TWI705966B

TWI705966B - 新穎的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物

Info

Publication number: TWI705966B
Application number: TW103130651A
Authority: TW
Inventors: 烏威葛瑞瑟; 金原篤; 麥席亞斯奈特科文; 史堤芬羅艾維爾; 艾凡斯馬克羅傑; 席巴斯提恩西米特
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2020-10-01
Also published as: RS62234B1; MX367084B; EP3483163A2; MY191628A; IL243092B; HRP20190361T1; PL3483163T3; SI3041843T1; MA38826A1; PT3483163T; PE20160691A1; CL2016000495A1; EA028335B1; PH12016500250B1; CA2915766A1; PH12016500250A1; EP3943497A1; HRP20211322T1; KR20210074404A; CN105555788A

Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物

其中R¹至R⁴係如說明及技術方案中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物

本發明係關於可用於哺乳動物之治療及/或預防之有機化合物，且特定言之係關於作為大麻鹼受體2之優先促效劑之化合物。

本發明特定言之係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯

其中R¹係鹵烷基、鹵苯基、烷氧基苯基、烷基-1,2,5-噁二唑基、鹵烷基苯基、烷基磺醯基苯基、鹵吡啶基或烷基四唑基；R²係環烷基、異丙基、烯基、哌啶基、烷基胺基、吖丁啶基、吡咯啶基、環烷基胺基、烷基氧雜環丁基胺基、嗎啉基、(環烷基)(烷基)胺基、鹵烷氧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烷氧基、氧雜環丁基氧基、烷基氧雜環丁基烷氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基磺醯基、羥基烷基硫基、羥基烷基磺醯基或烷氧基烷基磺醯基；R³及R⁴係獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基羰基胺基及烷基，條件係R³及R⁴不同時為氫；且n為1或2；條件係不包括(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。

該式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害(thermal injury)、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎。

大麻鹼受體係一類隸屬於G蛋白偶合受體超家族之細胞膜受體。當前已知存在兩種亞型，稱為大麻鹼受體1(CB1)及大麻鹼受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(亦即小腦扁桃體、海馬體)系統中表現，且在周圍神經系統中之表現量較少。由CNR2基因編碼之CB2主要在外周表現於免疫系統之細胞(諸如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)，及表現於胃腸道系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中主要見於小神經膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。

由於若干種早期化合物已在若干種人類疾病之臨床前模型中顯示有益效果之事實，故在過去十年間，對CB2受體促效劑之關注已穩步增長(當前每年有30至40份專利申請案)，上述人類疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經炎症(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、系統性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。

缺血/再灌注(I/R)損傷係在諸如中風、心肌梗塞、心肺繞道手術及其他血管手術以及器官移植的病症中發生組織損傷之主要原因，且係使各種病因引起之循環休克過程複雜化之末梢器官損傷之主要機理。所有此等病症之特徵在於正常血液供應中斷，從而導致組織氧合不足。再氧合(例如，再灌注)係恢復正常組織氧合作用之終極療法。然而，缺乏來自血液之氧及營養物會產生以下情形：循環之恢復將導致進一步組織損傷。再灌注損傷之傷害係部分由受損組織之發炎反應所引起。藉由新近回血運載至相關區域之白血細胞響應組織損傷而釋放大量發炎因子，諸如介白素及自由基。恢復的血流將氧再次引入細胞內，從而損傷細胞蛋白質、DNA及質膜。

遠隔式缺血預調節(RIPC)代表一種治理對抗由缺血及再灌注所引起之損傷之人體內源性保護能力之策略。其描述一種複雜現象，在該現象中，一種器官或組織之短暫非致命性缺血及再灌注可阻止遠隔器官或組織後續發生「致命性」缺血再灌注損傷。雖然已提出若干種假說，但目前尚不知曉經器官或組織之短暫缺血及再灌注提供保護之真實機理。

體液假說提出，遠隔器官或組織中所產生之內源性物質(諸如腺苷、緩激肽、類鴉片、CGRP、內源性大麻鹼、血管收縮素I或一些其他尚未確定的體液因子)進入血流，並激活目標組織中之其各自受體，從而募集涉及到缺血預調節之各種細胞內心肌保護途徑。

最近的數據顯示，內源性大麻鹼及其受體(特定言之CB2)有可能涉及預調節，並藉由下調發炎反應而幫助防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體言之，利用CB2工具促效劑的最近研究證實該理念在減少以下器官中之I/R損傷方面之功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝臟(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎臟(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。

此外，在過去幾年內，越來越多的文獻表明，CB2亦可在亞慢性及慢性情境中受到關注。已顯示，在與纖維化相關聯之慢性疾病之動物模型(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)中，CB1及CB2之特異性上調與CB2在成肌纖維細胞中之相關表現有關聯，該等細胞負責纖維化進展。

事實上，已顯示，藉由選擇性CB2促效劑使CB2受體活化對瀰漫性全身硬化症具有抗纖維化作用(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)，且CB2受體已成為實驗真皮纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝臟病理生理學(包括與慢性肝病相關聯之纖維發生)之重要標靶(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。

本發明化合物結合並調節CB2受體，且具有較低CB1受體活性。

在本說明書中，術語「烷基」單獨或組合地表示具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特定言之具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基及更特定言之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C₁-C₈烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構化戊基、異構化己基、異構化庚基及異構化辛基。烷基之特定實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及新戊基。

術語「環烷基」單獨或組合地表示具有3至8個碳原子之環烷基環，及特定言之具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例為環丙基及環丁基。

術語「烯基」單獨或組合地表示包含烯鍵及至多8個，較佳至多6個，尤佳至多4個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。烯基之實例係乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及異丁烯基。較佳實例係2-丙烯基。

術語「炔基」單獨或組合地表示包含三鍵及至多8個，較佳至多6個，尤佳至多4個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。炔基之特定實例係丙炔基。

術語「烷氧基」單獨或組合地表示式烷基-O-之基團(其中術語「烷基」具有先前所給定的含義)，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定的「烷氧基」為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基及新戊氧基。

術語「鹵素」或「鹵」單獨或組合地表示氟、氯、溴或碘，且特定言之氟、氯或溴，更特定言之氟及氯。術語「鹵」與另一基團之組合表示該基團經至少一個鹵素取代，特定言之經一至五個鹵素，特定言之一至四個鹵素(亦即一個、兩個、三個或四個鹵素)取代。特定的「鹵素」為氟、氯及溴。

術語「鹵烷基」單獨或組合地表示經至少一個鹵素取代，特定言之經一至五個鹵素，特定言之一至三個鹵素取代之烷基。特定的「鹵烷基」為三氟甲基、三氟乙基及三氟丙基。

術語「鹵烷氧基」單獨或組合地表示經至少一個鹵素取代，特定言之經一至五個鹵素，特定言之一至三個鹵素取代之烷氧基。特定的「鹵烷氧基」為三氟乙氧基、三氟丙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基及二氟丙氧基。

