находятся ли первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция в конкретной зоне, определяется по тому, находятся ли каждая из первых частиц на основе кальция или вторых частиц на основе кальция в конкретной зоне, и определяется исключением частиц, которые находятся за границей конкретной зоны.

И наоборот, не больше 30 об.% или не больше 20 об.%, или не больше 10 об.%, или 0 об.% или более, или от 0 об.% до 30 об.%, или от 0 об.% до 20 об.%, или от 0 об.% до 10 об.% всех вторых частиц на основе кальция может находиться в оболочке.

Вместе с тем, не менее 70 об.% всех вторых частиц на основе кальция может содержаться в ядре. Пористые неорганические частицы включают в себя первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция, при этом не менее 70 об.% или не менее 80 об.%, или не менее 90 об.%, или не больше 100 об.%, или от 70 об.% до 100 об.%, или от 80 об.% до 100 об.%, или от 90 об.% до 100 об.% всех вторых частиц на основе кальция может находиться в ядре.

Тот факт, что не менее 70 об.% всех вторых частиц на основе кальция находится в оболочке, как полагают, означает, что вторые частицы на основе кальция находятся главным образом в ядре, и, в частности, значение не менее 70 об.% всех вторых частиц на основе кальция можно подтвердить измерением объема всех вторых частиц на основе кальция.

И наоборот, не больше 30 об.% или не больше 20 об.%, или не больше 10 об.%, или 0 об.% или более, или от 0 об.% до 30 об.%, или от 0 об.% до 20 об.%, или от 0 об.% до 10 об.% всех вторых частиц на основе кальция может находиться в ядре.

Пористая неорганическая частица согласно варианту осуществления может включать в себя оболочку, содержащую не менее 70 об.% всех первых частиц на основе кальция, и ядро, содержащее не менее 70 об.% всех вторых частиц на основе кальция. Как описано выше, в пористой неорганической частице, вторые частицы на основе кальция могут быть распределены главным образом в ядре, и первые частицы на основе кальция могут быть распределены главным образом в слое оболочки.

Вместе с тем, пористые неорганические частицы могут включать в себя продукт термической обработки композитных частиц, содержащих биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция. Посредством термической обработки композитных частиц, содержащих биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция, биосовместимый связующий материал удаляется термическим разложением, и происходит частичное спекание частиц на основе кальция, вследствие чего внутри частиц на основе кальция могут порождаться мелкие поры. Информация, касающаяся первой частицы на основе кальция и второй частицы на основе кальция, может включать в себя все вышеописанное.

Среднемассовая молярная масса биосовместимого связующего материала может составлять от 100000 г/моль до 200000 г/моль или от 140000 г/моль до 190000 г/моль. В настоящем описании, среднемассовая молярная масса означает среднемассовую молярную массу в пересчете на полистирол, измеренный методом гель-проникающей хроматографии (GPC). В процессе определения среднемассовой молярной массы в пересчете на полистирол, измеренный методом GPC, можно применить общеизвестное анализирующее устройство, детектор, такой как рефрактометрический детектор, и аналитическую колонку. В отношении температуры, растворителя и скорости потока можно использовать обычно применяемый режим. В частности, измерение выполнялось, например, с использованием хроматографов Waters PL-GPC220 и Polymer Laboratories PLgel MIX-B с колонкой 300-мм длины. Оценочная температура составляла 160°C, 1,2,4-трихлорбензол применялся в качестве растворителя, и скорость потока была 1 мл/мин. Образец с концентрацией 10 мг/10 мл подавали в количестве 200 мкл, и значения молекулярной массы получают с использованием калибровочной кривой, построенной с использованием полистирольного эталона. Применялось 9 видов полистирольных эталонов с молекулярными массами 2000/10000/30000/70000/200000/700000/2000000/4000000/10000000.

Биосовместимый связующий материал может включать в себя один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. То есть, биосовместимый связующий материал может включать в себя такие полимеры, как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или смесь двух или более из них.

В еще одном конкретном примере, биосовместимый связующий материал может быть поливиниловым спиртом. Поливиниловый спирт имеет температуру кипения 228°C и может удаляться испарением при температуре не ниже 228°C.

Следовательно, термическая обработка композитной частицы может включать в себя первую термическую обработку композитных частиц при температуре от 450°C до 550°C и их вторую термическую обработку при температуре от 600°C до 1200°C. В процесс первой термической обработки композитных частиц при температуре от 450°C до 550°C или от 480°C до 520°C, биосовместимый связующий материал испаряется и удаляется термическим разложением.

