TWI703163B - 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種舒更葡糖鈉之製備方法，其係於較低溫條件下反應形成6-全脫氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-環糊精甲基酯，進而水解成舒更葡糖鈉。此外，本發明更製備出不同晶型之舒更葡糖鈉。
Description
本發明係關於一種舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型。
舒更葡糖鈉(化學名：6-全脫氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽)是首個具有高度選擇性的肌鬆藥拮抗劑，用於逆轉手術麻醉時常使用之神經肌肉阻斷劑，如羅庫諾林(rocuronium)。舒更葡糖鈉是一種經修飾之γ-環糊精，其係以-S(CH2)2COONa，取代γ-環糊精之六號碳位置上的羥基，其結構如下所示。
美國專利案US 6,670,340中公開如下之舒更葡糖鈉製備方法：
其後，另一專利公開案WO 2012/025937更提出另一種如下所示之舒更葡糖鈉製備方法：
上述兩種製備方法雖然於第一反應步驟有所差異，但最終步驟都是使用3-巰基丙酸及氫化鈉於70℃下與鹵代環糊精進行反應。然而，3-巰基丙酸於高溫下容易分解成丙烯酸及硫氫化鈉(NaHS)，而NaHS會與鹵代環糊精進行副反應，導致反應產率下降，副產物增加。
此外，如何提高純度也是舒更葡糖鈉面臨的另一問題。美國專利案US 6,670,340主要是利用透析法進行純化，但透析法 會用到大量的水，而透析法後所得到的終產物係溶於水中，由於終產物於水中的溶解度較大，不利於提純，故只進行透析純化較難獲得高純度的舒更葡糖鈉。另外，中國專利公開案CN 105348412亦提供另一種舒更葡糖鈉粗產物之純化方法，其係將舒更葡糖鈉粗產物於酸性條件下水解，以獲得舒更葡糖酸固體，並用水清洗舒更葡糖酸固體，接著再把舒更葡糖酸固體與有機胺反應，形成舒更葡糖銨鹽，並利用再結晶純化舒更葡糖銨鹽，隨後將舒更葡糖銨鹽於酸性條件下反應形成舒更葡糖酸固體後，再利用水清洗舒更葡糖酸固體，最後再與氫氧化鈉反應，以獲得舒更葡糖鈉純品。然，此純化步驟需於酸與鹽間進行多次轉換，步驟相當繁瑣，操作不便。
本發明之一目的在於提供一種舒更葡糖鈉之製備方法，以解決習知使用3-巰基丙酸於高溫下進行反應時所導致之目標化合物產率及純度下降問題。
為達上述目的，本發明提供一種舒更葡糖鈉之製備方法，其包括下述步驟：(a)使γ-環糊精、三級膦及鹵素分子於一有機溶劑下進行反應，以製得如下所示之式(I)化合物，
其中，該三級膦為三正丁基膦或三苯基膦，該鹵素分子為氟分子、氯分子、溴分子或碘分子，即X為F、Cl、Br或I；(b)於鹼金屬氫化物之存在下，使該式(I)化合物與3-巰基丙酸甲酯於一有機溶劑下進行反應，以製得如下所示之式(II)化合物，
其中，該式(I)化合物與該3-巰基丙酸甲酯係於低於50℃下進行反應；以及(c)使該式(II)化合物進行水解反應，以製得該舒更葡糖鈉。
於本發明製備方法之步驟(a)中，該鹵素分子較佳為溴分子，X較佳為Br，而有機溶劑較佳為二甲基甲醯胺。此外，由於三正丁基膦於進行步驟(a)反應時會形成三正丁基氧化膦，而三苯基膦則會形成三苯基氧化膦，故於反應結束後，較佳為，將反應所獲得之粗產物於醇類溶劑中攪拌，以利用醇類溶劑來移除反應中所形成之三正丁基氧化膦或三苯基氧化膦。例如，本發明一較佳實施例係使用異丙醇，以移除三正丁基氧化膦或三苯基氧化膦。此外，更可於移除該三正丁基氧化膦或該三苯基氧化膦後，利用二甲基甲醯胺與異丙醇之混合溶劑進行再結晶，以獲得較高純度之式(I)化合物，進而可使用再結晶純化後之式(I)化合物進行步驟(b)之反應。
於本發明製備方法之步驟(b)中，該鹼金屬氫化物較佳為氫化鈉，而有機溶劑較佳為二甲基甲醯胺。相較於習知使用3-巰基丙酸於 70℃之高溫條件下進行反應，本發明之步驟(b)係使用3-巰基丙酸甲酯進行反應，其可於低於50℃之反應溫度下與式(I)化合物進行反應，故可改善習知製程中因3-巰基丙酸於高溫下分解而導致副產物增加、產率下降之問題。較佳為，3-巰基丙酸甲酯與式(I)化合物係於0℃或低於0℃下進行反應。舉例來說，該步驟(b)之反應溫度可為-80℃至0℃，較佳為-60℃至0℃，更佳為-10℃至0℃，最佳為-5℃至0℃。此外，於反應結束後，可將反應所獲得之粗產物於乙腈與水之混合溶劑中進行再結晶，以獲得較高純度之式(II)化合物，進而可使用再結晶純化後之式(II)化合物進行步驟(c)之反應。