術語「羥基」單獨或組合地表示-OH基團。

術語「氧基」單獨或組合地表示-O-基團。

術語「胺基」單獨或組合地表示一級胺基(-NH₂)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。特定的胺基係-NH-。

術語「磺醯基」單獨或組合地表示-S(O)₂-基團。

術語「硫基」單獨或組合地表示-S-基團。

術語「醫藥上可接受的鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質，且並非在生物學上或其他方面不合宜之鹽。該等鹽係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(尤其係鹽酸))及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸)所形成。此外，該等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼與游離酸之加成而製得。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。衍生物有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然生成的經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、 N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂之鹽。式(I)化合物亦可以兩性離子之形式存在。式(I)化合物之尤佳的醫藥上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及甲磺酸鹽。

「醫藥上可接受的酯」意指通式(I)化合物之官能團可經衍生以提供可在活體內轉化回母體化合物之衍生物。此等化合物之實例包括生理上可接受的且代謝上不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及新戊醯氧基甲酯。此外，通式(I)化合物之任何生理上可接受的等效物(類似於代謝上不穩定的酯，且可在活體內產生通式(I)母體化合物)均在本發明範圍內。

若起始物質或式(I)化合物中任一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之官能團，則可在關鍵步驟之前應用此項技術中所熟知的方法引入適宜保護基(如(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999,Wiley,New York中所述)。此等保護基可在合成的後期利用文獻中所述標準方法移除。保護基之實例為第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可包含若干個不對稱中心，且可以光學純的對映異構體、對映異構體混合物(諸如，例如消旋物)、非對映異構體混合物、非對映異構消旋物或非對映異構消旋物之混合物之形式存在。

術語「不對稱碳原子」意指具有四種不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog公約，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。

本發明尤其係關於：式(I)化合物，其中R¹係鹵苯基、烷氧基苯基、烷基-1,2,5-噁二唑基、鹵烷基苯基、烷基磺醯基苯基、鹵吡啶基或烷基四唑基；式(I)化合物，其中R¹係鹵苯基、鹵烷基苯基或烷基磺醯基苯基；式(I)化合物，其中R¹係氯苯基、三氟甲基苯基或甲基磺醯基苯基；式(I)化合物，其中R²係環烷基、異丙基、烷基胺基、烷氧基、鹵烷氧基或烷基硫基；式(I)化合物，其中R²係環丁基、異丙基、第三丁基胺基、戊氧基、異丙氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、乙基硫基或第三丁基硫基；式(I)化合物，其中R³及R⁴係獨立地選自氫、鹵素及羥基；式(I)化合物，其中R³及R⁴中之一者係氫，且另一者係羥基，或其中R³及R⁴二者同時為鹵素；及式(I)化合物，其中R³及R⁴中之一者係氫，且另一者係羥基，或其中R³及R⁴二者同時為氟。

本發明另外尤其係關於選自以下之式(I)化合物：3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7- 基]吡咯啶-3-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-5,7-二(哌啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；5-(吖丁啶-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-吡咯啶-1-基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；4-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]嗎啉；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(2,2-二甲基丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(氧雜環丁-3-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇； N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇； (3S)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟乙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶； 3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(環丙基甲氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁氧基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟丙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-炔氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇； 3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑； 5-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶；5-苄基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基乙醇；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇；5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶；5-丁基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]磺醯基丙-2-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶；及N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺。

本發明另外尤其係關於選自以下之式(I)化合物：3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶；及5-第三丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶。

在R²之定義中，鹵烷氧基尤其係三氟乙氧基、三氟丙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基或二氟丙氧基，且尤其係三氟丙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基或二氟丙氧基。

縮寫詞：

在本發明中，使用以下縮寫詞：

MS=質譜法；EI=電子電離；ESI=電噴霧；NMR=核磁共振；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM=二氯甲烷；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯；DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯；DIPEA=二異丙基乙胺；DMA=二甲基乙醯胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；HPLC=LC=高效液體層析；m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；NMP=N-甲基吡咯啶；PMB=對甲氧基苄基；TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；TBME=甲基第三丁醚，TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；tlc=薄層層析；CAN=CAS登記號。

本發明式(I)化合物可以連續或收斂合成途徑進行製備。本發明化合物之合成法係顯示於以下流程圖中。熟習此項技術者已知實施反應及純化所得產物所需之技能。除非指示為相反，否則在下文描述製程的過程中所使用之取代基及標示具有本文先前所給定之意義。更詳細言之，式(I)化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法製造。熟習此項技術者知曉個別反應步驟之適宜反應條件。同樣，就文獻中所述影響所述反應之反應條件而言，請參見例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons,New York,NY.1999)。吾人發現，在溶劑存在或不存在下實施該等反應係方便。欲採用之溶劑之本性並無特別限制，只要其對反應或所涉及的試劑無不利影響，且其可至少在一定程度上溶解該等試劑即可。所述反應可在寬溫度範圍內進行，且確切的反應溫度對本發明而言並非關鍵。可方便地在-78℃至回流之間的溫度範圍中實施所述反應。該反應所需時間亦可有很大變化，端視許多因素而定，尤其係反應溫度及試劑之性質。然而，0.5h至若干天之時間段通常將足以得到所述中間體及化合物。然而，反應次序並不限於流程圖中所示者，端視起始物質及其各別反應性，可自由改變反應步驟之次序。起始物質可自市場上購得或可藉由類似於下文給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法、或藉由此項技術中已知之方法製備。

除非另有指示，否則R¹至R⁴及n在以下流程圖中具有如上所述的相同含義。

a)鹵化物II可自市場上購得或可依據此項技術中所知之方法合成。此等鹵化物II在適宜溶劑(諸如乙腈、乙醇或DMF)中方便地與疊氮化鈉反應得到疊氮化衍生物III。替代性較佳條件包括使用溶劑如DMA、NMP或DMSO，甚至更佳者係NMP及DMSO。在極性非質子溶劑如NMP及DMSO中，烷基化反應通常可在低於(例如)乙腈之溫度下進行，通常係在室溫至40℃下((例如)BnCl、1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-Cl便是如此)；此當然取決於鹵化物II)之反應性，且因此提供較佳製程安全窗口(警告，當然已知有機疊氮化物具有潛在危險，且始終要仔細評估製程安全)。添加水可係有利，因為其可增加疊氮化鈉之溶解度，且可提供較穩健的動力學性質，因為其有助於溶解堅硬NaN₃塊。其亦可使最終疊氮化物反應混合物具有較佳過濾性。例如當隨後在小通道反應器中以連續模式進行環加成時，可能需要過濾反應混合物。不單離疊氮化物，且其溶液最好引入下一步驟中。此亦可避免其單離，單離亦可產生安全問題。

b)三唑衍生物IV可藉由疊氮化衍生物III與2-氰基乙醯胺在適宜鹼(諸如甲醇鈉或乙醇鈉)存在下於適宜溶劑(諸如甲醇、乙醇或DMF)中進行[3+2]環加成製得。替代性較佳條件包括使該疊氮化物與2-氰基乙醯胺在溶劑如NMP或DMSO中在氫氧化鈉存在反應。分批製程通常係在室溫至50℃下，較佳在室溫與40℃之間進行(警告，始終要仔細評估製程安全)。環加成製程亦可修正為連續模式(關於相關文獻的實例，參見Org.Process Res.Dev.,2009,13(6)，第1401至1406頁)，且在此情形下，反應溫度可提升至50℃以上，例如(但不限於)在50℃與90℃之間，較佳在60℃與70℃之間。