Точнее говоря, в процессе первой термической обработки температура повышается до температуры от 450°C до 550°C или от 480°C до 520°C со скоростью нагревания от 2°C/мин до 8°C/мин или от 4°C/мин до 6°C/мин, и затем термическая обработка может выполняться при температуре от 450°C до 550°C, или от 480°C до 520°C в течение периода от 1 часа до 3 часов.

Кроме того, в процессе вторичной термической обработки композитных частиц при температуре от 600°C до 1200°C или от 600°C до 1000°C происходит спекание композитных частиц, включающих в себя поры и частицы на основе кальция, таким образом, что может формироваться спеченный каркас из вышеупомянутых частиц на основе кальция и пористых неорганических частиц, включающих в себя поры, распределенные в спеченном каркасе.

Если в процессе вторичной термической обработки температура спекания излишне понижена до температур ниже, чем 600°C, то затрудняется обеспечение достаточной прочности спеченного каркаса, и если температура спекания излишне повышена до температур выше, чем 1200°C, то все поры могут удаляться, и могут формироваться непористые неорганические частицы.

Точнее говоря, в процессе вторичной термической обработки температуру можно повышать до температуры от 600°C до 1200°C со скоростью нагревания 2°C/мин до 8°C/мин или от 4°C/мин до 6°C/мин, и затем термическая обработка может выполняться при температуре от 600°C до 1200°C в течение от 1 часа до 3 часов.

Вместе с тем, содержание частиц на основе кальция может составлять не менее 30 весовых частей или не менее 40 весовых частей, или не менее 50 весовых частей, или не менее 100 весовых частей, или не более 90 весовых частей, или не более 80 весовых частей, или не более 70 весовых частей, или не более 60 весовых частей, или от 30 весовых частей до 100 весовых частей, или от 40 весовых частей до 100 весовых частей, или от 50 весовых частей до 100 весовых частей, или от 30 весовых частей до 90 весовых частей, или от 40 весовых частей до 90 весовых частей, или от 50 весовых частей до 90 весовых частей, или от 30 весовых частей до 80 весовых частей, или от 40 весовых частей до 80 весовых частей, или от 50 весовых частей до 80 весовых частей, или от 30 весовых частей до 70 весовых частей, или от 40 весовых частей до 70 весовых частей, или от 50 весовых частей до 70 весовых частей, или от 30 весовых частей до 60 весовых частей, или от 40 весовых частей до 60 весовых частей, или от 50 весовых частей до 60 весовых частей по отношению к 1 весовой части биосовместимого связующего материала.

При этом, содержание частиц на основе кальция означает общее содержание первых частиц на основе кальция и вторых частиц на основе кальция.

Если содержание частиц на основе кальция излишне повышено по отношению к 1 весовой части биосовместимого связующего материала, то композитные частицы почти не формируются в процессе распылительной сушки вследствие относительного уменьшения массы связующего материала. С другой стороны, если содержание частиц на основе кальция излишне снижено по отношению к 1 весовой части биосовместимого связующего материала, то прочность композитных частиц после спекания является низкой вследствие относительного уменьшения массы частиц на основе кальция, что затрудняет сохранение формы и может деформировать частицы.

Точнее говоря, содержание первых частиц на основе кальция может составлять от 5 весовых частей до 30 весовых частей или от 5 весовых частей до 20 весовых частей, или от 5 весовых частей до 15 весовых частей по отношению к 1 весовой части биосовместимого связующего материала. При этом содержание вторых частиц на основе кальция может составлять от 35 весовых частей до 100 весовых частей или от 35 весовых частей до 50 весовых частей, или от 35 весовых частей до 45 весовых частей по отношению к 1 весовой части биосовместимого связующего материала.

Кроме того, содержание вторых частиц на основе кальция может составлять 2-10 весовых частей или 2-5 весовых частей, или 3-10 весовых частей, или 3-5 весовых частей по отношению к 1 весовой части первых частиц на основе кальция.

Вместе с тем, композитные частицы, содержащие биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция, могут быть продуктом распылительной сушки композиции, содержащей биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция. Продуктом распылительной сушки называется продукт, полученный распылительной сушкой композиции, содержащей биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе кальция и вторые частицы на основе кальция. Распылительная сушка характеризуется высокой скоростью производства частиц, не требует дополнительных этапов сушки, что повышает производительность, не использует органических растворителей и, следовательно, производится безопасным способом распылительной сушки без риска взрыва, с максимальным повышением, тем самым, эффективности производства.

Таким образом, данный способ может иметь значительные преимущества по эффективности по сравнению с эмульсионным способом, который является другим способом производства, который можно применять для формирования частиц. Это объясняется тем, что эмульсионный способ имеет недостатки потому, что требуется дополнительно применять нефте- или органический растворитель для формирования эмульсии, и должны выполняться сопутствующие этапы промывки и сушки, что снижает производительность.