於本發明製備方法之步驟(c)中，該式(II)化合物較佳係與氫氧化鈉進行水解反應，以製得舒更葡糖鈉。在此，可利用再結晶法或管柱層析法，以獲得高純度之舒更葡糖鈉。例如，於本發明之一較佳實施例中，反應結束後所獲得之舒更葡糖鈉粗產物可於甲醇與水之第一混合溶劑中進行第一次再結晶，以純化舒更葡糖鈉；此外，亦可以二甲基甲醯胺與水之第二混合溶劑進行第二次再結晶，以獲得HPLC純度高達98.2%之舒更葡糖鈉，且該舒更葡糖鈉為I型結晶型；選擇性地，若再以甲醇與水之第三混合溶劑進行第三次再結晶，則可將舒更葡糖鈉之純度進一步提高至99.3%，且該舒更葡糖鈉的晶型由I型結晶型轉變為II型結晶型。或者，亦可利用Sepharose Q強陰離子交換樹脂管柱，以氯化鈉水溶液作為沖提液，進行管柱純化，較佳為，氯化鈉水溶液係以0.02M至0.6M之濃度，進行梯度沖提。於進行管柱純化後，舒更葡糖鈉水溶液更可利用Sephadex G-10管柱、Sephadex G-25管柱、逆滲透過濾或切向流過濾進行去鹽化。藉此，便可獲得HPLC純度高達98.0%之非晶態舒更葡糖鈉。
透過上述純化方法，本發明不僅可獲得高純度之舒更葡糖鈉，其經由再結晶方法，更可獲得不同多晶型之舒更葡糖鈉(即晶型I及晶型II)，其中晶型I之X射線粉末繞射譜圖(以繞射角2θ表示)於6.7°±0.2°、7.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.8°±0.2°及21.4°±0.2°位置處具有繞射峰，且更可於下述至少一位置處具有繞射峰：7.5°±0.2°、10.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°及22.3°±0.2°，而晶型II之X射線粉末繞射譜圖(以繞射角2θ表示)於5.9°±0.2°、7.3°±0.2°、17.6°±0.2°及22.6°±0.2°位置處具有繞射峰，且更可於下述至少一位置處具有繞射峰：9.2°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°及18.6°±0.2°。此外，舒更葡糖鈉之晶型II經乾燥加熱後，更可轉換成晶型III，例如，舒更葡糖鈉之晶型II於80℃至90℃下進行乾燥加熱，即可轉換成晶型III，其中晶型III之X射線粉末繞射譜圖(以繞射角2θ表示)於6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、8.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°及21.6°±0.2°位置處具有繞射峰，且更可於下述至少一位置處具有繞射峰：7.6°±0.2°、16.5°±0.2°及17.4°±0.2°。
由於不同多晶型物會有不同特性(如溶解性、吸濕性、熔點、穩定度等)，其可能會影響到藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、製劑工藝及穩定性等，故研發出新晶型或多晶型之藥物將有利於開發具有更佳品質及效能之藥物。據此，本發明研發出不同多晶型之舒更葡糖鈉，將有利於改善或修飾下述至少一性質：化學純度、流動性、溶解性、形態或晶體屬性、穩定性(如儲存穩定性、脫水穩定性、多晶型轉化穩定性、低吸濕性、低剩餘溶劑含量。
圖1為本發明一較佳實施例中舒更葡糖鈉晶型I之X射線粉末繞射圖。
圖2為本發明一較佳實施例中舒更葡糖鈉晶型II之X射線粉末繞射圖。
圖3為本發明一較佳實施例中舒更葡糖鈉晶型III之X射線粉末繞射圖。
實施例1：製備6-全脫氧-6-全溴代-γ-環糊精(6-per-deoxy-6 -per-bromo-γ-cyclodextrin)-化合物I
將二甲基甲醯胺(DMF,1.7kg)及三正丁基膦(P(n-Bu)3(540g,2.67mol)加入反應瓶中，攪拌約5分鐘。接著，於反應瓶中再加入溴素(420g,2.63mol)，並維持溫度約20℃至30℃，攪拌約20分鐘。將γ-環糊精(180g,0.139mol)懸浮於DMF(850g)中，並加入反應瓶中。隨後，將反應混合物加熱至約70℃，攪拌4~6小時。最後，加入25%甲醇鈉溶液(580g)及甲醇(480g)，以淬熄反應，並濃縮去除甲醇，接著加入水(4.5kg)，以形成沉澱，再用水(200g)清洗所獲得的粗產物。
將異丙醇(IPA,2.83kg)及粗產物加入反應瓶中，並加熱至35℃至50℃，攪拌約1小時，以移除三正丁基氧化膦(TBPO)。隨後，使用DMF(380g)/IPA(2.83kg)溶劑，進行再結晶，接著進行過濾並以IPA(500g)清洗，即可獲得目標產物(化合物I，170g)：1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 5.95-5.99(m,16H),5.01(d,8H),3.97(d,8H),3.81(t,8H),3.58-3.70(m,16H),3.36-3.42(m,16H)；13C-NMR(100MHz,DMSO)：δ 101.95,83.98,72.21,72.12,70.95,61.95,34.28,25.41；HRMS(ESI-TOF)C48H72Br8O32([M+Na]+)計算值：1822.729，實驗值：1822.731。
實施例2：製備6-全脫氧-6-全溴代-γ-環糊精(6-per-deoxy-6-per-bromo-γ-cyclodextrin)-化合物I