c)三唑IV可方便地與(在市場上購得或此項技術中已知之)適宜醯氯在鹼(吡啶、DIPEA、NEt₃及類似物)存在下，在溶劑(DCM、DMF及類似物)存在或不存在下反應得到三唑衍生物V。

d)三唑V之環化反應可方便地在鹼性條件下完成。已證實，可有利地在水性條件下，在鹼存在下進行該反應。適宜的鹼係NaHCO₃或KHCO₃及類似物。此得到三唑并嘧啶衍生物VI。

e)氯化物VII可藉由使VI與氯化試劑(諸如POCl₃、SOCl₂或(COCl)₂)在適宜鹼(諸如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶)存在下反應得到。替代性較佳條件包括使用Vislmeier試劑作為氯化劑。其亦可藉由使草醯氯與DMF反應原位生成。氯化反應可在(例如)乙腈、 DCM或AcOEt中，較佳在DCM中進行。此等條件容許使用溫和反應溫度，且(例如)避免在處理時使過量POCl₃驟冷。粗製產物可引入下一步驟中。

f)VII可方便地與各種親核試劑(尤其胺)在適宜鹼(諸如三乙胺、DIPEA或DBU)存在下，在適宜溶劑(諸如乙腈、甲醇、甲苯或DMF)中反應得到三唑并-嘧啶衍生物I。

此等衍生物可係最終化合物，然而，較佳地，當R¹-A係經取代的苄基(諸如對甲氧基苄基)時，此等基團可經TFA、CAN、加氫等裂解，以得到其中R¹-A經H置換之衍生物。苄基可在標準氫解條件下，同樣在(例如)酸存在下裂解。

三唑衍生物(其中R¹-A已經H置換)可方便地與鹵化物(或磺酸鹽)在適宜鹼(諸如DIPEA、DBU、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下，在溶劑(諸如DMF、二噁烷或甲苯)中反應，或者與醇在光延(Mitsunobu)反應條件下，使用適宜偶氮二羧酸二酯(DEAD、DIAD及類似物)及膦(諸如PBu₃或PPh₃)，在適宜溶劑(諸如THF、DCM、甲苯)中反應，以得到最終三唑并嘧啶衍生物I。

a)三唑IV可方便地與碳酸二乙酯(或任何其他適宜C1-片段，其可自市場上購得或係此項技術中所已知)在鹼(NaOEt及類似物)存在下，在溶劑(乙醇、二噁烷及類似物)存在或不存在下反應得到三唑并嘧啶衍生物VIII。

b)氯化物IX可藉由使VIII與氯化試劑(諸如POCl₃、SOCl₂或(COCl)₂)在適宜鹼(諸如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶)存在下反應得到。替代性較佳條件包括使用Vislmeier試劑作為氯化劑。其亦可藉由使草醯氯與DMF反應原位生成。氯化反應可在(例如)乙腈、DCM或AcOEt中，較佳在DCM中進行。粗製產物可引入下一步驟中。

c)氯化物IX與適宜胺之親核取代可在鹼(DIPEA、NEt₃及類似物)及溶劑(DCM、二噁烷、DMF及類似物)存在或不存在下進行，以得到三唑并嘧啶X。

d)三唑并嘧啶X與適宜胺、硫化物或醇之親核取代可在鹼(DBU、DIPEA、NaH、Cs₂CO₃及類似物)及溶劑(DCM、THF、二噁烷、DMF及類似物)存在或不存在下進行，以得到三唑并嘧啶I。

此等衍生物可係最終化合物，然而，較佳地，當R¹-A係經取代的苄基(諸如對甲氧基苄基)時，此等基團可經TFA、CAN、加氫等裂解，以得到其中R¹-A已經H置換之衍生物。苄基可在標準氫解條件下，同樣在(例如)酸存在下裂解。

三唑衍生物(其中R¹-A已經H置換)可方便地與鹵化物(或磺酸鹽)在適宜鹼(諸如DIPEA、DBU、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下，在溶劑(諸如DMF、二噁烷或甲苯)中反應，或者與醇在光延反應條件下，使用適宜偶氮二羧酸二酯(DEAD、DIAD及類似物)及膦(諸如PBu₃或PPh₃)，在適宜溶劑(諸如THF、DCM、甲苯)中反應，以得到最終三唑并嘧啶衍生物I。

式I化合物(其中R²係如上所定義之含硫基團(例如硫基))可方便地經m-CPBA氧化得到式I碸。

本發明亦係關於一種製備式(I)化合物之方法，其包括以下步驟中之一者：(a)使式(A1)化合物

在式(A2)化合物存在下反應

其中R²係異丙基、環烷基或烯基，且R¹、R³、R⁴及n係如上文所定義；(b)使式(B)化合物

在R¹CH₂X存在下反應，其中X係鹵素、羥基或磺酸根，其中R²係異丙基、環烷基或烯基且其中R³至R⁴及n係如上文所定義；或(c)使式(C)化合物

在R²-H存在下反應，其中R²係哌啶基、烷基胺基、吖丁啶基、吡咯啶基、環烷基胺基、烷基氧雜環丁基胺基、嗎啉基、(環烷基)(烷基)胺基、鹵烷氧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烷氧基、氧雜環丁基氧基、烷基氧雜環丁基烷氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基磺醯基、羥基烷基硫基、羥基烷基磺醯基或烷氧基烷基磺醯基，且其中R¹、R³、R⁴及n係如上文所定義。

步驟(a)較佳係在適宜鹼(諸如三乙胺、DIPEA或DBU)存在下進行。

步驟(a)較佳係在適宜溶劑(諸如乙腈、甲醇、甲苯或DMF)中進行。

步驟(b)較佳係在適宜鹼(諸如DIPEA、DBU、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下進行。

步驟(b)較佳係在溶劑(諸如DMF、二噁烷或甲苯)中進行。

當X係羥基時，步驟(b)可在光延反應條件下，使用適宜偶氮二羧酸二酯(例如DEAD、DIAD)及膦(諸如PBu₃或PPh₃)進行。該反應可在適宜溶劑(諸如THF、DCM或甲苯)中完成。

步驟(c)可在鹼(例如DBU、DIPEA、NaH或Cs₂CO₃)存在或不存在下進行。

步驟(c)可在溶劑(DCM、THF、二噁烷、DMF)存在下進行。

本發明之另一實施例提供一種包含本發明化合物及治療上惰性的載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，及提供一種利用本發明化合物製備此組合物及藥劑之方法。在一實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度及適宜pH下，以所需純度與生理上可接受的載劑(亦即，在所用劑量及濃度下對接受者無毒性之載劑)混合而調配成蓋倫投藥形式。調配物之pH主要取決於特定用途及化合物濃度，但較佳在約3至約8之範圍內。在一實例中，式(I)化合物係調配於乙酸鹽緩衝液中，pH 5。在另一實施例中，該式(I)化合物係無菌。該化合物可作為(例如)固體或非晶型組合物、作為凍乾燥調配物或作為水溶液儲存。