Форма композитной частицы конкретно не ограничена, но может быть, например, сферической. Примеры конкретных способов измерения формы композитной частицы конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений SEM.

Среднее значение максимального диаметра композитных частиц может составлять от 1 мкм до 100 мкм. Диаметр композитных частиц означает расстояние между двумя точками, в которых прямая линия, проходящая через центр тяжести частицы, пересекает линию границы частицы, при этом наибольшее значение этих диаметров соответствует максимальному диаметру. Кроме того, значение, полученное измерением максимального диаметра множества композитных частиц и вычислением их среднего арифметического, называется средним значением максимального диаметра. Примеры конкретных способов измерения максимального диаметра композитных частиц конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений SEM.

Композитная частица может быть группой отдельных частиц, имеющих среднее значение максимального диаметра от 1 мкм до 100 мкм, и отдельные частицы, содержащиеся в данной группе, могут иметь средний максимальный диаметр от 1 мкм до 100 мкм. Точнее говоря, 95% или 99% отдельных частиц, содержащихся в группе, могут иметь максимальный диаметр от 1 мкм до 100 мкм.

Форма пористых неорганических частиц конкретно не ограничена, но может быть, например, сферической. Примеры конкретного способа измерения формы пористой неорганической частицы конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений SEM. Когда пористые неорганические частицы удовлетворяет сферической форме, их можно вводить в тело с использованием небольшого усилия инъекции, и они вызывают слабый иммунный ответ в теле.

Кроме того, удельная площадь поверхности пористой неорганической частицы может быть больше чем 0,1 м²/г или не менее 0,5 м²/г, или не менее 1 м²/г, или не менее 3 м²/г, или не менее 4 м²/г, или не менее 5 м²/г, или не больше 10 м²/г, или не менее 0,1 м²/г и не больше 10 м²/г, или от 0,5 м²/г до 10 м²/г, или от 1 м²/г до 10 м²/г, или от 3 м²/г до 10 м²/г, или от 4 м²/г до 10 м²/г, или от 5 м²/г до 10 м²/г. Удельную площадь поверхности измеряли с использованием анализатора удельной площади поверхности методом БЭТ. Когда удельная площадь поверхности пористой неорганической частицы находится в вышеприведенном диапазоне, пористость и удельная площадь поверхности превосходят таковые параметры обычных твердых частиц высокой плотности, и, следовательно, выше биоактивность, что приводит к ускоренному вызову эффекта лечения наполнителем. С другой стороны, когда удельная площадь поверхности пористых неорганических частиц излишне снижается до 0,1 м²/г или еще ниже, или до подобных значений, пористость и удельная площадь поверхности являются такими же небольшими, как у обычных твердых частиц высокой плотности, биоактивность снижается, и эффект лечения наполнителем ослабляется, что может создать проблему потребности в большом числе частиц. Кроме того, когда удельная площадь поверхности пористых неорганических частиц излишне увеличивается, прочность спеченного каркаса неорганической частицы снижается, что может создать такую проблему, что применяемый процесс ограничивается с точки зрения производства композитного наполнителя.

Кроме того, общий объем пор пористых неорганических частиц может быть не менее 0,001 см³/г или не менее 0,01 см³/г, или не менее 0,013 см³/г, или не менее 0,015 см³/г, или не больше 0,05 см³/г, или от 0,001 см³/г до 0,05 см³/г, или от 0,01 см³/г до 0,05 см³/г, или от 0,013 см³/г до 0,05 см³/г, или от 0,015 см³/г до 0,05 см³/г. Общий объем пор означает суммарный объем всех пор, содержащихся в пористой неорганической частице, и измерялся с использованием анализатора удельной площади поверхности методом БЭТ. Когда общий объем пор пористых неорганических частиц находится в вышеприведенном диапазоне, то пористость и удельная площадь поверхности превосходят таковые параметры обычных твердых частиц высокой плотности, и, следовательно, выше биоактивность, что приводит к ускоренному вызову эффекта лечения наполнителем. С другой стороны, когда общий объем пор пористых неорганических частиц излишне снижается до менее чем 0,001 см³/г, пористость и удельная площадь поверхности являются такими же небольшими, как у обычных твердых частиц высокой плотности, и, следовательно, биоактивность снижается, и эффект лечения наполнителем ослабляется, что может создать проблему потребности в большом числе частиц. Кроме того, когда общий объем пор пористых неорганических частиц излишне увеличивается, прочность спеченного каркаса неорганической частицы снижается, что может создать такую проблему, что применяемый процесс ограничивается с точки зрения производства композитного наполнителя.