將DMF(2.8kg)及三苯基膦(PPh3,969g,3.69mol)加入反應瓶中，攪拌約15分鐘。接著，於反應瓶中再加入溴素(588g,3.69mol)，並維持溫度約0℃至10℃，攪拌約30分鐘。將γ-環糊精(300g,0.231mol)懸浮於DMF(2.8kg)中，並加入反應瓶中，再將反應混合物加熱至約70℃，攪拌12小時後進行 濃縮，以去除DMF(2.7kg)。隨後，加入18%甲醇鈉溶液(1140g)，以淬熄反應，並加入異丙醇(IPA,18kg)，以形成沉澱，再用IPA(300g)清洗所獲得的粗產物。最後，利用IPA移除三苯基氧化膦(TPPO)，並進行純化，以獲得化合物I。
實施例3：製備6-全脫氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-環糊精甲基酯(6-per-deoxy-6-per-(2-carboxyethyl)thio-γ-cyclodextrin,methyl ester)-化合物II
於氮氣下，將DMF(400g)及60% NaH(50g)加入反應瓶中，接著對反應混合物脫氣，並用氮氣淨化三次。將3-巰基丙酸甲酯(210g,1.75mol)及DMF(400g)加入反應瓶中，並於加入過程中將溫度降至-10℃至0℃。加完後，將溫度提高至-5℃至0℃，接著將含有化合物I(170g,0.97mol)的DMF(810g)溶液加入反應混合物中攪拌1~1.5小時，並利用HPLC，以確定反應是否完成。反應完成後，加入水(2.88kg)及氯化銨(320g)水溶液，以淬熄反應，並逐漸形成沉澱。過濾混合物，並用水(400g)清洗，以獲得化合物II的粗產物。最後，利用乙腈(1.57kg)/水(1kg)溶液，進行再結晶，以獲得白色粉末狀的目標產物(化合物II，200g)：1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 5.93(s,16H),4.92(d,8H),3.71-3.78(m,8H),3.54-3.57(m,32H),3.25-3.40(m,16H),3.06-3.09(m,8H),2.70-2.83(m,24H),2.56-2.60(m,16H)；13C-NMR(100MHz,DMSO)：δ 171.78,102.01,84.31,72.46,72.37,71.63,51.32,34.19,33.06,27.63；HRMS(ESI-TOF)C80H128O48S8([M+Na]+)計算值：2135.524，實驗值：2135.533。
實施例4：製備6-全脫氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽(6-per-deoxy-6-per-(2-carboxyethyl)thio-γ-cyclodextrin,sodium salt)-舒更葡糖鈉
於氮氣下，將1N NaOH水溶液(30g NaOH、700g水)及化合物II加入反應瓶中，並攪拌16至17小時。使用0.8N氯化氫水溶液，將澄清反 應溶液的pH值調至9至10，隨後加入甲醇(1.5kg)，以形成白色粉末狀之舒更葡糖鈉粗產物。接著，利用甲醇(330g)/水(140g)溶液，進行再結晶，以獲得含水之舒更葡糖鈉，隨後再利用下述再結晶法，對舒更葡糖鈉進行再一次純化；或者，反應後所獲得之舒更葡糖鈉粗產物可藉由下述管柱層析法，以進行純化。藉此，即可獲得高純度之舒更葡糖鈉：1H-NMR(400MHz,D2O)：δ 5.19(d,8H),4.06(m,8H),3,95(t,8H),3.63-3.68(m,16H),3.14(dd,8H),3.00(dd,8H),2.85-2.89(m,16H),2.46-2.56(m,16H)；13C-NMR(100MHz,D2O)：δ 180.63,100.84,82.15,72.65,72.29,71.23,37.76,33.42,29.60；HRMS(ESI-TOF)C72H104Na8O48S8([M-7Na+7H]+)計算值：2023.399，實驗值：2023.401。
[水/DMF再結晶]
將DMF(7.5ml)加至舒更葡糖鈉水溶液中(1g舒更葡糖鈉、3ml水)，以進行結晶。於25℃下，攪拌懸浮液約1小時，接著進行過濾，並使用水與DMF的混合液，清洗塊狀物兩次，以獲得I型結晶型舒更葡糖鈉，其HPLC純度為98.2%。I型結晶型舒更葡糖鈉之X射線粉末繞射圖請見圖1，其於5.5°±0.2°、5.6°±0.2°、6.0°±0.2°、6.7°±0.2°、7.2°±0.2°、7.5°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、8.9°±0.2°、9.3°±0.2°、10.0°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、11.8°±0.2°、12.8°±0.2°、12.9°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、16.5°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、19.8°±0.2°、20.2°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.2°±0.2°、22.3°±0.2°、 23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.5°±0.2°及40.5°±0.2°位置處具有繞射峰(以繞射角2θ表示)。