組合物可以符合良好醫療實務之方式調配、用藥及投與。本說明書之考量因素包括所治療的特定失調症、所治療的特定哺乳動物、個別患者之臨床狀況、失調症之病因、製劑之遞送位點、投與方法、投與時間表及醫師所知之其他因素。

本發明可藉由任何適宜方式投與，包括經口投與、局部投與(包括頰部及舌下)、直腸投與、陰道投與、經皮投與、非經腸投與、皮下投與、腹膜內投與、肺內投與、皮內投與、鞘內投與及硬膜外投與及鼻內投與，且若需要進行局部治療，可進行病竈內投與。非經腸輸注包括肌肉內投與、靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與或皮下投與。

本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如，錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。此等組合物可包含醫藥製劑中習知的組分，例如，稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。

典型調配物係由混合本發明化合物及載劑或賦形劑製得。適宜的載劑及賦形劑係熟習此項技術者所熟知，且詳細描述在例如Ansel, Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。該等調配物亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑(opaquing agents)、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑(perfuming agents)、矯味劑、稀釋劑，及提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之良好呈現或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)之其他已知添加劑。

本發明尤其亦關於：一種式(I)化合物於治療或預防以下之用途：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎；一種式(I)化合物於製備用於治療或預防以下之藥劑之用途：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎；一種用於治療或預防以下病症之式(I)化合物：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎；及一種用於治療或預防以下病症之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎，該方法包括向有此需要的患者投與有效量之式(I)化合物。

本發明尤其係關於一種用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，尤其缺血或再灌注損傷之式(I)化合物。

本發明另外係關於一種式(I)化合物，其係根據本發明方法製造。

現將藉由以下不具有限制性特徵的實例說明本發明。

實例 實例1

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

a)5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

在N₂氣氛下使1-(溴甲基)-2-氯苯(5g，24.3mmol)及疊氮化鈉(2.37g，36.5mmol)含於乙腈(48.7mL)中之混合物回流3h。然後，過濾該混合物，並在真空中濃縮。將殘餘物稀釋於DCM中，用H₂O及鹽水清洗，在Na₂SO₄上乾燥，並在真空中濃縮得到粗物質1-(疊氮甲基)-2-氯苯。將殘餘物用於下一反應，無需進一步純化。在N₂氣氛下使上述粗製殘餘物、2-氰基乙醯胺(1.82g，21.7mmol)及乙醇鈉(1.47g，21.7mmol)含於乙醇(43.3mL)中之混合物回流3h。在真空中濃縮該混合物，用4M AcOH水溶液稀釋並過濾。用H₂O清洗殘餘物，並在真空中乾燥得到呈淡橙色固體之標題化合物(5.10g，2步驟94%)。MS(m/e)：252.1(MH⁺)。

b)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(環丁烷羰基胺基)三唑-4-甲醯胺

將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1.1g，粗物質)及環丁烷甲醯氯(777mg，748μl，6.56mmol)含於吡啶(30mL)之混合物加熱至80℃持續5h。冷卻至室溫後，小心添加HCl(50mL，1M)，並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取該混合物。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發至乾。無需進一步純化，將殘餘物用於連續步驟中。MS(m/e)：333.7(MH⁺)。

c)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮

將1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(環丁烷羰基胺基)三唑-4-甲醯胺(1.37g，粗物質)及KHCO₃(2.96g，29.6mmol)含於水(60mL)之混合物加熱至回流過夜。冷卻至室溫後，添加NaHCO₃水溶液(50mL，1N)，並用TBME(3 x 125mL)萃取該混合物。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，並蒸發至乾。殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出182mg(14%)呈白色固體之標題化合物。MS(m/e)：357.2(MH⁺)。

d)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

將處於0℃下之3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(185mg，0.586mmol)、POCl₃(2.7g，17.6mmol)及N,N-二乙苯胺(0.21g，1.41mmol)之混合物加熱至120℃持續4h。蒸發該混合物，將殘餘物傾倒於冰/水(100mL)中，並用DCM(2 x 200mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層並蒸發。將該殘餘物溶解於乙腈(10mL)中，並添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(295mg，2.05mmol)及DIPEA(379mg，2.93mmol)，並在室溫下攪拌該混合物2天。蒸發該混合物後，殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出50mg(21%)呈淡黃色固體之標題化合物。MS(m/e)：405.2(MH⁺)。

實例2

5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

a)5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

在N₂氣氛下使1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20g，128mmol)及疊氮化鈉(12.5g，192mmol)含於乙腈(250mL)之混合物回流5h。過濾該混合物，並在真空中濃縮。用DCM稀釋殘餘物，用H₂O及鹽水，在Na₂SO₄上乾燥，並在真空中濃縮得到粗製1-(疊氮甲基)-4-甲氧基苯。將殘餘物用於下一反應中，無需進一步純化。

在N₂氣氛下使上述粗製殘餘物、2-氰基乙醯胺(10.8g，128mmol)及乙醇鈉(8.71g，128mmol)含於乙醇(250mL)之混合物回流21h。在真空中濃縮該混合物，用4M AcOH水溶液稀釋並過濾。用H₂O清洗殘餘物，並在真空中乾燥得到呈淡橙色固體之5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(26.5g，2步驟84%)。MS(m/e)：248.1(MH⁺)。

b)5-(環丁烷羰基胺基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑-4-甲醯胺

將5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1g，粗物質)及環丁烷甲醯氯(1.27g，12.1mmol)含於吡啶(8mL)之混合物加熱至80℃持續3h。蒸發該混合物，並添加甲醇(8mL)及NaOH水溶液(1.5mL)，並加熱至80℃持續1h。使該混合物冷卻，並傾倒於HCl水溶液(50mL，1M)中，並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，並蒸發得到無需進一步純化而用於連續步驟中之粗製標題化合物。MS(m/e)：316.5(MH⁺)。

c)5-環丙基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮

將5-(環丁烷羰基胺基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑-4-甲醯胺(1g，粗物質)及KHCO₃水溶液(2.36g，23.6mmol)含於46mL水之混合物加熱至回流過夜。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並乾燥淡黃色固體。用DCM(3 x 125mL)萃取濾液，並用MgSO₄乾燥經合併的有機層並蒸發。將此殘餘物與該淡黃色固體合併得到呈淡黃色固體之標題化合物。MS(m/e)：298.5(MH⁺)。

d)5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

將5-環丙基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(0.32g，粗物質)、POCl₃(4.95g，32.3mmol)及N,N-二乙苯胺(0.385g，2.58mmol)之混合物加熱至120℃持續4h。蒸發該混合物，將該殘餘物傾倒於冰/水(100mL)中，並用DCM(2 x 200mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層並蒸發。將該殘餘物溶解於乙腈(15mL)中，並添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(847mg，5.9mmol)及DIPEA(693mg，5.36mmol)，並在室溫下攪拌該混合物2天。蒸發該混合物後，殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出160mg(39%)呈淡黃色固體之標題化合物。MS(m/e)：387.2(MH⁺)。