Кроме того, среднее значение максимального диаметра пористых неорганических частиц может быть от 1 мкм до 1000 мкм или от 10 мкм до 100 мкм, или от 10 мкм до 45 мкм, или от 40 мкм до 1000 мкм, или от 40 мкм до 100 мкм, или от 40 мкм до 45 мкм. Диаметр пористых неорганических частиц означает расстояние между двумя точками, в которых прямая линия, проходящая через центр тяжести частицы, пересекает линию границы частицы, при этом наибольшее значение этих диаметров соответствует максимальному диаметру. Кроме того, значение, полученное измерением максимального диаметра множества пористых неорганических частиц и вычислением их среднего арифметического, называется средним значением максимального диаметра. Примеры конкретных способов измерения максимального диаметра композитных частиц конкретно не ограничены, но могут подтверждаться, например, с помощью изображений SEM.

Пористые неорганические частицы могут быть группой отдельных частиц, имеющих средний максимальный диаметр от 1 мкм до 1000 мкм или от 10 мкм до 100 мкм, или от 10 мкм до 45 мкм, или от 40 мкм до 1000 мкм, или от 40 мкм до 100 мкм, или от 40 мкм до 45 мкм, и отдельные частицы, содержащиеся в упомянутой группе, могут иметь средний максимальный диаметр от 1 мкм до 1000 мкм или 10 мкм до 100 мкм, или от 10 мкм до 45 мкм, или от 40 мкм до 1000 мкм, или от 40 мкм до 100 мкм, или от 40 мкм до 45 мкм. Точнее говоря, 95% или 99% отдельных частиц, содержащихся в группе могут иметь максимальный диаметр от 1 мкм до 1000 мкм или от 10 мкм до 100 мкм, или от 10 мкм до 45 мкм, или от 40 мкм до 1000 мкм, или от 40 мкм до 100 мкм, или от 40 мкм до 45 мкм.

Когда среднее значение максимального диаметра пористых неорганических частиц находится в вышеприведенном диапазоне, то эффект улучшения состояния кожи можно максимизировать без побочных эффектов в организме и болезненных ощущений в ходе лечения. Если среднее значение максимального диаметра пористых неорганических частиц излишне уменьшается до 1 мкм, то возможно появление проблемы усиленной реакции организма на инородные материалы. С другой стороны, если среднее значение максимального диаметра пористой неорганической частицы излишне увеличивается до более чем 1000 мкм, то не только уменьшается удельная площадь поверхности на массу одной частицы, что ослабляет эффект лечения, но также может возникать проблема причинения сильной боли в процессе лечения.

Вместе с тем, пористые неорганические частицы имеют прочность при сжатии не ниже 20 МПа или не ниже 21 МПа, или не ниже 22 МПа, или не ниже 30 МПа, или не ниже 35 МПа, или не ниже 100 МПа, или не ниже 70 МПа, или от 20 МПа до 100 МПа, или от 21 МПа до 100 МПа, или от 22 МПа до 100 МПа, или от 30 МПа до 100 МПа, или от 35 МПа до 100 МПа, или от 20 МПа до 70 МПа, или от 21 МПа до 70 МПа, или от 22 МПа до 70 МПа, или от 30 МПа до 70 МПа, или от 35 МПа до 70 МПа.

Прочность при сжатии определяется как нагрузка на единицу площади, при которой пористая неорганическая частица разрушается под действием силы сжатия, действующей в одном направлении при испытании методом одноосного сжатия, и примеры способа и устройства для измерения прочности при сжатии конкретно не ограничены, и можно без ограничения применять обычный способ для измерения прочности при сжатии мелких частиц. В одном примере прочность при сжатии можно измерять устройством для испытания на микросжатие.

Когда пористые неорганические частицы имеют прочность при сжатии, которая находится в приведенном диапазоне, форма частиц может стабильно сохраняться благодаря высокой прочности. С другой стороны, если прочность при сжатии излишне снижена до менее чем 20 МПа и т.п., прочность частиц становится низкой, что затрудняет сохранение формы и может приводить к деформации частицы.

2. Композитный наполнитель

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения может быть предложен композитный наполнитель, содержащий пористую неорганическую частицу по одному варианту осуществления и биоразлагаемый носитель.

Авторы настоящего изобретения экспериментально обнаружили, что, в случае композитного наполнителя по другому варианту осуществления, он включает в себя пористые неорганические частицы по одному варианту осуществления вместе с биоразлагаемым носителем, сочетает стабильность биоразлагаемого носителя и биологическую активность пористых неорганических частиц, избавляется от недостатков однокомпонентного наполнителя и поддерживает первоначальный объем, и, к тому же, вырабатывает естественный коллаген путем стимуляции тканей частицами кальция, с проявлением, тем самым эффекта улучшения состояния самой кожи, и дополняет настоящее изобретение.