[水/MeOH再結晶]
將MeOH(480ml)加至舒更葡糖鈉水溶液中(93g之I型結晶型舒更葡糖鈉、3ml水)，以進行結晶。將懸浮液加熱至65℃，使溶液變成澄清狀，再緩慢降溫。當溫度降至42℃至45℃並攪拌2小時後，即可形成晶體。於25℃下，攪拌懸浮液約2小時，接著進行過濾，並使用水與MeOH的混合液，清洗塊狀物兩次，以獲得II型結晶型舒更葡糖鈉(75g，產率80.6%)，其HPLC純度為99.3%。II型結晶型舒更葡糖鈉之X射線粉末繞射圖請見圖2，其於5.9°±0.2°、6.1°±0.2°、7.2°±0.2°、7.3°±0.2°、7.6°±0.2°、7.9°±0.2°、8.4°±0.2°、8.6°±0.2°、9.1°±0.2°、9.2°±0.2°、9.8°±0.2°、10.3°±0.2°、10.4°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、11.8°±0.2°、12.6°±0.2°、13.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、14.9°±0.2°、15.5°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、16.2°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.6°±0.2°、19.8°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.1°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、22.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.0°±0.2°、25.0°±0.2°、25.6°±0.2°、25.7°±0.2°、26.1°±0.2°、26.6°±0.2°、28.8°±0.2°、29.7°±0.2°、30.1°±0.2°、30.7°±0.2°、32.4°±0.2°、33.0°±0.2°、33.3°±0.2°、35.4°±0.2°、36.2°±0.2°、39.5°±0.2°、40.8°±0.2°及47.7°±0.2°位置處具有繞射峰(以繞射角2θ表示)。
此外，可將II型結晶型舒更葡糖鈉(0.5g)於真空(15mmHg)下進行乾燥，並加熱至80℃或90℃達12小時，即可獲得III型結晶型舒更葡糖鈉。III型結晶型舒更葡糖鈉之X射線粉末繞射圖請見圖3，其於5.8°±0.2°、6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、8.5°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、11.6°±0.2°、13.6°±0.2°、13.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、24.8°±0.2°及27.2°±0.2°位置處具有繞射峰(以繞射角2θ表示)。
[Sepharose Q陰離子交換樹脂管柱純化]
將舒更葡糖鈉的粗產物(50g)溶解於水(500ml)中，並進行管柱純化，其使用的層析填料為Sepharose Q強陰離子交換樹脂(750ml)，沖提液為氯化鈉水溶液(梯度沖提：0.02M至0.6M)，以獲得高純度的舒更葡糖鈉(HPLC NLT 98.0%)。
接著，對純化後的舒更葡糖鈉水溶液進行去鹽步驟，其可利用Sephadex G-10或G-25填充的管柱進行去鹽化，或者利用逆滲透過濾或切向流過濾(Tangential Flow Filtration)設備進行去鹽化，以獲得去鹽化之舒更葡糖鈉水溶液，隨後進行真空濃縮，以降低溶液體積(600ml)。
最後，使用0.2μm濾紙，過濾純化後之舒更葡糖鈉水溶液，並進行噴霧乾燥(進料流速：20ml/min、入口溫度：150℃、出口溫度：80℃)，以獲得非晶態之舒更葡糖鈉(27g)。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
Claims (23)
- 一種舒更葡糖鈉之製備方法，其包括下述步驟：(a)使γ-環糊精、三級膦及鹵素分子於一有機溶劑下進行反應，以製得如下所示之式(I)化合物，