實例3

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-異丙基-三唑并[4,5-d]嘧啶

a)1-(2-氯-苄基)-5-異丁醯基胺基-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸醯胺

將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1g，粗物質)及異丁醯氯(1.27g，12.1mmol)含於吡啶(8mL)之混合物加熱至80℃持續3h。蒸發該混合物，並添加甲醇(8mL)及NaOH水溶液(1.5mL)，並持續1h加熱至80℃。使該混合物冷卻，並傾倒於HCl水溶液(50mL，1M)中，並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，並蒸發得到呈淡黃色固體之粗製標題化合物，該標題化合物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：322.5(MH⁺)。

b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-異丙基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮

將1-(2-氯-(苄基)-5-異丁醯基胺基-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸醯胺 (1.37g，粗物質)及KHCO₃(4.37g，43.6mmol)含於水(50mL)之混合物加熱至120℃過夜。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並乾燥殘餘物得到呈白色粉末之粗製標題化合物。MS(m/e)：304.5(MH⁺)。

c)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-異丙基-三唑并[4,5-d]嘧啶

將3-[(2-氯苯基)甲基]-5-異丙基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(0.74g，粗物質)、POCl₃(8.97g，58.5mmol)及N,N-二乙苯胺(0.698g，4.68mmol)之混合物加熱至120℃持續2h。蒸發該混合物，將該殘餘物傾倒於冰/水(100mL)中，並用DCM(2 x 200mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層並蒸發。將該殘餘物溶解於乙腈(10mL)中，並添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1.53g，10.6mmol)及DIPEA(1.25g，9.68mmol)，並在室溫下攪拌該混合物2天。蒸發該混合物後，殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出154mg(20%)呈黃色油之標題化合物。MS(m/e)：393.2(MH⁺)。

實例4

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

a)5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶

將5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例2)(0.16g，0.41mmol)及TFA(2mL)之混合物加熱至80℃持續2h。蒸發該混合物，將殘餘物傾倒於NaHCO₃水溶液(20mL，1M)中，並用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發得到呈橙色固體之粗製標題化合物，該標題化合物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：267.1(MH⁺)。

b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

持續12h將5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶(55mg，粗物質)、1-(溴甲基)-2-氯苯(85mg，0.413mmol)及DBU(94mg，0.62mmol)含於DMF(3mL)之混合物加熱至80℃。冷卻至室溫後，該混合物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出8.1mg(10%，2步驟)呈深綠色固體之標題化合物。MS(m/e)：391.2(MH⁺)。

實例5

3-[[5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1- 基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例4)之合成法所述之程序，自5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製得呈淺棕色固體之標題化合物。MS(m/e)：363.2(MH⁺)。

實例6

(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

a)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮

將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(3g，11.9mmol)及乙酸1-氯-2-甲基-1-側氧基丙-2-酯(5.89g，35.8mmol)含於吡啶(20mL)之混合物加熱至80℃，並攪拌3h。冷卻至室溫後，蒸發該混合物，並傾倒於HCl水溶液(50mL，1M)中，並乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發。添加KHCO₃(9.79g，97.8mmol)及水(150mL)，並將該混合物加熱至120℃持續24h。冷卻至室溫後，用DCM(2 x 200mL)萃取該混合物。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發得到1.4g(4.47mmol，37%)呈黃色油之標題化合物。MS(m/e)：361.2(MH⁺)。

b)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶- 7-基]吡咯啶-3-醇

將3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(1.18g，3.7mmol)及NaH(193mg，懸浮於油中，4.82mmol)及(溴甲基)苯(951mg，5.56mmol)含於DMF(20mL)之0℃混合物攪拌至室溫，並繼續攪拌4h。將該混合物傾倒於HCl水溶液(20mL，1M)中，並用DCM(3 x 100mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發。在0℃下添加POCl₃(28.2g，184mmol)及N,N-二乙胺(1.32g，8.83mmol)，並將該混合物加熱至120℃持續4h。蒸發該混合物，並傾倒於冰/水(100mL)中，並用DCM(2 x 200mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾及蒸發得到2.5g粗製氯化中間體。將205mg粗製中間體溶解於乙腈(5mL)中，並添加DIPEA(148mg，1.15mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(37.5mg，0.43mmol)，並在室溫下攪拌該混合物6h。該混合物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出20mg(0.054mmol)呈淺綠色固體之標題化合物。MS(m/e)：371.2(MH⁺)。

實例7

3-[(2-氯苯基)甲基]-5,7-二(哌啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

a)3-[(2-氯苯基)甲基]-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮

將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(8g，25.4 mmol)、乙醇鈉(4.5g，66.1mmol)及碳酸二乙酯(4.51g，38.1mmol)含於乙醇(60mL)之混合物加熱至回流過夜。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並過濾出沈澱物，用乙醇清洗，並乾燥得到10g(25.2mmol，99%)呈白色固體之標題化合物。MS(m/e)：278.0(MH⁺)。

b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5,7-二(哌啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

將3-[(2-氯苯基)甲基]-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(146mg，0.368mmol)、POCl₃(1.98g，13mmol)及N,N-二乙苯胺(110mg，0.736mmol)之混合物加熱至120℃持續3h。冷卻至室溫後，將該混合物傾倒於冰/水(25mL)中，並用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。蒸發經合併的有機層，以得到無需進一步純化而用於連續步驟中之粗製5,7-二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶。

在室溫下攪拌粗製5,7-二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶(86mg)及哌啶(186mg，2.19mmol)含於氯仿(1mL)之混合物1h。該混合物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出27mg(0.065mmol)呈白色固體之標題化合物。MS(m/e)：412.2(MH⁺)。

實例8

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

a)5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

在0℃下攪拌5,7-二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶(1.7g，5.4mmol)、DIPEA(3.49g，27mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1.09g，7.57mmol)含於DCM(0.4mL)中之混合物3h。添加Isolute，且吸附的混合物藉由急驟管柱層析於矽石上用由乙酸乙酯及庚烷形成之梯度溶離而純化，在蒸發含溶離份的產物後得到421mg(1.09mmol，20%)呈黃色油之標題化合物。MS(m/e)：385.1(MH⁺)。

b)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

在110℃下攪拌5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(27mg，0.07mmol)、DIPEA(90mg，0.7mmol)及乙胺(16mg，0.35mmol)含於DMF(1mL)中之混合物過夜，並蒸發至乾。殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出13.8mg(50%)標題化合物。MS(m/e)：394.2(MH⁺)。

實例9

5-(吖丁啶-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及吖丁啶製得標題化合物。MS(m/e)：406.2(MH⁺)。

實例10

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-吡咯啶-1-基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶製得標題化合物。MS(m/e)：420.3(MH⁺)。