В частности, пористая неорганическая частица не только имеет более высокие показатели пористости и удельной площади поверхности, чем у существующих твердых частиц высокой плотности, и имеет повышенную биологическую активность, чтобы быстро вызывать эффект лечения наполнителями, но также характеризуется высокой скоростью производства частиц, не требует дополнительных процессов на этапах сушки, что обеспечивает высокую производительность, не использует органических растворителей и, следовательно, получается безопасным способом распылительной сушки без риска взрыва, с максимальным повышением, тем самым, эффективности производства.

Так как пористая неорганическая частица, содержащаяся в композитном наполнителе по другому варианту осуществления, включает в себя спеченный каркас из частиц на основе кальция и поры, распределенные в спеченном каркасе, как описано выше, то она обеспечивает, в результате, повышение биоактивности и быстрое проявление эффектов улучшения состояния кожи. Информация, касающаяся пористой неорганической частицы, включает в себя все вышеописанное в варианте осуществления.

Вместе с тем, композитный наполнитель может включать в себя биоразлагаемый носитель. Биоразлагаемый носитель выполняет функцию основы, матрицы или носителя композитного наполнителя, и пористые неорганические частицы могут быть диспергированы внутри или снаружи биоразлагаемого носителя, как описано ниже.

Примеры биоразлагаемого носителя конкретно не ограничены, и можно использовать без ограничения различные биоразлагаемые носители, широко применяемые в области наполнителей. Например, биоразлагаемый носитель включает в себя желатин, гиалуроновую кислоту (HA), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), хондроитин (сульфат), декстран (сульфат), хитозан, коллаген, карбоксиметилхитин, фибрин, пуллулан, полилактид, полигликолид (PGA), сополимер полилактида и полигликолида (PLGA), полиангидрид, сложный полиортоэфир, полиэфир, содержащий сложноэфирные группы, поликапролактон, полиэтиленгликоль (PEG), циклодекстрин, полоксамер или смесь из двух или более вышеперечисленных веществ.

В предпочтительном варианте, в качестве биоразлагаемого носителя можно включать гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота является биосинтезируемым натуральным веществом, то есть, присутствующем в большом количестве в коже животных и подобных существ, и является гидрофильным веществом вследствие наличия большого число гидроксильных групп (-OH), и действует как увлажняющее вещество в коже животных и подобных существ. Гиалуроновая кислота присутствует в коже человека и оказывает увлажняющее действие, и поэтому часто включается в состав косметических изделий. Гиалуроновая кислота реагирует с белком CD44, экспрессируемым в различных эпителиальных клетках, для регуляции различных физиологических эффектов.

Композитный наполнитель может включать в себя 1-50 весовых частей, 1-30 весовых частей или 1-10 весовых частей пористых неорганических частиц по отношению к 100 весовым частям биоразлагаемого носителя. Когда содержание пористых неорганических частиц излишне снижено по отношению к 100 весовым частям биоразлагаемого носителя, эффект улучшения состояния кожи, вызванный биологической активностью, может и не проявляться. Кроме того, если содержание пористых неорганических частиц излишне повышено по отношению к 100 весовым частям биоразлагаемого носителя, то пористые неорганические частицы в композитном наполнителе могут диспергироваться неравномерно, что может затруднять плавную инъекцию в тело.

Вместе с тем, композитный наполнитель может иметь биоактивность не ниже 15 мг/(кг⋅г) или не ниже 16 мг/(кг⋅г), или не ниже 17 мг/(кг⋅г), или не ниже 18 мг/(кг⋅г), или не ниже 19 мг/(кг⋅г), или не выше 100 мг/(кг⋅г), или от 15 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 16 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 17 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 18 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 19 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г) в соответствии со следующим уравнением 1.

[Уравнение 1]

Биоактивность={[Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости (мг/кг)] - [Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости после иммерсии композитного наполнителя в телесной жидкости в течение 8 суток (мг/кг)]}/(Содержание неорганических частиц (г) в композитном наполнителе).

Когда биоактивность композитного наполнителя находится в вышеприведенном диапазоне в соответствии с уравнением 1, наполнитель имеет повышенную биоактивность, быстро проявляет эффекты улучшения состояния кожи и допускает сохранение первоначального объема и проведение коррекционных процедур.

Вместе с тем, если биоактивность в соответствии с уравнением 1 излишне снижена до менее чем 15 мг/(кг⋅г) или подобного значения, то существует такой недостаток, что биологическая активность является невысокой, и эффект улучшения состояния кожи проявляется замедленно.