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該鹵素分子為溴分子，而X為Br。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該步驟(a)中之該有機溶劑為二甲基甲醯胺。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該步驟(a)更包含：利用醇類溶劑，以移除反應所形成之三正丁基氧化膦或三苯基氧化膦。
- 如申請專利範圍第4項所述之製備方法，其中，該醇類溶劑為異丙醇。
- 如申請專利範圍第5項所述之製備方法，其中，於該步驟(a)中，移除該三正丁基氧化膦或該三苯基氧化膦後，該式(I)化合物係於二甲基甲醯胺與異丙醇之混合溶劑中進行再結晶而得。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該鹼金屬氫化物為氫化鈉。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該步驟(b)中之該有機溶劑為二甲基甲醯胺。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(b)中，該式(II)化合物係於乙腈與水之混合溶劑中進行再結晶而得。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該式(II)化合物係藉由氫氧化鈉，以進行該水解反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該舒更葡糖鈉係於甲醇與水之混合溶劑中進行再結晶而得。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該舒更葡糖鈉係於甲醇與水之一第一混合溶劑中進行第一次再結晶後，再於二甲基甲醯胺與水之一第二混合溶劑中進行第二次再結晶而得。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該舒更葡糖鈉係於甲醇與水之一第一混合溶劑中進行第一次再結晶後，再於甲醇與水之一第二混合溶劑中進行第二次再結晶，接著於甲醇與水之一第三混合溶劑中進行第三次再結晶而得。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該舒更葡糖鈉係藉由管柱純化而得，該管柱純化所使用之管柱填料為Sepharose Q強陰離子交換樹脂，且該管柱純化所使用之沖提液為氯化鈉水溶液。
- 如申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，該沖提液係以0.02M至0.6M之濃度，進行梯度沖提。
- 如申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，於該步驟(c)中，該舒更葡糖鈉係於該管柱純化後進行去鹽化而得。
- 如申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中，該去鹽化係藉由Sephadex G-10管柱、Sephadex G-25管柱、逆滲透過濾或切向流過濾進行。
- 一種舒更葡糖鈉晶型，其以繞射角2 θ表示之X射線粉末繞射譜圖於6.7°±0.2°、7.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.8°±0.2°及21.4°±0.2°位置處具有繞射峰。
- 如申請專利範圍第18項所述之舒更葡糖鈉晶型，其中，該X射線粉末繞射譜圖於下述至少一位置處更具有繞射峰：7.5°±0.2°、10.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°及22.3°±0.2°。
- 一種舒更葡糖鈉晶型，其以繞射角2 θ表示之X射線粉末繞射譜圖於5.9°±0.2°、7.3°±0.2°、17.6°±0.2°及22.6°±0.2°位置處具有繞射峰。
- 如申請專利範圍第20項所述之舒更葡糖鈉晶型，其中，該X射線粉末繞射譜圖於下述至少一位置處更具有繞射峰：9.2°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°及18.6°±0.2°。
- 一種舒更葡糖鈉晶型，其以繞射角2 θ表示之X射線粉末繞射譜圖於6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、8.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°及21.6°±0.2°位置處具有繞射峰。
- 如申請專利範圍第22項所述之舒更葡糖鈉晶型，其中，該X射線粉末繞射譜圖於下述至少一位置處更有繞射峰：7.6°±0.2°、16.5°±0.2°及17.4°±0.2°。
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