實例11

3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及環丁基胺製得標題化合物。MS(m/e)：420.3(MH⁺)。

實例12

N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2-甲基丙-2-胺製得標題化合物。MS(m/e)：422.3(MH⁺)。

實例13

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基氧雜環丁-3-胺製得標題化合物。MS(m/e)：436.3(MH⁺)。

實例14

4-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]嗎啉

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及嗎啉製得標題化合物。MS(m/e)：436.3(MH⁺)。

實例15

N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及第三丁基-甲基-胺製得標題化合物。MS(m/e)：436.3(MH⁺)。

實例16

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(2,2-二甲基丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二甲基丙-1-胺製得標題化合物。MS(m/e)：436.3(MH⁺)。

實例17

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(氧雜環丁-3-基) 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽製得標題化合物。MS(m/e)：422.2(MH⁺)。

實例18

3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及N-甲基環丁胺鹽酸鹽製得標題化合物。MS(m/e)：434.3(MH⁺)。

實例19

(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

a)3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮

將5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(7.6g，30.7mmol)、乙醇鈉(3.76g，55.3mmol)及碳酸二乙酯(4.72g，39.9mmol)含於乙醇(97.1mL)中之混合物加熱至回流過夜。冷卻至室溫後，過濾該混合物，並用乙醇清洗沈澱物，在乾燥後得到8.54g(51%)呈白色固體之標題化合物。MS(m/e)：272.0(MH⁺)。

b)(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

將3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(5.2g，9.52mmol)、POCl₃(73g，476mmol)及N,N-二乙胺(2.56g，1.7mmol)之混合物加熱至120℃持續4h。蒸發該混合物，並將殘餘物傾倒於冰/水(100mL)中，並用DCM(2 x 600mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發得到無需進一步純化而用於連續步驟中之粗製5,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶。

在室溫下攪拌粗製5,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶(2.95g)、DIPEA(9.83g，76.1mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(1.82g，20.9mmol)含於DCM(150mL)之混合物30min。將該混合物傾倒於水(150mL)中，並用DCM(2 x 125mL)萃取。用MgSO₄乾燥經合併的有機層，過濾並蒸發得到呈深棕色發泡體之粗製標題化合物，該標題化合物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：361.3(MH⁺)。

c)(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇及2-甲基丙-2-胺製得標題化合物。MS(m/e)：398.5(MH⁺)。

實例20

N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

a)5-氯-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19，步驟b)之合成法所述之程序，自粗製5,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽製得呈淺棕色固體之標題化合物。MS(m/e)：381.3(MH⁺)。

b)N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自5-氯-7-(3,3- 二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶及第三丁胺製得呈淡黃色發泡體之標題化合物。MS(m/e)：418.5(MH⁺)。

實例21

N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

a)N-[(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19，步驟b)之合成法所述之程序，自粗製5,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺製得呈淺棕色固體之標題化合物。MS(m/e)：402.4(MH⁺)。

b)N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及第三丁胺製得呈淡黃色發泡體之標題化合物。MS(m/e)：439.5 (MH⁺)。

實例22

N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

a)N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

在甲醇中於Pd/C上使N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例20)氫化得到無需進一步純化而用於連續步驟中之標題化合物。

b)N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

在室溫下攪拌N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(25mg，0.08mmol)、NEt₃(14.6mg，0.144mmol)及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(26.8mg，0.112mmol)含於2mL DMF之混合物5h。該混合物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及NEt₃形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出5.2mg(14%)標題化合物。MS(m/e)：456.4(MH⁺)。

實例23

N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲 基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：466.4(MH⁺)。

實例24

N-第三丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製得標題化合物。MS(m/e)：423.3(MH⁺)。

實例25

N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：394.4(MH⁺)。

實例26

N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：394.4(MH⁺)。

實例27

N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

a)N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

在甲醇中於Pd/C上使N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺(實例21)氫化得到無需進一步純化而用於連續步驟中之標題化合物。

b)N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製得標題化合物。MS(m/e)：444.4(MH⁺)。

實例28

(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

a)(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

在甲醇中於Pd/C上使(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19)氫化得到無需進一步純化而用於連續步驟中之標題化合物。

b)(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：402.3(MH⁺)。

實例29

(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：374.3(MH⁺)。

實例30

(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇

a)(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

類似於針對(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19，步驟b)之合成法所述之程序，自粗製5,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基吡咯啶-3-醇製得標題化合物。藉由製備型HPLC於對掌性相上分離兩種對映異構體。MS(m/e)：375.4(MH⁺)。

b)(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及第三丁胺製得標題化合物。MS(m/e)：412.3(MH⁺)。

實例31

(3R)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自(3R)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇(如實例30中所述單離)及第三丁胺製得標題化合物。MS(m/e)：412.3(MH⁺)。

實例32

(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

a)(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及嗎啉製得標題化合物。MS(m/e)：426.4(MH⁺)。

b)(3S)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇

將含於TFA(3.87mL)中之(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇(0.45g，1mmol)加熱至80℃持續4h並蒸發。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：306.2(MH⁺)。

c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：430.3(MH⁺)。

實例33

(3S)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：464.4(MH⁺)。

實例34

(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製得標題化合物。MS(m/e)：431.3(MH⁺)。

實例35

(3S)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：402.3(MH⁺)。

實例36

(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇

a)(3R)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例8)之合成法所述之程序，自(3R)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及嗎啉製得標題化合物。MS(m/e)：426.4(MH⁺)。

b)(3R)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇

將含於TFA(3.87mL)中之(3R)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇(0.45g，1mmol)加熱至80℃持續4h並蒸發。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：306.2(MH⁺)。

c)(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3R)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：430.3(MH⁺)。

實例37

(3R)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3R)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：464.3(MH⁺)。

實例38

(3R)-3-甲基-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3R)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及 1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：474.3(MH⁺)。

實例39

(3R)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3R)-3-甲基-1-(5-嗎啉基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：402.3(MH⁺)。

實例40

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

在110℃下攪拌5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)(38.5mg，0.1mmol)、2,2,2-三氟-乙醇(99mg，1mmol)及NaH(懸浮於油中，20mg，5mmol)含於DMF(1mL)之混合物6h。冷卻至室溫後，添加甲酸，且該混合物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物後，單離出29.3mg(65%)標題化合物。MS(m/e)： 449.2(MH⁺)。

實例41

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及1,1,1-三氟丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：463.2(MH⁺)。

實例42

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：463.3(MH⁺)。

實例43

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟乙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二氟乙醇製得標題化合物。MS(m/e)：431.3(MH⁺)。

實例44

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及乙醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：395.3(MH⁺)。

實例45

5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2- 三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及丁醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：423.3(MH⁺)。

實例46

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2-氟乙醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：413.2(MH⁺)。

實例47

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(環丙基甲氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及環丙基甲醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：421.3 (MH⁺)。

實例48

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁氧基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及環丁醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

實例49

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及氧雜環丁-3-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：423.3(MH⁺)。