В частности, композитный наполнитель может иметь биоактивность не ниже 21 мг/(кг⋅г) или не ниже 22 мг/(кг⋅г), или не ниже 23 мг/(кг⋅г), или не ниже 25 мг/(кг⋅г), или не ниже 28 мг/(кг⋅г), или не ниже 29 мг/(кг⋅г), или не выше 100 мг/(кг⋅г), или от 21 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 22 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 23 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 25 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 28 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 29 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г) в соответствии со следующим уравнением 2.

[Уравнение 2]

Биоактивность={[Содержание иона кальция в телесной жидкости (мг/кг)] - [Содержание иона кальция в телесной жидкости после иммерсии композитного наполнителя в телесной жидкости в течение 8 суток (мг/кг)]}/(Содержание неорганических частиц (г) в композитном наполнителе).

Кроме того, композитный наполнитель может иметь биоактивность не ниже 15 мг/(кг⋅г) или не ниже 16 мг/(кг⋅г), или не ниже 17 мг/(кг⋅г), или не ниже 18 мг/(кг⋅г), или не ниже 19 мг/(кг⋅г), или не ниже 21 мг/(кг⋅г), или не ниже 22 мг/(кг⋅г), или не выше 100 мг/(кг⋅г), или от 15 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 16 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 17 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 18 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 19 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 21 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г), или от 22 мг/(кг⋅г) до 100 мг/(кг⋅г) в соответствии со следующим уравнением 3.

[Уравнение 3]

Биоактивность={[Содержание иона фосфора в телесной жидкости (мг/кг)] - [Содержание иона фосфора в телесной жидкости после иммерсии композитного наполнителя в телесной жидкости в течение 8 суток (мг/кг)]}/(Содержание неорганических частиц (г) в композитном наполнителе).

Вместе с тем, композитный наполнитель может дополнительно содержать различные добавочные составляющие, обычно включаемые в состав наполнителей, например, смазывающее вещество, такое как глицерин, фосфатный буфер и тому подобное, при необходимости.

3. Изделие

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения может быть предложено изделие, включающее в себя композитный наполнитель по другому варианту осуществления. Информация, касающаяся композитного наполнителя, включает в себя все вышеописанное в другом варианте осуществления.

Примеры изделия конкретно не ограничены и могут применяться без ограничения, в зависимости от цели применения наполнитель. Примеры изделий включают в продукты питания, фармацевтические препараты, косметические изделия и тому подобное.

Полезные эффекты

В соответствии с настоящим изобретением могут предлагаться пористая неорганическая частица, характеризующаяся высокой эффективностью производства и очень высокими биоактивностью и прочностью, и композитный наполнитель и изделие, использующие упомянутую частицу.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 - изображения SEM поверхности и поперечного сечения пористых неорганических частиц, полученных в примере 1.

Фиг. 2 - изображения SEM поверхности и поперечного сечения пористых неорганических частиц, полученных в примере 2.

Фиг. 3 - изображения SEM поверхности и поперечного сечения пористых неорганических частиц, полученных в сравнительном примере 1.

Фиг. 4 - изображения SEM поверхности и поперечного сечения пористых неорганических частиц, полученных в сравнительном примере 2.

В дальнейшем приведено подробное описание изобретения со ссылкой на следующие примеры. Однако, данные примеры служат только для пояснения и не предназначены для ограничения предмета настоящего изобретения.

<ПРИМЕР>

Пример 1

(1) Производство пористых неорганических частиц

Поливиниловый спирт (PVA, среднемассовая молярная масса: 146000~186,000 Да, гидролизованный 99+%) размешали в воде при 90°C, чтобы приготовить водный раствор с 1 масс.% PVA.

Порошок гидроксиапатита (HAp) (1-й HAp) из сферических частиц с максимальным диаметром 200 нм и порошок гидроксиапатита (HAp) (2-й HAp) из сферических частиц с максимальным диаметром 2,5 мкм вводили в водный раствор PVA в весовом отношении 1-й HAp/2-й HAp/PVA, соответствующем 10/40/1, чтобы приготовить суспензию.

Суспензию сушили распылением (с использованием распылительной сушилки Mini B-290). Когда сушка заканчивалась, частицы получали, помещали в тигель, выдерживали при 500°C в течение 2 асов в камерной печи для удаления PVA и затем спекали при 1000°C в течение 2 часов, чтобы получить пористую неорганическую частицу.

(2) Производство композитного наполнителя

0,4 г пористых неорганических частиц смешивали с 9,6 г гиалуроновой кислоты, чтобы получить композитный наполнитель.

Пример 2

Пористую неорганическую частицу и композитный наполнитель производили таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что температура спекания была изменена на 1200°C, как показано в таблице 1 ниже.

<СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР>

Сравнительный пример 1

Пористую неорганическую частицу и композитный наполнитель производили таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что порошок гидроксиапатита (HAp) (2-й HAp) из сферических частиц с максимальным диаметром 2,5 мкм вводили в весовом отношении 1-й HAp/2-й HAp/PVA 0/50/1, без использования 1-го HAp, как показано в таблице 1 ниже.

Сравнительный пример 2

Пористую неорганическую частицу и композитный наполнитель производили таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что порошок гидроксиапатита (HAp) из игольчатых частиц (1-й HAp) с максимальным диаметром 150 нм вводили в весовом отношении 1-й HAp/2-й HAp/PVA 12/0/1, без использования 2-го HAp, как показано в таблице 1 ниже.

<ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР>

Физические свойства неорганических частиц и композитных наполнителей, полученных в примерах и сравнительных примерах, измеряли следующими методами, и результаты показаны в таблице 1, таблице 2 и на фигурах.

1. Форма частиц

Формы поверхности и поперечных сечений неорганических частиц, полученных в примерах и сравнительных примерах, подтверждали с помощью изображений SEM, которые представлены на фиг. 1-4, соответственно.

2. Размер частиц

Для неорганических частиц, полученных в примерах и сравнительных примерах, с помощью изображений SEM измеряли максимальный диаметр каждых 100 частиц, и вычисляли среднее арифметическое данных значений.

3. Пористость

Для неорганических частиц, полученных в примерах и сравнительных примерах, с помощью изображений SEM подтверждали форму поперечного сечения частиц, и пористость выражали следующим образом в соответствии с наличием или отсутствием пор.

ο: наличие пор внутри частицы в изображении SEM поперечных сечений

X: отсутствие пор внутри частицы в изображении SEM поперечных сечений

4. Удельная площадь поверхности и общий объем пор

Удельную площадь поверхности и общий объем пор неорганических частиц, полученных в примерах и сравнительных примерах, измеряли с использованием анализатора удельной площади поверхности методом БЭТ.

5. Прочность частиц

Прочность при сжатии неорганических частиц, полученных в примерах и сравнительных примерах, измеряли устройством для испытания на микросжатие и оценивали как прочность частиц.

[Таблица 1]

Экспериментальные результаты примерных измерений для примеров и сравнительных примеров

Категория	Весовое отношение 1-го HAp/2-го HAp/PVA	Максимальный диаметр и форма 1-го HAp	Максимальный диаметр и форма 2-го HAp	Температура спекания	Форма частицы	Размер частицы (мкм)	Пористость	Удельная площадь поверхности (м2/г)	Общий объем пор (см3/г)	Прочность при сжатии (МПа)
Пример 1	10/40/1	200 нм сферические	2,5 мкм сферические	1000°C	Фиг. 1	42	ο	5	0,0155	22
Пример 2	10/40/1	200 нм сферические	2,5 мкм сферические	1200°C	Фиг. 2	44	ο	4	0,0131	38
Сравнительный пример 1	0/50/1	-	2,5 мкм сферические	1200°C	Фиг. 3	34	ο	4	0,0123	15
Сравнительный пример 2	12/0/1	150 нм игольчатая форма	-	1200°C	Фиг. 4	49	X	0,1	0,0009	75

Данные в таблице 1 подтвердили, что, в случае неорганических частиц, содержащихся в композитных наполнителях в примерах, получали пористую неорганическую частицу, имеющую поры внутри частиц, и как удельная площадь поверхности, так и объем пор существенно были значительно увеличены по сравнению со сравнительным примером 2. Кроме того, получено подтверждение, что, в случае неорганических частиц, содержащихся в композитных наполнителях в примерах, прочность при сжатии пористой неорганической частицы составляла от 22 МПа до 38 МПа, что было значительно выше по сравнению со сравнительным примером 1.

С другой стороны, получено подтверждение, что прочность при сжатии пористой неорганической частицы, содержащейся в композитном наполнителе в сравнительном примере 1, составляла 15 МПа, что было ниже по сравнению с примерами. Кроме того, получено подтверждение, что, в случае неорганических частиц, содержащихся в композитном наполнителе в сравнительном примере 2, получали непористые неорганические частицы, не содержащие пор внутри частиц.

6. Биоактивность

После иммерсии композитного наполнителя, полученного в примерах и сравнительных примерах, в модельной телесной жидкости в течение 8 суток, приготовили образец методом кислотного гидролиза, и содержание ионов Ca и ионов P в образце (единицы измерения: мг/кг) измеряли с помощью устройства оптико-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICP-OES), и биоактивность оценивали по следующему уравнению 1. Измеренное содержание ионов Ca и ионов P в модельной телесной жидкости составило 42 мг/кг, что означает, что чем больше значение в следующем уравнении 1, тем выше биоактивность.