實例50

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(3-甲基氧雜環丁 -3-基)甲氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：451.3(MH⁺)。

實例51

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：463.3(MH⁺)。

實例52

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二甲基丙-1-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：437.3(MH⁺)。

實例53

3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟丙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二氟丙-1-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：445.3(MH⁺)。

實例54

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2-甲基丙-1-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：423.3(MH⁺)。

實例55

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及丙-2-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：409.3(MH⁺)。

實例56

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-炔氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及丙-2-炔-1-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：405.2(MH⁺)。

實例57

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及1-甲氧基丙-2-醇製得標題化合物，使用Cs₂CO₃代替NaH。MS(m/e)：439.3(MH⁺)。

實例58

1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯- 3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及2-甲基丙烷-1,2-二醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：439.3(MH⁺)。

實例59

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶及丙醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：409.3(MH⁺)。

實例60

(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

a)(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19，步驟b)及1,1,1-三氟丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：425.4(MH⁺)。

b)(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

將含於TFA(3.87mL)中之(3R)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-嗎啉基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇(0.45g，1mmol)加熱至80℃過夜並濃縮。藉由NaOH(1M)裂解中間建構酯(intermediately built ester)，並用乙酸乙酯萃取。蒸發經合併的有機層。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：306.2(MH⁺)。

c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：429.4(MH⁺)。

實例61

(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：463.4(MH⁺)。

實例62

(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

a)(3S)-1-[5-異丙氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇(實例19，步驟b)及丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：385.4(MH⁺)。

b)2,2,2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-異丙氧基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基]酯

將含於TFA中之(3S)-1-[5-異丙氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇加熱70℃過夜並蒸發。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。

c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自2,2,2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-異丙氧基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基]酯及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：389.3(MH⁺)。

實例63

(3S)-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自2,2,2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-異丙氧基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基]酯及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：433.3(MH⁺)。

實例64

(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自2,2,2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-異丙氧基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基]酯及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：361.3(MH⁺)。

實例65

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

a)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例20，步驟a)及2,2-二甲基丙-1-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：433.2(MH⁺)。

b)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶

將含於TFA中之7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶加熱至80℃持續3h並蒸發。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。MS(m/e)：313.3(MH⁺)。

c)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：409.4(MH⁺)。

實例66

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：481.4(MH⁺)。

實例67

3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：409.4(MH⁺)。

實例68

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

a)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自5-氯-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例20，步驟a)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用Cs₂CO₃代替NaH製得標題化合物。MS(m/e)：459.4(MH⁺)。

b)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶

將含於TFA之7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶加熱至80℃持續2h並蒸發。將該混合物傾倒於NaHCO₃水溶液(1M)中，並用乙酸乙酯萃取。過濾經合併的有機層並蒸發。粗製產物無需進一步純化用於連續步驟中。

c)7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：497.4(MH⁺)。

實例69

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：507.4(MH⁺)。

實例70

3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製得標題化合物。MS(m/e)：464.3(MH⁺)。

實例71

2-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

實例72

5-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

實例73

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

實例74

3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

實例75

7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-1,1,1-三氟丙烷製得標題化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

實例76

3-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製得標題化合物。MS(m/e)：461.4(MH⁺)。

實例77

N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

a)N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺(實例21，步驟a)及2,2-二甲基丙-1-醇製得標題化合物。MS(m/e)：254.4(MH⁺)。

b)N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

在甲醇中於Pd/C上使N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺氫化得到無需進一步純化而用於連續步驟中之標題化合物。

c)N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并 [4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：458.4(MH⁺)。

實例78

N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製得標題化合物。MS(m/e)：459.4(MH⁺)。

實例79

N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製得標題化合物。MS(m/e)：430.4(MH⁺)。

實例80

N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

a)N-[(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例40)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺(實例21，步驟a)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：480.5(MH⁺)。

b)N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

在甲醇中於Pd/C上使N-[(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺氫化得到無需進一步純化而用於連續步驟中之標題化合物。

c)N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：484.4(MH⁺)。

實例81

N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製得標題化合物。MS(m/e)：528.5(MH⁺)。

實例82

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶

在110℃下攪拌5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)(77mg，0.2mmol)、DIPEA(90.5mg，0.7mmol)及乙硫醇(62.5mg，1mmol)含於DMF(3mL)之混合物過夜。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物得到62.3mg(50%)標題化合物。MS(m/e)：411.2(MH⁺)。

實例83

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及2,2,2-三氟乙硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：465.2(MH⁺)。

實例84

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基硫基三唑 并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及丙烷-2-硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：425.3(MH⁺)。

實例85

5-第三丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及2-甲基丙烷-2-硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：439.3(MH⁺)。

實例86

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶

在室溫下攪拌3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)(79.4mg，0.2mmol)及3-氯過氧苯甲酸(80mg，0.46mmol)含於DCM(2mL)中之混合物4h。蒸發該混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC於反相上用由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離而純化。蒸發含溶離份的產物得到26mg(29%)標題化合物。MS(m/e)：443.2(MH⁺)。

實例87

5-苄基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

a)5-苄基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及苯甲硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：473.2(MH⁺)。

b)5-苄基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自5-苄基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶透過以MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：505.2(MH⁺)。

實例88

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶透過以MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：457.3(MH⁺)。

實例89

2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基乙醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及2-巰基乙醇製得標題化合物。MS(m/e)：427.2(MH⁺)。

實例90

1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及1-巰基丙-2-醇製得標題化合物。MS(m/e)：441.2(MH⁺)。

實例91

5-丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，在高溫下於DMF中自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及丁烷-1-硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：439.2(MH⁺)。

實例92

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，在高溫下於DMF中自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及2-甲基丙烷-1-硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：439.2(MH⁺)。

實例93

5-丁基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶透過與MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：471.3(MH⁺)。

實例94

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶透過與MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：471.3(MH⁺)。

實例95

1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]磺醯基丙-2-醇

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶透過以MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：473.2(MH⁺)。

實例96

3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶

a)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例82)之合成法所述之程序，在高溫下於DMF中自5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶(實例8，步驟a)及2-甲氧基乙硫醇製得標題化合物。MS(m/e)：441.2(MH⁺)。

b)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶

類似於針對3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶(實例86)之合成法所述之程序，自3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶透過以MCPBA氧化製得標題化合物。MS(m/e)：473.2(MH⁺)。

實例97

N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺

類似於針對N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(實例22)之合成法所述之程序，自N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製得標題化合物。MS(m/e)：443.4(MH⁺)。