[Уравнение 1]

Биоактивность={[Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости (мг/кг)] - [Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости после иммерсии композитного наполнителя в телесной жидкости в течение 8 суток (мг/кг)]}/(Содержание неорганических частиц (г) в композитном наполнителе).

[Таблица 2]

Экспериментальные результаты примерных измерений для примеров и сравнительных примеров

Категория	Биоактивность иона Ca (мг/(кг⋅г))	Биоактивность иона P (мг/(кг⋅г))
Пример 1	29,2	22,2
Пример 2	27,8	19,4
Сравнительный пример 1	27,8	20,8
Сравнительный пример 2	20,8	12,5

Данные в таблице 2 подтвердили, что, в случае композитного наполнителя в примере 1, биоактивность иона Ca составила 29,2 мг/(кг⋅г), и биоактивность иона P составила 22,2 мг/(кг⋅г), что было значительно выше, чем биоактивности в сравнительных примерах, и, следовательно, было очень высокой биоактивностью. С другой стороны, композитный наполнитель в примере 2, показал такой же уровень биоактивности, как в сравнительном примере 1, и проявлял более высокую биоактивность по сравнению со сравнительным примером 2.

Claims (40)

1. Пористая неорганическая частица, содержащая

спеченный каркас из частиц на основе гидроксиапатита, поры, распределенные в спеченном каркасе,

структуру типа ядро-оболочка с ядром, имеющим высокую пористость, и оболочкой, имеющей пористость ниже пористости ядра,

при этом частицы на основе гидроксиапатита содержат первые частицы на основе гидроксиапатита, имеющие максимальный диаметр от 10 до 500 нм, и вторые частицы на основе гидроксиапатита, имеющие максимальный диаметр от 1 до 10 мкм, и

при этом в оболочке содержится не меньше 70 об. % всех первых частиц на основе гидроксиапатита, а в ядре содержится не меньше 70 об. % всех вторых частиц на основе гидроксиапатита.

2. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

содержание вторых частиц на основе гидроксиапатита составляет от 2 до 10 вес. ч. по отношению к 1 вес. ч. первых частиц на основе гидроксиапатита.

3. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица имеет диаметр ядра от 20 до 90 мкм и толщину оболочки от 0,2 до 50 мкм.

4. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица характеризуется отношением диаметра ядра к толщине оболочки (диаметр ядра:толщина оболочки) от 1:1 до 100:1.

5. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица имеет общий объем пор по меньшей мере 0,001 см³/г.

6. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица имеет удельную площадь поверхности больше чем 0,1 м²/г.

7. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица имеет прочность при сжатии, по меньшей мере, 20 МПа.

8. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

каждые из первых частиц на основе гидроксиапатита и вторых частиц на основе гидроксиапатита имеют сферические формы.

9. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

каждые из первых частиц на основе гидроксиапатита и вторых частиц на основе гидроксиапатита содержат гидроксиапатит.

10. Пористая неорганическая частица по п. 1, в которой

пористая неорганическая частица содержит продукт термической обработки композитных частиц, содержащих биосовместимый связующий материал, первые частицы на основе гидроксиапатита и вторые частицы на основе гидроксиапатита.

11. Пористая неорганическая частица по п. 10, в которой

биосовместимый связующий материал содержит один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля.

12. Пористая неорганическая частица по п. 10, в которой

термическая обработка композитных частиц содержит

первую термическую обработку композитных частиц при температуре от 450 до 550°С и

вторую термическую обработку композитных частиц при температуре от 600 до 1200°С.

13. Пористая неорганическая частица по п. 10, в которой

содержание первых частиц на основе гидроксиапатита составляет от 5 до 30 вес. ч. по отношению к 1 вес. ч. биосовместимого связующего материала.

14. Пористая неорганическая частица по п. 10, в которой

содержание вторых частиц на основе гидроксиапатита составляет от 35 до 100 вес. ч. по отношению к 1 вес. ч. биосовместимого связующего материала.

15. Композитный наполнитель, содержащий пористую неорганическую частицу по п. 1 и биоразлагаемый носитель.

16. Композитный наполнитель по п. 15, в котором

композитный наполнитель характеризуется биоактивностью по меньшей мере 15 мг/(кг⋅г) в соответствии со следующим уравнением 1:

[Уравнение 1]

Биоактивность = {[Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости (мг/кг)] - [Содержание иона (либо иона кальция, либо иона фосфора) в телесной жидкости после иммерсии композитного наполнителя в телесной жидкости в течение 8 суток (мг/кг)]}/(Содержание неорганических частиц (г) в композитном наполнителе).

17. Композитный наполнитель по п. 15, в котором

биоразлагаемый носитель содержит гиалуроновую кислоту.