實例98

藥理學測試

進行以下測試以測定式I化合物之活性：

放射性配位體結合分析

利用推薦用量之人類胚胎腎(HEK)細胞(其表現人類CB1或CB2受體)之膜製劑(Perkin Elmer)分別連合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配位體，測定本發明化合物對大麻鹼CB1受體之親和力。在總體積0.2ml之結合緩衝液(對於CB1受體為50mM Tris、5mM MgCl₂、2.5mM EDTA及0.5%(重量/體積)無脂肪酸BSA，pH 7.4，及對於CB2受體為50mM Tris、5mM MgCl₂、2.5mM EGTA及0.1%(重量/體積)無脂肪酸BSA，pH 7.4)中在30℃振盪1小時進行結合。藉由快速濾過塗覆0.5%聚伸乙亞胺之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)使反應終止。利用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)，以飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物顯示對CB2受體之極佳親和力，其親和力低於10μM，更特別是1nM至3μM，及最特別是1nM至100nM。

cAMP分析

在此實驗前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞以50,000個細胞/孔接種於具有透明平底之黑色96孔板(Corning Costar #3904)之DMEM(Invitrogen No.31331)、1x HT補充劑及10%胎牛血清中，並在增濕保溫箱中於5% CO₂及37℃下培育。用具有1mM IBMX之克-林二氏(Krebs Ringer)碳酸氫鹽緩衝液交換生長培養基，並在30 ℃培育30分鐘。添加化合物至100μl之最終分析體積，並在30℃培育30分鐘。利用cAMP-Nano-TRF檢測套組，藉由添加50μl溶解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN₃)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM釕-2-AHA-cAMP)使分析(Roche Diagnostics)停止，並在室溫振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)測量時差式能量轉移。在355nm激發，並分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)發射，以100ns之延遲及100ns之閘控，總曝露時間10s測量該板兩次。FRET訊號之計算如下：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係在730nm測量之測試孔，T645係在645nm測量之測試孔，B730及B645分別為在730nm及645nm之緩衝液對照。cAMP含量係由10μM至0.13nM cAMP跨度之標準曲線函數測定。

利用Activity Base分析(ID Business Solution,Limited)測定EC₅₀值。該分析所產生之眾多大麻鹼促效劑之EC₅₀值符合科學文獻中所公開的數值。

本發明化合物係CB2受體促效劑，其EC₅₀低於0.5μM，且相應分析中相對於CB1之選擇性為至少10倍。本發明之特定化合物係CB2受體促效劑，其EC₅₀低於0.05μM，且相應分析中相對於CB1之選擇性為至少500倍。

例如，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC₅₀值：

實例A

含有以下成分之膜衣錠劑可以習知方式製造：

將活性成分過篩，並與微晶纖維素混合，及將該混合物與聚乙烯吡咯啶酮水溶液製成顆粒。然後將該顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合在一起，並分別壓縮得到120或350mg之核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗漆該等核。

實例B

含有以下成分之膠囊可以習知方式製造：

將組分過篩並混合，並填充於2號膠囊中。

實例C

注射液可具有以下組成：

將活性成分溶解於聚乙二醇400及注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調整至5.0。藉由添加殘餘量的水將體積調整至1.0ml。過濾溶液，利用適宜過剩部分(overage)填充於瓶中，並滅菌。

Claims

一種式(I)化合物，
其中R¹係鹵烷基、鹵苯基、烷氧基苯基、烷基-1,2,5-噁二唑基、鹵烷基苯基、烷基磺醯基苯基、鹵吡啶基或烷基四唑基；R²係環烷基、異丙基、烯基、哌啶基、烷基胺基、吖丁啶基、吡咯啶基、環烷基胺基、烷基氧雜環丁基胺基、嗎啉基、(環烷基)(烷基)胺基、鹵烷氧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烷氧基、氧雜環丁基氧基、烷基氧雜環丁基烷氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、烷基硫基(sulfanyl)、鹵烷基硫基、烷基磺醯基、羥基烷基硫基、羥基烷基磺醯基或烷氧基烷基磺醯基；R³及R⁴係獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基羰基胺基及烷基，條件係R³及R⁴不同時為氫；及n為1或2；或其醫藥上可接受的鹽；條件係排除(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
如請求項1之化合物，其中R¹係鹵苯基、鹵烷基苯基或烷基磺醯基苯基。
如請求項1之化合物，其中R¹係氯苯基、三氟甲基苯基或甲基磺醯基苯基。
如請求項1之化合物，其中R²係環烷基、異丙基、烷基胺基、烷氧基、鹵烷氧基或烷基硫基。
如請求項1之化合物，其中R²係環丁基、異丙基、第三丁基胺基、戊氧基、異丙氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、乙基硫基或第三丁基硫基。
如請求項1之化合物，其中R³及R⁴係獨立地選自氫、鹵素及羥基。
如請求項1之化合物，其中R³及R⁴中之一者係氫且另一者係羥基，或其中R³及R⁴二者同時為鹵素。
如請求項1之化合物，其中R³及R⁴中之一者係氫且另一者係羥基，或其中R³及R⁴二者同時為氟。
如請求項1之化合物，其係選自：3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[5-環丙基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；(3s)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶- 7-基]吡咯啶-3-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-5,7-二(哌啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-乙基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；5-(吖丁啶-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-吡咯啶-1-基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；4-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]嗎啉；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(2,2-二甲基丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(氧雜環丁-3-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-N-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-甲基三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇； N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇； (3S)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[5-嗎啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-嗎啉-4-基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟乙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶； 3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(環丙基甲氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁氧基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二氟丙氧基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-炔氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇； 3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑； 5-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[5-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶；5-苄基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基磺醯基三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基乙醇；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇；5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)三唑并[4,5-d]嘧啶；5-丁基磺醯基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]磺醯基丙-2-醇；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺醯基)三唑并[4,5-d]嘧啶；及N-[(3S)-1-[5-(第三丁基胺基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺。
如請求項9之化合物，其係選自：3-[(2-氯苯基)甲基]-5-環丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-丙-2-基三唑并[4,5-d]嘧啶；N-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；N-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基三唑并[4,5-d]嘧啶；3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-乙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶；及5-第三丁基硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶。
如請求項1至10中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
如請求項1至10中任一項之化合物，其係用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害(thermal injury)、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎。
一種用於製備如請求項1至10中任一項之化合物之方法，其包括以下步驟之一：(a)使式(A1)化合物
在式(A2)化合物存在下反應
其中R²係異丙基、環烷基或烯基，且R¹、R³、R⁴及n係如請求項1至8中任一項中所定義；(b)使式(B1)化合物
在R¹CH₂X存在下反應，其中X係鹵素、羥基或磺酸根，其中R²係異丙基、環烷基或烯基且其中R³至R⁴及n係如請求項1至8中任一項中所定義；(c)使式(C1)化合物
在R²-H存在下反應，其中R²係哌啶基、烷基胺基、吖丁啶基、吡咯啶基、環烷基胺基、烷基氧雜環丁基胺基、嗎啉基、(環烷基)(烷基)胺基、鹵烷氧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烷氧基、氧雜環丁基氧基、烷基氧雜環丁基烷氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基磺醯基、羥基烷基硫基、羥基烷基磺醯基或烷氧基烷基磺醯基，且其中R¹、R³、R⁴及n係如請求項1至8中任一項中所定義。
如請求項1至10中任一項之化合物，其係如請求項13之方法製備。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及治療上惰性載劑。
一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療以下之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱傷害、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或肝腫瘤、骨質調節、神經退化、中風、暫時性腦缺血發作或葡萄膜炎。